CN101502676B - 一种注射用聚甲基丙烯酸甲酯和交联透明质酸混合凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用聚甲基丙烯酸甲酯和交联透明质酸的混合凝胶及其制备方法。本发明聚甲基丙烯酸甲酯和交联透明质酸混合凝胶的特征在于由聚甲基丙烯酸甲酯微球、交联透明质酸凝胶颗粒和透明质酸或其盐溶液组成，其中聚甲基丙烯酸甲酯微球体积所占范围为占0.5％～30％，交联透明质酸凝胶颗粒与透明质酸或其盐溶液的体积比范围为1∶19～19∶1。本发明聚甲基丙烯酸甲酯和交联透明质酸混合凝胶的制备方法为分别制备聚甲基丙烯酸甲酯微球和交联透明质酸凝胶颗粒，然后与溶解于等渗溶液的透明质酸或其盐混合均匀，灭菌后包装制得成品。本发明可用于制备美容或医疗用途的注射剂，是一种高效，持久的塑形材料，具有副作用少、过敏反应发生率低的优点。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种注射用聚甲基丙烯酸甲酯和交联透明质酸混合凝胶以及它的制备方法。更具体的说，本发明涉及一种可注射于皮肤软组织以及关节腔的聚甲基丙烯酸甲酯和交联透明质酸混合凝胶，其产品，及其在美容和医疗领域的应用。
背景技术
聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate，PMMA)属于丙烯酸树脂类高分子聚合物，具有安全、稳定、惰性及无刺激等优点，已被广泛用于骨水泥、人工关节、义齿、义眼、硬质隐形眼镜、人工晶体以及骨架缓释材料。早在上个世纪80年代，法国科学家就证明了PMMA与人体有良好的生物相容性，多年来在骨科、眼科的临床应用显示其无过敏性，生物相容性和化学惰性优于聚四氟乙烯、硅胶、羟基磷灰石和聚丙烯酰胺等以往使用的组织填充材料。
PMMA用于皮肤组织填充始于1994年，荷兰Hafod Bioscience B.V公司将直径为32～40μm的PMMA微球悬浮于牛胶原蛋白溶液中，以爱贝芙
(Artecoll
)的商品名在欧洲上市。它是一种高效、持久的塑形材料，维持时间较单独的牛胶原蛋白溶液填充剂长。牛胶原蛋白溶液作为PMMA微球的载体，植入肌体后1～3个月被降解，而PMMA属于肌体不可吸收的合成材料，它使肌体产生异物反应，形成纤维结缔组织包膜，可以永久性地维持其填充效果。但是牛胶原蛋白存在过敏反应的风险，该产品在使用之前需做过敏试验。此外，动物来源的牛胶原产品具有传播感染性疾病的风险，也限制了该产品的使用。该产品的并发症发生率约为3％，常见的有注射局部红、肿、疼痛等，几天后可减轻消失，此外还有可能出现肉芽肿，这一异物反应虽然发生几率低(0.01％)，影响却十分严重，需要采用激素药物治疗，严重者需要采用手术切除，可能摧毁患者对美容产品的信心。另外，由于该产品的黏性比胶原产品大3倍，临床注射需要的推力大大增加，注射针头易被堵塞，要求美容师具有更高的注射技巧，这也在一定程度上影响了该产品的应用。
透明质酸(hyalouronic acid，HA)是构成皮肤、玻璃体、关节滑液和软骨组织的重要成分，具有良好的润滑性、黏弹性和非免疫原性(Laurent TC等，Ann.Rheum.Dis.1995，54：429～432)。现在有大量的HA产品在临床上被用作眼科黏弹剂、骨科黏弹性补充剂以及术后粘连的防治剂等(凌沛学和贺艳丽等，中国生化药物杂志，1998，19：200～204)，高分子量的HA溶液也被用于注入面部皮肤，减轻皱纹，改进皮肤外观和结构(RU2272634、RU2194512)或改进唇部形状，阻止皮肤衰老(RU2159111)。但天然的HA容易被肌体组织中的酶降解，良好的水溶性使其在组织中容易被扩散，在组织局部存留的时间十分短暂。交联的HA可以克服这些缺陷，同时又保留了其良好的生物相容性和非免疫原性，是目前较为理想的组织填充材料。如二乙烯基砜交联的HA凝胶hylan系列产品(如美国Allergan的Hylaform
，Biomatrix公司的Synvisc
)，现已广泛用作粘连性手术植入物、骨关节病治疗首选生物医学材料、药物缓释基质、软组织填充替代物、美容整形材料等；缩水甘油醚交联的HA凝胶Restylan
和Perlane系列产品(由瑞士Q-MedAB公司生产)应用于隆唇、改善面部皱纹和褶皱，效果可维持到半年以上。
本发明采用交联HA代替牛胶原蛋白，与PMMA组合，避免了牛胶原蛋白致敏的副作用，产品的安全性好于牛胶原蛋白与PMMA的组合；非动物来源的HA消除了传染疾病的担忧，使产品易于被更多的人群接受。与单独的交联HA产品相比，本发明由于PMMA微球的存在，使产品在肌体组织中的存留具有持久性。
本发明还加入未交联的HA或其盐溶液作为载体，它提供了一个润滑、富有弹性的空间，使悬浮其中的、具有一定强度的颗粒更易于注射；富有弹性的交联HA颗粒以及作为载体的HA或其盐的溶液可以使填充部位的外观更加柔和自然，改善了产品的可塑性；此外，更重要的是，由于HA与组织细胞良好的亲和性及其对炎症因子的调节作用，可以改善PMMA微球对局部组织的异物刺激性，减少炎症反应。
综上所述，本发明混合凝胶具有易于注射、局部存留时间长、可塑性好、副作用少等特点。注射于面部皮肤消除皱纹效果好，维持时间长。
发明内容
本发明的目的是提供一种注射用PMMA和交联HA的混合凝胶及其制备方法，以及使用该混合凝胶用于制备美容或医疗用途的注射剂，如制备用于消除面部皱纹的皮内或皮下注射剂。
本发明注射用PMMA和交联HA混合凝胶由PMMA微球、交联HA凝胶颗粒和HA或其盐的溶液组成。
上述本发明混合凝胶中，PMMA微球所占的体积为0.5％～30％，优选5％～20％，更优选10％～15％。
本发明混合凝胶中交联HA凝胶颗粒与HA及其盐溶液的体积比为1∶19～19∶1，优选4∶1～1∶4，更优选3∶1～1∶3。特别说明的是：由于所述交联HA凝胶颗粒是充分在溶液中溶胀的水不溶性含水颗粒，它在HA溶液中不会再膨胀或收缩，因此采用交联HA凝胶颗粒和HA或其盐溶液的体积之比来限制二者的配比范围。
本发明混合凝胶中的交联HA凝胶颗粒来源于二乙烯基砜交联的HA产物或缩水甘油醚交联的HA产物，优选缩水甘油醚交联的HA产物，更优选采用1，4-丁二醇二缩水甘油醚交联的HA产物。
本发明混合凝胶中的HA或其盐可以是透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸铵、透明质酸四丁基铵、透明质酸铋或透明质酸锌中的一种；也可以是其中任意的两种或两种以上的混合物，优先选用透明质酸钠。
本发明混合凝胶，其中PMMA微球的平均粒径范围为1～100μm，优选15～75μm，更优选25～50μm。具体描述，在显微镜下观察，测量所述PMMA微球的直径，其中50％以上的微球直径范围为1～100μm，优先选择50％以上的微球直径范围为15～75μm，更优先选择50％以上的微球直径范围为25～50μm。由于PMMA微球在溶液中为白色，不透明，因此本发明混合凝胶外观为乳白色的黏稠体。
本发明混合凝胶可用于制备美容或医疗用途的注射剂，例如制备改善面部皱纹、减少皮肤褶皱的、局部注射于皮下或皮内的美容注射剂。
本发明注射用PMMA和交联HA混合凝胶可以按如下方法制备：
①：制备PMMA微球；
②：制备交联HA凝胶颗粒，在等渗溶液中充分溶胀、平衡；
③：将透明质酸或其盐溶解于等渗溶液中，得到透明质酸或其盐的等渗溶液；
④：将①和②所得的微球和颗粒与③所得的透明质酸或其盐的等渗溶液混合均匀，灭菌后分装制得成品。
本发明制备方法步骤①中所述的PMMA微球采用平均粒径范围为1～100μm的微球，优先选用15～75μm的微球，更优先选用25～50μm的微球。
本发明制备方法步骤②中所述的交联HA凝胶可以是采用二乙烯基砜交联的HA产物，也可以是采用缩水甘油醚交联的HA产物，优先选择采用缩水甘油醚交联的HA产物，更优先选择采用1，4-丁二醇二缩水甘油醚交联的HA产物。
本发明制备方法步骤③中所述的HA或其盐，选自透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸铵、透明质酸四丁基铵、透明质酸铋和透明质酸锌中的一种，也可以选择其中任意两种或两种以上的混合物，优选透明质酸钠。
本发明制备方法步骤②和③所述的等渗溶液为渗透压范围为250～350mOsmol/L的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲液溶液，优选渗透压范围为250～350mOsmol/L、pH范围为6.5～7.5的磷酸盐缓冲溶液。例如0.9％氯化钠溶液(生理盐水)，或含有0.3mM磷酸二氢钠、1.6mM硫酸氢二钠、146.5mM氯化钠、用盐酸调节pH6.5～7.5的缓冲溶液。
本发明制备方法工艺简单、产品质量易于控制；制备获得的PMMA和交联HA的混合凝胶无菌、无热原，产品均匀细腻，易于注射。本发明PMMA和交联HA的混合凝胶适合用于制备美容和医疗用途的注射剂，具有易于注射、局部存留时间长、可塑性好、副作用少等优点，尤其是用于制备注射于面部皮肤的填充剂，具有消除皱纹效果好，维持时间长的优点。
具体实施方式
以下实施例是为了更好地说明本发明，不是限制本发明。
实施例一
采用乙醇/水混合溶剂作为分散介质制备PMMA微球，参考文献(胡杰等，高分子学报，2003，4：540～545)方法，改变聚合反应的条件和配比可以得到适宜的粒径。将2.5g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶于55％乙醇溶液60ml，投入10g甲基丙烯酸甲酯、1g丙烯酸和0.15g偶氮二异丁腈，通氮气，预分散30min，将温度升至70℃反应50min，然后降温至55℃反应24h，结束反应，降温收集分散液，用乙醇/水反复清洗后离心沉降，循环反复3次，再用等渗磷酸盐缓冲液(PBS)(每1000ml含有NaH2.PO4·2H2O 45mg，Na2HPO4·12H2O 0.56g，NaCl 8.5g，pH7.2)反复浸泡、清洗后，离心沉降得到平均粒径范围为10～50μm的微球。
将10g透明质酸钠(平均分子量120万道尔顿)溶解于80ml含有1，4-丁二醇二缩水甘油醚0.5g的1％NaOH溶液中。于50℃反应4h，用去离子水于70℃纯化10h，挤压使凝胶通过60目筛，收集凝胶颗粒，加入等体积2倍等渗浓度的PBS(每1000ml含有NaH2PO4 ·2H2O90mg，Na2HPO4·12H2O 1.12g，NaCl 17g)，平衡4h，得到平均粒径180μm的交联透明质酸钠水凝胶颗粒。
另取透明质酸钠(平均分子量180万道尔顿)溶解于等渗PBS(每1000ml含有NaH2PO4·2H2O 45mg，Na2HPO4·12H2O 0.56g，NaCl 8.5g，pH 7.2)，配成浓度为1％的等渗透明质酸钠溶液。
取上述制备的PMMA微球1ml和交联透明质酸钠水凝胶颗粒80ml与19ml透明质酸钠溶液混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得本发明PMMA和交联HA混合凝胶1A。
取上述制备的PMMA微球3.5ml和交联透明质酸钠水凝胶颗粒76.5ml与20ml透明质酸钠溶液混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得本发明PMMA和交联HA混合凝胶1B。
取上述制备的PMMA微球5ml和交联透明质酸钠水凝胶颗粒75ml与20ml透明质酸钠溶液混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得本发明PMMA和交联HA混合凝胶1C。
取上述制备的PMMA微球10ml和交联透明质酸钠水凝胶颗粒10ml与80ml透明质酸钠溶液混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得本发明PMMA和交联HA混合凝胶1D。
取上述制备的PMMA微球10ml和交联透明质酸钠水凝胶颗粒70ml与20ml透明质酸钠溶液混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得本发明PMMA和交联HA混合凝胶1E。
取上述制备的PMMA微球15ml和交联透明质酸钠水凝胶颗粒50ml与35ml透明质酸钠溶液混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得本发明PMMA和交联HA混合凝胶1F。
取上述制备的PMMA微球20ml和交联透明质酸钠水凝胶颗粒60ml与20ml透明质酸钠溶液混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得本发明PMMA和交联HA混合凝胶1G。
取上述制备的PMMA微球25ml和交联透明质酸钠水凝胶颗粒25ml与50ml透明质酸钠溶液混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得本发明PMMA和交联HA混合凝胶1H。
实施例二
采用种子聚合方法，可以参考文献方法(Sudol E D，El-Aasser M S，VanderhoffJ W.J PolymSci：Polym Chem，1986，(24)：3499～3513)，适当改变聚合反应的条件和配比可以得到平均粒径范围为10～30μm的PMMA微球。用乙醇/水反复清洗微球3次以上，离心沉降，再用等渗PBS反复浸泡、清洗后，离心沉降，所得微球备用。
将10g透明质酸钠(平均分子量80万道尔顿)与含有1，4-丁二醇二缩水甘油醚0.5g的70ml 1％NaOH溶液混合，于50℃反应4h，用去离子水于70℃纯化10h，挤压使凝胶通过60目筛，收集凝胶颗粒，加入等体积2倍等渗浓度的PBS，平衡4h，得到平均粒径为250μm的交联透明质酸钠水凝胶颗粒。
另取透明质酸钠(平均分子量120万道尔顿)溶解于等渗PBS，配成浓度为1％的等渗透明质酸钠溶液。
取上述制备的PMMA微球1ml和交联透明质酸钠水凝胶颗粒69ml与30ml透明质酸钠溶液混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得本发明PMMA和交联HA混合凝胶2A。
取上述制备的PMMA微球3.5ml和交联透明质酸钠水凝胶颗粒80ml与16.5ml透明质酸钠溶液混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得本发明PMMA和交联HA混合凝胶2B。
取上述制备的PMMA微球5ml和交联透明质酸钠水凝胶颗粒75ml与20ml透明质酸钠溶液混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得本发明PMMA和交联HA混合凝胶2C。
取上述制备的PMMA微球10ml和交联透明质酸钠水凝胶颗粒80ml与10ml透明质酸钠溶液混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得本发明PMMA和交联HA混合凝胶2D。
取上述制备的PMMA微球15ml和交联透明质酸钠水凝胶颗粒45ml与40ml透明质酸钠溶液混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得本发明PMMA和交联HA混合凝胶2E。
取上述制备的PMMA微球20ml和交联透明质酸钠水凝胶颗粒30ml与50ml透明质酸钠溶液混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得本发明PMMA和交联HA混合凝胶2F。
取上述制备的PMMA微球25ml和交联透明质酸钠水凝胶颗粒45ml与30ml透明质酸钠溶液混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得本发明PMMA和交联透混合凝胶2G。
实施例三
采用多步溶胀聚合方法，可以参考文献方法(Ckubo M，Shiozaki M，Tsujihiro M，FsukudaY.Colloid Polym Sci，1991，(269)：222～226)，适当改变聚合反应的条件和配比可以得到平均粒径范围为20～80μm的PMMA微球。用乙醇/水反复清洗微球3次以上，离心沉降，再用等渗PBS反复浸泡、清洗后，离心沉降，所得微球备用。
将10g透明质酸钠(平均分子量52万道尔顿)与含有1，4-丁二醇二缩水甘油醚0.5g的65ml 1％NaOH溶液混合，于50℃反应4h，用去离子水于70℃纯化10h，挤压使凝胶通过60目筛，收集凝胶颗粒，加入等体积2倍等渗浓度的PBS，平衡4h，得到平均粒径为250μm的交联透明质酸钠水凝胶颗粒。
另取透明质酸钠(平均分子量90万道尔顿)溶解于等渗PBS，配成浓度为1％的等渗透明质酸钠溶液。
取上述制备的PMMA微球1ml和交联透明质酸钠水凝胶颗粒90ml与9ml透明质酸钠溶液混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得本发明PMMA和交联HA混合凝胶3A。
取上述制备的PMMA微球3.5ml和交联透明质酸钠水凝胶颗粒85ml与11.5ml透明质酸钠溶液混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得本发明PMMA和交联HA混合凝胶3B。
取上述制备的PMMA微球5ml和交联透明质酸钠水凝胶颗粒85ml与10ml透明质酸钠溶液混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得本发明PMMA和交联HA混合凝胶3C。
取上述制备的PMMA微球5ml和交联透明质酸钠水凝胶颗粒90ml与5ml透明质酸钠溶液混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得本发明PMMA和交联HA混合凝胶3D。
取上述制备的PMMA微球10ml和交联透明质酸钠水凝胶颗粒70ml与20ml透明质酸钠溶液混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得本发明PMMA和交联HA混合凝胶3E。
取上述制备的PMMA微球15ml和交联透明质酸钠水凝胶颗粒60ml与25ml透明质酸钠溶液混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得本发明PMMA和交联HA混合凝胶3F。
取上述制备的PMMA微球20ml和交联透明质酸钠水凝胶颗粒50ml与30ml透明质酸钠溶液混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得本发明PMMA和交联HA混合凝胶3G。
取上述制备的PMMA微球25ml和透明质酸钠水凝胶颗粒50ml与25ml透明质酸钠溶液混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得本发明PMMA和交联HA混合凝胶3H。
对比研究
为了便于比较，配制以下对比样品：
对比样品I：取实施例一中制备的PMMA微球20ml与单独配制的3.5％牛胶原蛋白溶液80ml混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得对比样品I。
对比样品II：取实施例一中制备的PMMA微球20ml和透明质酸钠水凝胶颗粒80ml混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得对比样品II。
对比样品III：取实施例一中制备的PMMA微球20ml和透明质酸钠溶液80ml混合，用100℃流通蒸汽灭菌两次，每次30min，无菌分装于一次性注射器，即得对比样品III。
1.推力试验
在15～50N的压力下，本发明实施例一、二、三中所述的凝胶和对比样品I、III用4～6号针头可以容易地推出，对比样品II则推出比较困难。说明加入透明质酸钠溶液可以使凝胶产品易于注射。
2.稳定性试验
凝胶1A～H和三个对比样品同置冰箱4℃保存一周后，取出同置35℃～40℃保温10min，凝胶1A～H和对比样品II为均匀的混悬状态，对比样品I和III混合凝胶性状发生变化，对比样品III混合凝胶中PMMA微球略有沉降，对比样品I混合凝胶中PMMA微球发生显著沉降，有明显的固液分离现象。
3.大鼠皮下植入试验(在肌体内存留的时间)
取本发明实施例一1G样品和对比样品I、III注射植入大鼠背部皮下，均观察未发现红、肿、青紫等反应，一周内三个样品在局部形成的占位大小基本一致，一周之后对比样品III局部形成的占位急剧缩小，本发明样品1G和对比样品I未见局部形成的占位发生明显变化。间隔时间处死动物，打开背部皮肤，观察植入物的残留和周围组织的变化。植入期间三个植入样品在皮下均未发现明显的扩散、变色。一个月时观察，对比样品III在植入物周围形成明显包囊；2个月时观察，本发明样品1G和对比样品I在植入物周围形成了较薄的包囊，周围组织无粘连、无血管增生；3～6个月时观察，对比样品I和本发明样品1G植入物体积逐渐缩小，包囊加厚，周围组织无异常变化，前者局部形成的占位缩小较后者明显，对比样品III包囊较厚、纤维增生明显、局部占位略有增大；12个月时观察，三个样品植入物被纤维结缔组织完全包裹，在局部形成较为固定的占位，周围组织无异常变化。
结果说明，与对比样品I和III相比，本发明样品1G植入大鼠皮下后，在局部形成的占位变化较小、比较稳定。
Claims (19)
1.一种注射用聚甲基丙烯酸甲酯和交联透明质酸混合凝胶，特征在于由
①体积所占范围为0.5％～30％、平均粒径范围为1～100μm的聚甲基丙烯酸甲酯微球，
②来源于1，4-丁二醇二缩水甘油醚交联的透明质酸产物的交联透明质酸凝胶颗粒，
和③与②中所述交联透明质酸凝胶颗粒的体积比范围为19∶1～1∶19的透明质酸或其盐溶液组成。
2.权利要求1所述的混合凝胶，其特征在于聚甲基丙烯酸甲酯微球的体积所占范围为5％～20％。
3.权利要求1所述和混合凝胶，其特征在于聚甲基丙烯酸甲酯微球的体积所占范围为10％～15％。
4.权利要求1所述的混合凝胶，其特征在于所述交联透明质酸凝胶颗粒与透明质酸或其盐溶液的体积比范围为4∶1～1∶4。
5.权利要求1所述的混合凝胶，其特征在于所述交联透明质酸凝胶颗粒与透明质酸或其盐溶液的体积比范围为3∶1～1∶3。
6.权利要求1、4或5所述的混合凝胶，其中所述透明质酸或其盐为透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸铵、透明质酸四丁基铵、透明质酸铋和透明质酸锌中的一种、任意两种或两种以上的混合物
7.权利要求1、4或5所述的混合凝胶，其中所述透明质酸或其盐为透明质酸钠。
8.权利要求1、2或3所述的混合凝胶，其中所述聚甲基丙烯酸甲酯微球的平均粒径范围为15～75μm。
9.权利要求1、2或3所述的混合凝胶，其中所述聚甲基丙烯酸甲酯微球的平均粒径范围为25～50μm。
10.权利要求1～9之一所述的混合凝胶用于制备美容或医疗用途的注射剂。
11.一种制备注射用聚甲基丙烯酸甲酯和交联透明质酸混合凝胶的方法，包括如下步骤：
①制备平均粒径范围为1～100μm的聚甲基丙烯酸甲酯微球；
②制备1，4-丁二醇二缩水甘油醚交联的透明质酸凝胶颗粒，在渗透压范围为250～350mOsmol/L的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲液溶液中充分溶胀、平衡；
③将透明质酸或其盐溶解于渗透压范围为250～350mOsmol/L的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲液溶液中，得到透明质酸或其盐的等渗溶液；
④将①和②所得的微球和颗粒与③所得的透明质酸或其盐的等渗溶液混合均匀，灭菌后分装，制得成品。
12.权利要求11所述的制备方法，其中步骤①中所述的聚甲基丙烯酸甲酯微球的平均粒径范围为15～75μm。
13.权利要求11所述的制备方法，其中步骤①中所述的聚甲基丙烯酸甲酯微球的平均粒径范围为25～50μm。
14.权利要求11所述的制备方法，其中步骤③中所述的透明质酸或其盐为透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸铵、透明质酸四丁基铵、透明质酸铋和透明质酸锌中的一种、任意两种或两种以上的混合物。
15.权利要求11所述的制备方法，其中步骤③中所述的透明质酸或其盐为透明质酸钠。
16.权利要求11所述的制备方法，其中步骤②和③中所述的磷酸盐缓冲溶液pH范围为6.5～7.5。
17.权利要求11～16之一所述的制备方法制得的聚甲基丙烯酸甲酯和交联透明质酸混合凝胶。
18.权利要求17所述的聚甲基丙烯酸甲酯和交联透明质酸混合凝胶用于制备美容或医疗用途的注射剂。
19.权利要求17所述的聚甲基丙烯酸甲酯和交联透明质酸混合凝胶用于制备消除面部皮肤皱纹的美容注射剂。
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