CN107854731B - 一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法，包括对医用聚酯材料在深冷后粉碎至大颗粒，然后和无机盐加入溶剂中，必要时加入冰粒或同种材料的粘合剂，得到块状支架材料，然后放入透析袋中进行透析后再深冷后粉碎得到平均粒径为20~80μm的超细粉末，本发明的制备方法得到的医用聚酯聚合物超细粉末的平均粒径在20~80μm，能够满足临床对聚合物超细粉末的粒径要求，并且在制备过程中不会引入有机溶剂和表面活性剂等杂质，符合医用聚酯聚合物在重金属、炽灼残渣等指标的要求；在制备过程中不涉及有机溶剂的溶解，因而不会产生溶剂残留的问题，粉碎过程中只需要少量的液氮、干冰等低温物质，对设备的损耗小，操作安全，节能环保。

Description

一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法

技术领域

本发明涉及高分子加工技术领域，具体说是一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法。

背景技术

医用聚酯聚合物高分子材料在医疗领域的前景十分广阔，随着美容技术的不断发展，其在美容填充、除皱等方面的应用也越来越多，由于医用聚酯聚合物高分子材料本身具有很好的柔韧性并且在制备过程中不期望杂质的引入量有严格的要求，因此制备符合要求的聚酯聚合物超细粉末已成为世界性的难题。

传统的医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法包括低温研磨、溶剂乳化、喷雾干燥等工艺，但是常规的低温研磨需要大量的液氮、干冰等，最终粉碎的平均粒径在100μm以上，并且引入杂质量较多，对粉碎设备的磨损严重；溶剂乳化通常会加入溶剂和表面活性剂，后期除杂处理复杂，收率较低；医用聚酯聚合物高分子材料的分子量较大，因此喷雾干燥过程中需要大量的有机溶剂，后期的化学残留处理问题工序繁琐，并且效果不好，需要浪费大量资源。

发明内容

为解决上述问题，本发明的目的是提供一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：

一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法，包括以下步骤：

①将医用聚酯材料在-70℃~-200℃下冷冻1~2小时，用粉碎机研磨粉碎后，过筛得到平均粒径为100~200μm的医用聚酯颗粒；所述医用聚酯材料为聚-L-丙交酯、聚-D，L-丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚对二氧环己酮或由两种及以上前述聚合物单体经过共聚得到的共聚物；

②将步骤①所得医用聚酯颗粒和无机盐加入溶剂中，混合均匀，得到块状支架材料；

所述无机盐为氯化钠、氯化钙、氯化镁、氯化钾、硫酸钠或硫酸钾；所述无机盐的平均粒径为1~150μm，所述溶剂为水和/或乙醇；其中步骤①所得医用聚酯颗粒、无机盐和溶剂的质量体积比为3~25g：10~200g：100ml；

③将步骤②所得块状支架材料置于截留分子量为3000~4000的透析袋中，在pH为7.4的磷酸缓冲溶液中透析15~30小时，得到多孔结构支架材料；

④将步骤③所得多孔结构支架材料在-70℃~-200℃下冷冻1~2小时，用粉碎机研磨粉碎，得到平均粒径为20~80μm的医用聚酯聚合物超细粉末。

优选的，步骤②将步骤①所得医用聚酯颗粒和无机盐加入溶剂中后，还包括将平均粒径为1~150μm的冰粒加入溶剂中；其中冰粒和溶剂的质量体积比为10~50g：100ml。

优选的，步骤②将步骤①所得医用聚酯颗粒和无机盐加入溶剂中后，还包括将粘合剂加入溶剂中，其中粘合剂和溶剂的质量体积比为10~25g：100ml；所述粘合剂的质量浓度为10~30%；所述粘合剂的材料和步骤①所得医用聚酯颗粒相同，分子量范围为1000~5000道尔顿；

优选的，医用聚酯材料为聚-L-丙交酯、聚-D，L-丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚对二氧环己酮。

优选的，医用聚酯材料为聚-L-丙交酯、聚乙交酯或聚己内酯。

优选的，步骤①所得医用聚酯颗粒、无机盐和溶剂的质量体积比为20g：50g：100ml。

优选的，透析袋的截留分子量为3500。

优选的，溶剂为体积比为1：1的乙醇水溶液。

优选的制备方法，包括以下步骤：

①将医用聚酯材料在-100℃下冷冻1.5小时，用粉碎机研磨粉碎后，过筛得到平均粒径为150μm的医用聚酯颗粒；所述医用聚酯材料为聚乙交酯；

②将步骤①所得医用聚酯颗粒和无机盐加入溶剂中，混合均匀，得到块状支架材料；

所述无机盐为氯化钠或氯化钙；所述无机盐的平均粒径为100μm，所述溶剂为体积比为1：1的乙醇水溶液；其中步骤①所得医用聚酯颗粒、无机盐和溶剂的质量体积比为20g：50g：100ml；

③将步骤②所得块状支架材料置于截留分子量为3500的透析袋中，在pH为7.4的磷酸缓冲溶液中透析20小时，得到多孔结构支架材料；

④将步骤③所得多孔结构支架材料在-100℃下冷冻1.5小时，用粉碎机研磨粉碎，得到平均粒径为50μm的医用聚酯聚合物超细粉末。

本发明相比现有技术具有以下优点：

本发明的医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法，包括对医用聚酯材料在深冷后粉碎至大颗粒，然后和无机盐加入溶剂中，必要时加入冰粒或同种材料的粘合剂，得到块状支架材料，然后放入透析袋中进行透析后再深冷后粉碎得到平均粒径为20~80μm的超细粉末，本发明的制备方法得到的医用聚酯聚合物超细粉末的平均粒径在20~80μm，能够满足临床对聚合物超细粉末的粒径要求，并且在制备过程中不会引入有机溶剂和表面活性剂等杂质，符合医用聚酯聚合物在重金属、炽灼残渣等指标的要求；在制备过程中不涉及有机溶剂的溶解，因而不会产生溶剂残留的问题，粉碎过程中只需要少量的液氮、干冰等低温物质，对设备的损耗小，操作安全，节能环保。

本发明的医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法流程步骤少，易于操作，对设备要求低，制备的粉末均匀，尽可能减少了溶剂的使用，并且不会引入其他杂质，能够满足医用材料的要求。

本发明优选的制备方法，通过加入冰粒和粘合剂的方式增加了医用聚酯大颗粒、无机盐和溶剂之间的粘结性能，便于后续步骤中多孔疏松结构的充分碰撞，得到更多的细小粉末，并且得到的粉末中小颗粒的含量较多，提高了医用聚酯材料的填充性能，具有更好的技术效果。

附图说明

图1 实施例7所得医用聚酯聚合物超细粉末的SEM图。

具体实施方式

本发明的目的是提供一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：

一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法，包括以下步骤：

①将医用聚酯材料在-70℃~-200℃下冷冻1~2小时，用粉碎机研磨粉碎后，过筛得到平均粒径为100~200μm的医用聚酯颗粒；所述医用聚酯材料为聚-L-丙交酯、聚-D，L-丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚对二氧环己酮或由两种及以上前述聚合物单体经过共聚得到的共聚物；

②将步骤①所得医用聚酯颗粒和无机盐加入溶剂中，混合均匀，得到块状支架材料；

所述无机盐为氯化钠、氯化钙、氯化镁、氯化钾、硫酸钠或硫酸钾；所述无机盐的平均粒径为1~150μm，所述溶剂为水和/或乙醇；其中步骤①所得医用聚酯颗粒、无机盐和溶剂的质量体积比为3~25g：10~200g：100ml；

③将步骤②所得块状支架材料置于截留分子量为3000~4000的透析袋中，在pH为7.4的磷酸缓冲溶液中透析15~30小时，得到多孔结构支架材料；

④将步骤③所得多孔结构支架材料在-70℃~-200℃下冷冻1~2小时，用粉碎机研磨粉碎，得到平均粒径为20~80μm的医用聚酯聚合物超细粉末。

优选的，步骤②将步骤①所得医用聚酯颗粒和无机盐加入溶剂中后，还包括将平均粒径为1~150μm的冰粒加入溶剂中；其中冰粒和溶剂的质量体积比为10~50g：100ml；冰粒的加入可以增加医用聚酯颗粒和溶剂的连接性能，并且使得透析后的多孔结构疏松，便于得到更小粒径的超细粉末，得到的小粒径的粉末更为集中。

优选的，步骤②将步骤①所得医用聚酯颗粒和无机盐加入溶剂中后，还包括将粘合剂加入溶剂中，其中粘合剂和溶剂的质量体积比为10~25g：100ml；所述粘合剂的质量浓度为10~30%；所述粘合剂的材料和步骤①所得医用聚酯颗粒相同，分子量范围为1000~5000道尔顿；使用粘合剂可以将医用聚酯颗粒、无机盐或者冰粒结合成块状材料，便于下一步得到多孔结构支架材料，加入粘合剂后得到的小粒径的粉末更集中，并且分布更均匀。

优选的，医用聚酯材料为聚-L-丙交酯、聚-D，L-丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚对二氧环己酮。

优选的，医用聚酯材料为聚-L-丙交酯、聚乙交酯或聚己内酯。

优选的，步骤①所得医用聚酯颗粒、无机盐和溶剂的质量体积比为20g：50g：100ml。

优选的，透析袋的截留分子量为3500。

优选的，溶剂为体积比为1：1的乙醇水溶液；使用该配比的溶剂得到的多孔支架材料的孔径均匀，更有利于最后的粉碎研磨得到超细粉末。

优选的制备方法，包括以下步骤：

①将医用聚酯材料在-100℃下冷冻1.5小时，用粉碎机研磨粉碎后，过筛得到平均粒径为150μm的医用聚酯颗粒；所述医用聚酯材料为聚乙交酯；

②将步骤①所得医用聚酯颗粒和无机盐加入溶剂中，混合均匀，得到块状支架材料；

所述无机盐为氯化钠或氯化钙；所述无机盐的平均粒径为100μm，所述溶剂为体积比为1：1的乙醇水溶液；其中步骤①所得医用聚酯颗粒、无机盐和溶剂的质量体积比为20g：50g：100ml；

③将步骤②所得块状支架材料置于截留分子量为3500的透析袋中，在pH为7.4的磷酸缓冲溶液中透析20小时，得到多孔结构支架材料；

④将步骤③所得多孔结构支架材料在-100℃下冷冻1.5小时，用粉碎机研磨粉碎，得到平均粒径为50μm的医用聚酯聚合物超细粉末。

以下结合具体实施例来对本发明作进一步的描述。

本发明所述的医用聚酯材料包括聚-L-丙交酯、聚-D,L-丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚对二氧环己酮等均聚物和两种及以上前述聚合物单体经过共聚得到的共聚物。这些均聚物和共聚物均具有良好的组织相容性，可安全用于人体内组织修复和器官再生。以下实施例中的医用聚酯材料的分子量范围为50000~1500000。

本发明实施例所用的粘合剂溶液为将相应材料的低分子量聚酯聚合物溶解于水和/或乙醇中得到，在溶解过程中借助超声，加热回流等方式进行。

实施例1

一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法，包括以下步骤：

①将医用聚酯材料在-70℃下的液氮中冷冻2小时，用粉碎机研磨粉碎后，过筛得到平均粒径为100μm的医用聚酯颗粒；所述医用聚酯材料为聚-L-丙交酯；

②将30g步骤①所得医用聚酯颗粒和100g无机盐加入1L溶剂中，混合均匀，得到块状支架材料；

所述无机盐为氯化钠；所述无机盐的平均粒径为1μm，所述溶剂为水；

③将步骤②所得块状支架材料置于截留分子量为3000的透析袋中，在pH为7.4的磷酸缓冲溶液中透析15小时，得到多孔结构支架材料；

④将步骤③所得多孔结构支架材料在-70℃℃下冷冻1小时，用粉碎机研磨粉碎，得到平均粒径为20μm，D₉₀为28μm的医用聚酯聚合物超细粉末。

实施例2

一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法，包括以下步骤：

①将医用聚酯材料在-200℃下液氮环境中冷冻2小时，用粉碎机研磨粉碎后，过筛得到平均粒径为200μm的医用聚酯颗粒；所述医用聚酯材料为聚-D，L-丙交酯；

②将25g步骤①所得医用聚酯颗粒和200g无机盐加入100ml溶剂中，混合均匀，得到块状支架材料；所述无机盐为氯化钙；所述无机盐的平均粒径为150μm，所述溶剂为乙醇；

③将步骤②所得块状支架材料置于截留分子量为4000的透析袋中，在pH为7.4的磷酸缓冲溶液中透析30小时，得到多孔结构支架材料；

④将步骤③所得多孔结构支架材料在-200℃下液氮环境中冷冻2小时，用粉碎机研磨粉碎，得到平均粒径为80μm，D₉₀为92μm的医用聚酯聚合物超细粉末。

实施例3

一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法，包括以下步骤：

①将医用聚酯材料在-100℃下冷冻1.5小时，用粉碎机研磨粉碎后，过筛得到平均粒径为100~200μm的医用聚酯颗粒；所述医用聚酯材料为聚-D，L-丙交酯；

②将30g步骤①所得医用聚酯颗粒和200g无机盐加入200ml溶剂中，向其中加入20g粘合剂混合均匀，得到块状支架材料；

所述无机盐为氯化镁；所述无机盐的平均粒径为100μm，所述溶剂由体积比为1：99的水和乙醇混合得到；所述粘合剂为质量浓度为30%的分子量范围为1000~5000的聚-D，L-丙交酯溶液；

③将步骤②所得块状支架材料置于截留分子量为3400的透析袋中，在pH为7.4的磷酸缓冲溶液中透析20小时，得到多孔结构支架材料；

④将步骤③所得多孔结构支架材料在-110℃下冷冻1小时，用粉碎机研磨粉碎，得到平均粒径为35μm，D₉₀为40μm的医用聚酯聚合物超细粉末。

实施例4

一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法，包括以下步骤：

①将医用聚酯材料在-90℃下冷冻2小时，用粉碎机研磨粉碎后，过筛得到平均粒径为120μm的医用聚酯颗粒；所述医用聚酯材料为聚己内酯；

②将20g步骤①所得医用聚酯颗粒、100g无机盐加入200ml溶剂中，然后向其中加入20g冰粒，混合均匀，得到块状支架材料；所述无机盐为氯化钾；所述无机盐的平均粒径为10μm，所述溶剂由体积比为99：1水和乙醇混合得到；所述冰粒的平均粒径为150μm；

③将步骤②所得块状支架材料置于截留分子量为3800的透析袋中，在pH为7.4的磷酸缓冲溶液中透析18小时，得到多孔结构支架材料；

④将步骤③所得多孔结构支架材料在-110℃下冷冻1.5小时，用粉碎机研磨粉碎，得到平均粒径为40μm，D₉₀为48μm的医用聚酯聚合物超细粉末。

实施例5

一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法，包括以下步骤：

①将医用聚酯材料在-196℃下冷冻1.2小时，用粉碎机研磨粉碎后，过筛得到平均粒径为100~200μm的医用聚酯颗粒；所述医用聚酯材料为聚丙交酯-对二氧环己酮共聚物；

②将10g步骤①所得医用聚酯颗粒、40g无机盐和100g冰粒加入200ml溶剂中，混合均匀，得到块状支架材料；所述无机盐为硫酸钾；所述无机盐的平均粒径为110μm，所述溶剂为由体积比为55：45水和乙醇混合得到；所述冰粒的平均粒径为1μm；

③将步骤②所得块状支架材料置于截留分子量为3500的透析袋中，在pH为7.4的磷酸缓冲溶液中透析15小时，得到多孔结构支架材料；

④将步骤③所得多孔结构支架材料在-70℃下冷冻1小时，用粉碎机研磨粉碎，得到平均粒径为60μm，D₉₀为68μm的医用聚酯聚合物超细粉末。

实施例6

一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法，包括以下步骤：

①将医用聚酯材料在-100℃下冷冻1小时，用粉碎机研磨粉碎后，过筛得到平均粒径为100~200μm的医用聚酯颗粒；所述医用聚酯材料为聚己内酯-三亚甲基碳酸酯共聚物；

②将15g步骤①所得医用聚酯颗粒和150g无机盐加入100ml溶剂中，然后向其中加入15g粘合剂，混合均匀，得到块状支架材料；

所述无机盐为硫酸钠；所述无机盐的平均粒径为10μm，所述溶剂为体积比由3：1的水和乙醇混合得到；所述粘合剂为质量浓度为20%分子量为1000的聚己内酯-三亚甲基碳酸酯溶液；

③将步骤②所得块状支架材料置于截留分子量为3500的透析袋中，在pH为7.4的磷酸缓冲溶液中透析15~30小时，得到多孔结构支架材料；

④将步骤③所得多孔结构支架材料在-90℃下冷冻2小时，用粉碎机研磨粉碎，得到平均粒径为25μm，D₉₀为31μm的医用聚酯聚合物超细粉末。

实施例7

一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法，包括以下步骤：

①将医用聚酯材料在-100℃下冷冻1.5小时，用粉碎机研磨粉碎后，过筛得到平均粒径为150μm的医用聚酯颗粒；所述医用聚酯材料为聚乙交酯；

②将20g步骤①所得医用聚酯颗粒和50g无机盐加入100ml溶剂中，然后向其中加入20g平均粒径为50μm的冰粒和20g粘合剂，混合均匀，得到块状支架材料；

所述无机盐为氯化钠；所述无机盐的平均粒径为100μm，所述溶剂为体积比为1：1的乙醇水溶液；粘合剂为质量浓度为12%分子量为1500的聚乙交酯溶液；

③将步骤②所得块状支架材料置于截留分子量为3500的透析袋中，在pH为7.4的磷酸缓冲溶液中透析20小时，得到多孔结构支架材料；

④将步骤③所得多孔结构支架材料在-100℃下冷冻1.5小时，用粉碎机研磨粉碎，得到平均粒径为50μm，D₉₀为54μm的医用聚酯聚合物超细粉末，如图1所示。

将实施例1~7所得医用聚酯聚合物超细粉末经钴-60辐照灭菌后，与无菌生理盐水混合，混悬后用26G针头注入真皮深层，临床试验的过程和结果如下：

选取96只健康大鼠作为实验对象，预饲养一周，在每只大鼠背部以125mg/kg.d的量注射D-半乳糖溶液，连续注射50天，得到大鼠衰老模型，然后平均分为8组，每组12只，组号1~7为实验组分别对应注射本发明实施例1~7所得医用聚酯聚合物超细粉末，组号8为对照组，注射现有的填充产品，其主要成分为透明质酸，注射量均为100mg/kg，注射45天和90天后分别每组处死6只，解剖观察注射部位，结果如表1所示。

表1 临床试验结果

由表1的结果可以看出，在20-100μm范围内，医用聚合物超细粉末的填充效果和其粒度有很大的关系，粒度越小，皮肤填充效果越好。

Claims (9)

1.一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

①将医用聚酯材料在-70℃～-200℃下冷冻1～2小时，用粉碎机研磨粉碎后，过筛得到平均粒径为100～200μm的医用聚酯颗粒；所述医用聚酯材料为聚-L-丙交酯、聚-D，L-丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚对二氧环己酮或由两种及以上前述聚合物单体经过共聚得到的共聚物；

②将步骤①所得医用聚酯颗粒和无机盐加入溶剂中，再将平均粒径为1～150μm的冰粒加入溶剂中；混合均匀，得到块状支架材料；

所述无机盐为氯化钠、氯化钙、氯化镁、氯化钾、硫酸钠或硫酸钾；所述无机盐的平均粒径为1～150μm，所述溶剂为水和/或乙醇；其中步骤①所得医用聚酯颗粒、无机盐和溶剂的质量体积比为3～25g：10～200g：100ml；

其中冰粒和溶剂的质量体积比为10～50g：100ml；

③将步骤②所得块状支架材料置于截留分子量为3000～4000的透析袋中，在pH为7.4的磷酸缓冲溶液中透析15～30小时，得到多孔结构支架材料；

④将步骤③所得多孔结构支架材料在-70℃～-200℃下冷冻1～2小时，用粉碎机研磨粉碎，得到平均粒径为20～80μm的医用聚酯聚合物超细粉末。

2.根据权利要求1所述的一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法，其特征在于：步骤②将步骤①所得医用聚酯颗粒和无机盐加入溶剂中后，还包括将粘合剂加入溶剂中，其中粘合剂和溶剂的质量体积比为10～25g：100ml；所述粘合剂的质量浓度为10～30％；所述粘合剂的材料和步骤①所得医用聚酯颗粒相同，分子量范围为1000～5000道尔顿。

3.根据权利要求1所述的一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法，其特征在于：所述医用聚酯材料为聚-L-丙交酯、聚-D，L-丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚对二氧环己酮。

4.根据权利要求1所述的一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法，其特征在于：所述医用聚酯材料为聚-L-丙交酯、聚乙交酯或聚己内酯。

5.根据权利要求1所述的一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法，其特征在于：所述无机盐为氯化钠或氯化钙。

6.根据权利要求1所述的一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法，其特征在于：步骤①所得医用聚酯颗粒、无机盐和溶剂的质量体积比为20g：50g：100ml。

7.根据权利要求1所述的一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法，其特征在于：透析袋的截留分子量为3500。

8.根据权利要求1所述的一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法，其特征在于：溶剂为体积比为1：1的乙醇水溶液。

9.根据权利要求1所述的一种医用聚酯聚合物超细粉末的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

①将医用聚酯材料在-100℃下冷冻1.5小时，用粉碎机研磨粉碎后，过筛得到平均粒径为150μm的医用聚酯颗粒；所述医用聚酯材料为聚乙交酯；

②将步骤①所得医用聚酯颗粒和无机盐加入溶剂中，然后向其中加入平均粒径为50μm的冰粒和粘合剂，混合均匀，得到块状支架材料；

所述无机盐为氯化钠；所述无机盐的平均粒径为100μm，所述溶剂为体积比为1：1的乙醇水溶液；粘合剂为质量浓度为25％分子量为1500的聚乙交酯溶液，其中步骤①所得医用聚酯颗粒、无机盐、冰粒、粘合剂和溶剂的质量体积比为20g：50g：20g：20g：100ml；

③将步骤②所得块状支架材料置于截留分子量为3500的透析袋中，在pH为7.4的磷酸缓冲溶液中透析20小时，得到多孔结构支架材料；

④将步骤③所得多孔结构支架材料在-100℃下冷冻1.5小时，用粉碎机研磨粉碎，得到平均粒径为50μm的医用聚酯聚合物超细粉末。

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