ES2922643T3 - Adelmidrol pasa su uso en el tratamiento de enfermedades sensibles al agonismo específico del receptor PPAR-gamma - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a Adelmidrol para su uso en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por un agonismo específico insuficiente del receptor PPAR-gamma en humanos o animales, más particularmente en el tratamiento de condropatías articulares de origen mecánico, tóxico, iatrogénico, degenerativo o asociado a fenómenos inflamatorios principalmente relacionados con órganos y tejidos que no pertenecen al sistema osteoarticular; fibrogénesis de los cartílagos articulares; enfermedades intestinales inflamatorias crónicas (EII) tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; Síndrome del Intestino Irritable (SII); enfermedades caracterizadas por una fibrosis anormal del tejido conjuntivo, como la esclerosis sistémica, particularmente de la piel y los pulmones; trastornos oculares caracterizados por angiogénesis, fibrosis, inflamación y estrés oxidativo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Adelmidrol pasa su uso en el tratamiento de enfermedades sensibles al agonismo específico del receptor PPAR-gamma

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene adelmidrol en asociación con palmitoiletanolamida para su uso en el tratamiento de enfermedades sensibles al agonismo específico del receptor PPAR-gamma en seres humanos o animales, tal como se define adicionalmente en las reivindicaciones.

Antecedentes de la técnica

El sistema musculoesquelético es una diana preferente para los procesos inflamatorios surgidos incluso en otros tejidos distintos a dicho sistema (tales como los procesos inflamatorios articulares relacionados con enfermedades inflamatorias intestinales (EII) crónicas). A nivel articular, el proceso inflamatorio se vuelve progresivamente crónico y no resolutivo. En asociación con la inflamación intraarticular no resolutiva, se producen algunas alteraciones en la delicada homeostasis del tejido cartilaginoso que consiste principalmente en condrocitos y fibroblastos, lo que da como resultado la destrucción local gradual de los cartílagos articulares, y se producen alteraciones de las delicadas interacciones entre el cartílago articular y el metabolismo del hueso subcondral, hasta llegar a procesos de erosión del hueso subcondral. Tales procesos patológicos, que son muy incapacitantes para las personas a las que afectan, se denominan condropatías articulares o condropatías de las articulaciones.

Las condropatías articulares son enfermedades degenerativas progresivas de los cartílagos articulares generalmente, aunque no exclusivamente, relacionadas con el envejecimiento de los individuos, e incluso cuando la patogenia es de origen distinto (origen traumático, iatrogénico, dismetabólico, etc.) o está asociada a un proceso inflamatorio relacionado principalmente con un órgano diferente no perteneciente al sistema osteoarticular (tal como en el caso de las enfermedades inflamatorias intestinales), el envejecimiento contribuye fuertemente a la evolución de la enfermedad.

A lo largo de la última década, la investigación internacional reservó la máxima importancia a los mecanismos moleculares que controlan el equilibrio homeostático del tejido cartilaginoso articular; los resultados en cuanto a la protección de los tejidos cartilaginosos han sido muy escasos hasta ahora, si es que no están realmente ausentes.

Recientemente se ha prestado una creciente atención a la expresión y función de un receptor nuclear de gran importancia en la regulación del proceso de resíntesis y degradación de los cartílagos; en particular, se ha explorado con detalle la importancia funcional del receptor PPAR-gamma (receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma) para garantizar el equilibrio homeostático del compartimento articular. En particular, se ha demostrado cómo los animales de experimentación que carecen genéticamente de PPAR-gamma desarrollan espontáneamente un intenso proceso de degradación de los cartílagos articulares provocado por la hipocelularidad de los condrocitos, la fibrogénesis de los cartílagos y la remodelación del hueso subcondral; en esencia, ahora se confirma que PPAR-gamma es un regulador crítico de la homeostasis de los tejidos cartilaginosos y la disminución de su actividad en las articulaciones contribuye significativamente a acelerar el desarrollo de las alteraciones homeostáticas del tejido cartilaginoso articular y, por tanto, a la degradación del mismo que no se compensa suficientemente mediante procesos de resíntesis.

La expresión de PPAR-gamma es baja en los cartílagos articulares de los sujetos humanos que padecen inflamaciones articulares acompañadas de degradación de los cartílagos articulares, en comparación con los sujetos sanos, y en los perros, los agonistas sintéticos de PPAR-gamma reducen significativamente la expresión de mediadores inflamatorios/catabólicos y protegen los cartílagos articulares contra la degradación. Por este motivo, se intentó someter a prueba clínicamente agonistas sintéticos de PPAR-gamma en sujetos con degradación del cartílago en curso; hasta ahora, tales moléculas, además de efectos secundarios no insignificantes, han mostrado efectos inespecíficos para este receptor.

La función del receptor PPAR-gamma en la protección tisular de la mucosa colónica también fue destacada recientemente por la bibliografía técnica, y se evaluaron los potenciales terapéuticos de los agonistas del mismo receptor durante las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) crónicas (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) y el síndrome del intestino irritable (SII).

Además, se ha demostrado cómo el receptor PPAR-gamma está fuertemente implicado en enfermedades sistémicas caracterizadas por procesos fibróticos patológicos del tejido conjuntivo, y en particular en la esclerosis sistémica, especialmente de la piel y el pulmón.

Por último, se ha demostrado que el receptor PPAR-gamma desempeña un papel excepcionalmente importante en varias enfermedades relacionadas con los ojos, tanto de las superficies oculares como de la retina.

El adelmidrol es un derivado del ácido azelaico (dietanolamida del ácido azelaico) que pertenece, en cuanto a la estructura y al mecanismo de acción, a la familia de las aliamidas: moléculas, con el progenitor palmitoiletanolamida (PEA), cuyas propiedades, tal como se sabe desde hace tiempo, pasan principalmente por la submodulación de los mastocitos que residen en los distintos distritos tisulares (ALIA, mecanismo de antagonismo de la lesión local por autacoides).

El documento US 2007/0270496A da a conocer el uso de adelmidrol en el tratamiento, en particular, de enfermedades caracterizadas por una respuesta general anómala del sistema inmunitario. En ninguna parte se cita que el receptor PPAR esté implicado en la aparición o en el desarrollo de dichas enfermedades.

De Filippis et al., J. of Cell. and Mol. Med., vol. 13, n.° 6, 2009, págs.1086-1095, se refiere a la actividad del adelmidrol en la reducción de la inflamación crónica y muestra que el adelmidrol puede encontrar uso en el control de la activación de los mastocitos y en la liberación de mediadores.

Además, el documento de la técnica anterior EP 550 008 da a conocer el uso de adelmidrol para modular el proceso de desgranulación, que sigue a la activación de los mastocitos en los procesos inflamatorios provocados por los estímulos sobremáximos de origen neurogénico e inmunogénico. En ninguna parte se menciona el papel del adelmidrol a través del receptor PPAR-gamma.

El documento EP 2 965 765 da a conocer cómo el adelmidrol puede usarse para aumentar los niveles endógenos de palmitoiletanolamida (PEA) sin inhibir la actividad de las enzimas FAAH y NAAA que degradan la PEA. Por tanto, no prevé el uso de adelmidrol para el tratamiento de patologías provocadas por un escaso agonismo del receptor PPAR-gamma.

Sumario de la invención

Por tanto, existe la necesidad de disponer de un agonista altamente seguro y específico del receptor PPAR-gamma para el tratamiento de enfermedades mediadas por un mecanismo de acción de este tipo.

Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar adelmidrol para su uso en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por la degeneración del cartílago articular provocada por un agonismo insuficiente del receptor PPAR-gamma, en asociación con palmitoiletanolamida tal como se establece en las reivindicaciones adjuntas.

Fuera del alcance de la invención reivindicada, también se describe el adelmidrol para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales que son sensibles al tratamiento con un agonista del receptor PPAR-gamma.

Fuera del alcance de la invención reivindicada, también se describe el adelmidrol para su uso en el tratamiento de la esclerosis sistémica, con especial referencia a la localización de la enfermedad en el tejido conjuntivo de la piel y el pulmón, enfermedad que demostró ser sensible al tratamiento con un agonista del receptor PPAR-gamma.

Fuera del alcance de la invención reivindicada, todavía se da a conocer el adelmidrol para su uso en el tratamiento de trastornos oculares caracterizados por un agonismo insuficiente hacia el receptor PPAR-gamma, tanto de las superficies oculares como de la retina.

Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción de realizaciones preferidas, dadas a modo de ejemplo no limitativo.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1. (A) Imágenes obtenidas mediante un estereomicroscopio sobre el estado de erosión del cartílago interpuesto en la rodilla derecha de cada grupo experimental: control, MIA, adelmidrol 150 |ig/25 |il i.a. El análisis se realizó 21 días después de la inducción de la enfermedad. (B) Efecto del tratamiento con adelmidrol 150 |ig/25 |il i.a. sobre la lesión erosiva del cartílago interpuesto tras la inyección de MIA, en comparación con los grupos de MIA y de control tratados con el disolvente;

Figura 2 (referencia). Imagen de microscopio que muestra el daño tisular en el intestino provocado por la administración de DNBS y la protección proporcionada por la administración de adelmidrol;

Figura 3 (referencia). Un gráfico que muestra los resultados de una evaluación visual del daño tisular en el intestino provocado por la administración de DNBS y la protección proporcionada por la administración de adelmidrol;

Figura 4 (referencia). Un gráfico que muestra los resultados de la actividad MPO tras el tratamiento con DNBS o DNBS adelmidrol;

Figura 5 (referencia). Un gráfico que muestra la variación de peso de los animales tratados con bleomicina y adelmidrol;

Figura 6 (referencia). Un gráfico que muestra la diferencia entre el peso del pulmón en húmedo y el peso del pulmón tras la retirada de agua en animales tratados con bleomicina y adelmidrol y en animales no tratados; Figuras 7 y 8 (referencia). Gráficos que muestran la distribución de las células inflamatorias en LBA en animales tratados con bleomicina y adelmidrol y en animales no tratados;

Figura 9 (referencia). Un gráfico que muestra la dosificación de TNF-a e IL1 p en muestras de animales tratados con bleomicina y adelmidrol y en muestras de animales no tratados.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a adelmidrol para su uso en el tratamiento de enfermedades sensibles al agonismo específico del receptor PPAR-gamma, tal como se define en las reivindicaciones.

Específicamente, la presente invención se refiere a adelmidrol para su uso en el tratamiento de condropatías articulares.

También se describe, no formando parte de la invención actualmente reivindicada, el adelmidrol para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales, esclerosis sistémica, particularmente de la piel, los vasos y el pulmón, y trastornos oculares tales como trastornos inflamatorios, rechazo de injertos de córnea, queratitis infecciosa o traumática o queratitis provocada por lesiones químicas, fenómenos de hipoxia provocados por lentes de contacto, aniridia, fibrosis conjuntival, síndrome del ojo seco, disfunciones de las glándulas de Meibomio (DGM), degeneración macular asociada a la edad (DMAE), retinopatía diabética, enfermedades asociadas a la neuroinflamación/neurodegeneración del nervio óptico y de la retina.

La invención surge del sorprendente descubrimiento de que el adelmidrol puede actuar eficazmente como agonista específico del receptor PPAR-gamma. De tal hallazgo resulta evidente que el adelmidrol puede determinar una acción farmacológica a) en los procesos de degradación del cartílago en modelos animales validados de inflamación; b) en los procesos inflamatorios crónicos del intestino en modelos animales validados de inflamación intestinal; c) en los procesos fibróticos que conducen a esclerosis sistémica, particularmente de la piel y el pulmón, en modelos animales validados de fibrosis patológica; d) en los procesos crónicos del ojo caracterizados por neoangiogénesis, procesos fibróticos e inflamación.

Se ha observado que, si el adelmidrol se infiltra en la articulación o se administra por vía sistémica, muestra una actividad terapéutica al controlar los fenómenos patológicos asociados al proceso inflamatorio intraarticular (condroprotección, efecto antifibrogénico del cartílago y del hueso subcondral). En otros experimentos, que quedan fuera del alcance de las reivindicaciones y de la invención reivindicada, se ha observado que el adelmidrol determina una protección significativa en modelos de inflamación intestinal crónica. Se ha demostrado que el adelmidrol puede controlar el proceso fibrótico patológico provocado por agentes dañinos específicos en el animal de experimentación.

Por último, se ha observado que el adelmidrol actúa sobre el receptor PPAR-gamma de manera específica, habiéndose confirmado que, incluso en la articulación, el adelmidrol no puede actuar como agonista del PPAR-alfa.

El adelmidrol es la dietanolamida simétrica del ácido azelaico de fórmula

El adelmidrol es un producto que puede obtenerse fácilmente mediante condensación de dos moles de etanolamina con un mol de ácido azelaico en condiciones convencionales de formación de enlaces amida.

Sección experimental

a) Efecto del adelmidrol administrado por vía sistémica sobre la inflamación

Se usó el modelo experimental de edema de pata de rata inducido por carragenano.

El modelo experimental de edema de pata inducido por carragenano se indujo mediante la inyección subplantar de una disolución de carragenano (que contenía 50 |il de solución salina estéril que contiene carragenano al 1%) en la pata derecha del animal (rata).

El volumen del pie se midió a intervalos de tiempo específicos mediante un pletismómetro (Ugo Basile, Milán, Italia). El aumento del volumen plantar se evaluó como la diferencia entre el valor obtenido en los intervalos de tiempo específicos y el volumen antes de iniciar el tratamiento (tiempo 0) medido inmediatamente antes de la administración de carragenano.

Las ratas (10 animales por grupo) se dividieron en los siguientes grupos experimentales:

- CAR disolución fisiológica;

- CAR adelmidrol (3 mg/kg); el adelmidrol se administró i.p. cuando se inyectó CAR;

- CAR adelmidrol (10 mg/kg); el adelmidrol se administró i.p. cuando se inyectó CAR.

Los resultados obtenidos, expresados como porcentaje con respecto al edema producido por el carragenano solo, se muestran en la tabla 1:

El tratamiento con adelmidrol dio como resultado una reducción del edema inducido por carragenano con una acción dependiente de la dosis.

b) Efecto del adelmidrol administrado por vía intraarticular sobre la inflamación, el dolor y la erosión de los cartílagos articulares en un modelo animal de lesión articular inducida por yodoacetato de monosodio (MIA) Se realizó un análisis microscópico de la lesión relacionada con el cartílago articular comparando la lesión erosiva del cartílago articular entre los siguientes grupos: animales no tratados con MIA, animales tratados con MIA disolvente y animales tratados con MIA disolvente con adelmidrol añadido. La figura 1A muestra las imágenes más representativas de cada grupo, obtenidas mediante un estereomicroscopio. En la imagen correspondiente al animal dañado mediante MIA, se aprecia una extensa erosión del cartílago, que también permite distinguir el hueso subcondral, a diferencia del animal de control cuya articulación está en excelente estado. La meseta tibial de un animal tratado con adelmidrol 150 |ig/25 |il i.a. muestra una clara protección contra la erosión del cartílago. A cada imagen se le dio una puntuación de 0 a 4 (0 = normal; 4 = grado máximo de gravedad de la lesión) que expresa la lesión del cartílago articular en cuanto a gravedad creciente (Janusz MJ et al. Ostearthritis and Cartilage 2001;9:751-760), tal como describen Guingamp et al. (Guingamp C. et al.

Arthritis & Rheumatism 1997; vol. 40, n.° 9:1670-1679).

El análisis cuantitativo (figura 1B) muestra que, tal como se conoce a partir de la bibliografía (Guingamp C et al.

1997 y Janusz MJ et al. 2001, citados anteriormente), los animales dañados mediante MIA muestran un alto grado de erosión del cartílago, en comparación con los animales de control. El análisis muestra que el adelmidrol 150 |ig/25 |il i.a. puede ralentizar notablemente la erosión del cartílago de manera estadísticamente significativa. Este experimento demuestra que el adelmidrol puede ralentizar notablemente la erosión del cartílago conservando la integridad morfológica y funcional de la articulación.

c) Pruebas de que el efecto del adelmidrol se debe al agonismo del receptor PPAR-gamma

Con el fin de demostrar que la acción protectora del adelmidrol sobre el dolor está relacionada con el agonismo sobre el receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma (PPAR-gamma), se estudió el efecto del antagonista del receptor PpAR-gamma, GW9662, en el mismo modelo experimental de edema de pata de rata inducido por carragenano (CAR). El modelo experimental de edema de pata de rata inducido por carragenano es tal como se mostró anteriormente. En este experimento, se evaluó el efecto midiendo el tiempo de permanencia de la pata del animal sobre la placa caliente, obteniendo así datos porcentuales con respecto al control tratado con carragenano solo.

Las ratas (10 animales por grupo) se dividieron en los siguientes grupos experimentales:

- CAR disolución fisiológica;

- CAR GW9662 (1 mg/kg) adelmidrol (10 mg/kg); GW9662 se administró i.p. 30 minutos antes de inyectar CAR y el adelmidrol (i.p.) cuando se inyectó CAR;

- CAR adelmidrol (10 mg/kg); el adelmidrol se administró i.p. cuando se inyectó CAR.

Los resultados obtenidos, expresados como porcentaje con respecto al edema producido por el carragenano solo, se muestran en la tabla 2:

El pretratamiento con GW9662 antagonizó el efecto del adelmidrol, aboliendo así sustancialmente su acción protectora.

d) Pruebas de que el efecto del adelmidrol no se debe a un posible agonismo sobre el receptor PPAR-alfa Con el fin de verificar una posible implicación del receptor PPAR-alfa, el edema inducido por carragenano de las maneras descritas anteriormente se llevó a cabo en ratones con inactivación de PPAR-alfa (PPAR-a-WT y KO). Los ratones PPAR-a-WT y KO (10 animales por grupo) se dividieron en los siguientes grupos experimentales:

- CAR disolución fisiológica;

- CAR adelmidrol (10 mg/kg); el adelmidrol se administró i.p. cuando se inyectó CAR.

La ausencia del receptor PPAR-a no alteró la acción protectora del adelmidrol.

Los resultados obtenidos, expresados como porcentaje con respecto al edema producido por el carragenano solo, se muestran en la tabla 3:

El adelmidrol también muestra actividad sobre el edema inducido por carragenano en ratones que carecen genéticamente del receptor PPAR-alfa; por tanto, el efecto del adelmidrol no depende del receptor PPAR-alfa. e) Efecto del adelmidrol administrado por vía oral sobre la lesión del tejido intestinal inducida por la administración local de DNBS (ácido dinitrobencenosulfónico) (no forma parte de la presente invención) Las ratas se anestesiaron con etil éter para garantizar el despertar de los animales después de 4-5 minutos. Se disolvió DNBS 60 mg/ml en etanol al 50% en agua. Se instiló una cantidad de 0,25 ml de disolución alcohólica (que contenía 15 mg de DNBS) a cada animal, usando un catéter intrarrectal de silicona de 8 cm de longitud para llegar al bazo.

Durante el experimento, se monitorizó cuidadosamente la posible expulsión de la disolución a partir del recto cuando el animal se despertaba, teniéndola en cuenta en la evaluación final. La evaluación de la lesión intestinal se realizó tomando, tras el sacrificio del animal, todo el intestino, que se lavó adecuadamente con disolución fisiológica y se examinó inmediatamente bajo el microscopio.

El adelmidrol se administró por vía oral a través de una cánula gástrica en una cantidad de 10 mg/kg disuelta en una disolución acuosa que contenía CMC (carboximetilcelulosa) al 2%.

La lesión del tejido intestinal se cuantificó mediante inspección al microscopio por dos observadores diferentes. La cuantificación de la lesión se realizó asignando una puntuación numérica desde 0 hasta 8 según el siguiente esquema:

0 = sin lesión

1 = hiperemia localizada sin úlceras

2 = úlceras lineales sin inflamación evidente

3 = úlceras lineales con inflamación en un lado solamente

4 = dos o más sitios principales de inflamación y ulceración con más de 1 cm de extensión

desde 5 hasta 8 = se añadió 1 punto por cada centímetro de ulceración además de los 2 cm iniciales.

Los resultados obtenidos se documentan mediante las imágenes microscópicas en la figura 2 y se recogen en el gráfico en la figura 3.

El adelmidrol determina una protección importante y significativa de la mucosa colónica debido al mecanismo de acción (PPAR-gamma) encontrado según la bibliografía.

La determinación de la actividad de la enzima mieloperoxidasa (MPO), que se considera un importante marcador de la actividad de los neutrófilos en el intestino, confirma plenamente el efecto del adelmidrol sobre la mucosa colónica. La prueba se llevó a cabo mediante el método descrito en la bibliografía (Morampudi V. et al. Journal of Visualized Experiments, febrero de 2014;84:1-8) en animales tratados con DBNS, animales no tratados o animales tratados por vía oral con adelmidrol (10 mg/kg).

Los resultados se muestran en el gráfico en la figura 4. Los resultados muestran claramente la activación de los neutrófilos tras la administración de DNBS y el efecto antiinflamatorio sobre el tejido intestinal después de la administración de adelmidrol.

f) Efecto del adelmidrol sobre la lesión del tejido pulmonar inducida por la administración de sulfato de bleomicina (no forma parte de la presente invención)

Animales usados

Se alojaron ratones macho CD1 (ratones CD1(ICR) (25-35 g; Harlan Nossan, Italia) en un entorno controlado y se les proporcionó pienso convencional y agua.

Inducción de lesiones pulmonares

Usando un catéter (tubo de traqueotomía), los ratones recibieron una única instilación intratraqueal de disolución fisiológica (0,9%) o de solución salina que contenía sulfato de bleomicina (0,1 U/ratón) en un volumen final de 100 |il, y el líquido fue seguido inmediatamente por 300 |il de aire con el fin de garantizar también su distribución en las vías respiratorias distales.

Lavado broncoalveolar (LBA)

Siete días después de la inducción de la fibrosis, se sacrificaron los ratones y se les canuló inmediatamente la tráquea con un catéter intravenoso de polietileno (Neo Delta Ven. 2, Delta Med, Viadana, Italia) equipado con una jeringa de 1 ml de calibre 24. Los pulmones se lavaron una vez con 0,5 ml de D-PBS (GIBCO, RU). En el 95% de los ratones, el volumen de recuperación supera los 0,4 ml. Se centrifugó el líquido de LBA a 800 rpm, se retiró el tensioactivo y se resuspendió el sedimento celular en PBS. El número de células en el líquido de LBA se obtuvo por recuento en un hemocitómetro en presencia de azul de tripano. Se prepararon citospinas a partir de las células resuspendidas en PBS. Los portaobjetos se secaron al aire seco y luego se colorearon con Diff-Quick Set Stain (Diff-Quick, Baxter Scientific, Miami, FL). Usando el microscopio óptico, se examinaron un total de 400 células de cada muestra en campos elegidos al azar.

Medición del edema pulmonar

El peso de los pulmones en húmedo se calculó después de 28 días tras la inyección de bleomicina mediante una escisión cuidadosa del pulmón a partir de los tejidos adyacentes. Los pulmones se expusieron durante 48 horas a 180°C y luego se evaluó el peso en seco. El contenido de agua de los pulmones se calculó como la razón de peso en húmedo con respecto a peso en seco.

Ensayo de la actividad mieloperoxidasa

La actividad mieloperoxidasa (MPO), un indicador de la acumulación de leucocitos polimorfonucleares (PMN), se determinó tal como se describió previamente en homogeneizados de pulmón (Mullane KM et al. J of Pharmacological Methods 1985; 14:157-167). La tasa de cambio en la absorbencia se midió espectrofotométricamente a 650 nm. La actividad MPO se definió como la cantidad de enzima que degrada 1 |imol de peróxido/min a 37°C y se expresó en miliunidades por gramo de tejido en húmedo.

Observaciones

Todos los procedimientos relacionados con el tratamiento de los animales se realizaron conforme a las directrices aprobadas por el Comité Institucional (IACUC) siguiendo las directrices de la Asociación para la Evaluación y Acreditación del Cuidado de Animales de Laboratorio (AAALAC). Mientras se monitorizaban, se inspeccionaron los animales para detectar cualquier efecto adverso producido por la lesión pulmonar. Se llevó a cabo una evaluación del consumo de agua y pienso y, por consiguiente, del peso corporal (analizado diariamente mediante el pesaje de los animales) (Mullane KM et al., 1985, citado anteriormente).

Resultados:

a) Cambio de peso en los animales

Se pesaron los animales pertenecientes al grupo tratado con bleomicina (BLM) vehículo inerte y los pertenecientes al grupo tratado con BLM y adelmidrol en vehículo inerte, y se calculó el cambio de peso en los días 3 y 8 después del inicio del tratamiento con BLM. Los resultados se muestran en el gráfico en la figura 5. Los animales tratados con BLM y adelmidrol muestran un importante aumento de peso corporal, mientras que los tratados con BLM y vehículo inerte sólo muestran notables pérdidas de peso.

b) Razón de peso en húmedo con respecto a peso en seco del pulmón

Con el fin de evaluar el grado de edema pulmonar existente, al final del experimento, incluso en los animales no tratados, se llevó a cabo la comparación del peso del pulmón en húmedo con el peso pulmonar después de la retirada de agua. Los resultados se muestran en el gráfico en la figura 6.

La diferencia en el peso del pulmón entre el órgano fresco y el órgano seco en los animales tratados con BLM y adelmidrol es considerablemente menor que la de los animales tratados con BLM y vehículo inerte solo; el adelmidrol no cambia la diferencia en el peso del pulmón entre el órgano fresco y el órgano seco en los animales no tratados con BLM.

c) Cambio de células inflamatorias en el líquido de lavado broncoalveolar (LBA)

El lavado broncoalveolar (LBA) se lleva a cabo con el fin de evaluar la cantidad y el origen de las células inflamatorias reclutadas en el pulmón tras el tratamiento con BLM. Los resultados obtenidos se muestran en los gráficos en las figuras 7 y 8.

La administración de BLM determina un aumento muy importante de células inflamatorias en el pulmón y, en particular, de macrófagos, neutrófilos y, en menor medida, linfocitos, mientras que el recuento de eosinófilos permanece inalterado. El tratamiento con adelmidrol reduce el número de macrófagos, neutrófilos y linfocitos de manera muy significativa.

d) Dosificación de las citocinas inflamatorias TNF-a e IL1 p

El TNF -a y la IL1 p también se consideran marcadores bioquímicos de la inflamación y la fibrosis del pulmón. Los resultados obtenidos se muestran en el gráfico en la figura 9.

En el pulmón de los animales tratados con BLM se observan aumentos significativos tanto del TNF-a como de la IL1 p en comparación con los animales no tratados con BLM. El adelmidrol reduce considerablemente los niveles de ambas citocinas inflamatorias.

Por tanto, resulta evidente que el adelmidrol puede usarse en el tratamiento de enfermedades sensibles al agonismo del receptor PPAR-gamma en seres humanos o animales, en particular de las siguientes enfermedades:

• condropatías articulares de origen mecánico, tóxico, iatrogénico, degenerativo o asociadas a fenómenos inflamatorios relacionados principalmente con órganos y tejidos no pertenecientes al sistema osteoarticular;

• fibrogénesis y degeneración de los cartílagos articulares y del hueso subcondral;

• osteocondropatía de las articulaciones en perros y gatos;

• enfermedades inflamatorias intestinales (EII) crónicas tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, el síndrome del intestino irritable (SII) en seres humanos, perros y gatos (no forma parte de la presente invención);

• acné vulgar; producción y secreción insuficientes de cuerpos laminares de la piel que dan como resultado una alteración de la barrera cutánea; nevos melanocíticos; melanoma primitivo; metástasis de melanoma; tumores vasculares tales como sarcoma de Kaposi y angiosarcoma (no forma parte de la presente invención);

• esclerosis sistémica de la piel y los órganos internos (particularmente, aunque no exclusivamente, del pulmón), caracterizada por la fibrosis de los tejidos y la disfunción endotelial (no forma parte de la presente invención);

• procesos crónicos del ojo caracterizados por neoangiogénesis, procesos fibróticos e inflamación, en particular trastornos inflamatorios, rechazo de injertos de córnea, queratitis infecciosas o traumáticas o queratitis provocadas por lesiones químicas, fenómenos de hipoxia provocados por lentes de contacto, aniridia, fibrosis conjuntival, síndrome del ojo seco, disfunciones de las glándulas de Meibomio (DGM), degeneración macular asociada a la edad (DMAE), retinopatía diabética, enfermedades asociadas a la neuroinflamación/neurodegeneración del nervio óptico y de la retina (no forma parte de la presente invención).

Según la presente invención, el adelmidrol puede formularse para administración oral, bucal, inhalatoria, parenteral, transcutánea, rectal o transdérmica.

Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden encontrarse, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas preparados de manera convencional con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); agentes de carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes inhibidores (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden estar, por ejemplo, en forma de disoluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como productos liofilizados que deben reconstituirse, antes de su uso, con agua u otros vehículos adecuados. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse mediante métodos convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas hidrogenadas comestibles); emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres de aceite, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico). La preparación también puede contener convenientemente aromatizantes, colorantes y edulcorantes.

Las preparaciones para administración oral pueden formularse adecuadamente para permitir la liberación controlada del principio activo.

Para la administración bucal, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos o pastillas formulados de manera convencional, adaptados para su absorción en la mucosa bucal. Formulaciones bucales típicas son comprimidos para administración sublingual.

Para la administración inhalatoria, el adelmidrol puede formularse como una disolución acuosa adaptada para formar aerosoles en un aparato adecuado, o en forma de polvo ultrafino (preferiblemente micronizado o ultramicronizado, o comicronizado con excipientes convenientes) adecuado para uso inhalatorio.

El adelmidrol puede formularse para administración parenteral por inyección, siendo también adecuado para uso intravítreo. Las formulaciones para inyección pueden estar en forma de dosis única, por ejemplo, en ampollas, con un conservante añadido. Las composiciones pueden estar en una forma tal como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución antes del uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril. Según la presente invención, el adelmidrol también puede formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contengan los componentes básicos de los supositorios habituales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Además de las composiciones anteriormente descritas, el adelmidrol también puede formularse como una preparación de depósito. Estas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, subcutánea, transcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Por tanto, el adelmidrol puede formularse, por ejemplo, con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en forma de emulsión en un aceite adecuado) o resinas de intercambio iónico, o como derivados mínimamente solubles.

Según la presente invención, la dosis de adelmidrol sugerida para la administración a un hombre (con un peso corporal de aproximadamente 70 kg) es de desde 1 mg hasta 7 g o desde 10 mg hasta 700 mg del principio activo por dosis unitaria. La dosis unitaria puede administrarse de 1 a 4 veces al día, por ejemplo. La dosis dependerá de la vía de administración seleccionada. Cabe señalar que pueden requerirse variaciones continuas de la dosificación en función de la edad y del peso del paciente e incluso de la gravedad del estado clínico que va a tratarse. La dosis precisa y la vía de administración quedarán en última instancia a criterio del médico o veterinario responsable.

Las formulaciones según la invención pueden prepararse según métodos convencionales, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., N.Y., EE.UU., 17a edición, 1985. La invención se describirá ahora adicionalmente mediante los siguientes ejemplos de formulaciones.

Ejemplos de formulaciones:

Ejemplo 1 - Jeringas precargadas con disolución estéril para infiltración intraarticular

Una jeringa precargada de 2 ml contiene:

- Adelmidrol 50 mg

- Disolvente isosmótico tamponado a pH 7,0 c.s. hasta 2 ml.

Ejemplo 2 - Ampolla estéril para infiltración en pequeñas articulaciones móviles

Un vial de 1 ml contiene:

• Adelmidrol 20 mg

• Disolvente isosmótico tamponado a pH 7,0 c.s. hasta 1 ml.

Ejemplo 3 - Vial estéril para infiltración intraarticular

Un vial de 5 ml contiene:

• Adelmidrol 40 mg

• Sal de sodio de ácido hialurónico 20 mg

• Disolvente isosmótico tamponado a pH 7,0 c.s. hasta 5 ml.

Ejemplo 4 - Jarabe para uso oral

Un frasco de 100 ml contiene:

• Adelmidrol 4000 mg

• Carboximetilcelulosa 3000 mg

• Noveon AA1 150 mg

• Edulcorante 10 mg

• Agua destilada c.s. hasta 100 ml.

Ejemplo 5 - Gránulos para uso veterinario

100 g de gránulos contienen:

• Adelmidrol 6000 mg

• Polvo de sorbitol 400 mg

• Palmitato de sacarosa 20 mg

• Estimulante del apetito para animales 30 mg.

Ejemplo 6 - Comprimidos de uso oral para uso humano o veterinario

Un comprimido contiene:

• Adelmidrol 300 mg

• Celulosa microcristalina 100 mg

• Croscarmelosa de sodio 70 mg

• Polivinilpirrolidona 10 mg

• Estearato de magnesio 4 mg.

Ejemplo 7 - Cápsulas de gelatina dura de uso oral para uso humano o veterinario Una cápsula contiene:

• Adelmidrol 400 mg.

Ejemplo 8 - Cápsulas de gelatina blanda

Una cápsula contiene:

• Adelmidrol 300 mg

• Aceite vegetal 200 mg

• Lecitina de soja 50 mg.

Ejemplo 9 - Disolución espesa para uso rectal

Un microenema de 10 ml contiene:

• Adelmidrol 300 mg

• Resveratrol 100 mg

• Transcutol c.s. hasta 10 ml.

Ejemplo 10 - Disolución inyectable estéril y apirógena

Una ampolla de 2 ml contiene:

• Adelmidrol 200 mg

• Tampón fosfato pH 7,0 c.s. hasta 2 ml.

Ejemplo 11 - Crema para aplicación local externa en las articulaciones

100 g de crema contienen:

• Adelmidrol 2000 mg

• Esteróles vegetales PEG54,5 g

• Ácido esteárico 3,0 g

• Alcohol cetoestearílico 3,0 g

• Monoestearato de glicerilo 1,5 g

• Carbopol 9400,40 g

• Alcohol 2,4-diclorobencílico 0,15 g

• Bronopol 0,05 g

• Agua c.s. hasta 100,00 g.

Ejemplo 12 - Polvo para inhalación

1.0 g de polvo para inhalación contiene:

• Adelmidrol micronizado (tamaño de partícula 2-8 micrómetros) 0,60 g

• Lactosa ultrafina 0,40 g.

Ejemplo 13 - Disolución de aerosol

1.0 ml de solución de aerosol contiene:

• Adelmidrol 0,40 g

• Polisorbato 800,10 g

• Agua destilada c.s. hasta 1,00 ml.

Ejemplo 14 - Disolución para colirio

10 ml de disolución para colirio contienen:

- Adelmidrol 0,20 g - Sal de sodio de ácido hialurónico 0,010 g - Na2HPO4 0,0096 g - NaH2PO4 0,00284 g - Cloruro de sodio 0,070 g - Agua destilada c.s. hasta 10,00 ml.

Ejemplo 15 - Disolución para colirio

10 ml de disolución para colirio contienen:

- Adelmidrol 0,15 g - PEA ultramicronizada 0,0030 g - Sal de sodio de ácido hialurónico 0,010 g - Na2HPO4 0,0096 g - NaH2PO4 0,00284 g - Cloruro de sodio 0,070 g -Agua destilada c.s. hasta 10,00 ml.

Ejemplo 16 - Pomada oftálmica

10 g de pomada oftálmica contienen:

- Adelmidrol 0,10 g - Vaselina líquida 1,00 g - Vaselina filante 8,90 g.

Claims (4)

REIVINDICACIONES

1. Adelmidrol para su uso en el tratamiento de enfermedades sensibles al agonismo específico del receptor PPAR-gamma en seres humanos o animales, en el que dichas enfermedades son condropatías articulares de origen degenerativo y en el que el adelmidrol está contenido en una formulación para administración oral, bucal, inhalatoria, parenteral, transcutánea, rectal o transdérmica en asociación con palmitoiletanolamida.

2. Adelmidrol para uso según la reivindicación 1, en el que el adelmidrol está contenido en dichas formulaciones en una dosificación de desde 1 mg hasta 7 g o desde 10 mg hasta 400 mg del principio activo por dosis unitaria.

3. Adelmidrol para uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el adelmidrol está asociado con la sal de sodio de ácido hialurónico.

4. Adelmidrol para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la palmitoiletanolamida está en forma micronizada o ultramicronizada.