BR122021009375B1

BR122021009375B1 - Uso do adelmidrol na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças sensíveis ao agonismo específico do receptor de ppargama em seres humanos ou animais

Info

Publication number: BR122021009375B1
Application number: BR122021009375-0A
Authority: BR
Inventors: Francesco Della Valle; Maria Federica Della Valle; Salvatore Cuzzocrea
Original assignee: Epitech Group S.P.A.
Priority date: 2015-10-30
Filing date: 2016-10-27
Publication date: 2023-11-21
Also published as: AU2016250391A1; EP4233853A1; AU2016250391B2; ES2922643T3; AU2021202182A1; CA3205778A1; AU2021202182B2; EP3827819B1; EP3162365A3; JP6887779B2; EP3827819A1; ES2953624T3; CA2944298A1; US20210169828A1; AU2022201087C1; EP3162365B1; JP2017088594A; EP3162365A2; ITUB20154849A1; US20170119706A1

Abstract

A presente invenção refere-se ao uso de adelmidrol. Em particular, a presente invenção diz respeito ao adelmidrol para o uso na fabricação de medicamento para o tratamento de doenças caracterizadas por agonismo específico insuficiente do receptor de PPAR-gama em seres humanos ou animais, em que as doenças são doenças caracterizadas por uma fibrose pulmonar anormal.

Description

Descrição Campo técnico da invenção

[001] A presente invenção refere-se ao uso de adelmidrol para a preparação de medicamento para o tratamento de doenças sensíveis ao agonismo específico do receptor de PPAR-gama em seres humanos ou animais.

Estado da Técnica

[002] O sistema musculoesquelético é um alvo preferencial para os processos inflamatórios mesmo surgidos em outros tecidos além do referido sistema (tais como processos inflamatórios articulares relacionados com doenças inflamatórias intestinais crônicas (IBDs)). No nível articular, o processo inflamatório torna-se gradualmente crônico e de não resolução. Em associação com a inflamação intra-articular de não resolução, algumas alterações ocorrem na homeostase delicada do tecido de cartilagem que consiste principalmente de condrócitos e fibroblastos, resultando na destruição local progressiva das cartilagens articulares, e existem alterações das interações delicadas entre a cartilagem articular e o metabolismo do osso subcondral, até processos de erosão do osso subcondral. Tais processos de doenças, que são altamente incapacitantes para aqueles a quem eles afetam, são referidos como condropatias articulares ou condropatias conjuntas.

[003] As condropatias articulares são doenças degenerativas progressivas das cartilagens articulares em geral, embora não exclusivamente, relacionadas com o envelhecimento dos indivíduos, e mesmo quando a patogênese é de origem diferente (traumática, iatrogênica, origem dismetabólica, etc.) ou associadas a um processo inflamatório principalmente relacionado para um órgão diferente que não pertença ao sistema osteoarticular (como no caso de doenças inflamatórias do intestino), o envelhecimento fortemente contribui para a progressão da doença.

[004] Durante a última década, a pesquisa internacional reservou extrema importância para os mecanismos moleculares que controlam o equilíbrio homeostático do tecido de cartilagem articular; os resultados em termos de proteção de tecidos de cartilagem foram muito pobres, quando não realmente ausentes.

[005] Aumentar a atenção tem recentemente sido pago para a expressão e função de um receptor nuclear de grande importância na regulação do processo de re-síntese e degradação de cartilagens; em especial, a importância funcional do receptor de PPAR-gama (por proliferadores de peroxissoma- Receptor gama ativado) para assegurar o equilíbrio homeostático do compartimento de articular tem sido explorado em detalhes. Tem sido particularmente mostrado como animais experimentais geneticamente carecendo de PPAR- gama espontaneamente desenvolvem um intenso processo de degradação das cartilagens articulares causadas por hipo-celularidade de condrócitos, fibrogênese das cartilagens, e remodelação óssea subcondral; em essência, é agora confirmado que o PPAR-gama é um regulador importante da homeostase dos tecidos de cartilagem e a sua atividade diminuída nas articulações contribui significativamente para acelerar o desenvolvimento de alterações homeostáticas do tecido da cartilagem articular e, por conseguinte, a degradação do mesmo que não é suficientemente compensada por processos de re-síntese.

[006] A expressão de PPAR-gama é baixa nas cartilagens articulares de pacientes humanos que sofrem de inflamações conjuntas acompanhadas pela degradação das cartilagens articulares, em comparação com indivíduos saudáveis, e em cães, agonistas sintéticos de PPAR-gama reduzem significativamente a expressão de mediadores de doenças inflamatórias/catabólicas e protegem as cartilagens articulares contra a degradação. Por esta razão, tentamos testar agonistas clinicamente sintéticos de PPAR-gama em indivíduos com degradação da cartilagem em andamento; até agora, tais moléculas, além de efeitos secundários não negligenciáveis, têm mostrado efeitos não-específicos para esse receptor.

[007] O papel do receptor de PPAR-gama na proteção dos tecidos da mucosa do cólon, também foi recentemente destacado pela literatura técnica, e os potenciais terapêuticos dos agonistas do mesmo receptor durante as doenças crônicas inflamatórias do intestino (IBD) (doença de Crohn, colite ulcerativa) e síndrome do intestino (IBS) irritável foram avaliados.

[008] Além disso, tem sido mostrado como o receptor de PPAR-gama é fortemente envolvido em doenças sistêmicas caracterizadas por processos fibróticos patológicos do tecido conjuntivo, e em especial em esclerose sistêmica, especialmente da pele e do pulmão.

[009] Finalmente, foi demonstrado que o receptor de PPAR-gama desempenha um papel extremamente importante em várias doenças relacionadas com o olho, de ambas as superfícies oculares e a retina.

[010] Adelmidrol é um derivado de ácido azelaico (dietanolamida de ácido azelaico), que pertence, no que diz respeito a estrutura e o mecanismo de ação, à família de Aliamidas: moléculas, com a palmitoiletanolamida progenitora (PEA), cujas propriedades, como é conhecido a algum tempo, principalmente passam através da sub-modulação dos mastócitos residentes nos compartimentos de vários tecidos (ALIA, mecanismo antagonismo de lesão local autocoide.

Sumario da invenção

[011] Por conseguinte, existe uma necessidade de ter um agonista altamente seguro, específico do receptor PPAR gama para o tratamento de doenças mediadas por um tal mecanismo de ação.

[012] Portanto, é um objetivo da presente invenção proporcionar Adelmidrol para o uso no tratamento de doenças caracterizadas por degeneração da cartilagem articular causada por agonismo insuficiente do receptor de PPAR-gama, tal como estabelecido nas reivindicações anexas.

[013] É um outro objetivo da presente invenção proporcionar Adelmidrol para o uso no tratamento de doenças inflamatórias do intestino, que são sensíveis ao tratamento com um agonista do receptor de PPAR-gama.

[014] É ainda um outro objetivo da presente invenção proporcionar Adelmidrol para o uso no tratamento de esclerose sistêmica, com particular referência para o local da doença no tecido conjuntivo da pele e do pulmão, em que a doença demonstrou ser sensível ao tratamento com um agonista do receptor de PPAR-gama.

[015] É ainda um outro objetivo da presente invenção proporcionar Adelmidrol para o uso no tratamento de desordens do olho caracterizadas por agonismo insuficiente para o receptor de PPAR-gama, de ambas as superfícies oculares e a retina.

[016] Outras características e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição seguinte de modalidades preferidas, dadas a título de exemplo não limitativo.

Breve descrição dos Desenhos

[017] Figura 1. (A) Imagens obtidas por um estereomicroscópio sobre o estado de erosão da cartilagem interposta no joelho direito de cada grupo experimental: controle, MIA, Adelmidrol 150μg/25 μl i.a. A análise foi realizada 21 dias após a indução da doença. (B) Efeito do tratamento com Adelmidrol 150μg/25 μl i.a. sobre a lesão erosiva da cartilagem interposta após injeção de MIA, em comparação com grupos de MIA e de controle tratados com o solvente;

[018] Figura 2. Imagem microscópica mostrando o dano tecidual no intestino causado pela administração de DNBS e a proteção dada pela administração de Adelmidrol;

[019] Figura 3. Um gráfico que mostra os resultados de uma avaliação visual do dano tecidual no intestino causado pela administração de DNBS e a proteção dada pela administração de Adelmidrol;

[020] Figura 4. Um gráfico que mostra os resultados na atividade da MPO sobre o tratamento com DNBS ou DNBS + Adelmidrol;

[021] Figura 5. Um gráfico que mostra a variação de peso dos animais tratados com bleomicina e Adelmidrol;

[022] Figura 6. Um gráfico que mostra a diferença entre o peso úmido do pulmão e o peso dos pulmões a seguir à remoção de água de animais tratados com bleomicina e Adelmidrol e animais não tratados;

[023] Figuras 7 e 8. Os gráficos que mostram a distribuição das células inflamatórias em BAL em animais tratados com bleomicina e Adelmidrol e animais não tratados;

[024] Figura 9. Um gráfico que mostra a dosagem de TNF-o e ILlβ em amostras de animais tratados com bleomicina e Adelmidrol e amostras dos animais não tratados.

Descrição detalhada da invenção

[025] A presente invenção refere-se ao Adelmidrol para o uso no tratamento de doenças sensíveis ao agonismo específico do receptor de PPAR-gama.

[026] Em particular, a presente invenção relaciona-se com Adelmidrol para o uso no tratamento de condropatias articulares, doenças inflamatórias do intestino, esclerose sistêmica, particularmente da pele, vasos e pulmão, e distúrbios dos olhos tais como doenças inflamatórias, rejeição de enxerto da córnea, ceratite infecciosa ou traumática ou ceratite causada por lesões químicas, fenômenos hipóxicos causados por lentes de contato, aniridia, fibrose conjuntival, síndrome do olho seco, disfunções da glândula meibomiana (MGD), degeneração relacionada com a idade macular (AMD), retinopatia diabética, doenças associadas ao nervo ótico e neuroinflamação da retina/neurodegeneração.

[027] A invenção resulta da descoberta surpreendente de que o Adelmidrol é capaz de atuar eficazmente como um agonista específico do receptor de PPAR-gama. A partir desta conclusão é evidente que o Adelmidrol é capaz de determinar uma ação farmacológica a) nos processos de degradação da cartilagem em modelos validados de inflamação; b) nos processos intestinais inflamatórias crônicos em modelos animais validados de inflamação do intestino; c) nos processos fibróticos levando à esclerose sistêmica, em particular da pele e pulmonar, em modelos animais validados de fibrose patológica; d) nos processos crônicos do olho caracterizados por neoangiogênese, processos fibróticos e inflamação.

[028] Foi visto que, se o Adelmidrol é infiltrado dentro da articulação ou administrado sistemicamente, mostra atividade terapêutica, controlando os fenômenos patológicos associados com o processo inflamatório intra-articular (Condroproteção, efeito antifibrogênico da cartilagem e do osso sub-condral). Em outras experiências, foi observado que o Adelmidrol determina uma proteção significativa em modelos de inflamação do intestino crônica. Tem sido demonstrado que o Adelmidrol tem capacidade para controlar o processo fibrótico patológico causado por agentes nocivos específicos no animal experimental.

[029] Finalmente, tem-se verificado que o Adelmidrol atua no receptor de PPAR-gama, de forma específica, tendo confirmado que, mesmo na articulação, Adelmidrol não é capaz de atuar como um agonista de PPAR-alfa.

[030] Adelmidrol é a dietanolamida simétrica do ácido azelaico de fórmula:

[031] Adelmidrol é um produto que pode ser facilmente obtido por condensação de dois moles de etanolamina com um mole de ácido azelaico em condições convencionais para a formação da ligação de amida.

SECÃO EXPERIMENTAL a) Efeito do Adelmidrol administrado sistemicamente na inflamação

[032] Utilizou-se o modelo experimental de edema de pata de rato induzido por carragenina.

[033] O modelo experimental de edema da pata induzido por carragenina foi induzido por injetando sub-plantar uma solução de carragenina (contendo 50 uL de soro fisiológico estéril contendo 1% de carragenina) na pata direita do animal (rato).

[034] O volume da pata foi medido em intervalos de tempo específicos, por meio de um pletismômetro (Ugo Basile, Milão, Itália). O aumento do volume plantar foi avaliado como a diferença entre o valor obtido para os intervalos de tempo específicos e o volume na linha de base (tempo 0), medido imediatamente antes da administração de carragenina.

[035] Os ratos (10 animais por grupo) foram divididos nos seguintes grupos experimentais: - CAR + solução fisiológica; - CAR + Adelmidrol (3 mg/kg); Adelmidrol foi administrado i.p. ao injetar CAR; - CAR + Adelmidrol (10 mg/kg); Adelmidrol foi administrado i.p. ao injetar CAR.

[036] Os resultados obtidos, expressos como uma percentagem em relação ao edema produzido por carragenina sozinha são mostrados na Tabela 1:

[037] O tratamento com Adelmidrol resultou em uma redução de um edema induzido por carragenina com uma ação dependente da dose.

b)Efeito da intra-articular do Adelmidrol administrado sobre a inflamação, a dor e a erosão das cartilagens articulares em um modelo animal de iodoacetato monossódico (MIA) induzido por lesão articular

[038] Uma análise microscópica da lesão relacionada com a cartilagem articular foi realizada comparando-se a lesão erosiva da cartilagem articular entre os seguintes grupos: os animais não tratados com MIA, os animais tratados com MIA + solvente, e os animais tratados com MIA + solvente adicionado com Adelmidrol. A Figura IA mostra as imagens mais representativas de cada grupo, obtidas por meio de um estereomicroscópio. Na imagem correspondente ao animal danificado através de MIA, uma extensa erosão da cartilagem é evidente, que também permite distinguir o osso subcondral, ao contrário do controle de animais cuja junta está em excelente condição. O platô tibial de um animal tratado com Adelmidrol 150μg/25μl i.a. mostra uma proteção clara contra a erosão da cartilagem. Cada imagem foi atribuída uma pontuação de0a4(0 = normal; 4 = máximo grau de gravidade da lesão) expressando a lesão da cartilagem articular em termos de aumento da gravidade {Janusz MJ et al. Ostearthrítis and Cartilage 2001;9:751-760) , tal como descrito por Guingamp et al. (Guingamp C. et al. Arthritis & Rheumatism 1997; Vol 40 No 9:1670-1679).

[039] A análise quantitativa (Figura IB) mostra que, como é conhecido a partir da literatura {Guingamp C et ai. 1997and Janusz MJ et ai.2001, supra), os animais danificados através de MIA mostram um alto grau de erosão da cartilagem, em comparação com animais de controle. A análise mostra que Adelmidrol 150μg/25μL i.a. é capaz de diminuir sensivelmente para baixo a erosão da cartilagem, de forma estatisticamente significativa.

[040] Esta experiência prova que o Adelmidrol é capaz de diminuir sensivelmente para baixo a erosão da cartilagem, enquanto preserva a integridade morfológica e funcional da articulação.

c) A prova de que o efeito do Adelmidrol é causado por agonismo no receptor de PPAR-gama

[041] A fim de mostrar que a ação protetora do Adelmidrol na dor está relacionada com o agonismo no receptor gama de ativado pelo proliferador (PPAR-gama), o efeito do antagonista do receptor de PPAR-gama, GW9662, foi estudado no mesmo modelo experimental de edema de pata induzido por carragenina (CAR). O modelo experimental do edema de pata de rato induzido por carragenina é como mostrado acima. Nesta experiência, o efeito foi avaliado medindo o tempo de residência da pata do animal sobre a placa quente, obtendo-se assim os dados percentuais em relação ao controle tratado com carragenina apenas.

[042] Os ratos (10 animais por grupo) foram divididos nos seguintes grupos experimentais: - CAR + solução fisiológica; - CAR + GW9662 (1 mg/kg) + Adelmidrol (10 mg/kg); GW9662 foi administrado i.p. 30 min antes de injetar CAR e Adelmidrol (i.p.) ao injetar CAR; - CAR + Adelmidrol (10 mg/kg); Adelmidrol foi administrado i.p. ao injetar CAR.

[043] Os resultados obtidos, expressos como uma percentagem em relação ao edema produzido por carragenina apenas são mostrados na Tabela 2:

[044] O pré-tratamento com GW9662 antagonizou o efeito de Adelmidrol abolindo assim substancialmente a ação protetora do mesmo.

d) A prova de que o efeito de Adelmidrol nâo é causado por um possível agonismo no receptor de PPAR-alfa

[045] A fim de verificar o possível envolvimento do receptor de PPAR-alfa, o edema induzido por carragenina nas maneiras descritas acima foi realizado em camundongos knock-out de PPAR-alfa (PPAR-α-WT e KO).

[046] Os camundongos PPAR-α-WT e KO (10 animais por grupo) foram divididos nos seguintes grupos experimentais: - CAR + solução fisiológica; - CAR + Adelmidrol (10 mg/kg); Adelmidrol foi administrado i.p. ao injetar CAR.

[047] A ausência do receptor de PPAR-o não alterou a ação protetora de Adelmidrol.

[048] Os resultados obtidos, expressos como uma percentagem em relação ao edema produzido por carragenina sozinho estão apresentados na Tabela 3:

[049] Adelmidrol também mostra a atividade sobre o edema induzido por carragenina em ratos geneticamente sem o receptor de PPAR-alfa; por conseguinte, o efeito de Adelmidrol não é dependente do receptor de PPAR-alfa.

e) Efeito do Adelmidrol administrado por via oral sobre a lesão do tecido do intestino induzida pela administração localmente de DNBS (ácido sulfônico dinitrobenzeno)

[050] Os ratos foram anestesiados com éter etílico a fim de assegurar o despertar dos animais após 4-5 minutos. 60 mg/mL de DNBS foram dissolvidos em etanol 50% em água. Uma quantidade de 0,25 ml de solução alcoólica (contendo 15 mg de DNBS) foi instilado para cada animal, utilizando um cateter intra-retal de 8 cm de comprimento feito de silicone, de modo a atingir o baço.

[051] Durante o experimento, a possível expulsão da solução do reto quando o animal acordou foi cuidadosamente monitorada, tendo isso em conta na avaliação final. A avaliação da lesão intestinal foi realizada pela tomada, após sacrifício do animal, de todo o intestino que foi devidamente lavado com solução fisiológica imediatamente e examinado sob um microscópio.

[052] Adelmidrol foi administrado por via oral através de uma cânula gástrica numa quantidade de 10 mg/kg, dissolvido numa solução aquosa contendo 2% de CMC (carboximetilcelulose).

[053] A lesão do tecido intestinal foi quantificada através de inspeção microscópica por dois observadores diferentes. A quantização da lesão foi realizada atribuindo uma pontuação numérica deOaδde acordo com o seguinte esquema: 0 = sem lesão 1 = hiperemia localizada sem úlcera 2 = úlceras lineares sem inflamação evidente 3 = úlceras lineares com inflamação em um só lado 4 = dois ou mais locais principais de inflamação e ulceração com extensão superior alem de 5 a 8 = 1 ponto foi adicionado para cada centímetro de ulceração além dos 2 cm iniciais.

[054] Os resultados obtidos estão documentados pelas imagens microscópicas na Figura 2 e dados na tabela na Figura 3.

[055] Adelmidrol determina uma proteção importante significativa da mucosa do cólon devido ao mecanismo de ação (PPAR-gama) encontrado em conformidade com a literatura.

[056] A determinação da atividade da enzima mieloperoxidase (MPO), que é considerada como um marcador importante da atividade dos neutrófilos no intestino confirma totalmente o efeito de Adelmidrol na mucosa do cólon. O teste foi realizado segundo o método descrito na literatura (Morampudi V. et al. Journal of Visualized Experiments- fevereiro 2014; 84:18.) em animais tratados com DBNS, os animais não tratados ou animais tratados por via oral com o Adelmidrol (10 mg/kg).

[057] Os resultados são mostrados no gráfico na Figura 4. Os resultados demonstram claramente a ativação de neutrófilos após a administração de DNBS e o efeito anti- inflamatório sobre o tecido do intestino após a administração de Adelmidrol.

f) Efeito do Adelmidrol na lesão do tecido do pulmão induzida pela administração de sulfato de bleomicina Animais utilizados

[058] Camundongos machos CD1 (camundongos (CDl(ICR) (25-35 g; Harlan Nossan, Itália)) foram alojados em um ambiente controlado e alimentados com comida padrão e água).

Indução da lesão pulmonar

[059] Utilizando um cateter (tubo de traqueostomia), os camundongos receberam uma única instilação intratraqueal de solução fisiológica (0,9%) ou soro fisiológico contendo sulfato de bleomicina (0,1 U/camundongo) num volume final de 100 μL, e o líquido foi imediatamente seguido por 300 μL de ar a fim de garantir também a sua distribuição nas vias aéreas distais.

Lavado bronco-alveolar (BAL)

[060] Sete dias após a indução de fibrose, os camundongos foram sacrificados e a sua traqueia foi imediatamente canulada com um cateter intravenoso de polietileno (Neo Delta Ven. 2, Delta Med, Viadana, Itália) equipado com uma seringa de 1 mL de 24-gauge. Os pulmões foram lavados uma vez com 0,5 ml de D-PBS (GIBCO, UK). Em 95% dos ratos, o volume de recuperação excede 0,4 mL. O fluido de BAL foi centrifugado a 800 rpm, o surfactante foi removido e o sedimento celular foi ressuspenso em PBS. O número de células no fluido BAL foi obtido por contagem em um hemocitômetro na presença de azul de tripano. Citospinas foram preparadas a partir das células ressuspensas em PBS. As lâminas foram secas ao ar seco e, em seguida, coradas com Diff-Quick Set Stain (Diff-Quick, Baxter Scientific, Miami, FL). Usando a microscopia ótica, um total de 400 células foi analisado a partir de cada amostra em campos escolhidos aleatoriamente.

Medição de edema pulmonar

[061] O peso dos pulmões úmidos foi calculado aos 28 dias após a injeção de bleomicina por meio de excisão cuidadosa do pulmão a partir de tecidos adjacentes. Os pulmões foram expostos durante 48 horas a 180oC e o peso seco foi então avaliado. O teor de água do pulmão foi calculado como a relação de peso molhado-para-peso seco.

Ensaio de atividade da mieloperoxidase

[062] A atividade de mieloperoxidase (MPO) - um indicador de acumulação de leucócitos polimorfonucleares (PMNs) - foi determinada como descrito anteriormente em tecidos de pulmão homogeneizados {KM Mullane et al.J of Pharmacological Methods 1985; 14:157167.}. k taxa de variação de absorbância foi medida espectrofotometricamente a 650 nm. A atividade de MPO foi definida como a quantidade de enzima que degrada 1 μmole de peróxido/min a 37OC e foi expressa em miliunidades por grama de tecido molhado.

Observações

[063] Todos os procedimentos relacionados com o tratamento dos animais foram realizados de acordo com as orientações aprovadas pelo Comitê Institucional (IACUC), seguindo as diretrizes da Associação para a Avaliação e Acreditação do Cuidado de Laboratório Animal (AAALAC). Enquanto sendo monitorado, os animais foram inspecionados por quaisquer efeitos adversos produzidos pela lesão pulmonar. Uma avaliação do consumo de água e comida e, consequentemente, do peso corporal (analisados diariamente através da pesagem dos animais) foi realizada (Mullane KMetaL, 1985,supra}.

Resultados: a) Mudança de peso nos animais

[064] Os animais que pertencem ao grupo tratado com bleomicina (BLM) + veículo inerte e os que pertencem aqueles tratados com BLM e Adelmidrol em um veículo inerte foram pesados, e a alteração de peso foi calculada com 3 e 8 dias após o início do tratamento com BLM. Os resultados são mostrados no gráfico na Figura 5.

[065] Os animais tratados com BLM e Adelmidrol mostram um ganho significativo do peso corporal, enquanto os tratados com veículo inerte e BLM apenas mostram as perdas de peso notável.

b) Relação de peso molhado-para-peso seco do pulmão

[066] A fim de avaliar o grau de edema pulmonar existente, no final da experiência, mesmo em animais não tratados, a comparação do peso do pulmão molhado ao peso do pulmão após a remoção de água foi efetuada. Os resultados são mostrados no gráfico na Figura 6.

[067] A diferença de peso dos pulmões entre órgão fresco e órgão seco nos animais tratados com BLM e Adelmidrol é consideravelmente inferior do que a dos animais tratados com veículo inerte apenas e BLM; O Adelmidrol não altera a diferença de peso do pulmão entre os órgãos frescos e órgãos secos em animais não tratados com BLM.

c) Variação das células inflamatórias no fluido de lavado broncoalveolar (BAL)

[068] A lavagem broncoalveolar (BAL) é realizada para avaliar a quantidade e a origem das células inflamatórias recrutadas no pulmão após o tratamento com BLM. Os resultados obtidos são apresentados nos gráficos das Figuras 7e 8.

[069] A administração de BLM determina um aumento muito importante em células inflamatórias no pulmão e, em particular, nos macrófagos, neutrófilos, e em menor grau em linfócitos, enquanto que a contagem de eosinófilos permanece inalterada. O tratamento com Adelmidrol reduz o número de macrófagos, neutrófilos e linfócitos de um modo muito significativo.

d) Dose de citocinas inflamatórias TNF-α e ILlβ

[070] TNF-α e ILlβ também são consideradas como os marcadores bioquímicos de inflamação e fibrose do pulmão. Os resultados obtidos são mostrados no gráfico da Figura 9.

[071] Aumentos significativos em ambos TNF-α e ILlβ são encontrados nos pulmões de animais tratados com BLM, em comparação com animais não tratados com BLM. Adelmidrol reduz consideravelmente os níveis de ambas às citocinas inflamatórias. ***

[072] Assim, é aparente que o Adelmidrol pode ser utilizado no tratamento de doenças sensíveis ao agonismo do receptor de PPAR-gama em seres humanos ou animais, em especial nas doenças seguintes: • condropatias articulares de origem mecânica, tóxica, iatrogênica, degenerativa ou associada a fenômenos inflamatórios, principalmente relacionadas com os órgãos e tecidos não pertencentes ao sistema osteoarticular; • fibrogênese e degeneração das cartilagens articulares e osso sub-condral; • osteocondropatia das articulações em cães e gatos; • doenças crônicas inflamatórias do intestino (IBD) tais como a doença de Crohn e colite ulcerosa, síndrome do intestino irritável (IBS), em seres humanos, cães e gatos; • acne vulgar; produção insuficiente e secreção de corpos lamelares da pele, resultando em alteração de barreira da pele; nevos melanocíticos; melanoma primitivo; metástases de melanoma; tumores vasculares, tais como sarcoma de Kaposi e angiossarcoma; • esclerose sistêmica dos órgãos internos e pele (particularmente, mas não exclusivamente, do pulmão), caracterizada por fibrose do tecido e disfunção endotelial; • processos crônicos do olho caracterizados por neoangiogênese, processos fibróticos e inflamação, em particular nas doenças inflamatórias, rejeição de enxerto da córnea, ceratite infecciosa ou traumática ou ceratite causada por lesões químicas, fenômenos hipóxico causada por lentes de contato, aniridia, fibrose conjuntival, síndrome do olho seco, disfunções da glândula meibomiana (MGD), degeneração macular relacionada com a idade (AMD), retinopatia diabética, doenças associadas com o nervo ótico e neuroinflamação/neurodegeneração da retina.

[073] Adelmidrol pode ser formulado para administração oral, bucal, inalação, parentérica, intravítrea, transcutânea, tópica na córnea, retal ou transdérmica.

[074] Para administração oral, as composições farmacêuticas podem ser encontradas, por exemplo, sob a forma de comprimidos ou cápsulas preparados de modo convencional com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes ligantes (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose); agentes de enchimento (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogeno fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido de sódio); ou agentes inibidores (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica. As preparações líquidas para administração oral podem ser, por exemplo, sob a forma de soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ocorrer como produtos liofilizados para ser reconstituído, antes da sua utilização, com água ou outros veículos adequados. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meio de métodos convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras hidrogenadas comestíveis); emulsionantes (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não-aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres de óleos, álcool etílico ou óleos vegetais fracionados); e conservantes (por exemplo, metil ou propil-p-hidroxibenzoato ou ácido sórbico). A preparação pode também, convenientemente, conter aromatizantes, corantes e edulcorantes.

[075] As preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para permitir a libertação controlada do ingrediente ativo.

[076] Para administração bucal, as composições podem estar na forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de um modo convencional, adaptadas para serem absorvidas na mucosa bucal. Formulações bucais típicas são comprimidos para administração sublingual.

[077] Para a administração por inalação, o Adelmidrol pode ser formulado como uma solução aquosa adaptada para formar aerossóis num aparelho adequado, ou sob a forma de pó ultrafino (preferencialmente micronizado ou ultra-micronizado, ou co-micronizado com excipientes convenientes) apropriado para a utilização por inalação.

[078] Para a administração nas superfícies externas do olho, o Adelmidrol pode ser formulado como gotas para os olhos de preferência numa solução aquosa tamponada, isosmótica, ou como uma pomada oftálmica formulada num veículo oleoso ou engrossado, tamponado, sistema aquoso isotônico; pode ainda ser formulado na forma de uma inserção oftálmica feita de um disco de glicerina-gelatina ou outra matriz adequada. Além disso, pode ser formulada como um banho de olho numa solução aquosa tamponada, isotônica.

[079] Adelmidrol pode ser formulado para administração parentérica por injeção sendo também adequada para uso intra-vítreo. As formulações para injeção podem estar na forma de uma dose única, por exemplo, em ampolas, com um conservante adicionado. As composições podem estar numa forma tal como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de fórmulas tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para ser reconstituído antes da utilização com um veículo adequado, por exemplo, água estéril.

[080] De acordo com a presente invenção, o Adelmidrol pode também ser formulado em composições retais tais como supositórios ou clister de retenção, por exemplo, contendo os componentes básicos de supositórios comuns tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

[081] Para além das composições acima descritas, o Adelmidrol pode também ser formulado como uma preparação de depósito. Tais formulações de longa atuação podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutaneamente, transcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Por conseguinte, o Adelmidrol pode ser formulado, por exemplo, com materiais poliméricos ou hidrofóbicos (por exemplo, na forma de uma emulsão num óleo adequado) ou resinas de permuta iônica, ou como derivados minimamente solúveis.

[082] De acordo com a presente invenção, a dose sugerida de Adelmidrol para a administração a um homem (com um peso corporal de cerca de 70 kg)édelmga 7g ou de 10 mg a 700 mg do ingrediente ativo por dose unitária. A dose unitária pode ser administrada 1 a 4 vezes por dia, por exemplo. A dose vai depender da via de administração selecionada. Vale a pena notar que as variações de dosagem contínua poderiam ser necessárias, dependendo da idade e peso do paciente e ainda da gravidade da condição clínica a ser tratada. A dose e a via de administração precisas estarão em última análise na descrição do médico ou veterinário assistente.

[083] As formulações de acordo com a invenção podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais, tais como os descritos em Remington 's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., NY, EUA, 17a edição, 1985.

[084] A invenção será agora adicionalmente descrita por meio dos seguintes exemplos de formulações.

Exemplos de formulações: Exemplo 1 - seringas pré-carregadas com solução estéril, para a infiltração intra-articular

[085] Uma seringa pré-carregada de 2 ml contém: - 50 mg de Adelmidrol - Solvente isosmótico tamponado para pH 7,0 q.s. a 2 ml.

Exemplo 2 - Ampola estéril para a infiltração em pequenas articulações móveis

[086] Um frasco de 1 ml contém: - 20 mg de Adelmidrol - Solvente isosmótico tamponado para pH 7,0 q.s. para 1 ml.

Exemplo 3 - Frasco estéril para a infiltração intra-articular

[087] Um frasco de 5 ml contém: - 40 mg de Adelmidrol - sal sódico do ácido hialurônico 20 mg - Solvente isosmótico tamponado para pH 7,0 q.s. para 5 ml.

Exemplo 4 - Xarope para uso oral

[088] Um frasco de 100 mL contém: - 4000 mg de Adelmidrol - 3000 mg de Carboximetilcelulose - Noveon AA1 150 mg - Adoçante lOmg - Água destilada q.s. para 100 mL.

Exemplo 5 - Granulados para uso veterinário

[089] 100 g de granulado contém: - 6000 mg de Adelmidrol - Sorbitol em pó 400 mg - Palmitato de sacarose 20 mg - Estimulante do apetite para os animais 30 mg.

Exemplo 6 - Comprimidos para uso oral para utilização humana ou veterinária

[090] Um comprimido contém: - Adelmidrol 300 mg - Celulose microcristalina 100 mg - Croscarmelose de sódio 70 mg - Polivinilpirrolidona 10 mg - Estearato de magnésio 4 mg.

Exemplo 7 - Cápsulas de gelatina dura para uso oral para utilização humana ou veterinária

[091] Uma cápsula contém: - Adelmidrol 400 mg.

Exemplo 8 - Cápsulas de gelatina mole

[092] Uma cápsula contém: - Adelmidrol 300 mg - Óleo vegetal 200 mg - Lecitina de soja 50 mg.

Exemplo 9 - Solução espessa para uso retal

[093] A 10 mL micro-enema contém: - Adelmidrol 300 mg - Resveratrol 100mL - Transcutol q.s. para 10 ml.

Exemplo 10 - Solução injetável estéril, apirogênica

[094] Uma ampola de 2 ml contém: - Adelmidrol 200 mg - Tampão de fosfato a pH 7,0 q.s. a 2 mL.

Exemplo 11 - Creme para aplicação local externa sobre as articulações

[095] 100 g de creme contêm: - Adelmidrol 2000mg - Esteróis de planta PEG5 4,5 g - Ácido esteárico 3,0 g - Álcool cetoestearílico 3,0 g - Monoestearato de glicerila 1,5 g Carbopol 940 0,40 g - Álcool 2,4-diclorobenzilico 0,15 g - Bronopol 0,05 g - Água q.s para 100,00 g.

Exemplo 12 - Pó para inalação

[096] 1,0 g de pó para inalação contém: - Adelmidrol micronizado (Tamanho de partícula de 2 ^8 microns) 0,60 g - Lactose Ultrafina 0,40 g.

Exemplo 13 - Solução de aerossol

[097] 1,0 ml de solução em aerossol contém: - 0,40 g de Adelmidrol - Polissorbato 80 0,10 g - Água destilada q.s. para 1,00 mL.

Exemplo 14 - A solução para gotas de colírio

[098] 10 ml de solução de colírio contém: - Adelmidrol 0,20 g - Sal de sódio de ácido hialurônico 0,010 g - Na2HPO4 0,0096 g - NaH2PO4 0,00284 g - Cloreto de sódio 0,070 g - Água destilada q.s. a 10,00 mL.

Exemplo 15 - Solução para colírio

[099] 10 ml de solução para colírios contém: -Adelmidrol 0,15 g - PEA Ultra-micronizado 0,0030 g - Sal de sódio ácido hialurônico 0,010 g - Na2HPO4 0,0096 g - NaH2PO4 0,00284 g - Cloreto de sódio 0,070 g - Água destilada q.s. a 10,00 mL.

Exemplo 16 - pomada oftálmica

[0100] 10 g de pomada oftálmica contém: - Adelmidrol 0,10 g - Parafina líquida 1,00 g - Branco petrolato 8,90 g.

Claims

1. Uso do adelmidrol caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento de fibrose pulmonar.

2. Uso do adelmidrol, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por as referidas doenças são: esclerose sistêmica (SSc) do pulmão.

3. Uso do adelmidrol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por o Adelmidrol estar contido em uma formulação para administração oral, bucal, inalação, parentérica, transcutânea, retal ou transdérmica.

4. Uso do adelmidrol, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o Adelmidrol estar contido nas referidas formulações numa dose de 1 mg a 7 g ou de 10 mg a 400 mg do ingrediente ativo por unidade de dose.

5. Uso do adelmidrol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 4, caracterizado por o Adelmidrol ser associado com o sal de sódio de ácido hialurônico e/ou palmitoiletanolamida, de preferência em forma micronizada ou ultramicronizada.