JP5586482B2 - アテローム性動脈硬化症の治療のための2,4−ピリミジンジアミンの使用 - Google Patents
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Description
A.発明の分野
本発明は、一般的に、アテローム性動脈硬化症およびその関連の心臓血管リスクの薬剤治療の分野に関する。
心臓血管疾患、主として心臓疾患および心臓発作によって、毎年、約百万の米国人が死亡しており、米国における1番の死因となっている。血中の高コレステロール濃度は、長い間、広範囲の健康問題のリスク要因および前兆として認識されている。心臓血管疾患には、心臓、動脈、および静脈の狭窄および閉塞をもたらす状態が含まれる。しばしば動脈の硬化として表されるアテローム性動脈硬化症は、動脈の正常な内層が劣化し、動脈の壁が厚くなり、動脈内に脂肪およびプラークの堆積が累加し、狭窄(または閉塞さえ)を生じる場合に起こる。高血圧症、または高血圧は、類似の堆積による血管の狭窄に起因し、体の全ての領域への血液供給を減少させ、同量の血液を供給するために心臓をより激しく働かせる。脳への不十分な酸素の流れは、脳卒中を引き起こす。
2,4ピリミジンジアミン化合物を用いるアテローム性動脈硬化症の全ての形態の予防および治療のための新規な方法および組成物が記載される。同様に開示されるのは、再狭窄の予防および/または治療のための本発明の化合物によるステントなどの補綴具のコーティングである。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
アテローム性動脈硬化症の治療または動脈のアテローム硬化病変の形成を退行もしくは減少させる方法であって、アテローム性動脈硬化症を患う哺乳動物に有効量のSykキナーゼ阻害剤を投与することを含む方法。
(項目2)
前記Sykキナーゼ阻害剤が、式Iの化合物である、項目1に記載の方法
[式中、
L 1 およびL 2 は、それぞれ、互いに独立に、直接結合およびリンカーからなる群から選択され、
R 2 は、1個以上の同一または異なるR 8 基で場合によって置換されているC 1〜6 アルキル、1個以上の同一または異なるR 8 基で場合によって置換されているC 3〜8 シクロアルキル、1個以上の同一または異なるR 8 基で場合によって置換されている3〜8員シクロヘテロアルキル、1個以上の同一または異なるR 8 基で場合によって置換されているC 5〜15 アリール、および1個以上の同一または異なるR 8 基で場合によって置換されている5〜15員ヘテロアリールからなる群から選択され、
R 4 は、水素、1個以上の同一または異なるR 8 基で場合によって置換されているC 1〜6 アルキル、1個以上の同一または異なるR 8 基で場合によって置換されているC 3〜8 シクロアルキル、1個以上の同一または異なるR 8 基で場合によって置換されている3〜8員シクロヘテロアルキル、1個以上の同一または異なるR 8 基で場合によって置換されているC 5〜15 アリール、および1個以上の同一または異なるR 8 基で場合によって置換されている5〜15員ヘテロアリールからなる群から選択され;
R 5 は、R 6 および1個以上の同一または異なるR 8 基で場合によって置換されているC 1〜6 アルキルからなる群から選択され;
各R 6 は、水素、−OR d 、−SR d 、C 1〜3 ハロアルキルオキシ、C 1〜3 ペルハロアルキルオキシ、−NR c R c 、ハロゲン、C 1〜3 ハロアルキル、C 1〜3 ペルハロアルキル、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO 2 、−N 3 、−S(O)R d 、−S(O) 2 R d 、−S(O) 2 OR d 、−S(O)NR c R c ;−S(O) 2 NR c R c 、−OS(O)R d 、−OS(O) 2 R c 、−OS(O) 2 OR d 、−OS(O)NR c R c 、−OS(O) 2 NR c R c 、−C(O)R d 、−C(O)OR d 、−C(O)NR c R c 、−C(NH)NR c R c 、−OC(O)R d 、−SC(O)R d 、−OC(O)OR d 、−SC(O)OR d 、−OC(O)NR c R c 、−SC(O)NR c R c 、−OC(NH)NR c R c 、−SC(NH)NR c R c 、−[NHC(O)] n R d −、−[NHC(O)] n OR d 、−[NHC(O)] n NR c R c および−[NHC(NH)] n NR c R c 、1個以上の同一または異なるR 8 基で場合によって置換されているC 5〜10 アリール、1個以上の同一または異なるR 8 基で場合によって置換されているC 6〜16 アリールアルキル、1個以上の同一または異なるR 8 基で場合によって置換されている5〜10員ヘテロアリールおよび1個以上の同一または異なるR 8 基で場合によって置換されている6〜16員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され;
R 8 は、R e 、R b 、1個以上の同一または異なるR a またはR b で置換されているR e 、1個以上の同一または異なるR a またはR b で置換されている−OR a 、−B(OR a ) 2 、−B(NR c R c ) 2 、−(CH 2 ) m −R b 、−(CHR a ) m −R b 、−O−(CH 2 ) m −R b 、S(CH 2 ) m −R b 、−O−CHR a R b 、−O−CR a (R a ) 2 、−O−(CHR a ) m −R b 、−O−(CH 2 ) m −CH[(CH 2 ) m R b ]R b 、−S−(CHR a ) m −R b ;−C(O)NH−(CH 2 ) m −R b 、−C(O)NH−(CHR a ) m −R b 、−O(CH 2 ) m −C(O)NH−(CH 2 ) m −R b 、−S−(CH 2 ) m −R b 、−C(O)NH−(CH 2 ) m R b 、−O−(CHR a ) m −C(O)NH−(CHR a ) m −R b 、−S−(CHR a ) m −C(O)NH−(CHR a ) m −R b 、−NH−(CH 2 ) m −R b 、−NH−(CHR a ) m −R b 、−NH[(CH 2 ) m R b ]、−N[(CH 2 ) m R b ] 2 、−NH−C(O)−NH−(CH 2 ) m −R b 、−NH−C(O)−(CH 2 ) m −CHR b R b および−NH−(CH 2 ) m −C(O)−NH−(CH 2 ) m −R b からなる群から選択され;
各R a は、水素、C 1〜6 アルキル、C 3〜8 シクロアルキル、C 4〜11 シクロアルキルアルキル、C 5〜10 アリール、C 6〜16 アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび6〜16員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され;
各R b は、=O、−OR d 、(C1−C3)ハロアルキルオキシ、=S、−SR d 、=NR d 、=NOR d 、−NR c R c 、ハロゲン、−CF 3 、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO 2 、=N 2 、−N 3 、−S(O)R d 、−S(O) 2 R d 、−S(O) 2 OR d 、−S(O)NR c R c 、−S(O) 2 NR c R c 、−OS(O)R d 、−OS(O) 2 R d 、−OS(O) 2 OR d 、−OS(O) 2 NR c R c 、−C(O)R d 、−C(O)OR d 、−C(O)NR c R c 、−C(NH)NR c R c 、−C(NR a )NR c R c 、−C(NOH)R a 、−C(NOH)NR c R c 、−OC(O)R d 、−OC(O)OR d 、−OC(O)NR c R c 、−OC(NH)NR c R c 、−OC(NR a )NR c R c 、−[NHC(O)] n R d 、−[NR a C(O)] n R d 、−[NHC(O)] n OR d 、−[NR a C(O)] n OR d 、−[NHC(O)] n NR c R c 、−[NR a C(O)] n NR c R c 、−[NHC(NH)] n NR c R c および−[NR a C(NR a )] n NR c R c からなる群から独立に選択され;
各R c は、独立に、保護基もしくはR a であり、または、代わりに、各R c は、それが結合している窒素原子と一緒になって、1個以上の同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を場合によって含むことができ、1個以上の同一もしくは異なるR a もしくはR b 基で場合によって置換されていてよい5から8員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し;
各R d は、独立に、保護基またはR a であり;
各R e は、C 1〜6 アルキル、C 3〜8 シクロアルキル、C 4〜11 シクロアルキルアルキル、C 5〜10 アリール、C 6〜16 アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび6〜16員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され;
各mは、独立に、1から3の整数であり;
各nは、独立に、0から3の整数である]。
(項目3)
R 6 が水素であり、L 1 およびL 2 のそれぞれが、直接結合である、項目2に記載の方法。
(項目4)
R 5 が、ハロ、−CN、−NO 2 、−C(O)R a 、−C(O)ORa、−C(O)CF 3 、−C(O)OCF 3 、C 1〜3 ハロアルキル、C 1〜3 ペルハロアルキル、C 1〜3 ハロアルコキシ、およびC 1〜3 ペルハロアルコキシからなる群から選択される、項目3に記載の方法。
(項目5)
R 5 がフルオロである、項目4に記載の方法。
(項目6)
R 2 が、1個以上の同一または異なるR 8 基で場合によって置換されている、フェニル、ナフチル、および5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択される、項目3に記載の方法。
(項目7)
R 2 が、1個以上の同一または異なるR 8 基で場合によって置換されている、ベンゾジオキサニル、1,4−ベンゾジオキサン−(5または6)−イル、ベンゾジオキソリル、1,3−ベンゾジオキソール−(4または5)−イル、ベンゾオキサジニル、1,4−ベンゾオキサジン−(5,6,7または8)−イル、ベンゾオキサゾリル、1,3−ベンゾオキサゾール−(4,5,6または7)−イル、ベンゾピラニル、ベンゾピラン−(5,6,7または8)−イル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトラゾール−(4,5,6または7)−イル、1,4−ベンゾオキサジニル−2−オン、1,4−ベンゾオキサジン−(5,6,7または8)−イル−2−オン、2H−1,4−ベンゾオキサジニル−3(4H)−オン、2H−1,4−ベンゾオキサジン−(5,6,7または8)−イル−3(4H)−オン、2H−1,3−ベンゾオキサジニル−2,4(3H)−ジオン、2H−1,3−ベンゾオキサジン−(5,6,7または8)−イル−2,4(3H)−ジオン、ベンゾオキサゾリル−2−オン、ベンゾオキサゾール−(4,5,6または7)−イル−2−オン、ジヒドロクマリニル、ジヒドロクマリン−(5,6,7または8)−イル、1,2−ベンゾピロニル、1,2−ベンゾピロン−(5,6,7または8)−イル、ベンゾフラニル、ベンゾフラン−(4,5,6または7)−イル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]フラン−(4,5,6,または−7)−イル、インドリル、インドール−(4,5,6または7)−イル、ピロリルおよびピロール−(1または2)−イルからなる群から選択される、項目3に記載の方法。
(項目8)
R 2 およびR 4 の一方または両方が、互いに独立に、
からなる群から選択されるヘテロアリールである、項目3に記載の方法
[式中、
pは、1から3の整数であり;
各
は、独立に、単結合または二重結合を表し;
R 35 は、水素またはR 8 であり;
Xは、CH、NおよびN−Oからなる群から選択され;
各Yは、O、SおよびNHからなる群から独立に選択され;
各Y 1 は、O、S、SO、SO 2 、SONR 36 、NHおよびNR 37 からなる群から独立に選択され;
各Y 2 は、CH、CH 2 、O、S、N、NHおよびNR 37 からなる群から独立に選択され;
R 36 は、水素またはアルキルであり;
R 37 は、水素およびプロ基からなる群から選択され、
R 38 は、アルキルおよびアリールからなる群から選択され;
Aは、O、NHおよびNR 38 からなる群から選択され;
R 9 、R 10 、R 11 およびR 12 は、それぞれ、互いに独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アミノアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、または、代わりに、R 9 およびR 10 もしくはR 11 およびR 12 、もしくはR 9 およびR 10 およびR 11 およびR 12 は、一緒になってオキソ基を形成し;
各Zは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、およびカルバメートからなる群から選択され;
Qは、−OH、OR 8 、−NR c R c 、NHR 39 −C(O)R 8 、−NHR 39 −C(O)OR 8 、−NR 39 −CHR 40 −R b 、−NR 39 −(CH 2 ) m −R b および−NR 39 −C(O)−CHR 40 −NR c R c からなる群から選択され;
R 39 およびR 40 は、それぞれ、互いに独立に、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルおよびNHR 8 からなる群から選択される]。
(項目9)
R 2 が、1個以上のR 8 基で置換されているフェニルである、項目8に記載の方法。
(項目10)
R 2 が、1から3個のアルコキシ基で置換されているフェニルである、項目9に記載の方法。
(項目11)
R 4 が、
である、項目8に記載の方法。
(項目12)
アテローム性動脈硬化症の治療または動脈のアテローム硬化病変の形成を退行もしくは減少させる方法であって、アテローム性動脈硬化症を患う哺乳動物に有効量の式IIIの化合物を投与することを含む方法
[式中、
R 2 およびR 4 のそれぞれは、独立に、1個もしくは複数のR 8 基で置換されたフェニルまたは
からなる群から選択されるヘテロアリールであり;
式中、
R 35 は、水素またはR 8 であり;
R 8 は、R e 、R b 、1個以上の同一もしくは異なるR a もしくはR b で置換されているR e 、1個以上の同一もしくは異なるR a もしくはR b で置換されている−OR a 、−B(OR a ) 2 、−B(NR c R c ) 2 、−(CH 2 ) m −R b 、−(CHR a ) m −R b 、−O−(CH 2 ) m −R b 、−S−(CH 2 ) m −R b 、−O−CHR a R b 、−O−CR a (R b ) 2 、−O−(CHR a ) m −R b 、−O−(CH 2 ) m −CH[(CH 2 ) m R b ]R b 、−S−(CHR a ) m −R b 、−C(O)NH−(CH 2 ) m −R b 、−C(O)NH−(CHR a ) m −R b 、−O−(CH 2 ) m −C(O)NH−(CH 2 ) m −R b 、−S−(CH 2 ) m −C(O)NH−(CH 2 ) m −R b 、−O−(CHR a ) m −C(O)NH−(CHR a ) m −R b 、−S−(CHR a ) m −C(O)NH−(CHR a ) m −R b 、−NH−(CH 2 ) m −R b 、−NH−(CHR a ) m −R b 、−NH[(CH 2 ) m R b ]、−N[(CH 2 ) m R b ] 2 、−NH−C(O)−NH−(CH 2 ) m −R b 、−NH−C(O)−(CH 2 ) m −CHR b R b または−NH−(CH 2 ) m −C(O)−NH−(CH 2 ) m −R b であり;
各R a は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C4〜C11)シクロアルキルアルキル、(C5〜C10)アリール、(C6〜C16)アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび6〜16員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され;
各R b は、=O、−OR d 、(C1−C3)ハロアルキルオキシ、=S、−SR d 、=NR d 、=NOR d 、−NR c R c 、ハロゲン、−CF 3 、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO 2 、=N 2 、−N 3 、−S(O)R d 、−S(O) 2 R d 、−S(O) 2 OR d 、−S(O)NR c R c 、−S(O) 2 NR c R c 、−OS(O)R d 、−OS(O) 2 R d 、−OS(O) 2 OR d 、−OS(O) 2 NR c R c 、−C(O)R d 、−C(O)OR d 、−C(O)NR c R c 、−C(NH)NR c R c 、−C(NR a )NR c R c 、−C(NOH)R a 、−C(NOH)NR c R c 、−OC(O)R d 、−OC(O)OR d 、−OC(O)NR c R c 、−OC(NH)NR c R c 、−OC(NR a )NR c R c 、−[NHC(O)] n R d 、−[NR a C(O)] n R d 、−[NHC(O)] n OR d 、−[NR a C(O)] n OR d 、−[NHC(O)] n NR c R c 、−[NR a C(O)] n NR c R c 、−[NHC(NH)] n NR c R c および−[NR a C(NR a )] n NR c R c からなる群から独立に選択され;
各R c は、独立に、保護基もしくはR a であり、または、代わりに、2個のR c は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個以上の同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を場合によって含むことができ、1個以上の同一もしくは異なるR a もしくはR b 基で場合によって置換されていてよい5から8員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し;
各R d は、独立に、保護基またはR a であり;
各R e は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、シクロヘキシル、(C4〜C11)シクロアルキルアルキル、(C5〜C10)アリール、(C6〜C16)アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび6〜16員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され;
Xは、CH、NおよびN−Oからなる群から選択され;
各Yは、独立に、O、SおよびNHからなる群から選択され;
各Y 1 は、独立に、O、S、SO、SO 2 、SONR 36 、NHおよびNR 35 からなる群から選択され;
各Y 2 は、独立に、CH、CH 2 、O、S、N、NHおよびNR 35 からなる群から選択され;
各R 36 は、独立に、水素またはアルキルであり;
Aは、O、NHおよびNR 38 からなる群から選択され;
Qは、−OH、OR 8 、−NR c R c 、NHR 39 C(O)R 8 、−NHR 39 −C(O)OR 8 、−NR 39 −CHR 40 −R b 、−NR 39 −(CH 2 ) m −R b および−NR 39 −C(O)−CHR 40 −NR c R c からなる群から選択され;
各R 38 は、独立に、アルキルおよびアリールからなる群から選択され;
R 9 、R 10 、R 11 およびR 12 は、それぞれ、互いに独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アミノアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、または、代わりに、R 9 およびR 10 もしくはR 11 およびR 12 、もしくはR 9 およびR 10 およびR 11 およびR 12 は、一緒になってオキソ基を形成し;
各Zは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、およびカルバメートからなる群から選択され;
Qは、−OH、OR 8 、−NR c R c 、−NHR 39 −C(O)R 8 、−NHR 39 −C(O)OR 8 、−NR 39 −CHR 40 −R b 、−NR 39 −(CH 2 ) m −R b および−NR 39 −C(O)−CHR 40 −NR c R c からなる群から選択され;
R 39 およびR 40 は、それぞれ、互いに独立に、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルおよびNHR 8 からなる群から選択され;
各mは、独立に、1から3の整数であり;
各nは、独立に、0から3の整数である]。
(項目13)
アテローム性動脈硬化症の治療または動脈のアテローム硬化病変の形成を退行もしくは減少させる方法であって、アテローム性動脈硬化症を患う哺乳動物に有効量の式IIの化合物を投与することを含む方法
[式中、
Yは、CH 2 、NR 24 、O、S、S(O)およびS(O) 2 からなる群から選択され;
Z 1 およびZ 2 は、それぞれ、互いに独立に、CHおよびNからなる群から選択され;
R 2 は、1個以上の同一または異なるR 8 基で場合によって置換されている(C1〜C6)アルキル、1個以上の同一または異なるR 8 基で場合によって置換されている(C3〜C8)シクロアルキル、1個以上の同一または異なるR 8 基で場合によって置換されている3〜8員シクロヘテロアルキル、1個以上の同一または異なるR 8 基で場合によって置換されている(C6〜C14)アリール、および1個以上の同一または異なるR 8 基で場合によって置換されている5〜15員ヘテロアリールからなる群から選択され;
R 5 は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびトリハロメチルからなる群から選択され;
R 8 は、R a 、R b 、1個以上の同一または異なるR a またはR b で置換されているR a 、1個以上の同一または異なるR a またはR b で置換されている−OR a 、−B(OR a ) 2 、−B(NR c R c ) 2 、−(CH 2 ) m −R b 、−(CHR a ) m −R b 、−O−(CH 2 ) m −R b 、−S−(CH2) m −R b 、−O−CHR a R b 、−O−CR a (R b ) 2 、−O−(CHR a ) m −R b 、−O−(CH 2 ) m −CH[(CH 2 ) m R b ]R b 、−S−(CHR a ) m −R b 、−C(O)NH−(CH 2 ) m −R b 、−C(O)NH−(CHR a ) m −Rb、−O−(CH 2 ) m −C(O)NH−(CH 2 ) m −R b 、
−S−(CH 2 ) m −C(O)NH−(CH2) m −R b 、−O−(CHR a ) m −C(O)NH−(CHR a ) m −R b 、−S−(CHR a ) m −C(O)NH−(CHR a ) m −R b 、−NH−(CH 2 ) m −R b 、−NH−(CHR a ) m −R b 、−NH[(CH 2 ) m R b ]、−N[(CH 2 ) m R b ] 2 、−NH−C(O)−NH−(CH 2 ) m −R b 、−NH−C(O)−(CH 2 ) m −CHR b R b および−NH−(CH 2 ) m −C(O)−NH−(CH 2 ) m −R b からなる群から選択され;
R 17 は、水素、ハロゲン、および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、R 17 は、R 18 と一緒になってオキソ(=O)基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3から7個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく;
R 18 は、水素、ハロゲン、および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、R 18 は、R 17 と一緒になってオキソ(=O)基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3から7個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく;
R 19 は、水素および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、R 19 は、R 20 と一緒になってオキソ(=O)基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3から7個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく;
R 20 は、水素および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、R 20 は、R 19 と一緒になってオキソ(=O)基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3から7個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく;
各R a は、他から独立に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、(C4〜C11)シクロアルキルアルキル、(C6〜C10)アリール、(C7〜C16)アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび6〜16員ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R b は、=O、−OR a 、(C1−C3)ハロアルキルオキシ、=S、−SR a 、=NR a 、=NOR a 、−NR c R c 、ハロゲン、−CF 3 、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO 2 、=N 2 、−N 3 、−S(O)R a 、−S(O) 2 R a 、−S(O) 2 OR a 、−S(O)NR c R c 、−S(O) 2 NR c R c 、−OS(O)R a 、−OS(O) 2 R a 、−OS(O) 2 OR a 、−OS(O) 2 NR c R c 、−C(O)R a 、−C(O)OR a 、−C(O)NR c R c 、−C(NH)NR c R c 、−C(NR a )NR c Rc、−C(NOH)R a 、−C(NOH)NR c R c 、−OC(O)R a 、−OC(O)OR a 、−OC(O)NR c Rc、−OC(NH)NR c R c 、−OC(NR a )NR c R c 、−[NHC(O)] n R a 、−[NR a C(O)] n R a 、−[NHC(O)] n OR a 、−[NR a C(O)] n OR a 、−[NHC(O)] n NR c R c 、−[NR a C(O)] n NR c R c 、−[NHC(NH)] n NR c R c および−[NR a C(NR a )] n NR c R c から独立に選択され;
各R c は、他から独立に、保護基およびR a からなる群から選択され、または、代わりに、同一の窒素原子に結合している2個のR c は、その窒素原子と一緒になって、1個以上の同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を場合によって含むことができ、1個以上の同一もしくは異なるR a 基で場合によって置換されていてよい5から8員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し;
R 21 、R 22 およびR 23 は、それぞれ、互いに独立に、水素およびプロ基R P からなる群から選択され;
R P は、−(CR d R d ) y −A−R 3 の式を有し、ここで、yは、1から3の範囲の整数であり;Aは、OまたはSであり;各R d は、他から独立に、水素、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されている(C6〜C14)アリールおよび場合によって置換されている(C7〜C20)アリールアルキルからなる群から選択され;ここで、場合による置換基は、互いに独立に、ヒドロキシル、低級アルコキシ、(C6〜C14)アリールオキシ、低級アルコキシアルキルおよびハロゲンから選択され、または、代わりに、同一の炭素原子に結合している2個のR d は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3から8個の炭素原子を含むシクロアルキル基を形成し;
R 3 は、それが結合しているヘテロ原子のAと一緒に、アルコール、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、シリルチオエーテル、エステル、チオエステル、アミド、カルボネート、チオカルボネート、カルバメート、チオカルバメート、尿素、ホスフェート、リン酸塩またはリン酸エステルを含み、
各mは、他から独立に、1から3の整数であり;
各nは、他から独立に、0から3の整数であり、但し、R 21 、R 22 、およびR 23 のうちの少なくとも1つは、R P である]。
(項目14)
前記化合物が、N4−(2,2−ジメチル−4−[(二水素ホスホノキシ)メチル]−3−オキソ−5−ピリド[1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2,4−ピリミジンジアミンまたはその塩である、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記Sykキナーゼ阻害剤が、20μM以下のIC 50 を有する、項目1に記載の方法。
L1およびL2は、それぞれ、互いに独立に、直接結合およびリンカーからなる群から選択され、
R2は、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されているC1〜6アルキル、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されているC3〜8シクロアルキル、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されているシクロヘキシル、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されている3〜8員シクロヘテロアルキル、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されているC5〜15アリール、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されているフェニルおよび1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されている5〜15員ヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、水素、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されているC1〜6アルキル、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されているC3〜8シクロアルキル、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されている3〜8員シクロヘテロアルキル、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されているC5〜15アリール、および1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されている5〜15員ヘテロアリールからなる群から選択され;
R5は、R6、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されているC1〜6アルキルからなる群から選択され;各R6は、水素、電気陰性基、−ORd、−SRd、C1〜3ハロアルキルオキシ、C1〜3ペルハロアルキルオキシ、−NRcRc、ハロゲン、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ペルハロアルキル、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc;−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rc、−OS(O)2ORd、−OS(O)NRcRc、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−OC(O)Rd、−SC(O)Rd、−OC(O)ORd、−SC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−SC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−SC(NH)NRcRc、−[NHC(O)]nRd−、−[NHC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRcおよび−[NHC(NH)]nNRcRc、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されているC5〜10アリール、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されているC6〜16アリールアルキル、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されている5〜10員ヘテロアリールおよび1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されている6〜16員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され;
R8は、Re、Rb、1個以上の同一または異なるRaまたはRbで置換されているRe、1個以上の同一または異なるRaまたはRbで置換されている−ORa、−B(ORa)2、−B(NRcRc)2、−(CH2)m−Rb、−(CHRa)m−Rb、−O−(CH2)m−Rb、S(CH2)m−Rb、−O−CHRaRb、−O−CRa(Ra)2、−O−(CHRa)m−Rb、−O−(CH2)m−CH[(CH2)mRb]Rb、−S−(CHRa)m−Rb;−C(O)NH−(CH2)m−Rb、−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−O(CH2)m−C(O)NH−(CH2)m−Rb、−S−(CH2)m−Rb、−C(O)NH−(CH2)mRb、−O−(CHRa)m−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−S−(CHRa)m−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−NH−(CH2)m−Rb、−NH−(CHRa)m−Rb、−NH[(CH2)mRb]、−N[(CH2)mRb]2、−NH−C(O)−NH−(CH2)m−Rb、−NH−C(O)−(CH2)m−CHRbRbおよび−NH−(CH2)m−C(O)−NH−(CH2)m−Rbからなる群から選択され;
各Raは、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C5〜10アリール、C6〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび6〜16員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され;
各Rbは、=O、−ORd、(C1−C3)ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRd、=NRd、=NORd、−NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rd、−OS(O)2ORd、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Rd、−OC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−OC(NRa)NRcRc、−[NHC(O)]nRd、−[NRaC(O)]nRd、−[NHC(O)]nORd、−[NRaC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRc、−[NRaC(O)]nNRcRc、−[NHC(NH)]nNRcRcおよび−[NRaC(NRa)]nNRcRcからなる群から独立に選択され;
各Rcは、独立に、保護基もしくはRaであり、または、代わりに、各Rcは、それが結合している窒素原子と一緒になって、1個以上の同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を場合によって含むことができ、1個以上の同一もしくは異なるRaもしくはRb基で場合によって置換されていてよい5から8員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し;
各Rdは、独立に、保護基またはRaであり;
各Reは、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C5〜10アリール、C6〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび6〜16員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され;
各mは、独立に、1から3の整数であり;
各nは、独立に、0から3の整数である]。
Yは、CH2、NR24、O、S、S(O)およびS(O)2から選択され;
Z1およびZ2は、それぞれ、互いに独立に、CHおよびNから選択され;
R2は、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されている(C1〜C6)アルキル、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されている(C3〜C8)シクロアルキル、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されている3〜8員シクロヘテロアルキル、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されている(C6〜C14)アリール、および1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されている5〜15員ヘテロアリールから選択され;
R5は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびトリハロメチルから選択され;
R8は、Ra、Rb、1個以上の同一または異なるRaまたはRbで置換されているRa、1個以上の同一または異なるRaまたはRbで置換されている−ORa、−B(ORa)2、−B(NRcRc)2、−(CH2)m−Rb、−(CHRa)m−Rb、−O−(CH2)m−Rb、−S−(CH2)m−Rb、−O−CHRaRb、−O−CRa(Rb)2、−O−(CHRa)m−Rb、−O−(CH2)m−CH[(CH2)mRb]Rb、−S−(CHRa)m−Rb、−C(O)NH−(CH2)m−Rb、−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−O−(CH2)m−C(O)NH−(CH2)m−Rb
−S−(CH2)m−C(O)NH−(CH2)m−Rb、−O−(CHRa)m−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−S−(CHRa)m−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−NH−(CH2)m−Rb、−NH−(CHRa)m−Rb、−NH[(CH2)mRb]、−N[(CH2)mRb]2、−NH−C(O)−NH−(CH2)m−Rb、−NH−C(O)−(CH2)m−CHRbRbおよび−NH−(CH2)m−C(O)−NH−(CH2)m−Rbから選択され;
R17は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから選択され、または、代わりに、R17は、R18と一緒になってオキソ(=O)基、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3から7個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく;
R18は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから選択され、または、代わりに、R18は、R17と一緒になってオキソ(=O)基、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3から7個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく;
R19は、水素および低級アルキルから選択され、または、代わりに、R19は、R20と一緒になってオキソ(=O)基、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3から7個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく;
R20は、水素および低級アルキルから選択され、または、代わりに、R20は、R19と一緒になってオキソ(=O)基、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3から7個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく;
各Raは、他から独立に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、(C4〜C11)シクロアルキルアルキル、(C6〜C10)アリール、(C7〜C16)アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび6〜16員ヘテロアリールアルキルから選択され;
各Rbは、=O、−ORa、(C1−C3)ハロアルキルオキシ、=S、−SRa、=NRa、=NORa、−NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)2ORa、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−OC(NRa)NRcRc、−[NHC(O)]nRa、−[NRaC(O)]nRa、−[NHC(O)]nORa、−[NRaC(O)]nORa、−[NHC(O)]nNRcRc、−[NRaC(O)]nNRcRc、−[NHC(NH)]nNRcRcおよび−[NRaC(NRa)]nNRcRcから独立に選択され;
各Rcは、他から独立に、保護基およびRaから選択され、または、代わりに、同一の窒素原子に結合している2個のRcは、その窒素原子と一緒になって、1個以上の同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を場合によって含むことができ、1個以上の同一もしくは異なるRa基で場合によって置換されていてよい5から8員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し;
R21、R22およびR23は、それぞれ、互いに独立に、水素およびプロ基(progroup)RPから選択され;
RPは、−(CRdRd)y−A−R3の式を有し、ここで、yは、1から3の範囲の整数であり;Aは、OまたはSであり;各Rdは、他から独立に、水素、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されている(C6〜C14)アリールおよび場合によって置換されている(C7〜C20)アリールアルキルから選択され;ここで、場合による置換基は、互いに独立に、ヒドロキシル、低級アルコキシ、(C6〜C14)アリールオキシ、低級アルコキシアルキルおよびハロゲンから選択され、または、代わりに、同一の炭素原子に結合している2個のRdは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3から8個の炭素原子を含むシクロアルキル基を形成し;
R3は、それが結合しているヘテロ原子のAと一緒に、アルコール、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、シリルチオエーテル、エステル、チオエステル、アミド、カルボネート、チオカルボネート、カルバメート、チオカルバメート、尿素、ホスフェート、リン酸塩またはリン酸エステルを含み、
各mは、他から独立に、1から3の整数であり;
各nは、他から独立に、0から3の整数であり、但し、R21、R22、およびR23のうちの少なくとも1つは、RPである]。
当業者は、以下に記載される図面は、例示だけの目的のためであることを理解されよう。図面は、本教示の範囲を制限することを何ら意図されていない。
A.概説
本発明は、2,4ピリミジンジアミン化合物によるアテローム性動脈硬化症の全ての形態の予防および治療のための新規な方法および組成物を包含する。同様に開示されるのは、再狭窄の予防および/または治療のための本発明の化合物によるステントなどの補綴具のコーティングである。
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、以下の定義が適用される。
本発明は、Sykキナーゼ阻害剤および2,4−ピリミジンジアミン化合物およびこれらの化合物のプロドラッグを使用する、無制限に、アテローム性動脈硬化症および心筋症を含めた心臓血管障害、特に炎症に関連した心臓血管障害の治療の新規な方法を提供する。アテローム性動脈硬化症の重篤性およびこれに起因する苦しみを考えると、新たな治療法が、これらの状態を治療するために開発されることは重大である。
L1およびL2は、それぞれ、互いに独立に、直接結合およびリンカーからなる群から選択され、
R2は、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されているC1〜6アルキル、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されているC3〜8シクロアルキル、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されているシクロヘキシル、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されている3〜8員シクロヘテロアルキル、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されているC5〜15アリール、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されているフェニルおよび1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されている5〜15員ヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、水素、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されているC1〜6アルキル、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されているC3〜8シクロアルキル、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されている3〜8員シクロヘテロアルキル、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されているC5〜15アリール、および1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されている5〜15員ヘテロアリールからなる群から選択され;
R5は、R6、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されているC1〜6アルキルからなる群から選択され;
各R6は、水素、電気陰性基、−ORd、−SRd、C1〜3ハロアルキルオキシ、C1〜3ペルハロアルキルオキシ、−NRcRc、ハロゲン、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ペルハロアルキル、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc;−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rc、−OS(O)2ORd、−OS(O)NRcRc、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−OC(O)Rd、−SC(O)Rd、−OC(O)ORd、−SC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−SC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−SC(NH)NRcRc、−[NHC(O)]nRd−、−[NHC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRcおよび−[NHC(NH)]nNRcRc、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されているC5〜10アリール、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されているC6〜16アリールアルキル、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されている5〜10員ヘテロアリールおよび1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されている6〜16員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され;
R8は、Re、Rb、1個以上の同一または異なるRaまたはRbで置換されているRe、1個以上の同一または異なるRaまたはRbで置換されている−ORa、−B(ORa)2、−B(NRcRc)2、−(CH2)m−Rb、−(CHRa)m−Rb、−O−(CH2)m−Rb、S(CH2)m−Rb、−O−CHRaRb、−O−CRa(Ra)2、−O−(CHRa)m−Rb、−O−(CH2)m−CH[(CH2)mRb]Rb、−S−(CHRa)m−Rb;−C(O)NH−(CH2)m−Rb、−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−O(CH2)m−C(O)NH−(CH2)m−Rb、−S−(CH2)m−Rb、−C(O)NH−(CH2)mRb、−O−(CHRa)m−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−S−(CHRa)m−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−NH−(CH2)m−Rb、−NH−(CHRa)m−Rb、−NH[(CH2)mRb]、−N[(CH2)mRb]2、−NH−C(O)−NH−(CH2)m−Rb、−NH−C(O)−(CH2)m−CHRbRbおよび−NH−(CH2)m−C(O)−NH−(CH2)m−Rbからなる群から選択され;
各Raは、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C5〜10アリール、C6〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび6〜16員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され;
各Rbは、=O、−ORd、(C1−C3)ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRd、=NRd、=NORd、−NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rd、−OS(O)2ORd、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Rd、−OC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−OC(NRa)NRcRc、−[NHC(O)]nRd、−[NRaC(O)]nRd、−[NHC(O)]nORd、−[NRaC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRc、−[NRaC(O)]nNRcRc、−[NHC(NH)]nNRcRcおよび−[NRaC(NRa)]nNRcRcからなる群から独立に選択され;
各Rcは、独立に、保護基もしくはRaであり、または、代わりに、各Rcは、それが結合している窒素原子と一緒になって、1個以上の同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を場合によって含むことができ、1個以上の同一もしくは異なるRaもしくはRb基で場合によって置換されていてよい5から8員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し;
各Rdは、独立に、保護基またはRaであり;
各Reは、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C5〜10アリール、C6〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび6〜16員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され;
各mは、独立に、1から3の整数であり;
各nは、独立に、0から3の整数である]。
[式中、
pは、1から3の整数であり;
各
R35は、水素またはR8であり;
Xは、CH、NおよびN−Oからなる群から選択され;
各Yは、O、SおよびNHからなる群から独立に選択され;
各Y1は、O、S、SO、SO2、SONR36、NHおよびNR37からなる群から独立に選択され;
各Y2は、CH、CH2、O、S、N、NHおよびNR37からなる群から独立に選択され;
R36は、水素またはアルキルであり;
R37は、水素およびプロ基からなる群から選択され、
R38は、アルキルおよびアリールからなる群から選択され;
Aは、O、NHおよびNR38からなる群から選択され;
R9、R10、R11およびR12は、それぞれ、互いに独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アミノアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、または、代わりに、R9およびR10もしくはR11およびR12、もしくはR9およびR10およびR11およびR12は、一緒になってオキソ基を形成し;
各Zは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、およびカルバメートからなる群から選択され;
Qは、−OH、OR8、−NRcRc、−NHR39C−(O)R8、−NHR39−C(O)OR8、−NR39−CHR40−Rb、−NR39−(CH2)m−Rbおよび−NR39−C(O)−CHR40−NRcRcからなる群から選択され;
R39およびR40は、それぞれ、互いに独立に、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルおよびNHR8からなる群から選択される]。
R2およびR4のそれぞれは、独立に、1個もしくは複数のR8基で置換されたフェニルまたは
式中、
R35は、水素またはR8であり;
R8は、Re、Rb、1個以上の同一もしくは異なるRaもしくはRbで置換されているRe、1個以上の同一もしくは異なるRaもしくはRbで置換されている−ORa、−B(ORa)2、−B(NRcRc)2、−(CH2)m−Rb、−(CHRa)m−Rb、−O−(CH2)m−Rb、−S−(CH2)m−Rb、−O−CHRaRb、−O−CRa(Rb)2、−O−(CHRa)m−Rb、−O−(CH2)m−CH[(CH2)mRb]Rb、−S−(CHRa)m−Rb、−C(O)NH−(CH2)m−Rb、−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−O−(CH2)m−C(O)NH−(CH2)m−Rb、−S−(CH2)m−C(O)NH−(CH2)m−Rb、−O−(CHRa)m−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−S−(CHRa)m−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−NH−(CH2)m−Rb、−NH−(CHRa)m−Rb、−NH[(CH2)mRb]、−N[(CH2)mRb]2、−NH−C(O)−NH−(CH2)m−Rb、−NH−C(O)−(CH2)m−CHRbRbまたは−NH−(CH2)m−C(O)−NH−(CH2)m−Rbであり;
各Raは、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、シクロヘキシル、(C4〜C11)シクロアルキルアルキル、(C5〜C10)アリール、フェニル、(C6〜C16)アリールアルキル、ベンジル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび6〜16員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され;
各Rbは、=O、−ORd、(C1−C3)ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRd、=NRd、=NORd、−NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rd、−OS(O)2ORd、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Rd、−OC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−OC(NRa)NRcRc、−[NHC(O)]nRd、−[NRaC(O)]nRd、−[NHC(O)]nORd、−[NRaC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRc、−[NRaC(O)]nNRcRc、−[NHC(NH)]nNRcRcおよび−[NRaC(NRa)]nNRcRcからなる群から独立に選択され;
各Rcは、独立に、保護基もしくはRaであり、または、代わりに、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個以上の同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を場合によって含むことができ、1個以上の同一もしくは異なるRaもしくはRb基で場合によって置換されていてよい5から8員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し;
各Rdは、独立に、保護基またはRaであり;
各Reは、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、シクロヘキシル、(C4〜C11)シクロアルキルアルキル、(C5〜C10)アリール、フェニル、(C6〜C16)アリールアルキル、ベンジル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび6〜16員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され;
Xは、CH、NおよびN−Oからなる群から選択され;
各Yは、独立に、O、SおよびNHからなる群から選択され;
各Y1は、独立に、O、S、SO、SO2、SONR36、NHおよびNR35からなる群から選択され;
各Y2は、独立に、CH、CH2、O、S、N、NHおよびNR35からなる群から選択され;
各R36は、独立に、水素またはアルキルであり;
Aは、O、NHおよびNR38からなる群から選択され;
Qは、−OH、OR8、−NRcRc、NHR39C(O)R8、−NHR39−C(O)OR8、−NR39−CHR40−Rb、−NR39−(CH2)m−Rbおよび−NR39−C(O)−CHR40−NRcRcからなる群から選択され;
各R38は、独立に、アルキルおよびアリールからなる群から選択され;
R9、R10、R11およびR12は、それぞれ、互いに独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アミノアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、または、代わりに、R9およびR10もしくはR11およびR12、もしくはR9およびR10およびR11およびR12は、一緒になってオキソ基を形成し;
各Zは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、およびカルバメートからなる群から選択され;
Qは、−OH、OR8、−NRcRc、−NHR39−C(O)R8、−NHR39−C(O)OR8、−NR39−CHR40−Rb、−NR39−(CH2)m−Rbおよび−NR39−C(O)−CHR40−NRcRcからなる群から選択され;
R39およびR40は、それぞれ、互いに独立に、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルおよびNHR8からなる群から選択され;
各mは、独立に、1から3の整数であり;
各nは、独立に、0から3の整数である]。
Yは、CH2、NR24、O、S、S(O)およびS(O)2から選択され;
Z1およびZ2は、それぞれ、互いに独立に、CHおよびNから選択され;
R2は、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されている(C1〜C6)アルキル、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されている(C3〜C8)シクロアルキル、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されている3〜8員シクロヘテロアルキル、1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されている(C6〜C14)アリール、および1個以上の同一または異なるR8基で場合によって置換されている5〜15員ヘテロアリールからなる群から選択され;
R5は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびトリハロメチルから選択され;
R8は、Ra、Rb、1個以上の同一または異なるRaまたはRbで置換されているRa、1個以上の同一または異なるRaまたはRbで置換されている−ORa、−B(ORa)2、−B(NRcRc)2、−(CH2)m−Rb、−(CHRa)m−Rb、−O−(CH2)m−Rb、−S−(CH2)m−Rb、−O−CHRaRb、−O−CRa(Rb)2、−O−(CHRa)m−Rb、−O−(CH2)m−CH[(CH2)mRb]Rb、−S−(CHRa)m−Rb、−C(O)NH−(CH2)m−Rb、−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−O−(CH2)m−C(O)NH−(CH2)m−Rb
−S−(CH2)m−C(O)NH−(CH2)m−Rb、−O−(CHRa)m−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−S−(CHRa)m−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−NH−(CH2)m−Rb、−NH−(CHRa)m−Rb、−NH[(CH2)mRb]、−N[(CH2)mRb]2、−NH−C(O)−NH−(CH2)m−Rb、−NH−C(O)−(CH2)m−CHRbRbおよび−NH−(CH2)m−C(O)−NH−(CH2)m−Rbからなる群から選択され;
R17は、水素、ハロゲン、および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、R17は、R18と一緒になってオキソ(=O)基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3から7個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく;
R18は、水素、ハロゲン、および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、R18は、R17と一緒になってオキソ(=O)基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3から7個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく;
R19は、水素および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、R19は、R20と一緒になってオキソ(=O)基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3から7個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく;
R20は、水素および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、R20は、R19と一緒になってオキソ(=O)基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3から7個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく;
各Raは、他から独立に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、(C4〜C11)シクロアルキルアルキル、(C6〜C10)アリール、(C7〜C16)アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび6〜16員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
各Rbは、=O、−ORa、(C1−C3)ハロアルキルオキシ、=S、−SRa、=NRa、=NORa、−NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)2ORa、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−OC(NRa)NRcRc、−[NHC(O)]nRa、−[NRaC(O)]nRa、−[NHC(O)]nORa、−[NRaC(O)]nORa、−[NHC(O)]nNRcRc、−[NRaC(O)]nNRcRc、−[NHC(NH)]nNRcRcおよび−[NRaC(NRa)]nNRcRcからなる群から独立に選択され;
各Rcは、他から独立に、保護基およびRaからなる群から選択され、または、代わりに、同一の窒素原子に結合している2個のRcは、その窒素原子と一緒になって、1個以上の同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を場合によって含むことができ、1個以上の同一もしくは異なるRa基で場合によって置換されていてよい5から8員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し;
R21、R22およびR23は、それぞれ、互いに独立に、水素およびプロ基RPからなる群から選択され;
RPは、−(CRdRd)y−A−R3の式を有し、ここで、yは、1から3の範囲の整数であり;Aは、OまたはSであり;各Rdは、他から独立に、水素、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されている(C6〜C14)アリールおよび場合によって置換されている(C7〜C20)アリールアルキルからなる群から選択され;ここで、場合による置換基は、互いに独立に、ヒドロキシル、低級アルコキシ、(C6〜C14)アリールオキシ、低級アルコキシアルキルおよびハロゲンから選択され、または、代わりに、同一の炭素原子に結合している2個のRdは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3から8個の炭素原子を含むシクロアルキル基を形成し;
R3は、それが結合しているヘテロ原子のAと一緒に、アルコール、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、シリルチオエーテル、エステル、チオエステル、アミド、カルボネート、チオカルボネート、カルバメート、チオカルバメート、尿素、ホスフェート、リン酸塩またはリン酸エステルを含み、
各mは、他から独立に、1から3の整数であり;
各nは、他から独立に、0から3の整数であり、但し、R21、R22、およびR23のうちの少なくとも1つは、RPである]。
A.実施例1:2,4−ピリミジンジアミンは原発性B細胞におけるαIgM誘発CD69発現を阻害する
ヒトBJAB B細胞を、10% FCS(JRH Biosciences、Lenexa、KS)、ペニシリン、およびストレプトマイシンを追加したRPMI 1640培地中で日常的に培養した。BJAB細胞を、刺激の24時間前に2.5×105細胞/mlに分けた。細胞を遠心分離し、37℃で、5または10μg/ml 抗IgM F(ab’)2(Jackson ImmunoResearch、West Grove、PA)の存在下で新しい完全RPMI 1640培地中に5×105細胞/mlで再懸濁化し、次いで表面のCD69発現について評価した。CD69は、B細胞受容体(BCR)により活性化されたB細胞により発現されるマーカーである。これらの活性化された細胞は、自己抗体およびアテローム性動脈硬化症に関与すると考えられている多様な炎症性サイトカインの供給源である(Physiol.Rev.86巻:515〜581頁(2006年))。
ヒトのマスト細胞を、参照により本明細書に組み込む米国特許出願公開第2005−234049号に記載のようにCD38陰性前駆細胞から培養し分化した。例えば、2% MeOHおよび1% DMSO、または対照緩衝剤を含むMT(137mM NaCl、2.7mM KCl、1.8mM CaCl2、1.0mM MgCl2、5.6mMブドウ糖、20mM Hepes(pH7.4)、0.1%ウシ血清アルブミン、(Sigma A4503))中に調製された65μlの種々の濃度の6−(5−フルオロ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−2,2−ジメチル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(化合物1)を、二重の96ウェルV字底プレートに添加した。ペレット化し再懸濁化(温MT中)したCHMC細胞(65μl)を各96ウェルプレートに添加し、混合し37℃で1時間インキュベートした。25μlの6×抗IgGウサギ 抗ヒトIgG、アフィニティー精製(Bethyl Laboratories Cat No.A80−105A3)最終濃度 1μg/mlを、試験ウェルに添加した。MT(25μl)を対照ウェルに添加した。37℃における60分間のインキュベーション後、細胞および細胞残屑を、1000rpmで10分間、遠心分離することによってペレット化し、トリプターゼおよびロイコトリエンC4濃度を測定した。
少なくとも7日間、いかなる薬剤も摂取していなかった健康なボランティアからのヒト末梢血を、Vacutainer−ACDチューブ(クエン酸デキストロース(ACD)溶液チューブ、VWR Cat.No.VT4606)に引き込んだ。多血小板血漿(PRP)および乏血小板血漿(PPP)を、異なる遠心分離(それぞれ200gおよび>2500g、20分、室温)によって調製した。PRP中の血小板を、MT緩衝剤(137mM NaCl、2.7mM KCl、1.8mM CaCl2、1.0mM MgCl2、5.6mM ブドウ糖、20mM Hepes、0.1% BSA;pH7.4)中に先に希釈しておいた試験物質−DMSO溶液とともに37℃で10分間インキュベートした。試験物質は、ジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma−Aldrich、Cat No.D2650)、ワートマニン Penicillium funiculosum(Sigma−Aldrich、Cat No.W1628)、および6−(5−フルオロ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−2,2−ジメチル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(化合物1)を含んだ。
Claims (3)
- アテローム性動脈硬化症を治療するためかまたは動脈のアテローム硬化病変の形成を退行もしくは減少させるための組成物であって、有効量のSykキナーゼ阻害剤を含む組成物であって、該Sykキナーゼ阻害剤は、
以下:
または
からなる群より選択される化合物、ならびに化合物1もしくは化合物4の水和物、溶媒和物、N−オキシドおよび薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、組成物。 - 前記化合物が、N4−(2,2−ジメチル−4−[(二水素ホスホノキシ)メチル]−3−オキソ−5−ピリド[1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2,4−ピリミジンジアミンまたはその塩である、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物が、6−(5−フルオロ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−2,2−ジメチル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オンまたはその塩である、請求項1に記載の組成物。
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