KR101614555B1 - 죽상동맥경화증의 치료를 위한 2,4-피리미딘디아민의 용도 - Google Patents

Abstract

2,4-피리미딘디아민 화합물을 사용하여 모든 형태의 죽상동맥경화증을 예방 및 치료하기 위한 신규 방법 및 조성물에 대해 기술한다. 함께 개시되는 것은 재협착의 예방 및/또는 치료를 위한, 본 발명의 화합물을 사용한 스텐트와 같은 보형 장치의 코팅이다.

Description

죽상동맥경화증의 치료를 위한 2,4-피리미딘디아민의 용도{USE OF 2,4-PYRIMIDINEDIAMINES FOR THE TREATMENT OF ATHEROSCLEROSIS}

본 발명은 일반적으로 죽상동맥경화증 및 그의 관련 심혈관계 위험성의 약제학적 치료 분야에 관한 것이다.

심혈관계 질병, 주로 심장 질병 및 뇌졸중은 매년 대략 백만명의 미국인을 사망시킴으로써, 미국에서 1위의 사망원인이 되고 있다. 혈중 콜레스테롤 농도의 상승은 오랫동안 광범위한 건강 문제에 대한 위험 인자 및 전구물질로서 인식되어 왔다. 심혈관계 질병에는 심장, 동맥 및 정맥의 협소화 또는 차단으로 이어지는 이상들이 포함된다. 종종 동맥의 경화로서 기술되는 죽상동맥경화증은 동맥의 정상적인 내벽이 악화되어, 동맥의 벽이 두꺼워지고, 동맥 내에 지방 침착물 및 플라크가 축적됨으로써, 협소화 (또는 심지어는 차단)가 야기될 때 발생한다. 유사한 침착물로 인한 혈관의 협소화로부터 고혈압, 또는 고도 혈중 압력이 초래되는데, 이는 신체의 모든 영역에 대한 혈액 공급을 감소시키고, 동일한 양의 혈액을 펌핑하기 위하여 심장이 더 과도하게 일하도록 만든다. 뇌에 대한 불충분한 산소 흐름은 뇌졸중을 야기한다.

흡연, 물리적 활동의 부족, 및 저조한 영양을 포함한 수많은 건강-관련 행동과 마찬가지로, 환경 오염, 일상적인 스트레스, 및 생활 활동 모두가 심혈관계 질병에 기여할 수 있다. 통상적인 치료 접근법에는 투약 및 수술이 포함되며, 많은 과학적인 연구들이 섭식 및 생활습관의 변화에 의한 긍정적인 효과를 보고하고 있다. 따라서, 적정한 치료 처방계획은 복잡할 수 있다.

심혈관계 질병은 선진국들에서 제1의 사망원인으로서, 미국에서는 실장 질병 및 뇌졸중으로 인한 사망이 연간 사망자수의 35 %에 달하고 있다. 콜레스테롤-저하 약물은 세계에서 가장 성공적인 치료제 중 하나로서, 2005년 한해에만 270억 달러가 넘게 생산되고 있다. "나쁜" 콜레스테롤 (LDL, 저밀도 지질단백질)을 저하시키는 것이 일군의 심각한 심혈관계 사례를 예방하는 데에 도움을 줄 수 있으며, "좋은" 콜레스테롤 농도 (HDL, 고밀도 지질단백질)를 상승시키는 것이 심장 건강의 향상과 상관된다는 것은 분명하지만, 콜레스테롤 농도만이 심혈관계 위험성을 결정하는 유일한 중요 인자는 아니다. 따라서, 고도 콜레스테롤, 동맥에서의 지방 침착물 (플라크) 축적의 증가, 그리고 심장 질병 사이의 연결을 이해함으로써, 치료가 특정 환자에 최적화될 수 있는 것이 중요하다.

비만 세포와 죽상동맥경화증의 발병기전 사이의 관계는 1953년에 처음으로 제안되었다 (문헌 [Constantinides, Science 117: 505-6 (1953)]; [Cairns et al., Science 120: 31-2 (1954)]). 이후의 연구가 상기 제안을 뒷받침하였다 (본원에 참조로써 개재되는 문헌 [Kovanen, Immunol . rev. 217: 105-122 (2007)] 참조). 예를 들면, 죽상동맥경화성 플라크에서의 활성화된 비만 세포의 수는 정상적인 내막에 비해 플라크 파열이 일어나기 쉬운 숄더(shoulder) 영역에서 특히 많다. 또한, 플라크 미란(erosion)의 수 및 미란과 관련된 비만 세포의 비율이 질병이 더욱 심각해지면서 현저하게 증가한다. 플라크 파열로 이어지는 중요한 기작은 섬유질 캡(cap)에서의 세포외 및 세포주변 매트릭스 성분의 분해 증가이다. 활성화된 비만세포는 HDL을 불활성화하고 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP)의 활성화를 통하여 세포외 매트릭스의 분해를 증강하는 트립타제 및 키마제와 같은 프로테아제를 분비한다. 세포외유출되는 과립의 헤파린 프로테오글리칸 성분은 LDL 입자의 아포지질단백질 (아포)B-100과 결합하여, 대식세포 및 포말세포에 의한 LDL의 흡수를 초래함으로써, 궁극적으로 혈관 플라크에서의 지방 띠의 침착으로 이어진다. 활성화된 비만 세포에 의해 방출되는 히스타민 또한 관상동맥 연축을 촉발하고, 이는 플라크 파열 및 미란으로 이어질 수 있다. 따라서, 비만 세포 활성화 및 이후 탈과립화의 억제를 목표로 하는 약제학적 개입이 죽상동맥경화증의 발병 및 진전 모두를 억제할 것으로 기대되고 있다.

비만 세포 활성화에서의 핵심 단계는 IgE에 대한 고친화성 수용체 (FcεRI) 및/또는 IgG에 대한 고친화성 수용체 (FcyRI)와 같은 Fc 수용체의 가교-결합이다. 그와 같은 가교-결합은 수많은 부정적인 사례의 원인이 되는 화학적 매개체의 방출을 초래하는 비만 세포 및 기타 면역 세포에서의 신호전달 연쇄반응을 활성화한다. 예를 들면, 상기 가교-결합은 탈과립화를 통한 과립 내 저장 위치로부터의 히스타민 및 프로테아제와 같은 사전형성된 매개체들의 방출로 이어진다. 그것은 또한 죽상동맥경화증의 발병 및 진전에서 중요한 역할을 하는 성장 인자, 다양한 시토카인 및 혈소판-활성화 인자 (PAP)를 포함한 다른 매개체들의 합성 및 방출로도 이어진다. FcεRI 및/또는 FcyRI와 같은 가교-결합 Fc 수용체들에 의해 활성화되는 신호전달 연쇄반응(들)은 일련의 세포 단백질들 (도 1 참조)을 포함한다. 그중 가장 중요한 세포내 신호 전달체는 티로신 키나제이다. 또한, FcεRI 및/또는 FcyRI 수용체를 가교결합시키는 것은 물론 기타 신호 전달 연쇄반응과 연관된 신호 전달 경로에 관련되어 있는 중요한 티로신 키나제는 Syk 키나제이다 (재고를 위해서는 문헌 [Valent et al., 2002, Inti. J. Hematol. 75(4): 257-362] 참조).

두번째로는, 혈소판이 죽상동맥경화증의 후반 단계에서 플라크 파열 및 혈전 형성 동안 중추적인 역할을 한다. 특히, 혈소판 P-셀렉틴이 죽상동맥경화증의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 입증된 바 있다 (문헌 [Huo et al., Nat Med . 9: 61-67 (2003)]; [Burger et al., Blood 101: 2661-2666 (2003)]). CD62P는 백혈구 동원(recruitment)의 초기단계에 참여하여, 다수의 기작을 통해 혈소판 및 백혈구의 손상된 혈관 벽과의 상호작용을 매개한다. P-셀렉틴 (CD62P)는 상시 발현되어 혈소판의 α-과립에 저장되며, 수종의 염증성 자극에 반응하여 빠르게 세포 표면으로 전위된다. 혈소판에 의한 활성화 및 탈과립화 역시 Syk 경로에 의해 매개된다.

비만 세포 및 혈소판에서의 FcεRI 및 FcyRI 수용체 가교-결합의 결과로서 방출되는 매개체들은 죽상동맥경화증의 발병 및 진전의 원인이 되거나, 거기에서 중요한 역할을 하므로, 그의 방출의 원인이 되는 신호전달 연쇄반응(들)을 억제할 수 있는 화합물의 능력은 매우 바람직할 수 있다.

2,4 피리미딘디아민 화합물을 사용하여 모든 형태의 죽상동맥경화증을 예방 및 치료하기 위한 신규 방법 및 조성물에 대해 기술한다. 함께 개시되는 것은 재협착의 예방 및/또는 치료를 위한, 본 발명의 화합물을 사용한 스텐트와 같은 보형 장치의 코팅이다.

본 발명의 일 양태는 죽상동맥경화증의 치료 방법, 또는 동맥 죽상동맥경화성 병변 형성의 퇴행 또는 감소 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 Syk 키나제 억제제를 죽상동맥경화증에 걸린 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태는 죽상동맥경화증의 치료 방법, 또는 동맥 죽상동맥경화성 병변 형성의 퇴행 또는 감소 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 하기 구조 화학식 I의 화합물을 죽상동맥경화증에 걸린 포유동물에 투여하는 것을 포함하고:

[화학식 I]

여기서,

L¹ 및 L²는 각각 서로 독립적으로 직접 결합 및 링커(linker)로 구성되는 군에서 선택되며;

R²는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 C_{3 -8} 시클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 시클로헥실, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 3-8 원의 시클로헤테로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 C_{5 -15} 아릴, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 5-15 원의 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택되고;

R⁴는 수소, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 C_{3 -8} 시클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 3-8 원의 시클로헤테로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 C_{5 -15} 아릴, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 5-15 원의 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택되며;

R⁵는 R⁶, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬로 구성되는 군에서 선택되고; 각 R⁶는 독립적으로 수소, 전기음성 기, -OR^d, -SR^d, C_{1 -3} 할로알킬옥시, C_{1 -3} 퍼할로알킬옥시, -NR^cR^c, 할로겐, C_{1 -3} 할로알킬, C_{1 -3} 퍼할로알킬, -CF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, -N₃, -S(O)R^d, -S(O)₂R^d, -S(O)₂OR^d, -S(O)NR^cR^c; -S(O)₂NR^cR^c, -OS(O)R^d, -OS(O)₂R^c, -OS(O)₂OR^d, -OS(O)NR^cR^c, -OS(O)₂NR^cR^c, -C(O)R^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^cR^c, -C(NH)NR^cR^c, -OC(O)R^d, -SC(O)R^d, -OC(O)OR^d, -SC(O)OR^d, -OC(O)NR^cR^c, -SC(O)NR^cR^c, -OC(NH)NR^cR^c, -SC(NH)NR^cR^c, -[NHC(O)]_nR^d-, -[NHC(O)]_nOR^d, -[NHC(O)]_nNR^cR^c 및 -[NHC(NH)]_nNR^cR^c, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 C_{5 -10} 아릴, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 C_{6 -16} 아릴알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 5-10 원의 헤테로아릴, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 6-16 원의 헤테로아릴알킬로 구성되는 군에서 선택되며;

R⁸은 R^e, R^b, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a 또는 R^b로 치환된 R^e, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a 또는 R^b로 치환된 -OR^a, -B(OR^a)₂, -B(NR^cR^c)₂, -(CH₂)_m-R^b, -(CHR^a)_m-R^b, -O-(CH₂)_m-R^b, S(CH₂)_m-R^b, -O-CHR^aR^b, -O-CR^a(R^a)₂, -O-(CHR^a)_m-R^b, -O-(CH₂)_m-CH[(CH₂)_mR^b]R^b, -S-(CHR^a)_m-R^b; -C(O)NH-(CH₂)_m-R^b, -C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -O(CH₂)_m-C(O)NH-(CH₂)_m-R^b, -S-(CH₂)_m-R^b, -C(O)NH-(CH₂)_mR^b, -O-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR.s-up.a)_m-R^b, -S-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -NH-(CH₂)_m-R^b, -NH-(CHR^a)_m-R^b, -NH[(CH₂)_mR^b], -N[(CH₂)_mR^b]₂, -NH-C(O)-NH-(CH₂)_m-R^b, -NH-C(O)-(CH₂)_m-CHR^bR^b 및 -NH-(CH₂)_m-C(O)-NH-(CH₂)_m-R^b로 구성되는 군에서 선택되고;

각 R^a는 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -8} 시클로알킬, C_{4 -11} 시클로알킬알킬, C_5-10 아릴, C_{6 -16} 아릴알킬, 2-6 원의 헤테로알킬, 3-8 원의 시클로헤테로알킬, 4-11 원의 시클로헤테로알킬알킬, 5-10 원의 헤테로아릴 및 6-16 원의 헤테로아릴알킬로 구성되는 군에서 선택되며;

각 R^b는 독립적으로 =O, -OR^d, (C₁-C₃) 할로알킬옥시, -OCF₃, =S, -SR^d, =NR^d, =NOR^d, -NR^cR^c, 할로겐, -CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)R^d, -S(O)₂R^d, -S(O)₂OR^d, -S(O)NR^cR^c, -S(O)₂NR^cR^c, -OS(O)R^d, -OS(O)₂R^d, -OS(O)₂OR^d, -OS(O)₂NR^cR^c, -C(O)R^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^cR^c, -C(NH)NR^cR^c, -C(NR^a)NR^cR^c, -C(NOH)R^a, -C(NOH)NR^cR^c, -OC(O)R^d, -OC(O)OR^d, -OC(O)NR^cR^c, -OC(NH)NR^cR^c, -OC(NR^a)NR^cR^c, -[NHC(O)]_nR^d, -[NR^aC(O)]_nR^d, -[NHC(O)]_nOR^d, -[NR^aC(O)]_nOR^d, -[NHC(O)]_nNR^cR^c, -[NR^aC(O)]_nNR^cR^c, -[NHC(NH)]_nNR^cR^c 및 -[NR^aC(NR^a)]_nNR^cR^c로 구성되는 군에서 선택되고;

각 R^c는 독립적으로 보호 기 또는 R^a이거나, 또는 다르게는 각 R^c는 그것이 결합되어 있는 질소 원자와 합쳐져 임의로 하나 이상의 동일하거나 상이한 추가 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의로 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a 또는 R^b 기로 치환될 수 있는 5 내지 8-원의 시클로헤테로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하며;

각 R^d는 독립적으로 보호 기 또는 R^a이고;

각 R^e는 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C_{3 -8} 시클로알킬, C_{4 -11} 시클로알킬알킬, C_{5 -10} 아릴, C_{6 -16} 아릴알킬, 2-6 원의 헤테로알킬, 3-8 원의 시클로헤테로알킬, 4-11 원의 시클로헤테로알킬알킬, 5-10 원의 헤테로아릴 및 6-16 원의 헤테로아릴알킬로 구성되는 군에서 선택되며;

각 m은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;

각 n은 독립적으로 0 내지 3의 정수이다.

본 발명의 또 다른 양태는 죽상동맥경화증의 치료 방법, 또는 동맥 죽상동맥경화성 병변 형성의 퇴행 또는 감소 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 하기 화학식 II의 화합물을 죽상동맥경화증에 걸린 포유동물에 투여하는 것을 포함하고:

[화학식 II]

여기서,

Y는 CH₂, NR²⁴, O, S, S(O) 및 S(O)₂에서 선택되며;

Z¹ 및 Z²는 각각 서로 독립적으로 CH 및 N에서 선택되고;

R²는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 (C1-C6) 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 (C3-C8) 시클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 3-8 원의 시클로헤테로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 (C6-C14) 아릴, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 5-15 원의 헤테로아릴에서 선택되며;

R⁵는 할로, 시아노, 니트로, 및 트리할로메틸에서 선택되고;

R⁸은 R^a, R^b, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a 또는 R^b로 치환된 R^a, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a 또는 R^b로 치환된 -OR^a, -B(OR^a)₂, -B(NR^cR^c)₂, -(CH₂)_m-R^b, -(CHR^a)_m-R^b, -O-(CH₂)_m-R^b, -S-(CH₂)_m-R^b, -O-CHR^aR^b, -O-CR^a(R^b)₂, -O-(CHR^a)_m-R^b, -O-(CH₂)_m-CH[(CH₂)_mR^b]R^b, -S-(CHR^a)_m-R^b, -C(O)NH-(CH₂)_m-R^b, -C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -O-(CH₂)_m-C(O)NH-(CH₂)_m-R^b, -S-(CH₂)_m-C(O)NH-(CH₂)_m-R_b, -O-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -S-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -NH-(CH₂)_m-R^b, -NH-(CHR^a)_m-R^b, -NH[(CH₂)_mR^b], -N[(CH₂)_mR^b]₂, -NH-C(O)-NH-(CH₂)_m-R^b, -NH-C(O)-(CH₂)_m-CHR^bR^b 및 -NH-(CH₂)_m-C(O)-NH-(CH₂)_m-R^b에서 선택되며;

R¹⁷은 수소, 할로겐, 및 저급 알킬에서 선택되거나, 또는 다르게는 R¹⁷은 R¹⁸과 합쳐져 옥소 (=O) 기를 형성할 수 있거나, 또는 그것이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 스피로고리를 형성할 수 있고;

R¹⁸은 수소, 할로겐, 및 저급 알킬에서 선택되거나, 또는 다르게는 R¹⁸은 R¹⁷과 합쳐져 옥소 (=O) 기를 형성할 수 있거나, 또는 그것이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 스피로고리를 형성할 수 있으며;

R¹⁹는 수소 및 저급 알킬에서 선택되거나, 또는 다르게는 R¹⁹는 R²⁰과 합쳐져 옥소 (=O) 기를 형성할 수 있거나, 또는 그것이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 스피로고리를 형성할 수 있고;

R²⁰은 수소 및 저급 알킬에서 선택되거나, 또는 다르게는 R²⁰은 R¹⁹와 합쳐져 옥소 (=O) 기를 형성할 수 있거나, 또는 그것이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 스피로고리를 형성할 수 있으며;

각 R^a는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, (C4-C11) 시클로알킬알킬, (C6-C10)아릴, (C7-C16) 아릴알킬, 2-6 원의 헤테로알킬, 3-8 원의 시클로헤테로알킬, 4-11 원의 시클로헤테로알킬알킬, 5-10 원의 헤테로아릴 및 6-16 원의 헤테로아릴알킬에서 선택되고;

각 R^b는 독립적으로 =O, -OR^a, (C1-C3) 할로알킬옥시, =S, -SR^a, =NR^a, =NOR^a, -NR^cR^c, 할로겐, -CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)₂OR^a, -S(O)NR^cR^c, -S(O)₂NR^cR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)₂OR^a, -OS(O)₂NR^cR^c, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^cR^c, -C(NH)NR^cR^c, -C(NR^a)NR^cR^c, -C(NOH)R^a, -C(NOH)NR^cR^c, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^cR^c, -OC(NH)NR^cR^c, -OC(NR^a)NR^cR^c, -[NHC(O)]_nR^a, -[NR^aC(O)]_nR^a, -[NHC(O)]_nOR^a, -[NR^aC(O)]_nOR^a, -[NHC(O)]_nNR^cR^c, -[NR^aC(O)]_nNR^cR^c, -[NHC(NH)]_nNR^cR^c 및 -[NR^aC(NR^a)]_nNR^cR^c에서 선택되며;

각 R^c는 서로 독립적으로 보호 기 및 R^a에서 선택되거나, 또는 다르게는 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R^c가 그 질소 원자와 함께 합쳐져 임의로 하나 이상의 동일하거나 상이한 추가 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의로 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a 기로 치환될 수 있는 5 내지 8-원의 시클로헤테로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하며;

R²¹, R²² 및 R²³은 각각 서로 독립적으로 수소 및 전구기(progroup) R^P에서 선택되고;

R^P는 화학식 -(CR^dR^d)_y-A-R³를 가지며, 여기서 y는 1 내지 3 범위의 정수이고; A는 O 또는 S이며; 각 R^d는 서로 독립적으로 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 (C6-C14) 아릴 및 임의 치환된 (C7-C20) 아릴알킬에서 선택되고; 여기서 임의 치환체는 서로 독립적으로 히드록실, 저급 알콕시, (C6-C14) 아릴옥시, 저급 알콕시알킬 및 할로겐에서 선택되거나, 또는 다르게는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R^d가 그것이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 합쳐져 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 기를 형성하며;

R³는 그것이 결합되어 있는 헤테로원자 A와 함께 알콜, 에테르, 티오에테르, 실릴 에테르, 실릴 티오에테르, 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 카르보네이트, 티오카르보네이트, 카르바메이트, 티오카르바메이트, 요소, 포스페이트, 포스페이트 염 또는 포스페이트 에스테르를 구성하고;

각 m은 서로 독립적으로 1 내지 3의 정수이며;

각 n은 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이고,

단 R²¹, R²² 및 R²³ 중 적어도 하나는 R^P이다.

숙련 기술자라면, 하기하는 도면이 예시만을 목적으로 한다는 것을 알고 있을 것이다. 도면으로써는 어떠한 방식으로도 본 교시의 영역을 제한하고자 하는 것은 아니다.
도 1은 비만 세포의 탈과립화로 이어지는 FcεRI 신호 전달 연쇄반응을 도시한 개략도를 제공한다.
도 2는 본 발명의 2,4 피리미딘디아민 또는 워트만닌(wortmannin)으로 처리된 혈소판에 의한 CD62P의 콜라겐, ADP 및 PMA-유도 표면 발현의 결과를 제공한다.

A. 개관

본 발명은 2,4 피리미딘디아민 화합물을 사용하여 모든 형태의 죽상동맥경화증을 예방 및 치료하기 위한 신규 방법 및 조성물을 포괄하여 기술한다. 함께 개시되는 것은 재협착의 예방 및/또는 치료를 위한, 본 발명의 화합물을 사용한 스텐트와 같은 보형 장치의 코팅이다.

B. 정의

본원에서 사용될 때에는, 다르게 표시되지 않는 한 하기의 정의가 적용될 것이다.

" 알킬 "은 1 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 1가의 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 상기 용어에는 예를 들면 선형 및 분지형의 탄화수소 기, 예컨대 메틸 (CH₃-), 에틸 (CH₃CH₂-), n-프로필 (CH₃CH₂CH₂-), 이소프로필 ((CH₃)₂CH-), n-부틸 (CH₃CH₂CH₂CH₂-), 이소부틸 ((CH₃)₂CHCH₂-), sec-부틸 ((CH₃)(CH₃CH₂)CH-), t-부틸 ((CH₃)₃C-), n-펜틸 (CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-), 및 네오펜틸 ((CH₃)₃CCH₂-)이 포함된다.

"치환된 알킬"은 1 내지 5개의 수소가 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 술포닐아미노, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르) 아미노, (카르복실 에스테르) 옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 구성되는 군에서 선택되는 치환체에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 상기 치환체들은 본원에서 정의되는 바와 같다. 일부 구현예에서, 알킬은 1 내지 3종의 상기언급된 기들을 가진다. 다른 구현예에서는, 알킬이 1 내지 2종의 상기언급된 기들을 가진다.

" 알킬렌 "은 선형-사슬 또는 분지형 중 어느 것으로서, 바람직하게는 1 내지 6개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 2가의 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 상기 용어는 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), n-프로필렌 (-CH₂CH₂CH₂-), 이소-프로필렌 (-CH₂CH(CH₃)-) 또는 (-CH(CH₃)CH₂-) 등과 같은 기로 예시된다.

"치환된 알킬 렌 "은 1 내지 3개의 수소가 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 및 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 치환체에 의해 치환된 알킬렌 기를 지칭하며, 여기서 상기 치환체들은 본원에서 정의되는 바와 같다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 1 내지 2종의 상기언급된 기들을 가진다. 알킬렌이 옥소 기에 의해 치환되는 경우에는, 알킬렌 기의 하나의 탄소에 결합된 2개의 수소가 "=O"에 의해 치환된다는 것에 유의해야 한다.

"알콕시"는 기 -O-알킬, -O-알케닐, 및 -O-알키닐을 지칭하며, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 본원에서 정의되는 바와 같다.

"치환된 알콕시"는 기 -O-(치환된 알킬), -O-(치환된 알케닐), 및 -O-(치환된 알키닐)을 지칭하며, 여기서 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐은 본원에서 정의되는 바와 같다.

"아실"은 기 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 시클로알케닐-C(O)-, 치환된 시클로알케닐-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로고리-C(O)-, 및 치환된 헤테로고리-C(O)-를 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에서 정의되는 바와 같다. 아실에는 "아세틸" 기 CH₃C(O)-가 포함된다.

" 아실아미노 "는 기 -NR²⁰C(O) 알킬, -NR²⁰C(O) 치환된 알킬, -NR²⁰C(O) 시클로알킬, -NR²⁰C(O) 치환된 시클로알킬, -NR²⁰C(O) 시클로알케닐, -NR²⁰C(O) 치환된 시클로알케닐, -NR²⁰C(O) 알케닐, -NR²⁰C(O) 치환된 알케닐, -NR²⁰C(O) 알키닐, -NR²⁰C(O) 치환된 알키닐, -NR²⁰C(O) 아릴, -NR²⁰C(O) 치환된 아릴, -NR²⁰C(O) 헤테로아릴, -NR²⁰C(O) 치환된 헤테로아릴, -NR²⁰C(O) 헤테로고리, 및 -NR²⁰C(O) 치환된 헤테로고리를 지칭하며, 여기서 R²⁰은 수소 또는 알킬이고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬,치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴,치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에서 정의되는 바와 같다.

" 아실옥시 "는 기 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 시클로알케닐-C(O)O-, 치환된 시클로알케닐-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로고리-C(O)O-, 및 치환된 헤테로고리-C(O)O-를 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에서 정의되는 바와 같다.

"아미노"는 기 -NH₂를 지칭한다.

"치환된 아미노"는 기 -NR²¹R²²를 지칭하며, 여기서 R²¹ 및 R²²는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리로 구성되는 군에서 선택되고, 여기서 R²¹ 및 R²² 중 하나는 술포닐이며, R²¹ 및 R²²는 임의로 거기에 결합된 질소와 함께 연결되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하고, 단 R²¹ 및 R²² 둘다가 수소는 아니며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 술포닐, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에서 정의되는 바와 같다. R²¹이 수소이고 R²²가 알킬인 경우, 치환된 아미노 기는 본원에서 종종 " 알킬아미노 "로 지칭된다. R²¹ 및 R²²가 알킬인 경우, 치환된 아미노 기는 본원에서 종종 " 디알킬아미노 "로 지칭된다. 1치환된 아미노를 언급하는 경우, 그것은 R²¹ 또는 R²² 중 둘다가 아닌 어느 하나가 수소라는 것을 의미한다. 2치환된 아미노를 언급하는 경우, 그것은 R²¹ 및 R²² 중 어느 것도 수소가 아니라는 것을 의미한다.

" 아미노카르보닐 "은 기 -C(O)NR²¹R²²를 지칭하며, 여기서 R²¹ 및 R²²는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군에서 선택되고, R²¹ 및 R²²는 임의로 거기에 결합된 질소와 함께 연결되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에서 정의되는 바와 같다.

" 아미노티오카르보닐 "은 기 -C(S)NR²¹R²²를 지칭하며, 여기서 R²¹ 및 R²²는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군에서 선택되고, R²¹ 및 R²²는 임의로 거기에 결합된 질소와 함께 연결되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에서 정의되는 바와 같다.

" 아미노카르보닐아미노 "는 기 -NR²⁰C(O)NR²¹R²²를 지칭하며, 여기서 R²⁰은 수소 또는 알킬이고, R²¹ 및 R²²는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군에서 선택되며, R²¹ 및 R²²는 임의로 거기에 결합된 질소와 함께 연결되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에서 정의되는 바와 같다.

" 아미노티오카르보닐아미노 "는 기 -NR²⁰C(S)NR²¹R²²를 지칭하며, 여기서 R²⁰은 수소 또는 알킬이고, R²¹ 및 R²²는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군에서 선택되며, R²¹ 및 R²²는 임의로 거기에 결합된 질소와 함께 연결되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에서 정의되는 바와 같다.

" 아미노카르보닐옥시 "는 기 -O-C(O)NR²¹R²²를 지칭하며, 여기서 R²¹ 및 R²²는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군에서 선택되고, R²¹ 및 R²²는 임의로 거기에 결합된 질소와 함께 연결되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에서 정의되는 바와 같다.

" 아미노술포닐 "은 기 -SO₂NR²¹R²²를 지칭하며, 여기서 R²¹ 및 R²²는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리로 구성되는 군에서 선택되고, R²¹ 및 R²²는 임의로 거기에 결합된 질소와 함께 연결되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에서 정의되는 바와 같다.

" 아미노술포닐옥시 "는 기 -O-SO₂NR²¹R²²를 지칭하며, 여기서 R²¹ 및 R²²는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군에서 선택되고; R²¹ 및 R²²는 임의로 거기에 결합된 질소와 함께 연결되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하며; 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에서 정의되는 바와 같다.

" 아미노술포닐아미노 "는 기 -NR²⁰-SO₂NR²¹R²²를 지칭하며, 여기서 R²⁰은 수소 또는 알킬이고, R²¹ 및 R²²는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군에서 선택되며, R²¹ 및 R²²는 임의로 거기에 결합된 질소와 함께 연결되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에서 정의되는 바와 같다.

" 술포닐아미노 "는 기 -NR²¹SO₂R²²를 지칭하며, 여기서 R²¹ 및 R²²는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군에서 선택되고, R²¹ 및 R²²는 임의로 거기에 결합된 원자와 함께 연결되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에서 정의되는 바와 같다.

" 아미디노 "는 기 -C(=NR³⁰)NR³¹R³²를 지칭하며, 여기서 R³¹ 및 R³²는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군에서 선택되고, R³¹ 및 R³²는 임의로 거기에 결합된 질소와 함께 연결되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성한다. R³⁰은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알키닐, 치환된 시클로알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 니트로, 니트로소, 히드록시, 알콕시, 시아노, 아실, -SO₂-알킬 및 -SO₂-치환된 알킬로 구성되는 군에서 선택되며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알키닐, 치환된 시클로알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 니트로, 니트로소, 히드록시, 알콕시, 및 시아노는 본원에서 정의되는 바와 같다.

"아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 가지며, 단일 고리 (예컨대 페닐) 또는 다중의 융합된 고리 (예컨대 나프틸 또는 안트릴)를 가지는 1가의 방향족 카르보시클릭 기를 지칭하는데, 융합된 고리는 방향족일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있으며, 단 결합 지점은 방향족 아릴 기의 원자를 통한다. 본원에서 사용될 때, 다중 고리는 2, 3 또는 4개의 고리로 구성되는 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템을 지칭한다. 예를 들면, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일, 9H-플루오렌-2-일 등이다. 바람직한 아릴 기에는 페닐 및 나프틸이 포함된다.

"치환된 아릴"은 1 내지 5개의 수소가 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르) 아미노, (카르복실 에스테르) 옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 치환체에 의해 치환된 아릴 기를 지칭하며, 여기서 상기 치환체들은 본원에서 정의되는 바와 같다. 일부 구현예에서, 아릴은 1 내지 3종의 상기언급된 기들을 가진다. 다른 구현예에서는, 아릴이 1 내지 2종의 상기언급된 기들을 가진다. 일부 구현예에서, 치환된 아릴에는 아릴 기에 융합된 비-방향족 고리에 옥소 치환체를 함유하는 화합물이 포함된다. 예를 들면, 1-옥소-인단-4-일로서, 여기서 결합 지점은 페닐 고리를 통한다.

" 아릴옥시 "는 기 -O-아릴을 지칭하며, 여기서 아릴은 본원에서 정의되는 바와 같고, 예를 들면 페녹시, 나프톡시 등이 포함된다.

"치환된 아 릴옥시 "는 기 -O-(치환된 아릴)을 지칭하며, 여기서 치환된 아릴은 본원에서 정의되는 바와 같다.

" 아릴티오 "는 기 -S-아릴을 지칭하며, 여기서 아릴은 본원에서 정의되는 바와 같다. 소정 구현예에서는, 황이 -S(O)- 또는 -SO₂- 잔기로 산화될 수 있다. 상기 술폭시드는 1종 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다.

"치환된 아 릴티오 "는 기 -S-(치환된 아릴)을 지칭하며, 여기서 치환된 아릴은 본원에서 정의되는 바와 같다. 소정 구현예에서는, 황이 -S(O)- 또는 -SO₂- 잔기로 산화될 수 있다. 상기 술폭시드는 1종 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다.

" 알케닐 "은 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지며, 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 비닐 (>C=C<) 불포화 위치를 가지는 선형 사슬 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 이와 같은 기는 비닐, 알릴, 및 부트-3-엔-1-일로 예시된다. 상기 용어에는 시스 및 트랜스 이성질체 또는 이러한 이성질체들의 혼합물이 포함된다.

"치환된 알 케닐 "은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르) 아미노, (카르복실 에스테르) 옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 구성되는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가지는 알케닐 기를 지칭하며, 여기서 상기 치환체들은 본원에서 정의되는 바와 같고, 단 어떠한 히드록시 치환도 비닐 (불포화) 탄소 원자에 결합되지는 않는다. 일부 구현예에서는, 알케닐이 1 내지 2종의 상기언급된 기들을 가진다.

" 알키닐 "은 2 내지 6개의 탄소 원자,바람직하게는 2 내지 3개의 탄소 원자를 가지며, 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 아세틸렌형 -C≡C- 불포화 위치를 가지는 선형 또는 분지형의 1가 탄화수소 기를 지칭한다. 이와 같은 알키닐 기의 예에는 아세틸레닐 (-C≡CH), 및 프로파르길 (-CH₂C≡CH)가 포함된다.

"치환된 알 키닐 "은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르) 아미노, (카르복실 에스테르) 옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 구성되는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가지는 알키닐 기를 지칭하며, 여기서 상기 치환체들은 본원에서 정의되는 바와 같고, 단 어떠한 히드록시 또는 티올 치환도 아세틸렌형 탄소 원자에 결합되지는 않는다. 일부 구현예에서는, 알키닐이 1 내지 2종의 상기언급된 기들을 가진다.

" 알키닐옥시 "는 기 -O-알키닐을 지칭하며, 여기서 알키닐은 본원에서 정의되는 바와 같다. 아키닐옥시에는 예를 들면 에티닐옥시, 프로피닐옥시 등이 포함된다.

" 카르복실 " 또는 " 카르복시 "는 -COOH 또는 그의 염을 지칭한다.

" 카르복실 에스테르" 또는 " 카르복시 에스테르"는 기 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환된 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환된 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환된 시클로알킬, -C(O)O-시클로알케닐, -C(O)O-치환된 시클로알케닐, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로고리, 및 -C(O)O-치환된 헤테로고리를 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에서 정의되는 바와 같다.

"( 카르복시 에스테르)아미노"는 기 -NR-C(O)O-알킬, -NR-C(O)O-치환된 알킬, -NR-C(O)O-알케닐, -NR-C(O)O-치환된 알케닐, -NR-C(O)O-알키닐, -NR-C(O)O-치환된 알키닐, -NR-C(O)O-아릴, -NR-C(O)O-치환된 아릴, -NR-C(O)O-시클로알킬, -NR-C(O)O-치환된 시클로알킬, -NR-C(O)O-시클로알케닐, -NR-C(O)O-치환된 시클로알케닐, -NR-C(O)O-헤테로아릴, -NR-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -NR-C(O)O-헤테로고리, 및 -NR-C(O)O-치환된 헤테로고리를 지칭하며, 여기서 R은 알킬 또는 수소이고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에서 정의되는 바와 같다.

"( 카르복시 에스테르) 옥시 "는 기 -O-C(O)O-알킬, -O-C(O)O-치환된 알킬, -O-C(O)O-알케닐, -O-C(O)O-치환된 알케닐, -O-C(O)O-알키닐, -O-C(O)O-치환된 알키닐, -O-C(O)O-아릴, -O-C(O)O-치환된 아릴, -O-C(O)O-시클로알킬, -O-C(O)O-치환된 시클로알킬, -O-C(O)O-시클로알케닐, -O-C(O)O-치환된 시클로알케닐, -O-C(O)O-헤테로아릴, -O-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -O-C(O)O-헤테로고리, 및 -O-C(O)O-치환된 헤테로고리를 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에서 정의되는 바와 같다.

" 시아노 " 또는 "니트릴"은 기 -CN을 지칭한다.

" 시클로알킬 "은 3 내지 13개의 탄소 원자를 가지며, 단일 또는 다수의 시클릭 고리를 가지는 고리형 알킬 기를 지칭하며, 융합, 가교, 및 스피로 고리 시스템을 포함한다. 시클로알킬 기의 예에는 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등이 포함된다. 시클로알킬 기에 융합되는 하나 이상의 고리는 방향족일 수 있는데, 단 결합 지점은 비-방향족 고리를 통하며, 예를 들면 9H-플루오렌-9-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일 등이다.

" 시클로알케닐 "은 3 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 단일 또는 다수의 고리를 가지고, 1개 이상의 이중 결합, 바람직하게는 1 내지 2개의 이중 결합을 가지는 비-방향족 고리형 알킬 기를 지칭한다.

" 시클로알키닐 "은 7 내지 12개의 탄소 원자를 가지며, 단일 또는 다수의 고리를 가지고, 1개 이상의 삼중 결합을 가지는 비-방향족 시클로알킬 기를 지칭한다.

" 시클로알킬렌 "은 2가의 시클로알킬 기를 지칭하며, 여기서 시클로알킬은 본원에서 정의되는 바와 같다.

"치환된 시 클로알킬렌 "은 1 내지 3개의 수소가 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 및 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 치환체에 의해 치환된 시클로알킬렌 기를 지칭하며, 여기서 상기 치환체들은 본원에서 정의되는 바와 같다. 일부 구현예에서는, 알킬렌이 1 내지 2종의 상기언급된 기들을 가진다. 시클로알킬렌이 옥소 기에 의해 치환되는 경우에는, 시클로알킬렌 기의 하나의 탄소에 결합되어 있는 2개의 수소가 "=O"에 의해 치환된다는 것에 유의해야 한다.

"치환된 시 클로알킬 ", "치환된 시 클로알케닐 " 및 "치환된 시 클로알키닐 "은 옥소, 티옥소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르) 아미노, (카르복실 에스테르) 옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 구성되는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환체를 가지는 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 시클로알키닐 기를 지칭하며, 여기서 상기 치환체들은 본원에서 정의되는 바와 같고, 단 어떠한 히드록시 또는 티올 치환도 불포화 탄소 원자에 결합되지는 않는다. 일부 구현예에서는, 시클로알킬 또는 시클로알케닐이 1 내지 3종의 상기언급된 기를 가진다.

" 시클로알콕시 "는 -O-시클로알킬을 지칭한다.

"치환된 시 클로알콕시 "는 -O-(치환된 시클로알킬)을 지칭한다.

" 시클로알킬티오 "는 -S-시클로알킬을 지칭한다. 소정 구현예에서는, 황이 -S(O)- 또는 -SO₂- 잔기로 산화될 수 있다. 상기 술폭시드는 1종 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다.

"치환된 시 클로알킬티오 "는 -S-(치환된 시클로알킬)을 지칭한다. 소정 구현예에서는, 황이 -S(O)- 또는 -SO₂- 잔기로 산화될 수 있다. 상기 술폭시드는 1종 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다.

" 시클로알케닐옥시 "는 -O-시클로알케닐을 지칭한다.

"치환된 시 클로알케닐옥시 "는 -O-(치환된 시클로알케닐)을 지칭한다.

" 시클로알케닐티오 "는 -S-시클로알케닐을 지칭한다. 소정 구현예에서는, 황이 술피닐 또는 술포닐 잔기로 산화될 수 있다. 상기 술폭시드는 1종 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다.

"치환된 시 클로알케닐티오 "는 -S-(치환된 시클로알케닐)을 지칭한다. 소정 구현예에서는, 황이 -S(O)- 또는 -SO₂- 잔기로 산화될 수 있다. 상기 술폭시드는 1종 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다.

" 구아니디노 "는 기 -NHC(=NH)NH₂를 지칭한다.

"치환 구아니디노 "는 기 -NR³³C(=NR³³)N(R³³)₂를 지칭하며, 여기서 각 R³³은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군에서 선택되고; 공통 구아니디노 질소 원자에 결합되어 있는 2개의 R 기는 임의로 거기에 결합되어 있는 질소와 함께 연결되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하며, 단, 하나 이상의 R은 수소가 아니고; 상기 치환체들은 본원에서 정의되는 바와 같다.

"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 지칭하며, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.

"히드록시" 또는 "히드록실"은 기 -OH를 지칭한다.

" 헤테로아릴 "은 고리 내에 1 내지 10개의 탄소 원자, 및 산소, 질소, 및 황으로 구성되는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지는 방향족 기를 지칭한다. 이와 같은 헤테로아릴 기는 단일 고리 (예컨대 피리디닐 또는 퓨릴) 또는 다중의 융합된 고리 (예컨대 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있으며, 여기서 융합된 고리는 방향족일 수 있거나 또는 아닐 수 있거나, 및/또는 헤테로원자를 함유할 수 있거나 또는 함유하지 않을 수 있는데, 단 결합 지점은 헤테로원자를 함유하는 방향족 기의 원자를 통한다. 일 구현예에서, 헤테로아릴 기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)은 임의로 산화되어 N-산화물 (N→O), 술피닐, 또는 술포닐 잔기를 제공한다. 바람직한 헤테로아릴에는 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐, 및 퓨라닐이 포함된다.

"치환된 헤 테로아릴 "은 치환된 아릴에 대하여 정의된 치환체의 동일 군으로 구성되는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 헤테로아릴 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 1 내지 3종의 상기언급된 기들을 가진다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 1 내지 2종의 상기언급된 기들을 가진다.

" 헤테로아릴옥시 "는 -O-헤테로아릴을 지칭한다.

"치환된 헤 테로아릴옥시 "는 기 -O-(치환된 헤테로아릴)을 지칭한다.

" 헤테로아릴티오 "는 기 -S-헤테로아릴을 지칭한다. 소정 구현예에서는, 황이 -S(O)- 또는 -SO₂- 잔기로 산화될 수 있다. 상기 술폭시드는 1종 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다.

"치환된 헤 테로아릴티오 "는 기 -S-(치환된 헤테로아릴)을 지칭한다. 소정 구현예에서는, 황이 -S(O)- 또는 -SO₂- 잔기로 산화될 수 있다. 상기 술폭시드는 1종 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다.

"헤테로고리", " 헤테로고리형 ", " 헤테로시클로알킬 ", 및 " 헤테로시클릴 "은 단일 고리 또는 다중의 융합된 고리를 가지는 포화 또는 불포화 기를 지칭하며, 융합, 가교 및 스피로 고리 시스템을 포함하고, 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하여 3 내지 15개의 고리 원자를 가진다. 이러한 고리 원자는 질소, 황, 또는 산소로 구성되는 군에서 선택되며, 융합된 고리 시스템에서는, 1개 이상의 고리가 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있는데, 단 결합 지점은 비-방향족 고리를 통한다. 일 구현예에서, 헤테로고리 기의 질소 및/또는 황 원자(들)은 임의로 산화되어 N-산화물, -S(O)-, 또는 -SO₂- 잔기를 제공한다.

"치환된 헤테로고리", "치환된 헤 테로시클로알킬 ", 및 "치환된 헤 테로시클릴 "은 치환된 시클로알킬에 대하여 정의된 것과 동일한 치환체 1 내지 5개에 의해 치환된 헤테로시클릴 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 1 내지 3종의 상기언급된 기들을 가진다.

" 헤테로시클릴옥시 "는 기 -O-헤테로시클릴을 지칭한다.

"치환된 헤 테로시클릴옥시 "는 기 -O-(치환된 헤테로시클릴)을 지칭한다.

" 헤테로시클릴티오 "는 기 -S-헤테로시클릴을 지칭한다. 소정 구현예에서는 황이 -S(O)- 또는 -SO₂- 잔기로 산화될 수 있다. 상기 술폭시드는 1종 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다.

"치환된 헤 테로시클릴티오 "는 기 -S-(치환된 헤테로시클릴)을 지칭한다. 소정 구현예에서는 황이 -S(O)- 또는 -SO₂- 잔기로 산화될 수 있다. 상기 술폭시드는 1종 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다.

헤테로고리 및 헤테로아릴의 예에는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 (티아모르폴리닐로도 지칭됨), 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라히드로퓨라닐, 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

"니트로"는 기 -NO₂를 지칭한다.

" 니트로소 "는 기 -NO를 지칭한다.

"옥소"는 원자 (=O)를 지칭한다.

" 술포닐 "은 기 -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-시클로알킬, -SO₂-치환된 시클로알킬, -SO₂-시클로알케닐, -SO₂-치환된 시클로알케닐, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로고리, 및 -SO₂-치환된 헤테로고리를 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에서 정의되는 바와 같다. 술포닐에는 메틸-SO₂-, 페닐-SO₂-, 및 4-메틸페닐-SO₂-와 같은 기들이 포함된다.

" 술포닐옥시 "는 기 -OSO₂-알킬, -OSO₂-치환된 알킬, -OSO₂-알케닐, -OSO₂-치환된 알케닐, -OSO₂-시클로알킬, -OSO₂-치환된 시클로알킬, -OSO₂-시클로알케닐, -OSO₂-치환된 시클로알케닐, -OSO₂-아릴, -OSO₂-치환된 아릴, -OSO₂-헤테로아릴, -OSO₂-치환된 헤테로아릴, -OSO₂-헤테로고리, 및 -OSO₂-치환된 헤테로고리를 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에서 정의되는 바와 같다.

" 티오아실 "은 기 H-C(S)-, 알킬-C(S)-, 치환된 알킬-C(S)-, 알케닐-C(S)-, 치환된 알케닐-C(S)-, 알키닐-C(S)-, 치환된 알키닐-C(S)-, 시클로알킬-C(S)-, 치환된 시클로알킬-C(S)-, 시클로알케닐-C(S)-, 치환된 시클로알케닐-C(S)-, 아릴-C(S)-, 치환된 아릴-C(S)-, 헤테로아릴-C(S)-, 치환된 헤테로아릴-C(S)-, 헤테로고리-C(S)-, 및 치환된 헤테로고리-C(S)-를 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에서 정의되는 바와 같다.

" 티올 "은 기 -SH를 지칭한다.

" 티옥소 "는 기 (=S)를 지칭한다.

" 알킬티오 "는 기 -S-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에서 정의되는 바와 같다. 소정 구현예에서는 황이 -S(O)-로 산화될 수 있다. 상기 술폭시드는 1종 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다.

"치환된 알킬 티오 "는 기 -S-(치환된 알킬)을 지칭하며, 여기서 치환된 알킬은 본원에서 정의되는 바와 같다. 소정 구현예에서는, 황이 -S(O)-로 산화될 수 있다. 상기 술폭시드는 1종 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다.

"입체이성질체" 및 "입체이성질체들"은 1개 이상 입체중앙(stereocenter)의 키랄성(chirality)이 서로 다른 화합물을 지칭한다. 입체이성질체에는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 포함된다.

" 호변이성질체 "는 양성자의 위치가 상이한 대안적인 분자 형태, 예컨대 엔올-케토 및 이민-엔아민 호변이성질체, 또는 -N=C(H)-NH- 고리 원자 배열을 포함하는 헤테로아릴 기의 호변이성질체 형태, 예컨대 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸, 및 테트라졸을 지칭한다. 업계 일반의 숙련자라면, 다른 호변이성질체 고리 원자 배열이 가능하다는 것을 알고 있을 것이다.

"환자"는 인간 및 비-인간 동물, 특히 포유동물을 지칭한다.

"약제학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 지칭하며, 상기 염은 업계에 잘 알려져 있는 다양한 유기 및 무기 상대 이온으로부터 유래하는데, 여기에는 단지 예로써 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등이 포함되며; 분자가 염기성 관능기를 함유하는 경우에는, 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등이 포함된다.

" 전구약물 ( prodrug )"은 활성의 2,4-피리미딘디아민 약물을 방출하는 데에 신체 내와 같은 사용 조건하에서의 변형을 필요로 할 수도 있는 활성 4-피리미딘아민 화합물 (약물)의 유도체를 지칭한다. 반드시 그런 것은 아니나, 전구약물은 종종 활성 약물로 전환될 때까지 약학적으로 불활성이다. 전구약물은 통상적으로 전구기 (하기에 정의됨)를 사용하여 부분적으로 활성에 필요한 것으로 여겨지는 활성 2,4-피리미딘디아민 약물의 하나 이상의 관능기를 차폐(masking)함으로써, 특정 사용 조건하에서 절단과 같은 변형을 받고, 관능기 및 그에 따라 활성의 2,4-피리미딘디아민 약물을 방출하는 전구잔기(promoiety)를 형성하는 것에 의해 수득된다. 전구잔기의 절단은 가수분해 반응에 의한 것과 같이 자발적으로 진행될 수 있거나, 또는 효소, 광, 산 또는 염기와 같은 또 다른 제제, 또는 온도와 같은 물리적 또는 환경적 파라미터의 변화 또는 그에 대한 노출에 의해 촉매촉진 또는 유도될 수 있다. 상기 제제는 전구약물이 투여되는 세포에 존재하는 효소, 또는 위장의 산성 조건과 같이 사용 조건에 내인성일 수 있거나, 또는 외인성으로 공급될 수 있다.

"전구기"는 전구잔기를 형성하기 위하여 활성 2,4-피리미딘디아민 약물 내의 관능기를 차폐하는 데에 사용될 때 약물을 전구약물로 전환시키는 유형의 보호 기를 지칭한다. 전구기는 통상적으로 특정 사용 조건하에서 절단가능한 결합을 통하여 약물의 관능기에 결합된다. 따라서, 전구기는 특정 사용 조건하에서 절단되어 관능기를 해제하는 전구잔기의 부분이다. 구체적인 예로서, 화학식 -NH-C(O)CH₃의 아미드 전구잔기는 전구기 -C(O)CH₃를 포함한다.

"약제학적 유효량" 및 " 치료적 유효량"은 특정 장애 또는 질병, 또는 그의 증상 1종 이상을 치료하는 데에, 및/또는 그 질병 또는 장애의 발병을 예방하는 데에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 종양형성 증식성 장애의 경우에는, 약제학적 또는 치료적 유효량이 특히 종양이 줄어들게 하거나, 또는 종양의 성장 속도가 감소되도록 하기에 충분한 양을 포함한다.

"용매화물"은 용매 분자의 용질 분자 또는 이온과의 조합에 의해 형성되는 착물을 지칭한다. 상기 용매는 유기 화합물, 무기 화합물, 또는 양자의 혼합물일 수 있다. 용매의 일부 예에는 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 디메틸술폭시드, 및 물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

"링커"는 2,4-피리미딘디아민 상의 N2 및/또는 N4 치환체를 그의 해당 질소 원자에 결합시키는 잔기를 지칭하는 것으로서, 동일하거나 서로 다를 수 있다. 링커의 성질은 광범위하게 다를 수 있으며, 여기에는 하나의 분자 잔기를 다른 것으로부터 이격시키는 데에 유용한 원자 또는 기들의 사실상 모든 조합이 포함될 수 있다. 예를 들면, 링커는 비고리형 탄화수소 가교 (예컨대 포화 또는 불포화 알킬레노 예컨대 메타노, 에타노, 에테노, 프로파노, 프로프[1]에노, 부타노, 부트[1]에노, 부트[2]에노, 부타[1,3]디에노 등), 단일고리형 또는 다고리형 탄화수소 가교 (예컨대 [1,2]벤제노, [2,3]나프탈레노 등), 단순 비고리형 헤테로원자 또는 헤테로알킬디일 가교 (예컨대 -O-, -S-, -S-O-, -NH-, -PH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)NH-, -S(O)₂NH-, -O-CH-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH=CH-CH₂- 등), 단일고리형 또는 다고리형 헤테로아릴 가교 (예컨대 [3,4]퓨라노, 피리디노, 티오페노, 피페리디노, 피페라지노, 피라지디노, 피롤리디노 등), 또는 이와 같은 가교들의 조합일 수 있다. 링커는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 기에 의해 추가적으로 치환될 수 있다. 이러한 치환체 기들의 성질은 광범위하게 다를 수 있다. 적합한 치환체 기의 비제한적인 예에는 분지형, 선형-사슬 또는 고리형의 알킬, 단일- 또는 다고리형의 아릴, 분지형, 선형-사슬 또는 고리형의 헤테로알킬, 단일- 또는 다고리형의 헤테로아릴, 할로, 분지형, 선형-사슬 또는 고리형의 할로알킬, 히드록실, 옥소, 티옥소, 분지형, 선형-사슬 또는 고리형의 알콕시, 분지형, 선형-사슬 또는 고리형의 할로알콕시, 트리플루오로메톡시, 단일- 또는 다고리형의 아릴옥시, 단일- 또는 다고리형의 헤테로아릴옥시, 에테르, 알콜, 술피드, 티오에테르, 술파닐 (티올), 이민, 아조, 아지드, 아민 (1차, 2차 및 3차), 니트릴 (모든 이성질체), 시아네이트 (모든 이성질체), 티오시아네이트 (모든 이성질체), 니트로소, 니트로, 디아조, 술폭시드, 술포닐, 술폰산, 술파미드, 술폰아미드, 술팜 에스테르, 알데히드, 케톤, 카르복실산, 에스테르, 아미드, 아미딘, 포르마딘, 아미노산, 아세틸렌, 카르바메이트, 락톤, 락탐, 글루코시드, 글루코누리드, 술폰, 케탈, 아세탈, 티오케탈, 옥심, 옥삼산, 옥삼 에스테르 등, 및 이러한 기들의 조합이 포함된다. 반응성인 관능기를 보유하는 치환체 기는 업계에 잘 알려져 있는 바와 같이 보호되거나, 보호되지 않을 수 있다.

" 보호 기 "는 분자 내의 반응성 관능기에 결합되었을 때 관능기의 반응성을 차폐, 감소 또는 방지하는 원자단을 지칭한다. 통상적으로, 보호 기는 합성 과정 동안에 필요에 따라 선택적으로 제거될 수 있다. 보호 기의 예는 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3.sup.rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY] 및 [Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY]에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호 기에는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 ("CBZ"), tert-부톡시카르보닐 ("Boc"), 트리메틸실릴 ("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 ("TES"), 트리틸 및 치환 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 ("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 ("NVOC") 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 대표적인 히드록실 보호 기에는 히드록실 기가 아실화 또는 알킬화되어 있는 것들, 예컨대 벤질 및 트리틸 에테르는 물론, 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 (예컨대, TMS 또는 TIPPS 기) 및 알릴 에테르가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

다르게 표시되지 않는 한, 본원에서 명시적으로 정의되지 않은 치환체의 명명법은 관능기의 말단부, 이어서 인접 관능기를 거쳐 결합 지점을 향하여 명명함으로써 완성된다. 예를 들면, 치환체 "아릴알킬옥시카르보닐"은 기 (아릴)-(알킬)-O-C(O)-를 지칭한다.

상기에서 정의된 모든 치환 기들에 있어서, 추가적인 치환체를 가지는 치환체를 자기 자신으로 정의함으로써 완성되는 중합체 (예컨대 치환된 아릴이 치환된 아릴 기를 치환체로서 가지며, 그 치환체 자체가 치환된 아릴 기로 치환되고, 그것 역시 치환된 아릴 기에 의해 치환되는 것 등)는 본원에서 포함할 예정이 아니라는 것이 양해된다. 그와 같은 경우, 해당 치환의 최대 수는 3이다. 예를 들면, 치환된 아릴 기의 연속 치환은 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한된다.

유사하게, 상기 정의가 허용불가능한 치환 패턴 (예컨대 5 플루오로 기로 치환된 메틸)을 포함하고자 하는 것은 아니라는 것이 양해된다. 그와 같은 허용불가능한 치환 패턴은 업계 일반의 숙련자에 의해 용이하게 인식된다.

C. 심혈관계 장애의 치료 방법

본 발명은 Syk 키나제 억제제 및 2,4-피리미딘디아민 화합물, 그리고 상기 화합물의 전구약물을 활용한 심혈관계 장애, 특히 비제한적으로 죽상동맥경화증 및 심장근육병증을 포함한 염증-관련 심혈관계 장애의 신규 치료 방법을 제공한다. 죽상동맥경화증의 심각성 및 그에 의해 야기되는 고통을 고려하면, 이러한 이상을 치료하기 위한 새로운 치료가 개발되는 것은 극히 중요하다.

또 다른 양태에서, 개시되는 것은 신경계 장애, 특히 신경변성 및 자가면역-관련 신경계 장애의 치료 방법이다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 신경변성 및 자가면역-관련 장애의 예에는 비제한적으로 강직 인간 증후군, 길랑-바레 증후군, 부신생물 신경계 장애, 운동 장애 (예컨대 시덴함 무도병에서 유래), 근위축 측삭 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병이 포함된다.

본 발명의 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물은 특히 비만 세포 및 혈소판의 탈과립화로 이어지는 Fc 수용체 신호전달 연쇄반응을 억제한다. 구체적인 예로써, 상기 화합물은 비만 세포와 같은 면역 세포의 탈과립화로 이어지는 FcεRI 및/또는 FcyR 신호 연쇄반응을 억제한다. 비만 세포 및 혈소판 모두는 죽상동맥경화증의 발병 및 진전에 중추적인 역할을 한다. 활성화시에는, IgE 수용체 신호 전달 경로가 활성화되며, 이것은 세포의 탈과립화로 이어지고, 결과적으로 히스타민, 프로테아제 (예컨대 트립타제 및 키마제), 지질 매개체 예컨대 류코트리엔 (예컨대 LTC4), 혈소판-활성화 인자 (PAP) 및 프로스타글란딘 (예컨대 PGD2), 그리고 TNF-a, IL-4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-8, GMCSF, VEGF 및 TGF-β를 포함한 일련의 시토카인들을 포함하여, 일군의 화학적 매개체들의 방출 및/또는 합성으로 이어진다. 비만 세포로부터의 이러한 매개체들의 방출 및/또는 합성은 세포외 매트릭스의 분해, 혈관구조 내 지방 띠의 침착, 및 기존 죽상동맥경화성 플라크의 파열로 이어질 수 있다.

탈과립화를 통한 사전형성 매개체들의 방출 및 다른 화학적 매개체들의 방출 및/또는 합성으로 이어지는 Fc 수용체 신호 전달 경로에서의 분자 기작에 대해서는 잘 알려져 있으며, 도 1에 도시되어 있다. 도 1을 참조하면, Fc 수용체는 Ig-결합 알파-하부단위, 베타 하부단위, 및 2개의 감마 하부단위 (감마 단일이량체)로 구성되는 혼성사량체 수용체이다. 항체-결합 Fc 수용체의 가교-결합은 Src-관련 키나제 Lyn의 신속한 결합 및 활성화를 유도한다. Lyn은 세포내 베타 및 감마 하부단위에서 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프(motif) (ITAMS)를 인산화하고, 이것은 베타 하부단위로의 추가적인 Lyn의 동원 및 감마 단일이량체로의 Syk 키나제의 동원으로 이어진다. 분자내 및 분자간 인산화에 의해 활성화되는 이러한 수용체-관련 키나제들은 Btk 키나제, LAT, 및 포스포리파제 C-감마 PLC-감마와 같은 다른 경로 구성요소를 인산화한다. 활성화된 PLC-감마는 모두 탈과립화에 요구되는 단백질 키나제 C 활성화 및 Ca2+ 동원으로 이어지는 경로를 개시한다. FcεRI 가교-결합은 또한 3개 주요 종류의 미토겐 활성화 단백질 (MAP) 키나제, 즉 ERKI/2, JNKI/2, 및 p38을 활성화한다. 이러한 경로의 활성화는 TNF-α 및 IL-6과 같은 전염증성 매개체는 물론, 지질 매개체 류코트리엔 CA (LTC4)의 전사 조절에 중요하다. 도시되지는 않았지만, FcyR 신호전달 연쇄반응은 FcεRI 신호전달 연쇄반응과 일부 공통 요소를 공유하는 것으로 여겨진다. 중요한 것은, FcεRI와 마찬가지로 FcyRI는 인산화되어 Syk를 동원하는 감마 단일이량체를 포함하며, FcεRI와 마찬가지로 FcyRI 신호전달 연쇄반응의 활성화는 특히 탈과립화로 이어진다는 것이다. 감마 단일이량체를 공유하며, 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물에 의해 조절될 수 있는 다른 Fc 수용체에는 FcaRI 및 FcyIII가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물의 Fc 수용체 신호전달 연쇄반응을 억제하는 능력은 생체외 분석으로 간단하게 측정 또는 확인될 수 있다. FcεRI 매개 탈과립화의 억제를 확인하는 데에 적합한 분석은 실시예 부문에서 제공된다. 한 가지 통상적인 분석에서는, FcεRI-매개 탈과립화를 적용받을 수 있는 세포, 예컨대 비만 세포 또는 호염기 세포를 먼저 IL-4, 줄기 세포 인자 (SCF), IL-6 및 IgE의 존재하에 생장시켜 FcεRI의 발현을 증가시키고, 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 시험 화합물에 노출시킨 후, 항-IgE 항체 (또는 다르게는 IgE-특이성 알레르기원)으로 자극한다. 배양 후, 표준 기술을 사용하여 FcεRI 신호전달 연쇄반응 활성화의 결과로서 방출 및/또는 합성되는 화학적 매개체 또는 다른 화학 제제의 양을 정량하고, 대조 세포 (즉, 자극되기는 하나, 시험 화합물에 노출되지는 않는 세포)로부터 방출되는 매개체 또는 제제의 양과 비교할 수 있다. 대조 세포와 비교하여 측정된 매개체 또는 제제의 양의 50 % 감소를 산출하는 시험 화합물의 농도가 시험 화합물의 IC₅₀이다. 분석에 사용되는 비만 세포 또는 호염기 세포의 기원은 부분적으로 화합물의 원하는 용도에 따라 달라질 것이며, 업계 숙련자가 알 수 있을 것이다. 예를 들면, 화합물이 인간에서 특정 질병을 치료 또는 예방하는 데에 사용될 예정인 경우, 비만 세포 또는 호염기 세포의 편리한 공급원은 해당 특정 질병에 대한 승인되거나 공지된 임상 모델을 구성하는 인간 또는 기타 동물이다. 따라서, 구체적인 적용분야에 따라, 비만 세포 또는 호염기 세포는 예를 들면 마우스 및 래트 내지 개, 양 및 임상 시험에서 보편적으로 사용되는 기타 포유동물과 같은 하등 포유동물에서 원숭이, 침팬지 및 영장류 내지 인간과 같은 더 고등 포유동물까지 범위의 매우 다양한 동물 공급원으로부터 유래할 수 있다. 생체외 분석을 수행하는 데에 적합한 세포의 구체적인 예에는 설치류 또는 인간 호염기 세포, 래트 호염기 백혈병 세포주, 1차 마우스 비만 세포 (예컨대 골수-유래 마우스 비만 세포 "BMMC") 및 제대혈 또는 기타 조직 예컨대 폐에서 분리된 1차 인간 비만 세포 ("CHMC")가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 세포 유형을 분리 및 배양하는 방법에 대해서는 잘 알려져 있다 (예컨대 문헌 [Demo et al., 1999, Cytometry 36(4): 340-348] 및 그 개시내용이 본원에 참조로써 개재되는 U.S. 특허 제7,060,827호 참조). 물론, 예를 들면 호산구를 포함하여 FcεRI 신호전달 연쇄반응의 활성화시 탈과립화되는 다른 유형의 면역 세포 역시 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물의 활성은 Syk 키나제 활성의 생화학적 분석 또는 세포 분석에서 확인될 수도 있다. 비만 세포 및/또는 호염기 세포의 FcεRI 신호전달 연쇄반응에서, Syk 키나제는 특히 탈과립화로 이어지는 LAT 및 PLC-감마1을 인산화한다. 소정의 이러한 활성이 본 발명 항-죽상동맥경화성 화합물의 활성을 확인하는 데에 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 활성은 Syk 키나제 기질 (예컨대 신호전달 연쇄반응에서 Syk에 의해 인산화되는 것으로 알려져 있는 합성 펩티드 또는 단백질)의 존재하에 분리된 Syk 키나제, 또는 그의 활성 단편을 화합물과 접촉시키고, Syk 키나제가 기질을 인산화하는지를 평가하는 것에 의해 확인된다. 다르게는, Syk 키나제를 발현하는 세포를 사용하여 분석이 수행될 수 있다. 상기 세포는 내인성으로 Syk 키나제를 발현할 수 있거나, 또는 재조합 Syk 키나제를 발현하도록 조작될 수 있다. 상기 세포는 임의로 Syk 키나제 기질을 발현할 수도 있다. 그와 같은 확인 분석을 수행하는 데에 적합한 세포는 물론, 적합한 세포를 조작하는 방법은 업계 숙련자가 알고 있을 것이다. Syk 억제제의 활성을 확인하는 데에 적합한 생화학적 분석 및 세포 분석의 구체적인 예는 실시예 부문에서 제공된다. 일반적으로, Syk 키나제 억제제인 화합물은 세포외 또는 세포 분석에서 합성 또는 내인성 기질을 인산화하는 Syk 키나제의 능력과 같은 Syk 키나제 활성과 관련하여 약 20 μM 이하 범위의 IC₅₀을 나타내게 된다. 숙련 기술자라면 10 μM, 1 μM, 100 nM, 10 nM, 1 nM 또는 더 낮은 범위와 같이 더 낮은 IC₅₀을 나타내는 화합물이 특히 유용하다는 것을 알고 있을 것이다.

본 발명의 방법에 사용하기에 바람직한 Syk 키나제 억제제에는 하기 구조 화학식 I의 화합물이 포함되며:

<화학식 I>

여기서,

L¹ 및 L²는 각각 서로 독립적으로 직접 결합 및 링커로 구성되는 군에서 선택되고;

R²는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 C_{3 -8} 시클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 시클로헥실, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 3-8 원의 시클로헤테로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 C_{5 -15} 아릴, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 5-15 원의 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택되며;

R⁴는 수소, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 C_{3 -8} 시클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 3-8 원의 시클로헤테로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 C_{5 -15} 아릴, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 5-15 원의 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택되고;

R⁵는 R⁶, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬로 구성되는 군에서 선택되며;

각 R⁶는 독립적으로 수소, 전기음성 기, -OR^d, -SR^d, C_{1 -3} 할로알킬옥시, C_{1 -3} 퍼할로알킬옥시, -NR^cR^c, 할로겐, C_{1 -3} 할로알킬, C_{1 -3} 퍼할로알킬, -CF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, -N₃, -S(O)R^d, -S(O)₂R^d, -S(O)₂OR^d, -S(O)NR^cR^c; -S(O)₂NR^cR^c, -OS(O)R^d, -OS(O)₂R^c, -OS(O)₂OR^d, -OS(O)NR^cR^c, -OS(O)₂NR^cR^c, -C(O)R^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^cR^c, -C(NH)NR^cR^c, -OC(O)R^d, -SC(O)R^d, -OC(O)OR^d, -SC(O)OR^d, -OC(O)NR^cR^c, -SC(O)NR^cR^c, -OC(NH)NR^cR^c, -SC(NH)NR^cR^c, -[NHC(O)]_nR^d-, -[NHC(O)]_nOR^d, -[NHC(O)]_nNR^cR^c 및 -[NHC(NH)]_nNR^cR^c, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 C_{5 -10} 아릴, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 C_{6 -16} 아릴알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 5-10 원의 헤테로아릴, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 6-16 원의 헤테로아릴알킬로 구성되는 군에서 선택되고;

R⁸은 R^e, R^b, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a 또는 R^b로 치환된 R^e, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a 또는 R^b로 치환된 -OR^a, -B(OR^a)₂, -B(NR^cR^c)₂, -(CH₂)_m-R^b, -(CHR^a)_m-R^b, -O-(CH₂)_m-R^b, S(CH₂)_m-R^b, -O-CHR^aR^b, -O-CR^a(R^a)₂, -O-(CHR^a)_m-R^b, -O-(CH₂)_m-CH[(CH₂)_mR^b]R^b, -S-(CHR^a)_m-R^b; -C(O)NH-(CH₂)_m-R^b, -C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -O(CH₂)_m-C(O)NH-(CH₂)_m-R^b, -S-(CH₂)_m-R^b, -C(O)NH-(CH₂)_mR^b, -O-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR.s-up.a)_m-R^b, -S-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -NH-(CH₂)_m-R^b, -NH-(CHR^a)_m-R^b, -NH[(CH₂)_mR^b], -N[(CH₂)_mR^b]₂, -NH-C(O)-NH-(CH₂)_m-R^b, -NH-C(O)-(CH₂)_m-CHR^bR^b 및 -NH-(CH₂)_m-C(O)-NH-(CH₂)_m-R^b로 구성되는 군에서 선택되며;

각 R^a는 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -8} 시클로알킬, C_{4 -11} 시클로알킬알킬, C_5-10 아릴, C_{6 -16} 아릴알킬, 2-6 원의 헤테로알킬, 3-8 원의 시클로헤테로알킬, 4-11 원의 시클로헤테로알킬알킬, 5-10 원의 헤테로아릴 및 6-16 원의 헤테로아릴알킬로 구성되는 군에서 선택되고;

각 R^b는 독립적으로 =O, -OR^d, (C1-C3) 할로알킬옥시, -OCF₃, =S, -SR^d, =NR^d, =NOR^d, -NR^cR^c, 할로겐, -CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)R^d, -S(O)₂R^d, -S(O)₂OR^d, -S(O)NR^cR^c, -S(O)₂NR^cR^c, -OS(O)R^d, -OS(O)₂R^d, -OS(O)₂OR^d, -OS(O)₂NR^cR^c, -C(O)R^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^cR^c, -C(NH)NR^cR^c, -C(NR^a)NR^cR^c, -C(NOH)R^a, -C(NOH)NR^cR^c, -OC(O)R^d, -OC(O)OR^d, -OC(O)NR^cR^c, -OC(NH)NR^cR^c, -OC(NR^a)NR^cR^c, -[NHC(O)]_nR^d, -[NR^aC(O)]_nR^d, -[NHC(O)]_nOR^d, -[NR^aC(O)]_nOR^d, -[NHC(O)]_nNR^cR^c, -[NR^aC(O)]_nNR^cR^c, -[NHC(NH)]_nNR^cR^c 및 -[NR^aC(NR^a)]_nNR^cR^c로 구성되는 군에서 선택되며;

각 R^c는 독립적으로 보호 기 또는 R^a이거나, 또는 다르게는 각 R^c는 그것이 결합되어 있는 질소 원자와 합쳐져 임의로 하나 이상의 동일하거나 상이한 추가 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의로 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a 또는 R^b 기로 치환될 수 있는 5 내지 8-원의 시클로헤테로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하며;

각 R^d는 독립적으로 보호 기 또는 R^a이고;

각 R^e는 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C_{3 -8} 시클로알킬, C_{4 -11} 시클로알킬알킬, C_{5 -10} 아릴, C_{6 -16} 아릴알킬, 2-6 원의 헤테로알킬, 3-8 원의 시클로헤테로알킬, 4-11 원의 시클로헤테로알킬알킬, 5-10 원의 헤테로아릴 및 6-16 원의 헤테로아릴알킬로 구성되는 군에서 선택되며;

각 m은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;

각 n은 독립적으로 0 내지 3의 정수이다.

바람직한 구현예에서, R⁶은 수소이며, L¹ 및 L² 각각은 직접 결합이다. 더욱 바람직하게는 R⁵가 할로, -CN, -NO₂, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)CF₃, -C(O)OCF₃, C_{1 -3} 할로알킬, C_{1 -3} 퍼할로알킬, C_{1 -3} 할로알콕시, C_{1 -3} 퍼할로알콕시, -OCF₃ 및 -CF₃로 구성되는 군에서 선택된다. 특히 바람직한 구현예에서, R⁵는 플루오로이다. 또 다른 구현예에서는, R²가 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된, 페닐, 나프틸, 및 5-10 원의 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택된다. 바람직하게는 R²는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된, 벤조디옥사닐, 1,4-벤조디옥산-(5 또는 6)-일, 벤조디옥솔릴, 1,3-벤조디옥솔-(4 또는 5)-일, 벤즈옥사지닐, 1,4-벤즈옥사진-(5,6,7 또는 8)-일, 벤즈옥사졸릴, 1,3-벤즈옥사졸-(4,5,6 또는 7)-일, 벤조피라닐, 벤조피란-(5,6,7 또는 8)-일, 벤조트리아졸릴, 벤조트라졸-(4,5,6 또는 7)-일, 1,4-벤즈옥사지닐-2-온, 1,4-벤즈옥사진-(5,6,7 또는 8)-일-2-온, 2H-1,4-벤즈옥사지닐-3(4H)-온, 2H-1,4-벤즈옥사진-(5,6,7 또는 8)-일-3(4H)-온, 2H-1,3-벤즈옥사지닐-2,4(3H)-디온, 2H-1,3-벤즈옥사진-(5,6,7 또는 8)-일-2,4(3H)-디온, 벤즈옥사졸릴-2-온, 벤즈옥사졸-(4,5,6 또는 7)-일-2-온, 디히드로쿠마리닐, 디히드로쿠마린-(5,6,7 또는 8)-일, 1,2-벤조피로닐, 1,2-벤조피론-(5,6,7 또는 8)-일, 벤조퓨라닐, 벤조퓨란-(4,5,6 또는 7)-일, 벤조[b]퓨라닐, 벤조[b]퓨란-(4,5,6 또는 -7)-일, 인돌릴, 인돌-(4,5,6 또는 7)-일, 피롤릴 및 피롤-(1 또는 2)-일로 구성되는 군에서 선택된다.

본 발명의 일 구현예에서는, R² 및 R⁴ 중 하나 또는 둘다가 서로 독립적으로 하기로 구성되는 군에서 선택되는 헤테로아릴이며:

여기서,

p는 1 내지 3의 정수이고;

각 ---는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며;

R³⁵는 수소 또는 R⁸이고;

X는 CH, N 및 N-O로 구성되는 군에서 선택되며;

각 Y는 독립적으로 O, S 및 NH로 구성되는 군에서 선택되고;

각 Y¹은 독립적으로 O, S, SO, SO₂, SONR³⁶, NH 및 NR³⁷로 구성되는 군에서 선택되며;

각 Y²는 독립적으로 CH, CH₂, O, S, N, NH 및 NR³⁷로 구성되는 군에서 선택되고;

R³⁶은 수소 또는 알킬이며;

R³⁷은 수소 및 전구기로 구성되는 군에서 선택되고;

R³⁸은 알킬 및 아릴로 구성되는 군에서 선택되며;

A는 O, NH 및 NR³⁸로 구성되는 군에서 선택되고;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 각각 서로 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알콕시, 아미노알킬 및 히드록시알킬로 구성되는 군에서 선택되거나, 또는 다르게는 R⁹와 R¹⁰ 또는 R¹¹과 R¹², 또는 R⁹와 R¹⁰ 및 R¹¹과 R¹²가 합쳐져 옥소 기를 형성하며;

각 Z는 히드록실, 알콕시, 아릴옥시, 에스테르, 및 카르바메이트로 구성되는 군에서 선택되고;

Q는 -OH, OR⁸, -NR^cR^c, -NHR³⁹-C(O)R⁸, -NHR³⁹-C(O)OR⁸, -NR³⁹-CHR⁴⁰-R^b, -NR³⁹-(CH₂)_m-R^b 및 -NR³⁹-C(O)-CHR⁴⁰-NR^cR^c로 구성되는 군에서 선택되며;

R³⁹ 및 R⁴⁰은 각각 서로 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬 및 NHR⁸로 구성되는 군에서 선택된다.

바람직한 구현예에서, R²는 하나 이상의 R⁸ 기로 치환된 페닐이다. 더욱 바람직하게는, R²는 1 내지 3개의 알콕시 기로 치환된 페닐이다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R⁴는

이다.

본 발명의 일 양태는 죽상동맥경화증의 치료 방법, 또는 동맥 죽상동맥경화성 병변 형성의 퇴행 또는 감소 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 하기 화학식 III의 화합물을 죽상동맥경화증에 걸린 포유동물에 투여하는 것을 포함하고:

[화학식 III]

여기서 R² 및 R⁴ 각각은 독립적으로 하나 이상의 R⁸ 기로 치환된 페닐이거나, 또는 하기로 구성되는 군에서 선택되는 헤테로아릴이며:

여기서,

R³⁵는 수소 또는 R⁸이고;

R⁸은 R^e, R^b, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a 또는 R^b로 치환된 R^e, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a 또는 R^b로 치환된 -OR^a, -B(OR^a)₂, -B(NR^cR^c)₂, -(CH₂)_m-R^b, -(CHR^a)_m-R^b, -O-(CH₂)_m-R^b, -S-(CH₂)_m-R^b, -O-CHR^aR^b, -O-CR^a(R^b)₂, -O-(CHR^a)_m-R^b, -O-(CH₂)_m-CH[(CH₂)_mR^b]R^b, -S-(CHR^a)_m-R^b, -C(O)NH-(CH₂)_m-R^b, -C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -O(CH₂)_m-C(O)NH-(CH₂)_m-R^b, -S-(CH₂)_m-C(O)NH-(CH₂)_m-R^b, -O-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -S-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -NH-(CH₂)_m-R^b, -NH-(CHR^a)_m-R^b, -NH[(CH₂)_mR^b], -N[(CH₂)_mR^b]₂, -NH-C(O)-NH-(CH₂)_m-R^b, -NH-C(O)-(CH₂)_m-CHR^bR^b 또는 -NH-(CH₂)_m-C(O)-NH-(CH₂)_m-R^b이며;

각 R^a는 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, 시클로헥실, (C4-C11) 시클로알킬알킬, (C5-C10) 아릴, 페닐, (C6-C16) 아릴알킬, 벤질, 2-6 원의 헤테로알킬, 3-8 원의 시클로헤테로알킬, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페리디닐, 4-11 원의 시클로헤테로알킬알킬, 5-10 원의 헤테로아릴 및 6-16 원의 헤테로아릴알킬로 구성되는 군에서 선택되고;

각 R^b는 독립적으로 =O, -OR^d, (C1-C3) 할로알킬옥시, -OCF₃, =S, -SR^d, =NR^d, =NOR^d, -NR^cR^c, 할로겐, -CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)R^d, -S(O)₂R^d, -S(O)₂OR^d, -S(O)NR^cR^c, -S(O)₂NR^cR^c, -OS(O)R^d, -OS(O)₂R^d, -OS(O)₂OR^d, -OS(O)₂NR^cR^c, -C(O)R^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^cR^c, -C(NH)NR^cR^c, -C(NR^a)NR^cR^c, -C(NOH)R^a, -C(NOH)NR^cR^c, -OC(O)R^d, -OC(O)OR^d, -OC(O)NR^cR^c, -OC(NH)NR^cR^c, -OC(NR^a)NR^cR^c, -[NHC(O)]_nR^d, -[NR^aC(O)]_nR^d, -[NHC(O)]_nOR^d, -[NR^aC(O)]_nOR^d, -[NHC(O)]_nNR^cR^c, -[NR^aC(O)]_nNR^cR^c, -[NHC(NH)]_nNR^cR^c 및 -[NR^aC(NR^a)]_nNR^cR^c로 구성되는 군에서 선택되며;

각 R^c는 독립적으로 보호 기 또는 R^a이거나, 또는 다르게는 2개의 R^c가 그것이 결합되어 있는 질소 원자와 합쳐져 임의로 하나 이상의 동일하거나 상이한 추가 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의로 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a 또는 R^b 기로 치환될 수 있는 5 내지 8-원의 시클로헤테로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하며;

각 R^d는 독립적으로 보호 기 또는 R^a이고;

각 R^e는 독립적으로 (C1-C6) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, 시클로헥실, (C4-C11) 시클로알킬알킬, (C5-C10) 아릴, 페닐, (C6-C16) 아릴알킬, 벤질, 2-6 원의 헤테로알킬, 3-8 원의 시클로헤테로알킬, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페리디닐, 4-11 원의 시클로헤테로알킬알킬, 5-10 원의 헤테로아릴 및 6-16 원의 헤테로아릴알킬로 구성되는 군에서 선택되며;

X는 CH, N 및 N-O로 구성되는 군에서 선택되고;

각 Y는 독립적으로 O, S 및 NH로 구성되는 군에서 선택되며;

각 Y¹은 독립적으로 O, S, SO, SO₂, SONR³⁶, NH 및 NR³⁵로 구성되는 군에서 선택되고;

각 Y²는 독립적으로 CH, CH₂, O, S, N, NH 및 NR³⁵로 구성되는 군에서 선택되며;

각 R³⁶은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;

A는 O, NH 및 NR³⁸로 구성되는 군에서 선택되며;

Q는 -OH, OR⁸, -NR^cR^c, -NHR³⁹-C(O)R⁸, -NHR³⁹-C(O)OR⁸, -NR³⁹-CHR⁴⁰-R^b, -NR³⁹-(CH₂)_m-R^b 및 -NR³⁹-C(O)-CHR⁴⁰-NR^cR^c로 구성되는 군에서 선택되고;

각 R³⁸은 독립적으로 알킬 및 아릴로 구성되는 군에서 선택되며;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 각각 서로 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알콕시, 아미노알킬 및 히드록시알킬로 구성되는 군에서 선택되거나, 또는 다르게는 R⁹와 R¹⁰ 또는 R¹¹과 R¹², 또는 R⁹와 R¹⁰ 및 R¹¹과 R¹²가 합쳐져 옥소 기를 형성하고;

각 Z는 히드록실, 알콕시, 아릴옥시, 에스테르, 및 카르바메이트로 구성되는 군에서 선택되며;

Q는 -OH, OR⁸, -NR^cR^c, -NHR³⁹-C(O)R⁸, -NHR³⁹-C(O)OR⁸, -NR³⁹-CHR⁴⁰-R^b, -NR³⁹-(CH₂)_m-R^b 및 -NR³⁹-C(O)-CHR⁴⁰-NR^cR^c로 구성되는 군에서 선택되고;

R³⁹ 및 R⁴⁰은 각각 서로 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬 및 NHR⁸로 구성되는 군에서 선택되며;

각 m은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;

각 n은 독립적으로 0 내지 3의 정수이다.

소정 구현예에서, 그를 필요로 하는 포유동물에게 투여되는 화합물은 Syk 키나제 억제제의 전구약물이다. 상기 전구약물은 일반적으로 하나 이상 1차 또는 2차 아민 기의 질소 원자에서 사용 조건하에 대사되거나, 또는 다르게는 변형되어 활성 2,4-피리미딘디아민을 산출하는 전구기 (R^P)로 치환되어 있는 생물학적 활성의 2,4-피리미딘디아민 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 전구기는 인-함유 전구기이다. 일부 구현예에서, 전구기는 사용 조건하에서 대사되어 불안정한 α-히드록시메틸, α-아미노메틸 또는 α-티오메틸 중간생성물을 산출하고, 이후 이것이 생체내에서 추가적으로 대사되어 활성의 2,4-피리미딘디아민 약물을 산출하는, 기 또는 잔기를 포함한다. 일부 구현예에서, 전구기는 사용 조건하에서 대사되어 활성의 2,4-피리미딘디아민약물을 산출하는 α-히드록시알킬, α-아미노알킬 또는 α-티오알킬 잔기, 예를 들면 α-히드록시메틸, α-아미노메틸, α-티오메틸 잔기를 포함한다. 예를 들어 일부 구현예에서, 상기 전구기는 화학식 -(CR^dR^d)_y-A-R³의 것이며, 여기서 y는 1, 2 또는 3이고, 각 R^d는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 임의 치환된 (C1-C20) 알킬, (C1-C20) 퍼플루오로알킬, 임의 치환된 (C7-C30) 아릴알킬 및 임의 치환된 6-30 원의 헤테로아릴알킬에서 선택되며, 여기서 각 임의 치환체는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로알킬에서 선택되거나, 또는 다르게는 2개의 R^d가 그것이 결합되어 있는 탄소 원자와 합쳐져 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬을 형성하고; A는 O, S 및 NR⁵⁰에서 선택되며, 여기서 R⁵⁰은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 시클로헤테로알킬에서 선택되거나, 또는 다르게는 R³와 조합되고 그것이 결합되어 있는 질소와 합쳐져 3-7 원의 고리를 형성하며; R³는 생체내에서 대사되어 화학식 -CR^dR^d-AH의 기를 산출할 수 있는 기를 나타내고, 여기서 R^d 및 A는 상기 정의된 바와 같다.

원하는 사용 조건하에서, 예를 들면 위장에서 발견되는 산성 조건하에서, 및/또는 생체내에서 발견되는 효소에 의해 대사되어 화학식 -CR^dR^d-AH의 기 (여기서 A 및 R^d는 상기 정의된 바와 같음)를 산출할 수만 있다면, R³의 정체성은 중요하지 않다. 따라서, 숙련 기술자라면 R³가 사실상 모든 공지의 또는 나중에 밝혀진 히드록실, 아민 또는 티올 보호 기를 포함할 수 있다는 것을 알고 있을 것이다. 적합한 보호 기의 비제한적인 예는 예를 들면 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Greene & Wuts, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1991] (특히 그 개시내용이 본원에 참조로써 개재되는 p 10-142 (알콜), 277-308 (티올) 및 309-405 (아민))에서 찾아볼 수 있다.

특정 구현예에서, R³에는 A와 함께 에테르, 티오에테르, 실릴 에테르, 실릴 티오에테르, 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 카르보네이트, 티오카르보네이트, 카르바메이트, 티오카르바메이트, 또는 요소 연결, -OCH₂SO₃R (여기서 R은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 금속 염 (예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨)임); GCH₂N⁺(R⁵¹)₃M^- (여기서 G는 없거나, -OPO₃ ^-, OSO₃ ^- 또는 -CO₂ ^-이며, R⁵¹은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로헤테로알킬 또는 시클로헤테로알킬알킬이고, M^-는 상대이온, 보통은 할로겐화물 이온 등 (아세테이트, 술페이트, 포스페이트 등)임)이 포함된다. 구체적인 대표 구현예는 R³가 R^f, -C(O)R^f,-C(O)OR^f,-C(O)NR^fR^f 및 -SiR^fR^fR^f에서 선택되고, 여기서 각 R^f는 서로 독립적으로 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 헤테로알킬, 임의 치환된 저급 시클로알킬, 임의 치환된 저급 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 (C6-C10) 아릴, 임의 치환된 5-10 원의 헤테로아릴, 임의 치환된 (C7-C18) 아릴알킬 및 임의 치환된 6-18 원의 헤테로아릴알킬에서 선택되는 전구기 R^P를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 구현예에서, 각각의 R^f는 동일하다.

전구기(들)의 정체성은 특정 투여 양식용으로 최적화될 기본 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물의 수용성 및 기타 특성에 맞추어지도록 선택될 수 있다. 그것은 또한 예를 들면 소화관, 혈액 및/또는 혈청 내에서와 같은 신체 내의 특정 장기 및/또는 조직에서의 제거, 또는 간과 같은 특정 장기에 존재하는 효소를 통한 제거를 제공하도록 선택될 수도 있다.

일부 구현예에서, 인-함유 전구기인 전구기는 생체외에서 에스테라제, 리파제 및/또는 포스페이타제와 같은 효소에 의해 절단될 수 있는 포스페이트 잔기를 포함한다. 이와 같은 효소는 예를 들면 위장 및 소화관, 혈액 및/또는 혈청, 그리고 사실상 모든 조직 및 장기에 존재함으로써, 신체 전체에 걸쳐 널리 퍼져있다. 그와 같은 포스페이트-함유 전구기는 일반적으로 기본적인 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물의 수용성을 증가시킴으로써, 해당 포스페이트-함유 전구기를 수용성이 요구되는 예를 들면 경구, 협측, 정맥내, 근육내 및 안내 투여 양식과 같은 투여 양식에 이상적으로 적합하게 만들게 된다.

일부 구현예에서, 전구약물의 각 포스페이트-함유 전구기는 화학식 -(CR^dR^d)_y-O-P(O)(OH)(OH)의 것, 또는 그의 염으로서, 여기서 y 및 R^d는 상기 정의된 바와 같다. 일 특정 구현예에서, 각 R^d는 서로 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 메틸 및 치환 또는 비치환 벤질로 구성되는 군에서 선택된다. 또 다른 특정 구현예에서, 각 R^d는 서로 독립적으로 수소 및 비치환 저급 알킬로 구성되는 군에서 선택된다. 구체적인 대표 포스페이트-함유 전구기 R^P에는 -CH₂-O-P(O)(OH)(OH) 및 -CH₂CH₂-O-P(O)(OH)(OH), 및/또는 상응하는 염이 포함된다.

본 발명의 방법에 사용하기에 바람직한 전구약물에는 하기 구조 화학식 II의 화합물이 포함되며:

<화학식 II>

여기서,

Y는 CH₂, NR²⁴, O, S, S(O) 및 S(O)₂에서 선택되고;

Z¹ 및 Z²는 각각 서로 독립적으로 CH 및 N에서 선택되며;

R²는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 (C1-C6) 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 (C3-C8) 시클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 3-8 원의 시클로헤테로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 (C6-C14) 아릴, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁸ 기로 임의 치환된 5-15 원의 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택되고;

R⁵는 할로, 시아노, 니트로, 및 트리할로메틸에서 선택되며;

R⁸은 R^a, R^b, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a 또는 R^b로 치환된 R^a, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a 또는 R^b로 치환된 -OR^a, -B(OR^a)₂, -B(NR^cR^c)₂, -(CH₂)_m-R^b, -(CHR^a)_m-R^b, -O-(CH₂)_m-R^b, -S-(CH₂)_m-R^b, -O-CHR^aR^b, -O-CR^a(R^b)₂, -O-(CHR^a)_m-R^b, -O-(CH₂)_m-CH[(CH₂)_mR^b]R^b, -S-(CHR^a)_m-R^b, -C(O)NH-(CH₂)_m-R^b, -C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -O-(CH₂)_m-C(O)NH-(CH₂)_m-R^b, -S-(CH₂)_m-C(O)NH-(CH₂)_m-R_b, -O-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -S-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -NH-(CH₂)_m-R^b, -NH-(CHR^a)_m-R^b, -NH[(CH₂)_mR^b], -N[(CH₂)_mR^b]₂, -NH-C(O)-NH-(CH₂)_m-R^b, -NH-C(O)-(CH₂)_m-CHR^bR^b 및 -NH-(CH₂)_m-C(O)-NH-(CH₂)_m-R^b로 구성되는 군에서 선택되고;

R¹⁷은 수소, 할로겐, 및 저급 알킬로 구성되는 군에서 선택되거나, 또는 다르게는 R¹⁷은 R¹⁸과 합쳐져 옥소 (=O) 기를 형성할 수 있거나, 또는 그것이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 스피로고리를 형성할 수 있으며;

R¹⁸은 수소, 할로겐, 및 저급 알킬로 구성되는 군에서 선택되거나, 또는 다르게는 R¹⁸은 R¹⁷과 합쳐져 옥소 (=O) 기를 형성할 수 있거나, 또는 그것이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 스피로고리를 형성할 수 있고;

R¹⁹는 수소 및 저급 알킬로 구성되는 군에서 선택되거나, 또는 다르게는 R¹⁹는 R²⁰과 합쳐져 옥소 (=O) 기를 형성할 수 있거나, 또는 그것이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 스피로고리를 형성할 수 있으며;

R²⁰은 수소 및 저급 알킬로 구성되는 군에서 선택되거나, 또는 다르게는 R²⁰은 R¹⁹와 합쳐져 옥소 (=O) 기를 형성할 수 있거나, 또는 그것이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 스피로고리를 형성할 수 있고;

각 R^a는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, (C4-C11) 시클로알킬알킬, (C6-C10)아릴, (C7-C16) 아릴알킬, 2-6 원의 헤테로알킬, 3-8 원의 시클로헤테로알킬, 4-11 원의 시클로헤테로알킬알킬, 5-10 원의 헤테로아릴 및 6-16 원의 헤테로아릴알킬로 구성되는 군에서 선택되며;

각 R^b는 독립적으로 =O, -OR^a, (C1-C3) 할로알킬옥시, =S, -SR^a, =NR^a, =NOR^a, -NR^cR^c, 할로겐, -CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)₂OR^a, -S(O)NR^cR^c, -S(O)₂NR^cR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)₂OR^a, -OS(O)₂NR^cR^c, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^cR^c, -C(NH)NR^cR^c, -C(NR^a)NR^cR^c, -C(NOH)R^a, -C(NOH)NR^cR^c, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^cR^c, -OC(NH)NR^cR^c, -OC(NR^a)NR^cR^c, -[NHC(O)]_nR^a, -[NR^aC(O)]_nR^a, -[NHC(O)]_nOR^a, -[NR^aC(O)]_nOR^a, -[NHC(O)]_nNR^cR^c, -[NR^aC(O)]_nNR^cR^c, -[NHC(NH)]_nNR^cR^c 및 -[NR^aC(NR^a)]_nNR^cR^c로 구성되는 군에서 선택되고;

각 R^c는 서로 독립적으로 보호 기 및 R^a로 구성되는 군에서 선택되거나, 또는 다르게는 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R^c가 그 질소 원자와 함께 합쳐져 임의로 하나 이상의 동일하거나 상이한 추가 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의로 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a 기로 치환될 수 있는 5 내지 8-원의 시클로헤테로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하며;

R²¹, R²² 및 R²³은 각각 서로 독립적으로 수소 및 전구기 R^P로 구성되는 군에서 선택되고;

R^P는 화학식 -(CR^dR^d)_y-A-R³를 가지며, 여기서 y는 1 내지 3 범위의 정수이고; A는 O 또는 S이며; 각 R^d는 서로 독립적으로 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 (C6-C14) 아릴 및 임의 치환된 (C7-C20) 아릴알킬로 구성되는 군에서 선택되고; 여기서 임의 치환체는 서로 독립적으로 히드록실, 저급 알콕시, (C6-C14) 아릴옥시, 저급 알콕시알킬 및 할로겐에서 선택되거나, 또는 다르게는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R^d가 그것이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 합쳐져 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 기를 형성하며;

R³는 그것이 결합되어 있는 헤테로원자 A와 함께 알콜, 에테르, 티오에테르, 실릴 에테르, 실릴 티오에테르, 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 카르보네이트, 티오카르보네이트, 카르바메이트, 티오카르바메이트, 요소, 포스페이트, 포스페이트 염 또는 포스페이트 에스테르를 구성하고;

각 m은 서로 독립적으로 1 내지 3의 정수이며;

각 n은 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이고,

단 R²¹, R²² 및 R²³ 중 적어도 하나는 R^P이다.

치료적 용도에서, 본 발명의 화합물은 보통 표준 약제학적 조성으로 투여된다. 따라서 추가 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

구체적인 구현예에서는, 하나의 전구기 R^P가 존재하며, 더욱 구체적인 구현예에서는, R²¹이 R^P이다. 대표적인 일 구현예에서, 전구약물은 화합물 I의 전구약물이다. 특정 실시예에서, 상기 화합물은 N4-(2,2-디메틸-4-[(디히드로겐포스포녹시)메틸]-3-옥소-5-피리도[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민 및 그의 염인 하기 화합물 4이다:

화합물 4

해당 질병을 치료 또는 예방하는 데에 사용될 때, 활성 화합물은 단독으로, 1종 이상 활성 화합물들의 혼합물로써, 또는 해당 질병 및/또는 해당 질병과 관련된 증상을 치료하는 데에 유용한 다른 제제와의 혼합물 또는 조합으로써 투여될 수 있다. 활성 화합물은 또한 항-고혈압제 (예컨대 베타 차단제, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제 및 칼슘 채널 차단제), 콜레스테롤 약제 (예컨대 스타틴, 피브레이트, 또는 에제티미브를 포함한 장내 콜레스테롤 흡수-억제 보조제), 항응집제 (예컨대 헤파린 또는 와르파린), 항-혈소판 약제 (예컨대 저-투여량 아스피린), 니아신, 오메가-3 지방산, 및 폴산과 같이 다른 장애 또는 병을 치료하는 데에 유용한 제제와의 혼합물 또는 조합으로써 투여될 수도 있다. 활성 화합물은 전구약물 자체의 형태로, 또는 활성 화합물 또는 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물로써 투여될 수 있다.

본 발명의 활성 화합물 (또는 그의 전구약물)을 포함하는 약제학적 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조 마쇄, 에멀션화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 활성 화합물의 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는 1종 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다.

전기한 바와 같이, 활성 화합물 또는 전구약물은 약제학적 조성물 자체로, 또는 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 제제화될 수 있다. 통상적으로, 상기 염들은 상응하는 유리 산 및 염기에 비해 수용액에서 더 가용성이나, 상응하는 유리 산 및 염기에 비해 더 낮은 용해도를 가지는 염이 형성될 수도 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들면 국소, 안내, 경구, 협측, 전신, 비내, 주사, 경피, 직장내, 질내 등을 포함한 사실상 모든 투여 양식에 적합한 형태, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태를 취할 수 있다.

업계에 잘 알려져 있는 바와 같이, 국소 투여를 위해서는, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)이 용액, 젤, 연고, 크림, 현탁액 등으로 제제화될 수 있다.

전신 제제에는 주사에 의한 투여를 위해 설계된 것들, 예를 들면 피하, 정맥내, 근육내, 수막강내 또는 복강내 주사는 물론, 경피, 점막관통, 경구 또는 폐 투여를 위해 설계된 것들이 포함된다.

유용한 주사가능 제제에는 활성 화합물(들)의 수성 또는 오일성 운반체 내 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀션이 포함된다. 조성물은 제제화용 제제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수도 있다. 주사용 제제는 단위 투약량 형태로, 예를 들면 앰풀 또는 다회투여 용기로 제공될 수 있으며, 첨가된 보존제를 함유할 수 있다.

다르게는, 주사가능 제제는 사용 전에 비제한적으로 멸균 무발열원 수, 버퍼, 덱스트로스 용액 등을 포함한 적합한 운반체와의 재구성을 위한 분말 형태로 제공될 수 있다. 이를 위하여, 활성 화합물(들)은 동결건조와 같은 임의의 업계-공지 기술에 의해 건조된 후, 사용 전에 재구성될 수 있다.

점막관통 투여를 위해서는, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 그와 같은 침투제에 대해서는 업계에 알려져 있다.

경구 투여를 위해서는, 약제학적 조성물이 예를 들면 결합제 (예컨대 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전재 (예컨대 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 칼슘 수소 포스페이트); 윤활제 (예컨대 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 분해제 (예컨대 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 침윤제 (예컨대 나트륨 라우릴 술페이트)와 같이 약제학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조되는 로젠지, 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 예컨대 당, 필름 또는 장용 코팅을 사용하여 업계에 잘 알려져 있는 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여에 특히 적합한 화합물에는 6-(5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 및 그의 전구약물, 예컨대 비제한적으로 (6-(5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸 디히드로겐 포스페이트 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 포함된다.

경구 투여용 액체 제제는 예를 들면 엘릭시르, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 사용 전의 물 또는 다른 적합한 운반체와의 구성을 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 그와 같은 액체 제제는 현탁제 (예컨대 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용가능 지방); 에멀션화제 (예컨대 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 운반체 (예컨대 아몬드 오일, 오일성 에스테르, 에틸 알콜, 크레모포어(CREMOPHORE)™ 또는 분별된 식물성 오일); 및 보존제 (예컨대 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)과 같이 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 상기 제제는 경우에 따라 버퍼 염, 보존제, 향미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수도 있다.

잘 알려져 있는 바와 같이, 경구 투여용 제제는 활성 화합물 또는 전구약물의 조절 방출을 제공하도록 적합하게 제제화될 수 있다.

협측 투여를 위하여, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.

직장 및 질내 투여 경로를 위해서는, 활성 화합물(들)이 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기제를 함유하는 용액 (정체 관장용), 좌약 또는 연고로 제제화될 수 있다.

비내 투여, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위해서는, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)이 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 플루오로탄소, 이산화 탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이의 형태로 손쉽게 방출될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 방출하는 밸브를 제공하는 것에 의해 결정될 수 있다. 흡입기 또는 통기장치에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지 (예컨대 젤라틴으로 구성되는 캡슐 및 카트리지)는 화합물과 적합한 분말 기제 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.

시중에서 구입가능한 비내 분무 장치를 사용한 비내 투여에 적합한 수성 현탁액 제제의 구체적인 예는 하기의 성분들을 포함한다: 활성 화합물 또는 전구약물 (0.5-20 mg/ml); 염화 벤즈알코늄 (0.1-0.2 mg/mL); 폴리소르베이트 80 (트윈(TWEEN)® 80; 0.5-5 mg/ml); 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 또는 미세결정질 셀룰로스 (1-15 mg/ml); 페닐에탄올 (1-4 mg/ml); 및 덱스트로스 (20-50 mg/ml). 최종 현탁액의 pH는 약 pH 5 내지 pH 7의 범위로 조정될 수 있는데, 약 pH 5.5의 pH가 통상적이다.

흡입을 통한 화합물의 투여, 특히 2,4-피리미딘디아민의 해당 투여에 적합한 수성 현탁액의 또 다른 구체적인 예는 1-20 mg/mL의 화합물 또는 전구약물, 0.1-1 % (v/v)의 폴리소르베이트 80 (트윈® 80), 50 mM의 시트레이트 및/또는 0.9 %의 염화 나트륨을 함유한다.

장기 방출을 위하여, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 이식 또는 근육내 주사에 의한 투여용의 저장소(depot) 제제로 제형화될 수 있다. 활성 성분은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예컨대 허용가능한 오일 중의 에멀션으로) 또는 이온 교환 수지를 사용하여, 또는 잘 용해되지 않는 유도체, 예컨대 잘 용해되지 않는 염으로서 제제화될 수 있다. 다르게는, 경피 흡수용 활성 화합물(들)을 천천히 방출하는 접착 디스크 또는 패치로 제조된 경피 방출 시스템이 사용될 수 있다. 이를 위해서는, 투과 증강제가 사용되어 활성 화합물(들)의 경피 침투를 촉진할 수 있다. 적합한 경피 패치에 대해서는 예를 들면 하기에 기술되어 있다: U.S. 특허 제5,407,713호; U.S. 특허 제5,352,456호; U.S. 특허 제5,332,213호; U.S. 특허 제5,336,168호; U.S. 특허 제5,290,561호; U.S. 특허 제5,254,346호; U.S. 특허 제5,164,189호; U.S. 특허 제5,163,899호; U.S. 특허 제5,088,977호; U.S. 특허 제5,087,240호; U.S. 특허 제5,008,110호; 및 U.S. 특허 제4,921,475호.

다르게는, 다른 약제학적 방출 시스템이 사용될 수 있다. 리포좀 및 에멀션이 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)을 방출하는 데에 사용될 수 있는 방출 운반체의 잘 알려져 있는 예이다. 디메틸술폭시드 (DMSO)와 같은 소정의 유기 용매 역시 사용될 수 있지만, 보통은 더 큰 독성을 대가로 한다.

필요에 따라, 약제학적 조성물은 활성 화합물(들)을 함유하는 하나 이상의 단위 투약 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 분배기 장치 내에 제공될 수 있다. 예를 들면, 상기 팩은 블리스터(blister) 팩과 같이 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배기 장치에는 투여를 위한 지침이 동반될 수 있다.

본 발명의 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들), 또는 그의 조성물은 일반적으로 원하는 결과를 달성하는 데에 효과적인 양, 예를 들면 치료될 특정 질병을 치료 또는 예방하는 데에 효과적인 양으로 사용되게 된다. 화합물(들)은 치료적 이익을 달성하기 위하여 치료적으로, 또는 예방적 이익을 달성하기 위하여 예방적으로 투여될 수 있다. 치료적 이익은 치료될 기본 장애가 근절 또는 개선되거나, 및/또는 기본 장애와 관련된 1종 이상 증상이 근절 또는 개선됨으로써, 여전히 기본 장애에 걸려있을 수 있다 할지라도, 환자가 기분 또는 상태의 향상을 보고하는 것을 의미한다. 예를 들면, 죽상동맥경화증에 걸린 환자에의 화합물의 투여는 기본 지질 침착 및 그에 따른 동맥 차단이 근절 또는 개선되는 경우뿐만 아니라, 환자가 심혈관계 증상의 중증도 또는 기간의 감소를 보고하는 경우에도 치료적 이익을 제공한다. 또 다른 예로써, 죽상동맥경화증 면에서의 치료적 이익에는 지질 침착 속도의 감소, 죽종형성의 감소, 또는 심장 에피소드(episode)의 빈도 또는 중증도의 감소가 포함된다. 치료적 이익에는 또한, 어떤 개선이 실현되었는지에 관계 없이, 질병 진전의 중지 또는 저속화가 포함된다.

예방적 투여를 위하여, 화합물은 죽상동맥경화증을 발병할 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있다. 다르게는, 기본적 장애를 가진 것으로 진단된 환자에서의 증상의 발병을 방지하기 위하여 예방적 투여가 적용될 수 있다. 화합물은 또한 유전적으로 죽상동맥경화증을 발병하기 쉬운 명백하게 건강한 개체에 대하여 예방적으로 투여될 수도 있다.

투여되는 화합물의 양은 예를 들면 치료될 구체적인 징후, 투여 양식, 원하는 이익이 예방적인 것인지 또는 치료적인 것인지 여부, 치료될 징후의 중증도, 및 환자의 연령 및 체중, 구체적인 활성 화합물의 생체이용률 등을 포함한 다양한 인자에 따라 달라지게 된다. 효과적인 투약량의 결정은 전적으로 업계 숙련자의 능력에 속한다.

효과적인 투약량은 최초에는 생체외 분석으로 평가될 수 있다. 예를 들면, 동물에 사용하기 위한 최초 투약량은 실시예 부문에 기술되어 있는 생체외 CHMC, 혈소판 또는 기타 생체외 분석과 같은 생체외 분석으로 측정하였을 때, 구체적인 화합물의 IC₅₀이거나 그것을 초과하는 활성 화합물의 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하도록 제제화될 수 있다. 구체적인 화합물의 생체 이용률을 고려하면서 그와 같은 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하는 투약량을 계산하는 것은 전적으로 숙련 기술자의 능력에 속한다. 안내용으로, 문헌 [Fingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, latest edition, Pagamonon Press], 및 거기에 인용되어 있는 참고문헌들을 참조하라.

최초 투약량은 또한 동물 모델과 같은 생체내 데이터로부터 평가될 수도 있다. 상기한 다양한 질병들을 치료 또는 예방하는 화합물의 효능을 시험하는 데에 유용한 동물 모델에 대해서는 업계에 잘 알려져 있다. 죽상동맥경화증의 적합한 동물 모델에 대해서는 문헌 [Zadelaar, et al., "Mouse models for atherosclerosis and pharmaceutical modifiers," Arterioscler . thromb . Vasc . Biol. 27(8): 1706-21 (2007)]에 기술되어 있다. 일반의 숙련 기술자라면, 인간 투여에 적합한 투약량을 결정하는 데에 그와 같은 정보를 일상적으로 적용할 수 있다. 추가적인 적합한 동물 모델에 대해서는 실시예 부문에 기술되어 있다.

특히 화합물의 활성, 그의 생체이용률, 투여 양식 및 상기 논의된 다양한 인자에 따라, 투약량은 통상적으로는 약 0.0001 또는 0.001 또는 0.01 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 범위일 것이나, 더 높거나 낮을 수도 있다. 투약량 및 간격은 치료 또는 예방 효과를 유지하기에 충분한 화합물(들)의 혈장 농도를 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 특히 투여 양식, 치료될 구체적인 징후, 및 처방 의사의 판단에 따라, 주 당 1회, 주 당 수회 (예컨대 2일 마다), 일 당 1회 또는 일 당 수회 투여될 수 있다. 부분적인 국소 투여와 같은 국소 투여 또는 선택 흡입의 경우, 활성 화합물(들)의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 무관할 수 있다. 숙련 기술자라면, 과도한 실험 없이도 효과적인 국소 투약량을 최적화할 수 있을 것이다.

바람직하게는, 화합물(들)은 실질적인 독성을 야기하지 않고도 치료적 또는 예방적 이익을 제공하게 된다. 화합물(들)의 독성은 표준 약제학적 절차를 사용하여 측정될 수 있다. 독성과 치료적 (또는 예방적) 효과 사이의 투여량 비는 치료 지수(therapeutic index)이다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물(들)이 바람직하다.

본 발명의 화합물은 항-고지혈증, 항-죽상동맥경화증, 항-당뇨병, 항-협심증, 항-염증, 또는 항-고혈압 제제, 또는 Lp(a)를 저하시키기 위한 제제와 조합되어 상기 언급된 질병 상태를 치료하는 용도의 것일 수도 있다. 상기의 예에는 콜레스테롤 합성 억제제 예컨대 스타틴, 항-산화제 예컨대 프로부콜, 인슐린 민감화제, 칼슘 채널 길항제, 및 항-염증 약물 예컨대 NSAID가 포함된다. Lp(a)를 저하시키는 제제의 예에는 WO 97/02037호, WO 98/28310호, WO 98/28311호 및 WO 98/28312호 (심파르(Symphar) SA 사 및 스미스클라인 비챔(SmithKline Beecham) 사)에 기술되어 있는 아미노포스포네이트가 포함된다.

바람직한 조합 치료는 본 발명의 화합물과 스타틴의 사용일 수 있다. 스타틴은 잘 알려져 있는 종류의 콜레스테롤 저하제로서, 아토르바스타틴, 심바르스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 및 로수바스타틴 (S-4522 또는 ZD 4522로도 지칭됨, 아스트라 제네카(Astra Zeneca) 사)이 포함된다. 상기 2종의 제제는 의사의 재량에 따라 실질적으로 동일한 시간 또는 서로 다른 시간에 투여될 수 있다.

관상동맥 심장 질병이 당뇨병에 의한 사망의 주요 원인이므로, 다른 바람직한 조합 치료는 본 발명의 화합물과 항-당뇨병 제제 또는 인슐린 민감화제의 사용일 수 있다. 해당 종류 내에서, 본 발명의 화합물과 사용하기에 바람직한 화합물에는 PPAR감마 활성화제, 예컨대 G1262570 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline) 사) 및 글리카존 류의 화합물 예컨대 로시글리타존 (아반디아(Avandia), 글락소스미스클라인 사), 트로글리타존 및 피오글리타존이 포함된다.

본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물 및 전구약물은 시중에서 구입가능한 개시 물질 및/또는 통상적인 합성 방법에 의해 제조된 개시 물질을 사용하여, 다양한 여러 합성 경로를 통해 합성될 수 있다. 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물 및 전구약물을 합성하는 데에 손쉽게 적용될 수 있는 적합한 대표적 방법은 그의 개시내용이 본원에 참조로써 개재되는 U.S. 특허 제5,958,935호에서 발견된다. 수많은 2,4-피리미딘디아민 화합물 및 전구약물은 물론, 그에 따른 중간생성물의 합성에 대해 기술하고 있는 구체적인 실시예는 그의 내용이 본원에 참조로써 개재되는 U.S. 특허 제7,060,827호에 기술되어 있다. 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물을 합성하는 데에 일상적으로 사용 및/또는 적용될 수 있는 적합한 대표적 방법 역시 그의 개시내용이 본원에 참조로써 개재되는, 2003년 1월 31일에 출원된 국제 출원 제PCT/US03/03022호 (WO 03/063794호), 2003년 7월 29일에 출원된 U.S. 출원 제10/631,029호, 국제 출원 제PCT/US03/24087호 (WO 2004/014382호), 2004년 7월 30일에 출원된 U.S. 출원 제10/903,263호, 및 국제 출원 제PCT/US2004/24716호 (WO005/016893호)에서 찾아볼 수 있다. 본원에서 기술되는 모든 화합물들 (전구약물 포함)은 이러한 방법들의 일상적인 적용에 의해 제조될 수 있다.

2,4-치환된 피리미딘디아민의 대표적인 합성 방법은 본원에 참조로써 개재되는 U.S. 특허 제7,060,827호 및 U.S. 특허 공개 제2007-0203161 A1호에 기술되어 있다. 업계 숙련자라면, 역시 특정 2,4-치환된 피리미딘디아민의 합성에 이러한 방법들을 거기에 기술되어 있는 바와 같이 용이하게 적용할 수 있을 것이다. 숙련 기술자라면, 일부 경우에 예컨대 R² 및/또는 R⁴와 같은 소정 치환체가 보호를 필요로 하는 관능기를 포함할 수도 있다는 것을 알고 있을 것이다. 사용되는 보호 기의 정확한 정체성은 특히 보호되는 관능기의 정체성 및 구체적인 합성 체계에 사용되는 반응 조건에 따라 달라지게 되는데, 업계 숙련자라면 알고 있을 것이다. 구체적인 적용에 적합한 보호 기의 선택, 그의 결합 및 제거에 대한 안내는 예를 들면 상기한 문헌 [Greene & Wuts]에서 찾아볼 수 있다.

본원에서 기술되는 바와 같은 전구약물은 상기한 방법들의 일상적인 변형에 의해 제조될 수 있다. 다르게는, 해당 전구약물은 적합하게 보호된 2,4-피리미딘디아민 6을 적합한 전구기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 그와 같은 반응을 수행하고, 본원에서 기술되는 바와 같은 전구약물을 산출하기 위하여 생성물을 탈보호하기 위한 조건에 대해서는 잘 알려져 있다.

일반적으로 피리미딘을 합성하는 데에 유용한 방법들은 물론, 반응식 (I)-(VII)에 기술되어 있는 개시 물질에 대해 교시하고 있는 무수한 참고문헌들이 업계에 알려져 있다. 구체적으로 안내하자면, 문헌 [Brown, D. J., "The Pyrimidines", in The Chemistry of Heterocyclic Compounds , Volume 16 (Weissberger, A., Ed.), 1962, lnterscience Publishers, (A Division of John Wiley & Sons), New York ("Brown I")]; [Brown, D. J., "The Pyrimidines", in The Chemistry of Heterocyclic Compounds , Volume 16, Supplement I (Weissberger, A. and Taylor, E. C, Ed.), 1970, Wiley-lnterscience, (A Division of John Wiley & Sons), New York ("Brown II")]; [Brown, D. J., "The Pyrimidines", in The Chemistry of Heterocyclic Compounds , Volume 16, Supplement II (Weissberger, A. and Taylor, E. C, Ed.), 1985, An lnterscience Publication (John Wiley & Sons), New York ("Brown III")]; [Brown, D. J., "The Pyrimidines" in The Chemistry of Heterocyclic Compounds , Volume 52 (Weissberger, A. and Taylor, E. C, Ed.), 1994, John Wiley & Sons, Inc., New York, pp. 1-1509 ("Brown IV")]; [Kenner, G. W. and Todd, A., in Heterocyclic Compounds , Volume 6, (Elderfield, R. C, Ed.), 1957, John Wiley, New York, Chapter 7 (pyrimidines)]; [Paquette, L. A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, 1968, W. A. Benjamin, Inc., New York, pp. 1-401 (uracil synthesis pp. 313, 315; pyrimidinediamine synthesis pp. 313-316; amino pyrimidinediamine synthesis pp. 315)]; [Joule, J. A., Mills, K. and Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry , 3rd Edition, 1995, Chapman and Hall, London, UK, pp. 1-516]; [Vorbruggen, H. and Ruh-Pohlenz, C, Handbook of Nucleoside Synthesis , John Wiley & Sons, New York, 2001, pp. 1-631 (protection of pyrimidines by acylation pp. 90-91; silylation of pyrimidines pp. 91-93)]; [Joule, J. A., Mills, K. and Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 4th Edition, 2000, Blackwell Science, Ltd, Oxford, UK, pp. 1-589]; 및 [Comprehensive Organic Synthesis , Volumes 1-9 (Trost, B. M. and Fleming, I., Ed.), 1991, Pergamon Press, Oxford, UK]을 참조하라.

업계 숙련자라면, 본원에서 기술되는 2,4-피리미딘디아민 화합물이 전구기에 의해 차폐되어 전구약물을 생성시킬 수 있는 관능기를 포함할 수 있다는 것을 알고 있을 것이다. 반드시 그런 것은 아니나, 그와 같은 전구약물은 보통 그의 활성 약물 형태로 전환될 때까지 약학적으로 불활성이다. 실제로, 본 발명에서 기술되는 많은 2,4-피리미딘디아민 화합물들이 사용 조건하에서 가수분해가능하거나, 또는 다르게는 절단가능한 전구잔기를 포함한다. 예를 들면, 에스테르 기는 통상적으로 위장의 산성 조건에 노출되는 경우 산-촉매촉진 가수분해에 적용되거나, 또는 장 또는 혈액의 염기성 조건에 노출되는 경우 염기-촉매촉진 가수분해에 적용됨으로써, 모 카르복실산을 산출한다. 따라서, 경구적으로 대상에게 투여될 경우, 에스테르 잔기를 포함하는 2,4-피리미딘디아민 화합물은 에스테르 형태가 약학적으로 활성인지 여부에 관계 없이 그의 해당 카르복실산의 전구약물로 간주될 수 있다.

전구약물(들)이 대사되는 기작은 중요하지 않은데, 예를 들면 상기한 바와 같은 위장의 산성 조건하에서의 가수분해, 및/또는 소화관 및/또는 신체의 조직 또는 장기에 존재하는 효소에 의해 야기될 수 있다. 실제로, 전구기(들)은 신체내의 특정 위치에서 대사되도록 선택될 수 있다. 예를 들면, 많은 에스테르들이 위장에서 발견되는 산성 조건하에서 절단된다. 위장에서 활성 2,4-피리미딘디아민으로 화학적으로 절단되도록 설계되는 전구약물은 그와 같은 에스테르를 포함하는 전구기를 사용할 수 있다. 다르게는, 전구기는 에스테라제, 아미다제, 리폴라제, ATPase 및 키나제를 포함한 포스페이타제 등과 같은 효소의 존재하에 대사되도록 설계될 수 있다. 생체내에서 대사될 수 있는 연결을 포함하는 전구기에 대해서는 잘 알려져 있으며, 예를 들자면 비제한적으로 에테르, 티오에테르, 실릴에테르, 실릴티오에테르, 에스테르, 티오에스테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, 카르바메이트, 티오카르바메이트, 요소, 티오우레아, 카르복스아미드 등이 포함된다. 일부 경우에는, 예컨대 간의 시토크롬 P450과 같은 산화성 효소에 의해 대사가능한 기로 산화되는 "전구체" 기가 선택될 수 있다.

전구약물에서, 임의의 가용한 관능성 잔기는 전구기에 의해 차폐되어 전구약물을 산출할 수 있다. 전구잔기에 포함될 전구기에 의해 차폐될 수 있는 2,4-피리미딘디아민 화합물 내의 관능기에는 아민 (1차 및 2차), 히드록실, 술파닐 (티올), 카르복실 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 그와 같은 관능기를 차폐하여 원하는 사용 조건하에서 절단가능한 전구잔기를 산출하는 데에 적합한 무수한 전구기들이 업계에 알려져 있다. 이러한 전구기들 모두는 단독으로, 또는 조합되어 전구약물에 포함될 수 있다.

2,4-피리미딘디아민 화합물 및 상기 화합물의 사용 방법에 대한 일부 구현예에서, 전구기(들)은 예를 들면 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N2 질소 원자, 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N4 질소 원자, 및/또는 2,4-피리미딘디아민 화합물 상의 치환체에 포함되어 있는 1차 또는 2차 질소 원자를 포함한 어떠한 가용한 1차 또는 2차 아민에도 결합될 수 있다.

2,4-피리미딘디아민 화합물 및 상기 화합물의 사용 방법에 대한 구체적인 구현예에서, 본원에서 기술되는 전구약물은 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N4 질소에서 치환 또는 비치환의 질소-함유 2고리형 고리에 의해 치환되어 있는 2,4-피리미딘디아민 화합물로서, 2고리형 고리의 질소 원자(들), 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N2 질소 및/또는 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N4 질소 중 하나 이상에 하나 이상의 전구기를 포함한다.

상기에 언급된 바와 같이, 원하는 사용 조건하에서, 예를 들면 위장에서 발견되는 산성 조건하에서, 및/또는 생체내에서 발견되는 효소에 의해 대사되어, 생물학적으로 활성인 기, 예컨대 본원에서 기술되는 바와 같은 2,4-치환된 피리미딘디아민을 산출할 수 있기만 한다면, 전구기의 정체성은 중요하지 않다. 따라서, 숙련 기술자라면, 전구기가 사실상 모든 알려져 있거나 최근에 발견된 히드록실, 아민 또는 티올 보호 기를 포함할 수 있다는 것을 알고 있을 것이다. 적합한 보호 기의 비제한적인 예는 예를 들면 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis , Greene & Wuts, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1991] (특히 그의 개시내용이 본원에 참조로써 개재되는 p 10-142 (알콜), 277-308 (티올) 및 309-405 (아민))에서 찾아볼 수 있다.

또한, 전구기(들)의 종류는 전구약물에 바람직한 특성을 부여하도록 선택될 수도 있다. 예를 들면, 수용성을 감소시키기 위하여 친지질성 기가 사용될 수 있으며, 수용성을 증가시키기 위해서는 친수성 기가 사용될 수 있다. 이와 같은 방식으로, 선택된 투여 양식에 특이적으로 맞추어진 전구기가 수득될 수 있다. 전구기는 또한 예컨대 수동적 장 흡수의 향상, 수송-매개 장 흡수의 향상, 빠른 대사로부터의 보호 (저속-방출 전구약물), 조직-선택성 방출, 표적 조직에서의 수동적 보강, 특이적 수송체 표적화 등과 같은 다른 특성들을 전구약물에 부여하도록 설계될 수도 있다. 이러한 특성들을 전구약물에 부여할 수 있는 기에 대해서는 잘 알려져 있는데, 예를 들면 그의 개시내용이 참조로써 개재되는 문헌 [Ettmayer et al., 2004, J. Med. Chem. 47(10): 2393-2404]에 기술되어 있다. 상기 참고문헌에 기술되어 있는 모든 다양한 기들이 본원에서 기술되는 전구약물에 활용될 수 있다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상, 바람직하게는 인간에 사용 또는 이식하기에 적합한 보형 장치에 관한 것이다. 상기 장치는 본 발명의 피리미딘디아민을 함유하는 조성물로 코팅된다. 상기 장치는 바람직하게는 스텐트이다. 본 발명에 따라 사용되는 제제화된 물질은 Syk 억제 활성을 가지는 피리미딘디아민을 포함한다.

그와 같은 구현예에서, 본 발명의 화합물은 예컨대 대상, 바람직하게는 인간에서의 이식 또는 다른 용도에 적합한 보형 장치 상에 코팅되거나 그것을 밀봉할 수 있다. 그와 같은 장치의 예에는 스텐트 또는 스텐트/이식편(stent/graft), 또는 시중의 합성 혈관 이식편 또는 생물학적 혈관 이식편을 포함한 모든 유형의 혈관성형 장치가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 업계에 알려져 있는 모든 스텐트, 스텐트/이식편 또는 조직 조작 혈관 이식편 ("튜브")이 본 발명의 화합물을 사용하여 코팅 또는 밀봉될 수 있다. 상기 튜브는 금속성이거나, 또는 생체적합성 중합체는 물론, 예를 들면 다크론 폴리에스테르, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리카르보네이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리프로필렌, 폴리알킬렌 옥살레이트, 염화폴리비닐, 폴리우레탄, 폴리실록산, 나일론, 폴리(디메틸 실록산), 폴리시아노아크릴레이트, 폴리포스파젠, 폴리(아미노산), 에틸렌 글리콜 I 디메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(HEMA), 폴리히드록시알카노에이트, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리카르보네이트, 폴리(글리콜리드-락티드) 공중합체, 폴리락트산, 폴리(입실론-카프로락톤), 폴리(베타-히드록시부티레이트), 폴리디옥산온, 폴리(γ-에틸 글루타메이트), 폴리이미노카르보네이트, 폴리(오르소 에스테르), 폴리무수물, 알기네이트, 덱스트란, 키틴, 면, 폴리글리콜산, 폴리우레탄, 또는 이들의 유도체화 버젼, 즉 예를 들면 중합체가 그의 구조적 완전성을 유지하면서도 단백질, 핵산 등과 같은 분자의 결합을 가능케 하는 결합 부위 또는 가교-결합 기를 포함하도록 개질된 중합체와 같은 생분해성 중합체로부터 제조될 수 있다. 튜브는 또한 직물-코팅된 금속 구조일 수도 있다. 튜브는 또한 금속과 중합체의 조합으로부터 제조될 수도 있다. 상기 튜브는 예를 들면 선형, 사첨형, 2갈래형 등과 같은 모든 원하는 형상 또는 구조로 구성될 수 있으며, 예컨대, 코일(coil)이 있거나 없는 크림핑, 직조, 편물, 벨루어, 이중 벨루어와 같은 섬유 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 튜브는 또한 예컨대 원형 또는 기하 형상인 선형 또는 무작위 세공을 가지는 다공성 재료를 사용하는 화학적 압출, 캐스팅 또는 성형에 의해 제조될 수도 있다.

하나 이상의 표면이 충분한 양의 본 발명 화합물로 코팅된 보형 장치를 제공하는 데에 가용한 다양한 제조 방법들이 존재한다. 생성되는 코팅은 바람직하게는 균일하며, 장치 표면(들)과 주변 조직 사이의 접촉이 배제되도록 완전해야 한다. 화합물은 장치의 하나 이상 표면을 현탁액 상태의 화합물로 분무하고, 적용된 표면을 건조시킴으로써 장치에 적용될 수 있다. 또 다른 구현예에서는, 장치를 해당 현탁액에 침지함으로써, 또는 화합물의 현탁액을 장치 상에 캐스팅함으로써, 또는 장치 상에 화합물의 현탁액을 층상화함으로써, 또는 화합물의 현탁액으로 장치를 함침함으로써 적용될 수 있다. 화합물이 튜브의 내부 표면에 적용될 수도 있다. 화합물을 튜브의 내부에 적용하는 것에 의해, 화합물은 내강 벽의 적정한 재내피화를 촉진하며, 상처 치유를 촉진하고, 협착, 재협착, 또는 내막 및 신생혈관내막 과다형성과 같은 1종 이상의 심혈관계 질병 상태를 예방 또는 억제한다.

장치에 적용될 제제의 구체적인 양은 상이한 양의 화합물이 거기에 코팅되어 있는 장치들을 비교하고, 예를 들면 측정에 의해 각각의 효능을 확인함으로써 경험적으로 용이하게 결정될 수 있다. 또한, 관련 업계의 숙련자로서 표준 처리에 익숙한 자라면, 역시 장치의 효능을 용이하게 평가하는 위치에 있을 것이다. 또한, 비처리이거나 가교결합된 것 중 어느 것인 하나를 초과하는 화합물 코팅이 장치에 적용될 수 있다. 일단 코팅되고 나면, 코팅에 간극 또는 파열이 존재하지 않음을 확인하기 위하여 장치를 검사하는 것이 매우 바람직하다.

스텐트를 코팅하는 다른 방법들이 업계에 잘 알려져 있어서, 본 발명에 의해 시도되는데, 예를 들어 U.S. 특허 제5,637,113호는 중합체 필름을 사용하여 스텐트를 코팅하는 것에 대해 기술하고 있고, U.S. 특허 제5,837,313호는 약물 방출 스텐트 코팅 공정에 대해 기술하고 있으며; 이들 특허 모두는 모든 목적에 대하여 그 전체가 본원에 개재된다.

특정 구현예에서는, 본 발명의 화합물로 코팅된 스텐트가 제공된다. 스텐트 내 또는 스텐트 상의 화합물은 이식편 거부로부터 안전하게 하기 위하여 항생제 또는 항바이러스제, 또는 이들의 혼합물과 같은 약물과 복합체화될 수 있다. 코팅에 첨가될 수 있는 추가적인 약물에는 예를 들면 항혈소판제, 항트롬빈제, 세포증식억제제 및 항증식 제제가 포함된다.

코팅된 장치를 이식하는 데에 사용되는 방법은 코팅이 없는 해당 장치의 이식에 사용되는 것들과 유사하며, 물론 변형 또는 보정될 이상의 특성에 따라 달라진다. 시술은 국소 또는 전신 마취 중 어느 것 하에 수행될 수 있으며, 일반적으로 절개, 이식물을 수용하기 위한 이격, 삽입 및 봉합을 수반한다.

본 발명을 기술하였으며, 제한이 아닌 예시로써 하기의 실시예를 제시한다.

[ 실시예 ]

A. 실시예 1: 2,4- 피리미딘디아민은 1차 B-세포에서 α IgM -유도 CD69 발현을 억제한다.

인간 BJAB B 세포를 10 % FCS (JRH 바이오사이언스(Biosciences) 사, 캔자스 레넥사 소재), 페니실린, 및 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640 배지에서 일상적으로 배양하였다. 상기 BJAB 세포를 자극 24-시간 전에 2.5×10⁵ 세포/ml씩 분할하였다. 세포를 원심분리하여 37 ℃에서 5 또는 10 ㎍/ml의 항-IgM F(ab')2 (잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch) 사, 펜실베이니아 웨스트 그로브 소재) 존재하에 새로운 완전 RPMI 1640 배지에 5×10⁵ 세포/ml로 재현탁한 다음, 표면 CD69 발현에 대하여 분석하였다. CD69는 B 세포 수용체 (BCR)를 통하여 활성화된 B 세포에 의해 발현되는 마커이다. 이렇게 활성화된 세포는 죽상동맥경화증에서 역할을 하는 것으로 여겨지는 (문헌 [Physiol . Rev . 86: 515-581 (2006)]) 자가항체 및 매우 다양한 염증성 시토카인의 공급원이다.

B. 실시예 2: 2,4- 피리미딘디아민은 Fc γR 가교-결합에 의해 유도되는 비만 세포 활성화를 억제한다.

인간 비만 세포를 배양하여, 본원에 참조로써 개재되는 U.S. 특허 공개 제2005-234049호에 기술되어 있는 바와 같이 CD38-음성의 기원세포로부터 분화시켰다. 예를 들면, 2 % MeOH 및 1 % DMSO를 함유하는 MT (137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1.8 mM CaCl₂, 1.0 mM MgCl₂, 5.6 mM 글루코스, 20 mM 헤페스 (pH 7.4), 0.1 % 소 혈청 알부민 (시그마(Sigma) 사 A4503)) 중에서 조제된 다양한 농도의 6-(5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (화합물 1) 65 ㎕, 또는 대조 버퍼를 2벌의 96-웰 V-바닥 플레이트에 첨가하였다. 펠렛화 및 재현탁된 (승온 MT 중) CHMC 세포 (65 ㎕)를 각 96-웰 플레이트에 첨가하고, 혼합한 후, 37 ℃에서 1시간 동안 배양하였다. 25 ㎕의 6× 항-IgG (토끼 항-인간 IgG, 친화성 정제 (베틸 래보래토리즈(Bethyl Laboratories) Cat No. A80-105A3) 최종 농도 1 ㎍/ml)를 시험 웰에 첨가하였다. 대조 웰에는 MT (25 ㎕)를 첨가하였다. 37 ℃에서 60-분 배양 후, 세포 및 세포 잔사물을 1000 rpm에서 10분 동안의 원심분리에 의해 펠렛화한 후, 트립타제 및 류코트리엔 C₄ 농도를 측정하였다.

트립타제 농도를 측정하기 위하여, 각 웰로부터의 상청액 25 ㎕를 새로운 96-웰 흑색 바닥 플레이트로 이동하고, 거기에 트립타제 분석 버퍼 [0.1 M 헤페스 (pH 7.5), 10 % w/v 글리세롤, 10 μM 헤파린 (시그마 H-4898) 0.01 % NaN₃] 중 새로운 트립타제 기질 용액 [(Z-Ala-Lys-Arg-AMC2TFA; 엔자임 시스템즈 프라덕츠(Enzyme Systems Products) 사, #AMC-246)] 1:2000 100 ㎕를 첨가하였다. 실온에서의 30분 배양 후, 분광광도측정 플레이트 해독기에서 355 nm/460 nm로 플레이트의 광학 밀도를 측정하였다. 표 2에 IC₅₀을 제공한다.

류코트리엔 C4 (LTC4) 농도는 적절하게 희석된 상청액 샘플 상에서 ELISA 키트를 사용하여 공급자의 지침 (카이만 케미칼(Cayman Chemical) Co. 사, Cat No. 520211)에 따라 정량하였다.

지질 매개체 방출 및/또는 합성의 억제는 LTC4의 방출을 측정함으로써 평가하였으며, 시토카인 방출 및/또는 합성의 억제는 TNFα, IL-8, GM-CSF, IL-10 및 IL-13을 정량함으로써 모니터링하였다. 시토카인 (TNFα, IL-8, GM-CSF, IL-10, IL-13) 생산은 IgG 가교결합 6-8시간 후에 측정하였다. 류코트리엔 및 시토카인 농도는 하기의 시중 ELISA 키트를 사용하여 정량하였다: LTC4 (카이만 케미칼 사 #520211), TNFα (바이오소스(Biosource) 사 #KHC3011), GM-CSF (바이오소스 사 #KHC0901), IL-10 (바이오소스 사 #KHC0122), 및 IL-13 (바이오소스 사 #KHC0132).

C. 실시예 4: 2,4- 피리미딘디아민은 Syk -매개 경로를 통하여 혈소판을 활성화한다.

7일 이상 동안 어떠한 약제도 섭취하지 않은 건강한 지원자로부터의 인간 말초 혈액을 진공채혈관-ACD 튜브 (산 시트레이트 덱스트로스 (ACD) 용액 튜브, VWR 사 Cat. No. VT4606)로 채취하였다. 분별 원심분리 (각각 200 g 및 >2500 g, 20분, 실온)에 의해 혈소판-풍부 혈장 (PRP) 및 혈소판-부족 혈장 (PPP)를 제조하였다. PRP 중 혈소판을 MT 버퍼 (137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1.8 mM CaCl₂, 1.0 mM MgCl₂, 5.6 mM 글루코스, 20 mM 헤페스, 0.1 % BSA; pH 7.4) 중에 미리 희석시킨 시험 품목-DMSO 용액과 함께 37 ℃에서 10분 동안 배양하였다. 상기 시험 품목에는 디메틸 술폭시드 (DMSO) (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) 사, Cat No. D2650), 워트만닌 페니실리움 푸니큘로숨(Penicillium funiculosum) (시그마-알드리치 사, Cat No. W1628), 및 6-(5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (화합물 1)이 포함되었다.

20 μg/mL의 콜라겐 (크로놀로그(Chronolog) Corp. 사 Cat. No. 385), 33 μM의 아데노신 5'-디포스페이트 (ADP) (시그마-알드리치 사 Cat. No. A2754), 또는 33 ng/mL의 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (PMA) (시그마-알드리치 사 Cat. No. P8139)를 사용하여, 37 ℃에서 15분 동안 세포를 자극한 다음, 염색 항체 (항-CD62P PE)를 사용하여 실온에서 암흑하에 20분 동안 배양하고, 파라포름알데히드 (시토픽스(Cytofix) 고정 버퍼)를 사용하여 암흑하에 실온에서 30분 동안 고정하였다. 최종적으로, 2 % 소 태아 혈청을 함유하는 PBS를 사용하여 세포를 세척한 후, 유동 세포측정법에 앞서 암흑하에 4 ℃로 저장하였다. 측정은 FACS칼리부(calibur) 유동 세포측정기 (BD 바이오사이언시즈(Biosciences) 사, 미국 캘리포니아 산 호세 소재)를 사용하여 수행하였다. CD62P 발현을 수직 축 상에 기하 평균 형광으로 나타내었다. 도 2를 참조하라.

화합물 1은 콜라겐 수용체 매개 혈소판 활성화를 억제하였다. 그러나, 화합물 1은 ADP 또는 PMA에 의해 유도된 혈소판에서의 CD62P 표면 상향조절을 억제하지 않음으로써, 화합물 1이 Syk-의존성 경로, 즉 콜라겐-매개 신호전달을 통하여 혈소판에 작용한다는 것이 확인되었다.

Claims (15)

1. 하기 화합물 1 및 화합물 4, 및 그의 수화물, 용매화물, N-옥시드 및 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물인 Syk 키나제 억제제의 유효량을 포함하는, 죽상동맥경화증을 치료하거나, 또는 동맥 죽상동맥경화성 병변 형성을 퇴행 또는 감소시키는 데에 사용하기 위한 조성물.
   

   

   
   

   
2. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 N4-(2,2-디메틸-4-[(디히드로겐포스포녹시)메틸]-3-옥소-5-피리도[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민 또는 그의 염인 조성물.
   

   
3. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 6-(5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 또는 그의 염인 조성물.
   

   

   
   
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 삭제
8. 삭제
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제
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14. 삭제
15. 삭제

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