ES2200824T3 - Compuestos de pirimidina. - Google Patents
Compuestos de pirimidina.Info
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Abstract
Un derivado de pirimidina de la **fórmula** en las cuales: Rx se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, amino, C1¿3alquilamino, di¿[C1¿3alquil]amino, ciano, trifluorometilo, triclorometilo, C1¿3alquilo [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, amino, C1¿3¿alquilamino, di¿[C1¿3alquil]amino, hidroxi y trifluorometilo], C3¿5alquenilo [sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes halo, o con un solo sustituyente trifluorometilo], C3¿5alquinilo, C1¿3alcoxi, ¿SH, -S¿C1¿3alquilo, carboxi, C1¿3alcoxicarbonilo; Q1 es fenilo, y Q1 lleva en un átomo de carbono disponible no adyacente al eslabón ¿NH¿ un sustituyente de la fórmula (Ia), y ¿NQ2 (definido más adelante en esta memoria) puede llevar opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible sustituyentes adicionales, o una de sus sales o ésteres hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables.
Description
Compuestos de pirimidina.
La invención se refiere a derivados de
pirimidina, o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres
hidrolizables in vivo de los mismos, que poseen actividad
inhibidora del ciclo celular y son, de acuerdo con ello, útiles por
su actividad anti-cáncer (tal como
anti-proliferativa celular,
anti-migración celular y/o apoptótica), siendo por
consiguiente útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o
animal. La invención se refiere también a procesos para la
fabricación de dichos derivados de pirimidina, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de
medicamentos de uso en la producción de un efecto
anti-proliferación celular en un animal de sangre
caliente tal como el hombre.
Una familia de proteínas intracelulares
denominadas Ciclinas juegan un papel fundamental en el ciclo
celular. La síntesis y degradación de las Ciclinas está controlada
estrechamente de tal modo que su nivel de expresión fluctúa durante
el ciclo celular. Las Ciclinas se fijan a
serina/treonina-quinasas dependientes de las
Ciclinas (CDKs) y esta asociación es esencial para la actividad CDK
(tal como CDK1, CDK2, CDK4 y/o CDK6) dentro de la célula. Aunque los
detalles precisos del modo en que cada uno de estos factores se
combinan para regular la actividad CDK son poco conocidos, el
balance entre los dos dicta si la célula progresará o no a lo largo
del ciclo celular.
La convergencia reciente de la investigación en
oncogenes y genes supresores de tumores ha identificado la
regulación de entrada en el ciclo celular como un punto de control
fundamental de la mitogénesis en los tumores. Además, las CDKs
parecen estar situadas aguas abajo de cierto número de caminos de
señalización de los oncogenes. La disregulación de la actividad CDK
por regulación ascendente de las Ciclinas y/o deleción de los
inhibidores endógenos parece ser un eje importante entre los
caminos de señalización mitogénicos y la proliferación de las
células tumorales.
De acuerdo con ello, se ha reconocido que un
inhibidor de las quinasas del ciclo celular, particularmente los
inhibidores de CDK2, CDK4 y/o CDK6 (que operan en la fase S, la
fase G1-S y la fase G1-S
respectivamente) debería ser valioso como inhibidor selectivo de la
proliferación celular, tal como el crecimiento de las células de
cáncer de los mamíferos.
Adicionalmente, se cree que la inhibición de la
quinasa de adhesión focal (FAK), que está involucrada en los
caminos de transducción de señales, induce la apoptosis (muerte
celular) y/o inhibe la migración celular, y un inhibidor de FAK
puede por consiguiente ser valioso como agente
anti-cáncer.
El documento WO 95/09852 describe ciertas
2-fenil-aminopirimidinas y su uso en
el tratamiento de una enfermedad tumoral.
La presente invención está basada en el
descubrimiento de que ciertos compuestos de pirimidina inhiben
sorprendentemente los efectos de las quinasas del ciclo celular,
exhibiendo selectividad para CDK2, CDK4 y CDK6, e inhiben también la
FAK, poseyendo por consiguiente actividad
anti-cáncer
(anti-migración/proliferación celular y/o
apoptótica). Se espera que tales propiedades sean valiosas en el
tratamiento de estados de enfermedad asociados con ciclos celulares
aberrantes y con la proliferación celular tales como cánceres
(tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y de
diferenciación, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, ateroesclerosis,
restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y
crónica, enfermedades óseas y enfermedades oftálmicas con
proliferación de vasos retinianos.
De acuerdo con la invención, se proporciona un
derivado de pirimidina de la fórmula (I) o (I'):
\newpage
en las
cuales:
R^{x} se selecciona de hidrógeno, halo,
hidroxi, nitro, amino, C_{1-3}alquilamino,
di-[C_{1-3}alquil]amino, ciano,
trifluorometilo, triclorometilo, C_{1-3}alquilo
[sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, ciano, amino,
C_{1-3}-alquilamino,
di-[C_{1-3}alquil]amino, hidroxi y
trifluorometilo], C_{3-5}alquenilo [sustituido
opcionalmente con hasta 3 sustituyentes halo, o con un solo
sustituyente trifluorometilo], C_{3-5}alquinilo,
C_{1-3}alcoxi, -SH,
-S-C_{1-3}alquilo, carboxi,
C_{1-3}alcoxicarbonilo;
Q_{1} es fenilo, y Q_{1} lleva en un átomo de
carbono disponible no adyacente al eslabón
-NH- un sustituyente de la fórmula (Ia), y
–NQ_{2} (definido más adelante en esta memoria) puede llevar
opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible sustituyentes
adicionales de la fórmula (Ia):
en la
cual:
X es –CH_{2}-, -O-, -NH-,
-NR^{y}-o-S- [donde R^{y} es
C_{1-4}-alquilo, sustituido
opcionalmente con un solo sustituyente seleccionado de halo, amino,
ciano, C_{1-4}alcoxi o hidroxi];
Y^{1} es H, C_{1-4}alquilo o
como se define para Z;
Y^{2} es H o
C_{1-4}alquilo;
Z es R^{a}O-, R^{b}R^{c}N-, R^{d}S-,
R^{e}R^{f}NNR^{g}-, un heteroarilo enlazado con nitrógeno o
un heterociclo enlazado con nitrógeno [en el cual dicho heterociclo
está sustituido opcionalmente en un carbono del anillo o un
nitrógeno del anillo con C_{1-4}alquilo o
C_{1-4}alcanoílo] donde R^{a}, R^{b}, R^{c},
R^{d}, R^{e}, R^{f} y R^{g} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, C_{1-4}alquilo,
C_{2-4}-alquenilo,
C_{3-8}cicloalquilo, y donde dichos
C_{1-4}alquilo y
C_{2-4}alquenilo están sustituidos opcionalmente
con uno o más grupos fenilo;
n es 1, 2 ó 3;
m es 1, 2 ó 3;
y –NQ_{2} es un resto monocíclico heterocíclico
de 5, 6 ó 7 miembros no cuaternizado y enlazado a N que
contiene un heteroátomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente 1
ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre, o –NQ_{2} es un resto bicíclico heterocíclico de 8, 9 ó
10 miembros no cuaternizado y enlazado a N que contiene 1 ó 2
heteroátomos de nitrógeno y que contiene opcionalmente 1 ó 2
heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre y en el cual, si dicho resto heterocíclico contiene un resto
-NH-, dicho nitrógeno puede estar sustituido
opcionalmente con un grupo seleccionado de
C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alcanoílo,
C_{1-6}-alquilsulfonilo,
C_{1-6}alcoxicarbonilo, bencilo, benzoílo o
fenilsulfonilo; y Q_{1} y –NQ_{2} pueden opcional e
independientemente llevar en cualquier átomo de carbono disponible
hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo,
hidroxi, tio, nitro, carboxi, ciano,
C_{2-4}alquenilo [sustituido opcionalmente con
hasta 3 sustituyentes halo, o con un solo sustituyente
trifluorometilo], C_{2-4}alquinilo,
C_{1-5}alcanoílo,
C_{1-4}alcoxicarbonilo,
C_{1-6}alquilo,
hidroxi-C_{1-3}alquilo,
fluoro-C_{1-4}alquilo,
amino-C_{1-3}alquilo,
C_{1-4}alquilamino-C_{1-3}alquilo,
di-[C_{1-4}alquil]amino-C_{1-3}alquilo,
ciano-C_{1-4}alquilo,
C_{2-4}alcanoiloxi-C_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}alcoxi-C_{1-3}-alquilo,
carboxi-C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxicarbonil-C_{1-4}-alquilo,
carbamoil-C_{1-4}alquilo,
N-C_{1-4}alquilcarbamoil-C_{1-4}alquilo,
N,N-di-[C_{1-4}alquil]-carbamoil-C_{1-4}alquilo,
pirrolidin-1-il-C_{1-3}alquilo,
piperidin-1-il-C_{1-3}-alquilo,
piperazin-1-il-C_{1-3}alquilo,
morfolino-C_{1-3}-alquilo,
tiomorfolino-C_{1-3}alquilo,
imidazo-1-il-C_{1-3}-alquilo,
piperazin-1-ilo, morfolino,
tiomorfolino, C_{1-4}alcoxi,
ciano-C_{1-4}alcoxi,
carbamoil-C_{1-4}alcoxi,
N-C_{1-4}alquilcarbamoil-C_{1-4}alcoxi,
N,N-di-[C_{1-4}alquil]-carbamoil-C_{1-4}alcoxi,
2-aminoetoxi,
2-C_{1-4}alquilamino-etoxi,
2-di-[C_{1-4}alquil]aminoetoxi,
C_{1-4}alcoxicarbonil-C_{1-4}alcoxi,
halo-C_{1-4}alcoxi,
2-hidroxietoxi,
C_{2-4}-alcanoiloxi-C_{2-4}alcoxi,
2-C_{1-4}alcoxietoxi,
carboxi-C_{1-4}-alcoxi,
2-pirrolidin-1-il-etoxi,
2-piperidino-etoxi,
2-piperazin-1-il-etoxi,
2-morfolino-etoxi,
2-tio-morfolino-etoxi,
2-imidazo-1-il-etoxi,
C_{3-5}alquenil-oxi,
C_{3-5}alquiniloxi,
C_{1-4}alquiltio,
C_{1-4}alquil-sulfinilo,
C_{1-4}alquilsulfonilo,
hidroxiC_{2-4}alquiltio,
hidroxiC_{2-4}alquilsulfinilo,
hidroxiC_{2-4}alquilsulfonilo, ureido
(H_{2}N-CO-NH-),
C_{1-4}alquilNH-CO-NH-,
di-[C_{1-4}-alquil]N-CO-NH-,
C_{1-4}alquilNH-CO-N[C_{1-4}alquil]-,
di-[C_{1-4}alquil]N-CO-N[C_{1-4}alquil]-,
carbamoílo,
N-[C_{1-4}-alquil]carbamoílo,
N,N-di-[C_{1-4}alquil]carbamoílo,
amino, C_{1-4}alquilamino,
di-[C_{1-4}alquil]amino,
C_{2-4}alcanoilamino, sulfamoílo,
N-(C_{1-4}alquil)sulfamoílo,
N,N-di-(C_{1-4}alquil)sulfamoílo,
y también independientemente, o en caso apropiado
además de los sustituyentes opcionales anteriores, Q_{1} y
–NQ_{2} pueden opcional e independientemente llevar en cualquier
átomo de carbono disponible hasta 2 sustituyentes adicionales
seleccionados independientemente de
C_{3-8}-cicloalquilo,
fenil-C_{1-4}alquilo,
fenil-C_{1-4}alcoxi, feniltio,
fenilo, naftilo, benzoílo, fenoxi,
bencimidazol-2-ilo, y un heterociclo
aromático de 5 ó 6 miembros (unido a través de un átomo de carbono
del anillo y que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados
independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno); donde dichos
sustituyentes naftilo, fenilo, benzoílo, fenoxi, o heterociclo
aromático de 5 ó 6 miembros y el grupo fenilo en dichos
sustituyentes
fenil-C_{1-4}alquilo, feniltio y
fenil-C_{1-4}alcoxi pueden llevar
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente
de halo, C_{1-4}alquilo y
C_{1-4}alcoxi; o una de sus sales o ésteres
hidrolizables in vivo del mismo farmacéuticamente
aceptables.
Un valor adecuado para –NQ_{2} como un resto
heterocíclico monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros no cuaternizado y
enlazado a N que contiene un heteroátomo de nitrógeno y que
contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados
de nitrógeno, oxígeno y azufre, es un resto heterocíclico
monocíclico que contiene (antes del enlace al anillo de pirimidina
en (I) o (I')) un grupo -NH libre, tal como pirrol,
2-pirrolina, 3-pirrolina,
pirrolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol,
pirazolina, pirazolidina, triazol, piperidina, morfolina,
tiomorfolina, piperazina, homopiperazina u homopiperidina.
Un valor adecuado para –NQ_{2} como un resto
heterocíclico bicíclico no cuaternizado y enlazado a N de 8,
9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y que
contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados
de nitrógeno, oxígeno y azufre, es un resto heterocíclico bicíclico
que contiene (antes del enlace al anillo de pirimidina en (I) o
(I')) un grupo -NH libre, tal como
1H-imidazo[1,2-a]pirrol,
indol, isoindol, indolina, isoindazol (benzopirazol), bencimidazol o
purina (o una versión parcial o totalmente hidrogenada de
cualquiera de éstos); o un heterociclo aromático parcial o
totalmente saturado (antes del enlace con el anillo de pirimidina
en (I) o (I')) un grupo -NH libre, por ejemplo,
derivados parcial o totalmente saturados de quinolilo (tales como
1,2-dihidroquinolinilo o
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo), isoquinolilo,
cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo,
naftiridinilo, benzoxazol, benzotiazol,
imidazo[1,2-a]piridina,
imidazo-[1,5-a]piridina,
imidazo[1,2-c]pirimidina,
imidazo[1,2-a]pirimidina,
imidazo[1,5-a]pirimidina,
imidazo[1,2-a]pirazina o
imidazo[1,5-a]pirazina o
4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-6-ilo.
Para –NQ_{2} como un resto heterocíclico
bicíclico no cuaternizado y enlazado a N de 8, 9 ó 10
miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno (y que
contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados
de nitrógeno, oxígeno y azufre), el enlace al anillo de pirimidina
en (I) o (I') puede ser por la vía de un átomo de nitrógeno en
cualquiera de los dos anillos del resto heterocíclico bicíclico,
con la condición de que el sistema de anillos se mantenga exento de
cuaternización.
Convenientemente –NQ_{2} es, por ejemplo,
indol, isoindol, indolina, isoindazol (benzopirazol), bencimidazol,
purina o 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo.
Alternativamente, -NQ_{2} es, por ejemplo,
indol, indolina, bencimidazol,
1,2,3,4-tetrahidroquinolinil-piper-azina
o morfolina.
Un valor adecuado para un sustituyente en el
anillo cuando el mismo es un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros
(enlazado por la vía de un átomo de carbono del anillo y que
contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de
oxígeno, azufre y nitrógeno) es, por ejemplo, pirrol, furano,
tiofeno, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, piridilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o
p-isoxazina.
Un valor adecuado para Z en el grupo (Ia) cuando
el mismo es un "heteroarilo enlazado en el nitrógeno" es un
anillo mono- o bicíclico que tiene cierto grado de
insaturación, que contiene 4-12 átomos, al menos uno
de los cuales se selecciona de nitrógeno, y opcionalmente
1-3 átomos adicionales se seleccionan de nitrógeno,
azufre u oxígeno, en el cual un grupo
–CH_{2}- puede estar reemplazado
opcionalmente por un grupo-C(O)-, y un átomo
de azufre y/o nitrógeno del anillo puede estar oxidado opcionalmente
para formar S-óxido(s) y/o un N-óxido. Convenientemente,
"heteroarilo enlazado en el nitrógeno" es un anillo monocíclico
que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10
átomos. El enlace con el nitrógeno da como resultado la formación de
un compuesto neutro. Valores adecuados para "heteroarilo enlazado
en el nitrógeno" incluyen
imidazol-1-ilo,
pirrolin-1-ilo,
imidazolin-1-ilo,
pirazolin-1-ilo,
triazol-1-ilo,
indol-1-ilo,
isoindol-2-ilo,
indolin-1-ilo,
bencimidazol-1-ilo,
pirrol-1-ilo o
pirazol-1-ilo. Preferiblemente,
"heteroarilo enlazado en el nitrógeno" es
imidazol-1-ilo.
Un valor adecuado para Z en el grupo (Ia) cuando
el mismo es un "heterociclo enlazado en el nitrógeno" es un
anillo insaturado mono-o bicíclico que contiene
4-12 átomos, al menos uno de los cuales se
selecciona de nitrógeno, y opcionalmente 1-3 átomos
adicionales se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno, en el
cual un grupo –CH_{2}- puede estar
reemplazado opcionalmente por un grupo
-C(O)-, y un átomo de azufre del anillo
puede estar oxidado opcionalmente para formar S-óxido(s).
Convenientemente, "heterociclo enlazado en el nitrógeno" es un
anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico
que contiene 9 ó 10 átomos. Valores adecuados para "heterociclo
enlazado en el nitrógeno" incluyen
pirrolidin-1-ilo, piperidino,
piperazin-1-ilo, morfolino,
tiomorfolino, homopiperidin-1-ilo u
homopiperazin-1-ilo.
Preferiblemente, un "heterociclo enlazado en el nitrógeno" es
pirrolidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo o morfolino.
En esta memoria descriptiva, el término
"alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como
ramificados, pero las referencias a grupos alquilo individuales
tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena
lineal exclusivamente. Un convenio análogo se aplica a otros
términos genéricos.
Valores adecuados para los radicales genéricos
(tales como en los sustituyentes en Q, y –NQ_{2}) a que se hace
referencia anteriormente incluyen los expuestos a continuación:-
cuando dicho radical es halo es, por ejemplo,
fluoro, cloro, bromo y yodo; C_{2-4}alquenilo es,
por ejemplo, vinilo y alilo; cuando es
C_{3-5}alquenilo es, por ejemplo, alilo y
buten-3-ilo; cuando es
C_{3-5}alquinilo es, por ejemplo,
propin-2-ilo; cuando es
C_{2-4}alquinilo es, por ejemplo, etinilo y
propin-2-ilo; cuando es
C_{1-5}alcanoílo es, por ejemplo, formilo y
acetilo; cuando es C_{1-3}alcoxicarbonilo es, por
ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo; cuando
es C_{1-4}alcoxicarbonilo es, por ejemplo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y
terc-butoxicarbonilo; cuando es
C_{1}alquilo es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo;
cuando es C_{1-4}-alquilo es, por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo o
terc-butilo; cuando es
C_{1-6}alquilo es, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo,
terc-butilo, 3-metilbutilo o
hexilo; cuando es
hidroxi-C_{1-3}alquilo es, por
ejemplo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo;
cuando es
fluoro-C_{1-4}-alquilo
es, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y
2-fluoroetilo; cuando es
amino-C_{1-3}-alquilo
es, por ejemplo, aminometilo, 1-aminoetilo y
2-aminoetilo; cuando es
C_{1-4}alquilamino-C_{1-3}-alquilo
es, por ejemplo, metilaminometilo, etilaminometilo,
1-metilamino-etilo,
2-metilaminoetilo, 2-etilaminoetilo
y 3-metilaminopropilo; cuando es
di-[C_{1-4}alquil]amino-C_{1-3}-alquilo
es, por ejemplo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo,
1-dimetilaminoetilo,
2-dimetilaminoetilo y
3-dimetilaminopropilo; cuando es
ciano-C_{1-4}alquilo es, por
ejemplo, cianometilo, 2-cianoetilo y
3-cianopropilo; cuando es
C_{2-4}alcanoiloxi-C_{1-4}-alquilo
es, por ejemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo,
butiriloximetilo, 2-acetoxietilo y
3-acetoxipropilo; cuando es
C_{1-4}alcoxi-C_{1-3}-alquilo
es, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo,
1-metoxietilo, 2-metoxietilo,
2-etoxietilo y
3-metoxi-propilo; cuando es
carboxi-C_{1-4}alquilo es, por
ejemplo, carboximetilo, 1-carboxietilo,
2-carboxietilo y 3-carboxipropilo;
cuando es
C_{1-4}alcoxicarbonil-C_{1-4}alquilo
es, por ejemplo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo,
terc-butoxicarbonilmetilo,
1-metoxicarboniletilo,
1-etoxicarboniletilo,
2-metoxicarboniletilo,
2-etoxi-carboniletilo,
3-metoxicarbonilpropilo y
3-etoxicarbonil-propilo; cuando es
carbamoil-C_{1-4}alquilo es, por
ejemplo, carbamoilmetilo, 1-carbamoiletilo,
2-carbamoiletilo y
3-carbamoilpropilo; cuando es
N-C_{1-4}alquilcarbamoil-C_{1-4}-alquilo
es, por ejemplo, N-metilcarbamoilmetilo,
N-etilcarbamoilmetilo,
N-propilcarbamoilmetilo,
1-(N-metil-carbamoil)etilo,
1-(N-etilcarbamoil)etilo,
2-(N-metil-carbamoil)etilo,
2-(N-etilcarbamoil)etilo y
3-(N-metil-carbamoil)propilo;
cuando es
N,N-di-[C_{1-4}alquil]-carbamoil-C_{1-4}alquilo
es, por ejemplo,
N,N-dimetil-carbamoilmetilo,
N-etil-N-metilcarbamoilmetilo,
N,N-di-etilcarbamoilmetilo,
1-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo,
1-(N,N-dietilcarbamoil)etilo,
2-(N,N-dimetilcarbamoil)-etilo,
2-(N,N-dietilcarbamoil)etilo y
3-(N,N-dimetil-carbamoil)propilo;
cuando es
pirrolidin-1-il-C_{1-3}alquilo
es, por ejemplo,
pirrolidin-1-ilmetilo y
2-pirrolidin-1-iletilo;
cuando es
piperidin-1-il-C_{1-3}alquilo
es, por ejemplo,
piperidin-1-ilmetilo y
2-piperidin-1-iletilo;
cuando es
piperazin-1-il-C_{1-3}alquilo
es, por ejemplo,
piperazin-1-ilmetilo y
2-piperazin-1-iletilo;
cuando es morfolino-C_{1-3}alquilo
es, por ejemplo, morfolinometilo y 2-morfolinoetilo;
cuando es
tiomorfolino-C_{1-3}alquilo es,
por ejemplo, tiomorfolinometilo y
2-tiomorfolinoetilo; cuando es
imidazo-1-il-C_{1-3}alquilo
es, por ejemplo, imidazo-1-ilmetilo
y
2-imidazo-1-iletilo;
cuando es C_{1-3}alcoxi es, por ejemplo, metoxi,
etoxi, propoxi o isopropoxi; cuando es
C_{1-4}alcoxi es, por ejemplo, metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi o butoxi; cuando es
ciano-C_{1-4}alcoxi es, por
ejemplo, cianometoxi, 1-cianoetoxi,
2-cianoetoxi y 3-cianopropoxi;
cuando es carbamoil-C_{1-4}alcoxi
es, por ejemplo, carbamoilmetoxi, 1-carbamoiletoxi,
2-carbamoiletoxi y
3-carbamoilpropoxi; cuando es
N-C_{1-4}alquilcarbamoil-C_{1-4}-alcoxi
es, por ejemplo, N-metilcarbamoilmetoxi,
N-etilcarbamoilmetoxi,
2-(N-metilcarbamoil)etoxi,
2-(N-etilcarbamoil)etoxi, y
3-(N-metilcarbamoil)propoxi; cuando es
N,N-di-[C_{1-4}alquil]-carbamoil-C_{1-4}alcoxi
es, por ejemplo,
N,N-dimetilcarbamoil-metoxi,
N-etil-N-metil-carbamoilmetoxi,
N,N-dietilcarbamoilmetoxi,
2-(N,N-di-metilcarbamoil)etoxi,
2-(N,N-dietil-carbamoil)etoxi
y
3-(N,N-dimetil-carbamoil)propoxi;
cuando es
2-C_{1-4}alquil-aminoetoxi
es, por ejemplo, 2-(metilamino)etoxi,
2-(etilamino)etoxi y 2-(propilamino)etoxi; cuando es
2-di-[C_{1-4}alquil]aminoetoxi
es, por ejemplo, 2-(dimetilamino)-etoxi,
2-(N-etil-N-metilamino)etoxi,
2-(dietilamino)etoxi y 2-(dipropilamino)etoxi; cuando
es
C_{1-4}alcoxicarbonil-C_{1-4}alcoxi
es, por ejemplo, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi,
1-metoxicarboniletoxi,
2-metoxicarbonil-etoxi,
2-etoxicarboniletoxi y
3-metoxicarbonilpropoxi; cuando es
halo-C_{1-4}alcoxi es, por
ejemplo, difluorometoxi, trifluorometoxi,
2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi,
2-bromo-etoxi,
3-fluoropropoxi y 3-cloropropoxi;
cuando es
C_{2-4}-alcanoiloxi-C_{2-4}alcoxi
es, por ejemplo, 2-acetoxietoxi,
2-propioniloxietoxi,
2-butiriloxietoxi y
3-acetoxipropoxi; cuando es
2-C_{1-4}alcoxietoxi es, por
ejemplo, 2-metoxi-etoxi,
2-etoxietoxi; cuando es
carboxi-C_{1-4}alcoxies, por
ejemplo, carboximetoxi, 1-carboxietoxi,
2-carboxietoxi y 3-carboxipropoxi;
cuando es C_{3-5}alqueniloxi es, por ejemplo,
aliloxi; cuando es C_{3-5}alquiniloxi es, por
ejemplo, propiniloxi; cuando es C_{1-4}alquiltio
es, por ejemplo, metiltio, etiltio o propiltio; cuando es
C_{1-4}alquilsulfinilo es, por ejemplo,
metilsulfinilo, etilsulfinilo o propilsulfinilo; cuando es
C_{1-4}alquilsulfonilo es, por ejemplo,
metilsulfonilo, etilsulfonilo o propilsulfonilo; cuando es
N-C_{1-4}alquilcarbamoílo
es, por ejemplo, N-metilcarbamoílo,
N-etilcarbamoílo y
N-propilcarbamoílo; cuando es
N,N-di-[C_{1-4}alquil]-carbamoílo
es, por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoílo,
N-etil-N-metilcarbamoílo
y N,N-dietilcarbamoílo; cuando es
C_{1-4}alquilamino o
C_{1-3}alquil-amino es, por
ejemplo, metilamino, etilamino o propilamino; cuando es
di-[C_{1-4}alquil]amino o
di-[C_{1-3}alquil]amino es, por ejemplo,
dimetilamino,
N-etil-N-metilamino,
di-etilamino,
N-metil-N-propilamino
o dipropilamino; cuando es C_{2-4}alcanoilamino
es, por ejemplo, acetamido, propionamido o butiramido; cuando es
fenil-C_{1-4}alquilo es, por
ejemplo, bencilo o 2-feniletilo; cuando es
fenil-C_{1-4}-alcoxi
es, por ejemplo, benciloxi; cuando es
C_{3-8}-cicloalquilo es, por
ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo; cuando es
hidroxiC_{2-4}alquiltio es, por ejemplo,
2-hidroxietiltio o
2-hidroxipropiltio; cuando es
hidroxiC_{2-4}alquilsulfinilo es, por ejemplo,
2-hidroxi-etilsulfinilo o
2-hidroxipropilsulfinilo; cuando es
hidroxiC_{2-4}alquilsulfonilo es, por ejemplo,
2-hidroxi-etilsulfonilo o
2-hidroxipropilsulfonilo; cuando es
N-(C_{1-4}alquil)sulfamoílo es, por
ejemplo, N-metilsulfamoílo o
N-etilsulfamoílo; cuando es
N,N-di-(C_{1-4}alquil)-sulfamoílo
es, por ejemplo, N,N-dimetilsulfamoílo,
N-etil-N-metilsulfamoílo
y N,N-dietilsulfamoílo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
un derivado de pirimidina de la invención es, por ejemplo, una sal
de adición de ácido de un derivado de pirimidina de la invención
que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de
ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo
los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico,
trifluoroacético, cítrico o maleico. Adicionalmente, una sal
farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado de pirimidina de
la invención que es suficientemente ácida es una sal de metal
alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal
alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal
de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión
fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con
metil-amina, dimetilamina, trimetilamina,
piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos de la fórmula (I) o (I') se pueden
administrar en la forma de un pro-fármaco que se
descompone en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la
fórmula (I) o (I'). Ejemplos de pro-fármacos
incluyen ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la
fórmula (I) o (I').
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la fórmula (I) o (I') que contiene un grupo carboxi o
hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que
se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o
alcohol originario. Ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados
para carboxi incluyen
C_{1-6}-alcoximetil-ésteres, por
ejemplo, metoximetilo,
C_{1-6}-alcanoiloximetil-ésteres,
por ejemplo, pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo,
C_{3-8}cicloalcoxicarboniloxiC_{1-6}alquil-ésteres,
por ejemplo, 1-ciclohexilcarbaniloxietilo;
1,3-dioxolen-2-onilmetil-ésteres,
por ejemplo,
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo;
y C_{1-6}alcoxicarboniloxietil-ésteres, por
ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo, y pueden formarse
en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la fórmula (I) o (I') que contiene un grupo hidroxi
incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (con
inclusión de ésteres cíclicos fosforamídicos) y
\alpha-aciloxialquil-éteres y compuestos afines
que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se
descomponen para dar el grupo o grupos hidroxi originarios.
Ejemplos de á-aciloxialquil-éteres incluyen acetoximetoxi y
2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una
selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in
vivo para hidroxi incluyen alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y
benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar
ésteres de alquil-carbonato), dialquilcarbamoílo y
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo
(para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.
Ejemplos de sustituyentes en el grupo benzoílo incluyen morfolino y
piperazino enlazados desde un átomo de nitrógeno del anillo por la
vía de un grupo metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de
benzoílo.
Algunos compuestos de la fórmula (I) o (I')
pueden tener centros quirales y/o centros de isomería geométrica
(isómeros E- y Z-), y por consiguiente debe
entenderse que la invención abarca la totalidad de dichos isómeros
ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos (y sus mezclas),
que poseen actividad inhibidora de CDK y/o FAK.
La invención se refiere a cualquiera y a la
totalidad de las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula
(I) o (I') que poseen actividad inhibidora de CDK y/o FAK.
Debe entenderse también que ciertos compuestos de
la fórmula (I) o (I') pueden existir en formas solvatadas y no
solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe
entenderse que la invención abarca la totalidad de dichas formas
solvatadas que poseen actividad inhibidora de CDK y/o FAK.
De acuerdo con una característica adicional de la
invención, se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula
(I) o (I'):
en las
cuales:
- R^{x}
- se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, amino, C_{1-3}alquilamino, di-[C_{1-3}alquil]amino, ciano, trifluorometilo, triclorometilo, C_{1-3}alquilo [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, amino, C_{1-3}-alquilamino, di-[C_{1-3}alquil]amino, hidroxi y trifluorometilo], C_{3-5}alquenilo [sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes halo, o con un solo sustituyente trifluorometilo], C_{3-5}alquinilo, C_{1-3}alcoxi, -SH, -S-C_{1-3}alquilo, carboxi, C_{1-3}alcoxicarbonilo;
- Q_{1}
- es fenilo, y Q_{1} lleva en un átomo de carbono disponible no adyacente al enlace -NH:- un sustituyente de la fórmula (Ia'), y –NQ_{2} (definido más adelante en esta memoria) puede llevar opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible sustituyentes adicionales de la fórmula (Ia'):
en la
cual:
- X
- es CH_{2}, O, NH o S;
- Y
- es H o como se define para Z;
- Z
- es OH, SH, NH_{2}, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alquiltio, -NH C_{1-4}-alquilo, -N[C_{1-4}alquil]_{2}, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolino o tiomorfolino;
- n
- es 1, 2 ó 3;
- m
- es 1, 2 ó 3;
- y
- –NQ_{2} es un resto heterocíclico bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, no cuaternizado y enlazado a N, que contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y que contienen opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
- y
- Q_{1} y –NQ_{2} pueden llevar opcional e independientemente en cualquier átomo de carbono disponible hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, tio, nitro, carboxi, ciano, C_{2-4}alquenilo [sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes halo, o con un solo sustituyente trifluorometilo], C_{2-4}alquinilo, C_{1-5}alcanoílo, C_{1-4}alcoxicarbonilo, C_{1-6}alquilo, hidroxi-C_{1-3}alquilo, fluoro-C_{1-4}alquilo, amino-C_{1-3}alquilo, C_{1-4}-alquilamino-C_{1-3}alquilo, di-[C_{1-4}alquil]amino-C_{1-3}alquilo, ciano-C_{1-4}alquilo, C_{2-4}alcanoiloxi-C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}alcoxi-C_{1-3}alquilo, carboxi-C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxicarbonil-C_{1-4}-alquilo, carbamoil-C_{1-4}alquilo, N-C_{1-4}alquil-carbamoil-C_{1-4}-alquilo, N,N-di-[C_{1-4}alquil]carbamoil-C_{1-4}alquilo, pirrolidin-1-il-C_{1-3}alquilo, piperidin-1-il-C_{1-3}alquilo, piper-azin-1-il-C_{1-3}alquilo, morfolino-C_{1-3}alquilo, tiomorfolino-C_{1-3}alquilo, piperazin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, C_{1-4}alcoxi, ciano-C_{1-4}alcoxi, carbamoil-C_{1-4}alcoxi, N-C_{1-4}-alquilcarbamoil-C_{1-4}alcoxi, N,N-di-[C_{1-4}alquil]-carbamoil-C_{1-4}alcoxi, 2-aminoetoxi, 2-C_{1-4}alquilaminoetoxi, 2-di- [C_{1-4}alquil]aminoetoxi, C_{1-4}alcoxicarbonil-C_{1-4}alcoxi, halo-C_{1-4}alcoxi, 2-hidroxietoxi, C_{2-4}alcanoiloxi-C_{2-4}alcoxi, 2-C_{1-4}alcoxietoxi, carboxi-C_{1-4}alcoxi, C_{3-5}alqueniloxi, C_{3-5}-alquiniloxi, C_{1-4}alquiltio, C_{1-4}alquilsulfinilo, C_{1-4}-alquilsulfonilo, ureido (H_{2}N-CO-NH-), C_{1-4}alquilNH-CO-NH-, di-[C_{1-4}alquil]N-CO-NH-, C_{1-4}alquilNH-CO-N[C_{1-4}alquilo]-, di-[C_{1-4}alquil]N-CO-N[C_{1-4}alquilo]-, carbamoílo, N-[C_{1-4}-alquil]carbamoílo, N,N-di-[C_{1-4}alquil]carbamoílo, amino, C_{1-4}alquilamino, di-[C_{1-4}alquil]amino, C_{2-4}alcanoilamino,
y también independientemente, o además de los
sustituyentes opcionales anteriores, Q_{1} y –NQ_{2} pueden
llevar opcional e independientemente en cualquier átomo de carbono
disponible hasta 2 sustituyentes adicionales seleccionados
independientemente de
fenil-C_{1-4}alquilo,
fenil-C_{1-4}alcoxi, fenilo,
naftilo, benzoílo y un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros
(enlazado por la vía de un átomo de carbono del anillo y que
contienen 1 a 3 hetero-átomos seleccionados independientemente de
oxigeno, azufre y nitrógeno); en los cuales dichos sustituyentes
naftilo, fenilo, benzoílo o heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros
y el grupo fenilo en dichos sustituyentes
fenil-C_{1-4}alquilo y
fenil-C_{1-4}alcoxi puede llevar
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente
de halo, C_{1-4}alquilo y
C_{1-4}alcoxi;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o
ésteres hidrolizables in vivo.
Compuestos particulares preferidos de la
invención comprenden un derivado de pirimidina de la fórmula (I) o
(I'), o una sal o éster hidrolizable in vivo
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual R^{x}, Q_{1},
-NQ_{2}, X, Y, Z, m y n tienen cualquiera de los significados
definidos anteriormente en esta memoria, o cualquiera de los valores
siguientes:-
- (a)
- -NQ_{2} es preferiblemente indolina;
- (b)
- -NQ_{2} es más preferiblemente indolina, piperazina, morfolina, indolina, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, bencimidazol o indol;
- (c)
- R^{x} se selecciona preferiblemente de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, amino, C_{1-3}alquilamino, di-[C_{1-3}-alquil]amino, ciano, trifluorometilo, C_{1-3}alquilo [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, amino, C_{1-3}alquilamino, di-[C_{1-3}alquil]amino, hidroxi y trifluorometilo], C_{3-5}alquenilo [sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes halo, o con un solo sustituyente trifluorometilo], C_{3-5}alquinilo, C_{1-3}alcoxi, -SH y-S-C_{1-3}alquilo;
- (d)
- R^{x} se selecciona más preferiblemente de hidrógeno, halo (especialmente cloro), nitro y C_{1-3}alquilo (especialmente metilo); R^{x} es muy preferiblemente hidrógeno o cloro;
- (e)
- R^{x} es particularmente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o metilo;
- (f)
- preferiblemente, en el sustituyente de fórmula (Ia')X es O, Y es OH y Z es -N[C_{1-4}alquilo]_{2}; preferiblemente n es 1 y m es 1;
- (g)
- preferiblemente, en el sustituyente de fórmula (Ia) X es O, Y^{1} es OH, Y^{2} es H y Z es -N[C_{1-4}alquilo]_{2}; preferiblemente, n es 1 y m es 1;
- (h)
- muy preferiblemente, el sustituyente de fórmula (Ia) o (Ia') es 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi;
- (i)
- preferiblemente, existe un solo sustituyente de fórmula (Ia) o (Ia'), es decir, preferiblemente, -NQ_{2} no lleva un sustituyente de fórmula (Ia) o (Ia');
- (j)
- el sustituyente de fórmula (Ia) o (Ia')en Q_{1} tiene que encontrarse en la posición para o meta con relación al grupo-NH-, preferiblemente en la posición para;
- (k)
- sustituyentes adicionales preferibles para -NQ_{2} incluyen halo (especialmente bromo), C_{1-5}alcanoílo (especialmente acetilo) y C_{1-4}alquilo (especialmente metilo);
- (l)
- preferiblemente, el anillo -NQ_{2} que no lleva el sustituyente de fórmula (Ia) o (Ia') está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes adicionales, preferiblemente halo (especialmente bromo), C_{1-5}alcanoílo (especialmente acetilo) o C_{1-4}alquilo (especialmente metilo);
- (m)
- preferiblemente, -NQ_{2} está sustituido opcionalmente con halo, C_{1-5}alcanoílo o C_{1-4}alquilo; y, si un resto heterocíclico en -NQ_{2} contiene un resto -NH-, preferiblemente dicho nitrógeno está insustituido o sustituido con C_{1-6}alcoxicarbonilo;
- (n)
- -NQ_{2} es indolina, 4-t-butiloxicarbonilpiperazina, piperazina, morfolina, 2-metilindolina, 5-bromo-indolina, 5-acetilindolina, 2,3-dimetilindolina, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, bencimidazol o indol;
- (o)
- preferiblemente, si un resto heterocíclico en -NQ_{2} contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno está insustituido o sustituido con C_{1-6}alcoxicarbonilo;
- (p)
- en un aspecto de la invención, el compuesto es preferiblemente de fórmula (I); y
- (q)
- en otro aspecto de la invención, el compuesto es preferiblemente de la fórmula (I').
Un compuesto preferido de la invención es un
derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal o éster
hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el cual:
- Q_{1}
- es fenilo y-NQ_{2} es indolina;
- R^{x}
- es hidrógeno o cloro (especialmente hidrógeno);
- Q_{1}
- lleva un sustituyente de fórmula (Ia) o (Ia') (especialmente 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi), preferiblemente en la posición para;
- -NQ_{2}
- lleva 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo (especialmente bromo), C_{1-5}-alcanoílo (especialmente acetilo) y C_{1-4}alquilo (especialmente metilo).
Un compuesto más preferido de la invención es un
derivado de pirimidina de la fórmula (I) o (I') o una sal o éster
hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el cual:
- Q_{1}
- es fenilo y -NQ_{2} es indolina, piperazina (opcionalmente sustituida en el nitrógeno de la posición 4 con t-butoxicarbonilo), morfolina, indolina, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, bencimidazol o indol;
- R^{x}
- es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o metilo;
- Q_{1}
- lleva un sustituyente en la posición para de la fórmula (Ia) o (Ia')que es 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi;
- -NQ_{2}
- lleva 1 ó 2 sustituyentes en el carbono seleccionados independientemente de bromo, acetilo y metilo.
Un compuesto específico preferido de la invención
es el derivado de pirimidina de la fórmula (I), que es el Ejemplo 5
(descrito más adelante en esta memoria); o una sal o éster
hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En un aspecto adicional de la invención,
compuestos preferidos de la invención incluyen uno cualquiera de
los ejemplos o sales o ésteres hidrolizables in vivo
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Aspectos preferidos de la invención son aquéllos
que se relacionan con el compuesto o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Un derivado de pirimidina de la fórmula (I) o
(I'), o una sal o un éster hidrolizable in vivo
farmacéuticamente aceptables del mismo, se pueden preparar por
cualquier proceso conocido que sea aplicable para la preparación de
compuestos químicamente afines. Tales procesos, cuando se utilizan
para preparar un derivado de pirimidina de la fórmula (I) o (I'), o
una sal o un éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente
aceptables del mismo, se proporcionan como una característica
adicional de la invención y se ilustran por los ejemplos
representativos siguientes en los cuales (a no ser que se indique
otra cosa), Q_{1}, -NQ_{2}, R^{x}, X, Y^{1}, Y^{2}, Z, m y
n tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en
esta memoria para un derivado de pirimidina de la fórmula (I) o
(I'), y a no ser que otro sustituyente esté situado en el anillo
Q_{1} o - NQ_{2}, el anillo puede llevar cualquiera
de los sustituyentes descritos anteriormente en esta memoria
(protegido opcionalmente en caso necesario). En el caso en que un
sustituyente está situado en el anillo Q_{1}, esto incluye (a no
ser que se indique otra cosa) las posibilidades (en caso apropiado)
de que el sustituyente se encuentre en el anillo -
NQ_{2} además del, o en lugar del sustituyente que se encuentra
en el anillo Q_{1}. En el caso en que X se define en esta sección
como -NH-, debe entenderse que esto incluye
también la posibilidad de que X sea –NR^{y}-. Los
materiales de partida necesarios se pueden obtener por
procedimientos estándar de química orgánica (véase, por ejemplo,
Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience),
Jerry March - útil también para orientación general en cuanto a las
condiciones de reacción y los reactivos). La preparación de tales
materiales de partida se describe en los procesos y ejemplos no
limitantes que se adjuntan. Alternativamente, los materiales de
partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos análogos a
los ilustrados, que están dentro de la experiencia ordinaria de un
químico orgánico.
Así pues, como una característica adicional de la
invención se proporcionan los procesos siguientes para preparación
de los compuestos de fórmula (I) que comprenden:-
Proceso
a)
Hacer reaccionar una pirimidina de fórmula
(II):
en la cual L es un grupo desplazable como se
define más adelante, con un compuesto de fórmula
(III):
\newpage
Proceso
b)
La reacción de una pirimidina de fórmula
(IV):
en la cual L es un grupo desplazable como se
define más adelante, con un compuesto de fórmula
(V):
Proceso
c)
Para los compuestos de fórmula (I) en la cual n
es 1, 2 ó 3, m = 1, Y^{2} es H e Y^{1} es OH, NH_{2} o SH,
por reacción de un anillo heteroalquilo de 3 miembros que contiene
un compuesto de fórmula (VI):
en la cual A es O, S o
NH;
con un nucleófilo de fórmula (VII):
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Z-D \+
(VII)\cr}
en la cual D es H o un ion de carga opuesta
adecuado;
\newpage
Proceso
d)
Para los compuestos de fórmula (I) en la cual X
es oxígeno, por reacción de un alcohol de fórmula (VIII):
con un alcohol de fórmula
(IX):
Proceso
e)
Para los compuestos de fórmula (I) en la cual X
es –CH_{2}-, - O-,
-NH- o -S-, Y^{1} es
OH, Y^{2} es H y m es 2 ó 3; la reacción de un compuesto de
fórmula (X):
en la cual LgO es un grupo lábil como se define
más adelante; con un nucleófilo de fórmula
(VII);
Proceso
f)
Para los compuestos de fórmula (I) en la cual X
es –CH_{2}-, - O-,
-NH- o -S-, Y^{1} es
H, Y^{2} es H, n es 1, 2 ó 3 y m es 1, 2 ó 3; la reacción de un
compuesto de fórmula (XI):
en la cual LgO es un grupo lábil como se define
más adelante; con un nucleófilo de fórmula
(VII);
Proceso
g)
Para los compuestos de fórmula (I) en la cual X
es -O-, -NH- o
-S-, Y^{1} es H, Y^{2} es H, n es 1, 2 ó 3
y m es 1, 2 ó 3; la reacción de un compuesto de fórmula (XII):
con un compuesto de fórmula
(XIII)
en la cual L es un grupo desplazable como se
define más
adelante;
Proceso
h)
Para los compuestos de fórmula (I) en la cual Z
es HS-, por conversión de un grupo tioacetato en un
compuesto correspondiente;
y después de ello, en caso necesario:
- i)
- convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);
- ii)
- eliminar cualesquiera grupos protectores;
- iii)
- formar una sal o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable.
L es un grupo desplazable, siendo valores
adecuados para L, por ejemplo, un grupo halo o sulfoniloxi, por
ejemplo un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi. Grupos
adecuados alternativos para L incluyen halo, mesilo, metiltio y
metilsulfinilo.
D es hidrógeno o un ion de carga opuesta. Cuando
D es un ion de carga opuesta, valores adecuados para D incluyen
sodio y potasio.
LgO es un grupo lábil. Valores adecuados para LgO
incluyen mesilato y tosilato.
Las condiciones de reacción específicas para las
reacciones anteriores son como sigue:-
Proceso
a)
Las pirimidinas de fórmula (II) y los compuestos
de fórmula (III) pueden reaccionar juntos
- i)
- opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido fórmico. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo diclorometano (DCM), acetonitrilo, butanol, tetrametileno-sulfona, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidin-2-ona, y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0º a 150ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura de reflujo; o
- ii)
- en las condiciones estándar de Buchwald (por ejemplo, véase J. Am. Chem. Soc., (118), 7215; J. Am. Chem. Soc., (119), 8451; J. Org. Chem., (62), 1568 y 6066) por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio o una base orgánica tal como t-butóxido de potasio, en presencia de un ligando adecuado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-bi-naftilo y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC.
Las pirimidinas de la fórmula (II) se pueden
preparar de acuerdo con el esquema siguiente:
en el cual R^{a} es un grupo alquilo o arilo
opcionalmente sustituido y L es un grupo desplazable como se
define anteriormente. Preferiblemente, R^{a} es metilo, etilo o
p-tolilo.
Los compuestos de fórmula (V) y (III) están
disponibles comercialmente o se preparan por procesos conocidos en
la técnica.
Proceso
b)
Las pirimidinas de fórmula (IV) y los compuestos
de fórmula (V) se pueden hacer reaccionar juntos en presencia de un
disolvente adecuado, por ejemplo una cetona tal como acetona o un
alcohol tal como etanol o butanol o un hidrocarburo aromático tal
como tolueno o
N-metil-pirrolidina, o un
disolvente tal como tetrametileno-sulfona,
opcionalmente en presencia de un ácido adecuado (tal como los
definidos para el proceso a) anterior o un ácido de Lewis) o base
(tal como una base de Hunig o carbonato de calcio) y a una
temperatura en el intervalo de 0ºC a la de reflujo, preferiblemente
a reflujo.
Las pirimidinas de la fórmula (IV) se pueden
preparar de acuerdo con el esquema siguiente:
Los compuestos de fórmula (IVA), (III) y (V)
están disponibles comercialmente o se preparan por procesos
conocidos en la técnica. Por ejemplo, las pirimidinas de la fórmula
(IVA) se pueden preparar, por ejemplo, por reacción de un compuesto
de fórmula (IVA) en la cual L es -OH (es decir, un
uracilo), con POCl_{3} para dar un compuesto de fórmula (IVA) en
la cual L es -Cl.
Proceso
c)
Los compuestos de fórmula (VI) que contienen un
anillo heteroalquilo de 3 miembros y los nucleófilos de fórmula
(VII) se hacen reaccionar juntos a una temperatura en el intervalo
de 20º a 100ºC, preferiblemente de 20º a 50ºC, opcionalmente en
presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo
N,N-dimetilformamida,
dimetil-sulfóxido o tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar
de acuerdo con los esquemas siguientes:
Para los compuestos de fórmula (VI) en la cual A
es O, y X no es carbono:
La conversión de (VIB) en (VI) puede realizarse
también por reacción con
Br-(CH_{2})_{n}-CHO, o un éster
equivalente, en DMF y en presencia de una base, seguido por
reacción con un iluro de azufre tal como (Me_{2}SOCH_{2}) en un
disolvente inerte tal como THF (véase esquema V).
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Para los compuestos de fórmula (VI) en la cual A
es NH, y X no es carbono:
(Para PhINTs véase por ejemplo, Tet.Let.,
1997, 38(39), 6897-6900; los compuestos de
fórmula (VIC) se pueden oxidar también para dar el epóxido
utilizando condiciones similares a las del Esquema IV)
siguiente);
Para los compuestos de fórmula (VI) en la cual A
es S, y X no es carbono:
(por ejemplo, véase Synlett, 1994,
267-268);
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Para los compuestos de fórmula (VI) en la cual X
es carbono:
en el cual R^{3} junto con el grupo
-COO- al que está unido forma un resto
éster, por ejemplo un metil-éster o
etil-éster.
Para los compuestos de fórmula (VI) en la cual X
es CH_{2}, O, NH o S; Y^{1} es OH; Y^{2} es H; n es 1, 2 ó 3
y m es 1:
(VIJ) se hace reaccionar con (IV) (de la misma
manera que en el esquema I) para dar (VI).
También puede utilizarse un éster equivalente de
(VIH). Véase también Russ. Chem. Rev. 47, 975-990,
1978.
Los compuestos de fórmula (VIH), (VII) y (VIA) y
(VIE) están disponibles comercialmente o se preparan por procesos
conocidos en la técnica.
Proceso
d)
Los alcoholes (v.g. fenoles) de fórmula (VIII) y
(IX) se pueden hacer reaccionar juntos en las condiciones estándar
de Mitsunobu. Por ejemplo, en presencia de azodicarboxilato de
dietilo y trifenil-fosfina, en un disolvente
adecuado tal como diclorometano tolueno o tetrahidrofurano, y a una
temperatura en el intervalo de 0º a 80ºC, preferiblemente en el
intervalo de 20º a 60ºC. Alternativamente, los alcoholes de fórmula
(VIII) pueden alquilarse con un compuesto adecuado de fórmula (IX)
en la cual el grupo hidroxi terminal se ha reemplazado por un grupo
lábil adecuado.
Los alcoholes de fórmula (VIII) se obtienen de
acuerdo con el Esquema I) anterior para la síntesis del
compuesto intermedio (VIB) (donde X es oxígeno).
Alcoholes de fórmula (IX) están disponibles
comercialmente o se preparan por procesos conocidos en la
técnica.
En un proceso análogo al proceso d), los
compuestos en los cuales X es
-S- se pueden preparar por
reacción de un compuesto de fórmula (VIII) en la cual el grupo
hidroxi es -SH, con un compuesto de fórmula (IX) en la
cual el grupo hidroxi es un grupo lábil tal como mesilato o
tosilato.
Proceso
e)
Los compuestos de fórmula (X) en la cual X es
–CH_{2}-, -O-,
-NH- o -S-; Y^{1} es OH; Y^{2}
es H y m es 2 ó 3 y los nucleófilos de fórmula (VII) se hacen
reaccionar juntos a una temperatura en el intervalo de 20º a 100ºC,
preferiblemente 20º a 50ºC, opcionalmente en presencia de un
disolvente adecuado, por ejemplo
N,N-dimetilformamida,
dimetil-sulfóxido o tetrahidrofurano, y
opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como carbonato
de potasio.
Los compuestos de fórmula (X) se preparan de
acuerdo con el esquema siguiente (m es 2 ó 3):
El orden de los pasos 1) y 2) en el paso final
puede invertirse. Una base adecuada para el paso 2) es
trietil-amina.
Los compuestos de fórmula (XA) y (VII) están
disponibles comercialmente o se preparan por procesos conocidos en
la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (XA) en la cual
X es-NH-,
-O-o-S-se pueden
preparar por reacción de un compuesto de fórmula (VIA) con un
haloaldehído adecuado o un éster equivalente en condiciones
estándar para tales reacciones.
Proceso
f)
Los compuestos de fórmula (XI) y los nucleófilos
de fórmula (VII) se hacen reaccionar juntos como se describe para
el proceso e) anterior.
Los compuestos de fórmula (XI) se preparan de
manera análoga al paso 2) en el paso final del proceso para
preparar los compuestos de fórmula (X) anterior. Los materiales de
partida de alcohol primario necesarios están disponibles
comercialmente o se preparan por procesos conocidos en la
técnica.
Proceso
g)
Los compuestos de fórmula (XII) y (XIII) se hacen
reaccionar en un disolvente inerte tal como DMF en presencia de una
base tal como carbonato de potasio.
Los compuestos de fórmula (XII) tienen la misma
fórmula genérica que los compuestos de fórmula (VIB) descritos en
esta memoria y se preparan como se describe para dichos compuestos
(véase el Esquema I). Los compuestos de fórmula (XIII) están
disponibles comercialmente o se preparan por procesos conocidos en
la técnica.
\newpage
Proceso
h)
Para los compuestos de fórmula (I) en la cual Z
es SH, la conversión de un grupo tioacetato en un compuesto
correspondiente se lleva a cabo como se describe en esta memoria
para la conversión de compuestos de fórmula (IJ) en (IK).
Los materiales de partida adecuados que contienen
un grupo tioacetato se preparan a partir de compuestos
correspondientes que contienen un grupo lábil tal como mesilato o
tosilato (preparado utilizando condiciones estándar a partir del
compuesto hidroxilado correspondiente) utilizando ácido
tiol-acético como se describe en esta memoria para
la conversión de compuestos de fórmula (IG) en (IJ).
Ejemplos de conversiones de un compuesto de
fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) son:
Conversión i) de una cadena lateral de
fórmula (Ia) o (Ia') en otra cadena lateral de fórmula (Ia) o
(Ia'), por ejemplo:
- Conversión I) para los compuestos de fórmula (I) en la cual Y^{1} es H e Y^{1} es NH_{2} (representado más adelante utilizando amoniaco), C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}al-quiltio, -NHC_{1-4}alquilo, -N[C_{1-4}alquil]_{2}, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolino o tiomorfolino;
- Conversión II) para los compuestos de fórmula (I) en la cual Y^{2} es H e Y^{1} es S:
(Esquema pasa a página
siguiente)
- Conversión III) para los compuestos de fórmula (I) en la cual Y^{1} es H e Y^{2} es H:
Conversión ii) de un valor de R^{x}
en otro valor de R^{x} utilizando técnicas estándar, por ejemplo,
conversión de R^{x} como hidroxi en
C_{1-3}alcoxi.
El lector experto apreciará que la manipulación
de la cadena lateral (Ia) o (Ia') descrita en los procesos c) y d)
anteriores pueden realizarse también sobre compuestos intermedios,
por ejemplo para producir los compuestos intermedios de fórmula
(II), (IIA), (IIB), o (V). Por ejemplo:
Así pues, como una característica adicional de la
invención se proporcionan los procesos siguientes para preparar
compuestos de fórmula (I') que comprenden:
Proceso
a')
Hacer reaccionar una pirimidina de forma
(II'):
\newpage
en la cual L es un grupo desplazable como se
define más adelante, con un compuesto de fórmula (III'):
Proceso
b')
Reacción de una pirimidina de fórmula (IV'):
en la cual L es un grupo desplazable como se
define más adelante, con un compuesto de fórmula
(V'):
Proceso
c')
Para los compuestos de fórmula (I') en la cual n
es 1, 2 ó 3, m = 1, Y^{2} es H e Y^{1} es OH, NH_{2} o SH,
reacción de un anillo heteroalquilo de tres miembros de fórmula
(VI'):
en la cual A es O, S o
NH;
con un nucleófilo de fórmula (VII'):
(VII')Z-D
en la cual D es H o un ion de carga opuesta
adecuado;
Proceso
d')
Para los compuestos de fórmula (I') en la cual X
es oxígeno, por reacción de un alcohol de fórmula (VIII'):
con un alcohol de fórmula
(IX'):
Proceso
e')
Para los compuestos de fórmula (I') en la cual X
es –CH_{2}-, -O-, -NH-
o -S-, Y^{1} es OH, Y^{2} es H y m es 2 ó 3; reacción
de un compuesto de fórmula (X'):
en la cual LgO es un grupo lábil como se define
más adelante; con un nucleófilo de fórmula
(VII');
Proceso
f')
Para los compuestos de fórmula (I') en la cual X
es –CH_{2}-, -O-, -NH-
o -S-;
Y^{1} es H; Y^{2} es H; n es 1, 2 ó 3 y m es
1, 2 ó 3; reacción de un compuesto de fórmula (XI'):
en la cual LgO es un grupo lábil como se define
más adelante; con un nucleófilo de fórmula
(VII');
\newpage
Proceso
g')
Para los compuestos de fórmula (I') en la cual X
es -O-, -NH- o -S-;
Y^{1} es H; Y^{2} es H; n es 1, 2 ó 3 y m es 1, 2 ó 3; reacción
de un compuesto de fórmula (XII'):
con un compuesto de fórmula
(XIII')
en la cual L es un grupo desplazable como se
define más
adelante;
Proceso
h')
Para los compuestos de fórmula (I') en la cual Z
es HS-, por conversión de un grupo tioacetato en un compuesto
correspondiente;
y después de ello, en caso necesario:
- i) convertir un compuesto de la fórmula (I') en otro compuesto de la fórmula (I');
- ii) eliminar cualesquiera grupos protectores;
- iii) formar una sal o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable.
A no ser que se indique otra cosa, los valores de
las variables (tales como L y D) en esta sección de procesos de
4,6-pirimidinas son como se describe en la sección
de procesos de 2,4-pirimidinas anterior.
Las condiciones de reacción específicas para las
reacciones de procesos de las 4,6-pirimidinas
anteriores son como sigue:-
Proceso
a')
Las pirimidinas de fórmula (II') y los compuestos
de fórmula (III') pueden hacerse reaccionar como se describe en el
proceso a) de 2,4-pirimidinas anterior.
Las pirimidinas de la fórmula (II') se pueden
preparar de acuerdo con el esquema siguiente:
Los compuestos de fórmula (III') están
disponibles comercialmente o se preparan por procesos conocidos en
la técnica.
\newpage
Proceso
b')
Las pirimidinas de fórmula (IV') y los compuestos
de fórmula (V') se pueden hacer reaccionar juntos como se describe
en el proceso b) de 2,4-pirimidinas anterior.
Las pirimidinas de fórmula (IV') se preparan de
acuerdo con el esquema siguiente:
en el cual L es un grupo desplazable como se
define
anteriormente.
Los compuestos de fórmula (V') están disponibles
comercialmente o se preparan por procesos conocidos en la
técnica.
Proceso
c')
Los anillos heteroalquilo de tres miembros de
fórmula (VI') y los nucleófilos de fórmula (VII') se hacen
reaccionar juntos como se describe en el proceso c) de
2,4-pirimidinas anterior.
Los compuestos de fórmula (VI') se pueden
preparar de acuerdo con esquemas análogos a los Esquemas I) a
IV) como se describe anteriormente en la sección de procesos de
las 2,4-pirimidinas (pero utilizando compuestos de
tipo 4,6-pirimidina en lugar de las
2,4-pirimidinas que se muestran en los esquemas
mencionados anteriormente).
Los compuestos de fórmula (VII') y los compuestos
intermedios necesarios están disponibles comercialmente o se
preparan por procesos conocidos en la técnica (por analogía con la
sección c) de procesos de 2,4-pirimidinas descrita
anteriormente).
Proceso
d')
Los alcoholes de fórmula (VIII') y (IX') se
pueden hacer reaccionar juntos en las condiciones estándar de
Mitsunobu como se describe en el proceso d) de
2,4-pirimidinas anterior.
Los alcoholes de fórmula (VIII') se preparan por
analogía con la sección de proceso d) de
2,4-pirimidinas descrita anteriormente.
Los alcoholes de fórmula (IX') están disponibles
comercialmente o se preparan por procesos conocidos en la
técnica.
Proceso
e')
Los compuestos de fórmula (X') y (VII') se pueden
hacer reaccionar juntos en condiciones estándar como se describe en
la sección de proceso e) de 2,4-pirimidinas
anterior.
Los compuestos de fórmula (X') se preparan por
analogía con la sección de proceso d) de las
2,4-pirimidinas descrita anteriormente.
Los compuestos de fórmula (VII') están
disponibles comercialmente o se preparan por procesos conocidos en
la técnica.
Proceso
f')
Los compuestos de fórmula (XI') y (VII') pueden
hacerse reaccionar juntos en condiciones estándar como se describe
en el proceso f) de 2,4-pirimidinas anterior.
Los compuestos de fórmula (XI') se preparan por
analogía con la sección de proceso d) de
2,4-pirimidinas descrita anteriormente.
\newpage
Proceso
g')
Los compuestos de fórmula (XII') y (XIII') pueden
hacerse reaccionar juntos en condiciones estándar como se describe
en el proceso g) de 2,4-pirimidinas anterior.
Los compuestos de fórmula (XII') se preparan por
analogía con la sección de proceso d) de
2,4-pirimidinas descrita anteriormente.
Los compuestos de fórmula (XIII') están
disponibles comercialmente o se preparan por procesos conocidos en
la técnica.
Proceso
h')
La conversión del tioacetato puede realizarse en
condiciones estándar como se describe en el proceso h) de
2,4-pirimidinas anterior.
Ejemplos de conversiones de un compuesto de
fórmula (I') en otro compuesto de fórmula (I') son análogos a las
conversiones I) a III) descritas anteriormente para las
2,4-pirimidinas de fórmula (I), por ejemplo, la
conversión de una cadena lateral de fórmula (Ia) o (Ia') en otra
cadena lateral de fórmula (Ia) o (Ia') (pero utilizando compuestos
de tipo 4,6-pirimidina en lugar de las
2,4-pirimidinas mostradas en las conversiones
mencionadas anteriormente).
En cuanto a las conversiones descritas
anteriormente para las 2,4-pirimidinas de fórmula
(I), el lector experto apreciará que la manipulación de la cadena
lateral (Ia) o (Ia') descrita puede realizarse también sobre
compuestos intermedios (por analogía con la sección de proceso d)
de 2,4-pirimidinas descrita anteriormente).
Se apreciará que algunos de los diversos
sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención
se pueden introducir por reacciones estándar de sustitución
aromática o pueden generarse por modificaciones convencionales de
grupos funcionales, sea antes de o inmediatamente después de los
procesos mencionados anteriormente, y como tales están incluidos en
el aspecto de proceso de la invención. Tales reacciones y
modificaciones incluyen, por ejemplo, introducción de un
sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática,
reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación
de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para
tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química.
Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática
incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico
concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por
ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como
tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la
introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y
un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones
Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halo. Ejemplos
particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo
nitro a un grupo amino mediante, por ejemplo, hidrogenación
catalítica con un catalizador de níquel, o tratamiento con hierro en
presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de
alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
Se apreciará también que en algunas de las
reacciones mencionadas en esta memoria puede ser necesario/deseable
proteger cualesquiera grupos sensibles en los compuestos. Los casos
en que es necesaria o deseable protección y métodos adecuados para
la protección son conocidos por los expertos en la técnica. Pueden
utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la
práctica estándar (para ilustración, véase T. W. Green, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Así, si
las sustancias reaccionantes incluyen grupos tales como amino,
carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas
de las reacciones mencionadas en esta memoria.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o
alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo
un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o
t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo,
por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo
benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos
protectores anteriores varían necesariamente con la elección del
grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo
alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo puede eliminarse, por
ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido
de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio.
Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo
t-butoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por
tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico,
sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético, y un grupo
arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede
eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal
como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de
Lewis, por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo
protector alternativo para un grupo amino primario es, por ejemplo,
un grupo ftaloílo que puede eliminarse por tratamiento con una
alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con
hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi
es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal
como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo, o un grupo
arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección
para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con
la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo
tal como un grupo alcanoílo o aroílo puede eliminarse, por ejemplo,
por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal
alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente,
un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede eliminarse, por
ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio
sobre carbono.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi
es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo
o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una
base tal como hidróxido de sodio o, por ejemplo, un grupo
t-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, por
tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como
ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede
eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal
como paladio sobre carbono.
Los grupos protectores pueden eliminarse en
cualquier etapa conveniente de la síntesis utilizando métodos
convencionales bien conocidos en la técnica química.
Muchos de los compuestos intermedios definidos en
esta memoria son nuevos, por ejemplo, los de la fórmula II y IV, y
éstos se proporcionan como una característica adicional de la
invención.
Tal como se ha expuesto anteriormente en esta
memoria, el derivado de pirimidina definido en la presente
invención posee actividad anti-proliferación celular
tal como actividad anti-cáncer, que se cree es
debida a la actividad inhibidora de CDK y/o FAK del compuesto.
Estas propiedades pueden evaluarse, por ejemplo, utilizando el
procedimiento expuesto a continuación:-
Se han utilizado las abreviaturas
siguientes:-
HEPES es ácido
N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(2-etanosulfónico)
DTT es ditiotreitol
PMSF es fluoruro de fenilmetilsulfonilo
Los compuestos se probaron en un ensayo de
quinasas in vitro en formato de 96 pocillos utilizando el
Ensayo de Centelleo de Proximidad (SPA-obtenido de
Amersham) para medir la incorporación de
[\gamma-33-P]-Adenosina-Trifosfato
en un sustrato de ensayo (GST-Retinoblastoma). En
cada pocillo se puso el compuesto a ensayar (diluido en DMSO y agua
hasta concentraciones correctas) y en los pocillos de control p16
como control de inhibidor o DMSO como control positivo.
Se añadieron a cada pocillo aproximadamente 0,5
\mul de enzima CDK4/Ciclina D1 parcialmente purificada (cantidad
dependiente de la actividad de la enzima) diluidos en 25 \mul de
tampón de incubación, y a continuación 20 \mul de mezcla
GST-Rb/ATP/ATP33 (que contenía 0,5 \mug de
GST-Rb y ATP 0,2 \muM y 0,14
\muCi[\gamma-33-P]-Adenosina-Trifosfato),
y la mezcla resultante se agitó suavemente mediante sacudidas, y se
incubó luego a la temperatura ambiente durante 60 minutos.
Se añadieron luego a cada pocillo 150 \mul de
solución de parada (que contenía 0,8 mg/pocillo de Proteína
A-PVT SPA en bolitas (Amersham)), 20
pM/pocillo de
Anti-Glutation-Transferasa, IgG de
conejo (obtenida de Molecular Probes), EDTA 61 mM y HEPES 50 mM de
pH 7,5 que contenía 0,05% de azida de sodio.
Las placas se sellaron con selladores de placas
Topseal-S, se dejaron en reposo durante 2 horas y
se centrifugaron luego a 2500 rpm, 1124 x g, durante 5 minutos. Las
placas se leyeron en un equipo Topcount durante 30 segundos por
pocillo.
El tampón de incubación utilizado para diluir las
mezclas de enzima y sustrato contenía HEPES 50 mM de pH 7,5,
MnCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, vanadato de sodio 100 \muM, NaF 100
\muM, glicerofosfato de sodio 10 mM, y BSA (1 mg/ml de
concentración final).
Como control, puede utilizarse otro inhibidor
conocido de CDK4 en lugar de p16.
En este ensayo se utilizó sólo una parte del
retinoblastoma (Science 1987 Marl 3; 235 (4794):
1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young
L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.), fusionado a un marcador GST. Se realizó
una PCR de los aminoácidos 379-928 del
retinoblastoma (obtenidos del plásmido de retinoblastoma ATCC
pLRbRNL), y la secuencia se clonó en el vector de fusión pGEX 2T
(Smith D.B. y Johnson, K.S. Gene 67, 31 (1988); que contenía un
promotor tac para la expresión inducible, el gen interno lac I^{q}
para uso en cualquier hospedante e. coli, y una región
codificante para la escisión de trombina-obtenida de
Pharmacia Biotech) que se utilizó para multiplicar los aminoácidos
792-928. Esta secuencia se clonó nuevamente en pGEX
2T.
La secuencia del retinoblastoma
792-928 así obtenida se expresó en e. coli
(células BL21 (DE3) pLysS) utilizando técnicas estándar de expresión
inducible, y se purificó como sigue.
Se resuspendió la pasta de e. coli en 10
ml/g de tampón NETN (Tris 50 mM de pH 7,5, NaCl 120 mM, EDTA 1 mM,
0,5% v/v de NP-40, PMSF 1 mM, 1 \mug/ml de
leupeptina, 1 \mug/ml de aprotinina y 1 \mug/ml de pepstatina) y
se trató por ultrasonidos durante 2 x 45 segundos por cada 100 ml
de homogeneizado. Después de la centrifugación, el sobrenadante se
cargó en una columna de 10 ml de glutation-Sepharose
(Pharmacia Biotech, Herts, Reino Unido), y se lavó con tampón NETN.
Después de lavado con tampón de quinasa (HEPES 50 mM de pH 7,5,
MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, PMSF i mM, 1 \mug/ml de leupeptina, 1
\mug/ml de aprotinina y 1 \mug/ml de pepstatina) la proteína se
eluyó con glutation 50 mM reducido en tampón de quinasa. Las
fracciones que contenían GST-Rb
(792-927) se agruparon y se dializaron durante una
noche contra tapón de quinasa. El producto final se analizó por
Dodeca-Sulfato de Sodio (SDS)-PAGE
(gel de poliacrilamida) utilizando geles de
Tris-Glicina al 8-16% (Novex, San
Diego, Estados Unidos).
Se clonaron CDK4 y Ciclina D1 a partir de RNA de
la línea de células MCF-7 (obtenida de ATCC número:
HTB22, línea de adenocarcinoma de mama) como sigue. El RNA se
preparó a partir de las células MCF-7, y se sometió
luego a transcripción inversa utilizando iniciadores oligo dT. Se
utilizó la PCR para multiplicar la secuencia de codificación
completa de cada gen [aminoácidos de CDK4 1-303;
Ref. Cell 16 de octubre de 1992; 71(2):
323-334; Matsushime H., Ewen M.E., Stron D.K., Kato
J.Y., Hanks S.K., Roussel M.F., Sherr C.J. y aminoácidos de Ciclina
D1 1-296; Ref. Cold Spring Harb. Symp. Quant.
Biol., 1991; 56:93-97; Arnold A., Motokura T., Bloom
T., Kronenburg, Ruderman J., Juppner H., Kim H.G.].
Después de la secuenciación, los puntos de la PCR
se clonaron utilizando técnicas estándar en el vector de expresión
de insecto pVL 1393 (obtenido de Invitrogen 1995, número de
catálogo: V1392-20). Los productos PCR se expresaron
luego dualmente [utilizando una técnica estándar de
co-infección con virus Baculogold] en el sistema de
células de insecto SF21 (células de Spodoptera Frugiperda, derivadas
de tejido de ovario de la Larva de Esciara de Otoño
- disponible comercialmente).
El ejemplo siguiente proporciona detalles de la
producción de Ciclina D1/CDK4 en células SF21 (en TC100 + 10%
FBS(TCS) + 0,2% de Pluronic) que tenían un MOI de 3 de
infección dual para cada virus de Ciclina D1 & CDK4.
Ejemplo de producción de Ciclina
D1/CDK4
Se utilizaron células SF21 que se desarrollaron
en un cultivo en frasco rodante hasta 2,33 x 10^{6} células/ml
para inocular 10 frascos rodantes de 500 ml a 0,2 x 10E6
células/ml. Los frascos rodantes se incubaron en una máquina rodante
a 28ºC.
Después de 3 días (72 h) se contaron las células,
y se encontró que el valor medio de dos frascos era 1,86 x 10E6
células/ml (99% viables). Los cultivos se infectaron luego con los
virus duales a una MOI de 3 para cada virus.
Se infectaron 10 x 500 ml con virus JS303 Ciclina
D1, que tenía un título de 9 x 10E7 pfu/ml; y virus JS304 CDK4 de
título 1 x 10E8 pfu/ml.
Ciclina D1 \frac{1,86 x 10E6
x 500 x 3}{0,9 x 10^{z}}= 31 ml de virus por cada frasco de 500
ml.
CDK4 \frac{1,86 x 10E6 x 500
x 3}{1 x 10^{8}}= 28 ml de virus por cada frasco de 500
ml.
Los virus se mezclaron antes de la adición a los
cultivos, y los cultivos se devolvieron a la máquina rodante a
28ºC.
Después de 3 días (72 h)
post-infección, se recogieron los cinco litros de
cultivo. El recuento total de células en el momento de la recogida
era 1,58 x 10E6 células/ml (99% viables). Las células se
centrifugaron a 2500 rpm, 30 min, 4ºC en un equipo Heraeus Omnifuge
2.0 RS en lotes de 250 ml. Se desechó el sobrenadante.
Se congelaron bruscamente 20 pelets de \sim 4
x 10E8 células/pelet en LN_{2} y se guardaron
a-80ºC en una sala fría CCRF. Las células SF21 se
lisaron luego hipotónicamente por resuspensión en tampón de lisis
(HEPES 50 mM de pH 7,5, cloruro de magnesio 10 mM, DTT 1 mM,
glicerofosfato 10 mM, PMSF 0,1 mM, fluoruro de sodio 0,1 mM,
ortovanadato de sodio 0,1 mM, 5 \mug/ml de aprotinina, 5
\mug/ml de leupeptina y 20% p/v de sacarosa) y adición de agua
desionizada enfriada en hielo. Después de la centrifugación, el
sobrenadante se cargó en una columna de intercambio de aniones
Poros HQ/M 1.4/100 (PE Biosystems, Hertford, Reino Unido). Se
eluyeron CDK4 y Ciclina D1 con NaCl 375 mM en tampón de lisis, y se
comprobó su presencia por transferencia Western, utilizando
anticuerpos anti-CDK4 y anti-Ciclina
D1 adecuados (obtenidos de Santa Cruz Biotechnology, California,
EE.UU.).
Se multiplicó p16 (el inhibidor natural de
CDK4/Ciclina D1) a partir de cDNA HeLa (células Hela obtenidas de
ATCC CCL2, carcinoma epitelioide humano de cérvix; Cancer Res. 12:
264, 1952), se clonó en pTB 375 NBSE, que tenía un marcador 5' His,
y se transformó utilizando técnicas estándar en células BL21 (DE3)
pLysS (obtenidas de Promega; Ref. Studier F.W. y Moffat B.A., J.
Mol. Biol., 189, 113, 1986). Un cultivo de 1 litro se dejó crecer
hasta la OD apropiada y se indujo luego con IPTG para expresar p16
durante una noche. Las células se sometieron luego a lisis por
tratamiento mediante ultrasonidos en fosfato de sodio 50 mM,
cloruro de sodio 0,5M, PMSF, 0,5 \mug/ml de leupeptina y 0,5
\mug/ml de aprotinina. La mezcla se centrifugó, se añadió el
sobrenadante a bolitas de quelato de níquel y se mezcló durante una
hora y media. Las bolitas se lavaron en fosfato de sodio, NaCl de
pH 6,0 y el producto p16 se eluyó en fosfato de sodio, NaCl pH 7,4
con imidazol 200 mM.
El pTB NBSE se construyó a partir de pTB 375 NBPE
como sigue:-
El vector sustrato utilizado para la generación
de pTB 375 fue pZEN0042 (véase Patente del Reino Unido 2253852) y
contenía la secuencia inducible de resistencia a la tetraciclina
tetA/tetR del plásmido RP4 y la secuencia de estabilidad cer del
plásmido pKS492 en un sustrato derivado de pAT153. Se generó pTB375
por la adición de una casete de expresión constituida por el
promotor 10 del gen T7, sitio de clonación múltiple y secuencia de
terminación 10 del gen T7. Adicionalmente, se incluyó una secuencia
de terminación diseñada para reducir la lectura directa de
transcripción del vector de fondo aguas arriba de la casete de
expresión.
Se eliminó el sitio de restricción singular EcoRI
presente en pTB 375. Se introdujo un nuevo sitio de clonación
múltiple que contenía las secuencias de reconocimiento para las
enzimas de restricción NdeI, BamHI, PstI y EcoRI en pTB 375 entre
los sitios NdeI y BamHI, destruyendo el sitio BamHI original
presente en pTB 375.
Se introdujo en pTB 375 NBPE un nuevo sitio de
clonación múltiple que contenía las secuencias de reconocimiento
para las enzimas de restricción NdeI, BamHI, SmaI y EcoRI, entre
los sitios NdeI y EcoRI. El oligonucleótido que contenía estos
sitios de restricción contenía también seis codones histidina
localizados entre los sitios NdeI y BamHI en el mismo marco de
lectura que el codón iniciador (ATG) presente en el sitio NdeI.
Por analogía con lo anterior, pueden construirse
ensayos diseñados para evaluar la inhibición de CDK2 y CDK6. CDK2
(No. de Acceso EMBL X62071) puede utilizarse junto con Ciclina A o
Ciclina E (véase No. de Acceso EMBL M73812), y detalles adicionales
para dichos ensayos están contenidos en la Publicación Internacional
PCT No. WO99/21845, cuyas secciones relevantes Biochemical &
Biological Evaluation se incorporan en la presente memoria por
referencia.
Si se utiliza CDK2 con Ciclina E, puede
realizarse una co-purificación parcial como sigue:-
se resuspenden células Sf21 en tampón de lisis (Tris 50 mM de pH
8,2, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, glicerofosfato 10 mM, ortovanadato
de sodio 0,1 mM, NaF 0,1 mM, PMSF 1 mM, 1 \mug/ml de leupeptina y
1 \mug/ml de aprotinina) y se homogeneízan durante 2 minutos en un
homogeneizador Dounce de 10 ml. Después de la centrifugación, se
carga el sobrenadante en una columna de intercambio de aniones
Poros HQ/M 1.4/100 (PE Biosystems, Hertford, Reino Unido). Se
co-eluyen CDK2 y Ciclina E al comienzo de un
gradiente de NaCl 0-1M (corrido en tampón de lisis
menos inhibidores de proteasa) sobre 20 volúmenes de columna. La
co-elución se comprueba por transferencia Western
utilizando a la vez anticuerpos anti-CDK2 y
anti-Ciclina E (Santa Cruz Biotechnology,
California, Estados Unidos).
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la actividad de
tirosina-quinasa de la Quinasa de Adhesión Focal
(FAK) humana.
Se obtiene DNA codificante de FAK por síntesis
génica total (Edwards M, International Biotechnology Lab
5(3), 19-25, 1987) o por clonación. Se
expresan luego éstos en un sistema de expresión adecuado para
obtener polipéptido con actividad de
tirosina-quinasa. Por ejemplo, se encontró que FAK,
obtenida por expresión de proteína recombinante en células de
insecto, exhibe actividad intrínseca de
tirosina-quinasa.
Se modificó FAK (cDNA humano de longitud total
descrito por Andre et al. (Biochemical and Biophysical Research
Communications, 1993, 190(1): 140-147;
EMBL/Gen-Bank Accession Number L05186)) de tal
manera que la proteína resultante, una vez traducida, tenía un
marcador 6-histidina en el término N que precedía
inmediatamente a la metionina de partida. La proteína FAK activa ha
sido expresada previamente en un sistema de baculovirus utilizando
un marcador similar 6-histidina
N-terminal (Protein Expression and Purification,
1996, 7: 12-18). El cDNA de FAK humano se clonó en
el vector de transposición de baculovirus, pFastbac 1 (Life
Technologies) y el constructo recombinante se sometió a
co-transfección en células de insecto (por ejemplo
Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) con DNA vírico para preparar
baculovirus recombinante (detalles de los métodos para el
ensamblaje de moléculas de DNA recombinante y la preparación y el
uso de baculovirus recombinante pueden encontrarse en textos
estándar, por ejemplo Sambrook et al, 1989, Molecular
Cloning-A Laboratory Manual, 2ª edición, Cold Spring
Harbour Laboratory Press, y O'Reilly et al, 1992, Baculovirus
Expression Vectors-A Laboratory Manual, W.H. Freeman
& Co., Nueva York. Detalles específicos para el uso del sistema
pFastbac ('Bac to Bac') se proporcionan en Anderson et al, 1995,
FOCUS (Life Technologies Bulletin Magazine), 17, p. 53).
Para expresión de la proteína FAK humana
biológicamente activa, se infectaron las células Sf21 con virus FAK
recombinante puro de calvas a una multiplicidad de infección de 3 y
se recogieron 48 horas más tarde. Las células recogidas se lavaron
con solución salina tamponada con fosfato (PBS) enfriada en hielo
(fosfato de sodio 10 mM de pH 7,4, cloruro de sodio 138 mM, cloruro
de potasio 2,7 mM), se resuspendieron luego en tampón de lisis
enfriado en hielo (HEPES 50 mM de pH 7,5, ditiotreitol 1 mM,
fluoruro de sodio 100 \muM, ortovanadato de sodio 100 \muM,
glicerofosfato 10 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 100
\muM, 5 \mug/ml de aprotinina, 5\mug/ml de leupeptina, 1%
Tween; añadiéndose el PMSF inmediatamente antes de su empleo a
partir de una solución 100 mM recién preparada en metanol)
utilizando 250 \mul de tampón de lisis por cada 10 millones de
células. La suspensión se incubó luego en hielo durante 15 minutos
y se centrifugó durante 10 minutos a 13.000 rpm a 4ºC. Se retiró el
sobrenadante (stock de enzima) y se prepararon partes alícuotas que
se congelaron bruscamente en nitrógeno líquido y se guardaron luego
a -70ºC. Para un lote típico, se diluyó la enzima del
stock en relación 1/250 con diluyente enzimático (HEPES 100 mM de pH
7,4, ditiotreitol 0,2 mM, ortovanadato de sodio 200 \muM, 0,1%
Triton X-100) y se utilizaron 50 ml de enzima recién
diluida para cada pocillo de ensayo (véase protocolo FAK3, más
adelante).
Se preparó un stock de solución sustrato a partir
de un copolímero aleatorio que contenía tirosina, por ejemplo Poly
(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), se guardó como stock de 1
mg/ml en PBS a -20ºC y se diluyó en relación 1/500 con
PBS para recubrimiento de placas.
El día antes del ensayo, se distribuyeron 100
\mul de solución sustrato diluida en todos los pocillos de las
placas de ensayo (inmunoplacas Maxisorp de 96 pocillos Life
technologies, Cat. No. 439454A) que se sellaron con selladores de
placas y se dejaron durante una noche a 4ºC.
El día del ensayo, se desechó la solución
sustrato y los pocillos de las placas de ensayo se lavaron una sola
vez con 200 \mul de PBST (PBS que contenía 0,05% v/v de Tween 20)
y una sola vez con 200 \mul de Hepes 50 mM de pH 7,4.
Los compuestos de ensayo se prepararon como
stocks 10 mM o 30 mM en DMSO y se diluyeron luego adicionalmente en
agua destilada en vidrio diluida hasta una concentración 10 veces
mayor que la concentración de ensayo final. Se transfirieron 10
\mul del compuesto diluido a los pocillos en las placas de ensayo
lavadas. Los pocillos de control "sin compuesto" contenían 10
\mul de agua destilada en vidrio en lugar del compuesto.
Se añadieron a todos los pocillos de ensayo 40
microlitros de cloruro de manganeso 25 mM que contenía
adenosina-5'-trifosfato (ATP) 6,25
\muM. Para iniciar las reacciones, se añadieron a cada pocillo 50
\mul de enzima recién diluida y se incubaron las placas a 23ºC
durante 90 minutos. Se interrumpió luego la reacción por adición de
100 \mul de PBS que contenían EDTA 20 mM. Se desechó luego el
líquido y los pocillos se lavaron dos veces con PBST.
Se añadieron a cada pocillo 100 microlitros de
anticuerpo anti-fosfotirosina de ratón unido a HRP
(Santa Cruz, Product SC 7020-HRP), diluidos en
relación 1/1500 con PBST que contenía 0,5% p/v de seroalbúmina
bovina (BSA), y las placas se incubaron durante 1 hora a la
temperatura ambiente antes de desechar el líquido y lavar los
pocillos dos veces con 200 \mul de PBST. Se añadieron a cada
pocillo 100 microlitros de solución de ácido
2,2'-azino-bis(3-etilbenzotiazolina-6-sulfónico)
(ABTS), recién preparada utilizando una tableta ABTS de 50 mg
(Boehringer 1204521) en 50 ml de tampón
fosfato-citrato 50 mM recién preparado de pH 5,0 +
0,03% de perborato de sodio (preparado con 1 cápsula de tampón
fosfato-citrato con perborato de sodio (PCSB) (Sigma
P4922) por 100 ml de agua destilada). Las placas se incubaron luego
durante 20-60 minutos a la temperatura ambiente
hasta que el valor de absorbancia de los pocillos de control "sin
compuesto", medido a 405 nm utilizando un espectrofotómetro de
lectura de placas, era aproximadamente 1,0.
Se generaron curvas
dosis-respuesta a partir de las lecturas de
absorbancia utilizando el soporte lógico Origin Software. Los
compuestos se clasificaron por potencia utilizando la Concentración
Inhibidora 50 (CI50), tal como se define por el análisis con el
soporte lógico Origin Software.
Aunque las propiedades farmacológicas de los
compuestos de la fórmula (I) o (I') varían con el cambio
estructural, en general la actividad poseída por los compuestos de
la fórmula (I) o (I') en los ensayos anteriores puede demostrarse
para concentraciones CI_{50} o dosis comprendidas en el intervalo
de 250 \muM a 1 nM.
Cuando se sometió al ensayo anterior in vitro, la
actividad inhibidora de CDK4 del Ejemplo 5 se midió como CI_{50}
= 0,02 \muM. Cuando se sometió al ensayo anterior in vitro, la
actividad inhibidora de FAK del Ejemplo 3 se midió como CI_{50} =
0,553 \muM.
La actividad in vivo de los compuestos de
la presente invención puede evaluarse por técnicas estándar, por
ejemplo por medida de la inhibición del crecimiento celular y
evaluación de la citotoxicidad. Por ejemplo, pueden encontrarse
detalles adicionales en las referencias siguientes:-
\newpage
- a)
- La Atenuación de la Expresión de la Quinasa de Adhesión Focal induce Apoptosis en Células Tumorales. Xu L-h et al. Cell Growth & Differentiation (1996) 7, p. 413-418;
- b)
- El Dominio Terminal COOH de la Quinasa de Adhesión Focal Induce Pérdida de Adhesión y Muerte Celular en Células Tumorales Humanas. Xu L-h et al. Cell Growth & Differentiation (1998) 9, p. 999-1005;
- c)
- La Inhibición de pp125-FAK en Fibroblastos Cultivados Conduce a Apoptosis. Hungerford J.E. et al. The Journal of Cell Biology (1996) 135, p. 1383-1390;
- d)
- La Inhibición de la Señalización de la Quinasa de Adhesión Focal (FAK) en las Adhesiones Focales Reduce la Motilidad y la Proliferación Celular. Gilmore A.P. y Romer L.H. Molecular Biology of the Cell (1996) 7, p. 1209-1224.
La inhibición del crecimiento celular puede
medirse por tinción de las células con Sulforrodamina B (SRB), un
colorante fluorescente que tiñe las proteínas y que por
consiguiente da una estimación de la cantidad de proteína (es decir,
células) en un pocillo (véase Boyd, M.R. (1989) Estado del
escrutinio preclínico NCI del descubrimiento de fármacos
antitumorales. Prin. Prac. Oncol 10: 1-12). De este
modo, se proporcionan los detalles siguientes de medición de la
inhibición del crecimiento celular:-
Se cultivaron células en un medio apropiado en un
volumen de 100 \mul en placas de 96 pocillos. El medio era medio
Eagle Modificado por Dulbecco para MCF-7,
SK-UT-1B y
SK-UT-1. Se dejó que las células se
fijaran durante una noche, se añadieron luego los compuestos
inhibidores a diversas concentraciones en una concentración máxima
de 1% DMSO (v/v). Se ensayó una placa de control para dar un valor
para las células antes de la dosificación. Las células se incubaron
a 37ºC, (5% CO_{2}) durante 3 días.
Al final de los tres días, se añadió TCA a las
placas hasta una concentración final de 16% (v/v). Las placas se
incubaron luego a 4ºC durante 1 hora, se retiró el sobrenadante y se
lavaron las placas en agua del grifo. Después del secado, se
añadieron 100 \mul de colorante SRB (SRB al 0,4% en ácido acético
al 1%) durante 30 minutos a 37ºC. Se retiró el exceso de SRB y las
placas se lavaron en ácido acético al 1%. El SRB fijado a la
proteína se solubilizó en Tris 10 mM de pH 7,5 y se agitó mediante
sacudidas durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Se leyeron
los valores ODs a 540 nm, y se determinó la concentración de
inhibidor que causaba 50% de inhibición del crecimiento a partir de
una gráfica semi-logarítmica de concentración de
inhibidor frente a absorbancia. La concentración de compuesto que
reducía la densidad óptica hasta por debajo de la obtenida cuando
las células se extendieron en placas al comienzo del experimento
dio el valor para la toxicidad.
Los valores CI_{50} típicos para los compuestos
de la invención cuando se ensayaron en el ensayo SRB están
comprendidos en el intervalo de 1 mM a 1 nM.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un derivado de pirimidina de la fórmula (I) o (I'), o una sal o
éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable de la
misma, como se define anteriormente en esta memoria en asociación
con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición puede encontrarse en una forma
adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta o
cápsula, para inyección parenteral (con inclusión de las vías
intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o de infusión)
como una solución, suspensión o emulsión estéril, para
administración tópica como un ungüento o crema, o para
administración rectal como un supositorio.
En general, las composiciones anteriores se
pueden preparar de una manera convencional utilizado excipientes
convencionales.
La pirimidina se administrará normalmente a un
animal de sangre caliente en una dosis unitaria comprendida dentro
del intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de
superficie corporal del animal, es decir aproximadamente
0,1-100 mg/kg, y esta cantidad proporciona
normalmente una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis
unitaria tal como una tableta o cápsula contendrá usualmente, por
ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo.
Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de
1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria se
modificará necesariamente dependiendo del huésped tratado, la vía
de administración particular, y la gravedad de la enfermedad que se
esté tratando. De acuerdo con ello, la dosis óptima puede ser
determinada por el especialista que esté tratando a cualquier
paciente particular.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención se proporciona un derivado de pirimidina de la
fórmula (I) o (I') o una sal o éster hidrolizable in vivo
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente
en esta memoria para uso en un método de tratamiento del cuerpo
humano o animal por terapia.
Se ha encontrado que los derivados de pirimidina
definidos en la presente invención, o una sal o éster hidrolizable
in vivo farmacéuticamente aceptable de los mismos, son
inhibidores eficaces del ciclo celular (agentes
anti-proliferación celular), propiedad que se cree
es debida (sin ligarse a la teoría) a sus propiedades inhibidoras
de la CDK. Los compuestos son también inhibidores efectivos de la
FAK. De acuerdo con ello, se espera que los compuestos de la
presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o
afecciones médicas mediadas exclusivamente o en parte por las
enzimas CDK y/o FAK, es decir que los compuestos pueden utilizarse
para producir un efecto inhibidor sobre las CDK en un animal de
sangre caliente que se encuentre en necesidad de dicho tratamiento.
Así pues, los compuestos de la presente invención proporcionan un
método para tratar la proliferación y/o migración de células
malignas caracterizado por la inhibición de las enzimas CDK y/o FAK,
es decir que los compuestos se pueden utilizar para producir un
efecto anti-proliferación/migración mediado
exclusivamente o en parte por la inhibición de CDKs y/o FAK. Los
compuestos pueden ser útiles también como inhibidores de la FAK por
inducción de la muerte celular (apoptosis). Un derivado de
pirimidina de la invención de este tipo es de esperar que posea una
extensa gama de propiedades anti-cáncer, dado que
las CDKs y/o la FAK han sido implicadas en muchos cánceres humanos
comunes, tales como leucemia y cáncer de mama, pulmón, colon,
rectal, de estómago, de próstata, de vejiga, de páncreas y de
ovario. Por ello, es de esperar que un derivado de pirimidina de la
invención posea actividad anti-cáncer contra estos
cánceres. Adicionalmente, es de esperar que un derivado de
pirimidina de la presente invención posea actividad contra una gama
de leucemias, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos
tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como el hígado,
el riñón, la próstata y el páncreas. En particular, es de esperar
dichos compuestos de la invención que ralenticen ventajosamente el
crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por
ejemplo, el colon, la mama, la próstata, los pulmones y la piel. Más
particularmente, tales compuestos de la invención, o una sal o
éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable de
aquéllos, es de esperar que inhiban el crecimiento de aquellos
tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con CDKs
y/o FAK, especialmente aquellos tumores que son significativamente
dependientes de CDKs y/o FAK para su crecimiento y propagación, con
inclusión, por ejemplo, de ciertos tumores del colon, la mama, la
próstata, el pulmón, la vulva y la piel.
Adicionalmente, se espera que un derivado de
pirimidina de la presente invención posea actividad contra otras
enfermedades de proliferación/migración celular en una extensa gama
de otros estados de enfermedad que incluyen leucemias, trastornos
fibroproliferativos y de diferenciación, psoriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y
crónicas, ateroma, ateroesclerosis, restenosis arterial,
enfermedades autoinmunes, inflamación agua y crónica, enfermedades
óseas y enfermedades oftálmicas con proliferación de vasos
retinianos.
Así pues, de acuerdo con este aspecto de la
invención se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula (I)
o (I'), o una sal o éster hidrolizable in vivo
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente
en esta memoria para uso como medicamento; y el uso de un derivado
de pirimidina de la fórmula (I) o (I'), o una sal o éster
hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable del mismo,
como se define anteriormente en esta memoria en la fabricación de un
medicamento para uso en la producción de un efecto
anti-cáncer, inhibidor del ciclo celular
(anti-proliferación celular) y/o un efecto inhibidor
de la FAK (anti-migración celular y/o inductor de la
apoptosis) en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Particularmente, se produce un efecto inhibidor del ciclo celular en
la fase S o G1-S por inhibición de CDK2, CDK4 y/o
CDK6, especialmente CDK4 y CDK6.
De acuerdo con una característica adicional de
este aspecto de la invención, se proporciona un método para
producir un efecto anti-cáncer, inhibidor del ciclo
celular (anti-proliferación celular) y/o un efecto
inhibidor de la FAK (anti-migración celular y/o
inductor de la apoptosis) en un animal de sangre caliente, tal como
el hombre, que se encuentre en necesidad de dicho tratamiento, que
comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un
derivado de pirimidina como se ha definido inmediatamente antes.
Particularmente, se produce un efecto inhibidor en la fase S o
G1-S por inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6,
especialmente CDK4 y CDK6.
Como se ha expuesto anteriormente, el tamaño de
la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de
una enfermedad de proliferación celular particular variará
necesariamente dependiendo del huésped tratado, la vía de
administración y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando.
Se contempla una dosis unitaria en el intervalo, por ejemplo, de
1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50
mg/kg.
La actividad inhibidora de CDK y/o FAK definida
anteriormente en esta memoria se puede aplicar como terapia única o
puede implicar, además de un compuesto de la invención,
una(o) o más sustancias y/o tratamientos
distintas(os). Dicho tratamiento conjunto puede realizarse
por la vía de la administración simultánea, secuencial o separada
de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la
oncología médica, es práctica normal utilizar una combinación de
formas diferentes de tratamiento para tratar a cada paciente que
padezca cáncer. En oncología médica, el o los otros componentes de
dicho tratamiento conjunto, además del tratamiento inhibidor del
ciclo celular definido anteriormente en esta memoria pueden ser:
cirugía, radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede
abarcar tres categorías principales de agente terapéutico:
- (i)
- otros agentes inhibidores del ciclo celular que actúan por el mismo o diferentes mecanismos de los definidos anteriormente en esta memoria;
- (ii)
- agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de las aromatasas (por ejemplo anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas y antagonistas de la LHRH (por ejemplo acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de la testosterona-5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo finasterida), agentes anti-invasivos (por ejemplo inhibidores de las metaloproteinasas tales como marimastat e inhibidores de la función receptora del activador de plasminógeno-uroquinasa) e inhibidores de la función de factores de crecimiento (factores de crecimiento de este tipo incluyen por ejemplo el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, y el factor de crecimiento de los hepatocitos, incluyendo dichos inhibidores anticuerpos de factores de crecimiento, anticuerpos de receptores de factores de crecimiento, inhibidores de tirosina-quinasas e inhibidores de serina/treonina-quinasas); y
- (iii)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y sus combinaciones, como los utilizados en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como metotrexato, fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, citosina-arabinosido); antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas tales como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platino (por ejemplo cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo mostaza nitrogenada, melfalano, clorambucil, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca tales como vincristina y taxoides tales como taxol, taxotere); inhibidores de las topoisomerasas (por ejemplo epipodofilotoxinas tales como etoposido y teniposido, amsacrina, y topotecán). De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de pirimidina de la fórmula (I) o (I') como se define anteriormente en esta memoria y una sustancia adicional anti-tumoral como se define anteriormente en esta memoria para el tratamiento conjunto del cáncer. También puede administrarse útilmente un agente anti-emético, por ejemplo cuando se utiliza dicho tratamiento conjunto como se describe anteriormente.
Además de su uso en medicina terapéutica, los
compuestos de la fórmula (I) o (I') y sus sales farmacéuticamente
aceptables pueden ser útiles también como herramientas
farmacológicas en el desarrollo y la normalización de sistemas de
ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los
efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo celular en
animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos,
ratas y ratones, como parte de la investigación para nuevos agentes
terapéuticos.
En las otras características anteriores de
composición farmacéutica, proceso, método, uso y fabricación de
medicamentos, son aplicables asimismo las realizaciones
alternativas y preferidas de los compuestos de la invención
descritas en esta memoria.
La invención se ilustrará a continuación en los
ejemplos no limitantes siguientes, en los cuales pueden utilizarse
en caso apropiado técnicas estándar conocidas por el químico
experto y técnicas análogas a las descritas en estos ejemplos, y en
las cuales, a no ser que se indique otra cosa:
- (i)
- las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotativa a vacío y los procedimientos de acabado se realizaron después de la separación de residuos sólidos tales como agentes de secado por filtración;
- (ii)
- las operaciones se llevaron a cabo a la temperatura ambiente, típicamente en el intervalo de 18-25ºC y al aire a no ser que se indique otra cosa, o a no ser que una persona experta operase de otro modo bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón;
- (iii)
- la cromatografía en columna (por el procedimiento de evaporación instantánea) y la cromatografía líquida a media presión (MPLC) se realizaron sobre sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtenidas de E. Merck, Darmstadt, Alemania; la cromatografía con elución de enlaces ("bond elute") se realizó utilizando cartuchos Varian Mega Bond Elut (10 g, código de pedido 1225-6034), obtenidos de Varian Sample Preparation Products, California, Estados Unidos;
- (iv)
- los rendimientos se dan únicamente para ilustración y no son necesariamente el máximo alcanzable;
- (v)
- las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) se confirmaron generalmente por técnicas de resonancia magnética nuclear (NMR) (generalmente del protón) y técnicas espectrales de masas; los valores de desplazamiento químico en la resonancia magnética del protón se midieron en DMSO-d_{6} deuterado (a no ser que se indique otra cosa) en la escala delta (ppm en campo descendente a partir de tetrametilsilano) utilizando un espectrómetro Varian Gemini 2000 que operaba a una intensidad de campo de 300 MHz, o un espectrómetro Bruker AM250 que operaba a una intensidad de campo de 250 MHz; y las multiplicidades de los picos se representan como sigue: s, singulete; d, doblete; dd, doblete doble; t, triplete; tt, triplete triple; q, cuartete; tq, cuartete triple; m, multiplete; br, ancho; la espectrometría de masas (MS) se realizó por pulverización electrónica en una plataforma VG;
- (vi)
- los compuestos intermedios no se caracterizaron previamente por lo general, y la pureza se evaluó por cromatografía en capa fina (TLC), HPLC, o por análisis infra-rojo (IR), MS o NMR;
- (vii)
- cuando las soluciones se secan, el agente secante fue sulfato de magnesio;
- (viii)
- pueden utilizarse las abreviaturas siguientes anteriormente o en lo sucesivo:-
| DCM | diclorometano; |
| DMF | N,N-dimetilformamida; |
| DMSO | dimetilsulfóxido; |
| NMP | N-metilpirrolidin-2-ona; |
Se añadió una solución caliente de hidrocloruro
de
4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilina
(Método 1, 219 mg, 0,77 mmol) en metanol (2 ml) a una solución de
2-cloro-4-(indolin-1-il)pirimidina
(Método 3, 200 mg, 0,86 mmol) en n-butanol
(20 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 18 horas y se añadió
sílice (1 g). Se eliminó el material volátil por evaporación y el
residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con
0-5% de solución metanólica de amoniaco 2,0M en DCM,
para dar el producto como un sólido incoloro (201 mg, 61%). NMR:
2,19 (s, 6H), 2,21-2,3 (m, 1H),
2,3-2,4 (m, 1H), 3,1-3,25 (m, 2H),
3,8-4,1 (m, 5H), 5,75 (m, 1H), 6,2 (m, 2H),
6,8-6,9 (m, 3H), 7,0-7,1 (m, 1H),
7,15-7,25 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H),
8,05-8,1 (m, 1H), 8,3-8,4 (m, 1H),
8,95 (s, 1H); MS (MH^{+}): 406,5.
Ejemplos
2-5
Se prepararon los compuestos siguientes por un
método análogo al descrito en el Ejemplo 1, utilizando hidrocloruro
de
4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilina
(Método 1) y la
2-cloro-4-(indolin-1-il)pirimidina
apropiada (Métodos 4-7):
Utilizando un método análogo al descrito en el
Ejemplo 1, pero partiendo de hidrocloruro de
4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilina
(Método 1) y
2-cloro-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)pirimidina
(Método 8), se obtuvo el producto. NMR: 1,8-2,0 (m,
2H), 2,19 (s, 6H), 2,2-2,3 (m, 1H),
2,3-2,45 (m, 1H), 2,7-2,8 (m, 2H),
3,7-3,9 (m, 5H), 5,7 (m, 1H), 6,35 (m, 2H), 6,8 (m,
2H), 7,0-7,05 (m, 1H), 7,1-7,2 (m,
2H), 7,35-7,4 (m, 1H), 7,5-7,6 (m,
2H), 7,9-8,0 (m, 2H), 8,95 (s, 1H); MS (MH^{+}):
420,5.
Ejemplos
7-9
Los compuestos siguientes se prepararon por un
método análogo al descrito en el Ejemplo 1, utilizando hidrocloruro
de
4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilina
(Método 1) y la 2-cloropirimidina sustituida en
posición 4 apropiada (obtenida como se describe en la Solicitud
Internacional PCT WO 9911657 y Eur. J. Med. Chem., 1991, 26,
729-33):
- ^{1}Obtenido como producto secundario del Ejemplo 7 por filtración de la sal hidrocloruro precipitada a partir de la mezcla de reacción. ^{2}Aislado por filtración de la sal hidrocloruro precipitada a partir de la mezcla de reacción.
Ejemplos
10-11
Se prepararon los compuestos siguientes por un
método análogo al descrito en el Ejemplo 1, utilizando hidrocloruro
de
4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilina
(Método 1) y la
2-cloro-5-halo-4-(indolin-1-il)pirimidina
apropiada (Métodos 9-10):
(Ejemplo pasa a página
siguiente)
Ejemplos
12-14
Los compuestos siguientes se prepararon por un
método análogo al descrito en el Ejemplo 1, utilizando hidrocloruro
de
4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilina
(Método 1) y la
2-cloro-5-halo-pirimidina
sustituida en posición 4 apropiada (Métodos
12-14):
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en
aceite; 116 mg, 2,9 mmol) a una solución de indol (340 mg, 2,9
mmol) en NMP (2 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 10
minutos y se añadió luego gota a gota a una solución fría (0ºC) de
2,4-dicloro-5-metilpirimidina
(489 mg, 3,0 mmol) en NMP (3 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 3
horas y se añadió luego hidrocloruro de
4-[3-(N,N-dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilina
(Método 1, 500 mg, 1,76 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante
una noche y se añadió luego sílice (2 g). Las materias volátiles se
eliminaron por evaporación y el residuo se purificó por
cromatografía en columna, eluyendo con 0-5% de
solución metanólica de amoniaco 2,0M en DCM, para dar el producto
como un sólido blanco (166 mg, 13%). NMR: 2,1 (m, 9H), 2,3 (m, 2H),
3,9 (m, 3H), 4,8 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,2 (m, 2H),
7,6 (m, 5H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); MS (MH^{+}): 418.
Una solución de
4-cloro-6-(indolin-1-il)pirimidina
(Método 15, 220 mg, 0,95 mmol) e hidrocloruro de
4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilina
(Método 1, 229 mg, 0,81 mmol) en NMP (5 ml) se calentó a 150ºC
durante 1 hora. Se añadió solución de bicarbonato de sodio (20 ml) y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Los extractos se
lavaron con agua (2 x 10 ml) y se secaron. Se añadió sílice (1 g) y
las materias volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se
purificó por cromatografía en columna, eluyendo con
0-8% de solución metanólica de amoniaco 2,0M en DCM,
para dar el producto como un sólido incoloro (108 mg). NMR: 2,18
(s, 6H), 2,32 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,86 (m, 5H), 4,78 (d, 1H),
5,96 (s, 1H), 6,85 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 8,26 (m,
2H), 9,02 (s, 1H); MS (MH^{+}): 406.
Ejemplos
17-18
Los compuestos siguientes se prepararon por un
método análogo al descrito en el Ejemplo 16, utilizando
hidro-cloruro de
4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]-anilina
(Método 1) y la
4-cloro-6-(indolin-1-il)pirimidina
apropiada (Métodos 16-17):
Los materiales de partida para los ejemplos
anteriores, o bien están disponibles comercialmente, o se preparan
fácilmente por métodos estándar a partir de materiales conocidos.
Por ejemplo, las reacciones siguientes son una ilustración, pero no
una limitación, de algunos de los materiales de partida utilizados
en las reacciones anteriores.
Una solución de
4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)-propoxi]nitrobenceno
(Método 2, 3,75 g) en etanol (40 ml) se hidrogenó catalíticamente
sobre paladio al 10% en carbono (0,4 g) durante una noche. El
catalizador se separó por filtración a través de tierra de
diatomeas y se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en
dietil-éter que contenía una pequeña cantidad de isopropanol y se
añadió cloruro de hidrógeno etéreo (1M, 16 ml). Se eliminó el
dietil-éter por evaporación, y el residuo sólido se suspendió en
isopropanol. La mezcla se calentó en un baño de vapor durante
varios minutos y se dejó enfriar luego. El sólido insoluble se
recogió por filtración, se lavó con isopropanol y éter, y se secó
para dar el producto (3,04 g, 72,4%). NMR: 2,80 (s, 6H), 3,15 (m,
2H), 3,88 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,93 (br S, 1H), 6,88 (m, 4H); MS
(MH^{+}): 211; C_{11}H_{18}N_{2}O_{2}.1,6HCl requiere: C,
49,2; H, 7,4; N, 10,4; Cl, 21,7%; encontrado: C, 49,2; H, 7,2; N,
10,1; Cl, 19,1%.
Se disolvió
4-(2,3-epoxipropoxi)nitrobenceno (obtenido
como se describe en Synthetic Communications, 1994, 24, 833; 4,3 g)
en metanol (30 ml) y DMF (10 ml). Se añadió una solución de
dimetilamina en metanol (2M, 17 ml) y la mezcla se agitó durante
una noche. Se eliminaron las materias volátiles por evaporación y el
residuo se repartió entre bicarbonato de sodio saturado (100 ml) y
acetato de etilo (100 ml). Se separó la capa orgánica y se lavó con
cloruro de sodio saturado (2 x 100 ml) y se secó. La concentración
dio el producto como un aceite que cristalizaba lentamente bajo un
vacío elevado (4,79 g, 89,9%). NMR (CDCl_{3}): 2,33 (s, 6H), 2,98
(m, 1H), 2,54 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 7,00 (d, 2H), 8,20 (d, 2H); MS
(MH^{+}): 241.
Una solución de
2,4-dicloropirimidina (596 mg, 4,0 mmol), indolina
(0,45 ml, 4,0 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0,69 ml, 4,0 mmol)
en n-butanol (20 ml) se calentó a 100ºC
durante 18 horas. Se añadió sílice (3 g) y se eliminaron las
materias volátiles por evaporación. El residuo se purificó por
cromatografía en columna, eluyendo con 0-40%
acetato de etilo/isohexano, para dar el producto como un sólido
incoloro (460 mg, 50%). NMR (CDCl3): 3,2 (t, 2H),
4,0-4,1 (t, 2H), 6,5 (d, 1H),
7,0-7,1 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H),
8,2 (m, 1H), 8,3-8,4 (m, 1H); MS (MH^{+}):
232,7.
Métodos
4-7
Se prepararon los compuestos siguientes por un
método análogo al descrito en el Método 3, partiendo de
2,4-dicloropirimidina y la indolina sustituida
apropiada:
| Método | R^{1} | R^{2} | R^{3} | MS (MH^{+}) |
| 4 | Me | H | H | 246.2, 248.2 |
| 5 | H | H | Br | 310.1, 312.1 |
| 6 | H | H | COMe | 274.1, 276.2 |
| 7 | Me | Me | H | 260.5, 262.5 |
Utilizando un método análogo al descrito en el
Método 3, pero partiendo de 2,4-dicloropirimidina y
1,2,3,4-tetrahidroquinolina, se obtuvo el producto.
MS (MH^{+}): 246, 248.
Métodos
9-10
Se prepararon los compuestos siguientes por un
método análogo al descrito en el Método 3, partiendo de indolina y
la
2,4-dicloro-5-halopirimidina
apropiada (disponible comercialmente u obtenida como se describe en
el Método 11):
| Método | R | MS (MH^{+}) |
| 9 | Cl | 266.0, 268.1, 270.1 |
| 10 | F | 250.1, 252.1 |
Se disolvió 5-clorouracilo (10,0
g, 68,5 mmol) en oxicloruro de fósforo (60 ml) y se añadió
pentacloruro de fósforo (16,0 g, 77,0 mmol). La mezcla se calentó a
reflujo durante 16 horas, se dejó enfriar y se vertió luego
lentamente en agua (200 ml) con agitación enérgica. Se agitó la
mezcla durante 1,5 horas y se añadió luego acetato de etilo (250
ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con una
porción adicional de acetato de etilo (250 ml). Los extractos
reunidos se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (200 ml) y
solución saturada de cloruro de sodio (200 ml), y se secaron luego.
Las materias volátiles se eliminaron por evaporación, y el residuo
se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con DCM, para dar
el producto como un líquido amarillo (6,37 g, 51%). NMR
(CDCl_{3}): 8,62 (s, 1H); MS (MH^{+}): 182, 184, 186.
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en
aceite; 110 mg, 2,75 mmol) a una solución de bencimidazol (295 mg,
2,5 mmol) en DMF (6 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 10
minutos y se añadió luego gota a gota a una solución fría (0ºC) de
5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina
(712 mg, 3,14 mmol) en DMF (6 ml). Se agitó la mezcla a 0ºC durante
2 horas y se añadieron luego acetato de etilo (20 ml) y agua (20
ml). La fase orgánica se separó y se secó, y las materias volátiles
se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó por
cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo al 20% en
DCM, para dar el producto como un sólido blanco (500 mg, 52%). NMR:
7,4 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 8,8 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); MS (MH^{+}):
309, 311.
Métodos
13-14
Se prepararon los compuestos siguientes por un
método análogo al descrito en el Método 12, partiendo de indol y la
2,4-dicloro-5-halopirimidina
apropiada (disponible comercialmente u obtenida como se describe en
el Método 11):
| Método | R | MS (MH^{+}) |
| 13 | Br | 308, 310 |
| 14^{1} | Cl | |
| ^{1} Utilizado sin purificación o caracterización. |
Métodos
15-17
Se prepararon los compuestos siguientes por un
método análogo al descrito en el Método 3, partiendo de
4,6-dicloropirimidina y la indolina apropiada, y
realizando la reacción a 125ºC durante 1 hora:
| Método | R^{1} | R^{2} | MS (MH^{+}) |
| 15 | H | H | 232.1, 234.1 |
| 16 | Me | H | 246.1, 248.1 |
| 17 | Me | Me | 260.2, 262.2 |
A continuación se ilustran formas de dosificación
farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de fórmula
(I) o (I'), o una sal o éster hidrolizable in vivo
farmacéuticamente aceptable del mismo (en lo sucesivo Compuesto X)
para uso terapéutico o profiláctico en humanos:-
| (a): Tableta I | mg/tableta |
| Compuesto X | 100 |
| Lactosa Ph. Eur | 182,75 |
| Croscarmelosa sódica | 12,0 |
| Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) | 2,25 |
| Estearato de magnesio | 3,0 |
| (b): Tableta II | mg/tableta |
| Compuesto X | 50 |
| Lactosa Ph. Eur | 223,75 |
| Croscarmelosa sódica | 6,0 |
| Almidón de maíz | 15,0 |
| Polivinilpirrolidona (pasta al 5% p/v) | 2,25 |
| Estearato de magnesio | 3,0 |
| (c): Tableta III | mg/tableta |
| Compuesto X | 1,0 |
| Lactosa Ph. Eur | 93,25 |
| Croscarmelosa sódica | 4,0 |
| Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) | 0,75 |
| Estearato de magnesio | 1,0 |
| (d): Cápsula | mg/cápsula |
| Compuesto X | 10 |
| Lactosa Ph. Eur | 488,5 |
| Estearato de magnesio | 1,5 |
| (e): Inyección I | (50 mg/ml) |
| Compuesto X | 5,0% p/v |
| Solución de hidróxido de sodio 1M | 15,0% v/v |
| Acido clorhídrico 0,1M | (para ajustar el pH a 7,6) |
| Polietilenglicol 400 | 4,5% p/v |
| Agua para inyección | hasta 100% |
| (f): Inyección II | (10 mg/ml) |
| Compuesto X | 1,0% p/v |
| Fosfato de sodio BP | 3,6% p/v |
| Solución de hidróxido de sodio 0,1M | 15,0% v/v |
| Agua para inyección | hasta 100% |
| (g): Inyección III | (1 mg/ml, tamponado a |
| pH 6) | |
| Compuesto X | 0,1% p/v |
| Fosfato de sodio BP | 2,26% p/v |
| Acido cítrico | 0,38% p/v |
| Polietilenglicol 400 | 3,5% p/v |
| Agua para inyección | hasta 100% |
Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por
procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Las tabletas (a)- (c) pueden
proveerse de recubrimiento entérico por medios convencionales, por
ejemplo, para proporcionar un recubrimiento de
acetato-ftalato de celulosa.
Claims (11)
1. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I) o
(I'):
en las
cuales:
- R^{x}
- se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, amino, C_{1-3}alquilamino, di-[C_{1-3}alquil]amino, ciano, trifluorometilo, triclorometilo, C_{1-3}alquilo [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, amino, C_{1-3}-alquilamino, di-[C_{1-3}alquil]amino, hidroxi y trifluorometilo], C_{3-5}alquenilo [sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes halo, o con un solo sustituyente trifluorometilo], C_{3-5}alquinilo, C_{1-3}alcoxi, -SH, -S-C_{1-3}alquilo, carboxi, C_{1-3}alcoxicarbonilo;
- Q_{1}
- es fenilo, y Q_{1} lleva en un átomo de carbono disponible no adyacente al eslabón-NH-un sustituyente de la fórmula (Ia), y-NQ_{2} (definido más adelante en esta memoria) puede llevar opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible sustituyentes adicionales de la fórmula (Ia):
en la
cual:
- X
- es –CH_{2}-, -O-, -NH-, -NR^{y}- o -S- [donde R^{y} es C_{1-4}-alquilo, sustituido opcionalmente con un solo sustituyente seleccionado de halo, amino, ciano, C_{1-4}alcoxi o hidroxi];
- Y^{1}
- es H, C_{1-4}alquilo o como se define para Z;
- Y^{2}
- es H o C_{1-4}alquilo;
- Z
- es R^{a}O-, R^{b}R^{c}N-, R^{d}S-, R^{e}R^{f}NNR^{g}-, un heteroarilo enlazado con nitrógeno o un heterociclo enlazado con nitrógeno [en el cual dicho heterociclo está sustituido opcionalmente en un carbono del anillo o un nitrógeno del anillo con C_{1-4}alquilo o C_{1-4}alcanoílo] donde R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f} y R^{g} se seleccionan independientemente de hidrógeno, C_{1-4}alquilo, C_{2-4}-alquenilo, C_{3-8}cicloalquilo, y donde dichos C_{1-4}alquilo y C_{2-4}alquenilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos fenilo;
- n
- es 1, 2 ó 3;
- m
- es 1, 2 ó 3;
- y
- -NQ_{2} es un resto monocíclico heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros no cuaternizado y enlazado a N que contiene un heteroátomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, o -NQ_{2} es un resto bicíclico heterocíclico de 8, 9 ó 10 miembros no cuaternizado y enlazado a N que contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y en el cual, si dicho resto heterocíclico contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}-alquilsulfonilo, C_{1-6}alcoxicarbonilo, bencilo, benzoílo o fenilsulfonilo; y Q_{1} y-NQ_{2} pueden opcional e independientemente llevar en cualquier átomo de carbono disponible hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, tio, nitro, carboxi, ciano, C_{2-4}alquenilo [sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes halo, o con un solo sustituyente trifluorometilo], C_{2-4}alquinilo, C_{1-5}alcanoílo, C_{1-4}alcoxicarbonilo, C_{1-6}alquilo, hidroxi-C_{1-3}alquilo, fluoro-C_{1-4}alquilo, amino-C_{1-3}alquilo, C_{1-4}alquilamino-C_{1-3}alquilo, di-[C_{1-4}alquil]amino-C_{1-3}alquilo, ciano-C_{1-4}alquilo, C_{2-4}alcanoiloxi-C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}alcoxi-C_{1-3}-alquilo, carboxi-C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxicarbonil-C_{1-4}-alquilo, carbamoil-C_{1-4}alquilo, N-C_{1-4}alquilcarbamoil-C_{1-4}alquilo, N,N-di-[C_{1-4}alquil]-carbamoil-C_{1-4}alquilo, pirrolidin-1-il-C_{1-3}alquilo, piperidin-1-il-C_{1-3}-alquilo, piperazin-1-il-C_{1-3}alquilo, morfolino-C_{1-3}-alquilo, tiomorfolino-C_{1-3}alquilo, imidazo-1-il-C_{1-3}-alquilo, piperazin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, C_{1-4}alcoxi, ciano-C_{1-4}alcoxi, carbamoil-C_{1-4}alcoxi, N-C_{1-4}alquilcarbamoil-C_{1-4}alcoxi, N,N-di-[C_{1-4}alquil]-carbamoil-C_{1-4}alcoxi, 2-aminoetoxi, 2-C_{1-4}alquilamino-etoxi, 2-di-[C_{1-4}alquil]aminoetoxi, C_{1-4}alcoxicarbonil-C_{1-4}alcoxi, halo-C_{1-4}alcoxi, 2-hidroxietoxi, C_{2-4}-alcanoiloxi-C_{2-4}alcoxi, 2-C_{1-4}alcoxietoxi, carboxi-C_{1-4}-alcoxi, 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 2-piperidino-etoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-morfolino-etoxi, 2-tio-morfolino-etoxi, 2-imidazo-1-il-etoxi, C_{3-5}alquenil-oxi, C_{3-5}alquiniloxi, C_{1-4}alquiltio, C_{1-4}alquil-sulfinilo, C_{1-4}alquilsulfonilo, hidroxiC_{2-4}alquiltio, hidroxiC_{2-4}alquilsulfinilo, hidroxiC_{2-4}alquilsulfonilo, ureido (H_{2}N-CO-NH-), C_{1-4}alquilNH-CO-NH-, di-[C_{1-4}-alquil]N-CO-NH-, C_{1-4}alquilNH-CO-N[C_{1-4}alquil]-, di-[C_{1-4}alquil]N-CO-N[C_{1-4}alquil]-, carbamoílo, N-[C_{1-4}-alquil]carbamoílo, N,N-di-[C_{1-4}alquil]carbamoílo, amino, C_{1-4}alquilamino, di-[C_{1-4}alquil]amino, C_{2-4}alcanoil-amino, sulfamoílo, N-(C_{1-4}alquil)sulfamoílo, N,N-di-(C_{1-4}alquil)sulfamoílo,
y también independientemente, o en caso apropiado
además de los sustituyentes opcionales anteriores, Q_{1}
y-NQ_{2} pueden opcional e independientemente
llevar en cualquier átomo de carbono disponible hasta 2
sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de
C_{3-8}-cicloalquilo,
fenil-C_{1-4}alquilo,
fenil-C_{1-4}alcoxi, feniltio,
fenilo, naftilo, benzoílo, fenoxi,
bencimidazol-2-ilo, y un heterociclo
aromático de 5 ó 6 miembros (unido a través de un átomo de carbono
del anillo y que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados
independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno); donde dichos
sustituyentes naftilo, fenilo, benzoílo, fenoxi, o heterociclo
aromático de 5 ó 6 miembros y el grupo fenilo en dichos
sustituyentes
fenil-C_{1-4}alquilo, feniltio y
fenil-C_{1-4}alcoxi pueden llevar
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente
de halo, C_{1-4}alquilo y
C_{1-4}alcoxi;
o una de sus sales o ésteres hidrolizables in
vivo farmacéuticamente aceptables.
2. Un derivado de pirimidina de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual R^{x} es hidrógeno, fluoro, cloro,
bromo o metilo; o una sal o éster hidrolizable in vivo
farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un derivado de pirimidina de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 en el
cual-NQ_{2} es indolina, piperazina, morfolina,
1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo,
bencimidazol o indol; o una sal o éster hidrolizable in vivo
farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un derivado de pirimidina de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual el sustituyente
de fórmula (Ia) es
3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi;
o una sal o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente
aceptable del mismo.
5. Un derivado de pirimidina de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual
-NQ_{2} está sustituido opcionalmente con
halo, C_{1-5}alcanoílo o
C_{1-4}alquilo; y si un resto heterocíclico en
-NQ_{2} contiene un resto
-NH-, dicho nitrógeno está insustituido o
sustituido con C_{1-6}alcoxicarbonilo; o una de
sus sales o ésteres hidrolizables in vivo farmacéuticamente
aceptables.
6. Un derivado de pirimidina de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el cual el sustituyente
de fórmula (Ia) se encuentra en posición para respecto al
grupo-NH-; o una de sus sales o ésteres
hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables.
7. Un derivado de pirimidina de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que es:
2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}-4-(2,3-dimetilindolin-1-il)pirimidina;
o una de sus sales o ésteres hidrolizables in
vivo farmacéuticamente aceptables.
8. Un proceso para preparar un derivado de
pirimidina de la fórmula (I) que comprende:-
\newpage
- a)
- hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):
- en
- la cual L es un grupo desplazable, con un compuesto de fórmula (III):
- b) reacción de una pirimidina de fórmula (IV):
en la cual L es un grupo desplazable, con un
compuesto de fórmula
(V):
c) para los compuestos de fórmula (I) en la
cual n es 1, 2 ó 3, m = 1, Y^{2} es H e Y^{1} es OH, NH_{2} o
SH, por reacción de un anillo heteroalquilo de 3 miembros que
contiene un compuesto de fórmula
(VI):
en la cual A es O, S o
NH;
con un nucleófilo de fórmula (VII):
Z-D
(VII)
en la cual D es H o un ion de carga opuesta
adecuado;
d) para los compuestos de fórmula (I) en la cual
X es oxígeno, por reacción de un alcohol de fórmula (VIII):
con un alcohol de fórmula
(IX):
e) para los compuestos de fórmula (I) en la cual
X es –CH_{2}-, -O-,
-NH- o -S-, Y^{1} es OH, Y^{2}
es H y m es 2 ó 3; reacción de un compuesto de fórmula
(X):
en la cual LgO es un grupo lábil; con un
nucleófilo de fórmula
(VII);
f) para los compuestos de fórmula (I) en la cual
X es –CH_{2}-, -O-,
-NH- o -S-, Y^{1} es H, Y^{2}
es H, n es 1, 2 ó 3 y m es 1, 2 ó 3; reacción de un compuesto de
fórmula (XI):
en la cual LgO es un grupo lábil; con un
nucleófilo de fórmula
(VII);
g) para los compuestos de fórmula (I) en la cual
X es -O-, -NH- o
-S-, Y^{1} es H, Y^{2} es H, n es 1, 2 ó 3
y m es 1, 2 ó 3; reacción de un compuesto de fórmula (XII):
con un compuesto de fórmula
(XIII)
en la cual L es un grupo
desplazable;
h) para los compuestos de fórmula (I) en la cual
Z es HS-, por conversión de un grupo tioacetato en un compuesto
correspondiente;
y después de ello, en caso necesario:
\newpage
- i)
- convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);
- ii)
- eliminar cualesquiera grupos protectores;
- iii)
- formar una sal o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable.
9. Un proceso para preparar un derivado de
pirimidina de la fórmula (I') que comprende:-
a) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula
(II'):
en la cual L es un grupo desplazable, con un
compuesto de fórmula
(III'):
b) reacción de una pirimidina de fórmula
(IV'):
en la cual L es un grupo desplazable, con un
compuesto de fórmula
(V'):
c) para los compuestos de fórmula (I') en la
cual n es 1, 2 ó 3, m = 1, Y^{2} es H e Y^{1} es OH, NH_{2} o
SH, reacción de un anillo heteroalquilo de tres miembros de fórmula
(VI'):
en la cual A es O, S o
NH;
con un nucleófilo de fórmula (VII'):
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Z-D \+
(VII')\cr}
en la cual D es H o un ion de carga opuesta
adecuado;
d) para los compuestos de fórmula (I') en la cual
X es oxígeno, por reacción de un alcohol de fórmula (VIII'):
con un alcohol de fórmula
(IX'):
e) para los compuestos de fórmula (I') en la
cual X es –CH_{2}-, -O-,
-NH- o -S-, Y^{1} es
OH, Y^{2} es H y m es 2 ó 3; reacción de un compuesto de fórmula
(X'):
en la cual LgO es un grupo lábil; con un
nucleófilo de fórmula
(VII');
\newpage
f) para los compuestos de fórmula (I') en la cual
X es –CH_{2}-, -O-,
-NH- o -S-; Y^{1} es H; Y^{2}
es H; n es 1, 2 ó 3 y m es 1, 2 ó 3; reacción de un compuesto de
fórmula (XI'):
en la cual LgO es un grupo lábil; con un
nucleófilo de fórmula
(VII');
g) para los compuestos de fórmula (I') en la cual
X es -O-, -NH- o -S-;
Y^{1} es H; Y^{2} es H; n es 1, 2 ó 3 y m es 1, 2 ó 3; reacción
de un compuesto de fórmula (XII'):
con un compuesto de fórmula
(XIII')
en la cual L es un grupo
desplazable;
h) para los compuestos de fórmula (I') en la cual
Z es HS-, por conversión de un grupo tioacetato en un compuesto
correspondiente;
y después de ello, en caso necesario:
- i)
- convertir un compuesto de la fórmula (I') en otro compuesto de la fórmula (I');
- ii)
- eliminar cualesquiera grupos protectores;
- iii)
- formar una sal o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un derivado de pirimidina de la
fórmula (I) o (I') de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, o una sal, o éster hidrolizable in
vivo farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de
un medicamento para uso en la producción de un efecto
anti-cáncer en un animal de sangre caliente.
\newpage
11. Una composición farmacéutica que comprende un
derivado de pirimidina de la fórmula (I) o (I') de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal o éster
hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable del mismo,
y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
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| DE10212098A1 (de) * | 2002-03-11 | 2003-10-23 | Schering Ag | CDK inhibitorische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| MEP13408A (en) * | 2001-05-29 | 2010-06-10 | Bayer Schering Pharma Ag | Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments |
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| EP1453516A2 (de) | 2001-10-17 | 2004-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren |
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| EP1598343A1 (de) * | 2004-05-19 | 2005-11-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren |
| US20090099160A1 (en) * | 2004-12-17 | 2009-04-16 | David Andrews | 4-(4-(Imidazol-4-Yl) Pyrimidin-2-Ylamino) Benzamides as CDK Inhibitors |
| WO2006076442A2 (en) * | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Triazolopyrimidine derivatives |
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| UA99459C2 (en) | 2007-05-04 | 2012-08-27 | Астразенека Аб | 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer |
| EP3070090B1 (en) | 2007-06-13 | 2018-12-12 | Incyte Holdings Corporation | Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile |
| CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
| US7989465B2 (en) | 2007-10-19 | 2011-08-02 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| EP2214486A4 (en) | 2007-10-19 | 2011-03-09 | Avila Therapeutics Inc | HETEROARYL COMPOUNDS AND ITS USES |
| ES2569528T3 (es) | 2007-11-16 | 2016-05-11 | Incyte Holdings Corporation | 4-pirazolil-N-arilpirimidin-2-aminas y 4-pirazolil-N-heteroarilpirimidin-2-aminas como inhibidores de quinasas Janus |
| PL2288610T3 (pl) | 2008-03-11 | 2017-12-29 | Incyte Holdings Corporation | Azetydynowe i cyklobutanowe pochodne jako inhibitory jak |
| US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| MX2010011463A (es) | 2008-04-16 | 2011-06-03 | Portola Pharm Inc | 2,6-diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de syk o jak quinasas. |
| DK2268635T3 (en) | 2008-04-21 | 2015-09-14 | Taigen Biotechnology Co Ltd | Heterocyclic Compounds |
| JP2011518219A (ja) * | 2008-04-22 | 2011-06-23 | ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼの阻害剤 |
| US8871753B2 (en) | 2008-04-24 | 2014-10-28 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
| PL2315756T3 (pl) | 2008-07-08 | 2015-02-27 | Incyte Holdings Corp | 1,2,5-oksadiazole jako inhibitory 2,3-dioksygenazy indoloaminy |
| CL2009001884A1 (es) | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
| WO2010085246A1 (en) * | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Praecis Pharmaceuticals Inc | 2,4-diamino-1,3,5-triazine and 4, 6-diamino-pyrimidine derivatives and their use as aggrecanase inhibitors |
| WO2010085597A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
| EP3643312A1 (en) | 2009-05-22 | 2020-04-29 | Incyte Holdings Corporation | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors |
| AR076794A1 (es) | 2009-05-22 | 2011-07-06 | Incyte Corp | Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| EP2448938B9 (en) | 2009-06-29 | 2015-06-10 | Incyte Corporation | Pyrimidinones as pi3k inhibitors |
| AR078012A1 (es) | 2009-09-01 | 2011-10-05 | Incyte Corp | Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus |
| CN105541847B (zh) | 2009-10-09 | 2019-08-16 | 因西特控股公司 | 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的羟基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物 |
| WO2011075643A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors |
| AR079529A1 (es) | 2009-12-18 | 2012-02-01 | Incyte Corp | Derivados arilo y heteroarilo sustituidos y fundidos como inhibidores de la pi3k |
| CN102844317B (zh) | 2010-02-18 | 2015-06-03 | 因西特公司 | 作为Janus激酶抑制剂的环丁烷和甲基环丁烷衍生物 |
| EP3050882B1 (en) | 2010-03-10 | 2018-01-31 | Incyte Holdings Corporation | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors |
| EP2558463A1 (en) | 2010-04-14 | 2013-02-20 | Incyte Corporation | Fused derivatives as i3 inhibitors |
| SG10201503983QA (en) | 2010-05-21 | 2015-06-29 | Incyte Corp | Topical Formulation for a JAK Inhibitor |
| US9062055B2 (en) | 2010-06-21 | 2015-06-23 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors |
| US9034884B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-19 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors |
| CN103415515B (zh) | 2010-11-19 | 2015-08-26 | 因塞特公司 | 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物 |
| TW201249844A (en) | 2010-12-20 | 2012-12-16 | Incyte Corp | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors |
| EP2675794B1 (en) | 2011-02-17 | 2019-02-13 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Selective fak inhibitors |
| DK2675793T3 (en) | 2011-02-17 | 2018-11-12 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | FAK INHIBITORS |
| ES2547916T3 (es) | 2011-02-18 | 2015-10-09 | Novartis Pharma Ag | Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK |
| WO2012125629A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors |
| US9126948B2 (en) | 2011-03-25 | 2015-09-08 | Incyte Holdings Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors |
| PE20140832A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-07-14 | Incyte Corp | Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak |
| HK1198579A1 (en) | 2011-08-10 | 2015-04-30 | Novartis Pharma Ag | Jak p13k/mtor combination therapy |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| KR102030609B1 (ko) | 2011-09-02 | 2019-10-11 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Ｐｉ３ｋ 억제제로서 헤테로시클릴아민 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| SG11201402570QA (en) | 2011-11-23 | 2014-06-27 | Portola Pharm Inc | Pyrazine kinase inhibitors |
| EP2832734A4 (en) | 2012-03-28 | 2015-08-26 | Takeda Pharmaceutical | HETEROCYCLIC COMPOUND |
| AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
| TW201406761A (zh) | 2012-05-18 | 2014-02-16 | Incyte Corp | 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物 |
| US9611267B2 (en) | 2012-06-13 | 2017-04-04 | Incyte Holdings Corporation | Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors |
| AU2013337824B2 (en) | 2012-11-01 | 2018-03-08 | Incyte Holdings Corporation | Tricyclic fused thiophene derivatives as JAK inhibitors |
| PL2919766T3 (pl) | 2012-11-15 | 2021-10-04 | Incyte Holdings Corporation | Postacie dawkowania ruksolitynibu o przedłużonym uwalnianiu |
| EA035349B1 (ru) * | 2012-11-21 | 2020-05-29 | ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИМИДИНОВЫЕ ОБРАТНЫЕ ИНГИБИТОРЫ Bmi-1 |
| TWI736135B (zh) | 2013-03-01 | 2021-08-11 | 美商英塞特控股公司 | 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途 |
| CN105189509B (zh) | 2013-03-06 | 2017-12-19 | 因赛特公司 | 用于制备jak抑制剂的方法及中间体 |
| TWI649318B (zh) | 2013-04-19 | 2019-02-01 | 英塞特控股公司 | 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環 |
| SMT202100040T1 (it) | 2013-05-17 | 2021-03-15 | Incyte Corp | Derivati di bipirazolo come inibitori di jak |
| SG10201912203XA (en) | 2013-08-07 | 2020-02-27 | Incyte Corp | Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor |
| EP3035966A1 (en) | 2013-08-20 | 2016-06-29 | Incyte Corporation | Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels |
| CA2940659C (en) | 2014-02-28 | 2023-01-03 | Incyte Corporation | Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes |
| KR20240153401A (ko) | 2014-04-08 | 2024-10-22 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Ｊａｋ 및 ｐｉ3ｋ 억제제 조합에 의한 ｂ-세포 악성종양의 치료 |
| JP2017514832A (ja) | 2014-04-30 | 2017-06-08 | インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｊａｋ１抑制剤を調製する方法及びその新しい形態 |
| WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
| WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
| US9586949B2 (en) | 2015-02-09 | 2017-03-07 | Incyte Corporation | Aza-heteroaryl compounds as PI3K-gamma inhibitors |
| MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
| AU2016219822B2 (en) | 2015-02-20 | 2020-07-09 | Incyte Holdings Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| DK3831833T3 (da) | 2015-02-27 | 2022-11-14 | Incyte Holdings Corp | Fremgangsmåder til fremstillingen af en pi3k-inhibitor |
| US9732097B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-08-15 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
| WO2016183062A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one |
| WO2016183063A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a pi3k inhibitor |
| EP4086259A1 (en) | 2015-11-06 | 2022-11-09 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as pi3k-gamma inhibitors |
| WO2017120194A1 (en) | 2016-01-05 | 2017-07-13 | Incyte Corporation | Pyridine and pyridimine compounds as pi3k-gamma inhibitors |
| EP3399968B8 (en) | 2016-01-07 | 2021-12-01 | Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. | Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase |
| WO2017119732A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Electronic device and operating method thereof |
| CN108884445A (zh) | 2016-03-09 | 2018-11-23 | 北京智康博药肿瘤医学研究有限公司 | 肿瘤细胞悬浮培养物和相关方法 |
| WO2017223414A1 (en) | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Incyte Corporation | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-γ INHIBITORS |
| AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
| IL295978B2 (en) | 2017-10-18 | 2024-01-01 | Incyte Corp | Condensed imidazole derivatives substituted by tertiary hydroxy groups as pi3k-gamma inhibitors |
| CN107987054B (zh) * | 2017-11-28 | 2020-05-19 | 四川大学 | 一种cdk2抑制剂 |
| WO2019113487A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| WO2019126505A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Incyte Corporation | 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as pi3k-gamma kinase inhibitors for treating e.g. cancer |
| EP3746429B1 (en) | 2018-01-30 | 2022-03-09 | Incyte Corporation | Processes for preparing (1-(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one) |
| KR102830476B1 (ko) | 2018-02-16 | 2025-07-08 | 인사이트 코포레이션 | 사이토카인-관련 장애의 치료를 위한 jak1 경로 억제제 |
| US20190292188A1 (en) | 2018-02-27 | 2019-09-26 | Incyte Corporation | Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors |
| TWI903299B (zh) | 2018-03-08 | 2025-11-01 | 美商英塞特公司 | 作為PI3K-γ抑制劑之胺基吡嗪二醇化合物 |
| PT3773593T (pt) | 2018-03-30 | 2024-06-25 | Incyte Corp | Tratamento da hidradenite supurativa com inibidores de jak |
| US11220510B2 (en) | 2018-04-09 | 2022-01-11 | Incyte Corporation | Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors |
| TW201946630A (zh) | 2018-05-04 | 2019-12-16 | 美商英塞特公司 | Fgfr抑制劑之鹽 |
| ES2991427T3 (es) | 2018-05-04 | 2024-12-03 | Incyte Corp | Formas sólidas de un inhibidor de FGFR y procedimientos para preparar las mismas |
| MA52940A (fr) | 2018-05-18 | 2021-04-28 | Incyte Corp | Dérivés de pyrimidine fusionnés utilisés en tant qu'inhibiteurs de a2a/a2b |
| US10947227B2 (en) | 2018-05-25 | 2021-03-16 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocyclic compounds as sting activators |
| CN119258070A (zh) | 2018-06-01 | 2025-01-07 | 因赛特公司 | 治疗pi3k相关病症的给药方案 |
| WO2020010003A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Incyte Corporation | AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS |
| CN113166153B (zh) | 2018-07-05 | 2024-11-01 | 因赛特公司 | 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物 |
| US10875872B2 (en) | 2018-07-31 | 2020-12-29 | Incyte Corporation | Heteroaryl amide compounds as sting activators |
| US11008344B2 (en) | 2018-07-31 | 2021-05-18 | Incyte Corporation | Tricyclic heteroaryl compounds as STING activators |
| CR20250050A (es) | 2018-09-05 | 2025-03-19 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165) |
| US11066404B2 (en) | 2018-10-11 | 2021-07-20 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
| WO2020102150A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Incyte Corporation | Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors |
| WO2020102198A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Incyte Corporation | Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors |
| WO2020102216A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Incyte Corporation | Substituted heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors |
| US11596692B1 (en) | 2018-11-21 | 2023-03-07 | Incyte Corporation | PD-L1/STING conjugates and methods of use |
| WO2020146237A1 (en) | 2019-01-07 | 2020-07-16 | Incyte Corporation | Heteroaryl amide compounds as sting activators |
| TWI829857B (zh) | 2019-01-29 | 2024-01-21 | 美商英塞特公司 | 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶 |
| MA54947A (fr) | 2019-02-15 | 2021-12-22 | Incyte Corp | Biomarqueurs de kinase 2 dépendant de la cycline et leurs utilisations |
| US11384083B2 (en) | 2019-02-15 | 2022-07-12 | Incyte Corporation | Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors |
| US11472791B2 (en) | 2019-03-05 | 2022-10-18 | Incyte Corporation | Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors |
| US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
| WO2020205560A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Incyte Corporation | Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors |
| US11447494B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-20 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
| US11440914B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-13 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
| WO2020252012A1 (en) | 2019-06-10 | 2020-12-17 | Incyte Corporation | Topical treatment of vitiligo by a jak inhibitor |
| WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| WO2021022172A1 (en) | 2019-08-01 | 2021-02-04 | Incyte Corporation | A dosing regimen for an ido inhibitor |
| MX2022001940A (es) | 2019-08-14 | 2022-05-10 | Incyte Corp | Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2. |
| CA3150766A1 (en) | 2019-08-26 | 2021-03-04 | Incyte Corporation | Triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors |
| WO2021067374A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-08 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| CN119930610A (zh) | 2019-10-11 | 2025-05-06 | 因赛特公司 | 作为cdk2抑制剂的双环胺 |
| GEAP202415945A (en) | 2019-10-14 | 2024-04-25 | Incyte Corp | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| WO2021076728A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| US11992490B2 (en) | 2019-10-16 | 2024-05-28 | Incyte Corporation | Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP) |
| JP7518900B2 (ja) | 2019-10-16 | 2024-07-18 | インサイト・コーポレイション | 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用 |
| AU2020395185A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-06-02 | Incyte Corporation | Derivatives of an FGFR inhibitor |
| CA3163875A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| WO2021146424A1 (en) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| EP4114401A1 (en) | 2020-03-06 | 2023-01-11 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors |
| IL297165A (en) | 2020-04-16 | 2022-12-01 | Incyte Corp | Soysag tricyclic CRS inhibitors |
| US11739102B2 (en) | 2020-05-13 | 2023-08-29 | Incyte Corporation | Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors |
| CN115836065B (zh) | 2020-06-02 | 2025-07-01 | 因赛特公司 | 制备jak1抑制剂的方法 |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| WO2022047093A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | Incyte Corporation | Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras |
| WO2022061351A1 (en) | 2020-09-16 | 2022-03-24 | Incyte Corporation | Topical treatment of vitiligo |
| US11767320B2 (en) | 2020-10-02 | 2023-09-26 | Incyte Corporation | Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS |
| CN112390760B (zh) * | 2020-10-15 | 2022-07-29 | 北京师范大学 | 靶向fak的化合物及其制备方法和应用 |
| AU2021396231A1 (en) | 2020-12-08 | 2023-06-22 | Incyte Corporation | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo |
| WO2022155941A1 (en) | 2021-01-25 | 2022-07-28 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Cdk2 inhibitors |
| WO2022206888A1 (en) | 2021-03-31 | 2022-10-06 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Cdk2 inhibitors and use thereof |
| EP4323405A1 (en) | 2021-04-12 | 2024-02-21 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent |
| SI4333840T1 (sl) | 2021-05-03 | 2026-01-30 | Incyte Corporation | Zaviralci poti jak1 za zdravljenje pruriga nodularisa |
| AR126101A1 (es) | 2021-06-09 | 2023-09-13 | Incyte Corp | Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr |
| CA3220274A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| US11981671B2 (en) | 2021-06-21 | 2024-05-14 | Incyte Corporation | Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors |
| CA3224674A1 (en) | 2021-07-07 | 2023-01-12 | Pei Gan | Tricyclic compounds as inhibitors of kras |
| EP4370515A1 (en) | 2021-07-14 | 2024-05-22 | Incyte Corporation | Tricyclic compounds as inhibitors of kras |
| CA3229855A1 (en) | 2021-08-31 | 2023-03-09 | Incyte Corporation | Naphthyridine compounds as inhibitors of kras |
| US12030883B2 (en) | 2021-09-21 | 2024-07-09 | Incyte Corporation | Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS |
| WO2023056421A1 (en) | 2021-10-01 | 2023-04-06 | Incyte Corporation | Pyrazoloquinoline kras inhibitors |
| IL312114A (en) | 2021-10-14 | 2024-06-01 | Incyte Corp | Quinoline compounds as Kras inhibitors |
| JP2024542248A (ja) | 2021-11-22 | 2024-11-13 | インサイト・コーポレイション | Ｆｇｆｒ阻害剤とｋｒａｓ阻害剤を含む併用療法 |
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| WO2023116884A1 (en) | 2021-12-24 | 2023-06-29 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Cdk2 inhibitors and use thereof |
| CR20240408A (es) | 2022-03-07 | 2024-11-22 | Incyte Corp | Formas sólidas, sales y procesos de preparación de un inhibidor de cdk2. |
| EP4540252A1 (en) | 2022-06-14 | 2025-04-23 | Incyte Corporation | Solid forms of a jak inhibitor and process of preparing the same |
| WO2023250430A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Incyte Corporation | Bicyclic amine cdk12 inhibitors |
| WO2024015731A1 (en) | 2022-07-11 | 2024-01-18 | Incyte Corporation | Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants |
| EP4565229A1 (en) | 2022-08-05 | 2025-06-11 | Incyte Corporation | Treatment of urticaria using jak inhibitors |
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| EP4698542A1 (en) | 2023-04-18 | 2026-02-25 | Incyte Corporation | 2-azabicyclo[2.2.1]heptane kras inhibitors |
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| US20250195536A1 (en) | 2023-12-13 | 2025-06-19 | Incyte Corporation | Bicyclooctane kras inhibitors |
| KR20260035991A (ko) | 2024-08-26 | 2026-03-13 | 인사이트 코포레이션 | 룩소리티닙의 약학적으로 허용 가능한 염의 국소 피부 제형 |
Family Cites Families (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4946956A (en) | 1988-09-21 | 1990-08-07 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Arylenediamine substituted pyrimidines |
| HU206337B (en) | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4983608A (en) | 1989-09-05 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines |
| GB9012592D0 (en) | 1990-06-06 | 1990-07-25 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
| AU658646B2 (en) | 1991-05-10 | 1995-04-27 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5516775A (en) | 1992-08-31 | 1996-05-14 | Ciba-Geigy Corporation | Further use of pyrimidine derivatives |
| PT664291E (pt) | 1992-10-05 | 2000-11-30 | Ube Industries | Composto de pirimidina |
| EP0672035A1 (en) | 1993-10-01 | 1995-09-20 | Novartis AG | Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
| DE69434721T2 (de) | 1993-10-01 | 2006-11-09 | Novartis Ag | Pharmacologisch wirksame pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung |
| US5543520A (en) * | 1993-10-01 | 1996-08-06 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives |
| DK0672041T3 (da) | 1993-10-01 | 2002-02-25 | Novartis Ag | Farmakologisk aktive pyridinderivater og fremgangsmåder til fremstilling deraf |
| GB9325217D0 (en) | 1993-12-09 | 1994-02-09 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| CN1102144C (zh) | 1994-08-13 | 2003-02-26 | 株式会社柳韩洋行 | 新的嘧啶衍生物及其制备方法 |
| ATE251141T1 (de) | 1995-03-10 | 2003-10-15 | Berlex Lab | Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien |
| US5658903A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
| US5739143A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds and compositions |
| GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| JP2000507558A (ja) | 1996-03-25 | 2000-06-20 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Ｃｎｓ損傷についての新規な治療 |
| EP0906307B1 (en) | 1996-06-10 | 2005-04-27 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity |
| GB9619284D0 (en) | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| AU5147598A (en) | 1996-10-17 | 1998-05-11 | Smithkline Beecham Corporation | Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue |
| GB9622363D0 (en) | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| ZA9711092B (en) | 1996-12-11 | 1999-07-22 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds. |
| DE69839338T2 (de) | 1997-02-05 | 2008-07-10 | Warner-Lambert Company Llc | Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation |
| DE19710435A1 (de) | 1997-03-13 | 1998-09-17 | Hoechst Ag | Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen |
| GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| AU734009B2 (en) | 1997-05-30 | 2001-05-31 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
| PT988301E (pt) | 1997-06-12 | 2006-10-31 | Aventis Pharma Ltd | Acetais ciclicos de imidazolilo |
| TW517055B (en) | 1997-07-02 | 2003-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds |
| EP1021173A1 (en) | 1997-10-10 | 2000-07-26 | Imperial College Innovations Limited | Use of csaid?tm compounds for the management of uterine contractions |
| DE69839735D1 (de) | 1997-12-15 | 2008-08-28 | Astellas Pharma Inc | Pyrimidin-5-carboxamid-derivate |
| AU1924699A (en) | 1997-12-19 | 1999-07-12 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositionsand uses |
| NZ506679A (en) | 1998-03-27 | 2002-11-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | HIV inhibiting pyrimidine derivatives |
| DE69933680T2 (de) | 1998-08-29 | 2007-08-23 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine verbindungen |
| DE69932828T2 (de) | 1998-08-29 | 2007-10-18 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine verbindungen |
| SK3842001A3 (en) | 1998-09-18 | 2002-04-04 | Basf Ag | Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors (revised) |
| JP2002527359A (ja) | 1998-09-18 | 2002-08-27 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | キナーゼインヒビターとしての４−アミノピロリピリミジン |
| AU764479B2 (en) | 1998-10-29 | 2003-08-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of IMPDH enzyme |
| AU6476599A (en) | 1998-11-03 | 2000-05-22 | Novartis Ag | Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles |
| WO2000044750A1 (en) | 1999-02-01 | 2000-08-03 | Cv Therapeutics, Inc. | PURINE INHIBITORS OF CYCLIN DEPENDENT KINASE 2 AND Iλ-A$g(a) |
| GB9903762D0 (en) | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6627633B2 (en) | 1999-03-17 | 2003-09-30 | Albany Molecular Research, Inc. | 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents |
| GB9907658D0 (en) | 1999-04-06 | 1999-05-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9919778D0 (en) | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9924862D0 (en) | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| ES2254238T3 (es) | 1999-10-27 | 2006-06-16 | Novartis Ag | Compuestos de tiazol e imidazo(4,5-b)piridina y su uso farmaceutico. |
| GB0004886D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004888D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
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