JP2002523498A - ピリミジン化合物 - Google Patents

ピリミジン化合物

Info

Publication number
JP2002523498A
JP2002523498A JP2000567516A JP2000567516A JP2002523498A JP 2002523498 A JP2002523498 A JP 2002523498A JP 2000567516 A JP2000567516 A JP 2000567516A JP 2000567516 A JP2000567516 A JP 2000567516A JP 2002523498 A JP2002523498 A JP 2002523498A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
formula
amino
alkoxy
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000567516A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2002523498A5 (ja
Inventor
グローリア・アン・ブロールト
フィリップ・ジョン・ジューズベリ
ジャネット・エリザベス・ピーズ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9818987.1A external-priority patent/GB9818987D0/en
Priority claimed from GBGB9828506.7A external-priority patent/GB9828506D0/en
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of JP2002523498A publication Critical patent/JP2002523498A/ja
Publication of JP2002523498A5 publication Critical patent/JP2002523498A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、例えばＲ1は、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−５Ｃ）アルケニル［場合により、フェニル置換基によって置換されている］であり、Ｑ1およびＱ2は、独立してフェニル、ナフチル、インダニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロナフチルから選ばれ、そしてＱ1およびＱ2の一方または両方は、式（Ｉａ） 【化２】 ［但し、Ｑ1中に存在する時は、式（Ｉａ）の置換基は−ＮＨ−結合に隣接していない］、［式中、例えば、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｙは、ＨであるかまたはＺについて定義された通りであり、Ｚは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、− ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル]2または−ＮＨ（３−８Ｃ）シクロアルキルであり、ｎは、１、２または３であり、ｍは、１、２または３である］の１個の置換基を有し、そしてＱ1およびＱ2は、それぞれ場合により、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、シアノおよび（２−４Ｃ）アルケニルから選ばれる他の置換基を有することができる｝のピリミジン誘導体、またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルは、抗癌剤として有用であり、そしてそれらの製造法およびそれらを含む医薬組成物が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、抗細胞増殖（例えば抗癌）活性を有し、そしてこのためヒトまたは
動物の身体の治療法に有効であるピリミジン誘導体またはその医薬上許容しうる
塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルに関する。また、本発明は、前記ピ
リミジン誘導体の製造法、それを含む医薬組成物および温血動物、例えばヒトに
おける抗細胞増殖（例えば抗癌）効果を得るのに用いる医薬の製造におけるその
使用に関する。
【０００２】 サイクリンと称する細胞内タンパク質の系統群は、細胞周期の中心的な役割を
果たしている。サイクリンの合成および分解は、その発現レベルが細胞周期の間
に変動するようにしっかりと制御されている。サイクリンは、サイクリン−依存
性セリン／トレオニンキナーゼ（ＣＤＫ）に結合し、そしてこの結合は、細胞内
でのＣＤＫ（例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６）活
性に必須である。これらの因子のそれぞれがＣＤＫ活性を調節するためにどのよ
うにして組み合わせられるかについての正確な詳細は十分に理解されていないが
、細胞が細胞周期を通して発達するかどうかは二つの間のバランスにより指図さ
れている。
【０００３】 最近の発癌遺伝子および腫瘍抑圧遺伝子の研究では、細胞周期への参入の調節
が腫瘍の有糸分裂誘発の重要な制御点であると確認されている。さらに、ＣＤＫ
は、多くの発癌遺伝子のシグナルを出す経路の下流にあると考えられている。サ
イクリンのアップレギュレーションおよび／または内因性インヒビターの欠失に
よるＣＤＫ活性の調節不良が、分裂促進のシグナルを出す経路と腫瘍細胞の増殖
との間の重要な軸であると考えられている。
【０００４】 それゆえに、細胞周期のキナーゼのインヒビター、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４お
よび／またはＣＤＫ６（それぞれＳ期、Ｇ１−ＳおよびＧ１−Ｓ期で機能する）
のインヒビターは細胞増殖、例えば哺乳動物癌細胞の増殖の選択的なインヒビタ
ーとして価値があるにちがいないと認識されている。
【０００５】 本発明は、ある種の４,６−ピリミジン化合物が、驚くべきことにＣＤＫ２、
ＣＤＫ４およびＣＤＫ６についての選択性を示しながら細胞周期のキナーゼの効
果を阻害し、このため抗細胞増殖（抗癌）性を有するという発見に基づく。この
ような性質は、異常性の細胞周期および細胞増殖と関連する疾病状態、例えば癌
（固形腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化疾患、乾癬、リウマチ様関節
炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローム、アテローム性動
脈硬化症、動脈の再狭窄、自己免疫性疾患、急性および慢性の炎症、骨疾患なら
びに網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療に価値があると予想される。
【０００６】 本発明によれば、式（Ｉ）
【化１４】 ｛式中、Ｒ1は、（１−６Ｃ）アルキル［場合により、ハロ、アミノ、（１−４
Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ、シア
ノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、−ＮＨＣＯ(１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、フェニルチオ、フ
ェノキシ、ピリジル、モルホリノから独立して選ばれる１または２個の置換基に
より置換されている］、ベンジル、２−フェニルエチル、（３−５Ｃ）アルケニ
ル［場合により、３個までのハロ置換基によって、または１個のトリフルオロメ
チル置換基もしくは１個のフェニル置換基により置換されている］、Ｎ−フタル
イミド−（１−４Ｃ）アルキル、（３−５Ｃ）アルキニル［場合により、１個の
フェニル置換基により置換されている］および（３−６Ｃ）シクロアルキル−（
１−６Ｃ）アルキルから選ばれ、 その際、Ｒ1中のいずれかのフェニルまたはベンジル基は、場合によりハロゲ
ノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−
３Ｃ）アルキル］アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−３Ｃ）アルキル
［場合により、ハロゲノ、シアノ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、ジ−
［（１−３Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシトリフルオロメチルから独立して
選ばれる１または２個の置換基により置換されている］、（３−５Ｃ）アルケニ
ル［場合により、３個までのハロ置換基によって、または１個のトリフルオロメ
チル置換基によって置換されている］、（３−５Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）
アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ−（１−３Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−３Ｃ）
アルコキシカルボニルから独立して選ばれる３個までの置換基により置換されて
おり、 Ｑ1およびＱ2は、独立してフェニル、ナフチル、インダニルおよび１,２,３,
４−テトラヒドロナフチルから選ばれ、
【０００７】 そしてＱ1およびＱ2の一方または両方は、任意の可能な炭素原子上で式(Ｉａ)
の１個の置換基を有しており、そしてＱ2は、場合により任意の可能な炭素原子
上で式（Ｉａ）
【化１５】 ［但し、Ｑ1中に存在する時は、式（Ｉａ）の置換基は−ＮＨ−結合に隣接して
いない］、 ［式中、ＸはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲｘ［ここで、Ｒｘは（１−４Ｃ）
アルキルであり、場合によりハロ、アミノ、シアノ（１−４Ｃ）アルコキシまた
はヒドロキシから選ばれる１個の置換基により置換されている］であり、 Ｙは、Ｈであるか、またはＺについて定義した通りであり、 Ｚは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル
チオ、−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル]2、−ＮＨ−
（３−８Ｃ）シクロアルキル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、
ピペラジン−１−イル［場合により、４−位において、（１−４Ｃ）アルキルま
たは（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されている］、モルホリノまたはチオ
モルホリノであり、 ｎは、１、２または３であり、ｍは、１、２または３である］のさらなる置換
基を有することができ、
【０００８】 そしてＱ1およびＱ2は、それぞれ場合によりそして独立して任意の可能な炭素
原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、（２−
４Ｃ）アルケニル［場合により、３個までのハロ置換基によって、または１個の
トリフルオロメチル置換基によって置換されている］、（２−４Ｃ）アルキニル
、(１−５Ｃ）アルカノイル、(１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)ア
ルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル
、アミノ−（１−３Ｃ）アルキル、(１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−３Ｃ)ア
ルキル、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−３Ｃ）アルキル、シアノ
−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−４Ｃ）−ア
ルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−
４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキル、
カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル
−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］−カルバモイル
−（１−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピペ
リジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−イル−(１−３Ｃ)
アルキル、モルホリノ−（１−３Ｃ）アルキル、チオモルホリノ−（１−３Ｃ）
アルキル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、（１−４Ｃ）
アルコキシ、シアノ−（１−４Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−(１−４Ｃ)アル
コキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ
,Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）−アルキル］−カルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキ
シ、２−アミノエトキシ、２−（１−４Ｃ）アルキルアミノエトキシ、２−ジ−
［（１−４Ｃ）アルキル］アミノエトキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル
−（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルコキシ、２−ヒドロキ
シエトキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、２−
（１−４Ｃ）アルコキシエトキシ、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（３
−５Ｃ）アルケニルオキシ、(３−５Ｃ）アルキニルオキシ、(１−４Ｃ）アルキ
ルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル
、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキル
スルフィニル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキルスルホニル、ウレイド（Ｈ2
Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−）、（１−４Ｃ）アルキルＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、ジ−［（１−
４Ｃ）アルキル］− Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルＮＨ−ＣＯ−Ｎ
［（１−４Ｃ）アルキル］−、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］Ｎ−ＣＯ−Ｎ［（
１−４Ｃ）アルキル］−、カルバモイル、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバ
モイル、Ｎ,Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ、（１−
４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ）ア
ルカノイルアミノから独立して選ばれる４個までの置換基を有することができ、 そしてまた、独立して、または適当ならば上記の場合による置換基に加えて、
Ｑ1および／またはＱ2は、場合により任意の可能な炭素原子上で、（３−８Ｃ）
シクロアルキル、フェニル−（１−４Ｃ）アルキル、フェニル−（１−４Ｃ）ア
ルコキシ、フェニルチオ、フェニル、ナフチル、ベンゾイル、フェノキシ、ベン
ズイミダゾール−２−イルおよび５または６−員の芳香族複素環（環炭素原子を
通して結合しており、酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜３個のヘ
テロ原子を含む）から独立して選ばれる２個までのさらなる場合による置換基を
有することができ、その際、前記ナフチル、フェニル、ベンゾイル、５−または
６−員の芳香族複素環の置換基ならびに前記フェニル−（１−４Ｃ）アルキル、
フェニルチオ、フェノキシおよびフェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ置換基中の
フェニル基は、場合によりハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）
アルコキシから独立して選ばれる５個までの置換基を有することができる}のピ
リミジン誘導体またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能な
エステルが提供される。
【０００９】 ５または６−員の芳香族複素環（環炭素原子を通して結合しており、酸素、硫
黄および窒素から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む）の時に環置換
基として適切なものは、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール
、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリジル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニルまたはｐ−イソキサジンである。
【００１０】 本明細書においては、「アルキル」の用語は直鎖および分枝鎖アルキル基の両
方を含むが、しかし個々のアルキル基についての表示は、「プロピル」のように
直鎖の場合だけしか特定されていない。類似した取り決めは、他の一般的な用語
にも適用される。
【００１１】 上記に引用されている一般的な基（例えばＲ1中およびＱ1およびＱ2上の置換
基中）について適切なものには、下記のものが含まれ、 ハロゲノである時は、例えばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードであり；
（２−４Ｃ）アルケニルは、例えばビニルおよびアリルであり；（３−５Ｃ）ア
ルケニルである時は、例えばアリルまたはブテン−３−イルであり；(３−５Ｃ)
アルキニルである時は、例えばプロピン−２−イルであり；（２−４Ｃ）アルキ
ニルである時は、例えばエチニルおよびプロピン−２−イルであり；(３−６Ｃ)
シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである時は、例えばシクロプロピルメチ
ルであり；（３−８Ｃ）シクロアルキルである時は、例えばシクロブチル、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルであり；（１−４Ｃ）アルカノイルまたは（１
−５Ｃ）アルカノイルである時は、例えばホルミルおよびアセチルであり；（１
−４Ｃ）アルコキシカルボニルである時は、例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニルであり；
（１−３Ｃ）アルキルである時は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルであり；（１−４Ｃ）アルキルである時は、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルであ
り；（１−６Ｃ）アルキルである時は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたは３−メチル
ブチルまたはヘキシルであり；ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキルである時は、
例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび
３−ヒドロキシプロピルであり；ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキルである時は
、例えば２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピルであり；フルオロ
−（１−４Ｃ）アルキルである時は、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル
、トリフルオロメチルおよび２−フルオロエチルであり；アミノ（１−３Ｃ）ア
ルキルである時は、例えばアミノメチル、１−アミノエチルおよび２−アミノエ
チルであり；（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−３Ｃ）−アルキルである時は
、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、
２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチルおよび３−メチルアミノプロ
ピルであり；ジ−[（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−３Ｃ）アルキルであ
る時は、例えばジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルア
ミノエチル、２−ジメチルアミノエチルおよび３−ジメチルアミノプロピルであ
り；シアノ−（１−４Ｃ）アルキルである時は、例えばシアノメチル、２−シア
ノエチルおよび３−シアノプロピルであり；（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−
（１−４Ｃ）−アルキルである時は、例えばアセトキシメチル、プロピオニルオ
キシメチル、ブチリルオキシメチル、２−アセトキシエチルおよび３−アセトキ
シプロピルであり；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキルである時は
、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシ
エチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピルであり；カルボキシ−
（１−４Ｃ）アルキルである時は、例えばカルボキシメチル、１−カルボキシエ
チル、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルであり；(１−４Ｃ)
アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキルである時は、例えばメトキシカル
ボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、
１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシ
カルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプ
ロピルおよび３−エトキシカルボニルプロピルであり；カルバモイル−（１−４
Ｃ）アルキルである時は、例えばカルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル
、２−カルバモイルエチルおよび３−カルバモイルプロピルであり；Ｎ−（１−
４Ｃ）アルコールカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキルである時は、例えばＮ−
メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカル
バモイルメチル、１−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ−エチルカ
ルバモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチ
ルカルバモイル）エチルおよび３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピルであり
；Ｎ,Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキ
ルである時は、例えばＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−
メチルカルバモイルメチル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、１−（Ｎ,Ｎ
−ジメチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチ
ル、２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルカル
バモイル）エチルおよび３−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピルであり;
【００１２】 ピロリジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキルである時は、例えばピロリジン−
１−イルメチルおよび２−ピロリジン−１−イルエチルであり；ピペリジン−１
−イル−（１−３Ｃ）アルキルである時は、例えば、ピペリジン−１−イルメチ
ルおよび２−ピペリジン−１−イルエチルであり；ピペラジン−１−イル−（１
−３Ｃ）アルキルである時は、例えばピペラジン−１−イルメチルおよび２−ピ
ペラジン−１−イルエチルであり；モルホリノ−（１−３Ｃ）アルキルである時
は、例えばモルホリノメチルおよび２−モルホリノエチルであり；チオモルホリ
ノ−（１−３Ｃ）アルキルである時は、例えばチオモルホリノメチルおよび２−
チオモルホリノエチルであり；（１−４Ｃ）アルコキシである時は、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシであり；シアノ−
（１−４Ｃ）アルコキシである時は、例えばシアノメトキシ、１−シアノエトキ
シ、２−シアノエトキシおよび３−シアノプロポキシであり；カルバモイル−（
１−４Ｃ）アルコキシである時は、例えばカルバモイルメトキシ、１−カルバモ
イルエトキシ、２−カルバモイルエトキシおよび３−カルバモイルプロポキシで
あり；Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシである
時は、例えばＮ−メチルカルバモイルメトキシ、Ｎ−エチルカルバモイルメトキ
シ、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エトキシ、２−(Ｎ−エチルカルバモイル)
エトキシおよび３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロポキシであり；Ｎ,Ｎ−ジ
［（１−４Ｃ）アルキル］−カルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシである時は
、例えばＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカル
バモイルメトキシ、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルメトキシ、２−（Ｎ,Ｎ−ジメ
チルカルバモイル）エトキシ、２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル）エトキシ
および３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロポキシであり；２−（１−４
Ｃ）アルキルアミノエトキシである時は、例えば２−（メチルアミノ）エトキシ
、２−（エチルアミノ）エトキシおよび２−（プロピルアミノ）エトキシであり
；２−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノエトキシである時は、例えば２−（
ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ−エチル−Ｎメチルアミノ）エトキシ、２
−（ジエチルアミノ）エトキシおよび２−（ジプロピルアミノ）エトキシであり
；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルコキシである時は、例
えばメトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、１−メトキシ
カルボニルエトキシ、２−メトキシ−カルボニルエトキシ、２−エトキシカルボ
ニルエトキシおよび３−メトキシカルボニルプロポキシであり；ハロゲノ−（１
−４Ｃ）アルコキシである時は例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、３−フ
ルオロプロポキシ、３−クロロプロポキシおよび２−クロロ−２,１,１−トリフ
ルオロエトキシであり；（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（２−４Ｃ）アルコ
キシである時は、例えば２−アセトキシエトキシ、２−プロピオニルオキシエト
キシ、２−ブチリルオキシエトキシおよび３−アセトキシプロポキシであり；
【００１３】 ２−（１−４Ｃ）アルコキシエトキシである時は、例えば２−メトキシエトキシ
、２−エトキシエトキシであり；カルボキシ−（１−４Ｃ）アルコキシである時
は、例えばカルボキシメトキシ、１−カルボキシエトキシ、２−カルボキシエト
キシおよび３−カルボキシプロポキシであり；（３−５Ｃ）アルケニルオキシで
ある時は、例えばアリルオキシであり；（３−５Ｃ）アルキニルオキシである時
は、例えばプロピニルオキシであり；（１−４Ｃ）アルキルチオである時は、例
えばメチルチオ、エチルチオまたはプロピルチオであり；（１−４Ｃ）アルキル
スルフィニルである時は、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニルまた
はプロピルスルフィニルであり；（１−４Ｃ）アルキルスルホニルである時は、
例えばメチルスルホニル、エチルスルホニルまたはプロピルスルホニルであり；
Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルである時は、例えばＮ−メチルカルバモ
イル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイルであり；Ｎ,Ｎ
−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］−カルバモイルである時は、例えばＮ,Ｎ−ジメ
チルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ,Ｎ−ジエチ
ルカルバモイルであり；（１−４Ｃ）アルキルアミノまたは（１−３Ｃ）アルキ
ルアミノである時は、例えばメチルアミノ、エチルアミノまたはプロピルアミノ
であり；ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノまたはジ−［(１−３Ｃ）アルキ
ル]アミノである時は、例えばジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ
、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノまたはジプロピルアミノで
あり；（２−４Ｃ）アルカノイルアミノである時は、例えばアセトアミド、プロ
ピオンアミドまたはブチルアミドであり；フェニル−（１−４Ｃ）アルキルであ
る時は、例えばベンジルまたは２−フェニルエチルであり；フェニル−(１−４
Ｃ)アルコキシである時は、例えばベンジルオキシであり；−ＮＨＣＯ（１−４
Ｃ）アルキルである時は、例えばアセトアミドであり；Ｎ−フタルイミド−(１
−４Ｃ)アルキルである時は、例えば２−（Ｎ−フタルイミド）エチルまたは３
−（Ｎ−フタルイミド）プロピルである。
【００１４】 本発明のピリミジン誘導体の適切な医薬上許容しうる塩は、例えば、十分に塩
基性である本発明のピリミジン誘導体の酸付加塩、例えば無機または有機酸、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレ
イン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明のピリミジン誘導
体の適切な医薬上許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカ
リウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、アン
モニウム塩または生理学上許容しうるカチオンを供給する有機塩基との塩、例え
ばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン
、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチ
ルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミンＮ,Ｎ−ジベンジルエチルアミン
、Ｎ−メチルデグルカミンおよびアミノ酸、例えばリシンとの塩である。帯電し
た官能基の数およびカチオンまたはアニオンの価数に応じて１個またはそれ以上
のカチオンまたはアニオンが存在しうる。好ましい医薬上許容しうる塩は、ナト
リウム塩である。 しかし、製造の際に塩の単離を容易にするために、医薬上許容しうるかどうか
に関係なく、選択された溶媒中にあまり可溶性でない塩が好ましいかもしれない
。
【００１５】 別の実施態様においては、Ｒ1が、（１−６Ｃ）アルキル[場合によりハロ、ア
ミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ヒド
ロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル
、カルバモイル、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、フェ
ニルチオ、フェノキシから独立して選ばれる１または２個の置換基により置換さ
れている］、ベンジル、（３−５Ｃ）アルケニル［場合により、３個までのハロ
置換基によって、または１個のトリフルオロメチル置換基もしくは１個のフェニ
ル置換基により置換されている］、Ｎ−フタルイミド−（１−４Ｃ）アルキル、
（３−５Ｃ）アルキニルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アル
キルから選ばれ、 その際、Ｒ1中の任意のフェニルまたはベンジル基が、場合によりハロゲノ、
ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［(１−３Ｃ)
アルキル］アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−３Ｃ）アルキル［場合
により、ハロゲノ、シアノ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１
−３Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから独立して
選ばれる１または２個の置換基により置換されている］、（３−５Ｃ）アルケニ
ル［場合により、３個までのハロ置換基によって、または１個のトリフルオロメ
チル置換基によって置換されている］、(３−５Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）
アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ−（１−３Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−３Ｃ）
アルコキシカルボニルから独立して選ばれる３個までの置換基により置換されて
おり、
【００１６】 Ｑ1およびＱ2が、いずれもフェニルであり； そしてＱ1およびＱ2の一方または両方が、任意の可能な炭素原子上で式(Ｉａ)
の１個の置換基を有し、 そしてＱ2が任意の可能な炭素原子上で式（Ｉａ）［但し、Ｑ1中に存在する時
は、式（Ｉａ）の置換基は−ＮＨ−結合に隣接していない］、［式中、Ｘが、Ｃ
Ｈ2、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；Ｙが、ＨであるかまたはＺについて定義された
通りであり；Ｚが、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ)
アルキルチオ、−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル]2、
ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホ
リノまたはチオモルホリノであり；ｎが、１、２または３であり； ｍが、１、２または３である]のさらなる置換基を有することができ、
【００１７】 そしてＱ1およびＱ2が、それぞれ場合により任意の可能な炭素原子上でハロゲ
ノ、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル
［場合により、３個までのハロ置換基によって、または１個のトリフルオロメチ
ル置換基により置換されている］、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）アル
カノイル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロ
キシ−（１−３Ｃ）アルキル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１
−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−３Ｃ）アルキル、ジ−
［(１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−３Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ)
アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−４Ｃ）−アルキル、（１−
４Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル
、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキル、カルバモイル−
（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）
アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］−カルバモイル−（１−４Ｃ）
アルキル、ピロリジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピペリジン−１−イ
ル−（１−３Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、モ
ルホリノ−（１−３Ｃ）アルキル、チオモルホリノ−（１−３Ｃ）アルキル、ピ
ペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、
シアノ−（１−４Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ
−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−
［（１−４Ｃ）−アルキル］−カルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシ、２−ア
ミノエトキシ、２−（１−４Ｃ）アルキルアミノエトキシ、２−ジ−［（１−４
Ｃ）アルキル］アミノエトキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４
Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルコキシ、２−ヒドロキシエトキシ
、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、２−(１−４Ｃ)
アルコキシエトキシ、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（３−５Ｃ）アル
ケニルオキシ、（３−５Ｃ）アルキニルオキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（
１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、ウレイド
（Ｈ2Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−）、（１−４Ｃ）アルキルＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、ジ−［
（１−４Ｃ）アルキル］Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルＮＨ−ＣＯ−
Ｎ［(１−４Ｃ）アルキル］−、ジ−［(１−４Ｃ）アルキル］Ｎ−ＣＯ−Ｎ［（
１−４Ｃ）アルキル］−、カルバモイル、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバ
モイル、Ｎ,Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ、（１−
４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ）ア
ルカノイルアミノから独立して選ばれる４個までの置換基を有することができ、 そしてまた、独立してまたは上記の置換基に加えて、Ｑ1および／またはＱ2が
、場合により任意の可能な炭素原子上で、フェニル−（１−４Ｃ）アルキル、フ
ェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニル、ナフチル、ベンゾイルおよび５ま
たは６−員の芳香族複素環（環炭素原子を通して結合しており、酸素、硫黄およ
び窒素から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む）から独立して選ばれ
る２個までのさらなる置換基を有することができ、ここで、前記ナフチル、フェ
ニル、ベンゾイル、５または６−員の芳香族複素環の置換基および前記フェニル
−（１−４Ｃ）アルキルおよびフェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ置換基のフェ
ニル基は、場合によりハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アル
コキシから独立して選ばれる１または２個の置換基を有することができる、式（
Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエ
ステルが提供される。
【００１８】 さらなる実施態様においては、Ｒ1が、（１−６Ｃ）アルキル［場合により、
ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ
、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカル
ボニルおよびカルバモイルから独立して選ばれる１または２個の置換基により置
換されている］、ベンジル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−５Ｃ）アルキニル
および（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルから選ばれ、 Ｑ1およびＱ2の両方が、フェニルであり、 そしてＱ1およびＱ2の一方または両方が、場合により−ＮＨ−または−ＮＲ1
−結合に隣接していない任意の可能な炭素原子上で式（Ｉａ）［式中、Ｘが、Ｃ
Ｈ2、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；Ｙが、ＨであるかまたはＺについて定義された
通りであり；Ｚが、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ)
アルキルチオ、−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ [（１−４Ｃ）アルキル]2、
ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホ
リノまたはチオモルホリノであり；ｎが、１、２または３であり；ｍが、１、２
または３である] の１個の置換基を有し、
【００１９】 そしてＱ1およびＱ2が場合により任意の可能な炭素原子上でハロゲノ、ヒドロ
キシ、オキソ、チオキソ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニ
ル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコ
キシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキル、
フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ
）アルキルアミノ−（１−３Ｃ）アルキル、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル］アミ
ノ−（１−３Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アル
カノイルオキシ−（１−４Ｃ）−アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−(１−３
Ｃ)アルキル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカ
ルボニル−（１−４Ｃ）−アルキル、カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ
−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−[（
１−４Ｃ）アルキル］−カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１
−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピペリジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル
、ピペラジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、モルホリノ−（１−３Ｃ）ア
ルキル、チオモルホリノ−（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、シ
アノ−（１−４Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−
（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−[（
１−４Ｃ）−アルキル］−カルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシ、２−アミノ
エトキシ、２−（１−４Ｃ）アルキルアミノエトキシ、２−ジ−［（１−４Ｃ）
アルキル］アミノエトキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）
アルコキシ、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルコキシ、２−ヒドロキシエトキシ、（
２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、２−（１−４Ｃ）ア
ルコキシエトキシ、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケ
ニルオキシ、（２−４Ｃ）アルキニルオキシ、（1−４Ｃ）アルキルチオ、（１
−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、ウレイド、
カルバモイル、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ［（１
−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−
［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、フェニル
−（１−４Ｃ）アルキル、フェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニル、ナフ
チル、ベンゾイルおよび５または６−員の芳香族複素環（環炭素原子を通して結
合しており、酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子
を含む）から独立して選ばれる４個までの置換基を有することができ、その際、
前記ナフチル、フェニル、ベンゾイル、５または６−員の芳香族複素環の置換基
ならびに前記フェニル−（１−４Ｃ）アルキルおよびフェニル−（１−４Ｃ）ア
ルコキシ置換基のフェニル基は、場合によりハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルお
よび（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選ばれる１または２個の置換基を有す
ることができる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体
内で加水分解可能なエステルが提供される。
【００２０】 式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して式（Ｉ）の化合物が得
られるプロドラッグの形で投与できる。プロドラッグは、親化合物の物理的なお
よび／または薬物動態学的なプロフィールを変える、すなわち改善するために用
いることができ、そして親化合物がプロドラッグを形成するために誘導体化でき
る適切な基または置換基を含むときに形成できる。プロドラッグの例には、式（
Ｉ）の化合物の生体内で加水分解可能なエステルまたはその医薬上許容しうる塩
が含まれる。
【００２１】 プロドラッグの種々の形態は当分野で良く知られており、例えば： ａ) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Met
hods in Enzymology, 第42巻, p309-396, K. Widder, 等編 (Academic Press, 1
985)、 ｂ) A Textbook of Drug Design and Development（Krogsgaard-Larsen and H.
Bundgaard 編, H. Bundgaard による第5章“Design and Application of Prodru
gs" p113-191 (1991)、 ｃ) H. Bundgaard. Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38（1992）、 ｄ) H. Bundgaard, 等, Joumal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)
、および ｅ) N. Kakeya, 等, Chem Pharm Bull 32 692 (1984)： を参照のこと。
【００２２】 式（Ｉ）の化合物またはカルボキシもしくはヒドロキシ基を含むその医薬上許
容しうる塩の生体内で加水分解可能なエステルは、例えばヒトまたは動物の体内
で加水分解されて親の酸またはアルコールを生じる医薬上許容しうるエステルで
ある。カルボキシのための適切な医薬上許容しうるエステルには、（１−６Ｃ）
アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、（１−６Ｃ）アルカノイル
オキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、
（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステ
ル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１,３−ジオキソラン
−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１,３−ジオキソラン−２−
イルメチル、および（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、
例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、そして本発明の化合物の
任意のカルボキシ基で形成できる。
【００２３】 式（Ｉ）の化合物またはカルボキシもしくはヒドロキシ基を含むその医薬上許
容しうる塩の生体内で加水分解可能なエステルには、無機エステル、例えばリン
酸エステル（リンアミド酸環状エステルを含む）およびα−アシルオキシアルキ
ルエーテルならびにエステルが生体内で加水分解した結果、分解して親のヒドロ
キシ基（／複数）が得られる関連化合物が含まれる。α−アシロキシアルキルエ
ーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキ
シメトキシが含まれる。ヒドロキシのための生体内で加水分解可能なエステルを
形成する基の選択には、（１−１０Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、フェニルア
セチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、（１−１０Ｃ）ア
ルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルが得られる）、ジ−（１−４Ｃ）ア
ルキルカルバモイルおよびＮ−（ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノエチル）−Ｎ
−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（カルバメートが得られる）、ジ−（１−
４Ｃ）アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイ
ル上の置換基の例には、クロロメチル、アミノメチル、（１−４Ｃ）アルキルア
ミノメチルおよびジ−（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチルおよび環窒素原子か
らメチレン結合基を経てベンゾイル環の３または４−位に結合しているモルホリ
ノまたはピペラジノが含まれる。
【００２４】 式（Ｉ）の化合物の特定の適切な生体内で加水分解可能なエステルは、この明
細書に挙げた定義の範囲内に記載されている。式（Ｉ）の化合物のさらなる適切
な生体内で加水分解可能なエステルは、以下に記載されている。例えば１,２−
ジオールを、環化して式（ＰＤ１）の環状エステルまたは式（ＰＤ２）のピロリ
ン酸エステル：
【化１６】 を形成できる。
【００２５】 （ＰＤ１）および（ＰＤ２）中のＨＯ官能基が（１−４Ｃ）アルキル、フェニ
ルまたはベンジルにより保護されている式（Ｉ）の化合物のエステルは、このよ
うなプロドラッグの製造に有効な中間体である。
【００２６】 さらなる生体内で加水分解可能なエステルには、リンアミド酸エステル、そし
てまたすべての遊離のヒドロキシ基が独立して式（ＰＤ３）：
【化１７】 のホスホリル（ｎｐｄは、１である）またはホスフィリル（ｎｐｄは、０である
）エステルを形成する式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００２７】 このようなエステルの製造に有効な中間体には、（ＰＤ３）中の−ＯＨ基の一
方または両方が、独立して（１−４Ｃ）アルキル、フェニルまたはフェニル−（
１−４Ｃ）アルキル（このようなフェニル基は、場合により（１−４Ｃ）アルキ
ル、ニトロ、ハロおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選ばれる１または
２個の基により置換されている）により保護されている式（ＰＤ３）の基（／複
数）を含む化合物が含まれる。
【００２８】 したがって、（ＰＤ１）（ＰＤ２）および（ＰＤ３）のような基を含むプロド
ラッグは、適切なヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物を適切に保護されたリン
酸化剤（例えば、クロロまたはジアルキルアミノ脱離基を含む）と反応させ、そ
の後で酸化（必要なら）し、そして脱保護することによって製造できる。
【００２９】 式（Ｉ）の化合物が多くの遊離ヒドロキシ基を含む場合、プロドラッグの官能
基に転化されていないこれらの基は、保護（例えば、ｔ−ブチルトリメチルシリ
ル基を使用して）して、後で脱保護できる。また、アルコール官能基を選択的に
ホスホリル化または脱ホスホリル化するために酵素法を使用できる。
【００３０】 これは、生体内で加水分解可能なエステルの医薬上許容しうる塩を形成できる
場合、慣用の技術により実施される。したがって、例えば一群の式（ＰＤ１）（
ＰＤ２）および／または（ＰＤ３）を含む化合物をイオン化（部分的にまたは完
全に）して適当な数の対イオンとの塩を形成できる。したがって、一例として、
式（Ｉ）の化合物の生体内で加水分解可能なエステルのプロドラッグが２個の（
ＰＤ３）基を含む場合、４個のＨＯ−Ｐ−官能基が分子全体中に存在し、このそ
れぞれが、適当な塩を形成できる（すなわち、分子全体は、例えば、モノ−、ジ
−、トリ−またはテトラ−ナトリウム塩を形成できる）。
【００３１】 式（Ｉ）のいくつかの化合物は、キラル中心および／または幾何異性体の中心
（Ｅ−およびＺ−異性体）を有することができ、そして本発明には、ＣＤＫ阻害
活性を有するすべてのこのような光学上のジアステレオ異性体および幾何異性体
ならびにそれら混合物が包含されることが理解されるべきである。
【００３２】 本発明は、ＣＤＫ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物のいずれかおよびすべて
の互変異性体の形態に関する。 また、式（Ｉ）の特定の化合物が、溶媒和されていない形態と同様に溶媒和さ
れた形態（例えば水和形態）で存在できることは理解される。本発明がＣＤＫ阻
害活性を有する全てのこのような溶媒和された形態を含むことが理解されるべき
である。
【００３３】 本発明の特定の好ましい化合物には、Ｒ1、Ｑ1、Ｑ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよび
ｎが、先に定義された意味または以下のいずれかの値を有する、式（Ｉ）のピリ
ミジン誘導体またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で分解可能なエステ
ルが含まれる。このような値は、必要に応じて任意の定義、請求項または先にま
たは以下に定義された実施態様と併せて使用できる。
【００３４】 (ａ０) Ｑ1またはＱ2がインダニルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフチルで
ある時は、それは不飽和の環を通して結合されており、好ましくは、Ｑ1および
／またはＱ2は、（いずれも）フェニルである； (ａ１) もう一つの実施態様では、Ｒ1は、好ましくはベンジル、（３−５Ｃ）ア
ルキニル（特にプロピン−２−イル）、（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−６
Ｃ）アルキル（特にシクロプロピルメチル）、（１−４Ｃ）アルキル［場合によ
り、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノから選ばれる
１または２個の置換基により置換されている］または１〜３個のハロ基により置
換された（３−５Ｃ）アルケニルである； (ｂ) Ｒ1は、好ましくはベンジル、（３−５Ｃ）アルキニル（特にプロピン−２
−イル）、（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル（特にシクロプ
ロピルメチル）、（１−４Ｃ）アルキル［場合により、ヒドロキシ、アミノ、ハ
ロ、トリフルオロメチルおよびシアノから選ばれる１または２個の置換基により
置換されている］または１個のハロ基により置換された（３−５Ｃ）アルケニル
である；
【００３５】 (ｃ) Ｒ1は、さらに好ましくは（３−５Ｃ）アルキニル（特にプロピン−２−イ
ル）もしくは（１−４Ｃ）アルキル［場合により、トリフルオロメチルまたはシ
アノにより置換されている］または１個のブロモ基により置換された（３−５Ｃ
）アルケニルである； (ｄ) Ｒ1は、最も好ましくはプロピン−２−イル、１個のトリフルオロメチルも
しくは１個のシアノ基により置換された（１−４Ｃ）アルキル（特にシアノメチ
ルまたは２−シアノエチル）または１個のブロモ基により置換された（３−５Ｃ
）アルケニル（特に−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＢｒ）である； (ｅ) Ｒ1は、最も特に好ましくは、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＢｒ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2 ＣＦ3またはＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−フェニルである； （ｅ1）別の実施態様においては、Ｒ1は、好ましくはプロピン−２−イル、シア
ノメチル、２−シアノエチル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＢｒまたは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2 ＣＦ3（特に、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3）である； (ｆ) 一つの実施態様においては、Ｚは、好ましくは−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキ
ル、−Ｎ [（１−４Ｃ）アルキル]2、−ＮＨ−（３−８Ｃ）シクロアルキル、ピ
ロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル[場合によ
り、４−位において、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルカノイルに
よって置換されている]、モルホリノまたはチオモルホリノであるか、またはそ
の代わりにＺはＮＨ2である；
【００３６】 (ｆ１) 一つの実施態様においては、Ｙは、好ましくはＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、
（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、−ＮＨ（１−４Ｃ）アル
キル、−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル]2または−ＮＨ−（３−８Ｃ）シクロアルキ
ル、特にＨまたはＯＨである； (ｆ２) 一つの実施態様においては、Ｘは、好ましくはＯまたはＮＨまたはＮＲ
ｘであり、最も好ましくないのは、ＳとしてのＸである； (ｆ３) 好ましくは、ｎ＋ｍは５未満である； (ｆ３) 好ましくは式（Ｉａ）の置換基においては、ＸはＯであり、ＹはＨまた
はＯＨであり、そしてＺは、−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ［（１−４Ｃ）
アルキル]2または−ＮＨ−（３−８Ｃ）シクロアルキルであり、好ましくは、ｎ
は１であり、そしてｍは１である； (ｆ４) 別の実施例では、式（Ｉａ）の置換基において、ＸはＯであり、ＹはＯ
ＨおよびＺであり−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル]2であり、好ましくは、ｎは１で
あり、そしてｍは１である；
【００３７】 (ｇ) 最も好ましくは、式（Ｉａ）の置換基は、３−ジメチルアミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシである； (ｈ) 好ましくは、式（Ｉａ）の置換基は一つであり、この置換基は環中にある
（すなわち環は、−ＮＨ−を通して結合している）； (ｉ) 式（Ｉａ）の置換基がＱ1中にある時は、−ＮＨ−に対してパラ−またはメ
タ−位のいずれかでなければならず、好ましくはパラ位である； (ｊ) 好ましくは、Ｑ1はさらなる置換基（（Ｉａ）とは異なる）を有しておら
ず、Ｑ2の好ましいさらなる置換基には、ハロ、ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アル
キル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル（特にトリフルオロメチル）、モルホリ
ノおよび（１−４Ｃ）アルキル（特にメチル）が含まれる； (ｋ) Ｑ2のさらに好ましいさらなる置換基には、ハロ、モルホリノおよび（１−
４Ｃ）アルキル（特にメチル）が含まれる； (ｌ) 好ましくは、式（Ｉａ）の置換基がついていない環Ｑ1またはＱ2は、１ま
たは２個のさらなる置換基、好ましくはハロ、モルホリノおよび／または（１−
４Ｃ）アルキル（特にメチル）により置換されている； (ｍ) 最も好ましくは、環Ｑ1は、式（Ｉａ）の置換基を有しており、そしてＱ2
は、好ましくはハロ、ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキル、フルオロ−（１−４
Ｃ）アルキル（特にトリフルオロメチル）モルホリノおよび（１−４Ｃ）アルキ
ル（特にメチル）から選ばれる１または２個のさらなる置換基により置換されて
いる。
【００３８】 本発明の好ましい化合物は、請求項１〜５のいずれか一項に記載され、そして
（ｉ）Ｑ2は、場合により式（Ｉａ）の任意のさらなる置換基を有していない、
そして／または（ii) Ｑ1についている式（Ｉａ）の置換基が１個である、そし
て／または（iii) 請求項１または２において、Ｑ1は任意の記載された追加の２
個のさらなる置換基を有していない：式（Ｉ）のピリミジン誘導体またはその医
薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルである。
【００３９】 本発明のさらなる好ましい化合物は、Ｑ1およびＱ2の両方がフェニルであり、 Ｒ1が、１個のシアノ基（特にシアノメチル）によって置換された（１−４Ｃ
）アルキルであるか、または代わりに、Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＢｒまたは−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3（特に−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3）または−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ
−フェニルであり、 Ｑ1が、好ましくはパラ−位において、式（Ｉａ）の１個の置換基（特に３−
ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）を有しており、 Ｑ2は、ハロ、モルホリノおよび（１−４Ｃ）アルキル（特にメチル）から独
立して選ばれる１または２個の置換基を有している、式（Ｉ）のピリミジン誘導
体またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルであ
る。
【００４０】 本発明の特定の好ましい化合物は、式（Ｉ）の以下のピリミジン誘導体： ４−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ]
アニリノ｝−６−（Ｎ−シアノメチル−２−ブロモ−４−メチルアニリノ）ピリ
ミジン、 ４−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ]
アニリノ｝−６−（Ｎ−シアノメチル−２−クロロ−５−メチルアニリノ）ピリ
ミジン、 ４−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ]
アニリノ｝−６−（Ｎ−（３−フェニルプロパ−２−エニル）−２−ブロモ−４
−メチルアニリノ）ピリミジン またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルである
。
【００４１】 本発明の他の特に好ましい化合物は、実施例６、１０、１９および２０に記載
されている式（Ｉ）のピリミジン誘導体またはその医薬上許容しうる塩もしくは
生体内で加水分解可能なエステルである。
【００４２】 製法の項目 ピリミジン誘導体またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可
能なエステルは、化学的に関連のある化合物の製造に適用できることが知られて
いるいずれかの製法によって製造できる。このような方法は、ピリミジン誘導体
またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルを製造
するのに使用する時は、さらなる本発明の特徴として提供され、以下の代表的な
例により説明され、ここでは、特記しない限り、Ｒ1、Ｑ1、Ｑ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、
ｍおよびｎは、式（Ｉ）のピリミジン誘導体のために先に定義された意味のいず
れかを有し、そして別の置換基が環Ｑ1またはＱ2上に記載されていない場合、環
は、先に記載された任意の置換基を有することができる（場合により、必要に応
じて保護される）。置換基が環Ｑ1に記載されている場合、これには（他に記載
されていなければ）環Ｑ1上に置換基があることに加えて、または代わりに環Ｑ2 上に置換基がある可能性が含まれる。この製法の項目において、ＸがＮＨとして
定義される場合、これにはＮＲｘとしてＸの可能性も含まれていると理解される
。
【００４３】 必要な出発物質は、有機化学の標準的な方法によって入手できる（例えば、Ad
vanced Organic Chemistry (Wiley−Interscience), Jerry Marchを参照：反応
条件および試薬の一般的なガイドとしても有用である）。このような出発物質の
製造は、限定されない付随の方法および実施例の範囲内に記載されている。別法
として必要な出発物質は、有機化学者の普通の技術範囲内にある説明されたもの
と類似の方法によって入手できる。
【００４４】 したがって、さらなる本発明の特徴として、 ａ) 式（II）：
【化１８】 (式中、Ｌは、下で定義された置換可能な基である）のピリミジンを、式(III):
【化１９】 の化合物と反応させる：
【００４５】 ｂ) 式（IV）：
【化２０】 （式中、Ｌは、下で定義された置換可能な基である）のピリミジンを、式(Ｖ):
【化２１】 の化合物と反応させる：
【００４６】 ｃ) 式（VI）
【化２２】 のピリミジンを、式（VII）： Ｒ1−Ｌ (VII) （式中、Ｌは、下で定義された置換可能な基である）の化合物と反応させる：
【００４７】 ｄ) 式（Ｉ）（式中、ｎが、１、２または３であり、ｍ＝１およびＹがＯＨ、Ｎ
Ｈ2またはＳＨである）の化合物については、式（VIII）：
【化２３】 （式中、ＡはＯ、ＳまたはＮＨである）の３−員のヘテロアルキル環を、式(IX)
： Ｚ−Ｄ (IX) （式中、Ｄは、Ｈまたは適切な対イオンである）の求核試薬と反応させる；
【００４８】 ｅ) Ｘが酸素である式（Ｉ）の化合物については、式（Ｘ）：
【化２４】 のアルコールを式（XI）：
【化２５】 のアルコールと反応させる；
【００４９】 ｆ) 式（Ｉ）（式中、ＸがＣＨ2、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、ＹがＯＨであり、
そしてｍが２または３である）の化合物については、式（XII）：
【化２６】 （式中、−ＯＬｇは、脱離基、例えばメシラートまたはトシラートである）の化
合物を、式Ｚ−Ｄ（IX）（式中、ＤはＨまたは適切な対イオンである）の求核試
薬と反応させる；
【００５０】 ｇ) 式（Ｉ）（式中、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、Ｙは、Ｈであり
、ｎは１、２または３であり、そしてｍは１、２または３である）の化合物につ
いては、式（XIII）：
【化２７】 （式中、−ＯＬｇは脱離基、例えばメシラートまたはトシラートである）の化合
物を、式Ｚ−Ｄ（IX）（式中、ＤはＨまたは適切な対イオンである）の求核試薬
と反応させる；
【００５１】 ｈ) 式（Ｉ）（式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、ＹはＨであり、ｎは、１
、２または３であり、そしてｍは１、２または３である）の化合物については、
式（XIV）の化合物を式（XV）：
【化２８】 の化合物と反応させる：または
【００５２】 ｉ) ＺがＳＨである式（Ｉ）の化合物については、 対応する化合物中でチオアセテート基を転化し、その後で必要なら： i) 式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に転化する； ii) すべての保護基を除去する； iii) 医薬上許容しうる塩または生体内で加水分解可能なエステルを形成する
； （ここで、Ｌは置換可能な基であり、そしてＤは水素または対イオンである）こ
とによる： からなる方法が提供される。
【００５３】 Ｌは、置換可能な基であり、Ｌについての適切なものは、例えばハロゲノまた
はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたは
トルエン−４−スルホニルオキシ基である。 Ｄは、水素または対イオンである。Ｄが対イオンであるときは、Ｄについての
適切なものにはナトリウムおよびカリウムが含まれる。
【００５４】 上記の反応のための特別な反応条件は、次の通りである： 製法ａ） 式（II）のピリミジンおよび式（III）のアニリンを、 ｉ) 場合により適切な酸、例えば無機酸、例えば塩酸もしくは硫酸、または有機
酸、例えば酢酸もしくはギ酸の存在下で一緒に反応させる。反応は、好ましくは
、適切な不活性溶媒または希釈剤、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニ
トリル、ブタノール、テトラメチレンスルホン、テトラヒドロフラン、１,２−
ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン中、例えば０℃〜１５０℃の範囲の温
度、都合よくは、還流温度でまたはそれ付近で実施されるか、または ii) 標準Buchwald条件下（例えば、J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Che
m. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 及び 6066を参照）、例えば適
切な溶媒、例えば芳香族溶媒、例えばトルエン、ベンゼンまたはキシレン中、酢
酸パラジウムの存在下で、適切な塩基、例えば無機塩基、例えば炭酸セシウム、
または有機塩基、例えばカリウム−ｔ−ブトキシドと共に、適切なリガンド、例
えば２,２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１−ビナフチルの存在下、２
５〜８０℃の範囲の温度で一緒に反応させる。
【００５５】 式（II）のピリミジンは、以下のスキームに従って製造できる：
【化２９】
【００５６】 式（III）のアニリンは、商業的に入手可能であるかまたは当分野で良く知ら
れた製法によって製造される。
【００５７】 製法ｂ） 式（IV）のピリミジンおよび式（Ｖ）のアニリンを ｉ) 適切な溶媒、例えばケトン、例えばアセトンまたはアルコール、例えばエタ
ノールまたはブタノールまたは芳香族炭化水素、例えばトルエンまたはＮ−メチ
ルピロリジンの存在下、場合により適切な酸、例えば上で定義されたもの（また
は適切なルイス酸）の存在下、および０℃〜還流の範囲の温度、好ましくは還流
温度で一緒に反応させるか、または ii) 上記のような標準Buchwald条件下で一緒に反応させる。
【００５８】 式（IV)のピリミジンは、以下のスキームに従って製造する：
【化３０】 ここで、Ｌは、上で定義された置換可能な基である。
【００５９】 式（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当分野で知られている
製法により製造される。
【００６０】 製法ｃ） 式（VI）のピリミジンと式（VII）の化合物とを、適切な塩基、例えば水素化
ナトリウムまたは炭酸カリウムまたはカリウムtert−ブトキシドおよび適切な溶
媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはテトラ
ヒドロフランの存在下、−２０°〜１１０℃、好ましくは−２０°〜６０℃の範
囲の温度で一緒に反応させる。 式（VI）の化合物は、以下のスキームに従って製造できる：
【化３１】
【００６１】 製法ｄ） 式（VIII）の３員のヘテロアルキル環と式（IX）の求核試薬とを、２０°〜１
００℃、好ましくは２０°〜５０℃の範囲の温度で、場合により適切な溶媒、例
えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロ
フランの存在下で一緒に反応させる。
【００６２】 化合物式（VIII）は、以下のスキームに従って製造できる： スキームＩ) 式（VIII）（式中、ＡはＯであり、そしてＸは炭素ではない）の
化合物について：
【化３２】
【００６３】 (VIIIＢ）の（VIII）への転化は、ＤＭＦ中および塩基の存在下で、Ｂｒ−(Ｃ
Ｈ2)n−ＣＨＯまたは同等のエステルと反応させ、続いて不活性溶媒、例えばＴ
ＨＦ中で硫黄イリド、例えば（Ｍｅ2ＳＯＣＨ2）と反応させ（スキームＶを参照
のこと）、その後でＲ1−Ｌと反応させることによっても実施できる。
【００６４】 スキームII) 式（VIII）（式中、ＡはＮＨであり、そしてＸは炭素ではない）
の化合物について：
【化３３】 （ＰｈＩＮＴについては、例えばTet. Let., 1997, 38 (39), 6897-6900を参照
のこと；式（VIIIC）の化合物は、下のスキームIV）と類似の条件を使用してエ
ポキシドに酸化することもできる）；
【００６５】 スキームIII) 式（VIII）（式中、ＡはＳであり、そしてＸは炭素ではない）の
化合物について：
【化３４】 （例えば、Synlett. 1994, 267-268を参照）
【００６６】 スキームIV） 式（VIII）（式中、Ｘが炭素である）の化合物について：
【化３５】 ここで、Ｒ3を、それに付いているＣＯＯ−基と一緒にエステル部分、例えばメ
チルエステルまたはエチルエステルを形成する。
【００６７】 スキームＶ） 式（VIII）（式中、ＸはＣＨ2、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、Ｙは
、ＯＨであり、ｎは１、２または３であり、そしてｍは１である）の化合物につ
いて：
【化３６】
【００６８】 （ＸＢ）を（IVＣ）（スキームＩ参照）およびＲ1−Ｌと反応させて（VIII）
を得る。 （ＸＡ）と同等のエステルも使用できる。また、Russ. Chem. Rev. 47, 975-9
90, 1978を参照のこと。 式（VII）（IX）（VIIIA）および（VIIID）の化合物は、商業的に入手可能で
あるかまたは当分野で知られている製法により製造される。
【００６９】 製法ｅ） 式（Ｘ）および（XI）のアルコールは下の標準ミツノブ条件下で一緒に反応さ
せることができる。例えば適切な溶媒、例えばジクロロメタン、トルエンまたは
テトラヒドロフラン中、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィ
ンの存在下、そして０°〜８０℃、好ましくは２０°〜６０℃の範囲の温度で。
【００７０】 式（Ｘ）のアルコールは、中間体（VIIIB）（式中、Ｘは酸素である）の合成
のための上のスキームＩ）の製法に従って製造される。式（XI）のアルコールは
、商業的に入手可能であるかまたは当分野で知られている製法により製造される
。
【００７１】 製法ｅ）と類似の製法では、式（Ｘ）（式中、ヒドロキシ基は、−ＳＨである
）の化合物を、式（XI）（式中、ヒドロキシ基は、脱離基、例えばメシラートま
たはトシラートである）の化合物と反応させることによって、ＸがＳである化合
物を製造できる。
【００７２】 製法ｆ） 式（XII）（式中、ＸがＣＨ2、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、ＹはＯＨであり、そ
してｍは２または３である）の化合物と式（IX）の求核試薬とを２０°〜１００
℃、好ましくは２０°〜５０℃の範囲の温度で、場合により適切な溶媒、例えば
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフラ
ンの存在下で、そして場合により適切な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で一
緒に反応させる。
【００７３】 式（XII）の化合物は、以下のスキーム（ｍは、２または３である）に従って
製造される：
【化３７】 最終工程における工程１）と２）は逆にすることができる。工程２のための適
切な塩基）は、トリエチルアミンである。
【００７４】 式（XIIA）および（IX）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当分野
で知られている製法により製造される。例えば、式（XIIA）（式中、ＸはＮＨ、
ＯまたはＳである）の化合物は、このような反応のための標準条件下で、式（VI
IA）の化合物を適切なハロアルデヒドまたは同等のエステルと反応させることに
よって製造できる。
【００７５】 製法ｇ） 式（XIII）の化合物および式（IX）の求核試薬は、上の製法ｆ）で記載された
ようにして一緒に反応させる。 式（XIII）の化合物は、上の式（XII）の化合物の製造法の最終工程の工程２
）と類似の方法で製造される。必要な第一級アルコールの出発物質は、商業的に
入手可能であるかまたは当分野で知られている製法により製造される。
【００７６】 製法ｈ） 式（XIV）および（XV）の化合物を、不活性溶媒、例えばＤＭＦ中で、塩基、
例えば炭酸カリウムの存在下で反応させる。 式（XIV）の化合物は、スキームＩ）で説明したようにして製造されるが、し
かし最終工程の最初の段階は省略される（すなわちエポキシドとの反応がない）
。式（XV）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当分野で知られている
製法により製造される。
【００７７】 製法ｉ） 式（Ｉ）（式中、ＺはＳＨである）の化合物については、対応する化合物中の
チオアセテート基の転化は、式（IJ）の化合物の（IK）への転化について本明細
書中で記載したようにして実施される。 チオアセテート基を含む適切な出発物質は、式（IG）の化合物の（IJ）への転
化について本明細書中で記載されたように、チオール酢酸を用いて脱離基、例え
ばメシラートまたはトシラートを含む対応する化合物（対応するヒドロキシ化合
物から標準的な条件を用いて製造される）から製造される。
【００７８】 式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への転化の例は、以下の通りである
： 転化ｉ)：置換された側鎖としてのＲ1の置換された別の側鎖への転化、例えば:
【化３８】 ここで、Ｍｓは、メタンスルホニルであり、そしてＮｕは、式（Ｉ）に定義され
たＲ1のための任意の置換基である置換基が導入された求核試薬であり、好まし
くは、Ｎｕは−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4アルキル、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル)2または−
ＣＮ（注：ヒドロキシル部分は、必ずしも上記したように末端炭素になければい
けないわけではない）である；
【００７９】 転化ii)：式（Ｉａ）の一つ側鎖の式（Ｉａ）の別の側鎖への転化、例えば、 例Ｉ) 式（Ｉ）［式中、ＹはＮＨ2（下でアンモニアを使用することが記載されている
）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、−ＮＨ（１−４Ｃ）
アルキル、−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル]2、ピロリジン−１−イル、ピペリジン
−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリノまたはチオモルホリノである］
の化合物について：
【化３９】 または、
【００８０】 例 II) 式（Ｉ）（式中、ＹはＳである）の化合物について：
【化４０】
【００８１】 例III） 式（Ｉ）(式中、ＹはＨである）の化合物について：
【化４１】
【００８２】 熟練者にとっては、先の製法ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、（ｇ）およびｈ）およ
び上の転化ii）に記載されている側鎖（Ｉａ）および先の転化ｉ）における側鎖
Ｒ1の操作は、中間体、例えば式（II）、（IIA）、（IIB）または（Ｖ）の中間
体を製造するために実施できることは分かるであろう。例えば：
【化４２】
【００８３】 本発明の化合物における種々の環置換基の中で特定のものは、標準的な芳香族
置換反応によって導入できるかまたは先に記載された製法の前または直後のいず
れかに慣用の官能基を修飾することによって得ることができ、そしてそのような
ものは、本発明の製法の態様に含まれると認められる。このような反応および修
飾には、例えば芳香族置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換
基の酸化による置換基の導入が含まれる。このような方法のための試薬および反
応条件は、化学分野では良く知られている。芳香族置換反応の特定の例としては
、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；フリーデルクラフツ条件下で、例えばハロゲ
ン化アシルおよびルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いたアシル基の導
入；フリーデルクラフツ条件下でハロゲン化アルキルおよびルイス酸（例えば三
塩化アルミニウム）を用いたアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含ま
れる。修飾の特定の例としては、例えばニッケル触媒を用いた接触水素化または
加熱を伴う塩酸存在下での鉄を用いた処理によるニトロ基のアミノ基への還元、
アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含ま
れる。
【００８４】 また、本明細書中で記載されたいくつかの反応においては、化合物の任意の敏
感な基を保護することが必要／望ましいかもしれないと認識されている。保護が
必要である例または保護のための望ましい適切な方法は、当業者に知られている
。慣用の保護基は、標準的な方法に従って使用できる（説明のために、T.W. Gre
en, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991を
参照）。したがって、反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基
を含む場合、本明細書中では記載されたいくつかの反応においては基を保護する
ことが望ましいかもしれない。
【００８５】 アミノまたはアルキルアミノ基のための適切な保護基は、例えばアシル基、例
えばアルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばカルボ
メトキシル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル、アリールメト
キシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニルまたはアロイル基、例えばベ
ンゾイルである。上記の保護基のための脱保護条件は、必然的に保護基の選択に
よって変化する。したがって、例えばアシル基、例えばアルカノイルまたはアル
コキシカルボニル基またはアロイル基は、例えば、適切な塩基、例えばアルカリ
金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いた加水分解
によって除去できる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニルのようなアシル基は、
例えば、適切な酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸を用
いた処理によって、除去することができ、そしてアリールメトキシカルボニル、
例えばベンジルオキシカルボニルは、例えば、触媒、例えばパラジウム／炭素上
での水素化によって、またはルイス酸、例えばホウ素トリス（トリフルオロアセ
テート）を用いた処理によって除去できる。例えば、第一級アミノ基のための適
切な別の保護基は、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、ま
たはヒドラジンを用いた処理によって除去できるフタロイル基である。
【００８６】 ヒドロキシ基のための適切な保護基は、例えばアシル基、例えばアルカノイル
基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイルまたはアリールメチル基、
例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、必然的に保護基の
選択によって変化する。したがって、例えば、アルカノイルまたはアロイル基の
ようなアシル基は、例えば、適切な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば
水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって、除去できる
。あるいは、アリールメチル基、例えばベンジル基は、例えばパラジウム／炭素
のような触媒上の水素化によって除去できる。
【００８７】 カルボキシ基のための適切な保護基は、例えばエステル化する基、例として、
例えば水酸化ナトリウムのような塩基を用いて加水分解により除去できるメチル
またはエチル基、または例として、例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸のような
有機酸を用いた処理によって除去できるｔ−ブチル基、または例として、例えば
パラジウム／炭素のような触媒上での水素化によって除去できるベンジル基であ
る。
【００８８】 保護基は、化学分野では周知の慣用の技術を用いた合成の任意の都合のよい段
階で除去できる。 本明細書中で定義される多く中間体、例えば式（II）および（IV）のものは新
規であり、これらはさらなる本発明の特徴として提供される。
【００８９】 アッセイ 先に記載したように、本発明において定義されるピリミジン誘導体は、抗細胞
増殖活性、例えば抗癌活性を備えており、それは化合物のＣＤＫ阻害活性から生
じると考えられる。これらの性質は、例えば、以下に記載した方法を用いて検定
できる。
【００９０】 ＣＤＫ阻害アッセイ 以下の略語を使用した。ＨＥＰＥＳは、Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラ
ジン−Ｎ′−［２−エタンスルホン酸］である。ＤＴＴは、ジチオトレチオール
である。ＰＭＳＦは、フェニルメチルスルホニルフルオリドである。
【００９１】 ［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸の試験基質（ＧＳＴ−網膜芽腫）中へ
の取込みを測定するため、シンチレーションプロキシミティアッセイ（ＳＰＡ−
Amershamから入手）を用いて９６穴フォーマットのin vitroキナーゼアッセイに
おいて、化合物を試験した。試験化合物を各穴に（濃度を補正するためにＤＭＳ
Ｏおよび水に希釈する）入れ、そして阻害剤の対照としてｐ１６または正の対照
としてＤＭＳＯのいずれかを対照穴に入れた。
【００９２】 ２５μｌのインキュベーションバッファーに希釈された約０.５μｌのＣＤＫ
４／サイクリンＤ１の部分精製された酵素（酵素活性に依存する量）、次いで２
０μlのＧＳＴ−Ｒｂ／ＡＴＰ／ＡＴＰ３３混合物（０.５μgのＧＳＴ−Ｒｂお
よび０.２μMのＡＴＰおよび０.１４μＣi［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン
酸を含む）を、各々の穴に加え、そして得られた混合物を穏やかに振盪し、次い
で室温で６０分間インキューベートした。
【００９３】 次いで、（０.８mg／穴のプロテインＡ−ＰＶＴ ＳＰＡビーズ(Amersham)）、
２０pM／穴の抗グルタチオントランスフェラーゼ、ウサギＩｇＧ（Molecular Pr
obesから入手）、６１mMのＥＤＴＡおよび０.０５％のアジ化ナトリウムを含む
５０mMのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.５）を含む１５０μLの停止溶液を各穴に加えた。
【００９４】 Topseal-Sプレートシーラーでプレートを密閉し、２時間放置し、次いで２５
００rpm、１１２４xgで５分間回転させた。穴ごとに３０秒間、Topcount上でプ
レートを読み取りを行った。
【００９５】 インキュベーションバッファを用いて酵素を希釈し、そして基質混合物には５
０mMのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.５)、１０mMのＭｎＣｌ2、１mMのＤＴＴ、１００μM
のバナジウム酸ナトリウム、１００μMのＮｓＦ、１０mMのナトリウムグリセロ
ホスフェート、ＢＳＡ（最終的に１mg／ml）が含まれていた。対照として、ＣＤ
Ｋ４の知られている別の阻害剤を、ｐ１６の代わりに使用できる。
【００９６】 試験基質 このアッセイでは、網膜芽腫（Science 1987 Mar 13; 235 (4794): 1394-1399
; Lee W.H., Bookstein R, Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y）の部分
だけを使用し、ＧＳＴ同位体トレーサに融合した。網膜芽腫アミノ酸３７９−９
２８（網膜芽腫プラスミドＡＴＣＣ ｐＬＲｂＲＮＬから入手）のＰＣＲを実施
し、そして配列をｐＧＥＸ ２Ｔ融合ベクター（Smith D.B. and Johnson, K.S.
Gene 67, 31 (1988）、これは、誘導性発現のためのｔａｃプロモーター、任意
の大腸菌宿主用の内因的なlaqＩq遺伝子、およびトロンビン開裂のためのコーデ
ィング領域を含む−Pharmacia Biotechから入手）にクローニングし、これを、
アミノ酸７９２−９２８を増幅するために用いた。この配列を、再びｐＧＥＸ
２Ｔにクローニングした。
【００９７】 このようにして得た網膜芽腫７９２−９２８の配列を、標準的な誘導発現技術
を用いて大腸菌（ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ細胞）で発現させ、そして以下
のように精製した。 大腸菌ペーストを、１０mL／ｇのＮＥＴＮバッファ（５０mMトリスｐＨ７.５
、１２０mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、０.５％ｖ／ｖ ＮＰ−４０、１mM ＰＭ
ＳＦ、１μg／mlのロイペプチン、１μg／mlアプロチニンおよび１μg／mlペプ
スタチン）中で再懸濁し、そして１００mlのホモジネートあたり２×４５秒間、
超音波処理した。遠心分離後、上澄を１０mlのグルタチオンセファロースカラム
（Pharmacia Biotech, Herts, UK）に入れ、そしてＮＥＴＮバッファで洗浄した
。キナーゼバッファ（５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.５、１０mM ＭｇＣｌ2、１mM
ＤＴＴ、ｉｍＭ ＰＭＳＦ、１μg／mlロイペプチン、１μg／mlアプロチニンお
よび１μg／mlペプスタチン）で洗浄した後、キナーゼバッファ中の５０mMの還
元グルタチオンを用いてタンパク質を溶出した。ＧＳＴ−Ｒｂ(７９２−９２７)
を含む画分をため、そしてキナーゼバッファに対して一夜、透析した。最終的な
生成物を、８〜１６％トリス−グリシンゲル（Novex, San Diego, USA）を用い
てナトリウムドデカスルフェート(ＳＤＳ)ＰＡＧＥ（ポリアクリルアミドゲル）
によって分析した。
【００９８】 ＣＤＫ４およびサイクリンＤ１ ＣＤＫ４およびサイクリンＤ１を、以下のようにしてＭＣＦ−７細胞系統のＲ
ＮＡ（ＡＴＣＣ番号：ＨＴＢ２２（乳房腺癌系統）から入手）からクローニング
した。ＲＮＡはＭＣＦ−７細胞から調製し、そしてオリゴｄＴプライマーを用い
て逆転写した。ＰＣＲは、各々の遺伝子の完全なコーディング配列を増幅するた
めに用いた［ＣＤＫ４アミノ酸１−３０３；Cell 1992 Oct 16; 71(2): 323-334
; Matsushime H., Ewen M.E., Stron D.K., Kato J.Y., Hanks S.K., Roussel M
.F., Sherr C.J.参照、およびサイクリンＤ１アミノ酸１−２９６; Cold Spring
Harb. Symp. Quant. Biol., 1991; 56: 93-97; Arnold A., Motokura T., Bloo
m T., Kronenburg, Ruderman J., Juppner H., Kim H.G参照］。
【００９９】 シークエンシングの後、標準技術を用いてＰＣＲ産物を、昆虫発現ベクターｐ
ＶＬ１３９３（Invitrogen 1995カタログ番号：Ｖ1392-20から入手）にクローニ
ングした。次いで、ＰＣＲ産物を、昆虫ＳＦ２１細胞組織（Fall Army Wormの卵
巣性組織から誘導されたSpodoptera Frugiperda細胞−商業的に入手可能）中に
二重に発現させた［標準ウイルスBaculogold同時感染技術を用いた］。
【０１００】 以下の例は、サイクリンＤ１及びＣＤＫ４の各ウイルスのための二重感染ＭＯ
Ｉ３を有するＳＦ21細胞（ＴＣ１００＋１０％のＦＢＳ（ＴＣＳ）＋０.２％の
プルロニック）中のサイクリンＤ１／ＣＤＫ４の産生の詳細を示す。
【０１０１】 サイクリンＤ１／ＣＤＫ４の産生例 ２.３３×１０6細胞／mlにローラービン培養中で成長したＳＦ２１細胞を使用
して、０.２×１０Ｅ６細胞／mlで１０×５００mlのローラービンに植え付けた
。ローラービンを２８℃でローラー装置にインキューベートした。 ３日（７２時間）後、細胞をカウントしたところ、２つのビンの平均値は１．
８６×１０Ｅ６細胞／mlであることがわかった（９９％生存可能）。次いで、培
養液を、各ウイルスについてＭＯＩ３で、二重ウイルスに感染させた。 １０×５００mlを、Ｊ５３０３サイクリンＤ１ウイルス滴定量（９×１０Ｅ７
ｐｆｕ／ml）に感染させた。 ＪＳ３０４ ＣＤＫ４ウイルス滴定量（１×１０Ｅ８ ｐｆｕ／ml）。
【０１０２】 サイクリンＤ１
【数１】
【０１０３】 ＣＤＫ４
【数２】
【０１０４】 ウイルスを培養液に加える前に一緒に混合し、そして培養液を２８℃でローラ
ー装置に戻した。 感染後３日（７２時間）後、培養液５リットルを収集した。収集した細胞総数
は、１.５８×１０Ｅ６細胞／mlであった（９９％生存可能）。２５０mlロット
のHeraeus Omniftige 2.0 RS中、４℃、２５００rpmで３０分間、細胞を遠心分
離した。上澄は捨てた。
【０１０５】 〜４×１０ＥＳ細胞／ペレットの２０ペレットを、ＬＮ2中で急冷蔵し、そし
てＣＣＲＦ冷蔵室中−８０℃で保存した。次いで、ＳＦ２１細胞を溶解バッファ
（５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.５、１０mM塩化マグネシウム、１mM ＤＴＴ、１０
mMグリセロホスフェート、０.１mM ＰＭＳＦ、０.１mMフッ化ナトリウム、０.１
mMオルトバナジン酸ナトリウム、５μg／mlアプロチニン、５μg／mlロイペプチ
ンおよび２０％ｗ／ｖショ糖）中に再懸濁することによって、低張的に溶解し、
そして氷冷した脱イオン水を添加した。遠心分離の後、上澄をPoros HQ／M １.
４／１００陰イオン交換カラム（PE Biosystems, Hertford, UK）上へ入れた。
ＣＤＫ４およびサイクリンＤ１を、溶解バッファ中の３７５mMのＮａＣｌを用い
て同時に溶出し、そして適切な抗ＣＤＫ４および抗サイクリンＤ１抗体（Santa
Cruz Biotechnology, California, USから入手）を用いてウエスタンブロットに
よりそれらの存在をチェックした。
【０１０６】 ｐ１６対照（Nature 366: 704-707: 1993； Serrano M. Hannon GJ. Beach D） ｐ１６（ＣＤＫ４／サイクリンＤ１の自然阻害剤）を、ヒーラｃＤＮＡ（子宮
頸のヒト上皮癌ＡＴＣＣ ＣＣＬ２から得たヒーラ細胞、Cancer Res. 12: 264,
1952）から増幅し、５′Ｈｉｓ標識を有するｐＴＢ３７５ ＮＢＳＥ中にクロー
ニングし、そして標準技術を用いてＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ細胞中（Prom
egaから入手、Studier F.W. and Moffat B.A., J. Mol. Biol., 189, 113, 1986
参照）中に形質転換した。１リットルの培養液を、適当な光学濃度に成長させ、
次いでＩＰＴＧを用いて誘発し、一夜でｐ１６を発現させた。次いで、細胞を超
音波処理によって５０mMのリン酸ナトリウム、０.５Ｍの塩化ナトリウム、ＰＭ
ＳＦ、０.５μg／mLのロイペプチンおよび０.５μg／mLのアプロチニン中に溶解
した。混合物を遠心分離し、そして上澄をニッケルキレートビーズに加え、１ 1 /2時間混合した。ビーズを、リン酸ナトリウム、ＮａＣｌ ｐＨ６.０中で洗浄し
、そして２００mMのイミダゾールを用いてリン酸ナトリウム、ＮａＣｌ ｐＨ７.
４中にｐ１６産物を溶出した。
【０１０７】 ｐＴＢ ＮＢＳＥは、以下のようにｐＴＢ３７５ ＮＢＰＥから構成した。 ｐＴＢ３７５ ｐＴＢ３７５の生成に使用するバックグラウンドベクターは、ｐＺＥＮ００４
２（英国特許第２２５３８５２号を参照）であり、そしてプラスミドＲＰ４から
のｔｅｔＡ／ｔｅｔＲ誘導性テトラサイクリン耐性配列、およびｐＡＴ１５３誘
導されたバックグラウンド中のプラスミドｐＫＳ４９２からの細胞安定性配列が
含まれている。ｐＴＢ３７５は、Ｔ７遺伝子１０のプロモーター、複数のクロー
ニングサイトおよびＴ７遺伝子１０の末端配列からなる発現カセットを加えるこ
とによって得られた。さらに、バックグラウンドベクターから転写通読を減らす
ために設計されたターミネーター配列を発現カセットの上流域に含ませた。
【０１０８】 ｐＴＢ３７５ ＮＢＰＥ ｐＴＢ３７５に存在する固有のＥｃｏＲＩ制限サイトを除去した。制限酵素Ｎ
ｄｅＩ、ＢａｍＨＩ、ＰｓｔＩおよびＥｃｏＲＩのための認識配列を含む新たな
複数のクローニングサイトを、ｐＴＢ３７５に存在する本来のＢａｍＨＩサイト
を壊して、ＮｄｅＩとＢａｍＨＩサイトとの間のｐＴＢ３７５中に導入した。
【０１０９】 ｐＴＢ３７５ ＮＢＳＥ 制限酵素ＮｄｅＩ、ＢａｍＨＩ、ＳｍａＩおよびＥｃｏＲＩのための認識配列
を含んでいる新たな複数のクローニングサイトを、ＮｄｅＩとＥｃｏＲＩサイト
との間のｐＴＢ３７５ ＮＢＰＥ中に導入した。また、これらの制限サイトを含
むオリゴヌクレオチドには、ＮｄｅＩサイト内に存在する開始コドン（ＡＴＧ）
として、同じ読取り枠中のＮｄｅＩとＢａｍＨＩサイトとの間に位置する６ヒス
チジンコドンが含まれている。
【０１１０】 上記に対する相似性によって、ＣＤＫ２およびＣＤＫ６の阻害を評価するため
に設計されたアッセイを構成できる。ＣＤＫ２(ＥＭＢＬ取得番号Ｘ６２０７１)
は、サイクリンＡまたはサイクリンＢ（ＥＭＢＬ取得番号Ｍ７３８１２を参照）
と一緒に使用することができ、そしてこのようなアッセイのさらなる詳細は、Ｐ
ＣＴ国際公開番号ＷＯ ９９／２ １８４５に記載されており、これに関連した生
化学及び生物学的評価の項は参照により本願明細書に組み入れるものとする。
【０１１１】 サイクリンＥと共にＣＤＫ−２を用いる場合、部分的な補精製は、次のように
実施できる：Ｓｆ２１細胞を、溶解バッファ（５０mMトリスｐＨ８.２、１０mM
ＭｇＣｌ2、１mM ＤＴＴ、１０mMグリセロホスフェート、０.１mMオルトバナジ
ウム酸ナトリウム、０.１mM ＮａＦ、１mM ＰＭＳＦ、１μg／mlロイペプチンお
よび１μg／mlアプロチニン）中に再懸濁し、そして１０mlのDounceホモジナイ
ザー中で２分間均質化した。遠心分離の後、上澄をPoros HQ／M １.４／１００
陰イオン交換カラム（PE Biosystems, Hertford, UK）に入れた。ＣＤＫ−２お
よびサイクリンＥを、２０カラム体積にわたって０−１ＭのＮａＣｌ勾配（プロ
テアーゼインヒビターなしの溶解バッファで実施）で開始して共溶出した。共溶
出は、抗ＣＤＫ−２および抗サイクリンＥ抗体（Santa Cruz Biotechnology, Ca
lifornia, US）の両方を用いたウエスタンブロットによってチェックした。
【０１１２】 式（Ｉ）の化合物の薬理学的性質は構造変化によって変化するが、一般に上記
のアッセイで式（Ｉ）の化合物が有する活性は、ＩＣ50濃度または２５０μM〜
１nMの範囲の用量で示すことができる。 上記のin vitroアッセイで試験するとき、実施例１のＣＤＫ４阻害活性は、そ
れぞれＩＣ50＝０.１１μMとして測定され、そして実施例２ではＩＣ50＝０.０
７μMであった。
【０１１３】 本発明の化合物のin-vivo活性は、標準技術、例えば細胞増殖の阻害を測定す
るおよび細胞毒性を評価することによって評価することができる。 細胞増殖阻害は、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）（タンパク質を染色する蛍光
染料）を用いて細胞を染色することによって測定することができ、これによって
穴中のタンパク質（すなわち細胞）の量の推定値が得られる（Boyd, M. P. (198
9) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prim.
Prac Oncol 10: 1-12を参照）。したがって、以下の詳細は、細胞増殖阻害を測
定することについて記載されている。
【０１１４】 細胞を９６穴プレート中容積１００μlの適当な培地中に置いた。培地は、Ｍ
ＣＦ−７、ＳＫ−ＵＴ−１ＢおよびＳＫ−ＵＴ−１のためのDulbecco's Modifie
d Eagle培地であった。細胞を一夜で付着させ、それから１％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ)
の最大濃度において、種々の濃度でインヒビター化合物を加えた。対照プレート
は、投薬前の細胞の値を得るために検定した。細胞を３７℃（５％ＣＯ２）で３
日インキュベートした。
【０１１５】 ３日目の最後に、ＴＣＡを最終濃度１６％（ｖ／ｖ）でプレートに加えた。次
いで、プレートを４℃で１時間インキューベートし、上澄を除去し、そしてプレ
ートを水道水で洗浄した。乾燥後、１００μｌのＳＲＢ染料（１％酢酸中０.４
％ＳＲＢ）を、３７℃で３０分間加えた。過剰のＳＲＢを除去し、そしてプレー
トを１％酢酸で洗浄した。タンパク質に結合したＳＲＢを、１０mMのトリスｐＨ
７.５中に溶解し、そして室温で３０分間振盪した。光学濃度を５４０nmで読取
り、そして増殖の５０％阻害が起こったインヒビター濃度を、吸光度対インヒビ
ター濃度の半対数プロットから決定した。細胞を実験の開始時に置いた時に得ら
れた光学濃度よりも下に減った化合物の濃度から、毒性についての値を得た。 ＳＲＢアッセイで試験したときの本発明の化合物の典型的なＩＣ50値は、１mM
〜１nMの範囲であった。
【０１１６】 本発明のさらに別の態様では、医薬上許容しうる希釈剤もしくは担体と共に先
に定義されたような式（Ｉ）のピリミジン誘導体、またはその医薬上許容しうる
塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルからなる医薬組成物が提供される。 組成物は、経口投与のための、例えば錠剤またはカプセルとして、非経口注射
（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）のための滅菌溶液、懸濁液
または乳濁液として、局所投与のための軟膏またはクリームとして、または直腸
投与のための坐剤として適した形態でありえる。 一般に、上記の組成物は、慣用の賦形剤を用いて慣用の方法で製造できる。
【０１１７】 ピリミジンは、通常、動物の体面積（平方メートル）あたり５〜５０００mgの
範囲の単位用量、すなわち約０.１〜１００mg／kgで温血動物に投与され、そし
てこれにより通常、治療上有効な用量が提供される。単位投与量形態、例えば錠
剤またはカプセルには、通常、例えば活性成分１〜２５０mgが含まれる。好まし
くは、１〜５０mg／kgの範囲の一日量を使用する。しかし、一日量は、治療する
宿主、特定の投与経路、および治療する疾患の程度に応じて必然的に変化する。
したがって、最適用量は、任意の特定の患者を治療している担当医が決めること
ができる。
【０１１８】 本発明のさらに別の態様では、治療法によってヒトまたは動物の身体を治療す
る方法で使用するための、先に定義されたような式（Ｉ）のピリミジン誘導体、
またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルが提供
される。
【０１１９】 本発明者らは、本発明において、定義されるピリミジン誘導体またはその医薬
上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルが、有効な細胞周期イ
ンヒビター（抗細胞増殖剤）であり、その性質（理論により拘束されるものでは
ない）は、それらのＣＤＫ阻害性（Ｇ１〜Ｓ期）から生じると考えられることを
見出した。
【０１２０】 従って、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素が単独でまたは部分的に介在する疾患
または疾患状態の治療に有効であると予想され、すなわち本化合物は、このよう
な治療が必要な温血動物において、ＣＤＫ阻害作用を得るために使用できる。し
たがって、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素が単独または部分的に介在する疾患ま
たは疾患状態を治療するための方法を提供し、すなわち本化合物は、ＣＤＫの阻
害が単独でまたは部分的に介在する抗−増殖効果を得るために使用できる。
【０１２１】 本発明のこのようなピリミジン誘導体は、多くの一般的なヒトの癌、例えば白
血病、ならびに乳房、肺、大腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓および卵巣の癌
において、ＣＤＫが関与する広範囲にわたる抗癌性を有すると予想される。した
がって、本発明のピリミジン誘導体はこれらの癌に対して抗癌活性を有すること
が予想される。さらに、本発明のピリミジン誘導体は、白血病、リンパ性悪性腫
瘍および固形腫瘍、例えば組織、例えば肝臓、腎臓、前立腺および膵臓の癌腫お
よび肉腫の範囲に対して活性を有することが予想される。特に、本発明のこのよ
うな化合物は、例えば大腸、乳房、前立腺、肺および皮ふの原発性および再発性
の固形腫瘍の増殖を都合よく遅らせることが予想される。より詳しくは、本発明
のこのような化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可
能なエステルは、ＣＤＫと関連があるこれらの原発性および再発性の固形腫瘍の
増殖、特に増殖および広がりがＣＤＫに著しく依存しているこれらの腫瘍（例え
ば大腸、乳房、前立腺、肺、外陰部および皮ふの特定の腫瘍を含む）を阻害する
と予想される。
【０１２２】 さらに、本発明のピリミジン誘導体は、白血病、線維増殖性および分化疾患、
乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテロ
ーム、アテローム性動脈硬化症、動脈の再狭窄、自己免疫性疾患、急性および慢
性の炎症、骨疾患および網膜血管増殖を伴う眼疾患を含む広範囲にわたる他の疾
病状態における他の細胞−増殖／移動疾患に対して活性を有することが予想され
る。
【０１２３】 本発明のこの態様によれば、医薬として使用するために先に定義されたような
式（Ｉ）のピリミジン誘導体、またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で
加水分解可能なエステル、および温血動物、例えばヒトにおける抗癌、細胞周期
阻害性（抗細胞増殖）効果を得る際に使用するための医薬の製造における、先に
定義されたような式（Ｉ）のピリミジン誘導体またはその医薬上許容しうる塩も
しくは生体内加水分解可能なエステルの使用が提供される。特に、細胞周期阻害
作用は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、特にＣＤＫ４およびＣＤ
Ｋ６の阻害によって、Ｇ１−Ｓ期で得られる。
【０１２４】 本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、このような治療が必要な温血動物
、例えばヒトにおける抗癌、細胞周期阻害性（抗細胞増殖）効果を得るための方
法が提供され、これは、すぐ前に定義されたような有効量のピリミジン誘導体を
前記動物投与することからなる。特に、阻害作用はＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／
またはＣＤＫ６、特にＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害によって、Ｇ１−Ｓ期で得
られる。
【０１２５】 上述の通り、特定の細胞−増殖疾患の治療または予防措置のために必要な用量
の程度は、治療される宿主、投与経路および治療する疾患の程度に応じて必然的
に変化する。例えば、１〜１００mg／kg、好ましくは１〜５０mg／kgの範囲の単
位用量が考えられる。
【０１２６】 先に定義したＣＤＫ阻害活性は、単独の治療として適用できるし、または本発
明の化合物に加えて、一つまたはそれ以上の他の物質および／または治療を含む
ことができる。このような共同治療は、治療の個々の成分を同時に、連続してま
たは別々に投与するやり方で達成できる。腫瘍医学の分野では、癌をもつ各々の
患者を治療するために異なる形態の治療の組合せて使用することは普通に実施さ
れる。腫瘍医学においては、先に定義された細胞周期阻害治療に加えてこのよう
な共同治療の他の要素は、手術、放射線療法または化学療法でありえる。このよ
うな化学療法は、治療薬の３つの主要な部類：
【０１２７】 (ｉ) 先に定義されたものと同じかまたは異なる機構によって機能する他の細胞
周期阻害剤、 (ii) 細胞増殖抑止剤、例えばアンチオエストロゲン（例えばタモキシフェン、
トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロ
ゲストーゲン（例えばメゲストロールアセテート）、アロマターゼインヒビター
（例えばアナスタロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エクセメスタン）、抗
プロゲストーゲン（抗アンドロゲン）（例えばフルタミド、ニルタミド、ビカル
タミド、シプロテロンアセタート）、ＬＨＲＨ作用薬および拮抗薬（例えばゴセ
レリンアセテート、ルプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ
のインヒビター（例えばフィナステリド）、抗浸潤剤（例えばマリマスタットの
ようなメタロプロテイナーゼインヒビターおよびウロキナーゼプラスミノーゲン
アクティベータ受容体機能のインヒビター）および増殖因子機能のインヒビター
、（このような増殖因子には、例えば血小板誘導増殖因子および肝細胞増殖因子
が含まれ、このようなインヒビターには、増殖因子抗体、増殖因子レセプター抗
体、チロシンキナーゼインヒビターおよびセリン／トレオニンキナーゼインヒビ
ターが含まれる）、 および
【０１２８】 (iii) 抗増殖性／抗新生物性の薬剤および、腫瘍医学において用いられるような
それらの組合せ、例えば代謝拮抗物質（例えばメトトレキセートのような抗葉酸
剤、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシ
ン類似物、シトシンアラビノシド）、抗腫瘍抗生物質（例えばドキソルビシンの
ようなアントラサイクリン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン
、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）、白金誘導体（例え
ばシスプラチン、カルボプラチン）、アルキル化剤（例えばナイトロジェンマス
タード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、
イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）、抗有糸分裂剤（例えばビンクリス
チンのようなビンカアルカロイドおよびタキソールのようなタキソイド、タキソ
テール）、トポイソメラーゼインヒビター（例えばエトポシドのようなエピポド
フィロトキシンおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン）：をカバーする
ことができる。本発明のこの態様によれば、先に定義された式（Ｉ）のピリミジ
ン誘導体および癌の共同治療のために先に定義されたような追加の抗腫瘍物質か
らなる医薬生成物が提供される。また、例えば上記のような共同治療を使用する
時には、制吐薬も有効に投与できる。
【０１２９】 また、治療薬における式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容しうる塩の使用
に加えて、新たな治療剤の調査の一部として、実験動物、例えばネコ、イヌ、ウ
サギ、サル、ラットおよびマウスの細胞周期活性のインヒビターの効果を評価す
るためのin vitroおよびin vivo試験系の開発および標準化における薬理学的手
段として有効である。
【０１３０】 また、上記の他の、医薬組成物、製法、方法、使用および医薬製造の特徴にお
いても、本明細書中で記載されている本発明の化合物の別のおよび好ましい実施
態様が適用される。
【０１３１】
【実施例】
ここで、本発明を以下の非限定的な実施例で説明するが、ここでは熟練した化
学者に知られている標準技術およびこれらの実施例に記載されているものに類似
した技術を、必要に応じて使用することができ、そしてここでは、特記しない限
り： (ｉ) 蒸発は、真空下で回転蒸発によって実施し、そして乾燥剤のような残留固
形物を濾過によって除去した後、処理操作を施した。 (ii) 操作は、記載されていなければ、または当業者が別な方法でアルゴンのよ
うな不活性ガスの雰囲気下で操作するのでなければ、周囲温度、典型的に１８〜
２５℃の範囲および空気中で実施した。
【０１３２】 (iii) カラムクロマトグラフィ（フラッシュ法による）および中圧液体クロマト
グラフィ（ＭＰＬＣ）は、例えばAnachem Sympur MPLCを使用して、Merck Kiese
lgelシリカ（Art. 9385）またはMerck Lichroprep RP-18 (Art. 9303）逆相シリ
カ（E. Merck, Darmstadt, Germanyから得られる）上で実施した。Mega Bond El
utカラムが引用されている場合、これは粒径４０ミクロンのシリカ１０ｇまたは
２０ｇを含むカラムのことである。シリカは６０mlの使い捨てシリンジ中に含ま
れており、商品名“Mega Bond Elut SI”の下にVarian, Harbor City, Californ
ia, USAから得られる多孔質ディスクにより支持されている。“Mega Bond Elut”
は、商標である。
【０１３３】 (iv) 収率は、例としてのみ示したのであって、必ずしも得られる最大ではない
。 (ｖ) 式（Ｉ）の最終生成物の構造は、一般に核（一般にプロトン）磁気共鳴（
ＮＭＲ）および質量スペクトルの技術によって確認した。プロトン磁気共鳴化学
シフト値は、重水素ＤＭＳＯ中（特記しない限り）、３７３Ｋと記していなけれ
ば周囲温度で、δスケール（テトラメチルシランから下の領域のppm）上、３０
０MHzの磁場強度で操作するVarian Gemini 2000分光計または４００MHzの磁場強
度で操作するBrulcer DPX400分光計を使用して測定し、そしてピーク多重度は、
以下に示す：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ
（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）。質量分析法（ＭＳ）は、ＶＧプラット
フォーム上のエレクトロスプレーによって実施した。
【０１３４】 (vi) 中間体は、一般に完全に特徴付けはせず、そして純度は、薄層クロマトグ
ラフィ（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）、Ｍ
ＳまたはＮＭＲ分析によって評価した。 (vii) この実施例の項目において、ある種の記号、例えばＲ1およびＲ2は、表中
の特定の例を記載するために用い、そしてこのような記号の使用は、それらを引
用している例の関係において読み取らなければならないことは理解すべきである
。 (viii) ある種の幾何学の異性体（例えば、実施例３８及び４２に示された）は
、Ｅ−およびＺ−異性体として存在できる。１個の異性体が示されているかまた
は特定の異性体が示されていない場合、これは両方の異性体の混合物のことであ
ると理解される。
【０１３５】 (ix) 以下の略語は、先にまたは以下で使用できる。 ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、 ＣＤＣｌ3 重水素クロロホルム、 ＭｅＯＨ−δ4 重水素メタノール、 ＥＡ 元素分析 ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン、 ＤＥＡＤ ジメチルアゾジカルボキシレート、 ＤＴＡＤ ジtert−ブチルアゾジカルボキシレート、 ＥｔＯＨ エタノール ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルアミン、 ＤＣＭ ジクロロメタン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル、および ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
【０１３６】 実施例１ ４−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ-ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］アニ
リノ｝−６−（Ｎ-シアノメチル−２−ブロモ−４−メチルアニリノ）ピリミジ
ン ＤＭＳＯ（２ml）中４−（４−ヒドロキシアニリノ）−６−（Ｎ−シアノメチ
ル−２−ブロモ−４−メチルアニリノ）ピリミジン（参考例１、５６０mg）の溶
液に、炭酸カリウム（５６５mg）およびエピブロモヒドリン（２８０mg）を加え
、そして反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。ジメチルアミン（ＭｅＯＨ
中２Ｍ、２.７２ml）を加え、そして反応物をさらに５時間撹拌した。混合物を
、水（５０ml）中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィによって、ＤＣＭ
：ＭｅＯＨ：濃アンモニア；８７：１２：１で溶出して精製し、固形物として表
題化合物（５０３mg、７２％）を得た。NMR: 2.16 (6H, s), 2.20-2.38 (5H, m)
, 3.70-3.92 (3H, m), 4.56-4.70 (1H, brd), 4.73 (1H, d), 4.97-5.14 (1H, b
rd), 5.29 (1H, s), 6.80 (2H, d), 7.33-7.41 (4H, m), 7.70 (1H, s), 8.31 ( 1 H, s), 8.94 (1H, s); m/z 511 (MH+)。
【０１３７】 実施例２ ４−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］ア
ニリノ｝−６−（Ｎ−シアノメチル−２−クロロ−５−メチルアニリノ）ピリミ
ジン ＤＭＳＯ（６ml）中の４−（４−ヒドロキシアニリノ）−６−（２−クロロ−
５−メチルアニリノ）ピリミジン（参考例６、１.０３ｇ）の溶液に、炭酸カリ
ウム（８７０mg）およびエピブロモヒドリン（４７４mg）を加え、そして反応物
を１８時間撹拌した。炭酸カリウム（１.３ｇ）およびブロモアセトニトリル（
７５４mg）を加え、そして混合物をさらに４時間撹拌した。ジメチルアミン（Ｍ
ｅＯＨ中２Ｍ溶液、６ml）を加え、そして反応物をさらに４時間撹拌した。混合
物を濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分
配した。有機抽出物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させた。残留
物をカラムクロマトグラフィによってＤＣＭ：ＭｅＯＨ：濃アンモニア；９０：
９：１で溶出して精製し、油状物として表題化合物（２３０mg、１６％）を得た
。NMR: 2.04 (6H, s), 2.08-2.15 (5H, m), 3.61-3.80 (3H, m), 4.00 (1H, d),
5.20 (1H, s), 6.69 (2H, d), 7.15-7.28 (3H, m), 7.46 (1H, d), 8.19 (1H,
s), 8.84 (1H, s); m/z 467 (MH+)。
【０１３８】 実施例１および２のための出発物質の製造 上の実施例のための出発物質は、商業的に入手可能であるかまたは知られてい
る物質から標準方法によって容易に製造される。例えば、以下の反応は具体例で
あるが、上記の反応において、使用するいくつかの出発物質の製造を限定するも
のではない。
【０１３９】 方法Ａ 参考例１ ４−（４−ヒドロキシアニリノ）−６−（Ｎ−シアノメチル−２−ブロモ−４−
メチルアニリノ）ピリミジン テトラヒドロフラン（１ml）中の４−（４−tertブチルジメチルシリルオキシ
アニリノ）−６−（Ｎ−シアノメチル−２−ブロモ−４−メチルアニリノ）ピリ
ミジン（参考例２、８９０mg、）の溶液に、Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ−テトラブチルアンモ
ニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍの溶液、２ml）を加えた。反応混
合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＥｔＯ
Ａｃと水との間で分配させた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして
蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィによって、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：濃アン
モニア；９５：４：１で溶出して精製し、固形物として表題化合物（７３％、５
１０mg）を得た。M/z 410 (MH+)。
【０１４０】 方法Ｂ 参考例２ ４−（４−tert−ブチルジメチルシリルオキシアニリノ）−６−（Ｎ−シアノメ
チル−２−ブロモ−４−メチルアニリノ）ピリミジン 窒素雰囲気下のテトラヒドロフラン（１ml）中の４−（４−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシアニリノ）−６−（２−ブロモ−４−メチルアニリノ）ピリミ
ジン（参考例３、３９６mg）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液
、５８mg）を少しずつ加えた。溶液を３０分間撹拌した。ブロモアセトニトリル
（１３１mg）を加え、そして反応物をさらに１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、
そして残留物をカラムクロマトグラフィによってＤＣＭ：ＭｅＯＨ：濃アンモニ
ア；９７.８：２：０.２で溶出して精製し、固形物として表題化合物（１５８mg
、３７％）を得た。M/z 524 (MH+)。
【０１４１】 方法Ｃ 参考例３ ４−（４−tertブチルジメチルシリルオキシアニリノ）−６−（２−ブロモ−４
−メチルアニリノ）ピリミジン クロロホルム（１２０ml）中の４−（４−ヒドロキシアニリノ）−６−（２−
ブロモ−４−メチルアニリノ）ピリミジン（参考例４、４ｇ）の溶液に、イミダ
ゾール（２.２ｇ）およびtert−ブチルクロロジメチルシラン（２.４ｇ）を加え
、そして反応混合物を１２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５
０ml）を加え、そして混合物をさらに３０分間撹拌した。有機抽出物を乾燥し（
ＭｇＳＯ4）、蒸発乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィによってＤＣ
Ｍ：ＭｅＯＨ：濃アンモニア；９８.８：１：０.２で溶出して精製し、白色の固
形物として表題化合物（４.３ｇ、８３％）を得た。M/z 485 (MH+)。
【０１４２】 方法Ｄ 参考例４ ４−（４−ヒドロキシアニリノ）−６−（２−ブロモ−４−メチルアニリノ）ピ
リミジン ４−（４−ヒドロキシアニリノ）−６−クロロピリミジン（参考例５、５ｇ）
の溶液に、２−ブロモ−４−メチルアニリン（７.５ml）を加え、そして反応混
合物を１９５℃で２４時間加熱した。残留物をシリカ上へ吸収させて、カラムク
ロマトグラフィによってＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１９：１）で溶出して精製し、表題
化合物（３３６mg、４％）を得た。NMR: 2.28 (3H, s), 5.72 (1H, s), 6.68 (2
H, d), 7.17 (3H, m), 7.39 (1H, d), 7.48 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.38 (1H,
s), 8.65 (1H, s), 9.08 (1H, s); m/z 371 (MH+)。
【０１４３】 方法Ｅ 参考例５ ４−（４−ヒドロキシアニリノ）−６−クロロピリミジン ４,６−ジクロロピリミジン（２４.８ｇ）、エタノール（２５０ml）およびト
リエチルアミン（５１ml）の溶液に、４−アミノフェノール（１８.２ｇ）を加
え、そして溶液を還流下で６時間加熱した。冷ました後に、沈澱物を集め、ＤＣ
Ｍ（１００ml）で洗浄し、アセトニトリル中で再結晶させ、結晶として表題化合
物（２５.６ｇ、６９％）を得た。NMR: 6.59 (1H, s), 6.73 (2H,d), 7.28 (2H,
d), 8.33 (1H, s), 9.28 (1H, s), 9.52 (1H, s); m/z 222 (MH+)。
【０１４４】 方法Ｆ 参考例６ ４−（４−ヒドロキシアニリノ）−６−（２−クロロ−５−チルアニリノ）ピリ
ミジン 表題化合物は、参考例４と類似の方法で、触媒作用の濃塩酸の存在下でブタン
−１−オル中で２−クロロ−５−メチルアニリンとの反応によって、４−（４−
ヒドロキシアニリノ）−６−クロロピリミジン（参考例５）から製造した。混合
物を還流下で１８時間加熱し、濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィ
によってＤＣＭ：ＭｅＯＨ：濃アンモニア（９４：５：１）で溶出して精製した
。収率８４％。NMR: 2.26 (3H, s), 5.85 (1H, s), 6.68 (2H, d), 6.93 (1H, d
), 7.19 (2H, d), 7.32 (1H, d), 7.46 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.44 (1H, s),
8.69 (1H, s), 9.11 (1H, s); m/z 327 (MH+)。
【０１４５】 実施例３ ４−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］ア
ニリノ｝−６−［Ｎ−（２−シアノエチル）−２,５−ジクロロアニリノ］ピリ
ミジン ＤＭＦ（２ml）中の４−｛４−［２,３−エポキシプロポキシ］アニリノ｝−
６−［Ｎ−（２−シアノエチル）−２,５−ジクロロアニリノ］ピリミジン（参
考例７、３９６mg）の溶液に、ジメチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ、３.５ml）を
加え、そして反応物を６時間撹拌した。混合物を水中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出
した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させた。残留物をカラム
クロマトグラフィによってＤＣＭ：ＭｅＯＨ：濃アンモニア；９１：８：１で溶
出して精製し、無色の油状物として生成物（３６６mg、８４％）を得た。NMR: 2
.15 (6H, s), 2.20-2.42 (2H, m), 2.84 (2H, m), 3.72-4.22 (5H, m), 4.77 (1
H, d), 5.27 (1H, s), 6.81 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.56 (1H, dd), 7.76 (2H
, m), 8.22 (1H, s), 8.88 (1H, s); m/z 501 (MH+)。
【０１４６】 実施例４〜７ 以下の化合物は、実施例３に記載されているものと類似の方法によって、式Ｇ
（方法Ｇおよび対応する参考例７および８の方法によって製造する−下記参照）
耳見耳の適当なＮ−アルキル化されたエポキシド出発物質を使用して製造した。
【化４３】
【０１４７】
【表１】
【０１４８】 実施例８ ４−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］ア
ニリノ｝−６−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２,５−ジクロロアニリノ］
ピリミジン ＤＭＦ（３ml）中の４−｛４−［２,３−エポキシプロポキシ］アニリノ｝−
６−（２,５−ジクロロアニリノ）ピリミジン（参考例９、３１６mg）の溶液に
、カリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、０.８６ml）
を−３５℃で加え、そして溶液を３０分間撹拌した。次いで、４−メトキシベン
ジルブロミド（０.３２ml）を加え、そして溶液を２.５時間かけて周囲温度に加
温させた。周囲温度で１時間撹拌した後、ジメチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ、２
ml）を加え、そして反応物をさらに１８時間撹拌した。次いで、溶液を水中へ注
ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発さ
せた。残留物をカラムクロマトグラフィによってＤＣＭ：ＭｅＯＨ：濃アンモニ
ア；９１：８：１で溶出して精製し、無色の油状物として表題化合物（２２０mg
、４９％）を得た。NMR: 2.19 (6H, s), 2.21-2.40 (2H, m), 3.68-3.92 (6H, m
), 4.76 (1H, m), 4.95 (2H, brs), 5.38 (1H, s), 6.81 (4H, m), 7.19 (2H, m
), 7.35 (3H, m), 7.42 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.83 (1H, s)
; m/z 568 (MH+)。
【０１４９】 実施例９〜１１ 式Ａの以下の化合物は、実施例８の方法によって、式Ｈ（方法Ｈおよび対応す
る参考例９の方法によって製造する−下記参照）の適当なＮ−アルキル化されて
いないエポキシドおよび適当なブロモ−置換されたアルキル化剤（実施例９とは
別であり、１−（３−ブロモプロピル）−２,２,５,５−テトラメチル−１−ア
ザ−２,５−ジシラシロペンタン（９７％）をアルキル化剤として使用し、それ
を反応条件下で加水分解してＲ2＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2の生成物を得る）を
用いて製造した。
【０１５０】
【表２】
【０１５１】 実施例１２ ４−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシルア
ニリノ］−６−（Ｎ−シアノメチル−２,４−ジフルオロアニリノ）ピリミジン 表題化合物は、実施例１の方法によって、出発物質として４−（４−ヒドロキ
シアニリノ）−６−（Ｎ−シアノメチル−２,４−ジフルオロアニリノ）ピリミ
ジン（参考例１〜４と類似の方法によって、適当なアニリンを用いて製造した）
を用いて製造した。収量：１３１mg：４６％。NMR: 2.18 (6H, s), 2.20-2.40 (
2H, m), 3.73-3.92 (3H, m), 4.74 (1H, d), 5.49 (1H, s), 6.83 (1H, d), 7.2
8 (1H, m), 7.37 (2H, d), 7.49-7.64 (2H, m), 8.32 (1H,s), 8.98 (1H, m); m
/z 455 (MH+)。
【０１５２】 実施例３〜１２のための出発物質の製造
【化４４】
【０１５３】 方法Ｇ 上記実施例のための出発物質は、容易に製造され、そして標準方法により単離
される。以下の反応（参考例７および８）は、上記の反応において使用する式Ｇ
のＮ−アルキル化されたエポキシド出発物質の製造の具体例である。
【０１５４】 参考例７ ４−｛４−［２,３−エポキシプロポキシ］アニリノ｝−６−［Ｎ−（２−シア
ノエチル）−２,５−ジクロロアニリノ］ピリミジン ＤＭＳＯ（３.７５ml）中４−｛４−[２,３−エポキシプロポキシ]アニリノ｝
−６−（２,５−ジクロロアニリノ）ピリミジン（参考例９、１.４ｇ）の溶液に
、Ｋ2ＣＯ3（１.１ｇ）および３−ブロモプロピオニトリル（０.６６ml）を加え
、そして反応物を２０時間撹拌した。混合物を水中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させた。残留物をカラムク
ロマトグラフィによってＤＣＭ：ＭｅＯＨ；９９：１で溶出して精製し、無色の
油状物として生成物（４３６mg、２６％）を得た。NMR: 2.66 (1H, t), 2.78-2.
92 (3H, m), 3.76 (1H, dd), 3.82-4.36 (3H, m), 5.28 (1H, s), 6.82 (2H, d)
, 7.38 (2H, d), 7.57 (1H, dd), 7.72 (1H,m), 8.25 (1H, s), 8.89 (1H, s);
m/z 456 (MH+)。
【０１５５】 参考例８ ４−［４−（２,３−エポキシプロポキシ）アニリノ］−６−［Ｎ−（２−フル
オロエチル）−２,４−ジフルオロアニリノ］ピリミジン ＤＭＦ（１１ml）中の４−［４−（２,３−エポキシプロポキシ）アニリノ］
−６−（２,４−ジフルオロアニリノ）ピリミジン（参考例９と類似の方法によ
って適当なアニリンを使用して製造した）（１.４ｇ）の溶液に、ナトリウムter
t−ブトキシド（５８０mg）を０℃で加え、そして混合物を１０分間撹拌した。
この溶液（２.２ml）の一部に、１−ブロモ−２−フルオロエタン（０.１１ml）
を加え、そして反応物を１時間撹拌した。次いで、溶液を水中へ注ぎ、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させた。残留物
をカラムクロマトグラフィによってＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１２５：２で溶出して精
製し、無色の油状物として生成物（２３７mg、７５％）を得た。NMR: 2.65 (2H,
m), 2.81 (2H, m), 3.79 (1H, dd), 4.01-4.18 (2H, m), 4.51 (2H, t), 4.67
(2H, t), 5.40 (1H, s), 6.82 (2H, d), 7.21 (1H, m), 7.30-7.59 (4H, m), 8.
20 (1H. s), 8.84 (1H, s)。
【０１５６】 方法Ｈ 式ＨのＮ−アルキル化されていないエポキシドは、４,６−ジクロロピリミジ
ンを、 ａ) ４−ヒドロキシアニリン（参考例５を参照）と反応させ、次いで ｂ) 関連した（Ｒ1置換された）アニリン（参考例４を参照）と反応させ、次い
で ｃ) エピブロモヒドリン（参考例９を参照）とエポキシドの形成する、ことによ
って得ることができる。 別法として、工程ａ) とｂ）は逆にすることができる。
【０１５７】 上記の実施例のための出発物質は、容易に製造され、そして標準方法により単
離される。以下の反応（参考例９）は、上記の反応において使用する式Ｈ
【化４５】 のＮ−アルキル化されていないエポキシド出発物質の製造を説明する。
【０１５８】 参考例９ ４−｛４−［２,３−エポキシプロポキシ］アニリノ｝−６−（２,５−ジクロロ
アニリノ）ピリミジン ＤＭＳＯ中の４−（４−ヒドロキシアニリノ）−６−（２,５−ジクロロアニ
リノ）ピリミジン（参考例６と同様にして適当なアニリンを用いて製造した；２
.８３ｇ）および 粉末状のＫ2ＣＯ3（２.２５ｇ）の溶液に、エピブロモヒドリ
ン（０.９８ml）を加え、そして反応物を２１時間撹拌した。溶液を水中へ注ぎ
、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4)
、そしてシリカ上で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィによって、Ｄ
ＣＭ：ＭｅＯＨ；５０：１で溶出して精製し、白色の固形物として表題化合物（
２.７６ｇ、８４％）を得た。NMR: 2.69 (1H, dd), 2.83 (1H, dd), 3.31 (1H,
m), 3.80 (1H, dd), 4.28 (1H, dd), 6.15 (1H, s), 6.92 (2H, d), 7.13 (1H,
dd), 7.38 (2H, d), 7.48 (1H, d), 8.00 (1H, m), 8.20 (1H, s), 8.71 (1H, s
), 8.99 (1H, s); m/z 403 (MH+)。
【０１５９】 実施例１３〜１４ 式Ａの以下の化合物は、実施例１に記載されたものと類似の方法によって、適
当な４−ヒドロキシ化合物（下の参考例１０および１１を参照）を使用して製造
した。
【０１６０】
【表３】
【０１６１】 実施例１３および１４のための出発物質の製造 実施例１３および１４のための式Ｉの出発物質は、参考例４または６の方法を
使用して適当なアニリンを用いて製造した。
【化４６】
【０１６２】
【表４】
【０１６３】 実施例１５ ４−［４−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）アニリノ］−
６−［（Ｎ−４,４,４−トリフルオロブチル）−２−クロロ−５−メチルアニリ
ノ］ピリミジン ４−（４−ヒドロキシアニリノ）−６−［（Ｎ−４,４,４−トリフルオロブチ
ル）−２−クロロ−５−メチルアニリノ］ピリミジン（参考例１４、２５０mg、
０.５７ミリモル）をＤＭＳＯ（２ml）中に溶解し、そしてＨ2ＣＯ3（１.１５ミ
リモル、１６０mg）を加えた。得られた懸濁液を３０分間撹拌して青緑色溶液を
得た。エピブロモヒドリン（０.１５ml、１.７ミリモル）を加え、溶液を一夜撹
拌した。この緑色溶液に、ｔ−ブチルアミン（１.２１ml、１１.４ミリモル）を
加え、そして反応物を１２時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ml）およびシリカ(３ｇ)
を加えた。混合物を高真空で蒸発乾燥させ、次いで１０ｇのMega Bond Elutカラ
ムへ入れた。ＤＣＭ（２×２５ml）、ＭｅＯＨ中２％ＮＨ3（３×２５ml）、Ｍ
ｅＯＨ中４％ＮＨ3（３×２５ml）、ＭｅＯＨ中６％ＮＨ3（３×２５ml）、Ｍｅ
ＯＨ中１０％ＮＨ3（９×２５ml）を用いて溶出し、そして生成物をピンク／茶
色の油状物（２８０mg、８６％）として単離した。M/z 566.7 (MH+)。
【０１６４】 実施例１６ ４−［４−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）アニリノ］
−６−(Ｎ−４,４,４−トリフルオロブチル−２−クロロ−５−メチルアニリノ)
ピリミジン ｔ−ブチルアミンの代わりにイソプロピルアミン（１１.５ミリモル、０.９８
ml）を使用したことを除いては、実施例１５の方法によって表題化合物を製造し
、ピンク／茶色の油状物（２７０mg、８５％）を得た。M/z 552.7 (MH+)。
【０１６５】 参考例１２ ４−クロロ−６−（２−クロロ−５−メチルアニリノ）ピリミジン テトラメチレンスルホン（１０ml）を４,６−ジクロロピリミジン（２５.０ｇ
、１７０ミリモル）に加え、そして１２５℃に加熱した。２−クロロ−５−メチ
ルアニリン（１１.９０ｇ、８４ミリモル、）を２０分かけて少しずつ加えた。
反応混合物を１２５℃に加熱した。反応を室温に冷まし、そしてＤＣＭ（２００
ml）を加えた。メタノール性アンモニアを用いて混合物をｐＨ９〜１０の塩基性
し、シリカ（１５ｇ）上で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィによっ
てＥｔＯＡｃ：イソヘキサン（１０：９０）で溶出して精製し、白色の固形物（
１２.２５ｇ、２９％）を得た。NMR (300 MHz): 2.3 (s, 3H), 6.7 (s, 1H), 7.
0 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.4 (s, 1H); m/z 254 (
MH+)。
【０１６６】 参考例１３ ４−クロロ−６−［Ｎ−４,４,４−トリフルオロブチル）−２−クロロ−５−メ
チルアニリノ］ピリミジン ４−クロロ−６−（２−クロロ−５−メチルアニリノ）ピリミジン（参考例１
２、１２.００ｇ、４７ミリモル）をＮＭＰ（３ml）中に溶解し、そして炭酸カ
リウム（１３.１１ｇ、９５ミリモル）および１,１,１−トリフルオロブタン（
１１.７７ｇ、６２ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間加熱し、
室温に冷ました。ＤＣＭ（１０ml）を加え、そして混合物をシリカ（２ｇ）上で
蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィによってＥｔＯＡｃ：イソヘキサ
ン（１０：９０）で溶出して精製し、無色の油状物（１４.１４ｇ、８２％）を
得た。NMR: 1.8 (m,2H), 2.3 (m, 5H), 3.8 (brs. 1H), 4.0 (brs, 1H), 7.2 (d
, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.4 (brs,1H); m/z 364.2 (MH+)。
【０１６７】 参考例１４ ４−（４−ヒドロキシアニリノ）−６−［(Ｎ−４,４,４−トリフルオロブチル)
−２−クロロ−５−メチルアニリノ］ピリミジン ４−クロロ−６−［（Ｎ−４,４,４−トリフルオロブチル）−２−クロロ−５
−メチルアニリノ］ピリミジン（参考例１３、７.００ｇ、１９ミリモル）をテ
トラメチレンスルホン（１５ml）中に懸濁し、そしてｐ−アミノフェノール（２
.０ｇ、１８ミリモル）を加えた。反応混合物を１６０℃で９０分間加熱し、そ
して室温に冷ました。ＤＣＭ（５０ml）およびシリカ（１０ｇ）を加え、そして
混合物を蒸発乾燥させた。ＭＰＬＣによって、ＤＣＭ、次いでＭｅＯＨ中２％Ｎ
Ｈ3で溶出して精製し、白色の固形物（６.５１ｇ、７７％）として生成物を単離
した。NMR (300 MHz) 1.8 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 5H), 5.2 (s, 1H), 6.6 (d, 2
H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.2 (s,1H), 8.6
(s, 1H), 9.0 (s, 1H); m/z 437.3 (MH+)。
【０１６８】 実施例１７ ４−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］ア
ニリノ｝−６−（Ｎ−シンナミル−４−ブロモアニリノ）ピリミジン ４−クロロ−６−［Ｎ−シンナミル−４−ブロモアニリノ］ピリミジン（参考
例１６、０.３８ｇ、０.９５ミリモル）をＮＭＰ（１ml）およびテトラメチレン
スルホン（１ml）の混合物に溶解した。４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ］アニリンジ二塩酸塩（参考例２１）（０.２６ｇ
、０.９２ミリモル）を加え、そして混合物を１６０℃に１時間加熱した。周囲
温度に冷ました後、茶色の溶液をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との
間で分配した。有機層を５０％水性ブラインで１回、そして飽和ブラインで１回
洗浄した。次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残
留物をカラムクロマトグラフィ［７ＭのＮＨ3／ＭｅＯＨ（４％）：ＤＣＭ］に
よって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして残留ガム質をエーテルに
溶解した。この溶液をろ過し、蒸発させて泡状物（０.３１ｇ、５７％）を得た
。NMR: 2.15 (s, 6H), 2.2-2.4 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 3H), 4.65 (d, 2H), 4.7
4 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.25-6.5 (m, 2H), 6.8 (d, 2H), 7.16-7.4 (m, 9H)
, 7.63 (d, 2H), 8.2 (s, 1H), 8.8 (s, 1H); m/z 574 [MH+]。
【０１６９】 実施例１８〜２２ 以下の化合物は、実施例１７に記載されているものと類似の方法によって適当
な出発物質を使用して製造した。実施例１８〜２０の出発物質は、参考例１６と
同様にして製造し、実施例２１および２２の出発物質は、参考例１７および１８
に記載されている。
【化４７】
【０１７０】
【表５】
【０１７１】 参考例１５ ４−クロロ−６−（４−ブロモアニリノ）ピリミジン ４,６−ジクロロピリミジン（３.０ｇ、２０ミリモル）を４−ブロモアニリン
（３.３ｇ、１９ミリモル）と混合し、そしてテトラメチレンスルホン中で１２
５℃に２時間加熱した。冷ました後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機部分を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、ろ過し、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ（
２０％）：イソヘキサン）によって精製して固形物（０.６ｇ、１１％）を得た
。M/z 284 (MH)+。
【０１７２】 参考例１６ ４−クロロ−６−（Ｎ−シンナミル−４−ブロモアニリノ）ピリミジン ４−クロロ−６−（４−ブロモアニリノ）ピリミジン（参考例１５）（０.３
ｇ、１.０ミリモル）およびシンナミルブロミド（０.２３ｇ、１.２ミリモル）
を、ＮＭＰ（２ml）中に溶解した。炭酸セシウム（０.５ｇ、１.５ミリモル）を
加え、そして混合物を７０℃に１時間加熱した。ＥｔＯＡｃ中に抽出して水性処
理した後、生成物をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ（４％）：イソヘキサ
ン）によって得た（０.４ｇ、９４％）。M/z 400 (MH)+。
【０１７３】 参考例１７ ４−クロロ−６−［Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）−２−クロロ−５−
メチルアニリノ］ピリミジン ４−クロロ−６−（２−クロロ−５−メチルアニリノ）ピリミジン（参考例１
２）（０.２８ｇ、１.１ミリモル）および１,１,１−トリフルオロ−４−ブロモ
ブタン（０.３２ｇ、１.６７ミリモル）をＮＭＰ（２ml）中に溶解した。無水炭
酸カリウム（０.３１ｇ、２.２ミリモル）を加え、そして混合物を５０℃で３時
間加熱した。水性処理の後、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィによってＥ
ｔＯＡｃ−イソヘキサン混合物を使用して生成物を得た（０.３ｇ、７５％）。M
/z 364 (MH)+。
【０１７４】 参考例１８ ４−クロロ−６−［Ｎ−（３−ブロモアリル）−２−クロロ−５−メチルアニリ
ノ］ピリミジン ４−クロロ−６−（２−クロロ−５−メチルアニリノ）ピリミジン（参考例１
２）（０.５ｇ、１.９７ミリモル）および１,３−ジブロモプロピレン［シス／
トランス混合物］（０.６ｇ、３.０ミリモル）を、ＮＭＰ（２ml）中に溶解した
。無水炭酸カリウム（０.５４ｇ、４ミリモル）を加え、そして混合物を室温で
１７時間撹拌した。水性処理の後、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィによ
ってＥｔＯＡｃ／イソヘキサン混合物（０.６８ｇ、９３％）を使用して生成物
を得た。M/z 372 (MH)+
【０１７５】 参考例１９ １−（４−ニトロフェノキシ）−２,３−エポキシプロパン １−（４−ニトロフェノキシ）−２,３−エポキシプロパンをSynthetic Commu
nications (1994), 24, 833-838中でZhen-Zhong Lui等により記載されているも
のと類似の方法によって製造した。 ４−ニトロフェノール（４.０ｇ）、無水炭酸カリウム（８.０ｇ）およびテト
ラブチルアンモニウムブロミド（０.４ｇ）を、エピブロモヒドリン（１０ml）
と混合した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。周囲温度に冷ました後に
、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてろ過した。ろ液を蒸発乾燥させ、そ
して残留物をトルエンと共に２回共蒸留した。得られた油状物をカラムクロマト
グラフィによって、ＥｔＯＲ（１.０％）：ＤＣＭで溶出して精製し、蒸発させ
て油状物として表題生成物を得、これを結晶化した（４.３６ｇ、７７.７％）。
NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.78 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 4.02 (d
d, 1 H), 4.38 (dd, 1H), 7.00 (d, 2H), 8.20 (d, 2H); m/z: (ES) 196(MH+)。
【０１７６】 参考例２０ ３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−１−（４−ニトロフェノキ
シ）プロパン １−（４−ニトロフェノキシ）−２,３−エポキシプロパン（参考例１９、４.
３ｇ）をメタノール（３０ml）およびＤＭＦ（１０ml）中に溶解した。ジメチル
アミン（メタノール中の２Ｍ溶液、１７ml）を加え、そして混合物を周囲温度で
一夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾燥させ、そして残留物を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液およびＥｔＯＡｃ中に溶解した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、飽和ブラインで
２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、油状物と
して表題生成物を得、これを高真空下でゆっくりと結晶させた（４.７９ｇ、８
９.９％）。NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.33 (s, 6H), 2.98 (m, 1H), 2.54 (m, 1H
), 4.00 (m, 3H), 7.00 (d, 2H), 8.20 (d, 2H); m/z: (ES+) 241 (MH+)。
【０１７７】 参考例２１ ４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］アニリン ３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェノ
キシ）プロパン（参考例２０、３.７５ｇ）をＥｔＯＨ（４０ml）中に溶解した
。窒素雰囲気下で、１０％のパラジウム／炭素（０.４ｇ）を加えた。窒素雰囲
気を水素に置き換え、そして反応混合物を一夜撹拌した。珪藻土を通した濾過に
よって触媒を除去し、そしてろ液は蒸発乾燥させた。残留物を少量のイソプロパ
ノールを含むジエチルエーテル中に溶解し、そして塩酸溶液（エーテル中１Ｍ、
１６ml）を加えた。エーテルを蒸発させ、そして固形残留物をイソプロパノール
中に懸濁した。この混合物を蒸気浴上で数分間加熱し、それから周囲温度に冷ま
した。得られた粉末を濾過によって集め、イソプロパノール、エーテルで洗浄し
、そして乾燥して表題生成物（３.０４ｇ、７２.４％）を得た。NMR (300 MHz):
2.80 (s, 6H), 3.15 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 5.93 (br S, 1H)
, 6.88 (m, 4H); m/z: (ES+) 211 (MH+); EA: C11H18N2O2.1.6 HCl 理論 C; 49.
2, H; 7.4, N; 10.4, Cl; 21.7％: 実測: C; 49.2, H; 7.2, N; 10.1; Cl; 19.1
％。
【０１７８】 実施例２３ 以下は、ヒトの治療または予防に使用するための式(Ｉ)の化合物またはその医
薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル（以後、化合物Ｘ）
を含む代表的な医薬剤形を説明している： (ａ)：錠剤Ｉ mg／錠剤 化合物Ｘ １００ ラクトースＰｈ.Ｅｕｒ １８２.７５ クロスカルメロースナトリウム １２.０ トウモロコシ澱粉ペースト(５％w/vペースト) ２.２５ ステアリン酸マグネシウム ３.０
【０１７９】 (ｂ)：錠剤II mg／錠剤 化合物Ｘ ５０ ラクトースＰｈ.Ｅｕｒ ２２３.７５ クロスカルメロースナトリウム ６.０ トウモロコシ澱粉 １５.０ ポリビニルピロリドン(５％w/vペースト) ２.２５ ステアリン酸マグネシウム ３.０
【０１８０】 (Ｃ)：錠剤III mg／錠剤 化合物Ｘ １.０ ラクトースＰｈ.Ｅｕｒ ９３.２５ クロスカルメロースナトリウム ４.０ トウモロコシ澱粉ペースト(５％w/vペースト) ０.７５ ステアリン酸マグネシウム １.０
【０１８１】 (ｄ)：カプセル mg／カプセル 化合物Ｘ １０ ラクトースＰｈ.Ｅｕｒ ４８８.５ ステアリン酸マグネシウム １.５
【０１８２】 (ｅ)：注射剤Ｉ (５０mg／ml) 化合物Ｘ ５.０％ｗ／ｖ １Ｍの水酸化ナトリウム溶液 １５.０ｖ／ｖ ０.１Ｍの塩酸 （ｐＨ７.６に調節するため） ポリエチレングリコール４００ ４.５％ｗ／ｖ 注射剤のための水 １００％まで：
【０１８３】 (ｆ)：注射剤II １０mg／ml 化合物Ｘ １.０％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ３.６％ｗ／ｖ ０.１Ｍの水酸化ナトリウム溶液 １５.０％ｖ／ｖ 注射剤のための水 １００％まで
【０１８４】 (ｇ)：注射剤II (１mg／ml、ｐＨ６に緩衝化された) 化合物Ｘ ０.１％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ２.２６％ｗ／ｖ クエン酸 ０.３８％ｗ／ｖ ポリエチレングリコール４００ ３.５％ｗ／ｖ 注射剤のための水 １００％まで
【０１８５】 注： 上記の処方物は、医薬分野でよく知られている慣用の方法によって得ることが
できる。錠剤(ａ)〜(ｃ)は、慣用の手段で腸溶コーティングして、例えば酢酸フ
タル酸セルロースのコーティングを施すことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ジャネット・エリザベス・ピーズ イギリス国チェシア州エス・ケイ10・４テ ィー・ジー．マックルズフィールド．オー ルダリーパーク Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 BC42 MA04 NA14 ZB26

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、Ｒ1は、（１−６Ｃ）アルキル［場合により、ハロ、アミノ、（１−４
    Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ、シア
    ノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイ
    ル、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、フェニルチオ、フ
    ェノキシ、ピリジル、モルホリノから独立して選ばれる１または２個の置換基に
    より置換されている］、ベンジル、２−フェニルエチル、（３−５Ｃ）アルケニ
    ル［場合により、３個までのハロ置換基によって、または１個のトリフルオロメ
    チル置換基もしくは１個のフェニル置換基により置換されている］、Ｎ−フタル
    イミド−（１−４Ｃ）アルキル、（３−５Ｃ）アルキニル［場合により、１個の
    フェニル置換基により置換されている］および（３−６Ｃ）シクロアルキル−（
    １−６Ｃ）アルキルから選ばれ、 その際、Ｒ1中のいずれかのフェニルまたはベンジル基は、場合によりハロゲ
    ノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−
    ３Ｃ）アルキル］アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−３Ｃ）アルキル
    ［場合により、ハロゲノ、シアノ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、ジ−
    ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから独
    立して選ばれる１または２個の置換基により置換されている］、（３−５Ｃ）ア
    ルケニル［場合により、３個までのハロ置換基によって、または１個のトリフル
    オロメチル置換基によって置換されている］、（３−５Ｃ）アルキニル、（１−
    ３Ｃ）アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ−（１−３Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−
    ３Ｃ）アルコキシカルボニルから選ばれる３個までの置換基により置換されてお
    り、 Ｑ1およびＱ2は、独立してフェニル、ナフチル、インダニルおよび１,２,３,
    ４−テトラヒドロナフチルから選ばれ、 そしてＱ1およびＱ2の一方または両方は、任意の可能な炭素原子上で式(Ｉａ)
    の１個の置換基を有しており、そしてＱ2は、場合により任意の可能な炭素原子
    上で式（Ｉａ） 【化２】 ［但し、Ｑ1中に存在する時は、式（Ｉａ）の置換基は−ＮＨ−結合に隣接して
    いない］ ［式中、ＸはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲｘ［ここで、Ｒｘは（１−４Ｃ）
    アルキルであり、場合によりハロ、アミノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシま
    たはヒドロキシから選ばれる１個の置換基により置換されている］であり、 Ｙは、Ｈであるか、またはＺについて定義した通りであり、 Ｚは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル
    チオ、−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル]2、−ＮＨ−
    （３−８Ｃ）シクロアルキル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、
    ピペラジン−１−イル［場合により、４−位において、（１−４Ｃ）アルキルま
    たは（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されている］、モルホリノまたはチオ
    モルホリノであり、 ｎは、１、２または３であり、ｍは、１、２または３である］のさらなる置換
    基を有することができ、 そしてＱ1およびＱ2は、それぞれ場合によりそして独立して任意の可能な炭素
    原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、（２−
    ４Ｃ）アルケニル［場合により、３個までのハロ置換基によって、または１個の
    トリフルオロメチル置換基によって置換されている］、（２−４Ｃ）アルキニル
    、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ
    ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ−（１−４Ｃ）アル
    キル、アミノ（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−３Ｃ
    ）アルキル、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−３Ｃ）アルキル、シ
    アノ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−４Ｃ）
    −アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキル、カルボキシ−（
    １−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキ
    ル、カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモ
    イル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］−カルバモ
    イル−（１−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、
    ピペリジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−イル−（１−
    ３Ｃ）アルキル、モルホリノ−（１−３Ｃ）アルキル、チオモルホリノ−（１−
    ３Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、（１−
    ４Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−４Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１−４
    Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルコ
    キシ、Ｎ,Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）−アルキル］−カルバモイル−（１−４Ｃ）
    アルコキシ、２−アミノエトキシ、２−（１−４Ｃ）アルキルアミノエトキシ、
    ２−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノエトキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカ
    ルボニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルコキシ、２−
    ヒドロキシエトキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（２−４Ｃ）アルコキ
    シ、２−（１−４Ｃ）アルコキシエトキシ、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルコキ
    シ、（３−５Ｃ）アルケニルオキシ、（３−５Ｃ）アルキニルオキシ、（１−４
    Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキル
    スルホニル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ
    ）アルキルスルフィニル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキルスルホニル、ウレ
    イド（Ｈ2Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−）、（１−４Ｃ）アルキルＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、ジ
    −［（１−４Ｃ）アルキル］Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルＮＨ−Ｃ
    Ｏ−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル］−、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］Ｎ−ＣＯ−
    Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル］−、カルバモイル、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］
    カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ、
    （１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４
    Ｃ）アルカノイルアミノから独立して選ばれる４個までの置換基を有することが
    でき、 そしてまた、独立して、または上記の置換基に加えて、Ｑ1および／またはＱ2 は、場合により任意の可能な炭素原子上で、（３−８Ｃ）シクロアルキル、フェ
    ニル−（１−４Ｃ）アルキル、フェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニルチ
    オ、フェニル、ナフチル、ベンゾイル、フェノキシ、ベンズイミダゾール−２−
    イルおよび５または６−員の芳香族複素環（環炭素原子を通して結合しており、
    酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む）から
    独立して選ばれる２個までのさらなる場合による置換基を有することができ、そ
    の際、前記ナフチル、フェニル、ベンゾイル、５−または６−員の芳香族複素環
    の置換基ならびに前記フェニル−（１−４Ｃ）アルキル、フェニルチオ、フェノ
    キシおよびフェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ置換基中のフェニル基は、場合に
    よりハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立し
    て選ばれる５個までの置換基を有することができる｝のピリミジン誘導体または
    その医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、ベンジル［場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、ニ
    トロ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−３Ｃ）アルキル］ア
    ミノ、シアノ、トリフルオロメチル、(１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アル
    コキシ、−ＳＨ、Ｓ−(１−３Ｃ)アルキル、カルボキシおよび(１−３Ｃ）アル
    コキシカルボニルから独立して選ばれる３個までの置換基によって置換されてい
    る］、(３−５Ｃ)アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アル
    キル、（１−４Ｃ）アルキル［場合により、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフ
    ルオロメチルおよびシアノから独立して選ばれる１または２個の置換基によって
    置換されている］、または１〜３個のハロ基もしくは１個のフェニル置換基によ
    って置換された（３−５Ｃ）アルケニルであり、 Ｑ1およびＱ2が、独立してフェニル、ナフチル、インダニルおよび１,２,３,
    ４−テトラヒドロナフチルから選ばれ、 そしてＱ1およびＱ2の一方または両方が、任意の可能な炭素原子上で式(Ｉａ)
    の１個の置換基を有しており、そしてＱ2が、場合により任意の可能な炭素原子
    上で、式（Ｉａ）のさらなる置換基を有することができ［但し、Ｑ1中に存在す
    る時は、式（Ｉａ）の置換基は−ＮＨ−結合に隣接していない］、 Ｘが、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲｘ［ここで、Ｒｘは、（１−４Ｃ）ア
    ルキルであり、場合によりハロ、アミノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシまた
    はヒドロキシから選ばれる１個の置換基により置換されている］であり、 Ｙが、ＨであるかまたはＺについて定義された通りであり、 Ｚが、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル
    チオ、−ＮＨ（1−４Ｃ）アルキル、−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル]2、−ＮＨ−
    （３−８Ｃ）シクロアルキル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、
    ピペラジン−１−イル［場合により４−位において、（１−４Ｃ）アルキルまた
    は（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されている］、モルホリノまたはチオモ
    ルホリノであり、 ｎが、１、２または３であり、ｍが、１、２または３であり、 そして、Ｑ1およびＱ2が、それぞれ場合によりそして独立して任意の可能な炭
    素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、（２
    −４Ｃ）アルケニル［場合により、３個までのハロ置換基によってまたは１個の
    トリフルオロメチル置換基によって置換されている］、（２−４Ｃ）アルキニル
    、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ
    ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ−（１−４Ｃ）アル
    キル、アミノ−（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−３
    Ｃ）アルキル、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−３Ｃ）アルキル、
    シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−４Ｃ
    ）−アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキル、カルボキシ−
    （１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アル
    キル、カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバ
    モイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］−カルバ
    モイル−（１−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル
    、ピペリジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−イル−（１
    −３Ｃ）アルキル、モルホリノ−（１−３Ｃ）アルキル、チオモルホリノ−（１
    −３Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、（１
    −４Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−４Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１−
    ４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アル
    コキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−カルバモイル−（１−４Ｃ）
    アルコキシ、２−アミノエトキシ、２−（１−４Ｃ）アルキルアミノエトキシ、
    ２−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノエトキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカ
    ルボニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルコキシ、２−
    ヒドロキシエトキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（２−４Ｃ）アルコキ
    シ、２−（１−４Ｃ）アルコキシエトキシ、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルコキ
    シ、（３−５Ｃ）アルケニルオキシ、（３−５Ｃ）アルキニルオキシ、（１−４
    Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキル
    スルホニル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ
    ）アルキルスルフィニル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキルスルホニル、ウレ
    イド（Ｈ2Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−）、（１−４Ｃ）アルキルＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、ジ
    −［（１−４Ｃ）アルキル］Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルＮＨ−Ｃ
    Ｏ−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル］−、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］Ｎ−ＣＯ−
    Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル］−、カルバモイル、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］
    カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ、
    （１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４
    Ｃ）アルカノイルアミノから独立して選ばれる４個までの置換基を有することが
    でき、 そしてまた、独立して、または上記の置換基に加えて、Ｑ1および／またはＱ2 が、場合により任意の可能な炭素原子上で、（３−８Ｃ）シクロアルキル、フェ
    ニル−（１−４Ｃ）アルキル、フェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニルチ
    オ、フェニル、ナフチル、ベンゾイル、フェノキシ、ベンズイミダゾール−２−
    イルおよび５−または６−員の芳香族複素環（環炭素原子を通して結合しており
    、そして酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含
    む）から独立して選ばれる２個までのさらなる置換基を有することができ、その
    際、前記ナフチル、フェニル、ベンゾイル、５−または６−員の芳香族複素環の
    置換基ならびに前記フェニル−（１−４Ｃ）アルキル、フェニルチオ、フェノキ
    シおよびフェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ置換基の中のフェニル基は、場合に
    よりハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立し
    て選ばれる５個までの置換基を有することができる、請求項１に記載の式（Ｉ）
    のピリミジン誘導体、またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解
    可能なエステル。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、ベンジル［場合により、１個の（１−３Ｃ）アルコ
    キシ置換基によって置換されている］、（３−５Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）
    シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［場合により、
    ヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選ば
    れる１または２個の置換基により置換されている］、または１〜３個のハロ基も
    しくは１個のフェニル置換基によって置換された（３−５Ｃ）アルケニルであり
    、 Ｑ1およびＱ2が、独立してフェニルまたはインダニルから選ばれ、 そしてＱ1およびＱ2の一方または両方が、任意の可能な炭素原子上で式(Ｉａ)
    の１個の置換基を有しており、そしてＱ2が、場合により任意の可能な炭素原子
    上で、式（Ｉａ）のさらなる置換基を有することができ［但し、Ｑ1中に存在す
    る時は、式（Ｉａ）の置換基は−ＮＨ−結合に隣接していない］、 Ｘが、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲｘ［ここで、Ｒｘは（１−４Ｃ）アル
    キルであり、場合によりハロ、アミノ、シアノ、（1−４Ｃ）アルコキシまたは
    ヒドロキシから選ばれる１個の置換基により置換されている］であり、 Ｙが、Ｈであるか、またはＺについて定義された通りであり、 Ｚが、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル
    チオ、−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル]2、−ＮＨ−
    （３−８Ｃ）シクロアルキル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、
    ピペラジン−１−イル[場合により４−位において、（１−４Ｃ）アルキルまた
    は（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されている］、モルホリノまたはチオモ
    ルホリノであり、 ｎが、１、２または３であり、ｍが、１、２または３であり、 そしてＱ1が、場合により任意の可能な炭素原子上で、ハロゲノ、チオ、ニト
    ロ、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル［場合により、３個までのハ
    ロ置換基によって、または１個のトリフルオロメチル置換基により置換されてい
    る］、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アル
    コキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル
    、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ
    −［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノから独立
    して選ばれる４個までの置換基を有することができ、 そして、Ｑ2が、場合により、任意の可能な炭素原子上でハロゲノ、ヒドロキ
    シ、チオ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル［場合により
    、３個までのハロ置換基によって、または１個のトリフルオロメチル置換基によ
    って置換されている］、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）アルカノイル、
    （１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１
    −６Ｃ）アルキル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、（１−４Ｃ）ア
    ルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイ
    ルアミノから独立して選ばれる４個までの置換基を有することができ、 そしてまた、独立して、または上記の任意の置換基に加えて、Ｑ2が、場合に
    より任意の可能な炭素原子上でフェニルチオ、フェニル、フェノキシおよびベン
    ズイミダゾール−２−イルから独立して選ばれる２個までのさらなる置換基を有
    することができる、請求項１または２に記載の式（Ｉ）のピリミジン誘導体、ま
    たはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、ベンジル［場合により、１個の（１−３Ｃ）アルコ
    キシ置換基によって置換されている］、（３−５Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）
    シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［場合により、
    ヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選ば
    れる１または２個の置換基により置換されている］または１〜３個のハロ基もし
    くは１個のフェニル置換基によって置換された（３−５Ｃ）アルケニルであり、 Ｑ1およびＱ2が、独立してフェニルまたはインダン−５−イルから選ばれ、 そしてＱ1およびＱ2の一方または両方が、任意の可能な炭素原子上で式(Ｉａ)
    の１個の置換基を有しており、そしてＱ2が場合により任意の可能な炭素原子上
    で式（Ｉａ）のさらなる置換基を有することができ［但し、Ｑ1中に存在する時
    は、式（Ｉａ）の置換基は−ＮＨ−結合に隣接していない］、 ＸがＯであり、ＹがＨまたはＯＨであり、そしてＺが−ＮＨ（１−４Ｃ）アル
    キル、−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル]2、−ＮＨ−（３−８Ｃ）シクロアルキル、
    ピロリジン−１−イルまたはピペラジン−１−イル［場合により４−位において
    、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されている
    ］であり、ｎが１または２であり、そして、ｍが１または２であり、 そしてＱ1が、場合により任意の可能な炭素原子上で、ハロゲノ、チオ、ニト
    ロ、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル［場合により、３個までのハ
    ロ置換基によって、または１個のトリフルオロメチル置換基によって置換されて
    いる］、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）ア
    ルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキ
    ル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、
    ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノから独
    立して選ばれる４個までの置換基を有することができ、 そしてＱ2が、場合により任意の可能な炭素原子上でハロゲノ、ヒドロキシ、
    チオ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル［場合により、３
    個までのハロ置換基によって、または１個のトリフルオロメチル置換基によって
    置換されている］、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１
    −４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６
    Ｃ）アルキル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキ
    ルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイルア
    ミノから独立して選ばれる４個までの置換基を有することができ、 そしてまた、独立して、または上記の任意の置換基に加えて、Ｑ2が、場合に
    より任意の可能な炭素原子上でフェニルチオ、フェニル、フェノキシおよびベン
    ズイミダゾール−２−イルから独立して選ばれる２個までのさらなる置換基を有
    することができる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のピリミジン
    誘導体またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル
    。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が、シアノメチル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＢｒ、−ＣＨ2Ｃ
    Ｈ2ＣＨ2ＣＦ3または−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−フェニルであり、 Ｑ1およびＱ2が、独立してフェニルまたはインダン−５−イルから選ばれ、 そしてＱ1およびＱ2の一方または両方が、任意の可能な炭素原子上で式(Ｉａ)
    の１個の置換基を有し、そしてＱ2が、場合により任意の可能な炭素原子上で式
    （Ｉａ）のさらなる置換基を有することができ［但し、Ｑ1中に存在する時は、
    式（Ｉａ）の置換基は、−ＮＨ−結合に隣接していない］、 ＸがＯであり、ＹがＨまたはＯＨであり、そしてＺが−ＮＨ（１−４Ｃ）アル
    キル、−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル]2、−ＮＨ−（３−８Ｃ）シクロアルキル、
    ピロリジン−１−イルまたはピペラジン−１−イル［場合により４−位において
    、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されている
    ］であり、ｎが１または２であり、そしてｍが１または２であり、 そしてＱ1および／またはＱ2が、独立して、そして場合により任意の可能な炭
    素原子上でハロゲノ、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、（２−
    ４Ｃ）アルケニル［場合により、３個までのハロ置換基によって、または１個の
    トリフルオロメチル置換基によって置換されている］、（２−４Ｃ）アルキニル
    、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ
    ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ−（１−４Ｃ）アル
    キル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］ア
    ミノ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノから独立して選ばれる４個までの置換基
    を有することができ、 そしてまた、独立して、または上記の任意の置換基に加えて、Ｑ1および／ま
    たはＱ2が、場合により任意の可能な炭素原子上でフェニルチオ、フェニル、フ
    ェノキシおよびベンズイミダゾール−２−イルから独立して選ばれる２個までの
    さらなる置換基を有することができる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式
    （Ｉ）のピリミジン誘導体またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水
    分解可能なエステル。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が、シアノメチル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＢｒ、−ＣＨ2Ｃ
    Ｈ2ＣＨ2ＣＦ3または−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−フェニルであり、 Ｑ1およびＱ2が、いずれもフェニルであり、 Ｑ1が任意の可能な炭素原子上で式（Ｉａ）の１個の置換基を有しており［但
    し、式（Ｉａ）の置換基は−ＮＨ−結合に隣接していない］、 ＸがＯであり、ＹがＨまたはＯＨであり、そして、Ｚが−ＮＨ（１−４Ｃ）ア
    ルキルまたは−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル]2であり、ｎが１または２であり、そ
    してｍが１または２であり、 そしてＱ1および／またはＱ2が、場合により任意の可能な炭素原子上でハロゲ
    ノ、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル
    ［場合により、３個までのハロ置換基によって、または１個のトリフルオロメチ
    ル置換基によって置換されている］、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）ア
    ルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、ヒド
    ロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、（
    １−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ
    ）アルカノイルアミノから独立して選ばれた４個までの置換基を有することがで
    き、 そしてまた、独立して、または上記の任意の置換基に加えて、Ｑ1および／ま
    たはＱ2が、場合により任意の可能な炭素原子上でフェニルチオ、フェニル、フ
    ェノキシおよびベンズイミダゾール−２−イルから独立して選ばれる２個までの
    置換基を有することができる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の
    ピリミジン誘導体またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能
    なエステル。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が、シアノメチル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＢｒ、−ＣＨ2Ｃ
    Ｈ2ＣＨ2ＣＦ3または−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−フェニルであり、 Ｑ1およびＱ2が、いずれもフェニルであり、 Ｑ1が任意の可能な炭素原子上で式（Ｉａ）の１個の置換基を有しており［但
    し、式（Ｉａ）の置換基は−ＮＨ−結合に隣接していない］、 ＸがＯであり、ＹがＯＨであり、そして、Ｚが−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキルま
    たは−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル]2であり、ｎが１または２であり、そしてｍが
    １または２であり、そしてＱ2が、場合により任意の可能な炭素原子上でハロゲ
    ノ、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル
    ［場合により、３個までのハロ置換基によって、または１個のトリフルオロメチ
    ル置換基によって置換されている］、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）ア
    ルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、ヒド
    ロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、（
    １−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ
    ）アルカノイルアミノから独立して選ばれる２個までの置換基を有することがで
    きる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のピリミジン誘導体または
    その医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
  8. 【請求項８】 ４−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロ
    キシ−プロポキシ］アニリノ｝−６−（Ｎ−シアノメチル−２−ブロモ−４−メ
    チルアニリノ）ピリミジン、 ４−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ]
    アニリノ｝−６−（Ｎ−シアノメチル−２−クロロ−５−メチルアニリノ）ピリ
    ミジン、 ４−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ]
    アニリノ｝−６−（Ｎ−シアノメチル−２,５−ジクロロアニリノ）ピリミジン
    、 ４−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ]
    アニリノ｝−６−（Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）−２,５−ジクロロ
    アニリノ）ピリミジン、 ４−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ]
    アニリノ｝−６−（Ｎ−（３−フェニルプロパ−２−エニル）−２,４−ジフル
    オロアニリノ）ピリミジン、 ４−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ]
    アニリノ｝−６−（Ｎ−（３−フェニルプロパ−２−エニル）−２−クロロ−４
    −メチルアニリノ）ピリミジン である請求項１に記載の式（Ｉ）のピリミジン誘導体、またはその医薬上許容し
    うる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
  9. 【請求項９】 ａ）〜ｉ）： ａ) 式（II）： 【化３】 (式中、Ｌは、下記に定義の置換可能な基である）のピリミジンを、式(III): 【化４】 の化合物と反応させる： ｂ) 式（IV）： 【化５】 （式中、Ｌは、下記に定義の置換可能な基である）のピリミジンを、式(Ｖ): 【化６】 の化合物と反応させる： ｃ) 式（VI）： 【化７】 のピリミジンを、式（VII） Ｒ1−Ｌ (VII) （式中、Ｌは、下記に定義の置換可能な基である）の化合物と反応させる： ｄ) 式（Ｉ）（式中、ｎが、１、２または３であり、ｍ＝１およびＹがＯＨ、Ｎ
    Ｈ2またはＳＨである）の化合物については、式（VIII）： 【化８】 (式中、ＡはＯ、ＳまたはＮＨである)の３−員のヘテロアルキル環を、式(IX): Ｚ−Ｄ (IX) （式中、Ｄは、Ｈまたは適切な対イオンである）の求核試薬と反応させる； ｅ) 式（Ｉ）（式中、Ｘは酸素である）の化合物については、式（Ｘ）： 【化９】 のアルコールを式（XI）： 【化１０】 のアルコールと反応させる； ｆ) 式（Ｉ）（式中、ＸがＣＨ2、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、ＹがＯＨであり、
    そしてｍが２または３である）の化合物については、式（XII）： 【化１１】 （式中、−ＯＬｇは、脱離基、例えばメシラートまたはトシラートである）の化
    合物を、式Ｚ−Ｄ（IX）（式中、ＤはＨまたは適切な対イオンである）の求核試
    薬と反応させる； ｇ) 式（Ｉ）（式中、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、ＹはＨであり、
    ｎは１、２または３であり、そしてｍは１、２または３である）の化合物につい
    ては、式（XIII）： 【化１２】 （式中、−ＯＬｇは脱離基、例えばメシラートまたはトシラートである）の化合
    物を、式Ｚ−Ｄ（IX）（式中、ＤはＨまたは適切な対イオンである）の求核試薬
    と反応させる； ｈ) 式（Ｉ）（式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、ＹはＨであり、ｎは、１
    、２または３であり、そしてｍは１、２または３である）の化合物については、
    式（XIV）の化合物を式（XV）： 【化１３】 の化合物と反応させる：または ｉ) ＺがＳＨである式（Ｉ）の化合物については、 対応する化合物中でチオアセテート基を転化し、その後で必要なら： (i) 式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に転化する； (ii) すべての保護基を除去する； (iii) 医薬上許容しうる塩または生体内で加水分解可能なエステルを形成する
    ；(ここで、Ｌは置換可能な基であり、そしてＤは水素または対イオンである）
    からなる請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
  10. 【請求項１０】 温血動物に請求項１〜８に記載の式（１）の化合物、また
    はその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルの有効な量
    を投与することからなる、温血動物での抗癌効果を得るための方法。
  11. 【請求項１１】 医薬として使用するための請求項１〜８のいずれか一項に
    記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分
    解可能なエステル。
  12. 【請求項１２】 温血動物での抗癌効果を得るために用いる医薬の製造にお
    ける請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許
    容しうる塩、もしくは生体内で加水分解可能なエステルの使用。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、
    またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル、およ
    び医薬上許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
JP2000567516A 1998-08-29 1999-08-24 ピリミジン化合物 Pending JP2002523498A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9818987.1A GB9818987D0 (en) 1998-08-29 1998-08-29 Chemical compounds
GB9828506.7 1998-12-24
GB9818987.1 1998-12-24
GBGB9828506.7A GB9828506D0 (en) 1998-12-24 1998-12-24 Chemical compounds
PCT/GB1999/002797 WO2000012486A1 (en) 1998-08-29 1999-08-24 Pyrimidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002523498A true JP2002523498A (ja) 2002-07-30
JP2002523498A5 JP2002523498A5 (ja) 2006-10-05

Family

ID=26314295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000567516A Pending JP2002523498A (ja) 1998-08-29 1999-08-24 ピリミジン化合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6632820B1 (ja)
EP (1) EP1107958B1 (ja)
JP (1) JP2002523498A (ja)
AT (1) ATE336484T1 (ja)
AU (1) AU5438499A (ja)
DE (1) DE69932828T2 (ja)
ES (1) ES2270612T3 (ja)
HK (1) HK1035529A1 (ja)
WO (1) WO2000012486A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011500685A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
JP2012524123A (ja) * 2009-04-20 2012-10-11 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド へテロアリール化合物およびその使用

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
WO2000012485A1 (en) 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
KR20010089284A (ko) 1998-10-01 2001-09-29 다비드 에 질레스 화합물
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DK1163237T3 (da) 1999-03-17 2004-08-02 Astrazeneca Ab Amidderivater
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE295354T1 (de) 2000-08-18 2005-05-15 Agouron Pharma Heterozyklische-hydroximino-fluorene und ihre verwendung zur inhibierung von proteinkinasen
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
DK2311825T3 (en) 2000-12-21 2016-01-18 Novartis Ag Pyrimidinamines AS ANGIOGENESEMODULATORER
GB0103926D0 (en) * 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2090571B1 (de) 2001-10-17 2012-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
US7589105B2 (en) * 2001-11-28 2009-09-15 Btg International Limited Preventives or remedies for alzheimer's disease, or amyloid protein fibril-formation inhibitors, which include a nitrogen-containing heteroaryl compound
CA2478338A1 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
US7442697B2 (en) 2002-03-09 2008-10-28 Astrazeneca Ab 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with CDK inhibitory activity
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205688D0 (en) * 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006064251A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Astrazeneca Ab 4- (4- (imidazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamides as cdk inhibitors
MX2008001428A (es) * 2005-07-30 2008-04-04 Astrazeneca Ab Compuestos de imidazolil-pirimidina para uso en el tratamiento de trastornos proliferativos.
WO2007036732A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Astrazeneca Ab Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity
TW200811169A (en) * 2006-05-26 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2179991A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximinsubstituierte Anilino-Pyrimidinderivate als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2179993A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoxidsubstituierte Anilinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2179992A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonsubstituierte Anlinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102009001438A1 (de) 2009-03-10 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Carbonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Tyk-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102009015070A1 (de) 2009-03-30 2010-10-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminocabonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Tyk-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102010014427A1 (de) 2010-04-01 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren
DE102010014426A1 (de) 2010-04-01 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren
MX2014011240A (es) 2012-03-21 2014-10-15 Bayer Ip Gmbh Uso de (rs)-s-ciclopropil-s-(4-{[4-{[(1r, 2r)-2-hidroxi-1-metilpro pil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida para el tratamiento de tumores especificos.
WO2014173815A1 (en) 2013-04-23 2014-10-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of (rs)-s-cyclopropyl-s-(4-{[4-{[(1r, 2r)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5- (trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulphoximide for the treatment of specific tumours
CN106146478B (zh) * 2015-04-10 2019-07-16 海南轩竹医药科技有限公司 三嗪衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09506363A (ja) * 1993-12-09 1997-06-24 ゼネカ・リミテッド ４，６−ジアニリノ−ピリミジン誘導体、それらの製造およびチロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの用途

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4946956A (en) 1988-09-21 1990-08-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. Arylenediamine substituted pyrimidines
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4983608A (en) 1989-09-05 1991-01-08 Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
AU658646B2 (en) 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5516775A (en) 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
WO1994007890A1 (en) 1992-10-05 1994-04-14 Ube Industries, Ltd. Pyrimidine compound
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
ATE325113T1 (de) 1993-10-01 2006-06-15 Novartis Pharma Gmbh Pharmacologisch wirksame pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung
US5612340A (en) 1993-10-01 1997-03-18 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
PT672041E (pt) 1993-10-01 2002-04-29 Novartis Ag Derivados da piridina farmacologicamente activos e processos para a sua preparacao
WO1996005177A1 (en) 1994-08-13 1996-02-22 Yuhan Corporation Novel pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
ES2208737T3 (es) 1995-03-10 2004-06-16 Berlex Laboratories, Inc. Derivados de benzamidina, su preparacion y su utilizacion como anticoagulantes.
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6096739A (en) 1996-03-25 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
JP3418624B2 (ja) 1996-06-10 2003-06-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998016230A1 (en) 1996-10-17 1998-04-23 Smithkline Beecham Corporation Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ZA9711092B (en) 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
EP0964864B1 (en) 1997-02-05 2008-04-09 Warner-Lambert Company LLC Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
DE19710435A1 (de) 1997-03-13 1998-09-17 Hoechst Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2291709A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
AU742293B2 (en) 1997-06-12 2001-12-20 Aventis Pharma Limited Imidazolyl-cyclic acetals
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
WO1999018942A1 (en) 1997-10-10 1999-04-22 Imperial College Innovations Ltd. Use of csaidtm compounds for the management of uterine contractions
ES2308821T3 (es) 1997-12-15 2008-12-01 Astellas Pharma Inc. Nuevos derivados de pirimidin-5-carboxamida.
AU1924699A (en) 1997-12-19 1999-07-12 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositionsand uses
TR200002760T2 (tr) 1998-03-27 2000-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV engelleyici pirimidin türevleri
WO2000012485A1 (en) 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
CN1326457A (zh) 1998-09-18 2001-12-12 巴斯福股份公司 作为激酶抑制剂的4－氨基吡咯并嘧啶
CZ2001960A3 (cs) 1998-09-18 2001-10-17 Basf Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidiny jako inhibitory protein kinasy
AU764479B2 (en) 1998-10-29 2003-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of IMPDH enzyme
AU6476599A (en) 1998-11-03 2000-05-22 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles
NZ513371A (en) 1999-02-01 2003-08-29 Cv Therapeutics Inc 2,6,9 trisubstituted purine inhibitors of cyclin dependant kinase 2 and IkappaB-alpha
GB9903762D0 (en) 1999-02-18 1999-04-14 Novartis Ag Organic compounds
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6627633B2 (en) 1999-03-17 2003-09-30 Albany Molecular Research, Inc. 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ATE311385T1 (de) 1999-10-27 2005-12-15 Novartis Pharma Gmbh Thiazol und imidazo(4,5-b)pyridin verbindungen und ihre verwendung als pharmazeutika
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09506363A (ja) * 1993-12-09 1997-06-24 ゼネカ・リミテッド ４，６−ジアニリノ−ピリミジン誘導体、それらの製造およびチロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの用途

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011500685A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
US8748606B2 (en) 2007-10-19 2014-06-10 Celgene Avilomics Research, Inc. 4,6-diaminopyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2014156489A (ja) * 2007-10-19 2014-08-28 Celgene Avilomics Research Inc ヘテロアリール化合物およびその使用
US9040541B2 (en) 2007-10-19 2015-05-26 Celgene Avilomics Research, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US9393246B2 (en) 2007-10-19 2016-07-19 Celgene Avilomics Research, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines as kinase inhibitors
JP2012524123A (ja) * 2009-04-20 2012-10-11 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド へテロアリール化合物およびその使用

Also Published As

Publication number Publication date
US6632820B1 (en) 2003-10-14
EP1107958A1 (en) 2001-06-20
DE69932828D1 (de) 2006-09-28
ATE336484T1 (de) 2006-09-15
AU5438499A (en) 2000-03-21
EP1107958B1 (en) 2006-08-16
ES2270612T3 (es) 2007-04-01
DE69932828T2 (de) 2007-10-18
WO2000012486A1 (en) 2000-03-09
HK1035529A1 (en) 2001-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002523498A (ja) ピリミジン化合物
US6670368B1 (en) Pyrimidine compounds with pharmaceutical activity
JP2002523497A (ja) ピリミジン化合物
JP4801335B2 (ja) 抗新生物薬としての２，４，ジ（ヘテロ−）アリールアミノ（−オキシ）−５−置換ピリミジン
US7153964B2 (en) Pyrimidine compounds
US6716831B1 (en) 2,4-diamino-pyrimidine deprivatives having anti-cell proliferative activity
KR100762190B1 (ko) 피리미딘 화합물
US20030149266A1 (en) 2,4-Di(hetero-)arylamino (oxy)-5-substituted pyrimidines as antineoplastic agents
JP2004502763A (ja) ピリミジン誘導体
JP2004502763A5 (ja)
KR20020083532A (ko) 4-아미노-5-시아노-2-아닐리노-피리미딘 유도체 및 세포주기 키나제 억제제로서의 이의 용도
US20100240686A1 (en) Chemical compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060814

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060814

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100119

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100629