JP2004502763A5 - - Google Patents
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Description
【書類名】 明細書
【発明の名称】 ピリミジン誘導体
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル:
【化1】
[式中:
R1は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり;
pは、0〜4であり;R1は同一でも異なってもよく;
R2は、スルファモイルまたは基B−E−であり;
qは、0〜2であり;R2は同一でも異なってもよく;p+q=1〜5であり;
R3は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはC3-8シクロアルキルであり;R3は炭素において1個以上のMで置換されていてもよく;かつ
R4は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキルまたはヘテロサイクリルであり;R4は1個以上のMで置換されていてもよく;ヘテロサイクリルが−NH−部分を含む場合、その窒素はZから選択される基で置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において1個以上のMで置換されていてもよい複素環式環を形成し;この複素環式環が−NH−部分を含む場合、その窒素はQから選択される基で置換されていてもよく;
Bは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、フェニル、複素環式基、フェニルC1-6アルキルまたは(複素環式基)C1-6アルキルから選択され;Bは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はGから選択される基で置換されていてもよく;
Eは、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-または-N(Ra)SO2-であり;Raは水素であるか、または1個以上のDで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、rは1〜2であり;
Dは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルから選択され;Dは炭素において1個以上のVで置換されていてもよく;
Mは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-6アルキル)2スルファモイル、C3-8シクロアルキル、フェニルまたは複素環式基から選択され;Mは炭素において1個以上のPで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はTから選択される基で置換されていてもよく;
P、XおよびVは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイルまたはN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;そして
G、Q、TおよびZは、独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され;G、QおよびTは独立して、炭素において1個以上のXで置換されていてもよい]。
【請求項2】
pが0である、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項3】
R2が、スルファモイルまたは基B−E−であり;
Bが、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたは(複素環式基)C1-6アルキルから選択され;Bは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はGから選択される基で置換されていてもよく;
Eが、-S(O)r-または-N(Ra)SO2-であり;Raは水素またはC1-6アルキルであり、rは2であり;
Dが、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノおよびC1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)から選択され;Dは炭素においてVから選択される基で置換されていてもよく;
Vが、ヒドロキシおよびジメチルアミノから選択され;そして
Gが、C1-4アルキルから選択される、
請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項4】
qが1である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項5】
R3が、水素またはC1-6アルキルであり;R3は1個以上のMで置換されていてもよく;かつ
R4が、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはC3-8シクロアルキルであり;R4は1個以上のMで置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において1個以上のMで置換されていてもよい複素環式環を形成し;この複素環式環が−NH−部分を含む場合、その窒素はQから選択される基で置換されていてもよく;
Mが、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルコキシカルボニル、C3-8シクロアルキルまたは複素環式基から選択され;Mは炭素においてPから選択される基で置換されていてもよく;
PおよびXが、独立してヒドロキシおよびメトキシから選択され;そして
Qが、C1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルまたはC1-4アルコキシカルボニルから選択され;Qは炭素において1個以上のXで置換されていてもよい、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項6】
pが0であり;
R2が、スルファモイル、メシル、エチルスルホニル、2−エトキシエチルスルホニル、プロピルスルホニル、3−イソプロピルアミノプロピルスルホニル、4−イソプロピルアミノブチルスルホニル、N−(テトラヒドロフル−2−イルメチル)スルファモイル、N−(ピリド−3−イルメチル)スルファモイル、N−(ピリド−2−イルメチル)スルファモイル、N−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)スルファモイル、N−(メチル)スルファモイル、N−(2−メトキシエチル)スルファモイル、N−(2−エチルチオエチル)スルファモイル、N−(2−モルホリノエチル)スルファモイル、N−(2−ピペリジノエチル)スルファモイル、N−(2−ピリド−2−イルエチル)スルファモイル、N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)スルファモイル、N−(2−イミダゾール−4−イルエチル)スルファモイル、N−(2−イソプロピルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−メシルエチル)スルファモイル、N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]スルファモイル、N−[2−(1−エチルピロリジン−2−イル)エチル]スルファモイル、N−(2−ピリド−2−イルエチル)スルファモイル、N−(2−ジエチルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−ピリド−4−イルエチル)スルファモイル、N−(2−アセトアミドエチル)スルファモイル、N−(2−ジメチルアミノエチル)スルファモイル、N−[2−(5−メチル−1,3,4−トリアゾール−2−イル)エチル]スルファモイル、N−(2−ヒドロキシエチル)スルファモイル、N−(2−シアノエチル)スルファモイル、N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−(メチル)スルファモイル、N−(2−メトキシエチル)−N−(メチル)スルファモイル、N−(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル、N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)スルファモイル、N−(3−イソプロピルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル、N−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシ−3−アミノプロピル)スルファモイル、N−(3−ヒドロキシプロピル)スルファモイル、N−(3−エトキシプロピル)スルファモイル、N−[3−(2−ジメチルアミノエチル)プロピル]スルファモイル、N−(3−モルホリノプロピル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシプロピル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシ−3−ピペリジノプロピル)スルファモイル、N−(3−ピペリジノプロピル)−N−(メチル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシブチル)スルファモイル、N−(ペンチル)スルファモイル、N−(5−ヒドロキシペンチル)スルファモイル、N−(アリル)スルファモイルまたはN−(2−プロピニル)スルファモイルであり;
qが1であり、R2が式(I)のアニリンのアミノ基に対してパラにあり;そして
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に、イソブチルアミノ、エチルアミノ、2−フルオロエチルアミノ、3−エトキシプロピルアミノ、ブチルアミノ、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ、3−モルホリノプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、テトラヒドロフル−2−イルメチルアミノ、2−ジメチルアミノエチルアミノ、シアノメチルアミノ、ピリド−3−イルメチルアミノ、ブトキシカルボニルメチルアミノ、2−(メトキシカルボニル)エチルアミノ、2−ヒドロキシエチルアミノ、メチルアミノ、2−プロピニルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、2−イミダゾール−4−イルエチルアミノ、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ、2,3−ジヒドロキシプロピルアミノ、2,2−ジメチルジオキソラン−4−イルメチルアミノ、プロピルアミノ、N−メチル−N−アリルアミノ、N−メチル−N−エトキシカルボニルメチルアミノ、N−メチル−N−(2−シアノエチル)アミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−(2−メトキシエチル)アミノ、ビス−(2−シアノエチル)アミノ、N−エチル−N−シクロヘキシルアミノ、N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−プロピニル)アミノ、モルホリノ、2,6−ジメチルモルホリノ、3,5−ジメチルピペリジノ、ピペリジノ、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル、4−エトキシカルボニルピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル、および3−ヒドロキシピロリジン−1−イルを形成している、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項7】
下記のものから選択される式(I)の化合物:
5−シアノ−4−n−ブチルアミノ−2−(4−メシルアニリノ)ピリミジン;
5−シアノ−4−エチルアミノ−2−{4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジン;
5−シアノ−4−エチルアミノ−2−{4−[N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジン;
5−シアノ−4−シクロプロピルアミノ−2−{4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジン;
5−シアノ−4−シクロプロピルアミノ−2−{4−[N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジン;
5−シアノ−4−シクロプロピルアミノ−2−[4−(エチルスルホニル)アニリノ]ピリミジン;
5−シアノ−4−シクロプロピルアミノ−2−(4−メシルアニリノ)ピリミジン;
5−シアノ−4−エチルアミノ−2−[4−(N−メチルスルファモイル)アニリノ]ピリミジン;
5−シアノ−4−シクロプロピルアミノ−2−{4−[N−(2−メトキシエチル)−N−(メチル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジン;および
5−シアノ−4−(エチルアミノ)−2−(4−エチルスルホニルアニリノ)ピリミジン;
またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項8】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬組成物。
【請求項9】
医薬として使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項10】
ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害(抗細胞増殖)作用を生じさせる際に使用する医薬の製造における、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用。
【請求項11】
細胞周期阻害(抗細胞増殖)作用をそうした処置が必要なヒトなどの温血動物において生じさせる方法であって、有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法。
【請求項12】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害(抗細胞増殖)作用を生じさせる際に使用する医薬組成物。
【請求項13】
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を製造するための方法(特に特定がなければ、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、pおよびqは請求項1において定義したとおりである)であって:
a)式(II)のピリミジン:
【化2】
[式中のLは置換可能な基である]
と式(III)のアニリン:
【化3】
を反応させること;
b)式(IV)のピリミジン:
【化4】
[式中のLは置換可能な基である]
と式(V)のアミン:
R 3 R 4 NH
(V)
を反応させること;
c)式(VI)の化合物:
【化5】
と式(VII)の化合物:
【化6】
[式中のTはOまたはSであり;R a は同一でも異なってもよく、C 1−6 アルキルから選択される]
を反応させること;
d)式(I)においてR 2 がスルファモイルまたは基B−E−であり、Eが−NHSO 2 −である化合物について、式(VIII)のピリミジン:
【化7】
[式中のXは置換可能な基である]
と式(IX)のアミン:
B−NH 2
(IX)
を反応させること;または
e)式(X)の化合物:
【化8】
[式中のR b は水素またはt−ブチルである]
を式(I)の化合物に変換すること;
を含み、次いで必要ならば:
i)式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換すること;
ii)保護基を除去すること;
iii)医薬的に許容できる塩またはインビボ加水分解性エステルを形成すること;
を含んでもよい、前記方法。
【請求項14】
ヒトなどの温血動物において癌の処置に使用する医薬の製造において使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項15】
白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、皮膚癌および外陰部の癌の処置に使用するための、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項16】
白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、皮膚癌および外陰部の癌の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項17】
癌、線維増殖性障害、分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性または慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性または慢性炎症、骨疾患、または網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項18】
癌、線維増殖性障害、分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性または慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性または慢性炎症、骨疾患、または網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に使用するための、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【0001】
本発明は、細胞周期阻害活性をもち、したがってそれらの抗細胞増殖(たとえば抗癌)活性のため有用であり、したがって人体または動物体の処置方法に有用な、ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩類もしくはインビボ加水分解性エステルに関する。本発明は、それらのピリミジン誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物において抗細胞増殖作用を生じさせる際に使用する医薬の製造におけるそれらの使用にも関する。
【0002】
サイクリンと呼ばれる細胞内タンパク質ファミリーが、細胞周期において中心的役割をもつ。サイクリンの合成と分解は緊密に制御され、それらの発現レベルは細胞周期中に変動する。サイクリンはサイクリン依存性セリン/トレオニンキナーゼ(CDK)に結合し、この結合が細胞内でのCDK(たとえばCDK1、CDK2、CDK4および/またはCDK6)活性に必須である。これらの各因子が連結してCDK活性を調節する詳細な様式は厳密にはほとんど分かっていないが、両者のバランスは細胞が細胞周期を続行するか否かを支配する。
【0003】
近年集中して行われた癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子に関する研究から、細胞周期への進入の調節が腫瘍における有糸分裂の鍵となる制御点として確認された。さらに、CDKは多数の癌遺伝子シグナリング経路の下流にあると思われる。サイクリンのアップレギュレーションおよび/または内因性阻害物質の欠失によるCDK活性調節異常が、有糸分裂シグナリング経路と腫瘍細胞増殖の間の重要な軸であると思われる。
【0004】
したがって、細胞周期キナーゼの阻害薬、特にCDK2、CDK4および/またはCDK6(これらはそれぞれS−期、G1−S期およびG1−S期において作動する)の阻害薬は細胞増殖、たとえば哺乳動物癌細胞増殖の選択的阻害薬として有用であると認識されている。
【0005】
本発明は、特定のピリミジン化合物がCDK2、CDK4およびCDK6に対する選択性を示して細胞周期キナーゼの作用を予想外に阻害し、したがって抗細胞増殖特性をもつという知見に基づく。そのような特性は、異常な細胞周期および細胞増殖に関連する疾病状態、たとえば癌(充実性腫瘍および白血病)、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に有用であると期待される。
【0006】
したがって本発明は、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを提供する:
【0007】
【化9】
【0008】
式中:
R1は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり;
pは、0〜4であり;R1の意義は同一でも異なってもよく;
R2は、スルファモイルまたは基B−E−であり;
qは、0〜2であり;R2の意義は同一でも異なってもよく;p+q=1〜5であり;
R3は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはC3-8シクロアルキルであり;R3は炭素において1個以上のMで置換されていてもよく;かつ
R4は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキルまたはヘテロサイクリルであり;R4は1個以上のMで置換されていてもよく;ヘテロサイクリルが−NH−部分を含む場合、その窒素はZから選択される基で置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において1個以上のMで置換されていてもよい複素環式環を形成し;この複素環式環が−NH−部分を含む場合、その窒素はQから選択される基で置換されていてもよく;
Bは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、フェニル、複素環式基、フェニルC1-6アルキルまたは(複素環式基)C1-6アルキルから選択され;Bは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はGから選択される基で置換されていてもよく;
Eは、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-または-N(Ra)SO2-であり;Raは水素であるか、または1個以上のDで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、rは1〜2であり;
Dは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルから選択され;Dは炭素において1個以上のVで置換されていてもよく;
Mは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-6アルキル)2スルファモイル、C3-8シクロアルキル、フェニルまたは複素環式基から選択され;Mは炭素において1個以上のPで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はTから選択される基で置換されていてもよく;
P、XおよびVは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイルまたはN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;そして
G、Q、TおよびZは、独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され;G、QおよびTは独立して、炭素において1個以上のXで置換されていてもよい。
【0009】
本明細書において、用語”アルキル”には直鎖および分枝鎖両方のアルキル基が含まれる。しかし、個々のアルキル基、たとえば”プロピル”という表現は直鎖形のみに特定される。たとえば”C1-6アルキル”にはC1-4アルキル、C1-3アルキル、プロピル、イソプロピルおよびt−ブチルが含まれる。しかし、個々のアルキル基、たとえば”プロピル”という表現は直鎖形のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基、たとえば”イソプロピル”は分枝鎖形のみに特定される。同様な取決めが他の基にも適用される。たとえば”フェニルC1-6アルキル”にはフェニルC1-4アルキル、ベンジル、1−フェニルエチルおよび2−フェニルエチルが含まれる。用語”ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わす。
【0010】
任意置換基が”1個以上の”基から選択される場合、この定義には特定された基のうちの1つから選択されるすべての置換基または特定された基のうち2以上から選択される置換基が含まれると理解すべきである。
【0011】
”複素環式基”は、飽和、部分飽和または不飽和の単環式または2環式環であって、4〜12個の原子を含み、そのうち少なくとも1つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、別途明記しない限り炭素または窒素結合し、−CH2−基は−C(O)−で交換されていてもよく、環窒素原子はC1-6アルキル基をもつこともでき、第四級化合物を形成していてもよく、あるいは環窒素および/または環硫黄原子は酸化されてN−オキシドおよび/またはS−オキシドを形成していてもよい。用語”複素環式基”の例および適切な意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、1,3−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、N−メチルピロリル、4−ピリドン、1−イソキノロン、2−ピロリドン、4−チアゾリドン、ピリジン−N−オキシドおよびキノリン−N−オキシドである。好ましくは”複素環式基”は飽和、部分飽和または不飽和の単環式または2環式環であって、5または6個の原子を含み、そのうち少なくとも1つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、別途明記しない限り炭素または窒素結合し、−CH2−基は−C(O)−で交換されていてもよく、環硫黄原子は酸化されてS−オキシドを形成していてもよい。他の態様において、好ましくは”複素環式基”は飽和、部分飽和または不飽和単環式環であって、5または6個の原子を含み、そのうち少なくとも1つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、別途明記しない限り炭素または窒素結合し、−CH2−基は−C(O)−で交換されていてもよく、環硫黄原子は酸化されてS−オキシドを形成していてもよい。より好ましくは”複素環式基”はテトラヒドロフリル、ピリジル、ピロリジノニル、モルホリノ、イミダゾリル、ピペリジニルまたはピロリジニルである。特に、”複素環式基”はテトラヒドロフリルまたはモルホリノである。本発明の他の態様において、特に”複素環式基”はモルホリノ、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピペラジニル、ピロリジニル、トリアゾリル、ジオキサニルおよびジオキソラニルである。
【0012】
”R3とR4は、それらが結合している窒素原子と一緒に複素環式環を形成している”場合、この”複素環式環”は飽和、部分飽和または完全不飽和の単環式または2環式環であって、4〜12個の原子を含み、そのうち少なくとも1つの原子は窒素原子であり、これにR3とR4が結合し、他の原子はすべて炭素原子であるか、あるいはそれらは炭素原子、および窒素、硫黄または酸素から選択される1〜3個の異種原子であり、−CH2−基は−C(O)−で交換されていてもよく、環窒素原子はC1-6アルキル基をもつこともでき、第四級化合物を形成していてもよく、あるいは環窒素および/または環硫黄原子は酸化されてN−オキシドおよび/またはS−オキシドを形成していてもよい。R3とR4はがそれらの結合している窒素原子と一緒に”複素環式環”を形成している場合、この窒素原子は第四級化していないこと、すなわち中性化合物が形成されることは理解されるであろう。用語”複素環式基”の例および適切な意義は、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルおよびトリアゾリルである。好ましくは”複素環式基”はモルホリノである。本発明の他の態様において、好ましくは”複素環式基”はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジン−1−イルまたはピペラジン−1−イルである。
【0013】
”ヘテロサイクリル”は、飽和単環式または2環式環であって、4〜12個の原子を含み、そのうち少なくとも1つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、別途明記しない限り炭素または窒素結合し、−CH2−基は−C(O)−で交換されていてもよく、環硫黄原子は酸化されてS−オキシドを形成していてもよい。用語”ヘテロサイクリル”の例は、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピラニル、2−ピロリドンおよび4−チアゾリドンである。本発明の1態様において、”ヘテロサイクリル”は飽和単環式環であって、5または6個の原子を含み、そのうち少なくとも1つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、別途明記しない限り炭素または窒素結合し、−CH2−基は−C(O)−で交換されていてもよく、環硫黄原子は酸化されてS−オキシドを形成していてもよい。本発明の他の態様において、”ヘテロサイクリル”はテトラヒドロフリルである。
【0014】
”C1-6アルカノイルオキシ”の例はアセトキシである。”C1-6アルコキシカルボニル”の例には、C1-4アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−およびt−ブトキシカルボニルが含まれる。”C1-6アルコキシ”の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。”C1-6アルカノイルアミノ”の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。”C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)”の例には、C1-4アルキルスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。”C1-6アルキルS(O)r(rは1〜2である)”の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。”C1-6アルカノイル”の例には、C1-4アルカノイル、プロピオニルおよびアセチル含まれる。”C1-6アルキルアミノ”の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。”N,N−(C1-6アルキル)2アミノ”の例には、ジ−N−メチルアミノ、ジ−(N−エチル)アミノおよびN−エチル−N−メチルアミノが含まれる。”C2-6アルケニル”の例は、ビニル、アリルおよび1−プロペニルである。”C2-6アルキニル”の例は、エチニル、1−プロピニルおよび2−プロピニルである。”N−(C1-6アルキル)スルファモイル”の例は、N−(メチル)スルファモイルおよびN−(エチル)スルファモイルである。”N−(C1-6アルキル)2スルファモイル”の例は、N,N−(ジメチル)スルファモイルおよびN−(メチル)−N−(エチル)スルファモイルである。”N−(C1-6アルキル)カルバモイル”の例は、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。”N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル”の例は、N,N−(C1-4アルキル) 2カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。”C3-8シクロアルキル”の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。”(複素環式基)C1-6アルキル”の例には、ピリジルメチル、3−モルホリノプロピルおよび2−ピリミド−2−イルエチルが含まれる。”C3-8シクロアルキルC1-6アルキル”の例は、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、2−シクロプロピルプロピルおよびシクロヘキシルエチルである。
【0015】
本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、たとえば十分に塩基性である本発明化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸(たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸)との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容できるカチオンを与える有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
【0016】
ヒトまたは動物の体内で分解して式(I)の化合物を与えるプロドラッグの形で式(I)の化合物を投与してもよい。プロドラッグの例には、式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルが含まれる。
【0017】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で分解して親酸または親アルコールを生成する医薬的に許容できるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容できるエステルには、C1-6アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチル;C1-6アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル;C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル、たとえば1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、たとえば5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル;およびC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、たとえば1−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明化合物中の任意のカルボキシ基において形成できる。
【0018】
ヒドロキシ基を含む式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルには、たとえばインビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を与える無機エステル、たとえばリン酸エステル、およびα−アシルオキシアルキルエーテルならびに関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび2,2−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについて選択されるインビボ加水分解性エステル形成基には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを生成)、ジアルキルカルバモイル、ならびにN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイル(カルバメートを生成)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の3−または4−位に結合したモルホリノおよびピペラジン−1−イルが含まれる。
【0019】
ある式(I)の化合物はキラル中心および/または幾何異性体中心(E−およびZ−異性体)をもつ可能性があり、本発明はCDK阻害活性をもつそのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体をすべて包含すると解すべきである。
【0020】
本発明は、CDK阻害活性をもついずれかおよびすべての互変異性体形の式(I)の化合物に関する。
ある式(I)の化合物は溶媒和した形および溶媒和しない形、たとえば水和形として存在する可能性があることも理解すべきである。本発明はCDK阻害活性をもつそのような溶媒和形をすべて包含すると解すべきである。
【0021】
したがって他の態様において本発明は、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを提供する:
【0022】
【化10】
【0023】
式中:
R1は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり;
pは、0〜4であり;R1の意義は同一でも異なってもよく;
R2は、スルファモイルまたは基B−E−であり;
qは、0〜2であり;R2の意義は同一でも異なってもよく;p+q=1〜5であり;
R3は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはC3-8シクロアルキルであり;これらのC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはC3-8シクロアルキルは1個以上のMで置換されていてもよく;かつ
R4は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはC3-8シクロアルキルであり;これらのC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはC3-8シクロアルキルは1個以上のMで置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において1個以上のMで置換されていてもよい複素環式環を形成し;この複素環式環が−NH−部分を含む場合、その窒素はQから選択される基で置換されていてもよく;
Bは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、フェニル、複素環式基、フェニルC1-6アルキルまたは(複素環式基)C1-6アルキルから選択され;これらのC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、フェニル、複素環式基、フェニルC1-6アルキルまたは(複素環式基)C1-6アルキルは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はGから選択される基で置換されていてもよく;
Eは、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-または-N(Ra)SO2-であり;Raは水素であるか、または1個以上のDで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、rは1〜2であり;
Dは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルから選択され;Dは炭素においてVから選択される基で置換されていてもよく;
Mは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-6アルキル)2スルファモイル、C3-8シクロアルキル、フェニルまたは複素環式基から選択され;Mは炭素においてPから選択される基で置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はTから選択される基で置換されていてもよく;
PおよびVは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイルまたはN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;そして
G、QおよびTは、独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される。
【0024】
R1、R2、R3、R4、pおよびqの好ましい意義は下記のものである。そのような意義は定義、特許請求の範囲、または前記および後記の態様のいずれについても適宜使用できる。
【0025】
好ましくは、R1はハロまたはC1-2アルキルである。
より好ましくは、R1はフルオロ、クロロまたはメチルである。
特に、R1はフルオロまたはクロロである。
【0026】
好ましくは、pは0〜2である;その際、R1の意義は同一でも異なってもよい。
より好ましくは、pは0または1である。
本発明の1態様において、好ましくはpは0である。
【0027】
本発明の他の態様において、好ましくはpは1である。
本発明の他の態様において、好ましくはpは2である;その際、R1の意義は同一でも異なってもよい。
【0028】
好ましくはpが1である場合、R1は式(I)のアニリン中のアミノ基に対してメタにある。
好ましくは、R2はスルファモイルまたは基B−E−であり;
Bは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキルまたは(複素環式基)C1-6アルキルから選択され;これらのC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキルまたは(複素環式基)C1-6アルキルは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はGから選択される基で置換されていてもよく;
Eは、-N(Ra)SO2-であり;Raは水素であり;
Dは、独立してハロ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、またはN−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノから選択され;
Gは、C1-4アルキルである。
【0029】
より好ましくは、R2はスルファモイルまたは基B−E−であり;
Bは、C1-6アルキルまたは(複素環式基)C1-6アルキルから選択され;これらのC1-6アルキルまたは(複素環式基)C1-6アルキルは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;
Eは、-N(Ra)SO2-であり;Raは水素であり;
Dは、独立してヒドロキシまたはN−(C1-6アルキル)アミノから選択される。
【0030】
特に、R2はスルファモイル、N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)スルファモイル、N−(3−(N−イソプロピルアミノ)プロピル)スルファモイルまたはN−(テトラヒドロフル−2−イルメチル)スルファモイルから選択される。
【0031】
本発明の他の態様において、好ましくはR2はスルファモイルまたは基B−E−であり;
Bは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたは(複素環式基)C1-6アルキルから選択され;Bは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はGから選択される基で置換されていてもよく;
Eは、-S(O)r-または-N(Ra)SO2-であり;Raは水素またはC1-6アルキルであり、rは2であり;
Dは、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノおよびC1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)から選択され;Dは炭素においてVから選択される基で置換されていてもよく;
Vは、ヒドロキシおよびジメチルアミノから選択され;そして
Gは、C1-4アルキルから選択される。
【0032】
本発明の他の態様において、より好ましくはR2はスルファモイルまたは基B−E−であり;
Bは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2,2−ジメチルプロピル、ペンチル、アリル、2−プロピニル、ピロリジン−2−イルメチル、ピリド−3−イルメチル、1,4−ジオキサン−2−イルメチル、ピリド−2−イルメチル、2−モルホリノエチル、2−1,3,4−トリアゾール−2−イルエチル、2−ピペリジノエチル、2−ピリド−2−イルエチル、2−ピリド−4−イルエチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、2−イミダゾール−4−イルエチル、3−イミダゾール−1−イルプロピル、3−モルホリノプロピル、3−ピペリジノプロピルまたはテトラヒドロフル−2−イルメチルから選択され;Bは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はGから選択される基で置換されていてもよく;
Eは、-S(O)r-または-N(Ra)SO2-であり;Raは水素またはC1-6アルキルであり、rは2であり;
Dは、独立してフルオロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、エチルチオおよびメシルから選択され;Dは炭素においてVから選択される基で置換されていてもよく;
Vは、ヒドロキシおよびジメチルアミノから選択され;そして
Gは、エチルから選択される。
【0033】
本発明の他の態様において、特にR2は下記のものである:スルファモイル、メシル、エチルスルホニル、2−エトキシエチルスルホニル、プロピルスルホニル、3−イソプロピルアミノプロピルスルホニル、4−イソプロピルアミノブチルスルホニル、N−(テトラヒドロフル−2−イルメチル)スルファモイル、N−(ピリド−3−イルメチル)スルファモイル、N−(ピリド−2−イルメチル)スルファモイル、N−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)スルファモイル、N−(メチル)スルファモイル、N−(2−メトキシエチル)スルファモイル、N−(2−エチルチオエチル)スルファモイル、N−(2−モルホリノエチル)スルファモイル、N−(2−ピペリジノエチル)スルファモイル、N−(2−ピリド−2−イルエチル)スルファモイル、N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)スルファモイル、N−(2−イミダゾール−4−イルエチル)スルファモイル、N−(2−イソプロピルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−メシルエチル)スルファモイル、N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]スルファモイル、N−[2−(1−エチルピロリジン−2−イル)エチル]スルファモイル、N−(2−ピリド−2−イルエチル)スルファモイル、N−(2−ジエチルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−ピリド−4−イルエチル)スルファモイル、N−(2−アセトアミドエチル)スルファモイル、N−(2−ジメチルアミノエチル)スルファモイル、N−[2−(5−メチル−1,3,4−トリアゾール−2−イル)エチル]スルファモイル、N−(2−ヒドロキシエチル)スルファモイル、N−(2−シアノエチル)スルファモイル、N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−(メチル)スルファモイル、N−(2−メトキシエチル)−N−(メチル)スルファモイル、N−(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル、N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)スルファモイル、N−(3−イソプロピルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル、N−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシ−3−アミノプロピル)スルファモイル、N−(3−ヒドロキシプロピル)スルファモイル、N−(3−エトキシプロピル)スルファモイル、N−[3−(2−ジメチルアミノエチル)プロピル]スルファモイル、N−(3−モルホリノプロピル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシプロピル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシ−3−ピペリジノプロピル)スルファモイル、N−(3−ピペリジノプロピル)−N−(メチル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシブチル)スルファモイル、N−(ペンチル)スルファモイル、N−(5−ヒドロキシペンチル)スルファモイル、N−(アリル)スルファモイルまたはN−(2−プロピニル)スルファモイル。
【0034】
好ましくはEは-NHSO2-である。
本発明の他の態様において、好ましくはEは-NHSO2-、-N(Me)SO2-または-SO2-である。
好ましくは、qは0または1である。
【0035】
本発明の1態様において、好ましくはqは0である。
本発明の他の態様において、好ましくはqは1である。
本発明の他の態様において、好ましくはqは2である;その際、R2の意義は同一でも異なってもよい。
【0036】
好ましくは、p+q=1または2である。
より好ましくは、p+q=1である。
好ましくはqが1である場合、R2は式(I)のアニリン中のアミノ基に対してメタまたはパラにある。
【0037】
好ましくはqが1である場合、R2は式(I)のアニリン中のアミノ基に対してパラにある。
好ましくは、R3は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり;これらのC1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは1個以上のMで置換されていてもよく;かつ
R4は、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり;これらのC1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは1個以上のMで置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において1個以上のMで置換されていてもよい複素環式環を形成し;この複素環式環が−NH−部分を含む場合、その窒素はQから選択される基で置換されていてもよい。
【0038】
より好ましくは、R3は水素またはC1-6アルキルであり;このC1-6アルキルは1個以上のMで置換されていてもよく;かつ
R4は、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルであり;これらのC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルは1個以上のMで置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に複素環式環を形成し;
Mは、独立してハロ、シアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニルまたは複素環式基から選択される。
【0039】
特に、R3は水素またはC1-4アルキルであり;かつ
R4は、C1-4アルキルまたはC2-4アルケニルであり;これらのC1-4アルキルまたはC2-4アルケニルは1個以上のMで置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒にモルホリノを形成し;
Mは、独立してフルオロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、エトキシカルボニルまたはモルホリノから選択される。
【0040】
より具体的には、R3とR4はそれらが結合している窒素と一緒にモルホリノ、イソブチルアミノ、エチルアミノ、2−フルオロエチルアミノ、3−エトキシプロピルアミノ、ブチルアミノ、(N−メチル)アリルアミノ、(N−メチル)エトキシカルボニルメチルアミノ、(N−メチル)−2−シアノエチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、(N−メチル)−2−メトキシエチルアミノ、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ、N,N−ジ−(2−シアノエチル)アミノまたは3−モルホリノプロピルアミノを形成する。
【0041】
本発明の他の態様において、好ましくはR3は水素またはC1-6アルキルであり;R3は1個以上のMで置換されていてもよく;かつ
R4は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはC3-8シクロアルキルであり;R4は1個以上のMで置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において1個以上のMで置換されていてもよい複素環式環を形成し;この複素環式環が−NH−部分を含む場合、その窒素はQから選択される基で置換されていてもよく;
Mは、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルコキシカルボニル、C3-8シクロアルキルまたは複素環式基から選択され;Mは炭素においてPから選択される基で置換されていてもよく;
PおよびXは、独立してヒドロキシおよびメトキシから選択され;そして
Qは、C1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルまたはC1-4アルコキシカルボニルから選択され;Qは炭素において1個以上のXで置換されていてもよい。
【0042】
本発明の他の態様において、より好ましくはR3は、水素、メチルまたはエチルであり;R3は1個以上のMで置換されていてもよく;かつ
R4は、メチル、エチル、ブチル、イソブチル、プロピル、アリル、2−プロピニル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり;R4は1個以上のMで置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において1個以上のMで置換されていてもよいモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジン−1−イルまたはピペラジン−1−イルを形成し;ピペラジン−1−イルは窒素においてQから選択される基で置換されていてもよく;
Mは、独立してフルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロプロピル、テトラヒドロフリル、ピリジル、イミダゾリル、ジオキソラニルまたはモルホリノから選択され;Mは炭素においてPから選択される基で置換されていてもよく;
PおよびXは、独立してヒドロキシおよびメトキシから選択され;そして
Qは、メチル、エチル、イソプロピル、エチルスルホニルまたはエトキシカルボニルから選択され;Qは炭素において1個以上のXで置換されていてもよい。
【0043】
特に、R3とR4はそれらが結合している窒素と一緒に下記の基を形成する:イソブチルアミノ、エチルアミノ、2−フルオロエチルアミノ、3−エトキシプロピルアミノ、ブチルアミノ、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ、3−モルホリノプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、テトラヒドロフル−2−イルメチルアミノ、2−ジメチルアミノエチルアミノ、シアノメチルアミノ、ピリド−3−イルメチルアミノ、ブトキシカルボニルメチルアミノ、2−(メトキシカルボニル)エチルアミノ、2−ヒドロキシエチルアミノ、メチルアミノ、2−プロピニルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、2−イミダゾール−4−イルエチルアミノ、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ、2,3−ジヒドロキシプロピルアミノ、2,2−ジメチルジオキソラン−4−イルメチルアミノ、プロピルアミノ、N−メチル−N−アリルアミノ、N−メチル−N−エトキシカルボニルメチルアミノ、N−メチル−N−(2−シアノエチル)アミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−(2−メトキシエチル)アミノ、ビス−(2−シアノエチル)アミノ、N−エチル−N−シクロヘキシルアミノ、N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−プロピニル)アミノ、モルホリノ、2,6−ジメチルモルホリノ、3,5−ジメチルピペリジノ、ピペリジノ、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル、4−エトキシカルボニルピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル、および3−ヒドロキシピロリジン−1−イル。
【0044】
したがって本発明の1態様においては、下記の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される:
pは0であり;
R2は、スルファモイルまたは基B−E−であり;
Bは、C1-6アルキルまたは(複素環式基)C1-6アルキルから選択され;これらのC1-6アルキルまたは(複素環式基)C1-6アルキルは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;
Eは、-N(Ra)SO2-であり;Raは水素であり;
Dは、独立してヒドロキシまたはN−(C1-6アルキル)アミノから選択され;
qは1であり;
R3は水素またはC1-6アルキルであり;このC1-6アルキルは1個以上のMで置換されていてもよく;かつ
R4は、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルであり;これらのC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルは1個以上のMで置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に複素環式環を形成し;
Mは、独立してハロ、シアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニルまたは複素環式基から選択される。
【0045】
したがって本発明の他の態様においては、上記の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される:
pは0であり;
R2はスルファモイル、N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)スルファモイル、N−(3−(N−イソプロピルアミノ)プロピル)スルファモイルまたはN−(テトラヒドロフル−2−イルメチル)スルファモイルであり;
qは1であり;
R3とR4はそれらが結合している窒素と一緒にモルホリノ、イソブチルアミノ、エチルアミノ、2−フルオロエチルアミノ、3−エトキシプロピルアミノ、ブチルアミノ、(N−メチル)アリルアミノ、(N−メチル)エトキシカルボニルメチルアミノ、(N−メチル)−2−シアノエチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、(N−メチル)−2−メトキシエチルアミノ、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ、N,N−ジ−(2−シアノエチル)アミノまたは3−モルホリノプロピルアミノを形成する。
【0046】
したがって本発明の他の態様においては、式(I)(前記)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される:
pは0であり;
本発明の他の態様において、好ましくはR2はスルファモイルまたは基B−E−であり;
Bは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたは(複素環式基)C1-6アルキルから選択され;Bは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はGから選択される基で置換されていてもよく;
Eは、-S(O)r-または-N(Ra)SO2-であり;Raは水素またはC1-6アルキルであり、rは2であり;
Dは、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノおよびC1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)から選択され;Dは炭素においてVから選択される基で置換されていてもよく;
Vは、ヒドロキシおよびジメチルアミノから選択され;
Gは、C1-4アルキルから選択され;
qは1であり;
R3は、水素またはC1-6アルキルであり;R3は1個以上のMで置換されていてもよく;かつ
R4は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはC3-8シクロアルキルであり;R4は1個以上のMで置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において1個以上のMで置換されていてもよい複素環式環を形成し;この複素環式環が−NH−部分を含む場合、その窒素はQから選択される基で置換されていてもよく;
Mは、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルコキシカルボニル、C3-8シクロアルキルまたは複素環式基から選択され;Mは炭素においてPから選択される基で置換されていてもよく;
PおよびXは、独立してヒドロキシおよびメトキシから選択され;
Qは、C1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルまたはC1-4アルコキシカルボニルから選択され;Qは炭素において1個以上のXで置換されていてもよい。
【0047】
したがって本発明の他の態様においては、下記の式(I)(前記)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される:
pは0であり;
R2はスルファモイルまたは基B−E−であり;
Bは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2,2−ジメチルプロピル、ペンチル、アリル、2−プロピニル、ピロリジン−2−イルメチル、ピリド−3−イルメチル、1,4−ジオキサン−2−イルメチル、ピリド−2−イルメチル、2−モルホリノエチル、2−1,3,4−トリアゾール−2−イルエチル、2−ピペリジノエチル、2−ピリド−2−イルエチル、2−ピリド−4−イルエチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、2−イミダゾール−4−イルエチル、3−イミダゾール−1−イルプロピル、3−モルホリノプロピル、3−ピペリジノプロピルまたはテトラヒドロフル−2−イルメチルから選択され;Bは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はGから選択される基で置換されていてもよく;
Eは、-S(O)r-または-N(Ra)SO2-であり;Raは水素またはC1-6アルキルであり、rは2であり;
Dは、独立してフルオロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、エチルチオおよびメシルから選択され;Dは炭素においてVから選択される基で置換されていてもよく;
Vは、ヒドロキシおよびジメチルアミノから選択され;
Gは、エチルから選択され;
qは1であり;
R3は、水素、メチルまたはエチルであり;R3は1個以上のMで置換されていてもよく;かつ
R4は、メチル、エチル、ブチル、イソブチル、プロピル、アリル、2−プロピニル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり;R4は1個以上のMで置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において1個以上のMで置換されていてもよいモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジン−1−イルまたはピペラジン−1−イルを形成し;ピペラジン−1−イルは窒素においてQから選択される基で置換されていてもよく;
Mは、独立してフルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロプロピル、テトラヒドロフリル、ピリジル、イミダゾリル、ジオキソラニルまたはモルホリノから選択され;Mは炭素においてPから選択される基で置換されていてもよく;
PおよびXは、独立してヒドロキシおよびメトキシから選択され;そして
Qは、メチル、エチル、イソプロピル、エチルスルホニルまたはエトキシカルボニルから選択され;Qは炭素において1個以上のXで置換されていてもよい。
【0048】
したがって本発明の他の態様においては、下記の式(I)(前記)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される:
pは0であり;
R2は、スルファモイル、メシル、エチルスルホニル、2−エトキシエチルスルホニル、プロピルスルホニル、3−イソプロピルアミノプロピルスルホニル、4−イソプロピルアミノブチルスルホニル、N−(テトラヒドロフル−2−イルメチル)スルファモイル、N−(ピリド−3−イルメチル)スルファモイル、N−(ピリド−2−イルメチル)スルファモイル、N−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)スルファモイル、N−(メチル)スルファモイル、N−(2−メトキシエチル)スルファモイル、N−(2−エチルチオエチル)スルファモイル、N−(2−モルホリノエチル)スルファモイル、N−(2−ピペリジノエチル)スルファモイル、N−(2−ピリド−2−イルエチル)スルファモイル、N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)スルファモイル、N−(2−イミダゾール−4−イルエチル)スルファモイル、N−(2−イソプロピルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−メシルエチル)スルファモイル、N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]スルファモイル、N−[2−(1−エチルピロリジン−2−イル)エチル]スルファモイル、N−(2−ピリド−2−イルエチル)スルファモイル、N−(2−ジエチルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−ピリド−4−イルエチル)スルファモイル、N−(2−アセトアミドエチル)スルファモイル、N−(2−ジメチルアミノエチル)スルファモイル、N−[2−(5−メチル−1,3,4−トリアゾール−2−イル)エチル]スルファモイル、N−(2−ヒドロキシエチル)スルファモイル、N−(2−シアノエチル)スルファモイル、N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−(メチル)スルファモイル、N−(2−メトキシエチル)−N−(メチル)スルファモイル、N−(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル、N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)スルファモイル、N−(3−イソプロピルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル、N−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシ−3−アミノプロピル)スルファモイル、N−(3−ヒドロキシプロピル)スルファモイル、N−(3−エトキシプロピル)スルファモイル、N−[3−(2−ジメチルアミノエチル)プロピル]スルファモイル、N−(3−モルホリノプロピル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシプロピル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシ−3−ピペリジノプロピル)スルファモイル、N−(3−ピペリジノプロピル)−N−(メチル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシブチル)スルファモイル、N−(ペンチル)スルファモイル、N−(5−ヒドロキシペンチル)スルファモイル、N−(アリル)スルファモイルまたはN−(2−プロピニル)スルファモイルであり;
qは1であり、R2は式(I)のアニリンのアミノ基に対してパラにあり;そして
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に、イソブチルアミノ、エチルアミノ、2−フルオロエチルアミノ、3−エトキシプロピルアミノ、ブチルアミノ、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ、3−モルホリノプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、テトラヒドロフル−2−イルメチルアミノ、2−ジメチルアミノエチルアミノ、シアノメチルアミノ、ピリド−3−イルメチルアミノ、ブトキシカルボニルメチルアミノ、2−(メトキシカルボニル)エチルアミノ、2−ヒドロキシエチルアミノ、メチルアミノ、2−プロピニルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、2−イミダゾール−4−イルエチルアミノ、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ、2,3−ジヒドロキシプロピルアミノ、2,2−ジメチルジオキソラン−4−イルメチルアミノ、プロピルアミノ、N−メチル−N−アリルアミノ、N−メチル−N−エトキシカルボニルメチルアミノ、N−メチル−N−(2−シアノエチル)アミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−(2−メトキシエチル)アミノ、ビス−(2−シアノエチル)アミノ、N−エチル−N−シクロヘキシルアミノ、N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−プロピニル)アミノ、モルホリノ、2,6−ジメチルモルホリノ、3,5−ジメチルピペリジノ、ピペリジノ、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル、4−エトキシカルボニルピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル、および3−ヒドロキシピロリジン−1−イルを形成している。
【0049】
本発明の他の態様において、好ましい本発明化合物は実施例1〜17のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである。
本発明の他の態様において、好ましい本発明化合物はいずれかの実施例に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである。
【0050】
本発明の他の態様において、好ましい本発明化合物は実施例24、38、58、59、60、63、67、73、95または126に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである。
【0051】
本発明の好ましい態様は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩に関するものである。
本発明の他の態様は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを製造するための、下記を含む方法(R1、R2、R3、R4、pおよびqは式(I)に定めたものである)を提供する:
a)式(II)のピリミジン:
【0052】
【化11】
【0053】
(式中のLは置換可能な基である)と式(III)のアニリン:
【0054】
【化12】
【0055】
を反応させる;
b)式(IV)のピリミジン:
【0056】
【化13】
【0057】
(式中のLは置換可能な基である)と式(V)のアミン:
R3R4NH
(V)
を反応させる;または
c)式(VI)の化合物:
【0058】
【化14】
【0059】
と式(VII)の化合物:
【0060】
【化15】
【0061】
(式中のTはOまたはSであり;Raは同一でも異なってもよく、C1-6アルキルから選択される)を反応させる;
d)式(I)においてR2がスルファモイルまたは基B−E−であり、Eが-NHSO2-である化合物については、式(VIII)のピリミジン:
【0062】
【化16】
【0063】
(式中のXは置換可能な基である)と式(IX)のアミン:
B−NH2
(IX)
を反応させる;
e)式(X)の化合物:
【0064】
【化17】
【0065】
(式中のRbは水素またはt−ブチルである)を式(I)の化合物に変換する;
次いで必要ならば:
i)式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換する;
ii)保護基を除去する;
iii)医薬的に許容できる塩またはインビボ加水分解性エステルを形成する。
【0066】
Lは置換可能な基であり、Lに適した基はたとえばハロゲノ、(置換されていてもよい)アリールオキシまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−4−スルホニルオキシ基である。
【0067】
Xは置換可能な基であり、Xに適した基はたとえばハロゲノ基、たとえばフルオロ、クロロまたはブロモ基である。好ましいXはフルオロである。
好ましくは、TはSである。
【0068】
前記反応についての具体的な反応条件は下記のとおりである:
a)およびb):式(II)のピリミジンと式(III)のアニリン、式(IV)のピリミジンと式(V)のアミンは、下記の条件で互いに反応させることができる:
i)適切な溶媒、たとえばケトン類(アセトンなど)またはアルコール類(エタノールまたはブタノールなど)または芳香族炭化水素(トルエンなど)またはN−メチルピロリジンの存在下で、所望により適切な酸、たとえば無機酸(塩酸または硫酸など)または有機酸(酢酸またはギ酸など)(または適切なルイス酸)の存在下に、0℃から還流までの範囲の温度、好ましくは還流温度で;あるいは
ii)標準的Buchwald条件下で(たとえばJ. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451;J. Org. Chem., 62, 1568 and 6066参照)、たとえば酢酸パラジウムの存在下に、適切な溶媒、たとえば芳香族溶媒(トルエン、ベンゼンまたはキシレンなど)中において、適切な塩基、たとえば無機塩基(炭酸セシウムなど)または有機塩基(カリウムt−ブトキシドなど)を用いて、適切な配位子、たとえば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルの存在下に25〜80℃の温度で。
【0069】
式(II)および(IV)のピリミジンならびに式(III)のアニリンおよび式(V)のアミンは市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
【0070】
c)式(VI)の化合物と式(VII)の化合物を適切な溶媒、たとえばN−メチルピロリジノンまたはブタノール中、100〜200℃、好ましくは150〜170℃の温度で互いに反応させる。この反応は、好ましくは適切な塩基、たとえばナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウムの存在下で実施される。
【0071】
式(VI)および(VII)の化合物は市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
d)式(VIII)の化合物と式(IX)の化合物を、塩基、たとえば無機塩基(炭酸セシウムなど)の存在下で、不活性溶媒、たとえばトルエンまたはテトラヒドロフランの存在下に、または有機塩基、たとえば過剰の(IX)の存在下に、25〜80℃の温度で、互いに反応させることができる。
【0072】
式(VIII)においてXがフルオロである化合物は、下記の反応経路に従って製造できる:
【0073】
【化18】
【0074】
式(VIIIa)および(IX)の化合物は市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
e)式(X)の化合物を標準条件下で、たとえば無水トリフルオロ酢酸(Rbは水素)または塩化チオニルの存在下に25〜100℃の温度で、式(I)の化合物に変換できる。
【0075】
式(X)の化合物は、反応経路1または反応経路2に従って製造できる:
【0076】
【化19】
【0077】
【化20】
【0078】
これらの式中、Arは置換されていてもよいアリール、たとえばフェニルである。
式(Xa)および(Xc)の化合物は市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
【0079】
本発明化合物の種々の環置換基のうちのあるものは、前記プロセスの前または直後に標準的芳香族置換反応により導入するか、あるいは一般的な官能基修飾法により形成でき、したがって本発明の方法態様に含まれることは自明であろう。そのような反応および修飾法には、たとえば芳香族置換反応による置換基導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。そのような方法のための試薬および条件は当技術分野で周知である。芳香族置換反応の具体例には、濃硝酸によるニトロ基導入;たとえばハロゲン化アシルおよびルイス酸(たとえば三塩化アルミニウム)をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアシル基導入;たとえばハロゲン化アルキルおよびルイス酸(たとえば三塩化アルミニウム)をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアルキル基導入;ならびにハロゲノ基導入が含まれる。修飾の具体例には、たとえばニッケル触媒を用いる接触水素化または塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによるニトロ基からアミノ基への還元;アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【0080】
本明細書に述べる反応のうちのあるものにおいては化合物中の感受性基を保護することが必要/望ましいことも理解されるであろう。保護することが必要/望ましい例および適切な保護方法は当業者に既知である。一般的な保護基を標準的方法に従って使用できる(説明についてはT.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991参照)。たとえば反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に述べるある反応においてはその基を保護することが望ましいであろう。
【0081】
アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基(アセチルなど)、アルコキシカルボニル基(たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはt−ブトキシカルボニル基)、アリールメトキシカルボニル基(たとえばベンジルオキシカルボニル)、またはアロイル基(たとえばベンゾイル)である。上記保護基の脱保護条件は選択される保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアルカノイル基もしくはアルコキシカルボニル基、またはアロイル基などのアシル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物(たとえば水酸化リチウムまたはナトリウム)を用いる加水分解により除去できる。あるいはt−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、適切な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより除去でき、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、たとえばカーボン上パラジウム触媒による水素化、またはルイス酸、たとえばホウ素トリス(トリフルオロアセテート)を用いる処理により除去できる。第一級アミノ基に適した他の保護基はたとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンを用いる処理により除去できる。
【0082】
ヒドロキシ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基(アセチルなど)、アロイル基(たとえばベンゾイル)、またはアリールメチル基(たとえばベンジル)である。上記保護基の脱保護条件は選択される保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物(たとえば水酸化リチウムまたはナトリウム)を用いる加水分解により除去できる。あるいはアリールメチル基、たとえばベンジル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒で水素化することにより除去できる。
【0083】
カルボキシ基に適した保護基は、たとえばエステル化基、たとえばメチルまたはエチル基であり、これらはたとえば塩基(水酸化ナトリウムなど)を用いる加水分解により除去でき;あるいはたとえばt−ブチル基であり、これはたとえば酸、たとえば有機酸(トリフルオロ酢酸など)を用いる処理により除去でき;あるいはたとえばベンジル基であり、これはたとえばカーボン上パラジウムなどの触媒で水素化することにより除去できる。
【0084】
保護基は任意の好都合な合成段階で、化学技術分野で周知の常法により除去できる。
前記のように、本発明に定める化合物は抗細胞増殖活性、たとえば抗癌活性をもち、これは本発明化合物のCDK阻害活性から生じると考えられる。これらの特性は、たとえば下記の方法で評価できる:
アッセイ法
下記の略号を用いる:
HEPESはN−[2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−N’−[2−エタンスルホン酸]である;
DTTはジチオトレイトールである;
PMSFはフェニルメチルスルホニルフルオリドである。
【0085】
基質(GST-網膜芽細胞腫タンパク質;GST-Rb)中への[γ-33-P]-アデノシン三リン酸の取込みを測定するためのScintillation Proximity Assay(SPA−Amershamから入手)を用いる96ウェル方式インビトロキナーゼアッセイ法により、本発明化合物を試験した。各ウェルに被験化合物(DMSOに希釈し、水で濃度を調整)を入れ、対照ウェルには阻害薬対照としてのロスコビチン(roscovitine)または陽性対照としてのDMSOを入れた。
【0086】
各ウェルに、25μlのインキュベーション緩衝液に希釈した約0.2μlのCDK2/サイクリンE部分精製酵素(量は酵素活性による)、次いで20μlのGST-Rb/ATP/ATP33混合物(インキュベーション緩衝液中に0.5μg GST-Rbおよび0.2μM ATPおよび0.14μCi [γ-33-P]-アデノシン三リン酸を含有)を添加し、得られた混合物を穏やかに振とうし、次いで室温で60分間インキュベートした。
【0087】
次いで各ウェルに下記のものを含有する停止溶液150μLを添加した:(0.8mg/ウェルのプロテインA-PVT SPAビーズ(Amersham))、20pM/ウェルの抗グルタチオントランスフェラーゼ、ウサギIgG(Molecular Probesから入手)、61mM EDTAおよび50mM HEPES pH 7.5:0.05%ナトリウムアジド含有。
【0088】
プレートをTopseal-Sプレート封止剤でシールし、2時間放置し、次いで2500rpm, 1124xgで5分間遠心した。プレートをTopcountでウェル当たり30秒間読み取った。
酵素および基質ミックスの希釈に用いたインキュベーション緩衝液は、下記のものを含有していた:50mM HEPES pH7.5, 10mM MnCl2, 1mM DTT, 100μMバナジン酸ナトリウム,100μM NaF, 10mMグリセロリン酸ナトリウム,BSA (1mg/ml 最終)。
【0089】
試験基質
このアッセイには網膜芽細胞腫タンパク質の一部のみ(Science 1987 Mar13;235 (4794):1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.)を、GSTタグに融合させて用いた。アミノ酸379〜928をコードする網膜芽細胞腫遺伝子(網膜芽細胞腫プラスミドATCC pLRbRNLから得たもの)のPCRを実施し、この配列をpGEX 2T融合ベクター(Smith D.B. and Johnson, K.S. Gene 67, 31 (1988);誘導発現のためのtacプロモーター、大腸菌(E.Coli)宿主において用いるための内部lac Iq遺伝子、およびトロンビン開裂のためのコード領域を含む;Pharmacia Biotechから入手)中へクローニングし、これをアミノ酸792〜928の増幅に用いた。この配列を再びpGEX 2T中へクローニングした。
【0090】
こうして得た網膜芽細胞腫792〜928配列を、標準的誘導発現法により大腸菌(BL21 (DE3) pLysS細胞)において発現させ、下記に従って精製した:
大腸菌ペーストを10ml/gのNETN緩衝液(50mM Tris pH 7.5, 120mM NaCl, 1mM EDTA, 0.5%v/v NP-40, 1mM PMSF, 1μg/mlロイペプチン,1μg/mlアプロチニンおよび1μg/mペプスタチン)に再懸濁し、ホモジェネート100ml当たり45秒ずつ2回、超音波処理した。遠心後、上清を10mlのグルタチオンSepharoseカラム(Pharmacia Biotech,英国ハーツ)に乗せ、NETN緩衝液で洗浄した。キナーゼ緩衝液(50mM HEPES pH 7.5, 10mM MgCl2, 1mM DTT, 1mM PMSF, 1μg/mlロイペプチン,1μg/mlアプロチニンおよび1μg/mペプスタチン)で洗浄した後、タンパク質をキナーゼ緩衝液中50mM還元グルタチオンで溶離した。GST-Rb(792-927)含有画分をプールし、キナーゼ緩衝液に対して一夜透析した。最終生成物をドデカ硫酸ナトリウム(SDS) PAGE(ポリアクリルアミドゲル)により、8-16% Tris-グリシンゲル(Novex,米国サンディエゴ)を用いて分析した。
【0091】
CDK2およびサイクリンE
CDK2およびサイクリンEのオープンリーディングフレームを、HeLa細胞および活性T細胞mRNAを鋳型として用いる逆転写酵素−PCRにより単離し、昆虫発現ベクターpVL1393 (Invitrogenより入手;1995カタログ番号:V1392-20)中へクローニングした。次いで昆虫SF21細胞系(ヨトウガ(Spodoptera Frugiperda)の幼虫Fall Army Wormの卵巣組織に由来する細胞−市販品)においてCDK2およびサイクリンEを二重発現させた[標準ウイルスBaculogold同時感染法を使用]。
【0092】
サイクリンE/CDK2の調製例
以下の例は、各ウイルスにつきサイクリンEとCDK2の二重感染MOI 3のSF21細胞(TC100 + 10% FBS(TCS) + 0.2% Pluronic 中)におけるサイクリンE/CDK2産生の詳細を示す。
【0093】
ローラーボトル培養で増殖させたSF21細胞2.33×106個/mlを用い、10個の500mlのローラーボトルに0.2×10E6個/mlを接種した。ローラーボトルを28℃のローラーリグ上でインキュベートした。
【0094】
3日(72時間)後、細胞を計数すると、2ボトルからの平均が1.86×10E6個/ml(99%生存)であることが認められた。次いで培養物に各ウイルスにつきMOI 3で二重ウイルス感染させた。
【0095】
ウイルスを培養物に添加する前に互いに混和し、培養物を28℃のローラーリグに戻した。
感染の2日(48時間)後、5Lの培養物を収穫した。収穫時の全細胞数は1.58×10E6個/ml(99%生存)であった。細胞を250mlずつのロットでHeraeus Omnifuge 2.0 RSにより2500rpm、30分、4℃で遠心した。上清を廃棄した。
【0096】
Cdk2およびサイクリンEの部分同時精製
Sf21細胞を細胞溶解緩衝液(50mM Tris pH 8.2, 10mM MgCl2, 1mM DTT, 10mMグリセロホスフェート,0.1mMオルトバナジン酸ナトリウム,0.1mM NaF, 1mM
PMSF, 1μg/mlロイペプチンおよび1μg/mlアプロチニン)に再懸濁し、10mlのDounceホモジナイザーで2分間ホモジナイズした。遠心後、上清をPoros HQ/M 1.4/100アニオン交換カラム(PE Biosystems,英国ハートフォード)に乗せた。Cdk2およびサイクリンEが0〜1M NaCl勾配(プロテアーゼ阻害薬を除いた細胞溶解緩衝液中で実施)の始めに20カラム体積にわたって同時溶出した。抗Cdk2抗体および抗サイクリンE抗体(Santa Cruz Biotechnology,米国カリフォルニア)の両方を用いるウェスタンブロットにより同時溶出を検査した。
【0097】
同様にして、CDK4およびCDK6の阻害を評価するように設計したアッセイ法を構築できる。CDK2(EMBL寄託No. X62071)をサイクリンAまたはサイクリンE(EMBL寄託No. M73812参照)と一緒に用いる。そのようなアッセイ法の詳細はPCT WO99/21845に記載されており、それの関連Biochemical & Biological Evaluationセクションを本明細書に援用する。
【0098】
式(I)の化合物の薬理学的特性は構造変化に伴って異なる可能性はあるが、一般に式(I)の化合物がもつ活性は250μM〜1nMのIC50濃度または用量で証明できる。
前記のインビトロアッセイ法で試験した場合、実施例1のCDK2阻害活性はIC50=0.148μMと測定された。
【0099】
本発明化合物のインビボ活性は標準法により、たとえば抗細胞増殖の測定および細胞毒性の評価により評価できる。
細胞増殖の阻害は、タンパク質を染色し、したがってタンパク質(すなわち細胞)の量を推定できるスルホローダミンB(SRB、蛍光色素)で細胞をウェル内において染色することにより測定できる(Boyd, M.R.(1989),NCI臨床前抗腫瘍薬発見スクリーニング法の状況,Prin. Prac Oncol 10:1-12参照)。細胞増殖の測定について以下に詳細を示す:
細胞を96ウェルプレート内の体積100μlの適宜な培地に接種した;培地は
MCF-7、SK-UT-1BおよびSK-UT-1についてはダルベッコ改変イーグル培地であった。細胞を一夜付着させ、次いで最大濃度1% DMSO (v/v)中、種々の濃度の阻害化合物を添加した。対照プレートをアッセイして投与前の細胞値を求めた。細胞を37℃(5% CO2)で3日間インキュベートした。
【0100】
3日目の終わりにTCAを最終濃度16% (v/v)でプレートに添加した。次いでプレートを4℃で1時間インキュベートし、上清を除去し、プレートを水道水で洗浄した。乾燥後、100μlのSRB色素(1%酢酸中0.4% SRB)を37℃で30分間添加した。過剰のSRBを除去し、プレートを1%酢酸中で洗浄した。タンパク質に結合したSRBを10mM Tris pH7.5に溶解し、室温で30分間振とうした。540nmで光学濃度を読み取り、阻害薬濃度−対−吸収の半対数プロットから、増殖を50%阻害した阻害薬濃度を判定した。細胞を実験開始時に接種した際に得た光学濃度より低下させた化合物濃度が毒性値であった。
【0101】
SRBアッセイ法で試験した場合、本発明化合物の一般的なIC50値は1mM〜1nMである。
本発明の他の態様によれば、前記に定めた式(I)のピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬組成物が提供される。
【0102】
組成物は経口投与に適した剤形、たとえば錠剤もしくはカプセル剤、非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、脈管内、または注入を含む)に適した剤形、たとえば無菌の液剤、懸濁液剤もしくは乳剤、局所投与に適した剤形、たとえば軟膏剤もしくはクリーム剤、または直腸投与に適した剤形、たとえば坐剤であってよい。
【0103】
一般に本発明組成物は常法により、一般的賦形剤を用いて調製できる。
式(I)の化合物は、温血動物に普通は5〜5000mg/m2(動物の体表面積)、すなわち約0.1〜100mg/kgの単位用量で投与され、これが普通は療法有効量となる。錠剤またはカプセル剤のような単位剤形は、たとえば1〜250mgの有効成分を含有する。好ましくは、1〜50mg/kgの一日量を用いる。しかし一日量は、処置される宿主、個々の投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて必然的に異なるであろう。したがって、最適投与量は各患者を処置する医師により決定される。
【0104】
本発明の他の態様によれば、人体または動物体を療法処置する方法に使用するための、前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【0105】
本発明者らは、本発明に定める化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが有効な細胞周期阻害薬(抗細胞増殖薬)であることを見いだした。この特性はそれらのCDK阻害特性から生じると考えられる。したがって本発明化合物は、CDK酵素のみにより仲介されるまたは一部がCDK酵素により仲介される疾病または病的状態の処置に有用であると期待される。すなわち本発明化合物は、その処置を必要とする温血動物においてCDK阻害作用を生じさせるのに使用できる。したがって本発明化合物は、CDK酵素の阻害を特徴とする、悪性細胞増殖の処置方法を提供する。したがって本発明化合物は、CDK酵素のみにより仲介されるかまたは一部がCDK酵素により仲介される増殖の阻害作用を生じさせるのに使用できる。CDKは多数の一般的なヒト癌、たとえば白血病、ならびに乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵癌および卵巣癌に関与することが指摘されているので、そのような本発明化合物は広範な抗癌特性をもつと期待される。したがって本発明化合物はこれらの癌に対する抗癌活性をもつと期待される。さらに、本発明化合物は、広範な白血病、悪性リンパ腫、ならびに肝臓、腎臓、前立腺および膵臓などの組織における充実性腫瘍、たとえば癌および肉腫に対する活性をもつと期待される。特にそのような本発明化合物は、たとえば結腸、胸部、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性充実性腫瘍の増殖を有利に遅延させると期待される。より具体的には、そのような本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルは、CDKに関連する原発性および再発性充実性腫瘍、特に増殖および拡散をCDKに有意に依存している腫瘍の増殖を阻害すると期待される。これにはたとえば結腸、胸部、前立腺、肺、外陰部および皮膚の特定の腫瘍が含まれる。
【0106】
さらに、本発明化合物は広範な他の疾病状態にある他の細胞増殖性疾患、たとえば白血病、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患に対する活性をもつと期待される。
【0107】
したがって本発明のこの態様によれば、医薬として使用するための、前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル;ならびにヒトなどの温血動物において細胞周期阻害(抗細胞増殖)作用を生じさせる際に使用する医薬の製造における、前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。特にCDK2、CDK4および/またはCDK6、殊にCDK2の阻害によりS−期への進入または進行を阻止することによって阻害作用を生じさせる。
【0108】
本発明の他の態様によれば、癌(充実性腫瘍および白血病)、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置、特に癌の処置に使用する医薬の製造における、前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【0109】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において細胞周期阻害(抗細胞増殖)作用を生じさせる方法であって、有効量の前記に定めた化合物を動物に投与することを含む方法が提供される。特にCDK2、CDK4および/またはCDK6、殊にCDK2の阻害によりS−期への進入または進行を阻止することによって阻害作用を生じさせる。
【0110】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において細胞周期阻害(抗細胞増殖)作用を生じさせる方法であって、有効量の前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法が提供される。特にCDK2、CDK4および/またはCDK6、殊にCDK2の阻害によりS−期への進入または進行を阻止することによって阻害作用を生じさせる。
【0111】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、癌(充実性腫瘍および白血病)、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置する方法であって、有効量の前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法が提供される。
【0112】
特に、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、癌を処置する方法であって、有効量の前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法が提供される。
【0113】
本発明の他の態様においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害(抗細胞増殖)作用を生じさせる際に使用する医薬組成物が提供される。
【0114】
本発明の他の態様においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において、癌(充実性腫瘍および白血病)、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置する際に使用する医薬組成物が提供される。
【0115】
本発明の他の態様においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において、癌を処置する際に使用する医薬組成物が提供される。
【0116】
必須なS−期開始活性の阻害、たとえばCDK2開始の阻害により細胞がDNA合成に進入するのを阻止することは、身体の正常細胞を周期特異的医薬の毒性から保護するのにも有用となりうる。CDK2または4の阻害により、正常細胞が細胞周期に進入するのを阻止し、これによりS−期、G2期または有糸分裂に作用する細胞特異的医薬の毒性を制限できる。そのような保護により、これらの薬剤に普通は伴う脱毛を防ぐことができる。
【0117】
したがって本発明の他の態様によれば、細胞保護薬として使用するための、前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【0118】
したがって本発明の他の態様によれば、悪性状態を医薬により処置する際に生じる脱毛の阻止に使用するための、前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【0119】
脱毛を生じることが知られている悪性状態処置用医薬の例には、下記のものが含まれる:アルキル化剤、たとえばイホスファミド(ifosfamide)およびシクロホスファミド(cyclophosphamide);代謝拮抗薬、たとえばメトトレキセート(methotrexate)、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン(gemcitabine)およびシタラビン(cytarabine);ツルニチニチソウアルカロイドおよび類似体、たとえばビンクリスチン(vincristine)、ビンブラスチン(vinbalstine)、ビンデシン(vindesine)、ビノレルビン(vinorelbine);タキサン類、たとえばパクリタキセル(paclitaxel)およびドセタキセル(docetaxel);トポイソメラーゼ阻害薬、たとえばイリノテカン(irintotecan)およびトポテカン(topotecan);細胞毒性抗生物質、たとえばドキソルビシン(doxorubicin)、ダウノルビシン(daunorubicin)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、アクチノマイシン−Dおよびマイトマイシン、ならびに他の薬剤、たとえばエトポシド(etoposide)およびトレチノイン(tretinoin)。
【0120】
本発明の他の態様においては、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、1個以上の上記医薬と併用できる。その場合、式(I)の化合物を全身的または非全身的に投与できる。特に、式(I)の化合物を非全身的に、たとえば局所投与により投与できる。
【0121】
したがって本発明の他の態様においては、ヒトなどの温血動物において、1以上の悪性状態を医薬により処置する際の脱毛を阻止する方法であって、有効量の前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法が提供される。
【0122】
本発明の他の態様においては、ヒトなどの温血動物において、1以上の悪性状態を医薬により処置する際に生じる脱毛を阻止する方法であって、有効量の前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、有効量の該医薬と同時、逐次または別個に動物に投与することを含む方法が提供される。
【0123】
本発明の他の態様によれば、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において1以上の悪性状態を医薬により処置する際に生じる脱毛を阻止する際に使用する医薬組成物が提供される。
【0124】
本発明の他の態様によれば、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに脱毛を生じることが知られている悪性状態処置用医薬を含むキットが提供される。
【0125】
本発明の他の態様によれば、下記を含むキットが提供される:
a)第1単位剤形の、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル;
b)第2単位剤形の、脱毛を生じることが知られている悪性状態処置用医薬;および
c)第1単位剤形および第2単位剤形を収容するための容器部材。
【0126】
本発明の他の態様によれば、悪性状態を医薬により処置する際に生じる脱毛を阻止するのに使用する医薬の製造における、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【0127】
本発明の他の態様においては、脱毛を阻止するための併用療法であって、有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、所望により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に、悪性状態を処置するための有効量の医薬と同時、逐次または別個にヒトなどの温血動物に投与することを含む方法が提供される。
【0128】
前記のように、個々の細胞増殖性疾患の治療処置または予防処置に必要な投与量は、処置される宿主、個々の投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて必然的に異なるであろう。たとえば1〜100mg/kg、好ましくは、1〜50mg/kgの単位用量が考慮される。
【0129】
前記に定めたCDK阻害活性を唯一の療法として適用してもよく、あるいは本発明化合物のほかに1以上の他の物質および/または処置を伴ってもよい。そのような組合わせ療法は、個々の処置要素を同時、逐次または別個に実施することにより達成できる。癌医療の分野では癌患者それぞれを異なる療法形態の併用により処置することが普通に行われる。癌医療において前記に定めた細胞周期阻害処置のほかに行われる組合わせ療法の他の要素(1以上)は、外科処置、放射線療法または化学療法である。そのような化学療法は3つの主カテゴリーの療法薬にわたる:
(i)前記に定めたものと同一または異なる機序で作用する他の細胞周期阻害薬;
(ii)細胞毒性薬剤、たとえば抗エストロゲン薬(たとえばタモキシフェン(tamoxifen)、トレミフェン(toremifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ヨードキシフェン(iodoxyfene));プロゲストーゲン類(たとえば酢酸メゲストロール(megestrol acetate));アロマターゼ阻害薬(たとえばアナストロゾール(anastrozole)、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)、エキセメスタン(exemestane));抗プロゲストーゲン薬、抗アンドロゲン薬(たとえばフルタミド(flutamide)、ニルタミド(nilutamide)、ビカルタミド(bicalutamide)、酢酸シプロテロン(cyproterone acetate));LHRH作動薬および拮抗薬(たとえば酢酸ゴセレリン(goserelin acetate)、ルプロリド(luprolide));テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼ阻害薬(たとえばフィナステリド(finasteride);抗侵襲薬(たとえばメタロプロテイナーゼ阻害薬:マリマスタット(marimastat)など、およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化物質受容体機能の阻害薬);および 増殖因子機能の阻害薬(そのような増殖因子にはたとえば血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害薬にはたとえば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害薬およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害薬が含まれる);ならびに
(iii)癌医療に用いられる増殖阻害薬/抗腫瘍薬およびその組合わせ、たとえば代謝拮抗薬(たとえば葉酸拮抗薬メトトレキセートなど、フルオロピリミジン類5−フルオロウラシルなど、プリンおよびアデノシン類似体シトシンアラビノシド);抗腫瘍性抗生物質(たとえばアントラサイクリン類:ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン(epirubicin)およびイダルビシン(idarubicin)、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン(dactinomycin)、ミトラマイシン(mithramycin)など);白金誘導体(たとえばシスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin));アルキル化剤(たとえばナイトロジェンマスタード、メルファラン(melphalan)、クロラムブシル(chlorambucil)、ブスルファン(busulphan)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ(thitepa));有糸分裂阻害薬(たとえばツルニチニチソウアルカロイド:ビンクリスチンなど、およびタキソイド類:タキソール(taxol)、タキソテレ(taxotere)など);トポイソメラーゼ阻害薬(たとえばエピポドフィロトキシン:エトポシドおよびテニポシド(teniposide)、アムサクリン(amsacrine)、トポテカン)。本発明のこの態様によれば、前記に定めた式(I)の化合物および癌の組合わせ療法について上記に定めた他の抗腫瘍性物質を含む医薬製品が提供される。
【0130】
式(I)の化合物およびその医薬的に許容できる塩は、療法薬としての使用のほか、新規療法薬探索の一部として実験動物(たとえばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウス)において細胞周期活性の阻害効果を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系を開発および規格化する際に、薬理学的道具としても有用である。
【0131】
前記の他の医薬組成物、方法、使用および医薬製造の態様において、本明細書に記載する本発明化合物の別の好ましい態様も適用される。
【0132】
実施例
本発明を以下の実施例により説明する。これらは限定ではない。実施例中、別途記載しない限り、下記のとおりである:
(i)温度は摂氏(℃)で示される;操作を室温または周囲温度、すなわち18〜25℃の温度で実施した;
(ii)有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた;溶媒の蒸発は回転蒸発器を用いて減圧下に(600〜4000パスカル;4.5〜30mmHg)、最高60℃の浴温で実施された;
(iii)クロマトグラフィーはシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲルプレート上で実施された;
(iv)一般に反応経過をTLCで追跡し、反応時間は説明のために示したにすぎない;
(v)最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルおよび/または質量分析データを示した;
(vi)収率は説明のために示したにすぎず、必ずしも慎重なプロセス開発により得られるものではない;より多量の材料が必要な場合には調製を繰り返した;
(vii)NMRデータを示した場合、別途指示しない限り300MHzでペルジュウテリオジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を溶媒として用いて測定した主診断プロトンについてのデルタ値の形であり、内標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対するppmで示される;
(viii)化学記号は通常の意味をもつ;SI単位および記号を用いる;
(ix)溶媒比は体積:体積(v/v)で示される;
(x)質量分析は70eVの電子エネルギーにより化学イオン化(CI)方式で直接照射プローブを用いて実施された;指示した場合、イオン化を電子衝撃(EI)、高速原子衝突(FAB)またはエレクトロスプレー(ESP)により行った;m/z値を示す;一般に親質量を示すイオンのみを報告する;別途記載しない限り、引用した質量イオンは(MH)+である;
(xi)別途記載しない限り、不斉置換された炭素および/または硫黄原子を含む化合物を分割しなかった;
(xii)合成を前記の例の記載と同様と記載した場合、使用量は先の例で用いたものと等しいmM比である;
(xvi)以下の略号を用いた:
THF テトラヒドロフラン;
SM 出発物質;
NMP N−メチルピロリジノン;
DCM ジクロロメタン;および
DMSO ジメチルスルホキシド。
【0133】
実施例1
5-シアノ-4-モルホリノ-2-[4-[N-(3-イソプロピルアミノプロピル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
2−ブタノール(2ml)中の2-クロロ-5-シアノ-4-モルホリノピリミジン(方法55; 425mg, 1.90mmol)、4-[N-(3-イソプロピルアミノプロピル)スルファモイル]アニリン(方法1; 514mg, 1.90mmol)および1Mエーテル性塩化水素 (189 l, 3.79mmol)を95℃に15時間加熱した。混合物を放冷し、シリカを添加し、揮発性成分を蒸発させた。残留物をDCM/メタノール性アンモニア(100:0)から(92:8)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製し、生成物をメタノールから再結晶して表題化合物を得た(164mg, 19%). NMR: 0.89 (d, 6H), 1.44 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.76 (t, 2H), 3.68-3.74 (m, 4H), 3.83-3.90 (m, 4H), 7.69 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.49 (s, 1H), m/z: 460。
【0134】
実施例2〜11
実施例1の方法に従い、4-[N-(3-イソプロピルアミノプロピル)スルファモイル]アニリン(方法1)および適宜な4−置換ピリミジン出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【0135】
【表1】
【0136】
【表2】
【0137】
実施例12
5-シアノ-4-(3-モルホリノプロピルアミノ)-2-[4-[N-(テトラヒドロフル-2-イルメチル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
2−ブタノール(3ml)中の2-クロロ-5-シアノ-4-(3-モルホリノプロピルアミノ)ピリミジン(方法66; 525mg, 1.87mmol)、4-[N-(テトラヒドロフル-2-イルメチル)スルファモイル]アニリン(方法2; 430mg, 1.68mmol)および1Mエーテル性塩化水素(1.87ml, 1.87mmol)を90℃に3時間加熱した。混合物を放冷し、生じた沈殿を濾過により採集し、酢酸エチルで洗浄した。粗製固体をDCM/メタノール性アンモニア(100:0)から(97:3) まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製し、生成物をメタノールから再結晶して表題化合物を得た (111 mg).
NMR: 1.50 (m, 1H), 1.67-1.88 (m, 5H), 2.28-2.40 (m, 6H), 2.73 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.51-3.60 (m, 5H), 3.67 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.13 (brs, 1H); m/z: 502。
【0138】
実施例13〜19
実施例12の方法に従い、4-[N-(テトラヒドロフル-2-イルメチル)スルファモイル]アニリン(方法2)および適宜な4−置換ピリミジン出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【0139】
【表3】
【0140】
実施例20〜28
実施例12の方法に従い、4-[N-(2-メトキシエチル)スルファモイル]アニリン(方法5)および適宜な4−置換ピリミジン出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【0141】
【表4】
【0142】
【表5】
【0143】
実施例29〜34
実施例12の方法に従い、4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリン(方法4)および適宜な4−置換ピリミジン出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【0144】
【表6】
【0145】
実施例35〜39
実施例12の方法に従い、4-n-ブチルアミノ-2-クロロ-5-シアノピリミジン(方法60)および適宜なアニリン出発物質から出発して、下記の化合物を製造した。
【0146】
【表7】
【0147】
実施例39〜40
実施例12の方法に従い、2-クロロ-5-シアノ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)ピリミジン(方法95)および適宜なアニリン出発物質から出発して、下記の化合物を製造した。
【0148】
【表8】
【0149】
実施例41〜42
実施例12の方法に従い、2-クロロ-5-シアノ-4-エチルアミノピリミジン(方法56)および適宜なアニリン出発物質から出発して、下記の化合物を製造した。
【0150】
【表9】
【0151】
実施例43
5-シアノ-4-ブチルアミノ-2-[4-[N-(テトラヒドロフル-2-イルメチル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
塩化チオニル(1ml)中の4-ブチルアミノ-5-N-t-ブチルカルバモイル-2-[4-[N-(テトラヒドロフル-2-イルメチル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン(方法67;
200mg, 0.40mmol)を90℃で12時間加熱した。混合物を放冷し、次いでシリカ上へ蒸発させた。残留物をDCM/メタノール(100:0)から(97:3)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。生成物をメタノールから再結晶して表題化合物を得た(33 mg). NMR: 0.90 (t, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.41-1.63 (m, 3H), 1.66-1.88 (m, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.88 (brs, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 10.13 (brs, 1H); m/z: 431。
【0152】
実施例44〜54
実施例43の方法に従い、適宜な4−置換アミノピリミジン出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【0153】
【表10】
【0154】
【表11】
【0155】
実施例55〜56
実施例1の方法に従い、2-クロロ-5-シアノ-4-モルホリノピリミジン(方法55)を適宜なアニリンで処理して、下記の化合物を得た。
【0156】
【表12】
【0157】
実施例57
4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-[4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
4-[4-(2-アセトキシエチルピペラジン-1-イル)]-5-シアノ-2-[4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン(方法119; 290mg)をメタノール(3ml)に溶解し、35%アンモニア(1.5 ml)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、残留物をシリカゲル上、DCM/メタノール(98:2)から(95:5)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を酢酸エチル/ジエチルエーテルで摩砕処理し、濾過により採集して表題化合物を得た(19 mg) NMR: 1.55 (m, 2H), 2.45 (2H), 2.55 (brt, 4H), 2.75 (q, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.26 (2H), 3.50 (q, 2H), 3.88 (brt, 4H), 4.42 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 8.48 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); m/z: 476。
【0158】
実施例58
5-シアノ-4-シクロプロピルアミノ-2-[4-[N-(2-メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
2-クロロ-5-シアノ-4-シクロプロピルアミノピリミジン(方法96; 295mg, 1.28mmol)を熱2−ブタノール(3ml)に溶解した。2−ブタノール(3ml)中における4-[N-(2-メトキシエチル)スルファモイル]アニリン(方法5; 207mg, 0.90mmol)の熱溶液を添加し、反応物を90℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、揮発性成分を蒸発させて固体を得た。この固体残留物を熱酢酸エチルで摩砕処理し、冷却し、生じた固体を濾過により採集して表題化合物を得た(270mg, 77%). NMR: 0.68 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 2.88 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 7.48 (brs, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.12 (brs, 1H) 8.41 (s, 1H), 10.31 (s, 1H); m/z: 389。
【0159】
実施例59〜72
実施例58の方法に従い、2-クロロ-5-シアノ-4-シクロプロピルアミノピリミジン(方法96)および適宜なアニリン出発物質から出発して、下記の化合物を製造した。
【0160】
【表13】
【0161】
【表14】
【0162】
実施例73
5-シアノ-4-エチルアミノ-2-[4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
NMP (1ml)中の5-シアノ-4-エチルアミノ-2-[(4-フルオロスルホニル)アニリノ]ピリミジン(方法111; 50mg, 0.16mmol)、3-メトキシプロピルアミン(28mg, 0.31mmol)およびポリマー支持させた4-(ジメチルアミノ)ピリジン(Argonout Technologies Incにより提供; 1.45mmol/l) (218mg, 0.31mmol) を100℃に18時間加熱した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物をエーテルで摩砕処理した。生じた固体を逆相クロマトグラフィー(Waters xterra 19x50mmカラム) (水中0.1%ギ酸0〜95%の勾配)により精製して表題化合物を得た(16mg, 26%). NMR: 1.18
(t, 3H), 1.57 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.39 (s,
1H), 10.13 (s, 1H), m/z: 391。
【0163】
実施例74〜100
実施例73の方法に従い、5-シアノ-4-エチルアミノ-2-[4-(フルオロスルホニル)アニリノ]ピリミジン(方法111)を適宜なアミンで処理して、下記の化合物を得た。
【0164】
【表15】
【0165】
【表16】
【0166】
実施例101
5-シアノ-4-n-ブチルアミノ-2-[4-[N-(エチルチオエチル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
1−ブタノール(6ml)中の5-シアノ-4-ブチルアミノ-2-[(4-フルオロスルホニル)アニリノ]ピリミジン(方法112; 200mg, 0.57mmol)、2-(エチルチオ)エチルアミン(480mg, 4.56mmol)、トリエチルアミン(58mg, 0.57mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(7mg, 0.06mmol)を95℃で24時間加熱した。混合物を放冷し、溶媒を蒸発により除去した。生じた固体をエタノールから再結晶して表題化合物を得た(130mg). NMR: 0.90 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.59 (m,
2H), 2.40-2.60 (m, 4H), 2.90 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.80-8.88 (m, 3H), 8.40 (s, 1H); m/z:434。
【0167】
実施例102〜108
実施例101の方法を用い、5-シアノ-4-ブチルアミノ-2-[4-(フルオロスルホニル)アニリノ]ピリミジン(方法112)および適宜なアミンから出発して、下記の化合物を製造した。
【0168】
【表17】
【0169】
実施例109
5-シアノ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)-2-[4-[N-(2-イミダゾ-4-イルエチル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
2−ブタノール(6ml)中の5-シアノ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)-2-[(4-フルオロスルホニル)アニリノ]ピリミジン(方法113; 200mg, 0.53mmol)、ヒスタミン(466mg, 4.24mmol)、トリエチルアミン(54mg, 0.53mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(7mg, 0.05mmol)を95℃で48時間加熱した。混合物を放冷し、溶媒を蒸発により除去した。生じた固体をエタノールから再結晶して表題化合物を得た(80mg). NMR: 2.70 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 4.30 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.50 (s, 1H); m/z:466。
【0170】
実施例110〜114
実施例109の方法を用い、5-シアノ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)-2-[(4-フルオロスルホニル)アニリノ]ピリミジン(方法113)および適宜なアミンから出発して、下記の化合物を製造した。
【0171】
【表18】
【0172】
実施例115
5-シアノ-4-(2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ)-2-[4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
2−ブタノール(6ml)中の2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)-5-シアノピリミジン(方法115; 179mg, 0.68mmol)および4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリン(方法4; 149mg, 0.61mmol)を50℃で5時間、加熱撹拌した。次いで3-アミノ-1,2-プロパンジオール(309mg, 3.4mmol)を添加し、温度を90℃に高め、反応物をこの温度でさらに18時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、生じた固体をエタノールから再結晶して表題化合物を得た(104mg, 39%). NMR:
1.55 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.40 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 5.85 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 10.20 (s, 1H); m/z:436。
【0173】
実施例116〜129
実施例115の方法を用い、2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)-5-シアノピリミジン(方法115)、適宜なアニリノスルホンアミド/スルホン(SM欄を参照)および適宜なアミンから出発して、下記の化合物を製造した。
【0174】
【表19】
【0175】
【表20】
【0176】
実施例130
5-シアノ-4-エチルアミノ-2-[4-[N-(2-ヒドロキシ-3-ピペリジノプロピル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
4-[N-(2-ヒドロキシ-3-ピペリジノプロピル)スルファモイル]アニリン(方法118; 200mg, 0.64mmol)をメタノール(4ml)に溶解した。1Mエーテル性塩化水素(1.28ml, 1.28mmol)を添加し、混合物を穏やかに加温して溶液を得た。揮発性成分を部分蒸発させて約1.5mlの体積にした。2−ブタノール(5ml)を添加し、混濁した溶液を50℃に加温した。2-クロロ-5-シアノ-4-エチルアミノピリミジン(方法56; 233mg, 1.28mmol)を少量ずつ添加し、次いで反応物を90℃に20時間加熱した。高温の上清を固体残留物からデカントし、溶液を放冷した。生じた沈殿を濾過により採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、水(約35ml)に懸濁した。懸濁液を2m水酸化ナトリウム水溶液でpH>10に調整し、酢酸エチル(3回,15ml)で抽出した。抽出液を乾燥させ、揮発性成分を蒸発させ、残留物をシリカ上、DCM/メタノール性アンモニア(100:0)から(85:15) まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジエチルエーテルで摩砕処理し、濾過により採集して表題化合物を得た(30mg, 10%). NMR : 1.15 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 2.10-2.35 (m, 6H), 2.68 (m, 1H), 2.83 (m,
1H), 3.48 (quin, 2H), 3.56 (m, 1H), 4.59 (s, 1H) 7.36 (brt, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.88 (t, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.40 (s, 1H) 10.16 (s, 1H); m/z: 460。
【0177】
実施例131〜132
実施例130の方法を用い、4-[N-(2-ヒドロキシ-3-ピペリジノプロピル)スルファモイル]アニリン(方法118)および適宜なピリミジン出発物質から出発して、下記の化合物を製造した。
【0178】
【表21】
【0179】
出発物質の製造
前記実施例の出発物質は市販されているか、あるいは既知物質から標準法で容易に製造される。たとえば前記反応に用いる若干の出発物質の製造について下記の反応を示すが、これらは限定ではない。
【0180】
方法1
4-[N-(3-イソプロピルアミノプロピル)スルファモイル]アニリン
n−ブタノール(15ml)中のフッ化スルファニル(6.5g, 37.1mmol)、N-イソプロピル-1,3-プロパンジアミン(5.71ml, 40.8mmol)およびトリエチルアミン(5.69ml, 40.8mmol)を10時間加熱還流した。混合物を放冷し、シリカを添加し、揮発性成分を蒸発させた。残留物をDCM/メタノール性アンモニア(100:0)から(90:10)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を透明な油として得た。これは放置すると結晶化した(8.81g, 88%). NMR: 0.89 (d, 6H), 1.43 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.68 (t, 2H), 3.16 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 6.58 (d, 2H), 7.38 (d, 2H); m/z: 272。
【0181】
方法2〜9
方法1の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【0182】
【表22】
【0183】
方法10
N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド
DCM(20ml)中におけるトリエチルアミン(2.4ml, 17.23mmol)およびN-(2-メトキシエチル)メチルアミン(1.5g, 16.85mmol)の撹拌溶液を、氷/水浴内で冷却した。DCM(20ml)中における4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(3.2g, 14.45mmol)の溶液を滴加した。溶液を1時間撹拌し、冷却浴を取り除き、混合物をさらに3時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸(40ml)、水(30ml)、次いでブラインで洗浄した。揮発性成分を蒸発させて表題化合物を得た(3.8g). M/z: 245。
【0184】
方法11〜14
方法10の方法を用い、4-ニトロベンゼンスルホニルクロリドおよび適宜な市販アミンから出発して、下記の化合物を製造した。
【0185】
【表23】
【0186】
方法15
N-メチル-4-ニトロ-N-(3-ピペリジノプロピル)ベンゼンスルホンアミド
4-ニトロ-N-(3-ピペリジノプロピル)ベンゼンスルホンアミド(方法14; 1g, 3.06 mmol)を窒素下に周囲温度で撹拌した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液)(122mg, 3.05mmol)を少量ずつ添加した。反応物を10分間撹拌し、次いでヨードメタン(210μl, 3.38mmol)を滴加した。2時間後、水素化ナトリウム(<30mg)を追加し、反応物を15分間撹拌し、次いで一夜放置した。揮発性成分を蒸発により除去し、水(20ml)を添加し、溶液を酢酸エチル(2回,30ml)で抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、揮発性成分を蒸発させて表題化合物を得た(830
mg). NMR: 1.34 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.60 (quintet, 2H), 2.19 (m, 2H),
2.24 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 8.02 (d, 2H), 8.40 (d, 2H); m/z: 342。
【0187】
方法16
4-[N-(2-メトキシエチル)-N-(メチル)スルファモイル]アニリン
N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(方法10; 3.8g)を、エタノール(100ml)中、カーボン上10%パラジウム(400mg)、圧力3バールで水素化することにより還元した。触媒を濾過により除去し、揮発性成分を蒸発させて表題化合物を得た(3.2g). M/z: 245。
【0188】
方法17〜20
方法16の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【0189】
【表24】
【0190】
方法21
N−{4−[(4−ニトロフェニル)チオ]ブチル}フタルイミド
4−ニトロチオフェノール(1.9g, 12.26 mmol)をDMF中で窒素下に撹拌し、冷却(氷/水浴)した。水素化ナトリウム(油中60%分散液,400mg, 10mmol)を少量ずつ添加し、混合物を10分間撹拌した。DMF(10ml)中のN-(4-ブロモブチル)フタルイミド(2.8g, 9.93 mmol)を添加し、反応物を90℃に1.5時間加熱し、室温に冷却し、周囲温度に一夜放置した。揮発性成分を蒸発により除去し、水(20 ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(50 + 25 ml)中へ抽出した。有機層を合わせて水(20 ml)およびブラインで洗浄し、乾燥させ、揮発性成分を蒸発させた。得られたガムをイソヘキサンで2回摩砕処理した。溶媒をデカントし、表題化合物を固体として得た(3.8g). NMR: 1.64 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.81 (m, 4H), 8.06 (d, 2H)。
【0191】
方法22
方法21の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【0192】
【表25】
【0193】
方法23
N−{4−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]ブチル}フタルイミド
水(3ml)および氷酢酸(12.5 ml)中における酸化クロム(VI)(3.5g, 35.0 mmol)の溶液を、90〜100℃に加熱した氷酢酸(17.5 ml)中におけるN−{4−[(4−ニトロフェニル)チオ]ブチル}フタルイミド(方法21; 3.5g, 9.83 mmol)の溶液に15〜20分かけて添加した。次いで混合物を100℃に3.5時間加熱した。反応物を冷却し、砕氷(250g)に注いだ。固体を濾過により採集し、水で洗浄した。固体をメタノールとの共沸3回により乾燥させて、表題化合物を得た(3.4g). M/z: 389。
【0194】
方法24
N−{3−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]プロピル}フタルイミド
N−{3−[(4−ニトロフェニル)チオ]プロピル}フタルイミド(方法22; 600mg)をDCM (20ml)およびメタノール(1ml)に溶解した。3-クロロ過安息香酸(70%; 1.4g)を少量ずつ10分かけて添加した。75分後、DCM (10ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)および水(10 ml)を添加し、溶液を20分間撹拌した後、飽和ナトリウムを追加し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥および蒸発乾固して、表題化合物を得た(795mg). NMR: 1.90 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 7.81 (s, 4H), 8.17 (d, 2H), 8.41 (d, 2H)。
【0195】
方法25
4−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]ブタン−1−アミン
N−{4−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]ブチル}フタルイミド(方法23; 3g, 7.73 mmol)を、アセトニトリル(30ml)およびメタノール(10ml)中で90℃で加熱した。水和ヒドラジン(0.76ml, 15.7 mmol)を添加し、反応物を1.5時間加熱し、次いで冷却し、周囲温度に一夜放置した。生じた固体を濾過により分離し、メタノールで洗浄した。濾液を合わせて蒸発させ、表題化合物を得た(2.3g). M/z: 259。
【0196】
方法26
3−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]プロパン−1−アミン
方法25の方法を用いて方法24から表題化合物を製造した。
【0197】
方法27
N−イソプロピル−4−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]ブタン−1−アミン
4−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]ブタン−1−アミン(方法25; 2g, 7.75mmol)をメタノール(20ml)中で撹拌し、アセトン(2.3ml)を添加した。ナトリウムシアノボロヒドリド(730mg, 11.62mmol)を少量ずつ5分かけて添加し、反応物を2.5時間撹拌した。水(15ml)を添加し、有機溶媒を蒸発により除去し、水を追加し、溶液を酢酸エチル(130ml)で抽出した。有機層を水(25ml)およびブラインで洗浄した。揮発性成分を蒸発させ、残留物を中性アルミナ(活性II)上、DCMからメタノール:DCM (3:97)まで極性を高めるクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た (1.26g). m/z: 301。
【0198】
方法28
方法27の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【0199】
【表26】
【0200】
方法29
4-[4-(イソプロピルアミノ)ブチルスルホニル]アニリン
N−イソプロピル−4−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]ブタン−1−アミン(方法27; 1.2g, 4mmol)をエタノール(20ml)および1M塩酸(6ml)に溶解し、1気圧、カーボン上10%パラジウム(400mg)、1気圧で4時間水素化した。触媒を濾過により除去し、揮発性成分を蒸発させ、表題化合物を泡状物として得た。M/z: 271。
【0201】
方法30
方法29の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【0202】
【表27】
【0203】
方法31
2,4-ジクロロ-5-クロロホルミルピリミジン
5-カルボキシ-2,4-ジヒドロキシピリミジン(19.0g, 0.12mol)、五塩化リン(83.5g, 0.40mol)および塩化ホスホリル(28.3ml, 0.30mol)を114℃で5時間加熱した。得られた溶液を一夜冷却し、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物を真空蒸留により精製し、表題化合物を透明な油として得た(17.85g, 70%). M/z: 211。
【0204】
方法32
5-N-t-ブチルカルバモイル-2-クロロ-4-モルホリノピリミジン
乾燥THF (5ml)中における2,4-ジクロロ-5-クロロホルミルピリミジン(方法31;
500mg, 2.36mmol)の溶液を−15℃に冷却した。乾燥THF中のt−ブチルアミン(250μl, 2.36mmol)およびトリエチルアミン(330μl, 2.36mmol)を、−10℃より低い温度を維持するように徐々に添加した。得られた混合物を−10℃で2時間撹拌し、周囲温度に高め、さらに30分間撹拌した。乾燥THF (1ml)中のモルホリン(208μl, 2.36mmol) およびトリエチルアミン(330μl, 2.36mmol)を添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。沈殿を濾過により除去し、濾液を蒸発させ、表題化合物を淡黄色固体として得た(570mg, 78%). NMR: 1.30 (s, 9H), 3.52-3.58 (m, 4H), 3.60-3.67 (m, 4H), 8.00 (s, 1H), 8.21 (brs, 1H);
m/z: 299。
【0205】
方法33〜54
方法32の方法を用い、2,4-ジクロロ-5-クロロホルミルピリミジン(方法31)、t−ブチルアミンおよびアミンから出発して、下記の化合物を製造した。
【0206】
【表28】
【0207】
【表29】
【0208】
方法55
2-クロロ-5-シアノ-4-モルホリノピリミジン
塩化チオニル(4ml)中の5-N-t-ブチルカルバモイル-2-クロロ-4-モルホリノピリミジン(方法32; 560mg, 1.88mmol)を90℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性成分を蒸発させ、残留物をトルエンと共沸させ、表題化合物を褐色固体として得た(425mg). NMR: 3.66-3.74 (m, 4H), 3.85-3.93 (m, 4H), 8.63 (s, 1H); m/z: 225, 227。
【0209】
方法56
2-クロロ-5-シアノ-4-エチルアミノピリミジン
トルエン(2ml)中の5-N-t-ブチルカルバモイル-2-クロロ-4-モルホリノピリミジン(方法34; 255mg, 1.00mmol)および塩化チオニル(240μl, 3.29mmol)を90℃で15時間加熱した。混合物を室温にまで放冷し、シリカを添加し、揮発性成分を蒸発させた。残留物をDCM/メタノール(100:0)から(97:3)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(86mg). NMR: 1.12 (t, 3H), 3.39 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.55 (brs, 1H)。
【0210】
方法57〜66
方法56の方法を用いて適宜なピリミジン出発物質から下記の化合物を製造した。
【0211】
【表30】
【0212】
方法67
4-n-ブチルアミノ-5-N-t-ブチルカルバモイル-2-[4-[N-(テトラヒドロフル-2-イルメチル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
2−ブタノール(2ml)中の4-n-ブチルアミノ-5-N-t-ブチルカルバモイル-2-クロロピリミジン(方法37; 282mg, 1.0mmol)、4-[N-(テトラヒドロフル-2-イルメチル)スルファモイル]アニリン(方法2; 241mg, 0.95mmol)および1Mエーテル性塩化水素(993μl, 1.0mmol)を90℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、シリカを添加し、揮発性成分を蒸発させた。残留物をDCM/メタノール(100:0)から(95:5) まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(372mg). M/z: 505。
【0213】
方法68〜78
下記の例はすべて方法67の方法を用いて4-[N-(テトラヒドロフル-2-イルメチル)スルファモイル]アニリン(方法2)および適宜なピリミジンから製造された。
【0214】
【表31】
【0215】
方法79
5-N-t-ブチルカルバモイル-2,4-ジクロロピリミジン
乾燥THF (50ml)中における2,4-ジクロロ-5-クロロホルミルピリミジン(方法31; 9.8g, 46.3mmol)の溶液を−15℃に冷却した。乾燥THF(20ml)中のt−ブチルアミン(5.2ml, 49.3mmol) およびトリエチルアミン(6.9ml, 49.5mmol)を、−10℃より低い温度を維持するように徐々に添加した。得られた混合物を−10℃で2時間撹拌し、周囲温度に高め、さらに30分間撹拌した。沈殿を濾過により除去し、濾液を蒸発させると粘稠な油が得られ、次いで高真空下で蒸発させ、表題化合物を固体として得た(10.48g, 90%). NMR: 1.49 (s, 9H), 6.19 (brs, 1H), 8.86 (s, 1H); m/z: 248。
【0216】
方法80
5-N-t-ブチルカルバモイル-2-クロロ-4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン
乾燥THF (3ml)中におけるトリエチルアミン(210μl, 1.5mmol)および1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(195 mg, 1.5mmol)の溶液を、乾燥THF (2ml)中における5-N-t-ブチルカルバモイル-2,4-ジクロロピリミジン(Method 79; 372mg, 1.5mmol)の溶液に添加した。混合物を周囲温度で5時間撹拌した。生じた沈殿を濾過により除去し、フィルターパッドを乾燥エーテル(5ml)で洗浄し、濾液を蒸発させて表題化合物を得た;M/z: 342 (1xCl)。
【0217】
方法81〜94
方法80の方法を用いて5-N-t-ブチルカルバモイル-2,4-ジクロロピリミジン(方法79)および適宜なアミンから下記の誘導体を製造した。
【0218】
【表32】
【0219】
方法95
2-クロロ-5-シアノ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)ピリミジン
塩化チオニル(100ml)中における5-N-t-ブチルカルバモイル-2-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)ピリミジン(方法43; 8.5g, 0.027mol)の溶液を、4時間加熱還流した。塩化チオニルを蒸発により除去し、生じたガムをイソヘキサン/酢酸エチル(95/5)で摩砕処理し、濾過により採集し、乾燥させて表題化合物を得た;NMR: 4.20 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.10 (brt, 1H); m/z:236。
【0220】
方法96
2-クロロ-5-シアノ-4-シクロプロピルアミノピリミジン
5-N-t-ブチルカルバモイル-2-クロロ-4-シクロプロピルアミノピリミジン(方法46; 2.40g, 8.92mmol)を塩化チオニル(10ml)と共に80〜90℃で4〜6時間加熱した。塩化チオニルを蒸発により除去し、残留物をエーテル/酢酸エチルで摩砕処理して表題化合物を得た(2.00g)。これをさらに精製せずに用いた。
【0221】
方法97〜110
方法96の方法を用いて適宜なピリミジン出発物質から下記の化合物を製造した。最終生成物を解析せずにそのまま後続反応に用いた。
【0222】
【表33】
【0223】
方法111
5-シアノ-4-エチルアミノ-2-[4-(フルオロスルホニル)アニリノ]ピリミジン
2−ブタノール(120ml)中の2-クロロ-5-シアノ-4-エチルアミノピリミジン(方法56; 6.35g, 34.88mmol)およびフッ化スルファニリル(6.11g, 34.88mmol)を95℃で4時間加熱し、次いで周囲温度で48時間撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕処理して表題化合物を得た(10.46g, 93%). NMR: 1.20 (t, 3H), 3.45 (m, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.41 (s, 1H), 10.52 (s, 1H); m/z: 321。
【0224】
方法112〜113
方法111の方法を用いて適宜なピリミジン出発物質から下記の化合物を製造した。
【0225】
【表34】
【0226】
方法114
5-N-t-ブチルカルバモイル-2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)ピリミジン
水素化ナトリウム(105mg, 2.63mmol)を、乾燥THF (10ml)中における4−クロロフェノール(338mg, 2.63mmol)の溶液に添加した。発泡が止んだ後、この溶液を乾燥THF (15ml)中における5-N-t-ブチルカルバモイル-2,4-ジクロロピリミジン(方法79; 680mg, 2.74 mmol)の溶液に徐々に添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、生じた固体をジエチルエーテルに懸濁した。不溶分を濾過により除去し、濾液を2M水酸化ナトリウム溶液、クエン酸溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。揮発性成分を蒸発により除去して表題化合物を得た(880mg, 99%). M/z: 339。
【0227】
方法115
2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ) -5-シアノピリミジン
塩化チオニル(5ml, 69mmol)中における5-N-t-ブチルカルバモイル-2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)ピリミジン(方法114; 200mg, 0.59mmol)の溶液を、18時間加熱還流(95(C)した。塩化チオニルを蒸発により除去して表題化合物を得た(210mg). NMR: 7.35 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 9.20 (s, 1H)。
【0228】
方法116
4-[N-(2,3-エポキシプロピル)スルファモイル]ニトロベンゼン
P−ニトロベンゼンスルホンアミド(6.06g, 30mmol)を、水(60ml)中における水酸化ナトリウム(1.32g, 33mmol)の溶液に室温で少量ずつ添加した。エピブロモヒドリン(4.5g, 33mmol)を速やかに滴加し、溶液を室温で24時間撹拌した。混合物を2M塩酸でpH1に酸性化し、DCM (2回,30ml)で抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発性成分を蒸発により除去した。得られた黄色の油をシリカ上、DCM/メタノール(100:0)から(99:1)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(2.5g, 32%); NMR (CDCl3) 2.65 (m, 1H), 2.80 (t, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 5.08 (brs, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.38 (d, 2H); m/z: 257。
【0229】
方法117
4-[N-(2-ヒドロキシ-3-ピペリジノプロピル)スルファモイル]ニトロベンゼン
1−プロパノール(75ml)中の4-[N-(2,3-エポキシプロピル)スルファモイル]ニトロベンゼン(方法116, 1g, 3.88mmol)およびピペリジン(0.34g, 4mmol)を、20時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。得られた黄色の油をジエチルエーテルで摩砕処理し、濾過により採集し、真空乾燥させて表題化合物を得た;1.2g (90%). NMR : 1.26 - 1.50 (m, 6H), 2.10 - 2.28 (m, 6H), 2.70
(dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 3.55 (m, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.40 (d, 2H); m/z:
344.。
【0230】
方法118
4-[N-(2-ヒドロキシ-3-ピペリジノプロピル)スルファモイル]アニリン
ギ酸アンモニウム(1.1g, 17.46mmol)、続いてエタノール中におけるカーボン上10%パラジウム触媒(0.7g)のスラリーを、エタノール(100ml)中における4-[N-(2-ヒドロキシ-3-ピペリジノプロピル)スルファモイル]ニトロベンゼン(方法117; 1.2g, 3.5mmol)の懸濁液に少量ずつ添加した。混合物を窒素下で2時間加熱還流した。混合物を冷却し、ケイソウ土で濾過することにより触媒を除去した。フィルターパッドをエタノールで洗浄し、濾液を合わせて蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕処理し、濾過により採集し、乾燥させ、表題化合物を淡緑色固体として得た(0.93g, 85%);NMR : 1.3 - 1.5 (m, 6H), 2.10-2.32 (m, 6H), 2.60 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 4.50 (brs, 1H), 5.85 (s, 2H), 6.59 (d, 2H), 6.98 (brs, 1H), 7.39 (d, 2H); m/z: 314.。
【0231】
方法119
4-[4-(2-アセトキシエチルピペラジン-1-イル)]-5-シアノ-2-[4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
塩化チオニル(1.5ml)を4-[4-(2-アセトキシエチルピペラジン-1-イル)]-5-N-t-ブチルカルバモイル-2-[4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン(方法120; 570 mg)に添加し、反応物を80℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、揮発性成分を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで摩砕処理し、濾過により採集して表題化合物を得た(290mg). M/z 518。
【0232】
方法120
4-[4-(2-アセトキシエチルピペラジン-1-イル)]-5-N-t-ブチルカルバモイル-2-[4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
5-N-t-ブチルカルバモイル-4-[4-(2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル)]- 2-[4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン(方法121; 1g)をピリジン(5ml)に室温で溶解し、4−ジメチルアミノピリジン(約5mg)を添加し、続いて無水酢酸(0.29ml, 3mmol)を滴加した。反応混合物を18時間撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、水を添加し、反応物をEtOAc (2回,20ml)で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥および蒸発させるとガム(400mg)が得られた。この残留物をDCM (10ml)に溶解し、トリエチルアミン(300μl, 4.1mmol)を添加し、続いて塩化アセチル(100μl, 1.15 mmol)を滴加した。反応物を室温で4時間撹拌し、次いで揮発性成分を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに懸濁し、不溶分を濾過により除去し、濾液を蒸発させて表題化合物を油として得た(570 mg)。これをさらに精製せずに用いた。
【0233】
方法121
5-N-t-ブチルカルバモイル-4-[4-(2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル)]- 2-[4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
2−ブタノール(5ml)中の5-N-t-ブチルカルバモイル-2-クロロ-4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン(方法80, 1.5mmol)および4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリン(方法4; 330mg, 1.35mmol)を95℃で5分間加熱した。1Mエーテル性塩化水素(1.5ml, 1.5mmol)を添加し、95℃で2時間加熱を続けた。揮発性成分を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで摩砕処理し、濾過により採集して表題化合物を得た(1g). M/z 550。
【0234】
実施例133
ヒトにおいて治療または予防に用いる式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル(以下、化合物X)を含有する代表的な医薬剤形を以下に示す。
【0235】
【表35】
【0236】
【表36】
【0237】
注釈
上記配合物は医薬技術分野で周知の常法により得ることができる。錠剤(a)〜(c)を常法により、たとえば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを施して腸溶コーティングしてもよい。
【発明の名称】 ピリミジン誘導体
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル:
【化1】
[式中:
R1は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり;
pは、0〜4であり;R1は同一でも異なってもよく;
R2は、スルファモイルまたは基B−E−であり;
qは、0〜2であり;R2は同一でも異なってもよく;p+q=1〜5であり;
R3は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはC3-8シクロアルキルであり;R3は炭素において1個以上のMで置換されていてもよく;かつ
R4は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキルまたはヘテロサイクリルであり;R4は1個以上のMで置換されていてもよく;ヘテロサイクリルが−NH−部分を含む場合、その窒素はZから選択される基で置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において1個以上のMで置換されていてもよい複素環式環を形成し;この複素環式環が−NH−部分を含む場合、その窒素はQから選択される基で置換されていてもよく;
Bは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、フェニル、複素環式基、フェニルC1-6アルキルまたは(複素環式基)C1-6アルキルから選択され;Bは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はGから選択される基で置換されていてもよく;
Eは、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-または-N(Ra)SO2-であり;Raは水素であるか、または1個以上のDで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、rは1〜2であり;
Dは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルから選択され;Dは炭素において1個以上のVで置換されていてもよく;
Mは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-6アルキル)2スルファモイル、C3-8シクロアルキル、フェニルまたは複素環式基から選択され;Mは炭素において1個以上のPで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はTから選択される基で置換されていてもよく;
P、XおよびVは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイルまたはN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;そして
G、Q、TおよびZは、独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され;G、QおよびTは独立して、炭素において1個以上のXで置換されていてもよい]。
【請求項2】
pが0である、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項3】
R2が、スルファモイルまたは基B−E−であり;
Bが、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたは(複素環式基)C1-6アルキルから選択され;Bは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はGから選択される基で置換されていてもよく;
Eが、-S(O)r-または-N(Ra)SO2-であり;Raは水素またはC1-6アルキルであり、rは2であり;
Dが、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノおよびC1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)から選択され;Dは炭素においてVから選択される基で置換されていてもよく;
Vが、ヒドロキシおよびジメチルアミノから選択され;そして
Gが、C1-4アルキルから選択される、
請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項4】
qが1である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項5】
R3が、水素またはC1-6アルキルであり;R3は1個以上のMで置換されていてもよく;かつ
R4が、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはC3-8シクロアルキルであり;R4は1個以上のMで置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において1個以上のMで置換されていてもよい複素環式環を形成し;この複素環式環が−NH−部分を含む場合、その窒素はQから選択される基で置換されていてもよく;
Mが、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルコキシカルボニル、C3-8シクロアルキルまたは複素環式基から選択され;Mは炭素においてPから選択される基で置換されていてもよく;
PおよびXが、独立してヒドロキシおよびメトキシから選択され;そして
Qが、C1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルまたはC1-4アルコキシカルボニルから選択され;Qは炭素において1個以上のXで置換されていてもよい、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項6】
pが0であり;
R2が、スルファモイル、メシル、エチルスルホニル、2−エトキシエチルスルホニル、プロピルスルホニル、3−イソプロピルアミノプロピルスルホニル、4−イソプロピルアミノブチルスルホニル、N−(テトラヒドロフル−2−イルメチル)スルファモイル、N−(ピリド−3−イルメチル)スルファモイル、N−(ピリド−2−イルメチル)スルファモイル、N−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)スルファモイル、N−(メチル)スルファモイル、N−(2−メトキシエチル)スルファモイル、N−(2−エチルチオエチル)スルファモイル、N−(2−モルホリノエチル)スルファモイル、N−(2−ピペリジノエチル)スルファモイル、N−(2−ピリド−2−イルエチル)スルファモイル、N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)スルファモイル、N−(2−イミダゾール−4−イルエチル)スルファモイル、N−(2−イソプロピルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−メシルエチル)スルファモイル、N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]スルファモイル、N−[2−(1−エチルピロリジン−2−イル)エチル]スルファモイル、N−(2−ピリド−2−イルエチル)スルファモイル、N−(2−ジエチルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−ピリド−4−イルエチル)スルファモイル、N−(2−アセトアミドエチル)スルファモイル、N−(2−ジメチルアミノエチル)スルファモイル、N−[2−(5−メチル−1,3,4−トリアゾール−2−イル)エチル]スルファモイル、N−(2−ヒドロキシエチル)スルファモイル、N−(2−シアノエチル)スルファモイル、N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−(メチル)スルファモイル、N−(2−メトキシエチル)−N−(メチル)スルファモイル、N−(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル、N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)スルファモイル、N−(3−イソプロピルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル、N−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシ−3−アミノプロピル)スルファモイル、N−(3−ヒドロキシプロピル)スルファモイル、N−(3−エトキシプロピル)スルファモイル、N−[3−(2−ジメチルアミノエチル)プロピル]スルファモイル、N−(3−モルホリノプロピル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシプロピル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシ−3−ピペリジノプロピル)スルファモイル、N−(3−ピペリジノプロピル)−N−(メチル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシブチル)スルファモイル、N−(ペンチル)スルファモイル、N−(5−ヒドロキシペンチル)スルファモイル、N−(アリル)スルファモイルまたはN−(2−プロピニル)スルファモイルであり;
qが1であり、R2が式(I)のアニリンのアミノ基に対してパラにあり;そして
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に、イソブチルアミノ、エチルアミノ、2−フルオロエチルアミノ、3−エトキシプロピルアミノ、ブチルアミノ、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ、3−モルホリノプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、テトラヒドロフル−2−イルメチルアミノ、2−ジメチルアミノエチルアミノ、シアノメチルアミノ、ピリド−3−イルメチルアミノ、ブトキシカルボニルメチルアミノ、2−(メトキシカルボニル)エチルアミノ、2−ヒドロキシエチルアミノ、メチルアミノ、2−プロピニルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、2−イミダゾール−4−イルエチルアミノ、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ、2,3−ジヒドロキシプロピルアミノ、2,2−ジメチルジオキソラン−4−イルメチルアミノ、プロピルアミノ、N−メチル−N−アリルアミノ、N−メチル−N−エトキシカルボニルメチルアミノ、N−メチル−N−(2−シアノエチル)アミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−(2−メトキシエチル)アミノ、ビス−(2−シアノエチル)アミノ、N−エチル−N−シクロヘキシルアミノ、N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−プロピニル)アミノ、モルホリノ、2,6−ジメチルモルホリノ、3,5−ジメチルピペリジノ、ピペリジノ、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル、4−エトキシカルボニルピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル、および3−ヒドロキシピロリジン−1−イルを形成している、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項7】
下記のものから選択される式(I)の化合物:
5−シアノ−4−n−ブチルアミノ−2−(4−メシルアニリノ)ピリミジン;
5−シアノ−4−エチルアミノ−2−{4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジン;
5−シアノ−4−エチルアミノ−2−{4−[N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジン;
5−シアノ−4−シクロプロピルアミノ−2−{4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジン;
5−シアノ−4−シクロプロピルアミノ−2−{4−[N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジン;
5−シアノ−4−シクロプロピルアミノ−2−[4−(エチルスルホニル)アニリノ]ピリミジン;
5−シアノ−4−シクロプロピルアミノ−2−(4−メシルアニリノ)ピリミジン;
5−シアノ−4−エチルアミノ−2−[4−(N−メチルスルファモイル)アニリノ]ピリミジン;
5−シアノ−4−シクロプロピルアミノ−2−{4−[N−(2−メトキシエチル)−N−(メチル)スルファモイル]アニリノ}ピリミジン;および
5−シアノ−4−(エチルアミノ)−2−(4−エチルスルホニルアニリノ)ピリミジン;
またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項8】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬組成物。
【請求項9】
医薬として使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項10】
ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害(抗細胞増殖)作用を生じさせる際に使用する医薬の製造における、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用。
【請求項11】
細胞周期阻害(抗細胞増殖)作用をそうした処置が必要なヒトなどの温血動物において生じさせる方法であって、有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法。
【請求項12】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害(抗細胞増殖)作用を生じさせる際に使用する医薬組成物。
【請求項13】
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を製造するための方法(特に特定がなければ、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、pおよびqは請求項1において定義したとおりである)であって:
a)式(II)のピリミジン:
【化2】
[式中のLは置換可能な基である]
と式(III)のアニリン:
【化3】
を反応させること;
b)式(IV)のピリミジン:
【化4】
[式中のLは置換可能な基である]
と式(V)のアミン:
R 3 R 4 NH
(V)
を反応させること;
c)式(VI)の化合物:
【化5】
と式(VII)の化合物:
【化6】
[式中のTはOまたはSであり;R a は同一でも異なってもよく、C 1−6 アルキルから選択される]
を反応させること;
d)式(I)においてR 2 がスルファモイルまたは基B−E−であり、Eが−NHSO 2 −である化合物について、式(VIII)のピリミジン:
【化7】
[式中のXは置換可能な基である]
と式(IX)のアミン:
B−NH 2
(IX)
を反応させること;または
e)式(X)の化合物:
【化8】
[式中のR b は水素またはt−ブチルである]
を式(I)の化合物に変換すること;
を含み、次いで必要ならば:
i)式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換すること;
ii)保護基を除去すること;
iii)医薬的に許容できる塩またはインビボ加水分解性エステルを形成すること;
を含んでもよい、前記方法。
【請求項14】
ヒトなどの温血動物において癌の処置に使用する医薬の製造において使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項15】
白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、皮膚癌および外陰部の癌の処置に使用するための、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項16】
白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、皮膚癌および外陰部の癌の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項17】
癌、線維増殖性障害、分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性または慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性または慢性炎症、骨疾患、または網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項18】
癌、線維増殖性障害、分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性または慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性または慢性炎症、骨疾患、または網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に使用するための、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【0001】
本発明は、細胞周期阻害活性をもち、したがってそれらの抗細胞増殖(たとえば抗癌)活性のため有用であり、したがって人体または動物体の処置方法に有用な、ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩類もしくはインビボ加水分解性エステルに関する。本発明は、それらのピリミジン誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物において抗細胞増殖作用を生じさせる際に使用する医薬の製造におけるそれらの使用にも関する。
【0002】
サイクリンと呼ばれる細胞内タンパク質ファミリーが、細胞周期において中心的役割をもつ。サイクリンの合成と分解は緊密に制御され、それらの発現レベルは細胞周期中に変動する。サイクリンはサイクリン依存性セリン/トレオニンキナーゼ(CDK)に結合し、この結合が細胞内でのCDK(たとえばCDK1、CDK2、CDK4および/またはCDK6)活性に必須である。これらの各因子が連結してCDK活性を調節する詳細な様式は厳密にはほとんど分かっていないが、両者のバランスは細胞が細胞周期を続行するか否かを支配する。
【0003】
近年集中して行われた癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子に関する研究から、細胞周期への進入の調節が腫瘍における有糸分裂の鍵となる制御点として確認された。さらに、CDKは多数の癌遺伝子シグナリング経路の下流にあると思われる。サイクリンのアップレギュレーションおよび/または内因性阻害物質の欠失によるCDK活性調節異常が、有糸分裂シグナリング経路と腫瘍細胞増殖の間の重要な軸であると思われる。
【0004】
したがって、細胞周期キナーゼの阻害薬、特にCDK2、CDK4および/またはCDK6(これらはそれぞれS−期、G1−S期およびG1−S期において作動する)の阻害薬は細胞増殖、たとえば哺乳動物癌細胞増殖の選択的阻害薬として有用であると認識されている。
【0005】
本発明は、特定のピリミジン化合物がCDK2、CDK4およびCDK6に対する選択性を示して細胞周期キナーゼの作用を予想外に阻害し、したがって抗細胞増殖特性をもつという知見に基づく。そのような特性は、異常な細胞周期および細胞増殖に関連する疾病状態、たとえば癌(充実性腫瘍および白血病)、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に有用であると期待される。
【0006】
したがって本発明は、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを提供する:
【0007】
【化9】
【0008】
式中:
R1は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり;
pは、0〜4であり;R1の意義は同一でも異なってもよく;
R2は、スルファモイルまたは基B−E−であり;
qは、0〜2であり;R2の意義は同一でも異なってもよく;p+q=1〜5であり;
R3は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはC3-8シクロアルキルであり;R3は炭素において1個以上のMで置換されていてもよく;かつ
R4は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキルまたはヘテロサイクリルであり;R4は1個以上のMで置換されていてもよく;ヘテロサイクリルが−NH−部分を含む場合、その窒素はZから選択される基で置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において1個以上のMで置換されていてもよい複素環式環を形成し;この複素環式環が−NH−部分を含む場合、その窒素はQから選択される基で置換されていてもよく;
Bは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、フェニル、複素環式基、フェニルC1-6アルキルまたは(複素環式基)C1-6アルキルから選択され;Bは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はGから選択される基で置換されていてもよく;
Eは、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-または-N(Ra)SO2-であり;Raは水素であるか、または1個以上のDで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、rは1〜2であり;
Dは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルから選択され;Dは炭素において1個以上のVで置換されていてもよく;
Mは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-6アルキル)2スルファモイル、C3-8シクロアルキル、フェニルまたは複素環式基から選択され;Mは炭素において1個以上のPで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はTから選択される基で置換されていてもよく;
P、XおよびVは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイルまたはN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;そして
G、Q、TおよびZは、独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され;G、QおよびTは独立して、炭素において1個以上のXで置換されていてもよい。
【0009】
本明細書において、用語”アルキル”には直鎖および分枝鎖両方のアルキル基が含まれる。しかし、個々のアルキル基、たとえば”プロピル”という表現は直鎖形のみに特定される。たとえば”C1-6アルキル”にはC1-4アルキル、C1-3アルキル、プロピル、イソプロピルおよびt−ブチルが含まれる。しかし、個々のアルキル基、たとえば”プロピル”という表現は直鎖形のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基、たとえば”イソプロピル”は分枝鎖形のみに特定される。同様な取決めが他の基にも適用される。たとえば”フェニルC1-6アルキル”にはフェニルC1-4アルキル、ベンジル、1−フェニルエチルおよび2−フェニルエチルが含まれる。用語”ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わす。
【0010】
任意置換基が”1個以上の”基から選択される場合、この定義には特定された基のうちの1つから選択されるすべての置換基または特定された基のうち2以上から選択される置換基が含まれると理解すべきである。
【0011】
”複素環式基”は、飽和、部分飽和または不飽和の単環式または2環式環であって、4〜12個の原子を含み、そのうち少なくとも1つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、別途明記しない限り炭素または窒素結合し、−CH2−基は−C(O)−で交換されていてもよく、環窒素原子はC1-6アルキル基をもつこともでき、第四級化合物を形成していてもよく、あるいは環窒素および/または環硫黄原子は酸化されてN−オキシドおよび/またはS−オキシドを形成していてもよい。用語”複素環式基”の例および適切な意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、1,3−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、N−メチルピロリル、4−ピリドン、1−イソキノロン、2−ピロリドン、4−チアゾリドン、ピリジン−N−オキシドおよびキノリン−N−オキシドである。好ましくは”複素環式基”は飽和、部分飽和または不飽和の単環式または2環式環であって、5または6個の原子を含み、そのうち少なくとも1つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、別途明記しない限り炭素または窒素結合し、−CH2−基は−C(O)−で交換されていてもよく、環硫黄原子は酸化されてS−オキシドを形成していてもよい。他の態様において、好ましくは”複素環式基”は飽和、部分飽和または不飽和単環式環であって、5または6個の原子を含み、そのうち少なくとも1つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、別途明記しない限り炭素または窒素結合し、−CH2−基は−C(O)−で交換されていてもよく、環硫黄原子は酸化されてS−オキシドを形成していてもよい。より好ましくは”複素環式基”はテトラヒドロフリル、ピリジル、ピロリジノニル、モルホリノ、イミダゾリル、ピペリジニルまたはピロリジニルである。特に、”複素環式基”はテトラヒドロフリルまたはモルホリノである。本発明の他の態様において、特に”複素環式基”はモルホリノ、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピペラジニル、ピロリジニル、トリアゾリル、ジオキサニルおよびジオキソラニルである。
【0012】
”R3とR4は、それらが結合している窒素原子と一緒に複素環式環を形成している”場合、この”複素環式環”は飽和、部分飽和または完全不飽和の単環式または2環式環であって、4〜12個の原子を含み、そのうち少なくとも1つの原子は窒素原子であり、これにR3とR4が結合し、他の原子はすべて炭素原子であるか、あるいはそれらは炭素原子、および窒素、硫黄または酸素から選択される1〜3個の異種原子であり、−CH2−基は−C(O)−で交換されていてもよく、環窒素原子はC1-6アルキル基をもつこともでき、第四級化合物を形成していてもよく、あるいは環窒素および/または環硫黄原子は酸化されてN−オキシドおよび/またはS−オキシドを形成していてもよい。R3とR4はがそれらの結合している窒素原子と一緒に”複素環式環”を形成している場合、この窒素原子は第四級化していないこと、すなわち中性化合物が形成されることは理解されるであろう。用語”複素環式基”の例および適切な意義は、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルおよびトリアゾリルである。好ましくは”複素環式基”はモルホリノである。本発明の他の態様において、好ましくは”複素環式基”はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジン−1−イルまたはピペラジン−1−イルである。
【0013】
”ヘテロサイクリル”は、飽和単環式または2環式環であって、4〜12個の原子を含み、そのうち少なくとも1つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、別途明記しない限り炭素または窒素結合し、−CH2−基は−C(O)−で交換されていてもよく、環硫黄原子は酸化されてS−オキシドを形成していてもよい。用語”ヘテロサイクリル”の例は、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピラニル、2−ピロリドンおよび4−チアゾリドンである。本発明の1態様において、”ヘテロサイクリル”は飽和単環式環であって、5または6個の原子を含み、そのうち少なくとも1つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、別途明記しない限り炭素または窒素結合し、−CH2−基は−C(O)−で交換されていてもよく、環硫黄原子は酸化されてS−オキシドを形成していてもよい。本発明の他の態様において、”ヘテロサイクリル”はテトラヒドロフリルである。
【0014】
”C1-6アルカノイルオキシ”の例はアセトキシである。”C1-6アルコキシカルボニル”の例には、C1-4アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−およびt−ブトキシカルボニルが含まれる。”C1-6アルコキシ”の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。”C1-6アルカノイルアミノ”の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。”C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)”の例には、C1-4アルキルスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。”C1-6アルキルS(O)r(rは1〜2である)”の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。”C1-6アルカノイル”の例には、C1-4アルカノイル、プロピオニルおよびアセチル含まれる。”C1-6アルキルアミノ”の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。”N,N−(C1-6アルキル)2アミノ”の例には、ジ−N−メチルアミノ、ジ−(N−エチル)アミノおよびN−エチル−N−メチルアミノが含まれる。”C2-6アルケニル”の例は、ビニル、アリルおよび1−プロペニルである。”C2-6アルキニル”の例は、エチニル、1−プロピニルおよび2−プロピニルである。”N−(C1-6アルキル)スルファモイル”の例は、N−(メチル)スルファモイルおよびN−(エチル)スルファモイルである。”N−(C1-6アルキル)2スルファモイル”の例は、N,N−(ジメチル)スルファモイルおよびN−(メチル)−N−(エチル)スルファモイルである。”N−(C1-6アルキル)カルバモイル”の例は、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。”N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル”の例は、N,N−(C1-4アルキル) 2カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。”C3-8シクロアルキル”の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。”(複素環式基)C1-6アルキル”の例には、ピリジルメチル、3−モルホリノプロピルおよび2−ピリミド−2−イルエチルが含まれる。”C3-8シクロアルキルC1-6アルキル”の例は、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、2−シクロプロピルプロピルおよびシクロヘキシルエチルである。
【0015】
本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、たとえば十分に塩基性である本発明化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸(たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸)との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容できるカチオンを与える有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
【0016】
ヒトまたは動物の体内で分解して式(I)の化合物を与えるプロドラッグの形で式(I)の化合物を投与してもよい。プロドラッグの例には、式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルが含まれる。
【0017】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で分解して親酸または親アルコールを生成する医薬的に許容できるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容できるエステルには、C1-6アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチル;C1-6アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル;C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル、たとえば1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、たとえば5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル;およびC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、たとえば1−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明化合物中の任意のカルボキシ基において形成できる。
【0018】
ヒドロキシ基を含む式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルには、たとえばインビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を与える無機エステル、たとえばリン酸エステル、およびα−アシルオキシアルキルエーテルならびに関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび2,2−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについて選択されるインビボ加水分解性エステル形成基には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを生成)、ジアルキルカルバモイル、ならびにN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイル(カルバメートを生成)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の3−または4−位に結合したモルホリノおよびピペラジン−1−イルが含まれる。
【0019】
ある式(I)の化合物はキラル中心および/または幾何異性体中心(E−およびZ−異性体)をもつ可能性があり、本発明はCDK阻害活性をもつそのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体をすべて包含すると解すべきである。
【0020】
本発明は、CDK阻害活性をもついずれかおよびすべての互変異性体形の式(I)の化合物に関する。
ある式(I)の化合物は溶媒和した形および溶媒和しない形、たとえば水和形として存在する可能性があることも理解すべきである。本発明はCDK阻害活性をもつそのような溶媒和形をすべて包含すると解すべきである。
【0021】
したがって他の態様において本発明は、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを提供する:
【0022】
【化10】
【0023】
式中:
R1は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり;
pは、0〜4であり;R1の意義は同一でも異なってもよく;
R2は、スルファモイルまたは基B−E−であり;
qは、0〜2であり;R2の意義は同一でも異なってもよく;p+q=1〜5であり;
R3は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはC3-8シクロアルキルであり;これらのC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはC3-8シクロアルキルは1個以上のMで置換されていてもよく;かつ
R4は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはC3-8シクロアルキルであり;これらのC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはC3-8シクロアルキルは1個以上のMで置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において1個以上のMで置換されていてもよい複素環式環を形成し;この複素環式環が−NH−部分を含む場合、その窒素はQから選択される基で置換されていてもよく;
Bは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、フェニル、複素環式基、フェニルC1-6アルキルまたは(複素環式基)C1-6アルキルから選択され;これらのC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、フェニル、複素環式基、フェニルC1-6アルキルまたは(複素環式基)C1-6アルキルは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はGから選択される基で置換されていてもよく;
Eは、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-または-N(Ra)SO2-であり;Raは水素であるか、または1個以上のDで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、rは1〜2であり;
Dは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルから選択され;Dは炭素においてVから選択される基で置換されていてもよく;
Mは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-6アルキル)2スルファモイル、C3-8シクロアルキル、フェニルまたは複素環式基から選択され;Mは炭素においてPから選択される基で置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はTから選択される基で置換されていてもよく;
PおよびVは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイルまたはN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;そして
G、QおよびTは、独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される。
【0024】
R1、R2、R3、R4、pおよびqの好ましい意義は下記のものである。そのような意義は定義、特許請求の範囲、または前記および後記の態様のいずれについても適宜使用できる。
【0025】
好ましくは、R1はハロまたはC1-2アルキルである。
より好ましくは、R1はフルオロ、クロロまたはメチルである。
特に、R1はフルオロまたはクロロである。
【0026】
好ましくは、pは0〜2である;その際、R1の意義は同一でも異なってもよい。
より好ましくは、pは0または1である。
本発明の1態様において、好ましくはpは0である。
【0027】
本発明の他の態様において、好ましくはpは1である。
本発明の他の態様において、好ましくはpは2である;その際、R1の意義は同一でも異なってもよい。
【0028】
好ましくはpが1である場合、R1は式(I)のアニリン中のアミノ基に対してメタにある。
好ましくは、R2はスルファモイルまたは基B−E−であり;
Bは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキルまたは(複素環式基)C1-6アルキルから選択され;これらのC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキルまたは(複素環式基)C1-6アルキルは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はGから選択される基で置換されていてもよく;
Eは、-N(Ra)SO2-であり;Raは水素であり;
Dは、独立してハロ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、またはN−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノから選択され;
Gは、C1-4アルキルである。
【0029】
より好ましくは、R2はスルファモイルまたは基B−E−であり;
Bは、C1-6アルキルまたは(複素環式基)C1-6アルキルから選択され;これらのC1-6アルキルまたは(複素環式基)C1-6アルキルは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;
Eは、-N(Ra)SO2-であり;Raは水素であり;
Dは、独立してヒドロキシまたはN−(C1-6アルキル)アミノから選択される。
【0030】
特に、R2はスルファモイル、N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)スルファモイル、N−(3−(N−イソプロピルアミノ)プロピル)スルファモイルまたはN−(テトラヒドロフル−2−イルメチル)スルファモイルから選択される。
【0031】
本発明の他の態様において、好ましくはR2はスルファモイルまたは基B−E−であり;
Bは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたは(複素環式基)C1-6アルキルから選択され;Bは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はGから選択される基で置換されていてもよく;
Eは、-S(O)r-または-N(Ra)SO2-であり;Raは水素またはC1-6アルキルであり、rは2であり;
Dは、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノおよびC1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)から選択され;Dは炭素においてVから選択される基で置換されていてもよく;
Vは、ヒドロキシおよびジメチルアミノから選択され;そして
Gは、C1-4アルキルから選択される。
【0032】
本発明の他の態様において、より好ましくはR2はスルファモイルまたは基B−E−であり;
Bは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2,2−ジメチルプロピル、ペンチル、アリル、2−プロピニル、ピロリジン−2−イルメチル、ピリド−3−イルメチル、1,4−ジオキサン−2−イルメチル、ピリド−2−イルメチル、2−モルホリノエチル、2−1,3,4−トリアゾール−2−イルエチル、2−ピペリジノエチル、2−ピリド−2−イルエチル、2−ピリド−4−イルエチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、2−イミダゾール−4−イルエチル、3−イミダゾール−1−イルプロピル、3−モルホリノプロピル、3−ピペリジノプロピルまたはテトラヒドロフル−2−イルメチルから選択され;Bは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はGから選択される基で置換されていてもよく;
Eは、-S(O)r-または-N(Ra)SO2-であり;Raは水素またはC1-6アルキルであり、rは2であり;
Dは、独立してフルオロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、エチルチオおよびメシルから選択され;Dは炭素においてVから選択される基で置換されていてもよく;
Vは、ヒドロキシおよびジメチルアミノから選択され;そして
Gは、エチルから選択される。
【0033】
本発明の他の態様において、特にR2は下記のものである:スルファモイル、メシル、エチルスルホニル、2−エトキシエチルスルホニル、プロピルスルホニル、3−イソプロピルアミノプロピルスルホニル、4−イソプロピルアミノブチルスルホニル、N−(テトラヒドロフル−2−イルメチル)スルファモイル、N−(ピリド−3−イルメチル)スルファモイル、N−(ピリド−2−イルメチル)スルファモイル、N−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)スルファモイル、N−(メチル)スルファモイル、N−(2−メトキシエチル)スルファモイル、N−(2−エチルチオエチル)スルファモイル、N−(2−モルホリノエチル)スルファモイル、N−(2−ピペリジノエチル)スルファモイル、N−(2−ピリド−2−イルエチル)スルファモイル、N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)スルファモイル、N−(2−イミダゾール−4−イルエチル)スルファモイル、N−(2−イソプロピルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−メシルエチル)スルファモイル、N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]スルファモイル、N−[2−(1−エチルピロリジン−2−イル)エチル]スルファモイル、N−(2−ピリド−2−イルエチル)スルファモイル、N−(2−ジエチルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−ピリド−4−イルエチル)スルファモイル、N−(2−アセトアミドエチル)スルファモイル、N−(2−ジメチルアミノエチル)スルファモイル、N−[2−(5−メチル−1,3,4−トリアゾール−2−イル)エチル]スルファモイル、N−(2−ヒドロキシエチル)スルファモイル、N−(2−シアノエチル)スルファモイル、N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−(メチル)スルファモイル、N−(2−メトキシエチル)−N−(メチル)スルファモイル、N−(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル、N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)スルファモイル、N−(3−イソプロピルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル、N−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシ−3−アミノプロピル)スルファモイル、N−(3−ヒドロキシプロピル)スルファモイル、N−(3−エトキシプロピル)スルファモイル、N−[3−(2−ジメチルアミノエチル)プロピル]スルファモイル、N−(3−モルホリノプロピル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシプロピル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシ−3−ピペリジノプロピル)スルファモイル、N−(3−ピペリジノプロピル)−N−(メチル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシブチル)スルファモイル、N−(ペンチル)スルファモイル、N−(5−ヒドロキシペンチル)スルファモイル、N−(アリル)スルファモイルまたはN−(2−プロピニル)スルファモイル。
【0034】
好ましくはEは-NHSO2-である。
本発明の他の態様において、好ましくはEは-NHSO2-、-N(Me)SO2-または-SO2-である。
好ましくは、qは0または1である。
【0035】
本発明の1態様において、好ましくはqは0である。
本発明の他の態様において、好ましくはqは1である。
本発明の他の態様において、好ましくはqは2である;その際、R2の意義は同一でも異なってもよい。
【0036】
好ましくは、p+q=1または2である。
より好ましくは、p+q=1である。
好ましくはqが1である場合、R2は式(I)のアニリン中のアミノ基に対してメタまたはパラにある。
【0037】
好ましくはqが1である場合、R2は式(I)のアニリン中のアミノ基に対してパラにある。
好ましくは、R3は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり;これらのC1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは1個以上のMで置換されていてもよく;かつ
R4は、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり;これらのC1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは1個以上のMで置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において1個以上のMで置換されていてもよい複素環式環を形成し;この複素環式環が−NH−部分を含む場合、その窒素はQから選択される基で置換されていてもよい。
【0038】
より好ましくは、R3は水素またはC1-6アルキルであり;このC1-6アルキルは1個以上のMで置換されていてもよく;かつ
R4は、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルであり;これらのC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルは1個以上のMで置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に複素環式環を形成し;
Mは、独立してハロ、シアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニルまたは複素環式基から選択される。
【0039】
特に、R3は水素またはC1-4アルキルであり;かつ
R4は、C1-4アルキルまたはC2-4アルケニルであり;これらのC1-4アルキルまたはC2-4アルケニルは1個以上のMで置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒にモルホリノを形成し;
Mは、独立してフルオロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、エトキシカルボニルまたはモルホリノから選択される。
【0040】
より具体的には、R3とR4はそれらが結合している窒素と一緒にモルホリノ、イソブチルアミノ、エチルアミノ、2−フルオロエチルアミノ、3−エトキシプロピルアミノ、ブチルアミノ、(N−メチル)アリルアミノ、(N−メチル)エトキシカルボニルメチルアミノ、(N−メチル)−2−シアノエチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、(N−メチル)−2−メトキシエチルアミノ、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ、N,N−ジ−(2−シアノエチル)アミノまたは3−モルホリノプロピルアミノを形成する。
【0041】
本発明の他の態様において、好ましくはR3は水素またはC1-6アルキルであり;R3は1個以上のMで置換されていてもよく;かつ
R4は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはC3-8シクロアルキルであり;R4は1個以上のMで置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において1個以上のMで置換されていてもよい複素環式環を形成し;この複素環式環が−NH−部分を含む場合、その窒素はQから選択される基で置換されていてもよく;
Mは、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルコキシカルボニル、C3-8シクロアルキルまたは複素環式基から選択され;Mは炭素においてPから選択される基で置換されていてもよく;
PおよびXは、独立してヒドロキシおよびメトキシから選択され;そして
Qは、C1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルまたはC1-4アルコキシカルボニルから選択され;Qは炭素において1個以上のXで置換されていてもよい。
【0042】
本発明の他の態様において、より好ましくはR3は、水素、メチルまたはエチルであり;R3は1個以上のMで置換されていてもよく;かつ
R4は、メチル、エチル、ブチル、イソブチル、プロピル、アリル、2−プロピニル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり;R4は1個以上のMで置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において1個以上のMで置換されていてもよいモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジン−1−イルまたはピペラジン−1−イルを形成し;ピペラジン−1−イルは窒素においてQから選択される基で置換されていてもよく;
Mは、独立してフルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロプロピル、テトラヒドロフリル、ピリジル、イミダゾリル、ジオキソラニルまたはモルホリノから選択され;Mは炭素においてPから選択される基で置換されていてもよく;
PおよびXは、独立してヒドロキシおよびメトキシから選択され;そして
Qは、メチル、エチル、イソプロピル、エチルスルホニルまたはエトキシカルボニルから選択され;Qは炭素において1個以上のXで置換されていてもよい。
【0043】
特に、R3とR4はそれらが結合している窒素と一緒に下記の基を形成する:イソブチルアミノ、エチルアミノ、2−フルオロエチルアミノ、3−エトキシプロピルアミノ、ブチルアミノ、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ、3−モルホリノプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、テトラヒドロフル−2−イルメチルアミノ、2−ジメチルアミノエチルアミノ、シアノメチルアミノ、ピリド−3−イルメチルアミノ、ブトキシカルボニルメチルアミノ、2−(メトキシカルボニル)エチルアミノ、2−ヒドロキシエチルアミノ、メチルアミノ、2−プロピニルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、2−イミダゾール−4−イルエチルアミノ、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ、2,3−ジヒドロキシプロピルアミノ、2,2−ジメチルジオキソラン−4−イルメチルアミノ、プロピルアミノ、N−メチル−N−アリルアミノ、N−メチル−N−エトキシカルボニルメチルアミノ、N−メチル−N−(2−シアノエチル)アミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−(2−メトキシエチル)アミノ、ビス−(2−シアノエチル)アミノ、N−エチル−N−シクロヘキシルアミノ、N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−プロピニル)アミノ、モルホリノ、2,6−ジメチルモルホリノ、3,5−ジメチルピペリジノ、ピペリジノ、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル、4−エトキシカルボニルピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル、および3−ヒドロキシピロリジン−1−イル。
【0044】
したがって本発明の1態様においては、下記の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される:
pは0であり;
R2は、スルファモイルまたは基B−E−であり;
Bは、C1-6アルキルまたは(複素環式基)C1-6アルキルから選択され;これらのC1-6アルキルまたは(複素環式基)C1-6アルキルは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;
Eは、-N(Ra)SO2-であり;Raは水素であり;
Dは、独立してヒドロキシまたはN−(C1-6アルキル)アミノから選択され;
qは1であり;
R3は水素またはC1-6アルキルであり;このC1-6アルキルは1個以上のMで置換されていてもよく;かつ
R4は、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルであり;これらのC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルは1個以上のMで置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に複素環式環を形成し;
Mは、独立してハロ、シアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニルまたは複素環式基から選択される。
【0045】
したがって本発明の他の態様においては、上記の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される:
pは0であり;
R2はスルファモイル、N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)スルファモイル、N−(3−(N−イソプロピルアミノ)プロピル)スルファモイルまたはN−(テトラヒドロフル−2−イルメチル)スルファモイルであり;
qは1であり;
R3とR4はそれらが結合している窒素と一緒にモルホリノ、イソブチルアミノ、エチルアミノ、2−フルオロエチルアミノ、3−エトキシプロピルアミノ、ブチルアミノ、(N−メチル)アリルアミノ、(N−メチル)エトキシカルボニルメチルアミノ、(N−メチル)−2−シアノエチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、(N−メチル)−2−メトキシエチルアミノ、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ、N,N−ジ−(2−シアノエチル)アミノまたは3−モルホリノプロピルアミノを形成する。
【0046】
したがって本発明の他の態様においては、式(I)(前記)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される:
pは0であり;
本発明の他の態様において、好ましくはR2はスルファモイルまたは基B−E−であり;
Bは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたは(複素環式基)C1-6アルキルから選択され;Bは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はGから選択される基で置換されていてもよく;
Eは、-S(O)r-または-N(Ra)SO2-であり;Raは水素またはC1-6アルキルであり、rは2であり;
Dは、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノおよびC1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)から選択され;Dは炭素においてVから選択される基で置換されていてもよく;
Vは、ヒドロキシおよびジメチルアミノから選択され;
Gは、C1-4アルキルから選択され;
qは1であり;
R3は、水素またはC1-6アルキルであり;R3は1個以上のMで置換されていてもよく;かつ
R4は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはC3-8シクロアルキルであり;R4は1個以上のMで置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において1個以上のMで置換されていてもよい複素環式環を形成し;この複素環式環が−NH−部分を含む場合、その窒素はQから選択される基で置換されていてもよく;
Mは、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルコキシカルボニル、C3-8シクロアルキルまたは複素環式基から選択され;Mは炭素においてPから選択される基で置換されていてもよく;
PおよびXは、独立してヒドロキシおよびメトキシから選択され;
Qは、C1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルまたはC1-4アルコキシカルボニルから選択され;Qは炭素において1個以上のXで置換されていてもよい。
【0047】
したがって本発明の他の態様においては、下記の式(I)(前記)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される:
pは0であり;
R2はスルファモイルまたは基B−E−であり;
Bは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2,2−ジメチルプロピル、ペンチル、アリル、2−プロピニル、ピロリジン−2−イルメチル、ピリド−3−イルメチル、1,4−ジオキサン−2−イルメチル、ピリド−2−イルメチル、2−モルホリノエチル、2−1,3,4−トリアゾール−2−イルエチル、2−ピペリジノエチル、2−ピリド−2−イルエチル、2−ピリド−4−イルエチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、2−イミダゾール−4−イルエチル、3−イミダゾール−1−イルプロピル、3−モルホリノプロピル、3−ピペリジノプロピルまたはテトラヒドロフル−2−イルメチルから選択され;Bは炭素において1個以上のDで置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はGから選択される基で置換されていてもよく;
Eは、-S(O)r-または-N(Ra)SO2-であり;Raは水素またはC1-6アルキルであり、rは2であり;
Dは、独立してフルオロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、エチルチオおよびメシルから選択され;Dは炭素においてVから選択される基で置換されていてもよく;
Vは、ヒドロキシおよびジメチルアミノから選択され;
Gは、エチルから選択され;
qは1であり;
R3は、水素、メチルまたはエチルであり;R3は1個以上のMで置換されていてもよく;かつ
R4は、メチル、エチル、ブチル、イソブチル、プロピル、アリル、2−プロピニル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり;R4は1個以上のMで置換されていてもよく;
あるいは
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素において1個以上のMで置換されていてもよいモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジン−1−イルまたはピペラジン−1−イルを形成し;ピペラジン−1−イルは窒素においてQから選択される基で置換されていてもよく;
Mは、独立してフルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロプロピル、テトラヒドロフリル、ピリジル、イミダゾリル、ジオキソラニルまたはモルホリノから選択され;Mは炭素においてPから選択される基で置換されていてもよく;
PおよびXは、独立してヒドロキシおよびメトキシから選択され;そして
Qは、メチル、エチル、イソプロピル、エチルスルホニルまたはエトキシカルボニルから選択され;Qは炭素において1個以上のXで置換されていてもよい。
【0048】
したがって本発明の他の態様においては、下記の式(I)(前記)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される:
pは0であり;
R2は、スルファモイル、メシル、エチルスルホニル、2−エトキシエチルスルホニル、プロピルスルホニル、3−イソプロピルアミノプロピルスルホニル、4−イソプロピルアミノブチルスルホニル、N−(テトラヒドロフル−2−イルメチル)スルファモイル、N−(ピリド−3−イルメチル)スルファモイル、N−(ピリド−2−イルメチル)スルファモイル、N−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)スルファモイル、N−(メチル)スルファモイル、N−(2−メトキシエチル)スルファモイル、N−(2−エチルチオエチル)スルファモイル、N−(2−モルホリノエチル)スルファモイル、N−(2−ピペリジノエチル)スルファモイル、N−(2−ピリド−2−イルエチル)スルファモイル、N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)スルファモイル、N−(2−イミダゾール−4−イルエチル)スルファモイル、N−(2−イソプロピルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−メシルエチル)スルファモイル、N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]スルファモイル、N−[2−(1−エチルピロリジン−2−イル)エチル]スルファモイル、N−(2−ピリド−2−イルエチル)スルファモイル、N−(2−ジエチルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−ピリド−4−イルエチル)スルファモイル、N−(2−アセトアミドエチル)スルファモイル、N−(2−ジメチルアミノエチル)スルファモイル、N−[2−(5−メチル−1,3,4−トリアゾール−2−イル)エチル]スルファモイル、N−(2−ヒドロキシエチル)スルファモイル、N−(2−シアノエチル)スルファモイル、N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−(メチル)スルファモイル、N−(2−メトキシエチル)−N−(メチル)スルファモイル、N−(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル、N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)スルファモイル、N−(3−イソプロピルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル、N−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシ−3−アミノプロピル)スルファモイル、N−(3−ヒドロキシプロピル)スルファモイル、N−(3−エトキシプロピル)スルファモイル、N−[3−(2−ジメチルアミノエチル)プロピル]スルファモイル、N−(3−モルホリノプロピル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシプロピル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシ−3−ピペリジノプロピル)スルファモイル、N−(3−ピペリジノプロピル)−N−(メチル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシブチル)スルファモイル、N−(ペンチル)スルファモイル、N−(5−ヒドロキシペンチル)スルファモイル、N−(アリル)スルファモイルまたはN−(2−プロピニル)スルファモイルであり;
qは1であり、R2は式(I)のアニリンのアミノ基に対してパラにあり;そして
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に、イソブチルアミノ、エチルアミノ、2−フルオロエチルアミノ、3−エトキシプロピルアミノ、ブチルアミノ、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ、3−モルホリノプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、テトラヒドロフル−2−イルメチルアミノ、2−ジメチルアミノエチルアミノ、シアノメチルアミノ、ピリド−3−イルメチルアミノ、ブトキシカルボニルメチルアミノ、2−(メトキシカルボニル)エチルアミノ、2−ヒドロキシエチルアミノ、メチルアミノ、2−プロピニルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、2−イミダゾール−4−イルエチルアミノ、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ、2,3−ジヒドロキシプロピルアミノ、2,2−ジメチルジオキソラン−4−イルメチルアミノ、プロピルアミノ、N−メチル−N−アリルアミノ、N−メチル−N−エトキシカルボニルメチルアミノ、N−メチル−N−(2−シアノエチル)アミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−(2−メトキシエチル)アミノ、ビス−(2−シアノエチル)アミノ、N−エチル−N−シクロヘキシルアミノ、N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−プロピニル)アミノ、モルホリノ、2,6−ジメチルモルホリノ、3,5−ジメチルピペリジノ、ピペリジノ、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル、4−エトキシカルボニルピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル、および3−ヒドロキシピロリジン−1−イルを形成している。
【0049】
本発明の他の態様において、好ましい本発明化合物は実施例1〜17のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである。
本発明の他の態様において、好ましい本発明化合物はいずれかの実施例に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである。
【0050】
本発明の他の態様において、好ましい本発明化合物は実施例24、38、58、59、60、63、67、73、95または126に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである。
【0051】
本発明の好ましい態様は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩に関するものである。
本発明の他の態様は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを製造するための、下記を含む方法(R1、R2、R3、R4、pおよびqは式(I)に定めたものである)を提供する:
a)式(II)のピリミジン:
【0052】
【化11】
【0053】
(式中のLは置換可能な基である)と式(III)のアニリン:
【0054】
【化12】
【0055】
を反応させる;
b)式(IV)のピリミジン:
【0056】
【化13】
【0057】
(式中のLは置換可能な基である)と式(V)のアミン:
R3R4NH
(V)
を反応させる;または
c)式(VI)の化合物:
【0058】
【化14】
【0059】
と式(VII)の化合物:
【0060】
【化15】
【0061】
(式中のTはOまたはSであり;Raは同一でも異なってもよく、C1-6アルキルから選択される)を反応させる;
d)式(I)においてR2がスルファモイルまたは基B−E−であり、Eが-NHSO2-である化合物については、式(VIII)のピリミジン:
【0062】
【化16】
【0063】
(式中のXは置換可能な基である)と式(IX)のアミン:
B−NH2
(IX)
を反応させる;
e)式(X)の化合物:
【0064】
【化17】
【0065】
(式中のRbは水素またはt−ブチルである)を式(I)の化合物に変換する;
次いで必要ならば:
i)式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換する;
ii)保護基を除去する;
iii)医薬的に許容できる塩またはインビボ加水分解性エステルを形成する。
【0066】
Lは置換可能な基であり、Lに適した基はたとえばハロゲノ、(置換されていてもよい)アリールオキシまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−4−スルホニルオキシ基である。
【0067】
Xは置換可能な基であり、Xに適した基はたとえばハロゲノ基、たとえばフルオロ、クロロまたはブロモ基である。好ましいXはフルオロである。
好ましくは、TはSである。
【0068】
前記反応についての具体的な反応条件は下記のとおりである:
a)およびb):式(II)のピリミジンと式(III)のアニリン、式(IV)のピリミジンと式(V)のアミンは、下記の条件で互いに反応させることができる:
i)適切な溶媒、たとえばケトン類(アセトンなど)またはアルコール類(エタノールまたはブタノールなど)または芳香族炭化水素(トルエンなど)またはN−メチルピロリジンの存在下で、所望により適切な酸、たとえば無機酸(塩酸または硫酸など)または有機酸(酢酸またはギ酸など)(または適切なルイス酸)の存在下に、0℃から還流までの範囲の温度、好ましくは還流温度で;あるいは
ii)標準的Buchwald条件下で(たとえばJ. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451;J. Org. Chem., 62, 1568 and 6066参照)、たとえば酢酸パラジウムの存在下に、適切な溶媒、たとえば芳香族溶媒(トルエン、ベンゼンまたはキシレンなど)中において、適切な塩基、たとえば無機塩基(炭酸セシウムなど)または有機塩基(カリウムt−ブトキシドなど)を用いて、適切な配位子、たとえば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルの存在下に25〜80℃の温度で。
【0069】
式(II)および(IV)のピリミジンならびに式(III)のアニリンおよび式(V)のアミンは市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
【0070】
c)式(VI)の化合物と式(VII)の化合物を適切な溶媒、たとえばN−メチルピロリジノンまたはブタノール中、100〜200℃、好ましくは150〜170℃の温度で互いに反応させる。この反応は、好ましくは適切な塩基、たとえばナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウムの存在下で実施される。
【0071】
式(VI)および(VII)の化合物は市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
d)式(VIII)の化合物と式(IX)の化合物を、塩基、たとえば無機塩基(炭酸セシウムなど)の存在下で、不活性溶媒、たとえばトルエンまたはテトラヒドロフランの存在下に、または有機塩基、たとえば過剰の(IX)の存在下に、25〜80℃の温度で、互いに反応させることができる。
【0072】
式(VIII)においてXがフルオロである化合物は、下記の反応経路に従って製造できる:
【0073】
【化18】
【0074】
式(VIIIa)および(IX)の化合物は市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
e)式(X)の化合物を標準条件下で、たとえば無水トリフルオロ酢酸(Rbは水素)または塩化チオニルの存在下に25〜100℃の温度で、式(I)の化合物に変換できる。
【0075】
式(X)の化合物は、反応経路1または反応経路2に従って製造できる:
【0076】
【化19】
【0077】
【化20】
【0078】
これらの式中、Arは置換されていてもよいアリール、たとえばフェニルである。
式(Xa)および(Xc)の化合物は市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
【0079】
本発明化合物の種々の環置換基のうちのあるものは、前記プロセスの前または直後に標準的芳香族置換反応により導入するか、あるいは一般的な官能基修飾法により形成でき、したがって本発明の方法態様に含まれることは自明であろう。そのような反応および修飾法には、たとえば芳香族置換反応による置換基導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。そのような方法のための試薬および条件は当技術分野で周知である。芳香族置換反応の具体例には、濃硝酸によるニトロ基導入;たとえばハロゲン化アシルおよびルイス酸(たとえば三塩化アルミニウム)をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアシル基導入;たとえばハロゲン化アルキルおよびルイス酸(たとえば三塩化アルミニウム)をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアルキル基導入;ならびにハロゲノ基導入が含まれる。修飾の具体例には、たとえばニッケル触媒を用いる接触水素化または塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによるニトロ基からアミノ基への還元;アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【0080】
本明細書に述べる反応のうちのあるものにおいては化合物中の感受性基を保護することが必要/望ましいことも理解されるであろう。保護することが必要/望ましい例および適切な保護方法は当業者に既知である。一般的な保護基を標準的方法に従って使用できる(説明についてはT.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991参照)。たとえば反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に述べるある反応においてはその基を保護することが望ましいであろう。
【0081】
アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基(アセチルなど)、アルコキシカルボニル基(たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはt−ブトキシカルボニル基)、アリールメトキシカルボニル基(たとえばベンジルオキシカルボニル)、またはアロイル基(たとえばベンゾイル)である。上記保護基の脱保護条件は選択される保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアルカノイル基もしくはアルコキシカルボニル基、またはアロイル基などのアシル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物(たとえば水酸化リチウムまたはナトリウム)を用いる加水分解により除去できる。あるいはt−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、適切な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより除去でき、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、たとえばカーボン上パラジウム触媒による水素化、またはルイス酸、たとえばホウ素トリス(トリフルオロアセテート)を用いる処理により除去できる。第一級アミノ基に適した他の保護基はたとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンを用いる処理により除去できる。
【0082】
ヒドロキシ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基(アセチルなど)、アロイル基(たとえばベンゾイル)、またはアリールメチル基(たとえばベンジル)である。上記保護基の脱保護条件は選択される保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物(たとえば水酸化リチウムまたはナトリウム)を用いる加水分解により除去できる。あるいはアリールメチル基、たとえばベンジル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒で水素化することにより除去できる。
【0083】
カルボキシ基に適した保護基は、たとえばエステル化基、たとえばメチルまたはエチル基であり、これらはたとえば塩基(水酸化ナトリウムなど)を用いる加水分解により除去でき;あるいはたとえばt−ブチル基であり、これはたとえば酸、たとえば有機酸(トリフルオロ酢酸など)を用いる処理により除去でき;あるいはたとえばベンジル基であり、これはたとえばカーボン上パラジウムなどの触媒で水素化することにより除去できる。
【0084】
保護基は任意の好都合な合成段階で、化学技術分野で周知の常法により除去できる。
前記のように、本発明に定める化合物は抗細胞増殖活性、たとえば抗癌活性をもち、これは本発明化合物のCDK阻害活性から生じると考えられる。これらの特性は、たとえば下記の方法で評価できる:
アッセイ法
下記の略号を用いる:
HEPESはN−[2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−N’−[2−エタンスルホン酸]である;
DTTはジチオトレイトールである;
PMSFはフェニルメチルスルホニルフルオリドである。
【0085】
基質(GST-網膜芽細胞腫タンパク質;GST-Rb)中への[γ-33-P]-アデノシン三リン酸の取込みを測定するためのScintillation Proximity Assay(SPA−Amershamから入手)を用いる96ウェル方式インビトロキナーゼアッセイ法により、本発明化合物を試験した。各ウェルに被験化合物(DMSOに希釈し、水で濃度を調整)を入れ、対照ウェルには阻害薬対照としてのロスコビチン(roscovitine)または陽性対照としてのDMSOを入れた。
【0086】
各ウェルに、25μlのインキュベーション緩衝液に希釈した約0.2μlのCDK2/サイクリンE部分精製酵素(量は酵素活性による)、次いで20μlのGST-Rb/ATP/ATP33混合物(インキュベーション緩衝液中に0.5μg GST-Rbおよび0.2μM ATPおよび0.14μCi [γ-33-P]-アデノシン三リン酸を含有)を添加し、得られた混合物を穏やかに振とうし、次いで室温で60分間インキュベートした。
【0087】
次いで各ウェルに下記のものを含有する停止溶液150μLを添加した:(0.8mg/ウェルのプロテインA-PVT SPAビーズ(Amersham))、20pM/ウェルの抗グルタチオントランスフェラーゼ、ウサギIgG(Molecular Probesから入手)、61mM EDTAおよび50mM HEPES pH 7.5:0.05%ナトリウムアジド含有。
【0088】
プレートをTopseal-Sプレート封止剤でシールし、2時間放置し、次いで2500rpm, 1124xgで5分間遠心した。プレートをTopcountでウェル当たり30秒間読み取った。
酵素および基質ミックスの希釈に用いたインキュベーション緩衝液は、下記のものを含有していた:50mM HEPES pH7.5, 10mM MnCl2, 1mM DTT, 100μMバナジン酸ナトリウム,100μM NaF, 10mMグリセロリン酸ナトリウム,BSA (1mg/ml 最終)。
【0089】
試験基質
このアッセイには網膜芽細胞腫タンパク質の一部のみ(Science 1987 Mar13;235 (4794):1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.)を、GSTタグに融合させて用いた。アミノ酸379〜928をコードする網膜芽細胞腫遺伝子(網膜芽細胞腫プラスミドATCC pLRbRNLから得たもの)のPCRを実施し、この配列をpGEX 2T融合ベクター(Smith D.B. and Johnson, K.S. Gene 67, 31 (1988);誘導発現のためのtacプロモーター、大腸菌(E.Coli)宿主において用いるための内部lac Iq遺伝子、およびトロンビン開裂のためのコード領域を含む;Pharmacia Biotechから入手)中へクローニングし、これをアミノ酸792〜928の増幅に用いた。この配列を再びpGEX 2T中へクローニングした。
【0090】
こうして得た網膜芽細胞腫792〜928配列を、標準的誘導発現法により大腸菌(BL21 (DE3) pLysS細胞)において発現させ、下記に従って精製した:
大腸菌ペーストを10ml/gのNETN緩衝液(50mM Tris pH 7.5, 120mM NaCl, 1mM EDTA, 0.5%v/v NP-40, 1mM PMSF, 1μg/mlロイペプチン,1μg/mlアプロチニンおよび1μg/mペプスタチン)に再懸濁し、ホモジェネート100ml当たり45秒ずつ2回、超音波処理した。遠心後、上清を10mlのグルタチオンSepharoseカラム(Pharmacia Biotech,英国ハーツ)に乗せ、NETN緩衝液で洗浄した。キナーゼ緩衝液(50mM HEPES pH 7.5, 10mM MgCl2, 1mM DTT, 1mM PMSF, 1μg/mlロイペプチン,1μg/mlアプロチニンおよび1μg/mペプスタチン)で洗浄した後、タンパク質をキナーゼ緩衝液中50mM還元グルタチオンで溶離した。GST-Rb(792-927)含有画分をプールし、キナーゼ緩衝液に対して一夜透析した。最終生成物をドデカ硫酸ナトリウム(SDS) PAGE(ポリアクリルアミドゲル)により、8-16% Tris-グリシンゲル(Novex,米国サンディエゴ)を用いて分析した。
【0091】
CDK2およびサイクリンE
CDK2およびサイクリンEのオープンリーディングフレームを、HeLa細胞および活性T細胞mRNAを鋳型として用いる逆転写酵素−PCRにより単離し、昆虫発現ベクターpVL1393 (Invitrogenより入手;1995カタログ番号:V1392-20)中へクローニングした。次いで昆虫SF21細胞系(ヨトウガ(Spodoptera Frugiperda)の幼虫Fall Army Wormの卵巣組織に由来する細胞−市販品)においてCDK2およびサイクリンEを二重発現させた[標準ウイルスBaculogold同時感染法を使用]。
【0092】
サイクリンE/CDK2の調製例
以下の例は、各ウイルスにつきサイクリンEとCDK2の二重感染MOI 3のSF21細胞(TC100 + 10% FBS(TCS) + 0.2% Pluronic 中)におけるサイクリンE/CDK2産生の詳細を示す。
【0093】
ローラーボトル培養で増殖させたSF21細胞2.33×106個/mlを用い、10個の500mlのローラーボトルに0.2×10E6個/mlを接種した。ローラーボトルを28℃のローラーリグ上でインキュベートした。
【0094】
3日(72時間)後、細胞を計数すると、2ボトルからの平均が1.86×10E6個/ml(99%生存)であることが認められた。次いで培養物に各ウイルスにつきMOI 3で二重ウイルス感染させた。
【0095】
ウイルスを培養物に添加する前に互いに混和し、培養物を28℃のローラーリグに戻した。
感染の2日(48時間)後、5Lの培養物を収穫した。収穫時の全細胞数は1.58×10E6個/ml(99%生存)であった。細胞を250mlずつのロットでHeraeus Omnifuge 2.0 RSにより2500rpm、30分、4℃で遠心した。上清を廃棄した。
【0096】
Cdk2およびサイクリンEの部分同時精製
Sf21細胞を細胞溶解緩衝液(50mM Tris pH 8.2, 10mM MgCl2, 1mM DTT, 10mMグリセロホスフェート,0.1mMオルトバナジン酸ナトリウム,0.1mM NaF, 1mM
PMSF, 1μg/mlロイペプチンおよび1μg/mlアプロチニン)に再懸濁し、10mlのDounceホモジナイザーで2分間ホモジナイズした。遠心後、上清をPoros HQ/M 1.4/100アニオン交換カラム(PE Biosystems,英国ハートフォード)に乗せた。Cdk2およびサイクリンEが0〜1M NaCl勾配(プロテアーゼ阻害薬を除いた細胞溶解緩衝液中で実施)の始めに20カラム体積にわたって同時溶出した。抗Cdk2抗体および抗サイクリンE抗体(Santa Cruz Biotechnology,米国カリフォルニア)の両方を用いるウェスタンブロットにより同時溶出を検査した。
【0097】
同様にして、CDK4およびCDK6の阻害を評価するように設計したアッセイ法を構築できる。CDK2(EMBL寄託No. X62071)をサイクリンAまたはサイクリンE(EMBL寄託No. M73812参照)と一緒に用いる。そのようなアッセイ法の詳細はPCT WO99/21845に記載されており、それの関連Biochemical & Biological Evaluationセクションを本明細書に援用する。
【0098】
式(I)の化合物の薬理学的特性は構造変化に伴って異なる可能性はあるが、一般に式(I)の化合物がもつ活性は250μM〜1nMのIC50濃度または用量で証明できる。
前記のインビトロアッセイ法で試験した場合、実施例1のCDK2阻害活性はIC50=0.148μMと測定された。
【0099】
本発明化合物のインビボ活性は標準法により、たとえば抗細胞増殖の測定および細胞毒性の評価により評価できる。
細胞増殖の阻害は、タンパク質を染色し、したがってタンパク質(すなわち細胞)の量を推定できるスルホローダミンB(SRB、蛍光色素)で細胞をウェル内において染色することにより測定できる(Boyd, M.R.(1989),NCI臨床前抗腫瘍薬発見スクリーニング法の状況,Prin. Prac Oncol 10:1-12参照)。細胞増殖の測定について以下に詳細を示す:
細胞を96ウェルプレート内の体積100μlの適宜な培地に接種した;培地は
MCF-7、SK-UT-1BおよびSK-UT-1についてはダルベッコ改変イーグル培地であった。細胞を一夜付着させ、次いで最大濃度1% DMSO (v/v)中、種々の濃度の阻害化合物を添加した。対照プレートをアッセイして投与前の細胞値を求めた。細胞を37℃(5% CO2)で3日間インキュベートした。
【0100】
3日目の終わりにTCAを最終濃度16% (v/v)でプレートに添加した。次いでプレートを4℃で1時間インキュベートし、上清を除去し、プレートを水道水で洗浄した。乾燥後、100μlのSRB色素(1%酢酸中0.4% SRB)を37℃で30分間添加した。過剰のSRBを除去し、プレートを1%酢酸中で洗浄した。タンパク質に結合したSRBを10mM Tris pH7.5に溶解し、室温で30分間振とうした。540nmで光学濃度を読み取り、阻害薬濃度−対−吸収の半対数プロットから、増殖を50%阻害した阻害薬濃度を判定した。細胞を実験開始時に接種した際に得た光学濃度より低下させた化合物濃度が毒性値であった。
【0101】
SRBアッセイ法で試験した場合、本発明化合物の一般的なIC50値は1mM〜1nMである。
本発明の他の態様によれば、前記に定めた式(I)のピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬組成物が提供される。
【0102】
組成物は経口投与に適した剤形、たとえば錠剤もしくはカプセル剤、非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、脈管内、または注入を含む)に適した剤形、たとえば無菌の液剤、懸濁液剤もしくは乳剤、局所投与に適した剤形、たとえば軟膏剤もしくはクリーム剤、または直腸投与に適した剤形、たとえば坐剤であってよい。
【0103】
一般に本発明組成物は常法により、一般的賦形剤を用いて調製できる。
式(I)の化合物は、温血動物に普通は5〜5000mg/m2(動物の体表面積)、すなわち約0.1〜100mg/kgの単位用量で投与され、これが普通は療法有効量となる。錠剤またはカプセル剤のような単位剤形は、たとえば1〜250mgの有効成分を含有する。好ましくは、1〜50mg/kgの一日量を用いる。しかし一日量は、処置される宿主、個々の投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて必然的に異なるであろう。したがって、最適投与量は各患者を処置する医師により決定される。
【0104】
本発明の他の態様によれば、人体または動物体を療法処置する方法に使用するための、前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【0105】
本発明者らは、本発明に定める化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが有効な細胞周期阻害薬(抗細胞増殖薬)であることを見いだした。この特性はそれらのCDK阻害特性から生じると考えられる。したがって本発明化合物は、CDK酵素のみにより仲介されるまたは一部がCDK酵素により仲介される疾病または病的状態の処置に有用であると期待される。すなわち本発明化合物は、その処置を必要とする温血動物においてCDK阻害作用を生じさせるのに使用できる。したがって本発明化合物は、CDK酵素の阻害を特徴とする、悪性細胞増殖の処置方法を提供する。したがって本発明化合物は、CDK酵素のみにより仲介されるかまたは一部がCDK酵素により仲介される増殖の阻害作用を生じさせるのに使用できる。CDKは多数の一般的なヒト癌、たとえば白血病、ならびに乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵癌および卵巣癌に関与することが指摘されているので、そのような本発明化合物は広範な抗癌特性をもつと期待される。したがって本発明化合物はこれらの癌に対する抗癌活性をもつと期待される。さらに、本発明化合物は、広範な白血病、悪性リンパ腫、ならびに肝臓、腎臓、前立腺および膵臓などの組織における充実性腫瘍、たとえば癌および肉腫に対する活性をもつと期待される。特にそのような本発明化合物は、たとえば結腸、胸部、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性充実性腫瘍の増殖を有利に遅延させると期待される。より具体的には、そのような本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルは、CDKに関連する原発性および再発性充実性腫瘍、特に増殖および拡散をCDKに有意に依存している腫瘍の増殖を阻害すると期待される。これにはたとえば結腸、胸部、前立腺、肺、外陰部および皮膚の特定の腫瘍が含まれる。
【0106】
さらに、本発明化合物は広範な他の疾病状態にある他の細胞増殖性疾患、たとえば白血病、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患に対する活性をもつと期待される。
【0107】
したがって本発明のこの態様によれば、医薬として使用するための、前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル;ならびにヒトなどの温血動物において細胞周期阻害(抗細胞増殖)作用を生じさせる際に使用する医薬の製造における、前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。特にCDK2、CDK4および/またはCDK6、殊にCDK2の阻害によりS−期への進入または進行を阻止することによって阻害作用を生じさせる。
【0108】
本発明の他の態様によれば、癌(充実性腫瘍および白血病)、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置、特に癌の処置に使用する医薬の製造における、前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【0109】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において細胞周期阻害(抗細胞増殖)作用を生じさせる方法であって、有効量の前記に定めた化合物を動物に投与することを含む方法が提供される。特にCDK2、CDK4および/またはCDK6、殊にCDK2の阻害によりS−期への進入または進行を阻止することによって阻害作用を生じさせる。
【0110】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において細胞周期阻害(抗細胞増殖)作用を生じさせる方法であって、有効量の前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法が提供される。特にCDK2、CDK4および/またはCDK6、殊にCDK2の阻害によりS−期への進入または進行を阻止することによって阻害作用を生じさせる。
【0111】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、癌(充実性腫瘍および白血病)、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置する方法であって、有効量の前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法が提供される。
【0112】
特に、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、癌を処置する方法であって、有効量の前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法が提供される。
【0113】
本発明の他の態様においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害(抗細胞増殖)作用を生じさせる際に使用する医薬組成物が提供される。
【0114】
本発明の他の態様においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において、癌(充実性腫瘍および白血病)、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置する際に使用する医薬組成物が提供される。
【0115】
本発明の他の態様においては、前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において、癌を処置する際に使用する医薬組成物が提供される。
【0116】
必須なS−期開始活性の阻害、たとえばCDK2開始の阻害により細胞がDNA合成に進入するのを阻止することは、身体の正常細胞を周期特異的医薬の毒性から保護するのにも有用となりうる。CDK2または4の阻害により、正常細胞が細胞周期に進入するのを阻止し、これによりS−期、G2期または有糸分裂に作用する細胞特異的医薬の毒性を制限できる。そのような保護により、これらの薬剤に普通は伴う脱毛を防ぐことができる。
【0117】
したがって本発明の他の態様によれば、細胞保護薬として使用するための、前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【0118】
したがって本発明の他の態様によれば、悪性状態を医薬により処置する際に生じる脱毛の阻止に使用するための、前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【0119】
脱毛を生じることが知られている悪性状態処置用医薬の例には、下記のものが含まれる:アルキル化剤、たとえばイホスファミド(ifosfamide)およびシクロホスファミド(cyclophosphamide);代謝拮抗薬、たとえばメトトレキセート(methotrexate)、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン(gemcitabine)およびシタラビン(cytarabine);ツルニチニチソウアルカロイドおよび類似体、たとえばビンクリスチン(vincristine)、ビンブラスチン(vinbalstine)、ビンデシン(vindesine)、ビノレルビン(vinorelbine);タキサン類、たとえばパクリタキセル(paclitaxel)およびドセタキセル(docetaxel);トポイソメラーゼ阻害薬、たとえばイリノテカン(irintotecan)およびトポテカン(topotecan);細胞毒性抗生物質、たとえばドキソルビシン(doxorubicin)、ダウノルビシン(daunorubicin)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、アクチノマイシン−Dおよびマイトマイシン、ならびに他の薬剤、たとえばエトポシド(etoposide)およびトレチノイン(tretinoin)。
【0120】
本発明の他の態様においては、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、1個以上の上記医薬と併用できる。その場合、式(I)の化合物を全身的または非全身的に投与できる。特に、式(I)の化合物を非全身的に、たとえば局所投与により投与できる。
【0121】
したがって本発明の他の態様においては、ヒトなどの温血動物において、1以上の悪性状態を医薬により処置する際の脱毛を阻止する方法であって、有効量の前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法が提供される。
【0122】
本発明の他の態様においては、ヒトなどの温血動物において、1以上の悪性状態を医薬により処置する際に生じる脱毛を阻止する方法であって、有効量の前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、有効量の該医薬と同時、逐次または別個に動物に投与することを含む方法が提供される。
【0123】
本発明の他の態様によれば、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において1以上の悪性状態を医薬により処置する際に生じる脱毛を阻止する際に使用する医薬組成物が提供される。
【0124】
本発明の他の態様によれば、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに脱毛を生じることが知られている悪性状態処置用医薬を含むキットが提供される。
【0125】
本発明の他の態様によれば、下記を含むキットが提供される:
a)第1単位剤形の、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル;
b)第2単位剤形の、脱毛を生じることが知られている悪性状態処置用医薬;および
c)第1単位剤形および第2単位剤形を収容するための容器部材。
【0126】
本発明の他の態様によれば、悪性状態を医薬により処置する際に生じる脱毛を阻止するのに使用する医薬の製造における、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【0127】
本発明の他の態様においては、脱毛を阻止するための併用療法であって、有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、所望により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に、悪性状態を処置するための有効量の医薬と同時、逐次または別個にヒトなどの温血動物に投与することを含む方法が提供される。
【0128】
前記のように、個々の細胞増殖性疾患の治療処置または予防処置に必要な投与量は、処置される宿主、個々の投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて必然的に異なるであろう。たとえば1〜100mg/kg、好ましくは、1〜50mg/kgの単位用量が考慮される。
【0129】
前記に定めたCDK阻害活性を唯一の療法として適用してもよく、あるいは本発明化合物のほかに1以上の他の物質および/または処置を伴ってもよい。そのような組合わせ療法は、個々の処置要素を同時、逐次または別個に実施することにより達成できる。癌医療の分野では癌患者それぞれを異なる療法形態の併用により処置することが普通に行われる。癌医療において前記に定めた細胞周期阻害処置のほかに行われる組合わせ療法の他の要素(1以上)は、外科処置、放射線療法または化学療法である。そのような化学療法は3つの主カテゴリーの療法薬にわたる:
(i)前記に定めたものと同一または異なる機序で作用する他の細胞周期阻害薬;
(ii)細胞毒性薬剤、たとえば抗エストロゲン薬(たとえばタモキシフェン(tamoxifen)、トレミフェン(toremifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ヨードキシフェン(iodoxyfene));プロゲストーゲン類(たとえば酢酸メゲストロール(megestrol acetate));アロマターゼ阻害薬(たとえばアナストロゾール(anastrozole)、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)、エキセメスタン(exemestane));抗プロゲストーゲン薬、抗アンドロゲン薬(たとえばフルタミド(flutamide)、ニルタミド(nilutamide)、ビカルタミド(bicalutamide)、酢酸シプロテロン(cyproterone acetate));LHRH作動薬および拮抗薬(たとえば酢酸ゴセレリン(goserelin acetate)、ルプロリド(luprolide));テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼ阻害薬(たとえばフィナステリド(finasteride);抗侵襲薬(たとえばメタロプロテイナーゼ阻害薬:マリマスタット(marimastat)など、およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化物質受容体機能の阻害薬);および 増殖因子機能の阻害薬(そのような増殖因子にはたとえば血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害薬にはたとえば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害薬およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害薬が含まれる);ならびに
(iii)癌医療に用いられる増殖阻害薬/抗腫瘍薬およびその組合わせ、たとえば代謝拮抗薬(たとえば葉酸拮抗薬メトトレキセートなど、フルオロピリミジン類5−フルオロウラシルなど、プリンおよびアデノシン類似体シトシンアラビノシド);抗腫瘍性抗生物質(たとえばアントラサイクリン類:ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン(epirubicin)およびイダルビシン(idarubicin)、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン(dactinomycin)、ミトラマイシン(mithramycin)など);白金誘導体(たとえばシスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin));アルキル化剤(たとえばナイトロジェンマスタード、メルファラン(melphalan)、クロラムブシル(chlorambucil)、ブスルファン(busulphan)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ(thitepa));有糸分裂阻害薬(たとえばツルニチニチソウアルカロイド:ビンクリスチンなど、およびタキソイド類:タキソール(taxol)、タキソテレ(taxotere)など);トポイソメラーゼ阻害薬(たとえばエピポドフィロトキシン:エトポシドおよびテニポシド(teniposide)、アムサクリン(amsacrine)、トポテカン)。本発明のこの態様によれば、前記に定めた式(I)の化合物および癌の組合わせ療法について上記に定めた他の抗腫瘍性物質を含む医薬製品が提供される。
【0130】
式(I)の化合物およびその医薬的に許容できる塩は、療法薬としての使用のほか、新規療法薬探索の一部として実験動物(たとえばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウス)において細胞周期活性の阻害効果を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系を開発および規格化する際に、薬理学的道具としても有用である。
【0131】
前記の他の医薬組成物、方法、使用および医薬製造の態様において、本明細書に記載する本発明化合物の別の好ましい態様も適用される。
【0132】
実施例
本発明を以下の実施例により説明する。これらは限定ではない。実施例中、別途記載しない限り、下記のとおりである:
(i)温度は摂氏(℃)で示される;操作を室温または周囲温度、すなわち18〜25℃の温度で実施した;
(ii)有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた;溶媒の蒸発は回転蒸発器を用いて減圧下に(600〜4000パスカル;4.5〜30mmHg)、最高60℃の浴温で実施された;
(iii)クロマトグラフィーはシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲルプレート上で実施された;
(iv)一般に反応経過をTLCで追跡し、反応時間は説明のために示したにすぎない;
(v)最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルおよび/または質量分析データを示した;
(vi)収率は説明のために示したにすぎず、必ずしも慎重なプロセス開発により得られるものではない;より多量の材料が必要な場合には調製を繰り返した;
(vii)NMRデータを示した場合、別途指示しない限り300MHzでペルジュウテリオジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を溶媒として用いて測定した主診断プロトンについてのデルタ値の形であり、内標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対するppmで示される;
(viii)化学記号は通常の意味をもつ;SI単位および記号を用いる;
(ix)溶媒比は体積:体積(v/v)で示される;
(x)質量分析は70eVの電子エネルギーにより化学イオン化(CI)方式で直接照射プローブを用いて実施された;指示した場合、イオン化を電子衝撃(EI)、高速原子衝突(FAB)またはエレクトロスプレー(ESP)により行った;m/z値を示す;一般に親質量を示すイオンのみを報告する;別途記載しない限り、引用した質量イオンは(MH)+である;
(xi)別途記載しない限り、不斉置換された炭素および/または硫黄原子を含む化合物を分割しなかった;
(xii)合成を前記の例の記載と同様と記載した場合、使用量は先の例で用いたものと等しいmM比である;
(xvi)以下の略号を用いた:
THF テトラヒドロフラン;
SM 出発物質;
NMP N−メチルピロリジノン;
DCM ジクロロメタン;および
DMSO ジメチルスルホキシド。
【0133】
実施例1
5-シアノ-4-モルホリノ-2-[4-[N-(3-イソプロピルアミノプロピル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
2−ブタノール(2ml)中の2-クロロ-5-シアノ-4-モルホリノピリミジン(方法55; 425mg, 1.90mmol)、4-[N-(3-イソプロピルアミノプロピル)スルファモイル]アニリン(方法1; 514mg, 1.90mmol)および1Mエーテル性塩化水素 (189 l, 3.79mmol)を95℃に15時間加熱した。混合物を放冷し、シリカを添加し、揮発性成分を蒸発させた。残留物をDCM/メタノール性アンモニア(100:0)から(92:8)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製し、生成物をメタノールから再結晶して表題化合物を得た(164mg, 19%). NMR: 0.89 (d, 6H), 1.44 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.76 (t, 2H), 3.68-3.74 (m, 4H), 3.83-3.90 (m, 4H), 7.69 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.49 (s, 1H), m/z: 460。
【0134】
実施例2〜11
実施例1の方法に従い、4-[N-(3-イソプロピルアミノプロピル)スルファモイル]アニリン(方法1)および適宜な4−置換ピリミジン出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【0135】
【表1】
【0136】
【表2】
【0137】
実施例12
5-シアノ-4-(3-モルホリノプロピルアミノ)-2-[4-[N-(テトラヒドロフル-2-イルメチル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
2−ブタノール(3ml)中の2-クロロ-5-シアノ-4-(3-モルホリノプロピルアミノ)ピリミジン(方法66; 525mg, 1.87mmol)、4-[N-(テトラヒドロフル-2-イルメチル)スルファモイル]アニリン(方法2; 430mg, 1.68mmol)および1Mエーテル性塩化水素(1.87ml, 1.87mmol)を90℃に3時間加熱した。混合物を放冷し、生じた沈殿を濾過により採集し、酢酸エチルで洗浄した。粗製固体をDCM/メタノール性アンモニア(100:0)から(97:3) まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製し、生成物をメタノールから再結晶して表題化合物を得た (111 mg).
NMR: 1.50 (m, 1H), 1.67-1.88 (m, 5H), 2.28-2.40 (m, 6H), 2.73 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.51-3.60 (m, 5H), 3.67 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.13 (brs, 1H); m/z: 502。
【0138】
実施例13〜19
実施例12の方法に従い、4-[N-(テトラヒドロフル-2-イルメチル)スルファモイル]アニリン(方法2)および適宜な4−置換ピリミジン出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【0139】
【表3】
【0140】
実施例20〜28
実施例12の方法に従い、4-[N-(2-メトキシエチル)スルファモイル]アニリン(方法5)および適宜な4−置換ピリミジン出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【0141】
【表4】
【0142】
【表5】
【0143】
実施例29〜34
実施例12の方法に従い、4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリン(方法4)および適宜な4−置換ピリミジン出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【0144】
【表6】
【0145】
実施例35〜39
実施例12の方法に従い、4-n-ブチルアミノ-2-クロロ-5-シアノピリミジン(方法60)および適宜なアニリン出発物質から出発して、下記の化合物を製造した。
【0146】
【表7】
【0147】
実施例39〜40
実施例12の方法に従い、2-クロロ-5-シアノ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)ピリミジン(方法95)および適宜なアニリン出発物質から出発して、下記の化合物を製造した。
【0148】
【表8】
【0149】
実施例41〜42
実施例12の方法に従い、2-クロロ-5-シアノ-4-エチルアミノピリミジン(方法56)および適宜なアニリン出発物質から出発して、下記の化合物を製造した。
【0150】
【表9】
【0151】
実施例43
5-シアノ-4-ブチルアミノ-2-[4-[N-(テトラヒドロフル-2-イルメチル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
塩化チオニル(1ml)中の4-ブチルアミノ-5-N-t-ブチルカルバモイル-2-[4-[N-(テトラヒドロフル-2-イルメチル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン(方法67;
200mg, 0.40mmol)を90℃で12時間加熱した。混合物を放冷し、次いでシリカ上へ蒸発させた。残留物をDCM/メタノール(100:0)から(97:3)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。生成物をメタノールから再結晶して表題化合物を得た(33 mg). NMR: 0.90 (t, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.41-1.63 (m, 3H), 1.66-1.88 (m, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.88 (brs, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 10.13 (brs, 1H); m/z: 431。
【0152】
実施例44〜54
実施例43の方法に従い、適宜な4−置換アミノピリミジン出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。
【0153】
【表10】
【0154】
【表11】
【0155】
実施例55〜56
実施例1の方法に従い、2-クロロ-5-シアノ-4-モルホリノピリミジン(方法55)を適宜なアニリンで処理して、下記の化合物を得た。
【0156】
【表12】
【0157】
実施例57
4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-[4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
4-[4-(2-アセトキシエチルピペラジン-1-イル)]-5-シアノ-2-[4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン(方法119; 290mg)をメタノール(3ml)に溶解し、35%アンモニア(1.5 ml)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、残留物をシリカゲル上、DCM/メタノール(98:2)から(95:5)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を酢酸エチル/ジエチルエーテルで摩砕処理し、濾過により採集して表題化合物を得た(19 mg) NMR: 1.55 (m, 2H), 2.45 (2H), 2.55 (brt, 4H), 2.75 (q, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.26 (2H), 3.50 (q, 2H), 3.88 (brt, 4H), 4.42 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 8.48 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); m/z: 476。
【0158】
実施例58
5-シアノ-4-シクロプロピルアミノ-2-[4-[N-(2-メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
2-クロロ-5-シアノ-4-シクロプロピルアミノピリミジン(方法96; 295mg, 1.28mmol)を熱2−ブタノール(3ml)に溶解した。2−ブタノール(3ml)中における4-[N-(2-メトキシエチル)スルファモイル]アニリン(方法5; 207mg, 0.90mmol)の熱溶液を添加し、反応物を90℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、揮発性成分を蒸発させて固体を得た。この固体残留物を熱酢酸エチルで摩砕処理し、冷却し、生じた固体を濾過により採集して表題化合物を得た(270mg, 77%). NMR: 0.68 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 2.88 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 7.48 (brs, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.12 (brs, 1H) 8.41 (s, 1H), 10.31 (s, 1H); m/z: 389。
【0159】
実施例59〜72
実施例58の方法に従い、2-クロロ-5-シアノ-4-シクロプロピルアミノピリミジン(方法96)および適宜なアニリン出発物質から出発して、下記の化合物を製造した。
【0160】
【表13】
【0161】
【表14】
【0162】
実施例73
5-シアノ-4-エチルアミノ-2-[4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
NMP (1ml)中の5-シアノ-4-エチルアミノ-2-[(4-フルオロスルホニル)アニリノ]ピリミジン(方法111; 50mg, 0.16mmol)、3-メトキシプロピルアミン(28mg, 0.31mmol)およびポリマー支持させた4-(ジメチルアミノ)ピリジン(Argonout Technologies Incにより提供; 1.45mmol/l) (218mg, 0.31mmol) を100℃に18時間加熱した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物をエーテルで摩砕処理した。生じた固体を逆相クロマトグラフィー(Waters xterra 19x50mmカラム) (水中0.1%ギ酸0〜95%の勾配)により精製して表題化合物を得た(16mg, 26%). NMR: 1.18
(t, 3H), 1.57 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.39 (s,
1H), 10.13 (s, 1H), m/z: 391。
【0163】
実施例74〜100
実施例73の方法に従い、5-シアノ-4-エチルアミノ-2-[4-(フルオロスルホニル)アニリノ]ピリミジン(方法111)を適宜なアミンで処理して、下記の化合物を得た。
【0164】
【表15】
【0165】
【表16】
【0166】
実施例101
5-シアノ-4-n-ブチルアミノ-2-[4-[N-(エチルチオエチル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
1−ブタノール(6ml)中の5-シアノ-4-ブチルアミノ-2-[(4-フルオロスルホニル)アニリノ]ピリミジン(方法112; 200mg, 0.57mmol)、2-(エチルチオ)エチルアミン(480mg, 4.56mmol)、トリエチルアミン(58mg, 0.57mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(7mg, 0.06mmol)を95℃で24時間加熱した。混合物を放冷し、溶媒を蒸発により除去した。生じた固体をエタノールから再結晶して表題化合物を得た(130mg). NMR: 0.90 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.59 (m,
2H), 2.40-2.60 (m, 4H), 2.90 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.80-8.88 (m, 3H), 8.40 (s, 1H); m/z:434。
【0167】
実施例102〜108
実施例101の方法を用い、5-シアノ-4-ブチルアミノ-2-[4-(フルオロスルホニル)アニリノ]ピリミジン(方法112)および適宜なアミンから出発して、下記の化合物を製造した。
【0168】
【表17】
【0169】
実施例109
5-シアノ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)-2-[4-[N-(2-イミダゾ-4-イルエチル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
2−ブタノール(6ml)中の5-シアノ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)-2-[(4-フルオロスルホニル)アニリノ]ピリミジン(方法113; 200mg, 0.53mmol)、ヒスタミン(466mg, 4.24mmol)、トリエチルアミン(54mg, 0.53mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(7mg, 0.05mmol)を95℃で48時間加熱した。混合物を放冷し、溶媒を蒸発により除去した。生じた固体をエタノールから再結晶して表題化合物を得た(80mg). NMR: 2.70 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 4.30 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.50 (s, 1H); m/z:466。
【0170】
実施例110〜114
実施例109の方法を用い、5-シアノ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)-2-[(4-フルオロスルホニル)アニリノ]ピリミジン(方法113)および適宜なアミンから出発して、下記の化合物を製造した。
【0171】
【表18】
【0172】
実施例115
5-シアノ-4-(2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ)-2-[4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
2−ブタノール(6ml)中の2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)-5-シアノピリミジン(方法115; 179mg, 0.68mmol)および4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリン(方法4; 149mg, 0.61mmol)を50℃で5時間、加熱撹拌した。次いで3-アミノ-1,2-プロパンジオール(309mg, 3.4mmol)を添加し、温度を90℃に高め、反応物をこの温度でさらに18時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、生じた固体をエタノールから再結晶して表題化合物を得た(104mg, 39%). NMR:
1.55 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.40 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 5.85 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 10.20 (s, 1H); m/z:436。
【0173】
実施例116〜129
実施例115の方法を用い、2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)-5-シアノピリミジン(方法115)、適宜なアニリノスルホンアミド/スルホン(SM欄を参照)および適宜なアミンから出発して、下記の化合物を製造した。
【0174】
【表19】
【0175】
【表20】
【0176】
実施例130
5-シアノ-4-エチルアミノ-2-[4-[N-(2-ヒドロキシ-3-ピペリジノプロピル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
4-[N-(2-ヒドロキシ-3-ピペリジノプロピル)スルファモイル]アニリン(方法118; 200mg, 0.64mmol)をメタノール(4ml)に溶解した。1Mエーテル性塩化水素(1.28ml, 1.28mmol)を添加し、混合物を穏やかに加温して溶液を得た。揮発性成分を部分蒸発させて約1.5mlの体積にした。2−ブタノール(5ml)を添加し、混濁した溶液を50℃に加温した。2-クロロ-5-シアノ-4-エチルアミノピリミジン(方法56; 233mg, 1.28mmol)を少量ずつ添加し、次いで反応物を90℃に20時間加熱した。高温の上清を固体残留物からデカントし、溶液を放冷した。生じた沈殿を濾過により採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、水(約35ml)に懸濁した。懸濁液を2m水酸化ナトリウム水溶液でpH>10に調整し、酢酸エチル(3回,15ml)で抽出した。抽出液を乾燥させ、揮発性成分を蒸発させ、残留物をシリカ上、DCM/メタノール性アンモニア(100:0)から(85:15) まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジエチルエーテルで摩砕処理し、濾過により採集して表題化合物を得た(30mg, 10%). NMR : 1.15 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 2.10-2.35 (m, 6H), 2.68 (m, 1H), 2.83 (m,
1H), 3.48 (quin, 2H), 3.56 (m, 1H), 4.59 (s, 1H) 7.36 (brt, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.88 (t, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.40 (s, 1H) 10.16 (s, 1H); m/z: 460。
【0177】
実施例131〜132
実施例130の方法を用い、4-[N-(2-ヒドロキシ-3-ピペリジノプロピル)スルファモイル]アニリン(方法118)および適宜なピリミジン出発物質から出発して、下記の化合物を製造した。
【0178】
【表21】
【0179】
出発物質の製造
前記実施例の出発物質は市販されているか、あるいは既知物質から標準法で容易に製造される。たとえば前記反応に用いる若干の出発物質の製造について下記の反応を示すが、これらは限定ではない。
【0180】
方法1
4-[N-(3-イソプロピルアミノプロピル)スルファモイル]アニリン
n−ブタノール(15ml)中のフッ化スルファニル(6.5g, 37.1mmol)、N-イソプロピル-1,3-プロパンジアミン(5.71ml, 40.8mmol)およびトリエチルアミン(5.69ml, 40.8mmol)を10時間加熱還流した。混合物を放冷し、シリカを添加し、揮発性成分を蒸発させた。残留物をDCM/メタノール性アンモニア(100:0)から(90:10)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を透明な油として得た。これは放置すると結晶化した(8.81g, 88%). NMR: 0.89 (d, 6H), 1.43 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.68 (t, 2H), 3.16 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 6.58 (d, 2H), 7.38 (d, 2H); m/z: 272。
【0181】
方法2〜9
方法1の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【0182】
【表22】
【0183】
方法10
N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド
DCM(20ml)中におけるトリエチルアミン(2.4ml, 17.23mmol)およびN-(2-メトキシエチル)メチルアミン(1.5g, 16.85mmol)の撹拌溶液を、氷/水浴内で冷却した。DCM(20ml)中における4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(3.2g, 14.45mmol)の溶液を滴加した。溶液を1時間撹拌し、冷却浴を取り除き、混合物をさらに3時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸(40ml)、水(30ml)、次いでブラインで洗浄した。揮発性成分を蒸発させて表題化合物を得た(3.8g). M/z: 245。
【0184】
方法11〜14
方法10の方法を用い、4-ニトロベンゼンスルホニルクロリドおよび適宜な市販アミンから出発して、下記の化合物を製造した。
【0185】
【表23】
【0186】
方法15
N-メチル-4-ニトロ-N-(3-ピペリジノプロピル)ベンゼンスルホンアミド
4-ニトロ-N-(3-ピペリジノプロピル)ベンゼンスルホンアミド(方法14; 1g, 3.06 mmol)を窒素下に周囲温度で撹拌した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液)(122mg, 3.05mmol)を少量ずつ添加した。反応物を10分間撹拌し、次いでヨードメタン(210μl, 3.38mmol)を滴加した。2時間後、水素化ナトリウム(<30mg)を追加し、反応物を15分間撹拌し、次いで一夜放置した。揮発性成分を蒸発により除去し、水(20ml)を添加し、溶液を酢酸エチル(2回,30ml)で抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、揮発性成分を蒸発させて表題化合物を得た(830
mg). NMR: 1.34 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.60 (quintet, 2H), 2.19 (m, 2H),
2.24 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 8.02 (d, 2H), 8.40 (d, 2H); m/z: 342。
【0187】
方法16
4-[N-(2-メトキシエチル)-N-(メチル)スルファモイル]アニリン
N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(方法10; 3.8g)を、エタノール(100ml)中、カーボン上10%パラジウム(400mg)、圧力3バールで水素化することにより還元した。触媒を濾過により除去し、揮発性成分を蒸発させて表題化合物を得た(3.2g). M/z: 245。
【0188】
方法17〜20
方法16の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【0189】
【表24】
【0190】
方法21
N−{4−[(4−ニトロフェニル)チオ]ブチル}フタルイミド
4−ニトロチオフェノール(1.9g, 12.26 mmol)をDMF中で窒素下に撹拌し、冷却(氷/水浴)した。水素化ナトリウム(油中60%分散液,400mg, 10mmol)を少量ずつ添加し、混合物を10分間撹拌した。DMF(10ml)中のN-(4-ブロモブチル)フタルイミド(2.8g, 9.93 mmol)を添加し、反応物を90℃に1.5時間加熱し、室温に冷却し、周囲温度に一夜放置した。揮発性成分を蒸発により除去し、水(20 ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(50 + 25 ml)中へ抽出した。有機層を合わせて水(20 ml)およびブラインで洗浄し、乾燥させ、揮発性成分を蒸発させた。得られたガムをイソヘキサンで2回摩砕処理した。溶媒をデカントし、表題化合物を固体として得た(3.8g). NMR: 1.64 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.81 (m, 4H), 8.06 (d, 2H)。
【0191】
方法22
方法21の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【0192】
【表25】
【0193】
方法23
N−{4−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]ブチル}フタルイミド
水(3ml)および氷酢酸(12.5 ml)中における酸化クロム(VI)(3.5g, 35.0 mmol)の溶液を、90〜100℃に加熱した氷酢酸(17.5 ml)中におけるN−{4−[(4−ニトロフェニル)チオ]ブチル}フタルイミド(方法21; 3.5g, 9.83 mmol)の溶液に15〜20分かけて添加した。次いで混合物を100℃に3.5時間加熱した。反応物を冷却し、砕氷(250g)に注いだ。固体を濾過により採集し、水で洗浄した。固体をメタノールとの共沸3回により乾燥させて、表題化合物を得た(3.4g). M/z: 389。
【0194】
方法24
N−{3−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]プロピル}フタルイミド
N−{3−[(4−ニトロフェニル)チオ]プロピル}フタルイミド(方法22; 600mg)をDCM (20ml)およびメタノール(1ml)に溶解した。3-クロロ過安息香酸(70%; 1.4g)を少量ずつ10分かけて添加した。75分後、DCM (10ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)および水(10 ml)を添加し、溶液を20分間撹拌した後、飽和ナトリウムを追加し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥および蒸発乾固して、表題化合物を得た(795mg). NMR: 1.90 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 7.81 (s, 4H), 8.17 (d, 2H), 8.41 (d, 2H)。
【0195】
方法25
4−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]ブタン−1−アミン
N−{4−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]ブチル}フタルイミド(方法23; 3g, 7.73 mmol)を、アセトニトリル(30ml)およびメタノール(10ml)中で90℃で加熱した。水和ヒドラジン(0.76ml, 15.7 mmol)を添加し、反応物を1.5時間加熱し、次いで冷却し、周囲温度に一夜放置した。生じた固体を濾過により分離し、メタノールで洗浄した。濾液を合わせて蒸発させ、表題化合物を得た(2.3g). M/z: 259。
【0196】
方法26
3−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]プロパン−1−アミン
方法25の方法を用いて方法24から表題化合物を製造した。
【0197】
方法27
N−イソプロピル−4−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]ブタン−1−アミン
4−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]ブタン−1−アミン(方法25; 2g, 7.75mmol)をメタノール(20ml)中で撹拌し、アセトン(2.3ml)を添加した。ナトリウムシアノボロヒドリド(730mg, 11.62mmol)を少量ずつ5分かけて添加し、反応物を2.5時間撹拌した。水(15ml)を添加し、有機溶媒を蒸発により除去し、水を追加し、溶液を酢酸エチル(130ml)で抽出した。有機層を水(25ml)およびブラインで洗浄した。揮発性成分を蒸発させ、残留物を中性アルミナ(活性II)上、DCMからメタノール:DCM (3:97)まで極性を高めるクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た (1.26g). m/z: 301。
【0198】
方法28
方法27の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【0199】
【表26】
【0200】
方法29
4-[4-(イソプロピルアミノ)ブチルスルホニル]アニリン
N−イソプロピル−4−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]ブタン−1−アミン(方法27; 1.2g, 4mmol)をエタノール(20ml)および1M塩酸(6ml)に溶解し、1気圧、カーボン上10%パラジウム(400mg)、1気圧で4時間水素化した。触媒を濾過により除去し、揮発性成分を蒸発させ、表題化合物を泡状物として得た。M/z: 271。
【0201】
方法30
方法29の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【0202】
【表27】
【0203】
方法31
2,4-ジクロロ-5-クロロホルミルピリミジン
5-カルボキシ-2,4-ジヒドロキシピリミジン(19.0g, 0.12mol)、五塩化リン(83.5g, 0.40mol)および塩化ホスホリル(28.3ml, 0.30mol)を114℃で5時間加熱した。得られた溶液を一夜冷却し、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物を真空蒸留により精製し、表題化合物を透明な油として得た(17.85g, 70%). M/z: 211。
【0204】
方法32
5-N-t-ブチルカルバモイル-2-クロロ-4-モルホリノピリミジン
乾燥THF (5ml)中における2,4-ジクロロ-5-クロロホルミルピリミジン(方法31;
500mg, 2.36mmol)の溶液を−15℃に冷却した。乾燥THF中のt−ブチルアミン(250μl, 2.36mmol)およびトリエチルアミン(330μl, 2.36mmol)を、−10℃より低い温度を維持するように徐々に添加した。得られた混合物を−10℃で2時間撹拌し、周囲温度に高め、さらに30分間撹拌した。乾燥THF (1ml)中のモルホリン(208μl, 2.36mmol) およびトリエチルアミン(330μl, 2.36mmol)を添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。沈殿を濾過により除去し、濾液を蒸発させ、表題化合物を淡黄色固体として得た(570mg, 78%). NMR: 1.30 (s, 9H), 3.52-3.58 (m, 4H), 3.60-3.67 (m, 4H), 8.00 (s, 1H), 8.21 (brs, 1H);
m/z: 299。
【0205】
方法33〜54
方法32の方法を用い、2,4-ジクロロ-5-クロロホルミルピリミジン(方法31)、t−ブチルアミンおよびアミンから出発して、下記の化合物を製造した。
【0206】
【表28】
【0207】
【表29】
【0208】
方法55
2-クロロ-5-シアノ-4-モルホリノピリミジン
塩化チオニル(4ml)中の5-N-t-ブチルカルバモイル-2-クロロ-4-モルホリノピリミジン(方法32; 560mg, 1.88mmol)を90℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性成分を蒸発させ、残留物をトルエンと共沸させ、表題化合物を褐色固体として得た(425mg). NMR: 3.66-3.74 (m, 4H), 3.85-3.93 (m, 4H), 8.63 (s, 1H); m/z: 225, 227。
【0209】
方法56
2-クロロ-5-シアノ-4-エチルアミノピリミジン
トルエン(2ml)中の5-N-t-ブチルカルバモイル-2-クロロ-4-モルホリノピリミジン(方法34; 255mg, 1.00mmol)および塩化チオニル(240μl, 3.29mmol)を90℃で15時間加熱した。混合物を室温にまで放冷し、シリカを添加し、揮発性成分を蒸発させた。残留物をDCM/メタノール(100:0)から(97:3)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(86mg). NMR: 1.12 (t, 3H), 3.39 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.55 (brs, 1H)。
【0210】
方法57〜66
方法56の方法を用いて適宜なピリミジン出発物質から下記の化合物を製造した。
【0211】
【表30】
【0212】
方法67
4-n-ブチルアミノ-5-N-t-ブチルカルバモイル-2-[4-[N-(テトラヒドロフル-2-イルメチル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
2−ブタノール(2ml)中の4-n-ブチルアミノ-5-N-t-ブチルカルバモイル-2-クロロピリミジン(方法37; 282mg, 1.0mmol)、4-[N-(テトラヒドロフル-2-イルメチル)スルファモイル]アニリン(方法2; 241mg, 0.95mmol)および1Mエーテル性塩化水素(993μl, 1.0mmol)を90℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、シリカを添加し、揮発性成分を蒸発させた。残留物をDCM/メタノール(100:0)から(95:5) まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(372mg). M/z: 505。
【0213】
方法68〜78
下記の例はすべて方法67の方法を用いて4-[N-(テトラヒドロフル-2-イルメチル)スルファモイル]アニリン(方法2)および適宜なピリミジンから製造された。
【0214】
【表31】
【0215】
方法79
5-N-t-ブチルカルバモイル-2,4-ジクロロピリミジン
乾燥THF (50ml)中における2,4-ジクロロ-5-クロロホルミルピリミジン(方法31; 9.8g, 46.3mmol)の溶液を−15℃に冷却した。乾燥THF(20ml)中のt−ブチルアミン(5.2ml, 49.3mmol) およびトリエチルアミン(6.9ml, 49.5mmol)を、−10℃より低い温度を維持するように徐々に添加した。得られた混合物を−10℃で2時間撹拌し、周囲温度に高め、さらに30分間撹拌した。沈殿を濾過により除去し、濾液を蒸発させると粘稠な油が得られ、次いで高真空下で蒸発させ、表題化合物を固体として得た(10.48g, 90%). NMR: 1.49 (s, 9H), 6.19 (brs, 1H), 8.86 (s, 1H); m/z: 248。
【0216】
方法80
5-N-t-ブチルカルバモイル-2-クロロ-4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン
乾燥THF (3ml)中におけるトリエチルアミン(210μl, 1.5mmol)および1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(195 mg, 1.5mmol)の溶液を、乾燥THF (2ml)中における5-N-t-ブチルカルバモイル-2,4-ジクロロピリミジン(Method 79; 372mg, 1.5mmol)の溶液に添加した。混合物を周囲温度で5時間撹拌した。生じた沈殿を濾過により除去し、フィルターパッドを乾燥エーテル(5ml)で洗浄し、濾液を蒸発させて表題化合物を得た;M/z: 342 (1xCl)。
【0217】
方法81〜94
方法80の方法を用いて5-N-t-ブチルカルバモイル-2,4-ジクロロピリミジン(方法79)および適宜なアミンから下記の誘導体を製造した。
【0218】
【表32】
【0219】
方法95
2-クロロ-5-シアノ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)ピリミジン
塩化チオニル(100ml)中における5-N-t-ブチルカルバモイル-2-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)ピリミジン(方法43; 8.5g, 0.027mol)の溶液を、4時間加熱還流した。塩化チオニルを蒸発により除去し、生じたガムをイソヘキサン/酢酸エチル(95/5)で摩砕処理し、濾過により採集し、乾燥させて表題化合物を得た;NMR: 4.20 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.10 (brt, 1H); m/z:236。
【0220】
方法96
2-クロロ-5-シアノ-4-シクロプロピルアミノピリミジン
5-N-t-ブチルカルバモイル-2-クロロ-4-シクロプロピルアミノピリミジン(方法46; 2.40g, 8.92mmol)を塩化チオニル(10ml)と共に80〜90℃で4〜6時間加熱した。塩化チオニルを蒸発により除去し、残留物をエーテル/酢酸エチルで摩砕処理して表題化合物を得た(2.00g)。これをさらに精製せずに用いた。
【0221】
方法97〜110
方法96の方法を用いて適宜なピリミジン出発物質から下記の化合物を製造した。最終生成物を解析せずにそのまま後続反応に用いた。
【0222】
【表33】
【0223】
方法111
5-シアノ-4-エチルアミノ-2-[4-(フルオロスルホニル)アニリノ]ピリミジン
2−ブタノール(120ml)中の2-クロロ-5-シアノ-4-エチルアミノピリミジン(方法56; 6.35g, 34.88mmol)およびフッ化スルファニリル(6.11g, 34.88mmol)を95℃で4時間加熱し、次いで周囲温度で48時間撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕処理して表題化合物を得た(10.46g, 93%). NMR: 1.20 (t, 3H), 3.45 (m, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.41 (s, 1H), 10.52 (s, 1H); m/z: 321。
【0224】
方法112〜113
方法111の方法を用いて適宜なピリミジン出発物質から下記の化合物を製造した。
【0225】
【表34】
【0226】
方法114
5-N-t-ブチルカルバモイル-2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)ピリミジン
水素化ナトリウム(105mg, 2.63mmol)を、乾燥THF (10ml)中における4−クロロフェノール(338mg, 2.63mmol)の溶液に添加した。発泡が止んだ後、この溶液を乾燥THF (15ml)中における5-N-t-ブチルカルバモイル-2,4-ジクロロピリミジン(方法79; 680mg, 2.74 mmol)の溶液に徐々に添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、生じた固体をジエチルエーテルに懸濁した。不溶分を濾過により除去し、濾液を2M水酸化ナトリウム溶液、クエン酸溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。揮発性成分を蒸発により除去して表題化合物を得た(880mg, 99%). M/z: 339。
【0227】
方法115
2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ) -5-シアノピリミジン
塩化チオニル(5ml, 69mmol)中における5-N-t-ブチルカルバモイル-2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)ピリミジン(方法114; 200mg, 0.59mmol)の溶液を、18時間加熱還流(95(C)した。塩化チオニルを蒸発により除去して表題化合物を得た(210mg). NMR: 7.35 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 9.20 (s, 1H)。
【0228】
方法116
4-[N-(2,3-エポキシプロピル)スルファモイル]ニトロベンゼン
P−ニトロベンゼンスルホンアミド(6.06g, 30mmol)を、水(60ml)中における水酸化ナトリウム(1.32g, 33mmol)の溶液に室温で少量ずつ添加した。エピブロモヒドリン(4.5g, 33mmol)を速やかに滴加し、溶液を室温で24時間撹拌した。混合物を2M塩酸でpH1に酸性化し、DCM (2回,30ml)で抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発性成分を蒸発により除去した。得られた黄色の油をシリカ上、DCM/メタノール(100:0)から(99:1)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(2.5g, 32%); NMR (CDCl3) 2.65 (m, 1H), 2.80 (t, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 5.08 (brs, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.38 (d, 2H); m/z: 257。
【0229】
方法117
4-[N-(2-ヒドロキシ-3-ピペリジノプロピル)スルファモイル]ニトロベンゼン
1−プロパノール(75ml)中の4-[N-(2,3-エポキシプロピル)スルファモイル]ニトロベンゼン(方法116, 1g, 3.88mmol)およびピペリジン(0.34g, 4mmol)を、20時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。得られた黄色の油をジエチルエーテルで摩砕処理し、濾過により採集し、真空乾燥させて表題化合物を得た;1.2g (90%). NMR : 1.26 - 1.50 (m, 6H), 2.10 - 2.28 (m, 6H), 2.70
(dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 3.55 (m, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.40 (d, 2H); m/z:
344.。
【0230】
方法118
4-[N-(2-ヒドロキシ-3-ピペリジノプロピル)スルファモイル]アニリン
ギ酸アンモニウム(1.1g, 17.46mmol)、続いてエタノール中におけるカーボン上10%パラジウム触媒(0.7g)のスラリーを、エタノール(100ml)中における4-[N-(2-ヒドロキシ-3-ピペリジノプロピル)スルファモイル]ニトロベンゼン(方法117; 1.2g, 3.5mmol)の懸濁液に少量ずつ添加した。混合物を窒素下で2時間加熱還流した。混合物を冷却し、ケイソウ土で濾過することにより触媒を除去した。フィルターパッドをエタノールで洗浄し、濾液を合わせて蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕処理し、濾過により採集し、乾燥させ、表題化合物を淡緑色固体として得た(0.93g, 85%);NMR : 1.3 - 1.5 (m, 6H), 2.10-2.32 (m, 6H), 2.60 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 4.50 (brs, 1H), 5.85 (s, 2H), 6.59 (d, 2H), 6.98 (brs, 1H), 7.39 (d, 2H); m/z: 314.。
【0231】
方法119
4-[4-(2-アセトキシエチルピペラジン-1-イル)]-5-シアノ-2-[4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
塩化チオニル(1.5ml)を4-[4-(2-アセトキシエチルピペラジン-1-イル)]-5-N-t-ブチルカルバモイル-2-[4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン(方法120; 570 mg)に添加し、反応物を80℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、揮発性成分を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで摩砕処理し、濾過により採集して表題化合物を得た(290mg). M/z 518。
【0232】
方法120
4-[4-(2-アセトキシエチルピペラジン-1-イル)]-5-N-t-ブチルカルバモイル-2-[4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
5-N-t-ブチルカルバモイル-4-[4-(2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル)]- 2-[4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン(方法121; 1g)をピリジン(5ml)に室温で溶解し、4−ジメチルアミノピリジン(約5mg)を添加し、続いて無水酢酸(0.29ml, 3mmol)を滴加した。反応混合物を18時間撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、水を添加し、反応物をEtOAc (2回,20ml)で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥および蒸発させるとガム(400mg)が得られた。この残留物をDCM (10ml)に溶解し、トリエチルアミン(300μl, 4.1mmol)を添加し、続いて塩化アセチル(100μl, 1.15 mmol)を滴加した。反応物を室温で4時間撹拌し、次いで揮発性成分を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに懸濁し、不溶分を濾過により除去し、濾液を蒸発させて表題化合物を油として得た(570 mg)。これをさらに精製せずに用いた。
【0233】
方法121
5-N-t-ブチルカルバモイル-4-[4-(2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル)]- 2-[4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン
2−ブタノール(5ml)中の5-N-t-ブチルカルバモイル-2-クロロ-4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン(方法80, 1.5mmol)および4-[N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル]アニリン(方法4; 330mg, 1.35mmol)を95℃で5分間加熱した。1Mエーテル性塩化水素(1.5ml, 1.5mmol)を添加し、95℃で2時間加熱を続けた。揮発性成分を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで摩砕処理し、濾過により採集して表題化合物を得た(1g). M/z 550。
【0234】
実施例133
ヒトにおいて治療または予防に用いる式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル(以下、化合物X)を含有する代表的な医薬剤形を以下に示す。
【0235】
【表35】
【0236】
【表36】
【0237】
注釈
上記配合物は医薬技術分野で周知の常法により得ることができる。錠剤(a)〜(c)を常法により、たとえば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを施して腸溶コーティングしてもよい。
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