PL199893B1 - Imidazolilo-cykliczne acetale, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie imidazolilo-cyklicznych acetali - Google Patents

Imidazolilo-cykliczne acetale, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie imidazolilo-cyklicznych acetali

Info

Publication number
PL199893B1
PL199893B1 PL337314A PL33731498A PL199893B1 PL 199893 B1 PL199893 B1 PL 199893B1 PL 337314 A PL337314 A PL 337314A PL 33731498 A PL33731498 A PL 33731498A PL 199893 B1 PL199893 B1 PL 199893B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
imidazol
methyl
pyridin
fluorophenyl
Prior art date
Application number
PL337314A
Other languages
English (en)
Other versions
PL337314A1 (en
Inventor
Paul Lindsay Bamborough
Alan John Collis
Frank Halley
Richard Alan Lewis
David John Lythgoe
Jeffrey Mark Mckenna
Iain Mcfarlane Mclay
Barry Porter
Andrew James Ratcliffe
Paul Andrew Wallace
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9712270.9A external-priority patent/GB9712270D0/en
Priority claimed from GBGB9724678.9A external-priority patent/GB9724678D0/en
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Ltd filed Critical Rhone Poulenc Rorer Ltd
Publication of PL337314A1 publication Critical patent/PL337314A1/xx
Publication of PL199893B1 publication Critical patent/PL199893B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy imidazolilo-cyklicznych acetali, zawieraj acych je kompozycji farma- ceutycznych oraz zastosowania nowych imi- dazolilo-cyklicznych acetali. Nowe imidazoli- lo-cykliczne acetale maj a zastosowanie w le- czeniu stanów chorobowych, które mog a by c modulowane przez hamowanie TNF. Zastrze- gane zwi azki mieszcz a si e w grupie zwi azków obj etych poni zszym wzorem ogólnym (I), w którym: R 1 oznacza podstawnik pirydylowy, a pozosta le podstawniki maj a znaczenia przed- stawione w opisie. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy imidazolilo-cyklicznych acetali. Przedstawia także ich wytwarzanie, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz ich farmaceutyczne zastosowanie w leczeniu stanów chorobowych, które mogą być modulowane przez hamowanie TNF.
Czynnik martwicy nowotworu (TNF) jest ważną prozapalną cytokiną, która wywołuje krwotoczną martwicę nowotworów i wykazuje inne ważne działania biologiczne. TNF jest uwalniany między innymi przez uaktywnione makrofagi, uaktywnione limfocyty T, krwinki białe o działaniu cytotoksycznym, komórki tuczne i leukocyty zasadochłonne, fibroblasty, komórki śródbłonkowe i astrocyty mózgowe.
Podstawowe działanie in vivo TNF można ogólnie określić jako zapalne i kataboliczne. Stwierdzono, że odgrywa on rolę mediatora we wstrząsie endotoksycznym, zapaleniu stawów i dróg oddechowych, stanach niedoboru odporności, odrzucaniu aloprzeszczepów oraz w kacheksji związanej z chorobami złoś liwymi i pewnymi zakażeniami pasoż ytniczymi. Z uwagi na powiązanie wysokiego poziomu TNF w surowicy ze złymi rokowaniami w przypadku posocznicy, reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi i zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, oraz jego rolą w wielu innych procesach immunologicznych, czynnik ten uważa się jako ważny mediator ogólnego stanu zapalnego.
TNF uzbraja lub uaktywnia leukocyty obojętnochłonne, granulocyty eozynochłonne i komórki śródbłonka do uwalniania mediatorów uszkadzających tkankę i zwiększa ekspresję cząsteczek adhezyjnych. W fibroblastach TNF pobudza wytwarzanie kolagenazy, enzymu odgrywającego rolę w niszczeniu stawów w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Ponadto TNF uaktywnia monocyty, makrofagi i limfocyty T, tak że wytwarzają one czynniki pobudzające powstawanie kolonii bakterii i inne prozapalne cytokiny, takie jak IL-1, IL-6, IL-8 i GM-CSF, które w pewnych przypadkach pośredniczą w ostatecznym działaniu TNF. Stwierdzono, że zdolność TNF do uaktywniania limfocytów T, monocytów, makrofagów i innych pokrewnych komórek odgrywa rolę w postępie infekcji wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV). Aby komórki te zostały zainfekowane przez HIV, oraz aby mogła zajść replikacja HIV, komórki muszą być utrzymywane w stanie uaktywnionym. Stwierdzono, że cytokiny, takie jak TNF, uaktywniają replikację HIV w monocytach i makrofagach. W związku z tym uważa się, że objawy wstrząsu endotoksycznego, takie jak gorączka, kwasica metaboliczna, niedociśnienie i skrzepliny wewnątrznaczyniowe, są pośredniczone przez działanie TNF. Kacheksja związana z pewnymi stanami chorobowymi jest pośredniczona przez pośrednie oddziaływanie na katabolizm białka. TNF przyspiesza również resorpcję kości i syntezę białej ostrej fazy.
TNF-α hamuje transkrypcję genu surfaktantowego białka C, co może przyczyniać się do nienormalności surfaktantowej homeostazy, związanej z uszkodzeniem i infekcją płuc, wywołuje nadmierne wydzielanie mucyny i pośredniczy w rekrutacji leukocytów obojętnochłonnych i granulocytów eozynochłonnych podczas zapalenia dróg oddechowych. Jakkolwiek TNF-α hamuje syntezę kolagenu w fibroblastach, szereg badań wskazuje na to, że jest on profibrotyczny in vivo. W związku z tym dzięki hamowaniu wytwarzania TNF-α związki według wynalazku wykazują działanie hamujące stan zapalny i przebudowę dróg oddechowych zachodzącą podczas astmy.
TNF-α hamuje zdolność insuliny do pobudzania wchłaniania glukozy przez tkankę tłuszczową. Uważa się, że w otyłości nadmierne wytwarzanie TNF powoduje stan odporności na insulinę. W związku z tym przez blokowanie uwalniania TNF związki według wynalazku wykazują działanie przeciwcukrzycowe.
TNF-α może wywoływać rozwój naczyń w tkance, która jest normalnie beznaczyniowa, prawdopodobnie poprzez regulację w górę innych prozapalnych cytokin, regulację w górę cząsteczek adhezyjnych, pobudzanie ekspresji metaloproteinazy macierzy i zwiększenie wytwarzania prostaglandyny. W związku z tym dzięki hamowaniu uwalniania TNF-α przez związki według wynalazku będą one przydatne w przypadku chorób zależnych od rozwoju naczyń, takich jak zapalenie stawów, retynopatia cukrzycowa i choroby wywołane niedokrwieniem (zawał mięśnia sercowego) oraz rak.
Dyskusja w opisie dotyczy stanów chorobowych związanych z TNF, obejmujących te stany chorobowe, które związane są w wytwarzaniem samego TNF, oraz stany chorobowe związane z innymi cytokinami, takimi jak, ale nie wyłącznie, IL-1 lub IL-6, które są modulowane przez połączenie z TNF. Tak np. stan chorobowy związany z IL-1, w którym wytwarzanie lub działanie IL-1 jest nasilane lub w którym jest ona wydalana w odpowiedzi na działanie TNF, będą uważane za stany chorobowe związane z TNF. W opisie TNF-α i TNF-β określa się łącznie jako „TNF”, o ile nie zaznaczono tego inaczej, gdyż istnieje ścisła homologia strukturalna pomiędzy TNF-α (kachektyną) i TNF-β (limfotoksyną), a każdy z nich może wywoływać podobne odpowiedzi biologiczne i wiązać się z tym samym receptorem komórkowym.
PL 199 893 B1
Publikacja EP 0506437 A1 ujawnia terapeutycznie użyteczne pochodne imidazolowe. Ujawnione w tej publikacji związki są inhibitorami transferazy O-acylocholesterol:acylo-koenzym A (EC 2.3.1.26). Są one cennymi środkami przeciwmiażdżycowymi i są użyteczne w leczeniu miażdżycy tętnic, hiperlipidemii, choroby związanej z gromadzeniem estru cholesterolu, ogniska miażdżycowego w przeszczepach żylnych i w redukcji płytek miażdżycowych. Są one również inhibitorami wiązania tromboksanu TxA2 do jego receptorów. Dlatego są także użyteczne w leczeniu stanów takich jak zakrzepica i zawał mięśnia sercowego, zaburzenia skurczu naczyń , na przykł ad zwią zane z dusznicą bolesną i skurczu oskrzeli, na przyk ł ad zwią zane z astmą lub w ratunkowej terapii reperfuzyjnej, na przykł ad po urazach niedokrwiennych.
Publikacja EP 0424195 A1 ujawnia terapeutycznie użyteczne pochodne imidazolowe. Związki przedstawione w tej publikacji są inhibitorami transferazy O-acylocholesterol:acylo-koenzym A. Są one wartościowymi środkami przeciwmiażdżycowymi i są użyteczne w leczeniu oraz zapobieganiu stanom takim jak miażdżyca tętnic, hiperlipidemia, choroba związana z gromadzeniem estru cholesterolu i ogniskiem miaż d ż ycowym w przeszczepach ż ylnych.
Publikacja WO 9205148 ujawnia terapeutycznie użyteczne pochodne imidazolowe do stosowania w leczeniu ludzi i zwierząt przez terapię stanów, które można łagodzić przez podawanie inhibitora transferazy O-acylocholesterol:acylo-koenzym A, takich jak miażdżyca tętnic, hiperlipidemia, choroba związana z gromadzeniem estru cholesterolu i ognisko miażdżycowe w przeszczepach żylnych (na przykład poprzez redukcję płytek miażdżycowych) lub inhibitora wiązania tromboksanu TxA2 do jego receptorów, takich jak zakrzepica i zawał mięśnia sercowego, zaburzenia skurczu naczyń, na przykład związane z dusznicą bolesną i skurczu oskrzeli, na przykład związane z astmą lub w ratunkowej terapii reperfuzyjnej, na przykład po urazach niedokrwiennych.
Znaleziono nową grupę imidazolilo-cyklicznych acetali o cennych właściwościach farmaceutycznych, zwłaszcza o zdolności do regulowania białek, które pośredniczą w aktywności komórek, np. TNF.
Przedmiotem wynalazku są imidazolilo-cykliczne acetale, którymi są:
{2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, (związek A);
{2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, (związek B);
4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek C);
C-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]-metyloamina, (związek D);
2,2,2-trifluoro-N-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]acetamid, (związek E);
2,2,2-trifluoro-N-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]acetamid, (związek F);
2,2,2-trifluoro-N-{5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]acetamid, (związek G);
4-[2-(5-azydometylo-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek H);
4-[2-(5-benzylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek I); ester metylowy kwasu 2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek J);
4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(1,8,10-trioksaspiro[5,5]undec-9-ylo)-1H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek K);
4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(1,7,9-trioksaspiro[4,5]dec-8-ylo)-1H-imidazol-4-ilo]-pirydyna, (związek L);
4-[2-(5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek M);
4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(5-metyleno-[1,3]dioksan-2-ylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek N);
4-[2-[1,3]dioksan-2-ylo-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirydyna, (związek O);
4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(4-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek P);
4-[2-(4,6-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek Q);
4-[2-(5-benzyloksy-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek R);
4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(5-fenylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek S);
4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(4-izopropylo-5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek T);
4-[2-(5,5-dietylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek U);
4-[2-(2,4-dioksa-spiro[5,5]undec-8-en-3-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek V);
PL 199 893 B1
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-benzamid, (związek W);
1-(4-fluorofenylo)-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}tiomocznik, (związek X);
1-(2,6-dimetylofenylo)-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}tiomocznik, (związek Y);
4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(5-metylo-5-pirol-1-ilo-[1,3]dioksan-2-ylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek Z);
C-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]-metyloamina, (związek AA);
C-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]-metyloamina, (związek AB);
2,2,2-trifluoro-N-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylometylo]acetamid, (związek AC);
2,2,2-trifluoro-N-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylometylo]acetamid, (związek AD);
5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-yloamina, (związek AE); 5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-yloamina, (związek AF); 5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-yloamina, (związek AG); kwas 2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowy, (związek AH);
kwas 2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowy, (związek AI);
benzyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AJ);
benzyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego; (związek AK);
(2-hydroksyetylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AL);
(2-metoksyetylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AM);
amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AN);
(pirydyn-2-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AO);
(pirydyn-3-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AP);
(pirydyn-4-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AQ);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-metanon, (związek AR);
(3-dimetyloaminopropylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AS);
[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AT);
(3-hydroksypropylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AU);
(tetrahydrofuran-2-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AV);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, (związek AW);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-pirolidyn-1-ylometanon, (związek AX);
butyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksanno-5-karboksylowego, (związek AY);
PL 199 893 B1 dipropyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AZ);
(3-metoksy-propylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BA);
fenetyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BB);
(2-pirydyn-2-yloetylo)amid kwasu 2-(4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BC);
(furan-2-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BD);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, (związek BE);
dimetyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BF);
propyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BG);
cyklopropyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BH);
cyklopentyloamid amid 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BI);
cykloheksyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BJ);
(2-metoksyetylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BK);
(2-hydroksyetylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo)-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BL);
amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BM);
(pirydyn-2-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BN);
(pirydyn-3-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BO);
(pirydyn-4-ylometylo)amid 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BP);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, (związek BQ);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-metanon, (związek BR);
(3-dimetyloamino-propylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BS);
[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BT);
(3-hydroksypropylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BU);
fenetyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BV);
(3-metoksy-propylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BW);
(2-pirydyn-2-yloetylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BX);
(furan-2-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BY);
(tetrahydrofuran-2-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BZ);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-pirolidyn-1-ylometanon, (związek CA);
PL 199 893 B1 {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-piperydyn-1-ylometanon, (związek CB);
propyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek CC);
butyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek CD);
cyklopropyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksanno-5-karboksylowego, (związek CE);
cyklopentyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek CF);
cykloheksyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek CG);
metyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek CH);
(2-dimetyloaminoetylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek CI);
dimetyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek CJ);
dipropyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek CK);
etyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek CL);
metyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek CM);
(2-dimetyloaminoetylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek CN);
etyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek CO);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-3-fenylomocznik, (związek CP);
1-etylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}mocznik, (związek CQ);
1-(3,5-dimetylo-izoksazol-4-ylo)-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}mocznik, (związek CR);
1-benzylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}mocznik, (związek CS);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-3-(2-tiofen-2-yloetylo)-mocznik, (związek CT);
1-(3-acetylofenylo)-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}mocznik, (związek CU);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-3-fenylomocznik, (związek CV);
kwas 3-(3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-ureido)benzoesowy, (związek CW);
1-benzylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}mocznik, (związek CX);
1-etylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}mocznik, (związek CY);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-3-(2-tiofen-2-yloetylo)mocznik, (związek CZ);
1-benzylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}mocznik, (związek DA);
1-etylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}mocznik, (związek DB);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-fenylomocznik, (związek DC);
PL 199 893 B1
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-fenylomocznik, (związek DD);
1-benzylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}mocznik, (związek DE);
1-etylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}mocznik, (związek DF);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-3-(2-morfolin-4-yloetylo)tiomocznik, (związek DG);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-3-furan-3-ylometylotiomocznik, (związek DH);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-3-pirydyn-3-ylotiomocznik, (związek DI);
1-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}tiomocznik, (związek DJ);
1-benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}tiomocznik, (związek DK);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-pirydyn-3-ylotiomocznik, (związek DL);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-(2-morfolin-4-yloetylo)tiomocznik, (związek DM);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-furan-2-ylometylotiomocznik, (związek DN);
1-benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}tiomocznik, (związek DO);
1-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}tiomocznik, (związek DP);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-furan-2-ylometylotiomocznik, (związek DQ);
kwas 3-(3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-tioureido)-benzoesowy, (związek DR);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-pirydyn-3-ylotiomocznik, (związek DS);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-(2-morfolin-4-yloetylo)tiomocznik, (związek DT);
1-benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}tiomocznik, (związek DU);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}acetamid, (związek DV);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-2-fenyloacetamid, (związek DW);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}amid kwasu cykloheksanokarboksylowego, (związek DX);
2-benzyloksy-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}acetamid, (związek DY);
2-benzyloksy-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}acetamid, (związek DZ);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}acetamid, (związek EA);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-2-fenyloacetamid, (związek EB);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}amid kwasu cykloheksanokarboksylowego, (związek EC);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-2-fenyloacetamid, (związek ED);
2-benzyloksy-N-{2-(4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}acetamid, (związek EE);
PL 199 893 B1
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-2-fenyloacetamid, (związek EF);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}acetamid, (związek EG);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-2-fenyloacetamid, (związek EH);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}amid kwasu cykloheksanokarboksylowego, (związek El);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}acetamid, (związek, EJ);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-2-fenyloacetamid, (związek EK);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}amid kwasu cykloheksanokarboksylowego, (związek EL);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-2-fenyloacetamid, (związek EM);
kwas 4-{2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}masłowy, (związek EN);
kwas 4-({2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-karbamoilo)masłowy, (związek EO);
kwas 4-{2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}propionowy, (związek EP);
4-({2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-karbamoilo)propionowy, (związek EQ);
kwas 4-({2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-karbamoilo)propionowy, (związek ER);
N-{2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}metanosulfonamid, (związek ES);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}metanosulfonamid, (związek ET);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}benzenosulfonamid, (związek EU);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-C-fenylo-metanosulfonamid, (związek EV);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}amid kwasu tiofeno-2-sulfonowego, (związek EW);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}amid kwasu 3,5-dimetyloizoksazolo-4-sulfonowego, (związek EX);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}metanosulfonamid, (związek EY);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-benzenosulfonamid, (związek EZ);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}amid kwasu tiofeno-2-sulfonowego, (związek FA);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}amid kwasu 3,5-dimetyloizoksazolo-4-sulfonowego, (związek FB);
3-amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-propionamid, (związek FC);
3-amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-propionamid, (związek FD);
4-amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-butyramid, (związek FE);
4-amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-butyramid, (związek FF);
2-amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-acetamid, (związek FG);
PL 199 893 B1
2-amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}acetamid, (związek FH);
ester benzylowy kwasu (3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-etylo)karbaminowego, (związek FI);
ester benzylowy kwasu (3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-etylo)-karbaminowego, (związek FJ);
ester benzylowy kwasu (3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-propylo)-karbaminowego, (związek FK);
ester benzylowy kwasu (3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-propylo)karbaminowego, (związek FL);
ester benzylowy kwasu (3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-metylo)-karbaminowego, (związek FM);
ester benzylowy kwasu (3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-metylo)-karbaminowego, (związek FN);
4-dimetyloamino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-butyramid, (związek FO);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-benzamid, (związek FR);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-(4-hydroksy-piperydyn-1-ylo)metanon, (związek FS);
(1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-ylo)-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}metanon, (związek FT);
ester etylowy kwasu 1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karbonylo}-piperydyno-4-karboksylowego, (związek FU);
kwas 1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karbonylo}-piperydyno-4-karboksylowy, (związek FV);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-tiomorfolin-4-ylometanon, (związek FW);
(1,1-dioksotiomorfolin-4-ylo)-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}metanon, (związek FX);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-(3-hydroksymetylo-piperydyn-1-ylo)metanon, (związek FY);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-(3-hydroksy-piperydyn-1-ylo)metanon, (związek FZ);
(2,6-dimetylo-morfolin-4-ylo)-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}metanon, (związek GA);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-(3-hydroksy-pirolidyn-1-ylo)metanon, (związek GB);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-(4-metoksypiperydyn-1-ylo]metanon, (związek GC);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-[4-(2-hydroksy-etylo)-piperydyn-1-ylo]metanon, (związek GD);
{5-amino-2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, (związek LE);
{5-amino-2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, (związek LF);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-nitro-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, (związek LG);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-nitro-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, (związek LH);
C-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-4-ylo}-metyloamina (związek LI);
4-[2-(5,5-dimetylo-4-nitrometylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna (związek LJ);
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
PL 199 893 B1
Przedmiotem wynalazku są także imidazolilo-cykliczne acetale, wybrane spośród wyżej określonych, do stosowania w terapii.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę, charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony wyżej.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku jak określono wyżej, do wytwarzania leku do leczenia stanu, który można łagodzić przez podawanie inhibitora TNF-α.
Zastosowanie korzystnie charakteryzuje się tym, że związki określone wyżej mają zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia astmy.
Zastosowanie korzystnie charakteryzuje się tym, że związki określone wyżej mają zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia zapalenia stawów.
Przykłady wykonania odnoszące się do wyżej wymienionych związków stanowią przykłady wykonania wynalazku, a pozostałe są przykładami podanymi w celach ilustracyjnych.
Związki według wynalazku mieszczą się w grupie związków objętych poniższym wzorem ogólnym (I):
R1 oznacza ewentualnie podstawiony heteroaryl;
R2 oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl;
R3 oznacza grupę -L1-R7 lub -L2-R8
[gdzie L1 oznacza łańcuch alkilenowy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierający od 1 do około 6 atomów węgla, ewentualnie podstawiony atomami chlorowca lub grupą okso; R7 oznacza atom wodoru, aryl, grupę cyjanową, cykloalkil, heteroaryl, heterocykloalkil, grupę nitrową, -S(O)nR9, (gdzie R9 oznacza alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil lub heterocykloalkil, a n oznacza 0 lub liczbę całkowitą 1 albo 2), -NHSO2R9, -C(=Z)OR10 (gdzie Z oznacza atom tlenu lub siarki, a R10 oznacza atom wodoru lub R9), -C(=Z)R10, -OR10, -N(R11)-C(=Z)R9 (gdzie R11 oznacza atom wodoru lub alkil), -NY1Y2 (gdzie Y1 i Y2 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkenyl, alkil, alkinyl, aryl, aryloalkil, cykloalkenyl, cykloalkil, heteroaryl lub heteroaryloalkil, lub grupa -NY1Y2 może tworzyć 5-7 członową cykliczną aminę, która może ewentualnie zawierać kolejny heteroatom wybrany spośród O, S i NY3 (gdzie Y3 oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, -CHO, -C(=Z)R9 lub -SO2R9), lub który może być skondensowany z dodatkowymi pierścieniami arylowymi, heteroarylowymi, heterocykloalkilowymi lub cykloalkilowymi, z wytworzeniem bicyklicznego lub tricyklicznego układu pierścieniowego), -SO2-NY1Y2, -C(=Z)-NY1-Y2, -N(R11)-C(=Z)-NY1Y2, -N(OR10)-C(=Z)-NY1Y2, -N(OR10)-C(=Z)R10, -C(=NOR10)R10,
-C(=Z)NR10OR12 (gdzie R12 oznacza atom wodoru, alkil, aryl lub aryloalkil), -N(R11)-C(=NR13)-NY1Y2 13 11 11 2 (gdzie R13 oznacza atom wodoru, grupę cyjanową, alkil, cykloalkil lub arylo), lub -N(R11)-C(=Z)OR11; L2 oznacza wiązanie bezpośrednie lub prosty albo rozgałęziony łańcuch zawierający od 2 do około 6 atomów węgla i zawiera wiązanie podwójne lub potrójne węgiel-węgiel; a R8 oznacza atom wodoru, aryl, cykloalkenyl, cykloalkil, heteroaryl lub heterocykloalkil];
3 14
R4 oznacza grupę -L3-R14
[gdzie L3 oznacza wiązanie bezpośrednie lub łańcuch alkilenowy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierający od 1 do około 6 atomów węgla (ewentualnie podstawiony atomami chlorowca, hydroksylem, alkoksylem lub grupą okso); a
R14 oznacza atom wodoru, alkil, grupę azydową, hydroksyl, alkoksyl, aryl, aryloalkiloksyl, aryloksyl, grupę karboksylową (lub bioizoster kwasu), cykloalkiloksyl, heteroaryl, heteroaryloalkiloksyl, heteroaryloksyl, heterocykloalkil, heterocykloalkiloksyl, grupę nitrową, -NY4Y5, {gdzie Y4 i Y5 oznaczają niezależnie atom wodoru, aryl, cykloalkil, heterocykloalkil, heteroaryl lub alkil ewentualnie podstawiony
PL 199 893 B1 alkoksylem, arylem, grupą cyjanową, cykloalkilem, heteroarylem, heterocykloalkilem, hydroksylem, grupą okso, -CO2R10, -CONY1Y2 lub -NY1Y2, lub grupa -NY4Y5 może tworzyć 5-7 członową cykliczną aminę, która (i) może być ewentualnie podstawiona jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej alkoksyl, grupę karboksyamidową, grupę karboksylową, hydroksyl, grupę okso (lub jej pochodna w postaci 5, 6, lub 7 członowego cyklicznego acetalu), R9 lub alkil podstawiony grupą karboksylową, karboksyamidową lub hydroksylową (ii) może także zawierać dodatkowy heteroatom wybrany z grupy obejmującej O, S, SO2 i NY6 (gdzie Y6 oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, -C(=Z)R9, -C(=Z)OR9 lub -SO2R9) oraz (iii) może być również skondensowany z dodatkowymi pierścieniami arylowymi, heteroarylowymi, heterocykloalkilowymi lub cykloalkilowymi, z wytworzeniem bicyklicznego lub tricyklicznego układu pierścieniowego}, -N(R10)-C(=Z)-R15 (gdzie R15 oznacza alkil, alkoksyl, aryl, aryloalkiloksyl, cykloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkoksyl lub heterocykloalkil); -N(R10)-C(=Z)-L4-R16 (gdzie R16 oznacza alkoksyl, aryl, aryloalkiloksyl, grupę aryloalkiloksykarbonyloaminową, grupę karboksylową (lub bioizoster kwasu), cykloalkil, grupę cyjanową, atom chlorowca, heteroaryl, heteroaryloalkoksyl, heterocykloalkil, hydroksyl lub -NY1Y2, a L4 oznacza łańcuch alkilenowy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierający od 1 do około 6 atomów węgla), -NH-C(=Z)-NH-R15, -NH-C(=Z)-NH-L4-R16, -N(R10)-SO2-R15, -N(R10)-SO2-L4-R16, -S(O)nR9, -C(=Z)-NY4Y5 lub -C(=Z)-OR9]
R5 oznacza atom wodoru, alkil lub hydroksyalkil; albo
R4 i R5, gdy są przyłączone do tego samego atomu węgla, mogą tworzyć wraz z tym atomem węgla cykloalkil, pierścień cykloalkenylowy lub heterocykloalkilowy albo grupę SC=CH2;
R6 oznacza atom wodoru lub alkil; a m oznacza 0 lub liczbę całkowitą 1 albo 2.
Związki o wzorze (I) mogą też występować w postaci ich N-tlenków i ich proleków; a także farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów (np. hydratów) związków o wzorze (I), ich N-tlenków oraz ich proleków.
Związki według wynalazku i wyrażenia równoważne, obejmują związki określone powyżej, i odpowiednio wyrażenie to obejmuje N-tlenki, proleki, farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty, np. hydraty, gdy kontekst na to pozwala. Podobnie odniesienia do związków pośrednich, obejmuje ich N-tlenki, sole i solwaty, gdy kontekst na to pozwala. Ze względu na klarowność poszczególne przypadki, gdy kontekst na to pozwala, są czasami podane w tekście, z tym że są to przypadki wyłącznie ilustrujące i nie wykluczają one innych przypadków, gdy kontekst na to pozwala.
Zrozumiałe jest, że gdy m oznacza 0, cykliczny układ acetalowy we wzorze (I) oznacza pierścień 1,3-dioksolanu; gdy m oznacza 1, cykliczny układ acetalowy we wzorze (I) oznacza 1,3-dioksan; a gdy m oznacza 2, cykliczny układ acetalowy we wzorze (I) oznacza 1,3-dioksepan.
Użyte powyżej i w całym opisie wynalazku, następujące określenia, o ile nie zaznaczono tego inaczej, mają następujące znaczenie:
„Pacjent” obejmuje ludzi i inne ssaki.
„Bioizoster kwasu” oznacza grupę, której chemiczne i fizyczne podobieństwo zapewnia ogólnie podobne właściwości biologiczne, jak w przypadku grupy karboksylowej (patrz Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, 283 „Bioisosterism in Drug Design”; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, 576-579 „Application Of Bioisosterism To New Drug Design”; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, 34-38 „Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds in Drug Design”; Graham, Theochem, 1995, 343, 105-109 „Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions in Bioisosteres”). Do przykładowych odpowiednich bioizosterów kwasów należą: -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, grupa sulfo, fosfono, alkilosulfonylokarbamoil, tetrazolil, arylosulfonylokarbamoil, heteroarylosulfonylokarbamoil, N-metoksykarbamoil, 3-hydroksy-3-cyklobuteno-1,2-dion, 3,5-diokso-1,2,4-oksadiazolidynyl lub heterocykliczne fenole, takie jak 3-hydroksyizoksazolil i 3-hydroksy-1-metylopirazolil.
„Acyl” oznacza grupę H-CO- lub alkil-CO-, w której grupa alkilowa ma znaczenie podane wyżej.
„Grupa acyloaminowa” oznacza grupę acylo-NH-, w której acyl ma znaczenie podane wyżej.
„Alkenyl” oznacza alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą wiązanie podwójne węgiel-węgiel, która może być prosta lub rozgałęziona i zawierać od około 2 do około 15 atomów węgla w ł a ń cuchu. Korzystne grupy alkenylowe zawierają od 2 do okoł o 12 atomów wę gla w ł a ń cuchu; a jeszcze korzystniej od około 2 do około 4 atomów wę gla w łańcuchu. Okreś lenie „rozgałęziony”, użyte w tym miejscu i w całym opisie, oznacza, że jedna lub większa liczba niższych grup alkilowych, takich jak metyl, etyl lub propyl, przyłączonych jest do liniowego łańcucha; w danym przypadku liniowego łańcucha alkenylowego. „Niższy alkenyl” zawiera od około 2 do około 4 atomów węgla w łańcuchu,
PL 199 893 B1 który może być prosty lub rozgałęziony. Do przykładowych grup alkenylowych należy etenyl, propenyl, n-butenyl, i-butenyl, 3-metylobut-2-enyl, n-pentenyl, heptenyl, oktenyl, cykloheksylobutenyl i decenyl.
„Alkoksyl” oznacza grupę alkil-O-, w której grupa alkilowa ma znaczenie podane wyżej. Do przykładowych grup alkoksylowych należy metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, i-propoksyl, n-butoksyl i heptoksyl.
„Alkoksymetyl” oznacza grupę alkil-O-CH2-, w której grupa alkilowa ma znaczenie podane wyżej. Do przykładowych grup alkoksymetylowych należy metoksymetyl i etoksymetyl.
„Alkoksykarbonyl” oznacza grupę alkil-O-CO-, w której grupa alkilowa ma znaczenie podane wyżej. Do przykładowych grup alkoksykarbonylowych należy metoksy- i etoksykarbonyl.
„Alkil” oznacza, o ile nie zaznaczono tego inaczej, alifatyczną grupę węglowodorową, która może być prosta lub rozgałęziona i zawierać od około 1 do około 15 atomów węgla w łańcuchu, ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą atomów chlorowca. W szczególności grupy alkilowe zawierają od 1 do około 6 atomów węgla. Do przykładowych grup alkilowych jako R5, R6 i w R4 należą grupy C1-4 alkilowe, takie jak metyl, etyl, n-propyl i i-propyl.
„Alkilen” oznacza prosty lub rozgałęziony dwuwartościowy łańcuch węglowodorowy zawierający od 1 do około 15 atomów węgla. Do konkretnych grup alkilenowych należą niższe grupy alkilenowe zawierające od 1 do około 6 atomów węgla. Do przykładowych grup należy metylen i etylen.
„Alkilosulfinyl” oznacza grupę alkil-SO-, w której grupa alkilowa ma znaczenie podane wyżej. Do korzystnych grup należą te, w których grupę alkilową stanowi C1-4 alkil.
„Alkilosulfonyl” oznacza grupę alkil-SO2-, w której grupa alkilowa ma znaczenie podane wyżej. Do korzystnych grup należą te, w których grupę alkilową stanowi C1-4 alkil.
„Alkilosulfonylokarbamoil” oznacza grupę alkil-SO2-NH-C(=O)-, w której grupa alkilowa ma znaczenie podane wyżej. Do korzystnych grup alkilosulfonylokarbamoilowych należą te, w których grupę alkilową stanowi C1-4 alkil.
„Grupa alkilotio” oznacza grupę alkil-S-, w której grupa alkilowa ma znaczenie podane wyżej. Do przykładowych grup alkilotio należy grupa metylotio, etylotio, izopropylotio i heptylotio.
„Alkinyl” oznacza alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą wiązanie potrójne węgiel-węgiel, która może być prosta lub rozgałęziona i zawierać od około 2 do około 15 atomów węgla w łańcuchu. Korzystne grupy alkinylowe zawierają od 2 do około 12 atomów węgla w łańcuchu; a jeszcze korzystniej od około 2 do około 4 atomów węgla w łańcuchu. Do przykładowych grup alkinylowych należy etynyl, propynyl, n-butynyl, i-butynyl, 3-metylobut-2-ynyl i n-pentynyl.
„Aroil” oznacza grupę arylo-CO-, w której grupa arylowa ma podane znaczenie. Do przykładowych grup należy benzoil i 1- i 2-naftoil.
„Grupa aroiloaminowa” oznacza grupę aroil-NH-, w której aroil ma znaczenie podane wyżej.
„Aryl” jako grupa lub część grupy oznacza: (i) ewentualnie podstawioną jednopierścieniową lub wielopierścieniową aromatyczną grupę karbocykliczną zawierającą od około 6 do około 14 atomów węgla, taką jak fenyl lub naftyl; lub (ii) ewentualnie podstawioną, częściowo nasyconą wielopierścieniową aromatyczną grupę karbocykliczną, w której grupa arylowa i cykloalkilowa lub cykloalkenylowa są skondensowane i tworzą strukturę cykliczną, taką jak tetrahydronaftyl, indenyl lub indanyl. Grupy arylowe mogą być podstawione jednym lub większą liczbą podstawników grupy arylowej, które mogą być takie same lub różne, przy czym do „podstawników grupy arylowej” należy np. acyl, grupa acyloaminowa, alkoksyl, alkoksykarbonyl, grupa alkilenodioksy, alkilosulfinyl, alkilosulfonyl, grupa alkilotio, aroil, grupa aroiloamino, aryl, aryloalkiloksyl, aryloalkiloksykarbonyl, grupa aryloalkilotio, aryloksyl, aryloksykarbonyl, arylosulfinyl, arylosulfonyl, grupa arylotio, grupa karboksylowa, grupa cyjanowa, atom chlorowca, heteroaroil, heteroaryl, heteroaryloalkiloksyl, grupa heteroaroiloaminowa, heteroaryloksyl, hydroksyl, grupa nitrowa, trifluorometyl, Y7Y8N-, Y7Y8NCO-, Y7Y8NSO2- (gdzie Y7 i Y8 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl i heteroaryloalkil), Y7Y8N-C2-6 alkilen-Z2(gdzie Z2 oznacza O, NR5 lub S(O)n), alkil-C(=O)-Y7N-, alkil-SO2-Y7N- lub alkil ewentualnie podstawiony arylem, heteroarylem, hydroksylem lub Y7Y8N-. Do korzystnych podstawników grupy arylowej w R2 należy atom chlorowca, alkoksyl, trifluorometyl, grupa alkilotio, alkilosulfinyl, Y7Y8N-, alkil-C(=O)-Y7Nlub alkil-SO2-Y7N-, jeszcze korzystniej atom fluoru.
„Aryloalkil” oznacza grupę aryloalkilową, w której grupy arylowe i alkilowe mają znaczenie podane wyżej. Korzystne grupy aryloalkilowe zawierają grupę C1-4 alkilową. Do przykładowych grup aryloalkilowych należy benzyl, 2-fenetyl i naftalenometyl.
„Aryloalkiloksyl” oznacza grupę aryloalkilo-O-, w której grupa aryloalkilowa ma znaczenie podane wyżej. Do przykładowych grup aryloalkiloksylowych należy benzyloksyl i 1- lub 2-naftalenemetoksyl.
PL 199 893 B1 „Aryloalkiloksykarbonyl” oznacza grupę aryloalkilo-O-CO-, w której grupa aryloalkilowa ma znaczenie podane wyżej. Przykładową grupą aryloalkiloksykarbonylową jest benzyloksykarbonyl.
„Grupa aryloalkilotio” oznacza grupę aryloalkilo-S-, w której grupa aryloalkilowa ma znaczenie podane wyżej. Przykładową grupą aryloalkilotio jest grupa benzylotio.
„Aryloksyl” oznacza grupę arylo-O-, w której grupa arylowa ma znaczenie podane wyżej. Do przykładowych grup aryloksylowych należy ewentualnie podstawiony fenoksyl i naftoksyl.
„Aryloksykarbonyl” oznacza grupę arylo-O-CO-, w której grupa arylowa ma znaczenie podane wyżej. Do przykładowych grup aryloksykarbonylowych należy fenoksykarbonyl i naftoksykarbonyl.
„Arylosulfinyl” oznacza grupę arylo-SO-, w której grupa arylowa ma znaczenie podane wyżej.
„Arylosulfonyl” oznacza grupę arylo-SO2-, w której grupa arylowa ma znaczenie podane wyżej.
„Arylosulfonylokarbamoil” oznacza grupę arylo-SO2-NH-C(=O)-, w której grupa arylowa ma znaczenie podane wyżej.
„Grupa arylotio” oznacza grupę arylo-S-, w której grupa arylowa ma znaczenie podane wyżej. Do przykładowych grup arylotio należy grupa fenylotio i naftylotio.
„Azaheteroaryl” oznacza aromatyczną grupę karbocykliczną zawierającą od około 5 do około 10 członów w pierścieniu, w której jeden z członów pierścienia stanowi atom azotu, a pozostałe człony pierścienia wybrane są spośród atomów węgla, tlenu, siarki i azotu. Do przykładowych ewentualnie podstawionych grup azaheteroarylowych należy pirydyl, pirymidynyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, imidazolil i benzimidazolil, ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą „podstawników grupy heteroarylowej”. Do korzystnych grup azaheteroarylowych w R1 należy ewentualnie podstawiony pirydyl i pirymidynyl. Do korzystnych podstawników grupy heteroarylowej w przypadku, gdy R1 oznacza pirymidynyl, należy R17Z3- [gdzie R17 oznacza alkil, aryl, cykloalkil, heteroaryl, heterocykloalkil lub alkil podstawiony alkoksylem, arylem, grupą cyjanową, cykloalkilem, heteroarylem, heterocykloalkilem, hydroksylem, grupą okso, -CO2R10, -CONY1Y2 lub -NY4Y5, a Z3 oznacza O lub S(O)n] i Y4Y5N.
„Cykloalkenyl” oznacza ewentualnie podstawiony niearomatyczny układ jednopierścieniowy lub wielopierścieniowy zawierający co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel, oraz od około 5 do około 10 atomów węgla. Do przykładowych jednopierścieniowych cykloalkenyli należy cyklopentenyl, cykloheksenyl i cyklopentenyl. Do przykładowych wielopierścieniowych cykloalkenyli należy norbornenyl. Grupy cykloalkenylowe mogą być podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych np. spośród atomu chlorowca i alkilu.
„Cykloalkoksymetyl” oznacza grupę cykloalkilo-O-CH2-, w której grupa cykloalkilowa ma znaczenie podane poniżej. Do przykładowych grup cykloalkoksymetylowych należy cyklopropyloksymetyl i cyklopentyloksymetyl.
„Cykloalkil” oznacza ewentualnie podstawiony niearomatyczny jednopierścieniowy lub wielopierścieniowy układ zawierający od około 3 do około 10 atomów węgla. Do przykładowych jednopierścieniowych cykloalkili należy cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl. Do przykładowych wielopierścieniowych cykloalkili należy perhydronaftyl, adamant-(1- lub 2-)yl, norbornyl i grupy spirocykliczne, np. spiro[4,4]non-2-yl. Gdy R3 oznacza lub zawiera pierścień cykloalkilowy, to może on w szczególności oznaczać 3-7 członowy układ jednopierścieniowy, zwłaszcza cykloheksyl. Grupa cykloalkilowa może być podstawiona jednym lub większą liczbą (np. 1, 2, lub 3) podstawnikami wybranymi np. z grupy obejmującej alkil, aryl, aryloalkil, atom chlorowca, chlorowcopodstawiony alkil (taki jak trifluorometyl), hydroksyalkil, hydroksyl, alkoksyl, -S(O)n-alkil, -NY1Y2 i -CO2R12.
„Cykloalkiloalkil” oznacza grupę cykloalkiloalkilową, w której grupy cykloalkilowe i alkilowe mają znaczenie podane wyżej. Do przykładowych jednopierścieniowych grup cykloalkiloalkilowych należy cyklopropylometyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl i cykloheptylometyl.
„Cykloalkiloksyl” oznacza grupę cykloalkil-O-, w której grupa cykloalkilowa ma podane znaczenie. Do przykładowych grup cykloalkiloksylowych należy cyklopropyloksyl, cyklopentyloksyl, cykloheksyloksyl i cykloheptyloksyl.
„Atom chlorowca” lub „chlorowiec” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Korzystne są atomy fluoru lub chloru.
„Heteroaroil” oznacza grupę heteroarylo-CO-, w której grupa heteroarylowa ma podane znaczenie. Do przykładowych grup należy pirydylokarbonyl.
„Grupa heteroaroiloaminowa” oznacza grupę heteroaroil-NH-, w której grupa heteroaroilowa ma znaczenie podane wyżej.
„Heteroaryl” jako grupa lub część grupy oznacza ewentualnie podstawioną aromatyczną jednopierścieniową lub wielopierścieniową grupę organiczną zawierającą od około 5 do około 10 członów
PL 199 893 B1 w pierścieniu, w której jeden lub więcej członów pierścienia stanowią atomy pierwiastków innych niż węgiel, np. atomy azotu, tlenu lub siarki. Do przykładowych ewentualnie podstawionych grup heteroarylowych należy benzimidazolil, furyl, imidazolil, izoksazolil, izochinolinyl, izotiazolil, oksadiazolil, pirazynyl, pirydazynyl, pirazolil, pirydyl, pirymidynyl, pirolil, chinazolinyl, chinolinyl, 1,3,4-tiadiazolil, tiazolil, tienyl i triazolil. Gdy R1 oznacza ewentualnie podstawioną grupę heteroarylową, może ją zwłaszcza oznaczać ewentualnie podstawiona grupa „azaheteroarylowa”. Grupy heteroarylowe mogą być podstawione jednym lub większą liczbą podstawników grupy heteroarylowej, które mogą być takie same lub różne, przy czym określenie „podstawnik grupy heteroarylowej” obejmuje np. acyl, grupę acyloaminową, alkoksykarbonyl, alkilendioksyl, aroil, grupę aroiloaminową, aryl, aryloalkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, grupę karboksylową, grupę cyjanową, atom chlorowca, heteroaroil, heteroaryl, grupę heteroaroiloaminową, hydroksyl, grupę nitrową, trifluorometyl, R17Z3-, Y4Y5N-, Y4Y5N-CO-, Y4Y5NSO2-, alkil-SO2-Y4N- lub alkil ewentualnie podstawiony arylem, heteroarylem, hydroksylem, grupą okso, -CO2R10, -CONY1Y2 lub Y4Y5N-.
„Heteroaryloalkil” oznacza grupę heteroaryloalkilową, w której grupy heteroarylowe i alkilowe mają znaczenie podane wyżej. Korzystne grupy heteroaryloalkilowe zawierają grupę C1-4 alkilową. Do przykładowych grup heteroaryloalkilowych należy pirydylometyl.
„Heteroaryloalkiloksyl” oznacza grupę heteroaryloalkil-O-, w której grupa heteroaryloalkilowa ma znaczenie podane wyżej. Do przykładowych grup heteroaryloksylowych należy ewentualnie podstawiony pirydylometoksyl.
„Heteroaryloksyl” oznacza grupę heteroarylo-O-, w której grupa heteroarylowa ma znaczenie podane wyżej. Do przykładowych grup należy ewentualnie podstawiony pirydyloksyl.
„Heteroarylosulfonylokarbamoil” oznacza grupę heteroarylo-SO2-NH-C(=O)-, w której grupa heteroarylowa ma znaczenie podane wyżej.
„Heterocykloalkil” oznacza grupę cykloalkilową zawierającą od około 3 do 7 członów w pierścieniu, która zawiera jeden lub większą liczbę heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O, S i NY3. Do przykładowych grup heterocykloalkilowych należą 5-7 członowe cykliczne etery, takie jak tetrahydrofuran i perhydropiran.
„Heterocykloalkiloalkil” oznacza grupę heterocykloalkiloalkilową, w której grupy heterocykloalkilowe i alkilowe mają znaczenie podane wyżej.
„Heterocykloalkiloksyl” oznacza grupę heterocykloalkil-O-, w której heterocykloalkil ma znaczenie podane wyżej.
„Hydroksyalkil” oznacza grupę HO-alkilową, w której alkil ma znaczenie podane wyżej. Korzystne grupy hydroksyalkilowe zawierają C1-4 alkil. Do przykładowych grup hydroksyalkilowych należy hydroksymetyl i 2-hydroksyetyl.
„Y7Y8N-” oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę aminową, w której Y7 i Y8 mają znaczenie podane wyżej. Do przykładowych grup należy grupa aminowa (H2N-), metyloaminowa, etylometyloaminowa, dimetyloaminowa i dietyloaminowa.
„Y7Y8NCO-” oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę karbamoilową, w której Y7 i Y8 mają znaczenie podane wyżej. Do przykładowych grup należy karbamoil (H2NCO-) i dimetylokarbamoil (Me2NCO-).
„Y7Y8NSO2-” oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę sulfamoilową, w której Y7 i Y8 mają znaczenie podane wyżej. Do przykładowych grup należy sulfamoil (H2NSO2-) i dimetylosulfamoil (Me2NSO2-).
„Prolek” oznacza związek przekształcalny in vivo na drodze metabolicznej (np. przez hydrolizę) w związek o wzorze (I), i obejmuje jego N-tlenki. Tak np. ester związku o wzorze (I) zawierającego grupę hydroksylową może zostać przekształcony na drodze hydrolizy in vivo w cząsteczkę macierzystą. Alternatywnie ester związku o wzorze (I) zawierającego grupę karboksylową może zostać przekształcony na drodze hydrolizy in vivo w cząsteczkę macierzystą.
„Solwat” oznacza fizyczne połączenie związku według wynalazku z jedną lub większą liczbą cząsteczek rozpuszczalnika. Takie połączenie fizyczne obejmuje wiązanie wodorowe. W pewnych przypadkach solwat można będzie wydzielić, np. wtedy, gdy jedna lub większa liczba cząsteczek rozpuszczalnika zostaje wprowadzona do sieci kryształu krystalicznej substancji stałej. „Solwat” obejmuje zarówno solwaty w fazie roztworu, jak i solwaty dające się wydzielić. Do reprezentatywnych solwatów należą hydraty, etanolaty, metanolaty itp.
Do odpowiednich estrów związków o wzorze (I) zawierających grupę hydroksylową należą np. octany, cytryniany, mleczany, winiany, maloniany, szczawiany, salicylany, propioniany, bursztyniany,
PL 199 893 B1 fumarany, maleiniany, metyleno-bis-b-hydroksynaftoesany, gentyzyniany, izetioniany, di-p-toluoilowiniany, metanosulfoniany, etanosulfoniany, benzenosulfoniany, p-toluenosulfoniany, cykloheksylosulfaminiany i chinany.
Odpowiednie estry związków o wzorze (I) zawierających grupę karboksylową opisał np. F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379.
Szczególnie użyteczną klasę estrów związków o wzorze (I), zawierających grupę hydroksylową, można wytworzyć z użyciem grup kwasowych wybranych z grupy opisanej przez Bundgaarda i innych, J. Med. Chem., 1989, 32, 2503-2507, i obejmują one podstawione (aminometylo)benzoesany, np. dialkiloaminometylobenzoesany, w których 2 grupy alkilowe mogą być połączone ze sobą i/lub przerwane atomem tlenu lub ewentualnie podstawionym atomem azotu, np. alkilowanym atomem azotu, w szczególnoś ci (morfolinometylo)benzoesany, np. 3- lub 4-(morfolinometylo)benzoesany, i (4-alkilopiperazyn-1-ylo)benzoesany, np. 3- lub 4-(4-alkilopiperazyn-1-ylo)benzoesany.
Pewne związki według wynalazku są zasadowe i takie związki mogą być przydatne w postaci wolnej zasady lub w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Sole addycyjne z kwasami stanowią dogodniejszą postać do stosowania; w praktyce użycie postaci soli nieodłącznie odpowiada użyciu postaci wolnej zasady. Do kwasów, które można zastosować do wytwarzania soli addycyjnych z zasadami, należą korzystnie te, z których otrzymuje się po połączeniu z wolną zasadą farmaceutycznie dopuszczalne sole, to znaczy sole, których aniony są nietoksyczne dla pacjenta w farmaceutycznych dawkach soli, tak że korzystne działanie hamujące, właściwe dla wolnej zasady, nie zostanie zniweczone skutkami ubocznymi przypisywanymi anionom. Jakkolwiek farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków zasadowych są korzystne, to wszystkie sole addycyjne z kwasami są przydatne jako źródła postaci wolnej zasady, nawet jeśli jakaś konkretna sól jest przydatna jedynie jako produkt pośredni, np. wówczas, gdy sól wytwarza się jedynie w celu oczyszczania lub identyfikacji, albo gdy stosuje się ją jako związek pośredni do wytwarzania soli farmaceutycznie dopuszczalnej technikami wymiany jonowej. Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli objętych zakresem wynalazku należą sole pochodzące od kwasów mineralnych i kwasów organicznych i obejmują chlorowcowodorki, np. chlorowodorki i bromowodorki, siarczany, fosforany, azotany, sulfaminiany, octany, cytryniany, mleczany, winiany, maloniany, szczawiany, salicylany, propioniany, bursztyniany, fumarany, maleiniany, metyleno-bis-b-hydroksynaftoesany, gentyzyniany, izetioniany, di-p-toluoilowiniany, metanosulfoniany, etanosulfoniany, benzenosulfoniany, p-toluenosulfoniany, cykloheksylosulfaminiany i chiniany.
Gdy związek według wynalazku jest podstawiony grupą kwasową, można wytworzyć sole addycyjne z zasadami, które stanowią prostą i wygodniejszą postać do stosowania; w praktyce użycie postaci soli nieodłącznie odpowiada użyciu postaci wolnego kwasu. Do zasad, które można zastosować do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami, należą korzystnie te, z których otrzymuje się po połączeniu z wolnym kwasem farmaceutycznie dopuszczalne sole, to znaczy sole, których kationy są nietoksyczne dla pacjenta w farmaceutycznych dawkach soli, tak że korzystne działanie hamujące, właściwe dla wolnego kwasu, nie zostanie zniweczone skutkami ubocznymi przypisywanymi kationom. Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli, obejmujących sole pochodzące od metali alkalicznych i ziem alkalicznych, objętych zakresem wynalazku, należą sole pochodzące od następujących zasad: wodorek sodu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek glinu, wodorotlenek litu, wodorotlenek magnezu, wodorotlenek cynku, amoniak, etylenodiamina, N-metyloglukamina, lizyna, arginina, ornityna, cholina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina, chloroprokaina, dietanoloamina, prokaina, N-benzylofenetyloamina, dietyloamina, piperazyna, tris(hydroksymetylo)aminometan, wodorotlenek tetrametyloamoniowy itp.
Będąc przydatne jako substancje czynne sole związków według wynalazku są przydatne do oczyszczania związków, np. dzięki wykorzystaniu różnicy w rozpuszczalności soli i związków macierzystych, produktów ubocznych i/lub materiałów wyjściowych, sposobami znanymi specjalistom.
W odniesieniu do związków objętych wzorem ogólnym (I) następujące grupy są szczególne i korzystne:
R1 może w szczególności oznaczać ewentualnie podstawiony azaheteroaryl, taki jak ewentualnie podstawiony pirydyl, pirymidynyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, imidazolil lub benzimidazolil (np. ewentualnie podstawiony 4-pirydyl, 4-pirymidynyl, 4-chinolinyl, 6-izochinolinyl, 4-chinazolinyl, 1-imidazolil lub 1-benzimidazolil). R1 oznacza korzystnie ewentualnie podstawiony 4-pirydyl lub 4-pirymidynyl, zwłaszcza niepodstawiony 4-pirydyl lub 2-podstawiony 4-pirymidynyl. Do korzystnych podstawników należą C1-4
PL 199 893 B1 alkil, zwłaszcza metyl, -NY4Y5 (zwłaszcza w przypadku, gdy co najmniej jeden z Y4 i Y5 oznacza atom wodoru) lub -OR17 (zwłaszcza gdy R17 oznacza cykloalkil).
R2 oznacza korzystnie ewentualnie podstawiony fenyl, zwłaszcza podstawiony atomami chlorowca, zwłaszcza fluoru i chloru, lub grupę alkilotio albo alkilosulfinylową, zwłaszcza metylotio lub metylosulfinylową, lub trifluorometyl. R2 jeszcze korzystniej oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca (np. fluoru), zwłaszcza w pozycji 4.
R3 może w szczególności oznaczać atom wodoru lub C1-4 alkil, korzystnie atom wodoru.
R4 może w szczególności oznaczać grupę -L3-R14, w której L3 oznacza wiązanie bezpośrednie, a R14 oznacza -NY4Y5, gdzie Y4 i Y5 mają znaczenie podane wyż ej, zwł aszcza gdzie Y4 i Y5 oznaczają atomy wodoru.
R4 może także w szczególności oznaczać grupę -L3-R14, w której L3 oznacza wiązanie bezpośrednie, a R14 oznacza -N(R10)-C(=Z)-R15, gdzie Z, R10 i R15 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Z oznacza atom tlenu, R10 oznacza atom wodoru i R15 oznacza alkil (zwłaszcza metylo), aryl (np. podstawiony lub jeszcze korzystniej, niepodstawiony fenylo) lub heteroaryl.
R4 może także w szczególności oznaczać grupę -L3-R14, w której L3 oznacza wiązanie bezpośrednie, a R14 oznacza -N(R10)-C(=Z)-L4-R16, gdzie Z, L4, R10 i R16 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Z oznacza atom tlenu, L4 oznacza metylen, R15 oznacza atom wodoru, i R16 oznacza aryl (np. podstawiony lub jeszcze korzystniej, niepodstawiony fenylo) lub heteroaryl.
R4 może także w szczególności oznaczać grupę -L3-R14, w której L3 oznacza wiązanie bezpośrednie, a R14 oznacza -C(=Z)-NY4Y5, gdzie Z ma znaczenie podane wyżej, zwłaszcza oznacza atom tlenu, a Y4 i Y5 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Y4 i Y5 oznaczają atomy wodoru lub gdzie Y4 oznacza atom wodoru, a Y5 oznacza aryl, aryloalkil, heteroaryl lub heteroaryloalkil.
R4 może także w szczególności oznaczać grupę -L3-R14, w której L3 oznacza wiązanie bezpośrednie, a R14 oznacza -C(=Z)-NY4Y5, gdzie Z ma znaczenie podane wyżej, zwłaszcza oznacza atom tlenu, a grupa -NY4Y5 tworzy 5-7 członową cykliczną aminę [która może ewentualnie zawierać dodatkowy heteroatom wybrany z grupy obejmującej O, S i NY6 (gdzie Y6 ma znaczenie podane wyżej)], korzystnie 5-7 członową cykliczną aminę ewentualnie zawierającą atom tlenu, zwłaszcza pierścień morfoliny.
R4 może także w szczególności oznaczać grupę -L3-R14, w której L3 oznacza wiązanie bezpośrednie, a R14 oznacza -C(=Z)-OR9, gdzie Z i R9 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Z oznacza atom tlenu i R9 oznacza C1-4 alkil, korzystnie metyl.
R4 może także w szczególności oznaczać grupę -L3-R14, w której L3 oznacza wiązanie bezpośrednie, zwłaszcza metylen lub etylen, a R14 oznacza alkil, zwłaszcza metyl.
R4 może także w szczególności oznaczać grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen, a R14 oznacza hydroksyl.
R4 może także w szczególności oznaczać grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen, a R14 oznacza -N(R10)-C(=Z)-R15, gdzie Z, R10 i R15 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Z oznacza atom tlenu, R10 oznacza atom wodoru i R15 oznacza alkil, aryl lub heteroaryl.
R4 może także w szczególności oznaczać grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen, a R14 oznacza -N(R10)-C(=Z)-L4-R16, gdzie Z, L4, R10 i R15 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Z oznacza atom tlenu, L4 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen, R10 oznacza atom wodoru, a R15 oznacza aryl lub heteroaryl.
R4 może także w szczególności oznaczać grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen, a R14 oznacza -NHC(=Z)-NH-R15, gdzie Z i R15 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie R15 oznacza alkil, aryl lub heteroaryl.
R4 może także w szczególności oznaczać grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen, a R14 oznacza -NH-C(=Z)-NH-L4-R16, gdzie Z, L4 i R16 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie L4 oznacza metylen, a R15 oznacza aryl lub heteroaryl.
R4 może także w szczególności oznaczać grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza C1-3 alkilen, korzystnie metylen, a R14 oznacza -NY4Y5, gdzie Y4 i Y5 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Y4 i Y5 oznaczają atomy wodoru.
R4 może także w szczególności oznaczać grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen lub etylen, a R14 oznacza aryl lub heteroaryl.
R4 może także w szczególności oznaczać grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen, a R14 oznacza -N(R10)-SO2-R15, gdzie R10 i R15 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie R10 oznacza atom wodoru, a R15 oznacza alkil, aryl lub heteroaryl.
PL 199 893 B1
R4 może także w szczególności oznaczać grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen, a R14 oznacza -N(R10)-SO2-L4-R15, gdzie L4, R10 i R15 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie L4 oznacza metylen, R10 oznacza atom wodoru, a R15 oznacza alkil, aryl lub heteroaryl.
R5 może w szczególności oznaczać atom wodoru lub C1-4 alkil, zwłaszcza metyl.
R5 może także oznaczać w szczególności hydroksyalkil, zwłaszcza hydroksymetyl.
R4 i R5 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, mogą w szczególności oznaczać grupę C=CH2 lub 5-7 członowy cykliczny eter, taki jak tetrahydrofuran-2-yl lub perhydropiran-2-yl.
R6 może w szczególności oznaczać atom wodoru lub C1-4 alkil, zwłaszcza atom wodoru. m oznacza korzystnie liczbę całkowitą 1.
Mogą występować wszelkie odpowiednie kombinacje podanych konkretnych i korzystnych grup.
Konkretną grupę korzystnych związków stanowią związki o wzorze (la):
Ρ da) w którym R4 i R5 mają znaczenie podane wyżej, oraz ich N-tlenki i ich proleki; a także farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty (np. hydraty) związków o wzorze (la), N-tlenków i ich proleków.
Związki o wzorze (la), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza wiązanie bezpo14 4 5 4 5 4 5 średnie, a R14 oznacza -NY4Y5, gdzie Y4 i Y5 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Y4 i Y5 oznaczają atomy wodoru, są korzystne.
Związki o wzorze (la), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza wiązanie bezpośrednie, a R14 oznacza -N(R10)-C(=Z)-R15, gdzie Z, R10 i R15 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Z oznacza atom tlenu, R10 oznacza atom wodoru i R15 oznacza alkil (zwłaszcza metylo), aryl (np. podstawiony lub jeszcze korzystniej, niepodstawiony fenylo) lub heteroaryl, są również korzystne.
Związki o wzorze (la), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza wiązanie bezpośrednie, a R14 oznacza -N(R10)-C(=Z)-L4-R16, gdzie Z, L4, R10 i R16 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Z oznacza atom tlenu, L4 oznacza metylen, R10 oznacza atom wodoru, i R16 oznacza aryl (np. podstawiony lub jeszcze korzystniej, niepodstawiony fenylo) lub heteroaryl, są również korzystne.
Związki o wzorze (la), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza wiązanie bezpośrednie, a R14 oznacza -C(=Z)-NY4Y5, gdzie Z ma znaczenie podane wyżej, zwłaszcza oznacza atom tlenu, i Y4 i Y5 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Y4 i Y5 oznaczają atomy wodoru lub gdzie Y4 oznacza atom wodoru i Y5 oznacza aryl, heteroaryl lub heteroaryloalkil, są również korzystne.
Związki o wzorze (la), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza wiązanie bezpośrednie, a R14 oznacza -C(=Z)-NY4Y5, gdzie Z ma znaczenie podane wyżej, zwłaszcza oznacza atom tlenu, i grupa -NY4Y5 tworzy 5-7 członową cykliczną aminę [która może ewentualnie zawierać dodatkowy heteroatom wybrany z grupy obejmującej O, S i NY6 (gdzie Y6 ma znaczenie podane wyżej)], korzystnie 5-7 członową cykliczną aminę ewentualnie zawierającą atom tlenu, zwłaszcza pierścień morfoliny, są również korzystne.
Związki o wzorze (la), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza wiązanie bezpośrednie, a R14 oznacza -C(=Z)-OR9, gdzie Z i R9 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Z oznacza atom tlenu i R9 oznacza C1-4 alkil, korzystnie metyl, są również korzystne.
Związki o wzorze (la), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza wiązanie bezpo14 średnie, zwłaszcza metylen lub etylen, a R14 oznacza alkil, zwłaszcza metyl, są również korzystne.
Związki o wzorze (la), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, 14 zwłaszcza metylen, a R14 oznacza hydroksyl, są również korzystne.
PL 199 893 B1
Związki o wzorze (la), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen, a R14 oznacza -N(R10)-C(=Z)-R15, gdzie Z, R10 i R15 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Z oznacza atom tlenu, R10 oznacza atom wodoru i R15 oznacza alkil, aryl lub heteroaryl, są również korzystne.
Związki o wzorze (la), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen, a R14 oznacza -N(R10)-C(=Z)-L4-R15, gdzie Z, L4, R10 i R15 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Z oznacza atom tlenu, L4 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen, R10 oznacza atom wodoru i R15 oznacza aryl lub heteroaryl, są również korzystne.
Związki o wzorze (la), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen, a R14 oznacza -NH-C(=Z)-NH-R15, gdzie Z i R15 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie R15 oznacza alkil, aryl lub heteroaryl, są również korzystne.
Związki o wzorze (la), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen, a R14 oznacza -NH-C(=Z)-NH-L4-R16, gdzie Z, L4 i R16 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie L4 oznacza metylen i R15 oznacza aryl lub heteroaryl, są również korzystne.
Związki o wzorze (la), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza C1-3 alkilen, korzystnie metylen, a R14 oznacza -NY4Y5, gdzie Y4 i Y5 mają znaczenie podane wyżej; zwłaszcza gdzie Y4 i Y5 oznaczają atomy wodoru, są również korzystne.
Związki o wzorze (Ia), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen lub etylen, a R14 oznacza acyl lub heteroaryl, są również korzystne.
Związki o wzorze (la), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen, a R14 oznacza -N(R10)-SO2-R15, gdzie R10 i R15 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie R10 oznacza atom wodoru i R15 oznacza alkil, aryl lub heteroaryl, są również korzystne.
Związki o wzorze (la), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen, a R14 oznacza -N(R10)-SO2-L4-R15, gdzie L4, R10 i R15 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie L4 oznacza metylen, R10 oznacza atom wodoru i R15 oznacza alkil, aryl lub heteroaryl, są również korzystne.
Związki o wzorze (la), w którym R5 oznacza atom wodoru, C1-4 alkil (np. metylo) lub hydroksy-C1-4 alkil (np. hydroksymetylo), zwłaszcza metyl, są korzystne.
Związki o wzorze (la), w którym R4 i R5 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, oznaczają grupę C=CH2 lub 5-7 członowy cykliczny eter, taki jak tetrahydrofuran-2-yl lub perhydropiran-2-yl, są również korzystne.
Korzystną grupę związków stanowią związki o wzorze (la), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14 {gdzie L3 oznacza wiązanie bezpośrednie, a R14 oznacza (i) -NY4Y5, korzystnie -NH2; (ii) -N(R10)-C(=Z)-R15, korzystnie -NH-C(=O)-alkil, -NH-C(=O)-aryl lub -NH-C(=O)-heteroaryl, zwłaszcza -NH-C(=O)-aryl, zwłaszcza gdzie aryl oznacza podstawiony, lub jeszcze korzystniej, niepodstawiony fenyl; (iii) -N(R10)-C(=Z)-L4-R16, korzystnie -NH-C(=O)-CH2-aryl lub -NH-C(=O)-CH2-heteroaryl, zwłaszcza gdzie aryl oznacza podstawiony, lub jeszcze korzystniej, niepodstawiony fenyl; (iv) -C(=Z)-NY4Y5, korzystnie -C(=O)-NH2; (v) -C(=Z)-NY4Y5, korzystnie -C(=O)-NY4Y5 gdzie grupa -NY4Y5 tworzy 5-7 członową cykliczną aminę [która może ewentualnie zawierać dodatkowy heteroatom wybrany z grupy obejmującej O, S i NY6 (gdzie Y6 ma znaczenie podane wyżej), korzystnie 5-7 członową cykliczną aminę ewentualnie zawierającą atom tlenu, zwłaszcza pierścień morfoliny]; (vi) -C(=Z)OR15, zwłaszcza -CO2Me; lub (vii) alkil, zwłaszcza metyl}, a R5 oznacza atom wodoru, C1-4 alkil (np. metylo) lub hydroksy-C1-4 alkil (np. hydroksymetylo), zwłaszcza metyl; i ich N-tlenki, i ich proleki; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty (np. hydraty) związków o wzorze (la), ich N-tlenków i ich proleków.
Kolejną korzystną grupę związków o wzorze (la) stanowią związki, w których R4 oznacza grupę -L3-R14 (gdzie L3 oznacza grupę metylenową, a R14 oznacza (i) hydroksyl; (ii) -N(R10)-C(=Z)-R15, korzystnie -NH-C(=O)-alkil, -NH-C(=O)-aryl lub -NH-C(=O)-heteroaryl; (iii) -N(R10)-C(=Z)-L4-R16, korzystnie -NH-C(=O)-CH2-aryl lub -NH-C(=O)-CH2-heteroaryl; (iv) -NH-C(=Z)-NH-R15 korzystnie -NH-C(=O)-NH-alkil, -NH-C(=O)-NH-aryl lub -NH-C(=O)-NH-heteroaryl; (v) NH-C(=Z)-NH-L4-R16 korzystnie -NH-C(=O)-NH-CH2-alkil, -NH-C(=O)-NH-CH2-aryl lub -NH-C(=O)-NH-CH2-heteroaryl; (vi) -NY4Y5, korzystnie -NH2; (vii) aryl; (viii) heteroaryl; (ix) -N(R10)-SO2-R15, korzystnie -NH-SO2-alkil, NH-SO2-aryl lub -NH-SO2-heteroarylo}, a R5 oznacza atom wodoru, C1-4 alkil (np. metylo) lub hydroksy-C1-4 alkil (np. hydroksymetylo), zwłaszcza metyl; ich N-tlenki i ich proleki; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty (np. hydraty) związków o wzorze (la), ich N-tlenków i ich proleków.
PL 199 893 B1
Kolejną konkretną grupę korzystnych związków stanowią związki o wzorze (Ib):
w którym R4 i R5 maj ą znaczenie podane wyż ej, a R18 oznacza R17Z3- lub Y4Y5N- (gdzie R17, Y4, Y5 i Z3 mają znaczenie podane wyżej), ich N-tlenki, i ich proleki; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty (np. hydraty) związków o wzorze (Ib), ich N-tlenków i ich proleków.
Związki o wzorze (Ib), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza wiązanie bezpośrednie, a R14 oznacza -NY4Y5, gdzie Y4 i Y5 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Y4 i Y5 oznaczają atomy wodoru, są korzystne.
Związki o wzorze (Ib), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza wiązanie bezpośrednie, a R14 oznacza -N(R10)-C(=Z)-R15, gdzie Z, R10 i R15 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Z oznacza atom tlenu, R10 oznacza atom wodoru i R15 oznacza alkil (zwłaszcza metylo), aryl (np. podstawiony lub jeszcze korzystniej, niepodstawiony fenylo) lub heteroaryl, są również korzystne.
Związki o wzorze (Ib), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza wiązanie bezpośrednie, a R14 oznacza -N(R10)-C(=Z)-L4-R16, gdzie Z, L4, R10 i R16 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Z oznacza atom tlenu, L4 oznacza metylen, R10 oznacza atom wodoru, i R16 oznacza aryl (np. podstawiony lub jeszcze korzystniej, niepodstawiony fenylo) lub heteroaryl, są również korzystne.
Związki o wzorze (Ib), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza wiązanie bezpośrednie, a R14 oznacza -C(=Z)-NY4Y5, gdzie Z ma znaczenie podane wyżej, zwłaszcza oznacza atom tlenu, i Y4 i Y5 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Y4 i Y5 oznaczają atomy wodoru lub gdzie Y4 oznacza atom wodoru i Y5 oznacza aryl, heteroaryl lub heteroaryloalkil, są również korzystne.
Związki o wzorze (Ib), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza wiązanie bezpośrednie, a R14 oznacza -C(=Z)-NY4Y5, gdzie Z ma znaczenie podane wyżej, zwłaszcza oznacza atom tlenu, a grupa -NY4Y5 tworzy 5-7 członową cykliczną aminę [która może ewentualnie zawierać dodatkowy heteroatom wybrany z grupy obejmującej O, S i NY6 (gdzie Y6 ma znaczenie podane wyżej)], korzystnie 5-7 członową cykliczną aminę ewentualnie zawierającą atom tlenu, zwłaszcza pierścień morfoliny, są również korzystne.
Związki o wzorze (Ib), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza wiązanie bezpośrednie, a R14 oznacza -C(=Z)-OR9, gdzie Z i R9 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Z oznacza atom tlenu i R9 oznacza C1-4 alkil, korzystnie metyl, są również korzystne.
Związki o wzorze (Ib), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza wiązanie bezpośrednie, zwłaszcza metylen lub etylen, a R14 oznacza alkil, zwłaszcza metyl, są również korzystne.
Związki o wzorze (Ib), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen, a R14 oznacza hydroksyl, są również korzystne.
Związki o wzorze (Ib), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen, a R14 oznacza -N(R10)-C(=Z)-R15, gdzie Z, R10 i R15 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Z oznacza atom tlenu, R10 oznacza atom wodoru i R15 oznacza alkil, aryl lub heteroaryl, są również korzystne.
Związki o wzorze (Ib), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen, a R14 oznacza -N(R10)-C(=Z)-L4-R16, gdzie Z, L4, R10 i R16 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Z oznacza atom tlenu, L4 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen, R10 oznacza atom wodoru, a R16 oznacza aryl lub heteroaryl, są również korzystne.
PL 199 893 B1
Związki o wzorze (Ib), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen, a R14 oznacza -NH-C(=Z)-NH-R15, gdzie Z i R15 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie R15 oznacza alkil, aryl lub heteroaryl, są również korzystne.
Związki o wzorze (Ib), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen, a R14 oznacza -NH-C(=Z)-NH-L4-R16, gdzie Z, L4 i R16 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie L4 oznacza metylen i R15 oznacza aryl lub heteroaryl, są również korzystne.
Związki o wzorze (Ib), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza C1-3 alkilen, korzystnie metylen, a R14 oznacza -NY4Y5, gdzie Y4 i Y5 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Y4 i Y5 oznaczają atomy wodoru, są również korzystne.
Związki o wzorze (Ib), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen lub etylen, a R14 oznacza aryl lub heteroaryl, są również korzystne.
Związki o wzorze (Ib), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen, a R14 oznacza -N(R10)-SO2-R15, gdzie R10 i R15 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie R10 oznacza atom wodoru i R15 oznacza alkil, aryl lub heteroaryl, są również korzystne.
Związki o wzorze (Ib), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14, w której L3 oznacza C1-6 alkilen, zwłaszcza metylen, a R14 oznacza -N(R10)-SO2-L4-R15, gdzie L4, R10 i R15 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie L4 oznacza metylen, R10 oznacza atom wodoru i R15 oznacza alkil, aryl lub heteroaryl, są również korzystne.
Związki o wzorze (Ib), w którym R5 oznacza atom wodoru, C1-4 alkil (np. metylo) lub hydroksy-C1-4 alkil (np. hydroksymetylo), zwłaszcza metyl, są korzystne.
Związki o wzorze (Ib), w którym R4 i R5 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, oznaczają grupę C=CH2 lub 5-7 członowy cykliczny eter, taki jak tetrahydrofuran-2-yl lub perhydropiran-2-yl, są również korzystne.
Związki o wzorze (Ib), w którym R18 oznacza -NY4Y5, gdzie Y4 i Y5 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Y4 oznacza atom wodoru i Y5 oznacza (i) aryloalkil, zwłaszcza ewentualnie podstawiony benzyl lub ewentualnie podstawiony α-metylobenzyl (w którym grupa fenylowa może być ewentualnie podstawiona jednym lub większą liczbą podstawników grupy aryIowej, zwłaszcza atomem chlorowca, metoksylem, trifluorometylem, metylem i grupą metylenodioksy); (ii) heteroaryloalkil, zwłaszcza azaheteroaryloalkil, przede wszystkim azaheteroarylo-CH2-; (iii) C2-6 alkil podstawiony alkoksylem, zwłaszcza C2-6 alkilem podstawionym metoksylem; (iv) C2-6 alkil podstawiony -NY1Y2, zwłaszcza C2-6 alkil podstawiony -NMe2; (v) C2-6 alkil podstawiony przez hydroksyl; (vi) cykloalkil lub (vii) aryl, zwłaszcza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników grupy arylowej, zwłaszcza atomem chlorowca, metoksylem, trifluorometylem, metylem i grupą metylenodioksy; są korzystne.
17 17
Związki o wzorze (Ib), w którym R18 oznacza -OR17, gdzie R17 ma znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie R17 oznacza alkil, aryl (zwłaszcza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników grupy arylowej, zwłaszcza atomem chlorowca, metoksylem, trifluorometylem, metylem i grupą metylenodioksy) lub cykloalkil, są również korzystne.
Korzystną grupę związków stanowią związki o wzorze (Ib), w którym R4 oznacza grupę -L3-R14 {gdzie L3 oznacza wiązanie bezpośrednie, a R14 oznacza (i) -NY4Y5, korzystnie -NH2; (ii) -N(R10)-C(=Z)-R15, korzystnie -NH-C(=O)-alkil, -NH-C(=O)-aryl lub -NH-C(=O)-heteroaryl, zwłaszcza -NH-C(=O)-aryl, zwłaszcza gdzie aryl oznacza podstawiony, lub jeszcze korzystniej, niepodstawiony fenyl; (iii) -N(R10)-C(=Z)-L4-R16, korzystnie -NH-C(=O)-CH2-aryl lub -NH-C(=O)-CH2-heteroaryl, zwłaszcza gdzie aryl oznacza podstawiony, lub jeszcze korzystniej, niepodstawiony fenyl; (iv) -C(=Z)-NY4Y5, korzystnie -C(=O)-NH2; (v) -C(=Z)-NY4Y5, korzystnie -C(=O)-NY4Y5 gdzie grupa -NY4Y5 tworzy 5-7 członową cykliczną aminę [która może ewentualnie zawierać dodatkowy heteroatom wybrany z grupy obejmującej O, S i NY6 (gdzie Y6 ma znaczenie podane wyżej), korzystnie 5-7 członową cykliczną aminę ewentualnie zawierającą atom tlenu, zwłaszcza pierścień morfoliny]; (vi) -C(=Z)OR9, zwłaszcza -CO2Me; lub (vii) alkil, zwłaszcza metylo} R5 oznacza atom wodoru, C1-4 alkil (np. metylo) lub hydroksy-C1-4 alkil (np. hydroksymetylo), zwłaszcza metyl i R18 oznacza -NY4Y5 {gdzie Y4 i Y5 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Y4 oznacza atom wodoru i Y5 oznacza (i) aryloalkil, zwłaszcza benzyl lub α-metylobenzyl; (ii) heteroaryloalkil, zwłaszcza azaheteroaryloalkil, przede wszystkim azaheteroarylo-CH2-; (iii) C2-6 alkil podstawiony alkoksylem, zwłaszcza C2-6 alkil podstawiony metoksylem; (iv) C2-6 alkil podstawiony -NY1Y2, zwłaszcza C2-6 alkil podstawiony -NMe2; (v) C2-6 alkil podstawiony hydroksylem; (vi) cykloalkil lub (vii) aryl, zwłaszcza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników grupy arylowej, zwłaszcza atomem chlorowca, metoksylem, trifluorometylem, metylem
PL 199 893 B1 i grupą metylenodioksy} lub -OR17, gdzie R17 oznacza alkil lub cykloalkil; ich N-tlenki i ich proleki; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty (np. hydraty) związków o wzorze (la), ich N-tlenków i ich proleków.
Kolejną korzystną grupę związków o wzorze (Ib) stanowią związki, w których R4 oznacza grupę -L3-R14 (gdzie L3 oznacza grupę metylenową, a R14 oznacza (i) hydroksyl; (ii) -N(R10)-C(=Z)-R15, korzystnie -NH-C(=O)-alkil, -NH-C(=O)-aryl lub -NH-C(=O)-heteroaryl; (iii) -N(R10)-C(=Z)-L4-R16, korzystnie -NH-C(=O)-CH2-aryl lub -NH-C(=O)-CH2-heteroaryl; (iv) -NH-C(=Z)-NH-R15, korzystnie -NH-C(=O)-NH-alkil, -NH-C(=O)-NH-aryl lub -NH-C(=O)-NH-heteroaryl; (v) NH-C(=Z)-NH-L4-R16 korzystnie -NH-C(=O)-NH-CH2-alkil, -NH-C(=O)-NH-CH2-aryl lub -NH-C(=O)-NH-CH2-heteroaryl; (vi) -NY4Y5, korzystnie -NH2; (vii) aryl; (viii) heteroaryl; (ix) -N(R10)-SO2-R15, korzystnie -NH-SO2-alkil, NH-SO2-aryl lub -NH-SO2-heteroarylo} i R5 oznacza atom wodoru, C1-4 alkil (np. metylo) lub hydroksy-C1-4 alkil (np. hydroksymetylo), zwłaszcza metyl i R18 oznacza -NY4Y5 (gdzie Y4 i Y5 mają znaczenie podane wyżej, zwłaszcza gdzie Y4 oznacza atom wodoru i Y5 oznacza (i) aryloalkil, zwłaszcza benzyl lub α-metylobenzyl; (ii) heteroaryloalkil, zwłaszcza azaheteroaryloalkil, przede wszystkim azaheteroarylo-CH2-; (iii) C2-6 alkil podstawiony alkoksylem, zwłaszcza C2-6 alkil podstawiony metoksylem; (iv) C2-6 alkil podstawiony -NY1Y2, zwłaszcza C2-6 alkil podstawiony -NMe2; (v) C2-6 alkil podstawiony hydroksylem; lub (vi) cykloalkil} lub -OR17, gdzie R17 oznacza alkil lub cykloalkil; ich N-tlenki i ich proleki; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty (np. hydraty) związków o wzorze (la), ich N-tlenków i ich proleków.
Konkretną grupę związków o wzorze (I) stanowią związki wybrane z grupy obejmującej:
{2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, izomer cis, (związek A);
{2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, izomer trans, (związek B);
4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek C);
C-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]-metyloamina, izomery cis i trans, (związek D);
2,2,2-trifluoro-N-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]acetamid, izomery cis i trans, (związek E);
2.2.2- trifluoro-N-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]acetamid, izomer cis, (związek F);
2.2.2- trifluoro-N-{5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]acetamid, izomer trans, (związek G);
4-[2-(5-azydometylo-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-4-ilo]pirydyna, izomery cis i trans, (związek H);
4-[2-(5-benzylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-4-ilo]pirydyna, izomery cis i trans, (związek I);
ester metylowy kwasu 2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomery cis i trans, (związek J);
4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(1,8,10-trioksaspiro[5,5]undec-9-ylo)-1H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek K);
4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(1,7,9-trioksaspiro[4,5]dec-8-ylo)-1H-imidazol-4-ilo]-pirydyna, (związek L);
4-[2-(5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek M);
4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(5-metyleno-[1,3]dioksan-2-ylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek N);
4-[2-[1,3]dioksan-2-ylo-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirydyna, (związek O);
4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(4-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, izomery (R/S) (R/S), (związek P);
4-[2-(4,6-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, izomery (R/S) (R/S) (R/S), (związek Q);
4-[2-(5-benzyloksy-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, izomery cis i trans, (związek R);
4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(5-fenylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, izomery cis i trans, (związek S);
4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(4-izopropylo-5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, izomery (R/S) (R/S), (związek T);
4-[2-(5,5-dietylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo] pirydyna, (związek U);
4-[2-(2,4-dioksa-spiro[5,5]undec-8-en-3-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, izomery cis i trans, (związek V);
PL 199 893 B1
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-benzamid, izomery cis i trans, (związek W);
1-(4-fluorofenylo)-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}tiomocznik, izomery cis i trans, (związek X);
1-(2,6-dimetylofenylo)-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}tiomocznik, izomery cis i trans, (związek Y);
4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(5-metylo-5-pirol-1-ilo-[1,3]dioksan-2-ylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, cisi izomer trans, (zwią zek Z);
C-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]-metyloamina, izomer trans, (związek AA);
C-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]-metyloamina, izomer cis, (związek AB);
2,2,2-trifluoro-N-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylometylo]acetamid, izomer trans, (związek AC);
2,2,2-trifluoro-N-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylometylo]acetamid, izomer cis, (związek AD);
5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-yloamina, izomer cis, (związek AE);
5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-yloamina, izomer trans, (związek AF);
5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-yloamina, izomery cis i trans, (związek AG);
kwas 2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowy, izomer trans, (związek AH);
kwas 2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowy, izomer cis, (związek AI);
benzyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek AJ);
benzyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego; izomer trans, (związek AK);
(2-hydroksyetylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek AL);
(2-metoksyetylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek AM);
amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek AN);
(pirydyn-2-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek AO);
(pirydyn-3-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek AP);
(pirydyn-4-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek AQ);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-metanon, izomer trans, (związek AR);
(3-dimetyloaminopropylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek AS);
[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek AT);
(3-hydroksypropylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek AU);
(tetrahydrofuran-2-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek AV);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek AW);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-pirolidyn-1-ylometanon, izomer trans, (związek AX);
PL 199 893 B1 butyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek AY);
dipropyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek AZ);
(3-metoksy-propylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek BA);
fenetyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek BB);
(2-pirydyn-2-yloetylo)amid kwasu 2-(4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek BC);
(furan-2-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek BD);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek BE);
dimetyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek BF);
propyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek BG);
cyklopropyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek BH);
cyklopentyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek BI);
cykloheksyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek BJ);
(2-metoksyetylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek BK);
(2-hydroksyetylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo)-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek BL);
amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek BM);
(pirydyn-2-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek BN);
(pirydyn-3-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek BO);
(pirydyn-4-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dio-ksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek BP);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer cis, (związek BQ);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-metanon, izomer cis, (związek BR);
(3-dimetyloamino-propylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek BS);
[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek BT);
(3-hydroksypropylo}amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek BU);
fenetyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek BV);
(3-metoksy-propylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek BW);
(2-pirydyn-2-yloetylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek BX);
(furan-2-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek BY);
(tetrahydrofuran-2-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek BZ);
PL 199 893 B1 {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-pirolidyn-1-ylometanon, izomer cis, (związek CA);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-piperydyn-1-ylometanon, izomer cis, (związek CB);
propyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek CC);
butyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek CD);
cyklopropyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksanno-5-karboksylowego, izomer cis, (związek CE);
cyklopentyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek CF);
cykloheksyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek CG);
metyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek CH);
(2-dimetyloaminoetylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek CI);
dimetyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek CJ);
dipropyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek CK);
etyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek CL);
metyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek CM);
(2-dimetyloaminoetylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek CN);
etyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek CO);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-3-fenylomocznik, izomer cis, (związek CP);
1-etylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}mocznik, izomer cis, (związek CQ);
1-(3,5-dimetylo-izoksazol-4-ilo)-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}mocznik, izomer cis, (związek CR);
1-benzylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}mocznik, izomer cis, (związek CS);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-3-(2-tiofen-2-yloetylo)mocznik, izomer cis, (związek CT);
1-(3-acetylofenylo)-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}mocznik, izomer cis, (związek CU);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-3-fenylomocznik, izomer trans, (związek CV);
kwas 3-(3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-ureido)benzoesowy, izomer trans, (związek CW);
1-benzylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}mocznik, izomer trans, (związek CX);
1-etylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}mocznik, izomer trans, (związek CY);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-3-(2-tiofen-2-yloetylo)mocznik, izomer trans, (związek CZ);
1-benzylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}mocznik, izomer cis, (związek DA);
1-etylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}mocznik, izomer cis, (związek DB);
PL 199 893 B1
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-fenylomocznik, izomer cis, (związek DC);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-fenylomocznik, izomer trans, (związek DD);
1-benzylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}mocznik, izomer trans, (związek DE);
1-etylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}mocznik, izomer trans, (związek DF);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-3-(2-morfolin-4-yloetylo)tiomocznik, izomer cis, (związek DG);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-3-furan-3-ylometylotiomocznik, izomer cis, (związek DH);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-3-pirydyn-3-ylotiomocznik, izomer cis, (związek DI);
1-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo)tiomocznik, izomer cis, (związek DJ);
1-benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}tiomocznik, izomer cis, (związek DK);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-pirydyn-3-ylotiomocznik, izomer trans, (związek DL);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-(2-morfolin-4-yloetylo)tiomocznik, izomer trans, (związek DM);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-furan-2-ylometylotiomocznik, izomer trans, (związek DN);
1-benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}tiomocznik, izomer trans, (związek DO);
1-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}tiomocznik, izomer cis, (związek DP);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-furan-2-ylometylotiomocznik, izomer cis, (związek DQ);
kwas 3-(3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-tioureido)-benzoesowy, izomer cis, (związek DR);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-pirydyn-3-ylotiomocznik, izomer cis, (związek DS);
1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-(2-morfolin-4-yloetylo)tiomocznik, izomer cis, (związek DT);
1-benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}tiomocznik, izomer cis, (związek DU);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}acetamid, izomer cis, (związek DV);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-2-fenyloacetamid, izomer cis, (związek DW);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo)amid kwasu cykloheksanokarboksylowego, izomer cis, (związek DX);
2-benzyloksy-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}acetamid, izomer trans, (związek DY);
2-benzyloksy-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}acetamid, izomer cis, (związek DZ);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}acetamid, izomer trans, (związek EA);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-2-fenyloacetamid, izomer trans, (związek EB);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}amid kwasu cykloheksanokarboksylowego, izomer trans, (związek EC);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-2-fenyloacetamid, izomer cis, (związek ED);
PL 199 893 B1
2- benzyloksy-N-{2-(4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}acetamid, izomer cis, (związek EE);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-2-fenyloacetamid, izomer cis, (związek EF);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}acetamid, izomer cis, (związek EG);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-2-fenyloacetamid, izomer cis, (związek EH);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}amid kwasu cykloheksanokarboksylowego, izomer cis, (związek El);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}acetamid, izomer trans, (związek, EJ);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-2-fenyloacetamid, izomer trans, (związek EK);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}amid kwasu cykloheksanokarboksylowego, izomer trans, (związek EL);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-2-fenyloacetamid, izomer trans, (związek EM);
kwas 4-{2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}masłowy, izomer cis, (związek EN);
kwas 4-({2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-karbamoilo)masłowy, izomer cis, (związek EO);
kwas 4-{2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}propionowy, izomer cis, (związek EP);
4-({2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-karbamoilo)propionowy, izomer cis, (związek EQ);
kwas 4-({2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-karbamoilo)-propionowy, izomer trans, (związek ER);
N-{2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}metanosulfonamid, izomer cis, (związek ES);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}metanosulfonamid, izomer cis, (związek ET);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}benzenosulfonamid, izomer cis, (związek EU);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-C-fenylo-metanosulfonamid, izomer cis, (związek EV);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}amid kwasu tiofeno-2-sulfonowego, izomer cis, (związek EW);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}amid kwasu 3,5-dimetyloizoksazolo-4-sulfonowego, izomer cis, (związek EX);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}metanosulfonamid, izomer trans, (związek EY);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-benzenosulfonamid, izomer trans, (związek EZ);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}amid kwasu tiofeno-2-sulfonowego, izomer trans, (związek FA);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}amid kwasu 3,5-dimetyloizoksazolo-4-sulfonowego, izomer trans, (związek FB);
3- amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-propionamid, izomer trans, (związek FC);
3- amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-propionamid, izomer cis, (związek FD);
4- amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-butyramid, izomer trans, (związek FE);
4-amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-butyramid, izomer cis, (związek FF);
PL 199 893 B1
2-amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-acetamid, izomer trans, (związek FG);
2-amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}acetamid, izomer cis, (związek FH);
ester benzylowy kwasu (3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-etylo)karbaminowego, izomer trans, (związek FI);
ester benzylowy kwasu (3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-etylo)-karbaminowego, izomer cis, (związek FJ);
ester benzylowy kwasu (3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-propylo)-karbaminowego, izomer trans, (związek FK);
ester benzylowy kwasu (3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-propylo)karbaminowego, izomer cis, (związek FL);
ester benzylowy kwasu (3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-metylo)-karbaminowego, izomer trans, (związek FM);
ester benzylowy kwasu (3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-metylo)-karbaminowego, izomer cis, (związek FN);
4-dimetyloamino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-butyramid, izomery cis i trans, (związek FO);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-benzamid, izomer trans, (związek FR);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-(4-hydroksy-piperydyn-1-ylo)metanon, trans izomer (związek FS);
(1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-ylo)-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}metanon, trans izomer (związek FT);
ester etylowy kwasu 1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karbonylo}-piperydyno-4-karboksylowego, trans izomer (związek FU);
kwas 1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karbonylo}-piperydyno-4-karboksylowy, trans izomer (związek FV);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-tiomorfolin-4-ylometanon, trans izomer (związek FW);
(1,1-dioksotiomorfolin-4-ylo)-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}metanon, trans izomer (związek FX);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-(3-hydroksymetylo-piperydyn-1-ylo)metanon, trans izomer (związek FY);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-(3-hydroksy-piperydyn-1-ylo)metanon, trans izomer (związek FZ);
(2,6-dimetylo-morfolin-4-ylo)-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}metanon, trans izomer (związek GA);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-(3-hydroksy-pirolidyn-1-ylo)metanon, trans izomer (związek GB);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-(4-metoksypiperydyn-1-ylo]metanon, trans izomer (związek GC);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-[4-(2-hydroksy-etylo)-piperydyn-1-ylo]metanon, trans izomer (związek GD);
{5-amino-2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, cis izomer, (związek LE);
{5-amino-2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, trans izomer (związek LF);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-nitro-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, cis izomer, (związek LG);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-nitro-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, trans izomer (związek LH);
C-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-4-ylo}-metyloamina (związek LI);
4-[2-(5,5-dimetylo-4-nitrometylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna (związek LJ); i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 199 893 B1
Kolejną konkretną grupę związków o wzorze (I) stanowią związki wybrane z grupy obejmującej: {2-[5-(2-cyklopropyloamino-pirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, trans izomer, (związek GE);
2-[5-(2-Amino-pirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}morfolin-4-ylo-metanon, izomer trans, (związek GI);
{2-[5-(2-Dimetyloamino-pirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek GJ);
(2-{4-(4-Fluorofenylo)-5-[2-(3-hydroksypropyloamino)-pirymidyn-4-ylo]-1H-imidazol-2-ilo}-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo)-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek GK);
(2-{4-(4-Fluorofenylo)-5-[2-(2-metoksyetyloamino)-pirymidyn-4-ylo]-1H-imidazol-2-ilo}-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo)-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek GL);
{2-[4-(4-Fluorofenylo)-5-(2-metyloamino-pirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek GM);
(2-{4-(4-Fluorofenylo)-5-[2-(1-etoksykarbonylopiperydyn-4-yloamino)-pirymidyn-4-ylo]-1H-imidazol-2-ilo}-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo)-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek GN);
{2-[5-(2-Cykloheksyloamino-pirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek GO);
(2-{4-(4-Fluorofenylo)-5-[2-(2-hydroksyetyloamino)-pirymidyn-4-ylo]-1H-imidazol-2-ilo}-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo)-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek GP);
{2-[5-[2-(2-Amino-etyloamino)-pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek GQ);
[2-(4-(4-Fluorofenylo)-5-{2-[3-(5H-imidazol-1-ilo)-propyloamino]-pirymidyn-4-ylo}-1H-imidazol-2-ilo)-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo]-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek GR);
(2-{4-(4-Fluorofenylo)-5-[2-(3-morfolin-4-ylo-propyloamino)-pirymidyn-4-ylo]-1H-imidazol-2-ilo}-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo)-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek GS);
{2-[5-(2-Benzyloamino-pirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek GT);
(2-{4-(4-Fluorofenylo)-5-[2-(1-fenyloetyloamino)-pirymidyn-4-ylo]-1H-imidazol-2-ilo}-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo)-morfolin-4-ylometanon, izomer R, izomer trans, (związek GU);
(2-{4-(4-Fluorofenylo)-5-(2-(1-fenyloetyloamino)-pirymidyn-4-ylo]-1H-imidazol-2-ilo}-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo)-morfolin-4-ylometanon, izomer S, izomer trans, (związek GV);
{2-[4-(4-Fluorofenylo)-5-(2-fenyloamino-pirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek GW);
{2-[4-(4-Fluorofenylo)-5-(2-piperydyn-1-ylo-pirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek GX);
[2-(4-(4-Fluorofenylo)-5-{2-[(pirydyn-4-ylometylo)-amino]-pirymidyn-4-ylo}-1H-imidazol-2-ilo)-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo]-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek GY);
[2-(4-(4-Fluorofenylo)-5-{2-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-pirymidyn-4-ylo}-1H-imidazol-2-ilo)-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo]-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek GZ);
[2-(4-(4-Fluorofenylo)-5-{2-[(pirydyn-3-ylometylo)-amino]-pirymidyn-4-ylo}-1H-imidazol-2-ilo)-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo]-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek HA);
[2-(4-(4-Fluorofenylo)-5-{2-[(furan-2-ylometylo)-amino]-pirymidyn-4-ylo}-1H-imidazol-2-ilo)-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo]-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek HB);
[2-(4-(4-Fluorofenylo)-5-{2-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-pirymidyn-4-ylo}-1H-imidazol-2-ilo)-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo]-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek HC);
[2-(4-(4-Fluorofenylo)-5-{2-[(tetrahydrofuran-2-ylometylo)-amino]-pirymidyn-4-ylo}-1H-imidazol-2-ilo)-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo]-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek HD);
(2-{4-(4-Fluorofenylo)-5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-1H-imidazol-2-ilo}-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo)-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek HE);
{2-[4-(4-Fluorofenylo)-5-(2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek HF);
(2-{4-(4-Fluorofenylo)-5-[2-(3-metoksy-propyloamino)-pirymidyn-4-ylo]-1H-imidazol-2-ilo}-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo)-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek FG);
{2-[5-[2-(3-Dimetyloamino-propyloamino)-pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek HH);
PL 199 893 B1 {2-[5-[2-(2-Dimetyloamino-etyloamino)-pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek HI);
kwas (4-{5-(4-Fluorofenylo)-2-[5-metylo-5-(morfolino-4-karbonylo)-[1,3]dioksan-2-yl]-3H-imidazol-4-ilo}-pirymidyn-2-yloamino)-octowy, izomer trans, (związek HJ);
kwas 3-(4-{5-(4-Fluorofenylo)-2-[5-metylo-5-(morfolino-4-karbonylo)-[1,3]dioksan-2-ylo]-3H-imidazol-4-ilo}-pirymidyn-2-yloamino)-propionowy, izomer trans, (związek HK);
4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-yloamina, (związek HL);
{4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-metyloamina, (związek HM);
{4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo)-pirymidyn-2-ylo}-dimetyloamina, (związek HN);
cyklopropylo-{4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-amina, (związek HO);
cykloheksylo-{4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-amina, (związek HQ);
2- {4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo)-pirymidyn-2-yloamino}-etanol, (związek HR);
N1-{4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo}-pirymidyn-2-ylo}-etano-1,2-diamina, (związek HS);
{4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-[3-(5H-imidazol-1-ilo)-propylo]-amina, (związek HT);
{4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-(3-morfolin-4-ylopropylo)amina, (związek HU);
3- {4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-yloamino}-propan-1-ol, (związek HV);
benzylo-{4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-amina, (związek HW);
{4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-(1-fenyloetylo)-amina, izomer R, (związek HX);
{4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-(1-fenyloetylo)-amina, izomer S, (związek HY);
{4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-fenyloamina, (związek HZ);
4- [2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-2-piperydyn-1-ylo-pirymidyna, (związek IA);
{4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-pirydyn-4-ylometyloamina, (związek IB);
{4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-pirydyn-2-ylometyloamina, (związek IC);
{4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-pirydyn-3-ylometyloamina, (związek ID);
{4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo)-pirymidyn-2-ylo}-(furan-2-ylometylo)amina, (związek IE);
{4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-(tiofen-2-ylometylo)amina, (związek IF);
{4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)amina, (związek IG);
4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyna, (związek IH);
4-{4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-morfolina, (związek IJ);
{4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo)-(3-metoksypropylo)amina, (związek IK);
{4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-(2-metoksyetylo)amina, (związek IL);
PL 199 893 B1
N-{4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo)-pirymidyn-2-ylo}-N',N'-dimetylo-propano-1,3-diamina, (związek IM);
N-{4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-N',N'-dimetyloetano-1,2-diamina, (związek IN);
{2-[5-(2-amino-pirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, izomer trans, (związek IO) {2-[4-(4-Fluorofenylo)-5-(2-metoksy-pirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo)-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek IP);
{2-[5-(2-Benzyloksy-pirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek IQ);
{2-[4-(4-Fluorofenylo)-5-(2-fenoksy-pirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek IR);
(2-{4-(4-Fluorofenylo)-5-[2-(2-metoksy-etoksy)-pirymidyn-4-ylo]-1H-imidazol-2-ilo)-5-metylo-[1,3]-dioksan-5-ylo)-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek IS);
{2-[5-[2-(2-Dimetyloamino-etoksy)-pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek IT);
{2-[5-(2-Cykloheksyloksy-pirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-2-ilo)-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek IU);
{2-[5-(2-Izopropoksy-pirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek IW);
4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-2-metoksy-pirymidyna, (związek IY);
2-benzyloksy-4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyna, (związek IZ);
4-(2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-2-fenoksy-pirymidyna, (związek JA);
4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-2-(2-metoksy-etoksy)-pirymidyna, (związek JB);
(2-{4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-yloksy}-etylo)-dimetyloamina, (związek JC);
2-cykloheksyloksy-4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyna, (związek JD);
2-izopropoksy-4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyna, (związek JE);
4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-yloamina, izomer cis, (związek JF);
{4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-metyloamina, izomer cis, (związek JG);
{4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-dimetyloamina, izomer cis, (związek JH);
{4-(2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-cyklopropyloamina, izomer cis, (związek JI);
{4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-piperydyn-4-yloamina, izomer cis, (związek JJ);
{4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-cykloheksyloamina, izomer cis, (związek JK);
2-{4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-yloamino}-etanol, izomer cis, (związek JL);
N1-{4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-etano-1,2-diamina, izomer cis, (związek JM);
{4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-[3-(5H-imidazol-1-ilo]-propylo]-amina, izomer cis, (związek JN);
{4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-(3-morfolin-4-ylopropylo)amina, izomer cis, (związek JO);
3-{4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-yloamino}-propan-1-ol, izomer cis, (związek JP);
PL 199 893 B1 {4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-benzylo-amina, izomer cis, (związek JQ);
{4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-(1-fenyloetylo)amina, izomer R, izomer cis, (związek JR);
{4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-(1-fenyloetylo)amina, izomer S, izomer cis, (związek JS);
{4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo)-pirymidyn-2-ylo}-fenyloamina, izomer cis, (związek JT);
2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-piperydyn-1-ylo-pirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo)-5-metylo-[1,3]dioksan-5-yloamina, izomer cis, (związek JU);
{4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo)-pirymidyn-2-ylo}-pirydyn-4-ylometyloamina, izomer cis, (związek JV);
{4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-pirydyn-2-ylometyloamina, izomer cis, (związek JW);
{4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-pirydyn-3-ylometyloamina, izomer cis, (związek JX);
{4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-(furan-2-ylometylo)amina, izomer cis, (związek JY);
{4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-(tiofen-2-ylometylo)amina, izomer cis, (związek JZ);
{4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)amina, izomer cis, (związek KA);
2-{4-(4-fluorofenylo)-5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-1H-imidazol-2-ilo}-5-metylo[1,3]dioksan-5-yloamina, izomer cis, (związek KB);
2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-yloamina, izomer cis, (związek KC);
{4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-(3-metoksy-propylo)amina, izomer cis, (związek KD);
{4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-(2-metoksyetylo)amina, izomer cis, (związek KE);
N-{4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-N',N'-dimetylopropano-1,3-diamina, izomer cis, (związek KF);
N-{4-[2-(5-amino-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirymidyn-2-ylo}-N',N'-dimetyloetano-1,2-diamina, izomer cis, (związek KG);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfonylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, trans izomer, (związek KH);
2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfonylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5,5-dimetylo-[1,3]dioksan (związek KI);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfonylo-pirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, izomer trans (związek KJ);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfonylo-pirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, izomer cis (związek KK);
2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfonylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metyleno-[1,3]dioksan (związek KL);
4-[2-[1,3]dioksan-2-ylo-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-2-metylosulfonylo-pirymidyna (związek KM);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfonylo-pirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, izomer trans (związek KN);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfonylo-pirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, izomer cis (związek KO);
2,2,2-trifluoro-N-[2-{4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metanosulfonylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo}-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-acetamid, izomer cis (związek KP);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, trans izomer, (związek KQ);
2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5,5-dimetylo-[1,3]dioksan (związek KR);
PL 199 893 B1
2.2.2- trifluoro-N-[2-{4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylo-pirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo}-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo]-acetamid, izomer cis, (związek KS);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylo-pirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, cis izomer (związek KT);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, trans izomer (związek KU);
4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(5-metyleno-[1,3]dioksan-2-ylo)-3H-imidazol-4-ilo]-2-metylosulfanylopirymidyna (związek KV);
4-[2-[1,3]dioksan-5-ylo-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-2-metylosulfanylopirymidyna (związek KW); {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylo-pirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, izomer trans (związek KX);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylo-pirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, izomer cis (związek KY);
C-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylo-pirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-metyloamina, cis izomer (związek KZ);
amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylo-pirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, cis izomer (związek LA);
kwas 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylo-pirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowy, cis izomer (związek LB);
ester metylowy kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, trans izomer, (związek LC);
ester metylowy kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, cis izomer, (związek LD);
2.2.2- trifluoro-N-{2-[5-(2-metylosulfonylo-pirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}acetamid, cis izomer, (związek LK);
2,2,2-trifluoro-N-{2-[5-(2-metylosulfonylo-pirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}acetamid, trans izomer,(związek LL);
ester metylowy kwasu 2-(4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfonylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, trans izomer, (związek LM);
ester metylowy kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylenosulfonylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, cis izomer (związek LN);
oraz odpowiednie N-tlenki i ich proleki i farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków i solwaty i ich korzystne N-tlenki i proleki.
Do korzystnych związków należą także:
{2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo)-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo)-metanol, izomer cis, (związek A);
C-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo}-metyloamina, izomery cis i trans, (związek D);
4- [5-(4-fluorofenylo)-2-(4-izopropylo-5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, izomery (R/S) (R/S), (związek T);
C-[5-metylo-2-(5-fenylo-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo)-[1,3]dioksan-5-ylo]-metyloamina, izomer trans, (związek AA);
C-[5-metylo-2-(5-fenylo-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo)-[1,3]dioksan-5-ylo]-metyloamina, izomer cis, (związek AB);
5- metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-yloamina, izomer cis, (związek AE);
5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-yloamina, izomer trans, (związek AF);
5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-yloamina, izomery cis i trans, (związek AG);
amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (związek AN);
{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo)-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek AW);
amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (związek BM);
PL 199 893 B1 amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}acetamid, izomer trans, (związek FC);
amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}acetamid, izomer cis, (związek FD);
N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo)-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-benzamid, izomer trans, (związek FR);
ich odpowiednie N-tlenki i proleki; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty (np. hydraty) takich związków i ich N-tlenków i proleków.
Do kolejnych korzystnych związków objętych wzorem (I) należą:
{2-[5-(2-cyklopropyloamino-pirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, trans izomer, (związek GE);
(2-{4-(4-fluorofenylo)-5-[2-(2-metoksy-etyloamino)-pirymidyn-4-ylo]-1H-imidazol-2-ilo}-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo)-morfolin-4-ylometanon, trans izomer, (związek GI);
2-{4-(4-fluorofenylo)-5-[2-(1-etoksykarbonylopiperydyn-4-yloamino)-pirymidyn-4-ylo]-1H-imidazol-2-ilo}-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo)-morfolin-4-ylometanon, trans izomer, (związek GK);
{2-[5-(2-cykloheksyloamino-pirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, trans izomer, (związek GL);
ich odpowiednie N-tlenki i proleki; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty (np. hydraty) takich związków i ich N-tlenków i proleków.
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (związek AW) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, zwłaszcza jego sól z kwasem metanosulfonowym, jako związek FP.
Związki według wynalazku wykazują użyteczne działanie farmakologiczne i w związku z tym wprowadza się je do kompozycji farmaceutycznych i stosuje do leczenia pacjentów cierpiących na pewne zaburzenia medyczne. W związku z tym wynalazek dostarcza w kolejnym aspekcie związków według wynalazku i kompozycji zawierających związki według wynalazku do stosowania w terapii.
Związki objęte zakresem wynalazku są inhibitorami generacji czynnika martwicy nowotworu (TNF), zwłaszcza TNF-α, zgodnie z testami opisanymi w literaturze i opisanymi poniżej procedurami in vitro i in vivo, które to testy uważane są za odpowiadające działaniu farmakologicznemu u ludzi i innych ssaków. W związku z tym w kolejnym wykonaniu wynalazek dostarcza związków według wynalazku i kompozycji zawierających związki według wynalazku do stosowania w leczeniu pacjenta cierpiącego lub narażonego na stany, które można łagodzić przez podawanie inhibitora TNF, zwłaszcza TNF-α. Tak np. związki według wynalazku są przydatne w leczeniu zapalenia połączeń, w tym zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów i innych stanów artretycznych, takich jak reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, dnawe zapalenie stawów, urazowe zapalenie stawów, różyczkowe zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów oraz zapalenie stawów i kości. Dodatkowo związki są przydatne w leczeniu ostrego zapalenia błony maziowej, gruźlicy, miażdżycy tętnic, zwyrodnienia mięśni, kacheksji, zespołu Reitera, endotoksemii, posocznicy, wstrząsu septycznego, wstrząsu endotoksycznego, Gram-ujemnej posocznicy, dny, zespołu wstrząsu toksycznego, przewlekłych chorób zapalnych płuc, w tym astmy, zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, krzemicy, sarkoidozy płucnej, choroby powodującej resorpcję kości, osteoporozy, restenozy, niewydolności serca i zespołów niedokrwienia mięśnia sercowego, reperfuzyjnego uszkodzenia serca i nerek, zakrzepicy, zapalenia kłębuszków nerkowych, reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi, odrzucaniu aloprzeszczepów i trądu. Ponadto związki są przydatne w leczeniu infekcji takich jak infekcje wirusowe, np. HIV, wirusa cytomegalii (CMV), grypy, adenowirusa i wirusów z grupy opryszczki, infekcji pasożytniczych, np. malarii, takiej jak malaria mózgowa, oraz infekcji drożdżowych i grzybowych, takich jak grzybowe zapalenie opon; gorączki i mięśniobólu związanego z infekcją; AIDS; zespołu związanego z AIDS (ARC); kacheksji będącej następstwem infekcji lub ze stanem złośliwym; kacheksji będącej następstwem nabytego zespołu niedoboru odporności (AIDS) lub raka; powstawania bliznowca lub blizny tkankowej; zgagi; cukrzycy; chorób zapalnych jelita grubego, takich jak choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy; egzemy; kontaktowego zapalenia skóry; łuszczycy; oparzenia słonecznego i zapalenia spojówek.
Związki według wynalazku są także przydatne w leczeniu chorób lub uszkodzeń mózgu, w których odgrywa rolę nadmierne wytwarzanie TNF, takich jak stwardnienie rozsiane, choroba Alzheimera, uraz, udar i inne stany niedokrwieniowe.
PL 199 893 B1
Związki według wynalazku są także przydatne w hamowaniu chorób związanych z nadmiernym wytwarzaniem innych cytokin prozapalnych, takich jak IL-1, IL-6 i IL-8.
Szczególną postać sposobów leczenia z wykorzystaniem związków według wynalazku stanowi leczenie astmy.
Inną szczególną postać sposobów leczenia stanowi leczenie zapalenia stawów.
Sposób leczenia ludzi lub zwierząt cierpiących lub podatnych na stany, które można łagodzić przez podawanie inhibitora TNF, zwłaszcza TNF-α, np. stanów opisanych powyżej, obejmuje podawanie pacjentowi skutecznej ilości związku według wynalazku lub kompozycji zawierającej związek według wynalazku. Określenie „skuteczna ilość” oznacza ilość związku według wynalazku skuteczną w hamowaniu TNF, a tym samym powodującą żądane działanie terapeutyczne.
Należy zdawać sobie sprawę, że odnośniki do leczenia w opisie obejmują zarówno terapię zapobiegawczą, jak i leczenie ustalonych stanów.
Kompozycje farmaceutyczne zawierają co najmniej jeden związek według wynalazku w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub zaróbką.
Związki według wynalazku można podawać w dowolny odpowiedni sposób. W praktyce związki według wynalazku można ogólnie podawać pozajelitowo, miejscowo, doodbytniczo, doustnie lub przez wdychanie, zwłaszcza doustnie.
Kompozycje zawierające związki według wynalazku można wytwarzać znanymi sposobami, z użyciem jednego lub większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych środków pomocniczych lub zaróbek. Do środków pomocniczych należą między innymi rozcieńczalniki, sterylne ośrodki wodne i różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje zawierające związki według wynalazku mogą być w postaci tabletek, pigułek, granulek, proszków, wodnych roztworów lub zawiesin, roztworów do iniekcji, eliksirów lub syropów, oraz mogą zawierać jeden lub większą liczbę środków wybranych z grupy obejmującej środki słodzące, środki aromatyzujące, środki barwiące lub stabilizatory, w celu otrzymania farmaceutycznie dopuszczalnych preparatów. Dobór nośnika i zawartość substancji czynnej w nośniku ogólnie ustala się w oparciu o rozpuszczalność i właściwości chemiczne substancji czynnej, konkretny sposób podawania i zastrzeżenia obserwowane w praktyce farmaceutycznej. Tak np. zaróbki takie jak laktoza, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan diwapniowy i środki rozsadzające, takie jak skrobia, kwasy alginowe i pewne złożone krzemiany w połączeniu ze środkami smarującymi, takimi jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk, można stosować do wytwarzania tabletek. W celu wytworzenia kapsułek dogodne jest użycie laktozy i glikoli polietylenowych o wysokim ciężarze cząsteczkowym. Gdy stosuje się wodne zawiesiny, mogą one zawierać środki emulgujące lub środki ułatwiające dyspergowanie. Można także stosować rozcieńczalniki, takie jak sacharoza, etanol, glikol polietylenowy, glikol propylenowy, gliceryna i chloroform, lub ich mieszaniny.
Do podawania pozajelitowego stosuje się emulsje, zawiesiny lub roztwory produktów według wynalazku w oleju roślinnym, np. w oleju sezamowym, oleju arachidowym lub oliwie, albo wodno-organiczne roztwory, np. zawierające wodę i glikol propylenowy, estry organiczne stosowane w iniekcji, takie jak oleinian etylu, a także sterylne roztwory wodne farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Roztwory soli produktów według wynalazku są szczególnie odpowiednie do podawania drogą iniekcji domięśniowej lub podskórnej. Wodne roztwory, obejmujące również roztwory soli w czystej wodzie destylowanej, mogą być przydatne do podawania dożylnie, pod warunkiem, że ich pH zostanie odpowiednio nastawione, tak że będą one rozsądnie buforowane i zostanie im nadana izotoniczność wystarczającą ilością glukozy lub chlorku sodu, oraz że będą one wysterylizowane przez ogrzewanie, napromieniowanie lub mikrofiltrację.
Do podawania miejscowego stosować można żele (oparte na wodzie lub alkoholu), kremy lub maści zawierające związki według wynalazku. Związki według wynalazku można także wprowadzać do podłoża żelu lub matrycy w celu stosowania w plasterkach, które mogą zapewnić kontrolowane uwalnianie związku przez barierę przezskórną.
Do podawania przez wdychanie związki według wynalazku można rozpuścić lub zdyspergować w odpowiednim nośniku do stosowania w nebulizatorze, albo jako aerozol zawiesiny lub roztworu, bądź też można je zaabsorbować lub zaadsorbować na odpowiednim stałym nośniku do użycia w inhalatorze na suchy proszek.
Stałe kompozycje do podawania doodbytniczego stanowią czopki przyrządzane znanymi sposobami i zawierające co najmniej jeden związek według wynalazku.
Udział procentowy substancji czynnej w kompozycjach zawierających związki według wynalazku może zmieniać się, z tym że powinien to być taki udział, aby można było otrzymać żądaną dawkę.
PL 199 893 B1
Oczywiście w przybliżeniu w tym samym czasie można podawać szereg jednostkowych postaci dawkowania. Stosowana dawka będzie ustalana przez lekarza i zależeć będzie od żądanego działania terapeutycznego, drogi podawania i czasu trwania leczenia, oraz od stanu pacjenta. W przypadku dorosłych dawki wynoszą zazwyczaj od około 0,001 do około 50, korzystnie około 0,001 do około 5 mg/kg wagi ciał a na dzień przy wdychaniu, od około 0,01 do okoł o 100, korzystnie 0,1 to 70, przede wszystkim 0,5 to 10 mg/kg wagi ciała na dzień przy podawaniu doustnym i od około 0,001 do około 10, korzystnie 0,01 to 1 mg/kg wagi ciała na dzień przy podawaniu dożylnym. W każdym konkretnym przypadku dawki będą ustalane zgodnie z czynnikami znaczącymi dla leczonego osobnika, takimi jak wiek, waga, ogólny stan zdrowia i inne cechy, które mogą wpłynąć na skuteczność działania leku.
Związki według wynalazku można podawać tak często, jak to jest niezbędne do osiągnięcia żądanego działania terapeutycznego. Pewni pacjenci mogą reagować szybko na wyższą lub niższą dawkę, tak że w ich przypadku odpowiednie mogą być słabsze dawki podtrzymujące. W przypadku innych pacjentów konieczne może być długoterminowe leczenie w ilości od 1 do 4 dawek dziennie, w zależności od wymagań fizjologicznych każdego konkretnego pacjenta. Oczywiście w przypadku pewnych pacjentów niezbędne może być przepisywanie nie więcej niż 1 lub 2 dawek dziennie.
Związki według wynalazku można wytwarzać z wykorzystaniem lub zaadoptowaniem znanych sposobów, które oznaczają sposoby stosowane dotychczas lub opisane w literaturze.
Związki według wynalazku można wytwarzać sposobami zbliżonymi do opisanych w publikacjach EP424195 i EP506437.
W reakcjach opisanych poniż ej niezbę dne moż e być zabezpieczanie reaktywnych grup funkcyjnych, np. grup hydroksylowych, aminowych, minowych, tio lub karboksylowych, gdy są one pożądane w produkcie końcowym, tak aby uniknąć niepożądanego ich udziału w reakcjach. Zastosować można zwykłe grupy zabezpieczające, zgodnie ze standardową praktyką; patrz np. T.W. Greene i P.G.M. Wuts w „Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons, 1991. Związki o wzorze (I) można przedstawić wzorem (Ic):
w którym R4, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a T1 oznacza grupę o wzorze:
2 3 w którym R1, R2, a R3 mają znaczenie podane wyżej.
W sposobie (A), zwią zki o wzorze (I), w którym R1, R2, R4, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R3 oznacza atom wodoru, można wytworzyć w reakcji związków o wzorze (II):
PL 199 893 B1 w którym R1 i R2 maj ą znaczenie podane wyż ej, R18 19 oznacza atom wodoru lub odpowiednią grupę zabezpieczającą, taką jak 2-trimetylosilanyloetoksymetyl, którą następnie usuwa się w warunkach reakcji w środowisku kwaśnym, a R20 oznacza -CHO lub -CH(OMe)2, ze związkami o wzorze (III):
HO
HO (CH,) at (ΠΙ) w którym R4, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej. Reakcję można dogodnie prowadzić w obecności katalizatora kwasowego, takiego jak 4-toluenosulfonian pirydyniowy lub kwas 4-toluenosulfonowy, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen, w temperaturze wrzenia, z azeotropowym usuwaniem wody powstałej w reakcji.
Związki o wzorze (I), w którym R1, R2, R4, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R3 1 7 1 7 2 8 2 oznacza grupę -L1-R7 (gdzie L1 i R7 mają znaczenie podane wyżej) lub -L2-R8 (gdzie L2 ma znaczenie podane wyżej, a R8 oznacza aryl, cykloalkenyl, cykloalkil, heteroaryl, heterocykloalkil) można podobnie wytwarzać w reakcji związków o wzorze (II), w którym R1, R2 mają znaczenie podane wyżej, R19
7 1 7 2 8 2 oznacza grupę -L1-R7 (gdzie L1 i R7 mają znaczenie podane wyżej) lub -L2-R8 (gdzie L2 ma znaczenie podane wyżej, a R8 oznacza aryl, cykloalkenyl, cykloalkil, heteroaryl, heterocykloalkil), a R20 oznacza -CHO lub -CH(OMe)2, ze związkami o wzorze (III), w którym R4, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej.
W sposobie B; związki o wzorze (I), w którym R2, R3, R4, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R1 oznacza grupę (IV):
4 5 4 5 w którym R18 oznacza Y4Y5N- (gdzie Y4 i Y5 mają znaczenie podane wyżej), można wytwarzać przez:
(i) podziałanie na żywicę Merrifielda (żywicę chlorometylopolistyrenową) tiooctanem potasu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej, z wytworzeniem żywicy A;
Żywica Merrifielda Żywica A (ii) reakcję żywicy A z borowodorkiem litu w obojętnym rozpuszczalniku, taki jak tetrahydrofuran, i w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej, z wytworzeniem żywicy B;
Żywica B
PL 199 893 B1 (iii) reakcję żywicy B z wodorkiem metalu alkalicznego, takim jak wodorek sodu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej, a następnie podziałanie związkami o wzorze (V);
w którym R2, R3, R4, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do około 80°C, z wytworzeniem żywicy C;
gdzie R2, R3, R4, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej; a następnie odpowiednie wzajemne przekształcenia grup funkcyjnych, np. w sposób opisany poniżej.
(iv) reakcję żywicy C, w której R2, R3, R4, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, z kwasem m-chloroperoksybenzoesowym, w obojętnym rozpuszczalniku lub korzystnie w mieszaninie obojętnych rozpuszczalników, takiej jak mieszanina dichlorometanu i metanolu, z wytworzeniem żywicy D, w której R2, R3, R4, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej;
(v) reakcję żywicy D, w której R2, R3, R4, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, z aminami o wzorze HNY4Y5, w którym Y4 i Y5 mają znaczenie podane wyżej, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetoksyetan, i w temperaturze około 70°C.
PL 199 893 B1
Związki o wzorze (I), w którym R2, R3, R4, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R1 oznacza grupę (IV), w której R18 oznacza grupę -R17 lub -SR17 (gdzie R17 ma znaczenie podane wyżej), można wytworzyć w reakcji żywicy D, w której R2, R3, R4, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, ze związkami o wzorze R17OH lub R17SH (gdzie R17 ma znaczenie podane wyżej), w obecności wodorku metalu alkalicznego, takiego jak wodorek sodu, w obojętnym rozpuszczalniku, taki jak dimetyloformamid, i w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do około 80°C.
Związki o wzorze (I) można także wytwarzać przez ich wzajemne przekształcanie. Tak np. związki o wzorze (I), w którym R1, R2, R4, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R3 oznacza grupę -L1-R7 (w której L1 oznacza łańcuch alkilenowy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierający od 1 do około 6 atomów węgla, a R7 ma znaczenie podane wyżej), można wytwarzać przez alkilowanie związków o wzorze (I) w którym R1, R2, R4, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R3 oznacza atom wodoru, halogenkiem alkilu o wzorze (IV):
X1-L1-R7 (IV)
7 1 w którym L1 i R7 mają znaczenie podane wyżej bezpośrednio powyżej, a X1 oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu. Alkilowanie można np. przeprowadzić w obecności zasady, takiej jak wodorek metalu alkalicznego, np. wodorek sodu, w dimetyloformamidzie, lub dimetylosulfotlenku, w temperaturze od około 0°C do około 100°C.
W innym przykładzie sposobu wzajemnych przekształceń związki o wzorze (I), w którym R1, R2, R4, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R3 oznacza grupę -L2-R8 (gdzie L2 oznacza prosty albo rozgałęziony łańcuch zawierający od 2 do około 6 atomów węgla i zawiera wiązanie podwójne lub potrójne węgiel-węgiel, a R8 oznacza aryl, cykloalkenyl, cykloalkil, heteroaryl, heterocykloalkil), można podobnie wytworzyć przez alkilowanie związków o wzorze (I), w którym R1, R2, R4, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R3 oznacza atom wodoru, związkami o wzorze (V):
X1-L2-R8 (V) w którym L2 i R8 mają znaczenie podane bezpośrednio powyżej, a X1 oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu.
1
W innym przykładzie sposobu wzajemnych przekształceń związki o wzorze (Ic), w którym T1, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -NH2, można wytworzyć w reakcji związków o wzorze (Ic), w którym T1, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -NHC(=O)CF3, z zasadą, taką jak węglan potasu lub amonu w metanolu, lub mieszanina metanolu i wody, w temperaturze zbliżonej do temperatury wrzenia.
1
W innym przykładzie sposobu wzajemnych przekształceń związki o wzorze (Ic), w którym T1, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -N(R10)-C(=O)-R15 lub -N(R10)-C(=O)-L4-R16 (gdzie R10, R15, R16 i L4 mają znaczenie podane wyżej), można wytworzyć w reakcji związków o wzorze (Ic), w którym T1, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -NHR10 (gdzie R10 ma znaczenie podane wyżej), z chlorkiem odpowiednio podstawionego kwasu Cl-C(=O)-R15 lub Cl-C(=O)-L4-R16 (gdzie R15, R16 i L4 mają znaczenie podane wyżej) w obecności trietyloaminy w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran i w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej.
1
W innym przykładzie sposobu wzajemnych przekształceń związki o wzorze (Ic), w którym T1, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -NH-C(=O)-R15 lub -NH-C(=O)-L4-R16 (gdzie R15, R16 i L4 mają znaczenie podane wyżej), można wytworzyć w reakcji związków o wzorze (Ic), w którym T1, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -NH2, z odpowiednio podstawionym kwasem HO-C(=O)-R15 lub HO-C(=O)-L4-R16 (gdzie R15, R16 i L4 mają znaczenie podane wyżej), w obecności heksafluorofosforanu O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego i diizopropyloetyloaminy w dimetyloformamidzie, w temperaturze pokojowej. W reakcji można zastosować inne znane procedury sprzęgania peptydów, takie jak obróbka karbodiimidem, np. dicykloheksylokarbodiimidem, w obecności trietyloaminy, lub obróbka 1-hydroksybenzotriazolem i karbodi imidem, takim jak 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid i w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej.
1
W innym przykładzie sposobu wzajemnych przekształceń związki o wzorze (Ic), w którym T1, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -NH-C(=O)-R15 lub -NH-C(=O)-L4-R16 (gdzie R15, R16 i L4 mają znaczenie podane wyżej), można wytworzyć w reakcji związków o wzorze (Ic), w którym T1, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -NH2, z odpowiednio podstawionym bezwodnikiem kwasowym R15-C(=O)-O-C(=O)-R15 lub R16-L4-C(=O)-O-C(=O)-L4-R16
PL 199 893 B1 (gdzie R15, R16 i L4 mają znaczenie podane wyżej), w obecności trietyloaminy lub pirydyny, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, i w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej.
W innym przykładzie sposobu wzajemnych przekształceń związki o wzorze (Ic), w którym T1, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -NH-C(=O)-NH-R15 lub -NH-C(=O)-NH-L4-R16 (gdzie R15, R16 i L4 mają znaczenie podane wyżej), można wytworzyć w reakcji związków o wzorze (Ic), w którym T1, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -NH2, z odpowiednio podstawionym izocyjanianem O=C=N-R15 lub O=C=N-L4-R16 (gdzie R15, R16 i L4 mają znaczenie podane wyżej), w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, i w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej.
1
W innym przykładzie sposobu wzajemnych przekształceń związki o wzorze (Ic), w którym T1, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -NH-(C=S)-NH-R15 lub -NH-(C=S)-NH-L4-R16 (gdzie R15, R16 i L4 mają znaczenie podane wyżej), można wytworzyć w reakcji związków o wzorze (Ic), w którym T1, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -NH2, z odpowiednio podstawionym izotiocyjanianem S=C=N-R15 lub S=C=N-L4-R16 (gdzie R15, R16 i L4 mają znaczenie podane wyżej), w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, i w temperaturze zbliżonej do temperatury wrzenia.
1
W innym przykładzie sposobu wzajemnych przekształceń związki o wzorze (Ic), w którym T1, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -CO2H, można wytwarzać przez hydrolizę odpowiedniego związku o wzorze (Ic), w którym T1, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -CO2R21 (gdzie R21 ma znaczenie podane wyżej). Hydrolizę można dogodnie przeprowadzić jako alkaliczną hydrolizę z użyciem zasady, takiej jak wodorotlenek lub węglan metalu alkalicznego, w obecności wodno/organicznej mieszaniny rozpuszczalników, z użyciem organicznych rozpuszczalników, takich jak dioksan, tetrahydrofuran lub metanol, w temperaturze od zbliżonej do temperatury otoczenia do zbliżonej do temperatury wrzenia. Hydrolizę można także przeprowadzić jako hydrolizę kwasową z użyciem organicznego kwasu, takiego jak kwas solny, w obecności wodno/organicznej mieszaniny rozpuszczalników, z użyciem organicznych rozpuszczalników, takich jak dioksan, tetrahydrofuran lub metanol, w temperaturze od około 50°C do około 80°C.
1
W innym przykładzie sposobu wzajemnych przekształceń związki o wzorze (Ic), w którym T1, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -C(=O)-NY4Y5 (gdzie Y4 i Y5 mają znaczenie podane wyżej), można wytworzyć w reakcji związków o wzorze (Ic), w którym T1, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -CO2H, z odpowiednio podstawioną aminą o wzorze HNY4Y5 (w którym Y4 i Y5 mają znaczenie podane wyżej). Reakcję sprzę gania można dogodnie prowadzić w obecności 1-hydroksybenzotriazolu i karbodiimidu, takiego jak 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid i w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej. Alternatywnie reakcję można przeprowadzić przeprowadzając na wstępie kwas o wzorze (Ic), w którym R4 zawiera grupę -CO2H, w odpowiedni chlorek kwasowy (np. w reakcji z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu w temperaturze pokojowej) a następnie reakcję z odpowiednio podstawioną aminą o wzorze HNY4Y5.
W innym przykładzie sposobu wzajemnych przekształceń związki o wzorze (I) zawierające połączenie sulfotlenkowe można wytwarzać przez utlenianie odpowiednich związków zawierających grupę -S-. Tak np. utlenianie można dogodnie przeprowadzić w reakcji z peroksykwasem, np. z kwasem 3-chloroperbenzoesowym, korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku, np. dichlorometanie, korzystnie w temperaturze pokojowej lub zbliżonej, lub alternatywnie z wodoronadsiarczanem potasu w środowisku, takim mieszanina metanol/woda, z buforowaniem do pH około 5, w temperaturach od około 0°C do temperatury pokojowej. Ten ostatni sposób jest korzystny w przypadku związków zawierających grupę wrażliwą na działanie kwasu.
1
W innym przykładzie sposobu wzajemnych przekształceń związki o wzorze (Ic), w którym T1, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -N(R10)-SO2-R15 lub -N(R10)-SO2-L4-R16 (gdzie R10, R15, R16 i L4 mają znaczenie podane wyżej), można wytworzyć z odpowiednich związków o wzorze (Ic), w którym T1, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -NH2, przez podziałanie chlorkiem odpowiednio podstawionego kwasu Cl-SO2-R15 lub Cl-SO2-L4-R16 (gdzie R15, R16 i L4 mają znaczenie podane wyżej), w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej.
W innym przykładzie sposobu wzajemnych przekształceń związki o wzorze (I) zawierające mostek sulfonowy, można wytwarzać przez utlenianie odpowiednich związków zawierających grupę -S40
PL 199 893 B1 lub sulfotlenkową. Te np. związki o wzorze (Ib), w którym R18 oznacza -SO2Me, można dogodnie wytworzyć w reakcji związków o wzorze (Ib), w którym R18 oznacza -SMe, z peroksykwasem, np. kwasem 3-chloroperbenzoesowym, korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze od około 0°C do zbliż onej do temperatury pokojowej.
W innym przykładzie sposobu wzajemnych przekształceń związki o wzorze (Ib), w którym R4 i R5 mają znaczenie podane wyżej, a R18 oznacza grupę -NY4Y5 (w której Y4 oznacza atom wodoru i Y5 ma znaczenie podane wyżej), można wytworzyć w reakcji związków o wzorze (Ib), w którym R18 oznacza grupę -SO2Me, z odpowiednio podstawioną aminą o wzorze Y5NH2 (w którym Y5 ma znaczenie podane wyżej). Reakcję można dogodnie prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w temperaturze do około 100°C. Gdy Y5 oznacza atom wodoru, reakcję można dogodnie prowadzić w zamkniętym zbiorniku. Gdy Y5 oznacza aryl, np. fenyl, reakcję można dogodnie przeprowadzić z litio-anionem aminy.
W innym przykładzie sposobu wzajemnych przekształceń związki o wzorze (Ib), w którym R4 5 18 17 17 i R5 mają znaczenie podane wyżej, a R18 oznacza grupę -OR17 (gdzie R17 ma znaczenie podane wyżej), można wytworzyć w reakcji związków o wzorze (Ib), w którym R18 oznacza grupę -SO2Me, z odpowiednio podstawiony alkoholem o wzorze R17OH (w którym R17 ma znaczenie podane wyżej). Reakcję można dogodnie prowadzić w obecności wodorku metalu alkalicznego, takiego jak wodorek sodu, w mieszaninie obojętnych rozpuszczalników, np. tetrahydrofuranu i dimetyloformamidu, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej.
Przedstawione związki mogą zawierać centra asymetrii. Takie centra asymetrii mogą być niezależnie w konfiguracji R lub S. Dla specjalistów zrozumiałe jest, że pewne związki według wynalazku mogą wykazywać również izomerię geometryczną. Należy zdawać sobie sprawę, że wynalazek obejmuje poszczególne izomery geometryczne i stereoizomery i oraz ich mieszaniny, w tym mieszaniny racemiczne związków o powyższym wzorze (I). Mieszaniny takich izomerów można rozdzielać, przez zastosowanie lub adaptację znanych sposobów, np. technik chromatograficznych i technik rekrystalizacji, lub można je odrębnie wytwarzać z odpowiednich izomerów ich związków pośrednich. Związki o wzorze (I), wystę pują takż e w formie tautomerycznych związków.
Zastrzegane związki można wytworzyć analogicznie jak w wyżej opisanych sposobach. Szczegółowe metody syntezy tych związków przedstawiono w przykładach.
Sole addycyjne z kwasami związków według wynalazku można wytworzyć w reakcji wolnej zasady z odpowiednim kwasem, przez zastosowanie lub adaptację znanych sposobów. Tak np. sole addycyjne z kwasami związków według wynalazku można wytworzyć przez rozpuszczenie wolnej zasady w wodzie lub w wodno-alkoholowym roztworze albo w innych dogodnych rozpuszczalnikach zawierających odpowiedni kwas, oraz wydzielić sól przez odparowanie roztworu, albo przez prowadzenie reakcji wolnej zasady z kwasem w organicznym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w którym to przypadku sól wydziela się bezpośrednio lub można ją otrzymać przez zatężenie roztworu.
Związki według wynalazku można zregenerować z ich soli addycyjnych z kwasami, przez zastosowanie lub adaptację znanych sposobów. Tak np. związki macierzyste według wynalazku można zregenerować z ich soli addycyjnych z kwasami przez podziałanie alkaliami, np. wodnym roztworem wodorowęglanu sodu lub wodnym roztworem amoniaku.
Sole addycyjne z kwasami związków według wynalazku można wytworzyć w reakcji wolnego kwasu z odpowiednią zasadą, przez zastosowanie lub adaptację znanych sposobów. Tak np. sole addycyjne z zasadami związków według wynalazku można wytworzyć przez rozpuszczenie wolnego kwasu w wodzie lub w wodno-alkoholowym roztworze albo w innych dogodnych rozpuszczalnikach zawierających odpowiednią zasadę, oraz wydzielić sól przez odparowanie roztworu, albo przez prowadzenie reakcji wolnego kwasu z zasadą w organicznym rozpuszczalniku, w którym to przypadku sól wydziela się bezpośrednio lub można ją otrzymać przez zatężenie roztworu.
Związki według wynalazku można zregenerować z ich soli addycyjnych z zasadami, przez zastosowanie lub adaptację znanych sposobów. Tak np. związki macierzyste według wynalazku można zregenerować z ich soli addycyjnych z zasadami przez podziałanie kwasem, np. kwasem solnym.
Opisane powyżej związki można dogodnie wytwarzać lub otrzymywać jako solwaty (np. hydraty), a hydraty można dogodnie wytworzyć na drodze rekrystalizacji z wody.
Materiały wyjściowe i związki pośrednie można wytwarzać przez zastosowanie lub adaptację znanych sposobów, np. sposobów opisanych w przykładach wzorcowych lub w przykładach stanowiących ich oczywiste pod względem chemicznym odpowiedniki.
PL 199 893 B1
Związki pośrednie o wzorze (II), w którym R1 i R2 mają znaczenie podane wyżej, R19 oznacza grupę 2-trimetylosilanylo-etoksymetylową, a R20 oznacza -CH(OMe)2, można wytworzyć w reakcji związków o wzorze (II), w którym R1 i R2 mają znaczenie podane wyżej, R19 oznacza grupę 2-trimetylosilanylo-etoksymetylową, a R20 oznacza -CHO, z ortomrówczanem trimetylu w obecności katalizatora kwasowego, takiego jak kwas 4-toluenosulfonowy, w metanolu w temperaturze wrzenia.
2 19
Związki pośrednie o wzorze (II), w którym R i R mają znaczenie podane wyżej, R oznacza grupę 2-trimetylosilanylo-etoksymetylową, a R20 oznacza -CHO, można wytworzyć w reakcji związków o wzorze (1):
w którym R1 i R2 mają znaczenie podane wyżej, R19 oznacza grupę 2-trimetylosilanylo-etoksymetylową, z alkilolitem, takim jak butylolit lub diizopropyloamidek litu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze około -78°C, a następnie reakcję z N-formylomorfoliną.
2 19
Związki pośrednie o wzorze (II), w którym R i R mają znaczenie podane wyżej, R oznacza atom wodoru, a R20 oznacza -CH(OMe)2, można wytworzyć w reakcji związków o wzorze (2):
w którym R1 i R2 mają znaczenie podane wyżej, z 1,1-dimetyloacetalem glioksalu i octanem amonu. Reakcję można dogodnie prowadzić w mieszaninie obojętnych rozpuszczalników, takiej jak eter tert-butylowo-metylowy i metanol, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej.
Związki pośrednie o wzorze (II), w którym R1, R2 mają znaczenie podane wyżej, R19 oznacza 1 7 2 8 7 1 2 8 grupę -L-R lub -L-R (gdzie R, L i L ma znaczenie podane wyżej, a R oznacza aryl, cykloalkenyl, cykloalkil, heteroaryl, heterocykloalkil), a R20 oznacza -CHO, można podobnie wytworzyć w reakcji związków o wzorze (1), w którym R1, R2 i R19 mają znaczenie podane bezpośrednio powyżej, z butylolitem, a następnie w reakcji z N-formylomorfoliną.
Związki pośrednie, 1,3-propanodiole o wzorze (III), w którym R4 oznacza grupę azydometylową, R5 oznacza grupę metylową, R6 oznacza atom wodoru oraz m oznacza 1, i w którym R4 i R5 są przyłączone w pozycji 2, można wytworzyć w reakcji 5-azydometylo-2,5-dimetylo-1,3-dioksanu (wytwarzanego sposobem podanym w J. Org. Chem., 1992, 57, 6080) z kwasem mineralnym, np. kwasem solnym, w wodno-organicznej mieszaninie rozpuszczalników, takiej jak tetrahydrofuran i woda, w temperaturze wrzenia.
Związki pośrednie, 1,3-propanodiole o wzorze (III), w którym R4 oznacza grupę -NHC(=O)CF3, R5 oznacza grupę metylową, R6 oznacza atom wodoru oraz m oznacza 1, i w którym R4 i R5 są przyłączone w pozycji 2, można wytworzyć w reakcji 2-amino-2-metylo-1,3-propanodiolu z kwasem trifluorooctowym w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej.
Związki pośrednie, 1,3-propanodiole o wzorze (III), w którym R4 oznacza grupę -C(=O)-NY4Y5 (w której Y4 i Y5 mają znaczenie podane wyżej), R5 oznacza grupę metylową, R6 oznacza atom wodoru oraz m oznacza 1, i w którym R4 i R5 są przyłączone w pozycji 2, można wytworzyć w reakcji 2-karboksy-2-metylo-1,3-propanodiolu z aminą o wzorze HNY4Y5, w którym Y4 i Y5 mają znaczenie podane wyżej. Sprzęganie można dogodnie przeprowadzić z użyciem karbodiimidu, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid, w obecności 1-hydroksybenzotriazolu i diizopropyloetyloaminy, w obojętnym rozpuszczalniku, taki jak acetonitryl, w temperaturze od temperatury pokojowej do około 55°C. W reakcji można zastosować inne znane procedury sprzęgania peptydów, takie jak opisane powyżej.
PL 199 893 B1
Żywice o wzorze żywica C, w którym R3, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -C(=O)-NY4Y5, można wytworzyć z odpowiedniej żywicy C, w której R3, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -C(=O)-OR21 (gdzie R21 oznacza alkil, aryl lub aryloalkil), przez: (i) podziałanie wodorotlenkiem metalu alkalicznego, takim jak wodorotlenek sodu, w mieszaninie wody i mieszającego się z wodą obojętnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak tetrahydrofuran, w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do około 70°C; (ii) podziałanie na otrzymaną żywicę, w której R4 zawiera grupę -C(=O)-OH roztworem chlorku oksalilu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej; (iii) podziałanie na otrzymaną żywicę, w której R4 zawiera grupę -C(=O)-Cl, aminą o wzorze HNY4Y5 w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej.
Żywice o wzorze żywica C, w którym R3, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -N(R10)-C(=O)-R15 lub -N(R10)-C(=O)-L4-R16 (gdzie R10, R15, R16 i L4 mają znaczenie podane wyżej), można wytworzyć z odpowiedniej żywicy C, w której R3, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -NH2, przez podziałanie chlorkiem odpowiednio podstawionego kwasu Cl-C(=O)-R15 lub Cl-C(=O)-L4-R16 (gdzie R15, R16 i L4 mają znaczenie podane wyżej), w obecności trietyloaminy, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej.
Żywice o wzorze żywica C, w którym R3, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -N(R10)-SO2R15 lub -N(R10)-SO2-L4-R16 (gdzie R10, R15, R16 i L4 mają znaczenie podane wyżej), można wytworzyć z odpowiedniej żywicy C, w której R3, R5, R6 oraz m mają znaczenie podane wyżej, a R4 zawiera grupę -NH2, przez podziałanie chlorkiem odpowiednio podstawionego kwasu Cl-SO2-R15 lub Cl-SO2-L4-R16 (gdzie R15, R16 i L4 mają znaczenie podane wyżej), w obecności trietyloaminy, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej.
Związki o wzorze (1), w którym R1 i R2 mają znaczenie podane wyżej, R19 oznacza grupę 2-trimetylosilanylo-etoksymetylową, można wytworzyć w reakcji związków o wzorze (1), w którym R1 i R2 mają znaczenie podane wyżej, R19 oznacza atom wodoru, z chlorkiem 2-(trimetylosililo)etoksymetylu w obecności wodorku sodu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej.
2 19 1 7
Związki o wzorze (1), w którym R1 i R2 mają znaczenie podane wyżej, R19 oznacza grupę -L1-R7 1 7 2 8 2 8 (gdzie L1 i R7 mają znaczenie podane wyżej) lub -L2-R8 (gdzie L2 ma znaczenie podane wyżej, a R8 oznacza aryl, cykloalkenyl, cykloalkil, heteroaryl, heterocykloalkil) można podobnie wytworzyć w reakcji związków o wzorze (1), w którym R1 i R2 mają znaczenie podane wyżej, R19 oznacza atom wodoru, z halogenkiem alkilu odpowiednio o wzorze (V) lub (VI), w obecności wodorku sodu.
Związki o wzorze (1), w którym R1 i R2 mają znaczenie podane wyżej, R19 oznacza atom wodoru, można wytwarzać przez zastosowanie lub adaptację znanych sposobów literaturowych, np. Boehm i inni, J. Med. Chem., 1996, 39, 3829.
Związki pośrednie o wzorach (II), (III), (IV), żywica C i żywica D są nowe, i jako takie, stanowią one oraz opisane sposoby ich wytwarzania, kolejne cechy wynalazku.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady i przykłady wzorcowe, które nie ograniczają jego zakresu.
P r z y k ł a d 1: Związki A, B i C
Roztwór 4-[5(4)-(4-fluorofenylo)-2-formylo-1-[(2-(trimetylosililo)etoksy)metylo]-1H-imidazol-4(5)-ilo]pirydyny (1,1 g, przykład wzorcowy 1), 1,1,1-tris(hydroksymetylo)-etan (1,66 g) i 4-toluenosulfonian pirydyniowy (0,13 g) w suchym toluenie (20 ml) łagodnie ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin z azeotropowym usuwaniem wody. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną potraktowano octanem etylu (100 ml), po czym przemyto 3 razy wodą (20 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymany olej poddano chromatografii rzutowej, na krzemionce, z eluowaniem mieszaniną dichlorometanu i metanolu (24:1, v/v) otrzymując {2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, izomer cis, (związek A) w postaci białej substancji stałej, t.t. 270-272°C. [Analiza elementarna: C, 64,22; H, 5,71; N, 10,81; F, 4,91%. Obliczono dla C20H20FN3O3^H2O: C, 64,67; H, 5,97; N, 11,31; F, 5,11%]; oraz {2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, izomer trans (związek B) w postaci płowożółtej substancji stałej, t.t. 250-255°C. [Analiza elementarna: C, 64,22; H, 5,71; N, 10,81; F, 4,91%. Obliczono: C, 65,03; H, 5,46; N, 10,38; F, 5,14%].
Postępując w podobny sposób, ale stosując 2,2-dimetylo-1,3-propanodiol, otrzymano 4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-fluorofenylo)-1H-imidazol-4-ilo]-pirydynę, (związek C) w postaci kremowej
PL 199 893 B1 substancji stałej, t.t. 248-249°C (z rozkładem), [Analiza elementarna: C, 66,75; H, 5,74; N, 11,42%. Obliczono dla C20H20FN3O2O,5 H2O: C, 66,28; H, 5,84; N, 11,59%].
P r z y k ł a d 2: Związek D
Roztwór 4-[2-(5-azydometylo-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-4-ilo]pirydyny, izomery cis i trans [1,56 g, związek H] w metanolu (100 ml) potraktowano mrówczanem amonu (1 g), a następnie 10% palladem na węglu aktywnym (0,15 g). Po mieszaniu przez 3,5 godziny mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową i odparowano. Stałą pomarańczową pozostałość poddano chromatografii rzutowej na krzemionce z eluowaniem mieszaniną dichlorometanu, pentanu, metanolu i stężonego amoniaku (55:25:18:2 v/v/v/v), otrzymując C-[5-metylo-2-{-5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]-metyloaminę, izomery cis i trans, związek D, (0,68 g) w postaci żółtej substancji stałej.
P r z y k ł a d 3: Związki E-Z
Mieszany roztwór 4-[2-dimetoksymetylo-5(4)-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-4(5)-ilo]pirydyny (5,75 g, przykład wzorcowy 3), i 2-metylo-2-trifluoroacetamido-1,3-propanodiolu (7,38 g, przykład wzorcowy 4) i kwasu 4-toluenosulfonowego (8,03 g) w suchym tetrahydrofuranie (200 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę przechowywano w temperaturze pokojowej przez 4 dni, po czym rozdzielono pomiędzy octan etylu i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną przemyto 2 razy wodą (100 ml), a następnie solanką (100 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano otrzymując 2,2,2-trifluoro-N-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-[1,3]dioksan-5-ylo]acetamid, izomery cis i trans (związek E). Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na krzemionce z eluowaniem mieszaniną dichlorometanu i metanolu (95:5, v/v) otrzymując: 2,2,2-trifluoro-N-[5-metylo-2-(5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]-acetamid, izomer cis (związek F); MH+ 451; i 2,2,2-trifluoro-N-[5-metylo-2-(5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]acetamid, izomer trans (związek G). MH+ 451.
Postępując w podobny sposób, ale stosując 2-azydometylo-2-metylo-1,3-propanodiol (przykład wzorcowy 5), otrzymano 4-[2-(5-azydometylo-5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-4-ilo]-pirydynę, izomery cis i trans (związek H) w postaci białej substancji stałej.
Postępując w podobny sposób, ale stosując 2-benzylo-1,3-propanodiol i poddając surowy produkt preparatywnej chromatografii grubowarstwowej na krzemionce z eluowaniem mieszaniną dichlorometanu i metanolu (9:1, v/v) otrzymano 2-[2-(5-benzylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-4-ilo]-pirydynę, izomery cis i trans (związek I). RF 0,46 z użyciem mieszaniny dichlorometanu i metanolu (9:1, v/v). MH+ 416.
Postępując w podobny sposób, ale stosując 2,2-bis-(hydroksymetylo)propionian metylu i poddając surowy produkt preparatywnej chromatografii grubowarstwowej na krzemionce z eluowaniem mieszaniną dichlorometanu i metanolu (9:1, v/v) otrzymano ester metylowy kwasu 2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomery cis i trans (związek J). RF 0,71 z użyciem mieszaniny dichlorometanu i metanolu (9:1, v/v). MH+ 398.
Postępując w podobny sposób, ale stosując 2,2-bis-(hydroksymetylo)-tetrahydropiran, prowadząc reakcję w dimetyloformamidzie w 50°C i poddając surowy produkt preparatywnej chromatografii grubowarstwowej na krzemionce z eluowaniem 2 razy mieszaniną dichlorometanu i metanolu (19:1, v/v) otrzymano 4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(1,8,10-trioksaspiro[4.5]-undec-9-ylo)-1H-imidazol-4-ilo]-pirydynę, (związek K), w postaci mieszaniny izomerów. RF 0,45 i 0,48 z użyciem mieszaniny dichlorometanu i metanolu (19:1, v/v) jako eluentu. MH+ 396.
Postępując w podobny sposób, ale stosując 2,2-bis-(hydroksymetylo)-tetrahydrofuran, prowadząc reakcję w dimetyloformamidzie w 50°C i poddając surowy produkt preparatywnej chromatografii grubowarstwowej na krzemionce z eluowaniem 2 razy mieszaniną dichlorometanu i metanolu (19:1, v/v) otrzymano 4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(1,7,9-trioksaspiro[4.5]-dec-8-ylo)-1H-imidazol-4-ilo]-pirydynę (związek L), w postaci mieszaniny izomerów. RF 0,39 i 0,45 z użyciem mieszaniny dichlorometanu i metanolu (19:1, v/v) jako eluentu. MH+ 382.
Postępując w podobny sposób, ale stosując odpowiednio podstawione 1,3-propanodiole, prowadząc reakcję w dichlorometanie w temperaturze pokojowej przez 3 dni, i poddając surowy produkt preparatywnej chromatografii grubowarstwowej na krzemionce, otrzymano związki M-Z przedstawione w tabeli 1. W przypadku związków M-V i związku Z jako eluent zastosowano mieszaninę dichlorometanu i metanolu (9:1, v/v); w przypadku związku W jako eluent zastosowano octan etylu, a następnie mieszaninę dichlorometanu i metanolu (14:1, v/v); w przypadku związków X i Y jako eluent zastosowano mieszaninę dichlorometanu i metanolu (14:1, v/v).
PL 199 893 B1
T a b e l a 1
Budowa i nr związku Podstawiony 1,3-propanodiol stosowany w reakcji RF Wzór cząsteczkowy MH + (intensywność) (MS-ESI)
1 2 3 4 5
r Związek M > 0,41 C19H18FN3O2 340 (100%)
Związek N > 0,40 C19H16FN3O2 338 (100%)
T Związek 0 D 0,37 C18H16FN3O2 326 (100%)
Związek P Z5 0,40 C19H18FN3O2 340 (100%)
Związek Q 3 0,44 C20H20FN3O2 354 (100%) 169 (100%)
C—' Związek R G-X 0,47 & 0,31 C25H22FN3O3 432 (100%)
Związek S >o 0,20 & 0,18 C24H20FN3O2 402 (100%)
PL 199 893 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4 5
N 0 r Związek T κο-Χ ,ο-Λ 0,43 C23H26FN3O2 396 (100%)
r Związek U HO—-k /- ho-A- 0,30 C22H24FN3O2 382 (100%)
5X30 Γ Związek V DO 0,30 C23H22FN3O2 392 (100%)
5óCX“ Związek W Os» X) 0,14 C26H23FN4O3 459 (100%)
X Γ Związek X zo 3—7 ira Γ 0,20 C26H23F2N5O2S 508 (100%)
,>y Związek Y zo MO—' IB 0 0,25 & 0,18 C28H28FN5O2S 518 (100%)
M Związek Z °~v MO—'/'η O 0,31 C23H21FN4O2 405 (100%)
P r z y k ł a d 4: Związki AA i AB
Roztwór 2,2,2-trifluoro-N-{5-metylo-2-(5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]-dioksan-5-ylometylo]acetamid, izomer trans [1,04 g, związek AC] i węglan potasu (1,55 g) w metanolu (150 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę wymieszano z octanem etylu i wodą. Warstwę wodną potraktowano chlorkiem sodu, a następnie wyekstrahowano 3 razy octanem etylu (50 ml). Połączone fazy organiczne odparowano. Otrzymany olej poddano chromatografii rzutowej na krzemionce z eluowaniem mieszaniną dichlorometanu,
PL 199 893 B1 pentanu, metanolu i stężonego amoniaku (55:25:18:2, v/v/v/v), otrzymując C-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]-metyloaminę, izomer trans (0,51 g, związek AA). MH+ 369.
Postępując w podobny sposób, ale stosując 2,2,2-trifluoro-N-[5-metylo-2-(5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylometylo]acetamid, izomer trans, [związek AD], otrzymano C-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]-metyloaminę, izomer cis (związek AB). MH+ 369.
P r z y k ł a d 5: Związki AC i AD
Zawiesinę C-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]-metyloaminy (0,68 g, izomery cis i trans, związek D) w dichlorometanie (35 ml) potraktowano trietyloaminą (0,72 ml), a następnie bezwodnikiem trifluorooctowym (0,72 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 4,5 godziny mieszaninę reakcyjną wymieszano z octanem etylu i wodą. Fazę organiczną przemyto wodą, a następnie solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na krzemionce z eluowaniem mieszaniną octanu etylu i metanolu (9:1, v/v), otrzymując 2,2,2-trifluoro-N-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylometylo]acetamid, izomery cis i trans. Mieszaninę poddano preparatywnej HPLC, stosując metanol i wodę 40/60 do 5/95 v/v, w ciągu 20 minut, otrzymując 2,2,2-trifluoro-N-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylometylo]acetamid, izomer trans (0,75 g, związek AC, RT=11,99) i 2,2,2-trifluoro-N-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo}-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylometylo]acetamid, izomer cis (0,3 g, związek AD, RT = 10,8).
P r z y k ł a d 6: Związki AE, AF i AG
Mieszany roztwór 2,2,2-trifluoro-N-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]acetamidu, izomer cis (1,75 g, związek F) i węglanu potasu (1,07 g) w mieszaninie metanolu (200 ml) i wody (5 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę odparowano, a następnie azeotropowano z toluenem. Pozostałość potraktowano krzemionką i przesączono przez wkład z krzemionki, z przemywaniem mieszaniną dichlorometanu i metanolu (4:1,v/v), otrzymując 5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-yloaminę, izomer cis (1-3 g, związek AE) w postaci żółtej substancji stałej.
Postępując w podobny sposób, ale stosując związek G, 5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-yloaminę, izomer trans (związek AF).
Postępując w podobny sposób, ale stosując związek E, otrzymano 5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-yloaminę, izomery cis i trans (związek AG).
P r z y k ł a d 7: Związki AH i AI
Roztwór estru metylowego kwasu 2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomery cis i trans (0,34 g, związek J) w metanolu (15 ml) potraktowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu (1,71 ml, 1N), a następnie ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną odparowano. Pozostałość w postaci kremowego proszku rozpuszczono w metanolu (10 ml) i roztwór zakwaszono do pH 5,6 przez dodanie lodowatego kwasu octowego. Wytrącony biały osad odsączono i przemyto pentanem, otrzymując kwas 2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowy, izomer trans (0,11 g, związek AH). RF 0,15 (CH2Cl2/CH3OH, 9:1 rozwijanie 5 razy), MH+ 384. Przesącz i ciecz z przemycia zaadsorbowano na krzemionce i poddano chromatografii rzutowej na krzemionce z eluowaniem mieszaniną dichlorometanu i metanolu (9:1, v/v), otrzymując kwas 2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowy, izomer cis (0,14 g, związek AI) w postaci białej substancji stałej. RF 0,25 (CH2Cl2/CH3OH, 9:1, rozwijanie 5 razy), MH+ 384.
P r z y k ł a d 8: Związki AJ-CO i FS-GD
Roztwór kwasu 2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis lub trans (1 równoważnik, związek AH lub AI), odpowiednio podstawioną aminę o wzorze HNY4Y5 [1,1 równoważnika, patrz tabela 2), 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid [1,1 równoważnika], hydrat 1-hydroksybenzotriazolu [1,1 równoważnika] i N,N-diizopropyloetyloaminę [3 równoważniki] w suchym dimetyloformamidzie mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość wymieszano z octanem etylu i wodą. Fazę organiczną przemyto solanką i odparowano otrzymując związki AJ-GD i FS-GD przedstawione w tabeli 2 (związek FV otrzymano po alkalicznej hydrolizie pośredniego estru). Podane wartości RF oznaczono z użyciem mieszaniny dichlorometanu i metanolu (9:1, v/v) jako eluentu [* w jednym przypadku zastosowano mieszaninę octanu etylu i metanolu (9:1, v/v)].
PL 199 893 B1
T a b e l a 2
Budowa i numer związku hny4y5 Rf Wzór cząsteczkowy MH+ (Intensywność)
1 2 3 4 5
Γ Związek AJ •CO 0,33 C27H25FN4O3 473 (70%) 418 (100%)
Związek AK •^0 0,35 C27H25FN4O3 473 (20%) 418 (100%)
k'-U II J o 08 Związek AL 0,13 C22H23FN4O4 427 (100%)
I| 1 o o r Związek AM — 0,28 C23H25FN4O4 441 (20%) 384 (100%)
Awę, Związek AN m, 0,14 C20H19FN4O3 383 (100%)
Jl J 0 Związek AO ~JQ 0,29 C26H24FN5O3 474 (100%)
il i K ,V Związek AP 0,18 C26H24FN5O3 474 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5
Związek AQ mJO 0,16 C26H24FN5O3 474 (100%)
e__ owA? . ° Związek AR O- 0,09 C25H28FN5O3 466 (100%)
Związek AS 0,14 C25H30FN5O3 468 (100%)
Związek AT^ «Λ A5 0,25 C30H28FN5O3 526 (100%)
d'A<d r Związek AL — 0,09 C23H25FN4O4 441 (100%)
Związek AV 0,32 C25H27FN4O4 467 (100%)
5^~oęo Związek AW 0,32 C24H25FN4O4 453 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5
Κ η Związek ΑΧ 0 0,39 C24H25FN4O3 437 (50%) 384 (100%)
ζ-Χ “ ο cj y Związek AY — 0,33 C24H27FN4O3 439 (100%)
Związek AZ p 0,41 C26H31FN4O3 467 (100%)
x Związek BA 0,29 C24H27FN4O4 455 (40%) 384 (100%)
Związek BB ^0 0,33 C28H27FN4O3 487 (100%)
pK Związek BC *^0 0,24 C27H26FN5O3 488 (100%)
h « pwo AA · F Związek BD ••PD o 0,32 C25H23FN4O4 463 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5
Χό Związek BE -O 0,36 C25H27FN4O3 451 (30%) 384 (100%)
Związek BF z KN \ 0,28 C22H23FN4O3 411 (11%) 384 (100%)
Χκ Związek BG Μχχ\ 0,29 C23H25FN4O3 425 (70%) 384 (100%)
χΧκ Związek BH »>«—<1 0,22 C23H23FN4O3 423 (25%) 384 (100%)
Związek BI 0,32 C25H27FN4O3 451 (100%)
-Ό 0,36 C26H29FN4O3 465 (100%)
r Związek BK 0,29 C23H25FN4O4 441 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5
« .on ucbob Związek BL KłM'^/O 0,18 C22H23FN4O4 427 (100%)
Związek BM MH, 0,16 C20H19FN4O3 383 (100%)
Związek BN mJO 0,25 C26H24FN5O3 474 (100%)
Związek BO „JO 0,13 C26H24FN5O3 474 (100%)
2)0^· Związek BP mJO 0,10 C26H24FN5O3 474 (100%)
0o6o Związek BQ W 0,36 C24H25FN4O4 453 (100%)
r Związek BR r~\ 0,08 C25H28FN5O3 466 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5
ίΎ rkoX^' 0,13 C25H30FN5O3 468 (100%)
Związek BS
ίΎ 0 cX>6 H 0,28 C30H28FN5O3 526 (100%)
Związek BT
jy Jt -/*^0H XH P O-' 0,08 C23H25FN4O4 441 (100%)
Związek BU
ry 40 0,37 C28H27FN4O3 487 (100%)
Związek BV
lA jPT 0,28 C24H27FN4O4 455 (100%)
rA> Związek BW
ry «500 .,x 0,25 C27H26FN5O3 488 (100%)
Związek BX
05** 0 -0) 0,33 C25H23FN4O4 463 (100%)
Związek BY
PL 199 893 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5
J JJ ToK1 ΆΟ 0,34 C25H27FN4O4 467 (100%)
r Związek BZ
M ιΡΐ jKRo -0 0,38 C24H25FN4O3 437 (10%) 384
A> r Związek CA (100%)
ΓΎ xXo o 0,40 C25H27FN4O3 451 (60%) 384
JC Związek CB (100%)
«c^i (TY 0,26 C23H25FN4O3 425 (40%) 384
rV Związek CC (100%)
CL 1 ij 0,31 C24H27FN4O3 439 (100%)
Związek CD
423
acOp1* a,»—<] 0,24 C23H23FN4O3 (15%) 384
JU Związek CE (100%)
Ka pr ΰ-ΌΚ2 M-O 0,32 C25H27FN4O3 451 (35%) 384
Związek CF (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5
Związek CG w<> 0,32 C26H29FN4O3 465 (100%)
5χ^ό^ζ Związek CH M,W—CB, .«Cl 0,22 C21H21FN4O3 397 (50%) 384 (100%)
Związek CI 0,11 C24H28FN5O3 454 (100%)
2xwa Związek CJ «i0*1 -PCI CB, 0,33 C22H23FN4O3 411 (70%) 384 (100%)
Związek CK A 0,40 C26H31FN4O3 467 (100%)
Compound CL “łM'w^- .BCl 0,30 C22H23FN4O3 411 (60%) 384 (100%)
A? · Związek CM Β,Β—CB, .BCl 0,15 C21H21FN4O3 397 (45%) 384 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5
Związek CN 0,07 C24H28FN5O3 454 (40%) 418 (100%)
Związek CO .κα 0,23 C22H23FN4O3 411 (34%) 384 (100%)
Związek FS a—o” 0,55 C27H29FN4O5 467 (100%)
[WG fj 0 F Związek FT -oo 0,71 C25H27FN4O4 509 (100%)
0 F Związek FU 0,73 C28H31FN4O5 523 (100%)
r Związek FV -o< 0,29 C26H27FN4O5 495 (100%)
Gag cj 0 Związek FW -O 0,76 C24H25FN4O3S 469 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5
i ° B—|/ \*° \_P% 0,4 C24H25FN4O5S 501 (100%)
P Związek FX
O o χΧχ/Χ- o <Ł 0,62 C26H29FN4O4 481 (100%)
r Związek FY
c S^-CPrO>.„ -Ό 0,59 C25H27FN4O4 467
J 0 Ρ» (100%)
P Związek FZ
>^Μ 0—' |) -ó 0,71 C26H29FN4O4 481
/Z Ύ ° (100%)
T Związek GA
vr^^· kx f ^χΗ^γ'θ'”’ 5 0 ’Ό. OB 0,53 C24H25FN4O4 453 (100%)
T Związek GB
N^P O z<~ i 0 -O-\ 0,58* C26H29FN4O4 481 (100%)
P Związek GC
Οχ θ' iRpO~‘ 0 Pa. 0,72 C27H31FN4O4 495 (100%)
P Związek GD
PL 199 893 B1
P r z y k ł a d 9: Związki CP-DF
Roztwór 5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-yloamina, izomer cis lub trans (1 równoważnik, związek AE lub AF), i odpowiednio podstawiony izocyjanian o wzorze O=C=N-R15 lub O=C=N-L4-R16 [1 równoważnik, patrz tabela 3] w suchym tetrahydrofuranie mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią otrzymując związki CP-CZ przedstawione w tabeli 3. Podane wartości RF oznaczono z użyciem mieszaniny dichlorometanu i metanolu (9:1, v/v) jako eluentu.
Postępując w podobny sposób, ale stosując związek AA lub związek AB, otrzymano związki DA-DF przedstawione w tabeli 3. Podane wartości RF oznaczono z użyciem mieszaniny dichlorometanu i metanolu (9:1, v/v) jako eluentu.
T a b e l a 3
Budowa i numer związku O=C=N-R15 lub O=C=N-L4R16 Rf Wzór cząsteczkowy MH+ (Intensywność)
1 2 3 4 5
r Związek CP 0,46 C26H23FN5O3 474 (100%)
0 A B ____ B ZO τχκχς T Związek CQ 0=C—M— 0,41 C22H24FN5O3 426 (100%)
r Związek CR 0,41 C25H25FN6O4 493 (100%)
X^ b Związek CS ~h 0,50 C27H26FN5O3 488 (70%) 423 (100%)
p_5 z-° Χ'^^'Μ Związek CT “”^-0 0,50 C26H26FN5O3S 508 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5
Związek CU ° O=C==’-^_ o' 0,51 C28H26FN5O4 516 (100%)
Związek CV O=cę=ll— 0,40 C26H24FN5O3 474 (100%)
Związek CW O=C=—<Q 0-OH O 0,36 C27H24FN5O5 MH 516 (100%)
Cl . TjO-OU fxj no Związek CX 0=C~11 l o 0,39 C27H26FN5O3 488 (100%)
5SXXc ΓΎ T Związek CY 0,24 C22H24FN5O3 426 (100%)
11 JL μ __ Związek CZ «=«=^0 0,40 C26H26FN5O3S 508 (100%)
Związek DA 0=ca=w— 0,46 C28H28FN5O3 502 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5
Cl Kz- ΜΧΧ'1 Związek DB O=C=«—/ 0,39 C23H26FN5O3 440 (100%)
XXX DC5 ’ χΜ · Związek DC “-“—0 0,48 C27H26FN5O3 489 (100%)
Χνυ r Związek DD „-=.-0 0,42 C27H26FN5O3 488 (100%)
O. - Χκχναο JM ° r Związek DE O=C=M—> O 0,40 C28H28FN5O3 502 (100%)
JM ° r Związek DF o—c—u—C 0,23 C23H26FN5O3 440 (100%)
P r z y k ł a d 10: Związki DG-DU
Roztwór 5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-yloaminy, izomer cis lub trans (1 równoważnik, związek AE lub AF), odpowiednio podstawionego izotiocyjanianu o wzorze S=C=N-R15 lub S=C=N-L4-R16 [1 równoważnik, patrz tabela 3] [1 równoważnik] w suchym tetrahydrofuranie ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią i oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii na żelu krzemionkowym, z eluowaniem mieszaniną dichlorometanu i metanolu (9:1 v/v), otrzymując związki DG-DK przedstawione w tabeli 4. Podane wartości RF oznaczono z użyciem mieszaniny dichlorometanu i metanolu (9:1, v/v) jako eluentu.
Postępując w podobny sposób, ale stosując związek AA lub związek AB, otrzymano związki DL-DU przedstawione w tabeli 4. Podane wartości RF oznaczono z użyciem mieszaniny dichlorometanu i metanolu (9:1 ,v/v) jako eluentu.
PL 199 893 B1
T a b e l a 4
Budowa i numer związku S=C=N-R15 lub s=c=n-l4-r16 Rf Wzór cząsteczkowy MH+ (Intensywność)
1 2 3 4 5
Związek DG 0,46 C26H31FN6O3S 527 (100%)
/X i Związek DH “X 0,46 C25H24FN5O3S 494 (100%)
Związek DI r=C=M— 0,32 C25H23FN6O2S 491 (100%)
Ο-χΑ r~\$S λλΚλ\ '0 X? Λ—** Związek DJ F=C—W- Q-j 0 0,50 C28H26FN5O4S 548 (100%)
Związek DK 0,24 C27H24FN5O4S 534 (100%)
Związek DL •=***-0 0,23 C26H25FN6O2S 505 (100%)
r Związek DM •=«=»-A f~\ 0,16 C27H33FN6O3S 541 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 4
1 2 3 4 5
ζλ 0 iXWO * s fisscssłi—ύ b 0,37 C26H26FN5O3S 508 (100%)
r Związek DN
Ύ [GpyC-G -N s ga^asit 0,40 C29H28FN5O4S 562 (100%)
r' Związek DO
Β·Χ Xj<k 1 XX ΧχΧΧ —rf22 0,48 C29H28FN5O4S 562 (100%)
F Związek DP
»FX Uk ry xXdok’^ o 0,46 C26H26FN5O3S 508 (100%)
rAX Związek DQ
if^j \^· jO VOH . & >χχρ •=c=w-O^0K 0,13 C28H26FN5O4S 548 (100%)
Związek DR
-''Χ u J0 . yfi XK)X —-O 0,28 C26H25FN6O2S 505 (100%)
F Związek DS
κ^Χι £X O „ kr-''7 000 f=c^~xKQ: 0,35 C27H33FN6O3S 541 (100%)
F Związek DT
PL 199 893 B1 cd. tabeli 4
1 2 3 4 5
η. . kCk’ Związek DII 0,50 C28H26FN5O4S 548 (100%)
P r z y k ł a d 11: Zwią zki DV-EM
Mieszany roztwór 5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-yloaminy, izomer cis lub trans (1 równoważnik, związek AE lub AF) i trietyloaminy [1 równoważnik] w suchym tetrahydrofuranie potraktowano odpowiednio podstawionym chlorkiem kwasowym o wzorze Cl-C(=O)-R15 lub Cl-C(=O)-L4-R16 [1 równoważnik, patrz 10 tabela 4]. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 15 godzin mieszaninę reakcyjną odparowano otrzymując związki DV-ED przedstawione w tabeli 5. Podane wartości RF oznaczono z użyciem mieszaniny dichlorometanu i metanolu (9:1, v/v) jako eluent.
Postępując w podobny sposób i stosując związek AA lub AA, otrzymano związki EF-EM przedstawione w tabeli 5. Podane wartości RF oznaczono z użyciem mieszaniny dichlorometanu i metanolu (9:1, v/v) jako eluent.
T a b e l a 5
Budowa i numer związku Cl-C(=O)-R15 lub Cl-C(=O)-L4-R16 Rf Wzór cząstkowy MH+ (Intensywność)
1 2 3 4 5
J0 Λ 0,41 C21H21FN4O3 397 (100%)
Związek DV
ΧΧ, ji X? f«c αΛΧ) 0,42 C27H25FN4O3 473 (100%)
Związek DW
Pr αΛΟ 0,46 C26H29FN4O3 465 (100%)
Związek DX
«Ά ju A?* Α-Χ) 0,58 C28H27FN4O4 MH 501 (100%)
Związek DY
PL 199 893 B1 cd. tabeli 5
1 2 3 4 5
Związek DZ JUJO 0,52 C28H27FN4O4 503 (100%)
Związek ΕΑ Λ 0,34 C21H21FN4O3 397 (100%)
τ Związek ΕΒ «W 0,49 C27H25FN4O3 473 (100%)
Związek EC Ao 0,51 C26H29FN4O3 465 (100%)
IL xL s λ_ z.° T Związek ED αΛΌ 0,52 C26H23FN4O3 459 (100%)
n ł X X ° r Związek EE ,ΛΧ 0,55 C29H29FN4O4 517 (100%)
χτ· ’ Związek EF α1Ό 0,33 C27H25FN4O3 473 (100%)
’Χί κ V 0ΧΚ3Χ * Związek EG A 0,22 C22H23FN4O3 411 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 5
1 2 3 4 5
Ci . yjO TZ-rF Związek EH «ΑΧ» 0,30 C28H27FN4O3 486 (100%)
Związek El A 0,29 C27H31FN4O3 479 (100%)
Av AA 0 » Związek EJ Λ 0,18 C22H23FN4O3 411 (100%)
o. „ AAAv. £Γ Π0 Związek EK 7 0,45 C28H27FN4O3 487 (100%)
CX - ΧΐΧ^νΟ zU 0 F Związek EL A 0,45 C27H31FN4O3 479 (100%)
o« o-' i>D<vO AA 0 F Związek EM A 0,45 C27H25FN4O3 473 (100%)
P r z y k ł a d 12: Zwią zki EN-ER
Roztwór 5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-yloaminy, izomer cis (1 równoważnik, związek AE), trietyloaminy (1-2 równoważniki) i bezwodnika glutarowego (1 równoważnik) w suchym tetrahydrofuranie ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano otrzymując kwas 4-{2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-masłowy, izomer cis (związek EN). MH+ 469. RF 0,12 {oznaczony z użyciem mieszaniny dichlorometanu i metanolu (9:1, v/v) jako eluentu}.
Postępując w podobny sposób, ale stosując związek AB i bezwodnik glutarowy, otrzymano kwas 4-({2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-karbamoilo]-masłowy, izomer cis (związek EO). MH+ 483. RF 0,10 {oznaczony z użyciem mieszaniny dichlorometanu, pentanu, metanolu i amoniaku (55:25:18:2, v/v) jako eluentu}.
PL 199 893 B1
Postępując w podobny sposób, ale stosując związek AE i bezwodnik bursztynowy, otrzymano kwas 4-{2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-propionowy, izomer cis (związek EP). MH+ 455. RF 0,18 [oznaczony z użyciem mieszaniny dichlorometanu i metanolu (9:1, v/v) jako eluentu}.
Postępując w podobny sposób, ale stosując związek AB i bezwodnik bursztynowy, otrzymano kwas 4-{2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-karbamoilo)-propionowy, izomer cis (związek EQ). MH+ 469. RF 0,10 {oznaczony z użyciem mieszaniny dichlorometanu, pentanu, metanolu i amoniaku (55:25:18:2 v/v) jako eluentu}.
Postępując w podobny sposób, ale stosując związek AA i bezwodnik bursztynowy, otrzymano kwas 4-({2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-karbamoilo)-propionowy, izomer trans (związek ER). MH+ 469. RF 0,11 {oznaczony z użyciem mieszaniny dichlorometanu, pentanu, metanolu i amoniaku 20 (55:25:18:2,v/v) jako eluentu}.
P r z y k ł a d 13: Zwią zki ES-FB
Roztwór 5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-yloaminy, izomer cis [1 równoważnik, związek AE], i trietyloaminy [1 równoważnik] w tetrahydrofuranie potraktowano chlorkiem metanosulfonylu [1 równoważnik]. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 48 godzin mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość poddano preparatywnej chromatografii grubowarstwowej na krzemionce, z eluowaniem mieszaniną dichlorometanu i metanolu (9:1, v/v), otrzymując N-{2-(5-[4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanosulfonamid, izomer cis (związek ES). MH+ 433. RF 0:42 {oznaczony z użyciem mieszaniny dichlorometanu i metanolu 5 (9:1,v/v) jako eluentu}.
Postępując w podobny sposób, ale stosując związek AA lub związek AB i odpowiednio podstawiony chlorek sulfonylu o wzorze Cl-SO2-R15 lub Cl-SO2-L4-R15, otrzymano związki ET-FB przedstawione w tabeli 6. Podane wartości RF oznaczono z użyciem mieszaniny dichlorometanu i metanolu (9:1, v/v) jako eluentu.
T a b e l a 6
Budowa i numer związku CLSO2-R15 lub Cl-SO2-L4-R15 Rf Wzór cząstkowy MH+ (Intensywność)
1 2 3 4 5
Μ V ΏΟΌΡ Związek ET fl opxci 0,21 C21H23FN4O4S 447 (100%)
Ol . Ά'χ ςό-Όορ Związek EU 8 O^jci 0,28 C26H25FN4OS 509 (100%)
Ol . oko 00' ’ Związek EV Cl. P 0,29 C27H27FN4O4S 523 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 6
1 2 3 4 5
Związek EW 0,30 C24H23FN4O4S2 515 (100%)
Związek EX 'V i 0,30 C25H26FN5O5S 528 (100%)
ij Λ r Związek EY T 0,32 C21H23FN4O4S 447 (100%)
Ol _ Γ Związek EZ ό 0,53 C26H25FN4O4S 509 (100%)
Ol o Związek FA <§L·» 6 0,50 C24H23FN4O4S2 515 (100%)
P Związek FB w—o 0,50 C25H26FN5O5S 528 (100%)
P r z y k ł a d 14: Zwią zki FC-FJ
Roztwór estru benzylowego kwasu ({2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-etylo)-karbaminowego, izomer trans (związek FI) potraktowano palladem, 5% aktywowanym, na węglu, i mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład ziemi okrzemkowej i odparowano do sucha. Pozostałość poddano preparatywnej chromatografii grubowarstwowej na krzemionce, z eluowaniem dichlorometanem i metanolem (7:3 v/v), otrzymując 3-amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-propionamid, izomer trans (związek FC). MH+ 426. RF 0,04 oznaczony z użyciem mieszaniny dichlorometanu i metanolu (7:3, v/v) jako eluentu.
Postępując w podobny sposób, ale stosując związek FJ, otrzymano 3-amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-propionamid, izomer cis
PL 199 893 B1 (związek FD). MH+ 426. RF 0,04 oznaczony z użyciem mieszaniny dichlorometanu i metanolu (7:3, v/v) jako eluentu.
Postępując w podobny sposób, ale stosując związek FK, otrzymano 4-amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-butyroamid, izomer trans (związek FE). MH+ 440. RF 0,03 oznaczony z użyciem mieszaniny dichlorometanu i metanolu (7:3, v/v) jako eluentu.
Postępując w podobny sposób, ale stosując związek FL, otrzymano 4-amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-butyroamid, izomer cis (związek FF). MH+ 440. RF 0,03 oznaczony z użyciem mieszaniny dichlorometanu i metanolu (7;3, v/v) jako eluentu.
Postępując w podobny sposób, ale stosując związek FM, otrzymano 2-amino-N-[2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}acetamid, izomer trans (związek FG). MH+ 412. RF 0,01 oznaczony z użyciem mieszaniny dichlorometanu i metanolu (9:1, v/v) jako eluentu, z dwoma rozwijaniami.
Postępując w podobny sposób, ale stosując związek FN, otrzymano 2-amino-N-(2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}acetamid, izomer cis (związek FH). MH+ 412. RF 0,03 oznaczony z użyciem mieszaniny dichlorometanu i metanolu (9:1, v/v) jako eluentu, zdwoma rozwijaniami.
P r z y k ł a d 15: Związki FI-FP
Roztwór 5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-yloaminy, izomery cis i trans [1 równoważnik, związek AG], N-benzyloksykarbonylo-e-alaniny, [1 równoważnik], chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu [1,1 równoważnika], N,N-diizopropyloetyloaminy [3 równoważniki] i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu [1,1 równoważnika] w suchym dimetyloformamidzie ogrzewano w 90°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, odparowano. Pozostałość wymieszano z octanem etylu (12 ml) i wodą (12 ml) Fazę organiczną oddzielono i odstawiono w temperaturze pokojowej. Wykrystalizowaną substancję stałą odsączono otrzymując ester benzylowy kwasu (3-(2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-etylo)-karbaminowego, izomer trans (związek FI). Przesącz poddano preparatywnej chromatografii na krzemionce, z eluowaniem mieszaniną dichlorometanu i pentanu (9:1, v/v), otrzymując ester benzylowy kwasu (3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-etylo)-karbaminowego, izomer cis (związek FJ).
Postępując w podobny sposób, ale stosując kwas N-benzyloksykarbonylo-4-aminomasłowy, otrzymano ester benzylowy kwasu (3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-propylo)-karbaminowego, izomer trans (związek FK) i ester benzylowy kwasu (3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-propylo)-karbaminowego, izomer cis (związek FL).
Postępując w podobny sposób, ale stosując N-benzyloksykarbonyloglicynę, otrzymano ester benzylowy kwasu (3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}metylo)-karbaminowego, izomer trans (związek FM) i ester benzylowy kwasu (3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}metylo)-karbaminowego, izomer cis (związek FN).
Postępując w podobny sposób, ale stosując kwas 3-dimetyloamino-propionowy, otrzymano 4-dimetyloamino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-butyroamid, izomery cis i trans, związek FO. MH+ 468. RF 0,32 oznaczony z użyciem mieszaniny dichlorometanu i metanolu (7:3, v/v) jako eluentu.
P r z y k ł a d 16: Związek FP
Roztwór {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanonu, izomer trans (7,43 g, związek AW) w gorącym tetrahydrofuranie (500 ml) potraktowano roztworem kwasu metanosulfonowego (1,578 g) w tetrahydrofuranie. Po odstawieniu w temperaturze pokojowej na 18 godzin mieszaninę reakcyjną przesączono i substancję stałą rekrystalizowano z acetonitrylu z sączeniem na gorąco przez celit, otrzymując metanosulfonian {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans (6,00 g, związek FP) w postaci bladożółtej krystalicznej substancji stałej, t.t. 242-246°C (z rozkładem), [Analiza elementarna: C, 54,76; H, 5,25; N, 10,44; S, 5,89%. Obliczono dla C24H25FN4O4.CH3SO3H: C, 54,73; H, 5,32; N, 10,21; S, 5,84%].
PL 199 893 B1
P r z y k ł a d 17: Związek FO
Roztwór N-{2-[4- (4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-benzamidu, izomer trans (0,85 g, związek FR) w tetrahydrofuranie (100 ml) potraktowano kwasem metanosulfonowym (0,178 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut, odparowano do sucha i wysuszono pod wysoką próżnią . Stałą pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu zawierającego minimalną objętość acetonitrylu, otrzymując metanosulfonian N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-[pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3] dioksan-5-ylo}-benzamidu, izomer trans (1,20 g, związek FQ) w postaci żółtej, krystalicznej substancji stałej, t.t. 165-169°C. [Analiza elementarna: C, 57,93; H, 5,41; N, 8,73%. Obliczono dla C26H23FN4O3.CH3SO3H.CH3CO2C2H5: C, 52,94; H, 5,123; N, 9,88%].
P r z y k ł a d 18: Związek FR
Mieszaną zawiesinę 5-metylo-2-(5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-yloaminy, izomer trans (1,76 g, związek AF), kwasu benzoesowego (0,67 g) i diizopropyloetyloaminy (1,39 ml) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) potraktowano {heksafluorofosforanem O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametyluroniowym} (1,88 g) w atmosferze azotu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha. Pozostał o ść wymieszano z octanem etylu (70 ml) i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml). Fazę organiczną przemyto 2 razy wodą (50 ml), a następnie solanką (30 ml) i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na krzemionce z eluowaniem octanem etylu, otrzymując N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-benzamid, izomer trans (0,85 g, związek FR) w postaci kremowej substancji stałej, t.t. 235-236°C. RF: 0,42 oznaczony z użyciem mieszaniny dichlorometanu i metanolu (9:1, v/v) jako eluentu. MH+ 459.
P r z y k ł a d 19: Związek AW
Sposób A: Kwas 2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowy, izomer trans (7,70 g, związek AH) dodano porcjami do mieszanego 5 chlorku tionylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1-25 godzin i odparowano. Pozostałość azeotropowano z suchym toluenem i otrzymano surowy chlorek kwasowy. Potraktowano go suchym dichlorometanem (150 ml), a następnie morfoliną (30 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny i odparowano. Pozostałość wymieszano z octanem etylu (250 ml) i nasyconym roztworem wodorowę glanu sodu (200 ml). Nierozpuszczalny produkt na granicy faz odsączono i przemyto metanolem (10 ml), a następnie wodą (20 ml) i eterem dietylowym (20 ml), otrzymują c {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans (7,63 g, związek AW), t.t. 288-291°C. MH+ 453.
Sposób B: 4-[2-(Dimetoksymetylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-4-imidazolilo]pirydynę (62,7 g) i 3-hydroksy-2-(hydroksymetylo)-2-metylo-1-morfolino-1-propanon (44,8 g, przykład wzorcowy 6) dodano do toluenu (440 ml), w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano i ogrzewano we wrzeniu z nasadką Deana-Starka przez 20 minut. Dodano N,N-dimetyloformamid (160 ml) i kwas metanosulfonowy (2 ml) i mieszaninę ogrzewano łagodnie we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, usuwając łącznie 150 ml ze stosunkowo równomierną szybkością. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią w celu usunię cia moż liwie jak największej iloś ci toluenu. Otrzymaną zawiesinę potraktowano trietyloaminą (8 ml), a następnie wkroplono wodę (600 ml) w ciągu 1 godziny. Mieszaninę przesączono otrzymując wilgotną, surową, stałą mieszaninę izomerów cis i trans po przemyciu wodą i odsączaniu placka filtracyjnego przez 1 godzinę. Materiał ten mieszano w metanolu (350 ml), po czym mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut, a następnie schłodzono do 5°C. Substancję stała odsączono, po czym przemyto metanolem otrzymując {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans (46,4 g, związek AW), t. t. 214°C (z rozkładem), 1H NMR (δ, CDCl3): 10. 8,52 (d, 0,6H); 8,39 (d, 1,4H); 7,32-7,49 (m, 4H); 7,29 (t, 1,4H); 7,13 (t, 0,6H); 5,59 (s, 1H); 4,07 (s, 4H); 3,51 (bd, 8H); 1,56 (s, 3H).
P r z y k ł a d 20: Związek GE
Mieszaną zawiesinę {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanonu, izomer trans (4,52 g, związek AW) w mieszaninie etanolu i metanolu (45 ml, 95:5, v/v) potraktowano wodnym roztworem kwasu bromowodorowego (1-2 ml, 48%). Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną, a następnie dodano wody (15 ml), po czym mieszaninę ponownie ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną. Powstały roztwór pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej, a następnie przesączono. Substancję stałą przemyto 3 razy mieszaniną etanolu i metanolu (10 ml, 95:5, v/v), otrzymując dihydrat monobromowodorku
PL 199 893 B1 {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}morfolin-4-ylo-metanonu, izomer trans (4,5 g, związek GE) w postaci białawej, krystalicznej substancji stałej, t.t. 276-277°C (z rozkładem), 1H NMR (CD3)2SO: δ 1,53 (s, 3H), 3,49 (bd, 8H), 4,08 (s, 4H), 5,64 (s, 1H), 7,36 (t, 2H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,84 (d, 2H), 8,63 (d, 2H).
P r z y k ł a d 21: Związek GF {2-[4-(4-Fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans (25-2 g, związek AW), mieszano w izopropanolu (300 ml), potraktowano stężonym kwasem solnym (5 ml) i wodą (440 ml), po czym mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, a następnie przesączono. Substancję stałą przemyto izopropanolem otrzymując dihydrat monochlorowodorku (2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1-3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanonu, izomer trans (22,5 g, związek GF) w postaci białawej substancji stałej, t.t. 245-248°C (z rozkładem), 1H NMR (CD3)2SO: δ 1,58 (s, 3H) , 3,55 (bd, 8H), 4,12 (s, 4H), 5,68 (s, 1H), 7,49 (t, 2H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,68 (d, 2H).
P r z y k ł a d 22: Związek GG {2-[4-(4-Fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans (4,52 g, związek AW), mieszano w mieszaninie etanolu i metanol (45 ml, 95:5, v/v), potraktowano kwasem d-10-kamforosulfonowym (2,55 g). Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną i otrzymany roztwór pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Otrzymaną substancję stałą odsączono i przemyto 3 razy mieszaniną etanolu i metanolu (10 ml, 95:5, v/v), sól otrzymując {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanonu z kwasem d-10-kamforosulfonowym, izomer trans (6,0 g, związek GG) w postaci bladożółtych kryształów, t.t. 265-267°C (z rozkładem), 1H NMR (CD3)2SO: δ 0,74 (s, 3H),1,05 (s, 3H), L33-1-43 (m, 2H), 1,58 5 (s, 3H),1,80 (d, 1H), 1,81,1,89 (m, 1H),1,94 (t, 1H), 2,24 (dt, 1H), 2,49 (d, 1H), 2,64-2,72 (m, 1H), 2,89 (d, 1H), 33,53 (d, 8H), 4,12 (s, 4H), 5,69 (s, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,57-7,63 (m, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,68 (d, 2H).
P r z y k ł a d 23 :10. Związki GH-HK (a) Roztwór {2-[4-{4-fluorofenylo)-5-(2-metanosulfonylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans (1 równoważnik, związek KH) i cyklopropyloaminy (5 równoważ ników) w suchym dimetyloformamidzie ogrzewano w 100°C przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie C18 Dynamax 60A stosując eluowanie gradientowe mieszaniną acetonitrylu i wody jako fazą ruchomą (0-2 minuta 20% acetonitryl; 3-16 minuta podwyższenie do 80% acetonitrylu; 17 minuta do końca analizy 80% acetonitryl) i detekcje UV przy 238 nm, otrzymując {2-[5-(2-cyklopropyloaminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans (związek GH), czas retencji HPLC = 8,0 minut. MH+ 509.
(b) Postępując w podobny sposób jak w przykładzie 23 (a), ale zastępując cyklopropyloaminę odpowiednio podstawioną aminą o wzorze HNY4Y5 [5 równoważników, patrz tabela 7], otrzymano związki GI-HK z tabeli 7. W przypadku związku GI reakcję prowadzono bez dimetyloformamidu w szczelnie zamkniętym naczyniu. W przypadku związku GW litio-anion aniliny (wytworzony przez reakcję aniliny z butylolitem w tetrahydrofuranie w standardowych warunkach reakcji) zastosowano jako zamiennik cyklopropyloaminy. Związki GI-GL otrzymano jako substancje stałe w wyniku potraktowania surowego produktu reakcji acetonitrylem. Wartości RT podane w tabeli 7 oznaczają czasy retencji w wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej wyznaczonych w kolumnie C18 Dynamax 60A, z zastosowaniem eluowania gradientowego mieszaniną acetonitrylu i wody jako fazą ruchomą (0-12 minuta 5% acetonitrylu podwyższenie do 80% acetonitrylu; 12 minuta do końca analizy 80% acetonitrylu). Podane wartości RF z tabeli 7 oznaczono z użyciem mieszaniny octanu etylu i metanolu (19:1, v/v) [eluent dla związków HJ i HK stanowiła mieszanina dichlorometanu i metanolu (9:1, v/v)].
PL 199 893 B1
T a b e l a 7
Budowa i numer związku HNY4Y5 Rt Rf Wzór cząsteczkowy MH+ (Intensyw- ność)
1 2 3 4 5 6
Związek GI «. 9 C23H25FN6O4 469 (100%)
Związek GJ ( 0,5 C25H29FN6O4 497 (100%)
Związek GK «,ίΓ^Χ^^ΌΧ 0,07 C26H31FN6O5 527 (100%)
\ Związek GL - 0,19 C26H31FN6O5 527 (100%)
Związek GM »«— 9 C24H27FN6O4 483 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 7
1 2 3 4 5 6
Związek GN mO-C 10 C31H38FN7O6 624 (100%)
Związek GO *-O 11 C29H35FN6O4 551 (100%)
0cyo Związek GP «,ΙΓ^\^-OM 8 C25H29FN6O5 513 (100%)
0ΐΗχο Związek GQ — 6 C25H30FN7O4 512 (100%)
Związek GR 7 C29H33FN8O4 577 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 7
1 2 3 4 5 6
Związek GS ^O 7 C30H38FN7O5 596 (100%)
/-JPh jyw3 Związek GT 11 C30H31FN6O4 559 (100%)
X ^XX)yO Związek GU M-f 11 C31H33FN6O4 573 (100%)
Ύ ^ΧΧΟγΟ Związek G V X 11 C31H33FN6O4 573 (100%)
Związek GW 11,5 C29H29FN6O4 545 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 7
1 2 3 4 5 6
0 Związek GX “O 10 C28H33FN6O4 537 (100%)
9 HH h Związek GY A3 7 C29H30FN7O4 560 (100%)
o ^NM N^N H AhĄ9 Związek GZ AO 7 C29H30FN7O4 560 (100%)
? X Związek HA “A? 7 C29H30FN7O4 560 (100%)
? NH A H Ahao Związek HB Η,Ν^°Ί 10,5 C28H29FN6O5 549 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 7
1 2 3 4 5 6
„A„ ιι 7 Μ Związek HC 13 C28H29FN6O4S 565 (100%)
NH 1! Λ Χηλό ,υ · Związek UD 9 C28H33FN6O5 553 (100%)
ό N Λν m U 1 <M ΧΚ3$Ο Związek HE Ζ“λ H\_o- 7 C28H34FN7O4 552 (100%)
2 Związek HF /~\ Η\Λ 9 C27H31FN6O5 539 (100%)
\ W^N H ry o-7 y ρ-'Χΐ^ Związek HG 8 C27H33FN6O5 541 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 7
1 2 3 4 5 6
1 Λ N^N H U 1 py· .-y FPP Związek HH 7 C28H36FN7O4 554 (100%)
'3 Λ „ ϊ>Ηχο X> 0 Związek HI 1 HjN^^-N's 7 C27H34FN7O4 540 (100%)
HO^O ''NH N^N „ FX> Związek HJ WH HZN 0 0,22 C25H27FN6O6 527 (100%)
HO^O «X» „ Związek HK Η,Ν^^ΟΗ 0,24 C26H29FN6O6 541 (100%)
(d) Postępując w podobny sposób jak w przykładzie 23 (b), ale stosując 2-[4-(4-fluorofenylo)-5(2-metylosulfonylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo)-5,5-dimetylo-[1,3]dioksan (związek KI), otrzymano związki HL-IN z tabeli 7a.
T a b e l a 7a
Budowa i numer związku hny4y5 Rt Wzór cząstkowy MH+ (Intensywność)
1 2 3 4 5
NH, Λ ^Ύ-Γχ .y-N o—' F Związek HL NH, 10,31 C19H20FN5O2 370 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 7a
1 2 3 4 5
''νη •fS Η Ο-y . A >-< _X O_/ Związek HM / H,N 10,58 C20H22FN5O2 384 (100%)
fS H ΧΑη p-\> A >4 X JL^r*N o— Związek HN / HN \ 10,88 C21H24FN5O2 398 (100%)
N^N u II J i1 „ AtWA o—7 Związek HO h2n-<J 11,05 C22H24FN5O2 410 (100%)
Q Λ „ Αθ-<Χ F Związek HQ H,N-O 12,7 C25H30FN5O2 452 (100%)
V X N 7 H ?~\S O—7 Związek HR Η,Ν-Ά,ΟΗ 9,76 C21H24FN5O3 414 (100%)
X N^N H 9~\s A _X °~' Związek HS 8,85 C21H25FN6O2 413 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 7a
1 2 3 4 5
Ο-\^ Λ Η^Ν Η Związek ΗΤ 9,16 C25H25FN7O2 478 (100%)
α ,χ, « ΌΧ- ,°~\s χ ~Χ Związek HU 9,15 C26H33FN6O3 497 (100%)
X ώ ·η ο Jf χ~( _χ χ^Χ'Ν Ο—7 F Związek HV HJN'^X/V'OH 9,68 C22H26FN5O2 428 (100%)
Ρ·»“Λ Λ Ml i1 ,°~\s jT _X °“f F Związek HW Η,Ν^,ρκ 12,4 C26H26FN5O2 446 (100%)
n»^z X Ml M χό-Γχ 0— Związek HX zph H,N-^ 13,01 C27H28FN5O2 474 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 7a
1 2 3 4 5
Ρίκ II 1 ΧΧ-Ν jf 4>—( /x O-7 Związek HY Η,Ν-ς 13,01 C27H28FN5O2 474 (100%)
9 JJ1 N^N H N °~/ Związek HZ η»νΌ 12,53 C25H24FN5O2 446 (100%)
$ N^N H ΧγΧΎ Związek IA „o 12,23 C24H28FN5O2 438 (100%)
Ol X1 N^N „ ,χΧ* Związek IB 8,97 C25H25FN6O2 461 (100%)
X «X» „ Związek IC no 8,87 C25H25FN6O2 461 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 7a
1 2 3 4 5
Ος Λ „ ΧΑρ Ρ-ΛΖ Λ_Χ o_y Związek ID •X 8,94 C25H25FN6O2 461 (100%)
A Λ . kAyl! °-\y Jf0J*N °~/ Związek IE H,Np£l 11,99 C24H24FN5O3 450 (100%)
A NH M^N H Związek IF *Ί} 12,3 C24H24FN5O2S 466 (100%)
A NH nAk h Aw}( Związek IG 11,29 C24H28FN5O3 454 (100%)
1 0 X N^N H ΑΐΆ_χΜ ,°—\ z jT />-X o_/ Związek IH r~\ Η\Χ“ 9,43 C24H29FN6O2 453 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 7a
1 2 3 4 5
ę ,<r ° Związek IJ /—\ H\_y° 11,1 C23H26FN5O3 440 (100%)
1 \ X N^N H Pp 0-n. jf _x 0—7 Związek IK 11,1 C23H28FN5O2 442 (100%)
T N^N H °-\z Λ ZX 0-7 Związek IL 10,78 C22H26FN5O3 428 (100%)
1 Λ T N^N „ p-\s jf χ 0-7 Związek IM 9,07 C24H31FN6O2 455 (100%)
S‘N'X s Λ ^υρζχ Związek IN 1 HłNx^-'N^ 9,14 C23H29FN6O2 441 (100%)
PL 199 893 B1 (f) Postępując w podobny sposób jak w przykładzie 23 (a), ale stosując {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfonylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}metanol, izomer trans, (związek KJ) i zastępując cyklopropyloaminę ciekłym amoniakiem oraz prowadząc reakcję pod ciśnieniem przez 2 dni, po preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym [z eluowaniem mieszaniną dichlorometanu, metanolu i amoniaku (90:10:2, v/v/v)] otrzymano {2-[5-(2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo]-metanol, izomer trans (związek I0) w postaci białej substancji stałej. MH+ 386. RF: 0,41 (rozpuszczalnik podany bezpośrednio powyżej).
P r z y k ł a d 24: Związki IP-IW (a) Mieszany roztwór {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metanosulfonylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanonu, izomer trans, (1 równoważnik, związek KB) i odpowiednio podstawionego alkoholu lub fenolu [5 równoważników, patrz tabela 8] w suchym dimetyloformamidzie, w temperaturze pokojowej, potraktowano wodorkiem sodu [6 równoważników]. Po mieszaniu przez 16 godzin mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość wymieszano z wodą i octanem etylu. Fazę organiczną odparowano otrzymując związki IP-IW przedstawione w tabeli 8. Podane wartości RF z tabeli 8 oznaczono z użyciem mieszaniny octanu etylu i metanolu (9:1, v/v) jako eluentu [eluent w przypadku związku IT stanowiła mieszanina octanu etylu i metanolu (1:1, v/v)].
T a b e l a 8
Budowa i numer związku r17oh Rf Wzór cząsteczkowy MH+ (Intensywność)
1 2 3 4 5
i - ϊχκχ-ο F Związek IP HOX 0,37 C24H26FN5O5 484 (100%)
ca.. A0 Związek IQ —0 0,45 C30H30FN5O5 560 (100%)
0. . Związek IR Ό 0,41 C29H28FN5O5 546 (100%)
X F Związek IS 0,28 C26H30FN5O6 528 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 8
1 2 3 4 5
1 Λ II ? Μ Χηλ-ο JU ° Związek ΙΤ 1 0,19 C27H33FN6O5 541 (100%)
Ν-^Μ η Χηλό ,Ο · Związek IU Ό 0,43 C29H34FN5O5 552 (100%)
Λ Αν „ Χηλό AJ · Związek IW “θΎ 0,43 C26H30FN5O5 512 (100%)
(c) Postępując w podobny sposób jak w przykładzie 24 (a), ale stosując 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfonylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5,5-dimetylo-[1,3]dioksan (związek KI), otrzymano związki IY-JE z tabeli 8a.
T a b e l a 8a
1 2 3 4 5
X ιι ϊ * ·Ο-\ ✓ FX> Związek ΙΥ \ o z 11.44 C20H21FN4O3 386 (100%)
οα.. Λ* Związek IZ H°O0 13.40 C26H25FN4O3 461 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 8a
1 2 3 4 5
μ 11 JL χ0~Ο< Związek JA HO^/55%. V 13.15 C25H23FN4O3 447 (100%)
\ ,1 7 H Ον ,°—\ ✓ >—(IX o—' Związek JB HO'^0 11.08 C22H25FN4O4 429 (100%)
1 Y Związek JC H0XX^'N>' 9.60 C23H28FN5O3 442 (100%)
ę.. X ·* Związek JD Ό 13.52 C25H29FN4O3 453 (100%)
0 H yY * Związek JE HO^/ 12.14 C22H25FN4O3 413 (100%)
P r z y k ł a d 25: Związki JF-KG (a) Roztwór 2,2,2-trifluoro-N-[2-(4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metanosulfonylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo}-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo]acetamidu, izomer cis, (1 równoważnik, związek KP) i odpowiednio podstawionej aminy o wzorze HNY4Y5 [5 równoważników, patrz tabela 9] w suchym dimetyloformamidzie ogrzewano w 100°C przez 8 godzin (lub w przypadku związku JF prowadzono reakcję bez rozpuszczalnika w reaktorze ciśnieniowym). Mieszaninę reakcyjną potraktowano następnie wodnym
PL 199 893 B1 roztworem węglanu potasu (2 równoważniki), a potem ogrzewano w 100°C przez 24 godziny. Mieszaninę wymieszano z wodą i dichlorometanem. Fazę organiczną oddzielono, odparowano, a pozostałość poddano wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej w kolumnie C18 Dynamax 60A, stosując eluowanie gradientowe mieszaniną acetonitrylu i wody jako fazą ruchomą (0-3 minuta 20% acetonitrylu; 2-15 minuta podwyższenie do 80% acetonitrylu; 16 minuta do końca analizy 80% acetonitrylu) i detekcję UV przy 254 nm, otrzymując związki JF-KG przedstawione w tabeli 9. Wartości RT podane w tabeli 9 oznaczają czasy retencji w wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej, oznaczone w sposób opisany powyżej.
T a b e l a 9
Budowa i numer związku hny4y5 Rt (minuty) Wzór cząstkowy MH+ (Intensywność)
1 2 3 4 5
NH, ΧτΧχ· N O—7 Związek JF NH, 11.41 C18H19FN6O2 371 (100%)
''NH X» „ o-/ F Związek JG / Η2Ν 11.65 C19H21FN6O2 385 (100%)
X \XvN ,0_\ NH. I>-< _k 0_/ Związek JH / HN \ 11.85 C20H23FN6O2 399 (100%)
Ϊ N^N „ Χ'μΥ Związek JI H/i-O 12.10 C21H23FN6O2 411 (100%)
Φ X °~' Związek JJ H,N—<QAlH 2.70 C23H28FN7O2 454 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 9
1 2 3 4 5
9 χ Ν^Ν Η ΆίΑχ Ν 0_y Związek JK •mO 10.91 C24H29FN6O2 453 (100%)
Η a X Ν^*Ν Η Jj^jN Ο-Ζ Związek JL HjN-d^OH 10.30 C20H23FN6O3 415 (100%)
IjlH, X Μ^Ν Η ΑηΧ Związek JM H,N'x\*'NHł 1.96 C20H24FN7O2 414 (100%)
Μ*** X Μ^*Μ u Związek JN AN 1.98 C24H27FN8O2 479 (100%)
I N^H M ,A:>' Związek JO •^O 2.02 C25H32FN7O3 498 (100%)
A X N^N H Związek JP H,N—~OH 10.40 C21H25FN6O2 413 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 9
1 2 3 4 5
Ph—\ Λ N^N Η Związek JQ Η,Ν^-Ph 10.18 C25H25FN6O2 461 (100%)
Ph^x NH Αν h ^ν/χ J0J~~N 0_/ Związek JR Ph H2N-ę 10.91 C26H27FN6O2 475 (100%)
Phy.»% NH N^N H ^rV<oX o-/ F Związek JS Η,»-/” 10.91 C26H27FN6O2 475 (100%)
9 NH νΆ h WhX Jj0JN 0-/ Związek JT ««-O 11.01 C24H23FN6O2 447 (100%)
0 N^N u » I ” AWT N F Związek JU O 13.15 C23H27FN6O2 439 (100%)
a Λ „ Związek JV 3,95 C24H24FN7O2 462 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 9
1 2 3 4 5
A Λ » Ατ’ΧΆ' Ο—7 Związek JW Η·Ί0 2.14 C24H24FN7O2 462 (100%)
Ol ΝΗ N^N H o—/ F Związek JX “•Ά 1.96 C24H24FN7O2 462 (100%)
A Λ „ ΑτΑχ θ'-7 Związek JY ι<ύ 11.93 C23H23FN6O3 451 (100%)
Λ H ^SrW^· Związek JZ lOi 12.10 C23H23FN6O2S 467 (100%)
A Λ » L^\V-(’3C o—7 Związek KA κ,Ν^γ^ 12.44 C23H27FN6O3 455 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 9
1 2 3 4 5
ό Λ. „ Związek KB r~\ H\_P~ 2.10 C23H28FN7O2 454 (100%)
0 Ν^Ν Η ^ιΌχ· j0^jN 0-7 Związek KC HN? 0 v__/ 12.20 C22H27FN6O3 441 (100%)
I \ Λ* Ν^Ν Μ II 1 < j0*jn 0-7 Związek KD Η,Ν'^^'Ο'' 11.10 C22H27FN6O3 443 (100%)
N^N H χΡχ-Ń O-\ NH. Yh _k o— Związek KE 11.86 C21H25FN6O3 429 (100%)
1 P NH iPn h Jj-P Związek KF ηΧ ''Ν'' 2.02 C23H30FN7O2 456 (100%)
PL 199 893 B1 cd. tabeli 9
1 2 3 4 5
X N^N H 'ΑΌ’χ* O—' Związek KG HiN0x 2.04 C22H28FN7O2 442 (100%)
P r z y k ł a d 27: Związki KH-KP
Zawiesinę {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanonu, izomer trans, (5,00 g, związek KQ) w dichlorometanie w 0°C potraktowano kwasem m-chloroperbenzoesowym (2 równoważniki) i mieszaninę mieszano w 0-5°C przez 2 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez kolejne 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną potraktowano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono i odparowano. Pozostałość ucierano z eterem otrzymując {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfonylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (4,9 g, związek KH) w postaci żółtej substancji stałej, t.t. 264-266°C. MH+ 532.
Postępując w podobny sposób, ale stosując 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5,5-dimetylo-[1,3]dioksan (związek KR), otrzymano 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfonylopirymidyn-4-ylo]-1H-imidazol-2-ilo]-5,5-dimetylo-[1,3]dioksan (związek KI) w postaci kremowej substancji stałej, t.t. 204-206°C. MH+ 433.
Postępując w podobny sposób, ale stosując {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}metanol, izomer trans (związek KU), otrzymano {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfonylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo)-metanol, izomer trans (związek KJ).
Postępując w podobny sposób, ale stosując {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}metanol, izomer cis (związek KT), otrzymano {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfonylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5ylo}metanol, izomer cis (związek KK).
Postępując w podobny sposób, ale stosując 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metyleno-[1,3]dioksan (związek KV), otrzymano 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfonylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metyleno-[1,3]dioksan (związek KL).
Postępując w podobny sposób, ale stosując 4-[2-[1,3]dioksan-2-ylo-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo)-2-metylosulfanylopirymidynę (związek KW), otrzymano 4-[2-[1,3]dioksan-2-ylo-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-2-metylosulfonylopirymidynę (związek KM).
Postępując w podobny sposób, ale stosując {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-[1,3]dioksan-5-ylo}metanol, izomer trans (związek KX), otrzymano {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfonylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-[1,3]dioksan-5-ylo}metanol, izomer trans (związek KN).
Postępując w podobny sposób, ale stosując {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-[1,3]dioksan-5-ylo}metanol, izomer cis (związek KY), otrzymano -[2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfonylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-[1,3]dioksan-5-ylo}metanol, izomer cis (związek KO).
Postępując w podobny sposób, ale stosując 2,2,2-trifluoro-N-[2-(4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo}-5-metylo-1,3]dioksan-5-ylo]acetamid, izomer cis (związek KQ), otrzymano 2,2,2-trifluoro-N-[2-(4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metanosulfonylopirymidyn-4-ylo]-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo]acetamid, izomer cis (związek KP) w postaci żółtej substancji stałej, t.t. 236-238°C. MH+ 530.
P r z y k ł a d 28: Związki KO i KY
Roztwór 4-[2-dimetoksymetylo-5(4)-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-4(5)-ilo]-2-metanosulfanylopirymidyny (16,0 g, przykład wzorcowy 7), kwasu p-toluenosulfonowego (21,13 g) i 3-hydroksy-2-hydroksymetylo-2-metylo-1-morfolino-1-propanonu (10,82 g, przykład wzorcowy 6) w mieszaninie suchego
PL 199 893 B1 tetrahydrofuranu i suchego dimetyloformamidu ogrzewano we wrzeniu w aparacie Soxhleta wypełnionym sitami molekularnymi (3 A). Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość potraktowano octanem etylu i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną odparowano i pozostałość poddano chromatografii rzutowej na krzemionce z eluowaniem mieszaniną octanu etylu i metanolu (9:1, v/v), otrzymując {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo]-morfolin-4-ylometanon, izomer trans, (13,88, związek KQ) w postaci bezbarwnej substancji stałej, t.t. 160°C (z rozkładem). MH+ 500.
Postępując w podobny sposób, ale stosując 2,2-dimetylpropano-1,3-diol, otrzymano 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5,5-dimetylo-[1,3]dioksan (związek KR) w postaci bezbarwnej substancji stałej, t.t. 163-165°C (z rozkładem). MH+ 401.
Postępując w podobny sposób, ale stosując 2-metylo-2-trifluoroacetamido-1,3-propanodiol (przykład wzorcowy 4), otrzymano 2,2,2-trifluoro-N-[2-{4-(4-fluorofenylo)-5-{2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo)-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo]acetamid, izomer cis, (związek KS) w postaci bezbarwnej substancji stałej. MH+ 498. RF: 0,55 oznaczony na płytkach z żelem krzemionkowym z użyciem mieszaniny octanu etylu i metanolu (19:1, v/v).
Postępując w podobny sposób, ale stosując 1,1,1-tris(hydroksymetylo)etan, otrzymano {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo)-metanol, izomer cis (związek KT) w postaci białej substancji stałej [MH+ 417. RF= 0,32 oznaczony na płytkach z żelem krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną octanu etylu i metanolu (19:1, v/v)] i {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo)-metanol, izomer trans (związek KU) w postaci białej substancji stałej (MH+ 417, RF = 0,24, oznaczony na płytkach z żelem krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną octanu etylu i metanolu (19:1, v/v)].
Postępując w podobny sposób, ale stosując 2-metyleno-1,3-propanodiol, otrzymano 4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(5-metyleno-[1,3]dioksan-2-ylo)-3H-imidazol-4-ilo]-2-metylosulfanylopirymidynę (związek KV).
Postępując w podobny sposób, ale stosując 1,3-propanodiol, otrzymano 4-[2-[1,3]dioksan-2-ylo-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-2-metylosulfanylopirymidynę (związek KW).
Postępując w podobny sposób, ale stosując 2-(hydroksymetylo)-1,3-propanodiol, otrzymano (2-(4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-[1,3]dioksan-5-ylo]-metanol, izomer trans(związek KX) i {2-(4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-[1,3]dioksan-5-ylo]-metanol, izomer cis (związek KY).
P r z y k ł a d 29: Związek KZ
Roztwór amidu kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis (0,5 g, związek LA) w tetrahydrofuranie potraktowano wodorkiem litowo-glinowym (0,18 g) i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 0,5 godziny. Do schłodzonego roztworu dodano wody (0,2 ml), potem wodnego roztworu wodorotlenku sodu (15%, 0,2 ml), a następnie wody (0,6 ml). Mieszaninę przesączono następnie i przesącz odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na krzemionce, z eluowaniem mieszaniną metanolu i octanu etylu (3:7, v/v), otrzymując C-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}metyloamina, izomer cis (69 mg, związek KZ) w postaci żywicy. MH+ 416. RF = 0,3, oznaczony na płytkach z żelem krzemionkowym z zastosowaniem metanolu.
P r z y k ł a d 30: Związek LA
Do roztworu kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis (1-3 g, związek LB), dietyloizopropyloaminy (0,85 g) i heksafluorofosforanu O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametyluroniowego (1,14 g) w dimetyloformamidzie (bezwodnym) dodano amoniaku (1,2 ml, 0,5M roztwór w 1,4-dioksanie). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i odparowano. Pozostałość wymieszano z wodą i substancję stałą odsączono, otrzymując amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo]-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer -cis (1-2 g, związek LA) w postaci białej substancji stałej. MH+ 430. RF= 0,27 [oznaczony na płytkach z żelem krzemionkowym z użyciem mieszaniny octanu etylu i metanolu (8:2 v/v)].
P r z y k ł a d 31: Związek LB
Roztwór estru metylowego kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylenosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (5,1 g, związek LD) i wodnego roztworu wodorotlenku sodu (34,4 ml, 1N) w metanolu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Do zimnego roztworu dodano kwasu solnego (34,4 ml, 1N) i metanol odparowano.
PL 199 893 B1
Wodę zdekantowano, a pozostałość ucierano z acetonitrylem otrzymując kwas 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo]-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowy, izomer cis (4,43 g, związek LB) w postaci białej substancji stałej. MH+ 431. TLC RF = 0,22 (z eluowaniem octanem etylu i metanolem (8:2, v/v) na żelu krzemionkowym).
P r z y k ł a d 32: Związek LC i LD
Roztwór 2-dimetoksymetylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazolu (4,5 g, przykład wzorcowy 7), 2,2-bis(hydroksymetylo)propionianu metylu (10 g) i ortomrówczanu metylu (11,9 ml) w dimetyloformamidzie potraktowano kwasem 4-toluenosulfonowym (20,6 g), a następnie ogrzewano w 80°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano, po czym rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną odparowano i pozostałość oczyszczano stosując chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z eluowaniem octanem etylu, otrzymując ester metylowy kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (4,958, związek LC), [MH+ 445, t.t. 199-200°C] i ester metylowy kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis, (7,11 g, związek LD), MH+ 445, t.t. 161-163°C).
P r z y k ł a d 33: Związek LE
Do roztworu {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-nitro-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanolu, izomer cis (0,1 g, związek LG) w etanolu dodano pallad na węglu (5%, 0,2 g) i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 1 atmosfery wodoru w 50°C przez 6 godzin. Roztwór przesączono przez celit, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem mieszaniną metanolu i octanu etylu (1:1, v/v), otrzymując {5-amino-2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-[1,3]dioksan-5-ylo]-metanol, izomer cis, (77 mg, związek LE) w postaci żywicy. MH+ 371. TLC RF= 0,27 (z eluowaniem metanolem na żelu krzemionkowym).
P r z y k ł a d 34: Związek LF
Do roztworu {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo)-5-nitro-[1,3]dioksan-5-ylo}metanolu, izomer trans (0,1 g, związek LH) w etanolu dodano pallad na węglu (5%, 0,2 g) i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 1 atmosfery wodoru w 50°C przez 8 godzin. Roztwór przesączono przez celit, rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem mieszaniną metanolu i octanu etylu (1:1, v/v), otrzymując (5-amino-2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-[1,3]dioksan-5-ylo]-metanol, izomer trans, (75 mg, związek LF) w postaci żywicy. MH+ 371. TLC RF= 0,19 (z eluowaniem mieszaniną octan etylu:metanol 1:1 na żelu krzemionkowym).
P r z y k ł a d 35: Związek LG i LH
Roztwór 4-[2-dimetoksymetylo-5(4)-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-4(5)-ilo]pirydyny (2,2 g, przykład wzorcowy 3), kwasu p-toluenosulfonowego (1,74 g) i tris(hydroksymetylo)nitrometanu (4,24 g) w tetrahydrofuranie (bezwodnym) i dimetyloformamidzie (bezwodnym) ogrzewano we wrzeniu w aparacie Soxhleta załadowanym sitami molekularnymi (3A) przez 48 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość wymieszano z octanem etylu i nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu. Warstwę organiczną odparowano i pozostałość poddano chromatografii rzutowej na krzemionce, z eluowaniem mieszaniną metanolu i octanu etylu (1:9, v/v), otrzymując {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-nitro-[1,3]dioksan-5-ylo}metanol, izomer cis, (0,61 g, związek LG) w postaci białej substancji stałej (MH+ 401, TLC RF= 0,3, z eluowaniem mieszaniną octan etylu:metanol 8:2 na żelu krzemionkowym) i {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-nitro-[1,3]-dioksan-5-ylo}metanol, izomer trans,(0,39 g, związek LH) w postaci żółtej żywicy (MH+ 401, TLC RF= 0,55 , z eluowaniem mieszaniną octanu etylu:metanol 8:2 na żelu krzemionkowym).
P r z y k ł a d 36: Związek LI
Do roztworu 4-[2-(5,5-dimetylo-4-nitrometylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirydyna (115 mg, związek LJ) w metanolu dodano zawiesinę borku niklu, otrzymanego uprzednio przez obróbkę ultradźwiękami chlorku niklu i borowodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano i borowodorek sodu (250 mg) dodano porcjami w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez cienki wkład z żelu krzmionkowego i oczyszczano metodą preparatywnej TLC z eluowaniem 2 razy mieszaniną dichlorometanu, pentanu, metanolu i amoniaku (55:25:18:2, v/v), otrzymując C-{2-[4(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-4-ylo]-metyloaminę (57 mg, związek LI). MH+ 383. RF=0,54, z eluowaniem 2 razy dichlorometanem, pentanem, metanolem i amoniakiem (55:25:18:2, v/v).
PL 199 893 B1
P r z y k ł a d 37: Związek LJ
Do roztworu 4-[2-dimetoksymetylo-5(4)-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-4(5)-ilo)-pirydyny (115 mg, przykład wzorcowy 3) w suchym tetrahydrofuranie dodano 2,2-dimetylo-4-nitrobutano-1,3-diol (150 mg) i kwas p-toluenosulfonowy. Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin przed wymieszaniem z wodą i octanem etylu i oczyszczaniem metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem octanem etylu:metanolem (9:1, v/v), otrzymując 4-[2-(5,5-dimetylo-4-nitrometylo-[1,3]dioksan-2-ylo]-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirydynę (130 mg, związek LJ). MH+ 413. TLC RF = 0,36 (z eluowaniem 2 razy octanem etylu na żelu krzemionkowym).
P r z y k ł a d 38: Związki LK i LL (i) W wyniku potraktowania C-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}metyloaminy, izomer cis (związek KZ) bezwodnikiem trifluorooctowym (sposobem opisanym w przykładzie 12); a następnie (ii) podziałania na związki otrzymane w (i) kwasem meta-chloroperbenzoesowym (sposobem opisanym w przykładzie 27) otrzymano 2,2,2-trifluoro-N-{2-[5-(2-metylosulfonylopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]-dioksan-5-ylometylo}acetamid, izomer cis (związek LK).
Postępując w podobny sposób, ale stosując izomer trans związku KZ, otrzymano 2,2,2-trifluoroN-{2-[5-(2-metylosulfonylopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}acetamid, izomer trans (związek LL).
P r z y k ł a d 39: Związki LM i LN
Roztwór estru metylowego kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (3-15 g, związek LC) w mieszaninie dichlorometanu i metanolu (9:1, v/v) potraktowano kwasem 3-chloroperoksybenzoesowym (2,2 równoważnika) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór rozcieńczano eterem i wytrząsano z nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Roztwór organiczny odparowano i pozostałość ucierano z mieszaniną octanu etylu i eteru, otrzymując ester metylowy kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfonylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans (2,95 g, związek LM) w postaci bezbarwnej, krystalicznej substancji stałej, t.t. 186-187°C. MH+ 477.
Postępując w podobny sposób, ale stosując ester metylowy kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis (związek LD), otrzymano ester metylowy kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylenosulfonylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis (związek LN).
P r z y k ł a d 40: Związki GT (a) Etap 1: Zawiesinę żywicy Merrifielda (20 g, żywica chlorometylopolistyrenowa, Novabiochem) w dimetyloformamidzie (150 ml) potraktowano tiooctanem potasu (21 g). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 24 godziny mieszaninę przesączono i zmodyfikowaną żywicę przemyto dimetyloformamidem, tetrahydrofuranem, wodą, tetrahydrofuranem, a następnie dichlorometanem, po czym wysuszono pod wysoką próżnią w 60°C z wytworzeniem żywicy A (20,5 g). IR: 3024s, 2920s, 1691s, 1599m, 1493s, 1453s, 1130m, 758s, 700s.
Etap 2: Zawiesinę żywicy A z etapu 1 (20,5 g) w tetrahydrofuranie (150 ml) potraktowano borowodorkiem litu (5 g). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 24 godziny mieszaninę przesączono i modyfikowaną żywicę przemyto tetrahydrofuranem, mieszaniną kwasu solnego (1N) i tetrahydrofuranu (3:7, v/v), wodą, tetrahydrofuranem, metanol, a następnie dichlorometanem, po czym wysuszono pod wysoką próżnią w 60°C z wytworzeniem żywicy B (20 g). IR: 3026 s, 2924 s, 1599w, 1493 s, 1452 s, 757 s, 700s.
Etap 3: Zawiesinę żywicy B z etapu 2 (0,1 g) w dimetyloformamidzie (0,5 ml) potraktowano wodorkiem sodu (5 mg, 60% dyspersja w oleju mineralnym), a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, po czym dodano ester metylowy kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfonylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer trans, (60 mg, związek LM), i ogrzewano w 80° przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i modyfikowaną żywicę przemyto kolejno dimetyloformamidem, tetrahydrofuranem, metanolem i dichlorometanem, po czym wysuszono pod wysoką próżnią w 60°C z wytworzeniem żywicy C (0,11 g). IR: 3021m, 2920 m, 1732 m, 1569 m, 1487 s, 1452s, 1091 m, 835 m, 757s, 699s.
Etap 4: Zawiesinę żywicy C (0,09 g) w tetrahydrofuranie potraktowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu (1N, 0,3 ml), a następnie mieszano w 70°C przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i modyfikowaną żywicę przemyto kolejno tetrahydrofuranem, mieszaniną tetrahydrofuranu
PL 199 893 B1 i kwasu solnego (1N), tetrahydrofuranem, dimetyloformamidem, tetrahydrofuranem, metanolem i dichlorometanem, po czym wysuszono pod wysoką próżnią w 60°C z wytworzeniem żywicy D (0,09 g). IR: 3060w, 3025m, 2923m, 2852w, 1720w, 160 Im, 1571s, 1493s, 1452s, 1335s, 1235m, 1199m, 1183m, 1097s, 838m, 760s, 704s.
Etap 5: Zawiesinę żywicy D (0,07 g) w dichlorometanie potraktowano roztworem chlorku oksalilu w dichlorometanie (16%), a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, po czym przesączono. Procedurę tę powtórzono 3 razy. Modyfikowaną żywicę przemyto dichlorometanem, po czym potraktowano roztworem morfoliny (0,1 g) w dichlorometanie (0,8 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 10 minut mieszaninę reakcyjną przesączono i zmodyfikowaną żywicę przemyto kolejno dichlorometanem, tetrahydrofuranem, metanolem i dichlorometan, po czym wysuszono pod wysoką próżnią w 60°C z wytworzeniem żywicy E (0,07 g). IR: 3025s, 2922s, 1636w, 1600w, 1570w, 1493s, 1452s, 1329w, 1181w, 1115w, 759m, 704s.
Etap 6: Zawiesinę żywicy E (0,06 g) w mieszaninie dichlorometanu (0,8 ml) i metanolu (0,1 ml) potraktowano kwasem m-chloroperoksybenzoesowym (0,24 g). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 96 godzin mieszaninę reakcyjną przesączono i modyfikowaną żywicę przemyto kolejno dichlorometan, tetrahydrofuranem, metanolem o dichlorometanem, po czym wysuszono pod wysoką próżnią w 60°C z wytworzeniem żywicy F (0,06 g). IR: 3082m, 3026s, 2927s, 2851w, 1635w, 1602m, 1582m, 1493m, 1452s, 1350w, 1240 m, 1180 m, 1117 m, 1032 m, 761s, 705s.
Etap 7: Zawiesinę żywicy F (0,04 g) w dimetoksyetanie (0,4 ml) potraktowano benzyloaminą (0,01 ml), po czym ogrzewano w 70°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia żywicy i przesącz odparowano. Pozostałość poddano wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (eluowanie gradientowe z zastosowaniem następujących mieszanin wody i acetonitrylu: 0-2 minuta 20% acetonitrylu,
2-16 minuta podwyższenie do 80% acetonitrylu), otrzymując {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-benzyloaminopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, izomer trans (związek GT). MH+ 559. Czas retencji w wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej = 11 minut.
(c) Postępując w podobny sposób jak w przykładzie 40 (b), ale stosując ester metylowy kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylosulfonylopirymidyn-4-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, izomer cis (związek LN), otrzymano odpowiednie izomery cis związku GT.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 1
4-[5-(4-Fluorofenylo)-2-formylo-1-[(2-(trimetylosililo)etoksy)metylo]-1H-imidazol-4-ilo]-pirydyna
Roztwór 4-[5-(4-fluorofenylo)-1-[(2-(trimetylosililo)etoksy)metylo)-1H-imidazol-4-ilo]pirydyny (8,15 g, przykład wzorcowy 2) w tetrahydrofuranie (100 ml) potraktowano roztworem n-butylolitu w heksanie (10,6 ml, 2,1 M), otrzymując ciemnozielony roztwór. Roztwór mieszano w -78°C przez 15 minut, a następnie potraktowano roztworem N-formylomorfoliny (2,45 ml) w tetrahydrofuranie (10 ml). Po mieszaniu przez 15 minut w -78°C, mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, a następnie mieszano w tej temperaturze jeszcze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną szybko oziębiono wodą (50 ml), a następnie mieszaninę wyekstrahowano 4 razy octanem etylu (50 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymany olej poddano chromatografii rzutowej na krzemionce, z eluowaniem octanem etylu, otrzymując tytułowy związek (7,86 g) w postaci żółtego oleju.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 2
4-[5-(4-Fluorofenylo)-1-[(2-(trimetylosililo)etoksy)-metylo]-1H-imidazol-4-ilo]pirydyna
Mieszany roztwór 5-(4-fluorofenylo)-4-(4-pirydylo)-imidazolu [Boehm i inni] (12,86 g, otrzymanego sposobem Boehma i innych, J. Med. Chem., 1996, 39, s. 3829-3937) w suchym dimetyloformamidzie (150 ml) potraktowano porcjami wodorkiem sodu (2,58 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej aż do ustania wydzielania się wodoru, a następnie wkroplono chlorek 2-(trimetylosililo)etoksymetylu (10,66 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny mieszaninę reakcyjną potraktowano wodą (10 ml) odparowano. Pozostałość w postaci oleju rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę (100 ml). Fazę wodną wyekstrahowano 3 razy octanem etylu (100 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość w postaci żółtego oleju poddano chromatografii rzutowej na krzemionce z eluowaniem mieszaniną metanolu i dichlorometanu (98:2, v/v), otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 3
4-[2-Dimetoksymetylo-5-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-4-ilo]pirydyna
Sposób A : Roztwór 4-[2-formylo-5-(4-fluorofenylo)-1-{(2-(trimetylosililo)etoksy)-metylo}-1H-imidazol-4-ilo]-pirydyny (0,525 g, przykład wzorcowy 1) w metanolu (10 ml) potraktowano ortomrówczan
PL 199 893 B1 trimetylu (5 ml), a następnie kwasem 4-toluenosulfonowym (0,39 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin, a następnie schłodzono do temperatury pokojowej i odparowano. Pozostał o ść wymieszano z octanem etylu i nasyconym wodnym roztworem wodorowę glanu sodu (30 ml). Fazę wodną wyekstrahowano 4 razy octanem etylu (20 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą (15 ml), a następnie solanką (15 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymany olej poddano chromatografii rzutowej na krzemionce z eluowaniem mieszaniną dichlorometanu i metanolu (8:1, v/v), otrzymując tytułowy związek (0,344 g) w postaci białej substancji stałej, t.t. 186-189°C.
Sposób B: Mieszaną zawiesinę 1-(4-fluorofenylo)-2-(4-pirydylo)-1,2-etanodionu (162,74 g, przykład wzorcowy 10) w eterze t-butylowo-metylowym (735 ml), w 20-25°C, potraktowano roztworem 1,1-dimetyloacetalu glioksalu w eterze t-butylowo-metylowym (244,4 ml, 45%) po czym dodano roztwór octanu amonu (140,75 g) w metanolu (260 ml) w ciągu 30 minut; w tym czasie zawiesina rozpuściła się i powstał pomarańczowy roztwór. Po mieszaniu przez 1 godzinę w 20-25°C otrzymaną zawiesinę ochłodzono do 5-10°C, a następnie mieszano przez kolejną 1 godzinę i przesączono. Wilgotny placek filtracyjny zdyspergowano i przemyto 3 razy wodą (350 ml), a następnie odciśnięty placek przemyto 2 razy eterem t-butylowo-metylowym (354 ml). Placek wysuszono na powietrzu, a następnie wysuszono pod próżnią w 60-65°C przez 16 godzin i otrzymano tytułowy związek w postaci kremowej, sypkiej substancji stałej, t.t. 204-206°C. 1H NMR [δ, (CD3)2SO]: 8,35 (d, 2H); 7,43 (dt, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,19 (dt, 2H); 5-39 (s, 1H); 3,34 (s, 6H).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 4
2-metylo-2-trifluoroacetamido-1,3-propanodiol
Mieszany roztwór 2-amino-2-metylo-1,3-propanodiolu (1,05 g) w suchym dimetyloformamidzie (20 ml), w temperaturze pokojowej, potraktowano węglanem potasu (1,52 g). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 15 minut do mieszaniny wkroplono w trakcie mieszania bezwodnik trifluorooctowy (1,55 ml) i mieszanie kontynuowano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostał o ść poddano chromatografii rzutowej na krzemionce z eluowaniem mieszaniną dichlorometanu i metanolu (95:5, v/v), otrzymując tytułowy związek (1 g) w postaci białej substancji stałej.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 5
2- azydometylo-2-metylo-1,3-propanodiol
Mieszaninę 5-azydometylo-2-dimetylo-5-metylo-1,3-dioksanu [1,48 g, otrzymaną w sposób podany w J. Org. Chem., 1992, s. 6080], stężonego kwasu solnego (0,3 ml), wody (0,8 ml) i tetrahydrofuranu (10 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną odparowano. Pozostałość wysuszono pod próżnią otrzymując tytułowy związek (1,3 g) w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 6
3- Hydroksy-2-hydroksymetylo-2-metylo-1-morfolino-1-propanon
Do mieszanej mieszaniny diizopropyloetyloaminy (339,67 ml) i morfoliny (141,71 ml) w acetonitrylu (500 ml), w 20-25°C dodano kwasu 2,2-bis(hydroksymetylo)propionowego (87,18 g) i 1-hydroksybenzotriazolu (43,92 g). Otrzymaną zawiesinę ogrzano do 55-60°C, a następnie wkroplono roztwór 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (147,62 g) w acetonitrylu (232,2 ml) w ciągu 30 minut. Otrzymany roztwór następnie mieszano w 55-60°C przez kolejne 2 godziny i przesączono w celu usunięcia produktu ubocznego, dicykloheksylomocznika (131,88 g). Placek filtracyjny przemyto 2 razy acetonitrylem (250 ml). Przesącz odparowano, a pozostałość potraktowano ciepłym octanem etylu (500 ml). Otrzymany roztwór pozostawiono do ostygnięcia na 16 godzin, po czym wykrystalizowany 1-hydroksybenzotriazol (42,04 g) odsączono. W wyniku dalszego chłodzenia przesączu przez 5 godzin i przesączenia otrzymano tytułowy związek (44,82 g), t.t. 95-97°C.
1H NMR (δ, CDCl3): 4,02 (d, 2H); 3,70 (m, 10 H); 3,30 (bs, 2H); 1,08 (s, 3H).
Kolejną ilość tytułowego związku (41,33 g) otrzymano po odparowaniu przesączu z pierwszego rzutu produktu, a następnie potraktowanie pozostałości octanem etylu (1000 ml), przepuszczenie roztworu przez wkład z żelu krzemionkowego (4 cm wysokość x 11 cm średnica), odparowanie przesączu i krystalizację pozostał oś ci z octanu n-butylu (1000 ml) przez 16 godzin.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 7
4- [2-Dimetoksymetylo-5(4)-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-4(5)-ilo]-2-metanosulfanylopirymidyna
Do roztworu 1-(4-fluorofenylo)-2-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1,2-etanodionu (18,7 g, przykład wzorcowy 8) w eterze t-butylowo-metylowym (75 ml) i dimetyloacetalu glioksalu w eterze t-butylowo-metylowym (36 ml, 40%), w temperaturze pokojowej, wkroplono w ciągu 30 minut roztwór
PL 199 893 B1 octanu amonu (21,7. g) w metanolu (40 ml), otrzymując pomarańczowy roztwór. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej otrzymaną zawiesinę przesączono i uzyskano tytułowy związek (15,6 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej, t.t. 180-182°C. MH+ 361.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 8
1-(4-fluorofenylo)-2-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1-2-etanodion
Do roztworu 1-(4-fluorofenylo)-2-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1-etanonu (65,5 g, przykład wzorcowy 9) w dimetylosulfotlenku, w 55-70°C, wkroplono wodny roztwór bromowodoru (48%). Po mieszaniu w 60°C przez 3 godziny mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a następnie wylano do wody i pH mieszaniny doprowadzono do 8 przez dodanie wodorowęglanu sodu. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu i ekstrakty odparowano otrzymując tytułowy związek (40,87 g), t.t. 74-76°C. MH+ 277.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 9
1-(4-fluorofenylo)-2-(2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-1-etanon
Roztwór heksametyloisilazanu litu w tetrahydrofuranie (122 l, 1M), w -40°C, potraktowano roztworem 4-metylo-2-metylosulfanylopirymidyny (76,03 g) w tetrahydrofuranie (100 ml). Roztwór ogrzano do 0°C, mieszano przez 15 minut, schłodzono do -40°C i dodano roztwór 4-fluorobenzoesanu etylu (91,32 g) w tetrahydrofuranie (200 ml). Po mieszaniu w -40°C przez 15 minut mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej na 2 godziny, a następnie dodano roztwór chlorku amonu. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne odparowano otrzymując tytułowy związek (136,19 g), t.t. 212-214°C. MH+ 263.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 10
1-(4-fluorofenylo)-2-(4-pirydylo)-1,2-etanodion
1-(4-Fluorofenylo)-2-(4-pirydylo)-1-etanon (247,69 g, przykład wzorcowy 11) zmieszano z dimetylosulfotlenkiem (500 ml), a następnie ogrzano w wyparce rotacyjnej (bez próżni). Otrzymany roztwór przeniesiono do reaktora przepłukując wyparkę dwa razy dimetylosulfotlenkiem (500 ml i 240 ml), aby zapewnić całkowite przeniesienie. Otrzymany roztwór ogrzano następnie do 55-65°C i dodano bromowodór (581,47 g) dodano z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę roztworu w zakresie 55-65°C, bez potrzeby jakiegokolwiek grzania zewnętrznego. Roztwór mieszano w 55-65°C przez kolejne 2 godziny, gdy chromatografia cienkowarstwowa na krzemionce wykazała, że reakcja przebiegła do końca. Mieszaninę reakcyjną dodano do wody (4000 ml) w odrębnym zbiorniku, z zewnętrznym chłodzeniem, aby utrzymać temperaturę roztworu w zakresie 15-25°C. Resztę zawartości reaktora przeniesiono z użyciem dodatkowej porcji wody (2000 ml). Do roztworu wodnego dodano następnie roztwór octanu sodu (600 g) w wodzie (2000 ml), w ciągu 15 minut, i otrzymaną zawiesinę mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia, a następnie przesączono. Placek filtracyjny przemyto 3 razy wodą (500 ml), suszono na powietrzu przez 1 godzinę, a następnie wysuszono pod próżnią przez 16 godzin w 15-25°C, otrzymując tytułowy związek (296,93 g) w postaci sypkiego żółtopomarańczowego proszku, t.t. 84-86°C. 1H NMR (CDCl3): δ 8,81 (d, 2H); 7,98 (dd, 2H); 7,74 (d, 2H); 7,18 (t, 2H).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 11
1-(4-fluorofenylo)-2-(4-pirydylo)-1-etanon
Mieszany roztwór bis(trimetylosililo)amidku sodu w tetrahydrofuranie (720 ml, 2M), w atmosferze azotu, potraktowano 4-pikoliną (64,7 ml). Po 5 minutach dodano roztwór 4-fluorobenzoesanu etylu (111,7 g) w ciągu 30 minut z utrzymywaniem temperatury 18-20°C przez okresowe chłodzenie. Po mieszaniu w 20-21°C przez 30 minut otrzymaną zawiesinę ochłodzono w łaźni z lodem, a następnie dodano toluenu (500 ml). Gdy temperatura doszła do 15°C, roztwór kwasu octowego (82 ml) w wodzie (300 ml) dodano w ciągu 15 minut z utrzymywaniem temperatury poniżej 25°C. Po kolejnych 30 minutach mieszania w 20-25°C, fazę organiczną oddzielono i odparowano. Oleistą pozostałość ucierano z heptanem i otrzymano tytułowy związek (133 g) w postaci żółtej substancji stałej, t.t. 80-84°C. 1H NMR (δ, CDCl3): 8,42 (d, 2H); 7,88 (dd, 2H); 7,06 (d, 2H, ); 7,01 (t, 2H); 4,12 (s, 2H).
Procedury testów in vitro i in vivo
1. Działanie hamujące in vitro na uwalnianie TNF-α przez ludzkie monocyty
Wpływ związków na wytwarzanie TNF-α przez ludzkie monocyty krwi obwodowej (PBM) zbadano w sposób następujący.
1.1. Preparowanie ludzkich monocytów krwi obwodowej
Świeżo pobraną krew od normalnych zdrowych dawców zmieszano (4:1, v/v) z cytrynianem sodu (3,8% w/v). Jednojądrzaste komórki oddzielono przez wirowanie krwi w aparacie Histopaque-1077
PL 199 893 B1 (Sigma Diagnostics), zgodnie z instrukcjami producenta. Frakcję wzbogaconą w jednojądrzaste komórki przemyto i ponownie zawieszono w zrównoważonym roztworze soli Hanksa (HBBS), uzupełnionym deoksyrybonukleazą (37,5 U/ ml) i surowicą ludzkiego osocza (0,3%). Zliczanie różniących się (cytospinowych) komórek potwierdziło, że frakcja komórek jednojądrzastych zawiera zwykle 70-80% monocytów.
Komórki z frakcji jednojądrzastych leukocytów odwirowano (200 g, 10 minut, 20°C), ponownie zawieszono do uzyskania gęstości 106 komórek/ml, w RPMI 1640 zawierającym płodową surowicę bydlęcą (FCS) (1%), penicylinę (50 U/ml) i streptomycynę (50 pg/ ml) pozostawiono do przyklejenia się na płytkach o 96 studzienkach. Po inkubowaniu (5% CO2, 37°C) przez 90 minut ośrodek zawierający nie przyklejone komórki usunięto, komórki przemyto 1 raz świeżym ośrodkiem i dodano świeży ośrodek.
1.2. Pomiar uwalniania TNF-α przez monocyty
Przyklejone komórki w ośrodku hodowli inkubowano przez 1 godzinę (5% CO2, 37°C) ze świeżym ośrodkiem zawierającym związki lub nośnik (0,1% dimetylosulfotlenku). Związki badano w zakresie stężeń 3 x 10-9 M do 3 x 10-6 M. Następnie LPS (10 ng/ml) dodano do komórek i inkubowanie kontynuowano przez kolejne 18 godzin. Supernatanty usunięto na 96-studzienkowe płytki filtracyjne 0,22 um przechowywano w -20°C.
Stężenie TNF-α w supernatantach komórek oznaczano ilościowo metodą sandwich ELISA. W skrócie płytki ELISA pokrywano przez noc mysim przeciwludzkim przeciwciałem TNF-α w stężeniu pg/ml buforze wodorowęglanowym (pH 9,9). Po przemyciu studzienek buforem przemywania (0,05% (v/v) Tween w PBS) i zablokowaniu niezajętych miejsc (1% BSA w PBS) próbki supernatantu monocytów lub wzorców ludzkiego zrekombinowanego TNF-α przesączono pod próżnią do odpowiednich studzienek płytki ELISA. Biotynylowane królicze poliklonalne przeciwludzkie przeciwciało TNF -α (3 pg/ ml) zastosowano jako drugie przeciwciało, a streptawidynę-peroksydazę chrzanu zastosowano do wykrywania przeciwciał. Substratem dla peroksydazy była 3,3',5,5'-tetrametylobenzydyna (TMB), w obecności nadtlenku wodoru.
Stężenia TNF-α w supernatantach z inkubacji monocytów, kontrolnej i pobudzanej LPS, wyliczono na drodze interpolacji z krzywej wzorcowej (log/log) (0,125-16 ng/ml) przez dopasowywanie metodą regresji liniowej z użyciem oprogramowania Multicalc (Wallac U.K., Ltd).
1.3. Wyniki
Związki objęte zakresem wynalazku zapewniają 50% hamowanie wywołanego przez LPS uwalniania TNF-α przez ludzkie monccyty w stężeniach w zakresie od 10-9 M do 10-4 M, korzystnie w zakresie od 10-9 M do 10-7 M.
2. Działanie hamujące związków na poziomy TNF-α w surowicy myszy prowokowanych LPS
2.1. Traktowanie zwierząt i pomiar mysiego TNF-α.
Samicom myszy Balb/c (w wieku 6-8 tygodni, waga 20-22 g, z Charles River, U.K.) w grupach po 5 lub więcej zwierząt podano doustnie związki (1-100 mg/kg) zawieszone w 1-5% (w/v) karboksymetylocelulozie, po czym myszy prowokowano po upływie co najmniej 30 minut 30 mg LPS, środotrzewnowo. Po 90 minutach zwierzęta uśmiercono przez uduszenie ditlenkiem węgla, po czym wykrwawiono przez punkcję serca. Krew pozostawiono do skrzepnięcia w 4°C, odwirowano (12000 x g przez 5 minut) i pobrano surowicę do analizy TNF-α. Poziomy TNF-α oznaczono stosując dostępny w handlu zestaw TNF-α ELISA, dostarczany przez Genzyme (nr kat. 1509-00), w sposób zalecany przez producenta. Wartości TNF-α wyliczano z krzywej wzorcowej dla zrekombinowanego mysiego TNF-α w sposób opisany powyżej.
2.2. Wyniki
Związki objęte zakresem wynalazku hamują uwalnianie TNF-α u myszy prowokowanych LPS w stopniu do 50%, w dawkach od 0,1 mg/kg do 100 mg/kg.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Imidazolilo-cykliczne acetale wybrane z grupy obejmującej:
    {2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, (związek A);
    {2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, (związek B);
    4-[2-(5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek C);
    PL 199 893 B1
    C-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]-metyloamina, (związek D);
    2,2,2-trifluoro-N-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]acetamid, (związek E);
    2.2.2- trifluoro-N-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]acetamid, (związek F);
    2.2.2- trifluoro-N-{5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]acetamid, (związek G);
    4-[2-(5-azydometylo-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek H);
    4-[2-(5-benzylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek I); ester metylowy kwasu 2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek J);
    4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(1,8,10-trioksaspiro[5,5]undec-9-ylo)-1H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek K); 4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(1,7,9-trioksaspiro[4,5]dec-8-ylo)-1H-imidazol-4-ilo]-pirydyna, (związek L); 4-[2-(5-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek M); 4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(5-metyleno-[1,3]dioksan-2-ylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek N); 4-[2-[1,3]dioksan-2-ylo-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]-pirydyna, (związek O); 4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(4-metylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek P); 4-[2-(4, 6-dimetylo-[1,3] dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek Q); 4-[2-(5-benzyloksy-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek R); 4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(5-fenylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek S); 4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(4-izopropylo-5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek T);
    4-[2-(5,5-dietylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek U); 4-[2-(2,4-dioksaspiro[5,5]undec-8-en-3-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek V); N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-benzamid, (związek W);
    1-(4-fluorofenylo)-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}tiomocznik, (związek X);
    1-(2,6-dimetylofenylo)-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}tiomocznik, (związek Y);
    4- [5-(4-fluorofenylo)-2-(5-metylo-5-pirol-1-ilo-[1,3]dioksan-2-ylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna, (związek Z);
    C-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]-metyloamina, (związek AA);
    C-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylo]-metyloamina, (związekAB);
    2.2.2- trifluoro-N-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylometylo] acetamid, (związek AC);
    2,2,2-trifluoro-N-[5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-ylometylo] acetamid, (związek AD);
    5- metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-yloamina, (związek AE);
    5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-yloamina, (związek AF);
    5-metylo-2-{5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo}-[1,3]dioksan-5-yloamina, (związek AG);
    kwas 2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowy, (związek AH);
    kwas 2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowy, (związek AI);
    benzyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AJ);
    benzyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego; (związek AK);
    PL 199 893 B1 (2-hydroksyetylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AL);
    (2-metoksyetylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AM);
    amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AN);
    (pirydyn-2-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AO);
    (pirydyn-3-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AP) ;
    (pirydyn-4-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, związek AQ);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-(4-metylopiperazyn-1-ylo)metanon, (związek AR);
    (3-dimetyloaminopropylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AS);
    [2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AT);
    (3-hydroksypropylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AU);
    (tetrahydrofuran-2-ylometylo) amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AV);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, (związek AW);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-pirolidyn-1-ylometanon, (związek AX);
    butyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AY);
    dipropyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek AZ);
    (3-metoksy-propylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BA);
    fenetyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BB);
    (2-pirydyn-2-yloetylo)amid kwasu 2-(4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BC);
    (furan-2-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BD);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, (związek BE);
    dimetyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BF);
    propyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BG);
    cyklopropyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BH);
    cyklopentyloamid amid 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BI);
    cykloheksyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BJ);
    (2-metoksyetylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BK);
    (2-hydroksyetylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo)-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BL);
    amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BM);
    PL 199 893 B1 (pirydyn-2-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BN);
    (pirydyn-3-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BO);
    (pirydyn-4-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]-dioksano-5-karboksylowego, (związek BP);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-morfolin-4-ylometanon, (związek BQ);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-(4-metylopiperazyn-1-ylo)metanon, (związek BR);
    (3-dimetyloamino-propylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BS);
    [2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BT);
    (3-hydroksypropylo}amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BU);
    fenetyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BV);
    (3-metoksypropylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BW);
    (2-pirydyn-2-yloetylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BX);
    (furan-2-ylometylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BY);
    (tetrahydrofuran-2-ylometylo) amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek BZ);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-pirolidyn-1-ylometanon, (związek CA);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-piperydyn-1-ylometanon, (związek CB);
    propyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek CC);
    butyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek CD);
    cyklopropyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]-dioksano-5-karboksylowego, (związek CE);
    cyklopentyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]-dioksano-5-karboksylowego, (związek CF);
    cykloheksyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]-dioksano-5-karboksylowego, (związek CG);
    metyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek CH);
    (2-dimetyloaminoetylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek CI);
    dimetyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek CJ);
    dipropyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek CK);
    etyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek CL);
    metyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek CM);
    (2-dimetyloaminoetylo)amid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek CN);
    etyloamid kwasu 2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1 H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karboksylowego, (związek CO);
    100
    PL 199 893 B1
    1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-3-fenylo-mocznik, (związek CP);
    1-etylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}mocznik, (związek CQ);
    1-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}mocznik, (związek CR);
    1-benzylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}mocznik, (związek CS);
    1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-3-(2-tiofen-2-yloetylo)mocznik, (związek CT);
    1-(3-acetylofenylo)-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}mocznik, (związek CU);
    1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-3-fenylomocznik, (związek CV);
    kwas 3-(3-{2-[4- (4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-ureido) benzoesowy, (związek CW);
    1-benzylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}mocznik, (związek CX);
    1-etylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}mocznik, (związek CY);
    1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-3-(2-tiofen-2-yloetylo)mocznik, (związek CZ);
    1-benzylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}mocznik, (związek DA);
    1-etylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3)dioksan-5-ylometylo]mocznik, (związek DB);
    1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-fenylomocznik, (związek DC);
    1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-fenylomocznik, (związek DD);
    1-benzylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}mocznik, (związek DE);
    1-etylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo-metylo}mocznik, (związek DF);
    1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-3-(2-morfolin-4-yloetylo)tiomocznik, (związek DG);
    1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-3-furan-3-ylometylotiomocznik, (związek DH);
    1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-3-pirydyn-3-ylotiomocznik, (związek DI);
    1-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}tiomocznik, (związek DJ);
    1-benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}tiomocznik, (związek DK);
    1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-pirydyn-3-ylotiomocznik, (związek DL);
    1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-(2-morfolin-4-yloetylo)tiomocznik, (związek DM);
    1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-furan-2-ylometylotiomocznik, (związek DN);
    1-benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-mety-lo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}tiomocznik, (związek DO);
    1-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}tiomocznik, (związek DP);
    1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-furan-2-ylometylotiomocznik, (związek DQ);
    PL 199 893 B1
    101 kwas 3-(3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-tioureido)-benzoesowy, (związek DR);
    1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-pirydyn-3-ylotiomocznik, (związek DS);
    1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-3-(2-morfolin-4-yloetylo)tiomocznik, (związek DT);
    1- benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo-3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}tiomocznik, (związek DU);
    N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}acetamid, (związek DV);
    N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-2-fenyloacetamid, (związek DW);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}amid kwasu cykloheksanokarboksylowego, (związek DX);
    2- benzyloksy-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}acetamid, (związek DY);
    2-benzyloksy-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}acetamid, (związek DZ);
    N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}acetamid, (związek EA);
    N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-2-fenyloacetamid, (związek EB);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}amid kwasu cykloheksanokarboksylowego, (związek EC);
    N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-2-fenyloacetamid, (związek ED);
    2-benzyloksy-N-{2-(4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}acetamid, (związek EE) ;
    N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-2-fenyloacetamid, (związek EF);
    N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo 1H-imidazol-2-ilo] -5-metylo-[1,3] dioksan-5-ylometylo}acetamid, (związek EG);
    N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-2-fenyloacetamid, (związek EH);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}amid kwasu cykloheksanokarboksylowego, (związek El);
    N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-acetamid, (związek EJ);
    N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-2-fenyloacetamid, (związek EK);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}amid kwasu cykloheksanokarboksylowego, (związek EL);
    N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-2-fenyloacetamid, ( związek EM);
    kwas 4-{2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}masłowy, (związek EN);
    kwas 4-({2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-karbamoilo)masłowy, (związek EO);
    kwas 4-{2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}propionowy, (związek EP);
    4-({2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-karbamoilo)-propionowy, (związek EQ);
    kwas 4-({2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-karbamoilo)propionowy, (związek ER);
    N-{2-[5-(4-fluorofenylo)-4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}metano-sulfonamid, (związek ES);
    102
    PL 199 893 B1
    N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-metanosulfonamid, (związek ET);
    N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-benzenosulfonamid, (związek EU);
    N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}-C-fenylometanosulfonamid, (związek EV);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}amid kwasu tiofeno-2-sulfonowego, (związek EW);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}amid kwasu 3,5-dimetyloizoksazolo-4-sulfonowego, (związek EX);
    N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}metanosulfonamid, (związek EY);
    N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}benzenosulfonamid, (związek EZ);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}amid kwasu tiofeno-2-sulfonowego, (związek FA);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylometylo}amid kwasu 3,5-dimetyloizoksazolo-4-sulfonowego, (związek FB);
    3-amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-propionamid, (związek FC);
    3- amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-propionamid, (związek FD) ;
    4- amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-butyramid, (związek FE);
    4-amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-butyramid, (związek FF);
    2-amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-acetamid, (związek FG);
    2-amino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-acetamid, (związek FH);
    ester benzylowy kwasu (3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-etylo)karbaminowego, (związek FI);
    ester benzylowy kwasu (3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-etylo)-karbaminowego, (związek FJ);
    ester benzylowy kwasu (3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-propylo)-karbaminowego, (związek FK);
    ester benzylowy kwasu (3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-propylo)karbaminowego, (związek FL) ;
    ester benzylowy kwasu (3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-metylo)-karbaminowego, (związek FM);
    ester benzylowy kwasu (3-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylokarbamoilo}-metylo)-karbaminowego, (związek FN);
    4-dimetyloamino-N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-]-5-ylo}-butyramid, (związek FO);
    N-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-benzamid, (związek FR);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-(4-hydroksy-piperydyn-1-ylo)metanon, (związek FS);
    (1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylo)-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}metanon, (związek FT);
    ester etylowy kwasu 1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karbonylo}-piperydyno-4-karboksylowego, (związek FU);
    kwas 1-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksano-5-karbonylo}-piperydyno-4-karboksylowy, (związek FV);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-tiomorfolin-4-ylometanon, (związek FW);
    PL 199 893 B1
    103 (1,1-dioksotiomorfolin-4-ylo)-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}metanon, (związek FX);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-(3-hydroksymetylo-piperydyn-1-ylo)metanon, (związek FY);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-(3-hydroksypiperydyn-1-ylo)metanon, (związek FZ);
    (2,6-dimetylomorfolin-4-ylo)-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}metanon, (związek GA);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-(3-hydroksypirolidyn-1-ylo)metanon, (związek GB);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-(4-metoksypiperydyn-1-ylo]metanon, (związek GC);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-metylo-[1,3]dioksan-5-ylo}-[4-(2-hydroksyetylo)-piperydyn-1-ylo]metanon, (związek GD);
    {5-amino-2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, (związek LE);
    {5-amino-2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, (związek LF);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-nitro-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, (związek LG);
    {2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5-nitro-[1,3]dioksan-5-ylo}-metanol, (związek LH);
    C-{2-[4-(4-fluorofenylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo]-5,5-dimetylo-[1,3]dioksan-4-ylo}-metyloamina (związek LI);
    4-[2-(5,5-dimetylo-4-nitrometylo-[1,3]dioksan-2-ylo)-5-(4-fluorofenylo)-3H-imidazol-4-ilo]pirydyna (związek LJ);
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  2. 2. Imidazolilo-cykliczne acetale jak określono w zastrz. 1, do stosownia w terapii.
  3. 3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1.
  4. 4. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia stanu, który można łagodzić przez podawanie inhibitora TNF-α,
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 4, do wytwarzania leku do leczenia astmy.
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 4, do wytwarzania leku do leczenia zapalenia stawów.
PL337314A 1997-06-12 1998-06-12 Imidazolilo-cykliczne acetale, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie imidazolilo-cyklicznych acetali PL199893B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9712270.9A GB9712270D0 (en) 1997-06-12 1997-06-12 Chemical compounds
US5218597P 1997-07-10 1997-07-10
GBGB9724678.9A GB9724678D0 (en) 1997-11-21 1997-11-21 Chemical compounds
US8549998P 1998-05-14 1998-05-14
PCT/GB1998/001711 WO1998056788A1 (en) 1997-06-12 1998-06-12 Imidazolyl-cyclic acetals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL337314A1 PL337314A1 (en) 2000-08-14
PL199893B1 true PL199893B1 (pl) 2008-11-28

Family

ID=27451664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL337314A PL199893B1 (pl) 1997-06-12 1998-06-12 Imidazolilo-cykliczne acetale, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie imidazolilo-cyklicznych acetali

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6602877B1 (pl)
EP (1) EP0988301B1 (pl)
JP (1) JP4380803B2 (pl)
KR (1) KR100704059B1 (pl)
CN (1) CN100443481C (pl)
AT (1) ATE335735T1 (pl)
AU (1) AU742293B2 (pl)
BR (1) BR9810007B1 (pl)
CA (1) CA2293436C (pl)
CY (1) CY1105238T1 (pl)
CZ (1) CZ9904452A3 (pl)
DE (1) DE69835518T2 (pl)
DK (1) DK0988301T3 (pl)
ES (1) ES2270520T3 (pl)
HK (1) HK1032586A1 (pl)
HU (1) HUP0003309A3 (pl)
IL (2) IL133311A0 (pl)
NO (1) NO326660B1 (pl)
NZ (1) NZ501714A (pl)
PL (1) PL199893B1 (pl)
PT (1) PT988301E (pl)
RU (1) RU2221795C2 (pl)
SK (2) SK171099A3 (pl)
TR (1) TR199903098T2 (pl)
TW (1) TWI235751B (pl)
WO (1) WO1998056788A1 (pl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
ES2221426T3 (es) * 1998-08-20 2004-12-16 Smithkline Beecham Corporation Nuevos compuestos de triazol sustituidos.
WO2000012485A1 (en) 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
EP1107958B1 (en) 1998-08-29 2006-08-16 AstraZeneca AB Pyrimidine compounds
DK1140916T3 (da) 1998-12-16 2003-03-10 Aventis Pharma Ltd Heteroaryl-cykliske acetaler
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6291457B1 (en) * 1999-07-01 2001-09-18 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
DE60037597T2 (de) 1999-11-22 2008-12-11 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Imidazol- Derivate
US7053099B1 (en) 1999-11-23 2006-05-30 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)quinazolin-2-one compounds as CSBP/p38 kinase inhibitors
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0100762D0 (en) * 2001-01-11 2001-02-21 Smithkline Beecham Plc Novel use
US7199124B2 (en) 2001-02-02 2007-04-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited JNK inhibitor
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0112348D0 (en) * 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TR201809008T4 (tr) 2001-06-26 2018-07-23 Amgen Fremont Inc Opgl ye karşi antikorlar.
JP2005504793A (ja) * 2001-09-05 2005-02-17 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー Ｒａｆキナーゼ阻害剤としてのヘテロサイクルカルボキサミド誘導体
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1490354A1 (en) 2002-03-09 2004-12-29 Astrazeneca AB 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with cdk inhibitory activity
AR039241A1 (es) 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
EP1707205A2 (en) 2002-07-09 2006-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
UA80295C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI317286B (en) 2003-12-31 2009-11-21 Targeting delivery system
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
BRPI0616722A2 (pt) 2005-09-30 2012-12-25 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel ou um Éster hidrolisÁvel in vivo do mesmo, processo para preparar o mesmo, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel ou um Éster hidrolisÁvel in vivo do mesmo, e, mÉtodos para produzir um efeito anti-proliferaÇço celular e um efeito inibidor cdk2, para tratar cÂncer, e para tratar doenÇas
JP2009512724A (ja) * 2005-10-24 2009-03-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｆａｖｏｒｓｋｉｉ転位による環状ケタール化ケトンの製造およびグルコキナーゼ活性化剤：７０を製造するためのその使用
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
ES2417355T3 (es) * 2009-05-19 2013-08-07 Dow Agrosciences Llc Compuestos y métodos para el control de hongos
CN111356687B (zh) * 2019-03-27 2021-03-30 广州必贝特医药技术有限公司 含嘧啶的三取代咪唑类化合物及其应用
CN115190813B (zh) 2020-03-11 2024-10-15 埃沃特克国际有限责任公司 整合应激反应途径的调节剂

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3707475A (en) 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3940486A (en) 1971-05-10 1976-02-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazole derivatives in the treatment of pain
US4175127A (en) 1978-09-27 1979-11-20 Smithkline Corporation Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles
GB2123831B (en) 1981-07-20 1986-01-15 Ciba Geigy Ag Trisubstituted oxazo compounds
US4503065A (en) 1982-08-03 1985-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
US4686231A (en) 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
US4728656A (en) 1985-12-12 1988-03-01 Smithkline Beckman Corporation 2,2-alkyldiylbis(thio)bis(imidazoles) useful for inhibition of the 5-lipoxygenase pathway
EP0264883A3 (en) 1986-10-21 1990-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridine derivatives
IL84492A0 (en) 1986-11-21 1988-04-29 Ciba Geigy Ag Unsaturated phosphonic acids and derivatives
US4837350A (en) 1986-12-15 1989-06-06 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of benzoin sulfonates
US5109002A (en) 1989-09-08 1992-04-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
AU6307690A (en) * 1989-09-27 1991-04-11 Rhone-Poulenc Sante Imidazoles
GB9020889D0 (en) * 1990-09-25 1990-11-07 May & Baker Ltd New compositions of matter
US5102848A (en) 1990-09-28 1992-04-07 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Catalyst composition for oxidation of ethylene to ethylene oxide
GB9106508D0 (en) * 1991-03-27 1991-05-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
US5179117A (en) 1991-12-20 1993-01-12 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antihypercholesterolemic 2-substituted imidazoles
AU3592493A (en) * 1992-01-13 1993-08-03 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
US5656644A (en) * 1994-07-20 1997-08-12 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazoles
IL104369A0 (en) * 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
US5364875A (en) 1992-05-11 1994-11-15 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis
GB9303993D0 (en) 1993-02-26 1993-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic derivatives
US5593991A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5670527A (en) 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
WO1995003297A1 (en) 1993-07-21 1995-02-02 Smithkline Beecham Corporation Imidazoles for treating cytokine mediated disease
JPH0753546A (ja) 1993-08-09 1995-02-28 Kuraray Co Ltd ジアリール置換複素環化合物およびその医薬用途
WO1995013067A1 (en) 1993-11-08 1995-05-18 Smithkline Beecham Corporation Oxazoles for treating cytokine mediated diseases
EP0653421B1 (en) 1993-11-12 1997-01-15 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Process for preparing 2-cyanoimidazole compounds
AU4368996A (en) 1994-11-23 1996-06-17 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
CA2228050A1 (en) 1995-08-10 1997-02-20 Harold G. Selnick 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
JP3294616B2 (ja) 1995-08-10 2002-06-24 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ２−置換アリールピロール、このような化合物を含む組成物及び使用方法
JPH09124640A (ja) 1995-08-25 1997-05-13 Nippon Soda Co Ltd ピリジルイミダゾール化合物、製法および農園芸用殺菌剤
NZ321738A (en) 1995-10-06 1999-11-29 Merck & Co Inc 3-pyridine-2-heterocyclic substituted imidazoles and medicaments having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
GB2306108A (en) 1995-10-13 1997-04-30 Merck & Co Inc Treatment of Raf-mediated cancers with imidazole derivatives
AU7529096A (en) 1995-10-31 1997-05-22 Merck & Co., Inc. Substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
JPH11514651A (ja) 1995-10-31 1999-12-14 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 置換ピリジルピロール、前記化合物を含む組成物及び使用方法
WO1997016441A1 (en) 1995-10-31 1997-05-09 Merck & Co., Inc. Substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
JP3912758B2 (ja) 1996-02-16 2007-05-09 富士フイルム株式会社 １，１−ジ置換−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール化合物の製造方法及び４〜９位ヒドロキシ基置換の該化合物
WO1997035855A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for cns injuries
GB0515625D0 (en) 2005-07-29 2005-09-07 Univ Manchester Hydrogel particle

Also Published As

Publication number Publication date
NO326660B1 (no) 2009-01-26
SK171099A3 (en) 2001-12-03
HUP0003309A2 (hu) 2002-01-28
JP4380803B2 (ja) 2009-12-09
TWI235751B (en) 2005-07-11
IL133311A0 (en) 2001-04-30
BR9810007A (pt) 2000-08-15
CA2293436A1 (en) 1998-12-17
CY1105238T1 (el) 2010-03-03
US6989395B2 (en) 2006-01-24
NO996120L (no) 2000-01-24
NO996120D0 (no) 1999-12-10
NZ501714A (en) 2001-09-28
KR20010013683A (ko) 2001-02-26
US6602877B1 (en) 2003-08-05
PL337314A1 (en) 2000-08-14
US20040038991A1 (en) 2004-02-26
TR199903098T2 (xx) 2000-07-21
EP0988301A1 (en) 2000-03-29
CN1273584A (zh) 2000-11-15
EP0988301B1 (en) 2006-08-09
HUP0003309A3 (en) 2002-02-28
WO1998056788A1 (en) 1998-12-17
ES2270520T3 (es) 2007-04-01
CZ9904452A3 (cs) 2002-02-13
KR100704059B1 (ko) 2007-04-05
AU742293B2 (en) 2001-12-20
DE69835518T2 (de) 2007-08-09
BR9810007B1 (pt) 2010-04-06
SK286940B6 (sk) 2009-07-06
IL133311A (en) 2008-11-26
ATE335735T1 (de) 2006-09-15
CN100443481C (zh) 2008-12-17
AU7925998A (en) 1998-12-30
DE69835518D1 (de) 2006-09-21
CA2293436C (en) 2010-10-26
JP2002503245A (ja) 2002-01-29
PT988301E (pt) 2006-10-31
DK0988301T3 (da) 2006-11-13
HK1032586A1 (en) 2001-07-27
RU2221795C2 (ru) 2004-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL199893B1 (pl) Imidazolilo-cykliczne acetale, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie imidazolilo-cyklicznych acetali
CA2355075C (en) Heteroaryl-cyclic acetals
CA3124898C (en) Heterocyclic compound, intermediate, preparation method therefor and application thereof
EP1773808B1 (en) Novel cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
US8273738B2 (en) Imidazole derivatives
EP1599464B1 (fr) Derives d&#39;uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
TWI508961B (zh) Heterocyclic compounds
BG107959A (bg) Заместени производни на триазол диамин като киназни инхибитори
EP1621539A1 (en) Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
CZ392597A3 (cs) Imidazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsob ošetřování
EA027563B1 (ru) Пиридопиразины, обладающие противораковой активностью через ингибирование fgfr киназ
US20040248884A1 (en) Novel cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
DE60024120T2 (de) Substituierte (aminoiminomethyl oder aminomethyl) dihydrobenzofurane und benozopyrane
KR101894096B1 (ko) Jnk 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이의 용도
JP2002509927A (ja) Ｐｄｅｉｖ阻害ピリジン誘導体
KR20090021223A (ko) 이미다졸리디논 ｋｖ1.５ 칼륨 채널 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120612