JP2002541147A - 薬学的活性を有するピリミジン化合物 - Google Patents

薬学的活性を有するピリミジン化合物

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JP2002541147A
JP2002541147A JP2000609403A JP2000609403A JP2002541147A JP 2002541147 A JP2002541147 A JP 2002541147A JP 2000609403 A JP2000609403 A JP 2000609403A JP 2000609403 A JP2000609403 A JP 2000609403A JP 2002541147 A JP2002541147 A JP 2002541147A
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JP2000609403A
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ブレオルト，グロリア・アン
ジェイムス，スチュアート・ラッセル
ピース，ジャネット・エリザベス
Original Assignee
アストラゼネカ アクチボラグ
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）のピリミジン誘導体（ここで、ＶはＯ又はＳであり、Ｑ1及びＱ2は、独立に、フェニル、ナフチル、５もしくは６員単環式部分及び９もしくは１０員二環式複素環部分から選択され；並びにＱ1は式（Ｉａ）の置換基の１つで置換され、及びＱ2は式（Ｉａ）の置換基をさらに有していてもよく、式（Ｉａ）の置換基においては、ＸはＣＨ2−、Ｏ−、ＮＨ−、ＮＲy−又は−Ｓ−［ここで、Ｒyは本文中で定義される通りである］であり；Ｙ1はＨ、Ｃ1-4アルキル又はＺについて定義される通りであり；Ｙ2はＨ又はＣ1-4アルキルであり；ＺはＲaＯ−、ＲbＲcＮ−、ＲdＳ−、ＲeＲfＮＮＲg−、窒素結合へテロアリール又は窒素結合複素環であり、ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgは本文中に定義される通りであり；ｎは１、２又は３であり；ｍは１、２又は３であり；並びにＱ1及びＱ2はさらに置換されていてもよい）又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはイン・ビボ加水分解性エステルは抗癌剤として有用であり、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物が記載される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、細胞周期阻害活性を有し、したがって、それらの抗細胞増殖（例え
ば、抗癌）活性のために有用であり、したがって、ヒト又は動物身体の治療方法
において有用であるピリミジン誘導体、又はそれらの薬学的に許容し得る塩もし
くはイン・ビボ加水分解性エステル（ｉｎ ｖｉｖｏ ｈｙｄｒｏｌｙｓａｂｌ
ｅ ｅｓｔｅｒｓ）に関する。また、本発明は、前記ピリミジン誘導体の製造方
法、それらを含む医薬組成物、及びヒトのような温血動物における抗細胞増殖効
果の生成（ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）において有用な医薬の製造におけるそれらの
使用にも関する。
【０００２】 サイクリン（ｃｙｃｌｉｎｓ）と呼ばれる一群の細胞内タンパク質は細胞周期
において中心的な役割を果たす。サイクリンの合成及び分解は細胞周期の間それ
らの発現のレベルが変動するように厳重に制御されている。サイクリンはサイク
リン依存性セリン／トレオニンキナーゼ（ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
ｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ：ＣＤＫ）に結合し、この
会合は細胞内のＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及び／又はＣＤ
Ｋ６）の活性に必須である。これらの因子の各々がどのように結合してＣＤＫの
活性を調節するのかの正確な詳細はほとんど理解されていないが、これらの２つ
の間のバランスはその細胞周期を通して細胞が進歩するかどうかを決定する。
【０００３】 癌遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子研究の最近の集中（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ）は
、腫瘍における有糸分裂誘発の鍵となる制御点としての細胞周期への侵入の調節
を確認している。さらに、ＣＤＫは幾つかの癌遺伝子信号伝達経路の下流に存在
するものと思われる。サイクリンの上方調節及び／又は内在性阻害剤の欠失によ
るＣＤＫ活性の制御解除は有糸分裂誘発性信号伝達経路と腫瘍細胞の増殖との間
の重要な軸であるものと思われる。
【０００４】 したがって、細胞周期キナーゼの阻害剤、特には、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及び／
又はＣＤＫ６の阻害剤（これらは、それぞれ、Ｓ相、Ｇ１−Ｓ及びＧ１−Ｓ相で
作動する）が細胞の増殖、例えば、哺乳動物癌細胞の成長の選択的阻害剤として
価値があるものに違いないことが認識されている。
【０００５】 本発明は、特定のピリミジン化合物が驚くべきことに細胞周期キナーゼ、特に
は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６の効果を阻害し、したがって、抗細胞増殖
特性を有するという発見に基づく。このような特性は異常な細胞周期及び細胞増
殖に関連する疾患状態、例えば、癌（固形腫瘍及び白血病）、線維増殖性及び分
化性疾患、乾癬、関節リューマチ、カポジ肉腫（Ｋａｐｏｓｉ’ｓ ｓａｒｃｏ
ｍａ）、血管腫、急性及び慢性腎障害、アテローム、アテローム性動脈硬化、動
脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患並びに網膜血管の増殖を
伴う眼疾患の治療において価値のあるものと期待される。
【０００６】 本発明によると、下記式（Ｉ）のピリミジン誘導体又はそれらの薬学的に許容
し得る塩又はイン・ビボ加水分解性エステルが提供される。
【０００７】
【化１４】
【０００８】 （式中、 ＶはＯ又はＳであり； Ｑ1及びＱ2は、独立に、フェニル、ナフチル、５もしくは６員単環式部分（環
炭素原子を介して結合し、窒素、酸素及びイオウから独立に選択される１ないし
３個のヘテロ原子を含む）；及び９もしくは１０員二環式複素環部分（環炭素原
子を介して結合し、１もしくは２個の窒素ヘテロ原子を含み、かつ窒素、酸素及
びイオウから選択されるさらに１もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよい
）から選択され；ただし、Ｑ1には利用可能な炭素が、式（Ｉａ）の置換基（以
下で定義される）が−ＮＨ結合に隣接しないように存在し；並びにＱ1は−ＮＨ
結合に隣接しない利用可能な炭素原子上で式（Ｉａ）の置換基の１つで置換され
、及びＱ2はいずれかの利用可能な炭素原子（ａｎｙ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｃ
ａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）上で下記式（Ｉａ）の置換基をさらに有していてもよく
：
【０００９】
【化１５】
【００１０】 式中： Ｘは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲy−又は−Ｓ−［ここで、Ｒyは
、ハロ、アミノ、シアノ、Ｃ1-4アルコキシ又はヒドロキシから選択される１つ
の置換基で置換されていてもよい、Ｃ1-4アルキルである］であり； Ｙ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル又はＺについて定義される通りであり； Ｙ2は、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり； Ｚは、ＲaＯ−、ＲbＲcＮ−、ＲdＳ−、ＲeＲfＮＮＲg−、窒素結合へテロア
リール又は窒素結合複素環［ここで、該複素環は環炭素もしくは環窒素上でＣ1- 4 アルキルもしくはＣ1-4アルカノイルによって置換されていてもよい］であり、
ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgは、独立に、水素、Ｃ1-4アルキ
ル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキルから選択され、該Ｃ1-4アルキル及
びＣ2-4アルケニルは１つ以上のフェニルで置換されていてもよく； ｎは１、２又は３であり； ｍは１、２又は３であり； 並びにＱ1及びＱ2は、任意にかつ独立に、いずれかの利用可能な炭素原子上に
、ハロ、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、Ｃ2-4アルケニル［
３つまでのハロ置換基もしくは１つのトリフルオロメチル置換基で置換されてい
てもよい］、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-5アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニ
ル、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-3アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキル、
アミノ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ−Ｃ1-3アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−
（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、シアノ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アル
カノイルオキシ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、カルボ
キシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル−Ｃ1-4アルキル、カルバモ
イル−Ｃ1-4アルキル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル−Ｃ1-4アルキル、Ｎ，
Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）−カルバモイル−Ｃ1-4アルキル、ピロリジン−１−
イル−Ｃ1-3アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ1-3アルキル、ピペラジン−１
−イル−Ｃ1-3アルキル、モルホリノ−Ｃ1-3アルキル、チオモルホリノ−Ｃ1-3
アルキル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｃ1-4アルコ
キシ、シアノ−Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル−Ｃ1-4アルコキシ、Ｎ−Ｃ1-4
アルキルカルバモイル−Ｃ1-4アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）−カ
ルバモイル−Ｃ1-4アルコキシ、２−アミノエトキシ、２−Ｃ1-4アルキルアミノ
エトキシ、２−Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノエトキシ、Ｃ1-4アルコキ
シカルボニル−Ｃ1-4アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4アルコキシ、２−ヒドロキシエト
キシ、Ｃ2-4アルカノイルオキシ−Ｃ2-4アルコキシ、２−Ｃ1-4アルコキシエト
キシ、カルボキシ−Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-5アルケニルオキシ、Ｃ3-5アルキニ
ルオキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルス
ルホニル、ウレイド（Ｈ2Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−）、Ｃ1-4アルキルＮＨ−ＣＯ−ＮＨ
−、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ1-4アルキルＮＨ−Ｃ
Ｏ−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）−、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ 1-4 アルキル）−、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ
−ジ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ
−ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ2-4アルカノイルアミノから独立に選択され
る４つまでの置換基を有していてもよく、 並びに、上記任意の置換基とは独立に、又はそれらに加えて、Ｑ1及びＱ2は、
任意にかつ独立に、いずれかの利用可能な炭素原子上に、フェニル−Ｃ1-4アル
キル、フェニル−Ｃ1-4アルコキシ、フェニル、ナフチル、ベンゾイル及び５も
しくは６員芳香族複素環（環炭素原子を介して結合し、酸素、イオウ及び窒素か
ら独立に選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む）から独立に選択される２
つまでのさらなる置換基を有していてもよく；ここで、該ナフチル、フェニル、
ベンゾイル、５もしくは６員芳香族複素環置換基並びに該フェニル−Ｃ1-4アル
キル及びフェニル−Ｃ1-4アルコキシ置換基におけるフェニル基はハロ、Ｃ1-4ア
ルキル及びＣ1-4アルコキシから独立に選択される１つもしくは２つの置換基を
有していてもよい。） Ｑ1又はＱ2の適切な意味（ｖａｌｕｅ）は、それが窒素、酸素及びイオウから
独立に選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員単環式部分（
５− ｏｒ ６−ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ ｍｏｉｅｔｙ）、
又は１もしくは２個の窒素ヘテロ原子を含み、かつ窒素、酸素及びイオウから選
択される１もしくは２個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい９もしくは１０
員二環式複素環部分である場合、芳香族複素環、例えば、ピロール、フラン、チ
オフェン、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、ピリジ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｐ−イソキサジン、キノリル、
イソキノリル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、キナゾリニル、キノキ
サリニル、フタラジニルもしくはナフチリジニル、インドール、イソインダゾー
ル、ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１
，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−
ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン：又はそれらの部分的もし
くは完全水素化誘導体、例えば、１，２−ジヒドロピリジル、１，２−ジヒドロ
キノリル（全て環炭素原子によって結合している）であり、ただし、Ｑ1につい
ては、（Ｉ）のピリミジン環へのアミノ結合を用いる不安定なアミナール型結合
（ａｍｉｎａｌ−ｔｙｐｅ ｌｉｎｋ）は存在しない。
【００１１】 Ｑ1が窒素、酸素及びイオウから独立に選択される１ないし３個のヘテロ原子
を含む５もしくは６員単環式部分である場合、Ｑ1が−ＮＨ−結合に隣接しない
式（Ｉａ）又は（Ｉａ’）の置換基を担持するような方法でＱ１が（Ｉ）のピリ
ミジン環に結合することは理解されるであろう。したがって、例えば、１，２，
３−トリアゾル−４−イル又は１，２，３−トリアゾル−５−イルはＱ1の適切
な意味ではない。
【００１２】 Ｑ1又はＱ2が１もしくは２個の窒素原子を有する９もしくは１０員二環式複素
環部分である場合、Ｑ1又はＱ2がその二環式複素環部分の２つの環のうちのいず
れかから結合され得ることは理解されるであろう。
【００１３】 好都合には、Ｑ1又はＱ2が複素環部分である場合、それは、例えば、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２
−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−
キノリル、３−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、１−イ
ソキノリル、３−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、３−シ
ンノリル（ｃｙｎｎｏｌｙｌ）、６−シンノリル、７−シンノリル、２−キナゾ
リニル、４−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、２−キノキ
サリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル、１−フタラジニル、６−
フタラジニル、１，５−ナフチリジン−２−イル、１，５−ナフチリジン−３−
イル、１，６−ナフチリジン−３−イル、１，６−ナフチリジン−７−イル、１
，７−ナフチリジン−３−イル、１，７−ナフチリジン−６−イル、１，８−ナ
フチリジン−３−イル、２，６−ナフチリジン−６−イル又は２，７−ナフチリ
ジン−３−イルである。
【００１４】 環置換基の適切な意味は、それが５もしくは６員芳香族複素環（環炭素原子を
介して結合し、かつ酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１ないし３個の
ヘテロ原子を含む）である場合、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミ
ダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル又はｐ−イソキサジン（ｐ−ｉｓｏｘａｚｉｎｅ
）である。
【００１５】 基（Ｉａ）におけるＺの適切な意味は、それが「窒素結合へテロアリール（ｎ
ｉｔｒｏｇｅｎ ｌｉｎｋｅｄ ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」である場合、４−１
２個の炭素を含み、そのうちの少なくとも１つが窒素から選択され、かつ１−３
個のさらなる原子が窒素、イオウ又は酸素から選択されてもよい、ある程度の不
飽和を有する単環又は二環式環であって、−ＣＨ2−基が−Ｃ（Ｏ）−で置換さ
れていてもよく、かつ環イオウ及び／又は窒素原子が酸化されてＳ−酸化物（１
つもしくは複数）及び／又はＮ−酸化物を形成していてもよい単環又は二環式環
である。適切な「窒素結合ヘテロアリール」は、５もしくは６個の原子を含む単
環式環又は９もしくは１０個の原子を含む二環式環である。窒素結合は中性化合
物の形成を生じる。「窒素結合ヘテロアリール」の適切な意味は、イミダゾル−
１−イル、ピロリン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、ピラゾリン−１−イ
ル、トリアゾル−１−イル、インドル−１−イル、イソインドル−２−イル、イ
ンドリン−１−イル、ベンズイミダゾル−１−イル、ピロル−１−イル又はピラ
ゾル−１−イルである。好ましくは、「窒素結合ヘテロアリール」はイミダゾル
−１−イルである。
【００１６】 基（Ｉａ）におけるＺの適切な意味は、それが「窒素結合複素環（ｎｉｔｒｏ
ｇｅｎ ｌｉｎｋｅｄ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」である場合、４−１２個の
炭素を含み、そのうちの少なくとも１つが窒素から選択され、かつ１−３個のさ
らなる原子が窒素、イオウ又は酸素から選択されてもよい、不飽和単環又は二環
式環であって、−ＣＨ2−基が−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、かつ環イ
オウが酸化されてＳ−酸化物（１つもしくは複数）を形成していてもよい単環又
は二環式環である。適切な「窒素結合複素環」は、５もしくは６個の原子を含む
単環式環又は９もしくは１０個の原子を含む二環式環である。「窒素結合複素環
」の適切な意味には、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イ
ル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジン−ｙ−ｌ又はホモピペラジン
−１−イルである。好ましくは、「窒素結合複素環」はピロリジン−１−イル、
ピペラジン−１−イル又はモルホリノである。
【００１７】 本明細書において、「アルキル」という用語には直鎖及び分岐鎖アルキル基が
含まれるが、個々のアルキル基、例えば「プロピル」、への言及は直鎖形（ｓｔ
ｒａｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ ｖｅｒｓｉｏｎ）のみに特有である。同様の約束事
が他の一般用語に適用される。
【００１８】 上で言及される（例えば、Ｑ1及びＱ2上の置換基における）一般基に適切な意
味には以下に記載されるものが含まれる： それがハロである場合には、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；
それがＣ2-4アルケニルである場合には、例えば、ビニル及びアリル；それがＣ3 -5 アルケニルである場合には、例えば、アリル及びブテン−３−イル；それがＣ 3-5 アルキニルである場合には、例えば、プロピン−２−イル；それがＣ2-4アル
キニルである場合には、例えば、エチニル及びプロピン−２−イル；それがＣ1- 5 アルカノイルである場合には、例えば、ホルミル及びアセチル；それがＣ1-4ア
ルコキシカルボニルである場合には、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；それがＣ 1-3 アルキルである場合には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル；それがＣ1-4アルキルである場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル；それがＣ 1-6 アルキルである場合には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチルブチ
ル又はヘキシル；それがヒドロキシ−Ｃ1-3アルキルである場合には、例えば、
ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒド
ロキシプロピル；それがフルオロ−Ｃ1-4アルキルである場合には、例えば、フ
ルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及び２−フルオロエチル
；それがアミノ−Ｃ1-3アルキルである場合には、例えば、アミノメチル、１−
アミノエチル及び２−アミノエチル；それがＣ1-4アルキルアミノ−Ｃ1-3−アル
キルである場合には、例えば、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−
メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル及び３
−メチルアミノプロピル；それがＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｃ1-3 アルキルである場合には、例えば、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチ
ル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル及び３−ジメチルア
ミノプロピル；それがシアノ−Ｃ1-4アルキルである場合には、例えば、シアノ
メチル、２−シアノエチル及び３−シアノプロピル；それがＣ2-4アルカノイル
オキシ−Ｃ1-4−アルキルである場合には、例えば、アセトキシメチル、プロピ
オニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、２−アセトキシエチル及び３−ア
セトキシプロピル；それがＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-3アルキルである場合には、例
えば、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエ
チル、２−エトキシエチル及び３−メトキシプロピル；それがカルボキシ−Ｃ1- 4 アルキルである場合には、例えば、カルボキシメチル、１−カルボキシエチル
、２−カルボキシエチル及び３−カルボキシプロピル；それがＣ1-4アルコキシ
カルボニル−Ｃ1-4アルキルである場合には、例えば、メトキシカルボニルメチ
ル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メ
トキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボ
ニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル
及び３−エトキシカルボニルプロピル；それがカルバモイル−Ｃ1-4アルキルで
ある場合には、例えば、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カ
ルバモイルエチル及び３−カルバモイルプロピル；それがＮ−Ｃ1-4アルキルカ
ルバモイル−Ｃ1-4アルキルである場合には、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル
メチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカルバモイルメチル、１
−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル
、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エ
チル及び３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル；それがＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ1- 4 アルキル）−カルバモイル−Ｃ1-4アルキルである場合には、例えば、Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ
，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エ
チル、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル及び３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル；それがピロリジン−１−イル−Ｃ 1-3 アルキルである場合には、例えば、ピロリジン−１−イルメチル及び２−ピ
ロリジン−１−イルエチル；それがピペリジン−１−イル−Ｃ1-3アルキルであ
る場合には、例えば、ピペリジン−１−イルメチル及び２−ピペリジン−１−イ
ルエチル；それがピペラジン−１−イル−Ｃ1-3アルキルである場合には、例え
ば、ピペラジン−１−イルメチル及び２−ピペラジン−１−イルエチル；それが
モルホリノ−Ｃ1-3アルキルである場合には、例えば、モルホリノメチル及び２
−モルホリノエチル；それがチオモルホリノ−Ｃ1-3アルキルである場合には、
例えば、チオモルホリノメチル及び２−チオモルホリノエチル；それがＣ1-4ア
ルコキシである場合には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ又はブトキシ；それがシアノ−Ｃ1-4アルコキシである場合には、例えば
、シアノメトキシ、１−シアノエトキシ、２−シアノエトキシ及び３−シアノプ
ロポキシ；それがカルバモイル−Ｃ1-4アルコキシである場合には、例えば、カ
ルバモイルメトキシ、１−カルバモイルエトキシ、２−カルバモイルエトキシ及
び３−カルバモイルプロポキシ；それがＮ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル−Ｃ1-4 アルコキシである場合には、例えば、Ｎ−メチルカルバモイルメトキシ、Ｎ−エ
チルカルバモイルメトキシ、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エトキシ、２−（
Ｎ−エチルカルバモイル）エトキシ及び３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロポ
キシ；それがＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）−カルバモイル−Ｃ1-4アルコキシ
である場合には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシ、Ｎ−エチル
−Ｎ−メチルカルバモイルメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメトキシ、
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
バモイル）エトキシ及び３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロポキシ；そ
れが２−Ｃ1-4アルキルアミノエトキシである場合には、例えば、２−（メチル
アミノ）エトキシ、２−（エチルアミノ）エトキシ及び２−（プロピルアミノ）
エトキシ；それが２−Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノエトキシである場
合には、例えば、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メ
チルアミノ）エトキシ、２−（ジエチルアミノ）エトキシ及び２−（ジプロピル
アミノ）エトキシ；それがＣ1-4アルコキシカルボニル−Ｃ1-4アルコキシである
場合には、例えば、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ
、１−メトキシカルボニルエトキシ、２−メトキシカルボニルエトキシ、２−エ
トキシカルボニルエトキシ及び３−メトキシカルボニルプロポキシ；それがハロ
−Ｃ1-4アルコキシである場合には、例えば、ジフルオロメトキシ、トリフルオ
ロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ
、３−フルオロプロポキシ及び３−クロロプロポキシ；それがＣ2-4アルカノイ
ルオキシ−Ｃ2-4アルコキシである場合には、例えば、２−アセトキシエトキシ
、２−プロピオニルオキシエトキシ、２−ブチリルオキシエトキシ及び３−アセ
トキシプロポキシ；それが２−Ｃ1-4アルコキシエトキシである場合には、例え
ば、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ；それがカルボキシ−Ｃ1-4
アルコキシである場合には、例えば、カルボキシメトキシ、１−カルボキシエト
キシ、２−カルボキシエトキシ及び３−カルボキシプロポキシ；それがＣ3-5ア
ルケニルオキシである場合には、例えば、アリルオキシ；それがＣ3-5アルキニ
ルオキシである場合には、例えば、プロピニルオキシ；それがＣ1-4アルキルチ
オである場合には、例えば、メチルチオ、エチルチオ又はプロピルチオ；それが
Ｃ1-4アルキルスルフィニルである場合には、例えば、メチルスルフィニル、エ
チルスルフィニル又はプロピルスルフィニル；それがＣ1-4アルキルスルホニル
である場合には、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル又はプロピルス
ルホニル；それがＮ−Ｃ1-4アルキルカルバモイルである場合には、例えば、Ｎ
−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル及びＮ−プロピルカルバモイル
；それがＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）−カルバモイルである場合には、例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル及び
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；それがＣ1-4アルキルアミノである場合には、
例えば、メチルアミノ、エチルアミノ又はプロピルアミノ；それがＮ，Ｎ−ジ−
（Ｃ1-4アルキル）アミノである場合には、例えば、ジメチルアミノ、Ｎ−エチ
ル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ又は
ジプロピルアミノ；それがＣ2-4アルカノイルアミノである場合には、例えば、
アセトアミド、プロピオンアミド又はブチルアミド；それがフェニル−Ｃ1-4ア
ルキルである場合には、例えば、ベンジル又は２−フェニルエチル；それがフェ
ニル−Ｃ1-4アルコキシである場合には、例えば、ベンジルオキシである。
【００１９】 本発明のピリミジン誘導体の適切な薬学的に許容し得る塩は、例えば、十分に
塩基性である本発明のピリミジン誘導体の酸付加塩、例えば、無機又は有機酸、
例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマ
レイン酸との酸付加塩である。加えて、十分に酸性である本発明のピリミジン誘
導体の適切な薬学的に許容し得る塩はアルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもし
くはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウ
ム塩、アンモニウム塩又は生理学的に許容し得るカチオンをもたらす有機塩基と
の塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン
、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００２０】 式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解して式（Ｉ）の化合物をもた
らすプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグの例には式（Ｉ
）の化合物のイン・ビボ加水分解性エステルが含まれる。
【００２１】 カルボキシ又はヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のイン・ビボ加水分解性
エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解して親酸又はアルコールを
生成する薬学的に許容し得るエステルである。カルボキシについての適切な薬学
的に許容し得るエステルには、Ｃ1-6アルコキシメチルエステル、例えば、メト
キシメチル、Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオ
キシメチル、フタリジルエステル、Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1 -6 アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１
，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３
−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ1-6アルコキシカルボニルオキシエ
チルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明
の化合物におけるいずれのカルボキシ基でも形成することができる。
【００２２】 ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のイン・ビボ加水分解性エステルには、
無機エステル、例えば、リン酸エステル（ホスホロアミド環状エステルを含む）
及びα−アシルオキシアルキルエステル並びに、そのエステルのイン・ビボ加水
分解の結果として、分解して親ヒドロキシ基（ｐａｒｅｎｔ ｈｙｄｒｏｘｙ
ｇｒｏｕｐ／ｓ）をもたらす関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキル
エステルの例には、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキ
シ−メトキシが含まれる。ヒドロキシのイン・ビボ加水分解性エステル形成基の
選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換ベンゾイル
及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを生じる
）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキ
ルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチル及びカル
ボキシアセチルが含まれる。ベンゾイルの置換基の例には、環窒素原子からメチ
レン基を介してベンゾイル環の３もしくは４位に結合するモルホリノ及びピペラ
ジノが含まれる。
【００２３】 式（Ｉ）の幾つかの化合物はキラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ及びＺ異
性体）を有することがあり、本発明がＣＤＫ阻害活性を有する全てのそのような
光学的、ジアステレオ異性体及び幾何異性体（並びにそれらの混合物）を包含す
ることは理解されるであろう。
【００２４】 本発明はＣＤＫ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物のあらゆる全ての互変位性
体に関する。 式（Ｉ）の特定の化合物が非溶媒和形態に加えて溶媒和した状態、例えば、水
和形態で存在し得ることも理解されるであろう。本発明がＣＤＫ阻害活性を有す
る全てのそのような溶媒和形態を包含することは理解されるであろう。
【００２５】 本発明のさらなる特徴によると、（上に示される）式（Ｉ）のピリミジン誘導
体であって： ＶはＯ又はＳであり； Ｑ1及びＱ2は、独立に、フェニル、ナフチル、５もしくは６員単環式部分（環
炭素原子を介して結合し、窒素、酸素及びイオウから独立に選択される１ないし
３個のヘテロ原子を含む）；及び９もしくは１０員二環式複素環部分（環炭素原
子を介して結合し、１もしくは２個の窒素ヘテロ原子を含み、かつ窒素、酸素及
びイオウから選択される１もしくは２個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい
）から選択され；ただし、Ｑ1には利用可能な炭素が、式（Ｉａ’）の置換基（
以下で定義される）が−ＮＨ結合に隣接しないように存在し；並びにＱ1は−Ｎ
Ｈ結合に隣接しない利用可能な炭素原子上で式（Ｉａ’）の置換基の１つで置換
され、及びＱ2はいずれかの利用可能な炭素原子上で式（Ｉａ’）の置換基をさ
らに有していてもよく：
【００２６】
【化１６】
【００２７】 ここで、 Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨ又はＳであり； Ｙは、Ｈ又はＺについて定義される通りであり； Ｚは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、−ＮＨＣ1 -4 アルキル、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１
−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ又はチオモルホリノであり； ｎは１、２又は３であり； ｍは１、２又は３であり； 並びにＱ1及びＱ2は、任意にかつ独立に、いずれかの利用可能な炭素原子上に
、ハロ、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、Ｃ2-4アルケニル［
３つまでのハロ置換基もしくは１つのトリフルオロメチル置換基で置換されてい
てもよい］、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-5アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニ
ル、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-3アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキル、
アミノ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ−Ｃ1-3アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−
（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、シアノ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アル
カノイルオキシ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、カルボ
キシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル−Ｃ1-4アルキル、カルバモ
イル−Ｃ1-4アルキル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル−Ｃ1-4アルキル、Ｎ，
Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）−カルバモイル−Ｃ1-4アルキル、ピロリジン−１−
イル−Ｃ1-3アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ1-3アルキル、ピペラジン−１
−イル−Ｃ1-3アルキル、モルホリノ−Ｃ1-3アルキル、チオモルホリノ−Ｃ1-3
アルキル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｃ1-4アルコ
キシ、シアノ−Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル−Ｃ1-4アルコキシ、Ｎ−Ｃ1-4
アルキルカルバモイル−Ｃ1-4アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）−カ
ルバモイル−Ｃ1-4アルコキシ、２−アミノエトキシ、２−Ｃ1-4アルキルアミノ
エトキシ、２−Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノエトキシ、Ｃ1-4アルコキ
シカルボニル−Ｃ1-4アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4アルコキシ、２−ヒドロキシエト
キシ、Ｃ2-4アルカノイルオキシ−Ｃ2-4アルコキシ、２−Ｃ1-4アルコキシエト
キシ、カルボキシ−Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-5アルケニルオキシ、Ｃ3-5アルキニ
ルオキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルス
ルホニル、ウレイド（Ｈ2Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−）、Ｃ1-4アルキルＮＨ−ＣＯ−ＮＨ
−、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ1-4アルキルＮＨ−Ｃ
Ｏ−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）−、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ 1-4 アルキル）−、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ
−ジ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ
−ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ2-4アルカノイルアミノから独立に選択され
る４つまでの置換基を有していてもよく、 並びに、上記任意の置換基とは独立に、又はそれらに加えて、Ｑ1及びＱ2は、
任意にかつ独立に、いずれかの利用可能な炭素原子上に、フェニル−Ｃ1-4アル
キル、フェニル−Ｃ1-4アルコキシ、フェニル、ナフチル、ベンゾイル及び５も
しくは６員芳香族複素環（環炭素原子を介して結合し、酸素、イオウ及び窒素か
ら独立に選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む）から独立に選択される２
つまでのさらなる置換基を有していてもよく；ここで、該ナフチル、フェニル、
ベンゾイル、５もしくは６員芳香族複素環置換基並びに該フェニル−Ｃ1-4アル
キル及びフェニル−Ｃ1-4アルコキシ置換基におけるフェニル基はハロ、Ｃ1-4ア
ルキル及びＣ1-4アルコキシから独立に選択される１つもしくは２つの置換基を
有していてもよい；ピリミジン誘導体、 又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはイン・ビボ加水分解性エステルが提
供される。
【００２８】 別の態様においては、上に定義される式（Ｉ）のピリミジン誘導体、又はそれ
らの薬学的に許容し得る塩もしくはイン・ビボ加水分解性エステルが提供される
が、ＸがＣＨ2であり、かつＹがＨであるとき、 ａ）Ｑ1がフェニルであるときにＺがＣ1-4アルコキシではないか、又は ｂ）Ｑ1が二環式複素環部分であるときにＺがＯＨではない のいずれかである。
【００２９】 特に好ましい本発明の化合物は、式（Ｉ）のピリミジン誘導体、又はそれらの
薬学的に許容し得る塩もしくはイン・ビボ加水分解性エステルであって、Ｑ1、
Ｑ2、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎが以下に定義される意味のいずれかを有するか
、又は以下の値のいずれかを有するものを含む： （ａ）Ｑ1は、好ましくは、フェニルである； （ｂ）Ｑ2は、好ましくは、フェニルである； （ｃ）Ｖは、好ましくは、Ｏである； （ｄ）好ましくは、式（Ｉａ’）の置換基において、ＸはＯであり、ＹはＯＨ
であり、かつＺは−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ピロリジン−１−イル又はピペリジ
ン−１−イルであり；好ましくは、ｎは１であり、かつｍ１である； （ｅ）好ましくは、式（Ｉａ）の置換基において、ＸはＯであり、Ｙ1はＯＨ
であり、Ｙ2はＨであり、かつＺは−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ピロリジン−１−
イル又はピペリジン−１−イルであり；好ましくは、ｎは１であり、かつｍは１
である； （ｆ）最も好ましくは、式（Ｉａ’）の置換基は３−ジメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシである； （ｇ）最も好ましくは、式（Ｉａ）の置換基は３−ジメチルアミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシである； （ｈ）好ましくは、式（Ｉａ’）の置換基は１つ存在し、すなわち、好ましく
は、Ｑ2は式（Ｉａ’）の置換基を担持しない； （ｉ）好ましくは、式（Ｉａ）の置換基は１つ存在し、すなわち、好ましくは
、Ｑ2は式（Ｉａ）の置換基を担持しない； （ｊ）Ｑ1がフェニルであるとき、式（Ｉａ’）の置換基は−ＮＨ−に対して
パラ胃又はメタ位のいずれかになければならず、好ましくはパラ位である； （ｋ）Ｑ1がフェニルであるとき、式（Ｉａ）の置換基は−ＮＨ−に対してパ
ラ位又はメタ位のいずれかになければならず、好ましくはパラ位である； （ｌ）Ｑ2の好ましいさらなる置換基には、ハロ（特に、クロロ）、Ｃ1-4アル
コキシ（特に、メトキシ）、Ｃ1-4アルキル（特に、メチル）又はトリフルオロ
メチルが含まれる； （ｍ）好ましくは、環Ｑ2は、式（Ｉａ’）の置換基を担持しないとき、１つ
もしくは２つのさらなる置換基、好ましくは、ハロ（特に、クロロ）、Ｃ1-4ア
ルコキシ（特に、メトキシ）、Ｃ1-4アルキル（特に、メチル）又はトリフルオ
ロメチルで置換されていてもよい。
【００３０】 （ｎ）好ましくは、環Ｑ2は、式（Ｉａ）の置換基を担持しないとき、１つも
しくは２つの置換基、好ましくは、ハロ（特に、クロロ）、Ｃ1-4アルコキシ（
特に、メトキシ）、Ｃ1-4アルキル（特に、メチル）又はトリフルオロメチルで
置換されていてもよい。
【００３１】 （ｏ）より好ましくは、Ｑ2は、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチル又はトリ
フルオロメチルから選択される１つもしくは２つの基で置換されていてもよい。 本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）のピリミジン誘導体又はそれらの薬学的
に許容し得る塩もしくはイン・ビボ加水分解性エステルであって： Ｑ1がフェニルであり、かつＱ2がフェニルであり；ＶがＯであり； Ｑ1が式（Ｉａ’）の置換基（特に、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）１つを、好ましくはパラ位に担持し； Ｑ2がハロ（特に、クロロ）、Ｃ1-4アルコキシ（特に、メトキシ）、Ｃ1-4ア
ルキル（特に、メチル）及びトリフルオロメチルから独立に選択される１つもし
くは２つの置換基を担持していてもよい、 ものである。
【００３２】 本発明の他の好ましい化合物は、式（Ｉ）のピリミジン誘導体又はそれらの薬
学的に許容し得る塩もしくはイン・ビボ加水分解性エステルであって： Ｑ1がフェニルであり、かつＱ2がフェニルであり；ＶがＯであり； Ｑ1が式（Ｉａ）の置換基（特に、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロ
ポキシ）１つを、好ましくはパラ位に担持し； Ｑ2がハロ（特に、クロロ）、Ｃ1-4アルコキシ（特に、メトキシ）、Ｃ1-4ア
ルキル（特に、メチル）及びトリフルオロメチルから独立に選択される１つもし
くは２つの置換基を担持していてもよい、 ものである。
【００３３】 本発明の特に好ましい化合物は、（下記）実施例６である式（Ｉ）のピリミジ
ン誘導体；又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはイン・ビボ加水分解性エ
ステルである。
【００３４】 本発明のさらなる側面においては、本発明の好ましい化合物には、実施例のい
ずれか１つ又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはイン・ビボ加水分解性エ
ステルが含まれる。
【００３５】 本発明の好ましい側面は、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩に関連す
るものである。 式（Ｉ）のピリミジン誘導体又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはイン
・ビボ加水分解性エステルは、化学的に関連する化合物の調製に適用可能である
ことが知られるあらゆる方法によって調製することができる。そのような方法は
、式（Ｉ）のピリミジン誘導体又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはイン
・ビボ加水分解性エステルの調製に用いられる場合、本発明のさらなる特徴とし
て提供され、かつ以下の代表的な例によって説明され、これらの例においては（
他に述べられていない限り）Ｑ1、Ｑ2、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは式（Ｉ）の
ピリミジン誘導体について前に定義される意味のいずれかを有し、環Ｑ1又はＱ2 上に他の置換基が描かれている場合を除いて、この環は前述の置換基（必要に応
じて保護されていても良い）のいずれをも担持することができる。環Ｑ1上に置
換基が描かれている場合、これは（他に述べられていない限り）、環Ｑ1上に存
在する置換基に加えて、又はそれに代わって、（適切であるならば）環Ｑ2上に
置換基が存在する可能性を含む。必要な出発物質は有機化学の標準的な手順によ
って得ることができる（例えば、Advanced Organic Chemistry (Wiley-Intersci
ence), Jerry March（反応条件及び試薬に関する一般的な手引きとしても有用）
を参照）。そのような出発物質の調製は、添付の非限定的プロセス及び実施例内
に記述されている。あるいは、必要な出発物質は、有機化学の通常の技術の範囲
内にある、図示されるものに類似する手順によって得ることもでき。
【００３６】 したがって、本発明のさらなる特徴として、式（Ｉ）の化合物を調製するため
の下記方法が提供され、これは以下のものを含む： プロセスａ） 式（ＩＩ）のピリミジン：
【００３７】
【化１７】
【００３８】 （ここで、Ｌは以下に定義される置換可能な基である） を式（ＩＩＩ）の化合物：
【００３９】
【化１８】
【００４０】 と反応させ プロセスｂ） 式（ＩＶ）のピリミジン：
【００４１】
【化１９】
【００４２】 （ここで、Ｌは以下に定義される置換可能な基である） と式（Ｖ）の化合物：
【００４３】
【化２０】
【００４４】 との反応 プロセスｃ） ｍ＝１及びＹがＯＨ、ＮＨ2又はＳＨである式（Ｉ）の化合物のための、式（
ＶＩ）の３員へテロアルキル環：
【００４５】
【化２１】
【００４６】 （ここで、ＡはＯ、Ｓ又はＮＨである） と式（ＶＩＩ）の求核試薬： Ｚ−Ｄ （ＶＩＩ） （ここで、ＤはＨ又は適切な対イオンである） との反応 プロセスｄ） Ｘが酸素である式（Ｉ）の化合物のための、式（ＶＩＩＩ）のアルコール：
【００４７】
【化２２】
【００４８】 と式（ＩＸ）のアルコール：
【００４９】
【化２３】
【００５０】 との反応による プロセスｅ） Ｘが−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり、Ｙ1がＯＨであり、Ｙ2
がＨであり、かつｍが２又は３である式（Ｉ）の化合物のための；式（Ｘ）の化
合物：
【００５１】
【化２４】
【００５２】 （ここで、ＬｇＯは以下で定義される脱離基である） と式（VII）の求核試薬との反応 プロセスｆ） Ｘが−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり；Ｙ1及びＹ2がＨであり
；ｎが１、２又は３であり、かつｍが１、２又は３である式（Ｉ）の化合物のた
めの；式（ＸＩ）の化合物：
【００５３】
【化２５】
【００５４】 （ここで、ＬｇＯは以下で定義される脱離基である） と式（ＶＩＩ）の求核試薬との反応 プロセスｇ） Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり；Ｙ1及びＹ2がＨであり；ｎが１、２
又は３であり、かつｍが１、２又は３である式（Ｉ）の化合物のための；式（Ｘ
ＩＩ）の化合物：
【００５５】
【化２６】
【００５６】 と式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【００５７】
【化２７】
【００５８】 （ここで、Ｌは以下に定義される置換可能な基である） との反応 プロセスｈ） ＺがＨＳ−である式（Ｉ）の化合物のための、対応する化合物におけるチオア
セテート基の変換による； 並びに、その後に必要であるならば： ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し； ii）あらゆる保護基を除去し； iii）薬学的に許容し得る塩又はイン・ビボ加水分解性エステルを形成する。
【００５９】 Ｌは置換可能な基である。Ｌの適切な意味は、例えば、ハロ又はスルホニルオ
キシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−
スルホニルオキシ基である。Ｌの代わりの適切な基には、ハロ、メシル、メチル
チオ及びメチルスルフィニルが含まれる。
【００６０】 Ｄは水素又は対イオンである。Ｄが対イオンである場合、Ｄの適切な意味には
ナトリウム及びカリウムが含まれる。 ＬｇＯは脱離基である。ＬｇＯの適切な意味にはメシレート及びトシレートが
含まれる。
【００６１】 上記反応の具体的な反応条件は以下の通りである：プロセスａ） 式（ＩＩ）のピリミジン及び式（ＩＩＩ）の化合物は、場合によっては適切な
塩基、例えば、炭酸カリウムのような無機塩基の存在下で、一緒に反応させるこ
とができる。この反応は、好ましくは、適切な不活性溶媒又は希釈液、例えば、
ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル、ブタノール、テトラメチレンスル
ホン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリジン−２−オン
中、例えば、０°ないし１５０℃の範囲の温度、好都合には周囲温度もしくはそ
の近傍で行う。
【００６２】 式（ＩＩ）のピリミジンは以下のスキームに従って調製することができる：
【００６３】
【化２８】
【００６４】 （ここで、Ｌは上で定義された通りの置換可能な基である） 式（Ｖ）及び（ＩＩＩ）の化合物は商業的に入手可能であり、当該技術分野に
おいて公知の方法によって調製され、又は有機化学者の通常の技術のうちにある
本明細書に説明されるものに類似する手順によって得ることができる。
【００６５】 プロセスｂ） 式（ＩＶ）のピリミジン及び式（Ｖ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、アセ
トンのようなケトン又はエタノールもしくはブタノールのようなアルコール又は
トルエンもしくはＮ−メチルピロリジンのような芳香族炭化水素、あるいはテト
ラメチレンスルホンのような溶媒中で、場合によっては適切な酸（例えば、上記
プロセスａ）について定義されるものもしくはルイス酸）又は塩基（例えば、Hu
nig 塩基もしくは炭酸カルシウム）の存在下、０℃ないし還流温度の範囲の温度
、好ましくは還流温度で、一緒に反応させることができる。
【００６６】 式（ＩＶ）のピリミジンは以下のスキームに従って調製される：
【００６７】
【化２９】
【００６８】 （ここで、Ｌは上で定義された通りの置換可能な基である） 式（ＩＶＡ）、（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の化合物は商業的に入手可能であるか、
又は当該技術分野において公知の方法によって調製される。
【００６９】 プロセスｃ） 式（ＶＩ）の３員ヘテロアルキル環含有化合物及び式（ＶＩＩ）の求核試薬を
、２０°ないし１００℃の範囲の温度、好ましくは２０°ないし５０℃で、場合
によっては適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド又はテトラヒドロフランの存在下で一緒に反応させる。
【００７０】 式（ＶＩ）の化合物は以下のスキームに従って調製することができる：スキームＩ） ＡがＯであり、かつＸが炭素ではない式（ＶＩ）の化合物用：
【００７１】
【化３０】
【００７２】 （ＶＩＢ）の（ＶＩ）への変換は、ＤＭＦ中、塩基の存在下で、Ｂｒ−（ＣＨ 2 ）n−ＣＨＯ又は等価のエステルと反応させ、次いでＴＨＦのような溶媒中で（
Ｍｅ2ＳＯＣＨ2）のようなイオウイリドと反応させることによっても達成するこ
とができる（スキームＶを参照）。スキームＩＩ） ＡがＮＨであり、かつＸが炭素ではない式（ＶＩ）の化合物用：
【００７３】
【化３１】
【００７４】 （ＰｈＩＮＴについては、例えば、Tet. Let, 1997, 38 (39), 6897-6900；下記
スキームＩＶ）のものと同様の条件を用いて、式（ＶＩＣ）の化合物を酸化して
エポキシドとすることもできる）；スキームＩＩＩ） ＡがＳであり、かつＸが炭素ではない式（ＶＩＩＩ）の化合物
用：
【００７５】
【化３２】
【００７６】 （例えば、Synlett, 1994, 267-268 を参照）；スキームＩＶ） Ｘが炭素である式（ＶＩ）の化合物用
【００７７】
【化３３】
【００７８】 ここで、Ｒ3はそれが結合する−ＣＯＯ−基と共にエステル部分、例えば、メ
チルエステル又はエチルエステルを形成する。スキームＶ） ＸがＣＨ2、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；ＹがＯＨであり；ｎが１、２
又は３であり、かつｍが１である式（ＶＩ）の化合物用：
【００７９】
【化３４】
【００８０】 （ＶＩＪ）を（ＩＶ）と反応させて（スキームＩを参照）（ＶＩ）を得る。 （ＶＩＨ）の等価エステルを用いることもできる。Russ. Chem. Rev. 47, 975
-990, 1978 も参照のこと。
【００８１】 式（ＶＩＨ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＡ）及び（ＶＩＥ）は商業的に入手可能
であるか、又は当該技術分野において公知の方法によって調製される。 プロセスｄ） 式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）のアルコールを、標準 Mitsunobu 条件下で、一
緒に反応させることができる。例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート及びト
リフェニルホスフィンの存在下、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、トルエ
ン又はテトラヒドロフラン中、０°ないし８０℃の範囲、好ましくは２０°ない
し６０℃の範囲温度である。あるいは、式（ＶＩＩＩ）のアルコールを、末端ヒ
ドロキシ基が適切な脱離基で置換されている式（ＩＸ）の適切な化合物でアルキ
ル化することができる。
【００８２】 式（ＶＩＩＩ）のアルコールは、中間体（ＶＩＢ）（Ｘは酸素である）の合成
のための上記スキームＩ）に従って製造する。 式（ＩＸ）のアルコールは商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野にお
いて公知の方法によって製造される。
【００８３】 プロセスｄ）に類似するプロセスにおいて、ヒドロキシ基が−ＳＨである式（
ＶＩＩＩ）の化合物をヒドロキシ基がメシレート又はトシレートのような脱離基
である式（ＩＸ）の化合物と反応させることにより、Ｘが−Ｓ−である化合物を
調製することができる。
【００８４】 プロセスｅ） Ｘが−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり；Ｙ1がＯＨであり、Ｙ2
がＨであり、かつｍが２又は３である式（Ｘ）の化合物並びに式（ＶＩＩ）の求
核試薬を、２０°ないし１００℃、好ましくは２０°ないし５０℃の範囲の温度
で、場合によっては適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド又はテトラヒドロフランの存在下で、及び、場合によっては適
切な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で、一緒に反応させる。
【００８５】 式（Ｘ）の化合物は下記スキームに従って調製される（ｍは２又は３）：
【００８６】
【化３５】
【００８７】 この最終工程における工程１）及び２）の順序は逆にすることができる。工程
２）の適切な塩基はトリエチルアミンである。 式（ＸＡ）及び（ＶＩＩ）の化合物は商業的に入手可能であるか、又は当該技
術分野において公知の方法によって調製される。例えば、Ｘが−ＮＨ−、−Ｏ−
又は−Ｓ−である式（ＸＡ）の化合物は、式（ＶＩＡ）の化合物を適切なハロア
ルデヒド又は等価エステルと、そのような反応用の標準条件下で反応させること
によって調製することができる。
【００８８】 プロセスｆ） 式（ＸＩ）の化合物及び式（ＶＩＩ）の求核試薬を上記プロセスｅ）に記載さ
れるように一緒に反応させる。
【００８９】 式（ＸＩ）の化合物は、上記式（Ｘ）の化合物を調製するためのプロセスの最
終工程における工程２）と同様の方法で調製する。必要な一級アルコール出発物
質は商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において公知の方法によっっ
て調製される。
【００９０】 プロセスｇ） 式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物を、ＤＭＦのような不活性溶媒中、炭
酸カリウムのような塩基の存在下で反応させる。
【００９１】 式（ＸＩＩ）の化合物は本明細書に記載される式（ＶＩＢ）の化合物と同じ一
般式を有し、それらの化合物について記述される通りに調製される（スキームＩ
を参照）。式（ＸＩＩＩ）の化合物は商業的に入手可能であるか、又は当該技術
分野において公知の方法によって調製される。
【００９２】 プロセスｈ） ＺがＳＨである式（Ｉ）の化合物のため、対応する化合物におけるチオアセテ
ート基の変換を、式（ＩＪ）の化合物の（ＩＫ）への変換について本明細書に記
載される通りに行う。
【００９３】 チオアセテート基を含む適切な出発物質は、メシレート又はトシレートのよう
な脱離基を含む対応化合物（標準条件を用いて対応するヒドロキシ化合物から調
製）から、チオール酢酸を用いて、式（ＩＧ）の化合物から（ＩＪ）への変換に
ついて本明細書に記載される通りに調製する。
【００９４】 式（Ｉ）の化合物から式（Ｉ）の別の化合物への変換の例は以下の通りである
： 式（Ｉａ）又は（Ｉａ'）の側鎖の１つの式（Ｉａ）又は（Ｉａ'）の別の側 鎖への変換、例えば： 変換Ｉ）Ｙ2がＨであり、かつＹ1がＮＨ2（アンモニアを用いて以下に図示さ
れる）、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、−ＮＨＣ1-4アルキル、−Ｎ（
Ｃ1-4アルキル）2、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン
−１−イル、モルホリノ又はチオモルホリノである式（Ｉ）の化合物用；
【００９５】
【化３６】
【００９６】 変換ＩＩ）Ｙ1がＳであり、かつＹ2がＨである式（Ｉ）の化合物用：
【００９７】
【化３７】
【００９８】 変換ＩＩＩ）Ｙ1がＨであり、かつＹ2がＨである式（Ｉ）の化合物用：
【００９９】
【化３８】
【０１００】 熟練した読者は、例えば上記プロセスｃ）及びｄ）における、記載される側鎖
（Ｉａ）又は（Ｉａ'）の操作を中間体に対して行い、例えば、式（ＩＩ）、（
ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、又は（Ｖ）の中間体を製造することもできることを理解
するであろう。例えば、以下の通りである：
【０１０１】
【化３９】
【０１０２】 本発明の化合物における様々な環置換基の特定のものは標準芳香族置換反応に
よって導入することができ、又は上述のプロセスに先立ち、もしくはそれらの直
後に通常の官能基修飾によって生成することができ、そのようなものとして本発
明の方法の側面に含まれることは理解されるであろう。そのような反応及び修飾
には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のア
ルキル化及び置換基の酸化が含まれる。そのような手順のための試薬及び反応条
件は化学技術分野において公知である。芳香族置換反応の例には、濃硝酸を用い
るニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸（例えば、三塩化アル
ミニウム）を用いる、フリーデル・クラフト条件下でのアシル基の導入；ハロゲ
ン化アルキル及びルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）を用いるフリーデル
・クラフト条件下でのアルキル基の導入；並びにハロ基の導入が含まれる。修飾
の例には、例えば、ニッケル触媒を用いる触媒水素化（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｈ
ｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）又は加熱を伴う塩酸の存在下での鉄を用いる処理に
よる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又は
アルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１０３】 本明細書で言及される反応のうちの幾つかにおいて、化合物中のあらゆる感受
性基（ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ）を保護することが必要であるか、又
は望ましいものであり得ることも理解されるであろう。保護が必要であるか、も
しくは望ましく、かつ適切な保護方法が当業者に公知である場合。通常の保護基
を標準の実務に従って用いることができる（説明のためには、T.W. Green, Prot
ective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照）。
したがって、反応体がアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合
、本明細書で言及される反応の幾つかにおいてはその基を保護することが望まし
いかもしれない。
【０１０４】 アミノ又はアルキルアミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、
アセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基、アリール
メトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、
例えば、ベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は保護基の選択に伴って必
然的に変化する。したがって、例えば、アルカノイルもしくはアルコキシカルボ
ニル基のようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例
えば、水酸化リチウムもしくはナトリウムのような適切な塩基で加水分解するこ
とによって除去することができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のよう
なアシル基は、例えば、適切な酸、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸又はトリ
フルオロ酢酸で処理することによって除去することができ、ベンジルオキシカル
ボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム付着炭
素のような触媒を用いる水素化、又はルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ
酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。一級アミノ基に適する代
替保護基は、例えば、フタロイル基であり、これはアルキルアミン、例えば、ジ
メチルアミノプロピルアミン、又はヒドラジンでの処理によって除去することが
できる。
【０１０５】 ヒドロキシ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルのよう
なアルカノイル基、アロイル基、例えば、ベンゾイル、又はアリールアミノ基、
例えば、ベンジルである。上記保護基の脱保護条件は保護基の選択に伴って必然
的に変化する。したがって、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイ
ル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムもしくはナト
リウムのような適切な塩基で加水分解することによって除去することができる。
あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム付着炭
素のような触媒を用いる水素化によって除去することができる。
【０１０６】 カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル化基、例えば、メチル又は
エチル基（これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基を用いる加水分解に
よって除去することができる）、又はｔ−ブチル基（これは、例えば、酸、例え
ば、トリフルオロ酢酸のような有機酸での処理によって除去することができる）
又はベンジル基（これは、例えば、パラジウム付着炭素のような触媒を用いる水
素化によって除去することができる）である。
【０１０７】 保護基は、その合成におけるあらゆる都合のよい段階で、化学技術分野におい
て公知の通常の技術を用いて除去することができる。 本明細書で定義される中間体の多く、例えば、式II及びIVのものは新規であり
、これらは本発明のさらなる特徴として提供される。
【０１０８】 前述のように、本発明において定義されるピリミジン誘導体は抗細胞増殖活性
、例えば、抗癌活性を有し、これはその化合物のＣＤＫ阻害活性から生じるもの
と信じられる。これらの特性は、例えば下記の手順を用いて、評価することがで
きる。アッセイ 以下の略語が用いられている： ＨＥＰＥＳはＮ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンス
ルホン酸］である。 ＤＴＴはジチオスレイトールである。 ＰＭＳＦはフッ化フェニルメチルスルホニルである。
【０１０９】 化合物を、試験基質（ＧＳＴ−網膜芽細胞腫（Ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ
））への［γ−３３−Ｐ］−アデノシン酸リン酸の取り込みを測定するための S
cintillation Proximity Assay（ＳＰＡ−Amersham から入手）を用いる、９６
ウェルフォーマット（ｗｅｌｌ ｆｏｒｍａｔ）のイン・ビトロキナーゼアッセ
イ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ）において試験した。各ウェ
ル内に試験しようとする化合物（ＤＭＳＯ及び水で希釈して濃度を補正）を入れ
、対照ウェル内に阻害剤対照としてのｐ１６又は陽性対照としてのＤＭＳＯのい
ずれかを入れた。
【０１１０】 インキュベーションバッファ２５μｌで希釈した約０．５μｌのＣＤＫ４／サ
イクリンＤ１部分精製酵素（量は酵素活性に依存する）、次いで２０μｌのＧＳ
Ｔ−Ｒｂ／ＡＴＰ／ＡＴＰ３３混合物（０．５μｇのＧＳＴ−Ｒｂ及び０．２μ
Ｍ ＡＴＰ及び０．１４μＣｉ［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸を含む）
を各ウェルに添加し、得られた混合物を穏やかに振盪した後、室温で６０分間イ
ンキュベートした。
【０１１１】 各ウェルに、（０．８ｍｇ／ウェルの Protein A-PVT SPA ビーズ（Amersham
））、２０ｐＭ／ウェルの抗グルタチオントランスフェラーゼ、ウサギＩｇＧ（
Molecular Probes から入手）、６１ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．０５％ナトリウム
アジドを含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５を含む１５０μＬの停止溶
液を添加した。
【０１１２】 プレートを Topseal-S プレートシーラーで密封して２時間放置した後、２５
００ｒｐｍ、１１２４×ｇで５分間回転させた。これらのプレートを Topcount
でウェル当たり３０秒間読み取った。
【０１１３】 酵素及び基質混合物の希釈に用いたインキュベーションバッファは、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｎＣｌ2、１ｍＭ ＤＴＴ、１００μ
Ｍバナジン酸ナトリウム、１００μＭ ＮａＦ、１０ｍＭグリセロリン酸ナトリ
ウム、ＢＳＡ（最終１ｍｇ／ｍｌ）を含んでいた。
【０１１４】 対照として、ｐ１６の代わりにＣＤＫ４の他の既知阻害剤を用いることができ
る。試験基質 このアッセイにおいては、網膜芽細胞腫（Science 1987 Mar13;235 (4794):1
394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.
Y.）の一部のみを用い、ＧＳＴタグに融合した。網膜芽細胞腫アミノ酸３７９−
９２８（網膜芽細胞腫プラスミドＡＴＣＣ ｐＬＲｂＲＮＬから入手）のＰＣＲ
を行い、その配列をｐＧＥＸ２Ｔ融合ベクター（Smith D.B. and Johnson, K.S.
Gene 67, 31 (1988)；これは、誘導性発現のためのｔａｃプロモーター、あら
ゆる大腸菌宿主内で用いるための内部ｌａｃＩq遺伝子、及びトロンビン開裂の
ためのコーディング領域を含んでいた−Pharmacia Biotech から入手）にクロー
ン化し、それをアミノ酸７９２−９２８の増幅に用いた。この配列を再度ｐＧＥ
Ｘ２Ｔにクローン化した。
【０１１５】 このようにして得られた網膜芽細胞腫７９２−９２８配列を大腸菌（ＢＬ２１
（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ細胞）において標準誘導発現技術を用いて発現させ、以下
のように精製した。
【０１１６】 大腸菌ペーストを１０ｍｌ／ｇのＮＥＴＮバッファ（５０ｍＭトリスｐＨ７．
５、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ｖ／ｖ ＮＰ−４０、
１ｍＭ ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌロイペプチン、１μｇ／ｍｌアプロチニン及び
１μｇ／ｍｌペプスタチン）に再懸濁させ、ホモジネート１００ｍｌ当たり２×
４５秒間超音波処理した。遠心後、上清を１０ｍｌグルタチオン Sepharose カ
ラム（Pharmacia Biotech、Herts、ＵＫ）にかけ、ＮＥＴＮバッファで洗浄した
。キナーゼバッファ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ 2 、１ｍＭ ＤＴＴ、ｉｍＭ ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌロイペプチン、１μｇ／
ｍｌアプロチニン及び１μｇ／ｍｌペプスタチン）で洗浄した後、キナーゼバッ
ファ中の５０ｍＭ還元グルタチオンでタンパク質を溶出した。ＧＳＴ−Ｒｂ（７
９２−９２７）を含む画分をプールし、キナーゼバッファに対して一晩透析した
。最終生成物を、８−１６％トリス−グリシンゲル（Novex、San Diego、ＵＳＡ
）を用いるドデカ硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）ＰＡＧＥ（ポリアクリルアミドゲル
）によって分析した。ＣＤＫ４及びサイクリンＤ１ ＣＤＫ４及びサイクリンＤ１は、ＭＣＦ−７細胞系（ＡＴＣＣ番号：ＨＴＢ２
２から入手、胸腺癌系（ｂｒｅａｓｔ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｌｉｎ
ｅ））に由来するＲＮＡから、以下のようにクローン化した。ＭＣＦ−７細胞か
らＲＮＡを調製した後、オリゴｄＴプライマーを用いて逆転写した。ＰＣＲを用
いて各遺伝子の完全コーディング配列を増幅した［ＣＤＫ４アミノ酸１−３０３
；参考文献 Cell 1992 Oct 16; 71 (2): 323-334；Matsushime H., Ewen M.E.,
Stron D.K., Kato J.Y., Hanks S.K., Roussel M.F., Sherr C.J. 及びサイクリ
ンＤ１アミノ酸１−２９６；参考文献 Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol.,
1991; 56:93-97; Arnold A., Motokura T., Bloom T., Kronenburg, Ruderman
J., Juppner H., Kim H.G.］。
【０１１７】 配列決定の後、標準技術を用いてＰＣＲ産生物を昆虫発現ベクターｐＶＬ１３
９３（Invitrogen 1995カタログ番号Ｖ１３９２−２０から入手）にクローン化
した。次に、ＰＣＲ産生物を昆虫ＳＦ２１細胞系（フォール・アーミー・ワーム
（Fall Army Worm）の卵巣組織から誘導したスポドプテラ・フルギペルダ（Spod
optera Frugiperda）細胞−商業的に入手）に［標準ウイルス Baculogold 同時
感染技術を用いて］２回発現させた。
【０１１８】 以下の例は、サイクリンＤ１及びＣＤＫ４の各ウイルスについて二重感染ＭＯ
Ｉ３を有するＳＦ２１細胞（ＴＣ１００＋１０％ＦＢＳ（ＴＣＳ）＋０．２％
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ 中）におけるサイクリンＤ１／ＣＤＫ４の産生の詳細を提示
する。サイクリンＤ１／ＣＤＫ４の産生例 ローラーボトル培養において２．３３×１０6細胞／ｍｌまで成長させたＳＦ
２１細胞を用いて、１０×５００ｍｌローラーボトルに０．２×１０Ｅ６細胞／
ｍｌで接種した。これらのローラーボトルをローラーリグ（roller rig）上、２
８℃でインキュベートした。
【０１１９】 ３日（７２時間）後、細胞を計数したところ、２つのボトルからの平均が１．
８６×１０Ｅ６細胞／ｍｌであることが見出された（９９％生存）。次に、これ
らの培養物に、２種類のウイルスを各ウイルスについてＭＯＩ３で感染させた。
【０１２０】 １０×５００ｍｌに、ＪＳ３０３サイクリンＤ１ウイルス力価−９×１０Ｅ７ ｐｆｕ／ｍｌ、ＪＳ３０４ ＣＤＫ４ウイルス力価−１×１０Ｅ８ ｐｆｕ／
ｍｌを感染させた。
【０１２１】 サイクリンＤ１ （１．８６×１０Ｅ６×５００×３）／（０．９×１０8）
＝各５００ｍｌボトルについて３１ｍｌのウイルス。 ＣＤＫ４ （１．８６×１０Ｅ６×５００×３）／（１×１０8）＝各５００
ｍｌボトルについて２８ｍｌのウイルス。
【０１２２】 ウイルスを混合した後に培養物に添加し、それらの培養物を２８℃のローラー
リグ（ｒｏｌｌｅｒ ｒｉｇ）に戻した。 感染の３日（７２時間）後、５リットルの培養物を収集した。収集時の総細胞
数は１．５８×１０Ｅ６細胞／ｍｌであった（９９％生存）。これらの細胞を、
Heraeus Omnifuge 2.0 RS において２５０ｍｌのロットで、２５００ｒｐｍで３
０分、４℃で回転させた。上清を廃棄した。
【０１２３】 〜４×１０Ｅ８細胞／ペレットの２０ペレットをＬＮ2中で急速凍結し、ＣＣ
ＲＦ低温室において−８０℃で保存した。次に、これらのＳＦ２１細胞を溶解バ
ッファ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍ
Ｍ ＤＴＴ、１０ｍＭグリセロホスフェート、０．１ｍＭ ＰＭＳＦ、０．１ｍ
Ｍフッ化ナトリウム、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、５μｇ／ｍｌア
プロチニン、５μｇ／ｍｌロイペプチン及び２０％ｗ／ｖショ糖）に再懸濁させ
、氷冷脱イオン化水に添加することによって低張溶解した。遠心後、上清を Por
os HQ/M 1.4/100 アニオン交換カラム（PE Biosystems、Hertford、ＵＫ）にか
けた。溶解バッファ中３７５ｍＭのＮａＣｌでＣＤＫ４及びサイクリンＤ１を同
時流出させ、それらの存在を、適切な抗ＣＤＫ４及び抗サイクリンＤ１抗体（Sa
nta Cruz Biotechnology、California、ＵＳから入手）を用いるウェスタンブロ
ットによってチェックした。ｐ１６対照（Nature 366:704-707; 1993; Serrano M. Hannon GJ. Beach D） ｐ１６（ＣＤＫ４／サイクリンＤ１の天然阻害剤）をＨｅＬａ ｃＤＮＡ（Ａ
ＴＣＣ ＣＣＬ２から得たＨｅｌａ細胞、頸部からのヒト上皮カルチノーマ；Ca
ncer Res. 12: 264, 1952）から増幅し、５’Ｈｉｓタグを有するｐＴＢ３７５
ＮＢＳＥにクローン化し、標準技術を用いてＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ細胞
（Promega から入手；参考文献 Studier F.W. and Moffat B.A., J. Mol. Biol.
, 189, 113, 1986）を形質転換した。１リットルの培養物を適切なＯＤまで成長
させた後、ＩＰＴＧで誘導してｐ１６を一晩発現させた。次に、これらの細胞を
、５０ｍＭリン酸ナトリウム、０．５Ｍ塩化ナトリウム、ＰＭＳＦ、０．５μｇ
／ｍｌロイペプチン及び０．５μｇ／ｍｌアプロチニン中で超音波処理によって
溶解した。この混合物を回転沈降させ、上清にニッケルキレートビーズを添加し
て１．５時間混合した。ビーズをリン酸ナトリウム、ＮａＣｌ ｐＨ６．０中で
洗浄し、２００ｍＭイミダゾールを含むリン酸ナトリウム、ＮａＣｌ ｐＨ７．
４にｐ１６産生物を溶出した。
【０１２４】 ｐＴＢ ＮＢＳＥはｐＴＢ３７５ＮＢＰＥから以下のように構築した：ｐＴＢ３７５ ｐＴＢ３７５の産生に用いた背景ベクターはｐＺＥＮ００４２（ＵＫ特許 225
3852 を参照）であり、ｐＡＴ１５３誘導背景中にプラスミドＲＰ４に由来する
ｔｅｔＡ／ｔｅｔＲ誘発性テトラサイクリン耐性配列及びプラスミドｐＫＳ４９
２に由来するｃｅｒ安定性配列を含んでいた。ｐＴＢ３７５は、Ｔ７遺伝子１０
プロモーター、多重コーディング部位及びＴ７遺伝子１０終止配列からなる発現
カセットを付加することによって産生した。加えて、背景ベクターからの転写リ
ードスルーを減少するように設計されたターミネーター配列を発現カセットの上
流に含めた。ｐＴＢ３７５ＮＢＰＥ ｐＴＢ３７５内に存在する独自ＥｃｏＲＩ制限部位を除去した。制限酵素Ｎｄ
ｅＩ、ＢａｍＨＩ、ＰｓｔＩ及びＥｃｏＲＩの認識配列を含む新たな多重クロー
ニング部位をｐＴＢ３７５のＮｄｅｌ及びＢａｍＨＩ部位の間に導入した。これ
により、ｐＴＢ３７５に存在する元のＢａｍＨＩ部位は破壊された。ｐＴＢ３７５ＮＢＳＥ 制限酵素ＮｄｅＩ、ＢａｍＨＩ、ＳｍａＩ及びＥｃｏＲＩの認識配列を含む新
たな多重クローニング部位をｐＴＢ３７５ＮＢＰＥのＮｄｅＩ及びＥｃｏＲＩ部
位の間に導入した。これらの制限部位を含むオリゴヌクレオチドは６つのヒスチ
ジンコドンも含んでおり、これらはＮｄｅＩ部位内に存在する開始コドン（ATG
）と同じ読み取り枠内のＮｄｅＩ及びＢａｍＨＩ部位の間に位置する。
【０１２５】 類推により、ＣＤＫ２及びＣＤＫ６の阻害を評価するように設計されたアッセ
イを構築することができる。 式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は構造が変化するに従って変化するが、一般
には、式（Ｉ）の化合物が有する活性は２５０μＭないし１ｎＭの範囲のＩＣ50 濃度又は用量で示すことができる。
【０１２６】 上記イン・ビトロアッセイで試験したとき、実施例６のＣＤＫ４阻害活性はＩ
Ｃ50＝１．２μＭと測定された。 本発明のさらなる側面によると、本明細書において前に定義される式（Ｉ）の
ピリミジン誘導体、又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはイン・ビボ加水
分解性エステルを薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物が提
供される。
【０１２７】 この組成物は経口投与に適する形態、例えば、錠剤もしくはカプセル、非経口
注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内もしくは輸液を含む）に適する形態、例え
ば、無菌の溶液、懸濁液もしくはエマルジョン、局所投与に適する形態、例えば
、軟膏もしくはクリーム又は直腸投与に適する形態、例えば、座剤であり得る。
【０１２８】 一般には、上記組成物は、通常の方法で通常の賦形剤を用いて調製することが
できる。 このピリミジンは、通常、動物の平方メートル身体面積当たり５−５０００ｍ
ｇ、すなわち、約０．１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で温血動物に投
与され、これが、通常、治療上有効な用量をもたらす。錠剤又はカプセルのよう
な剤形は、通常、例えば、１−２５０ｍｇの活性成分を含む。好ましくは、１−
５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量が用いられる。しかしながら、１日用量は、治
療する宿主、その投与経路、及び治療する病気の重篤性に依存して必然的に変化
する。したがって、最適投与量は、その患者を治療する医師が決定することがで
きる。
【０１２９】 本発明のさらなる側面によると、治療によるヒト又は動物身体の治療方法にお
ける、本明細書において前に定義される式（Ｉ）のピリミジン誘導体、又はそれ
らの薬学的に許容し得る塩もしくはイン・ビボ加水分解性エステルの使用が提供
される。
【０１３０】 我々は、本発明において定義されるピリミジン誘導体、又はそれらの薬学的に
許容し得る塩もしくはイン・ビボ加水分解性エステルが有効な細胞周期阻害剤（
抗細胞増殖剤）であり、その特性がそれらのＣＤＫ阻害特性から生じるものと信
じられることを見出している。したがって、本発明の化合物は、細胞周期（増殖
性）疾患又は医学的状態（ｍｅｄｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）、例えば、
ＣＤＫ酵素が単独で、又は部分的に介在するものの治療において有用であるもの
と期待され、すなわち、これらの化合物はＣＤＫ阻害効果をそのような治療を必
要とする温血動物において生成するのに用いることができる。したがって、本発
明の化合物は、例えばＣＤＫ酵素の阻害を特徴とする、悪性細胞の増殖を治療す
るための方法を提供し、すなわち、これらの化合物はＣＤＫの阻害が単独で、又
は部分的に介在する抗増殖効果の生成に用いることができる。このような本発明
のピリミジン誘導体は、ＣＤＫが多くの一般的なヒトの癌、例えば、白血病並び
に乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌及び卵巣癌に
関連付けられているため、広範囲の抗癌特性を有するものと期待される。したが
って、本発明のピリミジン誘導体がこれらの癌に対する抗癌活性を有することが
期待される。加えて、本発明のピリミジン誘導体は一連の白血病、リンパ悪性腫
瘍並びに肝臓、腎臓、前立腺及び膵臓のような組織におけるカルチノーマ（ｃａ
ｒｃｉｎｏｍａｓ）及び肉腫（ｓａｒｃｏｍａｓ）のような固形癌に対する活性
を有することが期待される。特には、このような本発明の化合物は、例えば結腸
、乳房、前立腺、肺及び皮膚の、原発性及び再発性固形腫瘍の成長を有利に遅く
することが期待される。さらには、このような本発明の化合物、又はそれらの薬
学的に許容し得る塩もしくはイン・ビボ加水分解性エステルは、ＣＤＫに関連す
る原発性及び再発性固形腫瘍、特には、例えば結腸、乳房、前立腺、肺、外陰部
及び皮膚の特定の腫瘍を含む、それらの成長及び広がりがＣＤＫに大きく依存す
る腫瘍の成長を阻害することが期待される。
【０１３１】 さらに、本発明のピリミジン誘導体は、白血病、線維増殖性及び分化性障害、
乾癬、関節リューマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎障害、アテローム
、アテローム性動脈硬化、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨
疾患並びに網膜血管の増殖を伴う眼疾患を含む広範囲の他の疾患状態において、
他の細胞増殖疾患に対する活性を有するものと期待される。
【０１３２】 したがって、本発明のこの側面によると、医薬として用いるための、本明細書
において前に定義される式（Ｉ）のピリミジン誘導体又はそれらの薬学的に許容
し得る塩もしくはイン・ビボ加水分解性エステル；並びにヒトのような温血動物
における細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果の生成において用いるための医薬の製
造における、本明細書において前に定義される式（Ｉ）のピリミジン誘導体又は
それらの薬学的に許容し得る塩もしくはイン・ビボ加水分解性エステルの使用が
提供される。特には、阻害効果は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６、特
にＣＤＫ４及びＣＤＫ６の阻害によって、Ｓ相又はＧ１−Ｓ相で生じる。
【０１３３】 本発明のこの側面のさらなる特徴によると、細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果
をそのような治療を必要とする温血動物、例えば、ヒトにおいて生成するための
方法であって、該動物に有効量の、直前に定義されるピリミジン誘導体を投与す
ることを含む方法が提供される。特には、阻害効果は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及び
／又はＣＤＫ６、特にＣＤＫ４及びＣＤＫ６の阻害によって、Ｓ相又はＧ１−Ｓ
相で生じる。
【０１３４】 上述のように、特定の細胞増殖疾患の治療的又は予防的処置に必要な用量のサ
イズは治療する宿主、投与経路及び治療する病気の重特性に依存して必然的に変
化する。例えば１−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の
単位用量が考えられる。
【０１３５】 本明細書において前に定義される細胞周期、ＣＤＫ阻害、活性は単独治療とし
て適用することができ、又は、本発明の化合物に加えて、１種類以上の他の物質
及び／又は治療を含めることができる。このような共同治療は、その治療の個々
の成分を同時に、連続して、又は別々に投与する方法によって達成することがで
きる。医療腫瘍学の分野においては、各々の癌患者の治療に異なる形態の治療の
組み合わせを用いることは通常の実務である。医療腫瘍学において、そのような
共同治療の他の成分（１種類もしくは複数種類）は、本明細書において前に定義
される細胞周期阻害治療に加えて；手術、放射線治療又は化学療法であり得る。
このような化学療法は療法剤の３つの主要カテゴリーをカバーし得る： （ｉ）本明細書において前に定義されるものと同じかもしくは異なる機構によっ
て作用する他の細胞周期阻害剤； （ｉｉ）細胞成長抑止剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン
、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、プ
ロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、
アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エキセメスタン）、抗プロゲス
トゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢
酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセ
レリン、ルプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（
例えば、フィナステリド）、抗侵襲剤（anti-invasion agents）（例えば、マリ
マスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼ・プラスミノ
ーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）並びに成長因子機能の阻害剤（このよう
な成長因子には、例えば、血小板誘導成長因子及び肝細胞成長因子が含まれ、こ
のような阻害剤には、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻
害剤及びセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）；並びに （ｉｉｉ）医療腫瘍学において用いられるもののような抗増殖／抗新生物薬及び
それらの組み合わせ、例えば、抗代謝剤（例えば、メトトレキセート（ｍｅｔｈ
ｏｔｒｅｘａｔｅ）のような葉酸代謝拮抗薬、５−フルオロウラシルのようなフ
ルオロピリミジン、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗
腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノマ
イシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）及び
イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）のようなアントラサイクリン（ａｎｔｈ
ｒａｃｙｃｌｉｎｓ）、ミトマイシン−Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）、ダクチ
ノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙ
ｃｉｎ））；白金誘導体（例えば、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カル
ボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ））；アルキル化剤（例えば、窒素マスタ
ード、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍ
ｂｕｃｉｌ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｐｈａｎ）、シクロホスファミド（ｃ
ｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ
）、ニトロソ尿素、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ））；有糸分裂阻害剤（例えば
、ビンクリシチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）のようなビンカアルカイド（ｖｉ
ｎｃａ ａｌｋａｌｏｉｄｓ）及びタキソール（ｔａｘｏｌ）、タキソテール（
ｔａｘｏｔｅｒｅ）のようなタキソイド（ｔａｘｏｉｄｓ））；トポイソメラー
ゼ阻害剤（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）（例えば、エ
トポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）及びテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）のよ
うなエピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎｓ）、ア
ムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ））。
【０１３６】 本発明のこの側面によると、本明細書において前に定義される式（Ｉ）のピリ
ミジン誘導体及び癌の共同治療のための、本明細書において前に定義されるさら
なる抗腫瘍物質を含む医薬製品が提供される。例えば上述されるもののような共
同治療が用いられる場合、制吐剤も有益に投与することができる。
【０１３７】 治療薬におけるそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的
に許容し得る塩は、新規治療薬の探索の一部として実験動物、例えば、ネコ、イ
ヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスにおいて細胞周期活性の阻害剤の効果を評
価するための、イン・ビトロ及びイン・ビボ試験システムの開発及び標準化にお
ける薬理学的ツールとしても有用である。
【０１３８】 上記他のものにおいては、本明細書に記載される本発明の化合物の医薬組成物
、プロセス、方法、使用及び医薬製造の特徴、代替及び好ましい態様も適用され
る。
【０１３９】 本発明を以下の非限定的な実施例において説明するが、ここでは、適切である
ならば、熟練科学者に公知の標準技術及びこれらの実施例に記載されるものに類
似する技術を用いることができ、かつ他に述べられない限り： （ｉ）蒸発は回転蒸発によって真空中で行い、後処理は乾燥剤のような残留固体
を濾過によって除去した後に行った； （ｉｉ）操作は典型的には１８−２５℃の範囲で、アルゴンのような不活性気体
の雰囲気下で操作することが別に述べられていない限り、又は当業者がそのよう
にしない限り、空気中で行った； （ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）及び中圧（ｍｅｄ
ｉｕｍ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）液体クロマトグラフィ（ＭＰＬＣ）は、ドイツ国 D
armstadt の E. Merck から入手した Merck Kieselgel シリカ（Ａｒｔ．９３８
５）又は Merck Lichroprep RP-18（Ａｒｔ．９３０３）逆相シリカで行った； （ｉｖ）収率は説明のみのために示され、必ずしも最大達成可能性であるとは限
らない； （ｖ）融点は、示されている場合、Mettler ＳＰ６２自動融点装置、油浴装置又
は Koffler ホットプレート装置を用いて決定した； （ｖｉ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、一般には、核（一般にはプロトン）磁
気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトル技術によって確認した；プロトン磁気共鳴
の化学シフト値は重水素化ＤＭＳＯ−ｄ6（他に述べられていない場合）中、デ
ルタスケール（テトラメチルシランから低磁場のｐｐｍ）で、３００ＭＨｚの磁
場強度で作動する Varian Gemini 2000 分光計又は２５０ＭＨｚの磁場強度で作
動する Brucker AM250 分光計を用いて測定し；ピーク多重度は以下のように示
される：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード；
質量分光測定（ＭＳ）はＶＧプラットホームでのエレクトロスプレーによって行
った； （ｖｉｉ）下記実施例がキラル中心を有する場合、他に述べられない限りラセミ
混合物が得られる； （ｖｉｉｉ）中間体は一般には完全に特徴付けておらず、純度は薄層クロマトグ
ラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ
）、ＭＳ又はＮＭＲ分析によって評価した； （ｉｘ）本明細書の前後で以下の略語を用いることができる： ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；及び ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド。実施例１ ４−（２−ブロモ−４−メチルフェノキシ）−６−｛４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメ チル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ］アミノ｝ピリミジン ４−（２−ブロモ−４−メチルフェノキシ）−６−クロロピリミジン（参考例
２、５５０ｍｇ）及び４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ
−プロポキシ］アニリン（参考例１、４３６ｍｇ）の混合物をｎ−ブタノール（
１０ｍｌ）中で６０℃に加熱し、十分なメタノール（約５ｍｌ）を添加して溶液
とし、反応温度を還流温度まで上昇させて１６時間攪拌した。その反応混合物に
シリカゲル（１ｇ）を添加し、冷却した後にメタノール（１０ｍｌ）中７Ｍのア
ンモニアを添加し、混合物をシリカ上に吸着させ、１０％ ７Ｍメタノール性ア
ンモニア／ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーによっって精製
し、表題の化合物を固体として得た（１３０ｍｇ、１７％）。ＮＭＲ：２．２（
６Ｈ、ｓ）、２．３−２．５（５Ｈ、ｍ）、３．８−４．０（３Ｈ、ｍ）、４．
８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、５．９（１Ｈ、ｓ）、６．９（２Ｈ、ｍ）、７．１−７
．３（２Ｈ、ｍ）、７．４−７．５（２Ｈ、ｍ）、７．６（１Ｈ、ｍ）、８．２
（１Ｈ、ｓ）、９．３５；ＭＳ：（エレクトロスプレー（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒ
ａｙ））４７４（ＭＨ）+。実施例２−１１： 以下の化合物を、実施例１の方法により、適切なフェノキシピリミジン（参考
例２からの類推によって調製）及び４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ−２
−ヒドロキシ−プロポキシ］アニリン（参考例１）を用いて調製した：
【０１４０】
【化４０】
【０１４１】
【表１】
【０１４２】
【０１４３】出発物質の調製 上記実施例の出発物質は商業的に入手可能であるか、又は公知物質から標準法
によって容易に調製されるかのいずれかである。例えば、以下の反応は上記反応
において用いられる幾つかの出発物質の説明ではあるが、限定ではない。参考例１ ４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ］アニリ ン ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェノ
キシ）プロパン（参考例１−Ａ、３．７５ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶解
した。窒素雰囲気下で、１０％パラジウム付着炭素（０．４ｇ）を添加した。窒
素雰囲気を水素のもので置き換え、反応混合物を一晩攪拌した。珪藻土を通す濾
過によって触媒を除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。その残滓を、少量の
イソプロピルを含むジエチルエーテルに溶解し、塩化水素溶液（エーテル中１Ｍ
、１６ｍｌ）を添加した。エーテルを蒸発させ、固体残滓をイソプロパノールに
懸濁させた。この混合物を蒸気浴で数時間加熱した後、周囲温度に冷却した。生
じた粉末を濾過によって集め、イソプロパノール、エーテルで洗浄して乾燥させ
た（３．０４ｇ ７２．４％）。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：２．８０（ｓ、６Ｈ
）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、５
．９３（ｂｒ Ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、４Ｈ）；Ｍ．Ｓ．：（ＥＳ+）２１
１（ＭＨ+）；Ｃ11Ｈ18Ｎ2Ｏ2 １．６ＨＣｌはＣ；４９．２、Ｈ；７．４、Ｎ
；１０．４、Ｃｌ；２１．７％を要する：実測：Ｃ；４９．２、Ｈ；７．２、Ｎ
；１０．１；Ｃｌ；１９．１％。参考例１−Ａ ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−１−（４−ニトロフェノキ シ）プロパン １−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン（参考例１−Ｂ、
４．３ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。ジメ
チルアミン（メタノール中２Ｍ溶液、１７ｍｌ）を添加し、その混合液を周囲温
度で一晩攪拌した。その反応混合液を乾燥するまで蒸発させ、残滓を飽和重炭酸
ナトリウム溶液及び酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を分離して飽和食塩水
で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて油を得、そ
れを高真空下で徐々に結晶化した（４．７９ｇ、８９．９％）。ＮＭＲ：（ＣＤ
Ｃｌ3、３００ＭＨｚ）２．３３（ｓ、６Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．５
４（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ
、２Ｈ）；Ｍ．Ｓ．：（ＥＳ+）２４１（ＭＨ+）。参考例１−Ｂ １−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン １−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−エポキシプロパンを、Zhen-Zhong L
ui らによって Synthetic Communications (1994), 24, 833-838 に記載される
ものに類似する方法によって調製した。
【０１４４】 ４−ニトロフェノール（４．０ｇ）、無水炭酸カリウム（８．０ｇ）及び臭化
テトラブチルアンモニウム（０．４ｇ）をエピブロモヒドリン（１０ｍｌ）と混
合した。この反応混合物を１００℃で１時間加熱した。周囲温度に冷却した後、
反応混合物を酢酸エチルで希釈して濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残
滓をトルエンと共に２回同時蒸留した。生じた油をカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、エタノール（１．０％）：ジクロロメタンで溶出して蒸発させる
ことで油を得、それを結晶化した（４．３６ｇ、７７．７％）。ＮＭＲ：（ＣＤ
Ｃｌ3、３００ＭＨｚ）２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．３
８（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｄｄ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．００
（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）；Ｍ．Ｓ．：（ＥＳ+）１９６（ＭＨ+）。参考例２ ４−（２−ブロモ−４−メチルフェノキシ）−６−クロロピリミジン ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）中の２−ブロモ−４−メチルフェノール（５
００ｍｇ）の溶液に新たに破砕した炭酸カリウム（４０７ｍｇ）を添加した。こ
の混合物を２０分間攪拌し、４，６−ジクロロピリミジン（４３２ｍｇ）を添加
した。その混合物を周囲温度で２時間攪拌し、反応混合物をシリカゲル（１ｇ）
上に予備吸着させ、カラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ジクロロメ
タンで溶出）によって精製してゴム状物質を得た（５７１ｍｇ、７１％）。ＮＭ
Ｒ：２．３５（３Ｈ、ｓ）、７．２５（２Ｈ、ｓ）、７．５（１Ｈ、ｓ）、７．
５５（１Ｈ、ｓ）、８．７（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ：（エレクトロスプレー）４５１
（ＭＨ）+。実施例１２ 以下は、ヒトにおける治療又は予防用の、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学
的に許容し得る塩もしくはイン・ビボ加水分解性エステル（以下、化合物Ｘ）を
含む代表的な医薬剤形を説明する。 （ａ）：錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １００ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ（ヨーロッパ薬局方） １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム １２．０ トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）：錠剤II ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ ５０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ（ヨーロッパ薬局方） ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ トウモロコシデンプン １５．０ ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ）：錠剤III ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １．０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ（ヨーロッパ薬局方） ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム ４．０ トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト） ０．７５ ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｄ）：カプセル ｍｇ／カプセル 化合物Ｘ １０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ（ヨーロッパ薬局方） ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ （ｅ）：注射剤Ｉ （５０ｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ５．０％ｗ／ｖ １Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｖ／ｖ ０．１Ｍ塩酸 （ｐＨを７．６に調整） ポリエチレングリコール４００ ４．５％ｗ／ｖ 注射用水 １００％まで （ｆ）：注射剤II １０ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ １．０％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ（イギリス薬局方） ３．６％ｗ／ｖ ０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 ５．０％ｖ／ｖ 注射用水 １００％まで （ｇ）：注射用水III （１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６に緩衝 ） 化合物Ｘ ０．１％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ（イギリス薬局方） ２．２６％ｗ／ｖ クエン酸 ０．３８％ｗ／ｖ ポリエチレングリコール４００ ３．５％ｗ／ｖ 注射用水 １００％まで注 上記製剤は医薬技術分野において公知の通常の手順によって得ることができる
。錠剤（ａ）−（ｃ）を、例えばセルロースアセテートフタレートのコーティン
グを得るための、通常の手段によって腸溶コートすることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ピース，ジャネット・エリザベス イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ ィージー，マクレスフィールド，アルダー レイ・パーク Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 MA22 MA23 MA28 MA31 MA35 MA37 MA52 MA60 MA63 MA66 NA14 ZB26 ZC41

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）のピリミジン誘導体又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは
    イン・ビボ加水分解性エステル。 【化１】 （式中、 ＶはＯ又はＳであり； Ｑ1及びＱ2は、独立に、フェニル、ナフチル、５もしくは６員単環式部分（環
    炭素原子を介して結合し、窒素、酸素及びイオウから独立に選択される１ないし
    ３個のヘテロ原子を含む）；及び９もしくは１０員二環式複素環部分（環炭素原
    子を介して結合し、１もしくは２個の窒素ヘテロ原子を含み、かつ窒素、酸素及
    びイオウから選択されるさらに１もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよい
    ）から選択され；ただし、Ｑ1には利用可能な炭素が、式（Ｉａ）の置換基（以
    下で定義される）が−ＮＨ結合に隣接しないように存在し；並びにＱ1は−ＮＨ
    結合に隣接しない利用可能な炭素原子上で式（Ｉａ）の置換基の１つで置換され
    、及びＱ2はいずれかの利用可能な炭素原子上で下記式（Ｉａ）の置換基をさら
    に有していてもよく： 【化２】 式中： Ｘは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲy−又は−Ｓ−［ここで、Ｒyは
    、ハロ、アミノ、シアノ、Ｃ1-4アルコキシ又はヒドロキシから選択される１つ
    の置換基で置換されていてもよい、Ｃ1-4アルキルである］であり； Ｙ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル又はＺについて定義される通りであり； Ｙ2は、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり； Ｚは、ＲaＯ−、ＲbＲcＮ−、ＲdＳ−、ＲeＲfＮＮＲg−、窒素結合へテロア
    リール又は窒素結合複素環［ここで、該複素環は環炭素もしくは環窒素上でＣ1- 4 アルキルもしくはＣ1-4アルカノイルによって置換されていてもよい］であり、
    ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgは、独立に、水素、Ｃ1-4アルキ
    ル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキルから選択され、該Ｃ1-4アルキル及
    びＣ2-4アルケニルは１つ以上のフェニルで置換されていてもよく； ｎは１、２又は３であり； ｍは１、２又は３であり； 並びにＱ1及びＱ2は、任意にかつ独立に、いずれかの利用可能な炭素原子上に
    、ハロ、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、Ｃ2-4アルケニル［
    ３つまでのハロ置換基もしくは１つのトリフルオロメチル置換基で置換されてい
    てもよい］、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-5アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニ
    ル、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-3アルキル、フルオロ−Ｃ1-4アルキル、
    アミノ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ−Ｃ1-3アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−
    （Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、シアノ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アル
    カノイルオキシ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、カルボ
    キシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル−Ｃ1-4アルキル、カルバモ
    イル−Ｃ1-4アルキル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル−Ｃ1-4アルキル、Ｎ，
    Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）−カルバモイル−Ｃ1-4アルキル、ピロリジン−１−
    イル−Ｃ1-3アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ1-3アルキル、ピペラジン−１
    −イル−Ｃ1-3アルキル、モルホリノ−Ｃ1-3アルキル、チオモルホリノ−Ｃ1-3
    アルキル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｃ1-4アルコ
    キシ、シアノ−Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル−Ｃ1-4アルコキシ、Ｎ−Ｃ1-4
    アルキルカルバモイル−Ｃ1-4アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）−カ
    ルバモイル−Ｃ1-4アルコキシ、２−アミノエトキシ、２−Ｃ1-4アルキルアミノ
    エトキシ、２−Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノエトキシ、Ｃ1-4アルコキ
    シカルボニル−Ｃ1-4アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4アルコキシ、２−ヒドロキシエト
    キシ、Ｃ2-4アルカノイルオキシ−Ｃ2-4アルコキシ、２−Ｃ1-4アルコキシエト
    キシ、カルボキシ−Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-5アルケニルオキシ、Ｃ3-5アルキニ
    ルオキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルス
    ルホニル、ウレイド（Ｈ2Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−）、Ｃ1-4アルキルＮＨ−ＣＯ−ＮＨ
    −、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ1-4アルキルＮＨ−Ｃ
    Ｏ−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）−、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ 1-4 アルキル）−、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ
    −ジ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ
    −ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ2-4アルカノイルアミノから独立に選択され
    る４つまでの置換基を有していてもよく、 並びに、上記任意の置換基とは独立に、又はそれらに加えて、Ｑ1及びＱ2は、
    任意にかつ独立に、いずれかの利用可能な炭素原子上に、フェニル−Ｃ1-4アル
    キル、フェニル−Ｃ1-4アルコキシ、フェニル、ナフチル、ベンゾイル及び５も
    しくは６員芳香族複素環（環炭素原子を介して結合し、酸素、イオウ及び窒素か
    ら独立に選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む）から独立に選択される２
    つまでのさらなる置換基を有していてもよく；ここで、該ナフチル、フェニル、
    ベンゾイル、５もしくは６員芳香族複素環置換基並びに該フェニル−Ｃ1-4アル
    キル及びフェニル−Ｃ1-4アルコキシ置換基におけるフェニル基はハロ、Ｃ1-4ア
    ルキル及びＣ1-4アルコキシから独立に選択される１つもしくは２つの置換基を
    有していてもよい。）
  2. 【請求項２】 Ｑ1及びＱ2がフェニルである請求項１に記載のピリミジン誘導体、又はそれら
    の薬学的に許容し得る塩もしくはイン・ビボ加水分解性エステル。
  3. 【請求項３】 ＶがＯである請求項１もしくは２に記載のピリミジン誘導体、又はそれらの薬
    学的に許容し得る塩もしくはイン・ビボ加水分解性エステル。
  4. 【請求項４】 式（Ｉａ）の置換基が３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシである
    請求項１ないし３のいずれか１項に記載のピリミジン誘導体、又はそれらの薬学
    的に許容し得る塩もしくはイン・ビトロ加水分解性エステル。
  5. 【請求項５】 式（Ｉａ）の置換基がＱ1上にある請求項１ないし４のいずれか１項に記載の
    ピリミジン誘導体、又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはイン・ビボ加水
    分解性エステル。
  6. 【請求項６】 Ｑ2が、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチル又はトリフルオロメチルから選択
    される１つもしくは２つの基で置換されていてもよい請求項１ないし５のいずれ
    か１項に記載のピリミジン誘導体、又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは
    イン・ビボ加水分解性エステル。
  7. 【請求項７】 ４−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ］
    アニリン｝−２−（２，５−ジメチルフェノキシ）ピリミジンである請求項１な
    いし６のいずれか１項に記載のピリミジン誘導体、又はそれらの薬学的に許容し
    得る塩もしくはイン・ビボ加水分解性エステル。
  8. 【請求項８】 式（Ｉ）のピリミジン誘導体の調製方法であって、 ａ）式（ＩＩ）のピリミジン： 【化３】 （ここで、Ｌは置換可能な基である） を式（ＩＩＩ）の化合物： 【化４】 と反応させること ｂ）式（ＩＶ）のピリミジン： 【化５】 （ここで、Ｌは置換可能な基である） と式（Ｖ）の化合物： 【化６】 との反応 ｃ）ｍ＝１及びＹがＯＨ、ＮＨ2又はＳＨである式（Ｉ）の化合物に関しては
    、式（ＶＩ）の３員へテロアルキル環： 【化７】 （ここで、ＡはＯ、Ｓ又はＮＨである） と式（ＶＩＩ）の求核試薬： Ｚ−Ｄ （ＶＩＩ） （ここで、ＤはＨ又は適切な対イオンである） との反応 ｄ）Ｘが酸素である式（Ｉ）の化合物に関しては、式（ＶＩＩＩ）のアルコー
    ル： 【化８】 と式（ＩＸ）のアルコール： 【化９】 との反応によること ｅ）Ｘが−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり、Ｙ1がＯＨであり、
    Ｙ2がＨであり、かつｍが２又は３である式（Ｉ）の化合物に関しては；式（Ｘ
    ）の化合物： 【化１０】 （ここで、ＬｇＯは脱離基である） と式（ＶＩＩ）の求核試薬との反応 ｆ）Ｘが−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり；Ｙ1及びＹ2がＨで
    あり；ｎが１、２又は３であり、かつｍが１、２又は３である式（Ｉ）の化合物
    に関しては；式（ＸＩ）の化合物： 【化１１】 （ここで、ＬｇＯは脱離基である） と式（ＶＩＩ）の求核試薬との反応 ｇ）Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり；Ｙ1及びＹ2がＨであり；ｎが１
    、２又は３であり、かつｍが１、２又は３である式（Ｉ）の化合物に関しては；
    式（ＸＩＩ）の化合物： 【化１２】 と式（ＸＩＩＩ）の化合物： 【化１３】 （ここで、Ｌは置換可能な基である） との反応 ｈ）ＺがＨＳ−である式（Ｉ）の化合物に関しては、対応する化合物における
    チオアセテート基の変換によること； 並びに、その後に必要であるならば： ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること； ii）あらゆる保護基を除去すること； iii）薬学的に許容し得る塩又はイン・ビボ加水分解性エステルを形成するこ
    と、 を含んでなる方法。
  9. 【請求項９】 温血動物において抗癌効果を生成するための方法であって、有効量の、請求項
    １ないし７のいずれか１項に記載される式（Ｉ）のピリミジン誘導体又はそれら
    の薬学的に許容し得る塩もしくはイン・ビボ加水分解性エステルを該動物に投与
    することを含む方法。
  10. 【請求項１０】 温血動物における抗癌効果の生成において用いるための医薬の製造における、
    請求項１ないし７のいずれか１項に記載される式（Ｉ）のピリミジン誘導体又は
    それらの薬学的に許容し得る塩もしくはイン・ビボ加水分解性エステルの使用。
  11. 【請求項１１】 請求項１ないし７のいずれか１項に記載される式（Ｉ）のピリミジン誘導体又
    はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはイン・ビボ加水分解性エステル、及び
    薬学的に許容し得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
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