JP2012524123A - へテロアリール化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、化合物、その薬学的に許容される組成物およびそれらを使用する方法を提供する。本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物は、プロテインキナーゼ媒介性事象によって誘発される異常な細胞応答と関連する、種々の疾患、障害または状態を治療するのに有用である。このような疾患、障害または状態は、本明細書に記載されるものを含む。本発明によって提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究、このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究および新規キナーゼ阻害剤の比較評価にとって有用である。
Description
関連出願への相互参照
本出願は、2009年4月20日に出願された米国特許出願第12/426,495号に対する優先権を主張し、この米国特許出願第12/426,495号は2008年10月17日に出願された米国特許出願第12/253,424号の一部継続出願であり、この米国特許出願第12/253,424号は2007年10月19日に出願された米国仮特許出願第60/981,432号および2008年5月9日に出願された米国仮特許出願第61/052,002号に対して優先権を主張し、これらの各々の全体は、本明細書において参照として援用される。
本出願は、2009年4月20日に出願された米国特許出願第12/426,495号に対する優先権を主張し、この米国特許出願第12/426,495号は2008年10月17日に出願された米国特許出願第12/253,424号の一部継続出願であり、この米国特許出願第12/253,424号は2007年10月19日に出願された米国仮特許出願第60/981,432号および2008年5月9日に出願された米国仮特許出願第61/052,002号に対して優先権を主張し、これらの各々の全体は、本明細書において参照として援用される。
発明の技術分野
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用である化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物および種々の障害の治療において前記組成物を使用する方法を提供する。
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用である化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物および種々の障害の治療において前記組成物を使用する方法を提供する。
発明の背景
近年、疾患と関連する酵素およびその他の生体分子の構造のより良好な理解によって、新規治療薬の検索は大いに支援されてきた。広範囲な研究の主題であった1つの重要なクラスの酵素が、プロテインキナーゼである。
近年、疾患と関連する酵素およびその他の生体分子の構造のより良好な理解によって、新規治療薬の検索は大いに支援されてきた。広範囲な研究の主題であった1つの重要なクラスの酵素が、プロテインキナーゼである。
プロテインキナーゼは、細胞内で種々のシグナル伝達プロセスの制御に関与している、構造的に関連した酵素の大きなファミリーを構成する。プロテインキナーゼは、その構造および触媒機能の保存のために共通の先祖遺伝子から進化したと考えられている。ほとんどすべてのキナーゼが、同様の250〜300個のアミノ酸の触媒ドメインを含有する。キナーゼは、それらがリン酸化する基質(例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン/トレオニン、脂質など)によってファミリーに分類され得る。
一般に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸から、シグナル伝達経路に関与しているタンパク質アクセプターへのホスホリル転移を達成することによって細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質生物学的機能を調節または制御し得る分子のオン/オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は、種々の細胞外刺激およびその他の刺激に応じて最終的に誘発される。このような刺激の例として、環境的および化学的ストレスシグナル(例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外照射、細菌のエンドトキシンおよびH2O2)、サイトカイン(例えば、インターロイキン−1(IL−I)および腫瘍壊死因子α(TNF−α))および増殖因子(例えば、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子(GM−CSF)および線維芽細胞増殖因子(FGF))が挙げられる。細胞外刺激は、細胞成長、遊走、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御および細胞周期の調節と関係している、1種または複数の細胞応答に影響を及ぼし得る。
多数の疾患が、上記のプロテインキナーゼ−媒介性事象によって誘発される異常な細胞応答と関連する。これらの疾患として、それだけには限らないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学的および神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病ならびにホルモン関連疾患が挙げられる。したがって、治療薬として有用であるプロテインキナーゼ阻害剤を見い出す必要性が残っている。
発明の要旨
ここで、本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物が、1種または複数のプロテインキナーゼの阻害剤として有効であることを見い出した。このような化合物は、一般式I:
ここで、本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物が、1種または複数のプロテインキナーゼの阻害剤として有効であることを見い出した。このような化合物は、一般式I:
本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物は、プロテインキナーゼ媒介性事象によって誘発される異常な細胞応答と関連する、種々の疾患、障害または状態を治療するのに有用である。このような疾患、障害または状態は、本明細書に記載されるものを含む。
本発明によって提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究、このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究および新規キナーゼ阻害剤の比較評価にとって有用である。
1.本発明の化合物の一般的な記載
特定の実施形態では、本発明は、式I:
特定の実施形態では、本発明は、式I:
環Aは、フェニル、8〜10員の二環式部分不飽和もしくはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり;
環Bは、フェニルであるか、N、OもしくはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、N、OもしくはSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和複素環式環またはN、OもしくはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、8〜10員の二環式部分不飽和もしくはアリール環であり;
R1は、弾頭基(warhead group)であり;
Ryは、水素、ハロゲン、CN、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり;
Wは、Wの1つのメチレン単位が、−NR2−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)SO2−、−SO2N(R2)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−によって場合により置き換えられていてもよい、二価のC1〜3アルキレン鎖であり;
R2は、水素もしくは場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族であるか、または
R2および環A上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、4〜6員の飽和環を形成するか、または
R2およびRyは、その間にある原子と一緒になって、4〜7員の炭素環式環を形成し;
mは、0〜4であり;
各Rxは、−R、ハロゲン、−OR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRSO2Rもしくは−N(R)2から独立に選択されるか;または
RxおよびR1は、その間にある原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、5〜7員の飽和、部分不飽和またはアリール環を形成し、ここで、前記環は、弾頭基およびオキソ、ハロゲン、CNまたはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されており;
各R基は独立に、水素であるか、またはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基である]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、式II:
環Aは、フェニル、8〜10員の二環式部分不飽和もしくはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり;
R1は、弾頭基であり;
Ryは、水素、ハロゲン、CN、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり;
Gは、CHまたはNであり;
Wは、−NR2−、−S−または−O−であり;
R2は、水素もしくは場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族であるか:または
R2および環A上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、4〜6員の飽和環を形成し;
mは、0〜4であり;
各Rxは、−R、ハロゲン、−OR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRSO2Rもしくは−N(R)2から独立に選択され;または
RxおよびR1は、その間にある原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成し、ここで、前記環は、弾頭基およびオキソ、ハロゲン、CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されており;
各R基は独立に、水素であるか、またはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基である]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
2.化合物および定義
本発明の化合物は、上記で一般的に記載されるものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラスおよび種によってさらに示される。特に断りのない限り、本明細書において、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的上、化学元素は、Periodic Table of the Elements、CAS version、Handbook of Chemistry and Physics、第75版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年および「March’s Advanced Organic Chemistry」、第5版、Smith、M.B.およびMarch、J.編、John Wiley & Sons、New York:2001年に記載されており、それらの全開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において、用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、分子の残りの部分との単一の結合点を有する、完全に飽和している、または1つもしくは複数の不飽和単位を含有している、直鎖(すなわち、非分岐)もしくは分岐、置換もしくは非置換炭化水素鎖、または完全に飽和している、または1つもしくは複数の不飽和単位を含有しているが、芳香族ではない、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素(本明細書において、「炭素環」「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる)を意味する。特に断りのない限り、脂肪族基は、1〜6個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、1〜5個の脂肪族炭素原子を含有する。その他の実施形態では、脂肪族基は、1〜4個の脂肪族炭素原子を含有する。さらにその他の実施形態では、脂肪族基は、1〜3個の脂肪族炭素原子を含有し、なおその他の実施形態では、脂肪族基は、1〜2個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、「脂環式」(または「炭素環」または「シクロアルキル」)とは、分子の残りの部分と単一の結合点を有する、完全に飽和している、または1つもしくは複数の不飽和単位を含有しているが、芳香族ではない、単環式C3〜C6炭化水素を指す。適した脂肪族基として、それだけには限らないが、直鎖または分岐、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基および(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニルなどのそれらのハイブリッドが挙げられる。
用語「低級アルキル」とは、C1〜4直鎖または分岐アルキル基を指す。例示的低級アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびt−ブチルがある。
用語「低級ハロアルキル」とは、1個または複数のハロゲン原子で置換されている、C1〜4直鎖または分岐アルキル基を指す。
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素のうち1種または複数を意味する(窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化型;任意の塩基性窒素の四級化型;複素環式環の置換可能な窒素、例えば、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリル中のような)、NH(ピロリジニル中のような)またはNR+(N−置換ピロリジニル中のような)を含む)。
本明細書において、用語「不飽和」とは、部分が1つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書において、用語「二価のC1〜8(またはC1〜6)飽和または不飽和、直鎖または分岐、炭化水素鎖」とは、本明細書において定義されるように直鎖または分岐である、二価のアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖を指す。
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−(CH2)n−(式中、nは正の整数、好ましくは、1〜6、1〜4、1〜3、1〜2または2〜3である)である。置換アルキレン鎖は、1個または複数のメチレン水素原子が、置換基で置換されているポリメチレン基である。適した置換基として、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、1個または複数の水素原子が置換基で置換されている、少なくとも1つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適した置換基として、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
本明細書において、用語「シクロプロピレニル」とは、以下の構造の二価のシクロプロピル基を指す:
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」中のような大きな部分の一部として使用される用語「アリール」とは、合計5〜14の環員を有する単環式および二環式環系を指し、ここで、この系中の少なくとも1つの環は芳香族であり、この系中の各環は3〜7の環員を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と同義的に使用され得る。本発明の特定の実施形態では、「アリール」とは、芳香環系を指し、これとして、それだけには限らないが、1個または複数の置換基を有し得る、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどが挙げられる。また、本明細書において使用される場合、用語「アリール」の範囲内に、芳香環が、1個または複数の非芳香環と縮合している基、例えば、インダニル、フタリジミル、ナフチミジル、フェナントレジニルまたはテトラヒドロナフチルなどが含まれる。
単独で、または大きな部分、例えば、「へテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」とは、5〜10個の環原子、好ましくは、5、6または9個の環原子を有し、環状配置で共有される6、10または14のπ電子を有し、炭素原子に加えて1〜5個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化型および塩基性窒素の任意の四級化型を含む。ヘテロアリール基として、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられるがこれに限定されない。本明細書において、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」としてまた、複素芳香環が、アリール、脂環式またはヘテロシクリル環のうち1つまたは複数と縮合しており、結合のラジカルまたは点が複素芳香環上にある基が挙げられる。限定されない例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と同義的に使用され得、それらの用語のうちいずれかは場合により置換されていてもよい環を含む。用語「へテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロアリール部分は独立に、場合により置換されていてもよい。
本明細書において、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」は、同義的に使用され、飽和または部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、1個または複数の、好ましくは、1〜4個の上記で定義されるヘテロ原子を有する、安定な5〜7員の単環式または7〜10員の二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に関連して使用される場合には、用語「窒素」は、置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環では、窒素は、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリル中のような)、NH(ピロリジニル中のような)または+NR(N置換ピロリジニル中のような)であり得る。
複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基と結合され得、任意の環原子が場合により置換されていてもよい。このような飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例として、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられるが、これに限定されない。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書において同義的に使用され、ヘテロシクリル環が、アリール、ヘテロアリールまたはインドリニル、3H−インドリル、クロマニル、フェナントレジニルもしくはテトラヒドロキノリニルなどの脂環式環のうち1つまたは複数と縮合しており、結合のラジカルまたは点が、ヘテロシクリル環上にある基も含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロシクリル部分は独立に、場合により置換されていてもよい。
本明細書において、用語「部分不飽和」とは、少なくとも1つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含するものとするが、本明細書において定義されるアリールまたはヘテロアリール部分を含まないものとする。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「場合により置換されていてもよい」部分を含有し得る。一般に、用語「場合により」が前に付く付かないにかかわらず、用語「置換された」は、指定された部分の1個または複数の水素が、適した置換基で置き換わっていることを意味する。特に断りのない限り、「場合により置換されていてもよい」基は、基の各置換可能な位置に適した置換基を有し得、任意の所与の構造中の2以上の位置が、指定の基から選択される2個以上の置換基で置換され得る場合には、置換基は、各位置で同一であっても異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書において、用語「安定な」とは、その製造、検出、特定の実施形態では、その回収、精製および本明細書に開示される目的のうち1つまたは複数のための使用を可能にする条件に付された場合に、実質的に変更されない化合物を指す。
「場合により置換されていてもよい」基の置換可能な炭素原子上の適した一価置換基は独立に、ハロゲン;−(CH2)0〜4R○;−(CH2)0〜4OR○;−O(CH2)0〜4R○、−O−(CH2)0〜4C(O)OR○;−(CH2)0〜4CH(OR○)2;−(CH2)0〜4SR○;R○で置換されていてもよい−(CH2)0〜4Ph;R○で置換されていてもよい−(CH2)0〜4O(CH2)0〜1Ph;R○で置換されていてもよい−CH=CHPh;R○で置換されていてもよい−(CH2)0〜4O(CH2)0〜1−ピリジル;−NO2;−CN;−N3;−(CH2)0〜4N(R○)2;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)R○;−N(R○)C(S)R○;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)NR○ 2;−N(R○)C(S)NR○ 2;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)OR○;−N(R○)N(R○)C(O)R○;−N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2;−N(R○)N(R○)C(O)OR○;−(CH2)0〜4C(O)R○;−C(S)R○;−(CH2)0〜4C(O)OR○;−(CH2)0〜4C(O)SR○;−(CH2)0〜4C(O)OSiR○ 3;−(CH2)0〜4OC(O)R○;−OC(O)(CH2)0〜4SR○、SC(S)SR○;−(CH2)0〜4SC(O)R○;−(CH2)0〜4C(O)NR○ 2;−C(S)NR○ 2;−C(S)SR○;−SC(S)SR○、−(CH2)0〜4OC(O)NR○ 2;−C(O)N(OR○)R○;−C(O)C(O)R○;−C(O)CH2C(O)R○;−C(NOR○)R○;−(CH2)0〜4SSR○;−(CH2)0〜4S(O)2R○;−(CH2)0〜4S(O)2OR○;−(CH2)0〜4OS(O)2R○;−S(O)2NR○ 2;−(CH2)0〜4S(O)R○;−N(R○)S(O)2NR○ 2;−N(R○)S(O)2R○;−N(OR○)R○;−C(NH)NR○ 2;−P(O)2R○;−P(O)R○ 2;−OP(O)R○ 2;−OP(O)(OR○)2;SiR○ 3;−(C1〜4直鎖または分岐アルキレン)O−N(R○)2または−(C1〜4直鎖または分岐アルキレン)C(O)O−N(R○)2であり、ここで、各R○は、以下に定義されるように置換され得、また、独立に、水素、C1〜6脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、−CH2−(5〜6員のヘテロアリール環)または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環であり、または上記の定義にもかかわらず、R○の2回の独立した出現は、その間にある原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、3〜12員の飽和、部分不飽和もしくはアリール単環式もしくは二環式環を形成し、これは以下に定義されるように置換されていてもよい。
R○上の適した一価の置換基(またはR○の2回の独立した出現を、その間にある原子と一緒にすることによって形成される環)は独立に、ハロゲン、−(CH2)0〜2R●、−(ハロR●)、−(CH2)0〜2OH、−(CH2)0〜2OR●、−(CH2)0〜2CH(OR●)2;−O(ハロR●)、−CN、−N3、−(CH2)0〜2C(O)R●、−(CH2)0〜2C(O)OH、−(CH2)0〜2C(O)OR●、−(CH2)0〜2SR●、−(CH2)0〜2SH、−(CH2)0〜2NH2、−(CH2)0〜2NHR●、−(CH2)0〜2NR● 2、−NO2、−SiR● 3、−OSiR● 3、−C(O)SR●、−(C1〜4直鎖または分岐アルキレン)C(O)OR●または−SSR●であり、ここで、各R●は、非置換であるか、「ハロ」が前に付く場合には、1個以上のハロゲンでのみ置換され、C1〜4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Phまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環から独立に選択される。R○の飽和炭素原子上の適した二価置換基として、=Oおよび=Sが挙げられる。
「場合により置換されていてもよい」基の飽和炭素原子上の適した二価置換基として、以下:=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、−O(C(R* 2))2〜3O−または−S(C(R* 2))2〜3S−が挙げられ、ここで、R*の各々独立した出現は、水素、以下に定義されるように置換され得るC1〜6脂肪族または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換の5〜6員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環から選択される。「場合により置換されていてもよい」基の隣接する置換可能な炭素と結合している適した二価置換基として、−O(CR* 2)2〜3O−が挙げられ、これでは、R*の各々独立した出現は、水素、以下に定義されるように置換され得るC1〜6脂肪族または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換の5〜6員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環から選択される。
R*の脂肪族基上の適した置換基として、ハロゲン、−R●、−(ハロR●)、−OH、−OR●、−O(ハロR●)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR●、−NH2、−NHR●、−NR● 2または−NO2が挙げられ、ここで、各R●は、非置換であるか、「ハロ」が前に付く場合には、1個または複数のハロゲンでのみ置換されており、独立に、C1〜4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Phまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環である。
「場合により置換されていてもよい」基の置換可能な窒素上の適した置換基として−R†、−NR† 2、−C(O)R†、−C(O)OR†、−C(O)C(O)R†、−C(O)CH2C(O)R†、−S(O)2R†、−S(O)2NR† 2、−C(S)NR† 2、−C(NH)NR† 2または−N(R†)S(O)2R†が挙げられ、ここで、各R†は独立に、水素、以下に定義されるように置換され得るC1〜6脂肪族、非置換−OPhまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換の5〜6員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環であり、または上記の定義にもかかわらず、R†の2回の独立した出現は、その間にある原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、非置換の3〜12員の飽和、部分不飽和もしくはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。
R†の脂肪族基上の適した置換基は独立に、ハロゲン、−R●、−(ハロR●)、−OH、−OR●、−O(ハロR●)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR●、−NH2、−NHR●、−NR● 2または−NO2であり、ここで、各R●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に付く場合には、1個または複数のハロゲンでのみ置換されており、独立に、C1〜4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環である。
本明細書において、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを伴わず、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的なリスクベネフィット比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、S.M.Bergeらは、参照により本明細書に組み込まれるJ. Pharmaceutical Sciences、1977年、66、1〜19頁において薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩として、適した無機および有機酸および塩基から導かれるものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野で使用されるその他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩がある。その他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
適当な塩基に由来する塩として、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびN+(C1〜4アルキル)4塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩として、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸低級アルキルおよびスルホン酸アリールなどの対イオンを使用して形成される非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。
特に断りのない限り、本明細書に表される構造はまた、その構造のすべての異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体(または配座異性体))の形態;例えば、各不斉中心のRおよびS立体配置、ZおよびE二重結合異性体ならびにZおよびE配座異性体を含むものとする。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体(または配座異性体)混合物は、本発明の範囲内である。特に断りのない限り、本発明の化合物のすべての互変異性型は、本発明の範囲内である。さらに、特に断りのない限り、本明細書に表される構造はまた、1種または複数の同位体が濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むものとする。例えば、水素の重水素またはトリチウムによる置換または炭素の13Cもしくは14Cが濃縮された炭素による置換を含む本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおいてプローブとして、または本発明による治療薬として有用である。いくつかの実施形態では、式I−aおよびI−bのR1基は、1個または複数の重水素原子を含む。
本明細書において、用語「不可逆的」または「不可逆的阻害剤」とは、標的プロテインキナーゼと、実質的に可逆的でない方法で共有結合によって結合され得る阻害剤(すなわち、化合物)を指す。すなわち、可逆的阻害剤は標的プロテインキナーゼと結合でき(しかし、通常、共有結合を形成できない)、したがって、標的プロテインキナーゼから解離されるようになり得るのに対して、不可逆的阻害剤は、ひとたび共有結合形成が生じると、標的プロテインキナーゼと実質的に結合しているままとなる。不可逆的阻害剤は、通常、時間依存性を示し、そのために、阻害度は、阻害剤が酵素と接触している時間に伴って増大する。化合物が不可逆的阻害剤として作用しているかどうかを確認する方法は、当業者には公知である。このような方法として、それだけには限らないが、プロテインキナーゼ標的を用いる化合物の阻害プロフィールの酵素動態解析、阻害剤化合物の存在下で修飾されるタンパク質薬標的の質量分析の使用、「洗い流し」実験としても知られる不連続曝露および酵素の共有結合修飾を示すための放射標識された阻害剤などの標識の使用ならびに当業者に公知のその他の方法が挙げられる。
当業者ならば、特定の反応性官能基が、「弾頭」作用し得るということは認識されよう。本明細書において、用語「弾頭」または「弾頭基」とは、本発明の化合物上に存在する官能基を指し、これでは、その官能基は、標的タンパク質の結合ポケット中に存在するアミノ酸残基(例えば、システイン、リシン、ヒスチジンまたは共有結合によって修飾され得るその他の残基)と共有結合によって結合でき、それによって、タンパク質を不可逆的に阻害する。当然のことではあるが、本明細書において定義され、記載される−L−Y基は、タンパク質を共有結合によって不可逆的に阻害するために、このような弾頭基を提供する。
本明細書において、用語「阻害剤」は、標的プロテインキナーゼと測定可能な親和性で結合および/または阻害する化合物として定義される。特定の実施形態では、阻害剤は、約50μM未満、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満または約10nM未満のIC50および/または結合定数を有する。
本明細書において、用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本発明の化合物またはその組成物と、ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC−キナーゼおよび/またはJAK3のうち少なくとも1種とを含むサンプルと、前記化合物またはその組成物の不在下でErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC−キナーゼおよび/またはJAK3のうち少なくとも1種を含む同等のサンプルの間の、ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC−キナーゼおよび/またはJAK3活性のうち少なくとも1種における測定可能な変化を意味する。
3.例示的化合物の説明
一態様によれば、本発明は、式I、
3.例示的化合物の説明
一態様によれば、本発明は、式I、
環Aは、フェニル、8〜10員の二環式部分不飽和もしくはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環または窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり;
環Bは、フェニル、N、OもしくはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、N、OもしくはSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和複素環式環またはN、OもしくはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式部分不飽和もしくはアリール環であり;
R1は、−L−Yであり、ここで、
Lは、共有結合または二価のC1〜8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lの1、2または3つのメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N2)−によって場合により、独立に置き換えられていてもよく;
Yは、水素、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式飽和、部分不飽和もしくはアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適した脱離基またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族から独立に選択され、Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐、炭化水素鎖であり、Qの1または2つのメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−によって場合により、独立に置き換えられていてもよく;
Zは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族であり;
Ryは、水素、ハロゲン、CN、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり;
Wは、二価のC1〜3アルキレン鎖であり、ここで、Wの1つのメチレン単位は、−NR2−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)SO2−、−SO2N(R2)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−によって場合により置き換えられていてもよく;
R2は、水素または場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族であるか、または
R2および環A上の置換基は、その間の原子と一緒になって、4〜6員の飽和環を形成するか、または
R2およびRyは、その間の原子と一緒になって、4〜7員の炭素環式環を形成し;
mは、0〜4であり;
各Rxは、−R、ハロゲン、−OR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRSO2Rまたは−N(R)2から独立に選択されるか;または
RxおよびR1は、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成し、ここで、前記環は、弾頭基およびオキソ、ハロゲン、CNまたはC1〜6脂肪族から独立に選択された0〜3個の基で置換されており;
各R基は独立に、水素またはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基である]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、式II:
環Aは、フェニル、8〜10員の二環式部分不飽和もしくはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり;
R1は、−L−Yであり、ここで、
Lは、共有結合または二価のC1〜8飽和もしくは不飽和、直鎖もしく分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lの1、2または3つのメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N2)−によって場合により、独立に置き換えられていてもよく;
Yは、水素、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和もしくはアリール環であり、ここで、前記環は、1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適した脱離基またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族から独立に選択され、ここで、Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和、直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、Qの1つもしくは2つのメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−もしくは−SO2N(R)−によって場合により、独立に置き換えられていてもよく;
Zは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族であり;
Ryは、水素、ハロゲン、CN、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり;
Gは、CHまたはNであり;
Wは、−NR2−、−S−または−O−であり;
R2は、水素または場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族であるか、または
R2および環A上の置換基は、その間の原子と一緒になって、4〜6員の飽和環を形成し;
mは、0〜4であり;
各Rxは、−R、ハロゲン、−OR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRSO2Rもしくは−N(R)2から独立に選択されるか;または
RxおよびR1は、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成し、前記環は、弾頭基およびオキソ、ハロゲン、CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されており;
各R基は独立に、水素またはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基である]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一態様によれば、本発明は、式II−aまたはII−b:
特定の実施形態では、本発明は、N6−m−トリル−N4−p−トリルピリミジン−4,6−ジアミン以外である式II−bの化合物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、N4−(3−アミノフェニル)−N6−(3−ブロモフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン、N−(3−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)シクロプロパン−カルボキサミド、N−(3−(6−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)プロピオンアミド、N4−(3−アミノフェニル)−N6−m−トリルピリミジン−4,6−ジアミンまたはN4−(3−アミノフェニル)−N6−メチル−N6−フェニル−ピリミジン−4,6−ジアミン以外である式II−aの化合物を提供する。
上記で一般的に定義されたように、式IおよびIIの環A基は、フェニル、8〜10員の二環式部分不飽和もしくはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基である。特定の実施形態では、環Aは、場合により置換されていてもよいフェニル基である。いくつかの実施形態では、環Aは、場合により置換されていてもよいナフチル環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する二環式の8〜10員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Aは、場合により置換されていてもよいジフェニルエーテルである。いくつかの実施形態では、環Aは、場合により置換されていてもよいフェニルベンジルエーテルである。その他の実施形態では、環Aは、場合により置換されていてもよいピリジンメトキシフェニル基である。
特定の実施形態では、式IおよびIIの環A基は、本明細書に定義されるように置換されている。いくつかの実施形態では、環Aは、ハロゲン、R○または−(CH2)0〜4OR○または−O(CH2)0〜4R○から独立に選択される1、2または3個の基で置換されており、ここで、各R○は、本明細書に定義される通りである。環A上の例示的置換基として、Br、I、Cl、メチル、−CF3、−C≡CH、−OCH2フェニル、−OCH2(フルオロフェニル)または−OCH2ピリジルが挙げられる。
式IおよびIIの例示的環A基が、表1に示されている。
表1.例示的環A基
いくつかの実施形態では、式Iの環B基は、フェニルである。いくつかの実施形態では、環Bは、1〜3個の窒素を有する6員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Bは、N、OまたはSから独立に選択される1または2または3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、式Iの環B基は、1個の窒素を有する5〜6員の飽和複素環式環である。いくつかの実施形態では、環Bは、1〜3個の窒素を有する9〜10員の二環式部分飽和ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Bは、1個の窒素を有する9〜10員の二環式部分飽和ヘテロアリール環である。
例示的環B基が、表2に示されている。
表2.環B基
上記で一般的に定義されたように、式IまたはIIの各Rx基は、−R、ハロゲン、−OR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRSO2Rもしくは−N(R)2から独立に選択されるか、または、
RxおよびR1は、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成し、前記環は、弾頭基で置換されており、弾頭基は−Q−Zであり、前記環は、オキソ、ハロゲン、CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基でさらに置換されている。
RxおよびR1は、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成し、前記環は、弾頭基で置換されており、弾頭基は−Q−Zであり、前記環は、オキソ、ハロゲン、CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基でさらに置換されている。
いくつかの実施形態では、各場合のRxは、−R、−ORまたはハロゲンから独立に選択される。特定の実施形態では、Rxは、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンである。例示的Rx基として、メチル、メトキシおよびクロロが挙げられる。いくつかの実施形態では、Rxは水素である。
いくつかの実施形態では、式II、II−aまたはII−bのいずれかのG基は、CHである。その他の実施形態では、式II、II−aまたはII−bのいずれかのG基は、Nである。
上記で一般的に定義されたように、式IのW基は、二価のC1〜3アルキレン鎖であり、ここで、Wの1つのメチレン単位は、−NR2−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)SO2−、−SO2N(R2)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−によって場合により置き換えられていてもよい。
特定の実施形態では、式IのW基は、−NH−、−S−または−O−である。いくつかの実施形態では、式IのW基は、−CH2O−、−CH2S−または−CH2NH−である。いくつかの態様では、Wは、−OCH2−、−SCH2−、−NHCH2−または−CH2CH2−である。
いくつかの実施形態では、式IのW基は−O−であり、したがって、式I−i:
いくつかの実施形態では、Wは−NR2−であり、したがって、式I−ii:
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する。
いくつかの実施形態では、Wは−S−であり、したがって、式I−iii:
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する。
いくつかの実施形態では、式IIのW基は−O−であり、したがって、式II−i:
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する。
いくつかの実施形態では、式IIのW基は−NR2−であり、したがって、式II−ii:
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する。
特定の実施形態では、R2は水素である。いくつかの実施形態では、R2はメチルである。さらにその他の実施形態では、R2は低級アルキルである。
いくつかの実施形態では、式IIのW基は−S−であり、したがって、式II−iii:
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する。
特定の実施形態では、式IIのG基はCHであり、したがって、式III:
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する。
特定の実施形態では、式IIIの化合物は、式III−a−i、III−b−i、III−a−ii、III−b−ii、III−a−iiiまたはIII−b−iii:
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態では、式IIのG基はNであり、したがって、式IV:
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する。
特定の実施形態では、式IVの化合物は、式IV−a−i、IV−b−i、IV−a−ii、IV−b−ii、IV−a−iiiまたはIV−b−iii:
いくつかの態様によれば、R2および環A上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、4〜7員の飽和または部分不飽和環を形成し、したがって、式II−a−ivまたはII−b−iv:
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する。
特定の実施形態では、本発明は、環Aがフェニルである、式II−a−vまたはII−b−vの化合物を提供し、前記化合物は、式II−a−vまたはII−b−v:
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、R2は水素である。その他の実施形態では、R2およびRyは、一緒になって、式II−a−viまたはII−b−vi:
上記で一般的に定義されたように、式IおよびIIのR1基は、−L−Yであり、ここで、
Lは、共有結合または二価のC1〜8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐、炭化水素鎖であり、Lの1、2または3つのメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N2)−によって場合により、独立に置き換えられていてもよく;
Yは、水素、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和もしくはアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換されており;各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適した脱離基またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族から独立に選択され、
Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Qの1つまたは2つのメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−によって場合により、独立に置き換えられていてもよく;
Zは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である。
Lは、共有結合または二価のC1〜8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐、炭化水素鎖であり、Lの1、2または3つのメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N2)−によって場合により、独立に置き換えられていてもよく;
Yは、水素、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和もしくはアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換されており;各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適した脱離基またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族から独立に選択され、
Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Qの1つまたは2つのメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−によって場合により、独立に置き換えられていてもよく;
Zは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である。
特定の実施形態では、Lは共有結合である。
特定の実施形態では、Lは、二価のC1〜8飽和または不飽和、直鎖または分岐、炭化水素鎖である。特定の実施形態では、Lは−CH2−である。
特定の実施形態では、Lは、共有結合、−CH2−、−NH−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、−NHC(O)CH2OC(O)−または−SO2NH−である。
いくつかの実施形態では、Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−によって場合により、独立に置き換えられていてもよい。
特定の実施形態では、Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって置き換えられており、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−によって、場合により、独立に置き換えられていてもよい。
いくつかの実施形態では、Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、−C(O)−によって置き換えられており、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−によって場合により、独立に置き換えられていてもよい。
上記のように、特定の実施形態では、Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つの二重結合を有する。当業者ならば、このような二重結合は、炭化水素鎖主鎖内に存在し得るか、または主鎖の「外」であり、したがって、アルキリデン基を形成し得ることは認識されよう。例として、アルキリデン分枝鎖を有するこのようなL基として、−CH2C(=CH2)CH2−が挙げられる。したがって、いくつかの実施形態では、Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つのアルキリデニル二重結合を有する。例示的L基として、−NHC(O)C(=CH2)CH2−が挙げられる。
特定の実施形態では、Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、−C(O)−によって置き換えられている。特定の実施形態では、Lは、−C(O)CH=CH(CH3)−、−C(O)CH=CHCH2NH(CH3)−、−C(O)CH=CH(CH3)−、−C(O)CH=CH−、−CH2C(O)CH=CH−、−CH2C(O)CH=CH(CH3)−、−CH2CH2C(O)CH=CH−、−CH2CH2C(O)CH=CHCH2−、−CH2CH2C(O)CH=CHCH2NH(CH3)−、または−CH2CH2C(O)CH=CH(CH3)−、または−CH(CH3)OC(O)CH=CH−である。
特定の実施形態では、Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、−OC(O)−によって置き換えられている。
いくつかの実施形態では、Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって置き換えられており、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−によって場合により、独立に置き換えられていてもよい。いくつかの実施形態では、Lは、−CH2OC(O)CH=CHCH2−、−CH2−OC(O)CH=CH−または−CH(CH=CH2)OC(O)CH=CH−である。
特定の実施形態では、Lは、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)(C=N2)C(O)−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−NRC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NRC(O)−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−CH2CH2NRC(O)−、または−CH2NRC(O)シクロプロピレン−であり、ここで、各Rは、独立に、水素または場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である。
特定の実施形態では、Lは、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)(C=N2)C(O)−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−NHC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NHC(O)−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−CH2CH2NHC(O)−または−CH2NHC(O)シクロプロピレン−である。
いくつかの実施形態では、Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つの三重結合を有する。特定の実施形態では、Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つの三重結合を有し、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−O−、−N(R)−または−C(O)−によって場合により、独立に置き換えられていてもよい。いくつかの実施形態では、Lは、少なくとも1つの三重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−C(O)−、−C(O)O−または−OC(O)−または−O−によって置き換えられている。
例示的L基として、−C≡C−、−C≡CCH2N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH2CH2−、−CH2−C≡C−CH2−、−C≡CCH2O−、−CH2C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−または−CH2OC(=O)C≡C−が挙げられる。
特定の実施形態では、Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lの1つのメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−によって独立に置き換えられている。例示的L基として、−NHC(O)−シクロプロピレン−SO2−および−NHC(O)−シクロプロピレン−が挙げられる。
上記で一般的に定義されたように、Yは、水素、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和もしくアリール環であり、ここで、前記環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適した脱離基またはC1〜6脂肪族から独立に選択され、ここで、Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐、炭化水素鎖であり、Qの1つまたは2つのメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−によって場合により、独立に置き換えられていてもよく、Zは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である。
特定の実施形態では、Yは水素である。
特定の実施形態では、Yは、オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である。いくつかの実施形態では、Yは、オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されていてもよいC2〜6アルケニルである。その他の実施形態では、Yは、オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されていてもよいC2〜6アルキニルである。いくつかの実施形態では、Yは、C2〜6アルケニルである。その他の実施形態では、Yは、C2〜4アルキニルである。
その他の実施形態では、Yは、オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで置換されていてもよいC1〜6アルキルである。このようなY基として、−CH2F、−CH2Cl、−CH2CNおよび−CH2NO2が挙げられる。
特定の実施形態では、Yは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する飽和の3〜6員の単環式環であり、ここで、Yは、1〜4個のRe基で置換されており、各Reは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、Yは、酸素または窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和の3〜4員の複素環式環であり、ここで、前記環は、1〜2個のRe基で置換されており、各Reは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。例示的なこのような環として、エポキシドおよびオキセタン環があり、ここで、各環は、1〜2個のRe基で置換されており、各Reは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。
その他の実施形態では、Yは、酸素または窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和の5〜6員の複素環式環であり、ここで、前記環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。このような環として、ピペリシンおよびピロリジンが挙げられ、ここで、各環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。特定の実施形態では、Yは
いくつかの実施形態では、Yは、飽和の3〜6員の炭素環式環であり、ここで、前記環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。特定の実施形態では、Yはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここで、各環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。特定の実施形態では、Yは、
特定の実施形態では、Yは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和の3〜6員の単環式環であり、ここで、前記環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、Yは、部分不飽和の3〜6員の炭素環式環であり、ここで、前記環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Yは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルであり、ここで、各環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。特定の実施形態では、Yは、
特定の実施形態では、Yは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和の4〜6員の複素環式環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。特定の実施形態では、Yは、
特定の実施形態では、Yは、0〜2個の窒素を有する6員の芳香環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Re基は、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。特定の実施形態では、Yは、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、ここで、各環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、Yは、
その他の実施形態では、Yは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、ここで、前記環は、1〜3個のRe基で置換されており、各Re基は、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Yは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員の部分不飽和またはアリール環であり、ここで、前記環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Re基は、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。例示的なこのような環として、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、トリアゾール、チアジアゾールおよびオキサジアゾールがあり、ここで、各環は、1〜3個のRe基で置換されており、各Re基は、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。特定の実施形態では、Yは、
特定の実施形態では、Yは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式、飽和、部分不飽和またはアリール環であり、ここで、前記環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。別の態様によれば、Yは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する9〜10員の二環式、部分不飽和またはアリール環であり、ここで、前記環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。例示的なこのような二環式環として、2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾールが挙げられ、ここで、前記環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。
上記で一般的に定義されたように、各Re基は、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適した脱離基またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族から独立に選択され、ここで、Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和または不飽和、直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、Qの1つまたは2つのメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−によって場合により、独立に置き換えられていてもよく;Zは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である。
特定の実施形態では、Reは、オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である。その他の実施形態では、Reは、オキソ、NO2、ハロゲンまたはCNである。
いくつかの実施形態では、Reは、−Q−Zであり、ここで、Qは、共有結合であり、Zは、水素である(すなわち、Reは、水素である)。その他の実施形態では、Reは、−Q−Zであり、ここで、Qは、二価のC1〜6飽和または不飽和、直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、Qの1つまたは2つのメチレン単位は、−NR−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−または−SO2−によって、場合により、独立に置き換えられていてもよい。その他の実施形態では、Qは、少なくとも1つの二重結合を有する、二価のC2〜6直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Qの1つまたは2つのメチレン単位は、−NR−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−または−SO2−によって、場合により、独立に置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Re基のZ部分は水素である。いくつかの実施形態では、−Q−Zは、−NHC(O)CH=CH2または−C(O)CH=CH2である。
特定の実施形態では、各Reは、オキソ、NO2、CN、フルオロ、クロロ、−NHC(O)CH=CH2、−C(O)CH=CH2、−CH2CH=CH2、−C≡CH、−C(O)OCH2Cl、−C(O)OCH2F、−C(O)OCH2CN、−C(O)CH2Cl、−C(O)CH2F、−C(O)CH2CNまたは−CH2C(O)CH3から独立に選択される。
特定の実施形態では、Reは、適した脱離基、すなわち、求核置換(displacement)に付される基である。「適した脱離」は、注目するシステインのチオール部分などの、所望の入ってくる化学部分によって容易に置換される(displaced)化学基である。適した脱離基は、当技術分野で周知であり、例えば、「Advanced Organic Chemistry」、Jerry March、第5版、351〜357頁、John Wiley and Sons、N.Y.参照のこと。このような脱離基として、それだけには限らないが、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、場合により置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、場合により置換されていてもよいアルケニルスルホニルオキシ、場合により置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、アシルおよびジアゾニウム部分が挙げられる。適した脱離基の例として、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、アセトキシ、メタンスルホニルオキシ(メシルオキシ)、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロ−フェニルスルホニルオキシ(ノシルオキシ)およびブロモ−フェニルスルホニルオキシ(ブロシルオキシ)が挙げられる。
特定の実施形態では、以下の実施形態および−L−Yの組合せが適用される:
(a)Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−によって、場合により、独立に置き換えられていてもよく;Yは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である;あるいは
(b)Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって置き換えられており、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−によって、場合により、独立に置き換えられていてもよく;Yは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である;あるいは
(c)Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、−C(O)−によって置き換えられており、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−によって、場合により、独立に置き換えられていてもよく;Yは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されていてもよい;C1〜6脂肪族である;あるいは、
(d)Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、−C(O)−によって置換されており、Yは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置き換えられていてもよいC1〜6脂肪族である、あるいは
(e)Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、−OC(O)−によって置き換えられており;Yは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である、あるいは
(f)Lは、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)(C=N2)−、−NRC(O)(C=N2)C(O)−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−NRC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NRC(O)−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−CH2CH2NRC(O)−、または−CH2NRC(O)シクロプロピレン−であり、ここで、Rは、Hまたは場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族であり;Yは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である;あるいは
(g)Lは、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)(C=N2)−、−NHC(O)(C=N2)C(O)−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−NHC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NHC(O)−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−CH2CH2NHC(O)−、または−CH2NHC(O)シクロプロピレン−であり;Yは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である;あるいは
(h)Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つのアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって置き換えられており、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−によって、場合により、独立に置き換えられていてもよく;Yは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である;あるいは
(i)Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つの三重結合を有し、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって、場合により、独立に置き換えられていてもよく、Yは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である;あるいは
(j)Lは、−C≡C−、−C≡CCH2N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH2CH2−、−CH2−C≡C−CH2−、−C≡CCH2O−、−CH2C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−または−CH2OC(=O)C≡C−であり;Yは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である;あるいは
(k)Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lの1つのメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって独立に置き換えられており;Yは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である;あるいは
(l)Lは、共有結合であり、Yは、
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和の3〜4員の複素環式環であって、前記環が、1〜2個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(v)酸素または窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和の5〜6員の複素環式環であって、前記環が、1〜4個のReで置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(vi)
(a)Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−によって、場合により、独立に置き換えられていてもよく;Yは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である;あるいは
(b)Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって置き換えられており、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−によって、場合により、独立に置き換えられていてもよく;Yは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である;あるいは
(c)Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、−C(O)−によって置き換えられており、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−によって、場合により、独立に置き換えられていてもよく;Yは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されていてもよい;C1〜6脂肪族である;あるいは、
(d)Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、−C(O)−によって置換されており、Yは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置き換えられていてもよいC1〜6脂肪族である、あるいは
(e)Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、−OC(O)−によって置き換えられており;Yは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である、あるいは
(f)Lは、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)(C=N2)−、−NRC(O)(C=N2)C(O)−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−NRC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NRC(O)−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−CH2CH2NRC(O)−、または−CH2NRC(O)シクロプロピレン−であり、ここで、Rは、Hまたは場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族であり;Yは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である;あるいは
(g)Lは、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)(C=N2)−、−NHC(O)(C=N2)C(O)−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−NHC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NHC(O)−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−CH2CH2NHC(O)−、または−CH2NHC(O)シクロプロピレン−であり;Yは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である;あるいは
(h)Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つのアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって置き換えられており、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−によって、場合により、独立に置き換えられていてもよく;Yは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である;あるいは
(i)Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lは、少なくとも1つの三重結合を有し、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって、場合により、独立に置き換えられていてもよく、Yは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である;あるいは
(j)Lは、−C≡C−、−C≡CCH2N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH2CH2−、−CH2−C≡C−CH2−、−C≡CCH2O−、−CH2C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−または−CH2OC(=O)C≡C−であり;Yは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である;あるいは
(k)Lは、二価のC2〜8直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Lの1つのメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって独立に置き換えられており;Yは、水素またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族である;あるいは
(l)Lは、共有結合であり、Yは、
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和の3〜4員の複素環式環であって、前記環が、1〜2個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(v)酸素または窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和の5〜6員の複素環式環であって、前記環が、1〜4個のReで置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(vi)
(vii)飽和の3〜6員の炭素環式環であって、前記環が、1〜4個のReで置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(viii)窒素、酸素または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和の3〜6員の単環式環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(ix)部分不飽和の3〜6員の炭素環式環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(x)
(xi)窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和の4〜6員の複素環式環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員の芳香環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(xiv)
(xv)窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であって、前記環が1〜3個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式、飽和、部分不飽和またはアリール環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環
から選択され;
(m)Lは−C(O)−であり、Yは、
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和の3〜4員の複素環式環であって、前記環が、1〜2個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和の5〜6員の複素環式環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(vi)
(vii)飽和の3〜6員の炭素環式環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(viii)窒素、酸素または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和の3〜6員の単環式環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(ix)部分不飽和の3〜6員の炭素環式環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和の4〜6員の複素環式環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員の芳香環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Re基が、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であって、前記環が、1〜3個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式、飽和、部分不飽和もしくはアリール環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環
から選択され;
(n)Lは、−N(R)C(O)−であり、Yは、
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和の3〜4員の複素環式環であって、前記環が、1〜2個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和の5〜6員の複素環式環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(vi)
(vii)飽和の3〜6員の炭素環式環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(viii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和の3〜6員の単環式環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(ix)部分不飽和の3〜6員の炭素環式環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和の4〜6員の複素環式環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員の芳香環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であって、前記環が、1〜3個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式、飽和、部分不飽和もしくはアリール環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環
から選択され;
(o)Lは、二価のC1〜8飽和または不飽和、直鎖または分岐、炭化水素鎖であり;Yは、
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和の3〜4員の複素環式環であって、前記環が、1〜2個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和の5〜6員の複素環式環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(vi)
(vii)飽和の3〜6員の炭素環式環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(viii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和の3〜6員の単環式環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(ix)部分不飽和の3〜6員の炭素環式環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和の4〜6員の複素環式環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員の芳香環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であって、前記環が、1〜3個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式、飽和、部分不飽和もしくはアリール環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環
から選択され;
(p)Lは、共有結合、−CH2−、−NH−、−C(O)−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、−NHC(O)CH2OC(O)−または−SO2NH−であり;Yは、
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されていてもよいC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和の3〜4員の複素環式環であって、前記環が、1〜2個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和の5〜6員の複素環式環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(vi)
(vii)飽和の3〜6員の炭素環式環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(viii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和の3〜6員の単環式環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(ix)部分不飽和の3〜6員の炭素環式環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和の4〜6員の複素環式環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員の芳香環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Re基が、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であって、前記環が、1〜3個のRe基で置換されており、各Re基が、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環;または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式、飽和、部分不飽和もしくはアリール環であって、前記環が、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環
から選択される。
特定の実施形態では、式IのY基は、以下の表3に示されるものから選択され、ここで、各波線は、分子の残りとの結合点を示す。
表3.例示的Y基:
特定の実施形態では、R1は−C≡CH、−C≡CCH2NH(イソプロピル)、−NHC(O)C≡CCH2CH3、−CH2−C≡C−CH3、−C≡CCH2OH、−CH2C(O)C≡CH、−C(O)C≡CHまたは−CH2OC(=O)C≡CHである。いくつかの実施形態では、R1は、−NHC(O)CH=CH2、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2または−CH2NHC(O)CH=CH2から選択される。
特定の実施形態では、R1は、以下の表4に示されるものから選択され、ここで、各波線は、分子の残りとの結合点を示す。
表4.例示的R1基
上記で一般的に定義されたように、R1は弾頭基であるか、R1およびRxが環を形成する場合には、−Q−Zが弾頭基である。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、このようなR1基、すなわち、弾頭基は、特定のプロテインキナーゼの結合ドメイン中の重要なシステイン残基との共有結合による結合に特に適していることが考えられる。結合ドメイン中にシステイン残基を有するプロテインキナーゼは、当業者に公知であり、これとして、ErbB1、ErbB2およびErbB4またはその変異体が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物が、以下のシステイン残基のうち1種または複数を標的とすることを特徴とする弾頭基を有する:
当業者ならば、本明細書において定義される種々の弾頭基は、このような共有結合形成に適しているということは認識されよう。このようなR1基として、それだけには限らないが、本明細書に記載され、下記の表4に表されるものが挙げられる。当業者ならば、ErbB3は対応する残基を有さず、関連する技術分野において認識されるように、触媒的に活性でないということは認識されよう。
前掲の式Iに表されるように、R1弾頭基は、オルト−、メタ−またはパラ位にあり得る。特定の実施形態では、R1弾頭基は、分子の残りに対してフェニル環のメタ位にある。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、R1がこのようなメタ位にある場合に、弾頭基は、システイン残基の共有結合修飾にとって良好に配置され、したがって、酵素の不可逆的阻害を達成することが考えられる。実際、驚くべきことに、メタ位に弾頭基を有する化合物(化合物I−1)は、ErbB1と不可逆的に結合するのに対し、パラ位に弾頭基を有する化合物(化合物I−93)は、ErbB1と可逆的に結合することが見い出された。これらの化合物は、以下の構造を有する:
特定の実施形態では、R1は、−L−Y部分が、TECのシステイン残基と共有結合によって結合し、それによって、酵素を不可逆的に阻害できることを特徴とする。いくつかの実施形態では、システイン残基は、Cys449である。
特定の実施形態では、R1は、−L−Y部分が、BTKのシステイン残基と共有結合によって結合し、それによって、酵素を不可逆的に阻害できることを特徴とする。いくつかの実施形態では、システイン残基は、Cys481である。
特定の実施形態では、R1は、−L−Y部分が、ITKのシステイン残基と共有結合によって結合し、それによって、酵素を不可逆的に阻害できることを特徴とする。いくつかの実施形態では、システイン残基は、Cys442である。
特定の実施形態では、R1は、−L−Y部分が、BMXのシステイン残基と共有結合によって結合し、それによって、酵素を不可逆的に阻害できることを特徴とする。いくつかの実施形態では、システイン残基は、Cys496である。
特定の実施形態では、R1は、−L−Y部分が、JAK3のシステイン残基と共有結合によって結合し、それによって、酵素を不可逆的に阻害できることを特徴とする。いくつかの実施形態では、システイン残基は、Cys909である。
特定の実施形態では、R1は、−L−Y部分が、TXKのシステイン残基と共有結合によって結合し、それによって、酵素を不可逆的に阻害できることを特徴とする。いくつかの実施形態では、システイン残基は、Cys350である。
当業者ならば、本明細書に定義される種々の弾頭基が、このような共有結合に適しているということは認識されよう。このようなR1基として、それだけには限らないが、本明細書に記載されるものおよび下記の表3に表されるものが挙げられる。
式Iの例示的化合物が、以下の表5に示されている。
表5 式Iの例示的化合物
特定の実施形態では、本発明は、
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、ErbB1、ErbB2、ErbB3およびErbB4のうち少なくとも1種またはその変異体の不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、TEC−キナーゼ(例えば、BTK)およびJAK3の不可逆的阻害剤である。当業者ならば、本発明の特定の化合物は、可逆的阻害剤であるということは認識されよう。特定の実施形態では、このような化合物は、アッセイ比較化合物として有用である。その他の実施形態では、このような可逆的化合物は、ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC−キナーゼおよび/もしくはJAK3またはそれらの変異体の阻害剤として有用であり、したがって、本明細書に記載される1種または複数の障害を治療するのに有用である。本発明の例示的可逆的化合物が、以下の表6に示されている。
表6.可逆的阻害剤
4.用途、製剤および投与
薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生体サンプルにおいて、または患者において、プロテインキナーゼ、特に、ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC−キナーゼおよび/もしくはJAK3またはそれらの変異体のうち少なくとも1種を測定可能に阻害するのに有効であるようなものである。特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生体サンプルにおいて、または患者において、ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC−キナーゼおよび/もしくはJAK3またはそれらの変異体のうち少なくとも1種を測定可能に阻害するのに有効であるようなものである。特定の実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、患者へ経口投与するために製剤化される。
本明細書において、用語「患者」とは、動物、好ましくは、哺乳類、最も好ましくは、ヒトを意味する。
用語「薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル」とは、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを指す。本組成物において使用してもよい、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとして、それだけには限らないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウムなどの電解質、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
「薬学的に許容される誘導体」とは、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残部を直接的または間接的に提供できる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩またはその他の誘導体を意味する。
本明細書において、用語「その阻害的に活性な代謝物または残部」とは、その代謝産物または残部がまた、ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC−キナーゼおよび/もしくはJAK3またはそれらの変異体のうち少なくとも1種の阻害剤であることを意味する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸性に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、または埋込みリザーバーによって投与してもよい。本明細書において、用語「非経口的」とは、皮下、静脈内の、筋肉内の、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口的に、腹膜内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射剤形態は、水性または油性懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技術に従って製剤化してよい。滅菌注射用製剤はまた、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤または懸濁剤であり得る。使用してもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌、硬化油が、溶媒または懸濁媒として従来使用されている。
この目的上、合成モノ−またはジ−グリセリドをはじめとする任意の無刺激性硬化油を使用してもよい。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体、例えば、特に、ポリオキシエチル化型のオリーブオイルまたはヒマシ油は、天然の薬学的に許容されるオイルであるので注射剤の調製において有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール賦形剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロースまたは乳剤および懸濁剤をはじめとする薬学的に許容される剤形の製剤化においてよく使用される同様の分散剤も含み得る。製剤の目的のために、薬学的に許容される固体、液体またはその他の剤形の製造においてよく使用される、その他の慣用の界面活性剤、例えば、Tweens、Spansおよびその他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤も使用してよい。
本発明の薬学的に許容される組成物は、それだけには限らないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または溶液剤をはじめとする任意の経口的に許容される剤形で経口的に投与してよい。経口使用用の錠剤の場合には、よく使用される担体として、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、通常加えられる。カプセル剤の形態での経口投与には、有用な賦形剤として、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁剤が必要とされる場合には、有効成分は、乳化剤および沈殿防止剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味剤、香味剤または着色剤も加えてよい。
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらは、薬剤を、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸において融解して、薬物を放出する適した非刺激性添加剤と混合することによって調製できる。このような物質として、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に、眼、皮膚または下部腸管の疾患をはじめとする、治療の標的が、局所適用によって容易に到達可能な領域または臓器を含む場合には、局所的に投与してもよい。適した局所製剤は、これらの領域または臓器用に容易に調製される。
下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤製剤で(上記参照)、または適した浣腸製剤で達成され得る。局所的経皮貼付剤も使用してよい。
局所適用には、提供される薬学的に許容される組成物は、1種または複数の担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する適した軟膏剤に製剤化してもよい。本発明の化合物の局所投与用担体として、それだけには限らないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が挙げられる。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、1種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する適したローション剤またはクリーム剤に製剤化してもよい。適した担体として、それだけには限らないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
眼科使用のためには、提供される薬学的に許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含むか含まない、等張性の、pH調整された滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁剤として、または、好ましくは、等張性の、pH調整された滅菌生理食塩水中の溶液剤として製剤化してもよい。あるいは、眼科使用のためには、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化してもよい。
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、経鼻エアゾールまたは吸入によって投与してもよい。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたはその他の適した保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素および/またはその他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製してもよい。
本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤化されることが最も好ましい。
単一剤形で組成物を製造するための、担体物質と組み合わせてもよい本発明の化合物の量は、治療される宿主、個々の投与様式に応じて変わる。好ましくは、提供される組成物は、これらの組成物を受け取る患者に、0.01〜100mg/体重1kg/日の間の阻害剤の投与量が投与され得るように製剤化されるべきである。
任意の特定の患者のための特定の投与量および治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時間、排泄速度、薬物の組合せならびに治療医師の判断および治療されている個々の疾患の重症度を含めた種々の因子に応じて変わることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の個々の化合物に応じても変わる。
化合物および薬学的に許容される組成物の用途
本明細書に記載される化合物および組成物は、概して、1種または複数の酵素のプロテインキナーゼ活性の阻害にとって有用である。
化合物および薬学的に許容される組成物の用途
本明細書に記載される化合物および組成物は、概して、1種または複数の酵素のプロテインキナーゼ活性の阻害にとって有用である。
薬物耐性が、標的療法の大きな課題として持ち上がっている。例えば、Gleevec(登録商標)およびIressa(登録商標)ならびに開発中のいくつかのその他のキナーゼ阻害剤について、薬物耐性が報告されている。さらに、cKitおよびPDGFR受容体について薬物耐性が報告されている。プロテインキナーゼの薬物耐性型に対して、不可逆的阻害剤が有効であり得ると報告されている(Kwak, E. L.、R. Sordellaら(2005年)。「Irreversible inhibitors of the EGF receptor may circumvent acquired resistance to gefitinib.」PNAS 102巻(21号):7665〜7670頁。)いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、本発明の化合物は、プロテインキナーゼの薬物耐性型の有効な阻害剤であり得るということが考えられる。
本明細書において、用語「臨床的な薬剤耐性」とは、薬物標的における突然変異の結果としての薬物治療に対する薬物標的の感受性の喪失を指す。
本明細書において、用語「耐性」とは、標的タンパク質に対する阻害剤の阻害効果を変更、低減または無効にする、標的タンパク質をコードする野生型核酸配列および/または標的のタンパク質配列における変化を指す。
本明細書に記載される化合物および組成物によって阻害されるキナーゼおよびそれに対して本明細書に記載される方法が有用であるキナーゼの例として、ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC−キナーゼおよび/もしくはJAK3またはそれらの変異体が挙げられる。
ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC−キナーゼおよび/もしくはJAK3またはそれらの変異体の阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、in vitro、in vivoまたは細胞株においてアッセイしてもよい。In vitroアッセイは、活性化されたErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC−キナーゼおよび/もしくはJAK3またはそれらの変異体のリン酸化活性および/もしくはその後の機能の結果、またはATPアーゼ活性のいずれかの阻害を調べるアッセイを含む。代替のin vitroアッセイは、阻害剤のErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC−キナーゼおよび/またはJAK3と結合する能力を定量する。阻害剤結合は、結合の前に阻害剤を放射標識すること、阻害剤/ErbB1、阻害剤/ErbB2、阻害剤/ErbB3、阻害剤/ErbB4、阻害剤/TEC−キナーゼまたは阻害剤/JAK3複合体を単離することおよび結合している放射標識の量を求めることによって測定してもよい。あるいは、阻害剤結合は、公知の放射リガンドと結合しているErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC−キナーゼおよび/またはJAK3と共に新規阻害剤がインキュベートされる競合実験を実施することによって決定してもよい。ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC−キナーゼおよび/もしくはJAK3またはそれらの変異体の阻害剤として本発明において使用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に示されている。
タンパク質チロシンキナーゼは、ATPまたはGTPからタンパク質基質上に位置するチロシン残基へのリン酸基の移動を触媒する酵素のクラスである。受容体チロシンキナーゼは、リン酸化事象を介して二次メッセージングエフェクターを活性化することによって細胞の外側から内側にシグナルを伝達するよう作用する。増殖、炭水化物利用、タンパク質合成、脈管形成、細胞成長および細胞生存をはじめとする種々の細胞プロセスが、これらのシグナルによって促進される。
ErbB受容体、受容体チロシンキナーゼの主要なファミリーは、細胞外リガンド結合ドメインと、単一の膜貫通ドメインと、チロシンキナーゼ活性を有する細胞内ドメインとからなる。ErbBファミリーは、ErbB1(EGFRとしてもよく知られている)、ErbB2(HER2またはneuとしてよく知られている)、ErbB3(HER3としてよく知られている)およびErbB4(HER4としてよく知られている)を含む。種々の受容体ファミリーメンバーについて、10種を超えるリガンド(EGF、TGFα、AR、BTC、EPR、HB−EGF、NRG−1、NRG−2、NRG−3、NRG−4を含む)が同定されている。リガンド結合の際に、細胞外ドメインは、コンホメーション変化を受け、ErbBファミリーのその他のメンバーとのホモ二量体またはヘテロ二量体の形成が可能となる。二量体化は、アダプタータンパク質および下流エフェクターのドッキング部位として働く、細胞内ドメイン中の特定の残基のチロシンリン酸化を誘導する。幾分か関連して、ホスファチジル−イノシトール3−キナーゼ(PI3K)およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路の活性化が起こり、細胞増殖および生存につながる(Lin, N. U.;Winer, E. P.、Breast Cancer Res 6巻:204〜210頁、2004年)。
公知のリガンドを有さないErbB2の欠乏およびキナーゼが効力がないErbB3の欠乏によって、ファミリーメンバー間の相互作用が必要とされる。EGFR、ErbB3およびErbB4は、リガンドと結合して、ErbB受容体ホモ二量体化またはヘテロ二量体化を誘導するのに対して、ErbB2は、好ましい二量体化パートナーとして機能する。対の組合せの組成物は、二量体の固有性が、どの下流経路が活性化されるかを決定するので、シグナル多様性にとって重要である。ErbBシグナル伝達経路中の代表的な下流の遺伝子産物として、She、Grb2、SOS1、Ras、Raf1、Mek、ERK1、ERK2、ERα、Akt、mTOR、FKHR、p27、サイクリンD1、FasL、GSK−3、BadおよびSTAT3が挙げられる。
すべての固形腫瘍の60%超が、これらのタンパク質またはそのリガンドのうち少なくとも1種を過剰発現するので、ヒトがんにErbBファミリーのEGFRおよびその他のメンバーが関与していることについて、強力な先例がある。構造的に活性な、腫瘍原性EGFR vIII、末端切断型細胞外ドメインを有する変異体が、乳癌の最大78%において存在すると報告されており、神経膠芽腫においても見られている。EGFRの過剰発現は、乳房、肺、頭頸部、膀胱腫瘍においてよく見られるのに対し、上皮起源のヒト腫瘍ではErbB2発現が上がっていることが多い。チロシンキナーゼドメイン中の活性化突然変異が、非小細胞肺がんを有する患者において同定されている(Lin, N. U.;Winer, E. P.、Breast Cancer Res 6巻:204〜210頁、2004年)。ErbB1および/またはErbB2増幅はまた、扁平上皮癌、唾液腺癌、卵巣癌および膵臓がんに関与している(Cooper, G. C.Oncogenes.第2版 Sudbury:Jones and Barlett、1995年; Zhang, Y.ら、Cancer Res 66巻:1025〜32頁、2006年)。ErbB2の過剰発現は、おそらくは、その他のErbB受容体と共同するその能力のために強力なトランスフォーミング活性を有する(Sherman, L.ら、Oncogene 18巻:6692〜99頁、1999年)。実際、EGFRおよびErbB2の両方を過剰発現するいくつかのヒトがんは、いずれかの受容体単独を過剰発現するがんよりも予後がよくない。
ErbBシグナル伝達ネットワークは、乳がんの病理発生において重要な成分であることが多い。ErbB2の増幅は、比較的迅速な腫瘍成長、内臓部位への転移拡散および薬物耐性を特徴とする高悪性度の腫瘍表現型と関連する。腋窩部リンパ節陰性(「ANN」)乳がんの症例の20%でErbB2が増幅されることがわかっており、この増幅は、ANN乳がんにおける再発の危険の独立した予後因子として同定されている。(Andrulis, IL.ら、J Clin Oncol 16巻1340〜9頁、1998年)。
トラスツズマブ(ヘルセプチン)、ErbB2に対するモノクローナル抗体を用いるErbBシグナル伝達の標的とされた遮断は、ErbB2陽性、進行乳がんを有する女性において生存を改善することがわかっている。ErbB受容体に対するその他のモノクローナル抗体として、セツキシマブ(アービタックス)およびパニツムマブ(Vectibix)が挙げられる。
いくつかの小分子チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)は、ErbBファミリーメンバーに選択的に作用すると見い出した。顕著な例として、ゲフィチニブ(Iressa)およびエルロチニブ(Tarceva)が挙げられ、その両方ともEGFRを標的とする。これらの小分子は、受容体のキナーゼドメインとの結合についてATPと競合する。モノクローナル抗体と比較すると、経口的に生物が利用可能であり、耐容性良好であり、in vitroでErbB2およびEGFR受容体の末端切断型(例えば、EGFR vIII)に対して活性であると思われるという点で、TKIはいくつかの利点を有する。さらに、小分子TKIの小さい大きさのために、それらが中枢神経系などの聖域部位に侵入することが可能になる可能性がある。最後に、ErbB受容体のキナーゼドメイン間の相同性のために、ErbBファミリーの2種以上のメンバーを同時にターゲッティングするTKIの開発が可能となり、この利点は本明細書に記載されている。
特定の悪性腫瘍が、個々の受容体の過剰発現と関連付けられてきたが、効率的なシグナル伝達は、ErbB受容体ファミリーメンバーの同時発現に依存する。シグナル伝達および悪性形質転換におけるErbB受容体ファミリーメンバーのこの協同は、がんの治療において、個々の受容体を標的とする薬剤の成功を制限し得る;単一のErbB受容体をターゲッティングする薬剤に対する耐性の可能性ある機序が、受容体ファミリーのその他のメンバーのアップレギュレーションである(Britten, C. D.、Mol Cancer Ther 3巻:1335〜42頁、2004年)。
2種以上のErbB受容体を標的とする薬剤は、汎ErbB調節因子と呼ばれる。ERRPは、最も良性の膵管上皮および島細胞において発現される汎ErbB負の調節因子である。腫瘍は、ERRP発現の進行性の喪失を経ることがわかっている。汎ErbB調節因子は、1種のErbB受容体のみを標的とする化合物よりも、治療において、より成功する可能性がある。アービタックスおよびヘルセプチンは、限定された患者ベース(EGFRまたはErbB2の発現が増大した腫瘍)で成功を示し、これは、一部には、汎ErbB活性の欠如によるものであり得る。
in vitroおよびin vivoモデルの両方において、二重ErbBアプローチを使用する戦略が、単一のErbB受容体をターゲッティングする薬剤よりも大きな抗腫瘍活性を有すると思われる。したがって、ErbBファミリーの複数のメンバーを標的とする薬剤が、より広い患者集団に治療上の利益を提供する可能性が高い(Zhang, Y.ら、Cancer Res 66巻:1025〜32頁、2006年)。特定の実施形態では、提供される化合物は、ErbB1、ErbB2、ErbB3およびErbB4のうち1種または複数を阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ErbB1、ErbB2、ErbB3およびErbB4またはそれらの変異体のうち2種以上を阻害し、したがって、汎ErbB阻害剤である。
がん治療において、2種以上のErbB(すなわち、汎ErbB)受容体の同時阻害を支持する証拠はますます増えていることは明らかである。小分子を用いるあり得る汎ErbBアプローチとして、個々のErbB受容体を標的とする薬剤の組合せを使用すること、複数のErbB受容体を標的とする単一の薬剤を使用すること、またはErbB受容体相互作用(例えば、二量体化)を干渉する薬剤を使用することが挙げられる。さらなる戦略として、小分子を、抗体と組み合わせて利用する療法または化学予防療法が挙げられる(Lin, N. U.;Winer, E. P.、Breast Cancer Res 6巻:204〜210頁、2004年)。
小分子汎ErbB阻害の一例として、CI−1033、細胞内キナーゼドメインのATP結合部位と共有結合によって結合する不可逆的汎ErbB阻害剤がある。別の不可逆的汎ErbB受容体チロシンキナーゼ阻害剤として、培養物および異種移植片においてErbB−1(EGFR)およびErbB−2(HER−2)を発現する腫瘍細胞の成長を阻害し、HER−2陽性乳がんにおいて抗腫瘍活性を有するHKI−272がある(Andrulis, IL.ら、J Clin Oncol 16巻:1340〜9頁、1998年)。不可逆的阻害剤は、可逆的阻害剤との比較で、優れた抗腫瘍活性を示した。
神経線維腫症I型(NF1)は、2500〜3500人に1人を襲う、優性遺伝性ヒト疾患である。学習障害および神経膠腫において見られるように、骨、皮膚、虹彩および中枢神経系をはじめとするいくつかの臓器系が侵される。NF1の1つの顕著な特徴は、末梢神経系の良性腫瘍(神経線維腫)の発生であるが、これは、数および大きさの両方が患者間で大きく変わる。神経線維腫は、シュワン細胞、ニューロン、線維芽細胞およびその他の細胞からなる異種性の腫瘍であり、シュワン細胞が主要な(60〜80%)細胞種である。
EGFRの異常な発現は、NF1における、およびNF1の動物モデルにおける腫瘍の発生と関連しており、これは、病理発生における役割を示唆し、新規の有望な治療標的に相当する。EGFR発現は、EGFが、細胞の成長を駆動する主要な因子ではない条件下でNF1患者から得た腫瘍細胞株の成長に影響を及ぼす。これらのデータは、EGFRは、NF1腫瘍形成およびシュワン細胞形質転換において重要な役割を果たす可能性があるということを示唆する(DeClue, J. E.ら、J Clin Invest 105巻:1233〜41頁、2000年)。
NF1を有する患者は、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)として知られる高悪性度のシュワン細胞新生物を発生する。シュワン細胞は、末梢神経系における主要な支持細胞集団である。これらの新生物内の新生物性シュワン細胞は、NRG−I反応を媒介するErbBチロシンキナーゼ(ErbB2、ErbB3、ErbB4)を可変的に発現する。ニューレグリン−1(NRG−1)タンパク質は、発達中の神経系において多数の細胞種の分化、生存、および/または増殖を促進し、ミエリンを形成するシュワン細胞におけるNRG−1の過剰発現は、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)の形成を誘導する(Fallon, K.B.ら、J Neuro Oncol 66巻:273〜84頁、2004年)。
シュワン細胞成長の調節解除は、神経線維腫症I型(NF1)患者において良性神経線維腫およびMPNST両方の発生を駆動する主な欠陥である。in vitroでのMPNSTおよび形質転換されたマウスシュワン細胞の成長は、高度にEGF依存性であり、EGFが主な増殖因子である条件下でEGFR阻害剤によって阻止することができる。一部のヒトMPNST細胞株は、構成的ErbBリン酸化を示すことがわかっている。これらの株ではErbB阻害剤を用いる治療が、ErbBリン酸化を無効にし、DNA合成を低減するが、MPNSTのための有効な化学療法レジメンは、とらえどころのないままである(Stonecypher, M. S.ら、Oncogene24巻:5589〜5605頁、2005年)。
シュワン腫は、ほとんどすべてがシュワン様細胞からなる末梢神経腫瘍であり、通常、神経線維腫症II型(NF2)腫瘍抑制遺伝子に突然変異を有する。NF2患者の90%が、両側性前庭神経鞘腫および/または脊髄のシュワン腫を発生する。拡大するシュワン腫が、隣接する構造を圧迫し、聴覚消失およびその他の神経学的問題をもたらす場合がある。これらの腫瘍の外科的切除は困難であり、患者罹病率の増大をもたらすことが多い。
正常ヒトシュワン細胞およびシュワン腫細胞の両方とも、ニューレグリン受容体(すなわち、ErbB受容体)を発現し、シュワン腫細胞はニューレグリンに応じて増殖する。異常なニューレグリン製造または応答が、異常なシュワン腫細胞増殖と関与していることがあり得る(Pelton, P.D.ら、Oncogene 17巻:2195〜2209頁、1998年)。
NF2腫瘍抑制因子、マーリンは、チロシンキナーゼ活性の調節に関与している膜/細胞骨格関連タンパク質である。マーリン突然変異およびEGFR経路突然変異間の遺伝的相互作用は、ショウジョウバエにおいて実証されている(LaJeunesse, D.R.ら、Genetics 158巻:667〜79頁、2001年)。その他の証拠から、マーリンは、細胞−細胞接触の際に、EGFRを膜コンパートメント中に拘束し、そこから、シグナル伝達も内部移行もできないようにすることによってEGFR内部移行およびシグナル伝達を阻害し得るということが示唆されている(McClatchey, A.I.ら、Genes and Development 19巻:2265〜77頁、2005年;Curto, M.C.ら、J Cell Biol 177巻:893〜903頁、2007年)。
本明細書において、用語「治療(treatment)」、「治療する(treat)」および「治療すること(treating)」とは、本明細書に記載される疾患または障害または1つもしくは複数のその症状を回復させること、軽減すること、その発症を遅延することまたはその進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態では、治療は、1つまたは複数の症状が発生した後に投与され得る。その他の実施形態では、治療は、症状の不在下で投与され得る。例えば、治療は、症状の発生に先立って感受性個体に投与され得る(例えば、症状の経歴を考慮して、および/または、遺伝的因子またはその他の感受性因子を考慮して)。治療はまた、症状が消散した後に、例えば、その再発を予防または遅延するために継続してもよい。
提供される化合物は、ErbB1、ErbB2、ErbB3およびErbB4のうち1種または複数の阻害剤であり、したがって、ErbB1、ErbB2、ErbB3およびErbB4のうち1種または複数の活性と関連する1種または複数の障害を治療するのに有用である。したがって、特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を、治療を必要とする患者に投与するステップを含む、ErbB1媒介性、ErbB2媒介性およびErbB3媒介性および/またはErbB4媒介性障害を治療する方法を提供する。
本明細書において、用語「ErbB1媒介性」、「ErbB2媒介性」、「ErbB3媒介性」および/もしくは「ErbB4媒介性」障害または状態とは、本明細書において、ErbB1、ErbB2、ErbB3および/もしくはErbB4またはそれらの変異体のうち1種または複数が、役割を果たすことがわかっている任意の疾患またはその他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ErbB1、ErbB2、ErbB3および/もしくはErbB4またはそれらの変異体のうち1種または複数が役割を果たすことがわかっている1種または複数の疾患を治療することまたはその重症度を低下させることに関する。具体的には、本発明は、本発明の化合物または組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、増殖性障害から選択される疾患または状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんから選択される1種または複数の障害を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍を伴う。特定の実施形態では、がんは、乳がん、膠芽腫、肺がん、頭頸部のがん、結腸直腸がん、膀胱がんまたは非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、本発明は、扁平上皮癌、唾液腺癌、卵巣癌または膵臓がんから選択される1種または複数の障害を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、神経線維腫症I型(NF1)シュワン細胞新生物、神経線維腫症II型(NF2)シュワン細胞新生物(例えば、MPNSTの)またはシュワン腫を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。
本明細書において「TECキナーゼ」と呼ばれる、非受容体チロシンキナーゼのTECファミリーは、TCR、BCRおよびFee受容体などの抗原−受容体を介したシグナル伝達において中心的な役割を果たす(Miller Aら Current Opinion in Immunology 14巻;331〜340(2002年に概説されている)。TECキナーゼは、T細胞活性化にとって必須である。このファミリーの3種のメンバー、Itk、Rlkおよびは、T細胞における抗原受容体結合の下流で活性化され、シグナルを、PLC−gをはじめとする下流のエフェクターに伝達する。マウスにおけるItkおよびRlkの組み合わされた欠落は、増殖、サイトカイン産生および細胞内寄生生物(Toxoplasma gondii)に対する免疫応答をはじめとするTCR応答の深刻な阻害につながる(Schaefferら、Science 284巻;638〜641頁(1999年))。TCR結合後の細胞内シグナル伝達は、ITK/RLK欠損T細胞において達成され;イノシトール三リン酸産生、カルシウム動員およびMAPキナーゼ活性化はすべて低減される。Tecキナーゼもまた、B細胞発達および活性化にとって必須である。
TECキナーゼは、5種のファミリーメンバーを含み、これらは主に、造血細胞:TEC、BTK、ITK(TSKおよびEMTとしても知られる)、RLK(TXKとしても知られる)およびBMX(ETKとしても知られる)において発現される。さらなる関連TECキナーゼが、キイロショウジョウバエ(Drosophila melanogaster)、ゼブラフィッシュ(Danio rerio)、ガンギエイ(Raja eglanteria)およびウニ(Anthocidaris crassispina)において見い出されている。
提供される化合物は、1種または複数のTECキナーゼの阻害剤であり、したがって、1種または複数のTECキナーゼの活性と関連する1種または複数の障害を治療するのに有用である。したがって、特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を、治療を必要とする患者に投与するステップを含む、TEC媒介性障害を治療する方法を提供する。
本明細書において、用語「TEC媒介性状態」とは、TECキナーゼが役割を果たすとわかっている任意の疾患またはその他の有害な状態を意味する。このような状態として、本明細書およびMelcher, Mら、「The Role of TEC Family Kinases in Inflammatory Processes」、Anti−Inflammatory & Anti−Allergy Agents in Medicinal Chemistry、第6巻、第1号、61〜69頁(2007年2月)に記載されるものが挙げられる。したがって、本発明の別の実施形態は、TECキナーゼが役割を果たすことわかっている、1種または複数の疾患を治療することまたはその重症度を低下させることに関する。具体的には、本発明は、自己免疫性、炎症性、増殖性および過剰増殖性疾患および移植された臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群(AIDS)をはじめとする免疫学的に媒介される疾患から選択される疾患または状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法に関し、ここで、前記方法は、本発明の組成物を、治療または重症度の低下を必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、制限するものではないが、喘息、例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息およびほこり喘息、特に、慢性または難治性喘息(例えば、遅発型喘息気道過敏症)および気管支炎をはじめとする可逆性閉塞性気道疾患を含めた気道の疾患をはじめとする、TECキナーゼと関連する1種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎および乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含めた慢性鼻炎;クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎を含めた膜性鼻炎ならびに腺病性(scrofoulous)鼻炎、神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動鼻炎を含めた季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症ならびに特発性間質性肺炎を含めた鼻腔粘膜の炎症を特徴とする状態をはじめとする、TECキナーゼと関連する1種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、制限するものではないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター疾患を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がんおよび骨転移を含めた骨および関節の疾患をはじめとする、TECキナーゼと関連する1種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、制限するものではないが、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天然痘、水疱性天然痘、表皮水疱症、じんま疹、血管皮膚炎(angiodermas)、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季カタルを含めた皮膚の疾患および障害をはじめとする、TECキナーゼと関連する1種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、制限するものではないが、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸から離れた効果、例えば、片頭痛、鼻炎および湿疹を有する食物関連アレルギーを含めた消化管の疾患および障害をはじめとする、TECキナーゼと関連する1種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、制限するものではないが、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症(artherosclerosis)、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、らい腫性ハンセン病、セザリー症候群および特発性血小板減少症紫斑病、血管形成術後の再狭窄、腫瘍(例えば、白血病、前立腺がんをはじめとするリンパ腫)およびアテローム性動脈硬化症を含めた、その他の組織の疾患および障害および全身疾患をはじめとする、TECキナーゼと関連する1種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、制限するものではないが、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性同種移植片拒絶ならびに慢性移植片対宿主病を含めた同種移植片拒絶をはじめとする、TECキナーゼと関連する1種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、上記で列挙されるTECキナーゼと関連する1種または複数の疾患または状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法に関し、ここで、前記方法は、本発明の化合物または組成物を、治療または重症度の低下を必要とする患者に投与することを含む。
ブルトンチロシンキナーゼ(「BTK」)、TECキナーゼのメンバーは、Tリンパ球およびナチュラルキラー細胞を除くすべての造血細胞種において発現される重要なシグナル伝達酵素である。BTKは、細胞表面B細胞受容体(BCR)刺激を、下流の細胞内応答とつなげるB細胞シグナル伝達経路において極めて重要な役割を果たす。
BTKは、B細胞発達、活性化、シグナル伝達および生存の重要な調節因子である(Kurosaki、Curr Op Imm、2000年、276〜281頁;SchaefferおよびSchwartzberg、Curr Op Imm 2000年、282〜288頁)。さらに、BTKは、いくつかのその他の造血細胞シグナル伝達経路、例えば、マクロファージにおけるToll様受容体(TLR)およびサイトカイン受容体媒介性TNF−α産生、肥満細胞におけるIgE受容体(FcεRI)シグナル伝達、B系リンパ球細胞におけるFas/APO−1アポトーシスシグナル伝達の阻害およびコラーゲン刺激性血小板凝集において役割を果たす。例えば、C.A. Jeffriesら、(2003年)、Journal of Biological Chemistry 278巻:26258〜26264頁;N. J. Horwoodら、(2003年)、The Journal of Experimental Medicine 197巻:1603〜1611頁;Iwakiら(2005年)、Journal of Biological Chemistry 280巻(48号):40261〜40270頁;Vassilevら(1999年)、Journal of Biological Chemistry 274巻(3号):1646〜1656頁およびQuekら(1998年)、Current Biology 8巻(20号):1137〜1140頁参照のこと。
BTKに突然変異を有する患者は、B細胞発達が深刻に阻止されており、その結果、成熟したBリンパ球および血漿細胞がほとんど完全に存在せず、Igレベルが激しく低下し、リコール抗原に対する体液性応答が深刻に阻害されている(Vihinenら Frontiers in Bioscience 5巻:d917〜928頁に概説されている)。BTKが欠損しているマウスもまた、末梢のB細胞の数が低下しており、IgMおよびIgG3の血清レベルが大きく低下している。マウスにおけるBTK欠落は、抗IgMによって誘導されるB細胞増殖に対して深刻な効果があり、胸腺独立性II型抗原に対する免疫応答を阻害する(Ellmeierら、J Exp Med 192巻:1611〜1623頁(2000年))。BTKはまた、高親和性IgE受容体(Fc_ε_RI)を介した肥満細胞活性化において決定的な役割を果たす。BTK欠損マウス肥満細胞は、脱顆粒が減少し、Fc_ε_RI架橋後に炎症誘発性サイトカインの産生が減少していた(Kawakamiら Journal of Leukocyte Biology 65巻:286〜290頁)。
提供される化合物は、BTKの阻害剤であり、したがって、BTKの活性と関連する1種または複数の障害の治療にとって有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を、治療を必要とする患者に投与するステップを含む、BTK媒介性障害を治療する方法を提供する。
本明細書において、本明細書において、用語「BTK媒介性」障害または状態とは、BTKまたはその変異体が役割を果たすことがわかっている任意の疾患またはその他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、BTKまたはその変異体が役割を果たすことがわかっている1種または複数の疾患を治療することまたはその重症度を低下させることに関する。具体的には、本発明は、増殖性障害または自己免疫障害から選択される疾患または状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法に関し、ここで、前記方法は、本発明の化合物または組成物を、治療または重症度の低下を必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、BTKと関連する1種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、自己免疫疾患、例えば、炎症性腸疾患、関節炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬の関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス−ミオクロヌス症候群、強直性脊椎症、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェジナー肉芽腫症、乾癬、汎発性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症または外陰部痛である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、過剰増殖性疾患または移植された臓器もしくは組織の拒絶および後天性免疫不全症候群(AIDS、HIVとしても知られる)を含む免疫学的に媒介される疾患である。
いくつかの実施形態では、本発明は、BTKと関連する1種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供し、疾患または状態は異種免疫状態または疾患から選択され、これとして、それだけには限らないが、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー(例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食品、昆虫の毒、動物の毛、動物のフケ、イエダニまたはゴキブリの傘部に対するアレルギー)、I型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明は、BTKと関連する1種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供し、ここで、疾患または状態は、炎症性疾患、例えば、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎または外陰炎から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、BTKと関連する1種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供し、ここで、疾患または状態は、がんから選択される。一実施形態では、がんは、B細胞増殖性障害、例えば、びまん性大B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、B細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、多発性骨髄腫(形質細胞性骨髄腫としても知られる)、形質細胞腫、節外周辺帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大B細胞リンパ腫、血管内大B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、がんは、乳がんまたは前立腺がん、または肥満細胞のがん(例えば、マスト細胞腫、肥満細胞白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症)である。一実施形態では、がんは、骨がんである。別の実施形態では、がんは、その他の原発性のものであり、骨に転移している。
いくつかの実施形態では、本発明は、制限するものではないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター疾患を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がんおよび骨転移を含めた骨および関節の疾患をはじめとする、BTKと関連する1種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、BTKと関連する1種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供し、ここで、疾患または状態は、血栓塞栓性障害、例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、卒中、一過性の虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓または深部静脈血栓症から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、感染性および非感染性炎症性事象ならびに自己免疫およびその他の炎症性疾患をはじめとする、BTKと関連する1種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。これらの自己免疫および炎症性疾患、障害および症候群として、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚日焼け、副鼻腔炎、間質性肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎(appendictitis)、膵炎、胆嚢炎(cholocystitus)、無ガンマグロブリン血症 、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された臓器の超急性拒絶反応、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、自己免疫多腺性疾患(自己免疫多腺性症候群としても知られる)、自己免疫脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、脈管炎、自己免疫性溶血性および血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症(athersclerosis)、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、I型糖尿病、敗血性ショック、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑症、自己免疫下垂体機能低下症(hypopituatarism)、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症(scleracierma)、菌状息肉腫、急性炎症反応(例えば、急性呼吸窮迫症候群および虚血/再潅流損傷)およびグレーブス病が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明は、関節リウマチ、多発性硬化症、B細胞慢性(chromic)リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、過敏性腸症候群、クローン病、狼瘡および腎移植から選択される、BTKと関連する1種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。
インターロイキン−2誘導性T細胞キナーゼ(「ITK」)は、T細胞、肥満細胞およびナチュラルキラー細胞において発現される。T細胞受容体(TCR)の刺激時にT細胞において、高親和性IgE受容体の活性化時に肥満細胞において活性化される。T細胞における受容体刺激後、Lck、Srcチロシンキナーゼファミリーメンバーが、ITKのキナーゼドメイン活性化ループ中のY511をリン酸化する(S.D. Heyeckら、1997年、J.Biol. Chem、272巻、25401〜25408頁)。活性化されたITKは、Zap−70と一緒に、PLC−γのリン酸化および活性化に必要とされる(S.C.Bunnellら、2000年、J. Biol. Chem.、275巻、2219〜2230頁)。PLC−γは、イノシトール1,4,5−三リン酸およびジアシルグリセロールの形成を触媒し、それぞれ、カルシウム動員およびPKC活性化につながる。これらの事象は、多数の下流経路を活性化し、最終的に、脱顆粒(肥満細胞)およびサイトカイン遺伝子発現(T細胞)につながる(Y.Kawakamiら、1999年、J. Leukocyte Biol、65巻、286〜290頁)。
T細胞活性化におけるITKの役割は、ITKノックアウトマウスにおいて確認されている。ITKノックアウトマウスから得たCD4+T細胞は、混合リンパ球反応において、またはCon Aもしくは抗CD3刺激の際に、増殖性反応が減少している(X. C. LiaoおよびD.R. Littman、1995年、Immunity、3巻、757〜769頁)。また、ITKノックアウトマウスから得たT細胞は、TCR刺激の際にほとんどIL−2を産生せず、その結果、これらの細胞の増殖が低減した。別の研究では、ITK欠損CD4+T細胞は、誘導条件を用いる誘導後でさえ、TCRの刺激時に、低いレベルのIL−4、IL−5およびIL−13を含むサイトカインを産生した。(D. J. Fowell、1999年、Immunity、11巻、399〜409頁)。
PLC−γ活性化における、およびカルシウム動員におけるITKの役割も、これらのノックアウトマウスのT細胞において確認され、これらは、TCR刺激の際に、IP3生成が大きく損なわれ、細胞外カルシウム流入がなかった(K. Liuら、1998年、J. Exp. Med. 187巻、1721〜1727頁)。このような研究は、T細胞および肥満細胞の活性化におけるITKの重要な役割を支持する。したがって、ITKの阻害剤は、これらの細胞の不適当な活性化によって媒介される疾患において治療的に有効であろう。
T細胞が、免疫応答の調節において重要な役割を果たすことは、十分に証明されている(PowrieおよびCoffman、1993年、Immunology Today、14巻、270〜274頁)。実際、T細胞の活性化は、免疫学的障害における開始事象であることが多い。TCRの活性化後、T細胞活性化に必要とされるカルシウムの流入がある。活性化の際に、T細胞は、IL−2、4、5、9、10および13をはじめとするサイトカインを産生し、T細胞増殖、分化およびエフェクター機能につながる。IL−2の阻害剤を用いる臨床研究は、T細胞活性化および増殖への干渉は、in vivoで免疫応答を有効に抑制することを示した(Waldmann、1993年、Immunology Today、14巻、264〜270頁)。したがって、Tリンパ球活性化およびその後のサイトカイン産生を阻害する薬剤は、免疫応答を選択的に抑制するために、このような免疫抑制を必要とする患者において治療上有用である。
肥満細胞は、炎症誘発性メディエーターおよびサイトカインを放出することによって喘息およびアレルギー障害において決定的な役割を果たす。FcεRI、IgEの高親和性受容体の抗原媒介性凝集は、肥満細胞の活性化をもたらす(D. B. Corryら、1999年、Nature、402巻、B18〜23頁)。これは、ヒスタミン、プロテアーゼ、ロイコトリエンおよびサイトカインをはじめとするメディエーターの放出をもたらす一連のシグナル伝達事象を引き起こす(J. R. Gordonら、1990年、Immunology Today、11巻、458〜464頁)。これらのメディエーターは、血管透過性、粘液産生、気管支収縮、組織分解および炎症の増大を引き起こし、このようにして、喘息およびアレルギー障害の病因論および症状において重要な役割を果たす。
ITKノックアウトマウスを使用する公開されたデータから、ITK機能の不在下で、メモリーT細胞の数の増大が生じることが示唆される(A. T. Millerら、2002年The Journal of Immunology、168巻、2163〜2172頁)。ワクチン接種法を改善するための1つの戦略は、生じるメモリーT細胞の数を増大することである(S. M. Kaechら、Nature Reviews Immunology、2巻、251〜262頁)。さらに、マウスにおけるITKの欠落は、T細胞受容体(TCR)誘導性増殖およびサイトカインIL−2、IL−4、IL−5、IL−10およびIFN−yの分泌の低減をもたらす(Schaefferら、Science 284巻; 638〜641頁(1999年)、Fowellら、Immunity 11巻、399〜409頁(1999年)、Schaefferら、Nature Immunology 2巻(12号):1183〜1188頁(2001年))。アレルギー性喘息の免疫学的症状は、ITK−/−マウスでは減弱される。ITK−/−マウスでは、アレルゲンOVAを用いる誘発に応じて、肺炎症、好酸球浸潤および粘液産生が大幅に低減される(Muellerら、Journal of Immunology 170巻:5056〜5063頁(2003年))。ITKはまた、アトピー性皮膚炎に関与するとされている。この遺伝子は、中程度および/または重篤なアトピー性皮膚炎を有する患者から得た末梢血T細胞において、対照または軽度のアトピー性皮膚炎を有する患者よりも高度に発現されると報告されている(Matsumotoら、International Archives of Allergy and Immunology 129巻:327〜340頁(2002年))。
RLK−/−マウスから得た脾細胞は、TCR結合に応じて野生型動物によって産生されるIL−2の半量を分泌する(Schaefferら、Science 284: 638〜641頁(1999年))するが、マウスにおけるITKおよびRLKの組み合わされた欠落は、増殖およびサイトカインIL−2、IL−4、IL−5およびIFN−yの産生を含むTCR誘導性応答の深刻な阻害につながる(Schaefferら、Nature Immunology 2巻(12号):1183〜1188頁(2001年)、Schaefferら、Science 284巻:638〜641頁(1999年))。TCR結合後の細胞内シグナル伝達は、ITK/RLK欠損T細胞において達成され;イノシトール三リン酸産生、カルシウム動員、MAPキナーゼ活性化ならびに転写因子NFATおよびAP−1の活性化はすべて低減される(Schaefferら、Science 284巻:638〜641頁(1999年)、Schaefferら、Nature Immunology 2巻(12号):1183〜1188頁(2001年))。
提供される化合物は、ITKの阻害剤であり、したがって、ITKの活性と関連する1種または複数の障害を治療するのに有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を、治療を必要とする患者に投与するステップを含む、ITK媒介性障害を治療する方法を提供する。
本明細書において、本明細書において、用語「ITK媒介性」障害または状態とは、ITKまたはその変異体が役割を果たすことがわかっている任意の疾患またはその他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ITKまたはその変異体が役割を果たすとわかっている1種または複数の疾患を治療することまたはその重症度を低下させることに関する。具体的には、本発明は、肥満細胞媒介性状態、好塩基球媒介性障害、免疫またはアレルギー障害から選択される疾患または状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法に関し、ここで、前記方法は、本発明の化合物または組成物を、治療または重症度の低下を必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ITKと関連する1種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供し、ここで、疾患または状態は、炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器および骨髄移植拒絶ならびにT細胞媒介性免疫応答または肥満細胞媒介性免疫応答と関連するその他の障害を含めた免疫障害である。
特定の実施形態では、本発明は、ITKと関連する1種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供し、ここで、疾患または状態は、急性または慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、1型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、がん、移植片対宿主病(およびその他の形態の臓器または骨髄移植拒絶)または紅斑性狼瘡である。
特定の実施形態では、本発明は、ITKと関連する1種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供し、ここで、疾患または状態は、肥満細胞が駆動する状態、好塩基球媒介性障害、可逆性閉塞性気道疾患、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、末梢T細胞リンパ腫またはHIV[または後天性免疫不全症候群(AIDS)としても知られている]である。このような状態として、Readingerら、PNAS 105巻:6684〜6689頁(2008年)に記載されるものが挙げられる。
ヤヌスキナーゼ(JAK)は、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2からなるチロシンキナーゼのファミリーである。JAKは、サイトカインシグナル伝達において決定的な役割を果たす。JAKファミリーのキナーゼの下流基質は、シグナルトランスデューサーおよび転写のアクチベーター(STAT)タンパク質を含む。JAK/STATシグナル伝達は、アレルギー、喘息、移植拒絶、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの自己免疫疾患といった多数の異常な免疫応答の媒介に、ならびに白血病およびリンパ腫などの固形悪性腫瘍および血液系悪性腫瘍に関与するとされている。JAK/STAT経路における薬剤介入は、概説されている[Frank Mol. Med. 5巻:432〜456頁(1999年)& Seidelら、Oncogene 19巻:2645〜2656頁(2000年)]。
JAK1、JAK2およびTYK2は、遍在性に発現され、一方で、JAK3は、主に造血細胞において発現される。JAK3は、もっぱら、共通のサイトカイン受容体γ鎖(yc)と結合し、IL−2、IL−4、IL−7、IL−9およびIL−15によって活性化される。
IL−4およびIL−9によって誘導されるマウス肥満細胞の増殖および生存は、実際、JAK3−およびyc−シグナル伝達に依存性であるとわかっている[Suzukiら、Blood 96巻:2172〜2180頁(2000年)]。
感作肥満細胞の高親和性免疫グロブリン(Ig)E受容体の架橋は、いくつかの血管作動性サイトカインを含めた炎症誘発性メディエーターの放出につながり、急性アレルギー性または即時型(I型)過敏症反応をもたらす[Gordonら、Nature 346巻:274〜276頁(1990年)およびGalli、N. Engl. J. Med.、328巻:257〜265頁(1993年)]。in vitroおよびin vivoで、IgE受容体媒介性肥満細胞反応におけるJAK3の決定的な役割が立証されている[Malaviyaら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 257巻:807〜813頁(1999年)]。さらに、JAK3の阻害による肥満細胞活性化によって媒介されるアナフィラキシーを含む、I型過敏症反応の予防も報告されている[Malaviyaら、J. Biol. Chem. 274巻:27028〜27038頁(1999年)]。JAK3阻害剤を用いて肥満細胞をテーゲッティングすることは、in vitroで肥満細胞脱顆粒を調節し、in vivoでIgE受容体/抗原媒介性アナフィラキシー反応を予防した。
最近の研究によって、免疫抑制および同種移植許容のためのJAK3のターゲッティングの成功が記載された。研究は、JAK3の阻害剤の投与の際のWistar Furthレシピエントにおけるbuffalo心臓同種移植の用量依存性生存を示し、これは、移植片対宿主病における不要な免疫応答の調節の可能性を示した[Kirken、Transpl. Proc. 33巻:3268〜3270頁(2001年)]。
IL−4媒介性STATリン酸化は、関節リウマチ(RA)の初期および後期段階に関与する機序として関与している。RA滑膜および滑液における炎症誘発性サイトカインのアップレギュレーションは、この疾患の特徴である。IL−4/STAT経路のIL−4媒介性活性化は、ヤヌスキナーゼ(JAK1&3)によって媒介されることおよびIL−4が関連するJAKキナーゼが、RA滑膜において発現されることが実証されている[Muller−Ladnerら、J. Immunol. 164巻:3894〜3901頁(2000年)]。
家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)は、ALS患者の約10%に影響を及ぼす、致死性の神経変性障害である。FALSマウスの生存率はJAK3特異的阻害剤を用いる治療の際に増大した。これによって、JAK3が、FALSにおいて役割を果たすことが確認された[Trieuら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 267巻:22〜25頁(2000年)]。
シグナルトランスデューサーおよび転写のアクチベーター(STAT)タンパク質は、中でも、JAKファミリーキナーゼによって活性化される。最近の研究の結果から、白血病の治療のための、特異的阻害剤を用いてJAKファミリーキナーゼをターゲッティングすることによる、JAK/STATシグナル伝達経路における介入の可能性が示唆された[Sudbeckら、Clin. Cancer Res.5巻:1569〜1582頁(1999年)]。JAK3特異的化合物は、JAK3を発現する細胞株DAUDI、RAMOS、LC1;19、NALM−6、MOLT−3およびHL−60のクローン原性増殖を阻害することがわかった。JAK3およびTYK2の阻害は、STAT3のチロシンリン酸化を取り消し、菌状息肉腫の細胞増殖を阻害し、皮膚T細胞リンパ腫を形成した。
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の組成物を患者に投与するステップを含む、前記患者においてJAK3媒介性疾患または状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。
本明細書において、用語「JAK3媒介性疾患」とは、JAK3キナーゼが役割を果たすことがわかっている任意の疾患またはその他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、JAK3が役割を果たすことがわかっている1種または複数の疾患を治療することまたはその重症度を低下させることに関する。具体的には、本発明は、アレルギー性またはI型過敏症反応などの免疫応答、喘息、移植拒絶、移植片対宿主病、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの自己免疫疾患、家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)などの神経変性疾患ならびに白血病およびリンパ腫などの固形悪性腫瘍および血液系悪性腫瘍から選択される、疾患または状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法に関し、ここで、前記方法は、本発明の組成物を、治療または重症度の低下を必要とする患者に投与することを含む。
化合物および組成物は、本発明の方法によれば、がん、自己免疫障害、神経変性疾患または神経疾患、統合失調症、骨関連障害、肝臓疾患または心臓障害を治療するために、またはその重症度を低下させるために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与してよい。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および全身状態、感染症の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて被験体毎に変わる。本発明の化合物は、投与の容易性および剤形の均一性のために、投与単位形態で製剤化されることが好ましい。本明細書において、表現「投与単位形態」とは、治療される患者にとって適当な薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の合計1日使用量は、主治医によって妥当な医学的判断の範囲内で決定されることは理解されよう。任意の特定の患者または生物のための具体的な有効な用量レベルは、治療されている障害および障害の重症度;使用される特定の化合物の活性;使用される特定の組成物;患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事;投与の時間、投与経路および使用される特定の化合物の排泄速度;治療期間;使用される特定の化合物と組み合わせて、または同時使用される薬物および医学の技術分野で周知の同様の因子を含めた種々の因子に応じて変わる。本明細書において、用語「患者」とは、動物、好ましくは、哺乳類、最も好ましくは、ヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療されている感染症の重症度に応じて、ヒトおよびその他の動物に、経口的に、直腸性に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹膜内に、局所的に(散剤、軟膏剤またはドロップ剤によるように)、頬側に、経口または鼻腔スプレーとしてなどで投与できる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、1日当たり被験体の体重当たり、約0.01mg/kg〜約50mg/kgおよび好ましくは、約1mg/kg〜約25mg/kgの投与量レベルで、1日に1回または複数回、経口的に、または非経口的に投与してよい。
経口投与のための液体剤形として、それだけには限らないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、活性化合物に加えて、当技術分野でよく使用される不活性の賦形剤、例えば、水またはその他の溶媒など、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル(特に、綿実油、落花生オイル、コーンオイル、胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含有し得る。経口組成物は、不活性の賦形剤に加えて、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および沈殿防止剤、甘味剤、香味剤および芳香剤も含み得る。
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化してよい。滅菌注射用製剤はまた、滅菌注射用溶液、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液のような非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の懸濁液またはエマルジョンであり得る。許容されるビヒクルおよび使用してもよい溶媒の中には、水、リンガー溶液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌、硬化油が、溶媒または懸濁媒として従来的に使用される。この目的上、合成モノ−またはジグリセリドをはじめとする任意の無刺激性硬化油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または使用前に滅菌水またはその他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことによって滅菌できる。
本発明の化合物の効果を延長するには、皮下または筋内注射からの化合物の吸収を遅延することが望ましいことが多い。これは、水溶性に乏しい結晶または非晶質物質の液体懸濁液を使用することによって達成できる。その場合、化合物の吸収速度は、その溶解速度に応じて変わり、溶解速度はさらに結晶の大きさおよび結晶形に応じて変わり得る。あるいは、非経口的に投与される化合物の形の吸収の遅延は、化合物をオイルビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射用デポーの形は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって製造される。化合物放出速度は、化合物対ポリマーの割合および使用される個々のポリマーの性質に応じて制御され得る。その他の生分解性ポリマーの例として、ポリ(オルトエステル)およびポリ(アンヒドリド)が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、化合物を、体内組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に封入することによって調製される。
直腸または膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、適した非刺激性添加剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸もしくは膣腔中で融解し、活性化合物を放出する坐剤ワックスと混合することによって調製できる坐剤であることが好ましい。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも1種の不活性の、薬学的に許容される添加剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび/またはa)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、b)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアガムなど、c)湿潤剤、例えば、グリセロール、d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、e)溶液遅延剤、例えば、パラフィン、f)吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、g)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、h)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー、ならびにi)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、剤形はまた、緩衝剤も含み得る。
同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどといった添加剤を使用する軟および硬ゼラチンカプセル剤中の充填剤としても使用できる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤という固体剤形は、被膜およびシェル、例えば、腸溶被膜および薬剤製剤の技術分野で周知のその他の被膜を用いて調製できる。それらは、乳白剤を場合により含んでもよく、また、場合により遅延様式で、腸管の特定の部分において有効成分のみを、または有効成分を選択的に放出する組成物である場合もある。使用できる包理組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどといった添加剤を使用して、軟および硬ゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。
活性化合物はまた、上記の1種または複数の添加剤と共にマイクロカプセル化された形であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤といった固体剤形は、被膜およびシェル、例えば、腸溶被膜、放出制御被膜および薬剤製剤の技術分野で周知のその他の被膜を用いて調製できる。このような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも1種の不活性賦形剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合してもよい。このような剤形はまた、通常の実務のように、不活性賦形剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化滑沢剤およびその他の錠剤化助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースも含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、剤形はまた、緩衝化剤を含み得る。それらは乳白剤を場合により含んでいてもよく、また、場合により遅延様式で、腸管の特定の部分において有効成分のみを、または有効成分を選択的に放出する組成物である場合もある。使用できる包理組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤または貼付剤が挙げられる。有効成分は、必要に応じて、滅菌条件下で薬学的に許容される担体および任意の必要な保存剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も本発明の範囲内にあると考えられる。さらに、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する経皮貼付剤の使用を考慮する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散することによって調製できる。また、吸収促進剤を用いて、皮膚を超える化合物の流入を増大させることができる。この速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリックスまたはジェルに分散することのいずれかによって制御できる。
1つの実施形態によれば、本発明は、生体サンプルを、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、生体サンプルにおいてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、生体サンプルを、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、生体サンプルにおいて、ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC−キナーゼおよび/もしくはJAK3またはそれらの変異体の活性を阻害する方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、生体サンプルを、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、生体サンプルにおいて、ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC−キナーゼおよび/もしくはJAK3またはそれらの変異体の活性を不可逆的に阻害する方法に関する。
本明細書において、用語「生体サンプル」は、制限するものではないが、細胞培養物またはその抽出物;哺乳類から得た生検材料またはその抽出物および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙またはその他の体液またはその抽出物を含む。
生体サンプルにおける、プロテインキナーゼ、またはErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC−キナーゼおよび/もしくはJAK3またはそれらの変異体から選択されるプロテインキナーゼの活性の阻害は、当業者に公知である種々の目的にとって有用である。このような目的の例として、それだけには限らないが、輸血、臓器移植、生物学的試料保存および生物学的アッセイが挙げられる。
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む、患者においてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む、患者においてErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC−キナーゼおよび/もしくはJAK3またはそれらの変異体の活性のうち1種または複数を阻害する方法に関する。特定の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む、患者において、ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC−キナーゼおよび/もしくはJAK3またはそれらの変異体の活性のうち1種または複数を不可逆的に阻害する方法に関する。その他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を患者に投与するステップを含む、治療を必要とする患者において、ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC−キナーゼおよび/もしくはJAK3またはそれらの変異体のうち1種または複数によって媒介される障害を治療する方法を提供する。このような障害は、本明細書に詳細に記載されている。
治療される特定の状態または疾患に応じて、その状態を治療するために通常投与されるさらなる治療薬も、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書において、特定の疾患または状態を治療するために通常投与されるさらなる治療薬は、「治療されている疾患または状態にとって適当なもの」として知られている。
例えば、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物は、増殖性疾患およびがんを治療するための化学療法薬と組み合わせて投与される。既知化学療法薬の例として、それだけには限らないが、中でも、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン(例えば、パクリタキセル)、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン)、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン)、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド)、シスプラチン、mTOR阻害剤(例えば、ラパマイシン)、メトトレキサート、アクチノマイシンD、ドラスタチン10、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アンホテリシン、アルキル化剤(例えば、クロラムブシル)、5−フルオロウラシル、カンプトテシン(campthothecin)、シスプラチン、メトロニダゾールおよびGleevec(商標)が挙げられる。その他の実施形態では、本発明の化合物は、AvastinまたはVECTIBIXなどの生物剤と組み合わせて投与される。
特定の実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を、アバレリックス、アルデスロイキン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、BCG Live、ベバシズマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトセシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン(中性)、塩酸ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリシンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イフォスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、イリノテカン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、6−MP、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ(Nofetumomab)、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、VM−26、テストラクトン、チオグアニン、6−TG、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ATRA、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネートまたはゾレドロン酸のうちいずれか1種または複数から選択される、抗増殖性薬または化学療法薬と組み合わせて投与する。
本発明の阻害剤を組み合わせてもよい薬剤のその他の例として、制限するものではないが、Aricept(登録商標)およびExcelon(登録商標)アルツハイマー病のための治療;L−DOPA/カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール(ropinrole)、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル(trihexephendyl)およびアマンタジンなどのパーキンソン病のための治療; βインターフェロン(例えば、Avonex(登録商標)およびRebif(登録商標))、Copaxone(登録商標)およびミトキサントロンなどの多発性硬化症(MS)を治療するための薬剤;アルブテロールおよびSingulairなどの喘息のための治療;ジプレキサ、リスパダール、セロクエル(seroquel)およびハロペリドールなどの統合失調症を治療するための薬剤;コルチコステロイド、TNFブロッカー、IL−I RA、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジンなどの抗炎症薬;シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジンなどの免疫調節剤および免疫抑制剤;アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗けいれん薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾールおよび抗パーキンソン病薬などの神経栄養因子;βブロッカー、ACE阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネルブロッカーおよびスタチンなどの心血管疾患を治療するための薬剤;コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬などの肝臓疾患を治療するための薬剤;コルチコステロイド、抗白血病剤および増殖因子などの血液障害を治療するための薬剤;ならびにγグロブリンなどの免疫不全障害を治療するための薬剤が挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を、モノクローナル抗体またはsiRNA治療薬と組み合わせて投与する。
それらのさらなる薬剤は、発明の化合物を含有する組成物とは別個に、多回投与レジメンの一部として投与してもよい。あるいは、それらの薬剤は、本発明の化合物と一緒に単一の組成物に混合される、単一の剤形の一部であってもよい。2種の活性薬剤は、多回投与レジメンの一部として投与される場合には、同時に、互いから一定期間内に、通常、互いから5時間内に逐次供されてもよい。
本明細書において、用語「組合せ」、「組み合わされた」および関連用語は、本発明と一致する治療薬の同時投与または逐次投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療薬と、別個の単位剤形で、もしくは単一の単位剤形で一緒に、同時にまたは逐次投与してもよい。したがって、本発明は、式Iの化合物と、さらなる治療薬と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む単一の単位剤形を提供する。
単一の剤形を製造するために担体物質と組み合わせてもよい、発明の化合物およびさらなる治療薬の両方(上記のさらなる治療薬を含む組成物中の)の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて変わる。好ましくは、本発明の組成物は、発明の0.01〜100mg/体重1kg/日の間の投与量が投与され得るように製剤化されるべきである。
さらなる治療薬を含むそれらの組成物では、そのさらなる治療薬および本発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物中のさらなる治療薬の量は、その治療薬のみを利用する単剤療法において必要とされるもの未満となる。このような組成物では、さらなる治療薬の0.01〜1,000μg/体重1kg/日の間の投与量が投与され得る。
本発明の組成物中に存在するさらなる治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成物において通常投与される量以下となる。目下開示される組成物中のさらなる治療薬の量は、その薬剤を唯一の治療上活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約50%〜100%の範囲となることが好ましい。
本発明の化合物またはその医薬組成物はまた、装具、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄(損傷後の血管壁の再狭小化)を克服するために使用されている。しかし、ステントまたはその他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。本発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。
5.プローブ化合物
特定の態様では、本発明の化合物を、検出可能な部分にテザーし(tether)、プローブ化合物を形成してもよい。一態様では、本発明のプローブ化合物は、本明細書に記載される式Iの不可逆的プロテインキナーゼ阻害剤と、検出可能な部分と、阻害剤を検出可能な部分と結合するテザー部分とを含む。
5.プローブ化合物
特定の態様では、本発明の化合物を、検出可能な部分にテザーし(tether)、プローブ化合物を形成してもよい。一態様では、本発明のプローブ化合物は、本明細書に記載される式Iの不可逆的プロテインキナーゼ阻害剤と、検出可能な部分と、阻害剤を検出可能な部分と結合するテザー部分とを含む。
いくつかの実施形態では、本発明のこのようなプローブ化合物は、二価のテザー部分、−T−によって検出可能な部分、Rtにテザーされた、提供される式Iの化合物を含む。テザー部分は、環A、環BまたはR1を介して式Iの化合物と結合させてもよい。当業者ならば、テザー部分がR1と結合される場合には、R1は、R1’と表される二価の弾頭基であることは理解されよう。特定の実施形態では、提供されるプローブ化合物は、式V、VIまたはVIIのいずれかから選択される:
いくつかの実施形態では、Rtは、一次標識または二次標識から選択される検出可能な部分である。特定の実施形態では、Rtは、蛍光標識(例えば、蛍光色素またはフルオロフォア)、質量タグ、化学発光基、発色団、電子密度の高い基またはエネルギー移動剤から選択される検出可能な部分である。
本明細書において、用語「検出可能な部分」は、用語「標識」および「リポーター」と同義的に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。検出可能な部分の存在は、研究中の系において検出可能な部分を定量する(絶対的に、およそ、相対的に)方法を使用して測定され得る。いくつかの実施形態では、このような方法は、当業者に周知であり、リポーター部分(例えば、標識、色素、光クロスリンカー、細胞傷害性化合物、薬物、親和性標識、光親和性標識、反応性化合物、抗体または抗体フラグメント、生体材料、ナノ粒子、スピン標識、フルオロフォア、金属含有部分、放射性部分、量子ドット(複数可)、新規官能基、その他の分子と共有結合によってまたは非共有結合によって相互作用する基、光ケージ化部分、化学線励起性部分、リガンド、光異性化可能な部分、ビオチン、ビオチン類似体(例えば、ビオチンスルホキシド)、重原子を組み込んでいる部分、化学的に切断可能な基、光切断可能な基、酸化還元活性物質、同位体標識された部分、生物物理学的プローブ、リン光発光基、化学発光基、電子密度の高い基、磁性基、挿入基、発色団、エネルギー移動剤、生物学的に活性な物質、検出可能な標識および上記の任意の組合せ)を定量する任意の方法を含む。
放射性同位体(例えば、トリチウム、32P、33P、35S、14C、123I、124I、125Iまたは131I)、それだけには限らないが、安定な同位体(例えば、13C、2H、17O、18O、15N、19Fおよび127I)、陽電子放出同位体(例えば、11C、18F、13N、124Iおよび15O)をはじめとする質量タグおよび蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成リポーター基である。検出可能な部分は、それだけには限らないが、蛍光、陽電子放射型断層撮影、SPECT医用画像、化学発光、電子スピン共鳴、紫外/可視吸光度分光法、質量分析、核磁気共鳴、磁気共鳴、フローサイトメトリー、オートラジオグラフィー、シンチレーション計数、ホスホイメージングおよび電気化学的方法をはじめとする方法によって分析され得る。
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分を指す。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン−酵素コンジュゲートを含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体−酵素コンジュゲートを含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第2の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「フルオロフォア」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分を指す。蛍光標識の例として、それだけには限らないが、Alexa Fluor色素(Alexa Fluor350、Alexa Fluor488、Alexa Fluor532、Alexa Fluor546、Alexa Fluor568、Alexa Fluor594、Alexa Fluor633、Alexa Fluor660およびAlexa Fluor680)、AMCA、AMCA−S、BODIPY色素(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY493/503、BODIPY530/550、BODIPY558/568、BODIPY564/570、BODIPY576/589、BODIPY581/591、BODIPY630/650、BODIPY650/665)、カルボキシローダミン6G、カルボキシ−X−ローダミン(ROX)、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン343、シアニン色素(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、ダンシル、ダポキシル(Dapoxyl)、ジアルキルアミノクマリン、4’,5’−ジクロロ−2’,7’−ジメトキシ−フルオレセイン、DM−NERF、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、FAM、ヒドロキシクマリン、IRDyes(IRD40、IRD700、IRD800)、JOE、リサミンローダミンB、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン488、オレゴングリーン500、オレゴングリーン514、パシフィックブルー、PyMPO、ピレン、ローダミンB、ローダミン6G、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、2’,4’,5’,7’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン(TMR)、カルボキシテトラメチルローダミン(TAMRA)、テキサスレッド、テキサスレッド−X、5(6)−カルボキシフルオレセイン、2,7−ジクロロフルオレセイン、N,N−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−3,4:9,10−ペリレンビス(ジカルボキシミド、HPTS、エチルエオシン、DY−490XL MegaStokes、DY−485XL MegaStokes、アディロンダックグリーン520、ATTO465、ATTO488、ATTO495、YOYO−1,5−FAM、BCECF、ジクロロフルオレセイン、ローダミン110、ローダミン123、YO−PRO−1、SYTOXグリーン、ナトリウムグリーン、SYBRグリーンI、Alexa Fluor500、FITC、Fluo−3、Fluo−4、フルオロ−エメラルド、YoYo−1 ssDNA、YoYo−1 dsDNA、YoYo−1、SYTO RNASelect、ジベルサ(Diversa)グリーン−FP、ドラゴングリーン、エバグリーン、サーフグリーンEX、スペクトラムグリーン、ニューロトレース(NeuroTrace)500525、NBD−X、ミトトラッカーグリーンFM、リソトラッカーグリーンDND−26、CBQCA、PA−GFP(活性化後)、WEGFP(活性化後)、FlASH−CCXXCC、アザミグリーン単量体、アザミグリーン、緑色蛍光タンパク質(GFP)、EGFP(Campbell Tsien2003)、EGFP(Patterson2001)、カエデ(Kaede)グリーン、7−ベンジルアミノ−4−ニトロベンザ−2−オキサ1,3−ジアゾール、Bexl、ドキソルビシン、ルミオグリーンまたはSuperGlo GFPが挙げられる。
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析(MS)検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分を指す。質量タグの例として、N−[3−[4’−[(p−メトキシテトラフルオロベンジル)オキシ]フェニル]−3−メチルグリセロニル]イソニペコン酸、4’−[2,3,5,6−テトラフルオロ−4−(ペンタフルオロフェノキシル)]メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロホア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第4,650,750号、同4,709,016号、同5,360,8191号、同5,516,931号、同5,602,273号、同5,604,104号、同5,610,020号および同5,650,270号に記載されている。質量タグのその他の例として、それだけには限らないが、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられる。適当な質量範囲(100〜2000ダルトン)の、中性および帯電した両方の多種多様な有機分子(生体分子または合成化合物)を、質量タグとして使用してもよい。安定な同位体(例えば、13C、2H、17O、18Oおよび15N)も、質量タグとして使用してよい。
本明細書において、用語「化学発光基」とは、熱を加えることなく、化学反応の結果として光を放出する基を指す。例として、ルミノール(5−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,4−フタラジンジオン)は、塩基および金属触媒の存在下で過酸化水素(H2O2)のような酸化剤と反応して、励起状態の生成物(3−アミノフタレート、3−APA)を生成する。
本明細書において、用語「発色団」とは、可視波長、UV波長またはIR波長の光を吸収する分子を指す。
本明細書において、用語「色素」とは、発色団を含有する、可溶性の、着色物質を指す。
本明細書において、用語「電子密度の高い基」とは、電子ビームを照射されると電子を散乱させる基を指す。このような基として、それだけには限らないが、モリブデン酸アンモニウム、次硝酸ビスマス、ヨウ化カドミウム、カルボヒドラジド、塩化第二鉄六水和物、ヘキサメチレンテトラミン、無水三塩化インジウム、硝酸ランタン、酢酸鉛三水和物、クエン酸鉛三水和物、硝酸鉛、過ヨウ素酸、ホスホモリブデン酸、ホスホタングステン酸、フェリシアン化カリウム、フェロシアン化カリウム、ルテニウムレッド、硝酸銀、銀タンパク質化合物(Agアッセイ:8.0〜8.5%)「強」、銀テトラフェニルポルフィン(S−TPPS)、塩化金酸ナトリウム、タングステン酸ナトリウム、硝酸タリウム、チオセミカルバジド(TSC)、酢酸ウラニル、硝酸ウラニルおよび硫酸バナジルが挙げられる。
本明細書において、用語「エネルギー移動剤」とは、エネルギーを別の分子に供与する、または受容するのいずれかの分子を指す。単に例として、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)は、蛍光ドナー分子の励起状態エネルギーが、励起していないアクセプター分子に非放射性に移動され、アクセプター分子が次いで、供与されたエネルギーを長波長で蛍光発光する、双極子−双極子カップリングプロセスである。
本明細書において、用語「重原子を組み込んでいる部分」とは、通常、炭素よりも重い原子のイオンを組み込む基を指す。いくつかの実施形態では、このようなイオンまたは原子として、それだけには限らないが、ケイ素、タングステン、金、鉛およびウランが挙げられる。
本明細書において、用語「光親和性標識」とは、光に曝露されると、標識が親和性を有する分子と結合を形成する基を有する標識を指す。
本明細書において、用語「光ケージ化」部分とは、特定の波長で照射されると、その他のイオンまたは分子と共有結合または非共有結合によって結合する基を指す。
本明細書において、用語「光異性化可能な部分」とは、光を照射されると、一方の異性体の形態からもう一方へ変化する基を指す。
本明細書において、用語「放射性部分」とは、その核が自発的に、α、βまたはγ粒子などの核放射線を発する基を指し、ここで、α粒子は、ヘリウム核であり、β粒子は、電子であり、γ粒子は、高エネルギー光子である。
本明細書において、「スピン標識」とは、いくつかの実施形態では、電子スピン共鳴分光法によって検出され、その他の実施形態では、別の分子に結合される、不対電子スピンを示す原子または原子の基(すなわち、安定な常磁性基)を含有する分子を指す。このようなスピン標識分子として、それだけには限らないが、ニトリルラジカルおよびニトロキシドが挙げられ、いくつかの実施形態では、シングルスピン標識またはダブルスピン標識である。
本明細書において、用語「量子ドット」とは、いくつかの実施形態では、近赤外で検出され、極めて高い量子収率を有するコロイド状半導体ナノ結晶を指す(すなわち、適度な照明で非常に明るい)。
当業者ならば、検出可能な部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということは認識するであろう。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能な部分に共有結合され得る部分を指す。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カルボン酸塩部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分を提供される化合物と直接、または二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などのテザー部分を介して、結合してもよいことが理解されるであろう。
いくつかの実施形態では、このような検出可能な部分を、クリックケミストリーによって提供される化合物と結合してもよい。いくつかの実施形態では、このような部分を、場合により、銅触媒の存在下で、アルキンを用いるアジドの1,3−環化付加によって結合させる。クリックケミストリー を使用する方法は、当技術分野で公知であり、Rostovtsevら、Angew. Chem. Int. Ed. 2002年、41巻、2596〜99頁およびSunら、Bioconjugate Chem.、2006年、17巻、52〜57頁によって記載されるものが挙げられる。いくつかの実施形態では、クリック対応の阻害剤部分が提供され、クリック対応の−T−Rt部分と反応させる。本明細書において、「クリック対応の」とは、クリックケミストリー反応において使用するためのアジドまたはアルキンを含有する部分を指す。いくつかの実施形態では、クリック対応の阻害剤部分は、アジドを含む。特定の実施形態では、クリック対応の−T−Rt部分は、銅を含まないクリックケミストリー反応(例えば、Baskinら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007年、104巻、16793〜16797頁に記載される方法を使用する)において使用するための歪んだシクロオクチンを含む。
特定の実施形態では、クリック対応の阻害剤部分は、次式:
その他の実施形態では、クリック対応の阻害剤部分は、次式:
例示的クリック対応阻害剤として、以下が挙げられる:
いくつかの実施形態では、Rtは、ビオチンまたはその類似体である。特定の実施形態では、Rtはビオチンである。いくつかの実施形態では、Rtは、ビオチンスルホキシドである。
別の実施形態では、Rtはフルオロフォアである。さらなる実施形態では、フルオロフォアは、Alexa Fluor色素(Alexa Fluor350、Alexa Fluor488、Alexa Fluor532、Alexa Fluor546、Alexa Fluor568、Alexa Fluor594、Alexa Fluor633、Alexa Fluor660およびAlexa Fluor680)、AMCA、AMCA−S、BODIPY色素(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY493/503、BODIPY530/550、BODIPY558/568、BODIPY564/570、BODIPY576/589、BODIPY581/591、BODIPY630/650、BODIPY650/665)、カルボキシローダミン6G、カルボキシ−X−ローダミン(ROX)、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン343、シアニン色素(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、ダンシル、ダポキシル(Dapoxyl)、ジアルキルアミノクマリン、4’,5’−ジクロロ−2’,7’−ジメトキシ−フルオレセイン、DM−NERF、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、FAM、ヒドロキシクマリン、IRDyes(IRD40、IRD700、IRD800)、JOE、リサミンローダミンB、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン488、オレゴングリーン500、オレゴングリーン514、パシフィックブルー、PyMPO、ピレン、ローダミンB、ローダミン6G、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、2’,4’,5’,7’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン(TMR)、カルボキシテトラメチルローダミン(TAMRA)、テキサスレッド、テキサスレッド−X、5(6)−カルボキシフルオレセイン、2,7−ジクロロフルオレセイン、N,N−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−3,4:9,10−ペリレンビス(ジカルボキシミド、HPTS、エチルエオシン、DY−490XL MegaStokes、DY−485XL MegaStokes、アディロンダックグリーン520、ATTO465、ATTO488、ATTO495、YOYO−1,5−FAM、BCECF、ジクロロフルオレセイン、ローダミン110、ローダミン123、YO−PRO−1、SYTOXグリーン、ナトリウムグリーン、SYBRグリーンI、Alexa Fluor500、FITC、Fluo−3、Fluo−4、フルオロ−エメラルド、YoYo−1 ssDNA、YoYo−1 dsDNA、YoYo−1、SYTO RNASelect、ジベルサ(Diversa)グリーン−FP、ドラゴングリーン、エバグリーン、サーフグリーンEX、スペクトラムグリーン、ニューロトレース(Neuro Trace)500525、NBD−X、ミトトラッカーグリーンFM、リソトラッカーグリーンDND−26、CBQCA、PA−GFP(活性化後)、WEGFP(活性化後)、FlASH−CCXXCC、アザミグリーン単量体、アザミグリーン、緑色蛍光タンパク質(GFP)、EGFP(Campbell Tsien2003)、EGFP(Patterson2001)、カエデ(Kaede)グリーン、7−ベンジルアミノ−4−ニトロベンザ−2−オキサ1,3−ジアゾール、Bexl、ドキソルビシン、ルミオグリーンまたはSuperGlo GFPから選択される。
上記で一般的に記載されたように、提供されるプローブ化合物は、テザー部分、−T−を含み、これは、不可逆的阻害剤を検出可能な部分に結合する。本明細書において、用語「テザー」または「テザー部分」とは、それだけには限らないが、共有結合、ポリマー、水溶性ポリマー、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルケニルアルキル、場合により置換されていてもよいアミド部分、エーテル部分、ケトン部分、エステル部分、場合により置換されていてもよいカルバメート部分、場合により置換されていてもよいヒドラゾン部分、場合により置換されていてもよいヒドラジン部分、場合により置換されていてもよいオキシム部分、ジスルフィド部分、場合により置換されていてもよいイミン部分、場合により置換されていてもよいスルホンアミド部分、スルホン部分、スルホキシド部分、チオエーテル部分またはそれらの任意の組合せをはじめとする任意の二価の化学スペーサーを指す。
いくつかの実施形態では、テザー部分、−T−は、共有結合、ポリマー、水溶性ポリマー、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルケニルアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、テザー部分は、場合により置換されていてもよい複素環である。その他の実施形態では、複素環は、アジリシン、オキシラン、エピスルフィド、アゼチジン、オキセタン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキシレン、チアゾール、イソチアゾール、ジチオラン、フラン、チオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、ピリジン、ピラン、チアピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、オキサジン、チアジン、ジチアンおよびジオキサンから選択される。いくつかの実施形態では、複素環はピペラジンである。さらなる実施形態では、テザー部分は、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、アルキル、S(O)およびS(O)2で場合により置換されていてもよい。その他の実施形態では、水溶性ポリマーは、PEG基である。
その他の実施形態では、テザー部分は、検出可能な部分と、プロテインキナーゼ阻害剤部分の間に十分な空間的分離を提供する。さらなる実施形態では、テザー部分は安定である。なおさらなる実施形態では、テザー部分は、検出可能な部分の反応に実質的に影響を及ぼさない。その他の実施形態では、テザー部分は、プローブ化合物に化学安定性を提供する。さらなる実施形態では、テザー部分はプローブ化合物に十分な溶解度を提供する。
いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーなどのテザー部分、−T−は、一方の末端で提供される不可逆的阻害剤とカップリングされ、もう一方の末端で、検出可能な部分、Rtとカップリングされている。その他の実施形態では、水溶性ポリマーは、提供される不可逆的阻害剤の官能基または置換基を介してカップリングされている。さらなる実施形態では、水溶性ポリマーは、リポーター部分の官能基または置換基を介してカップリングされている。
いくつかの実施形態では、テザー部分−T−において使用するための親水性のポリマーの例として、それだけには限らないが、ポリアルキルエーテルおよびそのアルコキシキャップされた類似体(例えば、ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレン/プロピレングリコールおよびそのメトキシまたはエトキシキャップされた類似体、ポリオキシエチレングリコール、後者は、ポリエチレングリコールまたはPEGとしても知られている);ポリビニルピロリドン;ポリビニルアルキルエーテル;ポリオキサゾリン、ポリアルキルオキサゾリンおよびポリヒドロキシアルキルオキサゾリン;ポリアクリルアミド、ポリアルキルアクリルアミドおよびポリヒドロキシアルキルアクリルアミド(例えば、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドおよびその誘導体);ポリヒドロキシアルキルアクリレート;ポリシアル酸およびその類似体、親水性ペプチド配列;多糖またはデキストランおよびデキストラン誘導体、例えば、カルボキシメチルデキストラン、硫酸デキストラン、アミノデキストランを含めたその誘導体;セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース;キチンおよびその誘導体、例えば、キトサン、スクシニルキトサン、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルキトサン;ヒアルロン酸およびその誘導体;デンプン;アルギネート;コンドロイチン硫酸;アルブミン;プルランおよびカルボキシメチルプルラン;ポリアミノ酸およびその誘導体、例えば、ポリグルタミン酸、ポリリシン、ポリアスパラギン酸、ポリアスパルタミド;無水マレイン酸コポリマー、例えば、無水スチレンマレイン酸コポリマー、無水ジビニルエチルエーテルマレイン酸コポリマー;ポリビニルアルコール;それらのコポリマー、それらのターポリマー、それらの混合物および前記のものの誘導体が挙げられる。その他の実施形態では、水溶性ポリマーは、それだけには限らないが、直鎖、フォーク状(forked)または分岐をはじめとする任意の構造の形態である。さらなる実施形態では、多官能基ポリマー誘導体として、それだけには限らないが、2つの末端を有し、各末端が、同一または異なっている官能基と結合している直鎖ポリマーが挙げられる。
いくつかの実施形態では、水ポリマーは、ポリ(エチレングリコール)部分を含む。さらなる実施形態では、ポリマーの分子量は、それだけには限らないが、約100Daから約100,000Da以上の間を含む広範囲のものである。なおさらなる実施形態では、ポリマーの分子量は、それだけには限らないが、約100,000Da、約95,000Da、約90,000Da、約85,000Da、約80,000Da、約75,000Da、約70,000Da、約65,000Da、約60,000Da、約55,000Da、約50,000Da、約45,000Da、約40,000Da、約35,000Da、30,000Da、約25,000Da、約20,000Da、約15,000Da、約10,000Da、約9,000Da、約8,000Da、約7,000Da、約6,000Da、約5,000Da、約4,000Da、約3,000Da、約2,000Da、約1,000Da、約900Da、約800Da、約700Da、約600Da、約500Da、約400Da、約300Da、約200Daおよび約100Daを含む約100Daから約100,000Daの間である。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約100Daから50,000Daの間である。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約100Daから40,000Daの間である。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約1,000Daから40,000Daの間である。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約5,000Daから40,000Daの間である。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約10,000Daから40,000Daの間である。いくつかの実施形態では、ポリ(エチレングリコール)分子は分岐ポリマーである。さらなる実施形態では、分枝鎖PEGの分子量は、それだけには限らないが、約100,000Da、約95,000Da、約90,000Da、約85,000Da、約80,000Da、約75,000Da、約70,000Da、約65,000Da、約60,000Da、約55,000Da、約50,000Da、約45,000Da、約40,000Da、約35,000Da、約30,000Da、約25,000Da、約20,000Da、約15,000Da、約10,000Da、約9,000Da、約8,000Da、約7,000Da、約6,000Da、約5,000Da、約4,000Da、約3,000Da、約2,000Daおよび約1,000Daを含む約1,000Daから約100,000Daの間である。いくつかの実施形態では、分枝鎖PEGの分子量は、約1,000Daから約50,000Daの間である。いくつかの実施形態では、分枝鎖PEGの分子量は、約1,000Daから約40,000Daの間である。いくつかの実施形態では、分枝鎖PEGの分子量は、約5,000Daから約40,000Daの間である。いくつかの実施形態では、分枝鎖PEGの分子量は、約5,000Daから約20,000Daの間である。実質的に水溶性骨格の前記の一覧は、決して包括的なものではなく、単に例示であり、いくつかの実施形態では、上記の品質を有するポリマー物質は、本明細書に記載される方法および組成物において使用するのに適している。
当業者ならば、−T−Rtが、R1弾頭基を介して、式I−aまたはI−bの化合物と結合される場合には、得られるテザー部分が、R1弾頭基を含むことは理解するであろう。本明細書において、語句「弾頭基を含む」とは、式V−aまたはV−bの−R1’−T−によって形成されるテザー部分が、弾頭基で置換されているか、テザー部分内に組み込まれているこのような弾頭基を有することのいずれかを意味する。例えば、−R1’−T−によって形成されるテザー部分は、−L−Y弾頭基で置換されてもよく、ここで、このような基は、本明細書に記載される通りである。あるいは、−R1’−T−によって形成されるテザー部分は、テザー部分内に組み込まれている弾頭基の適当な特徴を有する。例えば、−R1’−T−によって形成されるテザー部分は、組み合わせて、本発明に従って、プロテインキナーゼを共有結合によって修飾できる部分をもたらす、1つまたは複数の不飽和単位および最適置換基および/またはヘテロ原子を含み得る。このような−R1−T−テザー部分が以下に示されている。
いくつかの実施形態では、−R1’−T−テザー部分のメチレン単位が、二価の−L−Y’−部分によって置き換えられ、式V−c:
で示される化合物が得られる。
いくつかの実施形態では、−R1’−T−テザー部分のメチレン単位が、−L(Y)−部分によって置き換えられ、式V−d:
で示される化合物が得られる。
いくつかの実施形態では、テザー部分が、L−Y部分で置換され、式V−e:
で示される化合物が得られる。
特定の実施形態では、テザー部分、−T−は、以下の構造を有する:
特定の実施形態では、プローブ化合物は、以下の構造のものである:
いくつかの実施形態では、上記で例示したものと類似のプローブ構造を、本明細書に記載されるように、クイック対応阻害剤部分およびクイック対応−T−Rt部分を使用して調製する。
いくつかの実施形態では、提供されるプローブ化合物は、プロテインキナーゼのリン酸化コンホメーションを共有結合によって修飾する。一態様では、プロテインキナーゼのリン酸化コンホメーションは、活性型または不活性型のプロテインキナーゼのいずれかである。特定の実施形態では、プロテインキナーゼのリン酸化コンホメーションは、前記キナーゼの活性型である。特定の実施形態では、プローブ化合物は、細胞透過性である。
いくつかの実施形態では、本発明は、前記の不可逆的阻害剤の化合物の少なくとも1用量を投与された患者から得た、1種または複数の組織、細胞種またはその溶解物を提供することと、前記の組織、細胞種またはその溶解物を、プローブ化合物(すなわち、式V、VIまたはVIIの化合物)と接触させて、前記溶解物中に存在する少なくとも1種のプロテインキナーゼを共有結合によって修飾することと、プローブ化合物によって共有結合によって修飾された前記プロテインキナーゼの量を測定して、前記の式Iの化合物による前記プロテインキナーゼの占有率を、前記プローブ化合物による前記プロテインキナーゼの占有率と比較して決定することとを含む、患者において提供される不可逆的阻害剤(すなわち、式Iの化合物)によるプロテインキナーゼの占有率を求める方法を提供する。特定の実施形態では、本方法は、プロテインキナーゼの占有率を高めるために式Iの化合物の用量を調整するステップをさらに含む。特定の他の実施形態では、本方法は、プロテインキナーゼの占有率を低下させるために、式Iの化合物の用量を調整するステップをさらに含む。
本明細書において、用語「占有率」または「占有する」とは、プロテインキナーゼが提供される共有結合性阻害剤化合物によって修飾されている程度を指す。当業者には当然であろうが、プロテインキナーゼの所望の有効な占有率を達成するために、あり得る最低の用量を投与することが望ましい。
いくつかの実施形態では、修飾されるプロテインキナーゼは、BTKである。その他の実施形態では、修飾されるプロテインキナーゼは、EGFRである。特定の実施形態では、プロテインキナーゼはJAKである。特定の他の実施形態では、プロテインキナーゼは、ErbB1、ErbB2、ErbB3またはErbB4のうち1種または複数である。なおその他の実施形態では、プロテインキナーゼはTEK、ITKまたはBMXである。
いくつかの実施形態では、プローブ化合物は、それに対する占有率が決定されている不可逆的阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳類に提供される不可逆的阻害剤を投与することと、哺乳類から単離された組織または細胞またはその溶解物に提供されるプローブ化合物を投与することと、プローブ化合物の検出可能な部分の活性を測定することと、検出可能な部分の活性を標準と比較することとを含む、哺乳類における提供される不可逆的阻害剤の有効性を評価する方法を提供する。
その他の実施形態では、本発明は、哺乳類に提供される不可逆的阻害剤を投与することと、哺乳類から単離された、1種または複数の細胞種またはその溶解物に、本明細書に示されるプローブ化合物を投与することと、阻害剤の投与後の種々の時点でプローブ化合物の検出可能な部分の活性を測定することとを含む、哺乳類において提供される不可逆的阻害剤の薬動力学を評価する方法を提供する。
なおその他の実施形態では、本発明は、前記プロテインキナーゼを、本明細書に記載されるプローブ化合物と接触させることを含む、in vitroでプロテインキナーゼを標識する方法を提供する。一実施形態では、接触させるステップは、プロテインキナーゼを、本明細書に示されるプローブ化合物と共にインキュベートすることを含む。
特定の実施形態では、本発明は、1種または複数の、プロテインキナーゼを発現する細胞または組織またはその溶解物を、本明細書に記載されるプローブ化合物と接触させることを含む、in vitroでプロテインキナーゼを標識する方法を提供する。
特定の他の実施形態では、本発明は、電気泳動によって、本明細書に記載されるプローブ化合物によって標識されたプロテインキナーゼを含むタンパク質を分離することと、蛍光によってプローブ化合物を検出することとを含む、標識されたプロテインキナーゼを検出する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、提供される不可逆的阻害剤を、標的プロテインキナーゼと共にインキュベートすることと、標的プロテインキナーゼに本明細書に示されるプローブ化合物を添加することと、プローブ化合物によって修飾されている標的の量を決定することとを含む、in vitroで提供される不可逆的阻害剤の薬動力学を評価する方法を提供する。
特定の実施形態では、プローブ化合物がアビジン、ストレプトアビジン、ニュートラビジンまたはカプタビジン(captavidin)との結合によって検出される。
いくつかの実施形態では、プローブは、ウエスタンブロットによって検出される。その他の実施形態では、プローブは、ELISAによって検出される。特定の実施形態では、プローブは、フローサイトメトリーによって検出される。
その他の実施形態では、本発明は、1種または複数の細胞種またはその溶解物を、ビオチン化プローブ化合物と共にインキュベートして、ビオチン部分で修飾されたタンパク質を作製することと、タンパク質を消化することと、アビジンまたはその類似体を用いて捕獲することと、多次元LC−MS−MSを実施して、プローブ化合物によって修飾されているプロテインキナーゼおよび前記キナーゼの付加部位を同定することとを含む、不可逆的阻害剤を用いてキノームをプロービングする方法を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、細胞を、標的タンパク質の不可逆的阻害剤と共にインキュベートすることと、指定の時点で細胞の溶解物を形成することと、前記細胞溶解物を、発明のプローブ化合物と共にインキュベートして、遊離タンパク質の出現を長期間にわたって測定することとを含む、細胞においてタンパク質合成を測定する方法を提供する。
その他の実施形態では、本発明は、式Iの提供される不可逆的阻害剤を投与された哺乳類から得た、哺乳類から単離された、1種または複数の細胞種またはその溶解物(例えば、脾細胞、末梢B細胞、全血、リンパ節、腸組織またはその他の組織に由来する)をアッセイすることを含む、標的プロテインキナーゼの占有率を最大化するために、哺乳類において投薬スケジュールを決定する方法を提供し、ここで、アッセイするステップは、前記の1種または複数の組織、細胞種またはその溶解物を、提供されるプローブ化合物と接触させることと、プローブ化合物によって共有結合によって修飾されているプロテインキナーゼの量を測定することとを含む。
例示
以下の実施例に示されるように、特定の例示的実施形態では、以下の一般的な手順に従って化合物を調製する。一般的方法は本発明の特定化合物の合成を示すが、以下の一般的方法および当業者に公知のその他の方法を、本明細書に記載されるすべての化合物ならびにこれらの化合物それぞれのサブクラスおよび種に適用できることは理解されよう。
例示
以下の実施例に示されるように、特定の例示的実施形態では、以下の一般的な手順に従って化合物を調製する。一般的方法は本発明の特定化合物の合成を示すが、以下の一般的方法および当業者に公知のその他の方法を、本明細書に記載されるすべての化合物ならびにこれらの化合物それぞれのサブクラスおよび種に適用できることは理解されよう。
(実施例1)
スキーム1a
式II−aの化合物の合成
スキーム1a
式II−aの化合物の合成
3−[6−(3−ブロモフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニルアミンの合成:3mLのn−BuOH中、(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−(3−ブロモ−フェニル)−アミン(300mg、1.1mmol)およびベンゼン−1,3−ジアミン(300mg、2.75mmol)の混合物を、密閉管中、16時間、150℃に加熱した。溶媒を真空蒸発によって除去し、粗生成物をEtOAc/DCM溶媒系を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、255mg(収率65%)の標題化合物が黄色の固体として得られた。MS(m/z):MH+=356、358。
スキーム1aおよび上の実施例において記載したものと実質的に同様に、以下の化合物を調製した:
(a) 3−ブロモアニリンおよびベンゼン−1,4−ジアミンにより4−[6−(3−ブロモフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミンが得られた:MS(m/z):MH+=356、358。
(b) 3−クロロ−4−フルオロアニリンおよびベンゼン−1,3−ジアミンにより3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミン(IR−4)が得られた。MS(m/z):MH+=330、332。
(c) 3−メチルアニリンおよびベンゼン−1,3−ジアミンにより3−[6−(3−メチルフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミン(IR−5)が得られた。MS(m/z):MH+=292。
(d) 3−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)メトキシアニリンおよびベンゼン−1,3−ジアミンにより3−{6−[3−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)メトキシフェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}フェニルアミン(IR−6)が得られた。MS(m/z):MH+=436、438。
(e) 3−ブロモアニリンおよび3−エチニルアニリンによりN4−(3−ブロモフェニル)−N6−(3−エチニルフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(I−12)が得られた。MS(M+H+)365、367;1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 9.73 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.25 (s, 1H) ppm。
(f) 3−エチニルアニリンによりN4,N6−ビス(3−エチニルフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(I−11)が得られた。MS(M+H+)311、312;1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ9.24 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.12 (s, 2H) ppm。
(g) 4−フェノキシアニリンおよび2,6−ジアミノピリジンにより2−[6−(4−フェノキシフェニル)−アミノピリミジン−4−イル]アミノ−6−アミノピリジン(IR−11)が得られた。MS(m/z):MH+=372、371。
(h) 4−フェノキシアニリンおよび1,4−ジアミノベンゼンにより4−[6−(4−フェノキシフェニル)アミノ−ピリミジン−4−イル]アミノ−アミノベンゼン(IR−14)が得られた。MS(m/z):MH+=370
(実施例2)
スキーム2a
3−(6−一置換または二置換アミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルアミンの合成のためのシーケンスA
(a) 3−ブロモアニリンおよびベンゼン−1,4−ジアミンにより4−[6−(3−ブロモフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミンが得られた:MS(m/z):MH+=356、358。
(b) 3−クロロ−4−フルオロアニリンおよびベンゼン−1,3−ジアミンにより3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミン(IR−4)が得られた。MS(m/z):MH+=330、332。
(c) 3−メチルアニリンおよびベンゼン−1,3−ジアミンにより3−[6−(3−メチルフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミン(IR−5)が得られた。MS(m/z):MH+=292。
(d) 3−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)メトキシアニリンおよびベンゼン−1,3−ジアミンにより3−{6−[3−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)メトキシフェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}フェニルアミン(IR−6)が得られた。MS(m/z):MH+=436、438。
(e) 3−ブロモアニリンおよび3−エチニルアニリンによりN4−(3−ブロモフェニル)−N6−(3−エチニルフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(I−12)が得られた。MS(M+H+)365、367;1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 9.73 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.25 (s, 1H) ppm。
(f) 3−エチニルアニリンによりN4,N6−ビス(3−エチニルフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(I−11)が得られた。MS(M+H+)311、312;1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ9.24 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.12 (s, 2H) ppm。
(g) 4−フェノキシアニリンおよび2,6−ジアミノピリジンにより2−[6−(4−フェノキシフェニル)−アミノピリミジン−4−イル]アミノ−6−アミノピリジン(IR−11)が得られた。MS(m/z):MH+=372、371。
(h) 4−フェノキシアニリンおよび1,4−ジアミノベンゼンにより4−[6−(4−フェノキシフェニル)アミノ−ピリミジン−4−イル]アミノ−アミノベンゼン(IR−14)が得られた。MS(m/z):MH+=370
(実施例2)
スキーム2a
3−(6−一置換または二置換アミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルアミンの合成のためのシーケンスA
t−ブチル3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニルカルバメートの合成 4,6−ジクロロピリミジン(1.5g、10mmol)、t−ブチル3−アミノフェニルカルバメート(2.1g、10mmol)およびトリエチルアミン(2.2g、20mmol)をエタノール(20mL)に混合し、80℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。ガム状の粗生成物を、20mLのDCMと混合し、室温で撹拌すると、灰白色の固体が得られ、これを、濾過し、真空乾燥させた(1.6g、5mmol)。MS(m/z):MH+=321、323。
t−ブチル3−(6−[N−メチル−N−フェニルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル−カルバメートの合成 t−ブチル3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニルカルバメート(1.6g、5mmol)およびN−メチルアニリン(1.07g、10mmol)の混合物を、密閉管中、120℃で2時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、1mLの1N NaOHおよび5mLのDCMと混合し、30分間撹拌し、生成物を、濾過し、真空下で乾燥させると、固体生成物が得られた。MS(m/z):MH+=392。
3−[6−(N−メチル−N−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミン(IR−8)の合成 t−ブチル3−(6−[N−メチル−N−フェニルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニルカルバメート(1.17g、3mmol)およびTFA(DCM中50%、10mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、1mLの2N NaOHおよび5mLのEtOAcと混合し、30分間撹拌し、濾過し、真空下で乾燥させると、0.65g(75%)の標題化合物、灰白色の固体が得られた。(IR−8)MS(m/z):MH+=292。
スキーム2aにおいて記載したものと実質的に同様に、以下の化合物を調製した:
(a) 4−フェノキシフェニルアミンにより3−[6−(4−フェノキシフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミンが得られた。(IR−7)MS(m/z):MH+=370。
(b) 3−クロロ−4−(2−ピリジル)メトキシアニリンにより3−{[6−(3−クロロ−4−(2−ピリジル)メトキシフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミンが得られた。(IR−9)MS(m/z):MH+=419、421。
(c) 3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリンにより3−[6−(3−クロロ−4−{3−フルオロベンジルオキシ}フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニルアミンが得られた。(IR−6)MS(m/z):M+=436、438。
(d) アニリンにより3−[6−(フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]アミノフェニルアミンが得られた。(IR−15)MS(m/z):MH+=278。
スキーム2b
3−(6−一置換または二置換アミノピリミジン−4−イル)アミノ−フェニルアミンの合成のためのシーケンスB
(a) 4−フェノキシフェニルアミンにより3−[6−(4−フェノキシフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミンが得られた。(IR−7)MS(m/z):MH+=370。
(b) 3−クロロ−4−(2−ピリジル)メトキシアニリンにより3−{[6−(3−クロロ−4−(2−ピリジル)メトキシフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミンが得られた。(IR−9)MS(m/z):MH+=419、421。
(c) 3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリンにより3−[6−(3−クロロ−4−{3−フルオロベンジルオキシ}フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニルアミンが得られた。(IR−6)MS(m/z):M+=436、438。
(d) アニリンにより3−[6−(フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]アミノフェニルアミンが得られた。(IR−15)MS(m/z):MH+=278。
スキーム2b
3−(6−一置換または二置換アミノピリミジン−4−イル)アミノ−フェニルアミンの合成のためのシーケンスB
スキーム2c
3−(6−一置換または二置換アミノピリミジン−4−イル)アミノ−N−置換フェニルアミンの合成
N−3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル−N−メチルアミン(Int−C)の合成 25mLのCH2Cl2中、t−ブチルN−3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル−N−メチルカルバメート(0.486g、1.095mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(5mL)で処理した。溶液を、室温、N2下で2時間撹拌し、濃縮し、CHCl3と10%NH4OH水溶液とに分配した。有機抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮すると、0.630gのN−3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル−N−メチルアミン(Int−C)が黄色の油状物質として得られた。MS(m/z):344/346(M+1、100/68%)。TLC(SiO2、CHCl3中10%MeOH):Rf 0.44。
(実施例3)
スキーム3a
3−(6−一置換または二置換アミノピリミジン−4−イル)アミノ−フェニルアミンの合成のためのシーケンスB
スキーム3a
3−(6−一置換または二置換アミノピリミジン−4−イル)アミノ−フェニルアミンの合成のためのシーケンスB
N−{3−[6−(3−ブロモフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−2−プロペンアミド(I−1)の合成 5mLのTHF中、3−[6−(3−ブロモフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミン(250mg、0.7mmol)およびトリエチルアミン(180mg、1.75mmol)の溶液を、室温で撹拌した。反応混合物に塩化アクリロイル(80mg、0.9mmol)を加え、それを室温で1時間撹拌した。溶媒を真空蒸発によって除去し、粗生成物をEtOAc/DCM溶媒系を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、115mg(収率40%)の標題化合物が明色の固体として得られた。MS(m/z):MH+=410、412。1H NMR (DMSO) : 10.15 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.51−7.11 (m, 5H), 6.47 (dd, 1H, J1 = 10.1 Hz, J2 = 17.0 Hz), 6.27 (dd, 1H, J1 = 1.9 Hz, J2 = 17.0 Hz), 6.20 (s, 1H), 5.76 (dd, 1H, J1 = 10.1 Hz, J2 = 1.9 Hz) ppm.
スキーム3aにおいて記載したものと実質的に同様に、以下の化合物を調製した:
(a) 4−[6−(3−ブロモフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミンおよび塩化アクリロイルによりN−{4−[6−(3−ブロモフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル}−2−プロペンアミド(I−93)が得られた。MS(m/z):MH+=410、412。1H NMR (DMSO): 10.10 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.22 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.43 (dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2 = 17.0 Hz), 6.24 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 6.13 (s, 1H), 5.73 (d, 1H, J = 10.0 Hz) ppm。
(b) 3−[6−(3−ブロモフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミンおよび塩化プロピオニルによりN−{3−[6−(3−ブロモフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル}−プロピオンアミド(IR−3)が得られた。MS(m/z):MH+=412、414。1H NMR (DMSO): 9.78 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.20 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 2.27 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.03 (t, 3H, J = 7.6 Hz) ppm。
(c) 3−[6−(3−ブロモフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミンおよび(E)−2−ブテノイルクロリドにより(E)−N−{3−[6−(3−ブロモフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−2−ブテンアミド(I−8)が得られた。MS(m/z):M+H+=424、426。1H NMR (DMSO): 9.87 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.18 (s, 1H ), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 8.2 Hz) 7.20 (m, 4H), 7.05 (dd, 1H, J1 = 1.0 Hz, J2 = 7.8 Hz), 6.75 (m, 1H), 6.15 (m, 2H), 1.81 (d, 3H, J = 7.8 Hz) ppm。
(d) 3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミン(IR−4)および塩化アクリロイルによりN−{3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル}−2−プロペンアミド(I−2)が得られた。MS(m/z):MH+=384、386。1H NMR (DMSO): 9.29 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.25 (m, 5H), 6.42 (dd, 1H, J1 = 10.1 Hz, J2 = 17.0 Hz), 6.22 (dd, 1H, J1 = 1.9 Hz, J2 = 17.0 Hz), 6.09 (d, 1H, J1 = 0.7 Hz), 5.69 (dd, 1H, J1 = 10.1 Hz, J2 = 1.9 Hz) ppm。
(e) 3−[6−(3−メチルフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミンおよび塩化アクリロイルによりN−{3−[6−(3−メチルフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル}−2−プロペンアミド(I−4)が得られた。MS(m/z):M+H+=346。1H NMR (DMSO): 9.11 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.31−7.05 (m, 7H), 6.74 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.41 (dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2 = 17.0 Hz), 6.20 (dd, 1H, J1 = 2.0 Hz, J2 = 17.0 Hz), 6.14 (s, 1H), 5.69 (dd, 1H, J1 = 10.1 Hz, J2 = 2.0 Hz), 2.23 (s, 3H) ppm.
(f) 3−{6−[3−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)メトキシフェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}フェニルアミン(IR−6)および塩化アクリロイルによりN−{3−[6−(3−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)メトキシフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−プロペンアミド(II−6)が得られた。MS (m/z):M+H+=490、492。1H NMR (DMSO): 9.13 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.40−7.10 (m, 10H), 6.41 (dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2 = 17.0 Hz), 6.20 (dd, 1H, J1 = 2.0 Hz, J2 = 17.0 Hz), 6.05 (s, 1H), 5.70 (dd, 1H, J1 = 10.1 Hz, J2 = 2.0 Hz), 5.14 (s, 2H) ppm。
(g) 4−フェノキシフェニルアミンにより3−[6−(4−フェノキシフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミンが得られた。(IR−7)および塩化アクリロイルによりN−{3−[6−(4−フェノキシフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル}−2プロペンアミド(I−13)が得られた。MS(m/z):MH+=424。1H NMR (DMSO): 9.14 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.22 (s, 1H ), 7.89 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.35 − 6.92 (m, 11H), 6.42 (dd, 1H, J1 = 10.1 Hz, J2 = 16.9 Hz), 6.22 (dd, 1H, J1 = 1.9 Hz, J2 = 16.9 Hz), 6.12 (s, 1H), 5.70 (dd, 1H, J1 = 1.9 Hz, J2 = 10.1 Hz) ppm。
(h) 3−[6−(N−メチル−N−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミン(IR−8)および塩化アクリロイルによりN−{3−[6−(N−メチル−N−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル}−2プロペンアミド(I−15)が得られた:オフホワイトの固体;70mg;20%;MS(m/z):MH+=346。1H NMR (DMSO): 10.02 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H ), 7.85 (s, 1H), 7.45 − 7.12 (m, 6H), 6.45 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 3.35 (s, 3H) ppm。
(i) 3−{[6−(3−クロロ−4−(2−ピリジル)メトキシフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミン(IR−9)および塩化アクリロイルによりN−(3−(6−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−プロペンアミド(I−16)が得られた。MS(m/z):MH+=473、475(3:1)。1H NMR (DMSO): 10.10 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.08 (s, 1H ), 8.55 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 − 7.73 (m, 4H), 7.57 (d, 1H), 7.38 − 7.06 (m, 5H), 6.45 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.72 (dd, 1H), 5.20 (s, 2H) ppm。
(j) 3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミン(IR−4)および1−シアノシクロプロパンカルボニルクロリドによりN−[3−(6−{3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]フェニル−1−シアノシクロプロパンカルボキサミド(I−47)が得られた。MS(m/z):M+1=423/425、H NMR (DMSO−d6) δ10.04 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.47−7.16 (m, 9H), 6.74 (b, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.18 (s, 6H)。
(k) 3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミン(IR−4)およびクロロアセチルクロリドにより2−クロロ−N−{3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−アセトアミド(I−49)が得られた。MS(ES+):(M+1)+=406(100%)、(M+3)+=408(75%)。1H−NMR (DMSO−d6, δ10.31 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.47−7.24 (m, 5H), 6.15 (s, 1H), 4.26 (s, 2H)。
(l) 3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノピリミジン−4−イル]アミノフェニルアミン(IR−4)および2−クロロプロピオニルクロリドにより2−クロロ−N−[3−(6−{3−クロロ−4−フルオロフェニル}アミノピリミジン−4−イル)アミノフェニル]プロピオンアミド(I−50)が得られた。MS(ES+):(M+1)+=420(100%)、(M+3)+=422(75%)。1H−NMR (DMSO−d6, δ10.32 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00−7.98 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.47−7.26 (m, 5H), 6.14 (s, 1H), 4.69 (四重線, 1H), 1.61 (d, 3H)。
(m) 3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミン(IR−4)および1−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボニルクロリドによりN−[3−(6−{3−クロロ−4−フルオロフェニル}アミノピリミジン−4−イル)アミノフェニル]−1−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボキサミド(I−51)が得られた。MS(ES)(m/z):466/468[M+1,100/45%]。1H NMR (DMSO−d6) δ9.61 (m, 1H), 9.07−9.18 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 7.63−7.8 (m, 2H), 7.03−7.21 (m, 5H), 5.94 (bs, 1H), 1.12−1.27 (m, 4H)。
(n) N−3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル−N−メチルアミン(Int−D)および塩化アクリロイルによりN−3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノフェニル−N−メチル−2−プロペンアミド(I−53)が得られた。MS(m/z):398/400(M+1,100/63%)。1H NMR (DMSO−d6) δ10.32 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.25−7.68 (m, 5H), 7.06 (bs, 1H), 6.41−6.47 (m, 1H), 6.26−6.29 (m, 1H), 5.71−5.80 (m, 2H)。
(o) 3−[6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アミノピリミジン−4−イル]アミノフェニルアミン(IR−17)および塩化アクリロイルによりN−3−[6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノフェニル]−2−プロペンアミド(I−55)が得られた。MS(M+H+)430、428。1H NMR (d6−DMSO) δ10.13 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.57 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.45−7.15 (m, 4H), 6.46 (dd, J = 12および10 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.75 (d, J = 10 Hz, 1H)。
(p) 2−[6−(4−フェノキシフェニル)アミノ−ピリミジン−4−イル]アミノ−6−アミノピリジン(IR−11)および塩化アクリロイルによりN−6−[6−(4−フェノキシフェニル)アミノ−ピリミジン−4−イル]]アミノピリジン−2−イルプロペンアミド(I−63)が得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 5.75 (d, J = 10.20 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 17.04 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 10.08 & 16.92 Hz, 1H), 6.96−7.00 (m, 4H), 7.07−7.11 (m, 1H), 7.18 (bd, J = 3.28 Hz, 1H), 7.33−7.38 (m, 3H), 7.62−7.69 (m, 4H), 8.29 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 10.15 (s, 1H); MS:m/z 425.3(M+1)。
(q) 2−[6−(3−メチルフェノキシ)−ピリミジン−4−イル]アミノ−6−アミノピリジン(IR−12)および塩化アクリロイルによりN−6−[6−(3−メチルフェノキシ)−ピリミジン−4−イル]]アミノピリジン−2−イルプロペンアミド(I−65)が得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 2.40 (s, 3H), 5.86 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 6.49−6.61 (m, 2H), 6.83 (bs, 1H), 6.95−7.05 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 15.08 Hz, 2H), 7.54 (bd, J = 5.56 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.78 (s, 1H); LCMS:m/z 348.8(M+1)。
(r) 2−[6−(4−フェノキシフェノキシ)−ピリミジン−4−イル]アミノ−6−アミノピリジン(IR−13)および塩化アクリロイルによりN−6−[6−(4−フェノキシフェノキシ)−ピリミジン−4−イル]]アミノピリジン−2−イル}プロペンアミド(I−66)が得られた。1H NMR (MeOD) δ ppm: 5.92 (dd, J = 11.60, Hz, 1H), 6.50−6.54 (m, 2H), 6.75−7.28 (m, 10H), 7.37−7.41 (m, 2H), 7.91 (t, J = 16.08 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H); LCMS:m/z 426(M+1)。
(s) 3−[6−(フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミン。(IR−15) 塩化アクリロイルによりN−3−[6−(フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]アミノフェニルプロペンアミド(I−67)が得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 5.72 (dd, J = 2.04 & 10.04 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.25 (dd, J = 2 & 16.92 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 10.04 & 16.88 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.19−7.31 (m, 4H), 7.54 (d, J = 7.68 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.11 (s, 1H); MS:m/z 332.8(M+1)。
(実施例4)
スキーム4a
N−3−(6−一置換または二置換アミノピリミジン−4−イル)アミノ−N−一置換または非置換フェニル−4−アミノ置換−2−ブテンアミドの合成のためのシーケンスA
スキーム4a
N−3−(6−一置換または二置換アミノピリミジン−4−イル)アミノ−N−一置換または非置換フェニル−4−アミノ置換−2−ブテンアミドの合成のためのシーケンスA
(E)−N−3−(6−[3−メチルフェニル]アミノピリミジン−4−イル)アミノフェニル−4−ブロモ−2−ブテンアミド(Int−D)の合成 5mLのTHF中、0℃、窒素雰囲気下の4−ブロモ−ブタ−2−エン酸(0.72g)およびトリエチルアミン(0.61mL、4.38mmol)の撹拌溶液に、クロロギ酸イソ−ブチル(0.56mL、4.32mmol)を加えた。混合物を15分間撹拌し、続いて、50mLのTHF中、N−(3−アミノ−フェニル)−N’−3−メチルフェニルアミノ−ピリミジン−4,6−ジアミン(1.015g、3.483mmol)の溶液の滴加を行った。反応物を室温に一晩加温させた。サンプルを濃縮し、次いで、EtOAcと飽和NaHCO3溶液とに分配した。有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた褐色の泡沫状固体を、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させると、0.960gの粗(E)−N−3−(6−[3−メチルフェニル]アミノピリミジン−4−イル)アミノフェニル−4−ブロモ−2−ブテンアミド(Int−D)が煉瓦色〜褐色の固体として得られた。MS(m/z):(M+1) 438/440(71/75%)。
(E)−N−3−(6−[3−メチルフェニル]アミノピリミジン−4−イル)アミノフェニル−4−(メチル−プロパ−2−イニル)アミノ−2−ブテンアミド(I−58)の合成 10mLのTHF中、N−[3−(6−{3−メチルフェニル}アミノ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−ブロモ−2−ブテンアミド(Int−D)(0.492g、1.122mmol)およびトリエチルアミン(0.20mL、1.44mmol)の0℃、N2下の撹拌溶液に、N−メチル−プロパルギルアミン(0.11mL、1.173mmol)を(シリンジによって)加えた。溶液を、室温に一晩加温させ、濃縮し、次いで、EtOAcと飽和NaHCO3溶液とに分配した。有機抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーにかけると(シリカゲル、CHCl3中10%MeOH)、0.110gの(E)−N−3−(6−[3−メチルフェニル]アミノピリミジン−4−イル)アミノフェニル−4−(メチル−プロパ−2−イニル)アミノ−2−ブテンアミド(I−58)が得られた。MS(APCI)m/z 427(M+1、100%)。1H NMR (DMSO−d6) δ10.06 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.16−7.36 (m, 6H), 6.70−6.73 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 3.30−3.49 (m), 3.14−3.27 (m, 3H), 2.18−2.39 (m, 7Hで、δ2.25 [3H]およびδ2.29 [3H]の一重線を含む).
(E)−N−3−(6−[3−メチルフェニル]アミノピリミジン−4−イル)アミノフェニル−4−ピペラジニル−2−ブテンアミド(I−57)の合成 10mLのTHF中、N−[3−(6−{3−メチルフェニル}アミノ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−ブロモ−2−ブテンアミド(Int−D)(2.15g、4.91mmol)およびトリエチルアミン(0.86mL、6.17mmol)の0℃、N2下の撹拌溶液に、10mLのTHF中、1−Boc−ピペラジン(0.92g、4.91mmol)の溶液を滴加した。溶液を、室温に一晩加温させ、濃縮し、次いで、EtOAcと飽和NaHCO3溶液とに分配した。有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮すると、2.76gの4−{3−[3−(6−{3−メチルフェニル}アミノ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルカルバモイル]−アリル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルがガム状の褐色固体として得られた。この物質を100mLのCH2Cl2に溶解した。20mLのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温、N2下で2時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮し、飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけると(シリカゲル、CHCl3中5%MeOH[500mL]、その後、CHCl3中1%NH4OH−10%MeOH)、0.404gの(E)−N−3−(6−[3−メチルフェニル]アミノピリミジン−4−イル)アミノフェニル−4−ピペラジニル−2−ブテンアミドが得られた。(I−57)MS(m/z):444(M+1、100%)。1H NMR (DMSO−d6) δ10.03 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.17−7.36 (m, 6H), 6.79−6.80 (d, 1H), 6.72−6.75 (m, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.08−3.39 (m, 水を含み約3H), 2.70−2.72 (m, 4H), 2.30−2.42 (m, 4H), 2.29 (s, 3H.
上のスキーム4aにおいて記載したものと実質的に同様に、以下の化合物を調製した:
(a) 3−(6−[3−クロロ−4−{3−フルオロベンジルオキシ}]フェニルアミノ−ピリミジン−4−イル)アミノフェニルアミン(IR−6)および4−ジメチルアミノ−2−ブテノイルクロリドにより(E)−N−3−([6−(3−クロロ−4−{3−フルオロベンジルオキシ}フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]アミノフェニル−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(I−46)が得られた。MS (m/z):M+=547、549(3:1)、H−NMR (DMSO−d6) δ10.04 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.47−7.16 (m, 9H), 6.74 (b, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.18 (s, 6H)。
(b) 3−[6−(3−メチルフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミン(IR−5)および4−(ジメチルアミノ)−2−ブテノイルクロリドにより(E)−N−{3−[6−(3−メチルフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル}−4−ジメチルアミノ−2−ブテンアミド(I−17)が得られた。MS(m/z):MH+=403。
(c) 3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミン(IR−4)および4−(ジメチルアミノ)−2−ブテノイルクロリドにより(E)−N−{3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル}−4−ジメチルアミノ−2−ブテンアミド(I−18)が得られた。MS(M+H+)441、443;1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ10.01 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7および3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.35−7.10 (m, 3H), 6.69 (dt, J = 15および5 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.02 (d, J = 5 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H) ppm。
(d) N−3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル−N−メチルアミン(Int−C)および4−ジメチルアミノ−2−ブテノイルクロリドにより(E)−N−(3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル−N−メチル−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(I−48)が得られた。MS(ES)(m/z):455/457(M+1,37/13%)および228(100%)。1H NMR (DMSO−d6) δ10.22 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.25−7.68 (m, 5H), 7.05 (bs, 1H), 6.73−6.76 (m, 1H), 6.26−6.29 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.06 (bs, 2H), 1.99 (s, 6H)。
(e) 3−[6−(4−フェノキシフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]アミノフェニルアミン(IR−7)および4−ジメチルアミノ−2−ブテノイルクロリドにより(E)−N−3−[6−(4−フェノキシフェニル)アミノ−ピリミジン−4−イル]アミノフェニル−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(I−62)が得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.19 (s, 6H), 3.07 (d, J = 5.36 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.29 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.68−6.75 (m, 1H), 6.95−6.98 (m, 4H), 7.06−7.10 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.88 & 8.12 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 7.52 & 7.84 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.76 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.15 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 10.04 (s, 1H); LCMS:m/z 481(M+1)。
(E)−N−3−(6−[3−メチルフェニル]アミノピリミジン−4−イル)アミノフェニル−4−ピペラジニル−2−ブテンアミド(I−57)の合成 10mLのTHF中、N−[3−(6−{3−メチルフェニル}アミノ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−ブロモ−2−ブテンアミド(Int−D)(2.15g、4.91mmol)およびトリエチルアミン(0.86mL、6.17mmol)の0℃、N2下の撹拌溶液に、10mLのTHF中、1−Boc−ピペラジン(0.92g、4.91mmol)の溶液を滴加した。溶液を、室温に一晩加温させ、濃縮し、次いで、EtOAcと飽和NaHCO3溶液とに分配した。有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮すると、2.76gの4−{3−[3−(6−{3−メチルフェニル}アミノ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルカルバモイル]−アリル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルがガム状の褐色固体として得られた。この物質を100mLのCH2Cl2に溶解した。20mLのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温、N2下で2時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮し、飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけると(シリカゲル、CHCl3中5%MeOH[500mL]、その後、CHCl3中1%NH4OH−10%MeOH)、0.404gの(E)−N−3−(6−[3−メチルフェニル]アミノピリミジン−4−イル)アミノフェニル−4−ピペラジニル−2−ブテンアミドが得られた。(I−57)MS(m/z):444(M+1、100%)。1H NMR (DMSO−d6) δ10.03 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.17−7.36 (m, 6H), 6.79−6.80 (d, 1H), 6.72−6.75 (m, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.08−3.39 (m, 水を含み約3H), 2.70−2.72 (m, 4H), 2.30−2.42 (m, 4H), 2.29 (s, 3H.
上のスキーム4aにおいて記載したものと実質的に同様に、以下の化合物を調製した:
(a) 3−(6−[3−クロロ−4−{3−フルオロベンジルオキシ}]フェニルアミノ−ピリミジン−4−イル)アミノフェニルアミン(IR−6)および4−ジメチルアミノ−2−ブテノイルクロリドにより(E)−N−3−([6−(3−クロロ−4−{3−フルオロベンジルオキシ}フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]アミノフェニル−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(I−46)が得られた。MS (m/z):M+=547、549(3:1)、H−NMR (DMSO−d6) δ10.04 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.47−7.16 (m, 9H), 6.74 (b, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.18 (s, 6H)。
(b) 3−[6−(3−メチルフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミン(IR−5)および4−(ジメチルアミノ)−2−ブテノイルクロリドにより(E)−N−{3−[6−(3−メチルフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル}−4−ジメチルアミノ−2−ブテンアミド(I−17)が得られた。MS(m/z):MH+=403。
(c) 3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミン(IR−4)および4−(ジメチルアミノ)−2−ブテノイルクロリドにより(E)−N−{3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル}−4−ジメチルアミノ−2−ブテンアミド(I−18)が得られた。MS(M+H+)441、443;1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ10.01 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7および3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.35−7.10 (m, 3H), 6.69 (dt, J = 15および5 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.02 (d, J = 5 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H) ppm。
(d) N−3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル−N−メチルアミン(Int−C)および4−ジメチルアミノ−2−ブテノイルクロリドにより(E)−N−(3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル−N−メチル−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(I−48)が得られた。MS(ES)(m/z):455/457(M+1,37/13%)および228(100%)。1H NMR (DMSO−d6) δ10.22 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.25−7.68 (m, 5H), 7.05 (bs, 1H), 6.73−6.76 (m, 1H), 6.26−6.29 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.06 (bs, 2H), 1.99 (s, 6H)。
(e) 3−[6−(4−フェノキシフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]アミノフェニルアミン(IR−7)および4−ジメチルアミノ−2−ブテノイルクロリドにより(E)−N−3−[6−(4−フェノキシフェニル)アミノ−ピリミジン−4−イル]アミノフェニル−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(I−62)が得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.19 (s, 6H), 3.07 (d, J = 5.36 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.29 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.68−6.75 (m, 1H), 6.95−6.98 (m, 4H), 7.06−7.10 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.88 & 8.12 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 7.52 & 7.84 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.76 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.15 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 10.04 (s, 1H); LCMS:m/z 481(M+1)。
(実施例5)
スキーム5a
N−{3−[6−(アリールアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−エテンスルホンアミド(ethensulfonamide)の合成
スキーム5a
N−{3−[6−(アリールアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−エテンスルホンアミド(ethensulfonamide)の合成
N−{3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル}−エテンスルホンアミド(I−3)の合成 10mLのTHF中、3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミン(IR−4)(300mg、0.9mmol)およびトリエチルアミン(500mg、5mmol)の溶液を、室温で撹拌した。反応混合物に2−クロロエタンスルホニルクロリド(360mg、2.25mmol)を加え、撹拌を室温で1時間続けた。粗生成物を、EtOAc/ヘプタン溶媒系を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、35mg(9%)の標題化合物、褐色の固体が得られた。MS(m/z):MH+=420、422。1H NMR (DMSO): 9.92 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.40−7.22 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 6.20 (m, 2H), 6.05 (m, 3H) ppm. .
スキーム5aと実質的に同様に、以下の化合物を調製した:
(a) 3−{6−[3−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)メトキシフェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}フェニルアミン(IR−6)によりN−{3−[6−(3−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル}−エテンスルホンアミド(I−7)が得られた。MS(m/z):M+H+=526、528(2:1)。MS(m/z):M+H+=490、492(2:1)。1H NMR (DMSO): 9.91 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.07 (s, 1H ), 8.22 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40−7.10 (m, 9H), 6.70 (m, 2H), 6.12 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 6.02 (m, 2H), 5.14 (s, 2H) ppm。
(b) 3−[6−(3−メチルフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミン(IR−5)によりN−{3−[6−(3−メチルフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル}−エテンスルホンアミド(II−5)が得られた。MS(m/z):M+H+=382。1H NMR (DMSO): 9.90 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.00 (s, 1H ), 8.21 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.26 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 6.70 (m, 3H), 6.13 (m, 2H), 6.00 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 2.24 (s, 3H) ppm。
(実施例6)
スキーム6a
N2−アシル化6−(6−一置換または二置換アミノピリミジン−4−イル)アミノ−2−アミノピリジンの合成
スキーム6a
N2−アシル化6−(6−一置換または二置換アミノピリミジン−4−イル)アミノ−2−アミノピリジンの合成
N−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−N’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4,6−ジアミン(Int−E)の合成 密閉バイアル中で、10mLのn−ブタノール中、N−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−2,6−ジアミン(1.000g、4.512mmol)および3−クロロ−4−フルオロアニリン(1.380mmol)の混合物を、120℃で24時間加熱した。サンプルを、冷却し、濃縮し、n−ブタノールの大部分を除去し、次いで、EtOAcおよび飽和NaHCO3溶液で希釈した。サンプルを、室温で30分間撹拌し、濾過した。固体を、新しいEtOAcおよび水で洗浄し、真空乾燥させると、1.063gのN−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−N’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4,6−ジアミン(Int−E)が黄褐色の固体として得られた。MS(ES)(m/z) 331/333(M+1、100/65%)。TLC(SiO2、CHCl3中10%MeOH):Rf 0.25。
(E)−N−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノピリジン−2−イル]−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(I−52)の合成。
5滴のDMFを含む15mLのTHF中、4−ジメチルアミノ−ブタ−2−エン酸塩酸塩(0.500g、3.019mmol)の、0℃、N2下の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル(0.28mL、3.210mmol)を(シリンジによって)滴加した。すぐにガスが発生し始めた。サンプルを、0℃で約30分間、室温で約2時間撹拌し、0℃に再び冷却し、次いで、15mLのTHFおよび3mLのNMP中、N−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−N’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4,6−ジアミン(Int−E)(0.500g、1.512mmol)の溶液を滴加することにより処理した。氷浴を外し、サンプルを、室温で2時間撹拌し、次いで、EtOAcと飽和NaHCO3溶液とに分配した。有機抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して黄色の固体となった。固体を、EtOAc(約25mL)中に懸濁し、室温で約12時間撹拌し、濾過し、真空乾燥させると、0.459g(69%)の(E)−N−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノピリジン−2−イル]−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(I−52)が明黄色の固体として得られた。MS(m/z):442/444(M+1、100/37%)。1H NMR (DMSO−d6) δ10.19 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.05−8.07 (m, 1H), 7.54−7.72 (m, 4H), 7.32−7.35 (m, 1H), 7.10 (bs, 1H), 6.79−6.82 (m, 1H), 6.54−6.57 (m, 1H), 3.14 (bs, 2H), 2.23 (bs, 6H).
(実施例7)
スキーム7a
N−アシル化3−(6−一置換または二置換アミノピリミジン−4−イル)アミノ−一置換フェニルアミンの合成
(実施例7)
スキーム7a
N−アシル化3−(6−一置換または二置換アミノピリミジン−4−イル)アミノ−一置換フェニルアミンの合成
上記のものと実質的に同様に、4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−6−クロロピリミジンおよび2−メトキシ−5−ニトロアニリンから、N−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−N’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミンを得た。(Int−G) MS(m/z):360/362(M+1)。
(E)−N−[3−(6−{3−クロロ−4−フルオロフェニル}アミノ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチルフェニル]−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(I−54)の合成 N−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−N’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(Int−F)および4−ジメチルアミノ−2−ブテノイルクロリドを、スキーム4aにおいて記載したものと同様に合わせると、(E)−N−[3−(6−{3−クロロ−4−フルオロフェニル}アミノ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチルフェニル]−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(I−54)が得られた。MS(m/z):455/457(M+1、100/39%)。1H NMR (DMSO−d6) δ11.02 (bs, 1H), 10.66 (bs, 1H), 9.92 (bs, 1H), 9.39 (bs, 1H), 7.92−7.94 (m, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.27−7.56 (m, 4H), 6.80 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.89 (bs, 1H), 3.92 (bs, 2H), 2.75 (bs, 6H), 2.17 (bs, 3H).
(I−54)の合成について記載したものと実質的に同様に、N−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−N’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(Int−G)および4−ジメチルアミノ−2−ブテノイルクロリドから、(E)−N−[3−(6−[3−クロロ−4−フルオロフェニル)−アミノピリミジン−4−イルアミノ−4−メトキシフェニル]−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(I−59)を得た。MS(m/z):471/473(M+1、100/41%)。1H NMR (DMSO−d6) δ9.97 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93−7.98 (m, 2H), 7.44−7.51 (m, 2H), 7.30−7.33 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.69−6.72 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.17 (s, 6H).
(実施例8)
2−[6−(3−メチルフェノキシ)−ピリミジン−4−イル]アミノ−6−アミノピリジン(IR−12)の合成
密閉バイアル中で、15mLのn−ブタノール中、2,6−ジアミノピリジン(1.530g、14.020mmol)および4,6−ジクロロピリミジン(2.610g、17.519mmol)の混合物を、100℃で72時間加熱した。暗褐色のサンプルを、冷却し、減圧で濃縮し、n−ブタノールの大部分を除去した。次いで、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3溶液とに分配した。生成したエマルジョン、サンプルをセライトのパッドを通して濾過し、層を分離した。有機抽出物を、飽和KH2PO4溶液およびブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して褐色の油性固体となった。サンプルを、約50mLのCH2Cl2中に懸濁し、冷却し、濾過し、1.017g(36%)のN−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−2,6−ジアミンを黄橙色の固体として得た。MS:m/z 222/224(M+1、100/63%)。DMF(1mL)中、N−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−2,6−ジアミン(100mg、0.45mmol)の溶液に、3−メチルフェノール(88mg、0.8mmol)および無水K2CO3(93mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を145℃で16時間加熱した。次いで、それを冷却し、DMFを減圧下で除去し、黄色のガム状残渣を得た。残渣を、EtOAc(20mL)に入れ、水(5mL)およびブライン(5mL)で逐次洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過と、それに続く減圧下での濃縮によって、黄色のガム質を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、EtOAc/ヘキサン、5/5)によってさらに精製すると、100mgの2−[6−(3−メチルフェノキシ)−ピリミジン−4−イル]アミノ−6−アミノピリジン(IR−12)が淡黄色の固体として得られた。MS:m/z 294(M+H)
上記の手順と実質的に同様に、以下の化合物を調製した:
(a) 4−フェノキシフェノールおよび2,6−ジアミノピリジンにより2−[6−(4−フェノキシフェノキシ)−ピリミジン−4−イル]アミノ−6−アミノピリジン(IR−13)が得られた。MS(m/z):MH+=372。
(b) 4−ニトロフェノールおよび1,3−ジアミノベンゼンにより3−[6−(4−ニトロフェノキシ)−ピリミジン−4−イル]アミノ−アミノベンゼン(IR−16)が得られた。MS(m/z):MH+=324
(実施例9)
N−3−[6−(3−エチニルフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]アミノフェニル−2−プロペンアミド(I−68)の合成 N2下、乾燥DMF(4.0mL)中、IR−1(150mg、0.42mmol)の撹拌溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(14.7mg、0.021mmol)、CuI(3.9mg、0.021mmol)、PPh3(22.07mg、0.08mmol)およびジエチルアミン(94.8mg、6.3mmol)を加えた。反応混合物をN2でさらに10分間パージし、トリメチルシリルアセチレン(45.5mg、0.46mmol)を加え、次いで、それを120℃で30分間、マイクロ波照射に付した。混合物を、冷却し、5mLの水で希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、水、次いで、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下での濃縮によって、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、MeOH/CHCl3、1/99)によって精製すると、100mgの褐色の固体が得られた。無水K2CO3(73.9mg、0.53mmol)を含む窒素雰囲気下の2mLの乾燥メタノール中のこの物質の溶液を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、230−400、MeOH/CHCl3、1/99)によってさらに精製し、70mgの明褐色の固体を得た。0℃のNMP(1.0mL)中のこの物質の撹拌溶液に、塩化アクリロイル(105mg、1.16mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水でクエンチし、10%NaHCO3溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、水およびブラインで逐次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取HPLCによってさらに精製すると、8mgのN−3−[6−(3−エチニルフェニル)アミノピリミジン−4−イル]アミノ−フェニル−2−プロペンアミド(I−68)が灰白色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 4.15 (s, 1H), 5.73−5.76 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.25 (dd, J = 1.96 & 17.00 Hz, 2H), 6.46 (dd, J = 10.2 & 16.96 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.21−7.33 (m, 3H), 7.54 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.28 (d, J = 11.08 Hz, 2H), 10.13 (s, 1H);MS:m/z 356.8(M+1)。
(I−54)の合成について記載したものと実質的に同様に、N−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−N’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(Int−G)および4−ジメチルアミノ−2−ブテノイルクロリドから、(E)−N−[3−(6−[3−クロロ−4−フルオロフェニル)−アミノピリミジン−4−イルアミノ−4−メトキシフェニル]−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(I−59)を得た。MS(m/z):471/473(M+1、100/41%)。1H NMR (DMSO−d6) δ9.97 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93−7.98 (m, 2H), 7.44−7.51 (m, 2H), 7.30−7.33 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.69−6.72 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.17 (s, 6H).
(実施例8)
2−[6−(3−メチルフェノキシ)−ピリミジン−4−イル]アミノ−6−アミノピリジン(IR−12)の合成
密閉バイアル中で、15mLのn−ブタノール中、2,6−ジアミノピリジン(1.530g、14.020mmol)および4,6−ジクロロピリミジン(2.610g、17.519mmol)の混合物を、100℃で72時間加熱した。暗褐色のサンプルを、冷却し、減圧で濃縮し、n−ブタノールの大部分を除去した。次いで、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3溶液とに分配した。生成したエマルジョン、サンプルをセライトのパッドを通して濾過し、層を分離した。有機抽出物を、飽和KH2PO4溶液およびブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して褐色の油性固体となった。サンプルを、約50mLのCH2Cl2中に懸濁し、冷却し、濾過し、1.017g(36%)のN−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−2,6−ジアミンを黄橙色の固体として得た。MS:m/z 222/224(M+1、100/63%)。DMF(1mL)中、N−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−2,6−ジアミン(100mg、0.45mmol)の溶液に、3−メチルフェノール(88mg、0.8mmol)および無水K2CO3(93mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を145℃で16時間加熱した。次いで、それを冷却し、DMFを減圧下で除去し、黄色のガム状残渣を得た。残渣を、EtOAc(20mL)に入れ、水(5mL)およびブライン(5mL)で逐次洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過と、それに続く減圧下での濃縮によって、黄色のガム質を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、EtOAc/ヘキサン、5/5)によってさらに精製すると、100mgの2−[6−(3−メチルフェノキシ)−ピリミジン−4−イル]アミノ−6−アミノピリジン(IR−12)が淡黄色の固体として得られた。MS:m/z 294(M+H)
上記の手順と実質的に同様に、以下の化合物を調製した:
(a) 4−フェノキシフェノールおよび2,6−ジアミノピリジンにより2−[6−(4−フェノキシフェノキシ)−ピリミジン−4−イル]アミノ−6−アミノピリジン(IR−13)が得られた。MS(m/z):MH+=372。
(b) 4−ニトロフェノールおよび1,3−ジアミノベンゼンにより3−[6−(4−ニトロフェノキシ)−ピリミジン−4−イル]アミノ−アミノベンゼン(IR−16)が得られた。MS(m/z):MH+=324
(実施例9)
N−3−[6−(3−エチニルフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]アミノフェニル−2−プロペンアミド(I−68)の合成 N2下、乾燥DMF(4.0mL)中、IR−1(150mg、0.42mmol)の撹拌溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(14.7mg、0.021mmol)、CuI(3.9mg、0.021mmol)、PPh3(22.07mg、0.08mmol)およびジエチルアミン(94.8mg、6.3mmol)を加えた。反応混合物をN2でさらに10分間パージし、トリメチルシリルアセチレン(45.5mg、0.46mmol)を加え、次いで、それを120℃で30分間、マイクロ波照射に付した。混合物を、冷却し、5mLの水で希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、水、次いで、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下での濃縮によって、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、MeOH/CHCl3、1/99)によって精製すると、100mgの褐色の固体が得られた。無水K2CO3(73.9mg、0.53mmol)を含む窒素雰囲気下の2mLの乾燥メタノール中のこの物質の溶液を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、230−400、MeOH/CHCl3、1/99)によってさらに精製し、70mgの明褐色の固体を得た。0℃のNMP(1.0mL)中のこの物質の撹拌溶液に、塩化アクリロイル(105mg、1.16mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水でクエンチし、10%NaHCO3溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、水およびブラインで逐次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取HPLCによってさらに精製すると、8mgのN−3−[6−(3−エチニルフェニル)アミノピリミジン−4−イル]アミノ−フェニル−2−プロペンアミド(I−68)が灰白色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 4.15 (s, 1H), 5.73−5.76 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.25 (dd, J = 1.96 & 17.00 Hz, 2H), 6.46 (dd, J = 10.2 & 16.96 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.21−7.33 (m, 3H), 7.54 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.28 (d, J = 11.08 Hz, 2H), 10.13 (s, 1H);MS:m/z 356.8(M+1)。
(実施例10)
N−3−[6−(4−[4−[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−カルボニル]アミノ)フェノキシピリミジン−4−イル]アミノフェニルクロロアセトアミド(I−69)の合成
工程1:THF(10mL)中、3−[6−(4−ニトロフェノキシ)−ピリミジン−4−イル]アミノ−アミノベンゼン(IR−16)(650mg、2.01mmol)の溶液に、Et3N(305mg、3.01mmol)および(Boc)2O(525mg、2.4mmol)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物を60℃で16時間さらに加熱した。室温への冷却および真空下での溶媒除去後に残渣を得た。残渣をEtOAc(10mL)に溶解した。EtOAc抽出物を、水(5mL)およびブライン(2mL)で逐次洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いてカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、CHCl3/MeOH、9/1)によって精製すると、400mgのBoc誘導体が黄色の固体として得られた。
N−3−[6−(4−[4−[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−カルボニル]アミノ)フェノキシピリミジン−4−イル]アミノフェニルクロロアセトアミド(I−69)の合成
工程1:THF(10mL)中、3−[6−(4−ニトロフェノキシ)−ピリミジン−4−イル]アミノ−アミノベンゼン(IR−16)(650mg、2.01mmol)の溶液に、Et3N(305mg、3.01mmol)および(Boc)2O(525mg、2.4mmol)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物を60℃で16時間さらに加熱した。室温への冷却および真空下での溶媒除去後に残渣を得た。残渣をEtOAc(10mL)に溶解した。EtOAc抽出物を、水(5mL)およびブライン(2mL)で逐次洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いてカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、CHCl3/MeOH、9/1)によって精製すると、400mgのBoc誘導体が黄色の固体として得られた。
工程2:工程1から得られた物質をMeOH(8mL)に溶解し、10%Pd/C(40mg)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物をパール装置で水素化した(H2、3Kg、室温、16時間)。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、250mgのアミンが黄色の固体として得られた。
工程3:10mLトルエン中、24mgの4−クロロ−3−トリフルオロメチルアニリンと0.08mLのトルエン中20%ホスゲン溶液とを窒素雰囲気下、0℃で反応させ、続いてEt3N(0.07mL)を加え、110℃で16時間反応させることによって調製した4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートのトルエン溶液を、工程2から得られた物質に加えた。アミンとイソシアネートの反応混合物を、110℃で4時間さらに加熱し、次いで、水(1mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。EtOAc抽出物を、水(5mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過と、それに続く真空下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、230−400、ヘキサン/EtOAc、9/1)によって精製すると、20mgのBoc/尿素中間体を黄色の固体として得られた。
工程4:0℃のCH2Cl2(2mL)中の45mgのこの中間体の溶液に、TFA(0.01mL)をN2雰囲気下で加えた。室温で4時間撹拌した反応混合物を、10%NaHCO3溶液(1mL)およびブライン(1mL)で逐次洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下での濃縮によって、25mgのアミン/尿素中間体を褐色を帯びた固体として得た。
工程5:0℃、N2雰囲気下のTHF(2mL)およびEt3N(10mg、0.1mmol)中、工程4から得られたアミン/尿素中間体(45mg、0.05mmol)の溶液に、塩化クロロアセチル(55mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を、2時間撹拌しながら室温にした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(4mL)と水(1mL)とに分配した。EtOAc層を分離し、ブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過と、それに続く減圧下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、230−400、CHCl3/MeOH、9/1)によってさらに精製すると、N−3−[6−(4−[4−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェノキシ]フェニル]アミノ−ピリミジン−4−イル]アミノフェニルクロロアセトアミド(I−69)が淡黄色の固体として得られた。1H NMR (MeOD) δ ppm: 4.19 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.13 (d, J = 6.92 Hz, 2H), 7.14−7.23 (m, 3H), 7.50−7.55 (m, 3H), 7.63−7.66 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.30 (s, 1H);MS:m/z 593(M+1)。
(実施例11)
(E)−N−3−(6−[3−メチルフェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル)アミノフェニル−4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−ブテンアミド(I−60)の合成
10mLのTHF中、(E)−N−3−(6−[3−メチルフェニル]アミノピリミジン−4−イル)アミノフェニル−4−ピペラジニル−2−ブテンアミド(I−57)(0.291g、0.655mmol)およびトリエチルアミン(0.14mL、1.004mmol)の、0℃、N2下の撹拌溶液に、塩化アセチル(0.05mL、0.70mmol)を(シリンジによって)加えた。サンプルを、室温に一晩加温させ、濃縮し、次いで、EtOAcと飽和NaHCO3溶液とに分配した。有機抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけると(シリカゲル、CHCl3中1%NH4OH−10%MeOH)、0.0705gの(E)−N−3−(6−[3−メチルフェニル]アミノピリミジン−4−イル)アミノフェニル−4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−ブテンアミド(I−60)、白色の固体が得られた。1H NMR (DMSO−d6δ2.00 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.35−2.41 (m, 4H), 3.15−3.16 (m, 2H), 3.31−3.46 (m, 水を含み約4H), 6.19 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.73−6.80 (m, 2H), 7.16−7.35 (m, 6H), 7.90 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.17 (s, 1H)および10.05 (s, 1H) ;
MS:m/z 486(M+1、100%)。
(E)−N−3−(6−[3−メチルフェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル)アミノフェニル−4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−ブテンアミド(I−60)の合成
10mLのTHF中、(E)−N−3−(6−[3−メチルフェニル]アミノピリミジン−4−イル)アミノフェニル−4−ピペラジニル−2−ブテンアミド(I−57)(0.291g、0.655mmol)およびトリエチルアミン(0.14mL、1.004mmol)の、0℃、N2下の撹拌溶液に、塩化アセチル(0.05mL、0.70mmol)を(シリンジによって)加えた。サンプルを、室温に一晩加温させ、濃縮し、次いで、EtOAcと飽和NaHCO3溶液とに分配した。有機抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけると(シリカゲル、CHCl3中1%NH4OH−10%MeOH)、0.0705gの(E)−N−3−(6−[3−メチルフェニル]アミノピリミジン−4−イル)アミノフェニル−4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−ブテンアミド(I−60)、白色の固体が得られた。1H NMR (DMSO−d6δ2.00 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.35−2.41 (m, 4H), 3.15−3.16 (m, 2H), 3.31−3.46 (m, 水を含み約4H), 6.19 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.73−6.80 (m, 2H), 7.16−7.35 (m, 6H), 7.90 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.17 (s, 1H)および10.05 (s, 1H) ;
MS:m/z 486(M+1、100%)。
(実施例12)
(E)−N−(3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル−N−メチル−4−(ジメチル−d6−アミノ)ブタ−2−エンアミド(I−61)の合成
3mLのTHF中、0℃、窒素雰囲気下の4−ブロモ−ブタ−2−エン酸(0.28g)およびトリエチルアミン(0.25mL)の撹拌溶液に、クロロギ酸イソ−ブチル(0.22mL)を加えた。混合物を15分間撹拌し、続いて、50mLのTHF中、3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノピリミジン−4−イル]アミノフェニルアミン(IR−4)(0.46g)の溶液を滴加した。反応物を室温に一晩加温させた。サンプルを、濃縮し、次いで、EtOAcと飽和NaHCO3溶液とに分配した。有機抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた褐色の泡沫状固体を、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させると、0.378gの(E)−N−3−(6−[3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノフェニル−4−ブロモ−2−ブテンアミド(Int−E)が得られた。MS(m/z):480、478、476(25/100/80%)。10mLのTHF中、Int−E(0.378g、0.794mmol)およびトリエチルアミン(0.28mL、2.01mmol)の、0℃、N2下の撹拌溶液に、ジメチル−d6−アミン塩酸塩(0.070g、0.799mmol)を一度に加えた。サンプルを、室温に一晩加温させ、次いで、EtOAcと飽和NaHCO3溶液とに分配した。有機抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけると(シリカゲル、CHCl3中1%NH4OH−10%MeOH)、0.0582g(16%)の(E)−N−(3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]アミノフェニル−4−(ジメチル−d6−アミノ)ブタ−2−エンアミド(I−61)、黄褐色の固体が得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ3.05−3.07 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.29−6.32 (m, 1H), 6.72−6.75 (m, 1H), 7.21−7.47 (m, 5H), 7.90 (s, 1H), 7.92−8.01 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.36 (s, 1H)および10.06 (s, 1H);MS:m/z 447/449(M+1、100/49%)。
(E)−N−(3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル−N−メチル−4−(ジメチル−d6−アミノ)ブタ−2−エンアミド(I−61)の合成
3mLのTHF中、0℃、窒素雰囲気下の4−ブロモ−ブタ−2−エン酸(0.28g)およびトリエチルアミン(0.25mL)の撹拌溶液に、クロロギ酸イソ−ブチル(0.22mL)を加えた。混合物を15分間撹拌し、続いて、50mLのTHF中、3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノピリミジン−4−イル]アミノフェニルアミン(IR−4)(0.46g)の溶液を滴加した。反応物を室温に一晩加温させた。サンプルを、濃縮し、次いで、EtOAcと飽和NaHCO3溶液とに分配した。有機抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた褐色の泡沫状固体を、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させると、0.378gの(E)−N−3−(6−[3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノフェニル−4−ブロモ−2−ブテンアミド(Int−E)が得られた。MS(m/z):480、478、476(25/100/80%)。10mLのTHF中、Int−E(0.378g、0.794mmol)およびトリエチルアミン(0.28mL、2.01mmol)の、0℃、N2下の撹拌溶液に、ジメチル−d6−アミン塩酸塩(0.070g、0.799mmol)を一度に加えた。サンプルを、室温に一晩加温させ、次いで、EtOAcと飽和NaHCO3溶液とに分配した。有機抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけると(シリカゲル、CHCl3中1%NH4OH−10%MeOH)、0.0582g(16%)の(E)−N−(3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]アミノフェニル−4−(ジメチル−d6−アミノ)ブタ−2−エンアミド(I−61)、黄褐色の固体が得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ3.05−3.07 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.29−6.32 (m, 1H), 6.72−6.75 (m, 1H), 7.21−7.47 (m, 5H), 7.90 (s, 1H), 7.92−8.01 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.36 (s, 1H)および10.06 (s, 1H);MS:m/z 447/449(M+1、100/49%)。
(実施例13)
上のスキーム4aにおいて記載したものと実質的に同様に、I−80を調製してもよい:
上のスキーム4aにおいて記載したものと実質的に同様に、I−80を調製してもよい:
(実施例14)
スキーム14a
スキーム14a
工程−1 n−BuOH(25mL)中、N2−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(1)(0.25g、1.1mmol)およびアニリン(2)(0.16g、1.7mmol)の溶液を、圧力管中、120℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、メタノール(10mL)に溶解し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル(35mL)に溶解し、10%重炭酸ナトリウム溶液(20mL)、水(20mL)および飽和ブライン(20mL)で逐次洗浄した。酢酸エチル抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を得、これをジエチルエーテルでトリチュレートすると、(260mg、83%)N4−(6−アミノピリジン−2−イル)−N6−フェニルピリミジン−4,6−ジアミン(3)が灰白色の固体として得られた。
工程−2
NMP(10mL)中、3(0.2g、0.7mmol)の撹拌溶液に、塩化アクリロイル(0.097g、1mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を、同じ温度で20分間撹拌し、次いで、室温に1.5時間加温した。それを、10%重炭酸ナトリウム溶液(4mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×35mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、水(20mL)、飽和ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、石油エーテル/EtOAc:90/10)によってさらに精製すると、N−6−(6−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アクリルアミド(I−72)が褐色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm : 5.80 (dd, J = 1.84 & 10.12 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 1.8 & 16.96 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 10.08 & 16.88 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.15−7.20 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.52 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.60−7.70 (m, 4H), 8.30 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 10.06 (s, 1H);
LCMS:m/e 332.6(M+)。
NMP(10mL)中、3(0.2g、0.7mmol)の撹拌溶液に、塩化アクリロイル(0.097g、1mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を、同じ温度で20分間撹拌し、次いで、室温に1.5時間加温した。それを、10%重炭酸ナトリウム溶液(4mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×35mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、水(20mL)、飽和ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、石油エーテル/EtOAc:90/10)によってさらに精製すると、N−6−(6−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アクリルアミド(I−72)が褐色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm : 5.80 (dd, J = 1.84 & 10.12 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 1.8 & 16.96 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 10.08 & 16.88 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.15−7.20 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.52 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.60−7.70 (m, 4H), 8.30 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 10.06 (s, 1H);
LCMS:m/e 332.6(M+)。
(実施例15)
スキーム15a
スキーム15a
N2下の、アセトニトリル(20mL)およびDMF(0.05mL)の撹拌溶液に、N、N−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩(0.47g、2.8mmol)を加えた。10分後、この溶液を0〜5℃に冷却した。塩化オキサリル(0.44g、3.5mmol)を加え、反応混合物を0〜5℃に30分間維持した。それを室温に加温させ、2時間撹拌を続けた。次いで、それを、5分間40℃に加熱し、再び室温にし、10分間撹拌し、明るい緑色を帯びた色のジメチルアミノクロトニルクロリド溶液を得、これを次の工程にそのまま使用した。NMP(10mL)中、N4−(6−アミノピリジン−2−イル)−N6−フェニルピリミジン−4,6−ジアミン(0.2g、0.7mmol)の撹拌溶液に、N2雰囲気下、0℃でジメチルアミノクロトニルクロリド溶液を滴加した。反応混合物を、この温度で30分間維持し、室温に加温し、2時間撹拌した。混合物を、重炭酸ナトリウム溶液(1mL)でクエンチし、EtOAc(2×35mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、生成物はクロロホルム中4〜6%メタノールで溶出した)によって精製すると、(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(6−(6−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド(I−73)が黄色を帯びた固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm : 2.24 (s, 6H), 3.13 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 15.52 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 15.36 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 1.16 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.56 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.65−7.7 (m, 4H), 8.31 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 10.16 (s, 1H);LCMS:m/e 390.3(M+1)。
(実施例16)
スキーム16a
スキーム16a
実施例15aの手順に従って、DMF(1滴)を含むCH3CN(4mL)中、ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩(0.36g、2.16mmol)と塩化オキサリル(0.34g、2.70mmol)とを反応させることによって、ジメチルアミノクロトニルクロリド溶液を調製した。この酸塩化物を、0℃で、NMP(8mL)中、N4−(6−アミノピリジン−2−イル)−N6−4−フェノキシフェニルピリミジン−4,6−ジアミン(IR−11)(0.2g、0.54mmol)の撹拌溶液に滴加した。反応物を、0℃で1時間撹拌し、EtOAc(5mL)で希釈し、10%NaHCO3(2mL)、水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄した。Na2SO4での乾燥と、それに続く減圧下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)によってさらに精製すると、(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(6−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド(I−64)が黄色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm : 2.18 (s, 6H), 3.05 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 6 & 15.6 Hz, 1H), 6.96−6.99 (m, 4H), 7.07−7.15 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.64−7.7 (m, 4H), 8.30 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 10.07 (s, 1H);LCMS:m/e 482.4(M+1)。
(実施例17)
スキーム17a
スキーム17a
工程1
DMF(1mL)中、N2−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(100mg、0.45mmol)の溶液に、3−メチルフェノール(88mg、0.8mmol)および無水K2CO3(93mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を145℃で16時間加熱した。次いで、それを冷却し、DMFを減圧下で除去し、黄色のガム状残渣を得た。残渣を、EtOAc(20mL)に入れ、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過と、それに続く減圧下での濃縮によって、黄色のガム質を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、EtOAc/ヘキサン、5/5)によってさらに精製すると、N2−(6−(3−メチルフェノキシ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(IR−12)(100mg、75%)が淡黄色の固体として得られた。
工程2
NMP(2mL)中、IR−12(75mg、0.25mmol)の溶液に、ジメチルアミノクロトニルクロリド(168mg、1.02mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで、NaHCO3溶液(2mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×5mL)で抽出し、合わせたEtOAc抽出物を、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下での濃縮によって、黄色の油状物質を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)によってさらに精製すると、(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(6−(6−(3−メチルフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド(I−74)が明褐色の固体として得られた。1H NMR (CD3OD) δ ppm: 2.35 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 1.2 & 6.6 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 13.16 Hz, 1H), 6.92−7.01 (m, 3H), 7.12 (t, J = 8.12 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (t, J = 6.24 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H);LCMS:m/e 404.8(M+)。
NMP(2mL)中、IR−12(75mg、0.25mmol)の溶液に、ジメチルアミノクロトニルクロリド(168mg、1.02mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで、NaHCO3溶液(2mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×5mL)で抽出し、合わせたEtOAc抽出物を、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下での濃縮によって、黄色の油状物質を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)によってさらに精製すると、(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(6−(6−(3−メチルフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド(I−74)が明褐色の固体として得られた。1H NMR (CD3OD) δ ppm: 2.35 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 1.2 & 6.6 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 13.16 Hz, 1H), 6.92−7.01 (m, 3H), 7.12 (t, J = 8.12 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (t, J = 6.24 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H);LCMS:m/e 404.8(M+)。
(実施例18)
スキーム18a
スキーム18a
工程1
n−ブタノール(5mL)中、4,6−ジクロロピリミジン(0.5g、3.3mmol)、3−フェノキシアニリン(0.75g、4mmol)およびDIPEA(0.65g、5mmol)の溶液を、マイクロ波照射に付した(110℃、30分)。反応混合物を、冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(10mL)に溶解した。この溶液を、水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、ヘキサン/酢酸エチル、8/2)によって精製すると、6−クロロ−N−(3−フェノキシフェニル)ピリミジン−4−アミン(0.56g、56%)が灰白色の固体として得られた。
工程2
6−クロロ−N−(3−フェノキシフェニル)ピリミジン−4−アミン(0.25g、0.8mmol)、1,3−ジアミノベンゼン(0.36g、3.3mmol)、n−ブタノール(10mL)および濃HCl(61mg、1.6mmol)の溶液を、マイクロ波照射に付した(160℃、15分)。反応混合物を、冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(10mL)に入れた。EtOAc溶液を、水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、ヘキサン/酢酸エチル、6/4)によって精製すると、N4−(3−アミノフェニル)−N6−(3−フェノキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(0.1g、32%)が褐色の固体として得られた。
6−クロロ−N−(3−フェノキシフェニル)ピリミジン−4−アミン(0.25g、0.8mmol)、1,3−ジアミノベンゼン(0.36g、3.3mmol)、n−ブタノール(10mL)および濃HCl(61mg、1.6mmol)の溶液を、マイクロ波照射に付した(160℃、15分)。反応混合物を、冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(10mL)に入れた。EtOAc溶液を、水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、ヘキサン/酢酸エチル、6/4)によって精製すると、N4−(3−アミノフェニル)−N6−(3−フェノキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(0.1g、32%)が褐色の固体として得られた。
工程3
0℃の、CH2Cl2(2mL)中、N4−(3−アミノフェニル)−N6−(3−フェノキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(40mg、0.1mmol)、Et3N(0.03mL、0.2mmol)およびNMP(0.4mL)の撹拌溶液に、塩化アクリロイル(6)(29mg、0.3mmol)を加えた。反応混合物を、室温にし、この温度で3時間撹拌した。それを、10%NaHCO3溶液(2mL)、水(2mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過と、それに続く減圧下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、230−400、クロロホルム/メタノール、9/1)によって精製すると、N−(3−(6−(3−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(I−75)が明褐色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm : 5.73 (dd, J = 1.72 & 10 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.24 (dd, J = 1.92 & 17 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 10.04 & 16.88 Hz, 1H), 6.54−6.57 (m, 1H), 7.01−7.05 (m, 2H), 7.11−7.15 (dd, J = 0.88 & 7.48 Hz, 1H), 7.19−7.32 (s, 4H), 7.35−7.41 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.26 (s, 1H);LCMS:m/e 423.8(M+1)。
0℃の、CH2Cl2(2mL)中、N4−(3−アミノフェニル)−N6−(3−フェノキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(40mg、0.1mmol)、Et3N(0.03mL、0.2mmol)およびNMP(0.4mL)の撹拌溶液に、塩化アクリロイル(6)(29mg、0.3mmol)を加えた。反応混合物を、室温にし、この温度で3時間撹拌した。それを、10%NaHCO3溶液(2mL)、水(2mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過と、それに続く減圧下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、230−400、クロロホルム/メタノール、9/1)によって精製すると、N−(3−(6−(3−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(I−75)が明褐色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm : 5.73 (dd, J = 1.72 & 10 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.24 (dd, J = 1.92 & 17 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 10.04 & 16.88 Hz, 1H), 6.54−6.57 (m, 1H), 7.01−7.05 (m, 2H), 7.11−7.15 (dd, J = 0.88 & 7.48 Hz, 1H), 7.19−7.32 (s, 4H), 7.35−7.41 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.26 (s, 1H);LCMS:m/e 423.8(M+1)。
(実施例19)
スキーム19a
スキーム19a
(実施例20)
スキーム20a
スキーム20a
(実施例21)
スキーム21a
スキーム21a
工程1
乾燥THF(100mL)中、2,6−ジアミノピリジン(10g、91.63mmol)の溶液に、K2CO3(18.8g、136.23mmol)およびCH3I(13g、91.63mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。水を加え(10mL)、混合物をEtOAc(100mL)で抽出した。EtOAc層を、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム)によってさらに精製すると、2−メチルアミノ−6−アミノピリジン(1.1g、10%)が褐色の固体として得られた。
工程2
n−ブタノール(5mL)中、2−メチルアミノ−6−アミノピリジン(0.5g、4.04mmol)、4,6−ジクロロピリミジン(1.51g、10.13mmol)、DIPEA(1.5g、12.17mmol)の混合物を、120℃で16時間加熱した。反応混合物を、冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(25mL)に入れた。ジクロロメタン溶液を、NaHCO3溶液(2mL)、水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、石油エーテル/酢酸エチル、6/4)によって精製すると、N2−(6−クロロピリミジン−4−イル)−N6−メチルピリジン−2,6,ジアミン(0.3g、33%)が黄色の固体として得られた。
n−ブタノール(5mL)中、2−メチルアミノ−6−アミノピリジン(0.5g、4.04mmol)、4,6−ジクロロピリミジン(1.51g、10.13mmol)、DIPEA(1.5g、12.17mmol)の混合物を、120℃で16時間加熱した。反応混合物を、冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(25mL)に入れた。ジクロロメタン溶液を、NaHCO3溶液(2mL)、水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、石油エーテル/酢酸エチル、6/4)によって精製すると、N2−(6−クロロピリミジン−4−イル)−N6−メチルピリジン−2,6,ジアミン(0.3g、33%)が黄色の固体として得られた。
工程3
n−ブタノール(2mL)中、N2−(6−クロロピリミジン−4−イル)−N6−メチルピリジン−2,6,ジアミン(0.3g、1.27mmol)、4−フェノキシアニリン(0.28g、1.52mmol)および濃HCl(2滴)の溶液を、マイクロ波照射に付した(120℃、1時間)。反応混合物を、冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を、CH2Cl2(5mL)で希釈した。ジクロロメタン溶液を、NaHCO3(2mL)、水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過と、それに続く減圧下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)によって精製すると、N4−(6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル)−N6−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(0.2g、41%)が明褐色の固体として得られた。
n−ブタノール(2mL)中、N2−(6−クロロピリミジン−4−イル)−N6−メチルピリジン−2,6,ジアミン(0.3g、1.27mmol)、4−フェノキシアニリン(0.28g、1.52mmol)および濃HCl(2滴)の溶液を、マイクロ波照射に付した(120℃、1時間)。反応混合物を、冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を、CH2Cl2(5mL)で希釈した。ジクロロメタン溶液を、NaHCO3(2mL)、水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過と、それに続く減圧下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)によって精製すると、N4−(6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル)−N6−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(0.2g、41%)が明褐色の固体として得られた。
工程4
NMP(1mL)中、N4−(6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル)−N6−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(0.07g、0.18mmol)の溶液に、塩化アクリロイル(0.032g、0.36mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(2mL)で希釈し、NaHCO3(1mL)、水(1mL)およびブライン(1mL)で洗浄した。ジクロロメタン溶液を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)によって精製すると、N−メチル−N−(6−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アクリルアミド(I−78)が黄色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 3.22 (s, 3H), 5.60 (dd, J = 2.56 & 9.76 Hz, 1H), 6.12−6.16 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.64 Hz, 5H), 7.09 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.33−7.37 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H);LCMS:m/e 439.3(M+1)。
NMP(1mL)中、N4−(6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル)−N6−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(0.07g、0.18mmol)の溶液に、塩化アクリロイル(0.032g、0.36mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(2mL)で希釈し、NaHCO3(1mL)、水(1mL)およびブライン(1mL)で洗浄した。ジクロロメタン溶液を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)によって精製すると、N−メチル−N−(6−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アクリルアミド(I−78)が黄色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 3.22 (s, 3H), 5.60 (dd, J = 2.56 & 9.76 Hz, 1H), 6.12−6.16 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.64 Hz, 5H), 7.09 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.33−7.37 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H);LCMS:m/e 439.3(M+1)。
(実施例22)
スキーム22a
スキーム22a
CH3CN(1.4mL)中、ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩(0.120g、0.72mmol)の溶液に、DMF(1滴)、続いて、塩化オキサリル(0.07mL、0.91mmol)を0℃、窒素雰囲気下で加えた。反応物を、この温度で30分間、次いで、室温で2時間撹拌した。この酸塩化物を、0℃で、NMP(2.8mL)中、N4−(6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル)−N6−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(0.07g、0.18mmol)の撹拌溶液中に滴加した。反応物を、0℃で1時間撹拌し、EtOAc(5mL)で希釈し、10%NaHCO3(2mL)、水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄した。Na2SO4での乾燥と、それに続く減圧下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)によってさらに精製すると、(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−メチル−N−(6−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド(I−79)が黄色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.05 (s, 6H), 2.91 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 6.08 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 5.6 & 14.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97−7.00 (m, 4H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.35−7.39 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.95 (s, 1H);LCMS:m/e 496(M+1)。
(実施例23)
スキーム23a
スキーム23a
NMP(10mL)中、N2−(6−(4−フェノキシフェノキシ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(0.65g、1.75mmol)の撹拌溶液に、ジメチルアミノクロトニルクロリド(1.026g、7mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温にし、その温度で1時間保った。それを、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、NaHCO3溶液(2mL)および水(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ジクロロメタン溶液を、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)によって精製すると、(E)−4−ジメチルアミノ)−N−(6−(6−(4−フェノキシフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド(I−82)が灰白色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm : 2.19 (s, 6H), 3.08 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.77 (td, J = 5.92 & 15.4 Hz, 1H), 7.00−7.07 (m, 5H), 7.15 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.2 & 8.92 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.52 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 10.40 (s, 1H);LCMS:m/e 483(M+1)。
(実施例24)
スキーム24a
スキーム24a
工程1
THF(10mL)中、N−メトキシ−N−メチル−3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド(0.75g、1.7mmol)の撹拌溶液に、LAH(3.4mL、3.4mmol、THF中1M溶液)を−60℃で加えた。反応混合物を、−60℃で1時間撹拌し、Na2SO4溶液(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機層を、分離し、水(2mL)およびブライン溶液(2mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過と、それに続く減圧下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)によって精製すると、3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアルデヒド(0.6g、92%)が灰黄色の固体として得られた。
工程2
1,4−ジオキサン/H2O(0.5mL/0.5mL)中、3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアルデヒド(100mg、0.26mmol)およびアクリロニトリル(36mg、0.52mmol)の撹拌溶液に、DABCO(29mg、0.26mmol)を室温で加えた。撹拌を室温で48時間続け、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、石油エーテル/酢酸エチル、6/4)によってさらに精製すると、2−(ヒドロキシ(3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)メチル)アクリルアミド(I−84)が白色固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm : 5.33 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.95−7.05 (m, 4H), 7.09−7.13 (m, 2H), 7.16 (bd, J = 7.92 Hz, 1H), 7.32−7.39 (m, 5H), 7.47 (s, 1H), 8.31 (s, 1H);LCMS:m/e 436(M+1)。
1,4−ジオキサン/H2O(0.5mL/0.5mL)中、3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアルデヒド(100mg、0.26mmol)およびアクリロニトリル(36mg、0.52mmol)の撹拌溶液に、DABCO(29mg、0.26mmol)を室温で加えた。撹拌を室温で48時間続け、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、石油エーテル/酢酸エチル、6/4)によってさらに精製すると、2−(ヒドロキシ(3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)メチル)アクリルアミド(I−84)が白色固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm : 5.33 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.95−7.05 (m, 4H), 7.09−7.13 (m, 2H), 7.16 (bd, J = 7.92 Hz, 1H), 7.32−7.39 (m, 5H), 7.47 (s, 1H), 8.31 (s, 1H);LCMS:m/e 436(M+1)。
(実施例25)
スキーム25a
スキーム25a
工程1
n−ブタノール(5.0mL)中、4,5−ジクロロピリミジン(0.6g、4.02mmol)、3−アミノ−Boc−ピロリジン(0.5g、2.6mmol)およびDIPEA(1.73g、13.3mmol)の溶液を、圧力管中で加熱した(120℃、12時間)。それを冷却し、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、t−ブチル3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.4g、50%)が黄色の固体として得られた。
工程2
エタノール(4mL)中、t−ブチル3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.5g、1.6mmol)および4−フェノキシアニリン(0.309g、1.6mmol)の撹拌溶液に、酢酸(0.1mL)を加え、反応混合物を100℃で36時間加熱した。反応混合物を冷却し、エタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(10mL)に入れた。それを、NaHCO3溶液(2mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)によってさらに精製すると、t−ブチル3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.3g、42.8%)が白色固体として得られた。
エタノール(4mL)中、t−ブチル3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.5g、1.6mmol)および4−フェノキシアニリン(0.309g、1.6mmol)の撹拌溶液に、酢酸(0.1mL)を加え、反応混合物を100℃で36時間加熱した。反応混合物を冷却し、エタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(10mL)に入れた。それを、NaHCO3溶液(2mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)によってさらに精製すると、t−ブチル3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.3g、42.8%)が白色固体として得られた。
工程3
0℃の、乾燥CH2Cl2(2.0mL)中、t−ブチル3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.1g、0.2mmol)の撹拌溶液に、CF3COOH(2mL、20vol.)を加え、反応混合物をこの温度で30分間保った。それを、室温にし、この温度で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、水(2mL)でクエンチし、NaHCO3溶液で塩基性化し、酢酸エチル(2×8mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、N4−(4−フェノキシフェニル)−N6−(ピロリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(0.025g、32.4%)が明褐色の固体として得られた。
0℃の、乾燥CH2Cl2(2.0mL)中、t−ブチル3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.1g、0.2mmol)の撹拌溶液に、CF3COOH(2mL、20vol.)を加え、反応混合物をこの温度で30分間保った。それを、室温にし、この温度で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、水(2mL)でクエンチし、NaHCO3溶液で塩基性化し、酢酸エチル(2×8mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、N4−(4−フェノキシフェニル)−N6−(ピロリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(0.025g、32.4%)が明褐色の固体として得られた。
工程4
−60℃の、THF(1.5mL)中、N4−(4−フェノキシフェニル)−N6−(ピロリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(0.13g、0.3mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.07g、0.5mmol)および塩化アクリロイル(THF中1M溶液、0.3mL、0.3mmol)を加え、反応混合物を−60℃で5分間撹拌した。反応混合物を、水を添加することによってクエンチし、それをEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、ブライン(3mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、230−400、クロロホルム/メタノール:98/2)によって精製すると、1−(3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−85)が明緑色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.83−1.86 & 1.90−1.94 (m, 1H), 2.07−3.0 & 2.16−2.20 (m, 1H), 3.38−3.86 (m, 4H), 4.2−4.75 & 4.35−4.5 (bs, 1H), 5.65 (dt, J = 2 & 10 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.11 & 6.15 (dd, J = 2.4 & 7.0 Hz & dd, J = 2.4 & 7.2 Hz, 1H), 6.51−6.64 (m, 計1H), 6.93−7.00 (m, 4H), 7.07−7.18 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.93 (s, 1H);
LCMS:m/e 401.8(M+1)。
−60℃の、THF(1.5mL)中、N4−(4−フェノキシフェニル)−N6−(ピロリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(0.13g、0.3mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.07g、0.5mmol)および塩化アクリロイル(THF中1M溶液、0.3mL、0.3mmol)を加え、反応混合物を−60℃で5分間撹拌した。反応混合物を、水を添加することによってクエンチし、それをEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、ブライン(3mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、230−400、クロロホルム/メタノール:98/2)によって精製すると、1−(3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−85)が明緑色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.83−1.86 & 1.90−1.94 (m, 1H), 2.07−3.0 & 2.16−2.20 (m, 1H), 3.38−3.86 (m, 4H), 4.2−4.75 & 4.35−4.5 (bs, 1H), 5.65 (dt, J = 2 & 10 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.11 & 6.15 (dd, J = 2.4 & 7.0 Hz & dd, J = 2.4 & 7.2 Hz, 1H), 6.51−6.64 (m, 計1H), 6.93−7.00 (m, 4H), 7.07−7.18 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.93 (s, 1H);
LCMS:m/e 401.8(M+1)。
(実施例26)
スキーム26a
スキーム26a
工程1
n−ブタノール(5.0mL)中、4,6−ジクロロピリミジン(0.1g、0.671mmol)、3−アミノ−Boc−ピペリジン(0.16g、0.80mmol)およびDIPEA(0.086g、6.71mmol)の溶液を、圧力管中で加熱した(120℃、12時間)。溶液を、冷却し、水(2mL)でクエンチし、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、t−ブチル3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートが得られ、これを、高真空下で乾燥させ、さらなる精製を行わずに、次の工程にそのまま使用した。
工程2
脱気したトルエン(トルエンをN2で15分間パージした)中、t−ブチル3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.15g、0.48mmol)、4−フェノキシアニリン(0.089g、0.48mmol)、Pd(OAc)2(0.010g、0.048mmol)、BINAP(0.014g、0.024mmol)およびCs2CO3(0.39g、1.2mmol)の溶液を、100℃で12時間、N2雰囲気下で加熱した。反応混合物を、冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(4mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、230−400、クロロホルム/メタノール:99/1)によって精製すると、t−ブチル3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、40.9%)が明黄色の固体として得られた。
脱気したトルエン(トルエンをN2で15分間パージした)中、t−ブチル3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.15g、0.48mmol)、4−フェノキシアニリン(0.089g、0.48mmol)、Pd(OAc)2(0.010g、0.048mmol)、BINAP(0.014g、0.024mmol)およびCs2CO3(0.39g、1.2mmol)の溶液を、100℃で12時間、N2雰囲気下で加熱した。反応混合物を、冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(4mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、230−400、クロロホルム/メタノール:99/1)によって精製すると、t−ブチル3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、40.9%)が明黄色の固体として得られた。
工程3
0℃の、乾燥CH2Cl2(1.0mL)中、t−ブチル3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(110mg、0.238mmol)の撹拌溶液に、CF3COOH(0.5mL、5vol)を加え、反応混合物をこの温度で30分間保った。それを、室温にし、この温度で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、水(2mL)でクエンチし、NaHCO3溶液で塩基性化し、酢酸エチル(2×8mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、水(2mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、N4−(4−フェノキシフェニル)−N6−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(0.07g、81%)が明黄色の固体として得られた。
0℃の、乾燥CH2Cl2(1.0mL)中、t−ブチル3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(110mg、0.238mmol)の撹拌溶液に、CF3COOH(0.5mL、5vol)を加え、反応混合物をこの温度で30分間保った。それを、室温にし、この温度で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、水(2mL)でクエンチし、NaHCO3溶液で塩基性化し、酢酸エチル(2×8mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、水(2mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、N4−(4−フェノキシフェニル)−N6−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(0.07g、81%)が明黄色の固体として得られた。
工程4
0℃の、NMP(0.5mL)中、N4−(4−フェノキシフェニル)−N6−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(0.025g、0.069mmol)の撹拌溶液に、塩化アクリロイル(0.007g、0.083mmol)を加え、反応混合物を0℃で5分間撹拌した。反応混合物を、10%NaHCO3溶液を添加することによってクエンチし、それをEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、水(3mL)およびブライン(3mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、230−400、クロロホルム/メタノール:98/2)によって精製すると、1−(3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1オン(I−86)が灰白色の固体として得られた。1H NMR (MeOD) δ ppm: 1.5−1.75 (m, 2H), 1.80−2.00 (m, 1H), 2.0−2.20 (m, 1H), 2.70−2.90 (m, 1H), 2.90−3.05 (m, 1H), 3.80−4.00 (m, 2H), 4.30−4.45 (m, 1H), 5.65 & 5.75 (各々d, J = 10.8 Hz & d, J = 10.8 Hz、計1H), 5.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.14 & 6.18 (各々d, J = 17.2 Hz & d, J = 19.2 Hz 、計1H), 6.60−6.70 & 6.70−6.85 (m, 計1H), 6.97−7.00 (m, 4H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32−7.38 (m, 4H), 8.04 & 8.07 (s, 計1H);
LCMS:m/e 416.1(M+1)。
0℃の、NMP(0.5mL)中、N4−(4−フェノキシフェニル)−N6−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(0.025g、0.069mmol)の撹拌溶液に、塩化アクリロイル(0.007g、0.083mmol)を加え、反応混合物を0℃で5分間撹拌した。反応混合物を、10%NaHCO3溶液を添加することによってクエンチし、それをEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、水(3mL)およびブライン(3mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、230−400、クロロホルム/メタノール:98/2)によって精製すると、1−(3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1オン(I−86)が灰白色の固体として得られた。1H NMR (MeOD) δ ppm: 1.5−1.75 (m, 2H), 1.80−2.00 (m, 1H), 2.0−2.20 (m, 1H), 2.70−2.90 (m, 1H), 2.90−3.05 (m, 1H), 3.80−4.00 (m, 2H), 4.30−4.45 (m, 1H), 5.65 & 5.75 (各々d, J = 10.8 Hz & d, J = 10.8 Hz、計1H), 5.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.14 & 6.18 (各々d, J = 17.2 Hz & d, J = 19.2 Hz 、計1H), 6.60−6.70 & 6.70−6.85 (m, 計1H), 6.97−7.00 (m, 4H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32−7.38 (m, 4H), 8.04 & 8.07 (s, 計1H);
LCMS:m/e 416.1(M+1)。
(実施例27)
スキーム27a
スキーム27a
工程1
n−ブタノール(10mL)中、4,6−ジクロロピリミジン(0.5g、3.7mmol)の撹拌溶液に、3−アミノ安息香酸メチル(0.498g、3.7mmol)およびDIPEA(0.65g、5.0mmol)を加え、反応混合物を110℃で12時間加熱した。それを、冷却し、過剰のn−ブタノールを減圧下で除去した。残渣をEtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせたEtOAc抽出物を、水(5mL)、ブライン(2.5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル(30mL)と共に30分間撹拌し、石油エーテルをデカンテーションによって除去し、得られた固体を高真空下で乾燥させると、3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸メチル(0.3g、34%)が明褐色の固体として得られた。
工程2
エタノール(5mL)中、3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸メチル(1.0g、3.8mmol)および4−フェノキシアニリン(0.703g、3.8mmol)の撹拌溶液に、酢酸(0.22mL)を加え、反応混合物を100℃で48時間加熱した。反応混合物を冷却し、エタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解した。それを、NaHCO3溶液(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)によって精製すると、3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸メチル(1g、66%)が灰白色の固体として得られた。
エタノール(5mL)中、3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸メチル(1.0g、3.8mmol)および4−フェノキシアニリン(0.703g、3.8mmol)の撹拌溶液に、酢酸(0.22mL)を加え、反応混合物を100℃で48時間加熱した。反応混合物を冷却し、エタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解した。それを、NaHCO3溶液(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)によって精製すると、3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸メチル(1g、66%)が灰白色の固体として得られた。
工程3
メタノール/THF(2/2、4mL)中、3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸メチル(0.3g、0.72mmol)の撹拌溶液に、H2O(4mL)中、LiOH(0.122g、2.9mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。それを減圧下で濃縮し、残渣を、水(2mL)で希釈し、ジクロロメタン(5mL)で抽出した。水層を分離し、1.5N HClで酸性化し(pH約5〜6)、白色の沈殿を得、これを、濾過によって集め、真空下で乾燥させると、3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸(0.2g 69%)が白色固体として得られた。
メタノール/THF(2/2、4mL)中、3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸メチル(0.3g、0.72mmol)の撹拌溶液に、H2O(4mL)中、LiOH(0.122g、2.9mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。それを減圧下で濃縮し、残渣を、水(2mL)で希釈し、ジクロロメタン(5mL)で抽出した。水層を分離し、1.5N HClで酸性化し(pH約5〜6)、白色の沈殿を得、これを、濾過によって集め、真空下で乾燥させると、3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸(0.2g 69%)が白色固体として得られた。
工程4
DMF(2mL)中、3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸(0.05g、0.12mmol)の撹拌溶液に、MeNH−OMe.HCl(0.0084g、0.12mmol)、EDCIHCl(0.0361g、0.18mmol)、HOBT(0.0084g、0.062mmol)およびDIPEA(0.023g、0.18mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、水でクエンチした。白色の固体を、濾過によって単離し、真空下で乾燥させると、N−メトキシ−N−メチル−3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド(0.025g、44.5%)が白色の固体として得られた。
DMF(2mL)中、3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸(0.05g、0.12mmol)の撹拌溶液に、MeNH−OMe.HCl(0.0084g、0.12mmol)、EDCIHCl(0.0361g、0.18mmol)、HOBT(0.0084g、0.062mmol)およびDIPEA(0.023g、0.18mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、水でクエンチした。白色の固体を、濾過によって単離し、真空下で乾燥させると、N−メトキシ−N−メチル−3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド(0.025g、44.5%)が白色の固体として得られた。
工程5
0℃の、THF(0.5mL)中、N−メトキシ−N−メチル−3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド(50mg、0.11mmol)の撹拌溶液に、2−メチルプロペニルマグネシウムブロミド(1.1mL、0.55mmol、THF中0.5M)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。それを、飽和NH4Cl溶液(0.5mL)でクエンチし、EtOAc(3×2mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固体を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)によってさらに精製すると、3−メチル−1−(3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)ブタ−2−エン−1−オン(I−87)が灰白色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 2.01 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 6.14 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.99−7.02 (m, 5H), 7.11 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.26−7.28 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.56 Hz, 2H), 7.40−7.53 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H);LCMS:m/e 431.2(M+1)。
0℃の、THF(0.5mL)中、N−メトキシ−N−メチル−3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド(50mg、0.11mmol)の撹拌溶液に、2−メチルプロペニルマグネシウムブロミド(1.1mL、0.55mmol、THF中0.5M)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。それを、飽和NH4Cl溶液(0.5mL)でクエンチし、EtOAc(3×2mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固体を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)によってさらに精製すると、3−メチル−1−(3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)ブタ−2−エン−1−オン(I−87)が灰白色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 2.01 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 6.14 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.99−7.02 (m, 5H), 7.11 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.26−7.28 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.56 Hz, 2H), 7.40−7.53 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H);LCMS:m/e 431.2(M+1)。
(実施例28)
スキーム28a
スキーム28a
0℃の、THF(0.5mL)中、N−メトキシ−N−メチル−3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド(50mg、0.11mmol)の撹拌溶液に、1−ブチニルマグネシウムブロミドのTHF溶液(1.1mL、1.1mmol)を加えた。反応混合物を室温にし、室温で30分間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl溶液(0.5mL)でクエンチし、EtOAc(2×3mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固体を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)によってさらに精製すると、1−(3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)ブタ−2−イン−1−オン(I−88)が灰黄色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.22 (s, 3H), 6.16 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.1 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35−7.39 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.47 (s, 1H);LCMS:m/e 421.1(M+1)。
(実施例29)
スキーム29a
スキーム29a
0℃の、THF(0.5mL)中、N−メトキシ−N−メチル−3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド(50mg、0.11mmol)の撹拌溶液に、プロペニルマグネシウムブロミドのTHF溶液(2.2mL、1.1mL、THF中0.5M溶液)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。それを、飽和NH4Cl溶液(0.5mL)でクエンチし、EtOAc(2×3mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固体を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)によってさらに精製すると、(E,Z)−1−(3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)ブタ−2−エン−1−オン(I−89)が淡黄色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.98 (dd, J = 1.6 & 6.8 Hz, 3H) & 2.13 (dd, J = 1.6 & 7.2 Hz, 3H), 6.10−6.13 (m, 1H), 6.75−6.90 (m, 1H), 6.90−7.13 (m, 7H), 7.25−7.27 (m, 1H), 7.32−7.34 (m, 2H), 7.34−7.50 (m, 2H), 7.63−7.65 (m, 1H), 7.86−7.88 (m, 1H), 8.32 (s, 1H) ;LCMS:m/e 423(M+1)。
(実施例30)
スキーム30a
スキーム30a
0℃のN−メトキシ−N−メチル−3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド(0.150g、0.340mmol)に、2−メチルプロペニルマグネシウムブロミド(6.8mL、3.4mmol、THF中0.5M溶液)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。それを、飽和NH4Cl溶液(0.5mL)でクエンチし、EtOAc(2×3mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固体を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、生成物はメタノール/クロロホルム:2/98で溶出させる)によってさらに精製すると、2−メチル−1−(3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)プロパ−2−エン−1−オン(I−83)が白色固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.99 (s, 3H), 5.64 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.96−7.02 (m, 4H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35−7.43 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.38 (s, 1H);LCMS:423 m/e(M+1)。
(実施例31)
スキーム31a
スキーム31a
工程1
乾燥DMF(2mL)中、N2−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(200mg、0.90mmol)の溶液に、3−メトキシフェノール(112mg、0.90mmol)および無水K2CO3(186mg、1.353mmol)を加えた。反応混合物を、100℃で16時間、N2雰囲気下で加熱した。次いで、それを冷却し、DMFを減圧下で除去し、黄色を帯びたガム状の残渣を得、これをEtOAc(10mL)に入れた。それを、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、ヘキサン/EtOAc、5/5)によってさらに精製すると、N2−(6−(3−メトキシルフェノキシ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(110mg、40.7%)が淡黄色の固体として得られた。
工程2
THF/NMP(1mL/0.5mL)中、N2−(6−(3−メトキシルフェノキシ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(100mg、0.323mmol)の撹拌溶液に、塩化アクリロイル(0.029g、0.3mmol)を、N2雰囲気下、−10℃で加えた。同じ温度で2時間撹拌を続け、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール)によってさらに精製すると、N−(6−(6−(3−メトキシフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アクリルアミド(I−90)が淡黄色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 3.75 (s, 3H), 5.79 (dd, J = 1.8 & 10.08 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 1.8 & 16.96 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 10.12 & 16.96 Hz, 1H), 6.74−6.76 (m, 2H), 6.82 (td, J = 1.52 & 9.24 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 10.48 (s, 1H);LCMS:m/e 364(M+1)。
THF/NMP(1mL/0.5mL)中、N2−(6−(3−メトキシルフェノキシ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(100mg、0.323mmol)の撹拌溶液に、塩化アクリロイル(0.029g、0.3mmol)を、N2雰囲気下、−10℃で加えた。同じ温度で2時間撹拌を続け、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール)によってさらに精製すると、N−(6−(6−(3−メトキシフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アクリルアミド(I−90)が淡黄色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 3.75 (s, 3H), 5.79 (dd, J = 1.8 & 10.08 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 1.8 & 16.96 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 10.12 & 16.96 Hz, 1H), 6.74−6.76 (m, 2H), 6.82 (td, J = 1.52 & 9.24 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 10.48 (s, 1H);LCMS:m/e 364(M+1)。
(実施例32)
スキーム32a
スキーム32a
工程1
乾燥DMF(2mL)中、N2−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(200mg、0.90mmol)の溶液に、4−メトキシフェノール(168mg、1.3mmol)および無水K2CO3(179mg、1.3mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間、N2雰囲気下で加熱した。次いで、それを冷却し、DMFを減圧下で除去し、黄色を帯びたガム状の残渣を得、これをEtOAc(10mL)に入れた。溶液を、水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、ヘキサン/EtOAc、5/5)によってさらに精製すると、N2−(6−(4−メトキシルフェノキシ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(160mg、59.2%)が淡黄色の固体として得られた。
工程2
THF/NMP(1mL/0.5mL)中、N2−(6−(4−メトキシルフェノキシ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(150mg、0.474mmol)の撹拌溶液に、塩化アクリロイル(64mg、0.712mmol)を−10℃、N2雰囲気下で加えた。この温度で30分間撹拌した後、反応を止め、反応混合物をNaHCO3溶液(10mL)にゆっくりと加えた。白色の固体を沈殿させ、これを、濾過によって単離し、酢酸エチル(5mL)およびEt3N(0.5mL)の混合物に溶解した。溶液を水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄した。Na2SO4での乾燥と、それに続く濾過および減圧下での濃縮によって、黄色の固体を得た。それをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)によってさらに精製すると、N−(6−(6−(4−メトキシフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アクリルアミド(I−91)が灰白色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 3.76 (s, 3H), 5.79 (dd, J = 1.84 & 10.16 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 1.84 & 17 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 10.12 & 16.92 Hz, 1H), 6.96−6.99 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.09−7.13 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.30 (d, J = 0.88 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H), 10.17 (s, 1H);LCMS:m/e 364(M+1)。
THF/NMP(1mL/0.5mL)中、N2−(6−(4−メトキシルフェノキシ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(150mg、0.474mmol)の撹拌溶液に、塩化アクリロイル(64mg、0.712mmol)を−10℃、N2雰囲気下で加えた。この温度で30分間撹拌した後、反応を止め、反応混合物をNaHCO3溶液(10mL)にゆっくりと加えた。白色の固体を沈殿させ、これを、濾過によって単離し、酢酸エチル(5mL)およびEt3N(0.5mL)の混合物に溶解した。溶液を水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄した。Na2SO4での乾燥と、それに続く濾過および減圧下での濃縮によって、黄色の固体を得た。それをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)によってさらに精製すると、N−(6−(6−(4−メトキシフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アクリルアミド(I−91)が灰白色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 3.76 (s, 3H), 5.79 (dd, J = 1.84 & 10.16 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 1.84 & 17 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 10.12 & 16.92 Hz, 1H), 6.96−6.99 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.09−7.13 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.30 (d, J = 0.88 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H), 10.17 (s, 1H);LCMS:m/e 364(M+1)。
(実施例33)
スキーム33a
スキーム33a
工程1
n−ブタノール(8mL)中、t−ブチル3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニルカルバメート(200mg、0.6mmol)、4−フェノキシアニリン(346mg、1.8mmol)および濃HCl(45mg、1.2mmol)の溶液を、マイクロ波照射に付した(160℃、20分)。反応混合物を、NaHCO3溶液(2mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)によってさらに精製すると、N4−(3−アミノフェニル)−N6−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(87mg、37.8%)が褐色の固体として得られた。
工程2
DMF(0.6mL)中、プロピオン酸(12mg、0.1mmol)の溶液に、HATU(92mg、0.2mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。それに、N4−(3−アミノフェニル)−N6−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(60mg、0.1mmol)、続いて、DIPEA(41mg、0.3mmol)を加え、反応混合物をこの温度で16時間撹拌した。それを減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2(5mL)で希釈し、NaHCO3溶液(2mL)、水(2mL)、およびブライン(2mL)で洗浄した。Na2SO4での乾燥と、それに続く減圧下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、230−400、クロロホルム/メタノール:9/1)によって精製すると、N−(3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)プロピオンアミド(IR−10)が褐色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.06 (t, J = 7.56 Hz, 3H), 2.30 (q, J = 7.48 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.94−6.99 (m, 4H), 7.08 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.16−7.24 (m, 3H), 7.36 (t, J = 7.44 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 9.81 (s, 1H);LCMS:m/e 426.3(M+1)。
DMF(0.6mL)中、プロピオン酸(12mg、0.1mmol)の溶液に、HATU(92mg、0.2mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。それに、N4−(3−アミノフェニル)−N6−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(60mg、0.1mmol)、続いて、DIPEA(41mg、0.3mmol)を加え、反応混合物をこの温度で16時間撹拌した。それを減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2(5mL)で希釈し、NaHCO3溶液(2mL)、水(2mL)、およびブライン(2mL)で洗浄した。Na2SO4での乾燥と、それに続く減圧下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、230−400、クロロホルム/メタノール:9/1)によって精製すると、N−(3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)プロピオンアミド(IR−10)が褐色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 1.06 (t, J = 7.56 Hz, 3H), 2.30 (q, J = 7.48 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.94−6.99 (m, 4H), 7.08 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.16−7.24 (m, 3H), 7.36 (t, J = 7.44 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 9.81 (s, 1H);LCMS:m/e 426.3(M+1)。
(実施例34)
スキーム34a
スキーム34a
工程1
15mLのDMF中、t−ブチル3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニルカルバメート(1.6g、5mmol)、3−クロロ−4−フルオロフェノール(1.4g、10mmol)および炭酸カリウム(1.4g、10mmol)の溶液を、16時間120℃に加熱した。反応混合物を15mLの水に混合し、粗生成物を沈殿させ、濾過し、MeOH/DCM溶媒系を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、750mg(収率45%)のN1−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル)ベンゼン−1,3−ジアミンが灰白色の固体として得られた。MS(m/z):MH+=331。
工程2
塩化オキサリル(155mg、1.2mmol)を、5mLのTHF中、4−N,N−ジメチルアミノクロトン酸HCl塩(200mg、1.2mmol)の混合物に0℃で滴加した。この混合物に、3滴のDMF/THF溶液(1mLのTHF中に5滴のDMFを入れて作製)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次いで、氷浴中で0℃に冷却した。N1−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(200mg、0.6mmol)の2mLのNMP)溶液を、ジメチルアミノクロトニルクロリド溶液に加え、得られた混合物を3時間0℃で撹拌した。反応物を、3mLの1N NaOHでクエンチし、EtOAc(2×25mL)で抽出した。粗生成物混合物を、MeOH/NH4OH/DCM溶媒系を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、(E)−N−(3−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(I−92)が明色の固体として得られた。MS(m/z):MH+=442、444(3:1)、H−NMR (DMSO) δ10.08 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.53−7.24 (m, 4H), 6.29 (b, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.51 (d, 2H), 2.21 (s, 6H).
(実施例35)
スキーム35a
塩化オキサリル(155mg、1.2mmol)を、5mLのTHF中、4−N,N−ジメチルアミノクロトン酸HCl塩(200mg、1.2mmol)の混合物に0℃で滴加した。この混合物に、3滴のDMF/THF溶液(1mLのTHF中に5滴のDMFを入れて作製)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次いで、氷浴中で0℃に冷却した。N1−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(200mg、0.6mmol)の2mLのNMP)溶液を、ジメチルアミノクロトニルクロリド溶液に加え、得られた混合物を3時間0℃で撹拌した。反応物を、3mLの1N NaOHでクエンチし、EtOAc(2×25mL)で抽出した。粗生成物混合物を、MeOH/NH4OH/DCM溶媒系を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、(E)−N−(3−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(I−92)が明色の固体として得られた。MS(m/z):MH+=442、444(3:1)、H−NMR (DMSO) δ10.08 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.53−7.24 (m, 4H), 6.29 (b, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.51 (d, 2H), 2.21 (s, 6H).
(実施例35)
スキーム35a
工程1
t−ブチル3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(354mg、1.18mmol)および3−クロロ−4−フルオロアニリン(3.03g、20.8mmol)の非希釈混合物を、140℃で21時間加熱した。周囲温度に冷却したら、融解物をEtOAcで希釈し、混合物を1時間撹拌した。ベージュ色の非晶質沈殿を回収し、水で洗浄し、真空で50〜60℃で乾燥させると、292mg(80%)のN4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N6−(ピロリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミンが得られた。MS(APCI):(M+1)=308、(M−1)=306。
工程2
窒素下の、無水THF(5ml)中、N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N6−(ピロリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(287mg、0.93mmol)およびトリエチルアミン(0.32ml、2.33mmol)の溶液に、塩化アクリロイル(91μl、1.12mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラム(シリカゲル60、230−400メッシュ、EtOAc中5%MeOH〜EtOAc中10%MeOH)を通して溶出し、2種の生成物を得た。極性の低い方の生成物(MeOH:EtOAc 1:9においてRf=0.24)は、ジアクリル化された類似体であることがわかった。極性の高い方の生成物(MeOH:EtOAc 1:9においてRf=0.14)は、1−(3−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−70)であった。MS(APCI)(M+1)+=362,(M−1)+=360:1H−NMR DMSO−d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.38−7.23 (m, 3H), 6.58−6.48 (m, 1H), 6.13−6.08 (m, 1H), 5.75 (d, 1H) 5.63−5.59 (m, 1H), 3.64−3.59 (m, 2H), 2.17−1.81 (m, 6H).
(実施例36)
スキーム36a
窒素下の、無水THF(5ml)中、N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N6−(ピロリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(287mg、0.93mmol)およびトリエチルアミン(0.32ml、2.33mmol)の溶液に、塩化アクリロイル(91μl、1.12mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラム(シリカゲル60、230−400メッシュ、EtOAc中5%MeOH〜EtOAc中10%MeOH)を通して溶出し、2種の生成物を得た。極性の低い方の生成物(MeOH:EtOAc 1:9においてRf=0.24)は、ジアクリル化された類似体であることがわかった。極性の高い方の生成物(MeOH:EtOAc 1:9においてRf=0.14)は、1−(3−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−70)であった。MS(APCI)(M+1)+=362,(M−1)+=360:1H−NMR DMSO−d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.38−7.23 (m, 3H), 6.58−6.48 (m, 1H), 6.13−6.08 (m, 1H), 5.75 (d, 1H) 5.63−5.59 (m, 1H), 3.64−3.59 (m, 2H), 2.17−1.81 (m, 6H).
(実施例36)
スキーム36a
工程1
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N’−ピペリジン−3−イルピリミジン−4,6−ジアミン
工程2
窒素下の、無水THF(7ml)中、N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N6−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(251mg、0.78mmol)およびトリエチルアミン(0.27ml、1.95mmol)の溶液に、塩化アクリロイル(76μl、0.94mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラム(シリカゲル60、230−400メッシュ EtOAc中5%MeOH使用 を通して溶出し、2種の生成物を得た。極性の低い方の生成物(MeOH:EtOAc 1:9においてRf=0.33)は、ジアクリル化された類似体であることがわかった。極性の高い方の生成物(MeOH:EtOAc 1:9においてRf=0.24)は、1−(3−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−71)であった。MS(APCI)(M+1)+=376、(M−1)+=374:1H−NMR DMSO−d6, δ9.15 (br s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.43−7.20 (m, 2H), 7.03−6.48 (m, 3H), 6.26−5.97 (m, 2H), 5.86−5.51 (m, 3H), 3.90−3.66 (m, 2H), 1.98−1.66 (m, 2H), 1.59−1.12 (m, 2H).
(実施例37)
スキーム37a
窒素下の、無水THF(7ml)中、N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N6−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(251mg、0.78mmol)およびトリエチルアミン(0.27ml、1.95mmol)の溶液に、塩化アクリロイル(76μl、0.94mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラム(シリカゲル60、230−400メッシュ EtOAc中5%MeOH使用 を通して溶出し、2種の生成物を得た。極性の低い方の生成物(MeOH:EtOAc 1:9においてRf=0.33)は、ジアクリル化された類似体であることがわかった。極性の高い方の生成物(MeOH:EtOAc 1:9においてRf=0.24)は、1−(3−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−71)であった。MS(APCI)(M+1)+=376、(M−1)+=374:1H−NMR DMSO−d6, δ9.15 (br s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.43−7.20 (m, 2H), 7.03−6.48 (m, 3H), 6.26−5.97 (m, 2H), 5.86−5.51 (m, 3H), 3.90−3.66 (m, 2H), 1.98−1.66 (m, 2H), 1.59−1.12 (m, 2H).
(実施例37)
スキーム37a
工程1
CH2Cl2(16mL)中、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボアルデヒド(1g、6.09mmol)の撹拌溶液に、m−CPBA(4.204g、24.36mmol)を加えた。懸濁液を、50℃で2日間加熱し、室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた抽出物を、減圧下で濃縮し、次いで、NaOHを含むMeOHに溶解した。溶液を、室温で2時間撹拌し、HClで酸性化し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた抽出物を、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、濾過した。DCM溶液を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−オール(0.591g、63%)が赤色を帯びた褐色の油性液体として得られた。
工程2
NMP(1mL)中、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−オール(0.137g、0.90mmol)、Cs2CO3(0.734g、2.25mmol)、CuI(0.02g、10%w/w)およびN2−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(0.29g、0.90mmol)の撹拌混合物を、100℃で16時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、脱塩水にゆっくりと加えた。沈殿した固体を、濾過によって回収し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、石油エーテル/酢酸エチル、7/3)によってさらに精製すると、N2−(6−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(0.088g、29%)が黄色の固体として得られた。
NMP(1mL)中、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−オール(0.137g、0.90mmol)、Cs2CO3(0.734g、2.25mmol)、CuI(0.02g、10%w/w)およびN2−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(0.29g、0.90mmol)の撹拌混合物を、100℃で16時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、脱塩水にゆっくりと加えた。沈殿した固体を、濾過によって回収し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、石油エーテル/酢酸エチル、7/3)によってさらに精製すると、N2−(6−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(0.088g、29%)が黄色の固体として得られた。
工程3
0℃の、NMP(0.8mL)中、N2−(6−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(0.080g、0.23mmol)および炭酸カリウム(0.065g、0.47mmol)の撹拌溶液に、塩化アクリロイル(0.026g、0.29mmol)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を、冷却した10%NaHCO3撹拌溶液に滴加し、0℃で30分間撹拌した。白色の固体を濾過によって単離した。固体を、冷水およびヘキサンで洗浄し、2mLのメタノール/ジクロロメタン(1/1)に溶解した。この溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を冷水(5mL)中に懸濁し、それにEt3Nを加え、それを酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、N−(6−(6−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アクリルアミド(I−95)が明黄色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 4.25 (s, 4H), 5.79 (dd, J = 1.84 & 10.08 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 1.84 & 16.96 Hz, 1H), 6.62−6.72 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.32 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H), 10.47 (s, 1H);LCMS:m/e 392。
0℃の、NMP(0.8mL)中、N2−(6−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(0.080g、0.23mmol)および炭酸カリウム(0.065g、0.47mmol)の撹拌溶液に、塩化アクリロイル(0.026g、0.29mmol)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を、冷却した10%NaHCO3撹拌溶液に滴加し、0℃で30分間撹拌した。白色の固体を濾過によって単離した。固体を、冷水およびヘキサンで洗浄し、2mLのメタノール/ジクロロメタン(1/1)に溶解した。この溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を冷水(5mL)中に懸濁し、それにEt3Nを加え、それを酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、N−(6−(6−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アクリルアミド(I−95)が明黄色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 4.25 (s, 4H), 5.79 (dd, J = 1.84 & 10.08 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 1.84 & 16.96 Hz, 1H), 6.62−6.72 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.32 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H), 10.47 (s, 1H);LCMS:m/e 392。
(実施例38)
N−(3−(6−(4−フェノキシフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(I−97)の合成
N−(3−(6−(4−フェノキシフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(I−97)の合成
工程1
工程2
工程3
(実施例39)
N−(3−(モルホリン−4−カルボニル)−5−(6−(4−フェノキシフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(I−100)の合成
N−(3−(モルホリン−4−カルボニル)−5−(6−(4−フェノキシフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(I−100)の合成
工程1
工程2
工程3
工程4
(実施例40)
3−アクリルアミド−N−(2−メトキシエチル)−5−(6−(4−フェノキシフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド(I−102)の合成
3−アクリルアミド−N−(2−メトキシエチル)−5−(6−(4−フェノキシフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド(I−102)の合成
(実施例41)
N−(3−(6−(4−フェノキシフェニルチオ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(I−103)の合成
N−(3−(6−(4−フェノキシフェニルチオ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(I−103)の合成
工程1
工程2
工程3
(実施例42)
N−(2−モルホリノ−5−(6−(4−フェノキシフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(I−101)の合成
N−(2−モルホリノ−5−(6−(4−フェノキシフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(I−101)の合成
工程−1
工程−2
工程−3
工程−4
(実施例43)
1−(6−(6−(3−クロロフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−104)の合成
(実施例44)
N−(2−モルホリノ−5−(6−(3−クロロフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(I−105)の合成
(実施例45)
N1−(4−(((E)−4−(3−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メトキシフェニルアミノ)−4−オキソブタ−2−エニル)(メチル)アミノ)ブチル)−N5−(15−オキソ−19−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−4,7,10−トリオキサ−14−アザノナデシル)グルタルアミド(I−99)の合成
N1−(4−(((E)−4−(3−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メトキシフェニルアミノ)−4−オキソブタ−2−エニル)(メチル)アミノ)ブチル)−N5−(15−オキソ−19−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−4,7,10−トリオキサ−14−アザノナデシル)グルタルアミド(I−99)の合成
工程−1
N4−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−N6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(1)の調製は、実施例7(Int−G)に記載している。DMF(8mL)中、1(150mg、0.41mmol)の撹拌溶液に、2(137mg、0.83mmol)、HATU(317mg、0.83mmol)およびDIPEA(215mg、1.67mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応完了後(TLCによってモニタリングする)、粗混合物を、水で希釈し、EtOAc(4×100mL)で抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮すると、3(100mg、47.3%)が灰白色の固体として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次の工程に使用した。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.35 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.48 − 7.43 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 − 7.10 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.84 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.33 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H).Mass:m/z 506(M++1)。
工程−2
アセトン(25mL)中、3(300mg、0.59mmol)および4(179mg、0.89mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(163mg、1.88mmol)を室温で加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応完了後(TLCによってモニタリングする)、反応混合物を、水(200mL)で希釈し、EtOAc(7×100mL)で抽出した。有機層を、水(4×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、5(205mg、55.1%)が灰白色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz): δ 9.91 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.47 − 7.41 (m, 1H), 7.30 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.80 − 6.76 (m, 1H), (dt, J = 5.5, 16.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.09 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.93 − 2.87 (m, 2H), 2.29 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.42 − 1.32 (m, 13H).Mass:m/z 628(M++1)。
アセトン(25mL)中、3(300mg、0.59mmol)および4(179mg、0.89mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(163mg、1.88mmol)を室温で加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応完了後(TLCによってモニタリングする)、反応混合物を、水(200mL)で希釈し、EtOAc(7×100mL)で抽出した。有機層を、水(4×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、5(205mg、55.1%)が灰白色の固体として得られた。1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz): δ 9.91 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.47 − 7.41 (m, 1H), 7.30 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.80 − 6.76 (m, 1H), (dt, J = 5.5, 16.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.09 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.93 − 2.87 (m, 2H), 2.29 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.42 − 1.32 (m, 13H).Mass:m/z 628(M++1)。
工程−3
TFA(0.5mL)を、乾燥DCM(1mL)中、5の溶液に加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮すると、6が得られた。残渣を、精製を行わずに次の工程に使用した。
TFA(0.5mL)を、乾燥DCM(1mL)中、5の溶液に加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮すると、6が得られた。残渣を、精製を行わずに次の工程に使用した。
工程−4
工程−3からの残渣6を乾燥DMF(1mL)により希釈し、HOBt(10.2mg)、EDCI(14.5mg)、N−ビオチニル−NH−PEG2−COOH・DIPEA(52.1mg)およびN−メチルモルホリン(23μL)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物をセミ分取HPLC(TFA修飾剤)へそのまま注入し、それによって、白色の固体をTFA塩として得た。1H NMR (DMSO−d6) δppm: 10.2 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.60 (br, 1H), 9.08 (br, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.68 (dd, J = 5.5 & 11.4 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 2.3 & 8.7 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.36 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 4.6 & 7.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 4.6 & 7.8 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.38 (m, 9H), 3.28 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.97 (m, 9H), 2.71 (dd, J = 5.0 & 12.4 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.47 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.95 (m, 6H), 1.1−1.6 (m, 13H);LCMS:m/e 1070.4(M+1)。
工程−3からの残渣6を乾燥DMF(1mL)により希釈し、HOBt(10.2mg)、EDCI(14.5mg)、N−ビオチニル−NH−PEG2−COOH・DIPEA(52.1mg)およびN−メチルモルホリン(23μL)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物をセミ分取HPLC(TFA修飾剤)へそのまま注入し、それによって、白色の固体をTFA塩として得た。1H NMR (DMSO−d6) δppm: 10.2 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.60 (br, 1H), 9.08 (br, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.68 (dd, J = 5.5 & 11.4 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 2.3 & 8.7 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.36 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 4.6 & 7.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 4.6 & 7.8 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.38 (m, 9H), 3.28 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.97 (m, 9H), 2.71 (dd, J = 5.0 & 12.4 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.47 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.95 (m, 6H), 1.1−1.6 (m, 13H);LCMS:m/e 1070.4(M+1)。
下に示すスキームによって、t−ブチル4−(メチルアミノ)ブチルカルバメート(4)を調製した。
工程−1
DCM(100mL)中、4−アミノブタノール(5g、56.0mmol)の撹拌溶液に、Boc無水物(12.2g、56.0mmol)およびTEA(7.7mL、56.0mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応完了後(TLCによってモニタリングする)、反応混合物を、水で希釈し、DCM(3×25mL)で抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、t−ブチル4−ヒドロキシブチルカルバメート(6.0g、56.6%)が無色の粘性液体として得られた。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 4.63 (bs, 1H), 3.72 − 3.60 (m, 2H), 3.23 − 3.08 (m, 2H), 1.99 − 1.50 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
工程−2
DCM(100mL)中、t−ブチル4−ヒドロキシブチルカルバメート(7g、37.0mmol)の撹拌溶液に、TEA(9.35mg、92.5mmol)、続いて、塩化メタンスルホニル(5.09g、44.4mmol)を20分かけて0℃で加えた。反応混合物を室温で18時間さらに撹拌した。反応完了後(TLCによってモニタリングする)、反応混合物を、水(100mL)で希釈し、DCM(3×30mL)で抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、(4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−ブチルメタンスルホネート(5g、52.2%)が明黄色の粘性液体として得られた。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 4.62 (bs, 2H), 4.25 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.85 − 1.70 (m, 2H), 1.78 − 1.54 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
Mass:m/z 168(M++1−Boc)。
DCM(100mL)中、4−アミノブタノール(5g、56.0mmol)の撹拌溶液に、Boc無水物(12.2g、56.0mmol)およびTEA(7.7mL、56.0mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応完了後(TLCによってモニタリングする)、反応混合物を、水で希釈し、DCM(3×25mL)で抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、t−ブチル4−ヒドロキシブチルカルバメート(6.0g、56.6%)が無色の粘性液体として得られた。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 4.63 (bs, 1H), 3.72 − 3.60 (m, 2H), 3.23 − 3.08 (m, 2H), 1.99 − 1.50 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
工程−2
DCM(100mL)中、t−ブチル4−ヒドロキシブチルカルバメート(7g、37.0mmol)の撹拌溶液に、TEA(9.35mg、92.5mmol)、続いて、塩化メタンスルホニル(5.09g、44.4mmol)を20分かけて0℃で加えた。反応混合物を室温で18時間さらに撹拌した。反応完了後(TLCによってモニタリングする)、反応混合物を、水(100mL)で希釈し、DCM(3×30mL)で抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、(4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−ブチルメタンスルホネート(5g、52.2%)が明黄色の粘性液体として得られた。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 4.62 (bs, 2H), 4.25 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.85 − 1.70 (m, 2H), 1.78 − 1.54 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
Mass:m/z 168(M++1−Boc)。
工程−3
エタノール(25mL)中、(4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−ブチルメタンスルホネート(5g、18.7mmol)の撹拌溶液に、メチルアミン(25mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応完了後(TLCによってモニタリングする)、揮発性物質を減圧下(presure)で除去すると、t−ブチル4−(メチルアミノ)ブチルカルバメート(4)(3.4g、89.9%)が無色の粘性液体として得られた。粗化合物を、さらなる精製を行わずに、次の工程に使用した。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 5.15 (bs, 2H), 3.22 − 3.10 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.90 − 1.70 (m, 2H), 1.88 − 1.50 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
(実施例46)
N1−(4−(メチル((E)−4−オキソ−4−(6−(6−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)ブタ−2−エニル)アミノ)ブチル)−N5−(15−オキソ−19−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−4,7,10−トリオキサ−14−アザノナデシル)グルタルアミド(I−116)の調製
エタノール(25mL)中、(4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−ブチルメタンスルホネート(5g、18.7mmol)の撹拌溶液に、メチルアミン(25mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応完了後(TLCによってモニタリングする)、揮発性物質を減圧下(presure)で除去すると、t−ブチル4−(メチルアミノ)ブチルカルバメート(4)(3.4g、89.9%)が無色の粘性液体として得られた。粗化合物を、さらなる精製を行わずに、次の工程に使用した。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 5.15 (bs, 2H), 3.22 − 3.10 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.90 − 1.70 (m, 2H), 1.88 − 1.50 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
(実施例46)
N1−(4−(メチル((E)−4−オキソ−4−(6−(6−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)ブタ−2−エニル)アミノ)ブチル)−N5−(15−オキソ−19−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−4,7,10−トリオキサ−14−アザノナデシル)グルタルアミド(I−116)の調製
(実施例47)
N1−(4−(((E)−4−(3−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニルアミノ)−4−オキソブタ−2−エニル)(メチル)アミノ)ブチル)−N5−(15−オキソ−19−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−4,7,10−トリオキサ−14−アザノナデシル)グルタルアミド(I−117)の調製
N1−(4−(((E)−4−(3−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニルアミノ)−4−オキソブタ−2−エニル)(メチル)アミノ)ブチル)−N5−(15−オキソ−19−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−4,7,10−トリオキサ−14−アザノナデシル)グルタルアミド(I−117)の調製
(実施例48)
N1−(4−(((E)−4−(3−(6−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニルアミノ)−4−オキソブタ−2−エニル)(メチル)アミノ)ブチル)−N5−(15−オキソ−19−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−4,7,10−トリオキサ−14−アザノナデシル)グルタルアミド(I−120)の調製
N1−(4−(((E)−4−(3−(6−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニルアミノ)−4−オキソブタ−2−エニル)(メチル)アミノ)ブチル)−N5−(15−オキソ−19−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−4,7,10−トリオキサ−14−アザノナデシル)グルタルアミド(I−120)の調製
ErbB1(EGFR)、ErbB2、ErbB4、TEC、BTK、ITK、BMXおよびJAK3の阻害剤として提供される化合物の生物活性を測定するために使用されるアッセイを下に記載する。
(実施例49)
バキュロウイルスおよび昆虫細胞を使用するEGFR−WTおよびEGFR C797S変異体のクローニング、発現および精製
(i)EGFR−WTキナーゼドメインおよび変異体キナーゼドメインのサブクローニング
EGFR−WTキナーゼドメインのアミノ酸696〜1022(NM_005228、NP_005219.2)を、pFastHTaベクター(Invitrogen,Carlsbad,CA)のNcoI部位およびHindIII部位にサブクローニングした。EGFR−変異体タンパク質を作製するために、Stratagene QuikChangeキット(Stratagene,Cedar Creek,TX)を使用し、製造業者の使用説明書に従って、797位のシステインをセリンに変えた。
(ii)発現
Blue Sky Biotechの懸濁トランスフェクションプロトコール(Worcester,MA)によって、SF9細胞においてP1バキュロウイルスストックを作製した。SF21昆虫細胞の培養物125ml((10mg/Lゲンタマイシン(Invitrogen,Carlsbad,CA、カタログ番号15710−064)を補給した、SF900I SFM(Invitrogenカタログ番号10902−088)中で増殖させた)において、細胞懸濁液100mL当たりウイルス0.1mLのウイルス量を使用して発現解析を行った。Blue Sky BiotechのInfection Kinetics Monitoringシステム(Worcester,MA)を使用して発現を最適化した。
(iii)精製
感染した昆虫細胞をペレットにした。細胞ペレットを、Blue Sky Biotechの溶解バッファー(Worcester,MA、1X WX;可溶化バッファー、ロイペプチン、ペプスタチン、PMSF、アプロチニンおよびEDTAのプロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する)中に、湿潤細胞ペースト1g当たり10mlの割合で再懸濁した。超音波処理によって細胞を溶解し、溶解物をGSAローターにおいて9,000RPMで30分間遠心分離することによって清澄化した。上清にベッド容量500μlのNiNTA樹脂(Qiagen,Valencia,CA)を加え、一定にかき混ぜながらバッチを2時間結合させた。その物質を空の2mlカラムに重力によって移した。そのカラムを2mLの洗浄バッファー(Blue Sky Biotech、Worcester,MA、1X WX、25mMイミダゾール)で洗浄した。タンパク質を、種々の濃度の1X WX+イミダゾールで溶出した:溶出1:75mMイミダゾール(2画分、1カラム容量);溶出2:150mMイミダゾール(2画分、1カラム容量);溶出3:300mMイミダゾール(2画分、1カラム容量)。すべての溶出画分を、SDS pageと、それに続くクマシー染色およびanti−penta−his抗体(Qiagen,Valencia,CA)を使用するウエスタンブロッティングによって解析した。AcTEVプロテアーゼキット(Invitrogen,Carlsbad,CA、カタログ番号12575−015)を使用し、製造業者の使用説明書に従って、一部の精製タンパク質からカルボキシ末端の6−ヒスチジン「タグ」を除去した。すべてのサンプル(Tev前およびTev後切断)を、上記のように、SDS pageと、それに続くクマシー染色およびウエスタンブロッティングによって解析した。
バキュロウイルスおよび昆虫細胞を使用するEGFR−WTおよびEGFR C797S変異体のクローニング、発現および精製
(i)EGFR−WTキナーゼドメインおよび変異体キナーゼドメインのサブクローニング
EGFR−WTキナーゼドメインのアミノ酸696〜1022(NM_005228、NP_005219.2)を、pFastHTaベクター(Invitrogen,Carlsbad,CA)のNcoI部位およびHindIII部位にサブクローニングした。EGFR−変異体タンパク質を作製するために、Stratagene QuikChangeキット(Stratagene,Cedar Creek,TX)を使用し、製造業者の使用説明書に従って、797位のシステインをセリンに変えた。
(ii)発現
Blue Sky Biotechの懸濁トランスフェクションプロトコール(Worcester,MA)によって、SF9細胞においてP1バキュロウイルスストックを作製した。SF21昆虫細胞の培養物125ml((10mg/Lゲンタマイシン(Invitrogen,Carlsbad,CA、カタログ番号15710−064)を補給した、SF900I SFM(Invitrogenカタログ番号10902−088)中で増殖させた)において、細胞懸濁液100mL当たりウイルス0.1mLのウイルス量を使用して発現解析を行った。Blue Sky BiotechのInfection Kinetics Monitoringシステム(Worcester,MA)を使用して発現を最適化した。
(iii)精製
感染した昆虫細胞をペレットにした。細胞ペレットを、Blue Sky Biotechの溶解バッファー(Worcester,MA、1X WX;可溶化バッファー、ロイペプチン、ペプスタチン、PMSF、アプロチニンおよびEDTAのプロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する)中に、湿潤細胞ペースト1g当たり10mlの割合で再懸濁した。超音波処理によって細胞を溶解し、溶解物をGSAローターにおいて9,000RPMで30分間遠心分離することによって清澄化した。上清にベッド容量500μlのNiNTA樹脂(Qiagen,Valencia,CA)を加え、一定にかき混ぜながらバッチを2時間結合させた。その物質を空の2mlカラムに重力によって移した。そのカラムを2mLの洗浄バッファー(Blue Sky Biotech、Worcester,MA、1X WX、25mMイミダゾール)で洗浄した。タンパク質を、種々の濃度の1X WX+イミダゾールで溶出した:溶出1:75mMイミダゾール(2画分、1カラム容量);溶出2:150mMイミダゾール(2画分、1カラム容量);溶出3:300mMイミダゾール(2画分、1カラム容量)。すべての溶出画分を、SDS pageと、それに続くクマシー染色およびanti−penta−his抗体(Qiagen,Valencia,CA)を使用するウエスタンブロッティングによって解析した。AcTEVプロテアーゼキット(Invitrogen,Carlsbad,CA、カタログ番号12575−015)を使用し、製造業者の使用説明書に従って、一部の精製タンパク質からカルボキシ末端の6−ヒスチジン「タグ」を除去した。すべてのサンプル(Tev前およびTev後切断)を、上記のように、SDS pageと、それに続くクマシー染色およびウエスタンブロッティングによって解析した。
(実施例50)
EGFRの質量分析
EGFR野生型およびEGFR変異体(C797S)を、10倍過剰の化合物I−1と共に1時間および3時間インキュベートした。1μlアリコートのサンプル(総量5〜8μl)を、10μlの0.1%TFAで希釈した後、シナピン酸(0.1%TFA:アセトニトリル 50:50中、10mg/ml)を脱離マトリックスとして使用するMALDIターゲット上に直接、マイクロC4 ZipTip処理した。インタクトな状態での質量測定によって、野生型は名目質量約37557を有し、変異体は少し小さい37500を有すると示される。反応性は、410Daの質量を有する化合物I−1での単一部位の共有結合修飾と一致する質量で現われる新しいピークを有する野生型EGFRでのみ観察された(図8参照)。変異体EGFR(C797S)は3時間後でも有意な反応性を示さず、これにより注目するシステイン、Cys797の修飾が確認された。
EGFRの質量分析
EGFR野生型およびEGFR変異体(C797S)を、10倍過剰の化合物I−1と共に1時間および3時間インキュベートした。1μlアリコートのサンプル(総量5〜8μl)を、10μlの0.1%TFAで希釈した後、シナピン酸(0.1%TFA:アセトニトリル 50:50中、10mg/ml)を脱離マトリックスとして使用するMALDIターゲット上に直接、マイクロC4 ZipTip処理した。インタクトな状態での質量測定によって、野生型は名目質量約37557を有し、変異体は少し小さい37500を有すると示される。反応性は、410Daの質量を有する化合物I−1での単一部位の共有結合修飾と一致する質量で現われる新しいピークを有する野生型EGFRでのみ観察された(図8参照)。変異体EGFR(C797S)は3時間後でも有意な反応性を示さず、これにより注目するシステイン、Cys797の修飾が確認された。
(実施例51)
EGFR(WT)およびEGFR(T790M/L858R)活性酵素に対する有効性評価のためのOmniaアッセイプロトコール
下のプロトコールに、EGFR(WT)酵素およびEGFR(T790M/L858R)酵素の活性型に対する化合物の固有の有効性を測定するための連続読取りキナーゼアッセイを記載する。アッセイプラットフォームの仕組みは、製造供給元(Invitrogen,Carlsbad,CA)により、下のURLのウェブサイトに最もよく記載されている:
http://www.invitrogen.com/content.cfm?pageid=11338 または
http://www.invitrogen.com/site/us/en/home/Products−and−Services/Applications/Drug−Discovery/Target−and−Lead−Identification−and−Validation/KinaseBiology/KB−Misc/Biochemical−Assays/Omnia−Kinase−Assays.html。
EGFR(WT)およびEGFR(T790M/L858R)活性酵素に対する有効性評価のためのOmniaアッセイプロトコール
下のプロトコールに、EGFR(WT)酵素およびEGFR(T790M/L858R)酵素の活性型に対する化合物の固有の有効性を測定するための連続読取りキナーゼアッセイを記載する。アッセイプラットフォームの仕組みは、製造供給元(Invitrogen,Carlsbad,CA)により、下のURLのウェブサイトに最もよく記載されている:
http://www.invitrogen.com/content.cfm?pageid=11338 または
http://www.invitrogen.com/site/us/en/home/Products−and−Services/Applications/Drug−Discovery/Target−and−Lead−Identification−and−Validation/KinaseBiology/KB−Misc/Biochemical−Assays/Omnia−Kinase−Assays.html。
簡潔には、Invitrogen製のEGFR−WT(PV3872)およびBPS Bioscience,San Diego,CA製のEGFR−T790M/L858R(40350)の10Xストック、1.13X ATP(AS001A)および適当なTyr−Soxコンジュゲートペプチド基質(KCZ1001)を、20mM Tris、pH7.5、5mM MgCl2、1mM EGTA、5mM β−グリセロリン酸塩、5%グリセロール(10Xストック、KB002A)および0.2mM DTT(DS001A)からなる1X キナーゼ反応バッファーで調製した。各酵素5μLを、Corning(#3574)384ウェル、白色、ノンバインディングサーフェスマイクロタイタープレート(Corning,NY)で、0.5μL容量の50%DMSOおよび50%DMSOで調製した段階希釈化合物と共に、27℃で30分間プレインキュベートした。キナーゼ反応を、45μLのATP/Tyr−Soxペプチド基質ミックスの添加により開始させ、BioTek(Winooski,VT)のSynergy4プレートリーダーで、30〜90秒毎に60分間、λex360/λem485でモニタリングした。各アッセイの終りに、各ウェルのプログレス曲線を線形反応速度論および適合統計量(R2、95%信頼区間、絶対2乗和)について調べた。各反応の初期速度(0分〜約30分)を、時間(分)に対する相対蛍光単位のプロットの傾きから決定し、次いで、阻害剤濃度に対してプロットし、GraphPad Software(San Diego,CA)のGraphPad Prismで、応答に対するlog[阻害剤]、Variable SlopeモデルからIC5Oを概算した。
EGFR−WTおよびEGFR T790M/L858R修飾体の最適試薬条件は以下である:
[EGFR−WT]=5nM、[ATP]=15mM、[Y12−Sox]=5mM(ATP KMapp 約12mM);および[EGFR−T790M/L858R]=3nM、[ATP]=50mM、[Y12−Sox]=5mM(ATP KMapp 約45mM)。
[EGFR−WT]=5nM、[ATP]=15mM、[Y12−Sox]=5mM(ATP KMapp 約12mM);および[EGFR−T790M/L858R]=3nM、[ATP]=50mM、[Y12−Sox]=5mM(ATP KMapp 約45mM)。
(実施例52)
表7は、EGFR阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は、表5の化合物番号に対応している。「A」と示された活性を有する化合物は、IC50≦10nMを与え;「B」と示された活性を有する化合物は、IC50 10〜100nMを与え;「C」と示された活性を有する化合物は、100〜1000nMのIC50を与え;「D」と示された活性を有する化合物は、1000〜10,000nMのIC50を与え;「E」と示された活性を有する化合物は、IC50≧10,000nMを与えた。
表7は、EGFR阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は、表5の化合物番号に対応している。「A」と示された活性を有する化合物は、IC50≦10nMを与え;「B」と示された活性を有する化合物は、IC50 10〜100nMを与え;「C」と示された活性を有する化合物は、100〜1000nMのIC50を与え;「D」と示された活性を有する化合物は、1000〜10,000nMのIC50を与え;「E」と示された活性を有する化合物は、IC50≧10,000nMを与えた。
表7.EGFR野生型およびEGFR(変異体C797S)阻害データ
EGFR活性についての細胞アッセイ
Fryら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA第95巻、12022〜12027頁、1998年において記載されているものと実質的に同様の方法を用いて、A431ヒト表皮がん細胞において化合物をアッセイした。具体的には、A431ヒト表皮癌細胞を6ウェルプレートにおいて90%コンフルエンスまで増殖させ、次いで、無血清培地で18時間インキュベートした。二連セットの細胞を1μMの指定の化合物で2分間、5分間、10分間、30分間または60分間処理した。細胞を加温した無血清培地で洗浄して化合物を除去し、2時間インキュベートし、再び洗浄し、もう2時間インキュベートし、再び洗浄し、次いで、もう2時間インキュベートし、再び洗浄し、さらに2時間インキュベートし、次いで、100ng/ml EGFで5分間刺激した。抽出物を、Fryらにおいて記載されているように作製した。図1は、化合物I−1のEGFR阻害活性を示している。
Fryらにおいて記載されているものと実質的に同様の方法を使用して、A431ヒト表皮癌細胞において化合物をアッセイした。具体的には、A431ヒト表皮癌細胞を6ウェルプレートにおいて90%コンフルエンスまで増殖させ、次いで、無血清培地で18時間インキュベートした。次いで、細胞を10μM、1μM、0.1μM、0.01μMまたは0.001μMの試験化合物で1時間処理した。次いで、細胞を100ng/ml EGFで5分間刺激し、抽出物をFryらにおいて記載されているように作製した。溶解物から得た20μgの総タンパク質をゲルに添加し、EGFRリン酸化またはp42/p44 Erkリン酸化のいずれかについて、ブロットをプロービングした。
A431細胞における、化合物I−16およびI−17でのEGFRリン酸化およびp42/p44 Erkリン酸化の用量反応阻害が、図3に示されている。A431細胞における、化合物I−19でのEGFRリン酸化およびp42/p44 Erkリン酸化の用量反応阻害が、図4に示されている。A431細胞における、化合物I−1でのEGFRリン酸化の用量反応阻害をその「可逆性対照」化合物(IR−3)と比較したものが、図5に示されている。
(実施例54)
EGFR活性についての洗い流し実験
A431ヒト表皮癌細胞を6ウェルプレートにおいて’90%コンフルエンスまで増殖させ、次いで、無血清培地で18時間インキュベートした。二連セットの細胞を1μMの指定の化合物で1時間処理した。次いで、1セットの細胞を100ng/ml EGFで5分間刺激し、記載されているように抽出物を作製した。もう1セットの細胞を加温した化合物不含培地で洗浄して化合物を除去し、2時間インキュベートし、再び洗浄し、もう2時間インキュベートし、再び洗浄し、次いで、もう2時間インキュベートし、再び洗浄し、さらに2時間インキュベートし、次いで、EGFで刺激した。この実験の結果は、図6に示されており、この図より、化合物I−1は「洗い流し」後も酵素阻害を維持したのに対し、その「可逆性対照」化合物(IR−3)は実験で洗い流され、それによって、再活性化された酵素活性がもたらされたことがわかる。
EGFR活性についての洗い流し実験
A431ヒト表皮癌細胞を6ウェルプレートにおいて’90%コンフルエンスまで増殖させ、次いで、無血清培地で18時間インキュベートした。二連セットの細胞を1μMの指定の化合物で1時間処理した。次いで、1セットの細胞を100ng/ml EGFで5分間刺激し、記載されているように抽出物を作製した。もう1セットの細胞を加温した化合物不含培地で洗浄して化合物を除去し、2時間インキュベートし、再び洗浄し、もう2時間インキュベートし、再び洗浄し、次いで、もう2時間インキュベートし、再び洗浄し、さらに2時間インキュベートし、次いで、EGFで刺激した。この実験の結果は、図6に示されており、この図より、化合物I−1は「洗い流し」後も酵素阻害を維持したのに対し、その「可逆性対照」化合物(IR−3)は実験で洗い流され、それによって、再活性化された酵素活性がもたらされたことがわかる。
(実施例55)
ErbB4の質量分析
ErbB4キナーゼドメイン(Upstate)を、タンパク質に対して10倍過剰の化合物I−1で、化合物と共に90分間インキュベートした。1μlアリコートのサンプル(総量4.24μl)を、10μlの0.1%TFAで希釈した後、シナピン酸(0.1%TFA:アセトニトリル 50:50中、10mg/ml)を脱離マトリックスとして使用するMALDIターゲット上に直接、マイクロC4 ZipTip処理した。インタクトなタンパク質の質量測定のために、機器(Shimadzu Axima TOF2)を較正するために使用されるミオグロビン標準品に対して遅延引き出し設定値16,952を使用して、機器をリニアモードに設定した。
ErbB4の質量分析
ErbB4キナーゼドメイン(Upstate)を、タンパク質に対して10倍過剰の化合物I−1で、化合物と共に90分間インキュベートした。1μlアリコートのサンプル(総量4.24μl)を、10μlの0.1%TFAで希釈した後、シナピン酸(0.1%TFA:アセトニトリル 50:50中、10mg/ml)を脱離マトリックスとして使用するMALDIターゲット上に直接、マイクロC4 ZipTip処理した。インタクトなタンパク質の質量測定のために、機器(Shimadzu Axima TOF2)を較正するために使用されるミオグロビン標準品に対して遅延引き出し設定値16,952を使用して、機器をリニアモードに設定した。
インタクトなErbB4タンパク質は、MH+ 35850で現われ、対応するシナピン酸(マトリックス)付加物は約200Da大きく現われる。化合物I−1(Mw 410Da)の化学量論的組込み(stochiometric incorporation)によって、およそ410Da大きい新しい質量ピーク(MH+ 36260)が発生した。これは、図7に示されるように、化合物I−1によるErbB4の共有結合修飾と一致する。
(実施例56)
ErbB1、ErbB2および/またはErbB4キナーゼの阻害
Invitrogen Corp(Invitrogen Corporation,1600 Faraday Avenue,Carlsbad,California,CA;http://www.invitrogen.com/downloads/Z−LYTE_Brochure_1205.pdf)によって記載されている方法と実質的に同様に、Z’−LYTE(商標)生化学アッセイ手順または同様の生化学アッセイを使用して、本発明の化合物をErbB1、ErbB2および/またはErbB4のうち1種または複数の阻害剤としてアッセイした。Z’−LYTE(商標)生化学アッセイは、蛍光ベースの結合酵素フォーマットを採用し、タンパク質分解切断に対するリン酸化されたペプチドとリン酸化されていないペプチドの感受性の違いに基づくものである。
ErbB1、ErbB2および/またはErbB4キナーゼの阻害
Invitrogen Corp(Invitrogen Corporation,1600 Faraday Avenue,Carlsbad,California,CA;http://www.invitrogen.com/downloads/Z−LYTE_Brochure_1205.pdf)によって記載されている方法と実質的に同様に、Z’−LYTE(商標)生化学アッセイ手順または同様の生化学アッセイを使用して、本発明の化合物をErbB1、ErbB2および/またはErbB4のうち1種または複数の阻害剤としてアッセイした。Z’−LYTE(商標)生化学アッセイは、蛍光ベースの結合酵素フォーマットを採用し、タンパク質分解切断に対するリン酸化されたペプチドとリン酸化されていないペプチドの感受性の違いに基づくものである。
(実施例57)
表8は、ErbB阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は、表5の化合物番号に対応している。
表8は、ErbB阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は、表5の化合物番号に対応している。
表8.ErbB1、ErbB2および/またはErbB4阻害データ
TECキナーゼの質量分析
トリプシン消化の前に、TECキナーゼ(45pmol;Invitrogen)を10倍の(I−13)(450pmol)と共に3時間インキュベートした。化合物のインキュベーション後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用した。(I−13)を添加しなかった対照サンプル(45pmol)も調製した。トリプシン消化のために、5μlアリコート(7.5pmol)を、15μlの0.1%TFAで希釈した後、αシアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸(0.1%TFA:アセトニトリル 50:50中、5mg/ml)をマトリックスとして使用するMALDIターゲット上に直接、マイクロC18 ZipTip処理した。
図11に示されるように、修飾されると予想されたペプチド(GCLLNFLR)は、MH+ 1358.65ですぐにはっきりとわかった。これは、付加物質量423.17を有する化合物I−13が、ペプチドの質量935.51に加えられる場合に予想される質量である。ペプチドはまた、MH+ 992.56でヨードアセトアミド(Iodacetamide)により修飾された対照サンプルにおいても完全にはっきりとわかった。興味深いことに、化合物I−13と反応させた消化物ではヨードアセトアミド修飾されたペプチドははっきりとわからず、これは反応が完了したことを示す。任意のその他の修飾されたペプチドの痕跡はなかった。
化合物I−13の痕跡は、スペクトルの低質量範囲においてMH+ 424.20で観察された。424.20ピークのフラグメント化スペクトルは、1358.65の修飾されたペプチドのPSDスペクトルにおいて明らかな多くの特徴的なフラグメントを示した(図11参照)。
化合物I−13で修飾されたペプチドの存在をさらに確認するために、MH+ 1358.65のペプチドをPSD(MS/MS)分析に付した。ホモサピエンデータベース(homosapien database)との相関分析によって、I−13によって修飾された正確なペプチドを同定した。
機器:
トリプシン消化のために、遅延引き出し設定値2200を用い、機器をリフレクトロンモードに設定した。較正は、Laser Biolabs Pep Mix標準品(1046.54、1296.69、1672.92、2093.09、2465.20)を使用して行った。CID/PSD分析のために、カーソルを使用してペプチドを選択してイオンゲートのタイミングを設定し、レーザー出力を約20%高めてフラグメント化を起こし、CIDのための衝突ガスとしてHeを使用した。フラグメントの較正は、カーブドフィールドリフレクトロンのためのP14Rフラグメンテーション較正を使用して行った。
機器:
トリプシン消化のために、遅延引き出し設定値2200を用い、機器をリフレクトロンモードに設定した。較正は、Laser Biolabs Pep Mix標準品(1046.54、1296.69、1672.92、2093.09、2465.20)を使用して行った。CID/PSD分析のために、カーソルを使用してペプチドを選択してイオンゲートのタイミングを設定し、レーザー出力を約20%高めてフラグメント化を起こし、CIDのための衝突ガスとしてHeを使用した。フラグメントの較正は、カーブドフィールドリフレクトロンのためのP14Rフラグメンテーション較正を使用して行った。
(実施例59)
BTKに対する有効性評価のためのOmniaアッセイプロトコール
上の実施例25において記載したものと実質的に同様に、BTKに対する有効性評価のためのOmniaアッセイプロトコールを行う、ただし、修飾されたBTKの最適試薬条件は以下である:
[BTK]=5nM、[ATP]=40mM、[Y5−Sox]=10mM(ATP KMapp 約36mM)。
BTKに対する有効性評価のためのOmniaアッセイプロトコール
上の実施例25において記載したものと実質的に同様に、BTKに対する有効性評価のためのOmniaアッセイプロトコールを行う、ただし、修飾されたBTKの最適試薬条件は以下である:
[BTK]=5nM、[ATP]=40mM、[Y5−Sox]=10mM(ATP KMapp 約36mM)。
(実施例60)
表9は、BTK阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は、表5の化合物番号に対応している。「A」と示された活性を有する化合物は、IC50≦10nMを与え;「B」と示された活性を有する化合物は、IC50 10〜100nMを与え;「C」と示された活性を有する化合物は、100〜1000nMのIC50を与え;「D」と示された活性を有する化合物は、1000〜10,000nMのIC50を与え;「E」と示された活性を有する化合物は、IC50≧10,000nMを与えた。
表9は、BTK阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は、表5の化合物番号に対応している。「A」と示された活性を有する化合物は、IC50≦10nMを与え;「B」と示された活性を有する化合物は、IC50 10〜100nMを与え;「C」と示された活性を有する化合物は、100〜1000nMのIC50を与え;「D」と示された活性を有する化合物は、1000〜10,000nMのIC50を与え;「E」と示された活性を有する化合物は、IC50≧10,000nMを与えた。
表9.BTK阻害データ
BTK Ramos細胞アッセイ
Ramosヒトバーキットリンパ腫細胞において、化合物I−13および(I−52)をアッセイした。Ramos細胞を、T225フラスコにおいて懸濁状態で増殖させ、遠沈し、50mL無血清培地中に再懸濁し、1時間インキュベートした。無血清培地中のRamos細胞に化合物を終濃度1μM、0.1μM、0.01μMまたは0.001μMに加えた。Ramos細胞を、化合物と共に1時間インキュベートし、再び洗浄し、100μl 無血清培地中に再懸濁した。次いで、細胞を、1μgのヤギF(ab’)2抗ヒトIgMで刺激し、氷上で10分間インキュベートし、B細胞受容体シグナル伝達経路を活性化した。10分後、細胞をPBSで1回洗浄し、次いで、Invitrogen Cell Extraction bufferを用いて氷上で溶解した。溶解物から得た総タンパク質16μgをゲルに添加し、BTK基質 PLCγ2のリン酸化について、ブロットをプロービングした。1μMでは、I−13は、Ramos細胞におけるBTKシグナル伝達の85%阻害を示し、(I−52)は、50%阻害を示した。I−13によるBTKシグナル伝達のさらなる用量反応阻害が、図9に示されている。
表10は、Ramos細胞における、選択された化合物の阻害データを提供する。化合物番号は、表5の化合物番号に対応している。「A」と示された活性を有する化合物は、IC50≦10nMを与え;「B」と示された活性を有する化合物は、10〜100nMのIC50を与え;「C」と示された活性を有する化合物は、100〜1000nMのIC50を与え;「D」と示された活性を有する化合物は、IC50 ≧1000nMを与えた。
表10.BTK Ramos細胞阻害データ
BTK活性についてのRamos細胞を用いた洗い流し実験
Ramos細胞をRPMI培地+1%グルタミン中、37℃で1時間血清飢餓状態にした。飢餓後、Ramos細胞を、無血清RPMI培地で希釈した100nM化合物で1時間処理した。化合物処理後、培地を除去し、細胞を化合物不含培地で洗浄した。続いて、Ramos細胞を2時間おきに洗浄し、新しい化合物不含培地中に再懸濁した。指定の時点で細胞を回収し、1μg 抗ヒトIgM(Southern Biotechカタログ番号2022−01)で10分間、氷上で処理してBCRシグナル伝達を誘発し、次いで、PBSで洗浄した。次いで、Ramos細胞を、Rocheコンプリートプロテアーゼインヒビタータブレット(Roche 11697498001)およびホスファターゼインヒビター(Roche 04 906 837 001)を補給したCell Extraction Buffer(Invitrogen FNN0011)で溶解し、総タンパク質18μgの溶解物を各レーンに添加した。BTKキナーゼ活性の阻害は、その基質(PLCγ2)のリン酸化を、Cell Signaling Technologiesカタログ番号3871のリン酸化特異的抗体を用いたウエスタンブロットにより測定することによってアッセイした。図10は、洗い流し実験における0時間、4時間、6時間および8時間の時点での化合物I−13の結果を示している。図10で示されるように、化合物I−13は、BTKの阻害を8時間維持する。
表11は、Ramos洗い流しアッセイにおける、選択された化合物のデータを提供する。
表11.BTK洗い流しデータ
BTKの質量分析
インタクトなBTKを、タンパク質に対して10倍過剰の化合物I−63またはI−66で1時間インキュベートした。アリコート(2μl)のサンプルを、10μlの0.1%TFAで希釈した後、シナピン酸(0.1%TFA:アセトニトリル 20:80中、10mg/ml)を脱離マトリックスとして使用するMALDIターゲット上に直接、マイクロC4 ZipTip処理した。質量分析のトレースが図12および図13に示されている。図12および図13の上のパネルは、インタクトなBTKタンパク質の質量スペクトルのトレースを示している(m/z 81,169Da)。図12および図13において、それぞれ、下のパネルは、BTKを化合物I−63(mw 424.5)または化合物I−66(mw 425.5)と共にインキュベートした場合の質量スペクトルのトレースを示している。図12の下のパネルの質量中心の質量(m/z 81,593kDa)は、約424Daの正のシフトを示し、これは化合物I−63によるBTKの完全な修飾を示す。図13の下のパネルの質量中心の質量(m/z 81,593kDa)は、約407Daの正のシフトを示し、これは化合物I−66によるBTKの完全に修飾を示す。
(実施例64)
ITKキナーゼの活性型に対する有効性評価のためのOmniaアッセイプロトコール
本実施例では、上の実施例10に記載される、ITK酵素の活性型に対する化合物の固有の有効性を測定するための連続読取りキナーゼアッセイを記載する。ただし、修飾されたITKの最適試薬条件は以下である:
[ITK]=10nM、[ATP]=25μM、[Y6−Sox]=10μM(ATP KMapp=33μM)。
ITKキナーゼの活性型に対する有効性評価のためのOmniaアッセイプロトコール
本実施例では、上の実施例10に記載される、ITK酵素の活性型に対する化合物の固有の有効性を測定するための連続読取りキナーゼアッセイを記載する。ただし、修飾されたITKの最適試薬条件は以下である:
[ITK]=10nM、[ATP]=25μM、[Y6−Sox]=10μM(ATP KMapp=33μM)。
(実施例65)
表12は、ITK阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は、表5の化合物番号に対応している。「A」と示された活性を有する化合物は、IC50≦10nMを与え;「B」と示された活性を有する化合物は、IC50 10〜100nMを与え;「C」と示された活性を有する化合物は、100〜1000nMのIC50を与え;「D」と示された活性を有する化合物は、1000〜10,000nMのIC50を与え;「E」と示された活性を有する化合物は、IC50≧10,000nMを与えた。
表12は、ITK阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は、表5の化合物番号に対応している。「A」と示された活性を有する化合物は、IC50≦10nMを与え;「B」と示された活性を有する化合物は、IC50 10〜100nMを与え;「C」と示された活性を有する化合物は、100〜1000nMのIC50を与え;「D」と示された活性を有する化合物は、1000〜10,000nMのIC50を与え;「E」と示された活性を有する化合物は、IC50≧10,000nMを与えた。
表12.ITK阻害データ
BMXキナーゼの活性型に対する有効性評価のためのOmniaアッセイプロトコール
本実施例では、上の実施例10に記載される、BMX酵素の活性型に対する化合物の固有の有効性を測定するための連続読取りキナーゼアッセイを記載する。ただし、修飾されたBMXの最適試薬条件は以下である:
[BMX]=2.5nM、[ATP]=100μM、[Y5−Sox]=7.5μM(ATP KMapp=107μM)。
(実施例67)
表13は、BMX阻害アッセイにおける、本発明の選択した化合物の活性を示す。化合物番号は、表5の化合物番号に対応している。「A」と示された活性を有する化合物は、IC50≦10nMを与え;「B」と示された活性を有する化合物は、IC50 10〜100nMを与え;「C」と示された活性を有する化合物は、100〜1000nMのIC50を与え;「D」と示された活性を有する化合物は、1000〜10,000nMのIC50を与え;および「E」と示された活性を有する化合物は、IC50≧10,000nMを与えた。
表13は、BMX阻害アッセイにおける、本発明の選択した化合物の活性を示す。化合物番号は、表5の化合物番号に対応している。「A」と示された活性を有する化合物は、IC50≦10nMを与え;「B」と示された活性を有する化合物は、IC50 10〜100nMを与え;「C」と示された活性を有する化合物は、100〜1000nMのIC50を与え;「D」と示された活性を有する化合物は、1000〜10,000nMのIC50を与え;および「E」と示された活性を有する化合物は、IC50≧10,000nMを与えた。
表13.BMX阻害データ
Janus−3キナーゼ(JAK3)の活性型に対する有効性評価のためのOmniaアッセイプロトコール:
上の実施例25において記載したものと実質的に同様に、JAK3に対する有効性評価のためのOmniaアッセイプロトコールを行う。ただし、修飾されたJAK3の最適試薬条件は以下である:
[JAK3]=5nM、[ATP]=5μM、[Y12−Sox]=5μM(ATP KMapp 約5μM)。
(実施例69)
表14は、JAK3阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は、表5の化合物番号に対応している。「A」と示された活性を有する化合物は、IC50≦10nMを与え;「B」と示された活性を有する化合物は、IC50 10〜100nMを与え;「C」と示された活性を有する化合物は、100〜1000nMのIC50を与え;「D」と示された活性を有する化合物は、1000〜10,000nMのIC50を与え;および「E」と示された活性を有する化合物は、IC50≧10,000nMを与えた。
表14は、JAK3阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は、表5の化合物番号に対応している。「A」と示された活性を有する化合物は、IC50≦10nMを与え;「B」と示された活性を有する化合物は、IC50 10〜100nMを与え;「C」と示された活性を有する化合物は、100〜1000nMのIC50を与え;「D」と示された活性を有する化合物は、1000〜10,000nMのIC50を与え;および「E」と示された活性を有する化合物は、IC50≧10,000nMを与えた。
表14.JAK3阻害データ
ErbB占有率の測定
共有結合阻害剤で事前処理したまたは事前処理しないErbB発現細胞(例えば、in vivoで増殖したA431ヒト表皮癌溶解物またはSKOV3卵巣がん腫瘍細胞)から得たタンパク質サンプルを、共有結合性プローブ化合物と共に1時間インキュベートする。標的−共有結合性プローブ複合体を、ストレプトアビジンビーズを使用してまたはErbB標的を認識する抗体を使用して捕捉する。捕捉されたタンパク質をSDS−PAGEによって分離し、相補的アプローチ、すなわち、ストレパトアビジン(strepatavidin)を用いて捕捉された複合体に対する抗ErbB抗体または抗ErbB抗体を使用して捕捉された複合体に対するストレプトアビジンを使用してウエスタンブロットによって解析する。共有結合性プローブと結合している標的の量を定量し、総ErbBタンパク質量と比較して、共有結合薬物によって占有される標的の割合を決定する。
本発明のいくつかの実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために改変し得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として表された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることは理解されよう。
Claims (39)
- 請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容されるアジュバント、担体またはビヒクルとを含む組成物。
- さらなる治療薬と組み合わせた、請求項2に記載の組成物。
- 前記さらなる治療薬が化学療法薬である、請求項3に記載の組成物。
- 患者において、または生体サンプルにおいて、ErbB1、ErbB2、ErbB3もしくはErbB4またはそれらの変異体のうち1種または複数の活性を阻害する方法であって、前記患者に請求項1に記載の化合物を投与するステップまたは前記生体サンプルを請求項1に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
- 前記ErbB1、ErbB2もしくはErbB4またはそれらの変異体のうち1種または複数の活性が、不可逆的に阻害される、請求項5に記載の方法。
- ErbB1のCys797、ErbB2のCys805またはErbB4のCys803を共有結合によって修飾することによって、前記ErbB1、ErbB2もしくはErbB4またはそれらの変異体のうち1種または複数の活性が、不可逆的に阻害される、請求項5に記載の方法。
- ErbB1媒介性、ErbB2媒介性、ErbB3媒介性またはErbB4媒介性障害を、治療を必要とする患者において治療する方法であって、前記患者に請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
- 前記障害が、乳がん、膠芽腫、肺がん、頭頸部のがん、結腸直腸がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、扁平上皮癌、唾液腺癌、卵巣癌または膵臓がんから選択される癌腫である、請求項8に記載の方法。
- 前記障害が、神経線維腫症I型(NF1)シュワン細胞新生物、神経線維腫症II型(NF2)シュワン細胞新生物(例えば、MPNSTの)またはシュワン腫から選択される、請求項8に記載の方法。
- 患者において、または生体サンプルにおいて、1種または複数のTEC−キナーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に請求項1に記載の化合物を投与するステップまたは前記生体サンプルを請求項1に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
- 前記TEC−キナーゼまたはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項11に記載の方法。
- 前記TEC−キナーゼが、TEC、ITKまたはBMXのうち1種または複数から選択される、請求項12に記載の方法。
- TECのCys449、ITKのCys442またはBMXのCys496を共有結合によって修飾することによって、前記TEC、ITKまたはBMXの活性のうち1種または複数が、不可逆的に阻害される、請求項13に記載の方法。
- TEC−キナーゼ媒介性障害を、治療を必要とする患者において治療する方法であって、前記患者に請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
- 前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、過剰増殖性疾患、免疫学的に媒介される疾患、気道の疾患、骨および関節の疾患、皮膚障害、胃腸障害、全身疾患または同種移植片拒絶である、請求項15に記載の方法。
- 患者において、または生体サンプルにおいて、BTKまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に請求項1に記載の化合物を投与するステップまたは前記生体サンプルを請求項1に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
- 前記BTKまたはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項17に記載の方法。
- BTKのCys481を共有結合によって修飾することによって、前記BTKまたはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項18に記載の方法。
- BTK媒介性障害を、治療を必要とする患者において治療する方法であって、前記患者に請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
- 前記障害が、自己免疫疾患、異種免疫疾患、炎症性疾患、がん、骨および関節の疾患または血栓塞栓性障害である、請求項20に記載の方法。
- 前記障害が、関節リウマチ、多発性硬化症、B細胞慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、骨粗しょう症、過敏性腸症候群、クローン病、狼瘡または腎移植と関連する障害から選択される、請求項21に記載の方法。
- 患者において、または生体サンプルにおいて、JAK3またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に請求項1に記載の化合物を投与するステップまたは前記生体サンプルを請求項1に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
- 前記JAK3またはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項23に記載の方法。
- JAK3のCys909を共有結合によって修飾することによって、前記JAK3またはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項24に記載の方法。
- JAK3媒介性障害を、治療を必要とする患者において治療する方法であって、前記患者に請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
- 前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、神経変性障害、固形悪性腫瘍または血液系悪性腫瘍から選択される、請求項26に記載の方法。
- 式V:
環Aは、フェニル、8〜10員の二環式部分不飽和もしくはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり;
環Bは、フェニルであるか、N、OもしくはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、N、OもしくはSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和複素環式環またはN、OもしくはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、8〜10員の二環式部分不飽和もしくはアリール環であり;
R1’は、二価の弾頭基であり;
Ryは、水素、ハロゲン、CN、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり;
Wは、Wの1つのメチレン単位が、−NR2−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)SO2−、−SO2N(R2)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−によって場合により置き換えられていてもよい、二価のC1〜3アルキレン鎖であり;
R2は、水素もしくは場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族であるか、または
R2および環A上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、4〜6員の飽和環を形成するか、または
R2およびRyは、その間にある原子と一緒になって、4〜7員の炭素環式環を形成し;
mは、0〜4であり;
各Rxは、−R、ハロゲン、−OR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRSO2Rもしくは−N(R)2から独立に選択されるか;または
RxおよびR1は、その間にある原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、5〜7員の飽和、部分不飽和またはアリール環を形成し、ここで、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、CNまたはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されており;
各R基は独立に、水素であるか、またはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり、
Tは、二価のテザー部分であり;
Rtは、検出可能な部分である]
で示される化合物。 - 式VIまたはVII:
環Aは、フェニル、8〜10員の二環式部分不飽和もしくはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり;
環Bは、フェニルであるか、N、OもしくはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、N、OもしくはSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和複素環式環またはN、OもしくはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、8〜10員の二環式部分不飽和もしくはアリール環であり;
R1は、弾頭基であり;
Ryは、水素、ハロゲン、CN、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり;
Wは、Wの1つのメチレン単位が、−NR2−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)SO2−、−SO2N(R2)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−によって場合により置き換えられていてもよい、二価のC1〜3アルキレン鎖であり;
R2は、水素もしくは場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族であるか、または
R2および環A上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、4〜6員の飽和環を形成するか、または
R2およびRyは、その間にある原子と一緒になって、4〜7員の炭素環式環を形成し;
mは、0〜4であり;
各Rxは、−R、ハロゲン、−OR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRSO2Rもしくは−N(R)2から独立に選択されるか;または
RxおよびR1は、その間にある原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、5〜7員の飽和、部分不飽和またはアリール環を形成し、ここで、前記環は、弾頭基およびオキソ、ハロゲン、CNまたはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されており;
各R基は独立に、水素であるか、またはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり、
Tは、二価のテザー部分であり;
Rtは、検出可能な部分である]
で示される化合物。 - Rtがビオチンである、請求項28または29に記載の化合物。
- Rtが、ビオチンスルホキシドである、請求項28または29に記載の化合物。
- Rtが放射性同位元素である、請求項28または29に記載の化合物。
- Rtが蛍光標識である、請求項28または29に記載の化合物。
- (a)式I:
環Aは、フェニル、8〜10員の二環式部分不飽和もしくはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり;
環Bは、フェニルであるか、N、OもしくはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、N、OもしくはSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和複素環式環またはN、OもしくはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、8〜10員の二環式部分不飽和もしくはアリール環であり;
R1は、弾頭基であり;
Ryは、水素、ハロゲン、CN、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり;
Wは、Wの1つのメチレン単位が、−NR2−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)SO2−、−SO2N(R2)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−によって場合により置き換えられていてもよい、二価のC1〜3アルキレン鎖であり;
R2は、水素もしくは場合により置換されていてもよいC1〜6脂肪族であるか、または
R2および環A上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、4〜6員の飽和環を形成するか、または
R2およびRyは、その間にある原子と一緒になって、4〜7員の炭素環式環を形成し;
mは、0〜4であり;
各Rxは、−R、ハロゲン、−OR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRSO2Rもしくは−N(R)2から独立に選択されるか;または
RxおよびR1は、その間にある原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、5〜7員の飽和、部分不飽和またはアリール環を形成し、ここで、前記環は、弾頭基およびオキソ、ハロゲン、CNまたはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されており;
各R基は独立に、水素であるか、またはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基である]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の少なくとも1用量を投与された患者から得た、1種または複数の組織、細胞種またはその溶解物を提供するステップと、
(b)前記の組織、細胞種またはその溶解物を、検出可能な部分にテザーされた、式Iの化合物と接触させて、プローブ化合物を形成し、前記の組織、細胞種またはその溶解物中に存在する少なくとも1種のプロテインキナーゼを共有結合によって修飾するステップと、
(c)前記プローブ化合物によって共有結合によって修飾された前記プロテインキナーゼの量を測定して、前記の式Iの化合物による前記プロテインキナーゼの占有率を、前記プローブ化合物による前記プロテインキナーゼの占有率と比較して決定するステップと
を含む方法。 - 前記プロテインキナーゼの占有率を高めるために、前記式Iの化合物の前記用量を調整するステップをさらに含む、請求項36に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼの占有率を低下させるために、前記式Iの化合物の前記用量を調整するステップをさらに含む、請求項36に記載の方法。
- 前記測定するステップが、以下:フローサイトメトリー、ウエスタンブロットまたはELISAのうち1種によって実施される、請求項36に記載の方法。
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