NO325280B1 - Pyrimidin-derivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av sykdommer - Google Patents

Pyrimidin-derivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av sykdommer Download PDF

Info

Publication number
NO325280B1
NO325280B1 NO20030146A NO20030146A NO325280B1 NO 325280 B1 NO325280 B1 NO 325280B1 NO 20030146 A NO20030146 A NO 20030146A NO 20030146 A NO20030146 A NO 20030146A NO 325280 B1 NO325280 B1 NO 325280B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
sulfamoyl
formula
group
optionally
compound
Prior art date
Application number
NO20030146A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20030146D0 (no
NO20030146L (no
Inventor
Andrew Peter Thomas
Nicholas John Newcombe
David William Heaton
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20030146D0 publication Critical patent/NO20030146D0/no
Publication of NO20030146L publication Critical patent/NO20030146L/no
Publication of NO325280B1 publication Critical patent/NO325280B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

KJEMISKE FORBINDELSER
Oppfinnelsen angår pyrimidin-derivater eller farmasøytisk akseptable salter derav, som har celle-cyklus-hemmende aktivitet og følgelig er anvendelige for sin anti-celle-proliferasjons- (så som anti-kreft) aktivitet. Oppfinnelsen angår også fremgansmåter for fremstilling av nevnte pyrimidinderivater, farmasøytiske preparater inneholdende dem og anvendelse av dem ved fremstilling av medikamenter som kan anvendes til å gi en anti-celle-proliferasjonseffekt i varmblodige dyr så som mennesker.
En familie av intracellulære proteiner betegnet cycliner spiller en sentral rolle i cellecyklusen. Syntesen og nedbrytningen av cycliner blir nøye kontrollert slik at deres ekspresjonsnivå fluktuerer under cellecyklusen. Cycliner binder til cyclin-avhengige serin/treonin-kinaser (CDK'er) og denne assosiering er essensiell for CDK(så som CDK1, CDK2, CDK4 og/eller CDK6)aktivitet innenfor cellen. Selv om de nøyaktige detaljer om hvorledes hver av disse faktorer kombineres for å regulere CDK-aktivitet er dårlig forstått, bestemmer balansen mellom de to hvorvidt cellen vil gjennomgå cellecyklusen eller ikke.
Den nyere sammenflytning av oncogen- og tumorsuppressorgen-forskning har identifisert regulering av inngang i cellecyklusen som et nøkkelkontrollpunkt for mitogenese i tumorer. Videre synes CDK'er å være nedstrøms for flere oncogen-signaliseringsveier. Feilregulering av CDK-aktivitet ved oppregulering av cycliner og/eller delesjon av endogene inhibitorer synes å være en viktig forbindelse mellom mitogene signaliseringsveier og proliferasjon av tumorceller.
Følgelig har det vært kjent at en inhibitor for cellecykluskinaser, spesielt inhibitorer av CDK2, CDK4 og/eller CDK6 (som virker på henholdsvis S-fasen, Gl-S- og Gl-S-fasen) burde være av verdi som en selektiv inhibitor for celleproliferasjon, så som vekst av pattedyr-kreftceller.
Foreliggende oppfinnelse er basert på den oppdagelsen at visse pyrimidinforbindelser overraskende hemmer virkningene av cellecykluskinaser som viser selektivitet for CDK2, CDK4 og CDK6 og har således anti-celle-proliferasjonsegenskaper. Slike egenskaper er forventet å være av verdi ved behandling av sykdomstilstander forbundet med avvikende cellecykler og celleproliferasjon så som kreft (faste tumorer og leukemier), fibroproliferative og differensiative lidelser, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposi's sarkom, haemangioma, akutte og kroniske nefropatier, aterom, aterosklerose, arteriell restenose, autoimmunsykdommer, akutt og kronisk inflammasjon, bensykdommer og okulære sykdommer med retinal kar-
proliferasjon.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I):
hvor:
R<1> er halogen;
p er 0-1;
R<2> er sulfamoyl eller en gruppe B-E-;
q er 0-2, hvor betydningene av R2 kan være like eller forskjellige; og hvor p + q = 1-5;
R<3> er hydrogen eller Ci^alkyl, hvor R<3> eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere M;
R<4> er Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl eller Ca-scykloalkyl, hvor R<4> eventuelt kan være substituert med én eller flere M;
eller R og R sammen med nitrogenet som de er bundet til danner en heterocyklisk ring eventuelt substituert på karbon med én eller flere M, hvor nevnte heterocykliske ring er en mettet, delvis mettet eller fullstendig umettet, mono- eller bicyklisk ring inneholdende 4-12 atomer, hvorav ett atom er nitrogenatomet hvortil R3 og R<4> er bundet, og de andre atomer er enten alle karbonatomer, eller de er karbonatomer og 1-3 heteroatomer valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, hvor en -CH2- gruppe eventuelt kan være erstattet med en -C(O)-, et ringnitrogenatom eventuelt kan ha en Ci-6alkylgruppe og danne en kvaternær forbindelse, eller et ringnitrogen- og/eller et ringsvovelatom eventuelt kan være oksidert til å danne et N-og /eller et S-oksyd; og hvor, hvis nevnte heterocykliske ring inneholder en -NH-gruppe, kan dette nitrogen eventuelt være substituert med en gruppe valgt fra Q;
B er valgt fra Ci.6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3.8cykloalkyl, C3.gcykloalkylCi-6alkyl, fenylCi^alkyl eller (heterocyklisk gruppe)Ci-6alkyl, hvor B eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor, hvis nevnte heterocyklisk gruppe inneholder en -NH-gruppe, kan dette nitrogen eventuelt være substituert med en gruppe valgt fra G;
E er -N(R<a>)C(0)-, -S(0)r-, eller -N(R<a>)S02-, hvor Ra er hydrogen eller Ci.6alkyl, og r er 2;
D er uavhengig valgt fra halogen, cyano, hydroksy, amino, Ci^alkyl, Ci-6alkoksy, AHCi.6alkyl)amino, MA^-(Ci.6alkyl)2amino, Ci.6alkanoylamino og Ci.6alkylS(0)a hvor a er 0 eller 2, hvor D eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere V;
M uavhengig er valgt fra halogen, cyano, hydroksy, Ci^alkyl, Ci-6alkoksy, 7V,iV-(Ci.6alkyl)2amino, Ci.6alkoksykarbonyl, C3_gcykloalkyl eller en heterocyklisk gruppe, hvor M eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere P;
P, X og V er uavhengig valgt fra hydroksy, metyl, metoksy og dimetylamino; og
G, Q og T er uavhengig valgt fra Ci.4alkyl, C|.4alkylsulfonyl og Ci.4alkoksykarbonyl, hvor Q og eventuelt kan være uavhengig substituert på karbon med én eller flere X;
hvor en "heterocyklisk gruppe" er en mettet, delvis mettet eller umettet, mono- eller bicyklisk ring inneholdende 5 eller 6 atomer hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan, hvis det ikke på annen måte er spesifisert, være karbon- eller nitrogen-bundet, hvor en -CH2- gruppe eventuelt kan være erstattet med en -C(O)-, og et ringsvovelatom eventuelt kan være oksidert for å danne S-oksydene;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I denne beskrivelsen omfatter betegnelsen "alkyl" både lineære og forgrenede alkylgrupper, men referanser til individuelle alkylgrupper så som "propyl" er spesifikke for bare den lineære versjon. For eksempel omfatter "Ci-6alkyl" Ci^alkyl, Cualkyl, propyl, isopropyl og f-butyl. Imidlertid er referanser til individuelle alkylgrupper så som 'propyl' spesifikke for bare den rettkjedete versjon, og referanser til individuelle forgrenede alkylgrupper så som 'isopropyl' er spesifikke bare for den forgrenete versjon. En lignende regel gjelder for andre rester, for eksempel omfatter "fenylCi-6alkyl" fenylCi^alkyl, benzyl, 1-fenyletyl og 2-fenyletyl. Betegnelsen "halogen" angir fluor, klor, brom og jod.
Hvor eventuelle substituenter er valgt fra "én eller flere" grupper skal det forstås at denne definisjonen omfatter alle substituenter som er valgt fra én av de spesifiserte grupper, eller substituentene er valgt fra to eller flere av de spesifiserte grupper.
En "heterocyklisk gruppe" er en mettet, delvis mettet eller umettet, mono- eller bicyklisk ring inneholdende 4-12 atomer hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan, hvis det ikke på annen måte er spesifisert, være karbon- eller nitrogen-bundet, hvor en -CH2- gruppe eventuelt kan være erstattet med en -C(O)-, et ringnitrogenatom kan eventuelt ha en C|.6alkylgruppe og danne en kvaternær forbindelse eller et ringnitrogen- og/eller -svovelatom eventuelt kan være oksidert for å danne N-oksydet og eller S-oksydene. Eksempler og egnete betydninger av betegnelsen "heterocyklisk gruppe" er morfolino, piperidyl, pyridyl, pyranyl, pyrrolyl, isotiazolyl, indolyl, kinolyl, tienyl, 1,3-benzodioksolyl, tiadiazolyl, piperazinyl, tiazolidinyl, pyrrolidinyl, tiomorfolino, pyrrolinyl, homopiperazinyl, 3,5-dioksapiperidinyl, tetrahydropyranyl, imidazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, isoksazolyl, iV-metylpyrrolyl, 4-pyridon, 1-isokinolon, 2-pyrrolidon, 4- tiazolidon, pyridin-iV-oksid og kinolin-iV-oksid. Fortrinnsvis er en "heterocyklisk gruppe" en mettet, delvis mettet eller umettet, mono eller bicyklisk ring inneholdende 5 eller 6 atomer hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, det kan, hvis det ikke på annen måte er spesifisert, være karbon- eller nitrogen-bundet, en -CH2- gruppe kan eventuelt være erstattet med en -C(O)- og et ringsvovelatom kan være eventuelt oksidert for å danne 5- oksydene. I et annet aspekt er fortrinnsvis en "heterocyklisk gruppe" en mettet, delvis mettet eller umettet, monocyklisk ring inneholdende 5 eller 6 atomer, hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, det kan, hvis det ikke på annen måte er spesifisert, være karbon- eller nitrogen-bundet, en -CH2-gruppe kan eventuelt være erstattet av en -C(O)-, og et ringsvovelatom kan eventuelt være oksidert for å danne S-oksydene. Mer foretrukket er en "heterocyklisk gruppe" tetrahydrofuryl, pyridyl, pyrrolidinonyl, morfolino, imidazolyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl. Spesielt er en "heterocyklisk gruppe" tetrahydrofuryl eller morfolino. I et annet aspekt ved oppfinnelsen er spesielt en "heterocyklisk gruppe" morfolino, tetrahydrofuryl, piperidinyl, pyridyl, imidazolyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, triazolyl, dioksanyl og dioksolanyl.
Hvor "R3 og R<4> sammen med nitrogenet som de er bundet til danner en heterocyklisk ring" er nevnte "heterocykliske ring" en mettet, delvis mettet eller fullstendig umettet, mono-eller bicyklisk ring inneholdende 4-12 atomer, hvorav ett atom er nitrogenatomet hvortil R<3 >og R<4> er bundet, og de andre atomer er enten alle karbonatomer, eller de er karbonatomer og 1-3 heteroatomer valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, hvor en -CH2- gruppe eventuelt kan være erstattet med en -C(O)-, et ringnitrogenatom eventuelt kan ha en Ci.6alkylgruppe og danne en kvaternær forbindelse, eller et ringnitrogen- og/eller en ringsvovelatom kan eventuelt være oksidert til å danne et N- og /eller en S-oksyd. Det vil forstås at når R<3> og R<4 >sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en "heterocyklisk ring", er dette nitrogenatom ikke kvaternisert, dvs. en nøytral forbindelse blir dannet. Eksempler og egnete betydninger av betegnelsen "heterocyklisk gruppe" er azetidinyl, morfolino, piperidyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, tiomorfolino, pyrrolinyl, homopiperazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl og triazolyl. Fortrinnsvis er "heterocyklisk gruppe" morfolino. I et annet aspekt av oppfinnelsen er fortrinnsvis "heterocyklisk gruppe" morfolino, piperidino, pyrrolidin-l-yl eller piperazin-l-yl.
Et eksempel på "C|.6alkanoyloksy" er acetoksy. Eksempler på "Ci_6alkoksykarbonyl" omfatter Ci.4alkoksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n- og f-butoksykarbonyl. Eksempler på "Ci-galkoksy" omfatter metoksy, etoksy og propoksy. Eksempler på "Ci_6alkanoylamino" omfatter formamido, acetamido og propionylamino. Eksempler på "Ci-6alkylS(0)a hvor a er 0 til 2" omfatter Ci.4alkylsulfonyl, metyltio, etyltio, metylsulfinyl, etylsulfinyl, mesyl og etylsulfonyl. Eksempler på "Ci-6alkylS(0)r hvor r er 1 til 2" omfatter metylsulfinyl, etylsulfinyl, mesyl og etylsulfonyl. Eksempler på "Ci.6alkanoyl" omfatter Ci.4alkanoyl, propionyl og acetyl. Eksempler på 'W-Ci-6alkylamino" omfatter metylamino og etylamino. Eksempler på "Ar,Ar-(Ci.6alkyl)2amino" omfatter di-N-metylamino, di-CiV-et<y>Oamino og N-etyl-N-metylamino. Eksempler på "C2-6alkenyl" er vinyl, allyl og 1-propenyl. Eksempler på "C2-6alkynyl" er etynyl, 1-propynyl og 2-propynyl. Eksempler på 'W-CCi-ealky^sulfamoyl" er AKmetytysulfamoyl og AKety^sulfamoyl. Eksempler på
'W-(Ci.6alkyl)2Sulfamoyl" er A^,A^-(dimetyl)sulfamoyl og iV-(metyl)-iV-(etyl)sulfamoyl.
Eksempler på 'W-(Ci-6alkyl)karbamoyl" er Af-(Ci.4alkyl)karbamoyl, metylaminokarbonyl og etylaminokarbonyl. Eksempler på 'W,A^-(Ci.6alkyl)2karbamoyl" er A/,A7-(Ci.4alkyl)2karbamoyl, dimetylaminokarbonyl og metyletylaminokarbonyl. Eksempler på "C3-8cykloalkyl" er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopropyl og cykloheksyl. Eksempler på "(heterocyklisk gruppe)-Ci-6alkyl" omfatter pyridylmetyl, 3-morfolinopropyl og 2-pyrimid-2-yletyl. Eksempler på "C3.gcykloalkylCi-6alkyl" er cyklopropyletyl, cyklobutylmetyl, 2-cyklopropylpropyl og cykloheksyletyl.
Et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er for eksempel et syreaddisjonssalt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er tilstrekkelig basisk, for eksempel et syreaddisjonssalt med for eksempel en uorganisk eller organisk syre, for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre. I tillegg er et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er tilstrekkelig surt et alkalimetallsalt, for eksempel et natrium- eller kaliumsalt, et jordalkalimetallsalt, for eksempel et kalsium- eller magnesiumsalt, et ammoniumsalt eller et salt med en organisk base som gir et fysiologisk akseptabelt kation, for eksempel et salt med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin.
Forbindelsene med formel (I) kan administreres i form av et prodrug som brytes ned i menneske- eller dyrekroppen, hvilket gir en forbindelse med formel (I). Eksempler på prodrugs omfatter in vivo hydrolyserbare estere av en forbindelse med formel (I).
En in vivo hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel (I) inneholdende en karboksy- eller hydroksygruppe er for eksempel en farmasøytisk akseptabel ester som blir hydrolysert i menneske- eller dyrekroppen til å gi stamsyren eller -alkoholen. Egnete farmasøytisk akseptable estere for karboksy omfatter Ci.6alkoksymetylestere, for eksempel metoksymetyl, Ci.6alkanoyloksymetylestere, for eksempel pivaloyloksymetyl, ftalidylestere, C3.8cykloalkoksykarbonyloksyCi-6alkylestere for eksempel 1-cykloheksylkarbonyloksyetyl; l,3-dioksolen-2-onylmetylestere, foreksempel 5-metyl-l,3-dioksolen-2-onylmetyl; og Ci-6alkoksykarbonyloksyetylestere, for eksempel 1-metoksykarbonyloksyetyl og kan dannes på hvilken som helst karboksygruppe i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
En in vivo hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel (I) inneholdende en hydroksygruppe omfatter uorganiske estere så som fosfatestere og a-acyloksyalkyletere og beslektede forbindelser som er et resultat av in vivo hydrolysenedbrytning av esteren, hvilket gir stamhydroksygruppen. Eksempler på a-acyloksyalkyletere omfatter acetoksymetoksy og 2,2-dimetylpropionyloksy-metoksy. Et utvalg av in vivo hydrolyserbare esterdannende grupper for hydroksy omfatter alkanoyl, benzoyl, fenylacetyl og substituert benzoyl og fenylacetyl, alkoksykarbonyl (hvilket gir alkylkarbonatestere), dialkylkarbamoyl og AHdialkylaminoetyyt-N-alkylkarbamoyl (hvilket gir karbamater), dialkylaminoacetyl og karboksyacetyl. Eksempler på substituenter på benzoyl omfatter morfolino og piperazin-l-yl bundet fra et ringnitrogenatom via en metylengruppe til 3- eller 4- stillingen i benzoylringen.
Noen forbindelser med formel (I) kan ha chirale sentere og/eller geometrisk isomere sentre (E- og Z- isomerer), og det skal forstås at oppfinnelsen omfatter alle slike optiske, diastereoisomerer og geometriske isomerer som har CDK-hemmende aktivitet.
Oppfinnelsen angår hvilken som helst og alle tautomere former av forbindelsene med formel (I) som har CDK-hemmende aktivitet.
Det skal også forstås at visse forbindelser med formel (I) kan foreligge i solvatisert så vel som usolvatiserte former så som for eksempel hydratiserte former. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter alle slike solvatiserte former som har CDK-hemmende aktivitet.
Foretrukne betydninger av R<1>, R<2>, R3, R4, p og q er som følger. Slike betydninger kan anvendes hvor det passer med hvilken som helst av definisjonene, krav eller utførelsesformer definert ovenfor eller nedenfor.
I ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse er R<1> fluor eller klor.
I ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis p 0.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er fortrinnsvis p 1.
Fortrinnsvis når p er 1; er R<1> meta til aminogruppen i anilinet med formel (I).
Fortrinnsvis er R<2> sulfamoyl eller en gruppe B-E-, hvor
B er valgt fra Ci.6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl eller (heterocyklisk gruppe)Ci.6alkyl, hvor B eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor, hvis, nevnte heterocykliske gruppe inneholder en -NH-gruppe, kan eventuelt dette nitrogen være substituert med en gruppe valgt fra G; hvor en "heterocyklisk gruppe" er en mettet, delvis mettet eller umettet, mono- eller bicyklisk ring inneholdende 5 eller 6 atomer hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan, hvis det ikke på annen måte er spesifisert, være karbon- eller nitrogen-bundet, hvor en -CH2- gruppe eventuelt kan være erstattet med en -C(O)-, og et ringsvovelatom eventuelt kan være oksidert for å danne S-oksydene;
E er -S(0)r- eller -N(R<a>)S02-, hvor Ra er hydrogen eller C^alkyl, og r er 2;
D er uavhengig valgt fra halogen, cyano, hydroksy, amino, Ci.6alkyl, Ci-6alkoksy, AKCi-6alkyl)amino, A^AKCi-galkyl^amino, Ci_6alkanoylamino og Ci.6alkylS(0)a hvor a er 0 eller 2, hvor D eventuelt kan være substituert på karbon med en gruppe valgt fra V;
V er valgt fra hydroksy og dimetylamino; og
G er valgt fra Ci^alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et annet aspekt av oppfinnelsen er mer foretrukket R<2> sulfamoyl eller en gruppe
B-E-;
B er valgt fra metyl, etyl, propyl, butyl, 2,2-dimetylpropyl, pentyl, allyl, 2-propynyl, pyrrolidin-2-ylmetyl, pyrid-3-ylmetyl, l,4-dioksan-2-ylmetyl, pyrid-2-ylmetyl, 2-morfolinoetyl, 2-l,3,4-triaziol-2-yletyl, 2-piperidinoetyl, 2-pyrid-2-yletyl, 2-pyrid-4-yletyl, 2- pyrrolidin-l-yletyl, 2-imidazol-4-yletyl, 3-imidazol-l-ylpropyl, 3-morfolinopropyl, 3- piperidinopropyl eller tetrahydrofur-2-ylmetyl, hvor B eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor, hvis nevnte heterocykliske gruppe inneholder en -NH-gruppe, kan dette nitrogen eventuelt være substituert med en gruppe valgt fra G;
E er -S(0)r- eller -N(R<a>)S02-, hvor Ra er hydrogen eller Ci.6alkyl, og r er 2;
D uavhengig er valgt fra fluor, cyano, hydroksy, amino, metyl, metoksy, etoksy, isopropylamino, dimetylamino, dietylamino, acetamido, etyltio og mesyl, hvor D eventuelt kan være substituert på karbon med en gruppe valgt fra V;
V er valgt fra hydroksy og dimetylamino; og
G er valgt fra etyl.
I et annet aspekt av oppfinnelsen er spesielt R2 sulfamoyl, mesyl, etylsulfonyl, 2-etoksyetylsulfonyl, propylsulfonyl, 3-isopropylaminopropylsulfonyl, 4-isopropylaminobutylsulfonyl, A^-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl, AHpyrid-3-ylmetyl)sulfamoyl, A^-(pyrid-2-ylmetyl)sulfamoyl, AT-(1,4-dioksan-2-ylmetyl)sulfamoyl, Af-(metyl)sulfamoyl, A^-(2-metoksyetyl)sulfamoyl, AK2-etyltioetyl)sulfamoyl, A/-(2-morfolinoetyl)sulfamoyl, A^-(2-piperidinoetyl)sulfamoyl, A^-(2-pyrid-2-yletyl)sulfamoyl, A^-(2-pyrrolidin-l-yletyl)sulfamoyl, A^-(2-imidazol-4-yletyl)sulfamoyl, A7-(2-isopropylaminoetyl)sulfamoyl, Ar-(2-mes<y>let<y>l)sulfamoyl, AT-[2-(2-hydroksyetoksy)etyl] sulfamoyl, N-[2-(l-etylpyrrolidin-2-yl)etyl]sulfamoyl, A^-(2-pyrid-2-yletyl)sulfamoyl, A^-(2-dietylaminoetyl)sulfamoyl, Ar-(2-pyrid-4-yletyl)sulfamoyl, A7-(2-acetamidoetyl)sulfamoyl, A7-(2-dimet<y>laminoet<y>l)sulfamoyl, A^-[2-(5-metyl-l,3,4-triazol-2-yl)etyl]sulfamoyl, Ar-(2-hydroksyetyl)sulfamoyl, A^-(2-cyanoetyl)sulfamoyl, AT-(2-dietylaminoetyl)-A?-(metyl)sulfamoyl, Ar-(2-metoksyetyl)-A^-(metyl)sulfamoyl, AT-(2,2,2-trifluoretyl)sulfamoyl, AT-(3-hydroksy-2,2-dimetylpropyl)sulfamoyl, AK3-isopropylaminopropyl)sulfamoyl, A^-(3-metoksypropyl)sulfamoyl, A^-(3-imidazol-l-ylpropyl)sulfamoyl, A7-(2-hydroksy-3-aminopropyl)sulfamoyl, A^-(3-hydroksypropyl)sulfamoyl, Af-(3-etoksypropyl)sulfamoyl, A^-[3-(2-dimetylaminoetyl)propyl]sulfamoyl, AK3-morfolinopropyl)sulfamoyl, A/-(2-hydroksypropyl)sulfamoyl, Af-(2-hydroksy-3-piperidinopropyl)sulfamoyl, A^-(3-piperidinopropyl)-A^-(metyl)sulfamoyl, A^-(2-hydroksybutyl)sulfamoyl, A^-(pentyl)sulfamoyl, A^-(5-hydroksypentyl)sulfamoyl, ^-(allyOsulfamoyl eller AT-(2-propynyl)sulfamoyl.
Fortrinnsvis er E -NHSO2-.
I et annet aspekt av oppfinnelsen er fortrinnsvis E -NHS02-, -N(Me)S02- eller -S02-. Fortrinnsvis er q 0 eller 1.
I ett aspekt av foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis q 0.
I et annet aspekt av oppfinnelsen er fortrinnsvis q 1.
I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis q 2, hvor betydningene av R kan være like eller forskjellige.
Fortrinnsvis p + q = 1 eller 2.
Mer foretrukket p + q = 1.
Fortrinnsvis når q er 1, sitter R meta eller para til aminogruppen i anilinet med formel
(I)-
Mer foretrukket når q er 1, sitter R2 para til aminogruppen i anilinet med formel (I).
Mer foretrukket er R hydrogen eller Ci.6alkyl, hvor nevnte Ci-6alkyl eventuelt kan være substituert med én eller flere M; og
R<4> er Ci_6alkyl eller C2-6alkenyl, hvor nevnte Ci^alkyl eller C2-6alkenyl eventuelt kan være substituert med én eller flere M;
eller R3 og R4 sammen med nitrogenet som de er bundet til danner en heterocyklisk ring, hvor
M uavhengig er valgt fra halogen, cyano, Ci_6alkoksy, Ci-6alkoksykarbonyl eller en heterocyklisk gruppe.
Spesielt er R3 hydrogen eller Ci^alkyl; og
R4 er Ci^alkyl eller C2-4alkenyl, hvor nevnte Ci_4alkyl eller C2.4alkenyl eventuelt kan være substituert med én eller flere M;
eller R3 og R4 sammen med nitrogenet som de er bundet til danner morfolino, hvor
M uavhengig er valgt fra fluor, cyano, metoksy, etoksy, etoksykarbonyl eller morfolino.
Mer spesielt danner R3 og R<4> sammen med nitrogenet som de er bundet til morfolino, i-butylamino, etylamino, 2-fluoretylamino, 3-etoksypropylamino, butylamino, (iV-metyl)allylamino, (N-metyl)etoksykarbonylmetylamino, (Af-metyl)-2-cyanoetylamino, AT,A^dietylamino, (Af-metyl)-2-metoksyetylamino, 2,2,2-trifluroetylamino, Af,Af-di-(2-cyanoetyl)ainino eller 3-morfolinopropylamino.
I et annet aspekt av oppfinnelsen er fortrinnsvis R<3> hydrogen eller Ci^alkyl, hvor R<3 >eventuelt kan være substituert med én eller flere M; og
R<4> er Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl eller C3_gcykloalkyl, hvor R4 eventuelt kan være substituert med én eller flere M;
eller R3 og R4 sammen med nitrogenet som de er bundet til danner en heterocyklisk ring eventuelt substituert på karbon med én eller flere M, hvor, hvis nevnte heterocykliske
ring inneholder en -NH-gruppe, kan dette nitrogen eventuelt være substituert med en gruppe valgt fra Q;
M uavhengig er valgt fra halogen, cyano, hydroksy, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, N,iV-(C|.6alkyl)2amino, Ci-6alkoksykarbonyl, C3-8cykloalkyl eller en heterocyklisk gruppe, hvor M eventuelt kan være substituert på karbon med en gruppe valgt fra P;
P og X uavhengig er valgt fra hydroksy og metoksy; og
Q er valgt fra C^alkyl, Ci.4alkylsulfonyl eller C|.4alkoksykarbonyl, hvor G eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere X.
I et annet aspekt av oppfinnelsen er mer foretrukket R<3> hydrogen, metyl eller etyl, hvor R eventuelt kan være substituert med én eller flere M; og
R<4> er metyl, etyl, butyl, isobutyl, propyl, allyl, 2-propynyl, cyklopropyl eller cykloheksyl, hvor R<4> kan eventuelt være substituert med én eller flere M;
eller R3 og R<4> sammen med nitrogenet som de er bundet til danner morfolino, piperidino, pyrrolidin-l-yl eller piperazin-l-yl eventuelt substituert på karbon med én eller flere M, hvor nevnte piperazin-l-yl eventuelt kan være substituert på nitrogen med en gruppe valgt fra Q;
M uavhengig er valgt fra fluor, cyano, hydroksy, metyl, metoksy, etoksy, dimetylamino, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, butoksykarbonyl, cyklopropyl, tetrahydrofuryl, pyridyl, imidazolyl, dioksolanyl eller morfolino, hvor M eventuelt kan være substituert på karbon med en gruppe valgt fra P;
P og X uavhengig er valgt fra hydroksy og metoksy; og
Q er valgt fra metyl, etyl, isopropyl, etylsulfonyl eller etoksykarbonyl, hvor G kan eventuelt være substituert på karbon med én eller flere X.
Spesielt danner R3 og R4 sammen med nitrogenet som de er bundet til isobutylamino, etylamino, 2-fluoretylamino, 3-etoksypropylamino, butylamino, 2,2,2-trifluoretylamino, 3-morfolinopropylamino, cyklopropylamino, cyklopropylmetylamino, cykloheksylamino, tetrahydrofur-2-ylmetyl, 2-dimetylaminoetylamino, cyanometylamino, pyrid-3-ylmetylamino, butoksykarbonylmetylamino, 2-(metoksykarbonyl)etylamino, 2-hydroksyetylamino, metylamino, 2-propynylamino, 2-metoksyetylamino, 2-imidazol-4-yletylamino, 2-(2-hydroksyetoksy)etylamino, 2,3-dihydroksypropylamino, 2,2-dimetyldioksolan-4-yl-metylamino, propylamino, iV-metyl-A/-allylamino, AT-metyl-A^-etoksykarbonylmetylamino, ALmetyl-A^-(2-cyanoetyl)amino, dietylamino, A^-metyl-Ar<->(2-metoksyetyl)amino, bis-(2-cyanoetyl)amino, iV-etyl-iV-cykloheksylamino, A^-metyl-A/-(2,2,2-trifluoretyl)amino, N-metyl-A^-propynyOamino, morfolino, 2,6-dimetylmorfolino, 3,5-dimetylpiperidino, piperidino, 4-(2-metoksyetyl)piperazin-l-yl, 4-metylpiperazin-l-yl, 4-isopropylpiperazin-l-yl, 4-etylsulfonylpiperazin-1 -yl, 4-etoksykarbonylpiperazin-1 -yl, 4-(2-hydroksyetyl)piperazin-1-yl og 3-hydroksypyrrolidin-l-yl.
Derfor tilveiebringes i ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I) som vist ovenfor hvor: p er 0;
R er sulfamoyl eller en gruppe B-E-, hvor
B er valgt fra Ci^alkyl eller (heterocyklisk gruppe)C|.6alkyl, hvor nevnte Ci^alkyl eller (heterocyklisk gruppe)Ci_6alkyl eventuelt er substituert på karbon med én eller flere D;
E er -N(R<a>)S02-, hvor Ra er hydrogen;
D uavhengig er valgt fra hydroksy eller AHCw6alkyl)amino;
qer 1;
R3 er hydrogen eller Ci-6alkyl, hvor nevnte Ci^alkyl eventuelt kan være substituert med én eller flere M; og
R<4> er Ci-6alkyl eller C2-6alkenyl, hvor nevnte C^alkyl eller C2-6alkenyl eventuelt kan være substituert med én eller flere M;
eller R<3> og R<4> sammen med nitrogenet som de er bundet til danner en heterocyklisk ring, hvor
M uavhengig er valgt fra halogen, cyano, Ci_6alkoksy, Ci-6alkoksykarbonyl eller en heterocyklisk gruppe;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Derfor tilveiebringes i et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I) som vist ovenfor hvor: perO;
R2 er sulfamoyl, A^-(3-hydroksy-2,2-dimetylpropyl)sulfamoyl, AT-(3-(iV-isopropylamino)propyl)sulfamoyl eller Ar<->(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl;
qer 1;
R3 og R<4> sammen med nitrogenet som de er bundet til danner morfolino, i-butylamino, etylamino, 2-fluoretylamino, 3-etoksypropylamino, butylamino, (Af-metyljallylamino, (A^-metyl)etoksykarbonylmetylamino, (N-metyl)-2-cyanoetylamino, iV.Af-dietylamino, (N-metyl)-2-metoksyetylamino, 2,2,2-trifluroetylamino, A</>,A^-di-(2-cyanoetyl)amino eller 3-morfolinopropylamino;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Derfor tilveiebringes i et annet videre aspekt av foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I) (som vist ovenfor), hvor: p er 0;
I et annet aspekt av oppfinnelsen er fortrinnsvis R<2> sulfamoyl eller en gruppe B-E-;
B er valgt fra Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl eller (heterocyklisk gruppe)Ci-6alkyl, hvor B eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor, hvis nevnte heterocyklisk gruppe inneholder en -NH-gruppe, kan dette nitrogen eventuelt være substituert med en gruppe valgt fra G;
E er -S(0)r- eller -N(R<a>)S02-, hvor Ra er hydrogen eller Ci.6alkyl, og r er 2;
D uavhengig er valgt fra halogen, cyano, hydroksy, amino, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, 7V-(Ci-6alkyl)amino, A/,A<r->(Ci-6alkyl)2amino, Ci-6alkanoylamino og Ci-6alkylS(0)a hvor a er 0 eller 2, hvor D kan eventuelt være substituert på karbon med en gruppe valgt fra V;
V er valgt fra hydroksy og dimetylamino;
G er valgt fra Ci^alkyl;
qer 1;
R er hydrogen eller Ci^alkyl, hvor R eventuelt kan være substituert med én eller flere M; og
R<4> er Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl eller C3.gcykloalkyl, hvor R<4> kan eventuelt være substituert med én eller flere M;
eller R3 og R<4> sammen med nitrogenet som de er bundet til danner en heterocyklisk ring eventuelt substituert på karbon med én eller flere M, hvor, hvis nevnte heterocykliske ring inneholder en -NH-gruppe, kan dette nitrogen eventuelt være substituert med en gruppe valgt fra Q;
M uavhengig er valgt fra halogen, cyano, hydroksy, Ci^alkyl, Ci-6alkoksy, N,AHCi-6alkyl)2amino, Ci.6alkoksykarbonyl, C3-8cykloalkyl eller en heterocyklisk gruppe, hvor M kan eventuelt være substituert på karbon med en gruppe valgt fra P;
P og X uavhengig er valgt fra hydroksy og metoksy;
Q er valgt fra Ci^alkyl, Ci^alkylsulfonyl eller Ci^alkoksykarbonyl, hvor G eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere X;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Derfor tilveiebringes i et ytterligere videre aspekt av foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I) (som vist ovenfor), hvor: p er 0;
R<2> er sulfamoyl eller en gruppe B-E-;
B er valgt fra metyl, etyl, propyl, butyl, 2,2-dimetylpropyl, pentyl, allyl, 2-propynyl, pyrrolidin-2-ylmetyl, pyrid-3-ylmetyl, l,4-dioksan-2-ylmetyl, pyrid-2-ylmetyl, 2-morfolinoetyl, 2-l,3,4-triaziol-2-yletyl, 2-piperidinoetyl, 2-pyrid-2-yletyl, 2-pyrid-4-yletyl, 2- pyrrolidin-l-yletyl, 2-imidazol-4-yletyl, 3-imidazol-l-ylpropyl, 3-morfolinopropyl, 3- piperidinopropyl eller tetrahydrofur-2-ylmetyl, hvor B kan eventuelt være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor, hvis nevnte heterocyklisk gruppe inneholder en -NH-gruppe, kan dette nitrogen eventuelt være substituert med en gruppe valgt fra G;
E er -S(0)r- eller -N(R<a>)S02-, hvor Ra er hydrogen eller Ci.6alkyl og r er 2;
D uavhengig er valgt fra fluor, cyano, hydroksy, amino, metyl, metoksy, etoksy, isopropylamino, dimetylamino, dietylamino, acetamido, etyltio og mesyl, hvor D eventuelt kan være substituert på karbon med en gruppe valgt fra V;
V er valgt fra hydroksy og dimetylamino;
G er valgt fra etyl;
qer 1;
R er hydrogen, metyl eller etyl, hvor R kan eventuelt være substituert med én eller flere M; og
R<4> er metyl, etyl, butyl, isobutyl, propyl, allyl, 2-propynyl, cyklopropyl eller cykloheksyl, hvor R<4> kan eventuelt være substituert med én eller flere M;
eller R3 og R4 sammen med nitrogenet som de er bundet til danner morfolino, piperidino, pyrrolidin-l-yl eller piperazin-l-yl eventuelt substituert på karbon med én eller flere M, hvor nevnte piperazin-l-yl eventuelt kan være substituert på nitrogen med en gruppe valgt fra Q;
M er uavhengig valgt fra fluor, cyano, hydroksy, metyl, metoksy, etoksy, dimetylamino, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, butoksykarbonyl, cyklopropyl, tetrahydrofuryl, pyridyl, imidazolyl, dioksolanyl eller morfolino, hvor M eventuelt kan være substituert på karbon med en gruppe valgt fra P;
P og X uavhengig er valgt fra hydroksy og metoksy; og
Q er valgt fra metyl, etyl, isopropyl, etylsulfonyl eller etoksykarbonyl, hvor G eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere X;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Derfor tilveiebringes i et annet ytterligere videre aspekt av foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I) (som vist ovenfor), hvor: perO;
R er sulfamoyl, mesyl, etylsulfonyl, 2-etoksyetylsulfonyl, propylsulfonyl, 3-isopropylaminopropylsulfonyl, 4-isopropylaminobutylsulfonyl,
A^tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl, AKpyrid-3-ylmetyl)sulfamoyl, AKpyrid-2-ylmetyl)sulfamoyl, iV-(l,4-dioksan-2-ylmetyl)sulfamoyl, A^-(metyl)sulfamoyl, A^-(2-metoksyetyl)sulfamoyl, A/-(2-etyltioetyl)sulfamoyl, Ar-(2-morfolinoetyl)sulfamoyl, A^-(2-piperidinoetyl)sulfamoyl, iV-(2-pyrid-2-yletyl)sulfamoyl, AT-(2-pyrrolidin-l-yletyl)sulfamoyl, Af-(2-imidazol-4-yletyl)sulfamoyl, AT-(2-isopropylaminoetyl)sulfamoyl, A?<->(2-mesyletyl)sulfamoyl, AT-[2-(2-hydroksyetoksy)etyl]sulfamoyl, N-[2-(l-etylpyrrolidin-2-yl)etyl]sulfamoyl, Af-(2-pyrid-2-yletyl)sulfamoyl, A^-(2-dietylaminoetyl)sulfamoyl,
Af-(2-pyrid-4-yletyl)sulfamoyl, A^-(2-acetamidoetyl)sulfamoyl,
A^-(2-dimetylaminoetyl)sulfamoyl, A^-2-[(5-metyl-l,3,4-triazol-2-yl)etyl]sulfamoyl, iV-(2-hydroksyetyl)sulfamoyl, A^-(2-cyanoetyl)sulfamoyl,
A^-(2-dietylaminoetyl)-A^-(metyl)sulfamoyl, AA-(2-metoksyetyl)-A^-(metyl)sulfamoyl, A;-(2,2,2-trifluoretyl)sulfamoyl, A^-(3-hydroksy-2,2-dimetylpropyl)sulfamoyl, AH3-isopropylaminopropyl)sulfamoyl, iV-(3-metoksypropyl)sulfamoyl, A^-(3-imidazol-l-ylpropyl)sulfamoyl, A^-(2-hydroksy-3-aminopropyl)sulfamoyl, iV-(3-hydroksypropyl)sulfamoyl, Af-(3-etoksypropyl)sulfamoyl, A7-[3-(2-dimetylaminoetyl)propyl]sulfamoyl, iV-(3-morfolinopropyl)sulfamoyl, A^-(2-hydroksypropyl)sulfamoyl, Ar-(2-hydroksy-3-piperidinopropyl)sulfamoyl, AT-(3-piperidinopropyl)-A^-(metyl)sulfamoyl, A^-(2-hydroksybutyl)sulfamoyl, AKpentyl)sulfamoyl, Af-(5-hydroksypentyl)sulfamoyl, iV-(allyl)sulfamoyl eller iV-(2-propynyl)sulfamoyl;
q er 1 og R sitter para til aminogruppen i anilinet med formel (I); og
R<3> og R<4> sammen med nitrogenet som de er bundet til danner isobutylamino, etylamino, 2-fluoretylamino, 3-etoksypropylamino, butylamino, 2,2,2-trifluoretylamino, 3-morfolinopropylamino, cyklopropylamino, cyklopropylmetylamino, cykloheksylamino, tetrahydrofur-2-ylmetyl, 2-dimetylaminoetylamino, cyanometylamino, pyrid-3-ylmetylamino, butoksykarbonylmetylamino, 2-(metoksykarbonyl)etylamino, 2-hydroksyetylamino, metylamino, 2-propynylamino, 2-metoksyetylamino, 2-imidazol-4-yletylamino, 2-(2-hydroksyetoksy)etylamino, 2,3-dihydroksypropylamino,
2,2-dimetyldioksolan-4-ylmetylamino, propylamino, Af-metyl-iV-allylamino, A^-metyl-A^-etoksykarbonylmetylamino, A^-metyl-A^-(2-cyanoetyl)amino, dietylamino, AA<->metyl-A</->(2-metoksyetyl)amino, bis-(2-cyanoetyl)amino, Af-etyl-Af-cykloheksylamino, Ar-metyl-A/-(2,2,2-trifluoretyl)amino, AT-metyl-A7-(2-propynyl)amino, morfolino, 2,6-dimetylmorfolino, 3,5-dimetylpiperidino, piperidino, 4-(2-metoksyetyl)piperazin-l-yl, 4-metylpiperazin-l-yl, 4-isopropylpiperazin-l-yl, 4-etylsulfonylpiperazin-l-yl, 4-etoksykarbonylpiperazin-l-yl, 4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl og 3 -hydroksypyrrolidin-1 -yl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et annet aspekt av oppfinnelsen er foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvilken som helst av Eksemplene 1-17 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et annet aspekt av oppfinnelsen er foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvilken som helst av eksemplene eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse Eksempler 24, 38, 58, 59, 60, 63, 67, 73, 95 eller 126 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foretrukne aspekter av foreliggende oppfinnelse er de som vedrører forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvilken fremgangsmåte (hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, p og q er, hvis det ikke på annen måte er spesifisert, som definert i formel (I)) omfatter:
a) omsetning av et pyrimidin med formel (II):
hvor L er en utskiftbar gruppe; med et anilin med formel (III): b) omsetning av et pyrimidin med formel (IV): hvor L er en utskiftbar gruppe, med et amin med formel (V):
eller
c) omsetning av en forbindelse med formel (VI): med en forbindelse med formel (VII):
hvor T er O eller S; Ra kan være like eller forskjellige og er valgt fra Ci-6alkyl;
d) for forbindelser med formel (I) hvor R<2> er sulfamoyl eller en gruppe B-E- og E er
-NHSO2-; omsetning av et pyrimidin med formel (VIII):
hvor X er en utskiftbar gruppe; med et amin med formel (IX): e) ved omdannelse av en forbindelse med formel (X):
hvor Rb er hydrogen eller r-butyl, til en forbindelse med formel (I);
og deretter om nødvendig:
i) omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I);
ii) fjerning av hvilke som helst beskyttelsesgrupper;
iii) dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt.
L er en utskiftbar gruppe, egnete betydninger for L er for eksempel en halogen, (eventuelt substituert) aryloksy- eller sulfonyloksygruppe, for eksempel en klor-, brom-, fenoksy-, metansulfonyloksy- eller toluen-4-sulfonyloksygruppe.
X er en utskiftbar gruppe, egnete betydninger for X er for eksempel en halogen-gruppe, for eksempel en fluor-, klor- eller bromgruppe. Fortrinnsvis X er fluor.
Fortrinnsvis er T S.
Spesifikke reaksjonsbetingelser for reaksjonen ovenfor er som følger,
a) og b) Pyrimidiner med formel (II) og aniliner med formel (III) og pyrimidiner med formel (IV) og aminer med formel (V) kan omsettes sammen: i) i nærvær av et egnet løsningsmiddel, for eksempel et keton så som aceton, eller en alkohol så som etanol eller butanol, eller et aromatisk hydrokarbon så som toluen eller JV-metyl pyrrolidin, eventuelt i nærvær av en egnet syre, for eksempel en uorganisk syre så som saltsyre eller svovelsyre, eller en organisk syre så som eddiksyre eller maursyre (eller en egnet Lewis-syre) og ved en temperatur i området 0°C til tilbakeløp, fortrinnsvis tilbakeløp; eller
ii) under standard Buchwald-betingelser (se for eksempel J. Am. Chem. Soc, 118, 7215; J. Am. Chem. Soc, 119, 8451; J. Org. Chem., 62,1568 og 6066) for eksempel i nærvær av palladiumacetat, i et egnet løsningsmiddel, for eksempel et aromatisk løsningsmiddel så som toluen, benzen eller xylen, med en egnet base, for eksempel en uorganisk base så som cesiumkarbonat eller en organisk base så som kalium-f-butoksyd, i nærvær av en egnet ligand så som 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,r-binaftyl og ved en temperatur i området 25 til 80°C.
Pyrimidiner med formel (II) og (IV) og aniliner med formel (III) og aminer med formel (V) er kommersielt tilgjengelige forbindelser eller de er kjent i litteraturen, eller de blir fremstilt ved standardmetoder som er kjente på området.
c) Forbindelser med formel (VI) og forbindelser med formel (VII) blir omsatt sammen i et egnet løsningsmiddel så som iV-metylpyrrolidinon eller butanol ved en temperatur i
området 100-200°C, fortrinnsvis i området 150-170°C. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av en egnet base så som for eksempel natriummetoksyd eller kaliumkarbonat.
Forbindelser med formel (VI) og (VII) er kommersielt tilgjengelige forbindelser eller de er kjent i litteraturen, eller de blir fremstilt ved standardmetoder kjent på området.
d) Forbindelser med formel (VIII) og forbindelser med formel (IX) kan omsettes sammen i nærvær av en base, for eksempel en uorganisk base så som cesiumkarbonat i
nærvær av et inert løsningsmiddel så som toluen eller tetrahydrofuran, eller i nærvær av en organisk base så som overskudd av (IX) og ved en temperatur i området 25 til 80°C.
Forbindelser med formel (VIII) hvor X er fluor kan fremstilles i henhold til det følgende skjema:
Forbindelser med formel (Villa) og (IX) er kommersielt tilgjengelige forbindelser eller de er kjent i litteraturen, eller de blir fremstilt ved standardmetoder kjent på området,
e) Forbindelser med formel (X) kan omdannes til forbindelser med formel (I) under standard-betingelser, for eksempel i nærvær av trifluoreddiksyreanhydrid (hvor Rb er hydrogen) eller
tionylklorid ved en temperatur i området 25 til 100°C.
Forbindelser med formel (X) kan fremstilles i henhold til skjema 1 eller skjema 2:
hvor Ar er eventuelt substituert aryl, for eksempel fenyl.
Forbindelser med formel (Xa) og (Xc) er kommersielt tilgjengelige forbindelser eller de er kjent i litteraturen eller de blir fremstilt ved standardmetoder kjent på området.
Det vil forstås at visse av de forskjellige ringsubstituenter i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan innføres ved standard aromatiske substitusjonsreaksjoner eller dannes ved konvensjonelle funksjonelle gruppemodifikasjoner enten før eller umiddelbart etter fremgangsmåtene nevnt ovenfor og er som sådanne omfattet av fremgangsmåte-aspektet i foreliggende oppfinnelse. Slike reaksjoner og modifikasjoner omfatter for eksempel innføring av en substituent ved hjelp av en aromatisk substitusjonsreaksjon, reduksjon av substituenter, alkylering av substituenter og oksidasjon av substituenter. Reagensene og reaksjonsbetingelsene for slike metoder er velkjente på det kjemiske området. Spesielle eksempler på aromatiske substitusjonsreaksjoner omfatter innføring av en nitrogruppe ved anvendelse av konsentrert salpetersyre, innføring av en acylgruppe ved anvendelse av for eksempel et acylhalogenid og Lewis-syre (så som aluminiumtriklorid) under Friedel Crafts betingelser; innføring av en alkylgruppe ved anvendelse av et alkylhalogenid og Lewis-syre (så som aluminiumtriklorid) under Friedel Crafts betingelser; og innføring av en halogen-gruppe. Spesielle eksempler på modifikasjoner omfatter reduksjon av en nitrogruppe til en aminogruppe ved for eksempel katalytisk hydrogenering med en nikkelkatalysator eller behandling med jern i nærvær av saltsyre under oppvarmning; oksidasjon av alkyltio til alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl.
Det vil også være klart at i noen av reaksjonene som er nevnt her kan det være nødvendig/ønskelig å beskytte hvilke som helst sensitive grupper i forbindelsene. Tilfellene hvor beskyttelse er nødvendig eller ønskelig og egnede metoder for beskyttelse er kjent for fagfolk på området. Konvensjonelle beskyttelsesgrupper kan anvendes i henhold til standard praksis (for illustrasjon se T.W. Greene, Protective groups in organic synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Således, hvis reaktanter omfatter grupper så som amino, karboksy eller hydroksy, kan det være ønskelig å beskytte gruppen i noen av reaksjonene nevnt her.
En egnet beskyttelsesgruppe for en amino- eller alkylaminogruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe så som acetyl, en alkoksykarbonylgruppe, for eksempel en metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl- eller r-butoksykarbonylgruppe, en arylmetoksykarbonylgruppe, for eksempel benzyloksykarbonyl eller en aroylgruppe, for eksempel benzoyl. Avbeskyttelsesbetingelsene for beskyttelsesgruppene ovenfor varierer nødvendigvis med valget av beskyttelsesgruppe. Således kan for eksempel en acylgruppe så som en alkanoyl- eller alkoksykarbonylgruppe eller en aroylgruppe for eksempel fjernes ved hydrolyse med en egnet base så som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium- eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en acylgruppe så som en f-butoksykarbonylgruppe fjernes, for eksempel ved behandling med en egnet syre som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller trifluoreddiksyre, og en arylmetoksykarbonylgruppe så som en benzyloksykarbonylgruppe kan fjernes, for eksempel ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon eller ved behandling med en Lewis-syre, for eksempel bortris(trifluoracetat). En egnet alternativ beskyttelsesgruppe for en primær aminogruppe er for eksempel en ftaloylgruppe som kan fjernes ved behandling med et alkylamin, for eksempel dimetylaminopropylamin eller med hydrazin.
En egnet beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe så som acetyl, en aroylgruppe, for eksempel benzoyl eller en arylmetylgruppe, for eksempel benzyl. Avbeskyttelsesbetingelsne for beskyttelsesgruppene ovenfor vil nødvendigvis variere med valget av beskyttelsesgruppe. Således kan for eksempel en acylgruppe så som en alkanoyl- eller en aroylgruppe for eksempel fjernes ved hydrolyse med en egnet base så som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium- eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en arylmetylgruppe så som en benzylgruppe fjernes, for eksempel ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon.
En egnet beskyttelsesgruppe for en karboksygruppe er for eksempel en forestrings-gruppe, for eksempel en metyl- eller en etylgruppe, som for eksempel kan fjernes ved hydrolyse med en base så som natriumhydroksyd, eller for eksempel en f-butylgruppe som for eksempel kan fjernes ved behandling med en syre, for eksempel en organisk syre så som trifluoreddiksyre, eller for eksempel en benzylgruppe som for eksempel kan fjernes ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon.
Beskyttelsesgruppene kan fjernes på hvilket som helst hensiktsmessig trinn i syntesen ved anvendelse av konvensjonelle teknikker som er velkjente på det kjemiske området.
Som angitt ovenfor har forbindelsene definert i foreliggende oppfinnelse anti-celle-proliferasjonsaktivitet, så som anti-kreft-aktivitet, som er antatt å skyldes den CDK-hemmende aktiviteten til forbindelsen. Disse egenskaper kan fastslås, for eksempel ved anvendelse av metoden angitt nedenfor:-
Måling
De følgende forkortelser har blitt anvendt:-
HEPES er A</->[2-hydroksyetyl]piperazin-A''-[2-etansulfonsyre]
DTT er Ditiothreitol
PMSF er Fenylmetylsulfonylfluorid
Forbindelsene ble testet i en in vitro kinasemåling i 96 brønners format ved anvendelse av Scintillation Proximity Assay (SPA - fra Amersham) for å måle innføring av [Y-33-P]-adenosintrifosfat i et testsubstrat (GST-Retinoblastomaprotein; GST-Rb). I hver brønn ble forbindelsen som skal testes plassert (fortynnet i DMSO og vann til riktige konsentrasjoner) og i kontrollbrønner enten roscovitin som en inhibitorkontroll eller DMSO som en positiv kontroll.
Omtrent 0,2|il CDK2/Cyclin E delvis renset enzym (mengde avhengig av enzym-aktivitet) fortynnet i 25 uJ inkuberingsbuffer ble satt til hver brønn og deretter 20uJ GST-Rb/ATP/ATP33 blanding (inneholdende 0,5u.g GST-Rb og 0,2uM ATP og 0,14[iCi [Y-33-P]-adenosintrifosfat i inkuberingsbuffer) og den resulterende blanding ble ristet forsiktig og deretter inkubert ved romtemperatur i 60 minutter.
Til hver brønn sattes deretter 150uJ stoppeløsning inneholdende (0,8 mg/brønn av Protein A-PVT SPA kule (Amersham)), 20pM/brønn av anti-glutationtransferase, kanin IgG (levert fra Molecular Probes), 61mM EDTA og 50mM HEPES pH 7,5 inneholdende 0,05% natriumazid.
Platene ble forseglet med Topseal-S platesegl, fikk stå i to timer og deretter sentrifugert ved 2500 opm, 1124xg., i 5 minutter. Platene ble avlest på en Topcount i 30 sekunder pr. brønn.
Inkuberingsbufferen som ble anvendt til å fortynne enzymet og substratblandingene inneholdt 50mM HEPES pH7,5, lOmM MnCl2, ImM DTT, 100uM natriumvanadat, lOOuM NaF, lOmM natriumglycerofosfat, BSA (1 mg/ml slutt).
Testsubstrat
I denne målingen ble bare en del av retinoblastomaproteinet (Science 1987 Marl3;235
(4794): 1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.) anvendt, kondensert til en GST-tag. PCR av retinoblastomagen som koder for aminosyrer 379-928 (oppnådd fra retinoblastoma-plasmid ATCC pLRbRNL) ble utført og sekvensen klonet inn i pGEX 2T fusjonsvektor (Smith D.B. og Johnson, K.S. Gen 67, 31 (1988); som inneholdt en tac-promoter for induserbar ekspresjon, internt lac Iq gen for anvendelse i hvilken som helst E. Coli vert og en kodende region for trombinspaltning - fra Pharmacia Biotech) som ble anvendt til å amplifisere aminosyrene 792-928. Denne sekvensen ble igjen klonet inn i pGEX 2T.
Retinoblastoma 792-928 sekvensen således oppnådd ble uttrykt i E.Coli (BL21 (DE3) pLysS celler) ved anvendelse av induserbare standardekspresjonsteknikker og renset som følger.
E. coli pasta ble gjenoppslemmet i 10 ml/g NETN buffer (50mM Tris pH 7,5, 120mM NaCl, ImM EDTA, 0,5 volum % NP-40, ImM PMSF, lug/ml leupeptin, lug/ml aprotinin og 1 ug/ml pepstatin) og ultralydbehandlet i 2 x 45 sekunder pr. 100 ml homogenat. Etter sentrifugering ble supernatanten satt på en 10 ml glutation Sepharose kolonne (Pharmacia Biotech, Herts, UK) og vasket med NETN-buffer. Etter vasking med kinasebuffer (50mM HEPES pH 7,5, lOmM MgC12, ImM DTT, ImM PMSF, lug/ml leupeptin, lug/ml aprotinin og lug/ml pepstatin) ble proteinet eluert med 50mM redusert glutation i kinasebuffer. Fraksjoner inneholdende GST-Rb(792-927) ble samlet og dialysert natten over mot kinasebuffer. Sluttproduktet ble analysert med natriumdodecasulfat (SDS) PAGE (polyakrylamid-gel) ved anvendelse av 8-16% Tris-Glycin geler (Novex, San Diego, USA).
CDK2 oe Cvclin E
De åpne leserammene til CDK2 og Cyclin E ble isolert med revers transkriptase-PCR ved anvendelse av HeLa celle og aktivert T-celle mRNA som et templat og klonet inn i insekt-ekspresjonsvektoren pVL1393 (fra Invitrogen 1995 catalogue number: V1392-20). CDK2 og cyclin E ble deretter dobbelt uttrykt [ved anvendelse av en standard virus Baculogold co-infeksjonsteknikk] i SF21 insektcellesystemet (Spodoptera Frugiperda celler fra eggstokkvev av Fall Army Worm - kommersielt tilgjengelig).
Eksempel på produksjon av Cvclin E/ CDK2
Det følgende Eksempel gir detaljer om fremstilling av Cyclin E/CDK2 i SF21 celler (i TC100 + 10% FBS(TCS) + 0,2% Pluronic) som har dobbel infeksjon MOI 3 for hvert virus av Cyclin E & CDK2.
SF21 celler dyrket i en rulleflaskekultur til 2,33 x IO6 celler/ml ble anvendt for å inokulere 10 x 500 ml rulleflasker på 0,2 x 10E6 celler/ml. Rulleflaskene ble inkubert på et rullestativ ved 28°C.
Etter 3 dager (72 timer) ble cellene talt og gjennomsnittet av 2 flasker funnet å være 1,86 x 10E6 celler/ml. (99% levedyktige). Kulturene ble deretter infisert med dobbeltviruset ved en MOI 3 for hver virus.
Virusene ble blandet sammen før tilsetning til kulturene og kulturene ført tilbake til rullestativet ved 28°C.
Etter 2 dager (48 timer) fra infeksjon ble de 5 liter kultur høstet. Den totale celle-telling ved høsting var 1,58 x 10E6 celler/ml (99% levedyktige). Cellene ble sentrifugert ut ved 2500 opm, 30 minutter, 4°C i Heraeus Omnifuge 2,0 RS i 250 ml lotter. Supernatanten ble kastet.
Partiell co-rensning av Cdk2 og Cyclin £
Sf21 celler ble gjenoppslemmet i lysebuffer (50mM Tris pH 8,2, lOmM MgCl2, ImM DTT, lOmM glycerofosfat, 0,lmM natrium ortovanadat, O.lmM NaF, ImM PMSF, lug/ml leupeptin og lug/ml aprotinin) og homogenisert i 2 minutter i en 10 ml Dounce homogenisator. Etter sentrifugering ble supernatanten satt på en Poros HQ/M 1,4/100 anionebytter kolonne (PE Biosystems, Hertford, UK). Cdk2 og Cyclin E ble co-eluert ved å begynne med en 0-1M NaCl gradient (kjørt i lysebuffer minus proteaseinhibitorer) over 20 kolonnevolumer. Co-eluering ble kontrollert ved western blot ved anvendelse av både anti-Cdk2 og anti-Cyclin E antistoffer (Santa Cruz Biotechnology, California, US).
Analogt kan måling utformet for å bedømme hemning av CDK4 og CDK6 konstrueres. CDK2 (EMBL Accession No. X62071) anvendes sammen med Cyclin A eller Cyclin E (se EMBL Accession No. M73812), og ytterligere detaljer for slik måling finnes i PCT Internasjonal Publikasjon No. W099/21845, de relevante Biochemical & Biological Evaluation avsnitt som herved inntas som referanse.
Selv om de farmakologiske egenskapene til forbindelsene med formel (I) varierer med strukturell forandring, kan generelt aktiviteten til forbindelser med formel (I) demonstreres ved IC50 konsentrasjoner eller doser i området 250^M til lnM.
Ved testing i in-vitro-målingen ovenfor ble den CDK2-hemmende aktiviteten av Eksempel 1 målt til IC50 = 0,148uM.
In vivo aktiviteten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fastslås ved standardteknikker, for eksempel ved å måle hemning av cellevekst og bestemme cytotoksisitet.
Hemning av cellevekst kan måles ved å merke celler med Sulforhodamin B (SRB), et fluorescerende fargestoff som farger proteiner og derfor gir et estimat for mengde protein (dvs. celler) i en brønn (se Boyd, M.R.(1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prae Oncol 10:1-12). Således blir de følgende detaljer gitt for måling hemning av cellevekst:-
Celler ble platet i et passende medium i et volum på 100 |il i 96 brønners plater; media var Dulbecco's Modified Eagle media for MCF-7, SK-UT-1B og SK-UT-1. Cellene fikk feste seg natten over, deretter ble inhibitorforbindelser tilsatt i forskjellige konsentrasjoner med en maksimumskonsentrasjon på 1 volum % DMSO. En kontrollplate ble målt, hvilket ga en verdi for celler før dosering. Cellene ble inkubert ved 37°C (5% CO2) i tre dager.
Ved slutten av tre dager ble TCA satt til platene til en sluttkonsentrasjon på 16 volum%. Platene ble deretter inkubert ved 4°C i 1 time, supernatanten fjernet og platene vasket i springvann. Etter tørking ble 100 ul SRB fargestoff (0,4% SRB i 1% eddiksyre) tilsatt i 30 minutter ved 37°C. Overskudd av SRB ble fjernet og platene vasket i 1% eddiksyre. SRB'et bundet til protein ble solubilisert i lOmM Tris pH7,5 og ristet i 30 minutter ved romtemperatur. OD'ene ble avlest ved 540 nm, og konsentrasjonen av inhibitor som forårsaker 50% hemning av vekst ble bestemt fra en semi-log plot av inhibitorkonsentrasjon mot absorbans. Konsentrasjonen av forbindelse som reduserte den optiske densiteten til under den som ble oppnådd når cellene ble platet på starten av målingen, ga verdien for toksisitet.
Typiske IC50 verdier for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse når de blir testet i SRB-målingen ligger i området ImM til lnM.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter et pyrimidinderivat med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert ovenfor sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
Preparatet kan foreligge i en form som er egnet for oral administrering, for eksempel som en tablett eller kapsel, for parenteral injeksjon (omfattende intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon) som en steril løsning, suspensjon eller emulsjon, for topisk administrering som en salve eller krem eller for rektal administrering som et suppositorium.
Generelt kan preparatene ovenfor fremstilles på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle tilsetningsmidler.
Forbindelsen med formel (I) vil normalt administreres til et varmblodig dyr i en enhetsdose innenfor området 5-5000 mg pr. m2 legemsflate av dyret, dvs. omtrent 0,1-100 mg/kg, og dette gir normalt en terapeutisk effektiv dose. En enhetsdoseform så som en tablett eller kapsel vil vanligvis inneholde for eksempel 1-250 mg aktiv bestanddel. Fortrinnsvis blir en daglig dose i området 1-50 mg/kg anvendt. Imidlertid vil den daglige dosen nødvendigvis variere avhengig av verten som blir behandlet, den spesielle administreringsvei og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. Følgelig kan den optimale dose bestemmes av den som behandler hvilken som helst spesiell pasient.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert ovenfor for anvendelse i en metode for behandling av menneske- eller dyrekroppen ved terapi.
Vi har funnet at forbindelsene definert i foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er effektive cellecyklus-inhibitorer (anti-celleproliferasjonsmidler), hvilken egenskap er antatt å skyldes deres CDK-hemmende egenskaper. Følgelig blir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forventet å være anvendelige ved behandling av sykdommer eller medisinske tilstander mediert alene eller delvis av CDK-enzymer, dvs. forbindelsene kan anvendes for å gi en CDK-hemmende effekt i et varmblodig dyr med behov for slik behandling. Således muliggjør anvendelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstiling av medikament for behandling av proliferasjon av ondartede celler karakterisert ved hemning av CDK-enzymer, dvs. forbindelsene kan anvendes for å gi en anti-proliferativ effekt mediert alene eller delvis ved hemning av CDK'er. En slik forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse anvendt som medikament er forventet å ha et bredt spektrum av anti-kreft- egenskaper da CDK'er inngår i mange vanlige humane kreftformer så som leukemi og bryst-, lunge-, kolon-, rektal-, mage-, prostata-, blære-, bukspyttkjertel- og eggstokkkreft. Således er det forventet at en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse anvendt som medikament vil ha anti-kreftaktivitet mot disse kreftformer. Det forventes i tillegg at en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse anvendt som medikament vil ha aktivitet mot et spektrum av leukemier, lymfoide ondartede sykdommer og faste tumorer så som karsinomer og sarkomer i vev så som lever, nyre, prostata og bukspyttkjertel. Spesielt blir slike forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse anvendt som medikament forventet fordelaktig å forsinke veksten av primære og tilbakevendende faste tumorer i for eksempel kolon, bryst, prostata, lunger og hud. Mer spesielt er slike forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav anvendt som medikament forventet å hemme veksten av de primære og tilbakevendende faste tumorer som er forbundet med CDK'er, spesielt de tumorer som er betydelig avhengig av CDK'er for sin vekst og spredning, omfattende for eksempel visse tumorer i kolon, bryst, prostata, lunge, vulva og hud.
Det er videre forventet at en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse anvendt som medikament vil ha aktivitet mot andre celle-proliferasjonsykdommer i et bredt spektrum av andre sykdomstilstander omfattende leukemier, fibroproliferative og differensiative lidelser, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposi's sarkom, haemangioma, akutte og kroniske nephropathier, aterom, aterosklerose, arteriell restenose, autoimmunsykdommer, akutt og kronisk inflammasjon, ben- sykdommer og okulære sykdommer med retinal kar-proliferasjon.
Således tilveiebringes i henhold til dette aspekt ved foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert ovenfor for anvendelse som et medikament, og anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert ovenfor til fremstilling av et medikament for anvendelse ved frembringelse av en cellecyklus-hemmende (anti-celle-proliferasjon) effekt i et varmblodig dyr så som et menneske. Spesielt oppnås en hemmende effekt ved forhindring av start eller progresjon gjennom S-fasen ved hemning av CDK2, CDK4 og/eller CDK6, spesielt CDK2.
I henhold til et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert heri forut til fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av kreft (faste tumorer og leukemier), fibroproliferative og differensiative lidelser, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposi's sarkom, haemangioma, akutte og kroniske nephropathier, aterom, aterosklerose, arteriell restenose, autoimmunsykdommer, akutt og kronisk inflammasjon, bensykdommer og okulære sykdommer med retinal kar-proliferasjon, spesielt ved behandling av kreft.
I henhold til et ytterligere trekk ved dette aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en metode for å gi en cellecyklushemmende (anti-celle-proliferasjon) effekt hos varmblodige dyr, så som mennesker, med behov for slik behandling, hvilken omfatter administrering til nevnte dyr av en effektiv mengde av en forbindelse som definert umiddelbart ovenfor. Spesielt blir en hemmende effekt oppnådd ved forhindring av start eller progresjon gjennom S-fasen ved hemning av CDK2, CDK4 og/eller CDK6, spesielt CDK2.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for fremstilling av medikament for å oppnå en cellecyklushemmende (anti-celle-proliferasjon) effekt hos varmblodige dyr, så som mennesker, med behov for slik behandling, hvilken omfatter administrering til nevnte dyr av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert heri forut. Spesielt oppnås en hemmende effekt ved forhindring av start eller progresjon gjennom S-fasen ved hemning av CDK2, CDK4 og/eller CDK6, spesielt CDK2.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for fremstilling av medikament for behandling av kreft (faste tumorer og leukemier), fibroproliferative og differentiative lidelser, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposi's sarkom, haemangioma, akutt og kronisk nephropathies, aterom, aterosklerose, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, akutt og kronisk inflammasjon, bensykdommer og okulære sykdommer med retinal karproliferasjon i varmblodige dyr, så som mennesker, med behov for slik behandling, hvilken omfatter administrering til nevnte dyr av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert heri forut.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for fremstilling av medikament for behandling av kreft i varmblodige dyr, så som mennesker med behov for slik behandling, hvilken omfatter administrering til nevnte dyr av en effektiv mengde av en forbindelse med
formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert heri forut.
I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert heri forut sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer for anvendelse ved dannelse av en cellecyklus-hemmende (anti-celle-proliferasjon) effekt i varmblodige dyr så som mennesker.
I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert heri forut sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer for anvendelse ved behandling av kreft (faste tumorer og leukemier), fibroproliferative og differensiative lidelser, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposi's sarkom, haemangioma, akutte og kroniske nephropathier, aterom, aterosklerose, arteriell restenose, autoimmunsykdommer, akutt og kronisk inflammasjon, ben- sykdommer og okulære sykdommer med retinal kar-proliferasjon hos varmblodige dyr så som mennesker.
I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert heri forut sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer for anvendelse ved behandling av kreft i varmblodige dyr så som mennesker.
Forhindring av at celler starter DNA-syntese ved hemning av essensiell S-fase-initierende aktiviteter så som CDK2-initiering kan også være anvendelig ved beskyttelse av normale celler i kroppen mot toksisitet av cyklus-spesifikke farmasøytiske midler. Hemning av CDK2 eller 4 vil forhindre progresjon i cellecyklusen i normale celler som kunne begrense toksisiteten til cyklus-spesifikke farmasøytiske midler som virker i S-fase, G2 eller mitose. Slik beskyttelse kan føre til forhindring av tap av hår som normalt er forbundet med disse midler.
Derfor tilveiebringes i et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I) som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse som et celle-beskyttende middel.
Derfor tilveiebringes i et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I) som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse ved forhindring av tap av hår som stammer fra behandling av ondartete tilstander med farmasøytiske midler.
Eksempler på farmasøytiske midler for behandling av ondartete tilstander som er kjent for å forårsake tap av hår omfatter alkyleringsmidler så som ifosfamid og cyklofosfamid; antimetabolitter så som methotrexate, 5-fluoruracil, gemcitabin og cytarabin; vinca-alkaloider og analoger så som vincristin, vinbalstin, vindesin, vinorelbin; taxaner så som paclitaxel og docetaxel; topoisomerase I inhibitorer så som irintotecan og topotecan; cytotoksiske antibiotika så som doxorubicin, daunorubicin, mitoksantron, actinomycin-D og mitomycin, og andre så som etoposide og tretinoin.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen kan forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav administreres sammen med én eller flere av de ovenfor nevnte farmasøytiske midler. I dette tilfellet kan forbindelsen med formel (I) administreres ved systemiske eller ikke-systemiske midler. Spesielt kan forbindelsen med formel (I) administreres ved ikke-systemiske midler, for eksempel topisk administrering.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for fremstilling av medikament for forhindring av tap av hår under behandling av én eller flere ondartete tilstander med farmasøytiske midler i varmblodige dyr, så som mennesker, hvilken omfatter administrering til nevnte dyr av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for fremstilling av medikament for forhindring av tap av hår under behandling av én eller flere ondartete tilstander med farmasøytiske midler i varmblodige dyr, så som mennesker, hvilken omfatter administrering til nevnte dyr av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved samtidig, sekvensiell eller separat administrering av en effektiv mengde av nevnte farmasøytiske middel.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk preparat for anvendelse i forhindring tap av hår som stammer fra behandling av ondartete tilstander med farmasøytiske midler som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og nevnte farmasøytiske middel sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et sett omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et farmasøytisk middel for behandling av ondartete tilstander som er kjent for å forårsake tap av hår.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et sett omfattende: a) en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en første enhetsdoseform; b) et farmasøytisk middel for behandling av ondartete tilstander som er kjent for å forårsake tap av hår i en andre enhetsdoseform; og
c) beholderanordninger for å romme nevnte første og andre doseformer.
I henhold til et annet trekk ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av
en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved fremstilling av et medikament for forhindring av tap av hår under behandling av ondartete tilstander med farmasøytiske midler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for fremstilling av medikament til kombinasjonsbehandling for forhindring av tap av hår omfattende administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eventuelt sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer med samtidig, sekvensiell eller separat administrering av en effektiv mengde av et farmasøytisk middel for behandling av ondartete tilstander til et varmblodig dyr, så som mennesker.
Som angitt ovenfor vil størrelsen av dosen som er nødvendig for den terapeutiske eller profylaktiske behandling av en spesiell celle-proliferasjonsykdom nødvendigvis varieres avhengig av verten som blir behandlet, administreringsveien og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. En enhetsdose i området, for eksempel 1-100 mg/kg, fortrinnsvis 1-50 mg/kg er velegnet.
Den CDK-hemmende aktiviteten definert ovenfor kan anvendes som den eneste terapi eller kan involvere, i tillegg til en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, én eller flere andre substanser og/eller behandlinger. Slik kombinasjonsbehandling kan oppnås ved hjelp av samtidig, sekvensiell eller separat administrering av de enkelte komponenter i behandlingen. På området medisinsk onkologi er det normal praksis å anvende en kombinasjon av forskjellige behandlingsformer for å behandle hver pasient med kreft. I medisinsk onkologi kan de(n) andre komponent(er) i slik kombinasjonsbehandling i tillegg til den cellecyklus-hemmende behandling definert ovenfor være: kirurgi, radioterapi eller kjemoterapi. Slik kjemoterapi kan dekke trehovedkategorier av terapeutiske midler: (i) andre cellecyklus-hemmende midler som arbeider ved samme eller forskjellige mekanismer enn dem som er definert ovenfor; (ii) cytostatiske midler så som anti-østrogener (for eksempel tamoxifen.toremifen, raloxifen, droloxifen, jodxyfen), progestogener (for eksempel megestrol-acetat), aromatase-inhibitorer (for eksempel anastrozol, letrazol, vorazol, exemestan), antiprogestogener, antiandrogener (for eksempel flutamide, nilutamide, bicalutamide, cyproteron-acetat), LHRH-agonister og -antagonister (for eksempel gosereline-acetat, luprolid), inhibitorer av testosteron 5oc-dihydroreduktase (for eksempel finasteride), anti-invasjonsmidler (for eksempel metalloproteinase-inhibitorer som marimastate og inhibitorer av urokinase-plasminogen-aktivator-reseptorfunksjon) og inhibitorer av vekstfaktorfunksjon, (slike vekstfaktorer omfatter for eksempel blodplate-avledet vekstfaktor og hepatocytt-vekstfaktor, slike inhibitorer omfatter vekstfaktor-antistoffer, vekstfaktor-reseptorantistoffer, tyrosinkinase-inhibitorer og serin/treonin-kinase-inhibitorer); og (iii) antiproliferative/antineoplastiske medikamenter og kombinasjoner derav som blir anvendt i medisinsk onkologi, så som antimetabolitter (for eksempel antifolater som methotrexat, fluorpyrimidiner som 5-fluoruracil, purin- og adenosin-analoger, cytosin-arabinosid); antitumor-antibiotika (for eksempel antracycliner som doxorubicin, daunomycin, epirubicin og idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin, mithramycin); platina-derivater (for eksempel cisplatin, karboplatin); alkyleringsmidler (for eksempel nitrogen-sennep, melphalane, chlorambucil, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrosoureaer, tiotepa); antimitotiske midler (for eksempel vinca-alkaloider som vincristin og taxoider som taxol, taxotere); topoisomerase-inhibitorer (for eksempel epipodophyllotoxiner som etoposide og teniposide, amsacrin, topotecan). I henhold til dette aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk produkt omfattende en forbindelse med formel (I) som definert ovenfor og en ytterligere anti-tumor substans som definert ovenfor for kombinasjonsbehandling av kreft.
I tillegg til anvendelse av dem i terapeutisk medisin er forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter også anvendelige som farmakologisk verktøy ved utviklingen og standardisering av in vitro og in vivo testsystemer for evaluering av virkningene av inhibitorer av cellecyklus-aktivitet i laboratoriedyr så som katter, hunder, kaniner, aper, rotter og mus, som del av søking etter nye terapeutiske midler.
I de andre farmasøytiske preparater, fremgangsmåter, metoder, anvendelser og medikamentfabrikasjonstrekk ovenfor, gjelder alternative og foretrukne utførelsesformer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse beskrevet her også.
Eksempler
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert ved de følgende ikke-begrensende eksempler hvor, hvis det ikke er angitt på annen måte: (i) temperaturer er angitt i grader Celsius (°C); operasjoner ble utført ved rom- eller omgivelsestemperatur, dvs. ved en temperatur i området 18-25°C; (ii) organiske løsninger ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat; inndampning av løsningsmiddel ble utført ved anvendelse av en rotasjonsfordamper under redusert trykk (600-4000 Pascal; 4,5-30mmHg) med en badtemperatur på opptil 60°C; (iii) kromatografi betyr flashkromatografi på silikagel; tynnskiktskromatografi (TLC) ble utført på silikagelplater; (iv) generelt ble reaksjonsforløpene fulgt med TLC, og reaksjonstider er bare gitt som illustrasjon; (v) sluttprodukter hadde tilfredsstillende protonkjernemagnetiske resonans(NMR)spektra og/eller massespektraldata; (vi) utbytter er bare gitt som illustrasjon og er ikke nødvendigvis de som kan oppnås ved grundig prosessutvikling; fremstillinger ble gjentatt hvis mer materiale var nødvendig; (vii) når de foreligger, er NMR-data i form av delta-betydninger for diagnostiske hovedprotoner gitt i deler pr. million (ppm) i forhold til tetrametylsilan (TMS) som en intern standard, bestemt ved 300 MHz ved anvendelse av perdeuteriodimetylsulfoksyd (DMSO-de) som løsningsmiddel hvis ikke annet er angitt; (viii) kjemiske symboler har sine vanlige betydninger; Sl-enheter og symboler blir anvendt; (ix) løsningsmiddelforhold er angitt i volum:volum (volum/volum) betegnelser; og (x) massespektra ble kjørt med en elektronenergi på 70 elektronvolt i den kjemiske ionisasjons(CI)form ved anvendelse av en direkte eksponeringsprobe, hvor det er angitt, ble ionisasjon utført ved elektronimpakt (EI), hurtig atombombardement (FAB) eller elektrospray (ESP); betydninger for m/z er angitt; generelt er bare ioner som indikerer stam-massen angitt; og hvis ikke annet er angitt, er masseionet betegnet (MH)<+>; (xi) hvis det ikke er angitt på annen måte, er forbindelser inneholdende et asymmetrisk substituert karbon- og/eller svovelatom ikke oppløst; (xii) hvor en syntese er angitt å være analog med den beskrevet i et tidligere eksempel er mengdene som anvendes de millimolare forholdsekvivalenter til dem som er anvendt i det tidligere eksempel; (xvi) de følgende forkortelser er blitt anvendt: THF tetrahydrofuran;
SM utgangsmateriale;
NMP AT-metylpyrrolidinon;
DCM diklormetan; og DMSO dimetylsulfoksyd.
Eksempel 1
5- Cvano- 4- morfolino- 2-{ 4- rAf-( 3- isopropvlaminopropvl) sulfamovl1anilinolpvrimidin
2-Klor-5-cyano-4-morfolinopyrimidin (Metode 55; 425 mg, 1,90 mmol), 4-£iV-(3-isopropylaminopropyl)sulfamoyllanilin (Metode 1; 514 mg, 1,90 mmol) og IM eterisk hydrogenklorid (189ui, 3,79 mmol) i 2-butanol (2 ml) ble oppvarmet ved 95°C i 15 timer. Blandingen fikk avkjøles, silika ble tilsatt, og de flyktige bestanddelene ble fordampet. Residuet ble renset ved kromatografi under eluering med DCM /metanolisk ammoniakk (100:0) økende i polaritet til (92:8), og produktet ble omkrystallisert fra metanol, hvilket ga tittelforbindelsen (164 mg, 19%). NMR: 0,89 (d, 6H), 1,44 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,76 (t, 2H), 3,68-3,74 (m, 4H), 3,83-3,90 (m, 4H), 7,69 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,49 (s, 1H), m/z: 460.
Eksempler 2- 11
Ved å følge metoden i eksempel 1 ved anvendelse av 4-£7V-(3-isopropylaminopropyl) sulfamoyllanilin (Metode 1) og det tilsvarende 4-substituerte pyrimidin-utgangsmateriale ble de følgende forbindelser fremstilt.
Eksempel 12
5- Cvano- 4- 0- morfolinopropvlamino)- 2-^^ anilino} pyrimidin
2-Klor-5-cyano-4-(3-morfolinopropylamino)pyrimidin (Metode 66; 525 mg, 1,87 mmol), 4-[A?-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilin (Metode 2; 430 mg, 1,68 mmol) og IM eterisk hydrogenklorid (1,87 ml, 1,87 mmol) i 2-butanol (3 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 3 timer. Blandingen fikk avkjøles, det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering og ble vasket med etylacetat. Det rå faste stoff ble renset ved kromatografi under eluering med DCM/metanolisk ammoniakk/ (100:0) økende i polaritet til (97:3). Produktet ble omkrystallisert fra metanol, hvilket ga tittelforbindelsen (111 mg). NMR: 1,50 (m, 1H), 1,67-1,88 (m, 5H), 2,28-2,40 (m, 6H), 2,73 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,51-3,60 (m, 5H), 3,67 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 10,13 (brs, 1H); m/z: 502.
Eksempler 13- 19
Ved å følge metoden i eksempel 12 ved anvendelse av 4-[/V-(tetrahydrofur-2-ylmetyl) sulfamoyljanilin (Metode 2) og det tilsvarende 4-substituerte pyrimidin-utgangsmateriale ble de følgende forbindelser fremstilt.
Eksempler 20- 28
Ved å følge metoden i eksempel 12 ved anvendelse av 4-[Af-(2-metoksyetyl)sulfamoyl] anilin (Metode 5) og det tilsvarende 4-substituerte pyrimidin-utgangsmateriale ble de følgende forbindelser fremstilt.
Eksempler 29- 34
Ved å følge metoden i eksempel 12 ved anvendelse av 4-|W-(3-metoksypropyl)sulfamoyl] anilin (Metode 4) og det tilsvarende 4-substituerte pyrimidin-utgangsmateriale ble de følgende forbindelser fremstilt.
Eksempler 35- 39
Ved å følge metoden i eksempel 12 ved å starte fra 4-n-butylamino-2-klor-5-cyanopyrimidin (Metode 60) og det tilsvarende anilin-utgangsmateriale ble de følgende forbindelser fremstilt.
Eksempler 39- 40
Ved å følge metoden i eksempel 12 ved å starte fra 2-klor-5-cyano-4-(2,2,2-trifluoretylamino)pyrimidin (Metode 95) og det tilsvarende anilin-utgangsmateriale ble de følgende forbindelser fremstilt.
Eksempler 41- 42
Ved å følge metoden i eksempel 12 ved å starte fra 2-klor-5-cyano-4-etylaminopyrimidin (Metode 56) og det tilsvarende anilin-utgangsmateriale ble de følgende forbindelser fremstilt.
Eksempel 43
5- Cvano- 4- butvlamino- 2-( 4- rA^-( tetrahvdrofur- 2- vlmetvnsulfamoyl1anilino) pw
4-Butylamino-5-A^butylkarbamoyl-2-{4-[AKtetrahy anilino} pyrimidin (Metode 67; 200 mg, 0,40 mmol) i tionylklorid (1 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 12 timer. Blandingen fikk avkjøles og ble deretter fordampet på silika. Residuet ble renset ved kromatografi under eluering med DCM / metanol (100:0) økende i polaritet til (97:3). Produktet ble omkrystallisert fra metanol, hvilket ga tittelforbindelsen (33 mg). NMR: 0,90 (t, 3H), 1,34 (m, 2H), 1,41-1,63 (m, 3H), 1,66-1,88 (m, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,88 (brs, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,37 (s, 1H), 10,13 (brs, 1H); m/z: 431.
Eksempel 44- 54
Ved å følge metoden i eksempel 43 ved anvendelse av det tilsvarende 4-substituerte amidopyrimidin-utgangsmateriale ble de følgende forbindelser fremstilt.
Eksempler 55- 56
Ved å følge metoden i eksempel 1 ble 2-klor-5-cyano-4-morfolinopyrimidin (Metode 55) behandlet med det tilsvarende anilin, hvilket ga de følgende forbindelser.
Eksempel 57
4- r4-( 2- Hvdroksvetvl) piperazin- l- vl1- 5- cvano- 2-{ 4- rA^-( 3- metoksvpropyl) sulfamovll anilino jpyrimidin
4- [4-(2-Acetoksyetylpiperazin-1 -yl)] -5 -cyano-2- {4- [ N-( 3 -metoksypropyl) sulfamoyl]anilino}pyrimidin (Metode 119; 290 mg) ble oppløst i metanol (3 ml), 35% ammoniakk (1,5 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. De flyktige bestanddelene ble inndampet og residuet renset ved kromatografi på silikagel under eluering med DCM/metanol (98:2) økende i polaritet til (95:5). Det resulterende faste stoffet ble gnidd ut med etylacetat/dietyleter og oppsamlet ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (19 mg) NMR: 1,55 (m, 2H), 2,45 (2H), 2,55 (brt, 4H), 2,75 (q, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,26 (2H), 3,50 (q, 2H), 3,88 (brt, 4H), 4,42 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 8,48 (s, 1H), 10,21 (s, 1H); m/z: 476.
Eksempel 58
5- Cvano- 4- cvklopropvlamino- 2- ( 4- rA/-( 2- metoksvetvl) sulfamovllanilino } pyrimidin
2-Klor-5-cyano-4-cyklopropylaminopyrimidin (Metode 96; 295 mg, 1,28 mmol) ble oppløst i varm 2-butanol (3 ml). En varm løsning av 4-[A<L>(2-metoksyetyl)sulfamoyl]anilin (Metode 5; 207 mg, 0,90 mmol) i 2-butanol (3 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt og oppvarmet ved 90°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og de flyktige bestanddelene inndampet, hvilket ga et fast stoff. Det faste residuet ble gnidd ut med varmt
etylacetat, avkjølt og det resulterende faste stoffet oppsamlet ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (270 mg, 77%). NMR: 0,68 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 7,48 (brs, 1H), 7,70 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,12 (brs, 1H) 8,41 (s, 1H), 10,31 (s, lH);m/z: 389.
Eksempler 59- 72
De følgende eksempler ble fremstilt ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 58 ved å starte fra 2-klor-5-cyano-4-cyklopropylaminopyrimidin (Metode 96) og det tilsvarende anilin.
Eksempel 73
5- Cvano- 4- etvlamino- 2-( 4- rAA-( 3- metoksvpropvnsulfamovllanilino} pyrimidin
5-Cyano-4-etylamino-2-[(4-fluorsulfonyl)anilino]pyrirnidin (Metode 111; 50 mg, 0,16 mmol), 3-metoksypropylamin (28 mg, 0,31 mmol) og polymer-båret 4-(dimetylamino)pyridin (levert av Argonout Technologies Inc; 1,45 mmol/1) (218 mg, 0,31 mmol) i NMP (1 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 18 timer. Flyktige bestanddeler ble fjernet ved inndampning og residuet ble gnidd ut med eter. Det resulterende faste stoffet ble renset ved reversfase-kromatografi (Waters xterra 19x50mm kolonne) (0,1% maursyre i en gradient på 0-95% acetonitril i vann), hvilket ga tittelforbindelsen (16 mg, 26%). NMR: 1,18 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,39 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), m/z: 391.
Eksempler 74- 100
Ved å følge metoden i eksempel 73 ble 5-cyano-4-etylamino-2-[(4-fluorsulfonyl)anilino]pyrimidin (Metode 111) behandlet med det tilsvarende amin, hvilket ga de følgende forbindelser.
Eksempel 101
5 - Cyano- 4- n- butylamino- 2- ( 4- [ AKetyltioetvDsulfamovH anilino 1 pyrimidin
5-Cyano-4-butylamino-2-[(4-fluorsulfonyl)anilino]pyrimidin (Metode 112; 200 mg, 0,57 mmol), 2-(etyltio)etylamin (480 mg, 4,56 mmol), trietylamin (58 mg, 0,57 mmol) og 4-(dimetylamino)pyridin (7 mg, 0,06 mmol) i 1-butanol (6 ml) ble oppvarmet ved 95 °C i 24 timer. Blandingen fikk avkjøles, og løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning. Det
resulterende faste stoffet ble ornkrystallisert fra etanol, hvilket ga tittelforbindelsen (130 mg). NMR: 0,90 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,40-2,60 (m, 4H), 2,90 (t, 2H), 3,40 (q, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,80-8,88 (m, 3H), 8,40 (s, 1H); m/z:434.
Eksempel 102- 108
Ved å starte fra 5-cyano-4-butylamino-2-[(4-fluorsulfonyl)anilino]pyrimidin (Metode 112) og de tilsvarende aminer ble de følgende forbindelser fremstilt ved anvendelse av metoden i Eksempel 101.
Eksempel 109
5- Cvano- 4-( 2. 2. 2- trilfuoretvlamino)- 2-( 4-[ Af-( 2- imidazo- 4- lvletyl) sulfamovllaniU pyrimidin
5-Cyano-4-(2,2,2-trifluoretylamino)-2-[(4-fluorsulfonyl)anilino]pyrimidin (Metode 113; 200 mg, 0,53 mmol), histamin (466 mg, 4,24 mmol), trietylamin (54 mg, 0,53 mmol) og 4-(dimetylamino)pyridin (7 mg, 0,05 mmol) i 2-butanol (6 ml) ble oppvarmet ved 95°C i 48 timer. Blandingen fikk avkjøles og løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Det
resulterende faste stoffet ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga tittelforbindelsen (80 mg). NMR: 2,70 (m, 2H), 3,10 (t, 2H), 4,30 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,50 (s, 1H); m/z:466
Eksempel 110- 114
Ved å starte fra 5-cyano-4-(2,2,2-trifluoretylamino)-2-[(4-fluorsulfonyl)anilino] pyrimidin (Metode 113) og de tilsvarende aminer ble de følgende forbindelser fremstilt ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 109.
Eksempel 115
5- Cvano- 4-( 2, 3- dihvdroksvpropvlaminoV2-{ 4- rA^-( 3- metoksvpropvnsulfamovllanilino) pyrimidin
En suspensjon av 2-klor-4-(4-klorfenoksy)-5-cyanopyrimidin (Metode 115; 179 mg, 0,68 mmol) og 4-[AT-(3-metoksypropyl)sulfamoyl]anilin (Metode 4; 149 mg, 0,61 mmol) i 2-butanol (6 ml) ble oppvarmet og rørt ved 50°C i 5 timer. 3-amino-l,2-propandiol (309 mg, 3,4 mmol) ble deretter tilsatt og temperaturen ble hevet til 90°C, og reaksjonsblandingen ble rørt ved denne temperatur i ytterligere 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning, og det resulterende faste stoffet ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga tittelforbindelsen (104 mg, 39%). NMR: 1,55 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,40 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,70 (t, 1H), 5,85 (m, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,55 (brs, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 10,20 (s, 1H); m/z:436.
Eksempel 116- 129
Ved å starte fra 2-klor-4-(4-klorfenoksy)-5-cyanopyrimidin (Metode 115), det tilsvarende anilinosulfonamid/sulfon (se spalte SM) og de tilsvarende aminer ved å følge metoden i Eksempel 115 ble de følgende forbindelser fremstilt.
Eksempel 130
5- Cvano- 4- etvlamino- 2-| 4-[ A^-( 2- hvdroksv- 3- piperidinopropvl) sulfamoyllanilino) p<y>rimidin
4-[A^-(2-hydroksy-3-piperidinopropyl)sulfamoyl]anilin (Metode 118; 200 mg, 0,64 mmol) ble oppløst i metanol (4 ml). IM eterisk hydrogenklorid (1,28 ml, 1,28 mmol) ble tilsatt og blandingen forsiktig oppvarmet, hvilket ga en løsning. De flyktige stoffene ble delvis inndampet, hvilket ga et volum på ca. 1,5 ml. 2-Butanol (5 ml) ble tilsatt og den uklare løsningen oppvarmet til 50°C. 2-Klor-5-cyano-4-etylaminopyrimidin (Metode 56; 233 mg, 1,28 mmol) ble tilsatt i porsjoner, og reaksjonen ble deretter oppvarmet ved 95°C i 20 timer. Den varme supernatant ble dekantert fra det faste residuet, og løsningen fikk avkjøles. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og oppslemmet i vann (ca. 35 ml). Suspensjonen ble regulert til pH>10 med 2M vandig natriumhydroksyd-løsning og ekstrahert med etylacetat (3x15 ml). Ekstraktene ble tørket, de flyktige bestanddelene inndampet og residuet renset ved kromatografi på silika under eluering med DCM/ metanolisk ammoniakk (100:0) økende i polaritet til (85:15). Produktet ble gnidd ut med dietyleter og oppsamlet ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (30 mg, 10%). NMR : 1,15 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,43 (m, 4H), 2,10-2,35 (m, 6H), 2,68 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,48 (kin, 2H), 3,56 (m, 1H), 4,59 (s, 1H) 7,36 (brt, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,88 (t, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,40 (s, 1H) 10,16 (s, 1H); m/z: 460.
Eksempler 131-132
De følgende forbindelser ble fremstilt ved å starte fra 4-[Af-(2-hydroksy-3-piperidinopropyl)sulfamoyl] anilin (Metode 118) ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 130 og det tilsvarende pyrimidin-utgangsmateriale.
Fremstilling av utgangsmaterialer
Utgangsmaterialene for eksemplene ovenfor er enten kommersielt tilgjengelige eller blir lett fremstilt ved standardmetoder fra kjente materialer. For eksempel er de følgende reaksjoner illustrasjoner, men ikke begrensninger på fremstilling av noen av utgangsmaterialene anvendt i reaksjonene ovenfor.
Metode 1
4-[ Ar-( 3- isopropvlaminopropvl) sulfamoyl1anilin.
Sulfanilylfluorid (6,5 g, 37,1 mmol), AMsopropyl-l,3-propandiamin (5,71 ml, 40,8 mmol) og trietylamin (5,69 ml, 40,8 mmol) i N-butanol (15 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 10 timer. Blandingen fikk avkjøles, silika ble tilsatt, og de flyktige bestanddelene ble inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi under eluering med DCM / metanolisk ammoniakk (100:0) økende i polaritet til (90:10), hvilket ga tittelforbindelsen som en klar olje som krystalliserte ved henstand (8,81 g, 88%). NMR: 0,89 (d, 6H), 1,43 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,68 (t, 2H), 3,16 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 7,38 (d, 2H); m/z: 272.
Metoder 2- 9
De følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av metoden ifølge Metode 1.
Metode 10
A^-( 2- metoksvetvl')- A^- metvl- 4- nitrobenzensulfonarriid
En omrørt løsning av trietylamin (2,4 ml, 17,23 mmol) og Af-(2-metoksyetyl) metylamin (1,5 g, 16,85 mmol) i DCM (20 ml) ble avkjølt i et is/vannbad. En løsning av 4-nitrobenzensulfonylklorid (3,2 g, 14,45 mmol) i DCM (20 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt i én time, kjølebadet ble fjernet og blandingen rørt i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med IM saltsyre (40 ml), vann (30 ml) og deretter saltvann. De flyktige bestanddelene ble inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (3,8 g). M/z: 245.
Metoder 11- 14
Ved anvendelse av metoden ifølge Metode 10, men ved å starte fra 4-nitrobenzensulfonylklorid og det tilsvarende kommersielt tilgjengelige amin, ble de følgende forbindelser fremstilt.
Metode 15
Ar- mgfyl- 4- nitro- Ar-( 3- piperidinopropyl) benzensulfonamid
4-nitro-A7-(3-piperidinopropyl)benzensulfonamid (Metode 14; 1 g, 3,06 mmol) ble rørt under nitrogen ved omgivelsestemperatur. Natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje) (122 mg, 3,05 mmol) ble tilsatt i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble rørt i 10 minutter, og deretter ble jodmetan (210ul, 3,38 mmol) tilsatt dråpevis. Etter 2 timer ble ekstra natriumhydrid (<30 mg) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 15 minutter og fikk deretter stå natten over. Flyktige bestanddeler ble fjernet ved inndampning, vann (20 ml) ble tilsatt, og løsningen ble ekstrahert med etylacetat (2x 30 ml). De organiske sjikt ble samlet, vasket med vann, og de flyktige bestanddelene inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (830 mg). NMR: 1,34 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 1,60 (kvintett, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,40 (d, 2H); m/z: 342.
Metode 16
4- rAf-( 2- metoksvetvl)- Ar-( metvl) sulfamoyllanilin
A^2-metoksyetyl)-N-metyl-4-nitrobenzensulfonamid (Metode 10; 3,8 g) ble redusert ved hydrogenering i etanol (100 ml) over 10% palladium på karbon (400 mg) ved 3 bar trykk. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og de flyktige bestanddelene inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (3,2 g). M/z: 245.
Metoder 17- 20
De følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av metoden ifølge Metode 16.
Metode 21
l- Nitro- 4- r4-( ftalimido") butvlsulfidlfenvl
4-Nitrotiofenol (1,9 g, 12,26 mmol) ble rørt i DMF under nitrogen og avkjølt (is/vannbad). Natriumhydrid (60% dispersjon i olje: 400 mg, 10 mmol) ble tilsatt i porsjoner og blandingen rørt i 10 minutter. iV-(4-brombutyl)ftalimid (2,8 g, 9,93 mmol) i DMF (10 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90°C i 1,5 timer, avkjølt til romtemperatur og fikk stå natten over ved omgivelsestemperatur. Flyktige bestanddeler ble fjernet ved fordampning, vann (20 ml) ble tilsatt, og løsningen ble ekstrahert med etylacetat (50 + 25 ml). De organiske sjikt ble samlet, vasket med vann (20 ml) og saltvann, tørket og de flyktige bestanddelene fordampet. Den resulterende gummi ble gnidd ut to ganger med isoheksan. Løsningsmidlet ble dekantert, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff (3,8 g). NMR: 1,64 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,81 (m, 4H), 8,06 (d, 2H).
Metode 22
Den følgende forbindelse ble fremstilt ved anvendelse av metoden ifølge Metode 21
Metode 23
l- Nitro- 4- r4-( ftalimido') butvlsulfonyllfenyl
En løsning av krom(VI)oksyd (3,5 g, 35,0 mmol) i vann (3 ml) og iseddik (12,5 ml) ble satt dråpevis over 15 til 20 minutter til en løsning av l-nitro-4-[4-(ftalimido)-butylsulfid]fenyl (Metode 21; 3,5 g, 9,83 mmol) i iseddik (17,5 ml) oppvarmet ved 90-100°C. Blandingen ble deretter oppvarmet ved 100°C i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og hellet i knust is (250 g). Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. Det faste stoffet ble tørket ved azeotrop-behandling med metanol 3 ganger, hvilket ga
tittelforbindelsen (3,4 g). M/z: 389.
Metode 24
l- Nitro- 4- r3-( ftalimido) propvlsulfonvllfenyl
l-Nitro-4-[3-(ftalimido)propylsulfid]fenyl (Metode 22; 600 mg) ble oppløst i DCM (20 ml) og metanol (1 ml). 3-Klorperbenzosyre (70%; 1,4 g) ble tilsatt i porsjoner over 10 minutter. Etter 75 minutter ble DCM (10 ml), mettet natriumbikarbonat-løsning (10 ml) og
vann (10 ml) tilsatt, og løsningen ble rørt i 20 minutter før ytterligere mettet natrium. T og det organiske sjiktet ble separert og vasket med vann og saltvann, tørket og inndampet til tørrhet, hvilket ga tittelforbindelsen (795 mg). NMR: 1,90 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 7,81 (s, 4H), 8,17 (d, 2H), 8,41 (d, 2H)
Metode 25
l- Nitro- 4-( 4- aminobutvlsulfonvl) fenvl
l-Nitro-4-[4-(ftalimido)butylsulfonyl]fenyl (Metode 23; 3 g, 7,73 mmol) ble oppvarmet ved 90°C i acetonitril (30 ml) og metanol (10 ml). Hydrazinhydrat (0,76 ml, 15,7 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1,5 timer, deretter avkjølt og fikk stå natten over ved omgivelsestemperatur. Det resulterende faste stoffet ble fjernet ved filtrering og vasket med metanol. De samlede filtrater ble inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (2,3 g). M/z: 259.
Metode 26
4-( 3 - Aminoprop vl- sulfonvl)- 1 - nitrofenyl
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra metode 24 ved anvendelse av metoden ifølge Metode 25.
Metode 27
l- Nitro- 4- r4-( isopropylamino) butvlsulfonvllfenvl
l-Nitro-4-(4-aminobutylsulfonyl)fenyl (Metode 25; 2 g, 7,75 mmol) ble rørt i metanol (20 ml) og aceton (2,3 ml) ble tilsatt. Natriumcyanoborhydrid (730 mg, 11,62 mmol) ble
tilsatt i porsjoner over 5 minutter, og reaksjonsblandingen ble rørt i 2,5 timer. Vann (15 ml) ble tilsatt, og de organiske løsningsmidler ble fjernet ved fordampning, mer vann ble tilsatt, og løsningen ble ekstrahert med etylacetat (130 ml). De organiske sjikt ble vasket med vann (25 ml) og saltvann. De flyktige bestanddelene ble fordampet, og residuet ble renset ved
kromatografi på nøytral alumina (aktivitet II), under eluering med DCM økende polaritet til metanol: DCM (3:97), hvilket ga tittelforbindelsen (1,26 g). m/z: 301.
Metode 28
Den følgende forbindelse ble fremstilt ved anvendelse av metoden ifølge Metode 27.
Metode 29
4- r4-( Isopropvlamino) butvlsulfonvllanilin l-Nitro-4-[4-(isopropylamino)butylsulfonyl]fenyl (Metode 27; 1,2 g, 4 mmol) ble oppløst i etanol (20 ml) og IM saltsyre (6 ml) og hydrogenert ved 1 atmosfære over 10% palladium på karbon (400 mg) i 4 timer ved 1 atmosfære. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og de flyktige bestanddelene inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen som et skum. M/z: 271.
Metode 30
Den følgende forbindelse ble fremstilt ved anvendelse av metoden ifølge Metode 29.
Metode 31
2. 4- Diklor- 5- kloroformylpvrimidin
5-Karboksy-2,4-dihydroksypyrimidin (19,0 g, 0,12 mol), fosforpentaklorid (83,5 g, 0,40 mol); og fosforylklorid (28,3 ml, 0,30 mol) ble oppvarmet ved 114°C i 5 timer. Den resulterende løsning ble avkjølt natten over og de flyktige bestanddelene fjernet ved fordampning. Residuet ble renset ved vakuumdestillasjon, hvilket ga tittelforbindelsen som en klar olje (17,85 g, 70%). M/z: 211.
Metode 32
5- A^- f- butylkarbamovl- 2- klor- 4- morfolinopvrimidin.
En løsning av 2,4-diklor-5-kloroformylpyrimidin (Metode 31; 500 mg, 2,36 mmol) i tørt THF (5 ml) ble avkjølt til -15°C. ?-Butylamin (250 ul, 2,36 mmol) og trietylamin (330 ul, 2,36 mmol) i tørt THF ble tilsatt langsomt for å holde temperaturen under -10°C. Den resulterende blanding ble rørt ved -10°C i 2 timer, fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble rørt i ytterligere 30 minutter. Morfolin (208 ul, 2,36 mmol) og trietylamin (330 2,36 mmol) i tørt THF (1 ml) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Fellingen ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff (570 mg, 78%). NMR: 1,30 (s, 9H), 3,52-3,58 (m, 4H), 3,60-3,67 (m, 4H), 8,00 (s, 1H), 8,21 (brs, 1H); m/z: 299.
Metoder 33- 54
De følgende mellomprodukter ble fremstilt ved anvendelse av metoden ifølge Metode 32 ved å starte fra 2,4-diklor-5-kloroformylpyrimidin (Metode 31), f-butylamin og aminer.
Metode 55
2- Klor- 5- cvano- 4- morfolinopyrimidin
5-N-^utylkarbamoyl-2-klor-4-morfolinopyrirnidin (Metode 32; 560 mg, 1,88 mmol) i tionylklorid (4 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og de flyktige bestanddelene fordampet og residuet azeotrop-behandlet med toluen, hvilket ga tittelforbindelsen som et brunt, fast stoff (425 mg). NMR: 3,66-3,74 (m, 4H), 3,85-3,93 (m, 4H), 8,63 (s, 1H); m/z: 225, 227.
Metode 56
2- Klor- 5- cvano- 4- etvlaminopvrimidin.
5-A^butylkarbamoyl-2-klor-4-etylaminopyrimidin (Metode 34; 255 mg, 1,00 mmol) og tionylklorid (240 ul, 3,29 mmol) i toluen (2 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 15 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, silika ble tilsatt, og de flyktige bestanddelene ble fordampet. Residuet ble renset ved kromatografi under eluering med DCM/metanol (100:0) økende i polaritet til (97:3), hvilket ga tittelforbindelsen (86 mg). NMR: 1,12 (t, 3H), 3,39 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,55 (brs, 1H).
Metoder 57- 66
De følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av metoden ifølge Metode 56 fra det tilsvarende pyrimidin-utgangsmateriale.
Metode 67
4- n- Butvlamino- 5- A^ butylkart^ anilino) pyrimidin
4-n-Butylamino-5-AL^butylkarbamoyl-2-klorpyrimidin (Metode 37; 282 mg, 1,0 mmol), 4-[AT-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilin (Metode 2; 241 mg, 0,95 mmol) og IM eterisk hydrogenklorid (993 1,0 mmol) i 2-butanol (2 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt, silika ble tilsatt, og de flyktige bestanddelene ble fordampet. Residuet ble renset ved kromatografi under eluering med DCM / metanol (100:0) økende i polaritet til (95:5), hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (372 mg). M/z: 505.
Metoder 68- 78
De følgende eksempler ble alle fremstilt ved anvendelse av metoden ifølge Metode 67 fra 4-[Ar-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilin (Metode 2) og det tilsvarende pyrimidin.
Metode 79
5- A^ butvlkarbamovl- 2, 4- diklorpvrimidin.
En løsning av 2,4-diklor-5-kloroformylpyrimidin (Metode 31; 9,8 g, 46,3 mmol) i tørt THF (50 ml) ble avkjølt til -15°C. r-Butylamin (5,2 ml, 49,3 mmol) og trietylamin (6,9 ml, 49,5 mmol) i tørt THF (20 ml) ble tilsatt langsomt slik at temperaturen ble holdt under -10°C. Den resulterende blanding ble rørt ved -10°C i 2 timer, fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble rørt i ytterligere 30 minutter. Fellingen ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet, hvilket ga en viskøs olje og ble deretter inndampet under høy vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff (10,48 g, 90%). NMR: 1,49 (s, 9H), 6,19 (brs, 1H), 8,86 (s, 1H); m/z: 248.
Metode 80
5- Ar- r- butvlkarbamovl- 2- klor- 4- r4-( 2- hvdroksyetyl) piperazin- l- vllpvrimidin.
En løsning av trietylamin (210ul, 1,5 mmol) og l-(2-hydroksyetyl)piperazin (195 mg, 1,5 mmol) i tørt THF (3 ml) ble satt til en løsning av 5-./V-f-butylkarbamoyl-2,4-diklorpyrimidin (Metode 79; 372 mg, 1,5 mmol) i tørt THF (2 ml). Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Det resulterende utfelte stoff ble fjernet ved filtrering, filterkaken vasket med tørr eter (5 ml) og filtratet inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen.
M/z: 342 (lxCl).
Metoder 81- 94
De følgende derivater ble fremstilt fra 5-A^-?-butylkarbamoyl-2,4-diklorpyrimidin (Metode 79) og det tilsvarende amin ved anvendelse av metoden ifølge Metode 80.
Metode 95
2- Klor- 5- cyano- 4-( 2. 2, 2- trifluoretvlamino') pvrirnidin
En løsning av 5-AA-t-butylkarbamoyl-2-klor-4-(2,2,2-trifluoretylamino)pyrimidin (Metode 43; 8,5 g, 0,027 mol) i tionylklorid (100 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Tionylkloridet ble fjernet ved fordampning, og den resulterende gummi ble gnidd ut med isoheksan/etylacetat (95/5), oppsamlet ved filtrering og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen NMR: 4,20 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 9,10 (brt, 1H); m/z:236
Metode 96
2- Klor- 5- cvano- 4- cvklopropvlaminopvrimidin
5-A^-r-butylkarbamoyl-2-klor-4-cyklopropylaminopyrimidin (Metode 46; 2,40 g, 8,92 mmol) ble oppvarmet ved 80-90°C med tionylklorid (10 ml) i 4-6 timer. Tionylkloridet ble fjernet ved fordampning og residuet gnidd ut med eter/etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (2,00 g), som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Metoder 97- 110
De følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av metoden ifølge Metode 96 fra det tilsvarende pyrimidin-utgangsmaterialet. Sluttprodukter ble ikke karakterisert, men ble anvendt umiddelbart i påfølgende reaksjoner.
Metode 111
5 - C vano- 4- etvlamino- 2- [ 4-( lfuorsulfonvDanilinolp wimidin
2-Klor-5-cyano-4-etylaminopyrimidin (Metode 56; 6,35 g, 34,88 mmol) og sulfanilylfluorid (6,11 g, 34,88 mmol) i 2-butanol (120 ml) ble oppvarmet ved 95°C i 4 timer og deretter rørt ved omgivelsestemperaturer i 48 timer. De flyktige bestanddelene ble inndampet og residuet gnidd ut med eter, hvilket ga tittelforbindelsen (10,46 g, 93%). NMR: 1,20 (t, 3H), 3,45 (m, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 10,52 (s, 1H); m/z: 321.
Metode 112- 113
De følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av metoden ifølge Metode 111 fra det tilsvarende pyrimidin-utgangsmaterialet.
Metode 114
5- N-^ butvlkarbamovl- 2- klor- 4-( 4- klorfenoksv') pvrirnidin
Natriumhydrid (105 mg, 2,63 mmol) ble satt til en løsning av 4-klorfenol (338 mg, 2,63 mmol) i tørt THF (10 ml). Når brusingen hadde stanset, ble denne løsningen langsomt satt til en løsning av 5-A^butylkarbamoyl-2,4-diklorpyrimidin (Metode 79; 680 mg, 2,74
mmol) i tørt THF (15 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning, og det resulterende faste stoffet ble oppslemmet i dietyleter. De uoppløselige andeler ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble vasket med 2M natriumhydroksydløsning, sitronsyreløsning, vann og saltvann og deretter tørket. De flyktige bestandelene ble fjernet ved fordampning, hvilket ga tittelforbindelsen (880 mg, 99%). M/z: 339.
Metode 115
2- klor- 4-( 4- klorfenoksv)- 5- cyanopvrimidin
En løsning av 5-A^-r-butylkarbamoyl-2-klor-4-(4-klorfenoksy)pyrimidin (Metode 114; 200 mg, 0,59 mmol) i tionylklorid (5 ml, 69 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp (95°C) i 18 timer. Tionylkloridet ble fjernet ved fordampning, hvilket ga tittelforbindelsen (210 mg). NMR: 7,35 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 9,20 (s, 1H).
Metode 116
4-[ A^-( 2. 3- Epoksvpropvl) sulfamovllnitrobenzen
p-Nitrobenzen-sulfonamid (6,06 g, 30 mmol) ble satt porsjonsvis til en løsning av natriumhydroksyd (1,32 g, 33 mmol) i vann (60 ml) ved romtemperatur. Epibromhydrin (4,5 g, 33 mmol) ble tilsatt raskt dråpevis og løsningen rørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble surgjort til pH 1 med 2M saltsyre og ekstrahert med DCM (2 x 30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat, filtrert og de flyktige bestanddelene fjernet ved inndampning. Den resulterende gule oljen ble renset ved kromatografi på silika under eluering med DCM/metanol (100:0) økende i polaritet til (99:1), hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff (2,5 g, 32%); NMR (CDC13) 2,65 (m, 1H), 2,80 (t, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 5,08 (brs, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,38 (d, 2H); m/z: 257.
Metode 117
4-[ Ar-( 2- Hvdroksv- 3- piperidinopropvl) sulfamovllnitrobenzen
4-[Ar-(2,3-Epoksypropyl)sulfamoyl]nitrobenzen (Metode 116, 1 g, 3,88 mmol) og piperidin (0,34 g, 4 mmol) i 1-propanol (75 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 20 timer. Blandingen ble avkjølt og løsningsmidlet fordampet. Den resulterende gule olje ble gnidd ut med dietyleter, oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen 1,2 g (90%). NMR : 1,26 - 1,50 (m, 6H), 2,10 - 2,28 (m, 6H), 2,70 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 3,55 (m, 1H), 8,04 (d, 2H), 8,40 (d, 2H); m/z: 344.
Metode 118
4- rN-( 2- Hvdroksv- 3- piperidinopropvl) sulfamovllanilin
Ammoniumformiat (1,1 g, 17,46 mmol) fulgt av en oppslemning av 10% palladium på karbon katalysator (0,7 g) i etanol ble satt i porsjoner til en suspensjon av 4-[iV-(2-hydroksy-3-piperidinopropyl)sulfamoyl]nitrobenzen (Metode 117; 1,2 g, 3,5 mmol) i etanol (100 ml). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, og katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord. Filterkaken ble vasket med etanol, og de samlede filtrater ble inndampet. Residuet ble gnidd ut med dietyleter, oppsamlet ved filtrering og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (0,93 g, 85%) som et blekt grønt fast stoff. NMR : 1,3 -1,5 (m, 6H), 2,10-2,32 (m, 6H), 2,60 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 4,50 (brs, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,98 (brs, 1H), 7,39 (d, 2H); m/z: 314.
Metode 119
4- r4-( 2- acetoksyetylpiperazin- 1 - yl) 1 - 5 - cyano- 2- { 4- [ iV-( 3 - metoksypropyDsulfamo yll anilino) pyrimidin
Tionylklorid (1,5 ml) ble satt til 4-[4-(2-acetoksyetylpiperazin-l-yl)]-5-A^-r-butylkarbamoyl-2-{4-[A/-(3-metoksypropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin (Metode 120; 570 mg) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt, de flyktige bestanddelene fordampet, residuet gnidd ut med etylacetat og oppsamlet ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (290 mg). M/z 518.
Metode 120
4- f4-( 2- Acetoksyetylpiperazin- l- vl) l- 5- A^ butvlkarbamovl- 2- { 4- rAL( 3- metoksvpropyl) sulfamo<y>llanilinolp<y>rimidin
5-Ar-?-butylkarbamoyl-4-[4-(2-hydroksyetylpiperazin-l-yl)]-2-{4-[AT-(3-metoksypropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin (Metode 121; 1 g) ble oppløst i pyridin (5 ml) ved romtemperatur, 4-dimetylaminopyridin (~5 mg) ble tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning av eddiksyreanhydrid (0,29 ml, 3 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer. De flyktige bestanddele ble fordampet, vann tilsatt og reaksjonsblandingen ekstrahert med EtOAc (2x20 ml), vasket med saltvann, tørket og inndampet, hvilket ga en gummi (400 mg). Residuet ble oppløst i DCM (10 ml), trietylamin ble tilsatt (300ul, 4,1 mmol) fulgt av dråpevis tilsetning av acetylklorid (100 ul, 1,15 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer, deretter ble de flyktige bestanddelene fordampet. Residuet ble oppslemmet i etylacetat, de uoppløselige deler ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen som en olje (570 mg), som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Metode 121
5 - iV- f- butvlkarbamo vl- 4- r4-( 2- hydroksyetylpiperazin- 1 - yl Yl - 2- ( 4- \ N -( 3 - metoks vprop yl) sulfamo<y>llanilinolp<y>rimidin
5-A^-f-butylkarbamoyl-2-klor-4-[4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl]pyrimidin (Metode 80, 1,5 mmol) og 4-[Ar-(3-metoksypropyl)sulfamoyl]anilin (Metode 4; 330 mg, 1,35 mmol) i 2-butanol (5 ml) ble oppvarmet ved 95°C i 5 minutter. IM eterisk hydrogenklorid (1,5 ml, 1,5 mmol) ble tilsatt, og oppvarmning fortsatte ved 95°C i 2 timer. De flyktige bestanddelene ble fordampet, residuet gnidd ut med etylacetat og oppsamlet ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (1 g). M/z 550.
Eksempel 133
De følgende illustrerer representative farmasøytiske doseformer inneholdende forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav (heretter forbindelse X), for terapeutisk eller profylaktisk anvendelse på mennesker:-
Bmrk.
Preparatene ovenfor kan fremstilles ved konvensjonelle prosedyrer velkjent på det farmasøytiske området. Tablettene (a)-(c) kan belegges enterisk ved konvensjonelle metoder, for eksempel for å få et belegg av celluloseacetatftalat.

Claims (17)

1. Forbindelse med formel (I): hvor: R<1> er halogen; p er 0-1; R er sulfamoyl eller en gruppe B-E-; q er 0-2, hvor betydningene av R<2> kan være like eller forskjellige; og hvor p + q = 1-5; R er hydrogen eller Ci^alkyl, hvor R eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere M; R<4> er C].6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl eller C3.gcykloalkyl, hvor R4 eventuelt kan være substituert med én eller flere M; eller R og R sammen med nitrogenet som de er bundet til danner en heterocyklisk ring eventuelt substituert på karbon med én eller flere M, hvor nevnte heterocykliske ring er en mettet, delvis mettet eller fullstendig umettet, mono- eller bicyklisk ring inneholdende 4-12 atomer, hvorav ett atom er nitrogenatomet hvortil R<3> og R4 er bundet, og de andre atomer er enten alle karbonatomer, eller de er karbonatomer og 1-3 heteroatomer valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, hvor en -CH2- gruppe eventuelt kan være erstattet med en -C(O)-, et ringnitrogenatom eventuelt kan ha en Ci^alkylgruppe og danne en kvaternær forbindelse, eller et ringnitrogen- og/eller et ringsvovelatom eventuelt kan være oksidert til å danne et N-og /eller et S-oksyd; og hvor, hvis nevnte heterocykliske ring inneholder en -NH-gruppe, kan dette nitrogen eventuelt være substituert med en gruppe valgt fra Q; B er valgt fra Ci.6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3.8cykloalkyl, C3.8cykloalkylCi.6alkyl, fenylC|.6alkyl eller (heterocyklisk gruppe)Ci.6alkyl, hvor B eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor, hvis nevnte heterocyklisk gruppe inneholder en -NH-gruppe, kan dette nitrogen eventuelt være substituert med en gruppe valgt fra G; E er -N(R<a>)C(0)-, -S(0)r-, eller -N(R<a>)S02-, hvor Ra er hydrogen eller d.6alkyl, og r er 2; D er uavhengig valgt fra halogen, cyano, hydroksy, amino, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, iV-(Ci.6alkyl)amino, N,AKCi-6alkyl)2amino, Ci.6alkanoylamino og Ci.6alkylS(0)a hvor a er 0 eller 2, hvor D eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere V; M uavhengig er valgt fra halogen, cyano, hydroksy, Ci_6alkyl, C].6alkoksy, A^N-CCi-ealkyl^amino, Ci.6alkoksykarbonyl, C3.gcykloalkyl eller en heterocyklisk gruppe, hvor M eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere P; P, X og V er uavhengig valgt fra hydroksy, metyl, metoksy og dimetylamino; og G, Q og T er uavhengig valgt fra Ci^alkyl, Ci^alkylsulfonyl og Ci^alkoksykarbonyl, hvor Q og eventuelt kan være uavhengig substituert på karbon med én eller flere X; hvor en "heterocyklisk gruppe" er en mettet, delvis mettet eller umettet, mono- eller bicyklisk ring inneholdende 5 eller 6 atomer hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan, hvis det ikke på annen måte er spesifisert, være karbon- eller nitrogen-bundet, hvor en -CH2- gruppe eventuelt kan være erstattet med en -C(O)-, og et ringsvovelatom eventuelt kan være oksidert for å danne S-oksydene; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 hvor p er 0 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse med formel (I) som krevet i hvert av krav 1 eller 2, hvor R er sulfamoyl eller en gruppe B-E-, hvor B er valgt fra Ci^alkyl, C2.6alkenyl, C2.6alkynyl eller (heterocyklisk gruppe)Ci_6alkyl, hvor B eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor, hvis, nevnte heterocykliske gruppe inneholder en -NH-gruppe, kan eventuelt dette nitrogen være substituert med en gruppe valgt fra G; hvor en "heterocyklisk gruppe" er en mettet, delvis mettet eller umettet, mono- eller bicyklisk ring inneholdende 5 eller 6 atomer hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan, hvis det ikke på annen måte er spesifisert, være karbon- eller nitrogen-bundet, hvor en -CH2- gruppe eventuelt kan være erstattet med en -C(O)-, og et ringsvovelatom eventuelt kan være oksidert for å danne S-oksydene; E er -S(0)r- eller -N(R<a>)S02-, hvor Ra er hydrogen eller d.6alkyl, og r er 2; D er uavhengig valgt fra halogen, cyano, hydroksy, amino, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, ^-(Ci-ealkyOamino, A/,A^-(Ci-6alkyl)2amino, C].6alkanoylamino og Ci-6alkylS(0)a hvor a er 0 eller 2, hvor D eventuelt kan være substituert på karbon med en gruppe valgt fra V; V er valgt fra hydroksy og dimetylamino; og G er valgt fra Ci^alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse med formel (I) som krevet i hvilket som helst av kravene 1-3 hvor q er 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse med formel (I) som krevet i hvilket som helst av kravene 1-4, hvor R3 er hydrogen eller Ci^alkyl, hvor R3 eventuelt kan være substituert med én eller flere M; og R4 er Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl eller C3.8cykloalkyl, hvor R4 eventuelt kan være substituert med én eller flere M; eller R3 og R<4> sammen med nitrogenet som de er bundet til danner en heterocyklisk valgt fra morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl og piperazinyl, hvor nevnte heterocykliske ring ring eventuelt er substituert på karbon med én eller flere M, hvor, hvis nevnte heterocyklisk ring inneholder en -NH-gruppe, kan dette nitrogen eventuelt være substituert med en gruppe valgt fra Q; M uavhengig er valgt fra halogen, cyano, hydroksy, Ci^alkyl, Ci-6alkoksy, A^AT-(Ci.6alkyl)2amino, Ci_6alkoksykarbonyl, C3_gcykloalkyl eller en heterocyklisk gruppe, hvor M kan eventuelt være substituert på karbon med en gruppe valgt fra P; hvor en "heterocyklisk gruppe" er en mettet, delvis mettet eller umettet, mono- eller bicyklisk ring inneholdende 5 eller 6 atomer hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan, hvis det ikke på annen måte er spesifisert, være karbon- eller nitrogen-bundet, hvor en -CH2- gruppe eventuelt kan være erstattet med en -C(O)-, og et ringsvovelatom eventuelt kan være oksidert for å danne S-oksydene; P og X er uavhengig valgt fra hydroksy og metoksy; og Q er valgt fra Ci^alkyl, Ci^alkylsulfonyl eller Ci^alkoksykarbonyl, hvor Q kan eventuelt være substituert på karbon med én eller flere X; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Forbindelse med formel (I) som vist i krav 1 hvor: perO; R er sulfamoyl, mesyl, etylsulfonyl, 2-etoksyetylsulfonyl, propylsulfonyl, 3-isopropylaminopropylsulfonyl, 4-isopropylaminobutylsulfonyl, iV-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl, iV-(pyrid-3-ylmetyl)sulfamoyl, AKpyrid-2-ylmetyl)sulfamoyl, N-( l, 4-dioksan-2-ylmetyl)sulfamoyl, AKmetytysulfamoyl, iV-(2-metoksyetyl)sulfamoyl, N-( 2-etyltioetyl)sulfamoyl, A</->(2-morfolinoetyl)sulfamoyl, A^-(2-piperidinoetyl)sulfamoyl, N-( 2-pyrid-2-yletyl)sulfamoyl, A^-(2-pyrrolidin-l-yletyl)sulfamoyl, iV-(2-imidazol-4-yletyl)sulfamoyl, iV-(2-isopropylaminoetyl)sulfamoyl, iV-(2-mesyletyl)sulfamoyl, AT-[2-(2-hydroksyetoksy)etyl]sulfamoyl, A^-[2-(l-etylpyrrolidin-2-yl)etyl]sulfamoyl, iV-(2-pyrid-2-yletyl)sulfamoyl, Ar-(2-dietylaminoetyl)sulfamoyl, A^-(2-pyrid-4-yletyl)sulfamoyl, N-( 2-acetamidoetyl)sulfamoyl, A^-(2-dimetylaminoetyl)sulfamoyl, iV-[2-(5-metyl-l,3,4-triazol-2-yl)etyl]sulfamoyl, iV-(2-hydroksyetyl)sulfamoyl, AT-(2-cyanoetyl)sulfamoyl, N-( 2-dietylaminoetyl)-N-(metyl)sulfamoyl, Ar<->(2-metoksyetyl)-A^-(metyl)sulfamoyl, N-( 2, 2, 2-trifluoretyl)sulfamoyl, A^-(3-hydroksy-2,2-dimetylpropyl)sulfamoyl, N-( 3-isopropylaminopropyl)sulfamoyl, AK3-metoksypropyl)sulfamoyl, N-(3-imidazol-l-ylpropyl)sulfamoyl, AT-(2-hydroksy-3-aminopropyl)sulfamoyl, N-( 3-hydroksypropyl)sulfamoyl, AT-(3-etoksypropyl)sulfamoyl, iV-[3-(2-dimetylaminoetyl)propyl]sulfamoyl, AK3-morfolinopropyl)sulfamoyl, AT-(2-hydroksypropyl)sulfamoyl, A^-(2-hydroksy-3-piperidinopropyl)sulfamoyl, iV-(3-piperidinopropyO-N-CmetyOsulfamoyl, AT-(2-hydroksybutyl)sulfamoyl, A^-(pentyl)sulfamoyl, A^-(5-hydroksypentyl)sulfamoyl, A^-(allyl)sulfamoyl eller A^-(2-propynyl)sulfamoyl; q er 1 og R sitter para til aminogruppen i anilinet med formel (I); og R<3> og R<4> sammen med nitrogenet som de er bundet til danner isobutylamino, etylamino, 2-fluoretylamino, 3-etoksypropylamino, butylamino, 2,2,2-trifluoretylamino, 3-morfolinopropylamino, cyklopropylamino, cyklopropylmetylamino, cykloheksylamino, tetrahydrofur-2-ylmetylamino, 2-dimetylaminoetylamino, cyanometylamino, pyrid-3-ylmetylamino, butoksykarbonylmetylamino, 2-(metoksykarbonyl)etylamino, 2-hydroksyetylamino, metylamino, 2-propynylamino, 2-metoksyetylamino, 2-imidazol-4-yletylamino, 2-(2-hydroksyetoksy)etylamino, 2,3-dihydroksypropylamino, 2,2-dimetyldioksolan-4-ylmetylamino, propylamino, N-metyl-Af-allylamino, iV-metyl-A<7->etoksykarbonylmetylamino, AT-metyl-A^-(2-cyanoetyl)amino, dietylamino, N- metyl- N-( 2-metoksyetyl)amino, bis-(2-cyanoetyl)amino, N-etyl-N-cykloheksylamino, Ar-metyl-A/-(2,2,2-trifluoretyl)amino, A^-metyl-A^-(2-propynyl)amino, morfolino, 2,6-dimetylmorfolino, 3,5-dimetylpiperidino, piperidino, 4-(2-metoksyetyl)piperazin-l-yl, 4-metylpiperazin-l-yl, 4-isopropylpiperazin-l-yl, 4-etylsulfonylpiperazin-l-yl, 4-etoksykarbonylpiperazin-l-yl, 4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl og 3-hydroksypyrrolidin-l-yl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Forbindelse med formel (I) valgt fra: 5-cyano-4-n-butylamino-2-(4-mesylanilino)pyrimidin; 5-cyano-4-etylamino-2-{4-[A^-(2-metoksyetyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin; 5-cyano-4-etylamino-2-{4-[A^-(3-metoksypropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin; 5-cyano-4-cyklopropylamino-2- {4-[A^-(2-metoksyetyl)sulfamoyl]anilino }pyrimidin; 5-cyano-4-cyklopropylamino-2-{4-[A^-(3-metoksypropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin; 5-cyano-4-cyklopropylamino-2-[4-(etylsulfonyl)anilino]pyrimidin; 5-cyano-4-cyklopropylamino-2-(4-mesylanilino)pyrimidin; 5-cyano-4-etylamino-2-[4-(//-metylsulfamoyl)anilino]pyrimidin; 5-cyano-4-cyklopropylamino-2-{4-[A^-(2-metoksyetyl)-A^-(metyl)sulfamoyl]anilino} pyrimidin og 5-cyano-4-(etylamino)-2-(4-etylsulfonylanilino) pyrimidin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som krevet i hvilket som helst av kravene 1-7 sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
9. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som krevet i hvilket som helst av kravene 1-7 for anvendelse som et medikament.
10. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1-7 ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved frembringelse av en cellecyklus-hemmende (anti-celle-proliferasjon) effekt i varmblodige dyr så som mennesker.
11. Farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som krevet i hvilket som helst av kravene 1-7 sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer for anvendelse ved frembringelse av en cellecyklus-hemmende (anti-celle-proliferasjon) effekt i varmblodige dyr så som mennesker.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge krav 1, hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, p og q er, hvis ikke på annen måte spesifisert, som definert i krav 1, omfattende: a) omsetning av en pyrimidin med formel (II): hvor L er en utskiftbar gruppe; med en anilin med formel (III): b) omsetning av en pyrimidin med formel (IV): hvor L er en utskiftbar gruppe; med et amin med formel (V): c) omsetning av en forbindelse med formel (VI): med en forbindelse med formel (VII): hvor T er 0 eller S; Ra kan være like eller forskjellige og er valgt fra Ci^alkyl; d) for forbindelser med formel (I) hvor R2 er sulfamoyl eller en gruppe B-E- og E er -NHSO2-; omsetning av en pyrimidin med formel (VIII): hvor X er en utskiftbar gruppe; med et amin med formel (IX): eller e) omdannelse av en forbindelse med formel (X): hvor R<b> er hydrogen eller f-butyl; til en forbindelse med formel (I); og deretter hvis nødvendig: i) omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); ii) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; iii) dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt.
13. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1- 7 for anvendelse ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av kreft hos et varmblodig dyr så som mennesker.
14. Farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som krevet i hvilket som helst av kravene 1-7 sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer for anvendelse ved behandling av leukemi, brystkreft, lungekreft, kolonkreft, rektal kreft, magekreft, prostatakreft, blærekreft, pankreatisk kreft, eggstokk-kreft, levende kreft, nyrekreft, hudkreft eller kreft i vulva.
15. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1 - 7 for anvendelse ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av leukemi, brystkreft, lungekreft, kolonkreft, rektal kreft, magekreft, prostatakreft, blærekreft, pankreatisk kreft, eggstokk kreft, levende kreft, nyrekreft, hudkreft eller kreft i vulva hos et varmblodig dyr så som mennesker.
16. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1 - 7 for anvendelse ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av kreft (faste tumorer og leukemier), fibroproliferative og differentiative lidelser, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposis sarkom, hemangiom, akutt og kronisk nefropatier, aterom, aterosklerose, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, akutt og kronisk inflammasjon, bensykdommer og okulære sykdommer med retinal karproliferasjon hos et varmblodig dyr så som mennesker.
17. Farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som krevet i hvilket som helst av kravene 1-7 sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer for anvendelse ved behandling av kreft (faste tumorer og leukemier), fibroproliferative og differentiative lidelser, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposis sarkom, hemangiom, akutt og kronisk nefropatier, aterom, aterosklerose, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, akutt og kronisk inflammasjon, bensykdommer og okulære sykdommer med retinal karproliferasjon hos et varmblodig dyr så som mennesker.
NO20030146A 2000-07-11 2003-01-10 Pyrimidin-derivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av sykdommer NO325280B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0016877.3A GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-07-11 Chemical compounds
PCT/GB2001/003084 WO2002004429A1 (en) 2000-07-11 2001-07-06 Pyrimidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20030146D0 NO20030146D0 (no) 2003-01-10
NO20030146L NO20030146L (no) 2003-01-10
NO325280B1 true NO325280B1 (no) 2008-03-17

Family

ID=9895337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20030146A NO325280B1 (no) 2000-07-11 2003-01-10 Pyrimidin-derivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av sykdommer

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6908920B2 (no)
EP (1) EP1303496B9 (no)
JP (1) JP2004502763A (no)
KR (1) KR100783447B1 (no)
CN (1) CN1196685C (no)
AR (1) AR031251A1 (no)
AT (1) ATE372988T1 (no)
AU (2) AU2001269317B2 (no)
BG (1) BG107451A (no)
BR (1) BR0112420A (no)
CA (1) CA2415486C (no)
CY (1) CY1107807T1 (no)
CZ (1) CZ200376A3 (no)
DE (1) DE60130463T2 (no)
DK (1) DK1303496T3 (no)
EE (1) EE200300020A (no)
ES (1) ES2292599T3 (no)
GB (1) GB0016877D0 (no)
HK (1) HK1054940A1 (no)
HU (1) HUP0301722A3 (no)
IL (2) IL153754A0 (no)
IS (1) IS2521B (no)
MX (1) MXPA03000254A (no)
NO (1) NO325280B1 (no)
NZ (1) NZ523357A (no)
PL (1) PL360385A1 (no)
PT (1) PT1303496E (no)
RU (1) RU2299201C2 (no)
SK (1) SK282003A3 (no)
TW (1) TWI221470B (no)
UA (1) UA75084C2 (no)
WO (1) WO2002004429A1 (no)
ZA (1) ZA200300079B (no)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1392662B1 (de) * 2001-05-29 2009-01-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
DE10212098A1 (de) * 2002-03-11 2003-10-23 Schering Ag CDK inhibitorische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003032994A2 (de) * 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimidinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
EP1438053B1 (de) 2001-10-17 2008-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
EA200901492A1 (ru) * 2002-02-07 2010-08-30 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Лечение доброкачественной гиперплазии простаты селективным модулятором рецептора андрогенов (sarm)
WO2003076434A1 (en) * 2002-03-09 2003-09-18 Astrazeneca Ab 4- imidazolyl substuited pyrimidine derivatives with cdk inhibitiory activity
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205693D0 (en) * 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003076437A1 (de) * 2002-03-11 2003-09-18 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische 2-heteroaryl-pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
US7176310B1 (en) 2002-04-09 2007-02-13 Ucb Sa Pyrimidinecarboxamide derivatives and their use as anti-inflammatory agents
CA2487679A1 (en) * 2002-05-30 2003-12-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of jak and cdk2 protein kinases
US7015227B2 (en) 2002-06-21 2006-03-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
SI1534286T1 (sl) 2002-07-29 2010-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Postopki za zdravljenje ali prepreŽŤevanje avtoimunskih bolezni z 2,4-pirimidindiaminskimi spojinami
MXPA05001096A (es) 2002-07-29 2005-11-23 Rigel Pharmaceuticals Inc Metodos para tratamiento o prevencion de enfermedades autoinmunes con compuestos de 2,4-diamino-pirimidina.
DE10239042A1 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
CN1717396A (zh) * 2002-11-28 2006-01-04 舍林股份公司 Chk－、Pdk－和Akt－抑制嘧啶,其制备及作为药物的用途
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2243781A1 (en) * 2003-05-30 2010-10-27 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolopyridine derivatives as inhibitors of JAK and CDK2 protein kinases
US7504396B2 (en) 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
US8178671B2 (en) * 2003-07-30 2012-05-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2, 4-pyrimidinediamine compounds
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0402356D0 (en) * 2004-02-03 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2005118544A2 (en) 2004-05-18 2005-12-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
US7521457B2 (en) * 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
EP1794134A1 (de) * 2004-09-29 2007-06-13 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-anilinopyrimidine als zellzyklus -kinase oder rezeptortyrosin-kinase inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
GB2420559B (en) * 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2006068770A1 (en) 2004-11-24 2006-06-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2589793A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Astrazeneca Ab 4-(4-(imidazol-4-yl)pyrimidin-2-ylamino) benzamides as cdk inhibitors
DE602006010979D1 (de) 2005-01-19 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
EP1904457B1 (en) 2005-06-08 2017-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20070203161A1 (en) * 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP1912974A1 (en) * 2005-07-30 2008-04-23 AstraZeneca AB Imidazolyl-pyrimidine compounds for use in the treatment of proliferative disorders
EP1934213A1 (en) * 2005-09-30 2008-06-25 Astra Zeneca AB Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity
US8962643B2 (en) * 2006-02-24 2015-02-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US8623887B2 (en) * 2006-05-15 2014-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
TW200811169A (en) * 2006-05-26 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20070293494A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-20 Djung Jane F 2-Anilino-4-(Heterocyclic) Amino-Pyrimidines
JP5306190B2 (ja) 2006-06-15 2013-10-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ２−アニリノ−４−アミノアルキレンアミノピリミジン
DE102007010801A1 (de) * 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
EA016679B1 (ru) 2007-04-18 2012-06-29 Пфайзер Продактс Инк. Сульфониламидные производные для лечения аномального роста клеток
CN101903357A (zh) * 2007-07-17 2010-12-01 里格尔药品股份有限公司 作为pkc抑制剂的环状胺取代的嘧啶二胺
WO2009071535A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
BRPI0910921B1 (pt) 2008-04-16 2022-06-21 Portola Pharmaceuticals, Inc Inibidores de proteína syk quinase, composição farmacêutica, kit e usos dos referidos inibidores
SI2300013T1 (en) 2008-05-21 2018-03-30 Adriad Pharmacaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) * 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
ES2711249T3 (es) * 2008-06-27 2019-04-30 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
US20110159019A1 (en) * 2008-09-01 2011-06-30 Akira Tanaka 2,4-diaminopyrimidine compound
CN102203086A (zh) * 2008-09-03 2011-09-28 拜尔农作物科学股份公司 作为杀真菌剂的噻吩基氨基嘧啶类化合物
EP2161259A1 (de) 2008-09-03 2010-03-10 Bayer CropScience AG 4-Halogenalkylsubstituierte Diaminopyrimidine als Fungizide
EP2179992A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonsubstituierte Anlinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2179993A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoxidsubstituierte Anilinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2179991A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximinsubstituierte Anilino-Pyrimidinderivate als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
TWI491605B (zh) 2008-11-24 2015-07-11 Boehringer Ingelheim Int 新穎化合物
AR074209A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina utiles para el tratamiento del cancer
DE102009001438A1 (de) 2009-03-10 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Carbonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Tyk-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102009015070A1 (de) 2009-03-30 2010-10-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminocabonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Tyk-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
AU2010281404A1 (en) * 2009-07-28 2012-02-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
EP2464633A1 (en) 2009-08-14 2012-06-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
DE102010014426A1 (de) 2010-04-01 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren
DE102010014427A1 (de) 2010-04-01 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren
SI2576541T1 (sl) 2010-06-04 2016-07-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopirimidinski derivati kot modulatorji lrrk2
PT2598500T (pt) * 2010-07-28 2021-07-22 Rigel Pharmaceuticals Inc Composições e métodos para a inibição da via jak
NZ609957A (en) 2010-11-01 2015-08-28 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
KR101566091B1 (ko) 2010-11-10 2015-11-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 Lrrk2 조절제로서 피라졸 아미노피리미딘 유도체
CN111499580A (zh) * 2011-04-22 2020-08-07 西格诺药品有限公司 取代的二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶，其组合物，和用其治疗的方法
EA201391626A1 (ru) 2011-05-04 2014-03-31 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Соединения для ингибирования клеточной пролиферации в egfr-стимулированных типах рака
UA114601C2 (uk) * 2011-05-06 2017-07-10 Егіш Дьйодьсердьяр Нільваношан Мюкеде Ресвеньтаршашаг Спосіб одержання ривароксабану та проміжних сполук, які одержано в даному способі
CA2856301C (en) 2011-11-23 2020-10-06 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
JP6117816B2 (ja) * 2011-11-29 2017-04-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｌｒｒｋ２モジュレーターとしてのアミノピリミジン誘導体
SG10201700799WA (en) 2012-03-15 2017-02-27 Celgene Avilomics Res Inc Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
ES2880109T3 (es) 2012-03-15 2021-11-23 Celgene Car Llc Formas sólidas de un inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico
EA201491732A1 (ru) 2012-03-21 2015-08-31 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Применение (rs)-s-циклопропил-s-(4-{[4-{[(1r,2r)-2-гидрокси-1-метилпропил]окси}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)сульфоксимида для лечения специфических опухолей
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
IN2014DN09610A (no) * 2012-05-22 2015-07-31 Univ North Carolina
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
WO2014173815A1 (en) 2013-04-23 2014-10-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of (rs)-s-cyclopropyl-s-(4-{[4-{[(1r, 2r)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5- (trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulphoximide for the treatment of specific tumours
US9556126B2 (en) * 2013-12-20 2017-01-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminopyrimidyl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CN110452179A (zh) * 2019-06-25 2019-11-15 南京普锐达医药科技有限公司 一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法
CN110372584A (zh) * 2019-06-25 2019-10-25 南京普锐达医药科技有限公司 一种2,4-二氯-6-氰基嘧啶的合成方法
CN112110863A (zh) * 2020-08-27 2020-12-22 中山大学 一种磺酰氟类化合物、其制备方法以及通过其制备磺酰胺类化合物的方法

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4659363A (en) 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
US4946956A (en) 1988-09-21 1990-08-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. Arylenediamine substituted pyrimidines
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4983608A (en) 1989-09-05 1991-01-08 Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5516775A (en) 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
EP0664291B1 (en) 1992-10-05 2000-07-19 Ube Industries, Ltd. Pyrimidine compound
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
EP0672035A1 (en) 1993-10-01 1995-09-20 Novartis AG Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
KR100330553B1 (ko) 1993-10-01 2002-11-27 노파르티스 아게 약물학적활성피리딘유도체및그의제조방법
JP3588116B2 (ja) 1993-10-01 2004-11-10 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト 薬理活性のピリミジンアミン誘導体およびその製造方法
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
CA2197298C (en) 1994-08-13 1999-10-19 Jong Wook Lee Novel pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
ES2208737T3 (es) 1995-03-10 2004-06-16 Berlex Laboratories, Inc. Derivados de benzamidina, su preparacion y su utilizacion como anticoagulantes.
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0889888A4 (en) 1996-03-25 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp NEW TREATMENT OF LESIONS IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
JP2000511883A (ja) 1996-04-19 2000-09-12 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ホスホチロシン認識ユニットを有する分子のモジュレーター
TW440563B (en) 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
JP3418624B2 (ja) 1996-06-10 2003-06-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
US5866702A (en) * 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU5147598A (en) 1996-10-17 1998-05-11 Smithkline Beecham Corporation Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ZA9711092B (en) 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
DE69839338T2 (de) 1997-02-05 2008-07-10 Warner-Lambert Company Llc Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation
DE19710435A1 (de) 1997-03-13 1998-09-17 Hoechst Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2291709A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
JP4380803B2 (ja) 1997-06-12 2009-12-09 アベンテイス・フアルマ・リミテツド イミダゾリル−環式アセタール
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
EP1003746A1 (en) * 1997-08-07 2000-05-31 The Regents Of The University Of California Purine inhibitor of protein kinases, g proteins and polymerases
EP1019391A1 (en) 1997-10-02 2000-07-19 Merck & Co. Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
CA2316296A1 (en) 1997-10-10 1999-04-22 Imperial College Of Science, Technology And Medicine Use of csaidtm compounds for the management of uterine contractions
US6432963B1 (en) 1997-12-15 2002-08-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine-5-carboxamide derivatives
WO1999032121A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses
JP2002503662A (ja) 1998-02-17 2002-02-05 テュラリク インコーポレイテッド 抗ウイルス性ピリミジン誘導体
SK287996B6 (sk) 1998-03-27 2012-09-03 Janssen Pharmaceutica N. V. Pyrimide compound, pharmaceutical composition the compound is comprised, method for preparation thereof, combination and product containing the composition and use of the pyrimide compound
GB9806739D0 (en) * 1998-03-28 1998-05-27 Univ Newcastle Ventures Ltd Cyclin dependent kinase inhibitors
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
ATE336484T1 (de) 1998-08-29 2006-09-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
BR9913887A (pt) 1998-09-18 2001-10-23 Basf Ag Composto, e, métodos de inibir a atividade de proteìna quinase, de tratar um paciente que tenha uma condição que seja mediada pela atividade da proteìna quinase e de diminuir a fertilidade em um paciente
CZ2001959A3 (cs) 1998-09-18 2001-12-12 Basf Aktiengesellschaft 4-Aminopyrrolopyrimidiny jako inhibitory kinasy
US6531477B1 (en) 1998-10-13 2003-03-11 Dupont Pharmaceuticals Company 6-substituted pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2000025780A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
WO2000026209A1 (en) 1998-11-03 2000-05-11 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
ES2246829T3 (es) 1999-02-01 2006-03-01 Cv Therapeutics Inc Inhibidores purinicos de cinasa 2 y de ikb-alfa dependientes de ciclina.
GB9903762D0 (en) 1999-02-18 1999-04-14 Novartis Ag Organic compounds
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6627633B2 (en) 1999-03-17 2003-09-30 Albany Molecular Research, Inc. 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ATE311385T1 (de) 1999-10-27 2005-12-15 Novartis Pharma Gmbh Thiazol und imidazo(4,5-b)pyridin verbindungen und ihre verwendung als pharmazeutika
MXPA02005106A (es) 1999-11-22 2002-11-07 Smithkline Beecham Plc Compuestos novedosos.
CA2396693A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Stephen T. Wrobleski Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
CA2400447C (en) 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2002316421B2 (en) * 2001-06-26 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-ALPHA expression

Also Published As

Publication number Publication date
CA2415486C (en) 2009-12-08
US6908920B2 (en) 2005-06-21
EP1303496A1 (en) 2003-04-23
MXPA03000254A (es) 2004-12-13
CN1454210A (zh) 2003-11-05
SK282003A3 (en) 2003-07-01
EP1303496B9 (en) 2008-03-19
UA75084C2 (en) 2006-03-15
AU2001269317B2 (en) 2006-08-31
IS6672A (is) 2003-01-08
ATE372988T1 (de) 2007-09-15
HUP0301722A2 (hu) 2003-12-29
HUP0301722A3 (en) 2004-03-29
AR031251A1 (es) 2003-09-17
BR0112420A (pt) 2003-06-24
ES2292599T3 (es) 2008-03-16
NO20030146D0 (no) 2003-01-10
RU2299201C2 (ru) 2007-05-20
IS2521B (is) 2009-07-15
NO20030146L (no) 2003-01-10
DK1303496T3 (da) 2007-12-27
ZA200300079B (en) 2004-05-05
AU6931701A (en) 2002-01-21
JP2004502763A (ja) 2004-01-29
IL153754A (en) 2008-04-13
CZ200376A3 (cs) 2003-04-16
NZ523357A (en) 2004-07-30
PT1303496E (pt) 2007-11-28
CA2415486A1 (en) 2002-01-17
US20030216406A1 (en) 2003-11-20
EP1303496B1 (en) 2007-09-12
PL360385A1 (en) 2004-09-06
DE60130463D1 (de) 2007-10-25
WO2002004429A1 (en) 2002-01-17
CN1196685C (zh) 2005-04-13
GB0016877D0 (en) 2000-08-30
DE60130463T2 (de) 2008-06-05
BG107451A (bg) 2003-09-30
HK1054940A1 (en) 2003-12-19
IL153754A0 (en) 2003-07-06
CY1107807T1 (el) 2013-06-19
KR20030020925A (ko) 2003-03-10
TWI221470B (en) 2004-10-01
EE200300020A (et) 2004-10-15
KR100783447B1 (ko) 2007-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO325280B1 (no) Pyrimidin-derivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av sykdommer
JP4913305B2 (ja) ピリミジン化合物
DE69920509T2 (de) Pyrimidine verbindungen
KR100683512B1 (ko) 피리미딘 화합물
NO325443B1 (no) Pyrimidinderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater inneholdende disse, disse forbindelsene anvendt i terapeutisk behandling samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av sykdommer
NO326831B1 (no) Pyrimidinderivater samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, og farmasoytisk preparat
NO325177B1 (no) Pyrimidinforbindelser, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat omfattende slike, slike forbindelser anvendt som medikament samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom
KR20020083532A (ko) 4-아미노-5-시아노-2-아닐리노-피리미딘 유도체 및 세포주기 키나제 억제제로서의 이의 용도
NO322818B1 (no) Imidazo(1,2-A)pyridin og pyrazolo(2,3-A)pyridin derivater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat.
AU2001269317A1 (en) Pyrimidine derivatives
CZ2003617A3 (cs) Deriváty imidazol-5-yl-2-anilinopyrimidinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
NO325100B1 (no) 2,4-di(hetero-)arylamino(-oksy)-5-substituerte pyrimidinderivater, anvendelse og fremstilling derav samt farmasoytisk sammensetning
EP1636227A1 (en) Pyrimidine derivatives possessing cell-cycle inhibitory activity
BR122014024864B1 (pt) Derivado de pirimidina, processo para preparar um derivado de pirimidina, composição farmacêutica, e, uso de um derivado de pirimidina
MXPA01006575A (en) Pyrimidine compounds
MX2008004175A (en) Imidazo [1,2-a]pyridine having anti-cell-proliferation activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees