JP5306190B2 - 2−アニリノ−4−アミノアルキレンアミノピリミジン - Google Patents
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Description
本願は、2006年6月15日に申請した米国仮出願第60/813,875号の特権を請求する。その内容は、本明細書に含まれるものとする。
本発明は、プロテインキナーゼC-α(PKC-α)のインヒビターである2-アリールアミノ-4-(アミノアルキレン)アミノピリミジンに関する。本発明のPKC-αインヒビターは、心筋の細胞内カルシウムサイクルを改善し、心筋の収縮及び弛緩性能を改善し、それにより心不全の進行を遅延するために重要である。さらに、本発明は、前記2-アリールアミノ-4-(アミノアルキレン)アミノ-ピリミジンを含む組成物、及び心不全の進行を制御、寛解又は遅延する方法に関する。
多くの生物学的活性物質、例えば、ホルモン、神経伝達物質及びペプチドは、細胞内メディエーター、例えば環状アデノシン一リン酸(cAMP)、環状グアノシン一リン酸(cGMP)、ジアシルグリセロール(DAG)及びカルシウムを介して機能を発揮することが知られている。多くの場合、これらのメディエーターは、タンパクリン酸化/脱リン酸化に重要な細胞内キナーゼ又はホスファターゼを活性化又は不活性化し、従って細胞プロセス(processes)及び機能の調整に重要な役割を担っている。カルシウムのプロテインキナーゼC(PKC)ファミリー及び/又は脂質活性セリン-トレオニンキナーゼは、ほとんど全ての膜関連シグナル伝達経路1のダウンストリームに作用する。約12の異なるアイソザイムは、PKCファミリーを含み、それらの活性の特徴により広く分類される。従来のPKCアイソザイム(PKCα、βI、βII及びγ)は、カルシウム-及び脂質-活性であり、一方、新規アイソザイム(ε、θ、η及びδ)及び非典型的アイソザイム(ζ、ι、ν及びμ)は、カルシウム非依存性であるが、全く異なる脂質2(distinct lipids)により活性化される。例えば、Gαq-結合G-タンパク結合レセプター(GPCR)の刺激は、ホスホリパーゼC(PLC)の活性化を可能にし、それは、またイノシトールリン脂質の加水分解を媒介し、その結果として、イノシトール1,4,5-トリホスフェート(IP3)及びDAGを産生する。IP3及びDAGは、それぞれカルシウム(カルシウム感受性酵素)を動員することにより又はPKCを直接活性化することにより、異なるイソ型のPKCを活性化することが可能である。一度活性化されると、PKCイソ酵素は、RACKs(活性化Cキナーゼ用レセプター;Receptor for Activated C Kinases)(特定の基質認識及びその後のシグナル伝達3が可能になる)と呼ばれるドッキングプロテインとの直接的な相互作用により分離した細胞下位に転座する。
1.モルケンチン(Molkentin)ら、(2001年) Annu. Rev. Physiol. 63:391〜426頁。
2.デンプセイ(Dempsey)ら、(2000年) Am. J. Physiol. Lung Mol. Physiol. 279:247〜251頁。
3.モチリー-ロゼン(Mochly-Rosen), D. (1995年) Science 268:247〜251頁。
本発明は、一定の2-アリールアミノ-4-(アミノアルキレン)アミノピリミジンがプロテインキナーゼC-α(PKC-α)の阻害に有効であり、それにより心筋収縮及び弛緩性能を改善し、心不全の進行を遅延することを見い出すことにより、前記必要性を解決する。
本発明は、三つの主要な態様を包含し、それぞれが、それらの独自の別々のカテゴリー、態様、反復及び具体的な反復例を有する。本発明の主な態様としては以下のものが挙げられる:
i) PKC-αの阻害に有効な物質である新規組成物;
ii) 物質の前記組成物を含む組成物又は医薬組成物(マトリックス);
iii)単独で又は組成物中又は医薬組成物(マトリックス)において投与するか否かにかかわらず、PKC-αインヒビターの投与により影響される心不全の進行の1以上の原因を制御、寛解又は緩和する方法;及び
(iv)本発明のPKC-αインヒビターの製造方法。
i) 水素;又は
ii)C1-C4の置換又は非置換の線状、分岐又は環状アルキル;
Lは、以下の一般式で表される結合単位であり:
-[C(R4aR4b)]n-
各R4は、以下のものから独立して選ばれる
i) 水素;又は
ii)C1-4のアルキル;
指数nは1〜4であり;また
R1は置換又は非置換アリールである)。
a)有効量の本発明による1以上の化合物;及び
b)1以上の許容され得る賦形剤。
本発明の第三の主な態様は、使用方法に関する。下記のように、本発明のPKC-αインヒビターは、心筋収縮及び弛緩性能の改善に重要であり、それにより心不全の進行を遅延し、従って、ヒトへのそれらの投与は、急性心不全を患うヒトの有効な治療である。
本発明は、特に、幾つかの未検討の医薬の必要性を取り扱う:
1)心不全の患者において心筋の収縮/弛緩パラメータを改善し、症候の低減を導く;また
2)心不全患者において逆の心筋の再構築を減弱化し、最終的に患者の生存を延長する。
これら及び他の未検討の医薬の必要性は、本発明のPKC-αインヒビターにより解決され、それらは、筋小胞体Ca+取り込みを損なうことからプロテインキナーゼC-αを遮断することができる。心不全患者にPKC-αインヒビターを提供することにより、患者は、心臓機能の改善を生じ、従って、心筋収縮及び弛緩の性能を改善し、心不全の進行の遅延を生じ得ると信じられる。
本発明の目的に関して、用語「置換及び非置換C1-C20非環式ヒドロカルビル」は3つのカテゴリーの単位を包含する:
1) C1-C20の線状又は分岐のアルキルとしては、以下のものが挙げられるがそれらに限定されない;メチル(C1)、エチル(C2)、n-プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n-ブチル(C4)、sec-ブチル(C4)、イソブチル(C4)、tert-ブチル(C4)等;置換されているC1-C20の線状又は分岐のアルキルとしては、以下のものが挙げられるがそれらに限定されない;ヒドロキシメチル(C1)、クロロメチル(C1)、トリフルオロメチル(C1)、アミノメチル(C1)、1-クロロエチル(C2)、2-ヒドロキシエチル(C2)、1,2-ジフルオロエチル(C2)、3-カルボキシプロピル(C3)等。
3) C2-C20の線状又は分岐のアルキニルとしては、以下のものが挙げられるがそれらに限定されない;エチニル(C2)、2-プロピニル(またプロパルギル)(C3)、1-プロピニル(C3)及び2-メチル-4-ヘキシン-1-イル(C7);置換されているC2-C20の線状又は分岐のアルキニルとしては、以下のものが挙げられるがそれらに限定されない;5-ヒドロキシ-5-メチル-3-ヘキシニル(5-hydroxy-5-methylhex-3-ynyl)(C7)、6-ヒドロキシ-6-メチル-3-ヘプチ-2-イル(6-hydroxy-6-methylhept-3-yn-2-yl)(C8)、5-ヒドロキシ-5-エチル-3-ヘプチニル(C9)等。
本発明の目的に関して、用語「置換及び非置換のC1-C20の環状ヒドロカルビル」は、5つのカテゴリー単位を包含する:
1) 用語「炭素環式」は、「炭素原子3〜20を含む環を包含し、前記環を含む原子は、炭素原子に限定され、さらに各環は、1以上の水素原子を置換できる1以上の成分で独立して置換され得る」と本明細書に定義される。以下のものは、「置換及び非置換のC3-C20の炭素環」の非限定的な例であり、以下のカテゴリー単位を包含する:
i) 単一の置換又は非置換の炭化水素環を有する炭素環としては、以下のものが挙げられるがそれらに限定されない;シクロプロピル(C3)、2-メチル-シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、2,3-ジヒドロキシシクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロペンタジエニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘプチル(C7)、シクロオクタニル(C8)、デカリニル(C10)、2,5-ジメチルシクロペンチル(C5)、3,5-ジクロロシクロヘキシル(C6)、4-ヒドロキシシクロヘキシル(C6)及び3,3,5-トリメチルシクロ-1-ヘキシル(C6)。
iii) 置換又は非置換の二環炭化水素環である炭素環としては、以下のものが挙げられるがそれらに限定されない;ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、1,3-ジメチル[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル及びビシクロ[3.3.3]ウンデカニル。
以下のものは、「置換及び非置換のC6-C14のアリール環」の例であるが、それらに限定されず、以下のカテゴリー単位を包含する:
i) C6又はC10の置換又は非置換のアリール環;置換又は非置換のいずれであってもよいフェニル及びナフチル環としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない;フェニル(C6)、ナフチレン-1-イル(C10)、ナフチレン-2-イル(C10)、4-フルオロフェニル(C6)、2-ヒドロキシフェニル(C6)、3-メチルフェニル(C6)、2-アミノ-4-フルオロフェニル
(C6)、2-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル(C6)、2-シアノフェニル(C6)、2,6-ジ-tert-ブチルフェニル(C6)、3-メトキシフェニル(C6)、8-ヒドロキシナフチレン-2-イル(C10)、4,5-ジメトキシナフチレン-1-イル(C10)、及び6-シアノ-ナフチレン-1-イル(C10)。
ii) 1又は2の飽和環と縮合したC6又はC10のアリール環としては、以下のものが挙げられるがそれらに限定されない、ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエニル(C8)及びインダニル(C9)。
i) 1以上のヘテロ原子を含む単環を有する複素環単位の例としては以下のものが挙げられるがそれらに限定されない、ジアジリニル(C1)、アジリジニル(C2)、ウラゾリル(C2)、アゼチジニル(C3)、ピラゾリジニル(C3)、イミダゾリジニル(C3)、オキサゾリジニル(C3)、イソキサゾリニル(C3)、イソキサゾリル(C3)、チアゾリジニル(C3)、イソチアゾリル(C3)、イソチアゾリニル(C3)、オキサチアゾリジノイル(C3)、オキサゾリジノイル(C3)、ヒダントイニル(C3)、テトラヒドロフラニル(C4)、ピロリジニル(C4)、モルホリニル(C4)、ピペラジニル(C4)、ピペリジニル(C4)、ジヒドロピラニル(C5)、テトラヒドロピラニル(C5)、ピペリジン-2-オニル(バレロラクタム)(C5)、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-アゼピニル(C6)、2,3-ジヒドロ-1H-インドール(C8)及び1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン(C9)。
4) 用語「ヘテロアリール」は、「5〜20原子を含む1以上のC1-C20環を含み、少なくとも1の環中の少なくとも1の原子が窒素(N)、酸素(O)又は硫黄(S)、又はN、O及びSの混合物から選ばれるヘテロ原子であり、ヘテロ原子を含む環のさらに少なくとも1が芳香環である」と本明細書において定義される。以下のものは、「置換及び非置換のC1-C20複素環」の例であるがそれらに限定されず、以下の単位のカテゴリーを含む:
i) 単環を含むヘテロアリール環としては、以下のものが挙げられるがそれらに限定されない;1,2,3,4-テトラゾリル(C1)、[1,2,3]トリアゾリル(C2)、[1,2,4]トリアゾリル(C2)、トリアジニル(C3)、チアゾリル(C3)、1H-イミダゾリル(C3)、オキサゾリル(C3)、フラニル(C4)、チオフェネイル(C4)、ピリミジニル(C4)、2-フェニルピリミジニル(C4)、ピリジニル(C5)、3-メチルピリジニル(C5)及び4-ジメチルアミノピリジニル(C5)。
ii) 2以上の縮合環を含み、その一つがヘテロアリール環であるヘテロアリール環としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない:7H-プリニル(C5)、9H-プリニル(C5)、6-アミノ-9H-プリニル(C5)、5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジニル(C6)、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジニル(C6)、ピリド[2,3-d]ピリミジニル(C7)、2-フェニルベンゾ[d]チアゾリル(C7)、1H-インドリル(C8)、4,5,6,7-テトラヒドロ-1-H-インドリル(C8)、キノキサリニル(C8-)、5-メチルキノキサリニル(C8)、キナゾリニル(C8)、キノリニル(C9)、8-ヒドロキシ-キノリニル(C9)及びイソキノリニル(C9)。
本発明の目的に関して、縮合環単位、並びにスピロ環、二環等であって、単一のヘテロ原子を含むものは、ヘテロ原子含有環に対応する環ファミリーに属すると考えられる。例えば、以下の一般式を有する1,2,3,4-テトラヒドロキノリンは、本発明の目的に関して、複素環単位と考えられる。
本発明によるR5単位としては、以下のものが挙げられる:
i) -NHCOR6;例えば-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOC6H5;
ii) -COR6;例えば、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3;
iii) -CO2R6;例えば、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3;
iv) -OCOR6;例えば、-OCOCH3、-OCOCH2CH3、-OCOCH2CH2CH3;
v) -C(=NH)NH2;
vi) -NHC(=NH)NH2;
vii) -N(R6)2;例えば、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3);
viii) -NHC6H5;
ix) C1-C4の線状、分岐又は環状のアルキル;例えばメチル、エチル;
xi) -CONHNH2;
xii) -NHCN;
xiii) -CN;
xiv) ハロゲン:-F、-Cl、-Br及び-I;
xv) -NHN(R6)2;例えば、-NHNH2、-NHNHCH3、-NHN(CH3)2;
xvi) -OR6;例えば、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3;
xvii) -NO2;
xviii)-CHmXn;式中、Xはハロゲン、mは0〜2、m+n=3である;例えば-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3又は-CBr3;及び
xix) -SO2N(R6)2;例えば、-SO2NH2;-SO2NHCH3;-SO2NHC6H5 。
本発明の目的に関して、用語「化合物」及び「類似体」は、本明細書に記載の物質の新規組成物と同じものを意味し、全てのエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、塩等を表し、用語「化合物」及び「類似体」は、本明細書全体を通して交換可能に使用される。
i) 水素;又は
ii) C1-C4の置換又は非置換の線状、分岐又は環状のアルキル。)
R単位の第一の態様は、R2及びR3が水素、メチル(C1)又はエチル(C2)から独立して選ばれるアミノ単位に関し、前記単位は以下の一般式を有する:
i) -NH2;
ii) -NHCH3;
iii)-N(CH3)2;
iv) -NH(CH2CH3);
v) -N(CH2CH3)2;及び
vi) -N(CH3)(CH2CH3)。
i) -NH(CH2CH2CH3);
ii) -N(CH2CH2CH3)2;
iii)-NH[CH(CH3)2];
iv) -N[CH(CH3)2]2;及び
v) -N(CH2CH2CH3)[CH(CH3)2]。
vi)
i) -N(CH3)(CH2CH2CH3);
ii) -N(CH2CH3)(CH2CH2CH3);
iii)-N(CH3)[CH(CH3)2];及び
iv) -N(CH2CH3)[CH(CH3)2]2。
v)
i) -NH(CH2CH2CH2CH3);
ii) -N(CH2CH2CH2CH3)2;
iii) -NH[CH2CH(CH3)2];
iv) -N[CH2CH(CH3)2]2;
v) -NH[CH(CH3)CH2CH3];
vi) -N[CH(CH3)CH2CH3]2;
vii) -NH[C(CH3)3];
viii)-N[C(CH3)3]2
ix) -N(CH2CH2CH2CH3)[CH2CH(CH3)2];
x) -N(CH2CH2CH2CH3)[CH(CH3)CH2CH3];及び
xi) -N(CH2CH2CH2CH3)[C(CH3)3]。
R1単位の第一のカテゴリーは、以下のものから選ばれる1以上のR5単位により置換されているアリール単位に関する:
i) C1-C4の線状、分岐又は環状アルキル;例えばメチル(C1)、エチル(C2)、n-プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n-ブチル(C4)等;
ii) ハロゲン、例えば-F、-Cl、-Br、及び-I;
iii)-OR6;例えば-OCH3 (C1)、-OCH2CH3 (C2)、-OCH2CH2CH3 (C3)、-OCH(CH3)2 (C3)等;
iv) -SO2N(R6)2;例えば-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHC6H5等;
v) -CHmXn;式中、各Xは、独立してF、Cl、Br又はIであり、mは0〜2であり、m+n=3であり;例えば-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3、-CBr3等であり;また
vi) -NO2;
(式中、各R6は、独立して水素又はC1-C4の線状、分岐又は環状アルキルである。)
R1単位の第一のカテゴリーの第二の態様は、以下のものから選ばれる置換フェニル単位に関する:2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、2,3,6-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,4,6-トリフルオロフェニル、2-クロロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,3,4-トリクロロフェニル、2,3,5-トリクロロフェニル、2,3,6-トリクロロフェニル、2,4,5-トリクロロフェニル及び2,4,6-トリクロロフェニル。
R1単位の第二のカテゴリーは、1以上のR5単位により置換されているアリール単位に関し、それらは置換又は非置換のC6(フェニル)又はC10(ナフチル)アリール単位である。
このカテゴリーの第一の態様は、ビフェニルであるR1単位(R5はフェニルである)に関し、例えば以下の一般式の化合物である:
R1単位の第三のカテゴリーは、1以上のR5単位により置換されているフェニルに関し、それらは置換又は非置換のC3、C4又はC5ヘテロアリール単位である。
このカテゴリーの第一の態様は、C4又はC5ヘテロアリール置換フェニル単位である-R1単位に関し、R5は、例えばピリジン-2-イルであり、以下の一般式を有する化合物を形成する:
Lは以下の一般式の結合単位である:
-[C(R4aR4b)]n-
(式中、各R4a及びR4b単位は、以下のものから独立して選ばれる:
i) 水素;又は
ii) C1-C4の線状、分岐又は環状アルキル;例えばメチル(C1)、エチル(C2)、n-プロピル(C3)、イソ-プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、n-ブチル(C4)、イソ-ブチル(C4)、sec-ブチル(C4)及びtert-ブチル(C4);
指数nは1〜4である。指数nは、L結合単位を含む単位数を示し、例えば、一般式-CH2-(メチレン)を有する結合単位の指数nは1と等しい。一般式-CH2CH2-(エチレン)を有する結合単位又は一般式-CH(CH3)CH2-(2-プロピレン)を有する単位それぞれの指数nは、2と等しい。
i) -CH2-、メチレン;
ii) -CH2CH2-、エチレン;
iii)-CH2CH2CH2-、プロピレン;及び
iv) -CH2CH2CH2CH2-、ブチレン。
L単位の第二のカテゴリーは、以下のものから選ばれるアルキル置換アルキレン単位に関する:
i) -CH(CH3)CH2-、1-メチルエチレン;
ii) -CH2CH(CH3)-、2-メチルエチレン;
iii)-CH(CH3)CH2CH2-、1-メチルプロピレン;
iv) -CH2CH(CH3)CH2-、2-メチルプロピレン;及び
v) -CH2C(CH3)2CH2-、2,2-ジメチルプロピレン。
合成方法
本発明の化合物は、以下の一般的な方法により製造することが可能であり、反応条件を必要に応じて調整する配合者及び当業者は、実験を行うことなしに達成することができると考えられる。
工程2:2-アニリノ中間体の形成
工程3.4-クロロ-2-アニリノ中間体の形成
或いは、4-クロロ-2-アニリノ中間体を以下の方法で合成可能である:
2-(置換又は非置換フェニルアミノ)-4-クロロ-ピリミジン:トルエン(30mL)中の2-(置換又は非置換フェニルアミノ)ピリミジン-4(3H)-オン(3.00 g、13.5mmol)に、N,N-ジメチル-アニリン(3.57mL、28.4mmol)及びオキシ塩化リン(1.24 mL, 13.5 mmol)を加えた。得られた混合物を15分間還流加熱し、室温に冷まし、1M NaOH(水性)でpH 7に中和した。有機層をEtOAc (3×250 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮した。残渣をシリカ(ヘキサン中5% EtOAc)で都合よく精製し、望ましい化合物を得た。
以下のスキームI〜IVは、本発明の様々なカテゴリーにより含まれる化合物の製造例を図により提供した。
本発明の類似体(化合物)は、いくつかのカテゴリーに整理され、本明細書に例示的に表していない類似体の製造に関する合理的な合成戦略を提供することにおいて、配合者を補助する。カテゴリーの配列は、本明細書に記載の物質のいずれかの組成に関する効力の増加又は減少を暗示していない。
本発明のカテゴリーIを含む化合物は、以下の一般式で表される2-(置換フェニルアミノ)-4-(アミノ-又は置換アミノ-プロピレン)アミノピリミジンである。
N2-(3-クロロフェニル)-N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピリミジン-2,4-ジアミン(4)
2-(メチルチオ)ピリミジン-4(3H)-オン(1)の製造:室温でH2O (55 mL)中に水酸化ナトリウム(6.24g、156.07mmol)を含む溶液に、チオ尿素(10g、78.03mmol)を加えた。得られた混合物を20分間室温で撹拌した。THF(10mL)中のヨウ化メチル(5.45mL、87.40mmol)をゆっくり滴下して加え、その混合物を室温で18時間撹拌した。氷酢酸でpH5に混合物を酸性化して白色固形物を形成した。混合物を0℃(氷浴)で2時間静置し、ろ過し、所望の化合物7.4g(収率67%)を白色固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6、300MHz):δ2.45 (s, 3H)、6.07 (d, J= 6.6 Hz, 1H)、7.85 (d,J = 6.6 Hz, 1H)。
トルエン(30mL)中の2-(3-クロロフェニルアミノ)ピリミジン-4(3H)-オン、2、(3.00g, 13.5 mmol)にN,N-ジメチル-アニリン(3.57mL、28.4mmol)及びオキシ塩化リン(1.24mL、13.5 mmol)を加えた。得られた混合物を15分間加熱還流し、室温に冷まし、1M NaOH (水性)でpH7に中和した。有機層をEtOAc(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し (MgSO4)、真空下で濃縮した。残渣をシリカで精製し(ヘキサン中の5% EtOAc)で精製し、所望の化合物2.0g(収率61%)を得た。 1H NMR (DMSO-d6、300 MHz):δ 7.06-7.04 (m, 2H), 7.34 (t, J = 8.1, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.93(m, 1H), 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H)。
N2-(3-クロロフェニル)-N4-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)ピリミジン-2,4-ジアミン: 1H NMR(CD3OD, 300MHz):δ1.30 (t, J = 7.5 Hz, 6H)、2.15 (m, 2H)、3.18 (m, 6H)、3.60 (t, J = 5.7 Hz, 1H)、6.15 (d, J = 5.7 Hz, 1H)、6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.23 (dd, J = 8.1, 8.4 Hz, 1H)、7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.81 (br d, J = 5.7, 1H)、 8.15 (s, 1H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 334 (M+1)。
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(3-メトキシフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン塩酸塩:1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ1.27 (t, J = 7.5 Hz, 6H)、2.03-2.10 (m, 2H)、2.89 (s, 3H)、3.18-3.24 (m, 2H)、3.59-3.63 (m, 2H)、3.86 (s, 3H)、6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H)、6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H)、7.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.18 (s, 1H)、7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H)、7.67 (d, J= 7.2 Hz, 1H)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 302 (M+1)。
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ1.63-1.72 (m, 2H)、2.13 (s, 6H)、 2.26-2.31 (m, 2H)、3.32-3.34 (m, 2H)、5.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H)、7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H)、7.30 (br s, 1H)、7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H)、7.83 (br s, 1H)、8.48 (br s, 1H)、9.35 (br s, 1H)。19F 101.76 (s, 3F)。MS (ESI, pos. ion) m/z: 340 (M+1)。
N4-(3-アミノプロピル)-N2-(3-クロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン:1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ1.90-1.97 (m, 2H)、2.89 (m, 2H)、3.46-3.52 (m, 2H)、6.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H)、7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H)、7.42-7.53 (m, 2H)、7.88-7.92 (m, 2H)、 8.12 (br s, 3H)、9.62 (br s, 1H)、11.15 (br s, 1H)。MS (ESI, pos. ion) m/z: 278 (M+1)。
N2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピリミジン-2,4-ジアミン: 1H NMR (CD3OD, 300 MHz):δ1.85 (m, 2H)、2.28 (s, 6H)、2.32 (s, 3H)、2.48 (t, 2H)、3.46 (m, 2H)、5.96 (d, J = 6.3 Hz, 1H)、7.16 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H)、7.75 (d, J = 5.1Hz, 1H)、8.00 (s, 1H)。MS (ESI, pos. ion) m/z: 320 (M+1)。
N2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピリミジン-2,4-ジアミン: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.79-1.86 (m, 2H)、2.30 (s, 6H)、2.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H)、3.46 (m, J = 6.0 Hz, 2H)、5.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H)、6.13 (s, 1H)、7.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H)、7.17 (s, 1H)、7.27 (m, 1H)、7.26 (d, J = 6.6 Hz, 1H)、7.29 (s, 1H)、7.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H)、8.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H)。C15H19ClFN5に関するHRMS計算値324.1391 m/z (M+1)+; 観察値324.1399 m/z。
N2-(2-フルオロ-3-クロロフェニル)-N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピリミジン-2,4-ジアミン 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ1.75-1.82 (m, 2H)、2.28 (s, 6H)、2.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、3.46 (s, 2H)、5.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H)、6.02 (bs, 1H)、6.97-7.08、(m, 3H)、7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、8.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H)。C15H19N5FCl に関するHRMS計算値324.1391 m/z (M+H)+;観察値324.1394 m/z。
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2-フルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(3-フルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-アミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2-クロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,3-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,4-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,5-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,6-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2-メチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(4-メチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,3-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,4-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,5-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,6-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
及び
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(3,4-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン。
N4-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-N2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン塩酸塩(7)
2-(3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4(3H)-オン(5)の製造:ジグリム(25mL)中に2-(メチル-チオ)ピリミジン-4(3H)-オン、1、(5g、35.21mmol)を含む溶液に3-トリフルオロメチルアニリン(5.26mL、42.25mmol)を加えた。得られた混合物を18時間加熱還流し、撹拌した。室温に混合物を冷まして固形物を形成した。その固形物をヘキサンで洗い、所望の化合物1.9g(収率21%)を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 256 (M+1)。
N2-(3-クロロフェニル)-N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)ピリミジン-2,4-ジアミン (8)
N2-(3-クロロフェニル)-N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)ピリミジン-2,4-ジアミン(8)の製造: THF (4 mL)中に4-クロロ-N-(3-クロロフェニル)ピリミジン-2-アミン(0.2 g, 0.84 mmol)を含む溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.29 mL、1.67 mmol)、その後4-ジメチルアミノブチルアミン(0.2g、1.67 mmol)を加えた。得られた混合物を6時間加熱還流した。さらに2当量の4-ジメチルアミノブチルアミン(0.2g、1.67mmol)を加え、反応物を18時間加熱還流した。反応物を室温に冷まし、真空下で濃縮した。残渣を水(5mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×25mL)。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮した。この残渣をシリカで精製し(0.7% Et3N を含むCH2Cl2中の5% MeOH)、所望の化合物7mg (収率3%)を得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ1.62-1.66 (m, 4H)、2.26 (s, 6H)、2.39-2.44 (m, 2H)、3.46-3.48 (m, 2H)、5.97 (d, J= 5.7 Hz, 1H)、6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.22 (t, J= 8.1 Hz, 1H)、7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H)、8.06 (s, 1H)。MS (ESI, pos. ion) m/z: 320 (M+1)。
N2-(3-クロロフェニル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピリミジン-2,4-ジアミン。 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ2.33 (s, 6H)、2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H)、3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H)、5.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H)、6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.23 (t, J = 8.1 Hz, 1H)、7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H)、7.95 (s, 1H)。MS (ESI, pos. ion) m/z: 292 (M+1)。
N4-(3-アミノプロピル)-N2-(3-クロロフェニル)-N4-メチルピリミジン-2,4-ジアミン: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ1.88-1.92 (m, 2H)、2.78-2.84 (m, 2H)、3.13 (s, 3H)、 3.62-3.68 (m, 2H)、3.43 (br s, 1H)、7.06-7.08 (m, 1H)、7.30-7.38 (m, 1H)、7.50-7.53 (m, 1H)、7.93-8.04 (m, 4H)、10.25 (br s, 1H)。MS (ESI, pos. ion) m/z: 292 (M+1)。
N2-(3-クロロフェニル)-N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2-フルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(3-フルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2-クロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2,3-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2,4-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2,5-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2,6-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2-メチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(3-メチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(4-メチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2,4-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2,5-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2,6-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(3,4-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(3-クロロフェニル)-N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2-フルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(3-フルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2-クロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,3-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,4-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,5-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,6-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2-メチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(4-メチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,3-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,4-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,5-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,6-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
及び
N4-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(3,4-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン。
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-m-ビフェニルピリミジン-2,4-ジアミン 塩酸塩(11)
2-(3-ビフェニルアミノ)ピリミジン-4(3H)-オン(9)の製造: ジグリム(5mL)中に2-(メチルチオ)-ピリミジン-4(3H)-オン、1、(790mg、5.5 mmol)を含む溶液に、3-アミノ-ビフェニル (1.91 g、11.2 mmol)を加えた。得られた混合物を18時間還流しながら撹拌した。混合物を室温に冷まし、ヘキサンを加え、沈殿物を形成し、ろ過により回収し、さらに精製することなしに使用される所望の化合物1.34g(収率92%)を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 264 (M+1)。
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(3-(2-メチルチアゾール-4-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン塩酸塩(13)
2-(3-(2-メチルチアゾール-4-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4(3H)-オン(11)の製造: ジグリム(9mL)中の2-(メチル-チオ)ピリミジン-4(3H)-オン、1、(1 g、14.08 mmol)に、3-(2-メチルチアゾール-4-イル)ベンゼンアミン(3.20g、16.90mmol)を加えた。得られた混合物を18時間、加熱還流及び撹拌した。混合物を室温に冷まし、固形物を形成した。固形物をヘキサンで洗い、所望の化合物1.0グラム(収率25%)を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 285 (M+1)。
疾患のレベル、例えば、PKC-α活性による心不全の相対的な程度は、患者により変わると考えられ、また他の悪い環境、特に他の疾患状態(糖尿病、高血圧等)の存在に基づくか、又は患者は他の状態、例えば糖尿病を患っているかも知れない。従って、配合者は、治療レベルを得るために本明細書に記載の化合物の異なるレベル又は量を使用することが要求されるかも知れない。配合者は、当業者に公知のいずれかの試験方法により、この量を決定することができる。
配合物
また、本発明は、本発明によるPKC-αインヒビターを含む組成物又は配合物に関する。一般的に、本発明の組成物は以下のものを含む:
a)有効量の1以上の2-アリールアミノ-4-(アミノアルキレン)アミノピリミジン又は本発明によるそれらの塩であって、PKC-αの阻害に有効なもの;及び
b)1以上の賦形剤。
賦形剤は、送達用の全体のビヒクルの一部としてだけでなく、活性成分のレシピエントによる有効な吸収を達成するための手段として使用する安全、安定及び官能性の医薬を送達することに第一に使用されると、配合者は理解すると考えられる。賦形剤は、不活性充填剤として単純かつ直接的に役割を担っていてもよく、又は本明細書に使用される賦形剤は、胃に安全な成分の送達を保証するためにpH安定化システム又はコーティングの一部であってもよい。本発明の化合物が、細胞の強度、薬物動態学的性能を改善、また経口バイオアベイラビリティを改善させるという実際の利益を、配合者は得ることができる。
本発明による組成物の非制限的な例としては以下のものが挙げられる:
a)本発明による1以上のPKC-αインヒビター約0.001mg〜約1000mg;及び
b)1以上の賦形剤。
a)本発明による1以上のPKC-αインヒビター約0.01mg〜約100mg;及び
b)1以上の賦形剤。
本発明によるさらなる態様は、以下の組成に関する:
a)本発明による1以上のPKC-αインヒビター約0.1mg〜約10mg;及び
b)1以上の賦形剤。
本発明に使用する用語「有効量」は、「望ましい結果を達成するために必要な投与及び期間に有効な1以上のPKC-αインヒビターの量」を意味する。有効量は、当技術分野に公知の因子、例えば、治療されるべきヒト又は動物の疾患状態、年齢、性別及び体重により変わってもよい。特定の投与措置は、本明細書の例に記載されているかも知れないが、最適な治療応答を提供するために、投与措置を変えてもよいことは、当業者に明らかと考えられる。例えば、いくつかの分割した量を一日で投与してもよく、又はその量を治療状況の緊急性により示される場合に比例して減少させてもよい。さらに、本発明の組成物を、治療量を達成するのに必要な頻度で投与することもできる。
また、本発明は、心不全患者における心筋収縮/弛緩パラメータを改善及び/又は有害な心臓リモデリングを減弱化及び心不全悪化の進行を予防又は遅延する方法に関する。本発明の方法は、1以上の本発明のPKC-αインヒビターを含む有効量の組成物をヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含む。
また、本発明は、慢性又は急性心不全を治療又は予防する方法に関し、前記方法は、医薬的に許容され得る量の請求項1に記載の化合物又は治療上許容され得るそれらの塩を、レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系に作用する選択される薬剤、利尿剤、ジゴキシン又はβ-アドレナリンレセプターブロッカー、ナトリウム利尿ペプチド及び筋収縮剤との組み合わせにおいて、それらを必要な患者に投与するための工程を含む。
また、本発明は、PKC-αの阻害が利益を提供する心疾患の治療用医薬の製造における、本発明による2-アリールアミノ-4-(アミノ-アルキレン)アミノ-ピリミジン又はそれらの塩の使用に関する。
PKC-α阻害活性の評価
PKCα酵素活性の測定は、完全長ヒトPKCα酵素(Upstate Biotechnology)を使用し、キナーゼアッセイバッファー(0.09 mg/ml ウシ血清アルブミン(BSA)、210μMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、360μM CaCl2、1mM トリス-HCl、pH=7.5、0.5mM MgCl2、0.015 mg/ml ホスファチジルセリン及び0.015 mg/mlジアシルグリセロール)中、最終濃度0.12μg/mlで行った。反応は、アデノシン三リン酸(ATP;最終濃度45μM)及びニューログラニン(Promega; 最終濃度22μM)のアミノ酸28〜43 (Ala-Ala-Lys-Ile-Gln-Ala-Ser-Phe-Arg-Gly-His-Met-Ala-Arg-Lys-Lys)からなるペプチド基質の添加により開始した。24℃で30分のインキュベーションの後、MALDIマトリックス溶液(50%アセトニトリル/H2O、0.1%TFA、5mMリン酸アンモニウム中、5mg/ml α-シアノ-4-ヒドロキシ桂皮酸)50μLへの反応混合物5μLの添加により反応を終わらせた。終了した反応混合物2マイクロリットルを、MALDI―TOF質量スペクトロメータ標的プレートに移した。
全てのスペクトルを陰イオン反射モードにおいてNd:YAGレーザー(355 nm、3 nsパルス幅、200 Hz 反復率)を備えたアプライドバイオシステム4700 Proteomics Analyzer MALDI-TOF MSに集めた。そのシステムを4700エクスプローラーソフトウエア、バージョン3.0で作動させた。オートメート化獲得パラメータを調整し、定義の成功基準内でそれらの個々のスペクトルのみを捕獲し平均化した。特に、基質ペプチドのシグナル強度を、最少閾値3000カウント及び最大強度65,000カウントにセットした。これは、ゼロスペクトルと飽和スペクトルのどちらも最終読出しに平均化されないことを確実にした。1000〜1500の間のレーザーショットは、各サンプルについて平均化した。データを3連続日から3通りに集め、酵素反応のプレパレーションに関する最大可変性、MALDI標的プレートへのサンプルの移行、データ収集、及びデータ抽出を取り込んだ。
%C=P/(P+S)×100
容量依存阻害の研究について、阻害は、最大活性%(%MA)としてプロットした。式1は生成物対基質の比の測定であり、その後、%Cについて解いた。しかし、酵素活性の阻害の測定のために、活性(%C)が低減された程度を測定しなければならない。従って、容量依存阻害データは、%MAとしてプロットされ、最大活性は、インヒビターなしでのコントロール反応において測定した%Cであり、以下の式により表される:
%MA=(インヒビターでの%C/インヒビターなしの%C)×100
細胞におけるPKCα活性の測定は、マウスHL-1心房心筋細胞を使用して測定した。1日目、HL-1細胞を96穴組織培養プレート中、18,000細胞/穴でプレーティングした。細胞を、10%ウシ胎児血清、200mMグルタミン及び1%抗生物質/抗菌剤で補足した0.1ml Claycomb成長培地(ノルエピネフリンなし)において培養した。2日目、細胞を、リン酸緩衝食塩水(PBS)100μlで1回洗い、200mMグルタミンを補足した無血清Claycomb培地100μlで置き換えた。化合物試験に関して、培地を除去し、最終容量50μlの異なる濃度の化合物を含有する、200mMグルタミンを補足した無血清Claycomb培地で置き換えた。化合物を100%ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、最終DMSO濃度を0.5%に維持した。その後、プレートを30分間、37℃で、5%CO2インキュベータ中でインキュベートした。その後、培地を除去し、プレートを、氷冷したPBS 100μlで1回濯いだ。PBSを除去し、蒸留水中に1:1希釈され、最終濃度0.3%β-メルカプトエタノール、50μg/mlフェニルメチルスルホニルフッ素(PMSF)10mMベンズアミジン、10nMオカダ酸、20μg/mlロイペプチン及び20μg/ml大豆トリプシンインヒビターを含むBPERII清浄剤(Pierce)からなる氷冷溶解緩衝液10μlと置換えた。プレートを10〜20分間、4℃で穏やかに混合した。次に、0.1mg/ml BSA、250μM EDTA、400μM CaCl2からなる同時活性化緩衝液90μlを、各穴に加えた。細胞ライセート/同時活性化緩衝溶液25マイクロリットルを各穴から除去し、0.1mg/mlウシ血清アルブミン、235μM EDTA、400μM CaCl2、1mM トリス-HCl、pH=7.5、0.5 mM MgCl2、0.015mg/ml ホスファチジルセリン及び0.015mg/ml ジアシルグリセロール、20μM ATP及びEGFレセプターのオクタペプチド断片(Arg-Lys-Arg-Thr-Leu-Arg-Arg-Leu)2μMからなる基質溶液25μlの添加により、酵素活性を測定した。24℃、30分間のインキュベーションの後、反応混合物5μLのMALDIマトリックス溶液(50%アセトニトリル/H2O中の5mg/ml α-シアノ-4-ヒドロキシ桂皮酸、0.1%TFA、5mM リン酸アンモニウム)50μLへの添加により、反応を停止した。その停止した反応混合物2マイクロリットルを、MALDI-TOF質量スペクトロメータ標的プレートに移した。単離PKCα阻害アッセイについて前記したように、%最大活性として、質量スペクトロメトリーにより、用量依存阻害を測定した。
心筋梗塞(MI)後の急性心不全(HF)ラットにおいて、心筋収縮及び血行動態への作用について、選択したPKCαインヒビターを評価した。雄性Sprague-Dawleyラットをイソフルランで麻酔し、挿管し、人工呼吸器に置き、実験コースの間、麻酔のサージカルプレーン(surgical plane)に維持した。左心室機能(+dP/dt、LVDP)、動脈圧の測定のために、その動物に機器を装備し、不整脈の発生についてECGをモニターした。第四肋間腔で開胸術を行い、心臓を可視化し、心膜を開け、左前下行枝(LAD)冠動脈周辺をその起源から約3〜4mm縫合を行った。血行動態値が安定化した時、LADを持続的に結紮し、心筋梗塞を生じさせた。深刻な不整脈を、リドカインの投与により処置した。一般的に、結紮後約40〜60分間で心機能は安定化し、ベースラインの血行動態値を測定した。N2-(3-クロロフェニル)-N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピリミジン-2,4-ジアミン、100及び300nmol/kg/分を10分間それぞれ投薬し、また血行動態パラメータをそれぞれの投薬後に測定した。処置効果を、処置前ベースライン値に標準化し、百分率で表した。統計上の有意性(p<0.05)を、一元ANOVA及びダネットの多重比較試験を使用して評価した。
選択されたPKCαインヒビターを、心収縮性及び血行動態への作用について心筋梗塞(MI)ラットで評価した。
体重225〜500gmの雄性Sprague-Dawley又はLewisラットを、イソフルランで麻酔し、MIを以下のように生じさせた。第四肋間腔で開胸術を行い、心臓を可視化し、心膜を開け、左前下行枝(LAD)冠動脈周辺をその起源から約3〜4mm縫合を行った。血行動態値を安定化した場合、LADを持続的に結紮し、心筋梗塞を生じさせた。深刻な不整脈を、リドカインの投与により処置した。一般的に、結紮後約40〜60分間で心機能は安定化し、ベースラインの血行動態値を測定した。
安定化期間の後、PKC-αインヒビターを、MIラットにおいて以下の注入量で注入した:10、30、100、300及び1000 nmol/kg/分。各用量の注入を、少なくとも5分間行った。試験注入の終わりに、ドブタミン5.0μg/kg/分を注入した。処置効果を、処置前ベースライン値に標準化し、百分率で表した。統計上の有意性(p<0.05)を、一元ANOVA及びダネットの多重比較試験を使用して評価した。
表IVに、本発明の代表的な化合物のPKC-αIC50値の非制限的な例を示した。
Claims (7)
- 以下の一般式で表される化合物:
i) 水素;又は
ii)C1-C4の置換又は非置換の線状、分岐又は環状アルキル;
Lは、以下の一般式で表される結合単位である:
-[C(R4aR4b)]n-
それぞれのR4a及びR4bは、以下のものから独立して選ばれ
i) 水素;又は
ii)C1-4の線状、分岐又は環状アルキル;
指数nは1〜4であり;
R1 は、以下のものから選ばれる1以上の単位で置換されているフェニル単位である。
i) C 1 -C 4 の線状、分岐又は環状アルキル;
ii) ハロゲン;
iii)-OR 6 ;
iv) -SO 2 N(R 6 ) 2 ;
v) -CH m X n ;式中、各Xは、独立してF、Cl、Br又はIであり、mは0〜2であり、m+n=3であり;及び
vi) -NO 2 ;
各R 6 は、独立して水素、C 1 -C 4 の線状、分岐又は環状アルキル又はフェニルである。) - R1が、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチル-4-クロロフェニル、3-メトキシフェニル、3-メチルフェニル、3-エチルフェニル及び3-イソプロピルフェニルから選ばれ、又は
R1が、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、 4-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、2,3,6-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,4,6-トリフルオロフェニル、2-クロロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,3,4-トリクロロフェニル、2,3,5-トリクロロフェニル、2,3,6-トリクロロフェニル、2,4,5-トリクロロフェニル及び2,4,6-トリクロロフェニルから選ばれ、又は
R1が、2-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2,3-ジメチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2,5-ジメチル-フェニル、2,6-ジメチルフェニル、3,4-ジメチル-フェニル、2,3,4-トリメチルフェニル、2,3,5-トリメチル-フェニル、2,3,6-トリメチルフェニル、2,4,5-トリメチルフェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、2-エチルフェニル、4-エチルフェニル、2,3-ジエチルフェニル、2,4-ジエチルフェニル、2,5-ジエチルフェニル、2,6-ジエチルフェニル、3,4-ジエチルフェニル、2,3,4-トリエチルフェニル、2,3,5-トリエチルフェニル、2,3,6-トリエチルフェニル、2,4,5-トリエチルフェニル及び2,4,6-トリエチルフェニルから選ばれ、又は
R1が、2-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2,3-ジメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、2,6-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、2,3,4-トリメトキシフェニル、2,3,5-トリメトキシフェニル、2,3,6-トリメトキシ-フェニル、2,4,5-トリメトキシフェニル、2,4,6-トリメトキシフェニル、2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、2,5-ジヒドロキシフェニル、2,6-ジヒドロキシフェニル、3,4-ジヒドロキシ-フェニル、2,3,4-トリヒドロキシフェニル、2,3,5-トリヒドロキシ-フェニル、2,3,6-トリヒドロキシフェニル、2,4,5-トリヒドロキシフェニル及び2,4,6-トリヒドロキシフェニルから選ばれる、請求項1に記載の化合物。 - N2-(3-クロロフェニル)-N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピリミジン-2,4-ジアミン;N2-(3-クロロフェニル)-N4-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(3-メトキシフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2--(3-メチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(3-クロロフェニル)-N4-(3-(メチルアミノ)プロピル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-アミノプロピル)-N2-(3-クロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(3, 4-ジフルオロフェニル)-N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(3,4-ジクロロフェニル)-N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(3-エチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-N2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(3-クロロフェニル)-N4-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(3-クロロフェニル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-アミノプロピル)-N2-(3-クロロフェニル)-N4-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2-フルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(3-フルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2-クロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,3-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,4-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,5-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,6-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2-メチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(4-メチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,3-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,4-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,5-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(2,6-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N2-(3,4-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(3-クロロフェニル)-N4-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2-フルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(3-フルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2-クロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2,3-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2,4-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2,5-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2,6-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2-メチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(3-メチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(4-メチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2,3-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2,4-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2,5-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(2,6-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-(3,4-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N2-(3-クロロフェニル)-N4-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2-フルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(3-フルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2-クロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,3-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,4-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,5-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,6-ジクロロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2-メチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(4-メチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,3-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,4-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,5-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(2,6-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
及び
N4-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)-N2-(3,4-ジメチルフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンから選ばれる化合物。 - 以下の一般式で表される化合物:
i) 水素;又は
ii)C1-4の線状又は分岐のアルキル;及び
R5は、以下のものから選ばれる:
i) C1-C4の線状、分岐又は環状アルキル;
ii) ハロゲン;
iii)-OR6;
iv) -SO2N(R6)2;
v) -CHmXn;式中、各Xは、独立してF、Cl、Br又はIであり、mは0〜2であり、m+n=3である;
vi) -NO2;及び
vii)フェニル;
(式中、各R6は、独立して水素又はC1-C4の線状、分岐又は環状アルキルであり;N2-(4-クロロフェニル)-N4-[(3-ジエチルアミノ)プロピル]-ピリミジン-2,4-ジアミンは除く)}。 - R2及びR3が、それぞれ独立して水素、メチル又はエチルである、請求項4に記載の化合物。
- R5が、3-クロロ、4-クロロ、3,4-ジクロロ、3-クロロ-4-メチル-、3-クロロ-4-フルオロ、3,4-ジフルオロ、3-トリフルオロ-メチル、3-トリフルオロメチル-4-クロロ、3-メトキシ、3-メチル、3-エチル及び3-イソ-プロピルから選ばれ、又は
R5が、2-フルオロ、3-フルオロ、4-フルオロ、2,3-ジフルオロ、2,4-ジフルオロ、2,5-ジフルオロ、2,6-ジフルオロ、2-クロロ、2,3-ジクロロ、2,4-ジクロロ、2,5-ジクロロ 及び2,6-ジクロロから選ばれ、又は
R5が、2-メトキシ、4-メトキシ、2,3-ジメトキシ、2,4-ジメトキシ、2,5-ジメトキシ、2,6-ジメトキシ、3,4-ジメトキシ、2-ヒドロキシ、3-ヒドロキシ、4-ヒドロキシ、2,3-ジヒドロキシ、2,4-ジヒドロキシ、2,5-ジヒドロキシ、2,6-ジヒドロキシ及び3,4-ジヒドロキシから選ばれる、請求項4に記載の化合物。 - 以下の一般式で表される化合物:
i) 水素;又は
ii)C1-4の線状又は分岐のアルキル;
R5は、以下のものから選ばれる:
i) C1-C4の線状、分岐又は環状アルキル;
ii) ハロゲン;
iii)-OR6;
iv) -SO2N(R6)2;
v) -CHmXn;式中、各Xは、独立してF、Cl、Br又はIであり、mは0〜2であり、m+n=3である;
vi) -NO2;及び
vii)フェニル;
(式中、各R6は、独立して水素又はC1-C4の線状、分岐又は環状アルキルであり;
Lは、以下のものから選ばれる;
i) -CH2-、メチレン;
ii) -CH2CH2-、エチレン;
iii) -CH(CH3)CH2-、1-プロピレン;
iv) -CH2CH(CH3)-、2-プロピレン;
v) -CH2CH2CH2CH2-、ブチレン
vi) -CH(CH3)CH2CH2-、1-ブチレン;
vii) -CH2CH(CH3)CH2-、2-ブチレン;及び
viii)-CH2C(CH3)2CH2-、2,2-ジメチルプロピレン;
但し、N2-(4-クロロフェニル)-N4-[(2-ジエチルアミノ)エチル]-ピリミジン-2,4-ジアミン及びN2-(4-メチルフェニル)-N4-[(2-ジエチルアミノ)エチル]-ピリミジン-2,4-ジアミンは除く}。
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