KR102304121B1 - 심장 상태에 대한 피리미딘디온 화합물 - Google Patents

심장 상태에 대한 피리미딘디온 화합물 Download PDF

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Abstract

비후성 심근병증 (HCM) 및 좌심실 비대 또는 확장기 기능장애와 연관된 상태의 치료에 유용한 신규 피리미딘 디온 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 합성 및 특성화, 뿐만 아니라 HCM 및 다른 형태의 심장 질환을 치료하는 방법이 기재된다.
<화학식 I>

Description

심장 상태에 대한 피리미딘디온 화합물 {PYRIMIDINEDIONE COMPOUNDS AGAINST CARDIAC CONDITIONS}
관련 출원의 상호-참조
본원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2013년 6월 21일에 출원된 미국 가출원 번호 61/838,088, 및 2014년 2월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 61/939,655, 및 2014년 4월 18일에 출원된 미국 가출원 번호 61/981,366을 우선권 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
연방정부 지원 연구 및 개발 하에 이루어진 발명에 대한 권리에 관한 진술
적용되지 않음
유전적 (유전성) 비후성 심근병증 (HCM)은 고도 발현성, 단일유전자, 상염색체 우성 심근 질환의 군을 포함한다. HCM은 심근의 기능적 단위인 근절에 기여하는 구조 단백질 유전자 중 어느 하나에서의 1,000가지가 넘는 공지된 점 돌연변이 중 하나 이상에 의해 유발된다. 일반 집단에서 500명의 개체 중 약 1명이 다른 공지된 원인 (예를 들어, 고혈압 또는 판막성 질환)에 의해 설명되지 않는 좌심실 비대를 갖는 것으로 발견되며, 다른 유전성 (예를 들어, 리소솜 축적 질환), 대사, 또는 침윤성 원인이 배제되면, 이들 중 다수는 HCM을 갖는 것으로 볼 수 있다.
HCM을 유발하는 근절 유전자 돌연변이는 고도 발현성이지만, 임상 중증도 및 임상 경과에 있어서 폭넓은 변동성이 존재한다. 일부 유전자형은 보다 악성 경과와 연관되지만, 동일한 돌연변이를 보유하는 패밀리들 사이에서, 및 심지어 그 내에서도 상당한 변동성이 존재한다. 성별 차이가 또한 나타나며, 남성 환자가 일반적으로 여성 환자보다 더 심각하게 영향을 받는다. HCM을 앓는 많은 환자에서 장기간 동안 최소의 증상이 보고되거나 어떠한 증상도 보고되지 않더라도, HCM은 이환율의 유의한 누적 부담을 갖는 진행성 질환이다. 운동 불내성의 증상이 우세하며, 심박수를 증가시키고/거나 전부하를 감소시키는 운동 및 다른 조작에 의해 악화될 수 있다. 다수의 다른 장애에서와 같이, 증상은 연령에 따라 악화되는 경향이 있다. HCM을 앓는 환자에 대한 가장 우세한 임상 부담은, 일상 생활의 활동을 제한하며 쇠약해질 수 있는 운동성 호흡곤란이다.
HCM을 앓는 환자는 (승모판 폐쇄부전이 있거나 없는) 좌심실 유출로 폐쇄와 같은 기록된 혈류역학적 이상이 없이 종종 증후성이다. 환자의 운동성 호흡곤란의 증상은, 졸중을 비롯한 전신 동맥 혈전색전성 질환의 위험을 증가시키는 급성 폐 부종을 촉발할 수 있는 HCM의 통상적 합병증인 심방 세동의 발병을 급속하게 악화시킬 수 있다. HCM과 연관된 다른 유해 사례는 저혈량증 또는 고혈량증의 불내성, 및 실신을 포함한다. 동반 관상 동맥 질환은 HCM을 앓지 않는 환자에서보다 급성 관상동맥 증후군의 더 높은 위험을 부여할 수 있다. HCM을 앓는 환자에서의 심장 돌연사 (SCD)는 비통상적이며 예측하기 어렵지만, 청년 성인에서의 비-외상성 사망의 주요 원인이다. SCD의 생존자의 경우, ICD 배치가 표준 관례이며, 부정확하더라도, 다른 HCM 환자에서의 위험 프로파일링을 사용하여 1차 예방을 위해 ICD 배치가 현명하다고 간주되는 환자들을 확인한다.
HCM을 위한 의료 요법은 증상의 치료로 제한되고, 질환의 근본적 기저 원인 - 정상 근절 기능의 파괴를 다루지는 않는다. 현재 이용가능한 요법은 증상을 완화하는데 있어서 가변적으로 효과적이지만, 전형적으로 질환 지속시간의 증가와 함께 감소된 효능을 보여준다. 따라서, 환자는 경험적으로 베타-차단제, 비-디히드로피리딘 칼슘 채널 차단제 및/또는 디소피라미드로 관리된다. 이들 작용제 중 어떤 것도 HCM의 치료가 표지된 적응증이 아니고, 본질적으로 그의 사용을 권장하기 위해 이용가능한 어떠한 정확한 임상 시험 증거도 없다. 이러한 불행한 상황은 다년간 HCM을 위한 어떠한 신규 의료 요법도 확인되지 않았다는 사실로 더욱 심각해진다. 혈류역학적으로 유의한 유출로 폐쇄 (안정시 차이 >30mmHg)를 갖는 환자의 경우, 적절하게 선택된 환자에서, 통상적으로 혈류역학 폐쇄를 완화시키기 위해 외과적 근육절제술 또는 알콜 중격 절제가 요구된다. HCM 및 관련 심장 장애의 개선된 치료에 대한 오랜 기간의 필요성을 해결하는 신규 치료제 및 방법이 제공된다.
한 측면에서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure 112016004160417-pct00001
일부 실시양태에서, 상기 화학식에서, R1은 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬-C1-C4 알킬, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴-C1-C4 알킬로부터 선택된 구성원이고, 여기서 각각의 R1은 1-3개의 Ra로 임의로 치환되고; R2는 페닐, 페닐-C1-C4 알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴-C1-C4 알킬로부터 선택된 구성원이고, 여기서 각각의 R2는 1-5개의 Rb로 임의로 치환되고; R3은 C1-C4 알킬, C3-C4 시클로알킬, 및 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 구성원이고, 여기서 각각의 R3은 1-3개의 Rc로 임의로 치환되고; R4는 H이고; X는 H 및 할로로부터 선택된 구성원이고, 일부 실시양태에서, X는 H 및 F로부터 선택된다. 각각의 Ra는 존재하는 경우에 독립적으로 할로, CN, 히드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬, 페닐-C1-C4 알콕시, 페녹시, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2, 및 -CONRa1Ra2로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra1 및 Ra2는 독립적으로 H, C1-C4 알킬 및 페닐로부터 선택되거나, 또는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 임의로 Ra1 및 Ra2는 조합되어 4- 내지 6- 원 고리를 형성한다. 유사하게, 각각의 Rb는 존재하는 경우에 독립적으로 할로, CN, 히드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 페녹시, 페닐-C1-C4 알콕시, 메틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, CONRb1Rb2, NRb1Rb2, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 옥소로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb1 및 Rb2는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 또는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 임의로 Rb1 및 Rb2는 조합되어 4- 내지 6- 원 고리를 형성하고; 각각의 Rc는 존재하는 경우에 독립적으로 할로, 히드록실 및 C1-C2 알콕시로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 함유하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 비후성 심근병증 (HCM) 또는 HCM과 연관된 하나 이상의 병리생리학적 특징을 갖는 심장 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
도 1은 본원에 기재된 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 합성을 위한 개략적 경로 (도 1A) 및 키랄 아민의 제조를 위한 경로 (도 1B)를 보여준다.
I. 일반사항
일련의 피리미딘 디온 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은, ATP 가수분해 후에 그러나 액틴 필라멘트에 강하게 결합하고 포스페이트를 방출하기 전에 베타 심장 미오신의 입체형태를 안정화시킴으로써 과수축 상태에서 과도한 수축성을 감소시키고/거나 확장기 기능장애를 갖는 심장에서 심장 이완을 촉진함으로써 근육 수축 사이클의 "파워 스트로크" 일부에 참여할 수 있는 미오신 분자의 비율을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이에 따라, 상기 화합물은 HCM을 앓는 환자에서 심장 탄성을 개선시키고/거나 동적 및/또는 정적 좌심실 유출 폐쇄를 감소시키고/거나 확장기 좌심실 이완을 개선시키고/거나 좌심실 확장기 (충만) 압력을 감소시키고/거나 기능적 승모판 폐쇄부전을 감소시키고/거나 좌심방 및 폐 모세혈관 쐐기압을 감소시킴으로써, 운동 호흡곤란 및/또는 상기 질환에 종종 동반되는 좌심실 유출 폐쇄로 인한 것일 수 있는 증상 (전실신 또는 실신)의 악화가 극복되도록 돕는다. 상기 화합물은 또한 다른 심장 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
II. 정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 표시된 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 포화 지방족 라디칼을 지칭한다. 알킬은 임의의 개수의 탄소, 예컨대 C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6을 포함할 수 있다. 예를 들어, C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알킬은 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 예컨대 비제한적으로 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 지칭할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 알킬 기는 치환되지 않는다. "치환된 알킬" 기는 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노 및 알콕시로부터 선택된 1개 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 고리 원자 또는 나타낸 개수의 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 어셈블리를 지칭한다. 시클로알킬은 임의의 개수의 탄소, 예컨대 C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, 및 C6-8을 포함할 수 있다. 포화 모노시클릭 시클로알킬 고리는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로옥틸을 포함한다. 포화 비시클릭 및 폴리시클릭 시클로알킬 고리는 예를 들어 노르보르난, [2.2.2] 비시클로옥탄, 데카히드로나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 시클로알킬 기는 또한 고리 내에 1개 이상의 이중 결합을 갖는 부분 불포화 고리일 수 있다. 부분 불포화된 대표적인 시클로알킬 기는 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헥사디엔 (1,3- 및 1,4-이성질체), 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 시클로옥텐, 시클로옥타디엔 (1,3-, 1,4- 및 1,5-이성질체), 노르보르넨 및 노르보르나디엔을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 시클로알킬 기는 비치환된다. "치환된 시클로알킬" 기는 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노 및 알콕시로부터 선택된 1개 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 3 내지 12개의 고리원 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 고리계를 지칭한다. B, Al, Si 및 P를 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가의 헤테로원자가 또한 헤테로시클로알킬 기에 존재할 수 있다. 헤테로원자는 산화되어 -S(O)- 및 -S(O)2-와 같은 (이에 제한되지는 않음) 모이어티를 형성할 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 임의의 개수의 고리 원자, 예컨대, 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6 또는 4 내지 7개의 고리원을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 개수, 예컨대 1, 2, 3 또는 4개 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 2 내지 3, 2 내지 4, 또는 3 내지 4개의 헤테로원자가 헤테로시클로알킬 기에 포함될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 퀴누클리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진 (1,2-, 1,3- 및 1,4-이성질체), 옥시란, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 옥산 (테트라히드로피란), 옥세판, 티이란, 티에탄, 티올란 (테트라히드로티오펜), 티안 (테트라히드로티오피란), 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산 또는 디티안을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클로알킬 기는 비치환되지만, 일부 실시양태에서 치환된 것으로 기재될 수 있다. "치환된 헤테로시클로알킬" 기는 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노 및 알콕시로부터 선택된 1개 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 5 내지 16개의 고리 원자를 함유하며 상기 고리 원자 중 1 내지 5개는 헤테로원자, 예컨대 N, O 또는 S인 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리 어셈블리를 지칭한다. B, Al, Si 및 P를 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가의 헤테로원자가 또한 헤테로아릴 기에 존재할 수 있다. 헤테로원자는 산화되어 -S(O)- 및 -S(O)2-와 같은 (이에 제한되지는 않음) 모이어티를 형성할 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 개수의 고리 원자, 예컨대 5 내지 6, 5 내지 8, 6 내지 8, 5 내지 9, 5 내지 10, 5 내지 11 또는 5 내지 12개의 고리원을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 개수, 예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5개 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 3, 2 내지 4, 2 내지 5, 3 내지 4, 또는 3 내지 5개의 헤테로원자가 헤테로아릴 기에 포함될 수 있다. 헤테로아릴 기는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸 및 이속사졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴 기는 비치환되지만, 일부 실시양태에서 치환된 것으로 기재될 수 있다. "치환된 헤테로아릴" 기는 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노 및 알콕시로부터 선택된 1개 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬 기를 부착 지점에 연결하는 산소 원자를 갖는 알킬 기: 즉, 알킬-O-를 지칭한다. 알킬 부분에 대한 것과 같이, 알콕시 기는 임의의 적합한 개수의 탄소 원자, 예컨대 C1-6 또는 C1-4를 가질 수 있다. 알콕시 기는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 2-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 포함한다. 알콕시 기는 비치환되지만, 일부 실시양태에서 치환된 것으로 기재될 수 있다. "치환된 알콕시" 기는 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노 및 알콕시로부터 선택된 1개 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 염, 뿐만 아니라 화합물과 함께 제제화되는 임의의 다른 성분과 상용성인 물질을 지칭한다. 또한, 제약상 허용되는 물질은 물질의 수용자에게 유해하지 않다.
본원에 사용된 용어 "염"은 본원에 기재된 화합물의 산 또는 염기 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 예를 들어 무기 산 (염산, 브로민화수소산, 인산 등), 유기 산 (아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산 등) 및 4급 암모늄 이온으로부터 유래될 수 있다. 제약상 허용되는 염은 비-독성인 것으로 이해된다. 적합한 제약상 허용되는 염에 대한 추가의 정보는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 찾아볼 수 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로 포함된다. 화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 통상의 방식으로 단리함으로써 재생될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 명시된 양의 본원에 기재된 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 본원에 정의된 바와 같은 부형제 및 다른 임의적인 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 대상체에게 활성제를 투여하는 것을 보조하는 물질을 지칭한다. 제약 부형제는 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅, 감미제, 향미제 및 착색제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 통상의 기술자는 다른 부형제가 유용할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터, 예컨대 경감; 완화; 증상의 감소; 환자가 비후성 심근병증과 관련된 병리상태, 손상, 상태 또는 증상을 더 잘 견딜 수 있게 만드는 것; 상기 병리상태, 손상, 상태 또는 증상의 빈도 또는 지속기간의 감소; 또는 일부 상황에서는 상기 병리상태, 손상, 상태 또는 증상의 발생의 예방을 비롯하여, 비후성 심근병증과 관련된 병리상태, 손상, 상태 또는 증상의 치료 또는 개선에 있어서의 성공의 임의의 표시를 지칭한다. 치료 또는 개선은, 예를 들어 신체 검사의 결과를 비롯한 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초할 수 있다.
III. 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염
한 측면에서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure 112016004160417-pct00002
상기 화학식에서, R1은 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬-C1-C4 알킬, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴-C1-C4 알킬로부터 선택된 구성원이고, 여기서 각각의 R1은 1-3개의 Ra로 임의로 치환되고; R2는 페닐, 페닐-C1-C4 알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴-C1-C4 알킬로부터 선택된 구성원이고, 여기서 각각의 R2는 1-5개의 Rb로 임의로 치환되고; R3은 C1-C4 알킬, C3-C4 시클로알킬, 및 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 구성원이고, 여기서 각각의 R3은 1-3개의 Rc로 임의로 치환되고; R4는 H이고; X는 H 및 할로로부터 선택된 구성원이고, 선택된 실시양태에서는 H 및 F로부터 선택된다. 각각의 Ra는 존재하는 경우에 독립적으로 할로, CN, 히드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬, 페닐-C1-C4 알콕시, 페녹시, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2, 및 -CONRa1Ra2로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra1 및 Ra2는 독립적으로 H, C1-C4 알킬 및 페닐로부터 선택되거나, 또는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 임의로 Ra1 및 Ra2는 조합되어 4- 내지 6- 원 고리를 형성한다. 유사하게, 각각의 Rb는 존재하는 경우에 독립적으로 할로, CN, 히드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 페녹시, 페닐-C1-C4 알콕시, 메틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, CONRb1Rb2, NRb1Rb2, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 옥소로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb1 및 Rb2는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 또는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 임의로 Rb1 및 Rb2는 조합되어 4- 내지 6- 원 고리를 형성하고; 각각의 Rc는 존재하는 경우에 독립적으로 할로, 히드록실 및 C1-C2 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1은 1-3개의 Ra로 임의로 치환된다. R2는 1-5개의 Rb로 임의로 치환된 페닐이다. R3은 C1-C4 알킬, C3-C4 시클로알킬, 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 R3은 1-2개의 Rc로 임의로 치환된다. R4는 H이고, X는 H 또는 F이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 존재하는 경우에 독립적으로 할로, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2, 또는 -CONRa1Ra2이고, 여기서 각각의 Ra1 및 Ra2는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다. 대안적으로, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 Ra1 및 Ra2는 임의로 조합되어 4- 내지 6- 원 고리를 형성한다. 각각의 Rb는 존재하는 경우에 독립적으로 할로, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, CONRb1Rb2, NRb1Rb2, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 또는 옥소로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 Rb1 및 Rb2는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다. 대안적으로, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 Rb1 및 Rb2는 임의로 조합되어 4- 내지 6- 원 고리를 형성한다. 각각의 Rc는 존재하는 경우에 독립적으로 할로 또는 C1-C2 알콕시이다.
일부 실시양태에서, X는 H이다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C4 알킬, C3-C5 시클로알킬, 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 각각의 R1은 1-2개의 Ra로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R1은 1-3개의 Ra로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C4 알킬, C3-C5 시클로알킬, 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2 및 -CONRa1Ra2로부터 선택된 1-2개의 Ra로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 각각의 Ra1 및 Ra2는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 시클로부틸, 이소프로필, 이소부틸, 1-메톡시프로판-2-일, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-테트라히드로피라닐, 1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일, 1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 4,4-디플루오로시클로헥실, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 3-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 또는 1-메틸-3-피라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 1-2개의 Rb로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 페닐, 3-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 3-(3-옥사졸리딘-2-오닐)페닐, 3-(2-메틸-1-이미다질)페닐, 3-(1-피라졸릴)페닐, 또는 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 2-메톡시메틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 메틸이다.
본원에 기재된 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 상기 언급된 R1, R2, R3, R4, Ra, Ra1, Ra2, Rb, Rb1, Rb2, Rc, 및 X 기의 임의의 조합을 가질 수 있다. 예를 들어, R2에 대해 언급된 선택된 실시양태는 R1에 대해 언급된 임의의 선택된 실시양태와 조합될 수 있고, 이는 다시 R3에 대해 언급된 임의의 선택된 실시양태와 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 예를 들어, R1은 C3-C8 알킬이고; R3은 C3-C4 시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; R2는 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1은 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고 이는 C1-C4 알킬, -CO2Ra1, -SO2NRa1Ra2, 또는 -SO2Ra1로 임의로 치환되고; R3은 C3-C4 시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; R2는 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 C3-C8 시클로알킬 또는 페닐이고, R3은 C3-C4 시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; R2는 페닐이다.
다른 실시양태에서, R1은 C3-C8 알킬이고; R3은 C1-C4 알킬이고; R2는 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1은 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고 이는 C1-C4 알킬, -CO2Ra1, 또는 -SO2Ra1로 임의로 치환되고; R3은 C1-C4 알킬이고; R2는 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 C3-C8 시클로알킬 또는 페닐이고; R3은 C1-C4 알킬이고; R2는 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C8 알킬이고; R3은 C3-C4 시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; R2는 1-2개의 C1-C4 알콕시 또는 할로로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고 이는 C1-C4 알킬, -CO2Ra1, 또는 -SO2Ra1로 임의로 치환되고; R3은 C3-C4 시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; R2는 1-2개의 C1-C4 알콕시 또는 할로로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1은 C3-C8 시클로알킬 또는 페닐이고; R3은 C3-C4 시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; R2는 1-2개의 C1-C4 알콕시 또는 할로로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C8 알킬이고; R3은 C1-C4 알킬이고; R2는 1-2개의 C1-C4 알콕시 또는 할로로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1은 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고 이는 C1-C4 알킬, -CO2Ra1, 또는 -SO2Ra1로 임의로 치환되고; R3은 C1-C4 알킬이고; R2는 1-2개의 C1-C4 알콕시 또는 할로로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1은 C3-C8 시클로알킬 또는 페닐이고; R3은 C1-C4 알킬이고; R2는 1-2개의 C1-C4 알콕시 또는 할로로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C8 알킬이고; R3은 C3-C4 시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; R2는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 옥소로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1은 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고 이는 C1-C4 알킬, -CO2Ra1, 또는 -SO2Ra1로 임의로 치환되고; R3은 C3-C4 시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; R2는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 옥소로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1은 C3-C8 시클로알킬 또는 페닐이고, R3은 C3-C4 시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; R2는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 옥소로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C8 알킬이고; R3은 C1-C4 알킬이고; R2는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 옥소로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1은 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고 이는 C1-C4 알킬, -CO2Ra1, 또는 -SO2Ra1로 임의로 치환되고; R3은 C1-C4 알킬이고; R2는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 옥소로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1은 C3-C8 시클로알킬 또는 페닐이고; R3은 C1-C4 알킬이고; R2는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 옥소로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C8 알킬이고; R3은 C3-C4 시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; R2는 CN, C1-C4 알킬, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, CONRb1Rb2, 또는 NRb1Rb2로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1은 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고 이는 C1-C4 알킬, -CO2Ra1, 또는 -SO2Ra1로 임의로 치환되고; R3은 C3-C4 시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; R2는 CN, C1-C4 알킬, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, CONRb1Rb2, 또는 NRb1Rb2로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1은 C3-C8 시클로알킬 또는 페닐이고; R3은 C3-C4 시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; R2는 CN, C1-C4 알킬, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, CONRb1Rb2, 또는 NRb1Rb2로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C8 알킬이고; R3은 C1-C4 알킬이고; R2는 CN, C1-C4 알킬, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, CONRb1Rb2, 또는 NRb1Rb2로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1은 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고 이는 C1-C4 알킬, -CO2Ra1, 또는 -SO2Ra1로 임의로 치환되고; R3은 C1-C4 알킬이고; R2는 CN, C1-C4 알킬, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, CONRb1Rb2, 또는 NRb1Rb2로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1은 C3-C8 시클로알킬 또는 페닐이고; R3은 C1-C4 알킬이고; R2는 CN, C1-C4 알킬, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, CONRb1Rb2, NRb1Rb2, 또는 -CONRa1Ra2로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 이소프로필이고; R2는 1-2개의 Rb로 임의로 치환되고; R3은 메틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2, 및 -CONRa1Ra2로부터 선택된 1-2개의 Ra로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 각각의 Ra1 및 Ra2는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬일 수 있고; R2는 1-2개의 Rb로 임의로 치환되고; R3은 메틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R1은 1-3개의 Ra로 임의로 치환되고; R2는 1-2개의 Rb로 임의로 치환되고; R3은 메틸이다.
X는 상기 기재된 임의의 실시양태에서 H일 수 있다. 다른 실시양태에서, X는 상기 기재된 임의의 실시양태에서 F일 수 있다. 추가로, 확인된 입체화학 (R 또는 S로 나타내거나, 또는 파선 또는 쐐기형 결합 표시를 가짐)을 갖는 본원에 제공된 화합물은 통상의 기술자에게 다른 이성질체가 실질적으로 없는 것으로 (예를 들어, 다른 이성질체가 적어도 80%, 90%, 95% 내지 100% 없음) 이해될 것이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
(S)-3-이소프로필-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-5-플루오로-3-이소프로필-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-5-브로모-3-이소프로필-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)-5-플루오로-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(3,5-디플루오로페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((시클로프로필(페닐)메틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((시클로프로필(3-메톡시페닐)메틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((시클로부틸(페닐)메틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(3-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
6-(((S)-1-페닐에틸)아미노)-3-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
메틸 (S)-4-(2,6-디옥소-4-((1-페닐에틸)아미노)-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-((R)-sec-부틸)-6-(((S)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-페닐에틸)아미노)-3-(피리딘-3-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-(이속사졸-3-일)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-이소프로필-6-((1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-이소프로필-6-((1-(2-메톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-이소프로필-6-((1-페닐프로필)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-이소프로필-5-메틸-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(3-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(4-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-5-플루오로-3-이소프로필-6-((1-페닐프로필)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-5-플루오로-6-((1-(3-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-5-플루오로-3-이소프로필-6-((1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(2,5-디플루오로페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(3-브로모페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-에틸-6-((1-페닐프로필)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-시클로프로필-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-페닐에틸)아미노)-3-(피리딘-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-(이속사졸-5-일)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-이소프로필-6-((1-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-이소프로필-6-((1-(3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)페닐)에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-시클로헥실-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-페닐-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-에틸-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-메틸-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-페닐에틸)아미노)-3-프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-이소프로필-6-((1-(m-톨릴)에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(R)-3-이소프로필-6-((2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
3-((R)-1-(벤질옥시)프로판-2-일)-6-(((S)-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
3-((R)-1-히드록시프로판-2-일)-6-(((S)-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-이소프로필-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-2-(1-((1-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-일)아미노)에틸)벤조니트릴
(S)-3-벤질-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-(2,6-디플루오로페닐)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(2,6-디플루오로페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-이소프로필-6-((1-(피리딘-4-일)프로판-2-일)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(4-(벤질옥시)페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(4-히드록시페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(R)-6-((2-(벤질옥시)-1-페닐에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-(6-메틸피리딘-2-일)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-이소프로필-6-((1-(o-톨릴)에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-시클로부틸-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-이소프로필-6-((1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-(1-메틸시클로프로필)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(3-(1H-이미다졸-1-일)페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-페닐에틸)아미노)-3-(피리다진-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-4-((1-페닐에틸)아미노)-2H-[1,5'-비피리미딘]-2,6(3H)-디온;
(S)-6-((1-페닐에틸)아미노)-3-(피라진-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-이소프로필-6-((1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-이소프로필-6-((1-페닐부틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
6-(((S)-1-페닐에틸)아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-시클로펜틸-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-이소프로필-6-((2-메틸-1-페닐프로필)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-(펜탄-3-일)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-(1-벤조일피페리딘-4-일)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-이소프로필-6-((4-페닐부탄-2-일)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
메틸 (S)-2-(2,6-디옥소-4-((1-페닐에틸)아미노)-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일)아세테이트;
(S)-3-이소프로필-6-((1-페닐프로판-2-일)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
3-((S)-1-(벤질옥시)프로판-2-일)-6-(((S)-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
3-((S)-1-히드록시프로판-2-일)-6-(((S)-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(R)-6-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
6-(((S)-1-페닐에틸)아미노)-3-((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
6-(((S)-1-페닐에틸)아미노)-3-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
6-(((S)-1-페닐에틸)아미노)-3-(4,4,4-트리플루오로부탄-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-페닐에틸)아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-(tert-부틸)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-(2-메톡시에틸)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
6-(((S)-1-페닐프로필)아미노)-3-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
3-((R)-1-시클로프로필에틸)-6-(((S)-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
3-((S)-1-시클로프로필에틸)-6-(((S)-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((시클로부틸(페닐)메틸)아미노)-3-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)아미노)-3-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-페닐프로필)아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-(시클로프로필메틸)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((시클로프로필(페닐)메틸)아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((시클로부틸(페닐)메틸)아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
6-(((S)-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)아미노)-3-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(3-히드록시페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
6-((1-(2-히드록시페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-페닐에틸)아미노)-3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-6-((1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(2-클로로페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-이소프로필-6-((1-(4-메톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((시클로프로필(페닐)메틸)아미노)-3-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)-3-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-에틸-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-(시클로프로필메틸)-6-((1-(3-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-(시클로프로필메틸)-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)-3-(시클로프로필메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-5-클로로-6-((1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(3-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)-3-프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-프로필-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-3-시클로부틸-6-((1-(4-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(2-히드록시페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)아미노)-3-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
3-((S)-sec-부틸)-6-(((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(S)-6-((1-(4-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 및
(S)-3-(6-플루오로피리딘-2-일)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 또는
상기 임의의 것의 제약상 허용되는 염
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112016004160417-pct00003
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
본원에 기재된 화합물 또는 제약상 허용되는 염 (I)은 임의의 적합한 방법을 통해 제조될 수 있다. 화합물은, 예를 들어 도 1에서 요약된 경로에 의해 제조될 수 있다. 도 1A에 나타낸 바와 같이, 피리미딘 트리온 v는 우레아 iii과 말로네이트 iv의 축합을 통해 합성될 수 있다. 우레아 iii은 아민 i과 적절한 시아네이트 ii의 반응을 통해 제조될 수 있다. 피리미딘 트리온 v는 적합한 이탈기 (Lg)로 유도체화되어 중간체 vi를 제공한다. 이탈기는 할로겐, 예컨대 클로라이드 또는 아이오다이드일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 할로겐화 중간체 vi는 브라운(Brown)에 의해 기재된 것 (The Chemistry of Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines, John Wiley & Sons, 2009)과 같은 방법에 의해 피리미딘 트리온으로부터 제조될 수 있다. 중간체 vi는 아민 vii과의 반응을 통해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 특정 키랄 아민은 도 1B에 나타낸 바와 같이 케톤 또는 알데히드 ix로부터 제조될 수 있고; 케톤 또는 알데히드로부터 유도된 술피닐 이민 xii는 그리냐르 시약 xiii과 반응하여 키랄 아민 vii를 제공하할 수 있다. 통상의 기술자는 본원에 기재된 화합물이 라록(LaRock)에 의해 기재된 것 (Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Wiley, 1999)과 같은 다른 방법을 통해 제조될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
IV. 조성물
본원에 기재된 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 함유하는 제약 조성물이 또한 제공된다. 조성물은 인간 및 다른 대상체에서 비후성 심근병증을 치료하는데 유용할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 투여를 위한 제약 조성물은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 및 약물 전달 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 함유하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 치밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우에 생성물을 원하는 제제로 성형함으로써 제조된다. 제약 조성물에서, 활성제는 일반적으로, 심근 수축성에 바람직한 효과를 일으키고 (즉, HCM에서 흔한 정상 초과의 수축기 수축성을 감소시키고) 확장기에 좌심실 이완을 개선시키는데 충분한 양으로 포함된다. 이러한 개선된 이완은 비후성 심근병증에서의 증상 및 확장기 기능장애의 다른 병인을 완화시킬 수 있다. 이는 또한 관상동맥 혈류의 장애를 유발하는 확장기 기능장애의 영향을 개선시켜, 협심증 및 허혈성 심장 질환에서의 보조제로서 후자를 개선시킬 수 있다. 이는 또한 HCM, 및 예를 들어 심장 판막 질환 또는 전신 고혈압으로부터의 만성 부피 또는 압력 과부하로 인한 좌심실 비대의 다른 원인에 있어서 유익한 좌심실 재형성에 이익을 부여할 수 있다.
활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 엘릭시르, 용액, 협측 패치, 경구 겔, 츄잉 검, 츄어블 정제, 발포성 분말제 및 발포성 정제로 존재할 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제, 항산화제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예를 들어 셀룰로스, 이산화규소, 산화알루미늄, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 PVP, 셀룰로스, PEG, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지된 기술에 의해 장용 코팅되거나 달리 코팅될 수 있으며, 이에 따라 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이는 또한 제어된 방출을 위한 삼투성 치료적 정제를 형성하기 위해 코팅될 수 있다.
경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 것인 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 것인 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 추가로, 에멀젼은 오일과 같은 비-수혼화성 성분으로 제조될 수 있고, 모노-디글리세리드, PEG 에스테르 등과 같은 계면활성제로 안정화될 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 유래 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물 유래 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트이다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 제시된 것들, 및 향미제를 첨가하여 맛우수한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액상 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물 유래 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 상기 제제는 또한 완화제, 보존제, 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 경구 용액은, 예컨대 시클로덱스트린, PEG 및 계면활성제와 조합하여 제조될 수 있다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능한 제제에 유용하다.
또한, 본원에서 기재된 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고, 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가로, 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 액제 또는 연고에 의한 안구 전달을 통해 투여될 수 있다. 추가로, 대상 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 경피 전달은 이온영동 패치 등에 의해 달성될 수 있다. 국소 사용을 위해, 본원에 기재된 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 본원에 사용된 국소 적용은 또한 구강 세정제 및 가글의 사용을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 또한 표적화가능한 약물 담체에 적합한 중합체인 담체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸-아스파르타미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신을 포함할 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 약물의 제어 방출 달성에 유용한 생분해성 중합체인 담체, 예컨대 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다. 중합체 및 반투과성 중합체 매트릭스는 성형품, 예컨대 밸브, 스텐트, 튜브, 인공삽입물 등을 형성할 수 있다.
V. 심장 장애를 치료하는 방법
HCM을 유발하는 돌연변이는 미오신 메카니즘에서 유의한 교란을 초래한다. 이들 돌연변이는 미오신 유전자에서의 그의 위치에 따른 구별되는 메카니즘을 통해 그의 영향력을 행사한다. 널리 연구된 HCM 돌연변이인 R403Q 및 R453C는 모터 도메인의 상이한 섹션에 위치하고, 구별되는 메카니즘 교란을 유발하여 증가된 수축력 생산의 공통적 결과를 초래한다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본원에 기재된 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 시스 (동일한 특정 기능에 영향을 미침으로써) 또는 트랜스 (보완적 기능을 변경시킴으로써)로 돌연변이체 근절 단백질에 직접 결합하여 그의 이상 기능을 교정할 수 있는 것으로 여겨진다. 이에 따라, 이들은 과수축 및/또는 상기 질환과 연관된 이완 장애를 방해함으로써 HCM 환자에게 치료 이익을 제공할 수 있다.
비후성 심근병증 (HCM) 또는 HCM과 연관된 하나 이상의 병리생리학적 특징을 갖는 심장 장애를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단지 증상을 완화시키는 것보다는 오히려 HCM 및 다른 질환의 자연 병력을 변경시킬 수 있다. HCM 환자에게 임상 이익을 부여하는 메카니즘은 입증가능한 유전적 영향을 갖거나 갖지 않으면서, 유사한 병리생리상태를 공유하는 다른 형태의 심장 질환을 앓는 환자로 확장될 수 있다. 예를 들어, 확장기 동안 심실 이완을 개선시키는 것에 의한 HCM에 대한 유효 치료는 또한 확장기 기능장애를 특징으로 하는 보다 광범위한 집단에서 효과적일 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 구체적으로 상기 상태의 근본 원인을 표적화하거나 또는 다른 하류 경로에 대해 작용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 박출 계수 보존 확장기 심부전, 허혈성 심장 질환, 협심증 및 제한성 심근병증을 앓는 환자에게 이익을 부여할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 부피 또는 압력 과부하의 주요 원인을 보정하거나 완화하는 것을 목표로 하는 요법 (판막 복구/대체, 효과적인 항고혈압제 요법)과 함께, 부피 또는 압력 과부하로 인한 좌심실 비대, 예를 들어 만성 승모판 폐쇄부전, 만성 대동맥 협착 및 만성 전신 고혈압의 유익한 심실 재형성을 촉진할 수 있다. 좌심실 충만 압력을 감소시킴으로써 화합물은 폐 부종 및 호흡 부전의 위험을 감소시킬 수 있다. 기능적 승모판 폐쇄부전을 감소 또는 제거하고/거나 좌심방 압력을 낮추는 것은 발작성 또는 영속성 심방 세동의 위험을 감소시킬 수 있고, 그와 함께 뇌 동맥 색전성 졸중을 포함하나 이에 제한되지는 않는 동맥 혈전색전성 합병증의 동반 위험을 감소시킨다. 동적 및/또는 정적 좌심실 유출 폐쇄를 감소 또는 제거하는 것은 중격 감소 요법 (외과적 또는 경피)의 필요 가능성을 그의 단기 및 장기 합병증의 동반 위험과 함께 감소시킬 수 있다. 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HCM과 연관된 만성 허혈성 상태의 중증도를 감소시킴으로써 심장 돌연사 (SCD) 또는 이식형 제세동기를 갖는 환자에서의 그와 동등한 상황 (빈번한 및/또는 반복된 ICD 방전)의 위험 및/또는 잠재적으로 독성인 항부정맥 의약에 대한 필요성을 감소시킬 수 있다. 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동반되는 잠재적 독성, 약물-약물 상호작용 및/또는 부작용을 갖는 병용 의약에 대한 필요성을 감소 또는 제거하는데 있어서 가치있을 수 있다. 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 간질성 심근 섬유증을 감소시키고/거나 좌심실 비대의 진행을 둔화시키거나, 정지시키거나, 역전시킬 수 있다.
치료할 질환 및 대상체의 상태에 따라, 본원에 기재된 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 임플란트), 흡입 (예를 들어, 화합물 또는 제약상 허용되는 염이 스텐트 장치에 커플링된 경우), 흡입 스프레이, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로에 의해 투여될 수 있고, 단독으로 또는 함께, 각각의 투여 경로에 적절한 통상적으로 비독성인 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제제로 제제화될 수 있다.
확장기 동안 개선된 심실 이완을 필요로 하는 상태의 치료 또는 예방에서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로 1일에 환자 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 100 mg일 것이고, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 약 0.01 내지 약 25 mg/kg; 일부 실시양태에서는 1일에 약 0.05 내지 약 10 mg/kg일 것이다. 적합한 투여 수준은 1일에 약 0.01 내지 25 mg/kg, 1일에 약 0.05 내지 10 mg/kg, 또는 1일에 약 0.1 내지 5 mg/kg일 수 있다. 이러한 범위 내에서 투여량은 1일에 0.005 내지 0.05, 0.05 내지 0.5 또는 0.5 내지 5.0 mg/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 경구 투여를 위해, 조성물은 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 치료될 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 1일에 1 내지 4회, 일부 실시양태에서는 1일에 1 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다.
그러나, 임의의 특정한 환자를 위한 구체적인 용량 수준 및 투여 빈도는 사용되는 구체적 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 활성, 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 대사 안정성 및 작용 기간, 대상체의 연령, 체중, 유전적 특성, 전반적 건강, 성별 및 식이, 뿐만 아니라 요법을 받는 대상체에 대한 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합 및 특정한 상태의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있으며 그에 의존적일 것임이 이해될 것이다.
본원에 제공된 화합물 및 조성물은, 본원에 제공된 화합물 및 조성물이 유용한 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제 또는 개선에 사용되는 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 그에 대해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본원에 제공된 화합물 또는 조성물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물 이외에도 상기 다른 약물을 함유하는 제약 조성물이 바람직하다. 따라서, 본원에 제공된 제약 조성물은 본원에 제공된 화합물 또는 조성물 이외에도 하나 이상의 다른 활성 성분 또는 치료제를 또한 함유하는 것들을 포함한다. 적합한 추가의 활성제는 예를 들어 심장의 신경호르몬 자극을 하향 조절함으로써 심부전의 진행을 지연시키고 심장 재형성을 방지하기 위해 시도되는 요법 (예를 들어, ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB), β-차단제, 알도스테론 수용체 길항제 또는 신경 엔도펩티다제 억제제); 심장 수축성을 자극함으로써 심장 기능을 개선시키는 요법 (예를 들어, 양성 수축촉진제, 예컨대 β-아드레날린성 효능제 도부타민 또는 포스포디에스테라제 억제제 밀리논); 및 심장 전부하 (예를 들어, 이뇨제, 예컨대 푸로세미드) 또는 후부하 (임의의 부류의 혈관확장제, 예를 들어 비제한적으로 칼슘 채널 차단제, 포스포디에스테라제 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 레닌 억제제 또는 평활근 미오신 조절제)를 감소시키는 요법을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 각각의 성분의 유효 용량에 따라 달라질 수 있고, 그에 의존적일 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다.
VI. 실시예
약어:
aq: 수성
BBr3: 삼브로민화붕소
CH2Cl2: 디클로로메탄
CH3CN: 아세토니트릴
CH3OH: 메탄올
DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIEA: 디이소프로필 에틸아민
DMF: 디메틸 포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
equiv.: 당량
Et3N: 트리에틸아민
Et2O: 디에틸 에테르
EtOH: 에탄올
FeSO4: 황산제1철
h: 시간
HCl: 염화수소
H2O: 물
K2CO3: 탄산칼륨
KHSO4: 중황산칼륨
KNCO: 칼륨 이소시아네이트
LiBr: 브로민화리튬
MgSO4: 황산마그네슘
mL: 밀리리터
MW: 마이크로웨이브 (마이크로웨이브 반응기에서 수행된 반응)
NaCl: 염화나트륨
NaH: 수소화나트륨
NaHCO3: 중탄산나트륨
NaOEt: 소듐 에톡시드
NaOH: 수산화나트륨
NaOMe: 소듐 메톡시드
Na2SO4: 황산나트륨
NH4Cl: 염화암모늄
NMP: n-메틸 피롤리디논
pH: -log [H+]
POCl3: 포스포릴 트리클로라이드
PPTS: 피리디늄 p-톨루엔술포네이트
RP-HPLC: 역상 고압 액체 크로마토그래피
RT: 실온
SEMCl: 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
TEBAC: 트리에틸벤질암모늄 클로라이드
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
실시예 1. (S)-3-이소프로필-6-((1-페닐에틸) 아미노) 피리미딘-2, 4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00004
화합물 1.1. 이소프로필우레아. 0℃에서 아르곤 하에 CH2Cl2 (200 mL) 중 이소프로필아민 (15.3 g, 0.258 mol, 1.0 당량)의 교반 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 (30 g, 0.26 mol, 1.0 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에 도달하도록 하고, 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, CH3OH (100 mL)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 (h) 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 CH3OH:Et2O (1:20)로부터 재결정화하여 15.4 g (58%) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00005
Figure 112016004160417-pct00006
화합물 1.2. 1-이소프로필 바르비투르산. CH3OH (500 mL) 중 1.1 (14.4 g, 0.14 mol, 1.00 당량)의 교반 용액에 디메틸 말로네이트 (19.55 g, 0.148 mol, 1.05 당량) 및 소듐 메톡시드 (18.9 g, 0.35 mol, 2.50 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로, 이어서 0℃로 냉각시킨 후, 수성 진한 HCl을 사용하여 pH를 조심스럽게 3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (200 mL)에 녹이고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CH2Cl2/CH3OH (20:1)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 16.8 g (50%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00007
Figure 112016004160417-pct00008
화합물 1.3. 6-클로로-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 아르곤 하에 화합물 1.2 (11.4 g, 66.99 mmol, 1.00 당량)가 들은 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 (21.3 g, 93.51 mmol, 1.40 당량) 및 POCl3 (30 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (150 mL) 중에 용해시키고, 이어서 H2O (100 mL)를 천천히 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 H2O (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/석유 에테르 (1:1)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 5.12 g (40%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00009
Figure 112016004160417-pct00010
화합물 1. (S)-3-이소프로필-6-((1-페닐에틸) 아미노) 피리미딘-2, 4(1H,3H)-디온. 1,4-디옥산 (20 mL) 중 6-클로로-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (1.3, 1.0 g, 5.31 mmol)의 용액에 (S)-α-메틸벤질아민 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 1.43 g, 11.7 mmol, 2.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류를 EtOAc (70 mL)에 녹이고, 수성 1N HCl (2 x 50 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 감압 하에 원래 부피의 절반으로 농축시켜 침전물을 수득하였다. 헥산 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산 (20 mL)으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 1.0 g (69%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00011
실시예 2. (S)-5-플루오로-3-이소프로필-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (2)의 제조.
Figure 112016004160417-pct00012
아세트산 (2.0 mL) 중 1 (80 mg, 0.293 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르 (104 mg, 0.293 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 6 mg (7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00013
실시예 3. (S)-5-브로모-3-이소프로필-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (3)의 제조.
Figure 112016004160417-pct00014
아세트산 (1.0 mL) 중 1 (55 mg, 0.201 mmol)의 용액에 N-브로모숙신아미드 (35 mg, 0.196 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산 중 0-40% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 52 mg (74%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00015
실시예 4. (S)-6-((1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)-5-플루오로-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00016
화합물 4.1. 5-플루오로-1-이소프로필피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온). CH3OH (15 mL) 중 1.1 (1.31 g, 0.013 mol, 1.00 당량)의 용액이 들은 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 디에틸 플루오로말로네이트 (2.41 g, 0.014 mol, 1.05 당량) 및 소듐 메톡시드 (1.74 g, 0.032 mol, 2.50 당량)를 첨가하였다. 반응 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 85℃에서 가열된 오일 조에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하고, 과량의 진한 HCl을 첨가하여 pH=2로 조정하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 고진공 하에 18시간 동안 건조시켜 표제 화합물 2.65 g (98%)을 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00017
Figure 112016004160417-pct00018
화합물 4.2. 6-클로로-5-플루오로-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 4.1 (2.65 g, 0.014 mmol, 1.00 당량)을 함유하는 환류 응축기가 장착된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 (4.50 g, 0.019 mmol, 1.40 당량) 및 POCl3 (25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL) 중에 용해시켰다. 물 (50 mL)을 천천히 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 재차 H2O (100 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.67 g (93%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00019
Figure 112016004160417-pct00020
화합물 4. (S)-6-((1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)-5-플루오로-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 후벽 압력 용기에 함유된 DMF (2 mL) 중 4.2 (150 mg, 0.70 mmol, 1 당량)의 용액에 (S)-3-클로로-α-메틸벤질아민 (150 mg, 0.70 mmol, 1.0 당량) 및 양성자 스폰지 (190 mg, 0.90 mol, 1.25 당량)를 첨가하였다. 압력 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 블라스트 쉴드 뒤에서 95℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을, 페노메넥스 제미니-NX(Phenomenex Gemini-NX) C18 칼럼이 장착된 시마즈, 프로미넨스(Shimadzu, Prominence) LC-20AP 시스템을 사용하여 정제용 RP-HPLC (30분 내에 10-90% CH3CN/H2O로 용리, 20 mL/분 (둘 다 0.1% TFA 함유))에 의해 정제하였다. 순수한 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 표제 화합물 30 mg (13%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00021
실시예 5. (S)-6-((1-(3,5-디플루오로페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00022
화합물 5.1. ((R,E)-N-(3,5-디플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드. CH2Cl2 (20 mL) 중 3,5-디플루오로벤즈알데히드 (1.00 g, 7.04 mmol, 1.00 당량)의 용액에 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.089 g, 0.35 mmol, 0.05 당량), (R)-(+)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.852 g, 7.03 mmol, 1.00 당량), 및 MgSO4 (4.2 g, 35.00 mmol, 5.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르 중 20% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 500 mg (29%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00023
화합물 5.2. (R)-N-((S)-1-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드. 메틸마그네슘 브로마이드 (5.17 mL, 3M, 2.00 당량)를 CH2Cl2 (50 mL) 중 5.1 (1.9 g, 7.75 mmol, 1.00 당량)의 용액에 아르곤 하에 -48℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (20 mL)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 1.3 g (64%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00024
Figure 112016004160417-pct00025
화합물 5.3. (S)-1-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드. CH3OH (10 mL) 중 5.2 (1.3 g, 4.97 mmol, 1.00 당량)의 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (2.67 mL, 2.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH3OH (3 mL) 중에 용해시키고, Et2O (300 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리시켜 표제 화합물 0.80 g (83%)을 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00026
Figure 112016004160417-pct00027
화합물 5. (S)-6-((1-(3,5-디플루오로페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 화합물 5.3 (50 mg, 0.32 mmol, 1.00 당량)을 1N NaOH (10mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 EtOAc (5 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물 및 화합물 1.3 (35.6 mg, 0.19 mmol, 0.60 당량)을 합하였다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 28 mg (29%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00028
실시예 6. (S)-6-((시클로프로필(페닐)메틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00029
화합물 6.1. (R,E)-N-벤질리덴-2-메틸프로판-2-술핀아미드. 표제 화합물을, 3,5-디플루오로벤즈알데히드 대신에 벤즈알데히드 (5.0 g, 47.12 mmol, 1.00 당량)를 사용한 것을 제외하고는 5.1과 동일한 방식으로 제조하여 표제 화합물 2.8 g (28%)을 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00030
Figure 112016004160417-pct00031
화합물 6.2. (S)-N-((S)-시클로프로필(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드. 표제 화합물을, 5.1 및 메틸마그네슘 브로마이드 대신에 6.1 (1.0 g, 4.78 mmol, 1.00 당량) 및 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (9.6 mL, 1M, 2.00 당량)를 사용한 것을 제외하고는 5.2의 제조에 사용된 것과 유사한 프로토콜을 사용하여 제조함으로써, 표제 화합물 0.5 g (35%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00032
Figure 112016004160417-pct00033
화합물 6.3. (S)-시클로프로필(페닐)메탄아민 히드로클로라이드. 표제 화합물을, 5.2 대신에 6.2 (500 mg, 1.69 mmol, 1.00 당량)를 사용한 것을 제외하고는 5.3의 제조에 사용된 것과 유사한 프로토콜을 사용하여 제조함으로써, 표제 화합물 220 mg (88%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00034
Figure 112016004160417-pct00035
화합물 6. (S)-6-((시클로프로필(페닐)메틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 표제 화합물을, 5.3 대신에 6.3 (200 mg, 1.36 mmol, 1.00 당량)을 사용하고 1,4-디옥산을 용매로서 사용한 것을 제외하고는 5의 제조에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 용리액으로서 EtOH: 헥산 (1: 4)의 등용매 혼합물을 사용하여 키랄 HPLC (페노메넥스 룩스(Phenomenex Lux) 5μ 셀룰로스-4, 2.12*25, 5 μm 칼럼)에 의해 정제함으로써 표제 화합물 22 mg (5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00036
실시예 7. (S)-6-((시클로프로필(3-메톡시페닐)메틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00037
NMP (0.5 mL) 중 6-클로로-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (1.3, 50 mg, 0.265 mmol), (S)-시클로프로필-(3-메톡시페닐)메틸아민 (시그마-알드리치, 104 mg, 0.587 mmol), 및 양성자 스폰지 (85 mg, 0.397 mmol)의 용액을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 RP-HPLC (페노메넥스 제미니-NX C18 칼럼이 장착된 시마즈, 프로미넨스 LC-20AP 시스템)에 의해 H2O 중 20-90% CH3CN (둘 다 0.1% TFA 함유)으로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 표제 화합물 10 mg (11%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00038
실시예 8. (S)-6-((시클로부틸(페닐)메틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00039
화합물 8.1. (S,E)-N-(시클로부틸메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드. CH2Cl2 (10 mL) 중 시클로부탄카르브알데히드 (1.0 g, 11.89 mmol, 1.00 당량)의 용액에 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.143 g, 0.57 mmol, 0.05 당량), (S)-(-)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.22 g, 10.07 mmol, 0.85 당량), 및 황산마그네슘 (7.14 g, 59.32 mmol, 5.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.0 g (90%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00040
Figure 112016004160417-pct00041
화합물 8.2. (S)-N-((S)-시클로부틸(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드. 페닐마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3M, 15.3 mL, 2.00 당량)를 THF (40 mL) 중 8.1 (4.3 g, 22.96 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액 (30 mL)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 5.8 g (95%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00042
Figure 112016004160417-pct00043
화합물 8.3. (S)-시클로부틸(페닐)메탄아민 히드로클로라이드. 표제 화합물을, 5.2 대신에 8.2 (5.8 g, 0.022 mol, 1.00 당량)를 사용한 것을 제외하고는 5.3의 제조에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조함으로써, 표제 화합물 3.20 g (91%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00044
Figure 112016004160417-pct00045
화합물 8. (S)-6-((시클로부틸(페닐)메틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 화합물 8.3 (0.200 g, 1.24 mmol, 1.00 당량)을 1N NaOH (10 mL) 중에 용해시키고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (5 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 7의 제조에 대해 기재된 바와 같이 생성된 잔류물을 NMP 중에 용해시키고, 1.3 및 양성자 스폰지와 합하고 가열하였다. 표제 화합물 (35 mg, 9%)을 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure 112016004160417-pct00046
실시예 9. (S)-6-((1-페닐에틸)아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00047
화합물 9.1. 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)우레아. 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (5.0 g, 49.4 mmol, 1.0 당량) 및 칼륨 이소시아네이트 (4.0 g, 49.5 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 H2O (50mL) 중에서 밤새 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 NaCl을 첨가하여 수성 층의 포화를 도왔다. 침전물을 여과에 의해 단리시켜 목적 생성물 (1.28g, 8.88 mmol)을 수득하였다. 수성 층을 EtOAc (3x 15 mL)로 세척하고, 이어서 농축시키고, 톨루엔 (3 x 100 mL)과 공비혼합하였다. 생성된 고체를 1:4 CH3OH:EtOAc (100 mL) 중에 현탁시키고, 총 4회 여과하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시키고, 단리된 침전물과 합하여 표제 화합물 5.01 g (70%)을 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00048
Figure 112016004160417-pct00049
화합물 9.2. 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온. 화합물 9.1 (2.8 g, 19.4 mmol)을 EtOH (30 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 말로네이트 (2.45 mL, 21.4 mmol, 1.1 당량), 및 NaOEt (7.55 mL, 23.3 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 H2O (5 mL)로 희석하고, 과량의 KHSO4를 첨가하여 수성 층을 포화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2 중 0-25% CH3OH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 함유하는 혼합물 1.57 g을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016004160417-pct00050
Figure 112016004160417-pct00051
화합물 9.3. 6-클로로-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. CH3CN (15 mL) 중 9.2 (1.57 g, 7.4 mmol, 1 당량)의 용액에 POCl3 (0.551 mL, 5.9 mmol, 0.8 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 추가 분취량의 POCl3 (0.4 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가 분취량의 POCl3 (0.4 당량)을 80℃에서의 교반 3시간 및 5시간 후에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, Et2O (15 mL)와 함께 와류시키고, 경사분리하였다. 생성된 잔류물을 Et2O (15 mL)로 헹구고, Et2O가 확실이 경사분리될 때까지 경사분리하였다. 생성된 잔류물을 CH3OH (10 mL) 중에 조심스럽게 현탁시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 출발 물질 및 표제 화합물 (~85% 순도, 1.6 g)의 혼합물을 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00052
Figure 112016004160417-pct00053
화합물 9. (S)-6-((1-페닐에틸)아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 9.3 (0.15 g, 0.65 mmol, 1 당량) 및 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 (470 mg, 3.88 mmol, 6.0 당량)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 잔류물을 정제용 RP-HPLC (30분 내에 H2O 중 0-40% CH3CN)에 의해 정제하고, 이어서 정제용 TLC 플레이트 (2000 um) (CH2Cl2 중 7% CH3OH) 상에서 2차 정제하여 표제 화합물 23 mg (11%)을 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00054
실시예 10. (S)-6-((1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (10)의 제조.
Figure 112016004160417-pct00055
2-프로판올 및 H2O의 혼합물 (4:1, 1 mL) 중 9.3 (0.58 g, 0.25 mmol)의 용액에 (S)-1-(3-메톡시페닐)-에틸아민 (0.113 g, 0.75 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, CH3OH 중에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 정제용 RP-HPLC (40분 내에 H2O 중 20-100% CH3CN, 25 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 18 mg (21%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00056
실시예 11. 6-(((S)-1-페닐에틸)아미노)-3-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00057
화합물 11.1. 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 0℃에서 NMP (70 mL) 중 6-클로로-우라실 (3.0 g, 20.47 mmol, 1 당량) 및 LiBr (1.78 g, 20.5 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 NaH (광유 중 60% 분산액, 0.82 g, 20.5 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (3.75g, 22.5 mmol, 1.1 당량)를 첨가 깔때기를 통해 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (50 mL), 포화 수성 NaHCO3 (50 mL), 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 3.2 g (57%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00058
Figure 112016004160417-pct00059
화합물 11.2. 6-클로로-3-(테트라히드로푸란-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 0℃에서 THF (7.5 mL) 중 11.1 (277 mg, 1.0 mmol, 1 당량), 3-히드록시테트라히드로푸란 (106 mg, 1.2 mmol, 1.2 당량), 및 트리페닐포스핀 (320 mg, 1.2 mmol, 1.2 당량)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.240 g, 1.2 mmol, 1.2 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 RP-HPLC (40분 내에 0.1% 포름산 완충제를 함유하는 H2O 중 20-100% CH3CN, 25 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 102 mg (29%)을 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00060
Figure 112016004160417-pct00061
화합물 11.3. 6-클로로-3-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 화합물 11.2 (0.50 g, 1.4 mmol, 1.0 당량)를 트리플루오로아세트산 (1 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 RP-HPLC (40분 내에 H2O 중 10% CH3CN, 25 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 300 mg (96%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00062
Figure 112016004160417-pct00063
화합물 11. 6-(((S)-1-페닐에틸)아미노)-3-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 표제 화합물을, 9.3 대신에 11.3 (22 mg, 0.10 mmol, 1.00 당량)을 사용한 것을 제외하고는 9의 제조에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조함으로써, 표제 화합물 15 mg (50%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00064
실시예 12. (S)-3-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-6-(1-페닐에틸아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00065
화합물 12.1. tert-부틸 4-(3-벤조일우레이도)피페리딘-1-카르복실레이트. 0℃에서 CH2Cl2 (180 mL) 중 벤조일이소시아네이트 (4.8 g, 32.6 mmol)의 용액에 4-아미노-1-N-boc-피페리딘 (6.0 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (100 mL)로 처리하였다. 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하여 표제 화합물 5.70 g (55%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00066
Figure 112016004160417-pct00067
화합물 12.2. tert-부틸 4-우레이도피페리딘-1-카르복실레이트. CH3OH (70 mL) 및 H2O (70 mL) 중 12.1 (5.60 g, 16.1 mmol)의 혼합물에 수산화나트륨 (11.6 g, 290 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 1시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 CH3OH를 제거하였다. 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 3.2 g (82%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00068
Figure 112016004160417-pct00069
화합물 12.3. tert-부틸 4-(2,4,6-트리옥소-테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트. 12.2 (3.63 g, 14.9 mmol), 디에틸말로네이트 (2.6 mL, 16.5 mmol, 1.1 당량) 및 무수 에탄올 (60 mL)의 혼합물에 NaOEt (EtOH 중 21%, 6.6 mL, 17.7 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 환류하고, 농축시켰다. 잔류물을 H2O (15 mL)에 녹이고, EtOAc (2 x 30 mL)로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 진한 HCl을 사용하여 pH=5로 조정하였다. 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 3.70 g (80%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00070
Figure 112016004160417-pct00071
화합물 12.4. 6-클로로-3-(피페리딘-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 12.3 (2.55 g, 8.19 mmol) 및 POCl3 (10 mL, 100.65 mmol)의 혼합물에 H2O (0.41 mL, 22.78 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 120℃에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 조심스럽게 빙수 (20 g)에 녹였다. pH가 ~7이 될 때까지 혼합물에 K2CO3 (~8.0 g)을 조금씩 첨가하였다. 침전물을 여과하고, H2O (20 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 생성된 물질을 건조시켜 표제 화합물 1.45 g (77%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00072
Figure 112016004160417-pct00073
화합물 12.5. 6-클로로-3-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 12.4 (380 mg, 1.65 mmol, 1.0 당량) 및 CH2Cl2 (8 mL)의 혼합물에 Et3N (0.70 mL, 4.95 mmol, 3 당량) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.23 mL, 2.5 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, H2O (3 mL)로 켄칭하여 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하고, CH2Cl2 (3 x 3 mL)로 세척하였다. 여과물을 ~ 1.5 mL로 농축시켰다. 제2 침전물의 여과에 이어서 H2O (2 x 1 mL) 및 CH2Cl2 (3 x 2 mL)로 세척하였다. 침전물을 합하여 표제 화합물 320 mg (63%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00074
Figure 112016004160417-pct00075
화합물 12. (S)-3-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-6-(1-페닐에틸아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 12.5 (20 mg, 0.065 mmol) 및 (S)-α-메틸벤질아민 (180 mg, 1.5 mmol, 23 당량)의 혼합물을 125℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, CH3OH 중에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 정제용 RP-HPLC를 사용하여 40분에 걸쳐 H2O 중 선형 구배 20% → 100% CH3CN (0.1% 포름산 완충제)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 16 mg (63%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00076
실시예 13. (S)-메틸 4-(2,6-디옥소-4-(1-페닐에틸아미노)-2,3-디히드로피리미딘-1(6H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112016004160417-pct00077
화합물 13.1. 메틸 4-(4-클로로-2,6-디옥소-2,3-디히드로피리미딘-1(6H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트. 12.4 (115 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량) 및 CH2Cl2 (2 mL)의 혼합물에 Et3N (0.14 mL, 1.5 mmol, 3.0 당량)에 이어서 메틸 클로로포르메이트 (95 mg, 1.0 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, CH2Cl2 (8 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (1 mL), H2O (1 mL), 염수 (1 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 회백색 고체 105 mg (73%)을 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00078
Figure 112016004160417-pct00079
화합물 13. (S)-메틸 4-(2,6-디옥소-4-(1-페닐에틸아미노)-2,3-디히드로피리미딘-1(6H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트. 13.1 (58 mg, 0.20 mmol) 및 (S)-α-메틸벤질아민 (240 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 120℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 표제 화합물을, 9의 제조에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조함으로써 표제 화합물 40 mg (63%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00080
실시예 14. 3-(R)-sec-부틸-6-((S)-1-(3-메톡시페닐)에틸아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00081
화합물 14.1. (R)-1-sec-부틸우레아. 벤조일 이소시아네이트 (5.36 g, 36.5 mmol, 1.05 당량)를 CH2Cl2 (20 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 (10 mL) 중 (R)-부탄-2-아민 (2.54 g, 34.7 mmol, 1 당량)을 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완료된 것으로 간주된 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (20 mL) 중에 현탁시키고, 여과하였다. 고체를 CH3OH 및 H2O의 1:1 혼합물 (200 mL)에 녹이고, 이어서 NaOH (6.9 g, 174 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. CH3OH를 용액으로부터 증발시키고, 생성된 침전물 (1.66g, 39%)을 수집하였다.
Figure 112016004160417-pct00082
Figure 112016004160417-pct00083
화합물 14.2. (R)-1-sec-부틸피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온. 화합물 14.1 (1.66 g, 14.3 mmol, 1.0 당량)을 EtOH (10 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 말로네이트 (1.8 mL, 15.7 mmol, 1.1 당량), 및 NaOEt (5.6 mL, 17.1 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물 (20 mL)을 첨가한 다음, EtOH를 증발에 의해 제거하였다. KHSO4 (과량)를 첨가하여 수성 층을 포화시키고, 이어서 이를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 1.6 g (61%)을 조 잔류물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016004160417-pct00084
Figure 112016004160417-pct00085
화합물 14.3. (R)-3-sec-부틸-6-클로로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. CH3CN (10 mL) 중 14.2 (1.6 g, 8.7 mmol, 1 당량) 및 POCl3 (648 μL, 7.0 mmol, 0.8당량)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 POCl3 (0.8 당량)을 첨가하고, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, CH3OH (10 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, 30분 동안 교반하고, 정상 HPLC 0-25% CH3OH/CH2Cl2에 이어서 CH3OH 플러쉬에 의해 정제하였다. 생성물 및 출발 물질을 함께 용리시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH3CN (10 mL)에 녹이고, POCl3 (648 uL)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 CH3OH (10 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상기 조건을 사용하여 정상 HPLC에 의해 정제하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 450 mg (32%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00086
Figure 112016004160417-pct00087
화합물 14. 3-(R)-sec-부틸-6-((S)-1-(3-메톡시페닐)에틸아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 순수한 (S)-1-(3-메톡시페닐)에탄아민 (400 uL) 중 혼합물 14.3 (150 mg, 0.74 mmol, 1.0 당량)을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 45분에 걸쳐 H2O 중 0-40% CH3CN의 구배로 애질런트 시스템 상에서 정제용 RP-HPLC를 이용하여 정제하여 표제 화합물 13 mg (6%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00088
실시예 15. (S)-6-(1-페닐에틸아미노)-3-(피리딘-3-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00089
화합물 15.1. 1-(피리딘-3-일)우레아. 벤조일 이소시아네이트 (3.28 g, 22.3 mmol, 1.05 당량)를 CH2Cl2 (30 mL)에 녹이고, -10℃로 냉각시켰다. 피리딘-3-아민 (2 g, 21.2 mmol, 1 당량)을 교반하면서 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완료된 것으로 간주된 후, 이를 농축시킨 다음, CH3OH 및 H2O의 1:1 혼합물 (100 mL)에 녹이고, 이어서 NaOH (4.25 g, 106.3 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하고, 농축 건조시키고, 이어서 톨루엔과 3회 공비혼합하였다. EtOAc 중 10% CH3OH의 혼합물 (100mL)을 고체에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 고체를 현탁시키고, 추가로 2회 여과하였다. 합한 여과물을 1회 더 여과하여 필터를 통해 통과한 임의의 고체를 제거하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 조 물질 (회백색 고체) 3.5 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016004160417-pct00090
Figure 112016004160417-pct00091
화합물 15.2. 1-(피리딘-3-일)피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온. 화합물 15.1 (3.0 g, 21.8 mmol, 1.0 당량)을 EtOH (20 mL)에 녹이고, 이어서 디에틸 말로네이트 (2.75 mL, 24.1 mmol, 1.1 당량), 및 NaOEt (8.5 mL, 26.3 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물 (100 mL)을 천천히 첨가하고, 이어서 중탄산나트륨 (8 g)을 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 3회 세척하였다. 수성 층을 50 mL로 농축시키고, CH3OH (150 mL)를 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-25% CH3OH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.70 g (38%)을 밝은 황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00092
Figure 112016004160417-pct00093
화합물 15.3. 6-클로로-3-(피리딘-3-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. CH3CN (10 mL) 중 15.2 (700 mg, 3.41 mmol, 1.0 당량) 및 POCl3 (255 μL, 2.7 mmol, 0.8 당량)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 POCl3 (0.8 당량)을 첨가하고, 교반을 90℃에서 2시간 동안 계속하였다. 추가의 POCl3 (1.6 당량)을 첨가하고, 이어서 H2O (150 ul 2.5 당량)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 조심스럽게 CH3OH (1 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL)를 여과물에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 230 mg (30%)을 밝은 황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00094
Figure 112016004160417-pct00095
화합물 15. (S)-6-(1-페닐에틸아미노)-3-(피리딘-3-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 순수한 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 (500 uL) 중 15.3 (100 mg, 0.45 mmol, 1 당량)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 45분에 걸쳐 H2O 중 0-40% CH3CN의 구배로 애질런트 시스템 상에서 정제용 RP-HPLC를 이용하여 정제하고, 이어서 정제용 TLC 플레이트 (2000 um) 상에서 7% CH3OH /CH2Cl2로 2차 정제하여 표제 화합물 39.5 mg (28%)을 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00096
실시예 16. (S)-3-(이속사졸-3-일)-6-(1-페닐에틸아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (16)의 제조.
Figure 112016004160417-pct00097
표제 화합물을, 피리딘-3-아민 대신에 이속사졸-3-아민을 사용한 것을 제외하고는 화합물 15의 제조에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure 112016004160417-pct00098
실시예 17. (S)-6-((1-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (17)의 제조.
Figure 112016004160417-pct00099
표제 화합물을, 아이오딘화구리, 탄산세슘, 및 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민의 존재 하에 35와 1H-피라졸의 울만(Ullman) 커플링 (P.E. Fanta. "The Ullmann Synthesis of Biaryls". Synthesis, 1974, 9-21)에 의해 제조하였다.
Figure 112016004160417-pct00100
실시예 18. 추가의 피리미딘 디온 화합물의 제조.
표 1의 화합물을 상기 기재된 실시예 실시예에 따라 제조하였다.
표 1. 화합물 및 분석 데이터
Figure 112016004160417-pct00101
Figure 112016004160417-pct00102
Figure 112016004160417-pct00103
Figure 112016004160417-pct00104
Figure 112016004160417-pct00105
Figure 112016004160417-pct00106
실시예 48. (S)-6-((1-페닐에틸)아미노)-3-프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00107
화합물 48.1. 1-프로필우레아. 0℃에서 CH2Cl2 (35 mL) 중 n-프로필아민 (2.15 g, 36.5 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 (4.94 g (85% 순도), 36.5 mmol, 1.00 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 냉각 혼합물을 CH3OH (10 mL)의 적가에 의해 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 Et2O (30 mL) 중에 현탁시키고, 여과하였다. 고체를 추가로 Et2O (30 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 2.0 g (38%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00108
화합물 48.2. 1-프로필피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온. CH3OH (1 mL) 중 48.1 (600 mg, 5.88 mmol, 1.00 당량)에 디에틸 말로네이트 (960 mg, 6.0 mmol, 1.02 당량) 및 소듐 메톡시드 (1 mL, 중량을 기준으로 CH3OH 중 25% NaOCH3)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 혼합물을 pH=3으로 조심스럽게 조정하였다. 휘발성 물질을 제거하고, H2O를 첨가하였다 (10 mL). 고체가 침전하였고, 이를 여과하였다. 이를 추가의 H2O (10 mL)로 추가로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 560 mg (56%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00109
화합물 48.3. 6-클로로-3-프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 화합물 48.2 (560 mg, 3.30 mmol) 및 POCl3 (2 mL)을 후벽 압력 용기에 첨가하고, 후속으로 이를 밀봉하였다. 생성된 용액을 블라스트 쉴드 뒤에서 70℃로 가열하고 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2 (30 mL)를 첨가하고, 이어서 이를 감압 하에 제거하였다. CH2Cl2 (30 mL)의 첨가 및 증발을 추가로 1회 수행하고, 이어서 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층에 포화 수성 NaHCO3 용액 (50 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기부를 추가로 H2O (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2 중 10% EtOAc 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 160 mg (26%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00110
화합물 48. (S)-6-((1-페닐에틸)아미노)-3-프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 1,4-디옥산 (1.5 mL) 중 48.3 (160 mg, 0.85 mmol, 1.0 당량)에 Et3N (200 μL) 및 (S)-α-메틸벤질아민 (235 mg, 1.94 mmol, 2.3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H2O:CH3CN의 8:3 혼합물로 처리하였으며, 이로써 침전물이 생성되었다. 고체를 여과하고, H2O (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 연속적으로 세척하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물 67 mg (29%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00111
실시예 49. (S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00112
화합물 49.1. 1-(3,5-디플루오로페닐)우레아. 실온에서 아르곤 하에 CH2Cl2 (50 mL) 중 3,5-디플루오로아닐린 (4.0 g, 31 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 (3.56 g, 30.90 mmol, 1.00 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, CH3OH (50 mL)를 적가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CHCl3/CH3OH (10:1 → 7:1)로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.0 g (38%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00113
Figure 112016004160417-pct00114
화합물 49.2. 1-(3,5-디플루오로페닐)피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온. CH3OH (20 mL) 중 49.1 (1.6 g, 0.0093 mol, 1.1 당량)의 교반 용액에 디에틸 말로네이트 (1.4 g, 0.0087 mol, 1.0 당량) 및 소듐 메톡시드 (1.25 g, 0.0231 mol, 2.7 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 수성 1N HCl을 사용하여 pH를 조심스럽게 5로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH3OH (50 mL)로 세척하고, 생성된 고체를 여과에 의해 단리시켜 표제 화합물 700 mg (31%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00115
Figure 112016004160417-pct00116
화합물 49.3. 6-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 아르곤 하에 49.2 (740 mg, 3.08 mmol, 1.00 당량)를 함유하는 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 (840 mg, 1.20 당량) 및 POCl3 (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물/얼음 (20 mL)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 용액의 pH를 2N 수산화나트륨을 사용하여 5로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이로써 표제 화합물 500 mg (조 물질)이 백색 고체로서 생성되었다.
Figure 112016004160417-pct00117
Figure 112016004160417-pct00118
화합물 49. (S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 49.3 (200 mg, 0.77 mmol)에 (S)-α-메틸벤질아민 (1.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMF (3 mL)로 희석하고, 조 생성물 (100 mg)을 하기 조건을 사용하여 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다: 엑스브리지(XBridge) 정제용 C18 OBD 칼럼, 5um, 19*150mm; 이동상, 0.05% TFA를 함유하는 H2O 및 CH3CN (10분 내에 40.0% CH3CN → 90.0%). 이로써 표제 화합물 21.6 mg (8%)이 백색 고체로서 생성되었다.
Figure 112016004160417-pct00119
실시예 50. (S)-3-이소프로필-6-((1-(m-톨릴)에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00120
화합물 50.1. (R,E)-2-메틸-N-(1-(m-톨릴)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드. THF (50 mL) 중 1-(3-메틸페닐)에타논 (1.61 g, 12.0 mmol, 1.00 당량) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (1.94 g, 14 mmol, 1.33 당량)의 교반 용액에 Ti(OEt)4 (3.19 g, 14 mmol, 1.17 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (50 mL)으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2 중 0-5% CH3OH로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.51 g (53%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00121
Figure 112016004160417-pct00122
화합물 50.2. (R)-2-메틸-N-((S)-1-(m-톨릴)에틸)프로판-2-술핀아미드. N2 분위기 하에 -78℃에서 THF (30 mL) 중 50.1 (1.51 g, 6.37 mmol)의 용액에 L-셀렉트리드 (적가, 10 mL, THF 중 1.0 M, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 용액 (30 mL)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2 중 0-5% CH3OH로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.85 g (56%)을 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00123
Figure 112016004160417-pct00124
화합물 50.3. (S)-1-(m-톨릴)에탄-1-아민 히드로클로라이드. 무수 EtOH (10 mL)에 AcCl (1.5 mL, 적가)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, EtOH (3 mL) 중 50.2 (0.85 g, 3.56 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 Et2O 중에 현탁시키고, 여과하였다. 고체를 추가의 Et2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 402 mg (66%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00125
Figure 112016004160417-pct00126
화합물 50.4. (S)-1-(m-톨릴)에탄-1-아민. CH2Cl2 (10 mL) 중 50.3 (205 mg, 1.20 mmol)의 교반 용액에 MP-카르보네이트 (1.0g, 3.18 mmol/g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체 비드를 추가의 10 mL CH2Cl2로 세척하고, 합한 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 임의의 정제 없이 그대로 사용하였다.
Figure 112016004160417-pct00127
화합물 50. (S)-3-이소프로필-6-((1-(m-톨릴)에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 0.5 내지 2.0 mL 마이크로웨이브 튜브에 들은 50.4 (상기 반응으로부터 ~1.2 mmol로 추정, 2.0 당량)에 화합물 1.3 (110 mg, 0.59 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 마이크로웨이브 튜브를 밀봉하고, 블라스트 쉴드 뒤에서 120℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후 (~60 ℃로), NMP (2.5 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 초음파처리하고, 고체가 완전히 용해될 때까지 가열하였다 (~60 ℃로). 생성된 용액을 40℃로 냉각시키고, H2O/CH3CN의 3:1 혼합물 (5 mL)을 첨가하였다. 고체가 침전되었고, 여과를 통해 수집하였다. 이어서, 담베이지색 고체를 H2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 97 mg (57%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00128
실시예 51. (S)-6-((1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00129
화합물 51.1. 2-(4-플루오로페닐)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드. CH2Cl2 (300mL) 중 2-(4-플루오로페닐)아세트산 (15 g, 97.32 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 메톡시(메틸)아민 히드로클로라이드 (11.1 g, 113.79 mmol, 1.20 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (12 g, 98.22 mmol, 1.00 당량), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드 (28.2 g, 147.10 mmol, 1.50 당량), 및 DIEA (37.5 g, 290.14 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 유기부를 수성 1N HCl (2 x 150 mL) 및 염수 (2 x 150 mL)로 세척하였다. 이어서, 이것을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/석유 에테르 (1:3)로 용리)에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 18 g (88%)이 황색 오일로서 생성되었다.
Figure 112016004160417-pct00130
Figure 112016004160417-pct00131
화합물 51.2. 2-(4-플루오로페닐)아세트알데히드. -10℃에서 아르곤 하에 THF (60 mL) 중 51.1 (3 g, 15.21 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 LiAlH4 (1.15 g, 30.30 mmol, 2.00 당량)를 여러 배치로 (주의… 발열 반응) 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, -10℃로 냉각시켰다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl 용액 (50 mL)을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 고체를 여과하고, 여과물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL) 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 2.5 g (조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00132
화합물 51.3. (S)-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-아민 히드로클로라이드. 표제 화합물을, 3,5-디플루오로벤즈알데히드 대신에 51.2를 사용하여 5.3의 제조에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure 112016004160417-pct00133
Figure 112016004160417-pct00134
화합물 51.4. (S)-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-아민. 1N NaOH의 수용액 (5 mL)에 51.3 (300 mg, 1.59 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 160 mg (65%)을 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00135
Figure 112016004160417-pct00136
화합물 51. (S)-6-((1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. NMP (0.5 mL) 중 51.4 (160 mg, 1.04 mmol, 2.00 당량)의 교반 용액에 1.3 (99 mg, 0.52 mmol, 1.00 당량) 및 양성자 스폰지 (168 mg, 0.78 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 오일 조에서 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 (100 mg)을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 30 mg (19%)을 회색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00137
실시예 52. (R)-3-이소프로필-6-((2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (52)의 제조.
Figure 112016004160417-pct00138
0.2-0.5 mL 마이크로웨이브 바이알에 1.3 (85 mg, 0.45 mmol) 및 (R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄-1-아민 (200 uL, 과량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 180℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, NMP (1 mL)를 첨가하여 고체를 완전히 용해시켰다. 다음에, 2:1 H2O/CH3CN 혼합물 (6 mL)을 첨가하였고, 침전이 일어났다. 고체를 여과에 의해 단리하고, H2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 50 mg (34%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00139
실시예 53. 3-((R)-1-(벤질옥시)프로판-2-일)-6-(((S)-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00140
화합물 53.1. (R)-1-(1-히드록시프로판-2-일)우레아. 0℃에서 N2 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 (0.65 g, 8.68 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 (1.00 g, 8.68 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하면서 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, CH3OH (10 mL)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.02 g, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00141
화합물 53.2. (R)-1-(1-(벤질옥시)프로판-2-일)우레아. 0℃에서 THF (10 mL) 중 수소화나트륨 (0.52 g, 13.2 mmol, 1.5 당량)의 현탁액에 53.1 (1.02 g, 8.67 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드 (1.03 mL, 8.67 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하면서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (3 mL)로 켄칭하고, EtOAc (15 mL) 내로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 10% CH3OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 510 mg (28%)을 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00142
Figure 112016004160417-pct00143
화합물 53.3. (R)-1-(1-(벤질옥시)프로판-2-일)피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온. CH3OH (10 mL) 중 53.2 (0.51 g, 2.42 mmol, 1 당량)가 들은 마이크로웨이브 바이알에 디에틸 말로네이트 (2.55 g, 2.55 mmol, 1.05 당량)에 이어서 소듐 메톡시드 (CH3OH 중 25 중량% 용액, 1.31 g, 6.06 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O (2 mL)로 켄칭하고, pH를 진한 HCl을 사용하여 3으로 조정하였다. 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5% CH3OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.62g (92%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00144
Figure 112016004160417-pct00145
화합물 53.4. (R)-3-(1-(벤질옥시)프로판-2-일)-6-클로로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 53.3 (0.25 g, 0.91 mmol, 1 당량)이 들은 마이크로웨이브 바이알에 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 (0.28 g, 1.26 mmol, 1.4 당량) 및 POCl3 (1mL)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2 중 5% CH3OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 150 mg (55%)을 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00146
Figure 112016004160417-pct00147
화합물 53. 3-((R)-1-(벤질옥시)프로판-2-일)-6-(((S)-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. (S)-α-메틸벤질아민 (1.5 mL)이 들은 마이크로웨이브 바이알에 53.4 (0.12 g, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실리카 겔의 플러그 (CH2Cl 중 10% CH3OH)를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시키고, 10% HCl (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 150 mg (94%)을 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00148
실시예 54. 3-((R)-1-히드록시프로판-2-일)-6-(((S)-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (54)의 제조.
Figure 112016004160417-pct00149
EtOH (2 mL) 중 53 (0.10 g, 0.26 mmol, 1 당량)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (10 중량% 로딩 (건량 기준), 매트릭스 활성탄, 습윤 지지체, 데구사(Degussa) 유형, 0.025 g)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 질소로 퍼징한 다음 H2(g) 풍선을 장착하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, 이어서 H2(g)로 충전하였다. 상기 펌프/퍼징 과정을 3회 반복하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 질소로 퍼징한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH3CN (2 mL) 중에 현탁시키고, 침전물을 여과에 의해 단리시켰다. 침전물을 CH2Cl2: CH3OH (1:1, 2 mL) 중에 용해시키고, .2μM PTFE 25mm 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 27 mg (35%)을 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00150
실시예 55. (S)-3-이소프로필-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노) 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00151
화합물 55.1. (S)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드. 표제 화합물을, 3,5-디플루오로벤즈알데히드 대신에 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용하여 5.3의 제조에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure 112016004160417-pct00152
화합물 55. (S)-3-이소프로필-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노) 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 불활성 아르곤 분위기 하에 DMSO (1.5 mL) 중 55.1 (59.8 mg, 0.27 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 Et3N (0.2 mL) 및 1.3 (50 mg, 0.27 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 오일 조에서 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물 (75 mg)을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 6.5 mg (7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00153
실시예 56. (S)-3-이소프로필-6-((1-(2-시아노페닐)에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (56)의 제조.
Figure 112016004160417-pct00154
중간체 56.1을, 1.3 및 (S)-1-(2-브로모페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드 (실시예 6.3에 대해 기재된 방법을 사용하여 상응하는 2-브로모벤즈알데히드로부터 합성)를 사용하여 화합물 35의 제조에 대한 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. DMF (2 mL) 중 56.1 (40 mg, 0.11 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 Zn(CN)2 (20 mg, 0.17 mmol, 1.50 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (131 mg, 0.11 mmol, 0.20 당량)을 첨가하였다. 주의: 시아나이드 함유 반응. 생성된 용액을 오일 조에서 아르곤 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 포화 수성 FeSO4 용액 (5 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 포화 수성 FeSO4 용액 (2 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 (5 mg)을 하기 조건: 칼럼, 페노메넥스 룩스-2 5u 셀룰로스-2, 30*150mm; 이동상, 헥산 및 EtOH (35분 내에 50.0% EtOH 유지)를 사용하여 키랄 정제용 HPLC에 의해 정제함으로써 표제 화합물 2.1 mg (6%)을 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00155
실시예 57. (S)-3-벤질-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00156
화합물 57.1. 3-에톡시-3-옥소-1-(1-에톡시)프로판-1-이미늄 클로라이드. 무수 Et2O (5 mL) 중 에틸 시아노아세테이트 (5.0 g, 44 mmol)의 교반 용액에 무수 EtOH (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HCl 기체를 10분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 형성된 백색 침전물을 여과하고, Et2O (40 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (6.99 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00157
Figure 112016004160417-pct00158
화합물 57.2. 에틸 (S,E/Z)-3-아미노-3-((1-페닐에틸)아미노)아크릴레이트. EtOH (15 mL) 중 57.1 (585 mg, 3.0 mmol)의 교반 용액에 DIEA (0.8 mL), 및 (S)-α-메틸벤질아민 (290 mg, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2 중 CH3OH (0 → 10%)로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.57 g (98%)을 투명한 오일로서 수득하였다. NMR 분석에서 생성물이 E/Z 이성질체의 혼합물인 것으로 나타났다.
Figure 112016004160417-pct00159
Figure 112016004160417-pct00160
화합물 57.3. 에틸 (S,Z)-3-(3-벤질우레이도)-3-((1-페닐에틸)아미노)아크릴레이트.
2가지 반응이 둘 다 (HPLC에 의해) 생성물의 형성을 일으켰기 때문에 두 반응을 동시에 셋업하고, 이후에 합하였다. 제1 반응에서, 벤질 이소시아네이트 (150 uL, 1.2 mmol)를 CH3CN (1 mL) 중 57.2 (143 mg, 0.61 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 10분 후, DIEA (300 uL)를 첨가하였다. 반응물을 추가로 10분 동안 교반하고, H2O (12 mL)로 켄칭하였다. 고체가 침전되었고, 이를 여과에 의해 제거하였다. 제2 반응에서, 벤질 이소시아네이트 (150 uL, 1.2 mmol)를 CH3CN (1 mL) 중 57.2 (143 mg, 0.61 mmol) 및 DIEA (300 uL)의 교반 용액에 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층에 제1 반응으로부터의 여과물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기부를 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016004160417-pct00161
화합물 57. (S)-3-벤질-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 2가지 반응이 둘 다 (HPLC에 의해) 생성물의 형성을 일으켰기 때문에 두 반응을 수행하고, 이후에 합하였다. 제1 반응은 CH3OH (1 mL) 중 1/3의 조 57.3을 사용하였다. 이를 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 10분 동안 가열하였다. CH3OH (2 mL) 중 나머지 2/3의 조 57.3을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 합하고, CH3OH를 감압 하에 제거하였다. 0.1% TFA (5 mL)를 함유하는 CH3CN/H2O의 50/50 혼합물을 생성된 잔류물에 첨가하였다. 고체가 침전되었고, 이를 여과하였다. 생성된 갈색 고체를 EtOAc로 세척하여 표제 화합물 7 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00162
실시예 58. (S)-3-(2,6-디플루오로페닐)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (58)의 제조.
Figure 112016004160417-pct00163
표제 화합물을 약간 변형된 실시예 50에 기재된 절차에 따라 합성하였다. 여기서, 1,4-디옥산을 용매로서 사용하였고, 반응물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 19 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00164
실시예 59. (S)-6-((1-(2,6-디플루오로페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00165
화합물 59.1. 2,6-디플루오로벤즈알데히드. 표제 화합물을 51.2의 제조에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다. 여기서, 2-(4-플루오로페닐)아세트산 대신에 상업적으로 입수가능한 2,6-디플루오로벤조산을 사용하였다.
Figure 112016004160417-pct00166
화합물 59.2. (S)-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드. 표제 화합물을 5.3의 제조에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다. 여기서, 3,5-디플루오로벤즈알데히드 대신에 59.1을 사용하였다.
Figure 112016004160417-pct00167
화합물 59. (S)-6-((1-(2,6-디플루오로페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 59.1과 1.3의 반응을 실시예 51에 기재된 절차와 유사한 방식으로 수행하였다. 여기서, 반응 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 가열하였다. 키랄 HPLC를 통한 반응 혼합물의 분석에서 명백하지 않은 양의 거울상이성질체가 나타났다. 거울상이성질체의 분리를 페노메넥스 룩스-2 5μ 셀룰로스-2, 30*150mm 칼럼 (40분 실행)으로부터 용리액으로서 EtOH: 헥산 (1:4)의 등용매 혼합물을 사용하여 정제용 키랄 HPLC에 의해 수행하였다.
Figure 112016004160417-pct00168
실시예 60. (R)-6-((1-(2,6-디플루오로페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (60R)의 제조.
Figure 112016004160417-pct00169
표제 화합물이 실시예 59에서 수행된 화학의 부산물로서 생성되었다. 이를 페노메넥스 룩스-2 5μ 셀룰로스-2, 30*150mm 칼럼 (40분 실행)으로부터 용리액으로서 EtOH: 헥산 (1: 4)의 등용매 혼합물을 사용하여 정제용 키랄 HPLC에 의해 단리시켰다.
Figure 112016004160417-pct00170
실시예 61. (S)-3-이소프로필-6-((1-(피리딘-4-일)프로판-2-일)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00171
화합물 61.1. N-메톡시-N-메틸-2-(피리딘-4-일)아세트아미드. 표제 화합물을 51.1의 제조에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다. 여기서, 2-(4-플루오로페닐)아세트산 대신에 상업적으로 입수가능한 4-피리딘아세트산을 사용하였다.
Figure 112016004160417-pct00172
화합물 61.2. 1-(피리딘-4-일)프로판-2-온. 불활성 분위기의 아르곤으로 퍼징하고 유지한 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF (70 mL) 및 N-메톡시-N-메틸-2-(피리딘-4-일)아세트아미드 (7.0 g, 0.039 mol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, CH3MgBr (THF 중 3M, 65 mL, 5.0 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 주위 온도로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl (aq, 100 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2/CH3OH (20:1))에 의해 정제하여 표제 화합물 2.7 g (51%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00173
Figure 112016004160417-pct00174
화합물 61.3. (R)-2-메틸-N-((S)-1-(피리딘-4-일)프로판-2-일)프로판-2-술핀아미드. 표제 화합물을, 1-(3-메틸페닐)에타논 대신에 61.2를 사용하여 실시예 50에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 여기서, L-셀렉트리드를 사용한 환원에 의해 표제 화합물 (61.3) (20% 거울상이성질체 과잉률)을 단리하였다.
Figure 112016004160417-pct00175
화합물 61.4. (S)-1-(피리딘-4-일)프로판-2-아민. 표제 화합물을 실시예 5에 기재된 2-단계 절차를 이용하여 제조하였다. 먼저, 술폰아미드 61.3을 1,4-디옥산 중 HCl로의 처리에 의해 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다 (화합물 5.3에 대한 프로토콜 참조). 후속의 히드로클로라이드 염의 유리-염기화에 의해 (화합물 5에 대한 프로토콜 참조) 표제 화합물 (~20% ee)이 생성되었다.
Figure 112016004160417-pct00176
화합물 61. (S)-3-이소프로필-6-((1-(피리딘-4-일)프로판-2-일)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 표제 화합물을 51에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 여기서, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물 (100 mg)을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 13.1 mg을 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 거울상이성질체를 (13.1 mg), 용리액으로서 EtOH: 헥산 (1: 3)의 등용매 혼합물을 사용하여 키랄팩 IC, 2*25cm, 5um 칼럼을 사용한 키랄 정제용 HPLC (20분 실행)에 의해 분리하였다. 이로써 표제 화합물 8.2 mg (8%)이 담황색 고체로서 생성되었다.
Figure 112016004160417-pct00177
실시예 62. (S)-6-((1-(4-(벤질옥시)페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00178
화합물 62.1. (S)-2-(1-(4-(메톡시)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온. 2-5 mL 마이크로웨이브 바이알에 들은 프탈이미드 (1.3 g, 0.0088 mol)에 (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄-1-아민 (2.20 mL, 0.015 mol) 및 K2CO3 (1.2 g, 0.0087 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마개를 막고, 160℃에서 2분 동안 가열하였다. 생성된 조 고체를 n-BuOH 중에 현탁시키고, 여과하였다. 여과물을 제거하였다. 고체를 H2O로 세척하고, 여과물을 버렸다. 고체를 CH2Cl2로 세척하고, 생성된 여과물을 H2O를 사용하여 분배하였다. 유기부 (n-BuOH 및 CH2Cl2 층)을 합하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CH2Cl2을 사용하여 정제하여 표제 화합물 1.6 g (64%)을 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00179
Figure 112016004160417-pct00180
화합물 62.2. (S)-2-(1-(4-히드록시페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온. 0℃에서 CH2Cl2 (8 mL) 중 62.1 (640 mg, 2.28 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (CH2Cl2 중 1.0 M, 3 mL, 적가)을 첨가하였다. 반응물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 상당한 출발 물질이 남아있어서, 반응물을 다시 0℃로 냉각시켰다. 추가의 BBr3 (2 mL, CH2Cl2 중 1.0 M)을 첨가하고, 반응물을 30 분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 얼음 중 5% NaHCO3 (수성)에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 500 mg (82%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00181
Figure 112016004160417-pct00182
화합물 62.3. (S)-2-(1-(4-(벤질옥시)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온. DMF (10 mL) 중 62.2 (500 mg, 1.87 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (560 mg, 4.05 mmol, 2.17 당량) 및 벤질 브로마이드 (0.30 mL, 420 mg, 2.45 mmol, 1.3 당량)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, EtOAc (60 mL)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기 층을 H2O, 10% Na2CO3 (수성), H2O, 및 염수 (2x)로 연속적으로 세척하였다. 유기부를 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 480 mg (72%)을 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00183
Figure 112016004160417-pct00184
화합물 62.4. (S)-1-(4-(벤질옥시)페닐)에탄-1-아민. 70/30 EtOH/H2O 혼합물 (20 mL) 중 62.3 (480 mg, 1.34 mmol)의 교반 용액에 N2H4·H2O (1.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 생성된 물질을 EtOAc와 5% Na2CO3 (수성) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, EtOAc 층을 염수로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물 280 mg (92%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016004160417-pct00185
Figure 112016004160417-pct00186
화합물 62. (S)-6-((1-(4-(벤질옥시)페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 0.5-2.0 mL 마이크로웨이브 바이알에 1,4-디옥산 (1 mL), 62.4 (280 mg, 1.23 mmol), 1.3 (250 mg, 1.33 mmol) 및 DIEA (400 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마개를 막고, 1.5시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 135℃에서 가열하고, 냉각되도록 하고, 이어서 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 50/50 CH3CN/H2O (0.1% TFA)로 처리하였고, 이는 침전을 일으켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 건조시켜 백색 고체 45 mg (10%)을 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00187
실시예 63. (S)-6-((1-(4-히드록시페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (63)의 제조.
Figure 112016004160417-pct00188
CH3OH (20 mL) 중 62 (43 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 탄소 상 팔라듐 (50 mg, 10 중량% 로딩 (건량 기준), 매트릭스 활성탄, 습윤 지지체, 데구사 유형)을 첨가하였다. 용기를 질소에 이어서 수소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 질소로 시스템을 퍼징한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 8 mL CH3CN 중에 용해시킨 다음, 20 mL H2O (0.1% TFA)를 첨가하였다. 용액을 결빙시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 29 mg (90%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00189
실시예 64. (R)-6-((2-(벤질옥시)-1-페닐에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00190
화합물 64.1. (R)-2-(2-히드록시-1-페닐에틸)이소인돌린-1,3-디온. 2.0-5.0 mL 마이크로웨이브 바이알에 (R)-2-아미노-2-페닐에탄-1-올 (1.53 g, 0.0112 mol) 및 프탈산 무수물 (1.65 g, 0.0112 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마개를 막고, 마이크로웨이브 반응기에서 2분 동안 150℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, CH3CN (2 mL)으로 희석하고, 다시 마개를 막고, 재차 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 20분 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 고체를 EtOAc (50 mL) 중에 현탁시켰다. 유기 층을 5% NaHCO3 (수성), H2O, 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2 중 CH3OH (0 → 5%)로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.81 g (94%)을 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00191
Figure 112016004160417-pct00192
화합물 64.2. (R)-2-(2-(벤질옥시)-1-페닐에틸)이소인돌린-1,3-디온. 표제 화합물을 62.3에 대해 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다. 그러나, 이 경우에, NaH (광유 중 60% 분산액, 1.2 당량)를 K2CO3 대신에 사용하였다. 구체적으로, NaH를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 다시 냉각시킨 다음, 벤질 브로마이드 (1.2 당량)를 첨가하였다. 62.3에 대해 기재된 바와 같은 후처리 절차에 이어서 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2로 용리)에 의해 표제 화합물을 59% 수율로 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00193
Figure 112016004160417-pct00194
화합물 64.3. (R)-2-(벤질옥시)-1-페닐에탄-1-아민. 표제 화합물을 62.4에 대해 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112016004160417-pct00195
Figure 112016004160417-pct00196
화합물 64. (R)-6-((2-(벤질옥시)-1-페닐에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 표제 화합물을 62에 대해 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다. 여기서, 반응물을 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 조 반응 혼합물을 50/50 CH3CN/H2O (0.1% TFA)로 처리하였고, 침전이 일어났다.
Figure 112016004160417-pct00197
실시예 65. (S)-3-(6-메틸피리딘-2-일)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00198
화합물 65.1. 1-(6-메틸피리딘-2-일)우레아. 불활성 분위기의 아르곤으로 퍼징하고 유지한 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 우레아 (1.48 g, 24.64 mmol, 1.00 당량) 및 6-메틸피리딘-2-아민 (3 g, 27.74 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 145℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 조 생성물 (4 g)을 40분에 걸쳐 CH3CN: H2O = 0:100 → CH3CN: H2O = 50:50의 이동상을 사용하여 콤비플래쉬: 칼럼, C18 실리카 겔에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 1.2 g (32%)이 백색 고체로서 단리되었다.
Figure 112016004160417-pct00199
Figure 112016004160417-pct00200
화합물 65.2. 1-(6-메틸피리딘-2-일)피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온. 표제 화합물을 1.2에 대해 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다. 여기서, 65℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 CH3OH:Et2O (1:50)로부터 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH3OH (50 mL) 중에 용해시켰다. 용액의 pH 값을 양이온 이온-교환 수지 (다우엑스(Dowex) 50WX8-100, 5 g)를 사용하여 7로 조정하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 0.5 g (29%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00201
Figure 112016004160417-pct00202
화합물 65.3. 6-클로로-3-(6-메틸피리딘-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 0℃에서 POCl3 (5 mL) 중 65.2 (500 mg, 2.28 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 한 방울 (~20 μL)의 H2O를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하고, 70℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 빙수 10 mL 중에 조심스럽게 용해시켰다. 음이온 이온-교환 수지 (활성화된 201x4(711) 강염기 스티렌 음이온 교환 수지, 20 g)를 사용하여 pH를 7로 조정하고, 고체를 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 0.2 g (37%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00203
화합물 65. (S)-3-(6-메틸피리딘-2-일)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 불활성 분위기의 아르곤으로 퍼징하고 유지한 10-mL 둥근 바닥 플라스크에 (S)-α-메틸벤질아민 (0.5mL) 및 65.3 (200 mg, 0.84 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물 (100 mg)을 하기 조건: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 5um, 19*150mm,; 이동상, 0.05% NH4(HCO3)을 함유하는 H2O 및 CH3CN (8분 내에 15% CH3CN → 80%)을 사용하여 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다; 이로써 표제 화합물 28.8 mg (11%)이 백색 고체로서 생성되었다.
Figure 112016004160417-pct00204
실시예 66. (S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00205
화합물 66.1. 6-클로로-3-(2,2-디플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸) 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 0℃에서 CH2Cl2 (2 mL) 중 11.1 (130 mg, 0.47 mmol) 및 Et3N (0.2 mL)의 교반 용액에 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.10 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 조 혼합물로 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00206
화합물 66.2. 6-클로로-3-(2,2-디플루오로에틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 조 65.1을 CH2Cl2/TFA (1:1, 4 mL) 중에 용해시키고, 3시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 생성된 물질을 pH가 7이 될 때까지 5% NaHCO3 (수성)으로 처리하였다. 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 농축시켰다. 생성된 고체를 CH3CN (15 mL) 중에 현탁시키고, 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 52 mg을 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00207
화합물 66. (S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 1,4-디옥산 (1.5 mL) 중 66.2 (52 mg, 0.25 mmol)에 Et3N (100 uL) 및 (S)-α-메틸벤질아민 (188 mg, 1.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 32분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 2 방울의 TFA (~40 uL)를 함유하는 2:3 CH3CN/H2O (10 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 8 mg (11%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00208
실시예 67. (S)-6-((1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00209
화합물 67.1. 2H-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데히드. DMF (150 mL) 중 3,4-디히드록시벤즈알데히드 (10 g, 72.40 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 탄산세슘 (35.4 g, 108.31 mmol, 1.50 당량) 및 디브로모메탄 (18.7 g, 107.57 mmol, 1.50 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 H2O (300 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/석유 에테르 (1:9)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 8 g (74%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00210
Figure 112016004160417-pct00211
화합물 67.2. (S)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에탄-1-아민 히드로클로라이드. 표제 화합물을 5.3의 제조에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다. 여기서, 3,5-디플루오로벤즈알데히드 대신에 67.1을 사용하였다.
Figure 112016004160417-pct00212
Figure 112016004160417-pct00213
화합물 67. (S)-6-((1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 표제 화합물을 실시예 59에 기재된 방법에 따라 합성하였다. 여기서, (S)-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드 대신에 67.2를 사용하고, 1.3 대신에 6-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성)을 사용하였다.
Figure 112016004160417-pct00214
실시예 68. (S)-3-이소프로필-6-((1-(o-톨릴)에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (68)의 제조.
Figure 112016004160417-pct00215
NMP (1 mL) 중 (1S)-1-(2-메틸페닐)에탄-1-아민 (310 mg, 2.29 mmol, 1.50 당량)의 교반 용액에 양성자 스폰지 (491.4 mg, 2.30 mmol, 1.50 당량) 및 1.3 (288 mg, 1.53 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 오일 조에서 130℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, DMSO (2 mL)로 희석하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18, 19*150 mm, 5 um; 이동상 A: H2O /0.05% TFA, 이동상 B: CH3CN; 유량: 20 mL/분; 구배: 10분 내에 30%B → 70% B를 사용하여 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 조 생성물 50 mg을 수득하였으며, 후속적으로 이를 하기 조건: 칼럼, 키랄팩 IC, 2*25cm, 5um; 이동상, 헥산 및 에탄올 (9:1, 15 분)을 사용하여 키랄 정제용 HPLC에 의해 분리하였다. 이로써 표제 화합물 35.6 mg (8%)이 백색 고체로서 생성되었다.
Figure 112016004160417-pct00216
실시예 69. (S)-3-시클로부틸-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00217
화합물 69.1. 1-시클로부틸우레아. 0℃에서 CH2Cl2 (400 mL) 중 시클로부탄아민 (40 g, 562.42 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 (64.70 g, 561.60 mmol, 1.00 당량)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, CH3OH (80 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (2 x 100 mL)로 세척하고, 여과하여 표제 화합물 53 g (83%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00218
Figure 112016004160417-pct00219
화합물 69.2. 1-시클로부틸피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온. CH3OH (500 mL) 중 소듐 메톡시드 (62.43g, 1.156 mol, 2.40 당량)의 교반 용액에 디메틸 말로네이트 (76.42 g, 0.578 mol, 1.20 당량) 및 69.1 (55 g, 0.48 mol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 65℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, H2O (100 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 용액의 pH를 진한 HCl을 사용하여 1로 조정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CH2Cl2/CH3OH (20:1)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 60 g (68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00220
Figure 112016004160417-pct00221
화합물 69.3. 6-클로로-3-시클로부틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 69.2 (80 g, 0.44 mol, 1.00 당량) 및 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 (140.2 g, 0.615 mol, 1.40 당량)에 (300 mL)을 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 반응물을 물/얼음 1 L의 조심스러운 첨가에 의해 켄칭한 다음, 용액의 pH 값을 2N NaOH (수성)를 사용하여 1로 조정하였다. 고체를 여과하고, CH3OH (300 mL) 및 Et2O (2 x 300 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 78 g (89%)이 담황색 고체로서 생성되었다.
Figure 112016004160417-pct00222
Figure 112016004160417-pct00223
화합물 69. (S)-3-시클로부틸-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 불활성 분위기의 아르곤으로 퍼징하고 유지한 500-mL 둥근 바닥 플라스크에 69.3 (78 g, 388.79 mmol, 1.00 당량) 및 (S)-α-메틸벤질아민 (150 mL, 2.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH3OH (1 L)로 희석하고, 추가로 0℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고, Et2O (2 x 300 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 57.25 g (52%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00224
실시예 70. (S)-3-이소프로필-6-((1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노) 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00225
화합물 70.1. (R,E)-2-메틸-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질리덴)프로판-2-술핀아미드. 불활성 분위기의 아르곤으로 퍼징하고 유지한 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (50 mL), 2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (2.01 g, 11.54 mmol, 1.00 당량), (R)-(+)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.68 g, 13.86 mmol, 1.20 당량), 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.145 g, 0.05 당량) 및 황산마그네슘 (6.93 g, 5.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/석유 에테르 (1:20)로 용리)에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 0.96 g (30%)이 담황색 고체로서 생성되었다.
Figure 112016004160417-pct00226
Figure 112016004160417-pct00227
화합물 70.2. (R)-2-메틸-N-((1S)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-에틸)프로판-2-술핀아미드. -50℃에서 THF (20 mL) 중 70.1 (578 mg, 2.08 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 Et2O 중 3 M 메틸마그네슘 브로마이드 (1.4 mL, 4.20 mmol, 2.0 당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 -50℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 실온에서 추가로 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H2O (50 mL)로 처리하고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이로써 표제 화합물 700 mg (60% de)이 황색 고체로서 생성되었다.
Figure 112016004160417-pct00228
Figure 112016004160417-pct00229
화합물 70.3. (S)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드. CH3OH (4 mL) 중 70.2 (700 mg, 2.39 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (2 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 고체를 Et2O (5 mL)의 첨가에 의해 침전시켰다. 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.32 g, 60%)로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00230
화합물 70.4. (S)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-아민. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 H2O (20 mL) 중 70.3 (320 mg, 1.43 mmol, 1.00 당량) 및 수산화나트륨 (80 mg, 2.00 mmol, 1.40 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 190 mg (70%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00231
화합물 70. (S)-3-이소프로필-6-((1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노) 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 불활성 분위기의 아르곤으로 퍼징하고 유지한 10-mL 둥근 바닥 플라스크에 NMP (2 mL), 70.4 (160 mg, 0.85 mmol, 1.00 당량), 1.3 (160 mg, 0.85 mmol, 1.00 당량), 및 양성자 스폰지 (273 mg, 1.28 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 조 생성물 (200 mg)을 하기 조건: 칼럼, 페노메넥스 룩스-2 5u 셀룰로스-2, 30*150mm; 이동상, Hex-HPLC 및 에탄올-HPLC (14분 내에 20% 에탄올-HPLC 유지); 검출기, uv 254/220nm을 사용하여 키랄 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 160 mg 조 생성물을 수득하였다. 수득된 물질 (60 mg)을 하기 조건: 칼럼: 페노메넥스 룩스-2 5μ 셀룰로스-2 30*150mm; 이동상 및 구배: Hex: EtOH = 80:20; 체류 시간 (피크 2) (분):11.106을 사용하여 키랄 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하였다. 이로써 표제 화합물 30 mg이 백색 고체로서 생성되었다.
Figure 112016004160417-pct00232
실시예 71. (S)-3-(1-메틸시클로프로필)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조.
Figure 112016004160417-pct00233
화합물 71.1. 1-(1-메틸시클로프로필)우레아. CH2Cl2 (6 mL) 중 1-메틸시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 염 (429 mg, 3.99 mmol, 1.00 당량) 및 트리에틸아민 (268 mg, 2.65 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 (366 mg, 3.18 mmol, 1.20 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 0℃에서 CH3OH (2 mL)를 적가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 CH3OH:Et2O (1:40)로부터 침전시켜, 표제 화합물 300 mg (66%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00234
화합물 71.2. 1-(1-메틸시클로프로필)피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온. CH3OH (2 mL) 중 71.1 (320 mg, 2.80 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 소듐 메톡시드 (390 mg, 7.2 mmol, 2.5 당량) 및 디메틸 말로네이트 (380 mg, 2.88 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 65℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 H2O (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용액의 pH를 진한 HCl을 사용하여 2로 조정하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/석유 에테르 (1:3)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 100 mg (20%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00235
Figure 112016004160417-pct00236
화합물 71.3. 6-클로로-3-(1-메틸시클로프로필)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 71.2 (100 mg, 0.55 mmol, 1.00 당량) 및 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 (180 mg, 0.79 mmol, 1.00 당량)에 POCl3 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mL의 물/얼음의 첨가에 의해 조심스럽게 켄칭하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CH2Cl2/CH3OH (10:1)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 40 mg (36%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00237
화합물 71. (S)-3-(1-메틸시클로프로필)-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 71.3 (40 mg, 0.20 mmol, 1.00 당량)에 (S)-α-메틸벤질아민 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18, 19*150 mm, 5 um; 이동상 A: H2O /0.05% TFA, 이동상 B: CH3CN; 유량: 20 mL/분; 구배: 10분 내에 30% B → 70% B를 사용하여 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 15.1 mg (27%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016004160417-pct00238
실시예 72. 추가의 피리미딘 디온 화합물의 제조
표 1B의 화합물을 상기 기재된 바와 같은 실시예 ('참조 실시예 번호'로 제공된 예시적 방법)에 따라 제조하였다.
Figure 112016004160417-pct00239
Figure 112016004160417-pct00240
Figure 112016004160417-pct00241
Figure 112016004160417-pct00242
Figure 112016004160417-pct00243
Figure 112016004160417-pct00244
Figure 112016004160417-pct00245
Figure 112016004160417-pct00246
Figure 112016004160417-pct00247
Figure 112016004160417-pct00248
Figure 112016004160417-pct00249
Figure 112016004160417-pct00250
Figure 112016004160417-pct00251
Figure 112016004160417-pct00252
Figure 112016004160417-pct00253
Figure 112016004160417-pct00254
실시예 73. 미오신 억제 검정
심장 미오신으로부터의 ADP (아데노신 디포스페이트)의 방출을 피루베이트 키나제 및 락테이트 데히드로게나제 (PK/LDH)로 이루어진 효소적 커플링 시스템에 커플링하는 생화학적 검정을 이용하면서 (340 nm에서) NADH의 흡광도 감소를 시간의 함수로서 모니터링함으로써, 소분자 작용제를 소 심장 미오신의 효소적 활성을 억제하는 그의 능력에 대해 평가하였다. PK는 PEP (포스포엔올피루베이트)를 피루베이트로 전환시킴으로써 ADP를 ATP (아데노신 트리포스페이트)로 전환시킨다. 이어서, 피루베이트는 NADH (니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드)를 NAD (산화된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드)로 전환시킴으로써 LDH에 의해 락테이트로 전환된다. 심장 미오신의 공급원은 무막 근원섬유 형태의 소 심장이었다. 소분자 작용제의 시험 전에, 소 근원섬유를 그의 칼슘 반응성에 대해 평가하였고, 근원섬유 시스템의 50% (pCa50) 또는 75% (pCa75) 활성화를 달성하는 칼슘 농도를 소분자 작용제의 억제 활성을 평가하기 위한 최종 조건으로 선택하였다. 모든 효소적 활성을 12 mM PIPES (피페라진-N,N'-비스(2-에탄술폰산), 2 mM 염화마그네슘, pH 6.8을 함유하는 완충 용액 (PM12 완충제) 중에서 측정하였다. 최종 검정 조건은 근원섬유의 50% 또는 75% 활성화를 달성하는데 요구되는 목적 유리 칼슘 농도에서 1 mg/mL의 소 심장 근원섬유, 0.4 mM PK/LDH, 50 uM ATP, 0.1 mg/mL BSA (소 혈청 알부민), 10 ppm 소포제, 1 mM DTT, 0.5 mM NADH, 1.5 mM PEP였다.
화합물의 일련의 희석물을, 화합물의 최종 목적 농도가 2% (v/v)의 고정된 DMSO 농도를 갖는 100 μL의 부피로 달성되도록 DMSO 중에서 생성하였다. 전형적으로, 일련의 희석물 2 μL를 96 웰 플레이트에 첨가하여 8 또는 12 점 용량 반응을 달성하였다. 소 심장 근원섬유, PK/LDH 및 (목적 활성화를 달성하는) 칼슘의 용액을 함유하는 용액 50 μL를 첨가한 후, ATP, PEP 및 NADH를 함유하는 용액 50 μL의 첨가로 효소적 반응을 시작하였다. 투명한 절반 면적 플레이트를 사용하여 주위 온도에서 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices) M5e 플레이트 판독기에서 반응 진행을 추적하였다. 플레이트 판독기는 동역학적 모드에서 15분 동안 340 nm에서 흡광도를 판독하도록 구성되었다. 시간에 대한 흡광도 반응의 기울기로서 데이터를 기록하였다. 시간의 함수로서의 흡광도 반응의 기울기를 DMSO를 함유하는 플레이트에 대한 기울기로 정규화하였다. 이어서, 상기 정규화된 비율을 소분자 농도의 함수로서 플롯팅하고, 그래프패드 프리즘을 이용하여 데이터를 4-파라미터 피트에 피팅하였다. 상기 플롯의 중간점은 IC50이고, 전체 반응의 50 퍼센트가 억제되는 농도이다. 시험된 최고 농도에서 50 퍼센트 억제를 달성하는데 실패한 임의의 작용제는 시험된 최고 농도 초과의 IC50으로 보고하였다 (즉, IC50> 25 uM).
표 2. 선택된 화합물의 미오신 억제 활성a
Figure 112016004160417-pct00255
Figure 112016004160417-pct00256
Figure 112016004160417-pct00257
a +++는 1 uM 미만의 IC50 값에 상응한다. ++는 1 내지 15 uM의 IC50 값에 상응한다. +는 15 uM 초과의 IC50 값에 상응한다.
토끼 골격 근원섬유에 대한 선택성을, 미오신의 공급원이 근원섬유 형태의 토끼로부터의 신속 골격 미오신인 것을 제외하고는 상기 기재된 바와 같이 평가하였다. 토끼 골격 근원섬유에 대한 용량 반응을 또한 상기 기재된 바와 같이 결정하였다.
실시예 74. 활성에 대한 입체화학적 선호
입체이성질체의 매치된 쌍을 상기 기재된 바와 같이 미오신 활성을 억제하는 그의 능력에 대해 시험하였다. 결과를 표 3에 요약하였다. 모든 경우에, (R) 입체이성질체가 (S) 입체이성질체보다 유의하게 낮은 활성을 보였다.
표 3. (S) 및 (R) 입체이성질체의 상대적 활성a
Figure 112016004160417-pct00258
a검정은 0.5 μM 미오신을 사용하여 수행하였고, 따라서 1.0 μM 미만의 IC50 값은 대략적이다.
실시예 75. 심근세포 수축성 검정
성체 래트 심실 근세포의 수축성을 이온옵틱스(IonOptix) 수축성 시스템을 이용하여 윤곽선 검출에 의해 결정하였다. 타이로드 완충제 (137 mM NaCl, 3.7 mM KCL, 0.5 mM MgCl2, 1.5 mM CaCl2, 4 mM HEPES, 11 mM 글루코스) 중 근세포의 분취물을 관류 챔버 (시리즈 20 RC-27NE; 워너(Warner) 기기)에 위치시키고, 커버슬립에 부착되도록 하고, 이어서 37℃ 타이로드 완충제로 관류하였다. 근세포를 1Hz 및 10V에서 필드 자극하였다. 단지, 조율 전 정지 상태의 명백한 횡문, 120-180 마이크로미터의 세포 길이, 세포 길이의 3-8%와 동일한 기초 분획 단축, 및 초당 100 마이크로미터 초과의 수축 속도를 갖는 근세포만을 수축성 실험에 사용하였다. 화합물에 대한 반응을 결정하기 위해, 근세포를 먼저 타이로드 완충제로 60초 동안, 이어서 화합물로 5분 동안 관류하고, 타이로드 완충제로 140초 세척하였다. 이온옵틱스 소프트웨어를 사용하여 데이터를 계속적으로 기록하였다. 이온위자드(Ionwizard) 소프트웨어 (이온옵틱스)를 이용하여 수축성 데이터를 분석하였다. 각각의 세포에 대해, 10-20회의 수축성 과도전압을 기본 조건 (화합물 부재) 및 화합물-처리된 조건 하에 평균내고 비교하였다. 화합물 활성을 분획 단축 (FS)에 대한 효과에 의해 측정하였고, 여기서 분획 단축은 비처리된 세포를 100%로 하여 정규화한 기저 세포 길이로 나눈 수축시 세포의 피크 길이의 비이다.
표 4. 선택된 화합물에 의한 심근세포 수축의 억제a
Figure 112016004160417-pct00259
a +는 33% 미만의 분획 단축 억제 값을 나타낸다. ++는 33% 내지 66%의 분획 단축 억제 값을 나타낸다. +++는 66% 초과의 분획 단축 억제 값을 나타낸다.
실시예 76. 래트에서의 단기 약역학적 효과.
대표적인 화합물을 생체내 표적 부착의 척도로서 래트에서 심장 수축성을 조절하는 그의 능력에 대해 시험하였다. 수축성의 척도인 분획 단축을, 확장/이완기 말 좌심실 직경 (LVEDd)과 비교하여 수축/축소기 말 좌심실 직경 (LVESd)에서의 변화를 기록하고 이 변화를 비 FS = (LVEDd - LVESd)/LVEDd로 표현함으로써 결정하였다. 먹이 공급한 수컷 스프라그-돌리 래트를 이소플루란으로 가볍게 마취하고, 기준선 분획 단축을 경흉부 심장초음파검사 (TTE)를 이용하여 흉골방 위치에서 측정하였다. 상기 측정 후, 동물을 회복시키고, 경구 위관영양에 의해 단일 용량의 화합물 (4 mg/kg)을 제공하였다. 투여 3시간 후에, 제2 및 제3 심장초음파를 경마취 하에 수집하여 수축성에 대한 약물 효과를 결정하였다. 효과를 기준선 분획 단축의 퍼센트 감소로서 표 5에 나타내었다.
표 5. 선택된 화합물에 의한 래트에서의 수축성의 억제a
Figure 112016004160417-pct00260
a+는 15% 미만의 분획 단축에서의 상대 변화를 나타낸다. ++는 15 내지 30%의 분획 단축에서의 상대 변화를 나타낸다. +++는 30% 초과의 분획 단축에서의 상대 변화를 나타낸다.
상기 본 발명은 이해를 명확히 하기 위해 예시 및 예에 의해 다소 상세하게 기재되었으나, 통상의 기술자는 첨부된 청구범위의 범위 내에서 특정 변화 및 변형이 실시될 수 있음을 인지할 것이다. 추가로, 본원에 제공된 각각의 참고문헌은 각각의 참고문헌이 개별적으로 참조로 포함된 경우와 동일한 정도로 그 전문이 참조로 포함된다. 본 출원 및 본원에 제공된 참고문헌 사이에 모순이 존재하는 경우에, 본 출원이 우선되어야 한다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112021023242347-pct00261

    상기 식에서,
    R1은 C3-C4 알킬, C3-C5 시클로알킬, 페닐, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 각각의 R1은 1-3개의 Ra로 임의로 치환되고;
    R2는 페닐, 페닐-C1-C4 알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴-C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 각각의 R2는 1-5개의 Rb로 임의로 치환되고;
    R3은 C1-C4 알킬, C3-C4 시클로알킬, 및 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 각각의 R3은 1-3개의 Rc로 임의로 치환되고;
    R4는 H이고;
    X는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 할로, CN, 히드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬, 페닐-C1-C4 알콕시, 페녹시, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2, 및 -CONRa1Ra2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra1 및 Ra2는 독립적으로 H, C1-C4 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 임의로 Ra1 및 Ra2는 조합되어 4- 내지 6- 원 고리를 형성하고;
    각각의 Rb는 독립적으로 할로, CN, 히드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 페녹시, 페닐-C1-C4 알콕시, 메틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, CONRb1Rb2, NRb1Rb2, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 옥소로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb1 및 Rb2는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 임의로 Rb1 및 Rb2는 조합되어 4- 내지 6- 원 고리를 형성하고;
    각각의 Rc는 독립적으로 할로, 히드록실 및 C1-C2 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 C3-C4 알킬, C3-C5 시클로알킬, 페닐, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 각각의 R1이 1-3개의 Ra로 임의로 치환되고;
    R2가 1-5개의 Rb로 임의로 치환된 페닐이고;
    R3이 C1-C4 알킬, C3-C4 시클로알킬, 및 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 각각의 R3이 1-2개의 Rc로 임의로 치환되고;
    R4가 H이고;
    X가 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
    각각의 Ra가 독립적으로 할로, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2, 및 -CONRa1Ra2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra1 및 Ra2가 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 임의로 Ra1 및 Ra2가 조합되어 4- 내지 6- 원 고리를 형성하고;
    각각의 Rb가 독립적으로 할로, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, CONRb1Rb2, NRb1Rb2, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 옥소로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb1 및 Rb2가 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 임의로 Rb1 및 Rb2가 조합되어 4- 내지 6- 원 고리를 형성하고;
    각각의 Rc가 독립적으로 할로 및 C1-C2 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, X가 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 각각의 R1이 1-2개의 Ra로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, R1이 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1이 1-3개의 Ra로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, R1이 C3-C4 알킬 및 C3-C5 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, R1이 시클로부틸, 이소프로필, 이소부틸, 1-메톡시프로판-2-일, 시클로펜틸, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 3-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 및 1-메틸-3-피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, R2가 1-2개의 Rb로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, R2가 페닐, 3-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 3-(3-옥사졸리딘-2-오닐)페닐, 3-(2-메틸-1-이미다질)페닐, 3-(1-피라졸릴)페닐, 및 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, R3이 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시알킬, 및 C3-C4 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, R3이 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸 및 2-메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, R3이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, R1이 이소프로필이고; R2가 1-2개의 Rb로 임의로 치환되고; R3이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제2항에 있어서, R3이 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시알킬, 및 C3-C4 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제2항에 있어서, R3이 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸 및 2-메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제2항에 있어서, R3이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제2항에 있어서, R1이 이소프로필이고; R2가 1-2개의 Rb로 임의로 치환되고; R3이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서, R1이 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1이 1-3개의 Ra로 임의로 치환되고; R2가 1-2개의 Rb로 임의로 치환되고; R3이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항에 있어서,
    Figure 112021023242347-pct00265

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112021023242347-pct00266
  21. 하기의 제20항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 비후성 심근병증 (HCM)을 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물.
    Figure 112021023242347-pct00267
  22. 하기의 제20항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 박출 계수 보존 확장기 심부전을 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물.
    Figure 112021023242347-pct00268
  23. 하기의 제20항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 확장기 기능장애를 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물.
    Figure 112021023242347-pct00269
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 비후성 심근병증 (HCM) 또는 HCM과 연관된 병리생리학적 특징을 갖는 심장 장애를 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 박출 계수 보존 확장기 심부전, 허혈성 심장 질환, 협심증 및 제한성 심근병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물.
  26. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 부피 또는 압력 과부하의 주요 원인을 보정하거나 완화하는 것을 목표로 하는 하나 이상의 요법과 함께, 부피 또는 압력 과부하로 인한 좌심실 비대를 특징으로 하는, 만성 승모판 폐쇄부전, 만성 대동맥 협착 및 만성 전신 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 상기 요법은 판막 복구, 판막 대체, 및 효과적인 항고혈압제 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  27. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 심장의 신경호르몬 자극을 하향 조절함으로써 심부전의 진행을 지연시키고 심장 재형성을 방지하기 위해 시도되는 하나 이상의 요법과 조합하여 비후성 심근병증 (HCM) 또는 HCM과 연관된 병리생리학적 특징을 갖는 심장 장애를 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 상기 요법은 ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB), β-차단제, 알도스테론 수용체 길항제 및 신경 엔도펩티다제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  28. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 심장 수축성을 자극함으로써 심장 기능을 개선시키는 하나 이상의 요법과 조합하여, 비후성 심근병증 (HCM) 또는 HCM과 연관된 병리생리학적 특징을 갖는 심장 장애를 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 상기 요법은 하나 이상의 양성 수축촉진제인 제약 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 양성 수축촉진제가 도부타민 또는 밀리논인 제약 조성물.
  30. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 심장 전부하 또는 후부하를 감소시키는 하나 이상의 요법과 조합하여, 비후성 심근병증 (HCM) 또는 HCM과 연관된 병리생리학적 특징을 갖는 심장 장애를 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 심장 전부하를 감소시키는 요법은 이뇨제이고 심장 후부하를 감소시키는 요법은 혈관확장제인 제약 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 이뇨제가 푸로세미드인 제약 조성물.
  32. 제30항에 있어서, 혈관확장제가 칼슘 채널 차단제, 포스포디에스테라제 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 레닌 억제제 및 평활근 미오신 조절제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
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