JP7401439B2 - 心筋節阻害剤としてのジヒドロベンゾフランおよびインデンアナログ - Google Patents
心筋節阻害剤としてのジヒドロベンゾフランおよびインデンアナログ Download PDFInfo
- Publication number
- JP7401439B2 JP7401439B2 JP2020539814A JP2020539814A JP7401439B2 JP 7401439 B2 JP7401439 B2 JP 7401439B2 JP 2020539814 A JP2020539814 A JP 2020539814A JP 2020539814 A JP2020539814 A JP 2020539814A JP 7401439 B2 JP7401439 B2 JP 7401439B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- alkyl
- group
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 title claims description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 8
- 125000003454 indenyl group Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 415
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 222
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 187
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 179
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 176
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 173
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 172
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 165
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 155
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 151
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 139
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 119
- -1 5-trifluoromethyl-1,2,4-oxadiazolyl Chemical group 0.000 claims description 114
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 93
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 69
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 69
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 64
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 63
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 62
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 61
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 59
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 53
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical group FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 45
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 42
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 41
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 38
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 35
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 28
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 27
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 24
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 22
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 22
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 208000038003 heart failure with preserved ejection fraction Diseases 0.000 claims description 16
- 210000002235 sarcomere Anatomy 0.000 claims description 16
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 13
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 12
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 10
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 claims description 10
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 claims description 10
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004990 Cardiorenal syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038748 Restrictive cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033774 Ventricular Remodeling Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015210 hypertensive heart disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 312
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 138
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 136
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 126
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 119
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 97
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 91
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 38
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 34
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 30
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 27
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical group C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 26
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 24
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 24
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 21
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 13
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 12
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 11
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- JREJQAWGQCMSIY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound CN1N=CC=C1C(O)=O JREJQAWGQCMSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 10
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010053185 Glycogen storage disease type II Diseases 0.000 description 9
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical group C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 8
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 8
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 8
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 8
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 8
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 8
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 8
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- PMDHIMMPXRSDML-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=N1 PMDHIMMPXRSDML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000011518 Danon disease Diseases 0.000 description 6
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 6
- 208000001500 Glycogen Storage Disease Type IIb Diseases 0.000 description 6
- 208000035148 Glycogen storage disease due to LAMP-2 deficiency Diseases 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010047295 Ventricular hypertrophy Diseases 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 6
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 6
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006707 (C3-C12) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000362 Lymphotoxin-beta Proteins 0.000 description 5
- 102000013534 Troponin C Human genes 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 5
- 208000007345 glycogen storage disease Diseases 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 150000002545 isoxazoles Chemical group 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 5
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IFOWJFMJQQROCQ-GFCCVEGCSA-N tert-butyl N-[(1R)-5-[(Z)-N'-hydroxycarbamimidoyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate Chemical compound ONC(=N)C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)NC(OC(C)(C)C)=O IFOWJFMJQQROCQ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 5
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IYXUFOCLMOXQSL-UHFFFAOYSA-N (2,2-difluoroacetyl) 2,2-difluoroacetate Chemical compound FC(F)C(=O)OC(=O)C(F)F IYXUFOCLMOXQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- KUAVIKKSQRJTIZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyoxetane Chemical group COC1CCO1 KUAVIKKSQRJTIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CJCOMBSXEZCBLF-CYBMUJFWSA-N 2-methyl-N-[(1R)-5-(5-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]tetrazole-5-carboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NC(=NO1)C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)NC(=O)C=1N=NN(N=1)C CJCOMBSXEZCBLF-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- MFUAWWXNJMVHDR-GOSISDBHSA-N 2-methyl-N-[(1R)-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN1N=CC=C1C(=O)N[C@@H]1CCC2=CC(=CC=C12)C1=CC=CC=C1 MFUAWWXNJMVHDR-GOSISDBHSA-N 0.000 description 4
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 4
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 4
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 4
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 4
- 102000013602 Cardiac Myosins Human genes 0.000 description 4
- 108010051609 Cardiac Myosins Proteins 0.000 description 4
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 4
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 4
- 108010002947 Connectin Proteins 0.000 description 4
- 102000004726 Connectin Human genes 0.000 description 4
- 102100031620 Cysteine and glycine-rich protein 3 Human genes 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 102100030330 Myosin regulatory light chain 12B Human genes 0.000 description 4
- 101710092698 Myosin regulatory light chain 2 Proteins 0.000 description 4
- ZEDADAMZXMUTOG-UHFFFAOYSA-N N-(6-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl)-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound BrC1=CC2=C(C(CO2)NC(=O)C2=CC=NN2C)C=C1 ZEDADAMZXMUTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ICRAYBNBPQTUNN-UHFFFAOYSA-N N-(6-cyano-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl)-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C(#N)C1=CC2=C(C(CO2)NC(=O)C2=CC=NN2C)C=C1 ICRAYBNBPQTUNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QYHWPUNQFZAGJT-OAHLLOKOSA-N N-[(1R)-5-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C1=NOC(=N1)C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)NC(=O)C1=CC=NN1C QYHWPUNQFZAGJT-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 4
- VDNZUNQMBKHFSW-CYBMUJFWSA-N N-[(1R)-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-2-methyltetrazole-5-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C1=NC(=NO1)C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)NC(=O)C=1N=NN(N=1)C VDNZUNQMBKHFSW-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- BVUYXBQOPUPGBA-CQSZACIVSA-N N-[(1R)-5-(5-ethyl-1,2-oxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-2-methyltetrazole-5-carboxamide Chemical compound C(C)C1=CC(=NO1)C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)NC(=O)C=1N=NN(N=1)C BVUYXBQOPUPGBA-CQSZACIVSA-N 0.000 description 4
- FDGNQOFBNKNWGE-GFCCVEGCSA-N N-[(1R)-5-[3-(difluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound FC(C1=NOC(=N1)C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)NC(=O)C1=CC=NN1C)F FDGNQOFBNKNWGE-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- XFBIXCSDGLSLLY-CQSZACIVSA-N N-[(3S)-6-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-methylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C1=NC(=NO1)C1=CC2=C([C@@H](CO2)NC(=O)C=2C=NN(C=2)C)C=C1 XFBIXCSDGLSLLY-CQSZACIVSA-N 0.000 description 4
- LYHMHIIFIHSBQQ-CYBMUJFWSA-N N-[(3S)-6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-methylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound C(C)C1=NC(=NO1)C1=CC2=C([C@@H](CO2)NC(=O)C=2C=NN(C=2)C)C=C1 LYHMHIIFIHSBQQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- DAXUQHHWGKPXSF-GFCCVEGCSA-N N-[(3S)-6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C(C)C1=NC(=NO1)C1=CC2=C([C@@H](CO2)NC(=O)C2=CC=NN2C)C=C1 DAXUQHHWGKPXSF-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- DBHCJXMNOFQTBW-UHFFFAOYSA-N N-[3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]-2-methylpyridine-4-carboxamide Chemical compound C(C)C1=NC(=NO1)C=1C=C2C(=NC=1)C(CC2)NC(C1=CC(=NC=C1)C)=O DBHCJXMNOFQTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSJBHBOQZLBASJ-UHFFFAOYSA-N N-[6-[(Z)-N'-hydroxycarbamimidoyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound ONC(=N)C1=CC2=C(C(CO2)NC(=O)C2=CC=NN2C)C=C1 MSJBHBOQZLBASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033632 Tropomyosin alpha-1 chain Human genes 0.000 description 4
- 101710128188 Tropomyosin alpha-1 chain Proteins 0.000 description 4
- 102000004903 Troponin Human genes 0.000 description 4
- 108090001027 Troponin Proteins 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N benzocyclopentane Natural products C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 108010023942 cysteine and glycine-rich protein 3 Proteins 0.000 description 4
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- GZTPJDLYPMPRDF-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-c]pyrazole Chemical group N1=NC2=CC=NC2=C1 GZTPJDLYPMPRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UPPPWUOZCSMDTR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(C(O)=O)C=N1 UPPPWUOZCSMDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYERZEYXHLYEIR-MRXNPFEDSA-N 2-methyl-N-[(1R)-5-(4-methylpyrimidin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN1N=CC=C1C(=O)N[C@@H]1CCC2=CC(=CC=C12)C1=NC=CC(=N1)C PYERZEYXHLYEIR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- XGGUVDJYBCURMP-CQSZACIVSA-N 2-methyl-N-[(1R)-5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN1N=CC=C1C(=O)N[C@@H]1CCC2=CC(=CC=C12)C1=NOC(=N1)C XGGUVDJYBCURMP-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- VQHZPBXUOJDGTE-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrazole-5-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NC(C(O)=O)=N1 VQHZPBXUOJDGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024626 5'-AMP-activated protein kinase subunit gamma-2 Human genes 0.000 description 3
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 3
- 206010013971 Dyspnoea exertional Diseases 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000760987 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase subunit gamma-2 Proteins 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010027727 Mitral valve incompetence Diseases 0.000 description 3
- PUDRGWHTNPDUQC-MRXNPFEDSA-N N-[(1R)-5-(5-ethyl-1,2-oxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C(C)C1=CC(=NO1)C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)NC(=O)C1=CC=NN1C PUDRGWHTNPDUQC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- GZBGVFKDSKAPFA-GFCCVEGCSA-N N-[(1R)-5-[5-(difluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-2-methyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound FC(C1=NC(=NO1)C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)NC(=O)C1=CN=C(O1)C)F GZBGVFKDSKAPFA-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- BRUNUVRZGGLSCN-LLVKDONJSA-N N-[(3S)-6-[5-(difluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]-2-methylpyridine-4-carboxamide Chemical compound FC(C1=NC(=NO1)C=1C=C2C(=NC=1)[C@@H](CO2)NC(C1=CC(=NC=C1)C)=O)F BRUNUVRZGGLSCN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- PFBBGDKBCCRGTM-UHFFFAOYSA-N N-[3-[(Z)-N'-hydroxycarbamimidoyl]-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]benzamide Chemical compound ONC(=N)C=1C=C2C(=NC=1)C(CC2)NC(C1=CC=CC=C1)=O PFBBGDKBCCRGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXQCXBYOXPGQME-UHFFFAOYSA-N N-[3-[5-(difluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]benzamide Chemical compound FC(C1=NC(=NO1)C=1C=C2C(=NC=1)C(CC2)NC(C1=CC=CC=C1)=O)F QXQCXBYOXPGQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100036859 Troponin I, cardiac muscle Human genes 0.000 description 3
- 101710128251 Troponin I, cardiac muscle Proteins 0.000 description 3
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 3
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 3
- 230000037147 athletic performance Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 238000013184 cardiac magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 3
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 3
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 201000004502 glycogen storage disease II Diseases 0.000 description 3
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 3
- 108010059725 myosin-binding protein C Proteins 0.000 description 3
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000002916 oxazoles Chemical group 0.000 description 3
- BSMQQCYQASHRMW-UHFFFAOYSA-N oxetane;piperazine Chemical group C1COC1.C1CNCCN1 BSMQQCYQASHRMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- SRZZCFGJQVCUKT-SNVBAGLBSA-N tert-butyl N-[(3S)-6-[(Z)-N'-hydroxycarbamimidoyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]carbamate Chemical compound ONC(=N)C1=CC2=C([C@@H](CO2)NC(OC(C)(C)C)=O)C=C1 SRZZCFGJQVCUKT-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- TUTQVQVMODOKRW-UTONKHPSSA-N (1R)-5-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1CCc2cc(ccc12)-c1nc(no1)C1CC1 TUTQVQVMODOKRW-UTONKHPSSA-N 0.000 description 2
- KLGQTZNBYVJMNR-LLVKDONJSA-N (1R)-5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine Chemical compound C(C)C1=NC(=NO1)C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)N KLGQTZNBYVJMNR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- JOQIKAYEFUKNAA-BTQNPOSSSA-N (1R)-5-(5-ethyl-1,2-oxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.CCc1cc(no1)-c1ccc2[C@H](N)CCc2c1 JOQIKAYEFUKNAA-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 2
- STWFGPRAVPFQFQ-UTONKHPSSA-N (1R)-5-(5-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)c1nc(no1)-c1ccc2[C@H](N)CCc2c1 STWFGPRAVPFQFQ-UTONKHPSSA-N 0.000 description 2
- FZKCKYZUNHYMJZ-SBSPUUFOSA-N (1R)-5-[5-(difluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1CCc2cc(ccc12)-c1noc(n1)C(F)F FZKCKYZUNHYMJZ-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 2
- MOKTUNKKWWDTCQ-HNCPQSOCSA-N (3S)-6-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1COc2cc(ccc12)-c1noc(n1)C1CC1 MOKTUNKKWWDTCQ-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC(C)(OC)N(C)C FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVYCYSWASMVOMJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazolo[3,4-d][1,3]thiazol-3-one Chemical compound N1=CSC2=C1NNC2=O TVYCYSWASMVOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine Chemical compound C1NC=CC=C1 MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTMAZYGAVHCKKX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-amino-5-bromopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C(Br)=CN2COC(CO)CO QTMAZYGAVHCKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNYHHBXYSGTIKK-MRXNPFEDSA-N 2-methyl-N-[(1R)-5-(5-methylpyridazin-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN1N=CC=C1C(=O)N[C@@H]1CCC2=CC(=CC=C12)C=1N=NC=C(C=1)C LNYHHBXYSGTIKK-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQNDBXJTIJKJPV-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=NC2=NNN=C21 VQNDBXJTIJKJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSYMMINAALNVSH-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=CC2=NNN=C21 ZSYMMINAALNVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOOHYQNMUBSEIR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-7-amine Chemical compound BrC1=CN=C2C(N)CCC2=C1 XOOHYQNMUBSEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCRHMAZIUFJNEM-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazol-6-one Chemical compound N1=CSC2=C1CNC2=O BCRHMAZIUFJNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVSUSKXQUSQBTG-UHFFFAOYSA-N 5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine Chemical compound CC1=NC(=NO1)C=1C=C2CCC(C2=CC=1)N IVSUSKXQUSQBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYKCQFLONIEXBQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-iodopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC(Br)=CN=C1I TYKCQFLONIEXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWVMLYGHSQNLDB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-hydroxypyridine-2-carbaldehyde Chemical compound OC1=CC(Br)=CN=C1C=O FWVMLYGHSQNLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMIWOLCLWOSWIM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-phenylmethoxypyridine-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CN=C(C=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 QMIWOLCLWOSWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- ZFRBXXNXLBMMGQ-UHFFFAOYSA-N 6-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine Chemical compound C1(CC1)C1=NC(=NO1)C1=CC2=C(C(CO2)N)C=C1 ZFRBXXNXLBMMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCLPOIUUGTFPS-UHFFFAOYSA-N 6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine Chemical compound C(C)C1=NC(=NO1)C1=CC2=C(C(CO2)N)C=C1 OQCLPOIUUGTFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXHJNJHULJJTSD-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine Chemical compound BrC1=CC=C2C(N)COC2=C1 VXHJNJHULJJTSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- HMQXSAHTXHSFCY-GFCCVEGCSA-N CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CCc2cc(ccc12)C(O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CCc2cc(ccc12)C(O)=O HMQXSAHTXHSFCY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- KEROAPWJXJJBHV-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(N=NC=1)OS(=O)(=O)C(F)(F)F Chemical compound CC=1C=C(N=NC=1)OS(=O)(=O)C(F)(F)F KEROAPWJXJJBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVXNHRFXRIWHDF-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)S(=O)(=O)Oc1ccc2C(=O)COc2c1 Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)Oc1ccc2C(=O)COc2c1 BVXNHRFXRIWHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000032007 Glycogen storage disease due to acid maltase deficiency Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009378 Low Cardiac Output Diseases 0.000 description 2
- 102100033448 Lysosomal alpha-glucosidase Human genes 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005604 Myosin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010084498 Myosin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- 102000016349 Myosin Light Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010067385 Myosin Light Chains Proteins 0.000 description 2
- QUAYESWVXHFHEX-UHFFFAOYSA-N N-(3-bromo-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)-2-methylpyridine-4-carboxamide Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1)C(CC2)NC(=O)C1=CC(=NC=C1)C QUAYESWVXHFHEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDKDXBVWMXUUTF-UHFFFAOYSA-N N-(3-bromo-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)benzamide Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1)C(CC2)NC(C1=CC=CC=C1)=O JDKDXBVWMXUUTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIIFRLADNRMADF-UHFFFAOYSA-N N-(3-cyano-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)benzamide Chemical compound C(#N)C=1C=C2C(=NC=1)C(CC2)NC(C1=CC=CC=C1)=O VIIFRLADNRMADF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRELMBMGISFVND-UHFFFAOYSA-N N-(5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-2-methylpyridine-4-carboxamide Chemical compound BrC=1C=C2CCC(C2=CC=1)NC(=O)C1=CC(=NC=C1)C DRELMBMGISFVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEOAMBKXWVUDOL-UHFFFAOYSA-N N-(6-bromo-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl)-2-methylpyridine-4-carboxamide Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1)C(CO2)NC(=O)C1=CC(=NC=C1)C UEOAMBKXWVUDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWASERXUNBMXDA-GFCCVEGCSA-N N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound BrC=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)NC(=O)C1=CC=NN1C QWASERXUNBMXDA-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- XFBIXCSDGLSLLY-UHFFFAOYSA-N N-[6-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-methylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C1=NC(=NO1)C1=CC2=C(C(CO2)NC(=O)C=2C=NN(C=2)C)C=C1 XFBIXCSDGLSLLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAXUQHHWGKPXSF-UHFFFAOYSA-N N-[6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C(C)C1=NC(=NO1)C1=CC2=C(C(CO2)NC(=O)C2=CC=NN2C)C=C1 DAXUQHHWGKPXSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYXFIZZDLTTXON-UHFFFAOYSA-N N-[6-[(Z)-N'-hydroxycarbamimidoyl]-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]-2-methylpyridine-4-carboxamide Chemical compound ONC(=N)C=1C=C2C(=NC=1)C(CO2)NC(=O)C1=CC(=NC=C1)C RYXFIZZDLTTXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017906 NH3H2O Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036653 Presyncope Diseases 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004987 Troponin T Human genes 0.000 description 2
- 108090001108 Troponin T Proteins 0.000 description 2
- WODQHRSHXXCQFV-SSDOTTSWSA-N [(3S)-3-amino-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC1=CC2=C([C@@H](CO2)N)C=C1)(F)F WODQHRSHXXCQFV-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- NNOQYKRKUVHJQT-SSDOTTSWSA-N [(3S)-3-azido-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC1=CC2=C([C@@H](CO2)N=[N+]=[N-])C=C1)(F)F NNOQYKRKUVHJQT-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000012018 catalyst precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- CAWHJQAVHZEVTJ-UHFFFAOYSA-N methylpyrazine Chemical compound CC1=CN=CC=N1 CAWHJQAVHZEVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003632 microfilament Anatomy 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004115 mitral valve Anatomy 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004866 oxadiazoles Chemical group 0.000 description 2
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical group C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical group 0.000 description 2
- YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N ruthenium(2+) Chemical compound [Ru+2] YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- KLBRYABVORCOCR-MRXNPFEDSA-N tert-butyl N-[(1R)-5-(5-cyclobutyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate Chemical compound C1(CCC1)C1=NC(=NO1)C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)NC(OC(C)(C)C)=O KLBRYABVORCOCR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- KFWQSWNQBUTQFT-OAHLLOKOSA-N tert-butyl N-[(1R)-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate Chemical compound C1(CC1)C1=NC(=NO1)C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)NC(OC(C)(C)C)=O KFWQSWNQBUTQFT-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- XYDOBQAPGYWLGH-CQSZACIVSA-N tert-butyl N-[(1R)-5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate Chemical compound C(C)C1=NC(=NO1)C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)NC(OC(C)(C)C)=O XYDOBQAPGYWLGH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- XEFAZBMCGFFLTA-MRXNPFEDSA-N tert-butyl N-[(1R)-5-(5-ethyl-1,2-oxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate Chemical compound C(C)C1=CC(=NO1)C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)NC(OC(C)(C)C)=O XEFAZBMCGFFLTA-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- AQZGXGJDXBEEIZ-BPKVKKHESA-N tert-butyl N-[(1R)-5-[(E)-hydroxyiminomethyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate Chemical compound O\N=C\C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)NC(OC(C)(C)C)=O AQZGXGJDXBEEIZ-BPKVKKHESA-N 0.000 description 2
- UVRBFYXGQILRLK-GFCCVEGCSA-N tert-butyl N-[(1R)-5-[3-(difluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate Chemical compound FC(C1=NOC(=N1)C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)NC(OC(C)(C)C)=O)F UVRBFYXGQILRLK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- ROWCCJAHPWPGCP-GFCCVEGCSA-N tert-butyl N-[(1R)-5-[5-(difluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate Chemical compound FC(C1=NC(=NO1)C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)NC(OC(C)(C)C)=O)F ROWCCJAHPWPGCP-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- ODPKMIWIJKAXSS-GFCCVEGCSA-N tert-butyl N-[(1R)-5-[[(Z)-C-(difluoromethyl)-N-hydroxycarbonimidoyl]carbamoyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate Chemical compound FC(/C(=N/O)/NC(=O)C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)NC(OC(C)(C)C)=O)F ODPKMIWIJKAXSS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- HHRVFZAUERWCHN-CYBMUJFWSA-N tert-butyl N-[(3S)-6-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]carbamate Chemical compound C1(CC1)C1=NC(=NO1)C1=CC2=C([C@@H](CO2)NC(OC(C)(C)C)=O)C=C1 HHRVFZAUERWCHN-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- BSDNAOSESKRBQH-GFCCVEGCSA-N tert-butyl N-[(3S)-6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]carbamate Chemical compound C(C)C1=NC(=NO1)C1=CC2=C([C@@H](CO2)NC(OC(C)(C)C)=O)C=C1 BSDNAOSESKRBQH-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- BSDNAOSESKRBQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]carbamate Chemical compound C(C)C1=NC(=NO1)C1=CC2=C(C(CO2)NC(OC(C)(C)C)=O)C=C1 BSDNAOSESKRBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRZZCFGJQVCUKT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[6-[(Z)-N'-hydroxycarbamimidoyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]carbamate Chemical compound ONC(=N)C1=CC2=C(C(CO2)NC(OC(C)(C)C)=O)C=C1 SRZZCFGJQVCUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCYWZMWISLQXQU-FIBGUPNXSA-N trideuteriomethane Chemical group [2H][C]([2H])[2H] WCYWZMWISLQXQU-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- TVHNLLABPBLTAR-BTQNPOSSSA-N (1R)-5-(5-cyclobutyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1CCc2cc(ccc12)-c1noc(n1)C1CCC1 TVHNLLABPBLTAR-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- AUTRBUSCTCDSIT-CURYUGHLSA-N (1R)-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N[C@@H]1CCc2cc(ccc12)-c1noc(n1)C1CC1 AUTRBUSCTCDSIT-CURYUGHLSA-N 0.000 description 1
- MUOUJUQWUNEWTI-UTONKHPSSA-N (1R)-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1CCc2cc(ccc12)-c1noc(n1)C1CC1 MUOUJUQWUNEWTI-UTONKHPSSA-N 0.000 description 1
- FZLPDDORSFDRSH-SECBINFHSA-N (1R)-5-[3-(difluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine Chemical compound FC(C1=NOC(=N1)C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)N)F FZLPDDORSFDRSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- GLGQSSHHFWJLAI-SBSPUUFOSA-N (1R)-5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1CCc2cc(Br)ccc12 GLGQSSHHFWJLAI-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- XVAIWIRHVIVHEX-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) N-[5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate Chemical compound CC1=NC(=NO1)C=1C=C2CCC(C2=CC=1)NC(ON1C(CCC1=O)=O)=O XVAIWIRHVIVHEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ACCOJWBLVYGNIF-SBSPUUFOSA-N (3S)-6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine hydrochloride Chemical compound Cl.CCc1nc(no1)-c1ccc2[C@H](N)COc2c1 ACCOJWBLVYGNIF-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=C2ON=NC2=C1 SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWEICGMKXPNXNU-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroindazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)=NNC2=C1 SWEICGMKXPNXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUCXRCCJHDFVCI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-c]pyridin-2-one Chemical compound C1=NC=C2NC(=O)CC2=C1 HUCXRCCJHDFVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHRRHTILSRVFPW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=N1 IHRRHTILSRVFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAUVSURSWJMKFT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[3,2-c]pyridin-2-one Chemical compound N1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 YAUVSURSWJMKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABJFBJGGLJVMAQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(=O)NC2=C1 ABJFBJGGLJVMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=CC=CN=C21 VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridine Chemical compound C1=CN=CC2=CC=CN=C21 VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopenten-1-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1=CCCC1 KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRYOTKLAQLWCTP-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpyridine-4-carbonyl)amino]-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=CC(=C1)C(=O)NC1CCC2=CC(=CC=C12)C(=O)O NRYOTKLAQLWCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXHKKKLNGJZGPV-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound CC1=NC(=NO1)C=1C=C2CCC(C2=CC=1)NC(=O)NC=1C=NC=CC=1 RXHKKKLNGJZGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKPCLNUSDGXGT-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)COC2=C1 MGKPCLNUSDGXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADHAJDDBRUOZHJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CSC2=C1 ADHAJDDBRUOZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- SECAQUZEXAHWBA-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical group C1=CC=C2C(CC)CCC2=C1 SECAQUZEXAHWBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBKQJOOSMJCFX-UHFFFAOYSA-N 1h-2,1-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)SNC2=C1 DPBKQJOOSMJCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUAXXVSVFLEVSF-UHFFFAOYSA-N 1h-2,1-benzoxazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)ONC2=C1 FUAXXVSVFLEVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=N1 GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNYHISBJRQVMAZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C=NNC2=C1 KNYHISBJRQVMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKAAPMRHULVSQ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-d][1,3]thiazole Chemical compound N1N=CC2=C1N=CS2 LLKAAPMRHULVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCXFPLXZZSWROM-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2C=NNC2=C1 WCXFPLXZZSWROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDRSZUAQTFBWPF-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-d][1,3]thiazole Chemical compound C1=NNC2=C1N=CS2 PDRSZUAQTFBWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=C1 XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC=CC2=C1 SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBNMFTGQDQSPOL-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound ONC(=N)C(F)F SBNMFTGQDQSPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFXLCKTFSDWHB-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroacetonitrile Chemical compound FC(F)C#N DQFXLCKTFSDWHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLFZYIUUQBHRNV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrooxadiazole Chemical group C1ONN=C1 RLFZYIUUQBHRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSNMISUJOQAFRR-UHFFFAOYSA-N 2,6-naphthyridine Chemical compound N1=CC=C2C=NC=CC2=C1 SSNMISUJOQAFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCMMECMKVPHMDE-UHFFFAOYSA-N 2,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=C2C=NC=CC2=C1 HCMMECMKVPHMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOMTLODXCHWNH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1C2=NC=C(Br)C=C2CC1 ZCOMTLODXCHWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZIJEBOLOXOVFY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC=NC(Br)=N1 UZIJEBOLOXOVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQMXRIGBXOFKIU-UHFFFAOYSA-N 2-bromobut-1-ene Chemical compound CCC(Br)=C HQMXRIGBXOFKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARKCZHBQSQUHU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=C(C(O)=O)O1 MARKCZHBQSQUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSMAMNKEQIPRHA-GOSISDBHSA-N 2-methyl-N-[(1R)-5-(5-methyl-1,3-oxazol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=C(C(=O)N[C@@H]2CCC3=CC(=CC=C23)C=2OC(=CN=2)C)C=CN=1 FSMAMNKEQIPRHA-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- FURYRSHNYKKTIR-GFCCVEGCSA-N 2-methyl-N-[(3S)-6-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN1N=CC=C1C(=O)N[C@@H]1COC2=C1C=CC(=C2)C1=NOC(=N1)C FURYRSHNYKKTIR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- XGGUVDJYBCURMP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-N-[5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN1N=CC=C1C(=O)NC1CCC2=CC(=CC=C12)C1=NOC(=N1)C XGGUVDJYBCURMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSMAMNKEQIPRHA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-N-[5-(5-methyl-1,3-oxazol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CN=C(O1)C1=CC=C2C(CCC2=C1)NC(=O)C1=CC(C)=NC=C1 FSMAMNKEQIPRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROSALAHAGWDY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-N-[5-(prop-2-ynylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound CC1=NC=CC(=C1)C(=O)NC1CCC2=CC(=CC=C12)C(NCC#C)=O YYROSALAHAGWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FURYRSHNYKKTIR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-N-[6-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN1N=CC=C1C(=O)NC1COC2=C1C=CC(=C2)C1=NOC(=N1)C FURYRSHNYKKTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQYPDOJALSJSHI-UHFFFAOYSA-N 3-azido-6-bromo-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridine Chemical compound N(=[N+]=[N-])C1COC=2C1=NC=C(C=2)Br IQYPDOJALSJSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKOCPAPHUOPWDC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-7-ol Chemical compound BrC1=CN=C2C(O)CCC2=C1 OKOCPAPHUOPWDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOUSQPREWBGRAO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2CCCC2=C1 AOUSQPREWBGRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ACZGCWSMSTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)CC2=C1 ACZGCWSMSTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARTAFUJPRUWRJK-UHFFFAOYSA-N 3h-1-benzothiophen-2-one Chemical compound C1=CC=C2SC(=O)CC2=C1 ARTAFUJPRUWRJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSSBUSDEHNCUIY-UHFFFAOYSA-N 3h-2-benzothiophen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)SCC2=C1 NSSBUSDEHNCUIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLGVJLNVPYQNNK-UHFFFAOYSA-N 3h-cinnolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CN=NC2=C1 SLGVJLNVPYQNNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 3h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=NC2=C1 HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC=1C=NNC=1 WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMDFKVYPOQFQHP-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC=1C=NNC(=O)C=1 MMDFKVYPOQFQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IEUKCNPRRGOGDG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound BrC1=CC=C2C(N)CCC2=C1 IEUKCNPRRGOGDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSONICAHAPRCMV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 KSONICAHAPRCMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GARBVRYLQMWMPC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-iodo-3-phenylmethoxypyridine Chemical compound BrC1=CN=C(I)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 GARBVRYLQMWMPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNYBIBSZZDAEOK-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC(Br)=C1 VNYBIBSZZDAEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSBKXRBABHPHBW-UHFFFAOYSA-N 5-bromotriazine Chemical compound BrC1=CN=NN=C1 LSBKXRBABHPHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical group CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCUUUVHPQDFJIZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-amine Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1)C(CO2)N MCUUUVHPQDFJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNAQBCSXZFMHJG-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-ol Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1)C(CO2)O ZNAQBCSXZFMHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZPODPOQBMFIV-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2CCOC2=C1 IXZPODPOQBMFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGRQZBYHVQSEQQ-CYBMUJFWSA-N CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CCc2cc(ccc12)C#N Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CCc2cc(ccc12)C#N MGRQZBYHVQSEQQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 108010068426 Contractile Proteins Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002151 Microfilament Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040897 Microfilament Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108091005975 Myofilaments Proteins 0.000 description 1
- ROYSAYPFHPLRDS-UHFFFAOYSA-N N-(3-cyano-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)-2-methylpyridine-4-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=C2C(=NC=1)C(CC2)NC(=O)C1=CC(=NC=C1)C ROYSAYPFHPLRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDNESQSZFXPBW-UHFFFAOYSA-N N-(6-cyano-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl)-2-methylpyridine-4-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=C2C(=NC=1)C(CO2)NC(=O)C1=CC(=NC=C1)C QVDNESQSZFXPBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVGQUOVZSFPPSP-CQSZACIVSA-N N-[(1R)-5-(5-cyclobutyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-2-methyltetrazole-5-carboxamide Chemical compound C1(CCC1)C1=NC(=NO1)C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)NC(=O)C=1N=NN(N=1)C TVGQUOVZSFPPSP-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- JCKSKXTWYYEFIS-GFCCVEGCSA-N N-[(1R)-5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-2-methyltetrazole-5-carboxamide Chemical compound C(C)C1=NC(=NO1)C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)NC(=O)C=1N=NN(N=1)C JCKSKXTWYYEFIS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- RHUYGJZBRQERRD-UHFFFAOYSA-N N-[3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]benzamide Chemical compound C(C)C1=NC(=NO1)C=1C=C2C(=NC=1)C(CC2)NC(C1=CC=CC=C1)=O RHUYGJZBRQERRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPOJYZMFINWAE-UHFFFAOYSA-N N-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]benzamide Chemical compound CC1=NC(=NO1)C=1C=C2C(=NC=1)C(CC2)NC(C1=CC=CC=C1)=O KIPOJYZMFINWAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGYGXHYUGWEYKW-UHFFFAOYSA-N N-[3-[(Z)-N'-hydroxycarbamimidoyl]-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]-2-methylpyridine-4-carboxamide Chemical compound ONC(=N)C=1C=C2C(=NC=1)C(CC2)NC(=O)C1=CC(=NC=C1)C VGYGXHYUGWEYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBGAGJOXSQKHD-UHFFFAOYSA-N N-[6-[5-(difluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound FC(C1=NC(=NO1)C1=CC2=C(C(CO2)NC(=O)C2=CC=NN2C)C=C1)F JWBGAGJOXSQKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUNUVRZGGLSCN-UHFFFAOYSA-N N-[6-[5-(difluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]-2-methylpyridine-4-carboxamide Chemical compound FC(C1=NC(=NO1)C=1C=C2C(=NC=1)C(CO2)NC(=O)C1=CC(=NC=C1)C)F BRUNUVRZGGLSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010030743 Tropomyosin Proteins 0.000 description 1
- 102000005937 Tropomyosin Human genes 0.000 description 1
- 102000013394 Troponin I Human genes 0.000 description 1
- 108010065729 Troponin I Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010065341 Ventricular tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKGIHYNNHUVXDC-ZETCQYMHSA-N [(3R)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC1=CC2=C([C@H](CO2)O)C=C1)(F)F QKGIHYNNHUVXDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XUTIDUCSRSNKKP-UHFFFAOYSA-N [1,2]oxazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NOC2=C1 XUTIDUCSRSNKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMIWTKBQVQQBBS-UHFFFAOYSA-N [1,2]oxazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2C=NOC2=C1 AMIWTKBQVQQBBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DITTYRBIXKVOTK-UHFFFAOYSA-N [1,2]oxazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=N1 DITTYRBIXKVOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTRHHSZKLAHHV-UHFFFAOYSA-N [1,2]oxazolo[5,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C=NOC2=C1 WXTRHHSZKLAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTAPFURKEMZRSQ-UHFFFAOYSA-N [1,2]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NSC2=C1 ZTAPFURKEMZRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMJZSMCTXGAMD-UHFFFAOYSA-N [1,2]thiazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2C=NSC2=C1 HUMJZSMCTXGAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTIVYUBSVCXRPI-UHFFFAOYSA-N [1,2]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=N1 VTIVYUBSVCXRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAGZQVTZXUQEU-UHFFFAOYSA-N [1,2]thiazolo[5,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C=NSC2=C1 YBAGZQVTZXUQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZATXVRSLQDRAHZ-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2OC=NC2=C1 ZATXVRSLQDRAHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2OC=NC2=C1 BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRVDKIQEFCJTBZ-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2OC=NC2=C1 XRVDKIQEFCJTBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPLAFRCDDWERW-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC=NC2=C1 FIPLAFRCDDWERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=NC2=C1 WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIMYVFGWKCROK-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2SC=NC2=C1 FHIMYVFGWKCROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000386 athletic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N benzo[d]isothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NSC2=C1 DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIQRCOQXIHFJND-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]oct-2-ene Chemical compound C1CC2CCC1C=C2 VIQRCOQXIHFJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005510 but-1-en-2-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005514 but-1-yn-3-yl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N carbononitridic azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC#N KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005102 carbonylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005589 carbonylalkylenealkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N disopyramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001066 disopyramide Drugs 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUGMGTBOKQHHHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(2-methylpyridine-4-carbonyl)amino]-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylate Chemical compound CC1=NC=CC(=C1)C(=O)NC1CCC2=CC(=CC=C12)C(=O)OCC SUGMGTBOKQHHHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2OC=CC2=C1 RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYXBIOIYWUIXSM-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2OC=CC2=C1 ZYXBIOIYWUIXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJDMEHCIRPKRRQ-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2OC=CC2=C1 WJDMEHCIRPKRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBBWLWUIISIPW-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CSC2=NC=CN21 UFBBWLWUIISIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002468 indanes Chemical group 0.000 description 1
- 125000003114 inden-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])(*)C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIRDJALZRPAZOR-UHFFFAOYSA-N indolin-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CNC2=C1 LIRDJALZRPAZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003854 isothiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002644 neurohormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- OGIKSURTYJLRMP-UHFFFAOYSA-N oxadiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N=NOC2=C1 OGIKSURTYJLRMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBWZSUHDRDWJEC-UHFFFAOYSA-N oxadiazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=CC2=C1N=NO2 LBWZSUHDRDWJEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWXCVESEMJNNMF-UHFFFAOYSA-N oxadiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2ON=NC2=C1 RWXCVESEMJNNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N oxazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=N1 QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000006238 prop-1-en-1-yl group Chemical group [H]\C(*)=C(/[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000034272 protein filaments Human genes 0.000 description 1
- 108091005974 protein filaments Proteins 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=CN=C21 FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 210000003875 slow muscle fiber Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- JQPURCSAUGZSKV-OAHLLOKOSA-N tert-butyl N-[(1R)-5-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate Chemical compound C1(CC1)C1=NOC(=N1)C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)NC(OC(C)(C)C)=O JQPURCSAUGZSKV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- KUCFJICECFJFKG-XKORNODESA-N tert-butyl N-[(1R)-5-[(Z)-C-chloro-N-hydroxycarbonimidoyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate Chemical compound Cl\C(\C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)NC(OC(C)(C)C)=O)=N/O KUCFJICECFJFKG-XKORNODESA-N 0.000 description 1
- RKWLKWVZHDOTAH-OAHLLOKOSA-N tert-butyl N-[(1R)-5-[[(Z)-C-cyclopropyl-N-hydroxycarbonimidoyl]carbamoyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate Chemical compound C1(CC1)/C(=N/O)/NC(=O)C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)NC(OC(C)(C)C)=O RKWLKWVZHDOTAH-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- AIQRLGMXRBETRY-CYBMUJFWSA-N tert-butyl N-[(1R)-5-formyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate Chemical compound C(=O)C=1C=C2CC[C@H](C2=CC=1)NC(OC(C)(C)C)=O AIQRLGMXRBETRY-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- HRQMXQDRNZGYRH-LLVKDONJSA-N tert-butyl N-[(3S)-6-cyano-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]carbamate Chemical compound C(#N)C1=CC2=C([C@@H](CO2)NC(OC(C)(C)C)=O)C=C1 HRQMXQDRNZGYRH-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- HHRVFZAUERWCHN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[6-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]carbamate Chemical compound C1(CC1)C1=NC(=NO1)C1=CC2=C(C(CO2)NC(OC(C)(C)C)=O)C=C1 HHRVFZAUERWCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSNVJDYBBIPHH-GFCCVEGCSA-N tert-butyl n-[(1r)-5-bromo-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]carbamate Chemical compound BrC1=CC=C2[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 LFSNVJDYBBIPHH-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- GNXPUXGOQIHJLJ-UHFFFAOYSA-N thiadiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N=NSC2=C1 GNXPUXGOQIHJLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKMXLNRHGNWKJG-UHFFFAOYSA-N thiadiazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=CC2=C1N=NS2 HKMXLNRHGNWKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKTRRACPJVYJNU-UHFFFAOYSA-N thiadiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SN=NC2=C1 QKTRRACPJVYJNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNWLQCBSEZHTMF-UHFFFAOYSA-N thiadiazolo[5,4-c]pyridine Chemical compound C1=NC=CC2=C1SN=N2 DNWLQCBSEZHTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=CC2=C1 SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=C1 GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPCXAARSWVHVLY-UHFFFAOYSA-N tris(2-hydroxyethyl)azanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.OCCN(CCO)CCO UPCXAARSWVHVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
本出願は、すべての目的のため、それらの全内容がこれにより参照により明細書に組み込まれている、「CARDIAC SARCOMERE INHIBITORS」と題する2018年1月19日出願の米国仮特許出願第62/619,643号および「CARDIAC SARCOMERE INHIBITORS」と題する2018年10月15日出願の米国仮特許出願第62/745,724号への優先権を主張する。
G1は、-CR4R5-または-O-であり、
G2は、結合または-CR6R7-であり、
G3は、-CR8-または-N-であり、
R1、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、
R2は、H、C2~C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、
Zは、結合、C1~C6アルキル、-O-、-N(R9)-、-RxO-、-ORy-および-RzS-からなる群より選択され、
R9は、H、C1~C6アルキルまたはシクロアルキルであり、
Aは、置換C2アルキニル、無置換C2アルキニル、置換フェニル、無置換フェニル、および少なくとも1個の環N原子を含む5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、前記5員または6員のヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR10置換基により置換されており、
各R10は、置換または無置換C1~C6アルキル、置換または無置換C2~C6アルケニル、置換または無置換C2~C6アルキニル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび-C(O)ORaからなる群より独立して選択され、
Bは、H、C1~C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、Bの前記C1~C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、
各R11は、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換アリール、無置換C1~C6アルキル、1つまたは複数のR12置換基により置換されているC1~C6アルキル、置換または無置換C2~C6アルケニル、置換または無置換C2~C6アルキニル、ハロ、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORd、オキソおよび-NReRfからなる群より独立して選択され、
各R12は、ハロ、-ORb、-C(O)Rg、-C(O)ORhおよび-C(O)NRiRjからなる群より独立して選択され、
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、RiおよびRjは、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり、
Rx、RyおよびRzは、それぞれC1~C6アルキルであり、
ここでAが、無置換フェニルまたは5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾリルである場合、-Z-B部分は、-OC(CH3)3でも1-エチル-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オンイルでもない、
化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(If)の化合物:
R13の各メチル、エチルおよびイソプロピルが、独立して、無置換であるか、または-OCH3、-OHおよび-OC(O)CHからなる群より独立して選択されるさらに1つの置換基により置換されている。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I):
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
G 1 は、-CR 4 R 5 -または-O-であり、
G 2 は、結合または-CR 6 R 7 -であり、
G 3 は、-CR 8 -または-N-であり、
R 1 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、H、C 1 ~C 6 アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、
R 2 は、H、C 2 ~C 6 アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、
Zは、結合、C 1 ~C 6 アルキル、-O-、-N(R 9 )-、-R x O-、-OR y -および-R z S-からなる群より選択され、
R 9 は、H、C 1 ~C 6 アルキルまたはシクロアルキルであり、
Aは、置換C 2 アルキニル、無置換C 2 アルキニル、置換フェニル、無置換フェニル、および少なくとも1個の環N原子を含む5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、前記5員または6員のヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR 10 置換基により置換されており、
各R 10 は、置換または無置換C 1 ~C 6 アルキル、置換または無置換C 2 ~C 6 アルケニル、置換または無置換C 2 ~C 6 アルキニル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび-C(O)OR a からなる群より独立して選択され、
Bは、H、C 1 ~C 6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、Bの前記C 1 ~C 6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR 11 置換基により置換されており、
各R 11 は、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換アリール、無置換C 1 ~C 6 アルキル、1つまたは複数のR 12 置換基により置換されているC 1 ~C 6 アルキル、置換または無置換C 2 ~C 6 アルケニル、置換または無置換C 2 ~C 6 アルキニル、ハロ、-OR b 、-C(O)R c 、-C(O)OR d 、オキソおよび-NR e R f からなる群より独立して選択され、
各R 12 は、ハロ、-OR b 、-C(O)R g 、-C(O)OR h および-C(O)NR i R j からなる群より独立して選択され、
各R a 、R b 、R c 、R d 、R e 、R f 、R g 、R h 、R i およびR j は、独立して、HまたはC 1 ~C 6 アルキルであり、
R x 、R y およびR z は、それぞれC 1 ~C 6 アルキルであり、
ここでAが、無置換フェニルまたは5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾリルである場合、-Z-B部分は、-OC(CH 3 ) 3 でも1-エチル-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オンイルでもない、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
前記式(I)の化合物が、式(If):
の化合物である、項目1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目3)
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 が、それぞれHである、項目1もしくは項目2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目4)
G 1 が、-CR 4 R 5 -である、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目5)
G 1 が、-CH 2 -である、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目6)
G 1 が、-O-である、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目7)
G 2 が、結合である、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目8)
G 2 が、-CR 6 R 7 -である、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目9)
G 2 が、-CH 2 -である、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目10)
G 3 が、-CR 8 -である、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目11)
G 3 が、-CH-である、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目12)
G 3 が、-N-である、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目13)
R 1 、R 2 およびR 3 が、それぞれ、Hである、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
Zが、結合である、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目15)
Zが、-O-である、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目16)
Zが、-N(R 9 )-である、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目17)
Aが、置換フェニル、無置換フェニル、および少なくとも1個の環N原子を含む5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、前記5員または6員のヘテロアリールが、無置換であるか、または1つもしくは複数のR 10 置換基により置換されている、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目18)
Aが、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群より選択され、これらがそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR 10 置換基により置換されている、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目19)
Aが、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、これらがそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR 10 置換基により置換されている、項目1から18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目20)
Aが、
からなる群より選択され、
これらがそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR 10 置換基により置換されている、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目21)
R 10 の各C 1 ~C 6 アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、独立して、無置換であるか、または-OR k および-OC(O)R m からなる群より独立して選択されるさらに1つの置換基により置換されており、R k およびR m が、それぞれ独立して、HまたはC 1 ~C 6 アルキルである、項目1から20のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目22)
各R 10 が、-C(O)OCH 3 、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびオキセタニルからなる群より独立して選択され、
R 10 の各メチル、エチルおよびイソプロピルが、独立して、無置換であるか、または-OCH 3 、-OHおよび-OC(O)CH 3 からなる群より独立して選択されるさらに1つの置換基により置換されている、
項目1から20のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目23)
Aが、オキサジアゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル;-OCH 3 、-OHもしくは-OC(O)CH 3 により置換されているメチル;エチル;-OCH 3 、-OHもしくは-OC(O)CH 3 により置換されているエチル;イソプロピル;-OCH 3 、-OHもしくは-OC(O)CH 3 により置換されているイソプロピル;ジフルオロメチル;シクロプロピル;シクロブチル;オキセタニル;および-C(O)OCH 3 からなる群より選択される1つの置換基により置換されている、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目24)
Aが、オキサジアゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群より選択される1つの置換基により置換されている、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目25)
Aが、イソオキサゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル、エチルおよびジフルオロメチルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目26)
Aが、イソオキサゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル、エチルおよびジフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基により置換されている、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目27)
Aが、
からなる群より選択され、式中、各R 13 は、H、置換または無置換C 1 ~C 6 アルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび-C(O)OR a からなる群より独立して選択され、R a は、HまたはC 1 ~C 6 アルキルである、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目28)
各R 13 が、H、-C(O)OCH 3 、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびオキセタニルからなる群より独立して選択され、
R 13 の各メチル、エチルおよびイソプロピルが、独立して、無置換であるか、または-OCH 3 、-OHおよび-OC(O)CH 3 からなる群より独立して選択されるさらに1つの置換基により置換されている、
項目27に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目29)
Bが、H、C 1 ~C 6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、Bの前記C 1 ~C 6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが、無置換であるか、または1つもしくは複数のR 11 置換基により置換されており、
各R 11 が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、C 1 ~C 6 アルキル、ハロ、フルオロアルキル、-OR b 、-C(O)R c 、-C(O)OR d 、オキソおよび-NR e R f からなる群より独立して選択され、R 11 の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが、無置換であるか、またはC 1 ~C 6 アルキル、-C(O)R n 、-C(O)OR p および-C(O)NR q R r からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
各R b 、R c 、R d 、R e 、R f 、R n 、R p 、R q およびR r が、独立して、HまたはC 1 ~C 6 アルキルである、
項目1から28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目30)
Bが、C 1 ~C 4 アルキル、C 3 ~C 5 シクロアルキル、6~10員のアリール、少なくとも1個の環NまたはO原子を含む4~6員のヘテロシクロアルキル、少なくとも1個の環N原子を含む5員または6員の単環式ヘテロアリール、および少なくとも1個の環N原子を含む8員または9員の二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、これらがそれぞれ、置換されているかまたは無置換である、項目1から28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目31)
Bが、C 1 ~C 4 アルキル、C 3 ~C 5 シクロアルキル、6~10員のアリール、少なくとも1個の環NもしくはO原子を含む4~6員のヘテロシクロアルキル、少なくとも1個の環N原子を含む5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール、または少なくとも1個の環N原子を含む8員もしくは9員の二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、これらがそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR 11 置換基により置換されており、
各R 11 が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、C 1 ~C 6 アルキル、ハロ、フルオロアルキル、-OR b 、-C(O)R c 、-C(O)OR d 、オキソおよび-NR e R f からなる群より独立して選択され、R 11 の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが、無置換であるか、またはC 1 ~C 6 アルキル、-C(O)R n 、-C(O)OR p および-C(O)NR q R r からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、R 11 の各C 1 ~C 6 アルキルが、無置換であるか、または-OR b により置換されており、
各R b 、R c 、R d 、R e 、R f 、R n 、R p 、R q およびR r が、独立して、HまたはC 1 ~C 6 アルキルである、
項目1から28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目32)
Bが、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、インダニル、ピロロピラゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され、これらがそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR 11 置換基により置換されており、
各R 11 が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、C 1 ~C 6 アルキル、ハロ、フルオロアルキル、-OR b 、-C(O)R c 、-C(O)OR d 、オキソおよび-NR e R f からなる群より独立して選択され、R 11 の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが、無置換であるか、またはC 1 ~C 6 アルキル、-C(O)R n 、-C(O)OR p および-C(O)NR q R r からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、R 11 の各C 1 ~C 6 アルキルが、無置換であるか、または-OR b により置換されており、
各R b 、R c 、R d 、R e 、R f 、R n 、R p 、R q およびR r が、独立して、HまたはC 1 ~C 6 アルキルである、
項目1から28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目33)
各R 11 が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、-C(O)CH 3 、-C(O)OtBu、-OCH 3 、-OH、-NH 2 、-Cl、オキセタニル、オキサジアゾリルおよびアゼチジニルからなる群より独立して選択され、R 11 の各オキサジアゾリルおよびアゼチジニルが、無置換であるか、またはエチル、-C(O)CH 3 、-C(O)OtBu、-C(O)OCH 3 、-C(O)NHCH 3 、-C(O)NH 2 および-OCH 3 からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、R 11 の各メチル、エチルおよびイソプロピルが、無置換であるか、または-OHにより置換されている、
項目1から32のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目34)
Bが、メチル、ピラゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルであり、これらがそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR 11 置換基により置換されており、
各R 11 が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、1つまたは2つのR 12 置換基により置換されているC 1 ~C 6 アルキル、シクロアルキル、1つまたは2つのR 12 置換基により置換されているシクロアルキル、フルオロアルキル、-OR b 、-C(O)R c 、-C(O)OR d 、オキソおよび-NR e R f からなる群より独立して選択され、
各R 12 が、ハロ、-OR b 、-C(O)R g 、-C(O)OR h および-C(O)NR i R j からなる群より独立して選択され、
各R b 、R c 、R d 、R e 、およびR f 、R g 、R h 、R i 、およびR j が、独立して、HまたはC 1 ~C 6 アルキルである、
項目1から28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目35)
Bが、ピラゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルであり、これらがそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR 11 置換基により置換されており、
各R 11 が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、1つまたは2つのR 12 置換基により置換されているC 1 ~C 6 アルキル、シクロアルキル、1つまたは2つのR 12 置換基により置換されているシクロアルキル、フルオロアルキル、-OR b 、オキソおよび-NR e R f からなる群より独立して選択され、
各R 12 が、ハロ、-OR b および-C(O)NR i R j からなる群より独立して選択され、
各R b 、R e 、R f 、R i およびR j が、独立して、HまたはC 1 ~C 6 アルキルである、
項目1から28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目36)
R b が、Hである、項目35に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目37)
Bが、
からなる群より選択され、これらがそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR 11 置換基により置換されており、
各R 11 が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、1つまたは2つのR 12 置換基により置換されているC 1 ~C 6 アルキル、シクロアルキル、1つまたは2つのR 12 置換基により置換されているシクロアルキル、フルオロアルキル、-OR b 、-C(O)R c 、-C(O)OR d 、オキソおよび-NR e R f からなる群より独立して選択され、
各R 12 が、ハロ、-OR b 、-C(O)R g 、-C(O)OR h および-C(O)NR i R j からなる群より独立して選択され、
各R b 、R c 、R d 、R e 、およびR f 、R g 、R h 、R i およびR j が、独立して、HまたはC 1 ~C 6 アルキルである、
項目1から28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目38)
Bが、
からなる群より選択され、
各R 14 が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、1つまたは2つのR 12 置換基により置換されているシクロアルキル、アリール、C 1 ~C 6 アルキル、1つまたは2つのR 12 置換基により置換されているC 1 ~C 6 アルキル、ハロ、フルオロアルキル、-OR b 、-C(O)R c 、-C(O)OR d 、オキソおよび-NR e R f からなる群より独立して選択され、R 14 の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが、無置換であるか、またはC 1 ~C 6 アルキル、-C(O)R n 、-C(O)OR p および-C(O)NR q R r からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
各R 12 が、ハロ、-OR b 、-C(O)R g 、-C(O)OR h および-C(O)NR i R j からなる群より独立して選択され、
各R b 、R c 、R d 、R e 、R f 、R g 、R h 、R i およびR j 、R n 、R p 、R q およびR r が、独立して、HまたはC 1 ~C 6 アルキルである、
項目1から28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目39)
表1の化合物からなる群より選択される化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
(項目40)
項目1から39のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目41)
心臓疾患の処置を必要とする被験体における心臓疾患を処置する方法であって、前記被験体に、項目1から39のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目40に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目42)
前記心臓疾患が、肥大性心筋症(HCM)である、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記HCMが、閉塞性もしくは非閉塞性であるか、または筋節変異および/もしくは非筋節変異に関連する、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記心臓疾患が、駆出率が保たれた心不全(HFpEF)である、項目41に記載の方法。
(項目45)
前記心臓疾患が、拡張機能障害、原発性または続発性拘束型心筋症、心筋梗塞および狭心症、左心室流出路閉塞、高血圧性心臓疾患、先天性心臓疾患、心虚血、冠状動脈性心臓疾患、糖尿病性心臓疾患、うっ血性心不全、右心不全、心腎症候群、ならびに浸潤性心筋症からなる群より選択される、項目41に記載の方法。
(項目46)
前記心臓疾患が、心臓老化、加齢による拡張機能障害、左心室肥大および求心性左心室リモデリングからなる群より選択される1つもしくは複数の状態である、またはこれらに関連する、項目41に記載の方法。
(項目47)
HCMに関連する疾患または状態の処置を必要とする被験体におけるHCMに関連する疾患または状態を処置する方法であって、前記被験体に、項目1から39のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目40に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目48)
前記疾患または状態が、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症およびヌーナン症候群からなる群より選択される、項目47に記載の方法。
(項目49)
続発性左心室壁肥厚に関連する疾患または状態の処置を必要とする被験体における続発性左心室壁肥厚に関連する疾患または状態を処置する方法であって、前記被験体に、項目1から39のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目40に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目50)
前記疾患または状態が、高血圧症、心臓弁膜症(大動脈弁狭窄症、僧帽弁逆流)、代謝症候群(糖尿病、肥満)、末期腎疾患、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリートライヒ運動失調、ダノン病、ヌーナン症候群およびポンペ病からなる群より選択される、項目49に記載の方法。
(項目51)
小さな左心室内腔および内腔閉塞、ハイパーダイナミック左心室収縮、心筋虚血症または心筋線維症に関連する疾患または状態の処置を必要とする被験体における前記疾患または状態を処置する方法であって、前記被験体に、項目1から39のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目40に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目52)
筋ジストロフィーおよび糖原病から選択される疾患または状態の処置を必要とする被験体における前記疾患または状態を処置する方法であって、前記被験体に、項目1から39のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目40に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目53)
心筋節を阻害する方法であって、前記心筋節を項目1から39のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目40に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む、方法。
本明細書において使用する場合、以下の語および語句は、それらが使用される文脈が他を示す範囲を除いて、以下に記載される通りの意味を有することが一般に意図されている。
化合物およびその塩(薬学的に許容される塩など)は、簡潔な概要中および添付の特許請求の範囲中を含めて、本明細書に詳述されている。本明細書において記載されている化合物のラセミ混合物、塩および溶媒和物を含めた、幾何異性体(シス/トランス)、E/Z異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび任意の比のそれらの混合物を含む、ありとあらゆる立体異性体を含む本明細書において記載されているすべての化合物の使用、ならびにこのような化合物を作製する方法も提供されている。本明細書に記載されている任意の化合物も、薬物と称されることがある。
G1は、-CR4R5-または-O-であり、
G2は、結合または-CR6R7-であり、
G3は、-CR8-または-N-であり、
R1、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、
R2は、H、C2~C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、
Zは、結合、C1~C6アルキル、-O-、-N(R9)-、-RxO-、-ORy-および-RzS-からなる群より選択され、
R9は、H、C1~C6アルキルまたはシクロアルキルであり、
Aは、置換C2アルキニル、無置換C2アルキニル、置換フェニル、無置換フェニル、および少なくとも1個の環N原子を含む5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、前記5員または6員のヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR10置換基により置換されており、
各R10は、置換または無置換C1~C6アルキル、置換または無置換C2~C6アルケニル、置換または無置換C2~C6アルキニル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび-C(O)ORaからなる群より独立して選択され、
Bは、H、C1~C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、Bの前記C1~C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、
各R11は、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換アリール、無置換C1~C6アルキル、1つまたは複数のR12置換基により置換されているC1~C6アルキル、置換または無置換C2~C6アルケニル、置換または無置換C2~C6アルキニル、ハロ、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORd、オキソおよび-NReRfからなる群より独立して選択され、
各R12は、ハロ、-ORb、-C(O)Rg、-C(O)ORhおよび-C(O)NRiRjからなる群より独立して選択され、
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、RiおよびRjは、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり、
Rx、RyおよびRzは、それぞれC1~C6アルキルであり、
ここでAが、無置換フェニルまたは5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾリルである場合、-Z-B部分は、-OC(CH3)3でも1-エチル-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オンイルでもない、
化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本明細書に開示および/または記載されている化合物、ならびに1種または複数の追加の医療剤、医薬剤、アジュバント、担体、賦形剤などを含む、医薬組成物などの組成物も提供される。好適な医療剤および医薬剤は、本明細書に記載されているものを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤またはアジュバント、および本明細書に記載されている少なくとも1種の化学的実体を含む。薬学的に許容される賦形剤の例には、以下に限定されないが、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロースおよび炭酸マグネシウムが含まれる。一部の実施形態では、1つまたは複数の本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物などの組成物が提供される。
本明細書における化合物および医薬組成物は、個体または被験体における疾患または状態を処置または予防するために使用することができる。
本明細書に開示および/または記載されている化合物および組成物は、治療有効投薬量で、例えば疾患状態の処置を提供するのに十分な投薬量で投与される。ヒト投薬量レベルは、本明細書に記載されている化学的実体に関して、未だ最適化されていないが、一般に1日用量は、体重1kgあたり約0.01~100mg、一部の実施形態では、体重1kgあたり約0.05~10.0mg、一部の実施形態では、体重1kgあたり約0.10~1.4mgの範囲である。したがって、一部の実施形態では、70kgの人への投与の場合、投薬量範囲は、1日あたり約0.7~7000mg、一部の実施形態では、1日あたり約3.5~700.0mg、および一部の実施形態では、1日あたり約7~100.0mgになると思われる。投与される化学的実体の量は、例えば、処置されている被験体および疾患状態、苦痛の重症度、投与様式およびスケジュール、ならびに処方医師の判断に依存する。例えば、経口投与のための例示的な投薬量範囲は、1日あたり約5mg~約500mgであり、例示的な静脈内投与の投薬量は、1日あたり約5mg~約500mgであり、それぞれ、化合物の薬物動態に依存する。
本明細書において提供されている化合物または医薬組成物のいずれかを含有する製造物品およびキットも提供される。製造物品は、ラベルを有する容器を含んでもよい。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアルおよび試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、本明細書において提供される医薬組成物を保持することができる。容器のラベルは、医薬組成物が、本明細書に記載されている状態を予防する、処置する、または抑制するために使用されることを表示することができ、in vivoとin vitroでのいずれかの使用に関する指示も表示することができる。
一態様では、本明細書に記載されている化合物または組成物、および使用についての指示を含有するキットが本明細書において提供される。キットは、それを必要とする個体または被験体における、心臓疾患の処置における使用についての指示を含有してもよい。キットは、任意の材料、またはバイアル、シリンジもしくはIVバッグなどの化合物もしくは組成物の投与に使用され得る器具をさらに含有してもよい。キットはまた、滅菌パッケージングを含有してもよい。
本明細書において記載および/または開示されている化合物および組成物は、単独で、または上記の障害、疾患もしくは状態の処置に有用な他の治療および/もしくは治療剤と組み合わせて投与されてもよい。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)および(Ik)の化合物は、以下のそれらの一般調製およびそれに続く具体例に関する例示的な合成スキームの参照によって、ここから説明する。当業者は、本明細書における様々な化合物を得るため、最終的に所望の置換基が、所望の生成物を得るのに、適宜、保護によりまたは保護なしに、反応スキームを通じて保有されるよう、出発材料が好適に選択され得ることを認識する。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを通して保有され、適宜、所望の置換基により置き換えられてもよい好適な基を用いることが必要または望ましいことがある。さらに、当業者は、保護基を使用して、反応条件からある特定の官能基(アミノ、カルボキシまたは側鎖基)を保護することができること、およびこのような基は、適切な場合、標準条件下で除去されることを認識する。別段の指定がない限り、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)および(Ik)に関して、変数は上で定義されている通りである。
(実施例1)
化合物17の合成
1.中間体1-2の合成:
2.中間体1-3の合成:
3.中間体1-4の合成:
4.中間体1-5の合成:
5.中間体1-6の合成:
6.中間体1-7の合成:
7.中間体1-8の合成:
8.中間体1-9の合成:
9.中間体1-10の合成:
10.化合物17の合成:
(実施例3)
化合物94の合成
(実施例4)
化合物62の合成
1.中間体4-2の合成:
2.化合物62の合成:
2.中間体5-3の合成:
3.中間体5-4の合成:
4.中間体5-5の合成:
5.中間体5-6の合成:
6.化合物100の合成:
2.化合物107の合成:
(実施例7)
化合物108の合成
1.中間体7-2の合成:
2.中間体7-3の合成:
3.中間体7-4の合成:
4.化合物108の合成:
(実施例8)
化合物122の合成
1.中間体8-2の合成:
2.中間体8-3の合成:
3.中間体8-4の合成:
4.中間体8-5の合成:
5.化合物122の合成:
2.中間体9-3の合成:
3.中間体9-4の合成:
4.中間体9-5の合成:
5.化合物124の合成:
(実施例10)
化合物139の合成
1.中間体10-2の合成:
2.中間体10-3の合成:
3.中間体10-4の合成:
4.中間体10-5の合成:
5.中間体10-6の合成:
6.中間体10-7の合成:
7.化合物139の合成:
2.中間体11-3の合成:
3.化合物141の合成:
2.中間体12-3の合成:
3.化合物142の合成:
(実施例13)
化合物143の合成
1.中間体13-2の合成:
2.中間体13-3の合成:
3.化合物143の合成:
(実施例14)
化合物183の合成:
(実施例15)
化合物184の合成
1.中間体15-2の合成:
2.中間体15-3の合成:
3.化合物184の合成:
(実施例16)
化合物196の合成
1.中間体16-2の合成:
2.中間体16-3の合成:
3.中間体16-4の合成:
4.中間体16-5の合成:
5.中間体16-6の合成:
6.中間体16-7の合成:
7.中間体16-8の合成:
8.中間体16-9の合成:
9.中間体16-10の合成:
10.中間体16-11の合成:
11.中間体16-12の合成:
12.化合物196の合成:
2.中間体17-3の合成:
3.中間体17-4の合成:
4.中間体17-5の合成:
5.化合物217の合成
2.中間体18-3の合成:
3.中間体18-4の合成:
4.中間体18-5の合成:
5.中間体18-6の合成:
6.中間体18-7の合成:
7.中間体18-8の合成:
8.中間体18-9の合成:
9.中間体18-10の合成:
10.化合物222の合成:
2.中間体19-3の合成:
3.中間体19-4の合成:
4.化合物228の合成:
(実施例20)
化合物236の合成
1.中間体20-2の合成:
2.中間体20-3の合成:
3.中間体20-4の合成:
4.化合物236の合成:
(実施例21)
化合物238の合成
1.中間体21-2の合成:
2.中間体21-3の合成:
3.化合物238の合成:
(実施例22)
化合物253の合成
1.中間体22-2の合成:
2.中間体22-3の合成:
3.中間体22-4の合成:
4.中間体22-5の合成:
5.中間体22-6の合成:
6.化合物253の合成:
1H-NMR: (300MHz,CD3OD, ppm): δ 7.76-7.63 (m, 2H), 7.49-7.34 (m, 2H), 6.81 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.64 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J=1.1 Hz, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.91-2.77 (m, 2H), 2.71-2.54 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H).
2.中間体23-3の合成:
3.中間体23-4の合成:
4.中間体23-5の合成:
5.化合物261の合成:
2.化合物372の合成:
2.化合物383の合成:
2.中間体28-3の合成:
3.中間体28-4の合成:
4.中間体28-5の合成:
5.中間体28-6の合成:
6.化合物423の合成:
(実施例30)
化合物433の合成
1.中間体30-2の合成:
2.中間体30-3の合成:
3.中間体30-4の合成:
4.中間体30-5の合成:
5.中間体30-6の合成:
6.化合物433の合成:
(実施例31)
化合物474の合成
1.中間体31-2の合成:
2.中間体31-3の合成:
3.化合物474の合成:
2.化合物474の合成:
2.中間体32-3の合成:
3.中間体32-4の合成:
4.中間体32-5の合成:
5.中間体32-6の合成:
6.中間体32-7の合成:
7.中間体32-8の合成:
8.中間体32-9の合成:
9.化合物495の合成:
(実施例33)
化合物517の合成
1.中間体33-2の合成:
2.中間体33-3の合成:
3.中間体33-4の合成:
4.中間体33-5の合成:
5.中間体33-6の合成:
6.中間体33-7の合成:
7.化合物517の合成:
2.中間体34-3の合成:
3.中間体34-4の合成:
4.中間体34-5の合成:
5.中間体34-6の合成:
6.中間体34-7の合成:
7.中間体34-8の合成:
8.化合物538の合成:
(実施例35)
化合物542の合成
(実施例36)
化合物541の合成
(実施例37)
中間体I
1.中間体37-2の合成:
2.中間体37-3の合成:
3.中間体37-4の合成:
4.中間体Iの合成:
(実施例38)
中間体II
1.中間体38-2の合成:
2.中間体38-3の合成:
3.中間体38-4の合成:
4.中間体38-5の合成:
5.中間体38-6の合成:
6.中間体38-7の合成:
7.中間体38-8の合成:
8.中間体IIの合成:
(実施例39)
中間体III
1.中間体39-2の合成:
2.中間体39-3の合成:
3.中間体39-4の合成:
4.中間体39-5の合成:
5.中間体39-6の合成:
6.中間体IIIの合成:
(実施例40)
中間体IV
1.中間体40-2の合成:
2.中間体40-3の合成:
3.中間体40-4の合成:
4.中間体40-5の合成:
5.中間体40-6の合成:
6.中間体IVの合成:
(実施例41)
中間体V
(実施例41)
中間体VI
(実施例42)
化合物295の合成
2.中間体44-4の合成:
3.化合物551の合成:
2.中間体45-3の合成:
3.中間体45-4の合成:
4.中間体45-5の合成:
5.中間体45-6の合成:
6.中間体45-7の合成:
7.中間体45-8の合成:
8.中間体45-9の合成:
9.中間体45-10の合成:
10.中間体45-11の合成:
11.中間体45-12の合成:
12.化合物609の合成:
2.中間体46-3の合成:
3.化合物744の合成:
筋原線維アッセイ
天然の筋節に関連した完全長心筋ミオシンのATPアーゼ活性に対する化合物の効果を評価するため、除膜筋原線維アッセイを行った。triton X-100などの界面活性剤の存在下で、ウシの心臓の左心室組織をホモジナイズすることによりウシ心筋原線維を得た。このような処理により、膜および可溶性細胞質タンパク質の大部分が除去されるが、心筋節アクトミオシン装置は無傷のままである。筋原線維の調製物は、Ca2+により調節される形でATPを加水分解する能力を保持している。化合物の存在下および非存在下でのこのような筋原線維調製物のATPアーゼ活性を、最大比率(すなわち、25%、75%)の規定割合まで活性化するCa2+濃度でアッセイした。ピルビン酸キナーゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼ(PK/LDH)共役酵素系を使用し、低分子作用物質を、ウシ心筋原線維の定常状態のATPアーゼ活性を阻害する能力について評価した。このアッセイは、NADHを酸化することによりミオシンが生成するADPをATPに再生し、340nmにおける吸光度変化を生じる。低分子作用物質を試験する前に、ウシ心筋原線維のカルシウム応答性に関して評価し、筋原線維系の50%(pCa50)または75%(pCa75)活性化のいずれかを達成するカルシウム濃度を、低分子作用物質の阻害活性を評価するための最終条件として選択した。酵素活性はすべて、12mMのPIPES(ピペラジン-N,N’-ビス(2-エタンスルホン酸))、2mMの塩化マグネシウム(pH6.8)(PM12緩衝液)を含有する緩衝溶液中で測定した。最終アッセイ条件は、1mg/mLのウシ心筋原線維、4U/mLのピルビン酸キナーゼ、6U/mLの乳酸デヒドロゲナーゼ、50μMのATP、0.1mg/mLのBSA(ウシ血清アルブミン)、10ppmの消泡剤、1mMのDTT、0.5mMのNADH、1.5mMのPEP、0.6mMのEGTA、および筋原線維ATPアーゼ活性の50%または75%活性化のいずれかを達成するのに十分な量のCaCl2であった。試験した化合物に関する結果を、表Aに提供する。試験した化合物は、本明細書に記載されている合成手順に従って調製した。
筋細胞アッセイ
(i)成体ラットの心室筋細胞の調製
成体雄Sprague-Dawleyラットに麻酔をかけ、心臓を素早く切除して、すすぎ、上行大動脈にカニューレを挿入した。60cm H2Oの潅流圧で、連続的な逆行潅流を心臓に開始した。心臓に、まず、以下の組成:113mMのNaCl、4.7mMのKCl、0.6mMのKH2PO4、0.6mMのNa2HPO4、1.2mMのMgSO4、12mMのNaHCO3、10mMのKHCO3、30mMのタウリン、5.5mMのグルコースおよび10mMのHepes(すべてSigma)の、公称ではCa2+を含まない改変クレブス溶液を潅流した。この培地を再循環せず、95%O2/5%CO2混合物を絶えず、通気させる。約3分後、心臓にコラゲナーゼ(Worthington)および12.5μMの最終カルシウム濃度を補給した改変クレブス緩衝液を潅流した。心臓の外観が白くなり、柔らかく見えるようになった後、心臓をカニューレから取り外した。心房および血管を除去し、鉗子を用いて、心室をより小さな片へとやさしく切開した。ピペットによるすりつぶしを繰り返すことによって、組織をホモジナイズし、コラゲナーゼ反応を10%仔ウシ血清(BCS)により停止させ、沈殿、ならびに5%BCSおよび12.5uM CaCl2を含有する潅流用緩衝液中で再懸濁させた。CaCl2溶液の、1.2mMの最終濃度への段階的添加によって、筋細胞をカルシウム耐性にした。次いで、細胞を洗浄し、タイロード緩衝液(137mMのNaCl、3.7mMのKCl、0.5mMのMgCl、11mMのグルコース、4mMのHepesおよび1.2mMのCaCl2、pH7.4)に再懸濁させた。細胞は、実験を開始する前に、37℃で60分間維持し、単離して5時間以内に使用した。細胞が、標準品(基底値の>150%)およびイソプロテレノール(ISO;基底値の>250%)処理に対する収縮性応答を示すことによりQC判断基準にまず合格した場合のみ、細胞の調製物を使用した。さらに、その基底収縮性が3~8%の間である細胞だけを、化合物を用いるその後の実験に使用した。
タイロード緩衝液中の筋細胞の一定分量を、加熱プラットフォームを備えた潅流用チャンバー(シリーズ20 RC-27NE;Warner Instruments)に入れた。筋細胞を付着させ、チャンバーを37℃に加熱し、細胞に37℃のタイロード緩衝液を潅流した。筋細胞は、白金電極を用いて、1Hzで電場刺激した(閾値を20%超える)。鮮明な横紋を有し、ペーシング前に静止状態であった細胞だけを収縮性実験に使用した。基底収縮性を決定するため、筋細胞を、40倍の対物レンズを介して画像化した。可変フレーム率(60~240Hz)の電荷結合素子カメラを使用して、画像をデジタル化し、240Hzのサンプリング速度でコンピュータ画面(IonOptix Milton、MA)に表示した。細胞収縮が経時的に安定したら、試験化合物(0.01~15μM)を5分間、筋細胞のチャンバーに潅流させた。次いで、エッジ検出を使用して、筋細胞の収縮性、ならびに収縮および弛緩速度を記録した。
化合物あたり、2つまたはそれより多い異なる筋細胞調製物に由来する、5つまたはそれより多い個々の筋細胞を試験した。各細胞に関して、基底時(化合物注入の1分前と定義)および化合物添加後(化合物の潅流を開始して5分後と定義)の20またはそれより多い収縮性トランジェント(contractility transient)を平均し、比較した。これらの平均トランジェントを、IonWizardソフトウェア(IonOptix)を使用して解析して、拡張期長さおよび短縮率の変化を決定した。短縮率は、((休止時長さ-ピーク収縮時の長さ)÷休止時長さ)の通り算出した。ベースラインからの短縮率の%変化は、((投薬後短縮率/基底短縮率)*100)の通り算出した。ベースラインからの短縮率の%低下は、(100-ベースラインからの短縮率の%変化)の通り算出した。最大収縮および弛緩速度(um/秒)も決定した。個々の細胞からの結果を平均し、SEMを算出した。
ラットの心臓の収縮性における急性薬力学的効果の心エコー検査評価
HCMのマウスモデルの縦断的心エコー検査評価
心肥大のラットモデルにおける線維症の軽減
Claims (61)
- 式(I):
G1は、-CR4R5-または-O-であり、
G2は、結合であり、
G3は、-CR8-または-N-であり、
R1、R3、R4、R5、およびR8は、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、
R2は、H、C2~C6アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、
Zは、結合、C1~C6アルキレン、-O-、-N(R9)-、-RxO-、-ORy-および-RzS-からなる群より選択され、
R9は、H、C1~C6アルキルまたはシクロアルキルであり、
Aは、置換C2アルキニル、無置換C2アルキニル、フェニル、および少なくとも1個の環N原子を含む5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、Aの前記フェニルあるいは5員または6員のヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR10置換基により置換されており、
各R10は、置換または無置換C1~C6アルキル、置換または無置換C2~C6アルケニル、置換または無置換C2~C6アルキニル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび-C(O)ORaからなる群より独立して選択され、
Bは、H、C1~C6アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、Bの前記C1~C6アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、
各R11は、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換アリール、無置換C1~C6アルキル、1つまたは複数のR12置換基により置換されているC1~C6アルキル、置換または無置換C2~C6アルケニル、置換または無置換C2~C6アルキニル、ハロ、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORd、オキソおよび-NReRfからなる群より独立して選択され、
各R12は、ハロ、-ORb、-C(O)Rg、-C(O)ORhおよび-C(O)NRiRjからなる群より独立して選択され、
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、RiおよびRjは、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり、
Rx、RyおよびRzは、それぞれC1~C6アルキレンであり、
ここでAが、無置換フェニルまたは5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾリルである場合、-Z-B部分は、-OC(CH3)3でも1-エチル-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オンイルでもない、
化合物または薬学的に許容されるその塩。 - G 1 は、-CR 4 R 5 であり、
G 2 は、結合であり、
G 3 は、-CR 8 であり、
R 1 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 8 は、それぞれ独立して、H、C 1 ~C 6 アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、
R 2 は、H、C 2 ~C 6 アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、
Zは、結合であり、
Aは、少なくとも1個の環N原子を含む5員または6員のヘテロアリールであり、ここで、前記5員または6員のヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR 10 置換基により置換されており、
各R 10 は、置換または無置換C 1 ~C 6 アルキル、置換または無置換C 2 ~C 6 アルケニル、置換または無置換C 2 ~C 6 アルキニル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび-C(O)OR a からなる群より独立して選択され、
Bは、ヘテロアリールであり、Bの前記ヘテロアリールは、無置換であるか、または1つもしくは複数のR 11 置換基により置換されており、
各R 11 は、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換アリール、無置換C 1 ~C 6 アルキル、1つまたは複数のR 12 置換基により置換されているC 1 ~C 6 アルキル、置換または無置換C 2 ~C 6 アルケニル、置換または無置換C 2 ~C 6 アルキニル、ハロ、-OR b 、-C(O)R c 、-C(O)OR d 、オキソおよび-NR e R f からなる群より独立して選択され、
各R 12 は、ハロ、-OR b 、-C(O)R g 、-C(O)OR h および-C(O)NR i R j からなる群より独立して選択され、そして
各R a 、R b 、R c 、R d 、R e 、R f 、R g 、R h 、R i およびR j は、独立して、HまたはC 1 ~C 6 アルキルである、
請求項1もしくは請求項2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - G 1 は、-CR 4 R 5 -であり、
G 2 は、結合であり、
G 3 は、-CR 8 -であり、
R 1 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 8 は、それぞれ、Hであり、
R 2 は、Hであり、
Zは、結合であり、
Aは、(i)メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群より選択される1つの置換基により置換されているオキサジアゾリル、または(ii)メチルおよびエチルからなる群より選択される1つの置換基により置換されているイソオキサゾリルであり、そして
Bは、ピラゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択され、これらがそれぞれ、1つもしくは複数のメチル置換基により置換されている、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1、R2、R3、R4、R5、およびR8が、それぞれHである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- G1が、-CR4R5-である、請求項1、2または5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- G1が、-CH2-である、請求項1から3、5または6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- G1が、-O-である、請求項1、2または5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- G3が、-CR8-である、請求項1、2または5から8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- G3が、-CH-である、請求項1から3または5から9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- G3が、-N-である、請求項1、2または5から8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1、R2およびR3が、それぞれ、Hである、請求項1から3または6から11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Zが、結合である、請求項1、2または5から12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Zが、-O-である、請求項1、2または5から12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Zが、-N(R9)-である、請求項1、2または5から12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Aが、フェニル、および少なくとも1個の環N原子を含む5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、Aの前記フェニルあるいは5員または6員のヘテロアリールが、無置換であるか、または1つもしくは複数のR10置換基により置換されている、請求項1、2または5から15のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Aが、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群より選択され、これらがそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR10置換基により置換されている、請求項1、2または5から16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Aが、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、これらがそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR10置換基により置換されている、請求項1から3または5から17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R10の各C1~C6アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、独立して、無置換であるか、または-ORkおよび-OC(O)Rmからなる群より独立して選択されるさらに1つの置換基により置換されており、RkおよびRmが、それぞれ独立して、HまたはC1~C6アルキルである、請求項1から3または5から19のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 各R10が、-C(O)OCH3、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびオキセタニルからなる群より独立して選択され、
R10の各メチル、エチルおよびイソプロピルが、独立して、無置換であるか、または-OCH3、-OHおよび-OC(O)CH3からなる群より独立して選択されるさらに1つの置換基により置換されている、
請求項1から3または5から19のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Aが、オキサジアゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル;-OCH3、-OHもしくは-OC(O)CH3により置換されているメチル;エチル;-OCH3、-OHもしくは-OC(O)CH3により置換されているエチル;イソプロピル;-OCH3、-OHもしくは-OC(O)CH3により置換されているイソプロピル;ジフルオロメチル;シクロプロピル;シクロブチル;オキセタニル;および-C(O)OCH3からなる群より選択される1つの置換基により置換されている、請求項1から3または5から16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Aが、オキサジアゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群より選択される1つの置換基により置換されている、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Aが、イソオキサゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル、エチルおよびジフルオロメチルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている、請求項1から3または5から16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Aが、イソオキサゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル、エチルおよびジフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基により置換されている、請求項1から3または5から16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 各R13が、H、-C(O)OCH3、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびオキセタニルからなる群より独立して選択され、
R13の各メチル、エチルおよびイソプロピルが、独立して、無置換であるか、または-OCH3、-OHおよび-OC(O)CH3からなる群より独立して選択されるさらに1つの置換基により置換されている、
請求項26に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Bが、H、C1~C6アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、Bの前記C1~C6アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールが、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、
各R11が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、C1~C6アルキル、ハロ、C 1 ~C 6 フルオロアルキル、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORd、オキソおよび-NReRfからなる群より独立して選択され、R11の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが、無置換であるか、またはC1~C6アルキル、-C(O)Rn、-C(O)ORpおよび-C(O)NRqRrからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
各Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rn、Rp、RqおよびRrが、独立して、HまたはC1~C6アルキルである、
請求項1、2または5から27のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Bが、C1~C4アルキル、C3~C5シクロアルキル、6~10員のアリール、少なくとも1個の環N原子を含む5員または6員の単環式ヘテロアリール、および少なくとも1個の環N原子を含む8員または9員の二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、これらがそれぞれ、置換されているかまたは無置換である、請求項1、2または5から27のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Bが、C1~C4アルキル、C3~C5シクロアルキル、6~10員のアリール、少なくとも1個の環N原子を含む5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール、および少なくとも1個の環N原子を含む8員もしくは9員の二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、これらがそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、
各R11が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、C1~C6アルキル、ハロ、C 1 ~C 6 フルオロアルキル、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORd、オキソおよび-NReRfからなる群より独立して選択され、R11の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが、無置換であるか、またはC1~C6アルキル、-C(O)Rn、-C(O)ORpおよび-C(O)NRqRrからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、R11の各C1~C6アルキルが、無置換であるか、または-ORbにより置換されており、
各Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rn、Rp、RqおよびRrが、独立して、HまたはC1~C6アルキルである、
請求項1、2または5から27のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Bが、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピロロピラゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され、これらがそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、
各R11が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、C1~C6アルキル、ハロ、C 1 ~C 6 フルオロアルキル、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORd、オキソおよび-NReRfからなる群より独立して選択され、R11の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが、無置換であるか、またはC1~C6アルキル、-C(O)Rn、-C(O)ORpおよび-C(O)NRqRrからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、R11の各C1~C6アルキルが、無置換であるか、または-ORbにより置換されており、
各Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rn、Rp、RqおよびRrが、独立して、HまたはC1~C6アルキルである、
請求項1、2または5から27のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 各R11が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、-C(O)CH3、-C(O)OtBu、-OCH3、-OH、-NH2、-Cl、オキセタニル、オキサジアゾリルおよびアゼチジニルからなる群より独立して選択され、R11の各オキサジアゾリルおよびアゼチジニルが、無置換であるか、またはエチル、-C(O)CH3、-C(O)OtBu、-C(O)OCH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NH2および-OCH3からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、R11の各メチル、エチルおよびイソプロピルが、無置換であるか、または-OHにより置換されている、
請求項1から3または5から31のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Bが、メチル、ピラゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルであり、これらがそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、
各R11が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、C1~C6アルキル、1つまたは2つのR12置換基により置換されているC1~C6アルキル、シクロアルキル、1つまたは2つのR12置換基により置換されているシクロアルキル、C 1 ~C 6 フルオロアルキル、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORd、オキソおよび-NReRfからなる群より独立して選択され、
各R12が、ハロ、-ORb、-C(O)Rg、-C(O)ORhおよび-C(O)NRiRjからなる群より独立して選択され、
各Rb、Rc、Rd、Re、およびRf、Rg、Rh、Ri、およびRjが、独立して、HまたはC1~C6アルキルである、
請求項1、2または5から27のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Bが、ピラゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルであり、これらがそれぞれ、無置換であるか、または1つもしくは複数のR11置換基により置換されており、
各R11が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、C1~C6アルキル、1つまたは2つのR12置換基により置換されているC1~C6アルキル、シクロアルキル、1つまたは2つのR12置換基により置換されているシクロアルキル、C 1 ~C 6 フルオロアルキル、-ORb、オキソおよび-NReRfからなる群より独立して選択され、
各R12が、ハロ、-ORbおよび-C(O)NRiRjからなる群より独立して選択され、
各Rb、Re、Rf、RiおよびRjが、独立して、HまたはC1~C6アルキルである、
請求項1から3または5から27のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Rbが、Hである、請求項34に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Bが、
各R11が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、C1~C6アルキル、1つまたは2つのR12置換基により置換されているC1~C6アルキル、シクロアルキル、1つまたは2つのR12置換基により置換されているシクロアルキル、C 1 ~C 6 フルオロアルキル、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORd、オキソおよび-NReRfからなる群より独立して選択され、
各R12が、ハロ、-ORb、-C(O)Rg、-C(O)ORhおよび-C(O)NRiRjからなる群より独立して選択され、
各Rb、Rc、Rd、Re、およびRf、Rg、Rh、RiおよびRjが、独立して、HまたはC1~C6アルキルである、
請求項1、2または5から27のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Bが、
各R14が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、1つまたは2つのR12置換基により置換されているシクロアルキル、アリール、C1~C6アルキル、1つまたは2つのR12置換基により置換されているC1~C6アルキル、ハロ、C 1 ~C 6 フルオロアルキル、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORd、オキソおよび-NReRfからなる群より独立して選択され、R14の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが、無置換であるか、またはC1~C6アルキル、-C(O)Rn、-C(O)ORpおよび-C(O)NRqRrからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
各R12が、ハロ、-ORb、-C(O)Rg、-C(O)ORhおよび-C(O)NRiRjからなる群より独立して選択され、
各Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、RiおよびRj、Rn、Rp、RqおよびRrが、独立して、HまたはC1~C6アルキルである、
請求項1から3または5から27のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 心臓疾患の処置を必要とする被験体における心臓疾患を処置するための、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
- 前記心臓疾患が、肥大性心筋症(HCM)である、請求項47に記載の医薬組成物。
- 前記HCMが、閉塞性もしくは非閉塞性であるか、または筋節変異および/もしくは非筋節変異に関連する、請求項48に記載の医薬組成物。
- 前記心臓疾患が、駆出率が保たれた心不全(HFpEF)である、請求項47に記載の医薬組成物。
- 前記心臓疾患が、拡張機能障害、原発性または続発性拘束型心筋症、心筋梗塞および狭心症、左心室流出路閉塞、高血圧性心臓疾患、先天性心臓疾患、心虚血、冠状動脈性心臓疾患、糖尿病性心臓疾患、うっ血性心不全、右心不全、心腎症候群、ならびに浸潤性心筋症からなる群より選択される、請求項47に記載の医薬組成物。
- 前記心臓疾患が、心臓老化、加齢による拡張機能障害、左心室肥大および求心性左心室リモデリングからなる群より選択される1つもしくは複数の状態である、またはこれらに関連する、請求項47に記載の医薬組成物。
- 小さな左心室内腔、内腔閉塞、ハイパーダイナミック左心室収縮、心筋虚血症または心筋線維症に関連する疾患または状態の処置を必要とする被験体における前記疾患または状態を処置するための、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
- 心臓疾患の処置を必要とする被験体における心臓疾患を処置するための医薬組成物の製造のための、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用。
- 前記心臓疾患が、肥大性心筋症(HCM)である、請求項54に記載の使用。
- 前記HCMが、閉塞性もしくは非閉塞性であるか、または筋節変異および/もしくは非筋節変異に関連する、請求項55に記載の使用。
- 前記心臓疾患が、駆出率が保たれた心不全(HFpEF)である、請求項54に記載の使用。
- 前記心臓疾患が、拡張機能障害、原発性または続発性拘束型心筋症、心筋梗塞および狭心症、左心室流出路閉塞、高血圧性心臓疾患、先天性心臓疾患、心虚血、冠状動脈性心臓疾患、糖尿病性心臓疾患、うっ血性心不全、右心不全、心腎症候群、ならびに浸潤性心筋症からなる群より選択される、請求項54に記載の使用。
- 前記心臓疾患が、心臓老化、加齢による拡張機能障害、左心室肥大および求心性左心室リモデリングからなる群より選択される1つもしくは複数の状態である、またはこれらに関連する、請求項54に記載の使用。
- 小さな左心室内腔、内腔閉塞、ハイパーダイナミック左心室収縮、心筋虚血症または心筋線維症に関連する疾患または状態の処置を必要とする被験体における前記疾患または状態を処置するための医薬組成物の製造のための、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用。
- 心筋節を阻害する方法における使用のための、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物、または請求項46に記載の医薬組成物であって、前記方法は、前記心筋節を前記化合物と接触させるステップを含む、組成物または医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023163639A JP2023169374A (ja) | 2018-01-19 | 2023-09-26 | 心筋節阻害剤としてのジヒドロベンゾフランおよびインデンアナログ |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862619643P | 2018-01-19 | 2018-01-19 | |
US62/619,643 | 2018-01-19 | ||
US201862745724P | 2018-10-15 | 2018-10-15 | |
US62/745,724 | 2018-10-15 | ||
PCT/US2019/014344 WO2019144041A1 (en) | 2018-01-19 | 2019-01-18 | Dihydrobenzofuran and inden analogs as cardiac sarcomere inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023163639A Division JP2023169374A (ja) | 2018-01-19 | 2023-09-26 | 心筋節阻害剤としてのジヒドロベンゾフランおよびインデンアナログ |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021511331A JP2021511331A (ja) | 2021-05-06 |
JPWO2019144041A5 JPWO2019144041A5 (ja) | 2022-01-25 |
JP7401439B2 true JP7401439B2 (ja) | 2023-12-19 |
Family
ID=65324663
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020539814A Active JP7401439B2 (ja) | 2018-01-19 | 2019-01-18 | 心筋節阻害剤としてのジヒドロベンゾフランおよびインデンアナログ |
JP2023163639A Pending JP2023169374A (ja) | 2018-01-19 | 2023-09-26 | 心筋節阻害剤としてのジヒドロベンゾフランおよびインデンアナログ |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023163639A Pending JP2023169374A (ja) | 2018-01-19 | 2023-09-26 | 心筋節阻害剤としてのジヒドロベンゾフランおよびインデンアナログ |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10836755B2 (ja) |
EP (1) | EP3740481B1 (ja) |
JP (2) | JP7401439B2 (ja) |
KR (1) | KR20200112895A (ja) |
CN (3) | CN117964573A (ja) |
AU (1) | AU2019208331B2 (ja) |
BR (1) | BR112020014428A2 (ja) |
CA (1) | CA3087283A1 (ja) |
CL (2) | CL2020001871A1 (ja) |
CO (1) | CO2020009225A2 (ja) |
EC (1) | ECSP20044709A (ja) |
IL (1) | IL276094B2 (ja) |
MA (1) | MA51620A (ja) |
MX (2) | MX2020007532A (ja) |
PH (1) | PH12020551090A1 (ja) |
SG (1) | SG11202006296YA (ja) |
TW (1) | TWI835770B (ja) |
UY (1) | UY38057A (ja) |
WO (1) | WO2019144041A1 (ja) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019144041A1 (en) | 2018-01-19 | 2019-07-25 | Cytokinetics, Inc. | Dihydrobenzofuran and inden analogs as cardiac sarcomere inhibitors |
US20210276991A1 (en) * | 2018-06-26 | 2021-09-09 | Cytokinetics, Inc. | Cardiac sarcomere inhibitors |
US11964967B2 (en) * | 2018-06-26 | 2024-04-23 | Cytokinetics, Inc. | Cardiac sarcomere inhibitors |
KR20210068422A (ko) | 2018-08-31 | 2021-06-09 | 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 | 심장 근절 억제제 |
PE20220017A1 (es) * | 2019-05-03 | 2022-01-11 | Praxis Prec Medicines Inc | Inhibidores del kcnt1 y metodos de uso |
TW202116763A (zh) * | 2019-07-17 | 2021-05-01 | 美商胞質動力學公司 | (r)-n-(5-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1h-茚-1-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧醯胺之多晶型物 |
US20220265612A1 (en) * | 2019-07-17 | 2022-08-25 | Cytokinetics, Inc. | Cardiac sarcomere inhibitor oral formulations |
US20220274969A1 (en) * | 2019-07-17 | 2022-09-01 | Cytokinetics, Inc. | Polymorphs of (r)-n-(5-(5-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-2-methyl-2h-tetrazole-5-carboxamide |
CN112094253B (zh) * | 2020-09-10 | 2023-01-10 | 株式会社大熊制药 | 用于制备sglt抑制剂中间体的合成方法 |
KR20240015622A (ko) | 2021-03-04 | 2024-02-05 | 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 | 심장 근절 억제제 |
TW202320763A (zh) | 2021-07-16 | 2023-06-01 | 美商胞質動力學公司 | 治療肥厚性心肌病之方法 |
CN117813304A (zh) | 2021-08-03 | 2024-04-02 | 赛特凯恩蒂克公司 | 用于制备阿夫凯泰的方法 |
WO2023211872A1 (en) | 2022-04-26 | 2023-11-02 | MyoKardia, Inc. | Methods of administering myosin inhibitors |
US20240091203A1 (en) | 2022-07-20 | 2024-03-21 | Cytokinetics, Incorporated | Methods for treating non-obstructive hypertrophic cardiomyopathy |
WO2024031016A1 (en) | 2022-08-04 | 2024-02-08 | Cytokinetics, Incorporated | Methods for treating obstructive hypertrophic cardiomyopathy |
WO2024040190A1 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Cytokinetics, Incorporated | Indane and coumaran derivatives as fast skeletal muscle myosin inhibitors |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006515884A (ja) | 2003-01-14 | 2006-06-08 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物および方法 |
JP2007516176A (ja) | 2003-06-20 | 2007-06-21 | アムジエン・インコーポレーテツド | ピペラジン誘導体及び使用方法 |
WO2007078815A2 (en) | 2005-12-16 | 2007-07-12 | Cytokinetics, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
JP2008503467A (ja) | 2004-06-17 | 2008-02-07 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 心疾患を治療するための置換尿素誘導体 |
JP2008526761A (ja) | 2004-12-31 | 2008-07-24 | アラントス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 多環式ビス−アミドmmp阻害剤 |
WO2010033701A2 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Genzyme Corporation | Inhibitors of sphingosine kinase 1 |
JP2014511359A (ja) | 2011-01-24 | 2014-05-15 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新しいアリール−ベンゾシクロアルキルアミド誘導体 |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US633499A (en) | 1899-06-29 | 1899-09-19 | Oil Well Supply Co | Coupling for pipes, tubes, or casings. |
WO1995026325A2 (en) | 1994-03-25 | 1995-10-05 | Isotechnika Inc. | Enhancement of the efficacy of drugs by deuteration |
US6334997B1 (en) * | 1994-03-25 | 2002-01-01 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
US5919785A (en) | 1996-04-03 | 1999-07-06 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US20030158186A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-08-21 | Fady Malik | Compositions and methods for treating heart failure |
JP4969238B2 (ja) | 2003-03-27 | 2012-07-04 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物および方法 |
JP2008538572A (ja) | 2005-04-22 | 2008-10-30 | ワイス | ジヒドロベンゾフラン誘導体およびその使用 |
RU2318818C1 (ru) | 2006-04-12 | 2008-03-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" | Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты) |
SA08290245B1 (ar) | 2007-04-23 | 2012-02-12 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم |
US20090192168A1 (en) | 2008-01-04 | 2009-07-30 | Alex Muci | Compounds, Compositions and Methods |
CN102803217B (zh) | 2009-05-15 | 2015-06-17 | 诺华股份有限公司 | 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基吡啶 |
US8759380B2 (en) | 2011-04-22 | 2014-06-24 | Cytokinetics, Inc. | Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use |
JP6111268B2 (ja) | 2012-01-20 | 2017-04-05 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドActelion Pharmaceuticals Ltd | P2x7受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体 |
PL3010910T3 (pl) | 2013-06-21 | 2020-07-27 | MyoKardia, Inc. | Związki pirymidynodionu przeciwko chorobom serca |
US9199945B2 (en) | 2013-06-21 | 2015-12-01 | MyoKardia, Inc. | Cycloalkyl-substituted pyrimidinedione compounds |
US9663516B2 (en) | 2014-12-18 | 2017-05-30 | MyoKardia, Inc. | Bicyclic-pyrimidinedione compounds |
CA2974370C (en) | 2015-01-22 | 2023-10-31 | MyoKardia, Inc. | 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds useful for the treatment of cardiac disorders such as dilated cardiomyopathy (dcm) |
BR112018012390B1 (pt) | 2015-12-17 | 2023-03-14 | Syngenta Participations Ag | Derivados de oxadiazol microbiocidas |
CN108368098B (zh) | 2015-12-18 | 2022-01-28 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的噁二唑衍生物 |
CA3022432A1 (en) | 2016-04-29 | 2017-11-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Sigma receptor binders |
US11066396B2 (en) | 2016-06-23 | 2021-07-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-aryl- heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histonedeacetylase 6 (HDAC6) inhibitors |
DK3519416T3 (da) | 2016-09-27 | 2021-05-25 | Merck Sharp & Dohme | Chroman, isochroman og dihydroisobenzofuranderivater som mglur2-negative allosteriske modulatorer, sammensætninger og anvendelse deraf |
WO2018089433A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | PHENYL mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF |
WO2018156883A1 (en) | 2017-02-23 | 2018-08-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of treatment for cancer, sterol homeostasis, and neurological diseases |
JP2020529996A (ja) | 2017-08-04 | 2020-10-15 | マイオカーディア,インク | 肥大型心筋症の治療で使用するためのマバカムテン |
WO2019144041A1 (en) | 2018-01-19 | 2019-07-25 | Cytokinetics, Inc. | Dihydrobenzofuran and inden analogs as cardiac sarcomere inhibitors |
LT3762368T (lt) | 2018-03-08 | 2022-06-10 | Incyte Corporation | Aminopirazindiolio junginiai, kaip pi3k-γ inhibitoriai |
US11964967B2 (en) | 2018-06-26 | 2024-04-23 | Cytokinetics, Inc. | Cardiac sarcomere inhibitors |
US20210276991A1 (en) | 2018-06-26 | 2021-09-09 | Cytokinetics, Inc. | Cardiac sarcomere inhibitors |
KR20210068422A (ko) | 2018-08-31 | 2021-06-09 | 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 | 심장 근절 억제제 |
IL300775A (en) | 2020-08-28 | 2023-04-01 | Myokardia Inc | Treatment methods with myosin modulator |
-
2019
- 2019-01-18 WO PCT/US2019/014344 patent/WO2019144041A1/en unknown
- 2019-01-18 UY UY38057A patent/UY38057A/es unknown
- 2019-01-18 AU AU2019208331A patent/AU2019208331B2/en active Active
- 2019-01-18 CN CN202311746655.9A patent/CN117964573A/zh active Pending
- 2019-01-18 CN CN202311746636.6A patent/CN117924208A/zh active Pending
- 2019-01-18 EP EP19703917.5A patent/EP3740481B1/en active Active
- 2019-01-18 CN CN201980009128.5A patent/CN111757875B/zh active Active
- 2019-01-18 MX MX2020007532A patent/MX2020007532A/es unknown
- 2019-01-18 MA MA051620A patent/MA51620A/fr unknown
- 2019-01-18 KR KR1020207023807A patent/KR20200112895A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-01-18 SG SG11202006296YA patent/SG11202006296YA/en unknown
- 2019-01-18 BR BR112020014428-2A patent/BR112020014428A2/pt unknown
- 2019-01-18 US US16/252,483 patent/US10836755B2/en active Active
- 2019-01-18 CA CA3087283A patent/CA3087283A1/en active Pending
- 2019-01-18 JP JP2020539814A patent/JP7401439B2/ja active Active
- 2019-01-18 TW TW108101933A patent/TWI835770B/zh active
-
2020
- 2020-07-14 CL CL2020001871A patent/CL2020001871A1/es unknown
- 2020-07-14 MX MX2022014312A patent/MX2022014312A/es unknown
- 2020-07-16 PH PH12020551090A patent/PH12020551090A1/en unknown
- 2020-07-16 IL IL276094A patent/IL276094B2/en unknown
- 2020-07-27 CO CONC2020/0009225A patent/CO2020009225A2/es unknown
- 2020-07-31 EC ECSENADI202044709A patent/ECSP20044709A/es unknown
- 2020-09-04 US US17/013,472 patent/US11472796B2/en active Active
-
2022
- 2022-04-28 CL CL2022001091A patent/CL2022001091A1/es unknown
- 2022-08-31 US US17/823,910 patent/US20230119665A1/en active Pending
-
2023
- 2023-09-26 JP JP2023163639A patent/JP2023169374A/ja active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006515884A (ja) | 2003-01-14 | 2006-06-08 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物および方法 |
JP2007516176A (ja) | 2003-06-20 | 2007-06-21 | アムジエン・インコーポレーテツド | ピペラジン誘導体及び使用方法 |
JP2008503467A (ja) | 2004-06-17 | 2008-02-07 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 心疾患を治療するための置換尿素誘導体 |
JP2008526761A (ja) | 2004-12-31 | 2008-07-24 | アラントス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 多環式ビス−アミドmmp阻害剤 |
WO2007078815A2 (en) | 2005-12-16 | 2007-07-12 | Cytokinetics, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
WO2010033701A2 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Genzyme Corporation | Inhibitors of sphingosine kinase 1 |
JP2014511359A (ja) | 2011-01-24 | 2014-05-15 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新しいアリール−ベンゾシクロアルキルアミド誘導体 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Pam R Taub et al.,Perturbations in skeletal muscle sarcomere structure in patients with heart failure and Type2 diabetes: restorative effects of (-)-epicatechin-rich cocoa.,Clinical Science,2013年,125巻,383-389頁 |
Rene Martin et al.,Total Synthesis of Pentabromo- and Pentachloropseudilin, and Synthetic Analogues - Allosteric Inhibitors of Myosin ATPase,Angewandte,2009年,8042-8046頁 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7401439B2 (ja) | 心筋節阻害剤としてのジヒドロベンゾフランおよびインデンアナログ | |
EP3814343B1 (en) | Cardiac sarcomere inhibitors | |
JP7447089B2 (ja) | 心筋サルコメア阻害剤 | |
JP7438148B2 (ja) | 心臓サルコメア阻害剤 | |
CA2988147A1 (en) | 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one apj agonists for use in the treatment of cardiovascular disorders | |
TWI808305B (zh) | 作為法尼醇x受體調節劑之經取代雙環化合物 | |
CA3129533A1 (en) | Substituted bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators | |
EP3924337A1 (en) | Substituted bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators | |
EA043133B1 (ru) | Аналоги дигидробензофурана и индена в качестве ингибиторов саркомера сердца |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220117 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220117 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20221215 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230131 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230501 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230626 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230926 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231116 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231207 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7401439 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |