JP2020529996A - 肥大型心筋症の治療で使用するためのマバカムテン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は;2017年8月4日に出願された米国仮出願第62/541,591号;2017年11月10日に出願された米国仮出願第62/584,537号;2018年3月7日に出願された米国仮出願第62/639,922号、及び2018年5月15日に出願された米国仮出願第62/671,585号の優先権の利益を主張し、これらの内容はその全体が参照により本明細書に援用される。
本発明の様々な実施形態及び態様が本明細書に示され記載されているが、このような実施形態及び態様が単に例として提供されることは、当業者には明白であろう。当業者には、本発明から逸脱することなしに多数の変形形態、変化、及び置換えが想到されよう。本発明を実施する際には、本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替物が用いられ得ることを理解されたい。
一態様において、本明細書では、肥大型心筋症(HCM)を治療する方法が提供される。当該方法は、肥大型心筋症(HCM)の治療を必要とする対象に、治療有効量の、次式を有する化合物1:
I度:身体活動に制限なし。日常の身体活動では過度の息切れ、疲労、または動悸が起きない。
II度:身体活動に軽度の制限あり。安静時には症状がないが、日常の身体活動で過度の息切れ、疲労、または動悸が起きる。
III度:身体活動に著明な制限あり。安静時には症状がないが、日常の身体活動より軽度の身体活動で過度の息切れ、疲労、または動悸が起きる。
IV度:いかなる身体活動を行うにも症状が伴う。安静時にも症状が存在し得る。いかなる身体活動を試みても症状が憎悪する。
化合物1の1日用量5mgを個体に少なくとも1週間投与すること、
個体における化合物1の血漿中濃度が200ng/mLを下回るとき、当該1日用量を10mgに増やすこと、または
個体における化合物1の血漿中濃度が750ng/mLを上回るとき、当該1日用量を2.5mgに減らすこと、または
個体における化合物1の血漿中濃度が200−750ng/mLであるとき、当該1日用量を5mgにて維持すること
を含む、方法が提供される。
個体における化合物1の血漿中濃度が350ng/mLを上回るとき、当該1日用量は10mgに減らされ、
個体における化合物1の血漿中濃度が700ng/mLを上回るとき、当該1日用量は2.5mgに減らされ、
個体における化合物1の血漿中濃度が350ng/mL−700ng/mLであるとき、当該1日用量は5mgにて維持される。
個体における化合物1の血漿中濃度が200ng/mLを下回るとき、当該1日用量を15mgに増やすこと、または
個体における化合物1の血漿中濃度が750ng/mLを上回るとき、当該1日用量を5mgに減らすこと、または
個体における化合物1の血漿中濃度が200−750ng/mLであるとき、当該1日用量を10mgにて維持すること
を含む。
個体における化合物1の血漿中濃度が350ng/mLを下回るとき、当該1日用量を15mgに増やすこと、または
個体における化合物1の血漿中濃度が700ng/mLを上回るとき、当該1日用量を5mgに減らすこと、または
個体における化合物1の血漿中濃度が350−700ng/mLであるとき、当該1日用量を10mgにて維持すること
を含む。
個体における化合物1の血漿中濃度が200ng/mLを下回るとき、当該1日用量を5mgに増やすこと、または
個体における化合物1の血漿中濃度が200−750ng/mLであるとき、当該1日用量を2mgにて維持すること
を含む。
化合物1の血漿中濃度が350ng/mLを下回るとき、当該1日用量を5mgに増やすこと、または
化合物1の血漿中濃度が350−700ng/mLであるとき、当該1日用量を2mgにて維持すること
を含む。
a)2.5、5、10、及び15mgからなる群より選択される化合物1の1日用量を個体に投与すること
を含む、方法が提供される。
b−i)個体における化合物1の血漿中濃度が200ng/mLを下回るとき、当該1日用量を次に高い薬用量に増やすこと、または
b−ii)個体における化合物1の血漿中濃度が750ng/mLを上回るとき、当該1日用量を次に低い薬用量に減らすこと、または
b−iii)個体における化合物1の血漿中濃度が200−750ng/mLであるとき、化合物1の当該1日用量を維持すること
を含む。
b−i)個体における化合物1の血漿中濃度が350ng/mLを下回るとき、当該1日用量を次に高い薬用量に増やすこと、または
b−ii)個体における化合物1の血漿中濃度が700ng/mLを上回るとき、当該1日用量を次に低い薬用量に減らすこと、または
b−iii)個体における化合物1の血漿中濃度が350−700ng/mLであるとき、化合物1の当該1日用量を維持すること
を含む。
c)2−4週間ごとにステップb)を繰り返すこと
を含む。
c)2−6週間ごとにステップb)を繰り返すこと
を含む。
c)2−8週間ごとにステップb)を繰り返すこと
を含む。
c)2−12週間ごとにステップb)を繰り返すこと
を含む。
a)化合物1の1日用量2.5−15mgを少なくとも1週間投与すること、
b)個体における化合物1の血漿中濃度を測定すること、
c)個体における化合物1の当該血漿中濃度が200ng/mL未満であるとき、化合物1の1日用量を増やすこと、または
個体における化合物1の当該血漿中濃度が750ng/mLを超えるとき、化合物1の1日用量を減らすこと、または
個体における化合物1の前記血漿中濃度が200−750ng/mLであるとき、化合物1の同じ1日用量を継続すること
を含む、方法が提供される。
d)1−12週間ごとにステップa)−c)を繰り返すこと
を含む。
a)化合物1の1日用量2−15mgを少なくとも1週間投与すること、
b)前記個体における化合物1の前記血漿中濃度を測定すること、
c)個体における化合物1の当該血漿中濃度が350ng/mL未満であるとき、化合物1の1日用量を増やすこと、または
個体における化合物1の当該血漿中濃度が700ng/mLを超えるとき、化合物1の1日用量を減らすこと、または
個体における化合物1の当該血漿中濃度が350−700ng/mLであるとき、化合物1の同じ1日用量を継続すること
を含む、方法が提供される。
d)1−12週間ごとにステップa)−c)を繰り返すこと
を含む。
a)化合物1の1日用量2−15mgを当該個体に少なくとも1週間投与すること、
b)当該個体をモニターすること、
c)薬物動態及び/または薬物力学の尺度に基づいて、化合物1の1日用量を調整すること
を含む、方法が提供される。
当該個体が非侵襲的モニター技法のうちの1つ以上において臨床的改善を示さないとき、化合物1の1日用量を増やすこと、または
当該個体が非侵襲的モニター技法のうちの1つ以上において臨床的退行を示すとき、化合物1の1日用量を減らすこと、または
当該個体が非侵襲的モニター技法のうちの1つ以上において臨床的改善を示すとき、化合物1の同じ1日用量を継続すること
を含む。
個体における化合物1の当該血漿中濃度が200ng/mL未満であるとき、化合物1の1日用量を増やすこと、または
個体における化合物1の当該血漿中濃度が750ng/mLを超えるとき、化合物1の1日用量を減らすこと、または
個体における化合物1の前記血漿中濃度が200−750ng/mLであるとき、化合物1の同じ1日用量を継続すること
を含む。
個体における化合物1の当該血漿中濃度が350ng/mL未満であるとき、化合物1の1日用量を増やすこと、または
個体における化合物1の当該血漿中濃度が700ng/mLを超えるとき、化合物1の1日用量を減らすこと、または
個体における化合物1の当該血漿中濃度が350−700ng/mLであるとき、化合物1の同じ1日用量を継続すること
を含む。
d)1−12週間ごとにステップa)−c)を繰り返すこと
を含む。
d)1−12週間ごとにステップa)−c)を繰り返すこと
を含む。
a)化合物1の負荷用量を個体に3−14日間投与すること、
b)個体における化合物1の血漿中濃度を測定すること、
c)本出願に記載の血漿中濃度に基づいて化合物の1日用量を調整して、化合物1の所望の血漿中濃度を達成及び維持すること
を含む、方法が提供される。
化合物1は、対象への送達に好適な様々な組成物において調製することができる。対象への投与に好適な組成物は、典型的に、化合物1またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤とを含む。
本開示は、化合物1及びその医薬的に許容される塩における新規の医薬剤形を含む。本明細書に記載の剤形は、対象への経口投与に好適である。剤形は、経口投与に好適な任意の形態(カプセルまたは錠剤を含むがこれに限定されない)をとることができる。
本開示は、本発明の医薬組成物及び剤形を含むキットも包含する。
これまでに臨床試験3件で化合物1の安全性及び忍容性が調べられている。試験2件が完了し、試験1件が継続中である。健康な男性における二重盲検プラセボ対照単回用量漸増試験(SAD)(化合物1−002)を行った。被験者に、1mg−48mgの範囲の単回用量を投与した。臨床的に安定したHCMを有する被験者における非盲検逐次群SAD試験(化合物1−001)の実施も完了しており、単回用量最大144mgが投与された。加えて、健康な成人被験者に1日1回(QD)最大28日間、多回用量の化合物1最大25mgを投与する二重盲検プラセボ対照多回用量漸増(MAD)試験(化合物1−003)が行われている。
(2)各コホートは、化合物1またはマッチングプラセボに6:2でランダム化した。
(3)各コホートは、化合物1またはマッチングプラセボに10:2でランダム化した。
(4)25mgコホートは25日間投与した。
化合物1−002試験では、健康な男性に単回用量1mg−48mgを経口用懸濁液として投与した。全ての用量レベルにおいて、重篤な有害事象(SAE)、死亡例、または有害事象(AE)の報告に起因する試験中止例はなく、忍容性は良好であった。投与下で発現したAEの発現率は、用量に伴って増加しないように思われた。化合物1の薬物動態(PK)プロファイルは、迅速な吸収及びそれに続く分布を示し、その後に平均消失半減期がおよそ8日の長い消失相が見られた。化合物1の単回用量≧12mgは、3つの独立した心エコー尺度(左室駆出率[LVEF]、LV短縮率[LVFS]、及びLVOT速度時間積分値[VTI])による評価において、ベースラインからの検出可能なLV収縮性の低減に結びついていた。健康な被験者で試験した最高用量(48mg)では、ベースラインに対する任意時点のLVEFの平均低減率は−6%であった。本試験で試験したいずれの用量レベルにおいても、収縮期血圧(BP)または心拍数(HR)の変化は検出されなかった。
MYK−461−001試験では、HCMを有する被験者15例に単回用量最大144mgを投与した。用量144mgの投与を受けた被験者5例中1例を除けば、全ての用量レベルにおいて、死亡例、AEに起因する中止例、または用量関連の投与下で発現したAEはなく、忍容性は良好であった。この被験者1例は、ある期間の心静止及び低血圧により特徴づけられる血管迷走神経性反応として説明されるSAEを経験したが、後遺症なしで自然に回復した。因果関係の評価に関しては、化合物1を心臓イオンチャネル電流の調節、または心尖拍動の産生もしくは伝導と関連づける非臨床データまたはその他の臨床データは存在しない。化合物1は血管作動特性が立証されておらず、平滑筋ミオシンに対して生化学的に不活性である。この事象に対する他の潜在的寄与としては、メトプロロールコハク酸塩1日1回150mgによる慢性β遮断や、事象の直前、被験者が握力評価中に不注意でバルサルバ手技を実施したという観察が挙げられる。
化合物1−003試験では、4コホートの健康な成人被験者に投薬が行われており、各被験者は28日間の投薬が予定されている。化合物1は、1日1回最大25mgの多回用量で忍容性が良好であった。全てのAEの重症度は軽度または中等度であり、SAEはなかった。コホート3では、盲検的投与(化合物1 12.5mgまたはプラセボ1日1回のいずれか)を受けた被験者12例中3例において下痢及び/または腹部痙攣が認められた。これらの被験者のうち1例は、再投与時に下痢が再発したために投与中止となり、他の2例は試験薬の投与再開に成功した。治験責任医師は、これらの胃腸管系AEの重症度が軽度または中等度であり、おそらくは試験薬に関連するものであるとみなした。コホート4(化合物1 25mgまたはプラセボ)では、胃腸管系AEは報告されなかった。
(2)各コホートは、化合物1またはマッチングプラセボに6:2でランダム化した。
(3)各コホートは、化合物1またはマッチングプラセボに10:2でランダム化した。
(4)25mgコホートは25日間投与した。
下記の表5は、第1相プログラム3件を概括したものである。
主要目的:
・症候性の肥大型心筋症(HCM)及びLVOT閉塞を有する被験者における運動後の最大左室流出路(LVOT)勾配の低減に対する化合物1の12週間投与の効果を特徴づけること
副次的目的:
・症候性のHCM及びLVOT閉塞を有する被験者における、運動後の最大勾配が30mmHg未満のLVOT勾配応答を達成する被験者の割合を評価すること
・症候性のHCM及びLVOT閉塞を有する被験者における、呼吸困難症状スコア、最大酸素消費量(pVO2)、及び呼気量(VE)/二酸化炭素産生量(VCO2)スロープに対する化合物1の12週間投与の効果を評価すること
・症候性のHCM及びLVOT閉塞を有する被験者における化合物1の薬物動態(PK)を評価すること
・症候性のHCM及びLVOT閉塞を有する被験者における様々な心エコーイメージングパラメーターにより評価された、症候性のHCM及びLVOT閉塞を有する被験者における化合物1の薬物力学(PD)を評価すること
・症候性のHCM及びLVOT閉塞を有する被験者における、化合物1の安全性及び忍容性を評価すること
・症候性のHCM及びLVOT閉塞を有する被験者における、4週間休薬後の化合物1の効果の投与後反転性を評価すること
・症候性のHCM及びLVOT閉塞を有する被験者における、運動後の最大勾配が10mmHg未満のLVOT勾配応答を達成する被験者の割合を評価すること
・症候性のHCM及びLVOT閉塞を有する被験者における、ニューヨーク心臓協会(NYHA)機能分類、N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド(NT−proBNP)レベル、及びカンザスシティ心筋症質問票(KCCQ)全体サマリースコア(OSS)に対する化合物1の12週間投与の効果を評価すること
・症候性のHCM及びLVOT閉塞を有する被験者における、光学バイオセンサーを用いて評価した動脈脈波形態に対する化合物1投与の効果を評価すること
・症候性のHCM及びLVOT閉塞を有する被験者における、心モニタリング皮膚パッチを用いて評価された心拍数及び心調律に対する化合物1投与の効果を評価すること
各被験者が本試験に含められるためには、以下の基準を満たさなければならない。
1.試験手順を理解及び遵守し、試験に伴うリスクを理解し、最初の試験特有の手順の前に、連邦、現地、及び施設のガイドラインに従って書面による同意書を提供することができる。
2.スクリーニング来院時に18−70歳である男女。
3.HCM(全身的またはその他の既知の原因が存在しない肥大した非拡張性の左室)と診断され、最初の診断時の左室(LV)壁厚が15mm以上である、または13mm以上で明確なHCMの家族歴を有する。
4.施設の標準的な式を用いて計算した、スクリーニング来院時の体型指数(BMI)が18−37kg/m2(両端を含む)である。
5.スクリーニング来院時、全ての安全性臨床検査パラメーター(化学、血液学、及び尿検査)が、中央検査機関による評価において正常範囲(検査機関の基準範囲)内であるか、または正常範囲外である場合は以下の基準の両方を満たす:
・治験責任医師により、臨床的に重要でないとみなされる
・肝機能の試験結果である場合、検査機関の基準範囲上限値の1.5倍未満である。
6.スクリーニング来院時に、治験責任医師及び治験実施医療機関の心エコー検査機関による定量において、55%以上の左室駆出率(LVEF)が立証されている。
7.スクリーニング来院時に、治験責任医師及び治験実施医療機関の心エコー検査機関による定量において、安静時LVOT勾配が30mmHg以上であり運動後最大LVOT勾配が50mmHg以上である。
8.NYHA機能分類II度以上であり、治験責任医師によりLVOT閉塞に起因するものと判断される。
9.治験責任医師及び治験実施医療機関の心エコー検査機関の判断において、十分な超音波骨窓を有し、十分な経胸壁心エコー図(TTE)が可能である。
10.女性の被験者は、妊娠中または授乳中であってはならず、また、性的に活動的である場合は、スクリーニング来院から治験薬(IMP)の最終用量後3ヵ月まで、以下の許容される避妊法のうちの1つを使用しなければならない。
・二重バリア法(例えば、男性はコンドームを使用し、女性はペッサリーまたは子宮頸部キャップを使用)
・バリア及びホルモン避妊薬(例えば、男性がコンドームを使用し、女性がホルモン避妊薬を使用)
・女性が不妊手術を受けて6ヵ月経っているか、または閉経から2年経っている。永久不妊法としては、子宮摘出術、両側卵巣摘除術、両側卵管摘除術、及び/またはスクリーニングから6ヵ月以上前の両側卵管閉塞術の立証が挙げられる。
女性が閉経後とみなされるのは、全ての外因性のホルモン治療を中止してから少なくとも2年以上無月経であり、かつ卵胞刺激ホルモン(FSH)レベルが閉経後範囲内にある場合である。
11.女性のパートナー(閉経後のパートナーを含む)を有する男性被験者は、スクリーニング来院から試験薬の最終用量から3ヵ月後まで、有効性の高い避妊手段を使用することに同意しなければならない。有効性が高い避妊法としては、立証された精管切除術、性交渉の回避、二重バリア法(例えば、男性がコンドームを使用し、女性がペッサリーもしくは子宮頸部キャップを使用)、またはバリア及びホルモン避妊薬(例えば、男性がコンドームを使用し、女性がホルモン避妊薬を使用)が挙げられる。薬物が精液中に分泌されるリスクが考えられるため、現在妊娠中のパートナーを有する男性被験者(精管切除術を受けた男性を含む)は、試験期間及び試験薬の最終用量後3ヵ月間はバリア法を使用するべきである。加えて、性的パートナーを有する男性被験者は、パートナーが妊娠していないまたは妊娠する可能性がない場合であっても、精液中の化合物1がパートナーに移行することを防ぐため、試験期間及び試験薬の最終用量後3ヵ月間はコンドームを使用するべきである。
12.確立されたガイドラインに従って、呼吸困難数値評価スケール(NRS)及びKCCQに記入可能でなければならない。
以下の基準のいずれかを満たす被験者は、試験から除外される。
1.化合物1、または化合物1製剤の構成成分のいずれかに対する過感受性。
2.運動負荷試験を妨げる任意の医学的状態の存在。
3.持続性心室頻拍性不整脈の既往。
4.過去6ヵ月以内の運動による失神の既往。
5.活動性感染。
6.持続性心房細動またはスクリーニング時の心房細動。
7.QTcフリデリシア(QTcF)>500ms、または被験者の安全性にリスクをもたらすと治験責任医師がみなす他の任意の心電図(ECG)異常(例えば、II型第2度房室ブロック)を有する。
8.大動脈狭窄症または固定された大動脈下閉塞。
9.臨床経過中の任意時におけるLV収縮機能障害(LVEF<45%)の既往。
10.冠状動脈疾患の既往。
11.任意のタイプの悪性腫瘍の既往。ただし、以下を例外とする:スクリーニングの5年超前の子宮頸部上皮内癌、またはスクリーニングの2年超前の外科的切除された非黒色腫皮膚癌。
12.スクリーニング時に、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、またはB型肝炎ウイルス(HBV)において血清学的検査陽性である。
13.スクリーニング時にアルコールまたは薬物の乱用において検査陽性である。
14.治験責任医師またはMyoKardiaの医師の意見において、被験者の安全性にリスクをもたらす、または試験の評価、手順、もしくは完了を妨げると考えられる、その他の任意の臨床的に問題となる障害、状態、または疾患(上記で概説されているものは除く)の既往またはエビデンス。
15.スクリーニング前の30日以内、またはそれぞれの消失半減期の少なくとも5倍以内(いずれか長い方)に、任意の治験薬の投与を受ける臨床試験に参加した(または現在治験デバイスを使用している)。これらの基準を満たす限り、化合物1を用いた過去の臨床試験の参加は許容される。
16.現在のタバコ含有製品またはニコチン含有製品の使用が、1日当たり10本またはそれに相当する量を超えている。
17.治験責任医師の意見において、継続中のβ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、またはジソピラミドを用いた療法を必要とする被験者。これらの薬剤のいずれかを受けている被験者であっても、治験責任医師の意見において安全に中止され得る被験者は、スクリーニング来院の14日以上前に薬剤が中止される限り、適格性を有する。
18.心毒性薬剤(例えば、ドキソルビシンもしくは類似薬)による前治療、または陰性変力活性を有する抗不整脈薬(例えば、フレカイニドもしくはプロパフェノン)による現行治療。
19.臨床施設への必要な来院回数を含めた試験の制約/要件に従うことができない。
20.MyoKardiaの被雇用者または被雇用者の親類、治験責任医師または治験責任医師のスタッフもしくは家族である。
本試験は、症候性のHCM及びLVOT閉塞を有する被験者における、化合物1の有効性、PK、PD、安全性、及び忍容性を評価するための第2相非盲検パイロット試験である。症候性HCM、30mmHg以上の安静時LVOT勾配、及び50mmHg以上の運動後最大LVOT勾配を有する成人被験者およそ10例を登録する。本試験は、12週間の投与期及び4週間の休薬期を有する(図3)。
a第2週における化合物1の血漿中濃度が750ng/mLを超える場合は用量増量不可とした。
試験薬は化合物1の即時放出経口錠からなり、4つの強度:2mg、5mg、10mg、及び20mgで供給される。化合物1の錠剤はコーティングされていない素錠であり、外観は白色である。2mg錠及び5mg錠は円形・凸状の形状でサイズが異なり、一方10mg錠及び20mg錠は、楕円形でサイズが異なる。
実施例3に記載の手順に概ね従って、以下の結果が得られた。以下の試験における各被験者は、スクリーニング来院の14日以上前にβ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、及び/またはジソピラミド療法を中止している。
・化合物1は、1日1回最大20mgの用量で忍容性が良好である
・225ng/mLを超える濃度の化合物1は、安静時勾配の血行力学的意義を下回る低減に結びついている
・2つの予測CPETメトリック、最大VO2(pVO2)及び循環力(CP)は、化合物1で治療したoHCM患者において改善する
・pVO2(>3mL/分/kg)における最もロバストな改善は、安静時LVEFにおける最小限の変化と結びついていた
・化合物1の血漿中濃度225−600ng/mLは、心筋収縮性に対する陽性変力効果と勾配低減とをもたらす
・NYHA分類及び呼吸困難スコアは、化合物1療法により改善する。
この試験は実施例3に記載の試験に類似しているが、いくつかの重要な相違点を有する。例えば、第2−B相試験の被験者はβ遮断薬療法を中止する必要がなく、化合物1の用量は2−5mgに低減される。下記の表7は、上述の第2−A相試験と比較してのいくつかの試験の詳細を記載している。
実施例3及び実施例5に記載の手順に概ね従って、以下の結果が得られた。
表8:コホートB概要
・化合物1の血漿中濃度350−700ng/mLは、LVOT勾配の概ね30mmHgレベルを下回る低減と結びついていた
・勾配の低減は、症状の改善、運動中のpVO2、NT−proBNPの減少、及び拡張機能の心エコー尺度の改善を伴った
・化合物1の血漿中濃度350−700ng/mLは、LVEF≧55%を維持しながらoHCMの臨床的改善(症状改善及び最大VO2)をもたらした
・治療濃度範囲は、忍容性が良好であり、LVEFの限定的な減少に結びついており、この減少は多くの場合、ベースライン時に存在した過剰収縮状態の正常化に相当した
・1000ng/mLを超える濃度は、過剰な薬理学的効果と結びついていた
表9:コホートA:ベースライン及び第12週におけるe’及びE/e’
表10:コホートB:ベースライン及び第12週におけるe’及びE/e’
試験は24週間とし、約220名を含める。この試験で測定する主要なメトリックは最大VO2となる。図25は、試験設計を示している。
各参加者が本試験に組み入れられるためには、以下の基準を満たさなければならない。
1.試験手順を理解及び遵守し、試験に伴うリスクを理解し、最初の試験特有の手順の前に、連邦、現地、及び施設のガイドラインに従って書面による同意書を提供することができる
2.スクリーニング時に18歳以上である
3.スクリーニング時に体重が45kgを超えている
4.的確なTTEを可能にするための十分な超音波骨窓を有する
5.現在のアメリカ心臓病学会基金/アメリカ心臓協会及びヨーロッパ心臓病学会のガイドラインに整合するoHCMと診断されている、すなわち、下記の療法の基準(心エコー中核検査機関により立証される基準)を満たす:
a.他の心疾患(例えば、高血圧、大動脈狭窄症)または全身疾患が存在しない非拡張性の心室と、15mm以上(または13mm以上で明確なHCMの家族歴を有する)の最大LV壁とを伴うか、未解明のLV肥大を有する、及び
b.安静時、バルサルバ手技後、または運動後の心エコーによる評価で、スクリーニング中に50mmHg以上のLVOT最大勾配を有する(心エコー中核検査機関の解釈により確認される)
6.心エコー中核検査機関のスクリーニングTTE読取りにより、55%以上のLVEFが立証されている
7.スクリーニング時にNYHA分類II度またはIII度の症状を有する
8.スクリーニング時に90%以上の安静時酸素飽和度が立証されている
9.立位でのCPETを実施可能であり、かつガス交換比(RER)が中央の読取り(central reading)で1.0以上である;RERが0.91から1.0の間である場合、被験者において最大運動が達成されたと中央CPET検査機関が判定した場合に限り、参加者を登録してもよい(サブピークパフォーマンスについて許容される根拠は、[1]収縮期血圧(SBP)の減少、または[2]CPET Laboratory Manualに記載されている重度のアンギナのみである)
10.女性の参加者は、妊娠中または授乳中であってはならず、また、性的に活動的である場合は、スクリーニング来院から治験薬(IMP)の最終用量後3ヵ月まで、以下の許容される避妊法のうちの1つを使用しなければならない。マバカムテンはホルモン避妊薬の有効性を低減する可能性が考えられるため、ホルモン避妊薬は、この試験においては有効性の高い避妊法とみなされない。
・二重バリア法(例えば、精管切除術、または男性がコンドームを使用し、女性がペッサリーまたは子宮頸部キャップを使用)
・バリア(例えば、男性のコンドーム使用)に加えて女性は非ホルモン性の子宮内避妊器具(IUD)または子宮内避妊システム(IUS)を使用
・女性が不妊手術を受けて6ヵ月経っているか、または閉経から2年経っている。永久不妊法としては、子宮摘出術、両側卵巣摘除術、両側卵管摘除術、及び/またはスクリーニングから6ヵ月以上前の両側卵管閉塞術の立証が挙げられる。女性が閉経後とみなされるのは、全ての外因性のホルモン治療を中止してから少なくとも2年以上無月経であり、かつ卵胞刺激ホルモンレベル(FSH)が閉経後範囲内にある場合である
11.性的パートナーを有する男性の参加者は、精液中のマバカムテンがパートナーに移行することを防ぐため、試験期間中及びIMPの最終用量後3ヵ月間、コンドームを使用することに同意しなければならない
以下の基準のいずれかを満たす参加者は、試験から除外される。
1.過去にマバカムテンを用いた臨床試験に参加した
2.マバカムテン製剤の構成成分のいずれかに対する過感受性
3.スクリーニング前の30日以内、またはそれぞれの消失半減期の少なくとも5倍以内(いずれか長い方)に、任意の治験薬の投与を受ける臨床試験に参加した(または現在治験デバイスを使用している)
4.oHCMに類似する心肥大を引き起こす既知の浸潤性または蓄積性の障害(例えば、ファブリー病、アミロイドーシス、またはLV肥大を伴うヌーナン症候群)
5.立位での運動負荷試験を妨げる任意の医学的状態を有する
6.スクリーニング前の6ヵ月以内に、運動による失神または持続性心室頻拍性不整脈の既往を有する
7.(任意時における)蘇生された突然の心停止の既往、またはスクリーニング前の6ヵ月以内に生命を脅かす心室性不整脈に対し適切な植込み型除細動器(ICD)が放電したという既知の既往を有する
8.発作的な間欠性心房細動を有し、スクリーニング時の参加者のECGに対する治験責任医師の評価に基づいて心房細動が存在する
9.持続的または永続的な心房細動を有し、スクリーニング前に4週間以上抗凝固剤を服用していない、及び/またはスクリーニングから6ヵ月以内に適切に心拍数コントロールされていない(注:持続的または永続的な心房細動を有する患者で、抗凝固剤処置が行われ適切に心拍数コントロールされている者は認められる)
10.ジソピラミドまたはラノラジンによる(スクリーニング前の14日以内の)現行治療または試験中の計画された治療
11.β遮断薬とベラパミルとの組合せまたはβ遮断薬とジルチアゼムとの組合せによる(スクリーニング前の14日以内の)現行治療または試験中の計画された治療
12.β遮断薬、ベラパミル、またはジルチアゼムを服用中の個体において、スクリーニング前の14日未満にこれらの薬剤における任意の用量調整があった、または試験中にこれらの薬剤を用いた治療レジメンの変更が予想される
13.スクリーニング時のTTEにおいて、バルサルバ手技を伴うLVOT勾配(バルサルバ勾配)が30mmHg未満である
14.スクリーニング前の6ヵ月以内に侵襲的な中隔縮小(外科的筋切除術または経皮的ASA)による治療に成功している、または試験中にこれらの治療のいずれかを受けることを計画している(注:スクリーニングの6ヵ月より前に筋切除術または経皮的ASAを実施し成功していない個体は、LVOT勾配基準についての試験適格性基準が満たされている場合は、登録してもよい)
15.スクリーニング前の6ヵ月以内にICDを留置した、または試験中にICD留置を計画している
16.フリデリシア補正によるQT間隔(QTcF)>480ms、または参加者の安全性にリスクをもたらすと治験責任医師がみなす他の任意のECG異常(例えば、II型第2度房室ブロック)を有する
17.立証された閉塞性冠状動脈疾患(1つ以上の心外膜冠状動脈の70%を超える狭窄)または心筋梗塞の既往を有する
18.スクリーニング時に、既知の中等度または重度(治験責任医師の判断による)の大動脈弁狭窄を有する
19.任意の急性または重篤な併存状態(例えば、重大な感染症または血液学的、腎臓、代謝、胃腸管系、もしくは内分泌の機能障害)を有し、当該状態が、治験責任医師の判断において、試験参加の早期終了に至る可能性が考えられるか、または試験における有効性及び安全性評価の測定もしくは解釈を妨げる可能性が考えられる
20.運動能力または全身の動脈血酸素飽和度を制限する肺疾患を有する
21.スクリーニングから10年以内の臨床的に問題となる悪性疾患の既往:
・参加者は、非転移性の皮膚扁平上皮癌もしくは基底細胞癌治療に成功した、または子宮頸部上皮内癌が適切に治療された参加者は、試験に含めることができる
・スクリーニング前の10年超の間がんが認められない他の悪性腫瘍を有する参加者は、試験に含めることができる
22.スクリーニング時に、中央検査機関による評価において安全性臨床検査パラメーター(化学、血液学、凝固、及び尿検査)が(中央検査機関の基準範囲に基づいて)正常範囲外である;ただし、以下の基準を全て満たす場合は、安全性臨床検査パラメーターが正常範囲外の参加者も試験に含めることができる:
・治験責任医師により、正常範囲外の安全性臨床検査パラメーターが臨床的に問題とならないとみなされる
・アラニンアミノトランスフェラーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの結果がある場合、その値は、検査機関の基準範囲の上限の3倍未満でなければならない
・体格で調整した推算糸球体濾過量が30mL/分/1.73m2以上である
23.スクリーニング時に、ヒト免疫不全ウイルス、C型肝炎ウイルス、またはB型肝炎ウイルスにおいて血清学的検査陽性である
24.治験責任医師の意見において、参加者の安全性にリスクをもたらす、または試験の評価、手順、もしくは完了を妨げると考えられる、その他の任意の臨床的に問題となる障害、状態、または疾患の既往またはエビデンスを有する
25.CYP 2C19阻害薬(例えば、オメプラゾール)、強力なCYP 3A4阻害薬、またはセントジョーンズワートなどの禁止されている薬剤を現在服用している、またはスクリーニング前の14日以内に服用した
26.ドキソルビシンまたは類似薬などの心毒性薬剤による前治療
27.臨床施設への必要な来院回数を含めた試験要件に従うことができない
28.臨床試験施設で試験に直接関わる担当者、任意の試験ベンダー、または治験依頼者の1親等である
マバカムテンカプセル及びマッチングプラセボの外観は同じである。試験薬の体裁はサイズ2の青色不透明カプセルであり、本体に黄色の帯、キャップに黒色の帯が印刷されている。各カプセルは、白色からオフホワイト色の粉末を含有する。実薬カプセルは4つの強度:2.5mg、5mg、10mg、及び15mgで供給される。
用量設定期間(第1日から第14週)
二重盲検投与期間には、各参加者のPK/PD応答パラメーターに基づいた安全かつ有効な投薬を達成するように設計された第8週及び第14週における2段階の用量設定スキームが含まれる(図25及び表11)。
表11:盲検的用量調整の日程(第1日−第14週)
減量設定のためのPK/PD基準(LVEF≧50%が要件)a
b用量低減は、PK基準が満たされる場合に適用される。
c第8週の用量低減についての評価は血漿PK値のみに基づく。第8週にはTTEが実施されないため、LVEFの結果は得られない。
第6週及び第12週:減量設定のためのPK/PD基準が満たされない場合、考えられる用量増量設定は以下のように進められ得る:
用量設定(LVEF≧50%が要件)
a設定調整も、中核検査機関により報告される最大バルサルバ勾配の尺度を含めて第6週及び第12週に基づいて直接IXRSに伝達されるため、盲検化は維持される。LVEF<50%の場合、一時的中止セクションを参照。
第14週における2回目の用量設定の後は、さらなる増量設定はない。用量は、安全性または早期中止における他の理由がない限り、変更なしで保たれるように意図される。第14週の後、参加者は、予定された4週間の間隔(第18、22、26、及び30週[±7日])でモニタリングのために臨床施設に再来院する。各来院時にAE、併用薬剤、及び症状を評価し、また、継続中の安全性モニタリングのためにECG、血漿PK、及びTTEを実施する。各来院時のカプセル数により、試験薬の服薬遵守もモニターする。PK/PD基準が満たされる場合、表12に示すように用量を低減するために2週間後の予定外の来院が必要となる。
aLVEF及びトラフPKは、評価に基づいて中核検査機関から直接IXRSに伝達されるため、治験責任医師、試験施設担当者、及び治験依頼者に対し盲検化される。LVEF<50%の場合、一時的中止セクションを参照。
b用量低減は、PK基準が満たされる場合に適用される。
上述の(用量中止が先行しない)盲検的用量調整に加えて、投与期間中の任意時(T)に、過大な薬理学的効果(収縮機能障害)、予想よりも高い血漿中濃度、または下記のような過剰なQTcF延長が認められる場合は、投薬を一時的に中止することができる。
・プラセボ→プラセボ
・2.5mg→プラセボ
・5mg→2.5mg
・10mg→5mg
・15mg→10mg
参加者が半横臥位または仰臥位になることを要する評価については、あらゆる時点で参加者を同じ姿勢にして評価を行うべきである。同じ時点で複数の評価を行うときは、好ましい評価順序はECG、バイタルサイン、PK、そしてTTEとし、全て試験薬の投薬前に行う。必要な評価を限りなく同時に実施することを容易にするために、特定の時点では評価の順序がわずかに変動する場合がある(例えば、第1日及び第30週/EOTにおける用量後1時間のさらなるPK試料採取)。治験責任医師の意見において必要な場合は、予定外または追加の安全性評価を実施することがある。可能な限りは常に、メディカルモニターとの協議が奨励される。
全ての心エコーデータは中央イメージング検査機関に送られ、CPETデータは中央検査機関に送られ、複数回の来院からの事前指定された心エコー結果及びスクリーニング来院からのCPET結果は、適格性の確認及び盲検維持のため、IXRSのみに送信される。
安静時TTEは、現地来院中の投薬前に評価する。安静時における瞬時最大LVOT勾配及び誘発時最大LVOT勾配(バルサルバ手技)を評価する。治験責任医師は、スクリーニング中に、参加者が適切にバルサルバ手技を実施できることを確認するべきである。LVOT勾配を評価するためのドップラーシグナルを取得する際には、最良のウインドウ及び角度を選択し、僧帽弁逆流(MR)ジェットが存在する場合はそれによる混入を回避するように注意を払うべきである。左室駆出率(2次元LVEF)及び左室内径短縮率も様々な他の心エコー尺度と共に解析する(Study Reference Manualを参照)。ランダム化後の予定された各来院時に実施する全てのTTEの結果は、治験責任医師と、盲検化されていない超音波検査技師を除く現地の試験チームとに対して盲検化しておくべきである。スクリーニング時及びEOT時には、運動後負荷心エコー及び/またはCPETの前に安静時TTEを実施するべきである。
参加者は、スクリーニング時及び第26週から第30週の間の試験薬の投薬前に、標準的な症候限界性運動負荷試験(運動後負荷心エコー)を受ける。この試験は、CPETと異なる日に実施してもよい。ただし、同じ日に両方の手順を実施する場合は、参加者は両方の手順に対し1回のみ運動しなければならず、参加者は最初にCPETを受け、次いで運動後負荷心エコーを受ける。瞬時最大LVOT勾配は、運動直後にTTEにより評価する。LVOT勾配を評価するためのドップラーシグナルを取得する際には、最良のウインドウ及び角度を選択し、MRジェットが存在する場合はそれによる混入を回避するように注意を払うべきである。標準的な心筋症療法(例えば、β遮断薬またはカルシウムチャネル遮断薬)を受けている参加者は、ベースライン時及びEOT負荷心エコー時に、可能な限りは常に同じ用量とするべきであり、この薬剤は運動負荷試験の前に投与するべきである。
CPETは、標準化されたトレッドミルまたは自転車エルゴメーターを用いて、スクリーニング時及び第30週時の試験薬の投薬前に行う。所与の参加者に対し行う全てのCPETには、同じモダリティー(トレッドミルまたは立位自転車)を使用しなければならない。CPETにおいて仰臥位試験(すなわち、臥位自転車の使用)は不可とする。4時間の絶食(水は可)後、症候限界性運動負荷試験を実施する。参加者には、自らの予想される最大運動心拍数(HR)及び労作レベルを達成するように最大限に実施することを奨励する。安静時及び最大運動時に、以下を含むがこれに限定されない心血管及び複数の他のパフォーマンスパラメーターが評価される:酸素消費量(VO2)、年齢予測VO2パーセント、二酸化炭素産生量(VCO2)、呼気換気量(VE)、VE/VO2比、換気効率(VE/VCO2スロープ)、RER、循環力(最大VO2/最大SBP)、達成された代謝当量(METS)、最大運動時のO2パルス、及び呼気終末CO2。標準的な心筋症療法(例えば、β遮断薬またはカルシウムチャネル遮断薬)を受けている参加者は、スクリーニング時及びEOT CPET時に、可能な限りは常に同じ用量とするべきであり、この薬剤は運動負荷試験の前に投与するべきである。
心不全のNYHA機能分類は、参加者の症状に基づいて参加者を4つのカテゴリーのうちの1つに割り当てる。心不全分類は、試験来院時に毎回治験責任医師が評価し、臨床データベースで示されるように記録する。
心不全のニューヨーク心臓協会機能分類
分類 患者の症状
I度:身体活動に制限なし。日常の身体活動では過度の疲労、動悸、呼吸困難(息切れ)が起きない。
II度:身体活動に軽度の制限あり。安静時は症状なし。日常の身体活動で疲労、動悸、呼吸困難(息切れ)が起きる。
III度:身体活動に著明な制限あり。安静時は症状なし。日常の活動より軽度の活動で疲労、動悸、または呼吸困難が起きる。
IV度:いかなる身体活動を行うにも症状が伴う。安静時に心不全の症状。いかなる身体活動を試みても症状が憎悪する。
出典:http://www.heart.org/HEARTORG/Conditions/HeartFailure/AboutHeartFailure/Classes−of−Heart−Failure_UCM_306328_Article.jsp#.VrtuzPkrKUl
HCM症状に関する質問票(HCMSQ)は、HCMの中核症状(倦怠/疲労、心臓動悸、胸痛、めまい、及び息切れ)を評価する自己記入式の11項目の質問票である。参加者は1日1回夕方、HCMSQに記入する。HCMSQは、ハンドヘルド電子デバイス上で記入する。電子デバイスを使用するためのトレーニングは、スクリーニング来院時に参加者に対し行う。スクリーニング期間中、参加者は最低で7日連続してHCMSQに記入する。第1日から第6週までは、参加者は毎日HCMSQに記入する。残りの治療期間(第30週/EOTまで)については、参加者は4週間ごとに7日連続してHCMSQに記入し、第38週/EOSにも7日連続してHCMSQに記入する。電子デバイスのリマインダーアラーム及び施設スタッフからの診療リマインダーを使用して、日程通りのHCMSQ記入を確実にする。
重症度についての患者の全般的印象及び変化についての患者の全般的印象
重症度についての患者の全般的印象(PGIS)は、過去1週間における全体的な症状の重症度を5ポイントのカテゴリー評価スケール(なし、軽度、中等度、重度、非常に重度)で評価するように参加者に求める単一項目の質問票である。変化についての患者の全般的印象(PGIC)は、経時的な症状の重症度の全体的変化を7ポイントのカテゴリー評価スケール(非常に改善から非常に悪化まで)で評価するように参加者に求める単一項目の質問票である。来院時に記入するPGIC及びその他のPRO評価は、可能な場合は、他の任意の試験手順を行う前、及び治験実施医療機関のスタッフと試験または試験投与についての任意の意味のある議論を行う前に、記入するべきである。
仕事の生産性及び活動障害(WPAI−SHP)に関する質問票は、作業及び通常活動を行う能力の患者報告定量的評価として作成された。具体的には、WPAI−SHPは、特定の健康問題(この場合はHCM)が長期欠勤、プレゼンティーズム、及び日々の活動障害に及ぼす影響について尋ねる。来院時に記入するWPAI−SHP及びその他のPRO評価は、可能な場合は、他の任意の試験手順を行う前、及び治験実施医療機関のスタッフと試験または試験投与についての任意の意味のある議論を行う前に、記入するべきである。
EuroQol 5次元5水準質問票(EQ−5D−5L)は、健康状態及び健康に関連する生活の質を測定する包括的なPRO手段である。EQ−5D−5Lには2つの構成要素:(1)「最近の(today)」移動、セルフケア、普段の活動、痛み/不快、及び不安/抑うつを扱う5項目に由来する健康効用指数スコア(health utility index score)と、(2)0から100を範囲とする単一の視覚的アナログスケール(VAS)に由来する現在(「ちょうど今」)の全身健康状態スコアとがある。EQ−5D−5L健康効用指数スコアに寄与する項目は、それぞれ同じ5ポイントの応答スケール(1=問題はない、2=少し問題がある、3=中程度の問題がある、4=かなり問題がある、5=非常に問題がある)を有する。VASは、両端が「考えられる最良の健康状態」及び「考えられる最悪の健康状態」で据えられている。EQ−5D−5Lは、適用範囲決定に関する多くの医療技術評価団体による受諾に不可欠である。来院時に記入するEQ−5D−5L及びその他のPRO評価は、可能な場合は、他の任意の試験手順を行う前、及び治験実施医療機関のスタッフと試験または試験投与についての任意の意味のある議論を行う前に、記入するべきである。
カンザスシティ心筋症質問票(23項目版)(KCCQ−23)は、患者の心血管疾患またはその治療が、6つの異なる領域:症状/徴候、身体的制約、生活の質、社会的制約、自己効力感、及び症状安定性に及ぼす影響を、2週間の想起を用いて測定する患者報告質問票である。個人的領域に加えて、2つのサマリースコア:全体サマリースコア(症状、身体的制約、及び生活の質の合計スコアを含む)ならびに臨床サマリースコア(症状及び身体的制約のスケールの合計)をKCCQ−23から計算することができる。スコア範囲は0−100であり、スコアが高いほど良好な健康な状態を反映する。可能な場合は、他の任意の試験手順を行う前、及び治験実施医療機関のスタッフと試験または試験投与についての任意の意味のある議論を行う前。
参加者は、活動のデータを収集するために、試験中の2つの時点で、手首に装着する加速度計(GT9X ActiGraph Link)を支給される。このデバイスは、最大11日間活動データを格納するのに十分なバッテリー寿命を有する。データ収集期間の後、加速度計はデータアップロード及び解析のために返却される。解析は、日々の歩数を説明する。これらのデータは、試験薬による投与の前及び最中に実施される身体活動の量及びタイプを探索するのに使用される。加速度計は、スクリーニング時(第1日の11日以上前)及び第26週に支給される。
薬物動態評価
第1日以後の全ての現地来院時には、投薬の前に、マバカムテン血漿中濃度評価用に血液試料を収集する。さらに第30週(最終用量)には、PKモデリング用に、PK血液試料も投薬後1−2時間以内に収集する。治験責任医師及び/または治験依頼者の意見において適切な場合は、予定外または追加のPK試料を収集することがある。
HCM遺伝子型判定
同意書を提供した参加者に対し、HCM遺伝子型の評価及び追加で行われ得るDNAシークエンシングのために、第1日の投薬前に血液を採取する。過去の遺伝子型試験でHCM関連の遺伝子変異が陽性だった参加者が結果の提供に同意する場合、さらなる遺伝子型評価は実施しない。
CYP 2C19遺伝子型判定用に、血液をスクリーニング時に採取する。この薬理遺伝学試料からの残留物は、さらに、DNAシークエンシングまたはその他の遺伝子試験を通じて、臨床的に意味のある評価項目を用いた今後の試験で定量される有効性、安全性関連、PD、またはPKパラメーターの遺伝子バイオマーカーに対し今後行われ得る解析のためにも保管される。スクリーニング不合格者からの試料は廃棄しなければならない。
血液試料を第1日及び第30週に収集し、関連する探索的疾患マーカー(以下に限定されないが、疾患活動性、代謝経路、有効性尺度、または安全性尺度に関連するプロテオミクス解析を含む)用に保管する。
NT−proBNP濃度用に、スクリーニング後の全ての現地来院時に血液試料を収集する。全てのNT−proBNP用採血は、安静時かつ任意の運動を行う前に採取しなければならない。NT−proBNPの血清中濃度は、定期的なIDMCミーティングで定められたデータパッケージに含める。治験責任医師(例えば、心不全の医学的管理の担当)及び/または治験依頼者の意見において適切な場合は、予定外または追加の血液試料を収集することがある。可能な限りは常に、メディカルモニターとの協議が奨励される。
試験全体にわたり安全性が評価される。安全性評価としては、既往、身体検査、ECG、バイタルサイン、観察されたAEまたは参加者の報告によるAE、妊娠検査、及び安全性臨床検査結果が挙げられる。治験責任医師により臨床的に重要と判断された任意の異常な知見は、AEとして記録する。
スクリーニング来院時に完全な病歴が記録され、病歴としては以下に対する評価(過去または現在)が挙げられる:全身、頭頸部、眼、耳、鼻、咽喉、胸部/呼吸器、心臓/心血管、胃腸管/肝臓、婦人科/泌尿生殖器、筋骨格/四肢、皮膚、神経/精神、内分泌/代謝、血液学/リンパ系、アレルギー/薬物感受性、過去の手術、薬物乱用、またはその他の任意の疾患もしくは傷害、さらに臨床試験への参加(試験薬及び/またはデバイスあるいはその他の療法)。
選択された来院時に、神経学的検査(粗大運動及び深部腱反射)、身長(スクリーニング時のみ)及び体重、ならびに以下の評価:全身の外観、皮膚、頭頸部、口腔、リンパ節、甲状腺、腹部、筋骨格、心血管、及び呼吸器系を含めた完全な身体検査を行う。他の全ての来診時には簡易的な心肺身体検査を実施し、間隔の履歴の指示に従って他のシステムを評価する。
12誘導ECG評価は、スクリーニング時、ならびに第8及び14週の来院を除く全ての現地試験来院時に、10分安静にさせた後に実施する。全てのECGデータは中央心臓検査機関に送られ、かつIXRSに送信される。
試験中の2つの時点で、参加者は、最大14日間の連続的なHR及び調律のデータを収集するための小型デバイスを装着する。自給式デバイスは、医療用接着剤を用いて皮膚に取り付けられ、表面電極と、連続的なECG波形をキャプチャーするための内部電子装置と、身体活動をキャプチャーするための加速度計と、複数の日にわたるデータを格納するのに十分な固体メモリーと、デバイスに電力供給するためのバッテリーとを収容する。ある期間のデータ収集後、デバイスは中核検査機関に移送され、デバイスに格納された連続的なECG波形及び活動記録が解析用にアップロードされる。解析により、デバイスが適切に適用され機能していた期間におけるHR、心調律、及び身体活動についての完全な開示能力がもたらされる。このデバイスは、試験薬による投与の前及び最中のHR及び心調律のパターンを探索するのに使用される。
第8及び14週の来院時を除く各現地試験来院時に、バイタルサインを評価する。スクリーニング時、ET時、第30週/EOT時、及び第38週時に、体温、HR、呼吸数、及び血圧(BP)を含めた完全なバイタルサインを取得する。その他の全ての来院時には、HR及びBPのみが必要となる。
スクリーニング時に、妊娠可能な全ての女性に対し血清妊娠検査を実施する。さらに、施設内または自宅での尿妊娠検査も、試験全体にわたり4−6週間ごとに行う。いずれかの尿検査が陽性である場合、確認的な血清検査を実施する。
認定された参加施設については、参加者はCMRサブスタディに参加する選択肢を有する。およそ80名の参加者を登録する(投与群当たり約40名)。参加者は、第1日及び第30週にCMRを受ける。さらなる詳細についてはCMR Substudy Reference Manualを参照されたい。
以下の制限事項は、試験期間中の指定されたときに適用される。参加者がこれらの制限事項に従わない場合、または任意の臨床検査(例えば、薬物、アルコール、妊娠)で陽性となった場合には、試験からの除外または中止の対象となることがある。
・初回用量の72時間前から最終追跡調査来院まで、参加者は、プロトコルが指定する運動試験中を除き、不慣れな激しい運動に従事するべきではない。
・スクリーニング時から最終試験来院から3ヵ月後まで、参加者は献血または血漿献血を控える必要がある。
・第1日から最終追跡調査来院まで、参加者は、グレープフルーツまたはグレープフルーツジュース、セビリアオレンジ、及びキニーネ(例えば、トニックウォーター)を控えるよう求められる。
化合物1は、ミオシンのアクチンから離れた状態を安定化し、それにより、収縮に関与可能なミオシン頭部の数を低減する。この低減は収縮機能の直接的な低減を引き起こし、拡張期の間に解離が必要な頭部が少なくなることにより、拡張期コンプライアンスを改善することができる。化合物1及び関連化合物によるこの追加的な働きは、医師が、より少ない陰性変力コストに対しより大きな変弛緩の利益をもたらすために、異なる薬剤及びこれらの薬剤の用量の選択を通じて、収縮及び拡張の効果を最適化する薬剤を独立的に選択し得ることを示すものである。これらの効果を最適化できることにより、化合物1及び関連化合物を使用して、収縮機能の摂動が最小限となる拡張機能障害の疾患(RCMを含む)を治療することが可能になる。
・症候性の非閉塞性HCM
・遺伝性拘束型非浸潤性拘束型心筋症(例えば、トロポニンI、T;デスミン関連)
・症候性の活動性弛緩障害(HFpEFのおよそ75%に存在)(浸潤性疾患(アミロイド)及び線維症(強皮症、放射線療法誘導性心筋症、特発性線維症)は除外)
・症候性の大動脈弁置換後(外科的または経カテーテル)
タンデム質量分析(MS/MS)に連結した高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて、ヒト血漿中の化合物1の濃度を測定した。この方法は、これまでの全ての臨床試験における化合物1の生体解析のために使用し、全ての臨床データは血漿を用いて収集した。この方法の簡単な説明を以下に示す。
Claims (193)
- 肥大型心筋症(HCM)の治療を必要とする対象における肥大型心筋症(HCM)を治療する方法であって、治療有効量の、次式:
- 前記治療有効量が、1日合計薬用量約2mg−30mgである、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日合計薬用量約10mg−20mgである、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日合計薬用量約5mg−15mgである、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日合計薬用量約2mg−10mgである、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日合計薬用量約2mg−5mgである、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日の総薬用量約2mg−15mgである、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、化合物1を用いた治療を開始する前に、少なくとも2週間の期間、β遮断薬療法を受けていない、請求項1−6のいずれか1項に記載の方法。
- 化合物1が、β遮断薬療法と組み合わせて投与される、請求項1−6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1日合計薬用量が、8−12週間の期間の間投与される、請求項1−9のいずれか1項に記載の方法。
- 治療有効量の化合物1の投与が、対象のニューヨーク心臓協会(NYHA)機能分類を改善するか、安定化するか、または前記分類の悪化を遅延する、請求項1−10のいずれか1項に記載の方法。
- 治療有効量の化合物1の投与が、前記対象の前記ニューヨーク心臓協会(NYHA)機能分類を低減する、請求項11に記載の方法。
- 前記NYHA機能分類が、IV度からIII度、IV度からII度、またはIV度からI度に低減される、請求項12に記載の方法。
- 前記NYHA機能分類が、III度からII度に低減される、請求項12に記載の方法。
- 前記NYHA機能分類が、III度からI度に低減される、請求項12に記載の方法。
- 前記NYHA機能分類が、II度からI度に低減される、請求項12に記載の方法。
- 1日合計用量が、個別の患者の要求に応じて調整される、請求項1−10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1日合計用量が、化合物1の投与の1−8週間後に調整される、請求項17に記載の方法。
- 前記1日合計用量が、2週間後に調整される、請求項18に記載の方法。
- 前記1日合計用量が、4週間後に調整される、請求項18に記載の方法。
- 前記1日合計用量が、6週間後に調整される、請求項18に記載の方法。
- 前記1日合計用量が、8週間後に調整される、請求項18に記載の方法。
- 前記対象のニューヨーク心臓協会(NYHA)機能分類が低減されるとき、前記1日合計用量が減らされる、請求項17−22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象のNYHA機能分類がIII度からI度、III度からII度、またはII度からI度に低減されるとき、前記1日合計用量が5mgから2.5mgに減らされる、請求項23に記載の方法。
- 前記対象のニューヨーク心臓協会(NYHA)機能分類が低減されないか、または悪化するとき、前記1日合計用量が増やされる、請求項17−22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1日合計用量が、5mgから7.5mg、10mg、または15mgに増やされる、請求項25に記載の方法。
- 前記1日合計用量が5mgであり、前記対象の安静時左室駆出率(LVEF)が55%以上であり、かつ安静時左室流出路(LVOT)最大勾配が30mmHg以上であるとき、前記用量が増やされる、請求項17−22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象の安静時LVEFが55%以上であり、かつ安静時LVOT最大勾配が30mmHg以上50mmHg未満であるとき、前記1日合計用量が7.5mgに増やされる、請求項27に記載の方法。
- 前記対象の安静時LVEFが55%以上であり、かつ安静時LVOT最大勾配が50mmHg以上であるとき、前記1日合計用量が10mgに増やされる、請求項27に記載の方法。
- 前記1日合計用量が5mgであり、前記対象の安静時左室駆出率(LVEF)が54−46%であり、かつ安静時左室流出路(LVOT)最大勾配が50mmHg以上であるとき、前記用量が7.5mgに増やされる、請求項17−22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HCMが閉塞性HCM(oHCM)である、請求項1−30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、治療開始前に、前記対象の左室流出路(LVOT)において少なくとも30mmHgの圧較差を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が、前記対象における運動後最大勾配LVOTを30mmHg以下に下げるのに十分である、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が、前記対象における運動後最大勾配LVOTを20mmHg以下に下げるのに十分である、請求項1に記載の方法。
- 治療有効量が、前記対象における運動後最大勾配LVOTを10mmHg未満に下げるのに十分である、請求項1に記載の方法。
- 治療有効量が、前記対象におけるベースラインから第12週の運動後最大LVOT勾配の−100mmHg以上の変化をもたらすのに十分である、請求項1に記載の方法。
- 治療有効量が、前記対象における最大VO2(mL/kg/分)を+3.0以上増やすのに十分である、請求項1に記載の方法。
- 治療有効量が、前記対象における最大VO2(mL/kg/分)を+2.0以上増やすのに十分である、請求項1に記載の方法。
- 治療有効量が、前記対象における最大VO2(mL/kg/分)を+1.5以上増やすのに十分である、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物1が経口投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物1が1日1回投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物1が1日2回投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物1が、少なくとも12週間毎日投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物1が、少なくとも4週間毎日投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物1が、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、または20mgの化合物1を含む単位剤形で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日合計薬用量約10mg−約25mgである、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日合計薬用量約15mg−約20mgである、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日合計薬用量約2.5mgである、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日合計薬用量約5mgである、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日合計薬用量約7.5mgである、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日合計薬用量約10mgである、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日合計薬用量約15mgである、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日合計薬用量約20mgである、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日合計薬用量約25mgである、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が、10、15、20、及び25mgからなる群より選択される、1日1回投与される薬用量である、請求項1に記載の方法。
- 前記投与の前に、前記対象における前記左室駆出率(LVEF)を測定して第1のLVEF値を得ることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記投与の4週間後に、前記対象における前記LVEFを測定して第2のLVEF値を得ること、前記第1のLVEF値と比較した前記第2のLVEF値の変化のパーセンテージを計算することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記1日合計薬用量が、前記変化パーセンテージに応じて調整される、請求項57に記載の方法。
- 前記変化パーセンテージが10%未満であるとき、前記1日合計薬用量が10mg増やされる、請求項57に記載の方法。
- 前記変化パーセンテージが10%以上15%未満であるとき、前記1日合計薬用量が5mg増やされる、請求項57に記載の方法。
- 前記変化パーセンテージが15%以上20%未満であるとき、前記1日合計薬用量が同じままである、請求項57に記載の方法。
- 前記変化パーセンテージが20%以上であるとき、前記1日合計薬用量が5mg低減される、請求項57に記載の方法。
- 前記化合物1の前記投与の前に、前記対象の体重を測定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記対象の体重が60kg以下であるとき、最初の4週間治療における前記1日薬用量が約10mgである、請求項63に記載の方法。
- 前記対象の体重が60kgを超えるとき、最初の4週間治療における前記1日薬用量が約15mgである、請求項63に記載の方法。
- 前記投与の2週間後に前記化合物1の血漿中濃度を測定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物1の前記血漿中濃度が750ng/mLより高いとき、残りの治療期間の間、前記1日薬用量が同じままである、請求項66に記載の方法。
- 前記対象が、治療前に、15mm以上の左室壁厚を有する、請求項1に記載の方法。
- 治療前に、前記対象の体型指数(BMI)が約18−約37kg/m2である、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、治療前に、55%以上のLVEFを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、治療前に、50mmHg以上の運動後最大LVOT勾配を有する、請求項1に記載の方法。
- 次式:
- 前記カプセルが、化合物1約2.5mgを含む、請求項72に記載の単一の単位薬用量カプセル。
- 前記カプセルが、化合物1約5mgを含む、請求項72に記載の単一の単位薬用量カプセル。
- 前記カプセルが、化合物1約7.5mgを含む、請求項72に記載の単一の単位薬用量カプセル。
- 前記カプセルが、化合物1約10mgを含む、請求項72に記載の単一の単位薬用量カプセル。
- 前記カプセルが、化合物1約15mgを含む、請求項72に記載の単一の単位薬用量カプセル。
- 次式:
- 前記錠剤が、化合物1約2.5mgを含む、請求項78に記載の単一の単位薬用量錠剤。
- 前記錠剤が、化合物1約5mgを含む、請求項78に記載の単一の単位薬用量錠剤。
- 前記錠剤が、化合物1約7.5mgを含む、請求項78に記載の単一の単位薬用量錠剤。
- 前記錠剤が、化合物1約10mgを含む、請求項78に記載の単一の単位薬用量錠剤。
- 前記錠剤が、化合物1約15mgを含む、請求項78に記載の単一の単位薬用量錠剤。
- 次式:
- 化合物1約2.5mgを含む、請求項84に記載の医薬組成物。
- 化合物1約5mgを含む、請求項84に記載の医薬組成物。
- 化合物1約7.5mgを含む、請求項84に記載の医薬組成物。
- 化合物1約10mgを含む、請求項84に記載の医薬組成物。
- 化合物1約15mgを含む、請求項84に記載の医薬組成物。
- 請求項72−76のいずれか1項に記載の単位薬用量を含む、キット。
- 化合物1を投与するための指示を有するラベルをさらに含む、請求項90に記載のキット。
- 心筋拡張機能障害の治療を必要とする対象における心筋拡張機能障害を治療する方法であって、治療有効量の、次式:
- 前記治療有効量が、1日合計薬用量約2mg−30mgである、請求項92に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日合計薬用量約2mgである、請求項92に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日合計薬用量約10mg−15mgである、請求項92に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日合計薬用量約2mg−15mgである、請求項92に記載の方法。
- 心筋拡張機能障害の治療を必要とする前記対象が、非閉塞性肥大型心筋症(非oHCM)または駆出率保持性心不全(HFpEF)により特徴づけられる患者集団からの対象である;あるいは、心筋拡張機能障害の治療を必要とする前記対象が、心エコーにより測定される異常な左室スティフネス、または心臓磁気共鳴もしくは他の診断技法により測定される左室スティフネスを示す、請求項92−95のいずれかに記載の方法。
- 心筋拡張機能障害の治療を必要とする前記対象が、非閉塞性肥大型心筋症により特徴づけられる患者集団からの対象である、請求項97に記載の方法。
- 心筋拡張機能障害の治療を必要とする前記対象が、HFpEFにより特徴づけられる患者集団からの対象である、請求項97に記載の方法。
- HFpEFを有する前記患者が、50%以上の駆出率を有し、かつ異常な拡張機能のエビデンスを有する、請求項97または請求項99に記載の方法。
- 心筋拡張機能障害の治療を必要とする前記対象が、心エコーにより測定される左室スティフネスを示す、請求項97に記載の方法。
- 以下の特徴:僧帽弁E/A比>0.8;E/e’≧14;中隔e’<7cm/秒;側壁e’<10cm/秒のうちの少なくとも1つが満たされるとき、前記対象が、心エコーにより測定される左室スティフネスを有する、請求項97または請求項101に記載の方法。
- 心筋拡張機能障害の治療を必要とする前記対象が、心臓磁気共鳴により測定される左室スティフネスを示す、請求項97に記載の方法。
- 以下の特徴:異常な最大充満速度、最大充満速度到達時間、または最大拡張期ストレインレートのうちの少なくとも1つが満たされるとき、前記対象が、心臓磁気共鳴により測定される左室スティフネスを有する、請求項97または請求項103に記載の方法。
- 前記対象が、脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)またはN末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド(NT−proBNP)の血清血中レベル上昇をさらに示す、請求項97または請求項101−104のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも35pg/mLのBNPまたは125pg/mLのNT−proBNPが存在するとき、血清血中レベルが上昇する、請求項105に記載の方法。
- 肥大型心筋症をの治療を必要とする個体における肥大型心筋症を治療するための方法であって、化合物1の血漿中濃度200−750ng/mLを達成及び維持するのに有効な量の化合物1を前記個体に投与することを含む、前記方法。
- 化合物1 2−15mgが、化合物1の血漿中濃度200−750ng/mLを達成及び維持する、請求項107に記載の方法。
- 化合物1 5−15mgが、化合物1の血漿中濃度200−750ng/mLを達成及び維持する、請求項107に記載の方法。
- 化合物1 約2.5mgが、化合物1の血漿中濃度200−750ng/mLを達成及び維持する、請求項107に記載の方法。
- 化合物1 約5mgが、化合物1の血漿中濃度200−750ng/mLを達成及び維持する、請求項107に記載の方法。
- 化合物1 約10mgが、化合物1の血漿中濃度200−750ng/mLを達成及び維持する、請求項107に記載の方法。
- 化合物1 約15mgが、化合物1の血漿中濃度200−750ng/mLを達成及び維持する、請求項107に記載の方法。
- 化合物1の前記血漿中濃度が350−700ng/mLである、請求項107−113のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HCMが閉塞性HCM(oHCM)である、請求項107−114のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HCMが非閉塞性HCMである、請求項107−114のいずれか1項に記載の方法。
- 肥大型心筋症(HCM)の治療を必要とする個体における肥大型心筋症(HCM)を治療するための方法であって、化合物1の1日用量5mgを少なくとも1週間投与すること、および
前記個体における化合物1の血漿中濃度が200ng/mLを下回るとき、前記1日用量を10mgに増やすこと、または
前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が750ng/mLを上回るとき、前記1日用量を2.5mgに減らすこと、または
前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が200−750ng/mLであるとき、前記1日用量を5mgにて維持すること
を含む、前記方法。 - 前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が350ng/mLを下回るとき、前記1日用量が10mgに増やされ、
前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が700ng/mLを上回るとき、前記1日用量が2.5mgに減らされ、
前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が350ng/mL−700ng/mLであるとき、前記1日用量が5mgにて維持される、
請求項117に記載の方法。 - 前記個体のバルサルバ勾配が30mmHg以上であり、かつ前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記1日用量が増やされ、
前記個体のバルサルバ勾配が30mmHg未満であり、かつ前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記1日用量が維持される、
請求項117または118に記載の方法。 - 前記個体が、化合物1 5mgを少なくとも2週間投与される、請求項117または119のいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体が、化合物1 5mgを少なくとも4週間投与される、請求項117または119のいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体が、化合物1 5mgを少なくとも6週間投与される、請求項117または119のいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体が、化合物1 5mgを少なくとも8週間投与される、請求項117または119のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1日用量が10mgに増やされ、化合物1が少なくとも1週間投与され、前記方法が、
前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が200ng/mLを下回るとき、前記1日用量を15mgに増やすこと、または
前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が750ng/mLを上回るとき、前記1日用量を5mgに減らすこと、または
前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が200−750ng/mLであるとき、前記1日用量を10mgにて維持すること
をさらに含む、請求項117−121のいずれか1項に記載の方法。 - 前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が350ng/mLを下回るとき、前記1日用量が15mgに増やされ、
前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が700ng/mLを上回るとき、前記1日用量が5mgに減らされ、
前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が350ng/mL−700ng/mLであるとき、前記1日用量が10mgにて維持される、
請求項124に記載の方法。 - 前記個体のバルサルバ勾配が30mmHg以上であり、かつ前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記1日用量が増やされ、
前記個体のバルサルバ勾配が30mmHg未満であり、かつ前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記1日用量が維持される、
請求項124または125に記載の方法。 - 前記個体が、化合物1 10mgを少なくとも2週間投与される、請求項124−126のいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体が、化合物1 10mgを少なくとも4週間投与される、請求項124−126のいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体が、化合物1 10mgを少なくとも6週間投与される、請求項124−126のいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体が、化合物1 10mgを少なくとも8週間投与される、請求項124−126のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1日用量が2.5mgに減らされ、化合物1が少なくともさらに1週間投与され、前記方法が、
前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が200ng/mLを下回るとき、前記1日用量を5mgに増やすこと、または
前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が200−750ng/mLであるとき、前記1日用量を2.5mgにて維持すること
をさらに含む、請求項117−121のいずれか1項に記載の方法。 - 前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が350ng/mLを下回るとき、前記1日用量が5mgに増やされ、
前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が350ng/mL−700ng/mLであるとき、前記1日用量が2.5mgにて維持される、
請求項131に記載の方法。 - 前記個体のバルサルバ勾配が30mmHg以上であり、かつ前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記1日用量が増やされ、
前記個体のバルサルバ勾配が30mmHg未満であり、かつ前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記1日用量が維持される、
請求項131または132に記載の方法。 - 前記個体が、化合物1 2.5mgを少なくとも2週間投与される、請求項131−133のいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体が、化合物1 2.5mgを少なくとも4週間投与される、請求項131または133のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HCMが閉塞性HCM(oHCM)である、請求項117−135のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HCMが非閉塞性HCMである、請求項117−135のいずれか1項に記載の方法。
- 肥大型心筋症(HCM)の治療を必要とする個体における肥大型心筋症(HCM)を、化合物1の血漿中濃度200−750ng/mLを達成及び維持することにより、治療するための方法であって、
a)2.5、5、10、及び15mgからなる群より選択される化合物1の1日用量を個体に投与すること
を含む、前記方法。 - 化合物1の前記血漿中濃度が350−700ng/mLである、請求項138に記載の方法。
- b−i)前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が200ng/mLを下回るとき、前記1日用量を次に高い薬用量に増やすこと、または
b−ii)前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が750ng/mLを上回るとき、前記1日用量を次に低い薬用量に減らすこと、または
b−iii)前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が200−750ng/mLであるとき、化合物1の前記1日用量を維持すること
をさらに含む、請求項138に記載の方法。 - b−i)前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が350ng/mLを下回るとき、前記1日用量を次に高い薬用量に増やすこと、または
b−ii)前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が700ng/mLを上回るとき、前記1日用量を次に低い薬用量に減らすこと、または
b−iii)化合物1の前記血漿中濃度が350−700ng/mLであるとき、化合物1の前記1日用量を維持すること
をさらに含む、請求項139に記載の方法。 - 前記個体のバルサルバ勾配が30mmHg以上であり、かつ前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、ステップb−i)における前記1日用量を増やすことが実施され、前記個体のバルサルバ勾配が30mmHg未満であり、かつ前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、化合物1の前記1日用量が維持される、請求項140または141に記載の方法。
- c)2−4週間ごとにステップb)を繰り返すこと
をさらに含む、請求項140−142のいずれか1項に記載の方法。 - c)4−6週間ごとにステップb)を繰り返すこと
をさらに含む、請求項140−142のいずれか1項に記載の方法。 - c)4−8週間ごとにステップb)を繰り返すこと
をさらに含む、請求項140−142のいずれか1項に記載の方法。 - 前記HCMが閉塞性HCM(oHCM)である、請求項138−145のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HCMが非閉塞性HCMである、請求項138−145のいずれか1項に記載の方法。
- 肥大型心筋症(HCM)の治療を必要とする個体における肥大型心筋症(HCM)を、前記個体における化合物1の血漿中濃度200−750ng/mLを達成及び維持することにより、治療するための方法であって、化合物1の1日用量2.5−15mgを投与すること、前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が200ng/mL未満であるときに前記1日用量を増やすこと、または前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が750ng/mLを超えるときに前記1日用量を減らすことを含む、前記方法。
- 前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が350−700ng/mLにて達成及び維持され、前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が350ng/mL未満であるとき、化合物1の前記1日用量が増やされ、または前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が700ng/mL未満であるとき、化合物1の前記血漿中濃度が減らされる、請求項148に記載の方法。
- 前記個体のバルサルバ勾配が30mmHg以上であり、かつ前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、化合物1の前記1日用量が増やされ、
前記個体のバルサルバ勾配が30mmHg未満であり、かつ前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記1日用量が維持される、
請求項148または149に記載の方法。 - 前記HCMが閉塞性HCM(oHCM)である、請求項148−150のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HCMが非閉塞性HCMである、請求項148−150のいずれか1項に記載の方法。
- 肥大型心筋症の治療を必要とする個体における肥大型心筋症を、前記個体における化合物1の血漿中濃度200−750ng/mLを達成及び維持することにより、治療するための方法であって、
a)化合物1の1日用量2.5−15mgを少なくとも1週間投与すること、
b)前記個体における化合物1の前記血漿中濃度を測定すること、
c)前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が200ng/mL未満であるとき、化合物1の前記1日用量を増やすこと、または
前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が750ng/mLを超えるとき、化合物1の前記1日用量を減らすこと、または
前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が200−750ng/mLであるとき、化合物1の同じ前記1日用量を継続すること
を含む、前記方法。 - 前記個体における化合物1の前記血漿中濃度350ng/mL−700ng/mLが達成及び維持され、ステップc)が、
前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が350ng/mL未満であるとき、化合物1の前記1日用量を増やすこと、または
前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が700ng/mLを超えるとき、化合物1の前記1日用量を減らすこと、または
前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が350−700ng/mLであるとき、化合物1の同じ前記1日用量を継続すること
を含む、請求項153に記載の方法。 - 前記個体のバルサルバ勾配が30mmHg以上であり、かつ前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、化合物1の前記1日用量が増やされるか、または
前記個体のバルサルバ勾配が30mmHg未満であり、かつ前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記1日用量が維持される、
請求項153または154に記載の方法。 - d)1−12週間ごとにステップa)−c)を繰り返すこと
をさらに含む、請求項153または154に記載の方法。 - 前記ステップa)−c)が2週間ごとに繰り返される、請求項156に記載の方法。
- 前記ステップa)−c)が4週間ごとに繰り返される、請求項156に記載の方法。
- 前記ステップa)−c)が6週間ごとに繰り返される、請求項156に記載の方法。
- 前記ステップa)−c)が8週間ごとに繰り返される、請求項156に記載の方法。
- 前記ステップa)−c)が10週間ごとに繰り返される、請求項156に記載の方法。
- 前記ステップa)−c)が12週間ごとに繰り返される、請求項156に記載の方法。
- ステップa)における化合物1の初回1日用量が5mgである、請求項153−162のいずれか1項に記載の方法。
- 化合物1の前記1日用量が、2、2.5、5、10、及び15mgからなる群より選択され、ステップc)において、化合物1の前記1日用量が次に高い化合物1の量または次に低い化合物1の量に増やされるまたは減らされる、請求項153−162のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HCMが閉塞性HCM(oHCM)である、請求項153−164のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HCMが非閉塞性HCMである、請求項153−164のいずれか1項に記載の方法。
- 肥大型心筋症の治療を必要とする個体における肥大型心筋症を治療するための方法であって、2.5mg、5mg、10mg、及び15mgからなる群より選択される量の1日合計用量を前記個体に投与することを含む、前記方法。
- 化合物1の前記1日合計用量が2.5mgである、請求項167に記載の方法。
- 化合物1の前記1日合計用量が5mgである、請求項167に記載の方法。
- 化合物1の前記1日合計用量が10mgである、請求項167に記載の方法。
- 化合物1の前記1日合計用量が15mgである、請求項167に記載の方法。
- 前記HCMが閉塞性HCM(oHCM)である、請求項167−171のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HCMが非閉塞性HCMである、請求項167−171のいずれか1項に記載の方法。
- 肥大型心筋症の治療を必要とする個体における肥大型心筋症を治療するための方法であって、
a)化合物1の1日用量2−15mgを前記個体に少なくとも1週間投与すること、
b)前記個体をモニターすること、
c)薬物動態及び/または薬物力学の尺度に基づいて、化合物1の前記1日用量を調整すること
を含む、前記方法。 - 前記モニターすることが非侵襲的モニター技法である、請求項174に記載の方法。
- 前記非侵襲的モニター技法が、最大VO2レベルの測定、NYHA機能分類の評価、バルサルバ勾配の測定、心電図または心エコー図を用いた心臓活動の測定、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項175に記載の方法。
- 前記調整するステップが、
前記個体が前記非侵襲的モニター技法のうちの1つ以上において臨床的改善を示さないとき、化合物1の前記1日用量を増やすこと、または
前記個体が前記非侵襲的モニター技法のうちの1つ以上において臨床的退行を示すとき、化合物1の前記1日用量を減らすこと、または
前記個体が前記非侵襲的モニター技法のうちの1つ以上において臨床的改善を示すとき、化合物1の同じ前記1日用量を継続すること
を含む、請求項176に記載の方法。 - 前記モニターするステップが、前記個体における化合物1の血漿中濃度を測定することを含む、及び/または、前記モニターするステップが、前記個体におけるN末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド(NT−proBNP)の血漿中濃度を測定することを含む、請求項174に記載の方法。
- 前記調整するステップが、
前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が200ng/mL未満であるとき、化合物1の前記1日用量を増やすこと、または
前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が750ng/mLを超えるとき、化合物1の前記1日用量を減らすこと、または
前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が200−750ng/mLであるとき、化合物1の同じ前記1日用量を継続すること
を含む、請求項178に記載の方法。 - 前記調整するステップが、
前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が350ng/mL未満であるとき、化合物1の前記1日用量を増やすこと、または
前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が700ng/mLを超えるとき、化合物1の前記1日用量を減らすこと、または
前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が350−700ng/mLであるとき、化合物1の同じ前記1日用量を継続すること
を含む、請求項178に記載の方法。 - 前記個体のバルサルバ勾配が30mmHg以上であり、かつ前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、化合物1の前記1日用量が増やされ、または
前記個体のバルサルバ勾配が30mmHg未満であり、かつ前記個体における化合物1の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記1日用量が維持される、
請求項179または180に記載の方法。 - d)1−12週間ごとにステップa)−c)を繰り返すこと
をさらに含む、請求項174−181のいずれか1項に記載の方法。 - 前記ステップa)−c)が2週間ごとに繰り返される、請求項182に記載の方法。
- 前記ステップa)−c)が4週間ごとに繰り返される、請求項182に記載の方法。
- 前記ステップa)−c)が6週間ごとに繰り返される、請求項182に記載の方法。
- 前記ステップa)−c)が8週間ごとに繰り返される、請求項182に記載の方法。
- 前記ステップa)−c)が10週間ごとに繰り返される、請求項182に記載の方法。
- 前記ステップa)−c)が12週間ごとに繰り返される、請求項182に記載の方法。
- ステップa)における化合物1の初回1日用量が5mgである、請求項174−188のいずれか1項に記載の方法。
- 化合物1の前記1日用量が、2、2.5、5、10、及び15mgからなる群より選択され、ステップc)において、化合物1の前記1日用量が、次に高い化合物1の量に増やされる、または次に低い化合物1の量に減らされる、請求項174−189のいずれか1項に記載の方法。
- 化合物1の前記1日用量が、2.5、5、7.5、10、12.5、及び15mgからなる群より選択され、ステップc)において、化合物1の前記1日用量が、次に高い化合物1の量に増やされる、または次に低い化合物1の量に減らされる、請求項174−189のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HCMが閉塞性HCM(oHCM)である、請求項174−189のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HCMが非閉塞性HCMである、請求項174−189のいずれか1項に記載の方法。
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Citations (1)
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