KR20200035973A

KR20200035973A - 비대성 심근병증의 치료에서 사용하기 위한 마바캄텐

Info

Publication number: KR20200035973A
Application number: KR1020207004507A
Authority: KR
Inventors: 마크 제이. 세미그란; 준 에이치. 리; 조셉 램빙; 에릭 그린; 마크 에반칙
Original assignee: 미요카디아, 인크.
Priority date: 2017-08-04
Filing date: 2018-08-03
Publication date: 2020-04-06
Also published as: RU2020109345A; AU2018311974A1; US20200054636A1; AU2018311974B2; US20220226324A1; JP2020529996A; US20220313695A1; SG10202112960QA; CA3071948A1; MX2020001406A; IL272300A; MA49760A; JP2023065372A; SG11202000549TA; UY37834A; TW201916882A; AU2024203872A1; CN111182901A; EP3661514A1; WO2019028360A1

Abstract

비대성 심근병증 및 확장기 기능장애를 치료하는 방법이 제공된다.

Description

비대성 심근병증의 치료에서 사용하기 위한 마바캄텐

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2017년 8월 4일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 제 62/541,591 호; 2017년 11월 10일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 제 62/584,537 호; 2018년 3월 7일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 제 62/639,922 호; 및 2018년 5월 15일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 제 62/671,585 호의 우선권 이익을 주장하며, 이들의 전체 내용이 본원에 참고문헌으로 포함된다.

유전적 (유전가능한) 비대성 심근병증 (HCM)은 고도의 침투성, 일유전자성, 상염색체 우성의 심근 질환의 그룹을 포함한다. HCM은 심근의 기능적 단위인 육종에 기여하는 단백질 중 임의의 하나에서 1,000 개가 넘는 공지의 점 돌연변이 중 하나 이상에 의해 야기된다. 일반 대중 500 명 중 약 1 명이 다른 공지의 원인 (예: 고혈압 또는 판막 질환)에 의해 설명되지않는 좌심실 비대증을 갖는 것으로 밝혀졌으며; 일단 다른 유전가능한 (예: 리소좀 축적 질환), 대사 또는 침윤성 원인이 배제된다면 이들 중 다수가 HCM을 갖는 것으로 나타날 수 있다.

HCM에 대한 의료 요법은 증후 치료에 한정되며, 질병의 기본적인 기저 원인 - 정상적인 근절 기능의 붕괴를 해결하지 않는다. 현재 이용가능한 요법은 증후 경감에 다양하게 효과적이지만, 질병 지속기간의 증가에 따라 감소된 효능을 전형적으로 보여준다. 따라서, 환자는 베타-차단제, 비-디하이드로피리딘 칼슘 채널 차단제 및/또는 디소피라미드에 의해 경험적으로 관리된다. 이들 작용제 중 어떠한 것도 HCM 치료를 위한 라벨에 있는 적응증을 수반하지 않으며, 이들의 사용을 안내하기 위해 엄격한 임상 시험 징후가 본질적으로 이용가능하지 않다. 이러한 불행한 상황을 복합적으로 만드는 것은 HCM에 대한 새로운 의료 요법이 수 년동안 확인되지 않았다는 사실이다. HCM을 갖는 환자의 약 60%에서 상기 좌심실 유출로가 폐색되어, 혈액 흐름을 방해하고 LV 공동과 대동맥 사이에서 압력 구배를 형성한다. 혈역학적으로 중요한 유출로 폐색 (구배 ≥ 50 mmHg)을 갖는 환자의 경우, 외과적 근절제술 또는 알코올 중격 제거가 이용되어 혈역학적 폐색을 경감시킬 수 있는데, 유의미한 임상적 이환률 및 사망률을 수반한다. HCM 및 관련 심장 장애의 호전된 치료를 위한 오랫동안 소망된 필요성을 해결하는 신규한 치료 작용제 및 방법이 제공된다.

일 측면에서, 비대성 심근병증 (HCM)을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물 1을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하고, 여기서 약학적 유효량은 약 2 mg 내지 50 mg, 또는 약 5 mg 내지 30 mg의 총 일일 정량인 것인 단계를 포함한다.

또 다른 측면에서, 심근 확장기 기능장애를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물 1을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하고, 여기서 약학적 유효량은 약 2 mg 내지 50 mg, 또는 약 5 mg 내지 30 mg의 총 일일 정량인 것인 단계를 포함한다.

또 다른 측면에서, 화합물 1의 혈장 농도를 200 내지 750 ng/mL로 달성하고 유지하는데 있어서 유효량의 화합물 1을, 비대성 심근병증의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 상기 개체에서 비대성 심근병증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 상기 혈장 농도는 350 내지 700 ng/mL으로 달성되고 유지된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 목적하는 혈장 농도를 달성하고 유지하는데 있어서 유효량이 2 내지 15 mg의 화합물 1이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 목적하는 혈장 농도를 달성하고 유지하는데 있어서 유효량이 화합물 1의 2.5 내지 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 목적하는 혈장 농도를 달성하고 유지하는데 있어서 유효량이 화합물 1의 2 내지 20 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 목적하는 혈장 농도를 달성하고 유지하기위한 유효량은 화합물 1의 2.5 내지 20 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 일일 복용량은 결정된 혈장 농도에 근거한 초기 투여 이후에 조정된다. 일부 실시양태에서, 상기 HCM은 폐색성 HCM (oHCM)이다. 일부 실시양태에서, 상기 HCM은 비-폐색성 HCM이다.

도 1은 TTE 분석 모집단에서 안정시(resting) LVEF (%; 2DE)를 보여준다.
도 2a는 화합물 1(MYK-461)의 혈장 농도 대비 안정시 LVEF (2DE)에서의 기준선으로부터 변화를 보여준다.
도 2b는 화합물 1(MYK-461)의 혈장 농도 대비 안정시 LVOT-VTI (좌심실 유출로-속도 시간 적분, cm)에서 기준선으로부터 변화를 보여준다.
도 3은 연구 계획을 도시한다. 도면에 사용된 약어는 다음과 같다:CPET, 심폐 운동부하 테스트; D, 일(day); EOS, 연구 종료; HSE, 혈역학적 스트레스 심초음파; LVEF, 좌심실 박출 계수; PK, 약동학적 샘플; QD, 매일 1 회; RE/V, 안정시 심초음파/발살바; W, 주(week).
도 4는 운동부하후 LVOT 구배에서 기준선으로부터 변화를 경시적으로 보여준다.
도 5는 화합물 1 요법을 받은 대상체에서 0, 4 및 12 주차의 스트레스 박출 계수 (EF) 백분율을 보여준다.
도 6은 0 주차 내지 12 주차에 화합물 1 (10, 15 또는 20 mg)을 받은 대상체의 안정시 LVOT 구배를 보여준다.
도 7은 안정시 LVOT 구배 v. 화합물 1 농도를 도시한다.
도 8은 안정시 좌심실 박출 계수 (LVEF) (%) v. 화합물 1 농도를 도시한다.
도 9는 연구 각 주에 측정된 평균 안정시 LVOT 구배를 표시한다. 화합물 1의 투여는 12 주 이후에 중지된다.
도 10은 연구 각 주에 측정된 평균 안정시 좌심실 박출 계수 (LVEF) (%)를 표시한다. 화합물 1의 투여는 12 주 이후에 중지된다.
도 11은 심폐 운동부하 테스트 동안에 산소 소모 (mL/kg/min) 및 동맥 락테이트 (mM/L)를 측정할 때 수득될 수 있는 플롯 유형을 예시한다.
도 12는 하기를 보여준다: 기준선 (0 주, 속이 채워져 있는 막대)에서 및 12 주후 (해시드(hashed) 막대)에 심폐 운동부하 테스트 (CPET) 동안에 측정된 피크 VO₂ (pVO₂) 값.
도 13은 기준선 (0 주, 속이 채워져있는 막대)에서 및 12 주후 (해시드 막대)에 심폐 운동부하 테스트 (CPET) 동안에 측정된 피크 혈액순환 동력을 보여준다.
도 14는 하기를 표시한다: pVO₂ v. 좌심실 박출 계수 (LVEF)에서의 절대 변화.
도 15는 화합물 1을 받은 대상체에서 0, 4, 8 및 12주차에 N-말단 프로(pro) B-유형 나트륨이뇨 펩티드 (NT-프로BNP) 농도 (pg/mL)를 도시한다.
도 16은 N-말단 프로 B-유형 나트륨이뇨 펩티드 (NT-프로BNP) 농도 (pg/mL) 대 화합물 1의 농도 (ng/mL)를 표시한다.
도 17은 기준선 (0 주), 화합물 1 투여의 12주 후, 및 16주 후 (화합물 1 투여의 12주 및 화합물 1 세척의 4주)에 대상체의 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 기능별 분류를 보여준다.
도 18은 가리켜진 시간 (1 일차 내지 12 주차)에 각 대상체에 대한 평균 호흡곤란 증후 스코어를 보여준다. 화합물 1을 12 주에 걸쳐 투여하였다.
도 19는 파이오니어(Pioneer)-HCM-B 시험의 4 주, 12 주 및 16 주 (화합물 1 투여의 12주, 세척의 4 주)에 평균 운동부하후 안정시 LVOT 구배 (mmHg)를 표시한다.
도 20은 파이오니어-HCM-B 시험의 1-8 주, 12 주 및 16 주 (화합물 1 투여의 12주, 세척의 4 주)에 안정시 LVEF (%)의 변화를 표시한다.
도 21은 파이오니어-HCM-B 시험 동안에 12 주후에 개체에서 NYHA 기능별 분류에서의 개선 및 화합물 1의 세척 4 주후에 개선의 역전을 예시한다.
도 22는 파이오니어-HCM-B 시험 동안에 호흡곤란 피크의 신속한 개선을 예시한다. 이는 또한 상기 향상이 화합물 1의 세척의 4주 후에 역전됨을 예시한다.
도 23은 파이오니어-HCM-B 시험 동안 12 주까지 피크 VO₂에서의 개선을 예시한다.
도 24는 화합물 1 농도의 함수로서 안정시 LVOT (mmHg)를 표시한다. 코호트 B는 속이 빈 사각형이고 코호트 A는 속이 채워진 사각형이다.
도 25는 폐색성 비대성 심근병증 (oHCM) 환자에서 안전성 및 효능을 확인하기위한 중추 시험에 대한 연구 설계를 보여준다.

대상체에서 비대성 심근병증 (HCM)을 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 상기 방법은 환자의 치료에 큰 효능을 갖고 환자에게서 잘 내약되는 특정 복용 요법을 포함한다.

정의

본 발명의 다양한 실시양태 및 측면들이 본원에서 보여지고 기재되었지만, 이러한 실시양태 및 측면들이 단지 예로서만 제공되는 것임이 당업자에게 명백할 것이다. 다수의 변형, 변화 및 치환이 본 발명을 벗어나지 않고 당업자에게 이제 생각날 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명의 실시에 이용될 수 있음을 이해해야 한다.

본원에 사용된 섹션 제목은 단지 편제구성 목적을 위한 것이고, 기재된 청구 대상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 특허, 특허 출원, 기사, 서적, 매뉴얼 및 논문을 비제한적으로 포함하는, 출원에 인용된 모든 문헌 또는 문헌 일부는 임의의 목적을 위해 그 전체가 참고문헌으로 명백하게 포함된다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술적인 및 과학적인 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌[Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 1994); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989)]을 참고한다. 본원에 기재된 것과 유사한 또는 동등한 임의의 방법, 장치 및 물질이 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 하기 정의는 본원에서 자주 사용되는 특정 용어의 이해를 돕기 위해 제공되며, 본 개시내용의 범위를 제한하려는 것은 아니다.

본원에서 사용된 용어 "a” 또는 "an"은 하나 이상을 의미한다.

"포함하다", "함유하다" 및 "갖는다" 용어 및 그의 파생어는 포괄적인 개방형 용어로 본원에서 상호 교환 가능하게 사용된다. 예를 들어, "포함하는", "함유하는” 또는 "갖는"의 사용은 포함되거나, 갖거나 또는 함유되는 어떠한 요소이든지에 상관없이 상기 동사를 함유하는 절(clause)의 주어에 의해 소유되는 유일한 요소가 아님을 의미한다.

본원에 사용될 때 용어 "약"은 특정된 값을 포함하는 범위 값을 의미하며, 당업자는 이를, 특정된 값과 상당히 유사하게 간주할 것이다. 일부 실시양태에서, 용어 "약"은 당업계에서 일반적으로 허용되는 측정을 이용한 표준 편차 이내를 의미한다. 일부 실시양태에서, 약은 상기 특정된 값의 +/- 10%까지 연장되는 범위를 의미한다. 일부 실시양태에서, 약은 상기 특정된 값을 의미한다.

본원에서 사용될 때 "치료" 또는 "치료하는” 또는 "증상완화(palliating)되는” 또는 "개선하는"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 이들 용어는 치료적 이점을 비제한적으로 포함하는 유리한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 치료적 이점은 치료되는 기저 장애의 근절(eradication) 또는 개선을 의미한다. 또한, 기저 장애와 관련된 생리학적 증후 중 하나 이상의 근절 또는 개선에 의해 치료적 이점이 달성되므로, 환자가 기저 장애에 여전히 시달릴 수 있음에도 불구하고 상기 환자에게서 호전이 관찰된다. 치료는 조성물의 투여에 의해 상기 질병의 임상적 증후가 늦게 발현되도록 하는 단계; 상기 질병을 억제, 즉 상기 질병의 임상적 증후를 감소시키는 단계; 상기 질병을 억제, 즉 증후의 초기 출현 후 조성물의 투여에 의해 임상적 증후의 발현을 정지시키는 단계; 및/또는 상기 질병을 경감, 즉, 증후의 초기 출현 이후에 조성물의 투여에 의해 임상적 증후의 퇴행을 야기하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 몇몇 방법은 HCM의 발생 또는 진행을 감소시키거나 또는 낮춤으로써 비대성 심근병증 (HCM)을 치료하거나; 또는 HCM의 증후를 감소시킴으로써 HCM을 치료한다. HCM을 가리키는 증후 또는 테스트 결과는 당업자에 의해 공지되거나 또는 결정될 수 있으며, 숨이 참(shortness of breath) (특히 운동부하 동안), 흉통 (특히 운동부하 동안), 실신 (특히 운동부하 동안 또는 운동부하 직후), 빠르거나 두근거리거나 또는 쿵쾅거리는 심장 박동의 감각, 심방 및 심실 부정맥, 심잡음, 비대성 및 비-확장된 좌심실, 비후된 심근, 비후된 좌심실 벽, 좌심실 유출로 (LVOT)에 걸친 증가된 압력 구배, 증가된 운동부하후 LVOT 구배, 및 높은 좌심실 박출 계수 (LVEF)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. .

"유효량” 또는 "약학적 유효량"은 언급된 목적의 달성(예를 들어, 투여해서 이루려는 효과의 달성, 질병의 치료, 효소적 활성의 감소, 질병 또는 증상 중 하나 이상의 증후의 감소, 세포에서 바이러스 복제의 감소)에 충분한 양이다. "유효량"의 예는 질병의 증후 또는 증후들의 치료 또는 감소에 기여하기에 충분한 양이며, 이는 또한 "치료적 유효량"으로 지칭될 수도 있다. 증후 또는 증후들의 “감소” (및 이 문구와 문법적으로 동등한 것)는 상기 증후(들)의 중증도 또는 빈도의 감소 또는 상기 증후(들)의 제거를 의미한다. 효능은 또한 "-배" 증가 또는 감소로 표현될 수 있다. 예를 들어, 치료적 유효량은 대조군 대비 적어도 1.2-배, 1.5-배, 2-배, 5-배 또는 그 이상의 효과를 가질 수 있다.

"환자” 또는 "대상체” 또는 "이를 필요로 하는 대상체"는 본원에 제공된 방법을 이용함으로써 치료될 수 있는 질병 또는 증상으로 고통받고 있거나 또는 이들에 걸리기 쉬운 살아있는 유기체를 지칭한다. 상기 용어는 상기 대상체가 특정 질환으로 진단되었음을 반드시 가리키는 것은 아니지만, 일반적으로 의료 감독하에 있는 개체를 지칭한다. 비제한적인 예는 인간, 다른 포유동물, 소, 래트, 마우스, 개, 고양이, 원숭이, 염소, 양, 소, 사슴 및 기타 비-포유류 동물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 환자, 대상체 또는 필요로 하는 대상체는 인간이다.

비대성 심근병증 (HCM)은 압력 과부하, 전신 질병 또는 침윤 과정과 같은 공지 원인의 부재하에서 설명되지 않는 좌심실 (LV) 비대증으로 임상적으로 정의된다. HCM의 표현형 특징은 감소된 심실방 크기, 종종 비정상 박출 계수, 증가된 벽 두께, 및 확장기 기능장애로 임상적으로 반영된, 감소된 LV 순응도를 동반하는 심근성 과수축이다. HCM 환자가 갖는 증후 및 징후(sign) 중 일부는 숨이 참 (특히 운동부하 동안), 흉통 (특히 운동부하 동안), 실신 (특히 운동부하 동안 또는 직후), 빠르거나 두근거리거나 또는 쿵쾅거리는 심장 박동의 감각, 심잡음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.

폐색성 HCM (oHCM)은 안정시에, 발살바 거동 동안 또는 그 직후, 또는 운동부하 후에 개체에서 LVOT에 걸친 적어도 30 mmHg (즉, 30mmHg 또는 그 이상) 압력 구배로 정의된다. 일부 실시양태에서, oHCM을 갖는 개체는 적어도 40 mmHg, 45mmHg 또는 50mmHg의 LVOT 압력 구배를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 개체에서 LVOT에 걸친 압력 구배는 안정시에 측정된다. 일부 실시양태에서, 발살바 거동이 수행되는 동안 또는 그 직후에 상기 개체에서 LVOT에 걸친 압력 구배가 측정된다. 일부 실시양태에서, 상기 개체에서 LVOT에 걸친 압력 구배는 운동부하 후에 측정된다. 심부전으로 이루어진 임상 증후의 폐색 및 발현의 정도는 침습적 개재를 위한 주요 기준이다. oHCM은 심부전, 부정맥 및/또는 사망의 심각한 증후로 이끌 수 있다. 폐색 경감은 증후 및 기능을 호전시킨다.

본원에서 사용될 때 "발살바 구배"는 개체가 발살바 거동을 수행하고 있는 동안에 상기 개체에서 LVOT에 걸친 압력 구배를 지칭한다.

확장기 기능장애가 존재하거나, 또는 비대성 심근병증 (HCM), 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFpEF) - 활성 이완 장애 및 심방 경직 장애 모두를 포함함(당뇨병성 HFpEF); 확장성 심근병증 (DCM), 허혈성 심근병증, 심장 이식 동종이식편 혈관염증, 제한성 심근병증 - 염증성 하위군 (예: 로플러(Loefllers) 및 EMF), 침윤성 하위군 (예: 아밀로이드, 유육종 및 XRT), 저장 하위군 (예: 혈색소증 및 파브리(Fabry) 및 혈당 저장 질환), 특발성/유전성 하위군, 예를 들어 Trop I (베타 미오신 HC), Trop T (알파 심장 액틴) 및 데스민 관련 (보통 골격근 포함함)을 포함함, 선천성 심장 질환 하위군 (압력-과부하된 RV, 팔롯 4증후(Tetrology of Fallot) (수술전 및 조기 수술후 확장기 기능장애, 수술후 수축기 기능장애) 및 흉막 협착증), 및 판막성 심장 질환 (예: 대동맥 협착증 - AVR/TAVR후 노인성 및 선천성 형태를 포함)을 비제한적으로 포함하는 일련의 질병의 중요한 특징이다.

방법

일 측면에서, 비대성 심근병증 (HCM)을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 하기 화학식을 갖는 화합물 1:

또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하고, 상기 치료적 유효량이 약 2 mg 내지 50 mg의 총 일일 정량인 것인 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 총 일일 정량은 약 1 mg 내지 50 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 총 일일 정량은 약 2 mg 내지 30 mg, 10 mg 내지 20 mg, 2 mg 내지 10 mg, 또는 2 mg 내지 5 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 총 일일 정량은 2.5 mg 내지 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 총 일일 정량은 5 mg 내지 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 총 일일 정량은 2 mg 내지 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 총 일일 정량은 2.5 mg 내지 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 총 일일 정량은 1 mg 내지 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 목적하는 혈장 농도를 달성하고 유지하기위한 유효량은 화합물 1의 2.5 내지 20 mg이다.

일 실시양태에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서 비대성 심근병증 (HCM)의 치료에 관한 것이다. 　 또 다른 실시양태에서, 상기 치료는 상기 대상체에서 폐색성 HCM에 관한 것이다. 　 추가적인 실시양태에서, 상기 치료는 치료적 유효량의 화합물 1을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 　 추가적인 또 다른 실시양태에서, 상기 대상체에서 화합물 1의 혈장 농도가 225 내지 600 ng/mL가 되도록 상기 치료적 유효량이 복용된다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체에서 화합물 1의 혈장 농도가 350 내지 700 ng/mL이 되도록 상기 치료적 유효량이 복용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 혈장 농도는 150 내지 600 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 혈장 농도는 200 내지 400 ng/mL이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 치료는 상기 대상체에게 화합물 1을 투여하여, LVEF의 유의미한 변화없이 상기 대상체 내의 LVOT가 감소하는 단계를 포함한다. 　 추가적인 또 다른 실시양태에서, 상기 치료는 화합물 1 이외에 하나 이상의 베타 차단제를 상기 대상체에게 병용 투여하는 단계를 포함한다.

비대성 심근병증을 갖는 개체는 증후성 또는 무증후성일 수 있다. 일반적으로 말하면, 증후성 개체는 신체 활동 제한과 같이 심장 증상의 존재를 가리키는 징후를 나타내거나 발현을 갖는 개체인 반면, 이러한 제한을 경험하지 않은 개체는 무증후성인 것으로 간주된다. 비제한적인 예로서, NYHA 분류 II, III 또는 IV인 개체는 증후성 개체로 간주되고, NYHA 분류 I인 개체는 무증후성인 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법으로 치료된 개체는 증후성 비대성 심근병증을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법으로 치료된 개체는 무증후성 비대성 심근병증을 갖는다.

일부 실시양태에서, 상기 대상체는 화합물 1을 사용하는 치료를 개시하기 전에 적어도 1 내지 8 주의 기간 동안 β-차단제 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체는 화합물 1을 사용하는 치료를 개시하기 전에 적어도 1, 2, 3 또는 4 주의 기간 동안 β-차단제 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체는 화합물 1을 사용하는 치료를 개시하기 전에 적어도 2 주의 기간동안 β-차단제 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체는 화합물 1을 사용하는 치료를 개시하기 전에 적어도 3 주의 기간동안 β-차단제 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체는 화합물 1을 사용하는 치료를 개시하기 전에 적어도 4 주의 기간동안 β-차단제 요법을 받지 않았다.

일부 실시양태에서, 화합물 1은 β-차단제 요법과 병용 투여된다. 이러한 병용 요법에서, 상기 β-차단제 요법 및 화합물 1은 라벨 지침에 따라 일반적으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 상기 대상체는 화합물 1을 사용한 치료를 개시하기 전에 적어도 1 내지 8 주의 기간동안 Ca 채널 차단제 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체는 화합물 1을 사용한 치료를 개시하기 전에 적어도 1, 2, 3 또는 4 주의 기간동안 Ca 채널 차단제 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체는 화합물 1을 사용한 치료를 개시하기 전에 적어도 2 주의 기간동안 Ca 채널 차단제 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체는 화합물 1을 사용한 치료를 개시하기 전에 적어도 3 주의 기간동안 Ca 채널 차단제 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체는 화합물 1을 사용한 치료를 개시하기 전에 적어도 4 주의 기간동안 Ca 채널 차단제 요법을 받지 않았다.

일부 실시양태에서, 화합물 1은 Ca 채널 차단제 요법과 병용하여 투여된다. 이러한 병용 요법에서, 상기 Ca 채널 차단제 요법 및 화합물 1은 라벨 지침에 따라 일반적으로 투여된다.

본원에 기재된 방법에서, 추가적인 약제와 함께 화합물 1의 공-투여가 바람직할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 추가적인 약제는 β-차단제 요법 및 Ca 채널 차단제 요법으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 의해 치료되는 HCM은 폐색성 HCM (oHCM)이다.

일부 실시양태에서, oHCM은 안정시에 상기 대상체에서 좌심실 유출로 (LVOT)에 걸쳐 적어도 30 mmHg (예를 들어, 약 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg 이상)의 압력 구배를 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, oHCM은 안정시에 상기 대상체에서 좌심실 유출로 (LVOT)에 걸쳐 적어도 35 mmHg (예를 들어, 약 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg 이상)의 압력 구배를 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, oHCM은 안정시에 상기 대상체에서 좌심실 유출로 (LVOT)에 걸쳐 적어도 40 mmHg (예를 들어, 약 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg 이상)의 압력 구배를 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, oHCM은 안정시에 상기 대상체에서 좌심실 유출로 (LVOT)에 걸쳐 적어도 45 mmHg (예를 들어, 약 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg 이상)의 압력 구배를 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, oHCM은 안정시에 상기 대상체에서 좌심실 유출로 (LVOT)에 걸쳐 적어도 50 mmHg (예를 들어, 약 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg 이상)의 압력 구배를 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, oHCM은 발살바 거동이 수행되는 동안 또는 그 직후에 상기 대상체에서 좌심실 유출로 (LVOT)에 걸쳐 적어도 30 mmHg (예를 들어, 약 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg 이상)의 압력 구배를 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, oHCM은 발살바 거동이 수행되는 동안 또는 그 직후에 상기 대상체에서 좌심실 유출로 (LVOT)에 걸쳐 적어도 35 mmHg (예를 들어, 약 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg 이상)의 압력 구배를 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, oHCM은 발살바 거동이 수행되는 동안 또는 그 직후에 상기 대상체에서 좌심실 유출로 (LVOT)에 걸쳐 적어도 40 mmHg (예를 들어, 약 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg 이상)의 압력 구배를 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, oHCM은 발살바 거동이 수행되는 동안 또는 그 직후에 상기 대상체에서 좌심실 유출로 (LVOT)에 걸쳐 적어도 45 mmHg (예를 들어, 약 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg 이상)의 압력 구배를 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, oHCM은 발살바 거동이 수행되는 동안 또는 그 직후에 상기 대상체에서 좌심실 유출로 (LVOT)에 걸쳐 적어도 50 mmHg (예를 들어, 약 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg 이상)의 압력 구배를 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, oHCM은 운동부하 후에 상기 대상체에서 좌심실 유출로 (LVOT)에 걸쳐 적어도 30 mmHg (예를 들어, 약 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg 이상)의 압력 구배를 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, oHCM은 운동부하 후에 상기 대상체에서 좌심실 유출로 (LVOT)에 걸쳐 적어도 35 mmHg (예를 들어, 약 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg 이상)의 압력 구배를 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, oHCM은 운동부하 후에 상기 대상체에서 좌심실 유출로 (LVOT)에 걸쳐 적어도 40 mmHg (예를 들어, 약 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg 이상)의 압력 구배를 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, oHCM은 운동부하 후에 상기 대상체에서 좌심실 유출로 (LVOT)에 걸쳐 적어도 45 mmHg (예를 들어, 약 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg 이상)의 압력 구배를 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, oHCM은 운동부하 후에 상기 대상체에서 좌심실 유출로 (LVOT)에 걸쳐 적어도 50 mmHg (예를 들어, 약 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg 이상)의 압력 구배를 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1은 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 화합물 1의 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 또는 25 mg을 포함하는 단위 제형으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 단일, 분할 또는 연속된 복용량으로 매일 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1은 2.5, 5, 10, 15, 20 또는 25 mg의 일일 정량 양으로 매일(daily) 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 매일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 매일 3회 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1은 적어도 12 주동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 적어도 10 주동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 적어도 8 주동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 적어도 6 주동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 적어도 4 주동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 적어도 2 주동안 매일 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1은 적어도 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83 또는 84 일동안 매일 투여된다.

일부 실시양태에서, 상기 치료적 유효량은 상기 화합물의 투여시에 상기 대상체에서 운동부하후 또는 안정시 LVOT 구배를 30 mmHg 미만 (예를 들어, 약 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5 mmHg)으로 낮추기에 충분하다. 일부 실시양태에서, 상기 치료적 유효량은 상기 화합물의 투여시에 상기 대상체에서 운동부하후 구배 LVOT를 10 mmHg 미만 (예를 들어, 약 9, 8, 7, 6, 5 mmHg)으로 낮추기에 충분하다. 운동부하후 (스트레스) 구배 LVOT는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료적 유효량은 대상체의 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 기능별 분류에서 악화를 개선, 안정화 또는 지연시키기에 충분하다. 상기 NYHA 기능별 분류는 심부전 증후의 중증도를 4 가지 기능별 분류 중 하나로 등급화한다. 상기 NYHA 기능별 분류는 치료에 대한 반응을 평가하고 관리를 안내하는 데 이용될 수 있는 중증도의 표준 설명을 제공하기 때문에 상기 NYHA 기능별 분류는 임상 실습 및 연구에서 널리 사용된다. 상기 증후의 중증도 및 신체 활동에 근거한 NYHA 기능별 분류:

분류 I: 신체 활동의 제한없음. 일상적인 신체 활동은 과도한 숨가쁨(breathlessness), 피로 또는 심계항진을 야기하지 않는다.

분류 II: 신체 활동의 경미한 제한.안정시에 편안하지만, 일상적인 신체 활동은 과도한 숨가쁨, 피로 또는 심계항진을 초래한다.

분류 III: 신체 활동의 뚜렷한 한계.안정시에 편안하지만, 일상보다 적은 신체 활동이 과도한 숨가쁨, 피로 또는 심계항진을 초래한다.

분류 IV: 불편함없이는 임의의 신체 활동을 수행할 수 없음.안정시에 중후가 존재할 수 있다. 임의의 신체 활동이 이루어지면 불편함이 증가한다.

화합물 1의 투여는 심부전의 모든 NYHA 기능별 분류, 특히 상기 NYHA 기능별 분류 시스템의 분류 II-IV의 치료를 위해 이용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료적 유효량의 투여는 상기 대상체의 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 기능별 분류를 낮춘다. 일부 실시양태에서, 상기 NYHA 기능별 분류는 분류 IV에서 분류 III으로, 분류 IV에서 분류 II로, 또는 분류 IV에서 분류 I로 낮추어진다. 일부 실시양태에서, 상기 NYHA 기능별 분류는 분류 III에서 분류 II로 낮추어진다. 일부 실시양태에서, 상기 NYHA 기능별 분류는 분류 III에서 분류 I로 낮추어진다. 일부 실시양태에서, 상기 NYHA 기능별 분류는 분류 II에서 분류 I로 낮추어진다.

일부 실시양태에서, 상기 치료적 유효량은 약 2 mg 내지 약 10 mg (예를 들어, 약 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 7.5, 8, 9, 10 mg/일)의 총 일일 정량이다. 일부 실시양태에서, 상기 치료적 유효량은 약 5 mg 내지 약 25 mg (예를 들어, 약 5, 6, 7, 7.5, 8, 9, 10, 11, 12, 12.5, 13, 14, 15, 16, 17, 17.5, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25 mg/일)의 총 일일 정량이다. 일부 실시양태에서, 상기 치료적 유효량은 약 15 mg 내지 약 20 mg의 총 일일 정량 (예를 들어, 약 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 mg/일)이다. 일부 실시양태에서, 상기 치료적 유효량은 약 2 mg의 총 일일 정량이다. 일부 실시양태에서, 상기 치료적 유효량은 약 2.5 mg의 총 일일 정량이다. 일부 실시양태에서, 상기 치료적 유효량은 약 5 mg의 총 일일 정량이다. 일부 실시양태에서, 상기 치료적 유효량은 약 7.5 mg의 총 일일 정량이다. 일부 실시양태에서, 상기 치료적 유효량은 약 10 mg의 총 일일 정량이다. 일부 실시양태에서, 상기 치료적 유효량은 약 12.5 mg의 총 일일 정량이다. 일부 실시양태에서, 상기 치료적 유효량은 약 15 mg의 총 일일 정량이다. 일부 실시양태에서, 상기 치료적 유효량은 약 20 mg의 총 일일 정량이다. 일부 실시양태에서, 상기 치료적 유효량은 약 25 mg의 총 일일 정량이다.

일부 실시양태에서, 상기 총 일일 복용량은 개별 환자 요구사항에 따라 조정된다. 예를 들어, 상기 총 일일 정량은 상기 대상체의 반응 프로파일에 따라 화합물 1 요법 개시의 1 내지 8 주 후에 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 주, 또는 그 사이의 임의의 일 수 후에) 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체의 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 기능별 분류가 낮추어질 때 상기 총 일일 복용량이 감소한다. 이러한 낮춤의 비제한적인 예로서, 일부 실시양태에서, 상기 대상체의 NYHA 기능별 분류가 분류 III에서 분류 I로, 분류 III에서 분류 II로, 또는 분류 II에서 분류 I로 낮추어질 때 상기 총 일일 복용량이 5 mg에서 2.5 mg으로 감소된다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체의 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 기능별 분류가 낮추어지지 않거나 악화될 때 상기 총 일일 복용량이 증가된다. 이러한 증가의 비제한적인 예로서, 일부 실시양태에서, 상기 총 일일 복용량은 5 mg에서 7.5 mg 또는 10 mg 또는 15 mg으로 증가된다.

일부 실시양태에서, 상기 총 일일 복용량을 조정하기 위해 사용되는 개별 대상체 요구사항은 상기 대상체의 안정시 좌심실 박출 계수 및 안정시 좌심실 유출로 (LVOT) 피크 구배이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 상기 총 일일 복용량은 5 mg이고, 상기 대상체의 안정시 좌심실 박출 계수 (LVEF)가 ≥55% 이상이고 안정시 좌심실 유출로 (LVOT) 피크 구배가 ≥30 mmHg 이상일 때 상기 복용량이 증가된다. 일부 실시양태에서, 상기 총 일일 복용량은, 상기 대상체의 안정시 좌심실 박출 계수 (LVEF)가 ≥55% 이상이고 안정시 좌심실 유출로 ((LVOT) 피크 구배가 ≥30 mmHg 이상이고 <50 mmHg 미만일 때 7.5 mg으로 증가된다. 일부 실시양태에서, 상기 총 일일 복용량은, 상기 대상체의 안정시 좌심실 박출 계수 (LVEF)가 ≥55% 이상이고 안정시 좌심실 유출로 (LVOT) 피크 구배가 ≥50 mmHg 이상일 때, 10 mg으로 증가된다. 추가적인 비제한적 예에서, 일부 실시양태에서, 상기 총 일일 복용량은 5 mg이고, 상기 대상체의 안정시 좌심실 박출 계수 (LVEF)가 54 내지 46%이고 안정시 좌심실 유출로 (LVOT) 피크 구배가 ≥50 mmHg 이상일 때 상기 복용량은 7.5 mg으로 증가된다.

일부 실시양태에서, 상기 치료적 유효량은 상기 대상체의 좌심실 박출 계수 (LVEF) 수준에 따라 조정될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 또한 상기 화합물의 투여 이전에 상기 대상체에서 좌심실 박출 계수 (LVEF)를 측정하고, 이에 의해 제 1 LVEF 값 (기준선)을 제공하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 또한 상기 화합물의 모방 후 때때로 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 또는 28 일) 상기 대상체에서 LVEF를 측정하고, 이에 의해 제2 LVEF 값을 제공하고, 제1 LVEF 값과 비교한 제2 LVEF 값의 변화 백분율을 계산하는 단계를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 총 일일 정량은 LVEF의 변화 백분율에 따라 조정된다.

일부 실시양태에서, 제 2 LVEF는 상기 화합물의 투여후 4주에 측정된다. 일부 실시양태에서, 상기 변화 백분율이 10% 미만 (예를 들어, 약 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 이하)일 때 상기 총 일일 정량은 10 mg 증가된다. 일부 실시양태에서, 상기 변화 백분율이 10% 이상 15% 미만 (예를 들어, 약 10%, 11%, 12%, 13% 또는 14%)일 때 상기 총 일일 정량은 5 mg 증가한다. 일부 실시양태에서, 상기 변화 백분율이 15% 이상 20% 미만 (예를 들어, 약 15%, 16%, 17%, 18% 또는 19%) 일 때 상기 총 일일 정량은 동일하게 유지된다. 일부 실시양태에서, 상기 변화 백분율이 20% 이상 (예를 들어, 약 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30% 이상)일 때 상기 총 일일 정량은 5 mg 감소된다.

일부 실시양태에서, 상기 치료적 유효량은 상기 대상체의 체중에 따라 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 상기 화합물 1의 투여 이전에 상기 대상체의 체중을 측정하는 단계를 또한 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체가 60 kg 이하의 체중을 가질 때 초기 일일 정량은 약 10 mg이다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체가 60 kg 초과의 체중을 가질 때 상기 초기 일일 정량은 약 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 또는 28 일동안 이러한 일일 정량의 치료적 유효량으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 상기 대상체가 60 kg 이하의 체중을 가질 때 상기 일일 정량은 상기 치료의 처음 4 주동안 약 10 mg이다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체가 60 kg 초과의 체중을 가질 때 상기 일일 정량은 상기 치료의 처음 4 주동안 약 15 mg이다.

본원에 기재된 방법 각각에서, 일부 실시양태에서, 상기 개체는 적어도 45 kg로 칭량된다.

일부 실시양태에서, 상기 치료적 유효량은 상기 화합물 1의 혈장 농도에 따라 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 상기 화합물 1의 투여 후 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 또는 28 일차에 상기 화합물 1의 혈장 농도를 측정하는 단계를 또한 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 일일 복용량의 치료적 유효량은 본원에 기재된 바와 같이 조정될 수 있다.

일부 실시양태에서, 상기 치료적 유효량은 "최저값(trough)" 측정에 근거하여 조정될 수 있다. '최저값' 측정 (농도 또는 임의의 약력학적 측정 중 하나)은 후속 복용 직전에 수행된 측정을 지칭한다. 예를 들어, 1 일 1 회 (QD) 복용의 경우에, 이는, 환자가 후속 정량 (일반적으로 정제 또는 캡슐)을 섭취하기 직전 약 24 시간에 일어난다. 약동학적 이유로, 이 측정은 평가값을 표준화하고 변동성을 최소화하는 방법으로 사용된다. 개체가 화합물 1의 특정 혈장 농도를 "달성하고 유지"할 때, 상기 개체의 최저값 측정은 기준된 최소 수준 미만 또는 기준된 최대 수준 초과로 가지 않는다.

화합물 1을 대사시키는 개체 능력에 근거하여 정량에 대한 조정이 또한 이루어질 수 있다. 화합물 1의 불량한 대사자는 CYP 2C19 또는 CYP 3A4 효소의 돌연변이 형태를 갖는 개체를 포함할 수 있다. 화합물 1의 불량한 대사자는 보다 적은 출발 복용량으로 투여될 수 있고/있거나 상기 복용량은 1 mg과 같은 보다 적은 양으로 조정될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화합물 1의 불량한 대사자는 2.5 mg의 초기 복용량으로 투여되고, 상기 개체 혈장에서 화합물 1의 최저 측정치가 목적하는 최대 수준을 초과한다면 상기 복용량은 1 mg으로 하향 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 불량한 대사자는 1 mg의 초기 복용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 불량한 대사자는 일본 혈통가계이다.

일부 실시양태에서, 본원의 방법은 상기 투여후 2주차에 화합물 1의 혈장 농도를 측정하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 대상체는 치료 전에 15 mm 이상 (예를 들어, 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 mm 이상)의 좌심실 벽 두께를 갖는다.

일부 실시양태에서, 상기 대상체는 치료 전에 약 18 내지 약 37 kg/m²의 체질량 지수 (BMI)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체는 치료 전에 약 18 내지 약 50kg/m² 이상 (예를 들어, 약 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 kg/m²)의 체질량 지수 (BMI)를 갖는다.

일부 실시양태에서, 상기 대상체는 치료 전에 55% 이상 (예를 들어, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79% 또는 80% 이상)의 LVEF를 갖는다.

일부 실시양태에서, 상기 대상체는 치료 전에 30 mmHg 이상 (예를 들어, 약 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 또는 80 mmHg 이상)의 LVOT 구배를 갖는다.

일부 실시양태에서, 상기 대상체는 치료 전에 50 mmHg 이상 (예를 들어, 약 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 또는 80 mmHg 이상)의 운동부하후 LVOT 구배를 갖는다.

또 다른 측면에서, 심근 확장기 기능장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 심근 확장기 기능장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의, 하기 화학식을 갖는 화합물 1

또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하고, 상기 치료적 유효량이 약 2 mg 내지 50 mg의 총 일일 정량인 것인 심근 확장기 기능장애의 치료 방법.

일부 실시양태에서, 상기 치료적 유효량은 약 2 mg 내지 30 mg의 총 일일 정량이다. 일부 실시양태에서, 상기 치료적 유효량은 약 2 mg의 총 일일 정량이다. 일부 실시양태에서, 상기 치료적 유효량은 약 10 mg 내지 15 mg의 총 일일 정량이다.

확장기 기능장애의 치료를 필요로 하는 대상체는 비-폐색성 비대성 심근병증 (비-o HCM)을 특징으로 하는 환자 모집단으로부터의 대상체, 또는 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFpEF)을 특징으로 하는 대상체를 포함한다. 확장기 기능장애의 치료를 필요로 하는 대상체는 심초음파에 의해 측정된 좌심실 경직 또는 심장자기공명에 의해 측정된 좌심실 경직을 나타내는 대상체를 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 필요로 하는 대상체는 HFpEF를 특징으로 하는 환자 모집단 출신이다. 일부 실시양태에서, HFpEF를 갖는 대상체는 ≥50% 이상의 박출 계수를 가지며, 비정상 확장기 기능의 징후를 갖는다. 비정상 확장기 기능은 손상된 좌심실 이완(relaxation), 충진, 확장기 팽창성 또는 경직을 포함헌다. 이러한 특질은 심초음파를 이용하여 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 하기 심초음파 값 중 적어도 하나가 충족될 때 대상체는 비정상 확장기 기능을 갖는 것으로 간주된다: 중격 e' < 7 cm/sec; 외측 e' < 10 cm/sec, 평균 E/e'의 비 > 14; LA 부피 지수 > 34 mL/²; 피크 TR 속도 > 2.8m/초. 일부 실시양태에서, 대상체는 상기 열거된 값 중 적어도 3가지가 충족될 때 비정상 확장기 기능을 갖는 것으로 간주된다.

일부 실시양태에서, 필요로 하는 대상체는 심초음파에 의해 측정된 좌심실 경직을 나타낸다. 하기 특징 중 적어도 하나가 충족될 때 대상체는 심초음파에 의해 측정된 좌심실 경직을 갖는 것으로 간주된다: 승모판 E/A의 비 > 0.8; 중격 e' < 7 cm/sec; 외측 e' < 10 cm/sec, 평균 E/e' ≥ 14; LA 부피 지수 > 34 mL/m²; 피크 TR 속도 > 2.8 m/초. 일부 실시양태에서, 대상체는 상기 열거된 값 중 적어도 3가지가 충족될 때 좌심실 경직을 갖는 것으로 간주된다.

심초음파를 이용하는 확장기 기능장애 진단을 위한 추가적인 결정 요인이 하기에 기재되어 있고, 그의 내용이 모든 목적을 위해 본원에 포함된다: J Am Soc Echocardiogr.29 (4): 277-314 (2016).

일부 실시양태에서, 필요로 하는 대상체는 심장자기공명에 의해 측정된 좌심실 경직을 나타낸다. 심장자기공명은 피크 충전율, 피크 충전까지의 시간 및 피크 확장기 변형률을 결정하기 위해 이용된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 하기 특징 중 적어도 하나가 충족될 때 대상체가 심장자기공명에 의해 측정된 심실 경직을 갖는다: 비정상 최고 충전율, 피크 충전까지의 시간 또는 피크 확장기 변형률.

확장기 기능장애를 갖는 대상체는 또한 혈액에서 바이오마커의 증가된 수준을 보여줄 수 있다. 예를 들어, 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP) 또는 N- 말단-프로-뇌 나트륨이뇨 펩티드 (NT-프로 BNP)는 확장기 기능장애를 갖는 개체의 혈액에서 증가된 수준으로 존재한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 필요로 하는 대상체는 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP) 또는 N-말단-프로 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (NT-프로 BNP)의 증가된 혈청 혈액 수준을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 상기 농도가 적어도 35, 45, 55, 65, 75, 85, 95, 100, 105, 115 pg/mL 일 때 BNP의 대상체 혈청 혈액 수준이 증가한다. 일부 실시양태에서, 상기 농도가 적어도 35 pg/mL일 때 BNP의 대상체 혈청 혈액 수준이 증가한다. 일부 실시양태에서, 상기 농도가 적어도 85 pg/mL일 때 BNP의 대상체 혈청 혈액 수준이 증가한다. 일부 실시양태에서, 프로-NT BNP의 농도가 적어도 95, 105, 115, 125, 135, 145, 155, 165 또는 175 pg/mL일 때 프로-NT BNP의 대상체 혈청 혈액 수준이 증가한다. 일부 실시양태에서, 상기 농도가 적어도 125 pg/mL일 때 프로-NT BNP의 대상체 혈청 혈액 수준이 증가한다. 일부 실시양태에서, 상기 농도가 적어도 155 pg/mL일 때 프로-NT BNP의 대상체 혈청 혈액 수준이 증가한다.

당업자는 혈액 샘플이 신체의 다수의 상이한 위치에서 채취될 수 있으며, 팔과 손가락이 가장 일반적인 위치 중 2 곳임을 인식할 것이다. 일부 실시양태에서, 혈액은 상기 대상체의 팔에서 채혈된다.

일부 측면에서, 비대성 심근병증을 치료하는 방법은 치료 과정 동안에 화합물 1의 특정 혈장 농도를 달성하고 유지하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, HCM을 치료하는 방법은 화합물 1의 혈장 농도를 200 내지 750 ng/mL로 달성하고 유지하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 혈장 농도는 350 내지 700 ng/mL이다.

목적하는 혈장 농도를 달성하고 유지하는 화합물 1의 양은 개체에 따라 달라질 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 목적하는 혈장 농도를 달성하고 유지하기 위해 투여되는 양은 2 내지 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 목적하는 혈장 농도를 달성하고 유지하기 위해 투여되는 양은 2.5 내지 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 목적하는 혈장 농도를 달성하고 유지하기 위해 투여되는 양은 5 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 목적하는 혈장 농도를 달성하고 유지하기 위해 투여되는 양은 2 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 목적하는 혈장 농도를 달성하고 유지하기 위해 투여되는 양은 2.5 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 목적하는 혈장 농도를 달성하고 유지하기 위해 투여되는 양은 10 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 목적하는 혈장 농도를 달성하고 유지하기 위해 투여되는 양은 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 목적하는 혈장 농도를 달성하고 유지하기 위해 개체에게 투여되는 양은 측정된 수준에 근거하여 치료 동안에 조정된다. 화합물 1의 혈장 농도가 상한 임계값을 초과할 때 투여되는 화합물 1의 양이 낮아지고, 화합물 1의 혈장 농도가 하한 임계값 미만일 때 투여되는 화합물 1의 양이 증가된다. 비제한적인 예로서, 투여되는 화합물 1의 양은 5 mg에서 2 mg으로, 5에서 2.5 mg으로, 10 mg에서 7.5 mg으로, 7.5 mg에서 5 mg으로, 15에서 12.5 mg으로, 또는 12.5 mg에서 10 mg으로 낮아질 수 있다. 추가적인 비제한적인 예로서, 투여되는 화합물 1의 양은 5 mg에서 7.5 mg으로, 5 mg에서 10 mg으로, 5 mg에서 7.5 mg으로, 10 mg에서 12.5 mg으로 또는 10 mg에서 15 mg으로 증가될 수 있다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 혈장 농도를 200 내지 750 ng/mL로 달성하고 유지하기 위한 유효량의 화합물 1을, 비대성 심근병증의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에게서 비대성 심근병증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 비대성 심근병증의 치료를 필요로 하는 개체에게서 비대성 심근병증을 치료하는 방법은 화합물 1의 혈장 농도를 350 내지 700 ng/mL로 달성하고 유지하기 위한 유효량으로 화합물 1을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 혈장 농도를 150 내지 1000 ng/mL로 달성하고 유지하기 위한 유효량의 화합물 1을, 비대성 심근병증의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에게서 비대성 심근병증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 비대성 심근병증의 치료를 필요로 하는 개체에게서 비대성 심근병증을 치료하는 방법은 화합물 1의 혈장 농도를 200 내지 1000 ng/mL로 달성하고 유지하기 위한 유효량으로 화합물 1을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 2 내지 15 mg은 화합물 1의 혈장 농도를 200 내지 750 ng/mL로 달성하고 유지한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 5 내지 15 mg은 화합물 1의 혈장 농도를 200 내지 750 ng/mL로 달성하고 유지한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 약 2.5 mg은 화합물 1의 혈장 농도를 200 내지 750 ng/mL로 달성하고 유지한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 약 5 mg은 화합물 1의 혈장 농도를 200 내지 750 ng/mL로 달성하고 유지한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 약 10 mg은 화합물 1의 혈장 농도를 200 내지 750 ng/mL로 달성하고 유지한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 약 15 mg은 화합물 1의 혈장 농도를 200 내지 750 ng/mL로 달성하고 유지한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 2 내지 15 mg은 화합물 1의 혈장 농도를 350 내지 700 ng/mL로 달성하고 유지한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 5 내지 15 mg은 화합물 1의 혈장 농도를 350 내지 700 ng/mL로 달성하고 유지한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 약 2.5 mg은 화합물 1의 혈장 농도를 350 내지 700 ng/mL로 달성하고 유지한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 약 5 mg은 화합물 1의 혈장 농도를 350 내지 700 ng/mL로 달성하고 유지한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 약 10 mg은 화합물 1의 혈장 농도를 350 내지 700 ng/mL로 달성하고 유지한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 약 15 mg은 화합물 1의 혈장 농도를 350 내지 700 ng/mL로 달성하고 유지한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 2 내지 15 mg은 화합물 1의 혈장 농도를 200 내지 400 ng/mL로 달성하고 유지한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 5 내지 15 mg은 화합물 1의 혈장 농도를 200 내지 400 ng/mL로 달성하고 유지한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 약 2.5 mg은 화합물 1의 혈장 농도를 200 내지 400 ng/mL로 달성하고 유지한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 약 5 mg은 화합물 1의 혈장 농도를 200 내지 400 ng/mL로 달성하고 유지한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 약 10 mg은 화합물 1의 혈장 농도를 200 내지 400 ng/mL로 달성하고 유지한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 약 15 mg은 화합물 1의 혈장 농도를 200 내지 400 ng/mL로 달성하고 유지한다.

일부 실시양태에서, 비대성 심근병증 (HCM)의 치료를 필요로 하는 개체에서 비대성 심근병증을 치료하는 방법으로서,

적어도 1주동안 화합물 1의 5 mg의 일일 복용량을 상기 개체에게 투여하는 단계, 및

상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 200 ng/mL 미만일 때 상기 일일 복용량을 10 mg으로 증가시키는 단계; 또는

상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 750 ng/mL 초과일 때 상기 일일 복용량을 2.5 mg으로 감소시키는 단계; 또는

상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 200 내지 750 ng/mL 일 때 상기 일일 복용량을 5 mg의 화합물 1로 유지시키는 단계;를 포함하는 것인, 비대성 심근병증 (HCM)의 치료를 필요로 하는 개체에게서 비대성 심근병증을 치료하는 방법.

일부 실시양태에서, 적어도 1주동안 화합물 1의 5 mg의 투여 후에,

상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 350 ng/mL 미만일 때 상기 일일 복용량이 10 mg으로 증가하고;

상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 700 ng/mL 초과일 때 상기 일일 복용량이 2.5 mg으로 감소하고;

상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 350 ng/mL 내지 700 ng/mL 일 때 상기 일일 복용량이 5 mg으로 유지되는 것인 방법.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 상기 명시된 혈장 농도에 추가하여 상기 개체 발살바 구배가 30 mmHg 이상일 때에만 일일 복용량의 증가가 수행된다. 상기 개체 발살바 구배가 30 mmHg 미만이고 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 상기 명시된 농도 미만이면, 상기 개체의 일일 복용량이 유지된다.

일부 실시양태에서, 상기 개체는 적어도 2 주동안 화합물 1의 5 mg을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 상기 개체는 적어도 4 주동안 화합물 1의 5 mg을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 상기 개체는 적어도 6 주동안 화합물 1의 5 mg을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 상기 개체는 적어도 8 주동안 화합물 1의 5 mg을 투여받는다.

일부 실시양태에서, 적어도 1 주동안 화합물 1의 5 mg을 투여한 후에, 상기 일일 복용량은 10 mg으로 증가되고, 화합물 1의 10 mg의 일일 복용량이 적어도 1 주동안 투여되며, 상기 방법은 추가로,

상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 200 ng/mL 미만일 때 상기 일일 복용량을 15 mg으로 증가시키거나; 또는

상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 750 ng/mL 초과일 때 상기 일일 복용량을 5 mg으로 감소시키거나; 또는

상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 200 내지 750 ng/mL 일 때 상기 일일 복용량을 화합물 1의 10 mg으로 유지시키는 단계를 포함하는 것인 방법.

상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 350 ng/mL 미만일 때 상기 일일 복용량을 15 mg으로 증가시키거나; 또는

상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 700 ng/mL 초과일 때 상기 일일 복용량을 5 mg으로 감소시키거나; 또는

상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 350 ng/mL 내지 700 ng/mL 일 때 상기 일일 복용량을 화합물 1의 10 mg으로 유지시키는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 개체는 적어도 2 주동안 화합물 1의 10 mg을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 상기 개체는 적어도 4 주동안 화합물 1의 10 mg을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 상기 개체는 적어도 6 주동안 화합물 1의 10 mg을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 상기 개체는 적어도 8 주동안 화합물 1의 10 mg을 투여받는다.

일부 실시양태에서, 적어도 1 주동안 화합물 1의 5 mg을 투여한 후, 상기 일일 복용량은 2 mg으로 감소되고, 화합물 1의 2 mg은 적어도 추가적인 1 주동안 투여되며, 상기 방법은 추가로,

상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 200 ng/mL 미만일 때 상기 일일 복용량을 5 mg으로 증가시키거나; 또는

상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 200 내지 750 ng/mL 일 때 상기 일일 복용량을 화합물 1의 2 mg으로 유지하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 적어도 1 주동안 화합물 1의 5 mg을 투여한 후, 상기 일일 복용량은 2.5 mg으로 감소되고, 화합물 1의 2 mg이 적어도 추가적인 1 주동안 투여되며, 상기 방법은 추가로,

화합물 1의 혈장 농도가 350 ng/mL 미만일 때 상기 일일 복용량을 5 mg으로 증가시키거나; 또는

화합물 1의 혈장 농도가 350 내지 700 ng/mL 일 때 상기 일일 복용량을 화합물 1의 2 mg으로 유지하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 개체는 적어도 2 주동안 화합물 1의 2 mg을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 상기 개체는 적어도 4 주동안 화합물 1의 2 mg을 투여받는다. 대안적으로, 일부 실시양태에서, 화합물 1의 2.5 mg이 2mg 대신에 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 상기 HCM은 폐색성 HCM (oHCM)이다. 일부 실시양태에서, 상기 HCM은 비-폐색성 HCM이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 혈장 농도를 200 내지 750 ng/mL로 달성하고 유지함으로써 비대성 심근병증 (HCM)의 치료를 필요로 하는 개체에서 비대성 심근병증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은

a) 2.5, 5, 10 및 15 mg로 이루어진 군으로부터 선택된 일일 복용량의 화합물 1을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 혈장 농도는 350 내지 700 ng/mL이다.

일부 실시양태에서, 상기 단계 a)의 일일 복용량은 화합물 1의 2, 2.5, 5, 10, 12.5 및 15 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 추가로,

b-i) 상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 200 ng/mL 미만일 때 상기 일일 복용량을 차순위 최고 정량으로 증가시키거나; 또는

b-ii) 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 상기 초과일 때 상기 일일 복용량을 차순위 최저 복용량으로 감소시키거나: 750 ng/mL; 또는

b-iii) 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 200 내지 750 ng/mL 일 때 화합물 1의 상기 일일 복용량을 유지하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 추가로,

b-i) 상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 350 ng/mL 미만일 때 상기 일일 복용량을 차순위 최고 정량으로 증가시키거나; 또는

b-ii) 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 700 ng/mL 초과일 때 상기 일일 복용량을 차순위 최저 복용량으로 감소시키거나; 또는

b-iii) 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 350 내지 700 ng/mL일 때 화합물 1의 상기 일일 복용량을 유지시키는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 상기 명시된 혈장 농도에 추가하여 상기 개체 발살바 구배가 30 mmHg 이상일 때에만 일일 복용량의 증가 (단계 b-i))가 수행된다. 상기 개체 발살바 구배가 30 mmHg 미만이고 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 상기 명시된 농도 미만이면, 상기 개체의 일일 복용량이 유지된다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 추가로,

c) 2 내지 4 주마다 단계 b)를 반복하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 추가로,

c) 2 내지 6 주마다 단계 b)를 반복하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 추가로,

c) 2 내지 8 주마다 단계 b)를 반복하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 추가로,

c) 2 내지 12 주마다 단계 b)를 반복하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 단계 b)는 2 주마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 단계 b)는 4 주마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 단계 b)는 6 주마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 단계 b)는 8 주마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 단계 b)는 10 주마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 단계 b)는 12 주마다 반복된다.

일부 실시양태에서, 비대성 심근병증 (HCM)의 치료를 필요로 하는 개체에서 화합물 1의 혈장 농도를 200 내지 750 ng/mL로 달성하고 유지함으로써 상기 개체에서 비대성 심근병증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 화합물 1의 일일 복용량 2.5 내지 15 mg을 투여하는 단계와, 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 200 ng/mL 미만일 때 상기 일일 복용량을 증가시키거나; 또는 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 750 ng/mL 초과일 때 상기 일일 복용량을 감소시키는 단계를 포함하는 것인 방법이 본원에서 제공된다.

일부 실시양태에서, 비대성 심근병증 (HCM)의 치료를 필요로 하는 개체에서 화합물 1의 혈장 농도를 350 내지 700 ng/mL로 달성하고 유지함으로써 상기 개체에서 비대성 심근병증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 화합물 1의 일일 복용량 2.5 내지 15 mg을 투여하는 단계와, 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 350 ng/mL 미만일 때 상기 일일 복용량을 증가시키거나; 또는 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 700 ng/mL 초과일 때 상기 일일 복용량을 감소시키는 단계를 포함하는 것인 방법이 본원에서 제공된다.

일부 실시양태에서, 비대성 심근병증 (HCM)의 치료를 필요로 하는 개체에서 화합물 1의 혈장 농도를 200 내지 400 ng/mL로 달성하고 유지함으로써 상기 개체에서 비대성 심근병증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 화합물 1의 일일 복용량 2.5 내지 15 mg을 투여하는 단계와, 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 200 ng/mL 미만일 때 상기 일일 복용량을 증가시키거나; 또는 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 400 ng/mL 초과일 때 상기 일일 복용량을 감소시키는 단계를 포함하는 것인 방법이 본원에서 제공된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 상기 명시된 혈장 농도에 추가하여 상기 개체 발살바 구배가 30 mmHg 이상일 때에만 화합물 1의 일일 복용량의 증가가 수행된다. 상기 개체 발살바 구배가 30 mmHg 미만이고 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 상기 명시된 농도 미만이면, 상기 개체의 일일 복용량이 유지된다.

a) 화합물 1의 일일 복용량 2.5 내지 15 mg을 적어도 1주일동안 투여하는 단계;

b) 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도를 측정하는 단계; 및

c) 상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 200 ng/mL 미만일 때 화합물 1의 일일 복용량을 증가시키거나; 또는

상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 750 ng/mL 초과일 때, 화합물 1의 일일 복용량을 감소시키거나; 또는

상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 200 내지 750 ng/mL 일 때 화합물 1의 동일한 일일 복용량을 지속시키는 단계를 포함하는 것인 방법.

일부 실시양태에서, 단계 c)에서 일일 복용량의 증가는 화합물 1의 상기 명시된 혈장 농도에 추가하여 상기 개체 발살바 구배가 30 mmHg 이상일 때에만 수행된다. 상기 개체 발살바 구배가 30 mmHg 미만이고 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 상기 명시된 농도 미만이면, 상기 개체의 일일 복용량이 유지된다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 추가로

d) 1 내지 12주마다 단계 a) 내지 c)를 반복하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.

일부 실시양태에서, 개체에서 화합물 1의 혈장 농도를 350 내지 700 ng/mL로 달성하고 유지함으로써 비대성 심근병증 (HCM)의 치료를 필요로 하는 개체에서 비대성 심근병증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은

a) 적어도 1주동안 화합물 1의 일일 복용량 2 내지 15 mg을 투여하는 단계;

b) 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도를 측정하는 단계; 및

c) 상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 350 ng/mL 미만일 때 화합물 1의 일일 복용량을 증가시키거나; 또는

상기 개체에서 상기 화합물 1의 상기 혈장 농도가 700 ng/mL 초과일 때, 화합물 1의 일일 복용량을 감소시키거나; 또는

상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 350 내지 700 ng/mL 일 때 화합물 1의 동일한 일일 복용량을 지속시키는 단계를 포함하는 것인 방법.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 추가로

일부 실시양태에서, 단계 a) 내지 c)는 2 주마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 단계 a) 내지 c)는 4 주마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 단계 a) 내지 c)는 6 주마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 단계 a) 내지 c)는 8 주마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 단계 a) 내지 c)는 10 주마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 단계 a) 내지 c)는 12 주마다 반복된다.

일부 실시양태에서, 상기 일일 복용량은 화합물 1의 2, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5 및 15 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단계 c)에서 화합물 1의 일일 복용량은 화합물 1의 차순위 최고 또는 최저 양으로 증가 또는 감소된다. 일부 실시양태에서, 상기 일일 복용량은 화합물 1의 2.5, 5, 10 및 15 mg로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단계 c)에서 화합물 1의 일일 복용량은 화합물 1의 차순위 최고 또는 최저 양으로 증가 또는 감소된다. 일부 실시양태에서, 단계 a)에서 화합물 1의 초기 일일 복용량은 5 mg이다.

일부 실시양태에서, 2 mg, 5 mg, 10 mg 및 15 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 양의 화합물 1의 총 일일 복용량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 비대성 심근병증 (HCM)의 치료를 필요로 하는 개체에서 비대성 심근병증을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 총 일일 복용량이 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg 및 15 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 상기 총 일일 복용량이 2 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 상기 총 일일 복용량이 2.5 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 상기 총 일일 복용량이 5 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 상기 총 일일 복용량이 7.5 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 상기 총 일일 복용량이 10 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 상기 총 일일 복용량이 12.5 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 상기 총 일일 복용량이 15 mg이다.

일부 실시양태에서, 비대성 심근병증 (HCM)의 치료를 필요로 하는 개체에서 비대성 심근병증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은

a) 화합물 1의 2 내지 15 mg의 일일 복용량을 상기 개체에게 적어도 1 주일동안 투여하는 단계;

b) 상기 개체를 모니터링하는 단계; 및

c) 약동학적 및/또는 약력학적 측정에 근거하여 화합물 1의 상기 일일 복용량을 조정하는 단계를 포함하는 것인, 비대성 심근병증의 치료를 필요로 하는 개체에서 비대성 심근병증을 치료하는 방법.

일부 실시양태에서, 단계 b)에서 모니터링은 비침습적 모니터링 기술을 사용한다. 비침습적 모니터링 기술은 피크 산소 업데이트 (VO₂) 수준의 측정, NYHA 기능별 분류의 평가, 발살바 구배의 측정, 심초음파에 의한 심장 활동의 측정 및 이들의 병용을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 사용되는 비침습적 모니터링 기술은 피크 VO₂의 측정이다.

일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 모니터링은 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도 또는 상기 개체에서 N-말단-프로-뇌 나트륨이뇨 펩티드(NT-프로BNP)의 혈장 농도의 측정을 포함한다.

모니터링 단계로부터의 결과는 상기 개체를 가장 잘 치료하도록 화합물 1의 일일 복용량을 조정하기 위해 사용된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 상기 조정 단계는 하기를 포함한다:

상기 개체가 상기 비침습적 모니터링 기술 중 하나 이상에서 임상적 호전이 없음을 입증할 때 화합물 1의 일일 복용량을 증가시키거나;

상기 개체가 상기 비침습적 모니터링 기술 중 하나 이상에서 임상적 퇴행을 입증할 때 화합물 1의 일일 복용량을 감소시키거나; 또는

상기 개체가 상기 비침습적 모니터링 기술 중 하나 이상에서 임상적 호전을 입증할 때 화합물 1의 동일한 일일 복용량을 지속시키는 단계를 포함하는 것인 방법.

임상적 호전, 정체 또는 퇴행의 평가는 사용되는 모니터링 기술에 따라 좌우될 것이다. 예를 들어, 피크 VO₂ 수준을 평가할 때 기준선으로부터 2.0 mL/kg/min 이상의 피크 VO₂의 증가는 임상적 호전으로 간주되고, 기준선으로부터 2.0 mL/kg/min 이상의 피크 VO₂의 감소는 임상적 퇴행으로 간주되며, 피크 VO₂에서 2.0 mL/kg/min 미만의 변화는 임상적 변화가 없는 것으로 간주된다. 심초음파는 좌심실 경직을 평가하는데 특히 유용한다. 하기 특징 중 하나 이상이 충족될 때 대상체가 비정상 좌심실 경직을 갖는 것으로 간주된다: 승모판 E/A 비 > 0.8; E/e' ≥ 14; 중격 e' < 7 cm/sec; 외측 e' < 10 cm/sec. 좌심실 경직에서의 임상적 호전 또는 퇴행은 열거된 특징 중 하나가 적어도 5% 변화가 있을 때인 반면, 5% 미만의 변화는 임상적 호전이 없는 것으로 간주된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 혈장 농도가 모니터링되고 상기 조정 단계는

상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 200 ng/mL 미만일 때 화합물 1의 일일 복용량을 증가시키거나; 또는

상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 350 ng/mL 미만일 때 화합물 1의 일일 복용량을 증가시키거나; 또는

일부 실시양태에서, 상기 방법은 추가로

일부 실시양태에서, 상기 일일 복용량은 화합물 1의 2, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5 및 15 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단계 c)에서 화합물 1의 일일 복용량은 화합물 1의 차순위 최고 또는 최저 양으로 증가 또는 감소된다. 일부 실시양태에서, 상기 일일 복용량은 화합물 1의 2, 2.5, 5, 10 및 15 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단계 c)에서 화합물 1의 일일 복용량은 차순위 최고 또는 최저 양으로 증가 또는 감소된다. 일부 실시양태에서, 단계 a)에서 화합물 1의 초기 일일 복용량은 5 mg이다.

부하 복용량(loading dose)을 개체에게 투여함으로써 비대성 심근병증 (HCM)의 치료를 필요로 하는 개체에서 비대성 심근병증을 치료하는 방법이 또한 본원에서 고려된다. "부하 복용량"은 화합물 1의 목적하는 혈장 농도를 신속하게 달성하고 유지하도록 개체의 혈장에서 화합물 1의 기준선 양을 확립한다. "부하 복용량" 시간 프레임은 3 일, 5 일, 7 일, 10 일 또는 14 일을 포함한다. "부하 복용량" 양은 하루에 1회 15 mg, 하루에 1 회 12.5 mg, 하루에 1 회 10 mg, 하루에 1 회 7.5 mg의 총 일일 정량을 포함한다. "부하 복용량"을 완료한 후에, 본원에 기재된 복용량 조정은 상기 목적하는 혈장 농도를 달성하고 유지하기 위해 복용량 수준을 재조정하는데 이용될 수 있다.

이와 같이, 일부 실시양태에서, 비대성 심근병증 (HCM)의 치료를 필요로 하는 개체에서 비대성 심근병증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은

a) 화합물 1의 부하 복용량을 개체에게 3 내지 14 일동안 투여하는 단계;

b) 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도를 측정하는 단계; 및

c) 화합물 1의 목적하는 혈장 농도를 달성하고 유지하기 위해 본 출원에 기재된 혈장 농도에 근거하여 화합물 1의 일일 복용량을 조정하는 단계를 포함하는 것인 방법이 본원에서 제공된다.

일부 실시양태에서, 비대성 심근병증 (HCM) 관련 증후를 제거, 비대성 심근병증을 개선 또는 비대성 심근병증 발병률을 감소시키는 것을 필요로 하는 개체에서 비대성 심근병증 관련 증후를 제거, 비대성 심근병증을 개선 또는 비대성 심근병증 발병률을 감소시키는 방법이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하고, 상기 치료적 유효량은 약 2 mg 내지 50 mg의 총 일일 정량인 것인 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 총 일일 정량은 약 2 mg 내지 30 mg, 10 mg 내지 20 mg, 2 mg 내지 10 mg, 또는 2 mg 내지 5 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 총 일일 정량은 2.5 mg 내지 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 총 일일 정량은 5 mg 내지 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 총 일일 정량은 2 mg 내지 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 총 일일 정량은 2.5 mg 내지 15 mg이다. 일부 실시양태에서, HCM의 발병과 관련된 증후를 제거하거나, HCM을 개선하거나 또는 HCM의 발병률을 감소시키는 방법은 목적하는 혈장 농도를 달성하고 유지하기 위해 본원에 기재된 복용량 조정 단계를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 비대성 심근병증 (HCM)의 발병을 예방 또는 지연시키는 것을 필요로 하는 개체에서 비대성 심근병증의 발병을 예방 또는 지연시키는 방법이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하고, 상기 치료적 유효량은 약 2 mg 내지 50 mg의 총 일일 정량인 것인 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 총 일일 정량은 약 2 mg 내지 30 mg, 10 mg 내지 20 mg, 2 mg 내지 10 mg, 또는 2 mg 내지 5 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 총 일일 정량은 2.5 mg 내지 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 총 일일 정량은 5 mg 내지 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 총 일일 정량은 2 mg 내지 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 총 일일 정량은 2.5 mg 내지 15 mg이다. 일부 실시양태에서, HCM의 발병을 예방 또는 지연시키는 방법은 목적하는 혈장 농도를 달성하고 유지하기 위해 본원에 기재된 복용량 조정 단계를 추가로 포함한다.

약학 조성물

화합물 1은 대상체에게 전달하기에 적합한 다양한 조성물로 제조될 수 있다. 대상체에게 투여하기에 적합한 조성물은 전형적으로 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.

본원에 기재된 화합물 1 또는 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 위한 약학 조성물은 단위 제형으로 편리하게 제공될 수 있고, 제약 및 약물 전달의 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을, 하나 이상의 조제 성분(accessory ingredient)을 함유하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 약학 조성물은 상기 활성 성분을 액상 담체 또는 미분된 고상 담체 또는 이들 둘다와 균일하고 긴밀하게 회합시키고, 이어서, 필요한 경우, 생성물을 목적하는 배합물로 성형함으로써 제조된다. 상기 약학 조성물에서, 활성 작용제는 일반적으로 심근 수축에 대해 목적하는 효과를 발생시키고 (즉, HCM에서 종종 초정상 수축기 수축능을 감소시키고) 확장기에서 좌심실 이완을 향상시키기에 충분한 양으로 포함된다. 이러한 향상된 이완은 비대성 심근병증에서의 증후 및 확장기 기능장애의 기타 병인을 경감시킬 수 있다. 이는 또한 관상동맥 혈류의 손상을 유발하는 확장기 기능장애의 효과를 개선시켜, 협심증 및 허혈성 심장 질환의 보조제로서 관상동맥 혈류의 손상을 호전시킬 수 있다. 이는 또한 예를 들어, 판막 심장 질환 또는 전신 고혈압으로부터의 만성 용적 또는 압력 과부하로 인한 HCM에서 불리한 좌심실 리모델링 및 좌심실 비대의 기타 원인에 유익을 줄 수 있다.

화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 엘릭시르제, 용액, 협부 패치(buccal patch), 경구 젤, 츄잉 검, 츄어블 정제, 발포성 분말 및 발포성 정제로서의 형태일 수 있다. 경구 용도로 의도된 조성물은 약학 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 약학적으로 우아하고(elegant) 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제, 산화 방지제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는, 정제의 제조에 적합한 약학적으로 허용가능한 무독성 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어 셀룰로오스, 이산화규소, 산화 알루미늄, 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨과 같은 불활성 희석제; 과립화 및 붕해화 제제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 PVP, 셀룰로오스, PEG, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 상기 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하도록 하는 공지된 기술에 의해 장내 또는 다른 방식으로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 이용될 수 있다. 이들은 또한 제어된 방출을 위해 삼투성 치료 정제를 형성하도록 코팅될 수 있다.

경구 사용을 위한 배합물은 활성 성분이 불활성 고상 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대, 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 또한 제공될 수 있다. 추가적으로, 에멀젼은 오일과 같은 비-수 혼화성 성분을 사용하여 제조될 수 있고 모노-디글리세라이드, PEG 에스테르 등과 같은 계면활성제를 사용하여 안정화될 수 있다.

수성 현탁액은, 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합한 상기 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화 제제, 예를 들어 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸스 검 및 검 아카시아이고; 분산화 또는 습윤화 제제는 자연-발생 포스파타이드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산과 헥시톨 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 상기 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.

유성 현탁액은 상기 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 낙화생 오일, 올리브 오일, 세사미 오일(sesame oil) 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액tkd 파라핀에 현탁시킴으로써 배합될 수 있다. 상기 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 제시된 것과 같은 감미제, 및 향미제는 맛좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 산화방지제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.

물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조를 위해 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산화 또는 습윤화 제제, 현탁화 제제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산화 또는 습윤화 제제 및 현탁화 제제는 상기에서 이미 언급된 것들로 예시된다. 추가적인 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.

본원에 기재된 약학 조성물은 또한 수중유(oil-in-water) 에멀젼 형태일 수 있다. 상기 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 낙화생 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액상 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연-발생 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 자연-발생 포스페이트, 예를 들어, 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물 유래의 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 상기 에멀젼은 또한 감미 및 향미 제제를 함유할 수 있다.

시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 배합될 수 있다. 이러한 제형은 또한 보호제(demulcent), 보존 및 향미 및 착색 제제를 함유할 수 있다. 경구 용액은 예를 들어 사이클로덱스트린, PEG 및 계면활성제와 조합되어 제조될 수 있다.

약학적 제형 (pharmaceutical dosage form)

본 개시내용은 화합물 1 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 신규한 약학적 제형을 포함한다. 본원에 기재된 제형은 대상체에게 경구 투여하기에 적합하다. 상기 제형은 캡슐 또는 정제를 비제한적으로 포함하는, 경구 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 2 내지 10 mg 또는 2 내지 15 mg의, 하기 화학식을 갖는 화합물 1을 함유하는 단일 단위 캡슐 또는 정제 제형을 제공한다:

일부 실시양태에서, 화합물 1의 양은 약 2 내지 5 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 양은 약 5 내지 10 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 양은 약 2.5 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 양은 약 5 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 양은 약 7.5 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 양은 약 10 mg이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 단일 단위 제형은 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 단일 단위 제형은 정제이다.

일부 실시양태에서, 상기 단일 단위 제형은 크기 #0, #1, #2, #3, #4 또는 #5의 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 상기 단일 단위 제형은 크기 #4의 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 상기 단일 단위 제형은 크기 #5의 캡슐이다.

키트

본 개시내용은 또한 본 발명의 약학 조성물 및 제형을 포함하는 키트를 포괄한다.

일부 측면에서, 본 발명은 화합물 1을 함유하는 키트를 제공한다. 본원에 기재된 키트 중 일부는 화합물 1을 투여하는 방법을 기재한 라벨을 함유한다. 본원에 기재된 키트 중 일부는 비대성 심근병증 (HCM)을 치료하는 방법을 기재한 라벨을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 폐색성 HCM (oHCM)을 치료하는 방법을 기재한 라벨을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 대상체의 좌심실 유출로 (LVOT) 구배를 감소시키는 방법을 기재한 라벨을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 대상체의 안정시 좌심실 유출로 (LVOT) 압력 구배를 감소시키는 방법을 기재한 라벨을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 대상체의 응력 좌심실 유출로 (LVOT) 구배를 감소시키는 방법을 기재한 라벨을 함유한다.

본 발명의 조성물은 병, 단지(jar), 바이알, 앰플, 튜브, 또는 식품의약국 (FDA) 또는 다른 규제 기관에 의해 승인된 다른 용기-밀폐 시스템에 화합물 1을 포함하는 조성물을 비제한적으로 포함하는 본 발명의 조성물로서, 이는 상기 화합물을 함유하는 하나 이상의 정량을 제공할 수 있다. 상기 패키지 또는 디스펜서는 또한 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 규정한 형태로 용기와 회합된 안내문을 수반할 수 있으며, 상기 안내문은 상기 기관에 의한 승인을 가리킨다. 특정 측면에서, 상기 키트는 본원에 기재된 바와 같은 배합물 또는 조성물, 상기 배합물, 또는 상기 배합물을 함유하는 제형을 함유한 용기 밀폐 시스템, 및 본원에 기재된 바와 같은 사용 방법을 기재한 안내문 또는 지침을 함유할 수 있다.

실시예

실시예 1 . ( S )-3-이소프로필-6-((1-페닐에틸) 아미노)피리미딘-2, 4 (1H, 3H)-디온의 제조

화합물 1.1.이소프로필우레아. 0 ℃에서 아르곤 하에 CH₂Cl₂ (200 mL) 중 이소프로필아민 (15.3 g, 0.258 mol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 (30 g, 0.26 mol, 1.0 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에 도달시키고, 밤새 교반하였다. 0 ℃로 냉각한 후에, CH₃OH (100 mL)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간(h)동안 교반하고, 이후에 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 CH₃OH:Et₂O (1:20)로부터 재결정화하여, 15.4 g (58%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. LC/MS: m/z (ES+) 103 (M+H)⁺.

화합물 1.2. 1-이소프로필 바르비투르산. CH₃OH (500 mL) 중 1.1 (14.4 g, 0.14 mol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 디메틸 말로네이트 (19.55 g, 0.148 mol, 1.05 당량) 및 소듐 메톡사이드 (18.9 g, 0.35 mol, 2.50 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 65 ℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각하고 이후에 0 ℃로 냉각한 후에, 수성 농축된 HCl을 사용하여 pH를 3으로 조심스럽게 조정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOH (200 mL)에 넣고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 CH₂Cl₂/CH₃OH (20:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 16.8 g (50%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. LC/MS: m/z (ES+) 171 (M+H)⁺.¹ ¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO):δ 11.19 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H).

화합물 1.3. 6-클로로-3-이소프로필피리미딘-2,4 (1H, 3H)-디온. 아르곤 하에서 화합물 1.2 (11.4 g, 66.99 mmol, 1.00 당량)를 함유하는 100 mL 둥근-바닥 플라스크에 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 (21.3 g, 93.51 mmol, 1.40 당량) 및 POCl₃ (30 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (150 mL)에 용해시킨 후 H₂O (100 mL)를 천천히 첨가하였다. 상들을 분리하고 유기 층을 H₂O (100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 하기를 수득하기 위해 용리액으로서 EtOAc/석유 에테르 (1:1)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다: 연황색 고형물로서 5.12 g (40%)의 표제 화합물. ¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO):δ 12.22 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.0Hz, 6H).

화합물 1. ( S )-3-이소프로필-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 1,4-디옥산 (20 mL) 중 6-클로로-3-이소프로필피리미딘-2,4 (1H, 3H)-디온 (1.3, 1.0 g, 5.31 mmol)의 용액에 (S)-α-메틸벤질아민(Sigma-Aldrich, 1.43 g, 11.7 mmol, 2.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후에, 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (70 mL)에 넣고 수성 1N HCl (2 x 50 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 이후에 감압하에 원래 부피의 절반으로 농축시켜 침전물을 수득하였다. 헥산 (20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수거하고, 헥산 (20 mL)으로 세척하고, 건조시켜 1.0 g (69%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z (ES+) 274 (M+H)⁺. ¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO):δ 9.77 (s, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 6.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.31 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.37 (m, 3H ), 1.24 (m, 6H). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.39-7.20 (m, 5H), 5.01 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.36 (m, 6H).

실시예 2 . I 상 임상 연구

3 가지 임상 연구는 현재까지 화합물 1의 안전성 및 내약성을 조사하였다; 2 가지 연구의 수행이 완료되었으며 1 가지 연구가 진행 중이다. 건강한 남성에서 이중 맹검의, 플라시보-대조된 단일 복용량-증가 연구 (SAD) (화합물 1-002)을 수행하였다. 대상체는 1 mg 내지 48 mg 범위의 단일 복용량을 받았다. 임상적으로 안정한 HCM (화합물 1-001)을 갖는 대상체에서 오픈-라벨의 순차적-그룹 SAD 연구의 수행을 또한 완료하였다; 최대 144mg의 단일 복용량이 투여되었다. 또한, 건강한 성인 대상체가 1일 1회 (QD) 최대 25 mg의 화합물 1의 복수회 복용량을 최대 28일동안 받은 이중 맹검의, 플라시보-대조된 다중 복용량-증가 (MAD) 연구 (화합물 1-003)가 수행되고 있다.

2.1 화합물 1-002 시험

연구 화합물 1-002에서, 1 mg 내지 48 mg의 단일 복용량을 건강한 남성에게 경구 현탁액으로 투여하였다. 모든 복용량 수준은 잘 내약되었으며, 심각한 부작용 (SAE), 사망 또는 부작용 (AE)에 기인한 연구 중단이 보고되지 않았다. 치료-발현되는 AE의 발병률은 복용량에 따라 증가하는 것으로 보이지 않았다. 화합물 1의 약동학 (PK) 프로파일은 빠른 흡수 및 후속적인 분포, 이후에 오랜 제거 단계를 보였으며, 평균 제거 반감기는 약 8일이었다. 화합물 1의 ≥12 mg 이상의 단일 복용량은 3 회의 독립적인 심초음파 측정 (좌심실 박출 계수 [LVEF], LV 분획 단축 (LVFS) 및 LVOT 속도 시간 적분 [VTI])에 의해 평가된 바와 같이 기준선으로부터 LV 수축성의 검출가능한 감소와 관련되었다. 건강한 대상체에서 연구된 최고 복용량(48 mg)에서, 임의의 시점에서 LVEF의 평균 감소는 기준선대비 -6% 이었다. 수축기 혈압 (BP) 또는 심박수 (HR)에서의 변화는 본 연구에서 테스트된 임의의 복용량 수준에서 검출되지 않았다.

2.2 화합물 1-001 시험

연구 MYK-461-001에서, HCM을 가진 15 명의 대상체에게 최대 144 mg의 단일 복용량을 투여하였다. 144mg 복용량을 받은 5 명의 대상체 중 1 명을 제외하고, 모든 투여량 수준은 사망, AE로 인한 중단, 또는 복용량-관련 치료-발현 AE없이 잘 내약되었다. 이 대상체는 후유증없이 자연적으로 해결되는 수축기 및 저혈압의 기간을 특징으로 하는 미주신경성 반응으로 기재되는 SAE를 경험하였다. 인과관계 평가의 관점에서, 심장 이온 채널 전류 조절, 또는 심장 임펄스 발생 또는 전도에 화합물 1을 연루시키는 비임상적 또는 기타 임상적 데이터가 없다. 화합물 1은 문헌보고된 혈관활성 특성을 갖지 않으며, 평활근 미오신에 대해 생화학적으로 불활성이다. 상기 사건에 대한 다른 잠재적인 원인제공은 메토프롤롤 숙시네이트 150 mg QD에 의한 만성 β-차단, 및 상기 사건 직전의 핸드그립 강도 평가 동안에 대상체가 의도하지 않게 발살바 거동을 수행하였다는 견해를 포함한다.

LVOT 폐색은 표 2에서의 결과에서 보여지는 바와 같이, 화합물 1의 단일 복용량 이후에 환자에서 해결되었다. 001 연구에 등록된 2 명의 대상체는 LVOT 압력 구배를 나타냈다 (유발시). 각각의 환자는 화합물 1의 단일 96 mg 복용량을 투여받았다. 복용 이후에 2명의 환자 모두의 구배가 해결되었다.

연구 화합물 1-001에서의 예비 PK 분석은 건강한 대상체의 것과 유사한 HCM을 갖는 대상체에서의 PK 프로파일을 나타냈다. HCM을 갖는 모든 대상체는 3 가지의 독립적인 심초음파 측정 중 적어도 1에서 감소된 LV 수축성을 문서화하는 관점에서 메커니즘 징후를 입증하였다. 2 명의 대상체에서, 발살바 이후에 측정가능한 LVOT 구배는 화합물 1의 단일 96 mg 복용량 이후에 <10 mmHg 미만으로 감소하였다.

2.3 화합물 1-003 시험

연구 화합물 1-003에서, 건강한 성인 대상체의 4 가지 코호트가 복용되었으며, 각각은 28 일동안 복용하도록 일정을 잡았다. 화합물 1은 최대 25 mg QD의 다중 복용량에서 잘 내약되었다. 모든 AE는 중증도에서 경증 또는 중간 정도이었고, SAE는 없었다. 코호트 3에서, 맹검 치료를 받은 12 명의 대상체 중 3 명 (화합물 1 12.5 mg 또는 플라시보 QD)은 설사 및/또는 복부 경련을 가졌다. 이들 대상체 중 1명은 재투여시 설사의 재발로 인해 중단되었고, 다른 2 명의 대상체는 연구 약물치료에 대해 성공적으로 재개되었다. 연구자는 이들 위장관 AE를 중증도에서 경증 또는 중간 정도인 것으로 간주하였으며, 연구 약물치료와 관련있을 가능성이 있다고 생각하였다. 코호트 4 (화합물 1 25 mg 또는 플라시보)에서 위장관 AE가 보고되지 않았다.

맹검 치료를 받은 12 명의 대상체 중 5 명(화합물 1 25 mg 또는 플라시보 QD)이 복용량 증가에 대한 사전정의된 중단 기준인 ≥20% 이상의 LVEF 감소를 달성했기 때문에 코호트 4에서의 복용이 연구자에 의해 25 일차에 중단되었다. 모든 대상체는 무증후성으로 유지되었다.

감소된 수축성의 PD 징후는 보다 높은 복용량-수준의 그룹 (12.5 mg QD 및 25 mg QD)에서 분명하였다. 이들 데이터는, 현재까지 모든 연구에서 모든 대상체로부터의 PK 및 PD 데이터와 함께, 확고한(robust) PK-PD 모델에 통합되어, 효과적일 가능성이 또한 있는 현재 연구에 대한 안전한 복용 전략을 안내하는데 도움이 될 수 있다.

전체적으로, 유리한 안전성 프로파일이 하기 표 3에서 보여진 바와 같이, HCM 환자 및 건강한 자원자에게서 입증되었다.

임상 관련되고 복용량 의존적인 반응이 1 단계 시험에서 모든 환자 그룹에서 관찰되었다.

표 5 하기는 3가지의 1 단계 프로그램을 요약한 것이다.

실시예 3 . 증후성 비대성 심근병증 및 좌심실 유출로 폐색을 가진 대상체에서 화합물 1의 효능, 약동학, 약력학, 안전성 및 내약성을 평가하기위한 2 단계 오픈-라벨 파일럿 연구(파이오니어-HCM-A)

연구 목적:

일차 목적:

· 증후성 비대성 심근병증 (HCM) 및 LVOT 폐색을 갖는 대상체에서 운동부하후 피크 좌심실 유출로 (LVOT) 구배를 감소시키는데 있어서 화합물 1 치료 12주의 효과를 특징규명하기 위함

이차 목적:

·증후성 HCM 및 LVOT 폐색을 갖는 대상체에서 <30 mmHg 미만의 운동부하후 피크 구배의 LVOT 구배 반응을 달성하는 대상체의 비율을 평가하기 위함

·증후성 HCM 및 LVOT 폐색을 갖는 대상체에서 호흡곤란 증후 스코어, 피크 산소 소모 (pVO₂) 및 호기 체적(volume expired) (VE)/이산화탄소 생성량 (VCO₂) 기울기에 대한 화합물 1 치료 12주의 효과를 평가하기 위함

·증후성 HCM 및 LVOT 폐색을 갖는 대상체에서 화합물 1의 약동학 (PK)을 평가하기 위함

·증후성 HCM 및 LVOT 폐색을 갖는 대상체에서 다양한 심초음파 영상 파라미터에 의해 평가될 때 증후성 HCM 및 LVOT 폐색을 갖는 대상체에서 화합물 1의 약력학 (PD)을 평가하기 위함

·증후성 HCM 및 LVOT 폐색을 갖는 대상체에서 화합물 1의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함

·증후성 HCM 및 LVOT 폐색을 갖는 대상체에서 세척의 4주후 화합물 1의 효과의 처리후 가역성을 평가하기 위함

탐구 목적:

·증후성 HCM 및 LVOT 폐색을 갖는 대상체에서 <10 mmHg 미만의 운동부하후 피크 구배의 LVOT 구배 반응을 달성하는 대상체의 비율을 평가하기 위함

·증후성 HCM 및 LVOT 폐색을 갖는 대상체에서 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 기능별 분류, N-말단 프로 B-유형 나트륨이뇨 펩티드 (NT-프로BNP), 수준 및 캔자스 시티 심근병증 설문지 (KCCQ) 전반적인 요약 스코어(OSS)에 대한 화합물 1 치료 12주의 효과를 평가하기 위함

·증후성 HCM 및 LVOT 폐색을 갖는 대상체에서 광학 바이오센서를 사용하여 평가된 동맥성 맥박 형태에 대한 화합물 1 치료의 효과를 평가하기 위함

·증후성 HCM 및 LVOT 폐색을 갖는 대상체에서 심장 모니터링 피부 패치를 사용하여 평가될 때 심박수 및 심장 리듬에 대한 화합물 1 치료의 효과를 평가하기 위함

포함 기준:

각 대상체는 본 연구에 포함되도록 하기 위해 하기 기준을 충족해야 한다.

1. 연구 절차를 이해하고 준수할 수 있으며 연구에 수반되는 위험을 이해하고 첫 번째 연구-특이적 절차 이전에 연방, 지역 및 기관 지침에 따라 서면 사전 동의를 제공할 수 있다.

2. 스크리닝 방문시에 18 세 내지 70 세 연령의 남성 또는 여성.

3. 초기 진단시에 ≥15 mm 이상 또는 HCM의 양성 가족력과 함께 ≥13 mm 이상의 좌심실 [LV] 벽 두께를 가지며 HCM (전신의 또는 기타 공지의 원인의 부재하에 비대 및 비-확장된 좌심실)으로 진단됨.

4. 기관 표준 공식을 사용하여 계산된, 경계값을 포함한, 스크리닝 방문시 18 내지 37 kg/m²의 체질량 지수 (BMI)

5. 중앙 실험실에서 평가될 때 스크리닝 방문시 정상 한계(실험실 기준 범위) 내의 모든 안전성 실험실 매개변수 (화학, 혈액학 및 소변검사) 또는 상기 한계 범위밖에 있다면 하기 기준 둘다를 충족해야 한다:

- 연구원에 의해 임상적으로 중요하지 않은 것으로 간주됨

- 간 기능 테스트 결과의 경우, 실험실

기준 범위의 상한치의 <1.5 배(×) 미만이어야 한다.

6. 연구원 및 연구원 기관의 심초음파 실험실에 의해 결정될 때 스크리닝 방문시에 ≥55% 이상의 좌심실 박출 계수 (LVEF)를 문서화하였다.

7. 연구원 및 연구원 기관의 심초음파 실험실에 의해 결정될 때 스크리닝 방문시에 ≥30 mgHg 이상의 안정시 LVOT 구배 및 ≥50 mgHg 이상의 운동부하후 피크 LVOT 구배

8. 연구원에 의해 LVOT 폐색에 기인한 것으로 판단되는 NYHA 기능별 분류 II 이상.

9. 정확한 경흉부 심초음파 (TTE)를 가능하게 하기 위해 연구원 및 연구원 기관의 심초음파 실험실의 판단에서 적절한 음향 창을 가짐.

10. 여성 대상체는 임신중 또는 수유중이지 않아야 하고, 성적 활동이 있다면, 임상시험제품(IMP)의 마지막 복용후 3 개월동안 스크리닝 방문으로부터 하기 허용가능한 피임법 중 하나를 이용해야 한다.

- 이중 장벽 방법 (예: 콘돔을 사용하는 남성 및 페서리(diaphragm) 또는 자궁경부 캡을 사용하는 여성)

- 장벽과 호르몬 피임법 (예: 콘돔을 사용하는 남성, 및 호르몬 피임법을 사용하는 여성)

- 여성은 6 개월동안 외과적 불임이거나 또는 2년동안 폐경후이다. 영구 불임은 스크리닝 이전의 적어도 6 개월에 자궁 적출술, 양측 난소적출술, 양측 난관절제술 및/또는 자료에 의해 알려진 양측 관 폐색을 함유한다. 여성이 모든 외인성 호르몬 치료의 중단 이후에 적어도 2년 이상 무월경이었고 여포-자극 호르몬 (FSH) 수준이 폐경후 범위에 있다면, 이들은 폐경후로 간주된다.

11. (폐경후 파트너를 포함하여) 여성 파트너가 있는 남성 대상체는 연구 약물의 마지막 복용 후에 3 개월동안 스크리닝 방문으로부터 매우 효과적인 피임 조치를 이용하는 것에 동의해야 한다. 매우 효과적인 피임은 문헌보고된 정관절제술, 성관계 자제(abstaining from sexual intercourse), 이중 장벽 방법 (예: 콘돔을 사용하는 남성 및 페서리 또는 자궁경부 캡을 사용하는 여성) 또는 장벽과 호르몬 피임법 (예: 콘돔을 사용하는 남성과 호르몬 피임법을 사용하는 여성)을 함유한다. 사정시에 약물이 분비될 위험이 있을 수 있기 때문에, 파트너가 현재 임신중인 남성 대상체 (정관절제술을 받은 남성 포함)는 연구 기간 동안 그리고 연구 약물의 마지막 복용 후의 3 개월동안 장벽 방법을 사용해야한다. 또한, 성 파트너가 있는 남성 대상체는, 설사 파트너가 임신하지 않았거나 또는 임신할 수 없는 경우에도, 화합물 1이 사정시에 상기 파트너에게로 이동되지 않도록 하기 위해 연구 기간동안 및 연구 약물의 마지막 복용 후의 3 개월 동안 콘돔을 사용해야한다.

12. 확립된 가이드라인에 따라 호흡곤란 수치 등급화 스케일 (NRS) 및 KCCQ를 완료할 수 있어야한다.

배제 기준:

다음 기준 중 임의의 것에 부합하는 대상체는 본 연구에서 배제될 것이다.

1. 화합물 1 또는 화합물 1 배합물의 임의의 성분에 대한 과민증.

2. 운동부하 스트레스 테스트를 불가능하게 하는 임의의 의학적 증상의 존재.

3. 지속성 심실성 빈맥부정맥 병력

4. 지난 6 개월 이내에 운동부하 관련된 실신 병력

5. 활성 감염.

6. 지속성 심방세동 또는 스크리닝시 심방세동.

7. 대상체 안전에 위험을 초래할 것으로 연구원이 간주하는 >500 ms 초과의 QTc 프리데리시아(QTc Fridericia, QTcF) 또는 임의의 기타 심전도 (ECG) 이상 (예: 2도 방실 차단 유형 II).

8. 대동맥 협착증 또는 고정 대동맥하 폐색.

9. 임상 과정 동안의 임의의 시점에 LV 수축기 기능장애 (LVEF <45%) 병력.

10. 관상 동맥 질병 병력.

11. 다음을 예외로 하고 임의의 유형의 악성 병력: 스크리닝 이전 5년 초과의 동소발생(in situ) 자궁경부 암 또는 스크리닝 이전 2년 초과의 외과절제된 비-종양성 피부 암.

12. 스크리닝시에 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), C형 간염 바이러스 (HCV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)에 의한 감염에 대한 양성 혈청 테스트.

13. 스크리닝시에 알코올 또는 약물 남용에 대한 양성 테스트.

14. 연구원 또는 MyoKardia 의사의 의견에 따라 대상체 안전에 위험을 초래하거나 또는 연구 평가, 절차 또는 완료를 방해할 수 있는 임의의 기타 임상적으로 유의미한 장애, 증상 또는 질병 (위에 설명된 것을 예외로 함)의 병력 또는 징후.

15. 상기 대상체가 스크리닝 이전의 30 일 이내에, 또는 각각의 제거 반감기의 적어도 5 배 이내에(둘 중 더 긴 것) 임의의 연구 약물을 받은 (또는 연구 디바이스를 현재 사용하고 있는) 임상 시험에 참여하였다. 이들 기준이 충족되는 한, 화합물 1을 사용한 임상 시험에 이전 참여는 허용된다.

16. 1일 10 개의 담배 또는 상응물을 초과하는 담배- 또는 니코틴-함유 제품의 현재 이용.

17. 연구원 의견에 따라 β-차단제, 칼슘 채널 차단제 또는 디소피라미드에 의한 계속 진행중인 치료를 필요로 하는 대상체.스크리닝 방문 이전 적어도 14 일에 약물이 중단되는 한, 연구원 의견에 따라 안전하게 임상전 조기중단(withdrawn)될 수 있는 임의의 이들 약물을 섭취하는 대상체는 적격을 갖는다.

18. 독소루비신 또는 유사물과 같은 심장독성 제제에 의한 사전 치료, 또는 음의 근수축성 활성을 갖는 항부정맥 약물, 예를 들어 플레카이니드 또는 프로파페논에 의한 현재 치료.

19. 임상 기관으로의 필요 방문 횟수를 포함하여 연구 제한/요건을 준수할 수 없다.

20. MyoKardia, 연구원 또는 그의 직원 또는 가족에 의해 고용되거나 또는 고용된 사람의 친척이다.

전체 연구 설계 및 계획

이것은 증후성 HCM 및 LVOT 폐색을 갖는 대상체에서 화합물 1의 효능, PK, PD, 안전성 및 내약성을 평가하기위한 2 단계 오픈-라벨 파일럿 연구이다. 증후성 HCM, ≥30 mmHg 이상의 안정시 LVOT 구배, 및 ≥50 mmHg 이상의 운동부하후 피크 LVOT 구배를 가진 약 10 명의 성인 대상체가 등록될 것이다. 상기 연구는 12-주 치료 단계 및 4주 세척 단계를 가질 것이다 (도. 3).

스크리닝시에, 대상체는 앙와위 또는 좌측와위 자세로 흉강 심초음파(TTE)를 받을 것이다. 표준화된 완전한 TTE에 추가하여, 안정시 순간 피크 LVOT 구배 (기준선) 및 유발된 피크 LVOT 구배 모두가 수집될 것이다. 이 후, 대상체는 표준 증후-제한된 운동부하 테스트(혈역학 스트레스 심초음파)를 받을 것이다. 대상체는 호흡곤란 및/또는 협심증의 증후에 대해 체계적으로 평가될 것이다. 순간적 피크 LVOT 구배가 TTE에 의해 운동부하 직후에 평가될 것이다.

1 일차에, 안정시 TTE가 수행될 것이고, PK를 위해 혈액 샘플이 채혈될 것이며, 대상체는 심폐 운동부하 테스트 (CPET)를 통해 pVO₂, VE/VCO₂ 및 기타 변수의 평가를 받을 것이다. CPET 이후에, 대상체는 연구 기관에서 오픈-라벨 경구 화합물 1을 복용받을 것이고, 복용후 적어도 1 시간동안 관찰될 것이고 복용후 1시간에 바이탈 사인 및 ECG가 평가될 것이다. 그 다음에, 대상체는 집에서 QD 투약을 위해 충분한 화합물 1을 공급받을 것이다.

대상체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 및 16 주차에 연구 기관에서 평가될 것이다. 이들 방문 각각에서, 안정시 TTE가 수행될 것이고, PK를 위해 혈액 샘플이 채혈될 것이다. 연구 방문일에, 복용 이전 약 2 시간에 PK를 위해 혈액 샘플을 수집하기위해 연구 기관에서 연구 약제가 투여될 것이다. 4, 12 및 16주차에, 혈역학적 스트레스 심초음파검사가 실시될 것이고 피크 LVOT 구배가 평가될 것이다. CPET는 10 내지 12주차에(경계값 포함) 수행될 것이다.

상기 화합물 1의 시작 복용량은 약 60 kg의 체중을 갖는 대상체의 경우에 10 mg일 것이고 >60 kg 초과의 체중을 갖는 대상체의 경우에는 15 mg 일 것이다. 4주차 마지막 (28 일차)에, 각 대상체의 LVEF가 평가될 것이고, 연구원과 의료 모니터 사이의 협의를 통해 표 6에 있는 사전결정된 기준에 근거하여 상기 대상체 복용량이 증가되거나, 감소되거나 또는 변하지 않은 채로 있을 수 있다. 화합물 1 혈장 농도가 2주차에 750 ng/mL를 초과한다면, 4주차 LVEF 데이터에 상관없이 복용량 증가가 허용되지 않는다; 그러나, 이 상황에서 LVEF 데이터에 따라 복용량 감소는 허용된다. 상기 대상체는 후속적으로 5주차 내지 12주에 걸쳐 상기 복용량을 받을 것이다.

동의서를 제공한 모든 대상체에 대해, HCM 유전자형 및 잠재적으로 추가적인 데옥시리보핵산 (DNA) 서열분석의 평가를 위해 1일차에 혈액을 채혈할 것이다.

또한, 대상체는, DNA 서열분석 또는 기타 유전자 테스트를 통해, 임상적으로 의미있는 종료포인트를 사용하여 미래 연구에 의해 결정될 때 효능, 안전성-관련, PD 또는 PK 파라미터의 유전자 바이오마커의 잠재적인 미래 분석을 위해 보관될 약물유전학적 샘플의 수집에 대해 별도로 동의할 수 있다.

혈액 샘플은 1 일차 및 12 주차에 모든 대상체로부터 수집될 것이고, 탐색 순환 바이오마커 분석, 예를 들어 질병 활성, 대사 경로, 효능 측정 또는 안전성 측정과 관련된 단백질 분석을 위해 저장될 것이다.

예상 연구 기간은 약 8 개월이다 (모집을 위해 4 개월 및 연구 수행을 위해 4 개월). 각 대상체는 본 연구 하에 140 일 이하로 있을 것으로 예상된다: 스크리닝을 위해 최대 28일 및 연구 수행을 위해 최대 112 일.

화합물 1, 투여 및 일정

연구 약제는 4가지 강도로 공급되는, 화합물 1 즉방성 경구 정제로 이루어질 것이다: 2mg, 5 mg, 10 mg 및 20 mg.화합물 1 정제는 미코팅이고 편평한 백색 외형이다. 상기 2 mg 및 5 mg 정제는 둥근-볼록한 형상이고 상이한 크기를 갖는 반면, 10 mg 및 20 mg 정제는 다른 크기의 타원 형상이다.

화합물 1 정제는 현재 우수의약품 제조관리 기준(current Good Manufacturing Practice, cGMP) 규정에 따라 제조된다. 이들은 인덕션 실(induction seal)과 어린이 안전 뚜껑을 갖는 고-밀도 폴리에틸렌 병으로, 병 당 30 카운트로 공급될 것이다. 모든 연구 약제는 적용가능한 해당지역 규제 가이드라인에 따라 라벨을 가질 것이다.

상기 화합물 1 정제는 MyoKardia에 의해 공급된 패키지 내에서 20 ℃ 내지 25 ℃ (68 ℉ 내지 77 ℉)로 제어된 실온에서 보관되어야 한다. 연구 기관에서 연구 약제는 권한받은 연구 직원에게 제한된 접근가능한 보안 장소에서 보관될 것이다.

IMP는 일일 복용량에 대한 서면 지침을 구비한 적절한 라벨을 갖는 30-카운트 고밀도 폴리에틸렌 병에 적어도 4주마다 대상체에게 공급될 것이다. 상기 대상체는 서늘하고 건조한 장소에서 상기 화합물 1 정제/병을 보관하도록 지침받을 것이다. 약물은 약 8 온스의 물과 함께 섭취되어야 한다.

실시예 4 . 증후성 비대성 심근병증 및 좌심실 유출로 폐색을 갖는 대상체에서 화합물 1의 효능, 약동학, 약력학, 안전성 및 내약성을 평가하는 2 단계 결과 (파이오니어-HCM-A)

하기 결과는 실시예 3에 기재된 절차에 따라 일반적으로 수득되었다. 하기 시험에서 각각의 대상체는 스크리닝 방문 이전 적어도 14 일에 β-차단제, 칼슘-채널 차단제 및/또는 디소피라미드 요법을 중단하였다.

0, 4 및 12주차에, 상기 스트레스 LVOT 구배 및 스트레스 박출계수 백분율은 화합물 1 요법 (10 또는 15 mg)을 받은 대상체에서 측정되었다. 환자 모집단 둘다에서 LVEF 변화를 최소화하면서 스트레스 LVOT 구배를 없앴다. 도 4 및 도 5 참조.

상기 안정시 LVOT 구배는 또한 화합물 1 (10, 15 또는 20 mg)을 받은 대상체에서 측정하였다. 안정시 LVOT 구배는 대부분의 대상체에서 1주 정도의 초기에 없어졌고, 화합물 1에 적게 노출된 모든 대상체에서는 2주까지는 없어졌다. 도 6 참조.

도 7은 안정시 LVOT 구배 v. 화합물 1 농도를 도시한다.

도 8은 안정시 좌심실 박출 계수 (LVEF) (%) v. 화합물 1 농도를 도시한다. 상기 그래프는 안정시 LVEF에서 노출-의존적인 감소를 보여준다.

도 9는 본 연구의 매 주 측정된 평균 안정시 LVOT 구배를 도시한다. 도 10 은 본 연구의 매 주 측정된 평균 안정시 좌심실 박출계수 (LVEF) (%)를 도시한다. 화합물 1의 투여는 12 주 이후에 중지된다. 화합물 1의 중단 후에 폐색성 HCM (oHCM) 표현형이 복귀된다.

도 11은 심폐 운동부하 테스트 동안에 산소 소모 (mL/kg/min) 및 동맥 락테이트 (mM/L)를 측정할 때 수득될 수 있는 플롯 유형을 예시한다.

도 12는 기준선에서 (0 주차, 실선) 및 12주 후에(파선) CPET 동안에 측정된 피크 VO₂ 값을 보여준다. 화합물 1은 CPET 지표를 향상시킨다.

도 13는 기준선에서 (0 주차, 실선) 및 12주 후에 (파선) CPET 동안에 측정된 피크 순환 동력을 보여준다. 화합물 1은 CPET 지표를 향상시킨다.

도 14는 pVO₂의 절대 변화 v. 좌심실 박출 계수 (LVEF)의 절대 변화를 도시한다. 이 플롯은 화합물 1 요법에 의한 운동부하 능력의 증가가 LVEF 최소 감소된 환자의 경우에 가장 크다는 것을 보여준다.

도 15는 화합물 1을 받은 대상체에서 0, 4, 8 및 12주차에 N-말단 프로 B-유형 나트륨이뇨 펩티드 (NT-프로BNP) 농도 (pg/mL)를 도시한다. 도 16 N-말단 프로 B-유형 나트륨이뇨 펩티드 (NT-프로BNP) 농도 (pg/mL) v. 화합물 1의 농도를 도시한다. 이들 도면은 NT-프로BNP 수준이 화합물 1의 4 주 이후에 감소하지만 보다 높은 노출에 의해 반등할 수 있음을 보여준다.

도 17은 기준선 (0 주), 화합물 1 투여의 12주 후, 및 16주 후 (화합물 1 투여의 12주 및 화합물 1 세척의 4주)에 대상체의 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 기능별 분류를 보여준다.

도 18은 표시된 시간 (1일차 - 16주차)에 각 대상체에 대한 평균 호흡곤란 증후 스코어를 보여준다. 화합물 1을 12 주에 걸쳐 투여하였다. 16 주차 데이터 포인트는 화합물 1 세척의 4 주 후이다. 전반적으로, 상기 데이터는, 호흡곤란이 화합물 1 투여에 의해 호전되고 요법 중단 후에 복귀됨을 보여준다.

2 단계 시험은 하기를 가리킨다:

·화합물 1은 최대 20 mg QD의 복용량에서 잘 내약된다

·>225 ng/mL 초과 농도에서 화합물 1은 유의미한 혈역학 미만에서 안정시 구배 감소와 연관된다

·2가지 예후 CPET 지표인 피크 VO₂ (pVO₂) 및 순환 동력 (CP)은 화합물 1로 치료된 oHCM 환자에서 향상된다

·pVO₂의 가장 확고한 향상 (> 3mL/min/kg)은 안정시 LVEF에서 최소 변화와 연관되었다

·225 내지 600 ng/mL의 화합물 1 혈장 농도는 심근 수축능 및 구배 감소에 대해 긍정적인 근수축성 효과를 제공한다

·NYHA 분류 및 호흡곤란 스코어는 화합물 1 요법에 의해 향상된다.

실시예 5 . 증후성 비대성 심근병증 및 좌심실 유출로 폐색을 가진 대상체에서 화합물 1의 약력학, 약동학, 안전성 및 내약성을 평가하기위한 2 단계 오픈-라벨 파일럿 연구 (파이오니어-HCM-B)

이 시험은 실시예 3에 기재된 시험과 유사하였지만, 몇몇 중요한 차이를 가질 것이다. 예를 들어, 2단계-B 시험에서의 대상체는 β-차단제 요법을 중단하는 것을 필요로 하지 않을 것이고, 화합물 1의 복용량은 2 내지 5 mg으로 감소될 것이다. 표 7, 하기에서, 상기에 기재된 2단계-A 시험과 비교할 때 몇몇 시험 상세내용을 기재한다.

실시예 6 . 증후성 비대성 심근병증 및 좌심실 유출로 폐색을 가진 대상체에서 화합물 1의 효능, 약력학, 약동학, 안전성 및 내약성을 평가한 2 단계 결과 (파이오니어-HCM-B)

하기 결과는 실시예 3 및 실시예 5에 기재된 절차에 따라 일반적으로 수득되었다.

도 19는 상기 시험의 4, 12 및 16주 (화합물 1 투여의 12주, 세척의 4주)에 평균 운동부하후 안정시 LVOT 구배 (mmHg)를 도시한다.

도 20은 상기 시험의 1 내지 8, 12 및 16주 (화합물 1 투여의 12주 및 세척의 4주)에 안정시 LVEF (%)의 변화를 도시한다.

도 21은 12주 후에 개체에서의 NYHA 기능별 분류의 호전 및 화합물 1의 세척의 4주 후에 호전의 역전을 예시한다.

도 22는 상기 시험내내 호흡곤란 피크의 신속한 향상을 예시한다. 이는 또한 상기 향상이 화합물 1의 세척의 4주 후에 역전됨을 예시한다.

도 23은 상기 시험동안 12주까지 피크 VO₂의 변화를 예시한다.

도 24는 화합물 1 농도의 함수로서 안정시 LVOT (mmHg)를 도시한다. 코호트 B는 속이 빈 사각형이고 코호트 A는 속이 채워진 사각형이다.

코호트 B (2-5 mg 일일 복용량)의 결과가 표 8에서 하기에서 보여진다. 특히, 4 명의 대상체는 ≥2.9 mL/kg/min 이상의 피크 VO₂의 향상을 가졌다.

표 8: 코호트 B 요약

흥미롭게도, 10 명의 환자 중 5 명은 pVO₂에서 >1.5 mL/kg/min 초과의 향상을 가졌고, 10 명의 환자 중 8 명이 호전된 NYHA 분류를 가졌다.

2 단계 시험의 파트 A 및 B는 하기를 가리킨다:

·350 내지 700 ng/mL의 화합물 1 혈장 농도는 일반적으로 30 mmHg 수준 미만으로의 LVOT 구배 감소와 연관되었다.

·상기 구배 감소는 증후 호전, 하기 동안에 pVO₂:운동 부하, NT 프로-BNP 감소, 및 확장기 기능의 심초음파 측정에서의 호전을 동반하였다

·350 내지 700 ng/mL의 화합물 1 혈장 농도는 ≥55% 이상의 LVEF를 유지하면서 oHCM의 임상적 호전 (증후 호전 및 피크 VO₂)을 초래하였다.

·치료적 농도 범위는 잘 내약되었고, LVEF의 제한된 감소와 연관되었으며, 종종 기준선에 존재하는 과수축 상태의 정규화를 대표한다.

·1000 ng/mL를 초과하는 농도는 과도한 약물학적 효과와 연관되었다

상기 2 단계 시험의 파트 A 및 B는 또한 화합물 1에 의한 확장기 호전을 가리킨다 (참조, 표 9 및 표 10)

표 9: 코호트 A: e’ 및 E/e’ 기준선 & 12주차

표 10: 코호트 B: e' 및 E/e' 기준선 & 12주차

실시예 7 . oHCM 환자에서 안전성 및 효능을 확인하기위한 주요 시험 (탐색기구(Explorer)-HCM)

시험은 24 주동안 진행될 것이고, 약 220 명의 사람을 포함할 것이다. 이 시험에서 측정된 핵심 지표는 피크 VO₂일 것이다. 도 25 상기 연구 설계를 보여준다.

이는 증후성 oHCM을 갖는 참가자에서 플라시보와 비교된(1:1), 마바캄텐의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하기 위해 3 단계, 이중-맹검의 무작위추출된 플라시보-대조된, 다중심 국제 병행-그룹 연구이다. 약 220 명의 참가자가 등록될 것이다. 이는 선택된 기관에서 CMR 하위연구에 참여하는데 동의한 약 80 명의 참가자 (치료 그룹당약 40명) 를 포함한다. 무작위추출은 NYHA 기능별 분류 (II 또는 III), β-차단제에 의한 현재 치료 (예 또는 아니오), 상기연구 동안에 사용된 에르고미터(ergometer)의 계획된 유형 (트레드밀 또는 운동부하 자전거) 및 CMR 하위연구에 대한 동의 (예. 또는 아니오)에 따라 계층화될 것이다.

상기 연구는 도 25에서 요약된 3 기간을 포함할 것이다.

스크리닝 기간 (D -28 일차 내지 D-1 일차): HCM의 존재 및 폐색의 존재를 포함하여 적격성 기준을 평가하기 위해 (안정시 또는 유발시) 참가자는 1 내지 2 일에 걸쳐 다양한 일반적인 심폐, 실험실, 증후 및 프로(PRO) 평가를 받을 것이다. 연구원은 참가자가 발살바 거동을 적절하게 실시할 수 있는지를 또한 확인해야 한다. 핵심 스크리닝 테스트는 ECG; 안정시, 발살바 거동과 함께, 및 운동부하 후에 수행된 TTE; 및 CPET를 함유한다. 코어 실험실 (심전도 코어 실험실, 심초음파 코어 실험실 및 CPET 코어 실험실)에 의해 보고된 바와 같은 스크리닝 테스트 결과는 무작위추출을 위한 적격성을 확인하기 위해 이용될 것이다. 스크리닝 절차를 수행하기 위해 최소 14 일이 필요할 것이다.

CPET 및 운동부하후 TTE는 스크리닝 기간동안에 동일한 날 또는 별도의 날에 수행될 수 있다. CPET 및 운동부하후 TTE가 동일한 날에 수행된다면, 참가자는 두 절차 모두에 대해 단 1회만 운동부하되어야 하며, 참가자는 CPET, 이후 운동부하후 TTE를 받을 것이다. 상기 참가자가 다른 날에 CPET 및 운동부하후 TTE를 받는다면, 참가자는 우선 안정시, 발살바 및 운동부하후 TTE를 받을 것이고 (그리고 각각에 대해 LVOT 구배를 결정하기 위해 상기 심초음파를 상기 코어 실험실로 송부함) 이후의 날에 CPET을 받을 것이다.

oHCM 증상을 위한 치료를 받고 있는 참가자는 연구원에 의해 결정될 때 그 증상에 대해 최적의의료 요법을 받아야 하고, HCM 치료 가이드라인 (예: β-차단제, 베라파밀 또는 딜티아젬)을 안내받아야 한다. 이 치료는 스크리닝 이전의 적어도 2 주동안 안정하고 잘 내약되어야 한다. 안전성 또는 내약성 우려가 발생하지 않는다면, 스크리닝시에 부수적 약제는 상기 연구 전반에 걸쳐 안정한 복용량으로 유지되어야 한다.

기저 oHCM 증상에 대한 치료를 받지 않는 것이 유효한 옵션(예를 들어, β-차단제에 대한 사전 불내성 또는 금기(contra-indication)인 경우)이라고 연구원이 결정한다면 참가자는 또한 등록에 대해 고려될 수 있다. 이러한 경우, 본 연구에서 무작위추출한 후에 치료(β-차단제, 베라파밀 또는 딜티아젬의 사용)를 개시하는 것을 계획하지 않아야 한다.

이중-맹검의 치료 기간 (1 일차 [무작위추출] 내지 30주차/EOT):모든 적격 기준을 충족하는 참가자는 1:1 비로 상호 응답 시스템 (IXRS)을 통해 우선 무작위추출되어, 마바캄텐 5 mg 시작 복용량 또는 매칭 플라시보 QD에 의한 치료를 받을 것이다.

전반적으로, 상기 30-주의 이중-맹검 치료 기간은 총 10 회 일정의 클리닉 방문을 포함하며, 2 내지 4 주마다 참가자 연락이 유지되도록 한다. 모든 클리닉 방문은 임상 평가 (증후, 프로(POR) 평가, AE/SAE 평가, 부수적 약제)를 포함할 것이지만, 이에 제한되지는 않는다. 8 주차 및 14 주차 방문을 제외한 모든 방문에서, ECG, TTE 및 실험실 평가가 또한 수행될 것이다. 14 주차를 제외한 모든 방문에서 PK (최저 혈장 농도)를 위한 혈액이 채혈될 것이다. 무작위추출 후에 각 일정의 방문에서 실시된 TTEs의 결과는 연구원 및 연구 기관 직원에게 맹검 유지되어야 한다. 상기 기관에서 ≤30% 이하의 LVEF가 측정된다면 예외가 발생할 수 있으며, 이 후 연구원은 통지받을 것이고 연구 약물이 영구 중단될 것이다

무작위추출 후에, 임상적 내약성 및 안전성의 초기 평가를 위해 참가자는 4주차에 처음 만나게 될 것이다. 이 방문시에 PK 샘플 수집 및 맹검된 TTE가 실시될 것이다. 4 주차의 결과가 PK/PD 기준 (700 ng/mL < 최저 PK < 1000 ng/mL)을 초과하기 어려운 경우에, 복용량은 6 주차에 IXRS를 통해 2.5 mg으로 감소될 것이다.

참가자들은 반복 평가를 위해 6주차 및 12주차에 후속적으로 만나게 될 것이다. 최저 PK, 및 발살바에 의한 LVEF 및 LVOT 구배의 TTE 측정을 포함한 맹검 평가가 실시되어, 상기 IXRS를 통한 복용량 조정을 안내할 것이다. 8 주차 및 14 주차에, 6 주차 및 12 주차 평가의 결과에 근거하여 복용량을 조정할 것이다 (복용량 증가, 복용량 감소, 복용량이 변하지 않음).

추가된 안전성을 위해, 최저 혈장 PK를 결정하기 위해 8 주차 혈액 샘플이 채혈될 것이다. PK가 700 초과 1000 ng/mL 미만이면, 일정없는 방문이 2주 후에 잡혀서 복용량을 감소시킬 것이다. PK 혈장 농도가 ≥1000 ng/mL 이상이라면 임의의 시점에 연구 약물을 일시적으로 중단할 것이다.

14 주차 이후에 추가적인 일정잡힌 복용량 적정이 없다. 18, 22 및 26 주차의 맹검 평가는 복용량 감소 또는 연구 약물의 일시적 중단을 안내할 수 있다. 마바캄텐 복용량이 감소될 때마다, 추가적인 안전성 우려 또는 불내성이 발생하지 않는다면 상기참가자는 EOT (30 주차)까지 감소된 복용량 섭취를 계속할 것이다.

30 주차/EOT에, 참가자는 운동부하후 TTE (26 주차 내지 30 주차) 및 CPET (30 주차에)를 완료할 것이다. 30 주차 이전에 치료를 영구 중단하는 임의의 참가자의 경우, CPET 및 운동부하후 TTE를 포함하여 조기 종결 (ET) 방문을 가능한 한 빨리 수행되어야 한다. ET된 참가자는 30 주차를 포함한 모든 잔여 연구 방문 및 평가를 완료하도록 또한 권장받을 것이다.

치료후 추적 기간 (30 주차/EOT 내지 38 주차/연구 종료 [EOS]):이중-맹검의 치료 기간(30 주차)의 종료 후에, 참가자는 34 주차에 전화로 연락받을 것이고, EOS 방문을 위해 38주차에 복귀될 것이다. 상기 EOS 방문에서 기준선의 안정시 평가가 반복될 것이다. 이 치료후 추적 기간은 22 주차 이후에 연구 약물을 받은 참가자에게만 적용된다.

포함 기준

각 참가자는 이 연구에 등록하기 위해 하기 기준을 충족해야 한다.

1. 연구 절차를 이해하고 준수할 수 있고, 상기 연구에 수반되는 위험을 이해할 수 있으며, 첫번째 연구-특이적 절차 이전에 연방, 지역 및 기관 가이드라인에 따라 서면 사전 동서의를 제공할 수 있다.

2. 스크리닝시에 적어도 18 세 연령이다

3. 스크리닝시에 체중이 45kg 초과한다

4. 정확한 TTEs를 가능하게 하는 적절한 음향창을 갖는다

5. 현재 미국 심장 학회 (American College of Cardiology Foundation)/미국 심장 협회 (American Heart Association) 및 유럽 심장 학회 (European Society of Cardiology)의 가이드라인에 따라 oHCM으로 진단받았다. 즉, 하기 기준(심초음파 코어 실험실에 의해 문헌으로 공지될 기준) 둘다를 만족시킨다:

a. 다른 심장 (예: 고혈압, 대동맥 협착) 또는 전신 질병의 부재하에서 비확장 심실 챔버 및 ≥15mm 이상의 최대 LV 벽 두께 (또는 HCM의 양성 가족력을 갖는 경우에는 ≥13 mm 이상)을 갖는 설명되지 않는 LV 비대를 가진다, 또한

b. 안정시, 발살바 거동후 또는 운동부하후 심초음파에 의해 평가될 때 (심초음파 코어 실험실 해석에 의해 확인됨) 스크리닝 동안에 ≥50 mmHg 이상의 LVOT 피크 구배를 갖는다

6. 스크리닝 TTE의 심초음파 코어 실험실 판독에 의해 문헌보고된 ≥55% 이상의 LVEF를 갖는다

7. 스크리닝시에 NYHA 분류 II 또는 III 증후를 갖는다

8. 스크리닝시에 문헌보고된 ≥90% 이상의 안정시 산소 포화도를 갖는다.

9. 기립(upright) CPET을 실시할 수 있고, 중앙 판독에 따르면 스크리닝시에 ≥1.0 이상의 호흡교환율 (respiratory exchange ratio, RER)을 갖는다; 상기 RER이 0.91 내지 1.0 이면, 피크 운동부하가 상기 대상체에서 달성되었음이 중앙 CPET 실험실에 의해 결정되는 경우에만 참가자가 등록될 수 있다 (하위피크 실시의 경우에 유일한 허용 이유는 [1] 수축기 혈압(SBP) 감소 또는 [2] CPET 실험실 매뉴얼에 기재된 바와 같은 중증 협심증이다).

10. 여성 참가자는 임신중 또는 수유중이 아니어야 하며, 성적으로 활성이라면, 스크리닝 방문부터 임상시험제품(IMP)의 마지막 복용후 3 개월에 걸쳐 하기의 허용가능한 피임법 중 하나를 사용하여야 한다. 마바캄텐이 호르몬 피임약의 유효성을 감소시킬 수 있기 때문에 호르몬 피임약은 본 연구를 위해서는 매우 효과적인 피임으로 간주되지 않는다.

· 이중 장벽 방법 (예: 정관절제술 또는 콘돔을 사용하는 남성 및 페서리(diaphragm) 또는 자궁경부 캡을 사용하는 여성)

· 장벽(예: 콘돔을 사용하는 남성)과 여성의 비-호르몬성 자궁내 장치(intrauterine device(IUD)) 또는 자궁내 시스템(IUS)의 사용

· 여성은 6개월동안 외과적으로 불임이거나 또는 2년동안 폐경후이다. 영구 불임은 스크리닝 이전 적어도 6 개월에 자궁 적출술, 양측 난소적출술, 양측 난관절제술 및/또는 문헌보고된 양측 관 폐색을 함유한다. 여성이 모든 외인성 호르몬 치료의 중단 이후에 적어도 2 년 이상동안 무월경이고 여포-자극 호르몬 수준(FSH)이 폐경후 범위에 있다면, 이들은 폐경후로 간주된다

11. 성적 파트너가 있는 남성 참가자는 사정시에 마바캄텐이 파트너로 이동하는 것을 방지하기 위해 본 연구의 기간동안 및 IMP의 마지막 복용후 3 개월동안 콘돔을 사용하는 것에 동의해야 한다

배제 기준

하기 기준 중 임의의 것을 충족하는 참가자는 본 연구에서 배제될 것이다.

1. 마바캄텐을 사용한 임상 연구에 이전에 참여하였다

2. 마바캄텐 배합물의 임의의 구성성분에 대한 과민증

3. 상기 참가자가 스크리닝 이전 30일 이내에 또는 각각의 제거 반감기의 적어도 5배 이내에(이 중 더 긴 경우) 임의의 연구 약물(또는 현재 연구 디바이스를 사용하고 있음)을 받았던 임상 시험에 참여하였다

4. Fabry 질병, 아밀로이드증 또는 LV 비대증을 가진 누난(Noonan) 증후군과 같이 oHCM을 모방한, 심장 비대를 유발하는 공지의 침윤성 또는 저장 장애

5. 직립 운동부하 스트레스 테스트를 불가능하게 하는 임의의 의학적 증상을 가진다

6. 스크리닝 이전 6개월 이내에 운동부하에서 실신 또는 지속성 심실 빈맥의 병력을 가진다

7. 스크리닝 이전 6 개월 이내에, 생명을 위협하는 심실 부정맥을 위한 적절한 삽입형 심장 제세동기 (ICD) 방전의 공지 병력 또는 인공 호흡으로 소생된 급성 심정지의 병력 (임의의 시점)을 갖는다

8. 스크리닝 시점에 참가자의 ECG에 대한 연구원 평가에 따를 때 존재하는 심방세동을 갖는 발작성, 간헐적 심방세동을 갖는다

9. 스크리닝 이전 적어도 4 주동안 항응고 처리되지 않고/않거나 스크리닝 6 개월 이내에 적절하게 속도 제어되지 않는 지속적 또는 영구적 심방세동을 갖는다 (주- 항응고 처리되고 적절하게 속도-제어된 지속적 또는 영구적 심방 세동을 갖는 환자는 허용된다)

10. 본 연구동안 디소피라미드 또는 라놀라진을 이용한 현재 치료 (스크리닝 이전 14 일 이내) 또는 계획된 치료

11. 본 연구동안 β-차단제 및 베라파밀의 병용 또는 β-차단제 및 딜티아젬의 병용을 이용한 현재 치료 (스크리닝 이전 14 일 이내) 또는 계획된 치료

12. β-차단제, 베라파밀 또는 딜티아젬을 섭취하는 환자의 경우, 스크리닝 이전 <14 일 미만 시점에 상기 약제의 임의의 복용량 조정 또는 본 연구동안 이들 약물을 사용하는 치료 요법의 예상된 변화

13. TTE 스크리닝시에 <30 mmHg 미만의 발살바 거동 (발살바 구배)을 갖는 LVOT 구배를 갖는다

14. 스크리닝 이전 6 개월 이내에 침습성 중격 절제술 (외과적 근절개술 또는 경피적 ASA)에 의해 성공적으로 치료받았거나 또는 본 연구동안 이들 치료 중 어느 하나를 시행할 계획을 가진다 (주: LVOT 구배 기준에 대한 연구 적격 기준이 충족되면 스크리닝 이전 >6 개월 초과 시점에 실시된 성공하지 못한 근절제술 또는 경피적 ASA를 가진 개체가 등록될 수 있다)

15. 스크리닝 이전 6개월 이내에 ICD 이동(displacement) 또는 본 연구동안 계획된 ICD 이동

16. >480 ms 초과의 Fridericia 보정 (QTcF)을 갖는 QT 간격 또는 참가자 안전에 위험을 초래할 것으로 연구원이 간주하는 임의의 기타 ECG 비정상 (예: 2도 방실 차단 유형 II)을 가진다

17. 문헌보고된 폐색성 관상 동맥 질병 (하나 이상의 심외막 관상 동맥에서 >70% 초과의 협착증) 또는 심근 경색 병력을 갖는다

18. 스크리닝시에 공지의 중간 정도 또는 중증 (연구원 판단에 따름) 대동맥 판막 협착증을 가진다

19. 연구원 판단에서, 연구 참여의 조기 종결로 이끌 수 있거나 또는 본 연구에서 효능 및 안전도 평가의 측정 또는 해석을 방해할 수 있는 임의의 급성 또는 심각한 동반 증상 (예: 주요 감염 또는 혈액학적, 신장의, 대사적, 위장관 또는 내분비 기능장애)을 가진다

20. 운동부하 능력 또는 전신 동맥 산소 포화를 제한하는 폐 질병을 가진다

21. 스크리닝의 10년 이내에 임상적으로 유의미한 악성 질병 병력:

· 비전이성 피부 편평 세포 또는 기저 세포 암종을 성공적으로 치료받았거나 또는 동소발생 자궁경부 암종을 적절히 치료받았던 참가자는 본 연구에 포함될 수 있다.

· 스크리닝 이전 10년 초과 시점에 암을 갖지 않고 다른 악성종양을 갖는 환자는 연구에 포함될 수 있다.

22. 중앙 실험실에 의해 평가될 때 스크리닝시에 정상 한도(중앙 실험실 기준 범위에 따름)를 벗어난 안전 실험실 파라미터 (화학, 혈액학, 응고 및 소변검사)를 가진다; 그러나, 참가자가 하기 기준 모두를 충족하면 정상 한도를 벗어난 안전성 실험실 파라미터를 구비한 참가자가 포함될 수 있다:

· 정상 한도를 벗어난 상기 안전성 실험실 파라미터는 연구원에 의해 임상적으로 유의미하지 않은 것으로 간주된다.

· 알라닌 아미노트랜스퍼라제 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 결과가 있다면, 상기 값은 상기 실험실 기준 범위의 상한치 <3 x의 미만이어야 한다

· 신체 크기-조정된 추정 사구체 여과율은 ≥30 mL/min/1.73 m2 이상이다.

23. 인간 면역결핍 바이러스, C형 간염 바이러스 또는 B형 간염 바이러스 감염에 대한 스크리닝시 양성 혈청 테스트를 가진다.

24. 연구원 의견으로 참가자 안전에 위험을 초래하거나 또는 본 연구 평가, 절차 또는 완료를 방해할 수 있는 임의의 기타 임상적으로 유의미한 장애, 증상 또는 질병의 병력 또는 징후를 갖는다

25. CYP 2C19 억제제 (예: 오메프라졸), 강한 CYP 3A4 억제제 또는 St. John 's Wort와 같은 금지 약제를 현재 섭취 중이거나 또는 스크리닝 이전 14 일 이내에 섭취하였다

26. 독소루비신 또는 유사물과 같은 심장독성 제제를 사용한 이전 치료

27. 임상 기관에 의무 방문 횟수를 포함하여 연구 요구사항을 준수할 수 없다

28. 임상 연구 기관, 임의의 연구 판매회사 또는 연구 스폰서에 있으며 연구와 직접 관련된 직원의 일차 친척이다

마바캄텐 및 매칭 플라시보, 투여, 및 일정

마바캄텐 캡슐 및 매칭 플라시보는 동일한 외형을 갖는다. 본 연구 약제 제공은 크기 2, 바디(body)에 황색 밴드가 있고 캡에 흑색 밴드가 인쇄된 청색 불투명 캡슐이다. 각 캡슐은 흰색 내지 회백색 분말을 함유한다. 상기 활성 캡슐은 4 가지 강도로 제공된다:2.5 mg, 5 mg, 10 mg 및 15 mg.

마바캄텐 활성 및 플라시보 캡슐은 현재 우수의약품 제조관리 기준 (cGMP) 규정에 따라 제조되었다. 이들은 인덕션 실과 어린이 안전 뚜껑을 갖는 고-밀도 폴리에틸렌 병으로, 병 당 30 카운트로 공급될 것이다. 모든 연구 약물은 적용가능한 해당지역 규제 가이드라인에 따라 라벨을 가질 것이다.

마바캄텐 활성 및 플라시보 캡슐은 MyoKardia에 의해 공급된 패키지 내에서 2 ℃ 내지 25 ℃ (36 ℉ 내지 77 ℉)로 보관되어야 한다. 연구 기관에서 연구 약제는 권한받은 연구 직원에게 제한된 접근가능한 보안 장소에서 보관될 것이다.

연구 약물은 적절한 라벨을 갖는 30-카운트 고밀도 폴리에틸렌 병으로 참가자에게 공급될 것이다. 참가자는 본 연구 연구원에 의해 지시받은 대로 연구 약물을 섭취할 것이다. 상기 참가자는 연구 약물 캡슐 및 병을 서늘하고 건조한 장소에 보관하도록 지침받을 것이다. 연구 약물은 약 8 온스 (48 테이블스푼 또는 약 235mL)의 물과 함께 섭취해야 한다.

복용량 조정

복용량 적정 기간 (1 일차 내지 14 주차)

이중-맹검의 치료 기간은 참가자들 각자의 PK/PD 반응 파라미터에 근거하여 각 참가자들을 위한 안전하고 효과적인 복용량을 달성하도록 설계된 8 주차 및 14 주차에 2-단계 복용량 적정 계획을 포함할 것이다(도 25 및 표 11).

이 연구에서, 연구 약물의 시작 복용량은 마바캄텐 5 mg 또는 매칭 플라시보 QD이며, PK/PD 기준이 4 주차에 충족되지 않는다면 각 참가자는 1 일차부터 8 주차에 걸쳐 상기 연구 약물의 복용량을 받을 것이며, 이 경우에 상기 복용량은 6 주차에 감소될 것이다 (표 11).

8 및 14 주차에, 참가자는 6 주차 및 12 주차 각각에 PK/PD 평가 결과에 근거하여 복용량 조정 (복용량 증가, 복용량 감소 또는 본경량 변화없음)을 겪을 것이다 (표 11). 표 11은 IXRS 프로그래밍에 제공됨을 유의한다. 기관 및 연구원은 복용량을 적극적으로 조정하지 않을 것이다. 모든 복용량 조정은 IXRS를 통해 이중-맹검 방식으로 일어날 것이며, 모든 참가자는 마바캄텐 또는 매칭 플라시보를 받는지에 상관없이, 맹검 복용량 조정으로 이어질 수 있는 평가를 수행받을 것이다. 그러나, 참가자가 일시적 중단 또는 영구적 치료 중단하지 않는 한, 플라시보를 섭취한 참가자는 (맹검 방식에서) 플라시보 섭취로 남아있을 것임을 유의한다.

추가된 안전성을 위해, 최저 혈장 PK를 결정하기 위해 8 주차 혈액 샘플이 채혈될 것이다. PK가 700 초과이고 1000 ng/mL 미만이면, 복용량을 감소시키기 위해 일정에 없는 방문이 2주 후에 마련될 것이다 (참조 표 11). IXRS를 통해 복용량 감소가 발생할 것이다. 선입견 가능성을 피하기 위해, 상기 IXRS는 일정에 없는 후속 방문을 수행할 참가자를 플라시보 군으로부터 무작위로 선택할 것이다.

본 연구동안의 임의의 시점에 상기 마바캄텐 복용량이 감소한다면, 추가적인 복용량 감소 또는 복용량 중단을 요구하는 안전성 우려 또는 불내성이 발생하지 않는 한, 상기 참가자는 EOT (30주차)까지 감소된 복용량 섭취를 지속할 것이다.

이전의 마바캄텐 임상 연구에 의해 안내된 PK 모델화에 근거하여, 또한 등록된 환자의 자료에 따라, 참가자의 하기 백분율이 하기 복용량에 대하여 목표 정상-상태 농도에 도달할 것으로 추정된다:2.5 mg (<1%), 5 mg (5-20%), 10 mg (40-50%) 및 15 mg (30-55%).

하향-적정에 대한 PK/PD 기준이 충족되면, 복용량 감소는 다음과 같이 구현될 것이다.

표 11: 맹검 복용량 조정 일정 (1 일차 내지 14 주차)

하향-적정에 대한 PK/PD 기준 (≥50% 이상의 LVEF를 필요로 함) ^a

6 주차 및 12 주차에:하향 적정에 대한 PK/PD 기준이 충족되지 않는다면, 다음과 같이 잠재적인 투여량 상향-적정이 진행될 수 있다:

복용량 적정 (≥50% 이상의 LVEF를 필요로 함)

복용 기간 (14 주차 내지 30 주차)

14 주차에 2차 복용량 적정 이후에, 추가적인 상향-적정이 없다; 안전성 또는 조기 중단을 위한 다른 이유가 없다면, 복용량이 변하지 않도록 하려는 의도이다. 14 주차 이후에, 참가자는 일정잡힌 4 주 간격 (18, 22, 26 및 30 주차 [± 7 일))으로 모니터링을 위해 임상 기관으로 돌아올 것이다. 각각의 방문시에 AEs, 보조 약제 및 증후가 평가될 것이고, 지속적인 안전성 모니터링을 위해 ECG, 혈장 PK 및 TTE가 실시될 것이다. 연구 약물에 관한 준수는 또한 각 방문시에 캡슐 카운트에 의해 모니터링될 것이다. PK/PD 기준이 충족된다면, 표 12에서 보여진 바와 같이 복용량을 감소시키기 위해 2 주후에 일정에 없는 방문이 요구될 것이다.

표 12 맹검의 복용량 조정 일정 (14주차 내지 30주차/EOT)

복용량 감소를 위한 PK/PD 기준 (50% 이상의 LVEF를 필요로 한다)a

일시 중단으로 이어지는 맹검 복용량 조정

상기에 기재된 맹검 복용량 조정에 추가하여(복용 중단이 선행되지 않음), 치료 기간 동안의 임의의 시점(T)에, 하기에 기재된 바와 같은 지나친 약물학적 효과 (수축기 기능장애), 보다 높은 예측된 혈장 농도, 또는 과도한 QTcF 연장의 경우에 복용이 일시적으로 중단될 수 있다.

참가자가 <50% 미만의 안정시 LVEF, ≥1000 ng/mL 이상의 혈장 약물 농도, 또는 ≥500 msec 이상의 QTcF (심초음파 중앙 실험실, PK 분석 실험실 또는 ECG 코어 실험실 각각에 의해 결정됨)를 갖는다면, 일시적 중단을 위한 기준이 충족되었다는 것이 연구원과 후원자에게 전달될 것이다. 이 정보를 수령하면 연구 기관/연구원은 전화로 상기 참가자에게 연락하여, 상기 참가자에게 연구 약물을 중단하고 2 내지 4 주(T + 2 내지 4 주) 이내에 기관 방문을 위해 복귀하라고 지시할 것이다. 이것은 일정잡힌 또는 일정에 없는 방문에 해당할 수 있다. 선입견 가능성을 피하기 위해, 안전 신호로 인해 일정에 없는 후속 방문을 가진 각 참가자의 경우에 상기 IXRS는 일정에 없는 후속 방문을 수행할 참가자를 플라시보 군으로부터 무작위로 선택할 것이다.

후속 방문 (T + 2 내지 4 주)에서, ECG, 혈장 PK, 및 TTE가 반복될 것이고 2 주 후에 (T + 4 내지 6 주) 또 다른 일정에 없던 방문이 계획될 것이다. LVEF가 ≥50% 이상이고 혈장 약물 농도가 <1000 ng/mL 미만이며 QTcF가 <500 msec 미만이면, 상기 연구 약물은 다음과 같이 연구의 나머지를 위해 더 낮은 용량으로(T + 6 주에) 재시작될 것이다 (이전 복용량 → 재시작 복용량):

· 플라시보 → 플라시보

· 2.5 mg → 플라시보

· 5 mg → 2.5 mg

· 10 mg → 5 mg

· 15 mg → 10 mg

LVEF, 혈장 약물 농도 및/또는 QTcF가 후속 방문에서 계속 범위 밖에 있다면, 연구 약물은 영구적으로 플라시보로 전환될 것이다.

연구 평가

참가자가 반좌위(semi recumbent) 또는 앙와위(supine position) 자세이어야 하는 평가의 경우, 평가는 모든 시점에서 동일한 자세의 참가자에 대해 수행되어야 한다. 동일 시점에 여러 평가가 수행되어야 할 때, 바람직한 평가 순서는 ECG, 바이탈 사인, PK 및 이후에 TTE이고 모두 연구 약물을 복용하기 이전이다. 평가 순서는 필요한 평가를 가장 동시 실시를 용이하게 하기 위해 특정 시점 (예: 1 일차 및 30 주차/EOT에는 복용후 추가 1시간에 PK 샘플링)에 약간 변할 수 있다. 필요한 경우, 연구원 의견에 따라, 일정에 없던 또는 추가적인 안전성 평가가 실시될 수 있다. 가능할 때마다 의료 모니터에 의한 검토가 권장된다.

심초음파 및 심폐 운동부하 테스트

모든 심초음파 데이터는 중앙 이미지화 실험실로 송부될 것이고 CPET 데이터는 중앙 실험실로 송부될 것이다; 복수의 방문으로부터 미리특정된 심초음파 결과 및 스크리닝 방문으로부터의 CPET 결과만이 상기 IXRS로 전송되어 적격을 확인하고 맹검을 유지할 것이다.

안정시 경흉부 심초음파

안정시 TTE는 기관 방문동안 복용 이전에 평가될 것이다. 안정시 순간 피크 LVOT 구배 및 유발된 피크 LVOT 구배 (발살바 거동)가 평가될 것이다. 연구원은 스크리닝동안, 참가자가 발살바 거동을 적절하게 실시할 수 있는지를 확인해야한다. LVOT 구배를 평가하고 승모판 역류 (MR) 제트가 있는 경우에는 그에 의한 오염을 피하기 위해 도플러(Doppler) 신호를 얻을 때 최고 창 및 각도를 선택하도록 주의해야 한다. 좌심실 박출계수 (2-차원 LVEF) 및 좌심실 박출 단축은 또한 다양한 다른 심초음파 측정과 함께 분석될 것이다 (연구 참조 매뉴얼 참고). 무작위추출 후에 각가의 일정잡힌 방문시에 실시된 모든 TTE 결과는 비맹검 임상병리사를 제외하고는 연구원 및 해당 연구팀에게 맹검으로 유지되어야 한다. 스크리닝 및 EOT 시에, 운동부하후 스트레스 심초음파 및/또는 CPET 이전에 안정시 TTE를 실시해야한다.

운동부하후 스트레스 심초음파

참가자는 스크리닝시 및 연구 약물 복용 이전 26 주차 내지 30 주차 사이에 표준 증후-제한된 운동부하 테스트 (운동부하후 스트레스 심초음파)를 검사받을 것이다. 이 테스트는 CPET와는 다른 날에 실시될 수 있다; 그러나, 두 절차가 동일 날에 모두 실시된다면, 참가자는 2가지 테스트에 대해 단 1회만 운동부하해야 하고, 상기 참가자는 먼저 CPET를 받은 후에 운동부하후 스트레스 심초음파를 받을 것이다. 순간적 피크 LVOT 구배가 TTE에 의해 운동부하 직후에 평가될 것이다. LVOT 구배를 평가하고 MR 제트가 존재하는 경우에는 MR 제트에 의한 오염을 피하기 위해 도플러 신호를 수득할 때 최고 창 및 각도를 선택하도록 주의해야 한다. 표준 심근병증 요법 (예: β-차단제 또는 칼슘 채널 차단제)을 받고 있는 참가자는 가능할 때마다 기준선 및 EOT 스트레스 심초음파에서 동일한 복용량을 섭취해야 하며, 이 약제는 운동부하 테스트 이전에 투여되어야 한다.

심폐 운동부하 테스트

스크리닝시에 및 연구 약물 복용 이전 30 주차에, 표준화된 트레드밀 또는 자전거 에르고미터를 사용하여 CPET이 수행될 것이다. 일정 참가자에 대해 수행되는 모든 CPET를 위해서는 동일한 양식 (트레드밀 또는 업라이트(uplight) 자전거)이 사용되어야 한다. 앙와위 테스트 (즉, 리컴번트 자전거를 사용함)는 CPET에 허용되지 않는다. 증후-제한된 운동부하 테스트는 4 시간 금식(물은 허용됨) 후에 실시될 것이다. 참가자는 이들의 예상된 피크 운동부하 심박수 (HR) 및 발휘 수준(exertion level)을 달성하기 위해 최대한으로 실시하도록 권장될 것이다. 심혈관 및 다수의 기타 성능 매개변수가 하기를 비제한적으로 포함하며 안정시 및 피크 운동시에 평가될 것이다: 산소 소모량 (VO₂), 백분율 연령-예측된 VO₂, 이산화탄소 생산 (VCO₂), 호기된 환기 (VE), VE/VO₂ 비, 환기 효율 (VE/VCO₂ 기울기), RER, 순환 동력 (피크 VO₂/피크 SBP), 달성된 대사 등가물 (METS), 피크 운동부하시 O₂ 맥박, 및 호흡 종기 CO₂. 표준 심근병증 요법 (예: β-차단제 또는 칼슘 채널 차단제)을 받는 참가자는 가능할 때마다 스크리닝 및 EOT CPET시에 동일한 복용량을 섭취해야 하며, 이 약제는 운동부하 테스트 이전에 투여되어야 한다.

뉴욕 심장 협회 분류

심부전의 NYHA 기능별 분류는 참가자의 증후에 근거하여 참가자를 4 가지 카테고리 중 하나로 배정한다. 심부전 분류는 매 연구 방문시에 연구원에 의해 평가될 것이고 임상 데이터베이스에서 가리켜진 바와 같이 기록될 것이다.

심부전의 뉴욕 심장 협회 기능별 분류

분류 환자 증후

I 신체 활동의 제한없음.일상적인 신체 활동은 과도한 피로, 심계항진, 호흡곤란 (숨이 참)을 유발하지 않는다.

II 신체 활동의 경미한 제한.안정시 편안함.일상적인 신체 활동은 피로, 심계항진, 호흡곤란 (숨이 참)을 초래한다.

III 신체 활동의 뚜렷한 한계.안정시 편안함.일상 미만의 활동이 과도한 피로, 심계항진, 호흡곤란을 유발한다.

IV 불편함없이 임의의 신체 활동을 수행할 수 없음.안정시 심부전의 증후.임의의 신체 활동을 취한다면 불편함이 증가한다.

출처:

http://www.heart.org/HEARTORG/Conditions/HeartFailure/AboutHeartFailure/Classes-of-Heart-Failure_UCM_306328_Article.jsp#.VrtuzPkrKUl

비대성 심근병증 증후 설문지

HCM 증상 설문지 (HCMSQ)는 HCM의 코어 증후 (피곤(tiredness)/피로(fatigue), 심계항진, 흉통, 현기증 및 숨이 참)을 평가하는 자기-관리되는 11 항목 설문지이다. 참가자는 저녁에 1일 1회 상기 HCMSQ를 완료할 것이다. 상기 HCMSQ는 휴대용 전자 디자이스 상에서 완료될 것이다. 상기 전자 디바이스를 사용하기 위한 훈련이 스크리닝 방문시에 참가자에게 주어질 것이다. 상기 스크리닝 기간동안, 참가자는 최소 연속 7 일동안 상기 HCMSQ를 완료할 것이다. 1 일차부터 6 주차까지 참가자는 상기 HCMSQ를 매일 완료할 것이다. 나머지 치료 기간동안 (30 주차/EOT까지), 참가자는 4 주마다 연속 7 일동안 상기 HCMSQ를 완료할 것이다; 참가자는 또한 38 주차/EOS에 연속 7 일동안 상기 HCMSQ를 완료할 것이다. 일정에 따라 상기 HCMSQ의 완료를 확실히 하기 위해 전자 디바이스 상에 리마인더 알람 및 기관 직원으로부터의 클리닉 리마인더가 이용될 것이다.

탐색 평가

중증도에 대한 환자 전반적 인상척도 및 변화에 대한 환자 전반적 인상척도

중증도에 대한 환자 전반적 인상척도 (Patient Global Impression of Severity, PGIS)는 지난 주의 참가자 전반적 증후 중증도를 5-포인트 카테고리 등급 스케일 (없음, 약함, 중간, 중증, 매우 중증)로 등급화하도록 참가자에게 요청한 단일 항목 설문지이다. 변화에 대한 환자 전반적 인상척도 (Patient Global Impression of Change, PGIC)는 경시적으로(상기 연구 약제의 섭취를 시작한 이래로) 참가자의 증후 중증도의 전반적 변화를 7-포인트 카테고리 등급 스케일(매우 많이 더 좋음부터 매우 많이 더 악화됨)로 등급화하도록 참가자에게 요청한 단일 항목 설문지이다. 가능한 경우, 임의의 다른 연구 절차가 진행되기 이전에, 그리고 연구 기관 직원과 함께 연구 또는 연구 치료에 대하여 임의의 의미있는 논의를 하기 이전에, 방문시에 완료된 상기 PGIC 및 기타 프로(PRO) 평가가 완료되어야 한다.

작업 생산성 및 활동 손상 설문지

작업 생산성 및 활동 손상 (Work productivity and Activity Impairment, WPAI-SHP) 설문지는 정기 활동을 작업하고 수행할 수 있는 능력에 대하여 환자가 보고한 정량적 평가로 작성되었다. 특히, 상기 WPAI-SHP는 무단결석, 프레젠티즘(presenteeism) 및 일상 활동 손상에 대한 특이적 건강 문제 (이 경우 HCM)의 영향에 대해 문의한다. 방문시에 완료된 상기 WPAI-SHP 및 기타 프로(PRO) 평가는, 가능하면, 임의의 다른 연구 절차가 진행되기 이전에 그리고 연구 기관 직원과 함께 연구 또는 연구 치료에 대하여 의미있는 논의를 하기 이전에 완료되어야 한다.

EuroQol 5 차원 설문지 (5-수준)

상기 EuroQol 5 차원 5-수준 설문지 (EQ-5D-5L)는 건강 상태 및 건강-관련 삶의 질을 측정하는 일반적인 프로(PRO) 장비이다. 상기 EQ-5D-5L에는 2 가지 구성 요소가 있다. (1) 이동성, 자기-관리, 일상 활동, 통증/불편감 및 불안/우울증 “오늘”)을 해결하는 5 가지 항목으로부터 도출된 건강 효용 지수 스코어 및 (2) 0에서 100까지 범위의 단일 시각 아날로그 스케일 (VAS)로부터 도출된 현재 ("바로 지금")의 전반적인 건강 상태 스코어. 상기 EQ-5D-5L 건강 효용 지수 스코어에 기여하는 항목은 각각 동일한 5-포인트 반응 스케일을 갖는다 (1 = 문제없음, 2 = 경미한 문제, 3 = 중간 정도의 문제, 4 = 심각한 문제, 5 = 매우 심각한 문제). 상기 VAS는 "상상할 수 있는 최고의 건강 상태" 및 "상상할 수 있는 최악의 건강 상태"로 고정된다. 상기 EQ-5D-5L은 보험적용(coverage) 결정을 위해 많은 건강 기술 평가체에서 수용되는데 있어 중대하다. 방문시에 완료된 상기 EQ-5D-5L 및 기타 프로(PRO) 평가는, 가능한 경우, 임의의 기타 연구 절차가 실시되기 전에 그리고 연구 기관 직원과 연구 또는 연구 치료에 대해 임의의 의미있는 검토를 하기 전에 완료되어야 한다.

캔자스 시티 심근병증 설문지 (23개 항목 버전)

상기 캔자스 시티 심근병증 설문지 (23개 항목 버전) (KCCQ-23)는 2-주 소환을 이용하여 6 개의 개별 도메인: 증후/징후, 신체적 제한, 삶의 질, 사회적 제한, 자기 효능감, 및 증후 안정성에 대하여 환자의 심혈관 질병 또는 그의 치료의 영향을 측정하는 환자-보고된 설문지이다. 상기 개별 도메인에 추가하여, KCCQ-23으로부터 2 가지 요약 스코어가 계산될 수 있다: 전반적 요약 스코어 (전체 증후, 신체적 한계, 사회적 한계 및 삶의 질 스코어를 포함한다) 및 임상적 요약 스코어 (전체 증후 및 신체적 한계 스코어를 합한다). 스코어는 0부터 100까지 범위이며, 스코어가 높을수록 보다 좋은 건강 상태를 반영한다. 가능하면, 임의의 기타 연구 절차가 실시되기 전에, 그리고 연구 기관 직원과 연구 또는 연구 치료에 대하여 의미있는 검토를 하기 이전이다.

손목-착용되는 가속도계

참가자는 활동에 대한 데이터를 수집하기 위해 본 연구동안 2 시점에 손목에 착용되어야 하는 가속도계 (GT9X ActiGraph Link)를 제공받을 것이다. 상기 디바이스는 최대 11 일동안 활동 데이터를 저장하기에 충분한 배터리 수명을 갖는다. 데이터 수집 기간 이후, 데이터 업로드 및 분석을 위해 상기 가속도계가 반환될 것이다. 상기 분석은 일일 걸음 수를 기재할 것이다. 이들 데이터는 연구 약물에 의한 치료 이전 및 치료 동안에 실시된 신체 활동의 양 및 유형을 탐구하기 위해 사용될 것이다. 스크리닝시 (1 일차 이전의 적어도 11일) 및 26 주차에 가속도계가 제공될 것이다.

약동학적, 약물유전학적 및 바이오마커 평가

약동학적 평가

복용 이전의 모든 1 일차 이후 기관 방문시에 마바캄텐 혈장 농도 평가를 위해 혈액 샘플이 수집될 것이다. 30 주차 (마지막 복용)에, PK 혈액 샘플이 또한 PK 모델화를 위한 복용 이후 1 내지 2 시간 이내에 수집될 것이다. 연구원 및/또는 후원자 의견에서 적절하다면, 일정에 없는 또는 추가적인 PK 샘플이 수거될 수 있다.

1 일차부터 30 일차까지 모든 방문에서, PK 샘플의 수집을 용이하게 하기 위해 조사 기관에서 연구 약물이 투여될 것이다. 복용의 일자 및 시간이 문서기록될 것이다. 프로세싱을 위해 모든 최저값 PK 샘플이 중앙 실험실로 송부될 것이고, 결과는 상기 IXRS로 전송될 것이다.

유전자형/약물유전학적/바이오마커 평가

HCM 유전자형

동의서를 제공한 참가자의 경우, HCM 유전자형의 평가 및 잠재적으로는 추가적인 DNA 서열분석을 위해 1 일차에 복용 이전에 혈액이 채혈될 것이다. HCM과 관련된 유전적 돌연변이에 대해 양성인 이전 임상 유전자형 테스트를 받은 참가자가 결과를 제공하는 것에 동의한다면 추가적인 유전자형 평가가 실시되지 않을 것이다.

약물유전학적 평가

CYP 2C19 유전자형 분석을 위해 스크리닝시에 혈액이 채혈될 것이다. 이 약물유전학적 샘플로부터의 잔류 물질은 또한 DNA 서열분석 또는 기타 유전자 테스트를 통해, 임상적으로 의미있는 종료포인트를 사용하는 미래 연구에 의해 결정될 때 효능, 안전성-관련, PD 또는 PK 파라미터의 유전자 바이오마커의 잠재적 미래 분석을 위해 저장될 것이다. 스크리닝 실패에서 온 샘플은 폐기되어야 한다.

탐색 바이오마커 평가

혈액 샘플은 1 일차 및 30 주차에 수집될 것이고, 질병 활동, 대사 경로, 효능 측정 또는 안전성 측정과 관련된 단백질 및/또는 RNA 분석을 비제한적으로 포함하는 질병의 관련 탐색 마커를 위해 저장될 것이다.

NT-프로BNP

모든 스크리닝후 기관 방문에서 NT-프로BNP 농도를 위해 혈액 샘플이 수집될 것이다. NT-프로BNP를 위해 채혈된 모든 혈액은 안정시 및 임의의 운동부하 이전에 채혈되어야 한다. NT-프로BNP의 혈청 농도는 주기적인 IDMC 회의를 위해 제공된 데이터 패키지에 포함될 것이다. 연구원 (예를 들어, 심부전의 의료 관리를 위해) 및/또는 후원자의 의견에서 적절하다면, 일정에 없는 또는 추가적인 혈액 샘플이 수집될 수 있다. 가능할 때마다, 의료 모니터에 의한 검토가 권장된다

안전성 평가

안전성은 상기 연구내내 평가될 것이다. 안전성 평가는 병력, 신체 검사, ECGs, 바이탈 사인, 관찰된 및 참가자-보고된 AEs, 임신 테스트 및 안전성 실험실 결과를 포함한다. 연구원에 의해 임상적으로 중요하다고 판단되는 임의의 이상 소견은 AE로 기록될 것이다.

하기 안전성 종료포인트는 CEAC에 의해 판정될 것이다:사망, 뇌졸중, 급성 심근 경색, 모든 입원 (CV 및 비-CV), 심부전 (HF) 사건 (HF 입원 및 긴급 응급실 (ER)/HF를 위한 외래환자 (OP) 방문을 포함한다), 심방 세동/플러터(flutter) (스크리닝으로부터 새로운), ICD 요법, 소생된 심정지, 심실성 빈맥 부정맥 (심실성 빈맥 (VT) 및 심실세동 (VF); 또한 CEAC 검토 동안에 확인된 임의의 다형성 심실 빈맥 (Torsades de Pointe)을 포함한다).

병력

스크리닝 방문시 완전한 병력이 기록될 것이고, 여기에는 다음의 평가 (과거 또는 현재)를 포함할 것이다: 전반, 머리 및 목, 눈, 귀, 코, 목, 가슴/호흡기, 심장/심혈관, 위장/간, 부인과/생식기, 근골격/사지, 피부, 신경/정신과, 내분비/대사, 혈액학적/림프성, 알레르기/약물 감수성, 과거 수술, 약물 남용 또는 임의의 기타 질병 또는 장애 뿐만 아니라 임상 연구 (연구 약제 및/또는 디바이스 또는 기타 요법)에의 참여.

신체 검사

선택된 방문시에, 완전한 신체 검사는 신경학적 검사 (대동작(gross motor) 및 심건 반사), 키 (스크리닝만) 및 체중, 및 다음의 평가를 포함하여 수행될 것이다: 전반적인 외형, 피부, 머리 및 목, 입, 림프절, 갑상선, 복부, 근골격, 심혈관 및 호흡계.모든 다른 방문시에, 약식 심폐 신체 검사가 수행될 것이고, 다른 계가 기간중 병력기록(interval history)에 의해 지시된 바와 같이 평가될 것이다.

스크리닝시에 키 (cm) 및 체중 (kg)이 측정될 것이고, 체질량 지수 (kg/m₂)가 계산될 것이다. 참가자는 신발을 벗고 임상 기관에 의해 명시된 바와 같이 옷을 입는 것이 요구될 것이다.

체중은 스크리닝시 및 30 주차에 클리닉에서 포착될 것이다.

12-리드 ECG

12-리드 ECG 평가는 스크리닝시에 또한 8 및 14 주차를 제외한 모든 기관 연구 방문시에 안정 10분 후에 실시될 것이다. 모든 ECG 데이터는 중앙 심장 실험실로 송부되어 IXRS로 전송될 것이다.

1 일차에, ECG는 복용전 2 시간 이내에 실시될 것이다. 모든 다른 방문시에, ECG는 복용 이전에 행해질 것이다.

연구원은 임의의 기타 안전성 이유를 위해 필요하다고 생각된다면 12-리드 ECG 안전성 평가를 수행할 수 있다. 이들 평가는 일정에 없는 평가로 기록되어야 한다

심장 모니터링 피부 패치

상기 연구 동안의 2 시점에, 참가자는 소형 디바이스를 착용하여, 최대 14 일동안 연속적인 HR 및 리듬 데이터를 수집할 것이다. 상기 자기제어 디바이스는 의료용 접착제를 사용하여 피부에 부착되며, 표면 전극, 연속적인 ECG 파형을 포착하는 내부 전자장치, 신체 활동을 포착하는 가속도계, 수 일동안에 걸친 데이터를 저장하기에 충분한 솔리드 스테이트 메모리(solid state memory), 및 상기 디바이스에 동력을 공급하는 배터리를 함유한다. 데이터 수집 기간 이후에, 상기 디바이스가 코어 실험실로 운반되어, 상기 디바이스에 저장된 연속적인 ECG 파형 및 활동 기록이 분석을 위해 업로드될 것이다. 상기 분석은, 상기 디바이스가 적절하게 적용되고 작동하는 기간에 걸쳐 HR, 심장 리듬 및 신체 활동을 위해 완전한 개시 능력을 제공할 것이다. 상기 디바이스는 연구 약물에 의한 치료 이전 및 치료 동안에 HR 및 심장 리듬의 패턴을 탐구하기 위해 사용될 것이다.

바이탈 사인

8 및 14 주차 방문을 제외한 각각의 기관 연구 방문시에 바이탈 사인이 평가되어야 한다. 스크리닝시, ET, 30주차/EOT, 및 38 주차에, 온도, HR, 호흡률 및 혈압 (BP)을 포함한 완전한 바이탈 사인이 수득될 것이다. 모든 다른 방문에서 HR 및 BP 만이 요구된다.

동일한 자세의 참가자에게서 바이탈 사인이 수득될 것이다; BP는 적어도 5 분동안 안정을 취한 후에 자동 기록기를 통해 취해질 것이다.

모든 방문시에, 복용 이전에 바이탈 사인이 취해질 것이다. 경고 값이 표시될 것이다. 추가적인 세부사항을 위해서는 연구 실험실 매뉴얼을 참고한다.

기타 안전성 평가

혈청 임신 테스트는 가임 여성 모두에 대해 스크리닝시에 실시될 것이다. 또한, 클리닉 또는 가정 중 한 곳에서 소변 임신 테스트가 연구내내 4 내지 6 주마다 수행될 것이다. 임의의 소변 테스트가 양성이면 확인 혈청 검사가 수행될 것이다.

심장 자기 공명 영상 하위연구

자격을 갖춘 참여 기관의 경우, 참가자는 CMR 하위연구에 참여하는 선택지를 가질 것이다. 약 80 명의 참가자가 등록될 것이다 (치료 그룹당 약 40 명). 참가자는 1 일차 및 30 주차에 CMR을 받을 것이다. 추가적인 세부사항에 대해서는 CMR 하위연구 참조 매뉴얼을 참조한다.

본 연구동안 참가자 제한사항

본 연구 기간동안에 다음 제한사항이 명시된 배수로 적용된다. 참가자가 이들 제한사항을 준수하지 않거나 또는 임의의 실험실 테스트 (예: 약물, 알코올, 임신)에서 양성으로 테스트된다면 상기 참고자는 본 연구에서 배제되거나 또는 임상전 조기중단(withdrawn)될 수 있다.

· 첫번째 복용 이전 72시간에 시작하여 최종 후속-방문 방문때까지, 참가자는 프로토콜-명시된 운동부하 테스트 동안을 제외하고는 익숙하지 않은 집중 운동부하에 관여해서는 안된다

· 스크리닝 시에 시작하여, 참가자는 최종 연구 방문 후의 3 개월까지 혈액 또는 혈장 헌혈을 삼가는 것이 요구될 것이다.

· 1 일차부터 시작하여 최종 후속 방문시까지, 참가자는 자몽 또는 자몽 주스, 세비야 오렌지 및 퀴닌 (예: 토닉워터)을 삼가도록 요청받을 것이다.

실시예 8 . 화합물 1의 루시트로픽(lusitropic) 특성

화합물 1은 미오신의 오프-액틴(off-actin) 상태를 안정화시키고, 이에 의해 수축 참여에 이용될 수 있는 미오신 헤드의 수를 감소시킨다. 　 이 감소는 수축기 기능의 직접적인 감소를 야기하고, 확장기동안에 보다 적은 수의 헤드가 분리될 것을 요구함으로써 확장기 순응도를 향상시킬 수 있다. 　 화합물 1 및 관련 화합물을 사용한 이 추가적인 작업은 임상의가 상이한 제제 및 이들 제제의 복용량의 선택을 통해 수축기 및 확장기 효과를 최적화하는 제제를 독립적으로 선택하여, 음 근수축성(negative inotropic) 희생을 더 적게하면서 더 큰 루시트로픽 효과를 제공할 수 있음을 가리킨다. 이들 효과를 최적화하는 능력은 화합물 1 및 관련 화합물을 사용하여, 수축기 기능의 교란이 최소화되도록 하면서 확장기 기능장애 (RCM을 포함)의 질병을 치료할 수 있게 한다.

전-임상적으로(Pre-clinically), 화합물 1은 다른 음 근수축성과는 구별되는 프로파일로 수축성을 감소시킨다. 급성 또는 만성 화합물 1 투여는 전신 동맥 혈압 및 LV 말단-확장기 혈압을 보존하면서 심근 수축성을 감소시키고 LV 말단-확장기 치수를 증가시켰으며, 이는 향상된 확장성을 시사한다. 　 기타 음 근수축성의 급성 효과와는 대조적으로, 화합물 1은 전부하(EDV)에서의 현저한 증가에도 불구하고, 확장기-말기 혈압뿐만 아니라 추정된 (선형) 확장기-말기 경직을 보존시키며, 혈압-부피 관계의 유익한 하향-/우향 이동에 일치한다.

폐색성 HCM에서 파이오니어 연구로부터의 신생 데이터 (표 13: 코호트 A; 표 14: 코호트 B)는 화합물 1이 확장기 기능 손상 관련하여 좌심실 순응도를 향상시키고, LVEDV 증가에 의한 징후가 LV 충만 압력 감소를 수반함(E/e'에 의해 평가됨)을 추가로 시사한다. 　

표 13.　 LVOT 구배 및 LV 수축기 및 확장기 기능의 심초음파 측정에 대한 화합물 1의 효과-코호트 A (10 내지 15 mg/일) N = 10 (LVEF N = 4); 평균± SD.

표 14. LVOT 구배 및 LV 수축기 및 확장기 기능의 심초음파 측정에 대한 화합물 1의 예비 효과-코호트 B (2 mg/일); 평균± SD (N) 환자 수는 여기서 6-8 명이지만 표 10에서는 10 명이다.

화합물 1 (15 mg/일)은 oHCM 환자에서 LVOT 구배를 없애고 안정시 LV 수축기 기능을 감소시킨다. 　 이는 LV 충만압 (감소된 E/e') 및 확장기 벽 스트레스 (감소된 NT프로-BNP)에서의 향상 및 향상된 LV 확장기 기능과 일치하지 않는 LVEDV 증가를 동반하는 확장기 피크 승모판 환형 속도의 증가를 수반한다. 　 승모판 환형 속도에 대한 LV 후부하 감소 효과가 배제될 수 없다.

예비적으로, 화합물 1 (4 주동안 2mg/일)은 지금까지 분석된 환자에서 LVOT 안정시 및 운동부하 구배에 대해 일관된 효과를 갖는다. 　 그 복용량 수준에서, 안정시 및 운동부하 직후에 LV 수축기 기능은 화합물 1의 영향을 받지 않는다. 　 그러나, 후부하 변화가 없는 경우에 확장기 피크 승모판 환형 속도 (e')에서 및 LV 충만압 (↓E/e' 및 NT프로-BNP)에 대한 유리한 효과가 관찰된다. 　 이는 확장기 기능에 대한 유리한 효과와 일치한다.

양성 루시트로픽 제제에 대한 가능한 상위 지표는 다음을 포함할 것이다 (복잡성 증가 순서): 　

·증후성 비-폐색성 HCM

·유전된 제한적인 비-침습적 제한성 심근병증 (예: 트로포닌 I, T; 데스민 관련)

·침윤성 질환 (아밀로이드) 및 섬유증 (경화증, 방사선 요법 유도된 심근병증, 특발성 섬유증)을 제외한 활성 이완 증후성 장애 (HFpEF의 약 75%에서 존재)

·증후성 대동맥 판막 교체후 (외과수술 또는 카테터경유). 　

기술적 성공 확률이 가장 높은 잠재적 적응증은 활성 이완 장애의 입증가능한 징후가 있는 것일 것이다. 　 가장 균일한 모집단은 증후성 비-폐색된 HCM 환자 그룹인 경향이 있다. 보다 넓은 HFpEF 모집단의 경우, 적격 환자는 ESC 2016 가이드라인에 따라 선택될 것인데, ESC 2016 가이드라인은 다음과 같은 비정상 확장기 기능의 직접적인 징후에 의해 수반되는 정상 (≥50%) 박출 계수를 규정한다: 심초음파 (승모판 E/A 비 > 0.8; E/e'≥ 14; 중격 e' < 7 cm/sec; 외측 e' < 10 cm/sec) 또는 높은 수준의 BNP (> 35 pg/mL) 또는 NT-프로 BNP (> 125 pg/mL)와 함께 결합되는 심장 자기 공명 (비정상 피크 충만 속도, 피크 충만까지의 시간, 피크 확장기 변형률)에 의해 측정되는 손상된 LV 이완, 충만, 확장기 확장성 또는 경직…”.

실시예 9 . 화합물 1 혈장 농도의 결정

이중 질량 분석법 (MS/MS)과 결합된 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 인간 혈장에서 화합물 1 농도를 측정하였다. 이 방법은 현재까지 모든 임상 시험에서 화합물 1 생분석을 위해 사용되었고, 모든 임상 데이터는 혈장을 이용하여 수집되었다. 상기 방법에 대한 간단한 설명은 다음과 같다.

액체-액체 추출 및 HPLC/MS/MS를 사용하여, 인간 혈장에서 화합물 1의 농도를 결정하였다. 추출물의 분취량을 삼중 사극자 질량 분석기 (Sciex API5500)와 결합된 HPLC 기기에 주입하였다. Supelco의 Lux 3u Cellulose-4 HPLC 컬럼 (150 x 2.0 mm)을 사용하여, 샘플 추출물에 존재할 수 있는 방해 화합물로부터 화합물 1을 분리하였다. 내부 표준물은, 분석에 사용된 내부 표준물이 분석물과 유사한 화학적 특성을 가지지만 선택적 검출을 위해 다른 질량을 갖는 것을 확실히 한 화합물 1의 다중-중수소화 유사체이었다. 농도 결정을 위한 내부 표준물의 생성물 이온의 피크 면적에 대해, 화합물 1의 생성물 이온의 피크 면적을 측정하였다.

Claims

비대성 심근병증(Hypertrophic cardiomyopathy: HCM) 치료를 필요로 하는 대상체에게서 비대성 심근병증을 치료하는 방법으로서, 하기 화학식을 갖는 화합물 1:

또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 50 mg의 총 일일 정량(dosage)인 것인, 비대성 심근병증 치료를 필요로 하는 대상체에게서 비대성 심근병증을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 약 2 mg 내지 30 mg의 총 일일 정량인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 약 10 mg 내지 20 mg의 총 일일 정량인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 약 5 mg 내지 15 mg의 총 일일 정량인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 약 2 mg 내지 10 mg의 총 일일 정량인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 약 2 mg 내지 5 mg의 총 일일 정량인 것인 방법. 1
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 약 2 mg 내지 15 mg의 총 일일 정량인 것인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 화합물 1에 의한 치료를 개시하기 이전에 적어도 2 주 기간동안 β-차단제 요법을 받지 않은 것인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 β-차단제 요법과 병용하여 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 총 일일 정량이 8 내지 12주의 기간동안 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 화합물 1의 투여가 대상체의 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 기능별 분류에서의 악화를 개선, 안정화 또는 지연시키는 것인 방법.
제11항에 있어서, 치료적 유효량의 화합물 1의 투여는 상기 대상체의 상기 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 기능별 분류를 낮추는 것인 방법.
제12항에 있어서, 상기 NYHA 기능별 분류가 분류 IV에서 분류 III으로, 분류 IV에서 분류 II로, 또는 분류 IV에서 분류 I로 낮아지는 것인 방법.
제12항에 있어서, 상기 NYHA 기능별 분류가 분류 III에서 분류 II로 낮아지는 것인 방법.
제12항에 있어서, 상기 NYHA 기능별 분류가 분류 III에서 분류 I로 낮아지는 것인 방법.
제12항에 있어서, 상기 NYHA 기능별 분류가 분류 II에서 분류 I로 낮아지는 것인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 총 일일 복용량(dose)은 개별 환자 요구사항에 따라 조정되는 것인 방법.
제17항에 있어서, 상기 총 일일 복용량은 화합물 1 투여의 1 내지 8 주후에 조정되는 것인 방법.
제18항에 있어서, 상기 총 일일 복용량은 2주후에 조정되는 것인 방법.
제18항에 있어서, 상기 총 일일 복용량은 4주 후에 조정되는 것인 방법.
제18항에 있어서, 상기 총 일일 복용량은 6주 후에 조정되는 것인 방법.
제18항에 있어서, 상기 총 일일 복용량은 8주 후에 조정되는 것인 방법.
제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 기능별 분류가 낮아질 때 상기 총 일일 복용량이 감소되는 것인 방법.
제23항에 있어서, 상기 대상체의 NYHA 기능별 분류가 분류 III에서 분류 I로, 분류 III에서 분류 II로, 또는 분류 II에서 분류 I로 낮아질 때 상기 총 일일 복용량이 5 mg에서 2.5 mg으로 감소되는 것인 방법.
제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 기능별 분류가 낮아지거나 또는 악화되지 않을 때 상기 총 일일 복용량이 증가되는 것인 방법.
제25항에 있어서, 상기 총 일일 복용량이 5 mg에서 7.5 mg, 10 mg 또는 15 mg으로 증가되는 것인 방법.
제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 총 일일 복용량은 5 mg이고, 상기 대상체의 안정시(resting) 좌심실 박출 계수 (LVEF)가 ≥55% 이상이고 안정시 좌심실 유출로 (LVOT) 피크 구배가 ≥30 mm Hg 이상.일 때 상기 복용량이 증가되는 것인 방법.
제27항에 있어서, 상기 대상체의 안정시 LVEF가 ≥55% 이상이고 안정시 LVOT 피크 구배가 ≥30 mm Hg 이상 <50 mm Hg 미만일 때 상기 총 일일 복용량이 7.5 mg으로 증가되는 것인 방법.
제27항에 있어서, 상기 대상체의 안정시 LVEF가 ≥55% 이상이고 안정시 LVOT 피크 구배가 ≥50 mmHg 이상일 때 상기 총 일일 복용량이 10 mg으로 증가되는 것인 방법.
제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 총 일일 복용량이 5 mg이고, 상기 대상체의 안정시 좌심실 박출 계수 (LVEF)가 54-46%이고 안정시 좌심실 유출로 (LVOT)의 피크 구배가 ≥50 mm Hg 이상일 때 상기 복용량이 7.5 mg으로 증가되는 것인 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCM이 폐색성 HCM (oHCM)인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체는 치료를 개시하기 전에 상기 대상체의 좌심실 유출로 (LVOT)를 가로질러 적어도 30 mmHg의 압력 구배를 갖는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 상기 대상체에서 운동부하후 피크 구배 LVOT를 30 mmHg 이하로 낮추기에 충분한 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 상기 대상체에서 운동부하후 피크 구배 LVOT를 20 mmHg 이하로 낮추기에 충분한 것인 방법.
제1항에 있어서, 치료적 유효량이 상기 대상체에서 운동부하후 피크 구배 LVOT를 10 mmHg 미만으로 낮추기에 충분한 것인 방법.
제1항에 있어서, 치료적 유효량이, 상기 대상체에서 기준선 변화를 -100 mmHg 이상의 12주 운동부하후 피크 LVOT 구배로 생성하기에 충분한 것인 방법.
제1항에 있어서, 치료적 유효량이 상기 대상체에서 +3.0 이상의 피크 VO₂ (mL/kg/min)를 증가시키기에 충분한 것인 방법.
제1항에 있어서, 치료적 유효량이 상기 대상체에서 +2.0 이상의 피크 VO₂ (mL/kg/min)를 증가시키기에 충분한 것인 방법.
제1항에 있어서, 치료적 유효량이 상기 대상체에서 +1.5 이상의 피크 VO₂ (mL/kg/min)를 증가시키기에 충분한 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물 1이 경구 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물 1이 매일(daily) 1회 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물 1이 매일 2회 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물 1이 적어도 12주동안 매일 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물 1이 적어도 4주동안 매일 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물 1은 상기 화합물 1의 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg 또는 20 mg을 포함하는 단위 제형(unit dosage form)으로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 약 10 mg 내지 약 25 mg의 총 일일 정량인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 약 15 mg 내지 약 20 mg의 총 일일 정량인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 약 2.5 mg의 총 일일 정량인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 약 5 mg의 총 일일 정량인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 약 7.5 mg의 총 일일 정량인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 약 10 mg의 총 일일 정량인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 약 15 mg의 총 일일 정량인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 약 20 mg의 총 일일 정량인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 약 25 mg의 총 일일 정량인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량은 10, 15, 20 및 25 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 정량의 양이고, 매일 1회 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 투여 이전에 상기 대상체에서 좌심실 박출 계수 (LVEF)를 측정하고, 이에 의해 제 1 LVEF 값을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 투여후 4주에 상기 대상체에서 LVEF를 측정하고, 이에 의해 제 2 LVEF 값을 제공하고, 상기 제 1 LVEF 값과 비교되는 상기 제 2 LVEF 값의 변화의 백분율을 계산하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제57항에 있어서, 상기 총 일일 정량은 상기 변화의 백분율에 따라 조정되는 것인 방법.
제57항에 있어서, 상기 변화의 백분율이 10% 미만일 때 상기 총 일일 정량이 10 mg 증가되는 것인 방법.
제57항에 있어서, 상기 변화의 백분율이 10% 이상 15% 미만일 때 상기 총 일일 정량이 5 mg 증가되는 것인 방법.
제57항에 있어서, 상기 변화의 백분율이 15% 이상 20% 미만일 때 상기 총 일일 정량이 동일하게 유지되는 것인 방법.
제57항에 있어서, 상기 변화의 백분율이 20% 이상일 때 상기 총 일일 정량이 5 mg 감소되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물 1의 투여 이전에 상기 대상체의 체중을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제63항에 있어서, 상기 대상체가 60kg 이하의 체중을 가질 때 상기 일일 정량이 상기 치료의 처음 4주 동안에 약 10 mg인 것인 방법.
제63항에 있어서, 상기 대상체가 60kg 초과의 체중을 가질 때 상기 일일 정량이 상기 치료의 처음 4주 동안에 약 15 mg인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 투여후 2주에 상기 화합물 1의 혈장 농도를 측정하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제66항에 있어서, 상기 화합물 1의 상기 혈장 농도가 750 ng/mL보다 높을 때 상기 일일 정량이 상기 치료의 나머지 과정동안 동일하게 유지되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체가 치료 이전에 15mm 이상의 좌심실 벽 두께를 갖는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체가 치료 이전에 약 18 내지 약 37 kg/m²의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체가 치료 이전에 55% 이상의 LVEF를 갖는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체가, 치료 이전에, 50 mmHg 이상의 운동부하후 피크 LVOT 구배를 갖는 것인 방법.
2 내지 15 mg의, 하기 화학식을 갖는 화합물 1을 포함하는 단일 단위 캡슐 제형:
제72항에 있어서, 상기 캡슐이 화합물 1의 약 2.5 mg을 포함하는 것인 단일 단위 캡슐 제형.
제72항에 있어서, 상기 캡슐이 화합물 1의 약 5 mg을 포함하는 것인 단일 단위 캡슐 제형.
제72항에 있어서, 상기 캡슐이 화합물 1의 약 7.5 mg을 포함하는 것인 단일 단위 캡슐 제형.
제72항에 있어서, 상기 캡슐이 화합물 1의 약 10 mg을 포함하는 것인 단일 단위 캡슐 제형.
제72항에 있어서, 상기 캡슐이 화합물 1의 약 15 mg을 포함하는 것인 단일 단위 캡슐 제형.
하기 화학식을 갖는 화합물 1의 2 내지 15 mg을 포함하는 것인 단일 단위 정제 제형:
제78항에 있어서, 상기 정제가 화합물 1의 약 2.5 mg을 포함하는 것인 단일 단위 정제 제형.
제78항에 있어서, 상기 정제가 화합물 1의 약 5 mg을 포함하는 것인 단일 단위 정제 제형.
제78항에 있어서, 상기 정제가 화합물 1의 약 7.5 mg을 포함하는 것인 단일 단위 정제 제형.
제78항에 있어서, 상기 정제가 화합물 1의 약 10 mg을 포함하는 것인 단일 단위 정제 제형.
제78항에 있어서, 상기 정제가 화합물 1의 약 15 mg을 포함하는 것인 단일 단위 정제 제형.
하기 화학식을 갖는 화합물 1의 2-15 mg을 포함하는 것인 약학 조성물:

.
제84항에 있어서, 화합물 1의 약 2.5 mg을 포함하는 것인 약학 조성물.
제84항에 있어서, 화합물 1의 약 5 mg을 포함하는 것인 약학 조성물.
제84항에 있어서, 화합물 1의 약 7.5 mg을 포함하는 것인 약학 조성물.
제84항에 있어서, 화합물 1의 약 10 mg을 포함하는 것인 약학 조성물.
제84항에 있어서, 화합물 1의 약 15 mg을 포함하는 것인 약학 조성물.
제72항 내지 제76항 중 어느 한 항의 단위 정량을 포함하는 것인 키트.
제90항에 있어서, 화합물 1의 투여를 위한 설명서가 있는 라벨을 추가로 포함하는 것인 키트.
심근 확장기 기능장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 심근 확장기 기능장애를 치료하는 방법으로서, 하기 화학식을 갖는 화합물 1:

또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하고, 상기 치료적 유효량이 약 2 mg 내지 50 mg의 총 일일 정량인 것인 심근 확장기 기능장애의 치료 방법.
제92항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 약 2 mg 내지 30 mg의 총 일일 정량인 것인 방법.
제92항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 약 2mg의 총 일일 정량인 것인 방법.
제92항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 약 10 mg 내지 15 mg의 총 일일 정량인 것인 방법.
제92항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 약 2 mg 내지 15 mg의 총 일일 정량인 것인 방법.
제92항 내지 제95 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체가 비-폐색성 비대성 심근병증(non-o HCM) 또는 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFpEF)을 특징으로 하는 환자 모집단 출신이거나; 또는 상기 치료를 필요로 하는 대상체가 심초음파에 의해 측정된 비정상 좌심실 경직 또는 심장 자기 공명에 의해 또는 기타 진단 기술에 의해 측정된 좌심실 경직을 나타내는 것인 방법.
제97항에 있어서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체가 비-폐색성 비대성 심근병증을 특징으로 하는 환자 모집단 출신인 것인 방법.
제97항에 있어서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체가 HFpEF를 특징으로 하는 환자 모집단 출신인 것인 방법.
제97항 또는 제99항에 있어서, HFpEF를 갖는 상기 대상체가 ≥50% 이상의 박출 계수를 갖고 비정상 확장성 기능의 징후를 갖는 것인 방법.
제97항에 있어서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체가 심초음파에 의해 측정된 좌심실 경직을 나타내는 것인 방법.
제97항 또는 제101항에 있어서, 상기 대상체가 하기 특징 중 적어도 하나가 충족될 때 심초음파에 의해 측정된 좌심실 경직을 갖는 것인 방법: 승모판 E/A 비> 0.8; E/e'≥14; 중격 e'<7 cm/sec; 외측 e'<10 cm/sec.
제97항에 있어서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체는 심장 자기 공명에 의해 측정된 좌심실 경직을 나타내는 것인 방법.
제97항 또는 제103항에 있어서, 상기 대상체는 다음 특징 중 적어도 하나가 충족될 때 심장 자기 공명에 의해 측정된 좌심실 경직을 갖는 것인 방법: 비정상 피크 충전률(abnormal peak filing rate), 피크 충전 시간, 또는 피크 확장기 변형률.
제97항 또는 제101항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP) 또는 N- 말단-프로-뇌 나트륨이뇨 펩티드 (NT-프로BNP)의 증가된 혈청 혈액 수준을 더 나타내는 것인 방법.
제105항에 있어서, BNP의 적어도 35 pg/mL 또는 NT-프로BNP의 125 pg/mL가 있을 때 BNP 또는 NT-프로BNP의 혈청 혈액 수준이 상승하는 것인 방법.
화합물 1의 혈장 농도를 200 내지 750 ng/mL로 달성하고 유지하는데 효과적인 양으로 화합물 1을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 개체에게서 비대성 심근병증을 치료하는 방법.
제107항에 있어서, 화합물 1의 2 내지 15 mg이 200 내지 750 ng/mL의 화합물 1의 혈장 농도를 달성하고 유지하는 것인 방법.
제107항에 있어서, 화합물 1의 5 내지 15 mg이 200 내지 750 ng/mL의 화합물 1의 혈장 농도를 달성하고 유지하는 것인 방법.
제107항에 있어서, 화합물 1의 약 2.5 mg이 200 내지 750 ng/mL의 화합물 1의 혈장 농도를 달성하고 유지하는 것인 방법.
제107항에 있어서, 화합물 1의 약 5 mg이 200 내지 750 ng/mL의 화합물 1의 혈장 농도를 달성하고 유지하는 것인 방법.
제107항에 있어서, 화합물 1의 약 10 mg이 200 내지 750 ng/mL의 화합물 1의 혈장 농도를 달성하고 유지하는 것인 방법.
제107항에 있어서, 화합물 1의 약 15 mg이 200 내지 750 ng/mL의 화합물 1의 혈장 농도를 달성하고 유지하는 것인 방법.
제107항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1의 상기 혈장 농도가 350 내지 700 ng/mL인 것인 방법.
제107항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCM이 폐색성 HCM (oHCM)인 것인 방법.
제107항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCM이 비-폐색성 HCM인 것인 방법.
비대성 심근병증 (HCM)의 치료를 필요로 하는 개체에게서 비대성 심근병증을 치료하는 방법으로서, 적어도 1 주일 동안 상기 개체에게 5 mg의 화합물 1의 일일 복용량을 투여하는 단계; 및
상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 200 ng/mL 미만일 때 상기 일일 복용량을 10 mg으로 증가시키거나; 또는
상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 750 ng/mL 초과일 때 상기 일일 복용량을 2.5 mg으로 감소시키거나; 또는
상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 200 내지 750 ng/mL 일 때 상기 일일 복용량을 5 mg의 화합물 1로 유지시키는 단계;를 포함하는 것인, 비대성 심근병증 (HCM)의 치료를 필요로 하는 개체에게서 비대성 심근병증을 치료하는 방법.
제117항에 있어서,
상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 350 ng/mL 미만일 때 상기 일일 복용량이 10 mg으로 증가하고;
상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 700 ng/mL 초과일 때 상기 일일 복용량이 2.5 mg으로 감소하고;
상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 350 ng/mL 내지 700 ng/mL 일 때 상기 일일 복용량이 5 mg으로 유지되는 것인 방법.
제117항 또는 제118항에 있어서,
상기 개체의 발살바 구배가 30 mmHg 이상이고 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 명시된 양 미만일 때 상기 일일 복용량이 증가되고;
상기 개체의 발살바 구배가 30 mmHg 미만이고 상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 상기 명시된 양 미만일 때 상기 일일 복용량이 유지되는 것인 방법.
제117항 또는 제119항에 있어서, 상기 개체는 적어도 2 주동안 화합물 1의 5 mg을 투여받는 것인 방법.
제117항 또는 제119항에 있어서, 상기 개체는 적어도 4 주동안 화합물 1의 5 mg을 투여받는 것인 방법.
제117항 또는 제119항에 있어서, 상기 개체는 적어도 6 주동안 화합물 1의 5 mg을 투여받는 것인 방법.
제117항 또는 제119항에 있어서, 상기 개체는 적어도 8 주동안 화합물 1의 5 mg을 투여받는 것인 방법.
제117항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일일 복용량이 10 mg으로 증가되고 화합물 1이 적어도 1 주일동안 투여되고, 상기 방법이 추가로
상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 200 ng/mL 미만일 때 상기 일일 복용량을 15 mg으로 증가시키거나; 또는
상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 750 ng/mL 초과일 때 상기 일일 복용량을 5 mg으로 감소시키거나; 또는
상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 200 내지 750 ng/mL 일 때 상기 일일 복용량을 화합물 1의 10 mg으로 유지시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
제124항에 있어서,
상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 350 ng/mL 미만일 때 상기 일일 복용량이 15 mg으로 증가되거나;
상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 700 ng/mL 초과일 때 상기 일일 복용량이 5 mg으로 감소되거나;
상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 350 내지 700 ng/mL 일 때 상기 일일 복용량이 10 mg으로 유지되는 것인 방법.
제124항 또는 제125항에 있어서,
상기 개체의 발살바 구배가 30 mmHg 이상이고 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 명시된 양 미만일 때 상기 일일 복용량이 증가되고;
상기 개체의 발살바 구배가 30 mmHg 미만이고 상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 상기 명시된 양 미만일 때 상기 일일 복용량이 유지되는 것인 방법.
제124항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 적어도 2 주동안 화합물 1의 10 mg을 투여받는 것인 방법.
제124항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 적어도 4 주동안 화합물 1의 10 mg을 투여받는 것인 방법.
제124항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 적어도 6 주동안 화합물 1의 10 mg을 투여받는 것인 방법.
제124항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 적어도 8 주동안 화합물 1의 10 mg을 투여받는 것인 방법.
제117항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일일 복용량이 2.5 mg으로 감소되고 화합물 1이 적어도 추가적인 1 주일동안 투여되고, 상기 방법이 추가로,
상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 200 ng/mL 미만일 때 상기 일일 복용량을 5 mg으로 증가시키거나; 또는
상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 200 내지 750 ng/mL 일 때 상기 일일 복용량을 화합물1의 2.5 mg으로 유지시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
제131항에 있어서,
상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 350 ng/mL 미만일 때 상기 일일 복용량이 5 mg으로 증가되거나;
상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 350 내지 700 ng/mL 일 때 상기 일일 복용량이 2.5 mg으로 유지되는 것인 방법.
제131항 또는 제132항에 있어서,
상기 개체의 발살바 구배가 30 mmHg 이상이고 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 명시된 양 미만일 때 상기 일일 복용량이 증가되고;
상기 개체의 발살바 구배가 30 mmHg 미만이고 상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 상기 명시된 양 미만일 때 상기 일일 복용량이 유지되는 것인 방법.
제131항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 적어도 2 주동안 화합물 1의 2.5 mg을 투여받는 것인 방법.
제131항 또는 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 적어도 4 주동안 화합물1의 2.5 mg을 투여받는 것인 방법.
제117항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCM이 폐색성 HCM (oHCM)인 것인 방법.
제117항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCM이 비-폐색성 HCM인 것인 방법.
화합물 1의 혈장 농도를 200 내지 750 ng/mL로 달성하고 유지함으로써 비대성 심근병증 (HCM)의 치료를 필요로 하는 개체에서 비대성 심근병증 (HCM)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이
a) 2.5, 5, 10 및 15 mg로 이루어진 군으로부터 선택된 일일 복용량의 화합물 1을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 비대성 심근병증 (HCM)의 치료를 필요로 하는 개체에서 비대성 심근병증 (HCM)을 치료하는 방법.
제138항에 있어서, 화합물 1의 상기 혈장 농도가 350 내지 700 ng/mL인 것인 방법.
제138항에 있어서,
b-i) 상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 200 ng/mL 미만일 때 상기 일일 복용량을 차순위 최고 정량으로 증가시키거나; 또는
b-ii) 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 750 ng/mL 초과일 때 상기 일일 복용량을 차순위 최저 정량으로 감소시키거나; 또는
b-iii) 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 200 내지 750 ng/mL 일 때 화합물 1의 상기 일일 복용량을 유지하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제139항에 있어서,
b-i) 상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 350 ng/mL 미만일 때 상기 일일 복용량을 차순위 최고 정량으로 증가시키거나; 또는
b-ii) 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 700 ng/mL 초과일 때 상기 일일 복용량을 차순위 최저 복용량으로 감소시키거나; 또는
b-iii) 화합물 1의 혈장 농도가 350 내지 700 ng/mL 일 때 화합물 1의 상기 일일 복용량을 유지하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제140항 또는 제141항에 있어서, 상기 개체의 발살바 구배가 30 mmHg 이상이고 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 상기 명시된 양 미만일 때 단계 b-i)에서 상기 일일 복용량을 증가시키는 단계가 수행되고; 상기 개체의 발살바 구배가 30 mmHg 미만이고 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 상기 명시된 양 미만일 때, 화합물 1의 상기 일일 복용량이 유지되는 것인 방법.
제140항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서,
c) 2 내지 4 주마다 단계 b)를 반복하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제140항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서,
c) 4 내지 6 주마다 단계 b)를 반복하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제140항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서,
c) 4 내지 8 주마다 단계 b)를 반복하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제138항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCM이 폐색성 HCM (oHCM)인 것인 방법.
제138항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCM이 비-폐색성 HCM인 것인 방법.
개체에서 화합물 1의 혈장 농도를 200 내지 750 ng/mL로 달성하고 유지함으로써 비대성 심근병증 (HCM)의 치료를 필요로 하는 개체에서 비대성 심근병증 (HCM)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 2.5 내지 15 mg 화합물 1의 일일 복용량을 투여하고 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 200 ng/mL 미만일 때 상기 일일 복용량을 증가시키거나; 또는 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 750 ng/mL 초과일 때 상기 일일 복용량을 감소시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
제148항에 있어서, 상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 350 내지 700 ng/mL로 달성 및 유지되거나; 상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 350 ng/mL 미만일 때 화합물 1의 상기 일일 복용량이 증가되거나; 또는 상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 700 ng/mL 미만일 때 화합물 1의 상기 일일 복용량이 감소되는 것인 방법.
제148항 또는 제149항에 있어서,
상기 개체의 발살바 구배가 30 mmHg 이상이고 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도가 상기 명시된 양 미만일 때 화합물 1의 상기 일일 복용량이 증가되고; 그리고
상기 개체의 발살바 구배가 30 mmHg 미만이고 상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 상기 명시된 양 미만일 때 상기 일일 복용량이 유지되는 것인 방법.
제148항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCM이 폐색성 HCM (oHCM)인 것인 방법.
제148항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCM이 비-폐색성 HCM인 것인 방법.
개체에서 화합물 1의 혈장 농도를 200 내지 750 ng/mL로 달성하고 유지함으로써 비대성 심근병증의 치료를 필요로 하는 개체에서 비대성 심근병증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이,
a) 화합물 1의 일일 복용량 2.5 내지 15 mg을 적어도 1주일동안 투여하는 단계;
b) 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도를 측정하는 단계; 및
c) 상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 200 ng/mL 미만일 때 화합물 1의 일일 복용량을 증가시키거나; 또는
상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 750 ng/mL 초과일 때, 화합물 1의 일일 복용량을 감소시키거나; 또는
상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 200 내지 750 ng/mL 일 때 화합물 1의 동일한 일일 복용량을 지속시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
제153항에 있어서, 상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 350 ng/mL 내지 700 ng/mL로 달성되고 유지되고, 단계 c)가
상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 350 ng/mL 미만일 때 화합물 1의 일일 복용량을 증가시키거나; 또는
상기 개체에서 상기 화합물 1의 상기 혈장 농도가 700 ng/mL 초과일 때, 화합물 1의 일일 복용량을 감소시키거나; 또는
상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 350 내지 700 ng/mL 일 때 화합물 1의 동일한 일일 복용량을 지속시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
제153항 또는 제154항에 있어서,
상기 개체의 발살바 구배가 30 mmHg 이상이고 상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 상기 명시된 양 미만일 때 화합물 1의 상기 일일 복용량이 증가되거나; 또는
상기 개체의 발살바 구배가 30 mmHg 미만이고 상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 상기 명시된 양 미만일 때 상기 일일 복용량이 유지되는 것인 방법.
제153항 또는 제154항에 있어서,
d) 1 내지 12주마다 단계 a) 내지 c)를 반복하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제156항에 있어서, 상기 단계 a) 내지 c)가 2 주마다 반복되는 것인 방법.
제156항에 있어서, 상기 단계 a) 내지 c)가 4 주마다 반복되는 것인 방법.
제156항에 있어서, 상기 단계 a) 내지 c)가 6 주마다 반복되는 것인 방법.
제156항에 있어서, 상기 단계 a) 내지 c)가 8 주마다 반복되는 것인 방법.
제156항에 있어서, 상기 단계 a) 내지 c)가 10 주마다 반복되는 것인 방법.
제156항에 있어서, 상기 단계 a) 내지 c)가 12 주마다 반복되는 것인 방법.
제153항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서 화합물 1의 초기 일일 복용량이 5 mg인 것인 방법.
제153항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일일 복용량이 2, 2.5, 5, 10 및 15 mg의 화합물 1로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단계 c)에서 화합물 1의 일일 복용량이 화합물 1의 차순위 최고 또는 최저 양으로 증가 또는 감소되는 것인 방법.
제153항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCM이 폐색성 HCM (oHCM)인 것인 방법.
제153항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCM이 비-폐색성 HCM인 것인 방법.
비대성 심근병증의 치료를 필요로 하는 개체에서 비대성 심근병증을 치료하는 방법으로서, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg 및 15 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 양으로 화합물 1의 총 일일 복용량을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 비대성 심근병증의 치료를 필요로 하는 개체에서 비대성 심근병증을 치료하는 방법.
제167항에 있어서, 화합물 1의 상기 총 일일 복용량이 2.5 mg인 것인 방법.
제167항에 있어서, 화합물 1의 상기 총 일일 복용량이 5 mg인 것인 방법.
제167항에 있어서, 화합물 1의 상기 총 일일 복용량이 10 mg인 것인 방법.
제167항에 있어서, 화합물 1의 상기 총 일일 복용량이 15 mg인 것인 방법.
제167항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCM이 폐색성 HCM (oHCM)인 것인 방법.
제167항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCM이 비-폐색성 HCM인 것인 방법.
비대성 심근병증의 치료를 필요로 하는 개체에서 비대성 심근병증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이
a) 화합물 1의 2 내지 15 mg의 일일 복용량을 상기 개체에게 적어도 1 주일동안 투여하는 단계;
b) 상기 개체를 모니터링하는 단계; 및
c) 약동학적 및/또는 약력학적 측정에 근거하여 화합물 1의 상기 일일 복용량을 조정하는 단계를 포함하는 것인, 비대성 심근병증의 치료를 필요로 하는 개체에서 비대성 심근병증을 치료하는 방법.
제174항에 있어서, 상기 모니터링은 비침습적 모니터링 기술인 것인 방법.
제175항에 있어서, 상기 비침습적 모니터링 기술은 피크 VO₂ 수준의 측정, NYHA 기능별 분류의 평가, 발살바 구배의 측정, 심전도 또는 심초음파로 심장 활동을 측정, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제176항에 있어서,
상기 조정 단계가,
상기 개체가 상기 비침습적 모니터링 기술 중 하나 이상에서 임상적 호전이 없음을 입증할 때 화합물 1의 일일 복용량을 증가시키거나; 또는
상기 개체가 상기 비침습적 모니터링 기술 중 하나 이상에서 임상적 퇴행을 입증할 때 화합물 1의 일일 복용량을 감소시키거나; 또는
상기 개체가 상기 비침습적 모니터링 기술 중 하나 이상에서 임상적 호전을 입증할 때 화합물 1의 동일한 일일 복용량을 지속시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
제174항에 있어서,
상기 모니터링 단계가 상기 개체에서 화합물 1의 혈장 농도를 측정하는 단계를 포함하고/하거나 상기 모니터링 단계가 상기 개체에서 N-말단-프로-뇌 나트륨이뇨 펩티드 (NT-프로 BNP)의 혈장 농도를 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제178항에 있어서,
상기 조정 단계가,
상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 200 ng/mL 미만일 때 화합물 1의 일일 복용량을 증가시키거나; 또는
상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 750 ng/mL 초과일 때, 화합물 1의 일일 복용량을 감소시키거나; 또는
상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 200 내지 750 ng/mL 일 때 화합물 1의 동일한 일일 복용량을 지속시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
제178항에 있어서,
상기 조정 단계가,
상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 350 ng/mL 미만일 때 화합물 1의 일일 복용량을 증가시키거나; 또는
상기 개체에서 상기 화합물 1의 상기 혈장 농도가 700 ng/mL 초과일 때, 화합물 1의 일일 복용량을 감소시키거나; 또는
상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 350 내지 700 ng/mL 일 때 화합물 1의 동일한 일일 복용량을 지속시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
제179항 또는 제180항에 있어서,
상기 개체의 발살바 구배가 30 mmHg 이상이고 상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 상기 명시된 양 미만일 때 화합물 1의 상기 일일 복용량이 증가되거나; 또는
상기 개체의 발살바 구배가 30 mmHg 미만이고 상기 개체에서 화합물 1의 상기 혈장 농도가 상기 명시된 양 미만일 때 상기 일일 복용량이 유지되는 것인 방법.
제174항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서,
d) 1 내지 12주마다 단계 a) 내지 c)를 반복하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제182항에 있어서, 상기 단계 a) 내지 c)가 2 주마다 반복되는 것인 방법.
제182항에 있어서, 상기 단계 a) 내지 c)가 4 주마다 반복되는 것인 방법.
제182항에 있어서, 상기 단계 a) 내지 c)가 6 주마다 반복되는 것인 방법.
제182항에 있어서, 상기 단계 a) 내지 c)가 8 주마다 반복되는 것인 방법.
제182항에 있어서, 상기 단계 a) 내지 c)가 10 주마다 반복되는 것인 방법.
제182항에 있어서, 상기 단계 a) 내지 c)가 12 주마다 반복되는 것인 방법.
제174항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서 화합물 1의 초기 일일 복용량이 5 mg인 것인 방법.
제174항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일일 복용량이 2, 2.5, 5, 10 및 15 mg의 화합물 1로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단계 c)에서 화합물 1의 일일 복용량이 화합물 1의 차순위 최고 또는 최저 양으로 증가 또는 감소되는 것인 방법.
제174항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일일 복용량이 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5 및 15 mg의 화합물 1로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단계 c)에서 화합물 1의 일일 복용량이 화합물 1의 차순위 최고 또는 최저 양으로 증가 또는 감소되는 것인 방법.
제174항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCM이 폐색성 HCM (oHCM)인 것인 방법.
제174항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCM이 비-폐색성 HCM인 것인 방법.