TW201916882A - 使用嘧啶二酮化合物治療肥厚性心肌症 - Google Patents

使用嘧啶二酮化合物治療肥厚性心肌症 Download PDF

Info

Publication number
TW201916882A
TW201916882A TW107127110A TW107127110A TW201916882A TW 201916882 A TW201916882 A TW 201916882A TW 107127110 A TW107127110 A TW 107127110A TW 107127110 A TW107127110 A TW 107127110A TW 201916882 A TW201916882 A TW 201916882A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
individual
daily dose
plasma concentration
weeks
Prior art date
Application number
TW107127110A
Other languages
English (en)
Inventor
馬可 Ｊ 賽米葛恩
朱恩 Ｈ 李
喬瑟夫 藍賓
艾瑞克 葛林
馬可 艾文奇克
Original Assignee
美商邁奧卡迪亞公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商邁奧卡迪亞公司 filed Critical 美商邁奧卡迪亞公司
Publication of TW201916882A publication Critical patent/TW201916882A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

本發明提供用於治療肥厚性心肌症及舒張功能障礙之方法。

Description

使用嘧啶二酮化合物治療肥厚性心肌症
基因(遺傳性)肥厚性心肌症(HCM)包含高滲透性、單基因性、常染色體顯性心肌疾病之群。HCM由促成心肌之功能單元(肌節)之蛋白質中之任一者中之超過1,000個已知點突變中之一或多者造成。在一般群體中發現500個個體中約1個患有其他已知病因不可解釋的左心室肥大(例如高血壓或心瓣病)，且此等個體中之多個個體可能顯示在排除其他遺傳性(例如溶酶體貯積病)、代謝性或浸潤性病因後患有HCM。
HCM之醫學療法限於症狀治療且無法解決疾病之基本潛在病因，亦即，正常肌節功能中斷。目前可用的療法在減輕症狀方面效果多變，但典型地顯示會隨著疾病期間增加而功效下降。因此憑經驗用β-阻斷劑、非二氫吡啶鈣離子通道阻斷劑及/或丙吡胺來管理患者。此等藥劑中無一者攜帶用於治療HCM之標記指示，且基本上無嚴格的臨床試驗證據供用於指導其使用。與此不合宜的情形結合的是以下事實：多年來未鑑別出用於HCM之新醫學療法。在約60%患有HCM之患者中，左心室流出道阻塞，阻礙血液流動且在LV腔室與主動脈之間產生壓力梯度。對於具有血液動力學顯著流出道阻塞(梯度≥50 mmHg)之患者，可利用手術肌切除術或酒精中隔燒蝕緩解血液動力學阻塞，儘管臨床罹病率及死亡率顯著。提供新治療劑及彌補對HCM及相關心臟病症之改良治療之長期需求的方法。
在一個態樣中，提供一種治療肥厚性心肌症(HCM)之方法。該方法包括向有需要個體投與治療有效量之如本文所描述之化合物1，其中醫藥學上有效量為約2 mg至50 mg，或約5 mg至30 mg之總每日劑量。
在另一態樣中，本文提供一種治療心肌舒張功能障礙之方法。該方法包括向有需要個體投與治療有效量之如本文所描述之化合物1，其中醫藥學上有效量為約2 mg至50 mg，或約5 mg至30 mg之總每日劑量。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要個體之肥厚性心肌症之方法，其包含以能有效地達成且維持200至750 ng/mL之化合物1之血漿濃度之量向該個體投與化合物1。在一些實施例中，化合物1之血漿濃度達成且維持在350至700 ng/mL。在一些實施例中，達成且維持化合物1之所需血漿濃度之有效量為2至15 mg化合物1。在一些實施例中，達成且維持化合物1之所需血漿濃度之有效量為2.5至15 mg化合物1。在一些實施例中，達成且維持化合物1之所需血漿濃度之有效量為2至20 mg化合物1。在一些實施例中，達成且維持化合物1之所需血漿濃度之有效量為2.5至20 mg化合物1。在一些實施例中，在初次投與之後，基於所測定之血漿濃度調節化合物1之每日劑量。在一些實施例中，HCM為阻塞性HCM (oHCM)。在一些實施例中，HCM為非阻塞性HCM。
本文描述用於治療個體之肥厚性心肌症(HCM)之方法。該等方法包括在治療患者方面具有極大功效且在患者中具有良好耐受性之特定給藥方案。定義
儘管本文顯示且描述了本發明之各種實施例及態樣，但此類實施例及態樣僅由實例方式提供將對熟習此項技術者顯而易見。在不脫離本發明之情況下，熟習此項技術者現將想到諸多變化、變更及取代。應理解，本文所描述之本發明實施例之各種替代方案可用於實踐本發明。
本文所使用之部分標題僅出於組織目的而不應理解為限制所描述之主題。為了任何目的，申請案中所引用之所有文獻或部分文獻(包括(但不限於)專利、專利申請案、文章、書籍、手冊及論文)係以全文引用的方式明確地併入本文中。
除非另外定義，否則本文所使用之技術及科學術語具有與一般技術者通常理解相同的含義。參見例如Singleton等人, DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY,第2版, J. Wiley & Sons (紐約，NY 1994)；Sambrook等人, MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989)。與本文所描述之方法、裝置及材料類似或等效的任何方法、裝置及材料可用於實踐本發明。提供以下定義有助於理解本文中頻繁使用之某些術語且不意欲限制本發明之範疇。
如本文所使用，術語「一(a/an)」意謂一或多個(種)。
術語「包含」、「包括」及「具有」及其衍生詞在本文中可與全面開放式術語互換使用。舉例而言，使用「包含」、「包括」或「具有」意謂包含、具有或包括任何元素，不為含有動詞之從句之主語涵蓋之唯一元素。
如本文所使用，術語「約」意謂包括指定值之值範圍，一般熟習此項技術者將設想與指定值相當地類似。在一些實施例中，術語「約」意謂在使用此項技術中一般可接受的量測之標準差內。在一些實施例中，約意謂延伸至指定值之+/-10%之範圍。在一些實施例中，約意謂指定值。
如本文所使用，「治療(treatment)」或「治療(treating)」或「減輕(palliating)」或「改善(ameliorating)」在本文中可互換地使用。此等術語係指用於獲得有利或所需結果，包括但不限於治療效益之途徑。治療效益意謂根除或改善所治療之潛在病症。此外，藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理症狀以使得在患者中觀測到改善來達成治療效益，但該病患仍可罹患潛在病症。治療包括藉由投與組合物使得疾病臨床症狀進展緩慢；遏制疾病，亦即，使得疾病臨床症狀減輕；抑制疾病，亦即，在症狀初次出現之後藉由投與組合物阻止臨床症狀發展；及/或緩解疾病，亦即，在其初次出現之後藉由投與組合物使得臨床症狀消退。舉例而言，本文所描述之某些方法藉由降低或減少HCM出現或進展治療肥厚性心肌症(HCM)；或藉由降低HCM症狀治療HCM。HCM之症狀或指示HCM之測試結果將為已知的或可藉由一般熟習此項技術者測定，且可包括但不限於呼氣短促(尤其在運動期間)、胸痛(尤其在運動期間)、昏厥(尤其在運動期間或僅在運動之後)、快速跳動或悸動心跳之感覺、心房及心室心律不齊、心臟雜音、肥厚及非擴張左心室、增厚心臟肌肉、增厚左心室壁、整個左心室流出道(LVOT)中之高壓梯度、提高的運動後LVOT梯度及較高左心室射出率(LVEF)。
「有效量」或「醫藥學上有效量」為足以達成所陳述之目的(例如達成其投與作用，治療疾病、降低酶活性、減輕疾病或病況之一或多種症狀，減少細胞中之病毒複製)之量。「有效量」之一個實例為足以促成疾病之一或多種症狀之治療或減輕之量，其亦可稱作「治療有效量」。一或多種症狀之「減輕」(及此片語之文法等效者)意謂降低症狀之嚴重程度或頻率或消除症狀。功效亦可表述為「-倍數」增加或減少。舉例而言，治療有效量可具有超過對照至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或大於5倍之更大效應。
「患者」或「個體」或「有需要個體」係指罹患或易患可藉由使用本文所提供之方法治療之疾病或病況之活有機體。術語不一定指示個體已診斷患有特定疾病，但典型地係指個體在醫療監督下。非限制性實例包括人類、其他哺乳動物、牛科動物、大鼠、小鼠、狗、貓、猴、山羊、綿羊、牛、鹿及其他非哺乳動物動物。在一些實施例中，患者、個體或有需要個體為人類。
肥厚性心肌症(HCM)臨床上定義為在諸如壓力超負荷、全身性疾病或浸潤性方法之已知病因不存在下不可解釋的左心室(LV)肥大。HCM之表現型標誌為心肌過度收縮伴LV順應性降低，臨床上反映為心室腔尺寸減小、超常射出率、壁厚度提高及舒張功能障礙。HCM患者具有之一些症狀及病徵包括(但不限於)呼氣短促(尤其在運動期間)、胸痛(尤其在運動期間)、昏厥(尤其在運動期間或僅在運動之後)、快速跳動或悸動心跳之感覺及心臟雜音。
阻塞性HCM (oHCM)定義為在靜止時、在伐氏動作(Valsalva maneuver)期間或在伐氏動作之後立即或運動後個體之整個LVOT之至少30 mmHg (亦即，30 mm Hg或高於30 mm Hg)之壓力梯度。在一些實施例中，患有oHCM之個體具有至少40 mm Hg、45 mm Hg或50 mm Hg之LVOT壓力梯度。在一些實施例中，在靜止時量測個體之整個LVOT之壓力梯度。在一些實施例中，在進行伐氏動作期間或在進行伐氏動作之後立即量測個體之整個LVOT之壓力梯度。在一些實施例中，在運動後量測個體之整個LVOT之壓力梯度。阻塞程度及心臟衰竭一致的臨床症狀表現為侵入性干預之主要標準。oHCM可能導致心臟衰竭、心律不齊及/或死亡之嚴重症狀。阻塞解除改善症狀及功能。
如本文所使用之「伐氏梯度」係指當此個體進行伐氏動作時，個體之整個LVOT之壓力梯度。
存在舒張功能障礙或一系列疾病之重要特徵，包括(但不限於)肥厚性心肌症(HCM)、保持射出率(HFpEF)的心臟衰竭(包括主動鬆弛之病症及腔室僵硬(糖尿病HFpEF)之病症兩者)；擴張型心肌症(DCM)、局部缺血心肌症、心臟移植同種移植血管病變；限制性心肌症，包括發炎性子群組(例如Loefllers及EMF)、浸潤性子群組(例如澱粉狀蛋白、類肉瘤及XRT)、貯積子群組(例如血色素沉著症、法布立病(Fabry)及肝糖貯積病)、特發性/遺傳性子群組(諸如Trop I (β肌凝蛋白HC)、Trop T (α心臟肌動蛋白)及肌間線蛋白相關(通常包括骨胳肌肉))、先天性心臟病子群組(包括壓力超負荷RV、法氏四聯症(Tetrology of Fallot) (術前及術後早期舒張功能障礙、術後收縮性功能障礙)及肺動脈狹窄(pulmonic stenosis))及心臟瓣膜病(例如主動脈瓣狹窄-包括老年AVR/TAVR後及先天性形式))。方法
在一個態樣中，本文提供一種治療肥厚性心肌症(HCM)之方法。該方法包括向有需要個體投與治療有效量之具有下式之化合物1：， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中治療有效量為約2 mg至50 mg之總每日劑量。在一些實施例中，總每日劑量為約1 mg至50 mg。在一些實施例中，化合物1之總每日劑量為約2 mg至30 mg，10 mg至20 mg，2 mg至10 mg，或2 mg至5 mg。在一些實施例中，化合物1之總每日劑量為2.5 mg至15 mg。在一些實施例中，化合物1之總每日劑量為5 mg至15 mg。在一些實施例中，化合物1之總每日劑量為2 mg至15 mg。在一些實施例中，化合物1之總每日劑量為2.5 mg至15 mg。在一些實施例中，化合物1之總每日劑量為1 mg至15 mg。在一些實施例中，達成且維持化合物1之所需血漿濃度之有效量為2.5至20 mg化合物1。
在一個實施例中，本發明係關於在有需要個體中治療肥厚性心肌症(HCM)。在另一實施例中，該治療係關於個體之阻塞性HCM。在另一實施例中，該治療包含向該個體投與治療有效量之化合物1。在又一實施例中，給予治療有效量以使得該個體中之化合物1之血漿濃度在225至600 ng/mL之間。在一些實施例中，給予治療有效量以使得該個體中之化合物1之血漿濃度在350至700 ng/mL之間。在一些實施例中，化合物1之血漿濃度在150至600 ng/mL之間。在一些實施例中，化合物1之血漿濃度在200至400 ng/mL之間。在另一實施例中，治療包含向個體投與化合物1，由此個體體內之LVOT降低，而LVEF無顯著變化。在又一實施例中，治療包含同時向該個體投與除化合物1外的一或多種β阻斷劑。
患有肥厚性心肌症之個體可為有症狀或無症狀的。一般而言，有症狀的個體為展現證據或具有表現指示其心臟病況(諸如身體活動受限制)之存在之彼等者，而並未經受此等限制之個體認為是無症狀的。作為非限制性實例，NYHA II、III或IV類個體認為是有症狀的個體且NYHA I類個體認為是無症狀的。在一些實施例中，在本文所描述之方法中治療之個體具有有症狀的肥厚性心肌症。在一些實施例中，在本文所描述之方法中治療之個體具有無症狀的肥厚性心肌症。
在一些實施例中，個體在開始化合物1治療之前未接受β-阻斷劑療法至少一週至八週之時間段。在一些實施例中，個體在開始化合物1治療之前未接受β-阻斷劑療法至少一週、兩週、三週或四週之時間段。在一些實施例中，個體在開始化合物1治療之前未接受β-阻斷劑療法至少兩週之時間段。在一些實施例中，個體在開始化合物1治療之前未接受β-阻斷劑療法至少三週之時間段。在一些實施例中，個體在開始化合物1治療之前未接受β-阻斷劑療法至少四週之時間段。
在一些實施例中，化合物1與β-阻斷劑療法組合投與。在此類組合療法中，β-阻斷劑療法及化合物1一般根據標籤說明投與。
在一些實施例中，個體在開始化合物1治療之前尚未接受Ca通道阻斷劑療法至少一週至八週之時間段。在一些實施例中，個體在開始化合物1治療之前未接受Ca通道阻斷劑療法至少一週、兩週、三週或四週之時間段。在一些實施例中，個體在開始化合物1治療之前尚未接受Ca通道阻斷劑療法至少兩週之時間段。在一些實施例中，個體在開始化合物1治療之前尚未接受Ca通道阻斷劑療法至少三週之時間段。在一些實施例中，個體在開始化合物1治療之前尚未接受Ca通道阻斷劑療法至少四週之時間段。
在一些實施例中，化合物1與Ca通道阻斷劑療法組合投與。在此類組合療法中，Ca通道阻斷劑療法及化合物1一般根據標籤說明投與。
在本文所描述之方法中，化合物1與額外藥物之共同投與可為合乎需要的。在一些實施例中，額外藥物選自由β-阻斷劑療法及Ca通道阻斷劑療法組成之群。
在一些實施例中，藉由本文所提供之方法治療之HCM為阻塞性HCM (oHCM)。
在一些實施例中，oHCM表徵為在靜止時該個體中之整個左心室流出道(LVOT)中具有至少30 mmHg (例如約30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60 mmHg或高於60 mmHg)之壓力梯度。
在一些實施例中，oHCM表徵為在靜止時該個體中之整個左心室流出道(LVOT)中具有至少35 mmHg (例如約35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60 mmHg或高於60 mmHg)之壓力梯度。
在一些實施例中，oHCM表徵為在靜止時該個體中之整個左心室流出道(LVOT)中具有至少40 mmHg (例如約40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60 mmHg或高於60 mmHg)之壓力梯度。
在一些實施例中，oHCM表徵為在靜止時該個體中之整個左心室流出道(LVOT)中具有至少45 mmHg (例如約45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60 mmHg或高於60 mmHg)之壓力梯度。
在一些實施例中，oHCM表徵為在靜止時該個體中之整個左心室流出道(LVOT)中具有至少50 mmHg (例如約50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60 mmHg或高於60 mmHg)之壓力梯度。
在一些實施例中，oHCM表徵為在進行伐氏動作期間或之後立即該個體中之整個左心室流出道(LVOT)中具有至少30 mmHg (例如約30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60 mmHg或高於60 mmHg)之壓力梯度。
在一些實施例中，oHCM表徵為在進行伐氏動作期間或之後立即該個體中之整個左心室流出道(LVOT)中具有至少35 mmHg (例如約35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60 mmHg或高於60 mmHg)之壓力梯度。
在一些實施例中，oHCM表徵為在進行伐氏動作期間或之後立即該個體中之整個左心室流出道(LVOT)中具有至少40 mmHg (例如約40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60 mmHg或高於60 mmHg)之壓力梯度。
在一些實施例中，oHCM表徵為在進行伐氏動作期間或之後立即該個體中之整個左心室流出道(LVOT)中具有至少45 mmHg (例如約45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60 mmHg或高於60 mmHg)之壓力梯度。
在一些實施例中，oHCM表徵為在進行伐氏動作期間或之後立即該個體中之整個左心室流出道(LVOT)中具有至少50 mmHg (例如約50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60 mmHg或高於60 mmHg)之壓力梯度。
在一些實施例中，oHCM表徵為在運動後該個體中之整個左心室流出道(LVOT)中具有至少30 mmHg (例如約30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60 mmHg或高於60 mmHg)之壓力梯度。
在一些實施例中，oHCM表徵為在運動後該個體中之整個左心室流出道(LVOT)中具有至少35 mmHg (例如約35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60 mmHg或高於60 mmHg)之壓力梯度。
在一些實施例中，oHCM表徵為在運動後該個體中之整個左心室流出道(LVOT)中具有至少40 mmHg (例如約40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60 mmHg或高於60 mmHg)之壓力梯度。
在一些實施例中，oHCM表徵為在運動後該個體中之整個左心室流出道(LVOT)中具有至少45 mmHg (例如約45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60 mmHg或高於60 mmHg)之壓力梯度。
在一些實施例中，oHCM表徵為在運動後該個體中之整個左心室流出道(LVOT)中具有至少50 mmHg (例如約50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60 mmHg或高於60 mmHg)之壓力梯度。
在一些實施例中，化合物1經口投與。在一些實施例中，化合物1以包括2 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、15 mg、20 mg或25 mg化合物1之單位劑量形式投與。在一些實施例中，化合物1以單一、分次或連續劑量每日投與。
在一些實施例中，化合物1以2.5、5、10、15、20或25 mg之每日劑量每日投與一次。在一些實施例中，化合物1每日投與兩次。在一些實施例中，化合物1每日投與三次。
在一些實施例中，化合物1每日投與持續至少十二週。在一些實施例中，化合物1每日投與持續至少十週。在一些實施例中，化合物1每日投與持續至少八週。在一些實施例中，化合物1每日投與持續至少六週。在一些實施例中，化合物1每日投與持續至少四週。在一些實施例中，化合物1每日投與持續至少兩週。
在一些實施例中，化合物1每日投與持續至少7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83或84天。
在一些實施例中，治療有效量足以使個體中之運動後或靜止LVOT梯度在投與化合物後降低至小於30 mmHg (例如約29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5 mmHg)。在一些實施例中，治療有效量足以使個體中之運動後梯度LVOT在投與化合物後降低至小於10 mmHg (例如約9、8、7、6、5 mmHg)。運動後(壓力下)梯度LVOT可藉由此項技術中已知之任何方法量測。
在一些實施例中，化合物1之治療有效量足以使個體之紐約心臟協會(NYHA)功能分類改良、穩定化或惡化延緩。NYHA功能分類將心臟衰竭症狀之嚴重程度分級為四個功能類別中之一者。NYHA功能分類廣泛用於臨床實踐及研究中，因為其提供可用於評定治療響應及指導管理之嚴重程度之標準描述。NYHA功能分類係基於症狀嚴重程度及身體活動： I類：身體活動無限制。日常身體活動不會造成過度呼吸困難、疲勞或心悸。 II類：身體活動輕微受限制。舒適靜止，但日常身體活動造成過度呼吸困難、疲勞或心悸。 III類：身體活動顯著受限制。靜止時舒適，但程度低於日常之身體活動造成過度呼吸困難、疲勞或心悸。 IV類：不能在無不適之情況下進行任何身體活動。靜止症狀可能存在。若進行任何身體活動，不適增加。
投與化合物1可用於治療所有NYHA功能類別之心臟衰竭，但尤其NYHA功能分類系統之II-IV類。
在一些實施例中，投與治療有效量之化合物1減少個體之紐約心臟協會(NYHA)功能分類。在一些實施例中，NYHA功能分類自IV類降低至III類，自IV類降低至II類，或自IV類降低至I類。在一些實施例中，NYHA功能分類自III類降低至II類。在一些實施例中，NYHA功能分類自III類降低至I類。在一些實施例中，NYHA功能分類自II類降低至I類。
在一些實施例中，治療有效量為約2 mg至約10 mg (例如約2、2.5、3、4、5、6、7、7.5、8、9、10毫克/天)之總每日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約5 mg至約25 mg (例如約5、6、7、7.5、8、9、10、11、12、12.5、13、14、15、16、17、17.5、18、19、20、21、22、23、24或25毫克/天)之總每日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約15 mg至約20 mg (例如約15、16、17、18、19或20毫克/天)之總每日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約2 mg之總每日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約2.5 mg之總每日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約5 mg之總每日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約7.5 mg之總每日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約10 mg之總每日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約12.5 mg之總每日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約15 mg之總每日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約20 mg之總每日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約25 mg之總每日劑量。
在一些實施例中，根據個別患者需求調節總每日劑量。舉例而言，可在開始化合物1療法1至8週之後(例如在1、2、3、4、5、6、7、8週之後或其間任何數目之天)調節總每日劑量，視個體之響應曲線而定。在一些實施例中，當個體紐約心臟協會(NYHA)功能分類降低時，降低總每日劑量。作為此減少之非限制性實例，在一些實施例中，當個體NYHA功能分類自III類降低至I類，自III類降低至II類，或自II類降低至I類時，總每日劑量自5 mg降低至2.5 mg。在一些實施例中，當個體紐約心臟協會(NYHA)功能分類不減少或惡化時，提高總每日劑量。作為此提高之非限制性實例，在一些實施例中，總每日劑量自5 mg提高至7.5 mg或10 mg或15 mg。
在一些實施例中，用於調節總每日劑量之個別個體需求為個體靜止左心室射出率及靜止左心室流出道(LVOT)峰梯度。舉例而言，在一些實施例中，總每日劑量為5 mg，且當個體靜止左心室射出率(LVEF)為≥55%且靜止左心室流出道(LVOT)峰梯度為≥30 mm Hg時，提高該劑量。在一些實施例中，當個體靜止左心室射出率(LVEF)為≥55%且靜止左心室流出道(LVOT)峰梯度為≥30 mm Hg至＜50 mm Hg時，總每日劑量提高至7.5 mg。在一些實施例中，當個體靜止左心室射出率(LVEF)為≥55%且靜止左心室流出道(LVOT)峰梯度為≥50 mm Hg時，總每日劑量提高至10 mg。在額外非限制性實例中，在一些實施例中，總每日劑量為5 mg，且當個體靜止左心室射出率(LVEF)為54-46%且靜止左心室流出道(LVOT)峰梯度為≥50 mm Hg時，該劑量提高至7.5 mg。
在一些實施例中，治療有效量可根據個體之左心室射出率(LVEF)水準調節。
在一些實施例中，本文所提供之方法亦包括在投與化合物之前量測個體中之左心室射出率(LVEF)，由此提供第一LVEF值(基線)。在一些實施例中，本文所提供之方法亦包括在模擬化合物之後量測某時(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天)個體中之LVEF，由此提供第二LVEF值，且計算第二LVEF值相比於第一LVEF值之變化百分比。因此，在一些實施例中，根據LVEF之變化百分比調節總每日劑量。
在一些實施例中，在投與化合物之後4週量測第二LVEF。在一些實施例中，當該變化百分比小於10% (例如約9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或小於1%)時，總每日劑量提高10 mg。在一些實施例中，當該變化百分比為10%或高於10%，但低於15% (例如約10%、11%、12%、13%或14%)時，總每日劑量提高5 mg。在一些實施例中，當該變化百分比為15%或高於15%，但低於20% (例如約15%、16%、17%、18%或19%)時，總每日劑量保持相同。在一些實施例中，當該變化百分比為20%或高於20% (例如約20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%或高於30%)時，總每日劑量降低5 mg。
在一些實施例中，可根據個體體重調節治療有效量。在一些實施例中，本文所提供之方法亦包括在投與化合物1之前量測個體體重。在一些實施例中，當該個體具有60 kg或小於60 kg之體重時，初始每日劑量為約10 mg。在一些實施例中，當該個體具有超過60 kg之體重時，初始每日劑量為約15 mg。在一些實施例中，以此初始每日劑量之治療有效量投與化合物至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天。
在一些實施例中，當該個體具有60 kg或小於60 kg之體重時，每日劑量為約10 mg，持續治療前四週。在一些實施例中，當該個體具有超過60 kg之體重時，每日劑量為約15 mg，持續治療前四週。
在本文所描述之方法中之每一者中，在一些實施例中，個體稱重至少45 kg。
在一些實施例中，可根據化合物1之血漿濃度調節治療有效量。在一些實施例中，該方法亦包括在投與化合物1之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天量測化合物1之血漿濃度。在一些實施例中，可如本文所描述調節化合物1之每日劑量之治療有效量。
在一些實施例中，可基於『波谷』量測調節治療有效量。『波谷』量測值(濃度或任何藥效動力學量測值)係指就在下一劑量之前獲取之量測值。舉例而言，對於每日一次(QD)給藥，此等就在患者服用其下一劑量(典型地錠劑或膠囊)之前每約24小時進行。出於藥物動力學原因，此等量測用作使評定標準化且使可變性降至最低之方式。當個體「達成且維持」化合物1之某一血漿濃度時，個體波谷量測值不會低於參考最小水準或高於參考最大水準。
亦可基於個體代謝化合物1之能力調節劑量。化合物1之不佳代謝者可包括具有CYP 2C19或CYP 3A4酶之突變形式之個體。化合物1之不佳代謝者可投與較少起始劑量及/或可將劑量調節至較低量，諸如1 mg。舉例而言，在一些實施例中，若個體血漿中之化合物1之波谷量測高於所需最大水準，則以2.5 mg之初始劑量投與化合物1之不佳代謝者且可將劑量調節降至1 mg。在一些實施例中，化合物1之不佳代謝者以1 mg之初始劑量投與。在一些實施例中，化合物1之不佳代謝者具有日本人血統。
在一些實施例中，本文中之方法進一步包含在投與之後兩週量測化合物1之血漿濃度。
在一些實施例中，在治療之前，個體具有15 mm或更厚(例如約15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49 mm或更厚)之左心室壁厚度。
在一些實施例中，在治療之前，個體具有約18至約37 kg/m2 之身體質量指數(BMI)。在一些實施例中，在治療之前，個體具有約18至約50 kg/m2 或更大(例如約18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50 kg/m2 )之身體質量指數(BMI)。
在一些實施例中，在治療之前，個體具有55%或高於55%(例如55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%或80%或高於80%)之LVEF。
在一些實施例中，在治療之前，個體具有30 mmHg或高於30 mmHg (例如約30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79或80 mmHg或高於80 mmHg)之LVOT梯度。
在一些實施例中，在治療之前，個體具有50 mmHg或高於50 mmHg (例如約50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79或80 mmHg或高於80 mmHg)之運動後LVOT梯度。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要個體之心肌舒張功能障礙之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之具有下式之化合物1：或其醫藥學上可接受之鹽，其中該治療有效量為約2 mg至50 mg之總每日劑量。
在一些實施例中，治療有效量為約2 mg至30 mg之總每日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約2 mg之總每日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約10 mg至15 mg之總每日劑量。
需要舒張功能障礙治療之個體包括來自特徵為非阻塞性肥厚性心肌症(非oHCM)之患者群體之個體或特徵為保持射出率的心臟衰竭(HFpEF)之個體。需要舒張功能障礙治療之個體包括展現如藉由超音波心動描記儀所量測之左心室僵硬或如藉由心臟磁共振所量測之左心室僵硬之個體。
在一些實施例中，有需要個體來自特徵為HFpEF之患者群體。在一些實施例中，具有HFpEF之個體具有≥50%之射出率且具有異常舒張性功能之證據。異常舒張性功能包括左心室鬆弛削弱、充盈、舒張性擴張或僵硬。此等特點可使用超音波心動描記儀量測。在一些實施例中，當以下超音波心動描記儀值中之至少一者符合中隔e'＜7 cm/sec；側壁e'＜10 cm/sec，平均E/e'比率＞14；LA體積指數＞34 mL/m2 ；峰值TR速度＞2.8 m/sec時，個體被認為具有異常舒張性功能。在一些實施例中，當符合上文所列之值中之至少三個時，個體被認為具有異常舒張性功能。
在一些實施例中，有需要個體展現左心室僵硬，如藉由超音波心動描記儀所量測。當以下特徵中之至少一者符合時，個體被認為具有如藉由超音波心動描記儀所量測之左心室僵硬：二尖瓣E/A比率＞0.8；中隔e'＜7 cm/sec；側壁e'＜10 cm/sec，平均E/e'≥14；LA體積指數＞34 mL/m2 ；峰值TR速度＞2.8 m/sec。在一些實施例中，當符合上文所列之值中之至少三個時，個體被認為具有左心室僵硬。
使用超音波心動描記儀診斷舒張功能障礙之其他測定因素描述於J Am Soc Echocardiogr. 29(4):277-314 (2016)中，其內容出於所有目的併入本文中。
在一些實施例中，有需要個體展現左心室僵硬，如藉由心臟磁共振所量測。心臟磁共振用於測定尖峰充盈速率、達至尖峰充盈之時間及尖峰舒張應變率。因此，在一些實施例中，當以下特徵中之至少一者符合時，個體具有如藉由心臟磁共振所量測之左心室僵硬：異常尖峰充盈速率、達至尖峰充盈之時間或尖峰舒張應變率。
具有舒張功能障礙之個體亦可展現血液中之生物標記物之含量提高。舉例而言，大腦利尿鈉肽(BNP)或N端前腦利尿鈉肽(NT-pro BNP)以提高的含量存在於具有舒張功能障礙之個體之血液中。因此，在一些實施例中，有需要個體展現大腦利尿鈉肽(BNP)或N端前腦利尿鈉肽(NT-pro BNP)之提高的血清血液含量。在一些實施例中，當濃度為至少35、45、55、65、75、85、95、100、105、115 pg/mL時，BNP之個體血清血液含量提高。在一些實施例中，當濃度為至少35 pg/mL時，BNP之個體血清血液含量提高。在一些實施例中，當濃度為至少85 pg/mL時，BNP之個體血清血液含量提高。在一些實施例中，當pro-NT BNP之濃度為至少95、105、115、125、135、145、155、165或175 pg/mL時，pro-NT BNP之個體血清血液水準提高。在一些實施例中，當濃度為至少125 pg/mL時，pro-NT BNP之個體血清血液含量提高。在一些實施例中，當濃度為至少155 pg/mL時，pro-NT BNP之個體血清血液含量提高。
熟習此項技術者應認識到，血液樣品可取自體內多個不同部位，手臂及手指為最常見位置中之兩個。在一些實施例中，自個體之手臂抽取血液。
在一些態樣中，治療肥厚性心肌症之方法包括在治療過程期間達成且維持化合物1之特定血漿濃度。舉例而言，在一些實施例中，治療HCM之方法包括達成且維持200至750 ng/mL之化合物1之血漿濃度。在一些實施例中，化合物1之血漿濃度為350至700 ng/mL。
達成且維持所需血漿濃度之化合物1之量將視個體而變化。在一些實施例中，達成且維持化合物1之所需血漿濃度之投與量為2至15 mg。在一些實施例中，達成且維持化合物1之所需血漿濃度之投與量為2.5至15 mg。在一些實施例中，達成且維持化合物1之所需血漿濃度之投與量為5 mg。在一些實施例中，達成且維持化合物1之所需血漿濃度之投與量為2 mg。在一些實施例中，達成且維持化合物1之所需血漿濃度之投與量為2.5 mg。在一些實施例中，達成且維持化合物1之所需血漿濃度之投與量為10 mg。在一些實施例中，達成且維持化合物1之所需血漿濃度之投與量為15 mg。在一些實施例中，在基於所量測到之含量之治療期間調節達成且維持所需血漿濃度之個體投與量。當化合物1之血漿濃度超過上臨限值時，化合物1投與量降低，且當化合物1之血漿濃度低於下臨限值時，化合物1投與量提高。作為非限制性實例，投與化合物1量可自5 mg降低至2 mg，自5 mg降低至2.5 mg，自10 mg降低至7.5 mg，自7.5 mg降低至5 mg，自15 mg降低至12.5 mg，或自12.5 mg降低至10 mg。作為額外非限制性實例，化合物1投與量可自5 mg提高至7.5 mg，自5 mg提高至10 mg，自5 mg提高至7.5 mg，自10 mg提高至12.5 mg或自10 mg提高至15 mg。
在一些實施例中，本文提供治療有需要個體之肥厚性心肌症之方法，其包含以能有效地達成且維持200至750 ng/mL之化合物1之血漿濃度之量向該個體投與化合物1。在一些實施例中，治療有需要個體之肥厚性心肌症之方法包含以能有效地達成且維持350至700 ng/mL之化合物1之血漿濃度之量向該個體投與化合物1。
在一些實施例中，本文提供治療有需要個體之肥厚性心肌症之方法，其包含以能有效地達成且維持150至1000 ng/mL之化合物1之血漿濃度之量向該個體投與化合物1。在一些實施例中，治療有需要個體之肥厚性心肌症之方法包含以能有效地達成且維持200至1000 ng/mL之化合物1之血漿濃度之量向該個體投與化合物1。
在一些實施例中，2至15 mg化合物1達成且維持200至750 ng/mL之化合物1之血漿濃度。在一些實施例中，5至15 mg化合物1達成且維持200至750 ng/mL之化合物1之血漿濃度。在一些實施例中，約2.5 mg化合物1達成且維持200至750 ng/mL之化合物1之血漿濃度。在一些實施例中，約5 mg化合物1達成且維持200至750 ng/mL之化合物1之血漿濃度。在一些實施例中，約10 mg化合物1達成且維持200至750 ng/mL之化合物1之血漿濃度。在一些實施例中，約15 mg化合物1達成且維持200至750 ng/mL之化合物1之血漿濃度。
在一些實施例中，2至15 mg化合物1達成且維持350至700 ng/mL之化合物1之血漿濃度。在一些實施例中，5至15 mg化合物1達成且維持350至700 ng/mL之化合物1之血漿濃度。在一些實施例中，約2.5 mg化合物1達成且維持350至700 ng/mL之化合物1之血漿濃度。在一些實施例中，約5 mg化合物1達成且維持350至700 ng/mL之化合物1之血漿濃度。在一些實施例中，約10 mg化合物1達成且維持350至700 ng/mL之化合物1之血漿濃度。在一些實施例中，約15 mg化合物1達成且維持350至700 ng/mL之化合物1之血漿濃度。
在一些實施例中，2至15 mg化合物1達成且維持200至400 ng/mL之化合物1之血漿濃度。在一些實施例中，5至15 mg化合物1達成且維持200至400 ng/mL之化合物1之血漿濃度。在一些實施例中，約2.5 mg化合物1達成且維持200至400 ng/mL之化合物1之血漿濃度。在一些實施例中，約5 mg化合物1達成且維持200至400 ng/mL之化合物1之血漿濃度。在一些實施例中，約10 mg化合物1達成且維持200至400 ng/mL之化合物1之血漿濃度。在一些實施例中，約15 mg化合物1達成且維持200至400 ng/mL之化合物1之血漿濃度。
在一些實施例中，本文提供治療有需要個體之肥厚性心肌症(HCM)之方法，其包含 向該個體投與5 mg化合物1之每日劑量持續至少一週，及 當個體中之化合物1之血漿濃度低於200 ng/mL時，該每日劑量提高至10 mg；或 當個體中之化合物1之血漿濃度高於750 ng/mL時，該每日劑量降低至2.5 mg；或 當個體中之化合物1之血漿濃度為200至750 ng/mL時，使該每日劑量維持在5 mg化合物1。
在一些實施例中，在投與5 mg化合物1持續至少一週之後， 當個體中之化合物1之血漿濃度低於350 ng/mL時，該每日劑量提高至10 mg； 當個體中之化合物1之血漿濃度高於700 ng/mL時，該每日劑量降低至2.5 mg； 當個體中之化合物1之血漿濃度為350 ng/mL至700 ng/mL時，該每日劑量維持在5 mg。
在一些實施例中，僅當除了上文所指出之化合物1之血漿濃度之外，個體伐氏梯度大於或等於30 mm Hg時進行每日劑量之提高。若個體伐氏梯度小於30 mm Hg且個體中之化合物1之血漿濃度低於所指出之濃度，則維持個體每日劑量。
在一些實施例中，向個體投與5 mg化合物1持續至少兩週。在一些實施例中，向個體投與5 mg化合物1持續至少四週。在一些實施例中，向個體投與5 mg化合物1持續至少六週。在一些實施例中，向個體投與5 mg化合物1持續至少八週。
在一些實施例中，在投與5 mg化合物1至少一週之後，該每日劑量提高至10 mg，且投與10 mg化合物1之每日劑量至少一週，該方法進一步包含 當個體中之化合物1之血漿濃度低於200 ng/mL時，該每日劑量提高至15 mg；或 當個體中之化合物1之血漿濃度高於750 ng/mL時，該每日劑量降低至5 mg；或 當個體中之化合物1之血漿濃度為200至750 ng/mL時，使該每日劑量維持在10 mg化合物1。
在一些實施例中，在投與5 mg化合物1至少一週之後，該每日劑量提高至10 mg，且投與10 mg化合物1之每日劑量至少一週，該方法進一步包含 當個體中之化合物1之血漿濃度低於350 ng/mL時，該每日劑量提高至15 mg；或 當個體中之化合物1之血漿濃度高於700 ng/mL時，該每日劑量降低至5 mg；或 當個體中之化合物1之血漿濃度為350至700 ng/mL時，使該每日劑量維持在10 mg化合物1。
在一些實施例中，僅當除了上文所指出之化合物1之血漿濃度之外，個體伐氏梯度大於或等於30 mm Hg時進行每日劑量之提高。若個體伐氏梯度小於30 mm Hg且個體中之化合物1之血漿濃度低於所指出之濃度，則維持個體每日劑量。
在一些實施例中，向個體投與10 mg化合物1持續至少兩週。在一些實施例中，向個體投與10 mg化合物1持續至少四週。在一些實施例中，向個體投與10 mg化合物1持續至少六週。在一些實施例中，向個體投與10 mg化合物1持續至少八週。
在一些實施例中，在投與5 mg化合物1至少一週之後，該每日劑量降低至2 mg，且投與2 mg化合物1持續至少額外一週，該方法進一步包含 當個體中之化合物1之血漿濃度低於200 ng/mL時，該每日劑量提高至5 mg；或 當個體中之化合物1之血漿濃度為200至750 ng/mL時，使該每日劑量維持在2 mg化合物1。
在一些實施例中，在投與5 mg化合物1至少一週之後，該每日劑量降低至2.5 mg，且投與2 mg化合物1持續至少額外一週，該方法進一步包含 當化合物1之血漿濃度低於350 ng/mL時，將該每日劑量提高至5 mg；或 當化合物1之血漿濃度為350至700 ng/mL時，使該每日劑量維持在2 mg化合物1。
在一些實施例中，僅當除了上文所指出之化合物1之血漿濃度之外，個體伐氏梯度大於或等於30 mm Hg時進行每日劑量之提高。若個體伐氏梯度小於30 mm Hg且個體中之化合物1之血漿濃度低於所指出之濃度，則維持個體每日劑量。
在一些實施例中，向個體投與2 mg化合物1持續至少兩週。在一些實施例中，向個體投與2 mg化合物1持續至少四週。或者，在一些實施例中，可投與2.5 mg化合物1，而非2 mg。
在一些實施例中，HCM為阻塞性HCM (oHCM)。在一些實施例中，HCM為非阻塞性HCM。
在一些實施例中，本文提供藉由達成且維持200至750 ng/mL之化合物1之血漿濃度治療有需要個體之肥厚性心肌症(HCM)之方法，該方法包含 a) 向個體投與選自由2.5、5、10及15 mg化合物1組成之群的每日劑量。
在一些實施例中，化合物1之血漿濃度為350至700 ng/mL。
在一些實施例中，上述步驟a)之每日劑量選自由以下組成之群：2、2.5、5、10、12.5及15 mg化合物1。
在一些實施例中，該等方法進一步包含 b-i)當個體中之化合物1之血漿濃度低於200 ng/mL時，將該每日劑量提高至次高劑量；或 b-ii)當個體中之化合物1之血漿濃度高於750 ng/mL時，將該每日劑量降低至次低劑量；或 b-iii)當個體中之化合物1之血漿濃度為200至750 ng/mL時，維持該化合物1之每日劑量。
在一些實施例中，該等方法進一步包含 b-i)當個體中之化合物1之血漿濃度低於350 ng/mL時，將該每日劑量提高至次高劑量；或 b-ii)當個體中之化合物1之血漿濃度高於700 ng/mL時，將該每日劑量降低至次低劑量；或 b-iii)當個體中之化合物1之血漿濃度為350至700 ng/mL時，維持該化合物1之每日劑量。
在一些實施例中，僅當除了上文所指出之化合物1之血漿濃度之外，個體伐氏梯度大於或等於30 mm Hg時進行每日劑量(步驟b-i))之提高。若個體伐氏梯度小於30 mm Hg且個體中之化合物1之血漿濃度低於所指出之濃度，則維持個體每日劑量。
在一些實施例中，該等方法進一步包含 c)每兩至四週重複步驟b)。
在一些實施例中，該等方法進一步包含 c)每兩至六週重複步驟b)。
在一些實施例中，該等方法進一步包含 c)每兩至八週重複步驟b)。
在一些實施例中，該等方法進一步包含 c)每兩至十二週重複步驟b)。
在一些實施例中，每2週重複步驟b)。在一些實施例中，每4週重複步驟b)。在一些實施例中，每6週重複步驟b)。在一些實施例中，每8週重複步驟b)。在一些實施例中，每10週重複步驟b)。在一些實施例中，每12週重複步驟b)。
在一些實施例中，HCM為阻塞性HCM (oHCM)。在一些實施例中，HCM為非阻塞性HCM。
在一些實施例中，本文提供藉由在個體中達成且維持200至750 ng/mL之間化合物1之血漿濃度治療有需要個體之肥厚性心肌症(HCM)之方法，該方法包含投與2.5至15 mg化合物1之每日劑量，且當個體中化合物1之血漿濃度小於200 ng/mL時提高該每日劑量；或當個體中化合物1之血漿濃度大於750 ng/mL時降低該每日劑量。
在一些實施例中，本文提供藉由在個體中達成且維持350至700 ng/mL之間化合物1之血漿濃度治療有需要個體之肥厚性心肌症(HCM)之方法，該方法包含投與2.5至15 mg化合物1之每日劑量，且當個體中化合物1之血漿濃度小於350 ng/mL時提高該每日劑量；或當個體中化合物1之血漿濃度大於700 ng/mL時降低該每日劑量。
在一些實施例中，本文提供藉由在個體中達成且維持200至400 ng/mL之間化合物1之血漿濃度治療有需要個體之肥厚性心肌症(HCM)之方法，該方法包含投與2.5至15 mg化合物1之每日劑量，且當個體中化合物1之血漿濃度小於200 ng/mL時提高該每日劑量；或當個體中化合物1之血漿濃度大於400 ng/mL時降低該每日劑量。
在一些實施例中，僅當除了上文所指出之化合物1之血漿濃度之外，個體伐氏梯度大於或等於30 mm Hg時進行化合物1之每日劑量之提高。若個體伐氏梯度小於30 mm Hg且個體中化合物1之血漿濃度低於所指出之濃度，則維持個體每日劑量。
在一些實施例中，HCM為阻塞性HCM (oHCM)。在一些實施例中，HCM為非阻塞性HCM。
在一些實施例中，本文提供藉由達成且維持200至750 ng/mL之化合物1之血漿濃度治療有需要個體之肥厚性心肌症(HCM)之方法，該方法包含 a) 投與2.5至15 mg化合物1之每日劑量至少1週； b) 量測個體中化合物1之血漿濃度；及 c) 當個體中該化合物1之血漿濃度小於200 ng/mL時，提高化合物1之每日劑量；或 當個體中該化合物1之血漿濃度大於750 ng/mL時，降低化合物1之每日劑量；或 當個體中該化合物1之血漿濃度為200至750 ng/mL時，化合物1之每日劑量繼續相同。
在一些實施例中，僅當除了上文所指出之化合物1之血漿濃度之外，個體伐氏梯度大於或等於30 mm Hg時進行步驟c)中之每日劑量之提高。若個體伐氏梯度小於30 mm Hg且個體中之化合物1之血漿濃度低於所指出之濃度，則維持個體每日劑量。
在一些實施例中，該方法進一步包含 d) 每1至12週重複步驟a)至c)。
在一些實施例中，本文提供藉由在個體中達成且維持350至700 ng/mL之化合物1之血漿濃度治療有需要個體之肥厚性心肌症(HCM)之方法，該方法包含 a) 投與2至15 mg化合物1之每日劑量至少1週； b) 量測個體中之化合物1之血漿濃度；及 c) 當個體中該化合物1之血漿濃度小於350 ng/mL時，提高化合物1之每日劑量；或 當個體中該化合物1之血漿濃度大於700 ng/mL時，降低化合物1之每日劑量；或 當個體中該化合物1之血漿濃度為350至700 ng/mL時，化合物1之每日劑量繼續相同。
在一些實施例中，僅當除了上文所指出之化合物1之血漿濃度之外，個體伐氏梯度大於或等於30 mm Hg時進行步驟c)中之每日劑量之提高。若個體伐氏梯度小於30 mm Hg且個體中之化合物1之血漿濃度低於所指出之濃度，則維持個體每日劑量。
在一些實施例中，該方法進一步包含 d) 每1至12週重複步驟a)至c)。
在一些實施例中，每2週重複步驟a)至c)。在一些實施例中，每4週重複步驟a)至c)。在一些實施例中，每6週重複步驟a)至c)。在一些實施例中，每8週重複步驟a)至c)。在一些實施例中，每10週重複步驟a)至c)。在一些實施例中，每12週重複步驟a)至c)。
在一些實施例中，每日劑量選自由以下組成之群：2、2.5、5、7.5、10、12.5及15 mg化合物1，且步驟c)中之化合物1之每日劑量提高或降低至化合物1之次高或次低量。在一些實施例中，每日劑量選自由以下組成之群：2.5、5、10及15 mg化合物1，且步驟c)中之化合物1之每日劑量提高或降低至化合物1之次高或次低量。在一些實施例中，步驟a)中之化合物1之初始每日劑量為5 mg。
在一些實施例中，HCM為阻塞性HCM (oHCM)。在一些實施例中，HCM為非阻塞性HCM。
在一些實施例中，本文提供治療有需要個體之肥厚性心肌症(HCM)之方法，其包含以選自由2 mg、5 mg、10 mg及15 mg組成之群的量向個體投與化合物1之總每日劑量。在一些實施例中，化合物1之總每日劑量選自由以下組成之群：2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg及15 mg。
在一些實施例中，化合物1之該總每日劑量為2 mg。在一些實施例中，化合物1之該總每日劑量為2.5 mg。在一些實施例中，化合物1之該總每日劑量為5 mg。在一些實施例中，化合物1之該總每日劑量為7.5 mg。在一些實施例中，化合物1之該總每日劑量為10 mg。在一些實施例中，化合物1之該總每日劑量為12.5 mg。在一些實施例中，化合物1之該總每日劑量為15 mg。
在一些實施例中，該HCM為阻塞性HCM (oHCM)。在一些實施例中，該HCM為非阻塞性HCM。
在一些實施例中，本文提供治療有需要個體之肥厚性心肌症(HCM)之方法，該方法包含 a) 向該個體投與2至15 mg化合物1之每日劑量至少1週； b) 監測該個體；及 c) 基於藥物動力學及/或藥效動力學量度調節化合物1之每日劑量。
在一些實施例中，步驟b)中之監測使用非侵入性監測技術。非侵入性監測技術包括(但不限於)量測峰值氧更新(VO2 )水準，評定NYHA功能分類，量測伐氏梯度，用超音波心電圖量測心臟活性及其組合。在一些實施例中，所採用之非侵入性監測技術為量測峰值VO2 。
在一些實施例中，步驟b)中之監測包括量測個體中之化合物1之血漿濃度或個體中N端前腦利尿鈉肽(NT-pro BNP)之血漿濃度。
監測步驟結果用於調節化合物1之每日劑量以最好地治療個體。舉例而言，在一些實施例中，調節步驟包括： 當該個體在一或多種非侵入性監測技術中未展現臨床改善時，提高化合物1之每日劑量；或 當該個體在一或多種非侵入性監測技術中展現臨床消退時，降低化合物1之每日劑量；或 當該個體在一或多種非侵入性監測技術中展現臨床改善時，化合物1之每日劑量繼續相同。
評定臨床改善、停滯或消退將視所採用之監測技術而定。舉例而言，當評定峰值VO2 水準時，相比於基線，峰值VO2 提高2.0 mL/kg/min或多於2.0 mL/kg/min視為臨床改善，相比於基線，峰值VO2 降低2.0 mL/kg/min或多於2.0 mL/kg/min視為臨床消退，且相比於基線，峰值VO2 變化小於2.0 mL/kg/min視為無臨床變化。超音波心動描記儀尤其適用於評定左心室僵硬。當符合以下特徵中之至少一者時，個體視為具有異常左心室僵硬：二尖瓣E/A比率＞0.8；E/e'≥14；中隔e'＜7 cm/sec；側壁e'＜10 cm/sec。當所列出之特徵中之一者存在至少5%變化時，左心室僵硬臨床改善或消退，而小於5%變化視為無臨床改善。
在一些實施例中，監測化合物1之血漿濃度且該調節步驟包含 當個體中該化合物1之血漿濃度小於200 ng/mL時，提高化合物1之每日劑量；或 當個體中該化合物1之血漿濃度大於750 ng/mL時，降低化合物1之每日劑量；或 當個體中該化合物1之血漿濃度為200至750 ng/mL時，化合物1之每日劑量繼續相同。
在一些實施例中，監測化合物1之血漿濃度且該調節步驟包含 當個體中該化合物1之血漿濃度小於350 ng/mL時，提高化合物1之每日劑量；或 當個體中該化合物1之血漿濃度大於700 ng/mL時，降低化合物1之每日劑量；或 當個體中該化合物1之血漿濃度為350至700 ng/mL時，化合物1之每日劑量繼續相同。
在一些實施例中，僅當除了上文所指出之化合物1之血漿濃度之外，個體伐氏梯度大於或等於30 mm Hg時進行每日劑量之提高。若個體伐氏梯度小於30 mm Hg且個體中之化合物1之血漿濃度低於所指出之濃度，則維持個體每日劑量。
在一些實施例中，該方法進一步包含 d) 每1至12週重複步驟a)至c)。
在一些實施例中，每2週重複步驟a)至c)。在一些實施例中，每4週重複步驟a)至c)。在一些實施例中，每6週重複步驟a)至c)。在一些實施例中，每8週重複步驟a)至c)。在一些實施例中，每10週重複步驟a)至c)。在一些實施例中，每12週重複步驟a)至c)。
在一些實施例中，該方法進一步包含 d) 每1至12週重複步驟a)至c)。
在一些實施例中，每2週重複步驟a)至c)。在一些實施例中，每4週重複步驟a)至c)。在一些實施例中，每6週重複步驟a)至c)。在一些實施例中，每8週重複步驟a)至c)。在一些實施例中，每10週重複步驟a)至c)。在一些實施例中，每12週重複步驟a)至c)。
在一些實施例中，每日劑量選自由以下組成之群：2、2.5、5、7.5、10、12.5及15 mg化合物1，且步驟c)中之化合物1之每日劑量提高或降低至化合物1之次高或次低量。在一些實施例中，每日劑量選自由以下組成之群：2、2.5、5、10及15 mg化合物1，且步驟c)中之化合物1之每日劑量提高或降低至化合物1之次高或次低量。在一些實施例中，步驟a)中之化合物1之初始總每日劑量為5 mg。
在一些實施例中，HCM為阻塞性HCM (oHCM)。在一些實施例中，HCM為非阻塞性HCM。
本文中亦涵蓋藉由向個體投與起始劑量治療有需要個體之肥厚性心肌症(HCM)之方法。「起始劑量」確定個體血漿中之化合物1之基線量以使得其快速地達成且維持化合物1之所需血漿濃度。「起始劑量」時間範圍包括3天、5天、7天、10天或14天。「起始劑量」量包括15 mg每天一次、12.5 mg每天一次、10 mg每天一次、7.5 mg每天一次之總每日劑量。在完成「起始劑量」之後，本文所描述之劑量調節可用於重新調節給藥水準以達成且維持所需血漿濃度。
因而，在一些實施例中，本文提供治療有需要個體之肥厚性心肌症(HCM)之方法，該方法包含 a) 向個體投與起始劑量之化合物1持續3至14天； b) 量測個體中之化合物1之血漿濃度；及 c) 基於本申請中所描述之血漿濃度調節化合物1之每日劑量以達成且維持化合物1之所需血漿濃度。
在一些實施例中，本文提供在有需要個體中消除與肥厚性心肌症(HCM)相關之症狀，改善其或降低其發生率之方法。該方法包括向有需要個體投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中治療有效量為約2 mg至50 mg之總每日劑量。在一些實施例中，化合物1之總每日劑量為約2 mg至30 mg，10 mg至20 mg，2 mg至10 mg，或2 mg至5 mg。在一些實施例中，化合物1之總每日劑量為2.5 mg至15 mg。在一些實施例中，化合物1之總每日劑量為5 mg至15 mg。在一些實施例中，化合物1之總每日劑量為2 mg至15 mg。在一些實施例中，化合物1之總每日劑量為2.5 mg至15 mg。在一些實施例中，消除與HCM發作相關之症狀、改善HCM或降低HCM發生率之方法進一步包括本文所描述之劑量調節步驟以達成且維持所需血漿濃度。
在一些實施例中，本文提供阻止或延遲有需要個體之肥厚性心肌症(HCM)發作之方法。該方法包括向有需要個體投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中治療有效量為約2 mg至50 mg之總每日劑量。在一些實施例中，化合物1之總每日劑量為約2 mg至30 mg，10 mg至20 mg，2 mg至10 mg，或2 mg至5 mg。在一些實施例中，化合物1之總每日劑量為2.5 mg至15 mg。在一些實施例中，化合物1之總每日劑量為5 mg至15 mg。在一些實施例中，化合物1之總每日劑量為2 mg至15 mg。在一些實施例中，化合物1之總每日劑量為2.5 mg至15 mg。在一些實施例中，阻止或延遲HCM發作之方法進一步包括本文所描述之劑量調節步驟以達成且維持所需血漿濃度。醫藥組合物
化合物1可在適用於遞送至個體之各種組合物中製備。適用於向個體投與之組合物典型地包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
用於投與本文所描述之化合物1或醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物可適宜地以單位劑量形式呈現且可藉由藥劑學及藥物遞送技術中已知之方法中之任一者製備。所有方法均包括使活性成分與構成一或多種附屬成分之載劑結合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地結合，且隨後必要時使產物成形為所需調配物，來製備醫藥組合物。在醫藥組合物中，活性劑一般以足以對心肌收縮性產生所需作用(亦即，減少HCM中之超常收縮)及改善心臟舒張中之左心室鬆弛之量包括在內。此類改善鬆弛可緩解肥厚性心肌症及舒張功能障礙之其他致病源之症狀。其亦可改善舒張功能障礙功效，減少冠狀動脈血流，改善後者作為心絞痛及局部缺血心臟病之輔助藥劑。其亦可有利於HCM之不良左心室重構及歸因於來自例如心臟瓣膜病或全身性高血壓之慢性體積或壓力超負荷之左心室肥大之其他病因。
含有化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物可呈適用於口服使用之形式，例如呈錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或粒劑、乳液、硬膠囊或軟膠囊、糖漿劑、酏劑、溶液、口腔貼片、經口凝膠、口嚼錠、咀嚼錠、發泡散劑及發泡錠劑形式。意欲用於口服使用之組合物可根據用於製造醫藥組合物之此項技術已知之任何方法製備，且此類組合物可含有一或多種選自由以下組成之群的試劑：甜味劑、調味劑、著色劑、抗氧化劑及防腐劑以便提供醫藥學上精緻且適口的製劑。錠劑含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑摻合的活性成分，該等賦形劑適用於製造錠劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如纖維素、二氧化矽、氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鈉、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；結合劑，例如PVP、纖維素、PEG、澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可不包覆包衣或其可藉由已知技術包覆包衣(腸溶或以其他方式)以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且從而經較長時間段提供持續作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其亦可包覆包衣以形成用於控制釋放之滲透性治療錠劑。
用於口服使用之調配物亦可以硬明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或以軟明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與水或油狀介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。另外，乳液可用非水可混溶成分(諸如油)製備且用界面活性劑(諸如單二酸甘油酯、PEG酯及其類似物)穩定化。
水性懸浮液含有與適合於製造水性懸浮液之賦形劑混雜的活性材料。此類賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基-丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可為天然存在之磷脂，例如卵磷脂，或環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七伸乙基氧基十六醇，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯之縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯之縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或種調味劑；及一或種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(諸如上文所闡述之彼等甜味劑)及調味劑，以提供適口的口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)來保存。
適合於藉由添加水製備水性懸浮液之可分散散劑及粒劑提供與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混雜的活性成分。適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑由上文已提及之彼等者例示。亦可存在額外賦形劑，例如甜味劑、調味劑及著色劑。
本文所描述之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油；或礦物油，例如液體石蠟，或此等之混合物。適合的乳化劑可為天然存在之膠狀物，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在之磷脂，例如大豆、卵磷脂；及衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；及該等偏酯與氧化乙烯之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
糖漿及酏劑可用例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑及調味劑及著色劑。口服溶液可與例如環糊精、PEG及界面活性劑組合製備。醫藥劑量形式
本發明包括化合物1之新穎醫藥劑量形式及其醫藥學上可接受之鹽。本文所描述之劑量形式適用於向個體經口投與。劑量形式可呈適用於經口投與之任何形式，包括(但不限於)膠囊或錠劑。
在一些實施例中，本發明提供含有2-10 mg或2-15 mg具有下式之化合物1之單個單位劑量膠囊或錠劑形式：。
在一些實施例中，化合物1之量為約2至5 mg。在一些實施例中，化合物1之量為約5至10 mg。在一些實施例中，化合物1之量為約2.5 mg。在一些實施例中，化合物1之量為約5 mg。在一些實施例中，化合物1之量為約7.5 mg。在一些實施例中，化合物1之量為約10 mg。
在一些實施例中，化合物1之單個單位劑量形式為膠囊。在一些實施例中，化合物1之單個單位劑量形式為錠劑。
在一些實施例中，單個單位劑量形式處於0號、1號、2號、3號、4號或5號尺寸之膠囊中。在一些實施例中，單個單位劑量形式處於4號尺寸之膠囊中。在一些實施例中，單個單位劑量形式處於5號尺寸之膠囊中。套組
本發明亦涵蓋包含本發明之醫藥組合物及劑量形式之套組。
在一些態樣中，本發明提供一種包括化合物1之套組。本文所描述之套組中之一些包括描述投與化合物1之方法之標籤。本文所描述之套組中之一些包括描述治療肥厚性心肌症(HCM)之方法之標籤。在一些實施例中，本文所描述之套組包括描述治療阻塞性HCM (oHCM)之方法之標籤。在一些實施例中，本文所描述之套組包括描述減少個體左心室流出道(LVOT)梯度之方法之標籤。在一些實施例中，本文所描述之套組包括描述個體靜止左心室流出道(LVOT)壓力梯度之方法之標籤。在一些實施例中，本文所描述之套組包括描述減少個體壓力下左心室流出道(LVOT)梯度之方法之標籤。
本發明之組合物包括但不限於在瓶子、罐、小瓶、安瓿、試管或經美國食品藥物管理局(FDA)或其他管理機構批准之其他容器封閉系統中包含化合物1之組合物，其可提供含有化合物之一或多種劑量。封裝或施配器亦可附有與呈由調節藥物之製造、使用或出售之政府機構規定之形式之容器相關聯的注意事項，該注意事項指示機構之批准。在某些態樣中，該套組可包括如本文所描述之調配物或組合物、包括調配物之容器封閉系統或包括調配物之劑量單位形式及描述如本文所描述之使用方法之注意事項或說明。實例 實例 1. 製備 (S )-3- 異丙基 -6-((1- 苯乙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮 .
化合物 1.1 異丙基脲 . 在氬氣下在0℃下向異丙胺(15.3 g，0.258 mol，1.0當量)於CH2 Cl2 (200 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加異氰酸三甲基矽烷酯(30 g，0.26 mol，1.0當量)。使所得混合物達到環境溫度且攪拌隔夜。在冷卻至0℃之後，逐滴添加CH3 OH (100 mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時(h)，且隨後在減壓下濃縮。由CH3 OH:Et2 O (1:20)再結晶粗殘餘物，得到15.4 g (58%)呈白色固體狀之標題化合物。LC/MS: m/z (ES+) 103 (M+H)+ 。
化合物 1.2.1- 異丙基巴比妥酸 . 向1.1 (14.4 g，0.14 mol，1.00當量)於CH3 OH (500 mL)中之攪拌溶液中添加丙二酸二甲酯(19.55 g，0.148 mol，1.05當量)及甲醇鈉(18.9 g，0.35 mol，2.50當量)。在65℃下攪拌所得混合物隔夜。在冷卻至環境溫度之後，且隨後冷卻至0℃，小心地使用HCl濃溶液將pH調節至3。在減壓下濃縮所得混合物。使殘餘物溶於EtOH (200 mL)中且過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析使用CH2 Cl2 /CH3 OH (20:1)作為溶離劑純化殘餘物以產生16.8 g (50%)呈白色固體狀之標題化合物。LC/MS: m/z (ES+) 171 (M+H)+ .1 1 H-NMR (300 MHz, d6 -DMSO): δ 11.19 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
化合物 1.3.6- 氯 -3- 異丙基嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮 . 在氬氣下向含有化合物1.2 (11.4 g，66.99 mmol，1.00當量)之100 mL圓底燒瓶中添加三乙基苄基氯化銨(21.3 g，93.51 mmol，1.40當量)及POCl3 (30 mL)。在50℃下攪拌所得混合物隔夜。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮混合物。使殘餘物溶解於CH2 Cl2 (150 mL)中，繼而緩慢添加H2 O (100 mL)。分離各相且有機層用H2 O (100 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用EtOAc/石油醚(1:1)作為溶離劑純化粗殘餘物，得到5.12 g (40%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。1 H-NMR (300 MHz, d6 -DMSO): δ 12.22 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
化合物 1.(S )-3- 異丙基 -6-((1- 苯乙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮 . 向6-氯-3-異丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.3 ，1.0 g，5.31 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液中添加(S)-α-甲基苯甲胺(Sigma-Aldrich，1.43 g，11.7 mmol，2.2當量)。在80℃下攪拌反應混合物24小時。在冷卻至環境溫度之後，在減壓下濃縮混合物。使殘餘物溶於EtOAc (70 mL)中且用1 N HCl水溶液(2 × 50 mL)及鹽水(40 mL)洗滌。有機層用無水Na2 SO4 乾燥，且隨後在減壓下濃縮至初始體積之一半，得到沈澱物。添加己烷(20 mL)且在室溫下攪拌混合物。所得固體藉由過濾採集，用己烷(20 mL)洗滌且乾燥，得到1.0 g (69%)呈白色固體狀之標題化合物。LC/MS: m/z (ES+) 274 (M+H)+ 。1 H-NMR (400 MHz, d6 -DMSO): δ 9.77 (s, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 6.50 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.31 (d,J =6.8 Hz, 1H), 1.37 (m, 3H ), 1.24 (m, 6H).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.39-7.20 (m, 5H), 5.01 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.36 (m, 6H)。實例 2 . 階段 I 臨床研究
迄今為止已有三個臨床研究探究化合物1之安全性及耐受性；2個研究執行已完成且1個研究在進行中。在健康男性中進行雙盲安慰劑對照單次劑量遞增研究(SAD) (化合物1-002)。個體接受1 mg至48 mg範圍內之單次劑量。在患有臨床上穩定的HCM (化合物1-001)之個體中進行開放標記順序分組SAD研究亦完成；投與高達144 mg之單次劑量。另外，正在進行雙盲安慰劑對照多次劑量遞增(MAD)研究(化合物1-003)，其中健康成人個體已接受每日一次(QD)高達25 mg之化合物1之多次劑量持續長達28天。 (1) 48 mg群體(n=4個患者)；96 mg群體(n=6)；144 mg群體(n=5)。 (2) 各自群體隨機分成6:2化合物1或匹配安慰劑。 (3) 各自群體隨機分成10:2化合物1或匹配安慰劑。 (4) 25 mg群體治療25天。2.1 化合物 1 -002 試驗
在研究化合物1-002中，以口服懸浮液形式將1 mg至48 mg之單次劑量投與至健康男性。所有劑量水準均具有良好耐受性，無嚴重不良事件(SAE)，死亡或歸因於所報導之不良事件(AE)而退出研究。治療中出現AE之發生率似乎不會隨著劑量提高而提高。化合物1之藥物動力學(PK)曲線展現快速吸收及後續分佈，繼之為長期消除階段，其中平均消除半衰期約8天。≥12 mg化合物1之單次劑量與相對於基線LV收縮性可偵測的降低相關，如藉由3個單獨超音波心動描記量度(左心室射出率[LVEF]、LV縮短分數(LVFS)及LVOT速度時間整數[VTI])所評估。在健康個體中所研究之最高劑量(48 mg)下，相對於基線，在任何時間點LVEF平均減少為-6%。在此研究中測試之劑量水準中之任一者下未偵測到收縮血壓(BP)或心率(HR)變化。2.2 化合物 1 -001 試驗
在研究MYK-461-001中，向15個患有HCM之個體投與高達144 mg之單次劑量。所有劑量水準均具有良好耐受性，而無死亡，歸因於AE之退出，或劑量相關治療中出現AE，除了接受144 mg劑量之5個個體中之1個。此個體經歷描述為血管迷走神經反應之SAE，其藉由自發地消退而無後遺症之心收縮不全及低血壓之時間段表徵。根據因果關係評定，無非臨床或其他臨床資料暗示心臟離子通道電流調節或心臟脈衝生成或傳導中之化合物1。化合物1無記錄的血管作用特性且相對於平滑肌肌凝蛋白為生物化學非活性的。事件之其他潛在影響包括慢性β-阻塞與丁二酸美托洛爾(metoprolol succinate) 150 mg QD，及以下觀測結果：個體無意中在把手強度評定期間在事件之前立即進行伐氏動作。
LVOT阻塞在單次劑量化合物1之後在患者中消退，如表 2 中之結果中所示。兩個個體入選展現LVOT壓力梯度(在誘發後)之001研究。各患者投與單次96 mg劑量之化合物1。兩個患者梯度在給藥後均消退。
研究化合物1-001中之預先PK分析揭示，患有HCM之個體之PK概況與健康個體類似。根據3個單獨超音波心動描記量度中至少1個LV收縮性降低之記錄，患有HCM之所有個體均展現機制證明。在2個個體中，在單次96 mg劑量之化合物1之後，在伐氏之後可量測的LVOT梯度減少至＜10 mm Hg。2.3 化合物 1 -003 試驗
在研究化合物1-003中，健康成人個體之4個群體已給藥，各自定期給藥28天。化合物1在高達25 mg QD之多次劑量下具有良好耐受性。所有AE嚴重程度均為輕度或中度，且無SAE。在群體3中，12個接受盲法治療(化合物1 12.5 mg或安慰劑QD)之個體中之3個具有腹瀉及/或腹部痙攣。此等個體中之一者歸因於在再次挑戰後腹瀉復發而停止，且另外2個個體成功地重新開始服用研究藥品。調查員考慮此等胃腸道AE嚴重程度為輕度或中度且可能與研究藥品相關。在群體4 (化合物1 25 mg或安慰劑)中未報導胃腸道AE。
群體4中之給藥在第25天由調查員中止，因為12個接受盲法治療(化合物1 25 mg或安慰劑QD)之個體中之5個對於LVEF降低≥20%之劑量上升達成預定中止標準。所有個體均保持無症狀的。
收縮性降低之PD證據在較高劑量水準群組(12.5 mg QD及25 mg QD)中顯而易見。此等資料與迄今為止所有研究中之所有個體之PK及PD資料一起已併入穩固PK-PD模型中以幫助告知亦可能有效之當前研究之安全給藥策略。
總體而言，已在HCM患者及健康志願者中展現出有利的安全概況，如以下表 3 中所示。
在階段1試驗中，在整個所有患者群組中觀測到臨床上相關且劑量依賴性響應。 (1) 48 mg群體(n=4個患者)；96 mg群體(n=6)；144 mg群體(n=5)。 (2) 各自群體隨機分成6:2化合物1或匹配安慰劑。 (3) 各自群體隨機分成10:2化合物1或匹配安慰劑。 (4) 25 mg群體治療25天。 以下表 5 概述三個階段1方案。 實例 3 . 用於 評估患有有症狀的肥厚性心肌症及左心室流出道阻塞 (Pioneer-HCM-A) 之個體中化合物 1 之功效、藥物動力學、藥效動力學、安全性及耐受性 的 階段 2 開放標記預備試驗
研究目標：
主要目標： · 為了表徵12週化合物1治療對患有有症狀的肥厚性心肌症(HCM)及LVOT阻塞之個體中之運動後峰值左心室流出道(LVOT)梯度減少之作用 次要目標： · 為了評定患有有症狀的HCM及LVOT阻塞之個體中達成運動後峰梯度＜30 mm Hg之LVOT梯度響應之個體比例 · 為了評定12週化合物1治療對患有有症狀的HCM及LVOT阻塞之個體中呼吸困難症狀評分、峰值耗氧量(pVO2 )及呼出體積(VE)/二氧化碳產量(VCO2 )斜率之功效 · 為了評估化合物1在患有有症狀的HCM及LVOT阻塞之個體中之藥物動力學(PK) · 為了評估化合物1在患有有症狀的HCM及LVOT阻塞之個體中之藥效動力學(PD)，如藉由患有有症狀的HCM及LVOT阻塞之個體中之多個超音波心動描記成像參數所評定 · 為了評估化合物1在患有有症狀的HCM及LVOT阻塞之個體中之安全性及耐受性 · 為了評估化合物1在4週清除之後在患有有症狀的HCM及LVOT阻塞之個體中之功效的治療後可逆性
探索目標： · 為了評定患有有症狀的HCM及LVOT阻塞之個體中達成運動後峰梯度＜10 mm Hg之LVOT梯度響應之個體比例 · 為了評定12週化合物1治療在患有有症狀的HCM及LVOT阻塞之個體中對紐約心臟協會(NYHA)功能種類、N端前B型利尿鈉肽(NT-proBNP)、水準及堪薩斯城心肌症調查表(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ)總體概述評分(OSS)之作用 · 為了評定化合物1治療對患有有症狀的HCM及LVOT阻塞之個體中使用光學生物感測器評定之動脈脈衝波形態之作用 · 為了評定化合物1治療對患有有症狀的HCM及LVOT阻塞之個體之心率及心律之作用，如使用心臟監測皮膚貼片所評定
納入準則 ： 各個體必須符合以下標準以包括於此研究中。 1. 能夠理解且遵守研究程序，理解研究中涉及之危險，及在第一次研究特定程序之前根據聯邦、當地及機構準則提供書面知情同意書。 2. 在篩選訪問時18至70歲之男性或女性。 3. 診斷患有HCM (在全身性或其他已知病因不存在下肥大及非擴張性左心室)，其中在初始診斷時左心室[LV]壁厚度≥15 mm或在HCM之陽性家族病史之情況下≥13 mm。 4. 在篩選訪問時，身體質量指數(BMI)為18至37 kg/m2 (包括端點)，使用協會標準公式計算。 5. 在篩選訪問時，所有安全實驗室參數(化學、血液學及尿分析)在標準限值(實驗室參考範圍)內，如中央實驗室所評定，或若超過該等限值，則必須符合以下準則中之兩者： - 調查員認為臨床上不重要 - 在肝功能測試結果之情況下，必須＜1.5×實驗室參考範圍之上限。 6. 在篩選訪問時具有≥55%的記錄左心室射出率(LVEF)，如由調查員及研究點超音波心動描記儀實驗室所測定。 7. 在篩選訪問時，靜止LVOT梯度≥30 mg Hg且運動後峰值LVOT梯度≥50 mm Hg，如由調查員及研究點超音波心動描記儀實驗室所測定。 8. 調查員判斷NYHA功能II類更高歸因於LVOT阻塞。 9. 在調查員之判斷及研究點超音波心動描記儀實驗室下，具有足夠聲學窗以達成準確經胸超音波心電圖(TTE)。 10. 女性個體必須未懷孕或處於哺乳期，且若性活躍，則在篩選訪問至最後一次劑量之研究藥品(IMP)之後3個月必須使用以下可接受的節育方法中之一者。 - 雙重阻擋方法(例如男性使用避孕套，且女性使用隔膜或宮頸帽) - 阻擋加激素避孕(例如男性使用避孕套，且女性使用激素避孕) - 女性以手術方式絕育6個月或絕經後2年。永久絕育在篩選之前至少6個月包括子宮切除術、雙側卵巢切除、雙側輸卵管切除及/或記錄的雙側輸卵管閉塞。若在所有外源性激素治療停止之後其閉經至少2年或多於2年及促卵泡激素(FSH)水準在絕經後範圍內，則女性認為是絕經後的。 11. 具有女性配偶(包括絕經後配偶)之男性個體必須同意自篩選訪問至最後一次劑量之研究藥品之後3個月使用高度有效避孕措施。高度有效避孕包括記錄的輸精管結紮、節制性交、雙重阻擋方法(例如男性使用避孕套且女性使用隔膜或宮頸帽)或阻擋加激素避孕(例如男性使用避孕套且女性使用激素避孕)。因為可能存在精液中分泌之藥物之危險，所以配偶目前懷孕之男性個體(包括已輸精管結紮之男性)應使用阻擋方法持續研究期間且持續最後一次劑量之研究藥品之後3個月。另外，具有性配偶之男性個體應在研究期間使用避孕套且持續最後一次劑量之研究藥品之後3個月，即使配偶未懷孕或能夠懷孕以便防止化合物1在精液中傳送給配偶。 12. 必須能夠根據已建立之準則完成呼吸困難數值評定量表(NRS)及KCCQ。
排除準則： 符合以下準則中之任一者的個體將自研究排除。 1. 對化合物1或化合物1調配物之組分中之任一者過敏。 2. 存在妨礙運動壓力測試之任何醫學病況。 3. 持續心室快速性心律失常之病史。 4. 在過去6個月內運動暈厥之病史。 5. 活動性感染。 6. 在篩選時持續性心房纖顫或心房纖顫。 7. 具有＞500 ms之QTc Fridericia (QTcF)，或調查員認為對個體安全造成風險之任何其他心電圖(ECG)異常(例如二級II型房室傳導阻滯)。 8. 主動脈瓣狹窄或固定主動脈瓣下阻塞。 9. 在其臨床過程期間任何時間LV收縮性功能障礙(LVEF＜45%)之病史。 10. 冠狀動脈疾病之病史。 11. 任何類型之惡性疾病病史，以下例外：在篩選之前原位子宮頸癌超過5年或在篩選之前手術切除非黑色素瘤皮膚癌超過2年。 12. 在篩選時對人類免疫不全病毒(HIV)、C型肝炎病毒(HCV)或B型肝炎病毒(HBV)感染血清測試呈陽性。 13. 在篩選時對酒精或藥物濫用測試呈陽性。 14. 在調查員或MyoKardia醫師看來將對個體安全造成風險或干擾研究評估、程序或完成之任何其他臨床上顯著之病症、病況或疾病(除了上文所概述之彼等者之外)之病史或證據。 15. 參與臨床試驗，其中個體在篩選前30天內接受任何研究性藥物(或目前使用研究用裝置)或為各別消除半衰期之至少5倍(無論哪個更長)。先前參與臨床試驗，其中化合物1為可接受的，只要符合此等準則。 16. 目前使用含有菸草或菸鹼之產品，每天超過10個香菸或等效。 17. 在調查員看來需要持續β-阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑或丙吡胺療法之個體。在調查員看來可安全地退出之接受此等藥物中之任一者的個體為符合條件的，只要藥物治療在篩選訪問之前至少14天停止。 18. 諸如小紅莓或類似者之心臟毒性藥劑之先前治療或具有陰性心肌收縮活性之抗心律不齊藥物(例如氟卡尼或普羅帕酮)之目前治療。 19. 不能遵守研究限制/需求，包括造訪臨床地點所要求之次數。 20. 由MyoKardia、調查員或工作人員或家人採用或為由MyoKardia、調查員或工作人員或家人採用之某人之親屬。
總體研究設計及計劃
此為階段2開放標記預備試驗以評估化合物1在患有有症狀的HCM及LVOT阻塞之個體中之功效、PK、PD、安全性及耐受性。約10個患有有症狀的HCM之成人個體、靜止LVOT梯度≥30 mm Hg且運動後峰值LVOT梯度≥50 mm Hg將入選。研究將具有12週治療階段及4週清除階段(圖 3 )。
在篩選時，個體將以仰臥或左側臥位姿勢進行經胸超音波心動描記儀(TTE)。除了標準化完整TTE之外，將採集靜止瞬時峰值LVOT梯度(基線)及激怒峰值LVOT梯度兩者。個體將隨後進行標準症狀有限運動測試(血液動力學壓力超音波心動描記儀)。將全身性地評定個體之呼吸困難及/或心絞痛症狀。將在運動後立即藉由TTE評定瞬時峰值LVOT梯度。
在第1天，將進行靜止TTE，將抽取血液樣品用於PK，且個體將經由心肺運動測試(CPET)評定pVO2 、VE/VCO2 及其他變量。在CPET之後，個體將在研究點用開放標記口服化合物1給藥且將在給藥之後至少1小時觀測到，其中評定生命體徵及ECG在給藥後1小時。個體將隨後供應足以在家QD給藥之化合物1。
將在研究點在第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第6週、第7週、第8週、第12週及第16週評估個體。在此等問診中之每一者，將進行靜止TTE且將抽取血液樣品用於PK。在研究訪問天，研究藥品將在給藥之前約2小時在研究點投與以便採集血液樣品用於PK。在第4週、第12週及第16週，將進行血液動力學壓力超音波心動描記儀且將評定峰值LVOT梯度。將在第10週與第12週之間(包括端點)進行CPET。
對於體重約60 kg之個體，化合物1起始劑量將為10 mg，且對於體重＞60 kg之個體，起始劑量為15 mg。在第4週(第28天)結束時，將評估各個體LVEF，且基於表 6 中之預定準則，諮詢調查員及醫學監測者，個體劑量可提高、降低或保持無變化。若在第2週化合物1血漿濃度超過750 ng/mL，則不允許劑量提高，無論第4週LVEF資料如何；然而，在此情形中允許根據LVEF資料降低劑量。個體將隨後自第5週至第12週接受劑量。 LVEF，左心室射出率；QD，每日一次。a 若在第2週化合物1之血漿濃度＞750 ng/mL，則不允許劑量提高。
對於提供同意書之所有個體，將在第1天抽取血液用於評定HCM基因型及潛在額外去氧核糖核酸(DNA)定序。
另外，個體可同意單獨地採集藥物遺傳樣品，將其儲存用於將來可能的功效、安全性相關、PD或PK參數之基因生物標記物分析，如藉由使用臨床上有意義的終點，經由DNA定序或其他基因測試之將來研究所測定。
將在第1天及第12週自所有個體採集血液樣品且儲存用於探測性循環生物標記物分析，例如與疾病活性、代謝路徑、功效量度或安全性量度相關之蛋白質組分析。
預期研究期間為約8個月(4個月募集且4個月進行研究)。預期各個體在研究中不超過140天：篩選長達28天且進行研究長達112天。
化合物 1 、投與及時程
研究藥品將由化合物1立即釋放口服錠劑組成，其以4種強度供應：2 mg、5 mg、10 mg及20 mg。化合物1錠劑不包覆包衣且外觀平滑及白色。2 mg及5 mg錠劑形狀為凸圓形且具有不同尺寸，但10 mg及20 mg錠劑為不同尺寸之橢圓形形狀。
化合物1錠劑根據目前良好生產規範(cGMP)規定製造。其將供應於高密度聚乙烯瓶子中，該等瓶子具有感應密封條及防兒童開啟蓋，每個瓶子計數30。所有研究藥品將根據可應用的當地管理指南標記。
化合物1錠劑必須在20℃至25℃(68℉至77℉)之受控室溫下儲存於MyoKardia供應之封裝中。在研究點之研究藥品將儲存於僅限經授權研究人員打開的安全區域。
IMP將在計數30、適當地經標記、具有每日給藥書面說明之高密度聚乙烯瓶子中至少每4週供應給個體。將指示個體在涼快乾燥位置處存放化合物1錠劑/瓶子。藥物應與約8盎司水一起服用。實例 4. 評估患有有症狀的肥厚性心肌症及左心室流出道阻塞 (Pioneer-HCM-A) 之個體中化合物 1 之功效、藥物動力學、藥效動力學、安全性及耐受性 的 階段 2 結果
以下結果一般在實例 3 中所描述之程序之後獲得。在以下試驗中，各個體在篩選訪問之前停止β-阻斷劑、鈣通道阻斷劑及/或丙吡胺療法至少14天。
在第0週、第4週及第12週，在接受化合物1療法(10或15 mg)之個體中量測壓力LVOT梯度及壓力射出率百分比。在兩種患者群體中，壓力LVOT梯度消除，而LVEF變化極小。參見圖 4 及圖 5 。
亦在接受化合物1 (10、15或20 mg)之個體中量測靜止LVOT梯度。在少量曝露於化合物1下，在最多個體中早在第1週及在所有個體中截至第2週消除靜止LVOT梯度。參見圖 6 。
圖 7 繪製靜息LVOT梯度與化合物1濃度。
圖 8 繪製靜止左心室射出率(LVEF) (%)與化合物1濃度。曲線圖顯示靜止LVEF曝露依賴性降低。
圖 9 繪製研究各週所量測之平均靜息LVOT梯度。圖 10 繪製研究各週所量測之平均靜息左心室射出率(LVEF) (%)。投與化合物1在第12週之後停止。阻塞性HCM (oHCM)表型在化合物1停止之後恢復。
圖 11 說明在心肺運動測試期間當量測耗氧量(mL/kg/min)及動脈乳酸酯(mM/L)時可獲得之一種類型的曲線圖。
圖 12 顯示在CPET期間在基線時(第0週，實心)及第12週之後(斜紋條柱)所量測之峰值VO2 值。化合物1改良CPET度量。
圖 13 顯示在CPET期間在基線時(第0週，實心)及在第12週之後(斜紋條柱)所量測之尖峰循環功率。化合物1改良CPET度量。
圖 14 繪製pVO2 之絕對變化相對於左心室射出率(LVEF)之絕對變化。此圖顯示患者中化合物1療法之運動能力提高最大，而LVEF降低最小。
圖 15 繪製在接受化合物1之個體中在第0週、第4週、第8週及第12週N端前B型利尿鈉肽(NT-proBNP)濃度(pg/mL)。圖 16 繪製N端前B型利尿鈉肽(NT-proBNP)濃度(pg/mL)相對於化合物1濃度。此等圖式顯示NT-proBNP濃度在4週化合物1之後降低，但可在較高曝露下反彈。
圖 17 顯示在基線時(第0週)、在化合物1投與12週之後及在第16週(化合物1投與12週及化合物1清除4週)之後個體之紐約心臟協會(NYHA)功能種類。
圖 18 顯示在指定時間(第1天-第16週)各個體之平均呼吸困難症狀評分。化合物1投與至第12週。第16週資料點係在4週化合物1清除之後。總體而言，該資料顯示呼吸困難隨著化合物1投與改善，在停止療法之後回復。
階段2試驗指示： · 化合物1在高達20 mg QD之劑量具有良好耐受性 · 濃度＞225 ng/mL之化合物1與靜止梯度減少低於顯著血液動力學相關 · 在經化合物1治療之oHCM患者中，兩個預後CPET度量VO2 峰值(pVO2 )及循環功率(CP)改良 · pVO2 之最穩固改良(＞3 mL/min/kg)與靜止LVEF之最少變化相關 · 225-600 ng/mL之化合物1血漿濃度提供對心肌收縮性之陽性心肌收縮作用及梯度減少 · NYHA種類及呼吸困難評分隨著化合物1療法改良。實例 5. 用於 評估患有有症狀的肥厚性心肌症及左心室流出道阻塞 (Pioneer-HCM-B) 之個體中化合物 1 之藥物動力學、藥效動力學、安全性及耐受性 的 階段 2 開放標記預備試驗
此試驗與實例 3 中描述之試驗類似，但將具有若干重要差異。舉例而言，將不要求階段2-B試驗中之個體停止其β-阻斷劑療法，且化合物1之劑量將減少至2至5 mg。以下表 7 描述相比於上文所描述之階段2-A試驗之一些試驗細節。 實例 6. 評估患有有症狀的肥厚性心肌症及左心室流出道阻塞 (Pioneer-HCM-B) 之個體中化合物 1 之功效、藥物動力學、藥效動力學、安全性及耐受性 的 階段 2 結果
以下結果一般在實例 3 及實例 5 中所描述之程序之後獲得。
圖 19 繪製在試驗第4週、第12週及第16週(12週之投與化合物1，4週之清除)平均運動後靜息LVOT梯度(mm Hg)。
圖 20 繪製在試驗第1週至第8週、第12週及第16週(12週投與化合物1，4週清除)的靜息LVEF變化(%)。
圖 21 說明在12週之後個體之NYHA功能種類改良及在4週化合物1清除之後改良逆轉。
圖 22 說明在整個試驗中呼吸困難峰值之快速提高。亦顯示在4週化合物1清除之後改良逆轉。
圖 23 說明在試驗期間截至第12週峰值VO2 變化。
圖 24 繪製隨化合物1濃度變化之靜息LVOT (mmHg)。群體B為空心方塊且群體A為填充方塊。
群體B (2-5 mg每日劑量)之結果如下顯示於表 8 中。值得注意的是，4個個體峰值VO2 改良≥2.9 mL/kg/min表 8 ： 群體 B 概述 *10個患者中之5個具有＞1.5 mL/kg/min pVO2 改良 **10個患者中之9個NYHA種類改良
值得注意的是，10個患者中之5個具有＞1.5 mL/kg/min pVO2 改良，且10個患者中之8個具有改良的NYHA種類。
階段2試驗之部分A及B指示： · 350至700 ng/mL之化合物1血漿濃度與LVOT梯度降低至一般低於30 mm Hg水準相關 · 梯度減少伴隨著症狀改良、運動期間的pVO2 、NT pro-BNP降低及舒張性功能之超音波心動描記量測值改良 · 350至700 ng/mL之化合物1血漿濃度導致oHCM臨床改良(症狀改良及峰值VO2 )，同時維持LVEF≥55% · 治療劑濃度範圍具有良好耐受性且與LVEF有限降低相關，通常代表基線時存在之收縮亢進狀態之標準化 · 超過1000 ng/mL之濃度與過度藥理學作用相關
階段2試驗之部分A及B亦指示利用化合物1之舒張性改良(參見表 9 及表 10 )表 9 ： 群體 A ： e' 及 E/e' 基線及第 12 週 表 10 ： 群體 B ： e' 及 E/e' 基線及第 12 週 實例 7 . 用於 確認 oHCM 患者中之安全性及功效之關鍵試驗 (Explorer-HCM)
試驗將持續24週，且將包括約220人。此試驗中量測到之關鍵度量將為峰值VO2 。圖 25 顯示研究設計。
此為階段3雙盲隨機分組安慰劑對照、多中心國際平行組研究以評估相比於參與有症狀的oHCM之安慰劑(1:1)，馬瓦卡特(mavacamten)之安全性、耐受性及功效。約220個參與者將入選。此包括約80個同意在所選位置參與CMR子研究參與者(每個處理組約40個)。隨機分組將根據NYHA功能分類(II或III)、β-阻斷劑之當前處理(是或否)、在研究(跑步機或運動腳踏車)期間使用之測力計之計劃類型及同意CMR子研究(是或否)分層。
研究將包含3個時間段，概述於圖 25 中。
篩選時間段 ( 第 28 天至第 1 天 ) ： 參與者將在1至2天內經受多種全身性、心肺、實驗室、症狀及PRO評定以便評定合格性準則，包括HCM之存在及阻塞之存在(靜止或激怒時)。調查員應亦確認參與者可恰當進行伐氏動作。關鍵篩選測試包括ECG；在靜止時及運動後用伐氏動作進行之TTE；及CPET。如中心實驗室(心電圖中心實驗室、超音波心動描記儀中心實驗室及CPET中心實驗室)所報導之篩選測試結果將用於確認隨機分組之合格性。最少將需要14天來進行篩選程序。
CPET及運動後TTE可在篩選時間段期間在相同天或獨立天進行。若在相同天進行CPET及運動後TTE，則對於兩個程序，參與者必須鍛煉僅一次，且參與者將進行CPET，繼而運動後TTE。若參與者在不同天進行CPET及運動後TTE，則參與者將首先進行靜止、伐氏及運動後TTE (且將超音波心電圖發送至中心實驗室以測定各自LVOT梯度)且在後一天進行CPET。
針對參與者之oHCM病況接受治療之參與者針對其如由調查員所測定且藉由HCM治療準則告知之病況(例如β-阻斷劑、維拉帕米(verapamil)或地爾硫卓(diltiazem))應進行最佳醫學療法。在篩選之前，此治療應為穩定的且具有良好耐受性持續至少2週。除非出現安全性或耐受性問題，否則在整個研究中，在篩選時之伴隨藥物治療應維持在穩定劑量下。
若調查員已判定不接受其潛在oHCM病況治療為有效的選擇方案(例如在β-阻斷劑先前不耐受性或禁忌症之情況下)，則參與者亦可考慮入選。在此類情況下，在研究中隨機分組之後應不計劃開始治療(β-阻斷劑、維拉帕米或地爾硫卓)。
雙盲治療期 ( 第 1 天 [ 隨機分組 ] 至第 30 週 /EOT) ： 符合所有合格準則之參與者將首先經由交互式響應系統(IXRS)以1:1比率隨機分組以接受馬瓦卡特5 mg起始劑量或匹配安慰劑QD治療。
總體而言，30週雙盲治療期包括總共10次定期門診問診，每2至4週聯繫參與者。所有門診問診將包括(但不限於)：臨床評估(症狀、PRO評定、AE/SAE評定、伴隨藥物治療)。除了第8週及第14週問診之外，在所有問診時將亦進行ECG、TTE及實驗室評定。除了第14週之外，在所有問診時將抽取血液用於PK(波谷血漿濃度)。在隨機分組之後每次定期問診進行之TTE結果調查員及研究點人員應不知情。若在站點量測LVEF≤30%，則可例外，將告知調查員且研究藥物將永久地停止。
在隨機分組之後，參與者將首先在第4週可見以便於臨床耐受性及安全性之初始評估。PK樣品採集及盲法TTE將在此次問診時進行。在不大可能發生之情況下，第4週結果超出PK/PD準則(700 ng/mL＜波谷PK＜1000 ng/mL)，劑量在第6週經由IXRS降低至2.5 mg。
參與者將隨後在第6週及第12週可見以便於重複評估。盲法評定包括波谷PK，且將進行伐氏LVEF及LVOT梯度之TTE量測以經由IXRS指導劑量調節。在第8週及第14週，將基於第6週及第12週評定結果調節劑量(劑量提高、劑量降低、劑量保持無變化)。
為了提高安全性，將抽取第8週血液樣品以測定波谷血漿PK。若PK大於700且小於1000 ng/mL，則將在2週後安排不定期問診以降低劑量。在任何時間，若PK血漿濃度≥1000 ng/mL，則研究藥物將暫時停止。
在第14週之後，無額外定期劑量滴定。在第18週、第22週及第26週之盲法評定可告知劑量降低或暫時停止研究藥物。除非出現其他安全性問題或不耐受性，否則每當馬瓦卡特劑量降低，參與者將繼續接受減少的劑量至EOT (第30週)。
在第30週/EOT，參與者將完成運動後TTE (在第26週與第30週之間)及CPET (在第30週)。對於在第30週之前永久地中斷治療之任何參與者，應儘快提前終止(ET)問診，包括CPET及運動後TTE。亦將鼓勵ET參與者完成所有剩餘研究問診及評定，包括第30週。
後處理後續時間段(第30週/EOT至第38週/研究結束[EOS])：在雙盲治療期(第30週)結束之後，將在第34週電話連絡參與者且在第38週恢復EOS問診。在EOS問診時，將重複基線靜止評定。此後處理後續時間段僅應用於在第22週之後接受研究藥物之參與者。 納入準則
各參與者必須符合以下準則以入選此研究中。 1. 能夠理解且遵守研究程序，理解研究中涉及之危險，及在第一次研究特定程序之前根據聯邦、當地及機構準則提供書面知情同意書 2. 在篩選時至少18歲 3. 在篩選時體重大於45 kg 4. 具有足夠聲學窗以達成準確TTE 5. 診斷患有符合目前美國心臟病學會基金會 /美國心臟協會及歐洲心臟病學會指南之oHCM，亦即，符合以下兩種準則(超音波心動描記儀中心實驗室記錄之準則)： a. 在其他心臟(例如高血壓、主動脈瓣狹窄)或全身性疾病不存在下具有不可解釋的LV肥大與未擴張心室腔且其中最大LV壁厚度≥15 mm (或在HCM之陽性家族病史之情況下≥13 mm)，及 b. 在篩選期間，在靜止時、在伐氏動作之後或運動後具有如藉由超音波心動描記儀所評定之≥50 mmHg之LVOT峰梯度(藉由超音波心動描記儀中心實驗室解釋確認) 6. 篩選TTE超音波心動描記儀中心實驗室理解之記錄的LVEF≥55% 7. 在篩選時具有NYHA II或III類症狀 8. 在篩選時具有≥90%之靜止記錄氧飽和度 9. 能夠表現豎直CPET用在篩選時根據中央讀數具有≥1.0之呼吸交換率(RER)；若RER在0.91與1.0之間，則參與者可入選，只要中央CPET實驗室判定個體中已達成峰值運動(次峰值表現之唯一准許原因為[1]收縮血壓(SBP)降低或[2]嚴重心絞痛，如CPET實驗室手冊中所描述) 10. 女性參與者必須未懷孕或處於哺乳期，且若性活躍，則在篩選訪問至最後一次劑量之研究藥品(IMP)之後3個月必須使用以下可接受的節育方法中之一者。激素避孕藥不認為是此研究之高度有效避孕，因為馬瓦卡特可能削弱激素避孕藥之效果。 • 雙重阻擋方法(例如輸精管結紮或男性使用避孕套，且女性使用隔膜或宮頸帽) • 阻擋(例如男性使用避孕套)加女性使用非激素子宮內裝置(IUD)或子宮內系統(IUS) • 女性以手術方式絕育6個月或絕經後2年。永久絕育在篩選之前至少6個月包括子宮切除術、雙側卵巢切除、雙側輸卵管切除及/或記錄的雙側輸卵管閉塞。若在所有外源性激素治療停止之後其閉經至少2年或多於2年及促卵泡激素水準(FSH)在停經後範圍內，則女性認為是絕經後的 11. 具有性配偶之男性參與者必須同意在研究期間使用避孕套且持續最後一次劑量之IMP之後3個月以便防止馬瓦卡特在精液中傳送給配偶排除準則
符合以下準則中之任一者的參與者將自研究排除。 1. 此前參與馬瓦卡特臨床研究 2. 對馬瓦卡特調配物之組分中之任一者過敏 3. 參與臨床試驗，其中參與者在篩選前30天內接受任何研究性藥物(或目前使用研究用裝置)或為各別消除半衰期之至少5倍(無論哪個更長)。 4. 類似oHCM導致心臟肥大之已知浸潤性或貯積病，諸如法布立病、澱粉樣變性或努南症候群(Noonan syndrome)伴LV肥大 5. 具有妨礙直立運動壓力測試之任何醫學病況 6. 在篩選前6個月內具有運動暈厥或持續心室快速性心律失常之病史 7. 在篩選前6個月內具有復蘇突然心跳驟停(在任何時間)之病史或針對危及生命之室性心律不齊進行適當的可植入心臟複律器-去顫器(ICD)放電之已知病史 8. 具有突發性、間歇性心房纖顫，其中根據研究者在篩選時對參與者ECG之評估存在心房纖顫 9. 在篩選之前至少4週具有持續性或永久性心房纖顫，而未進行抗凝治療，及/或在篩選6個月內未恰當控制速率(注意-對具有持續性或永久性心房纖顫之患者進行抗凝治療，且允許恰當控制速率) 10. 目前治療(在篩選前14天內)或在研究期間用丙吡胺或雷諾嗪(ranolazine)計劃治療 11. 目前治療(在篩選前14天內)或在研究期間用β-阻斷劑與維拉帕米之組合或β-阻斷劑與地爾硫卓之組合計劃治療 12. 對於接受β-阻斷劑、維拉帕米或地爾硫卓之個體，在篩選之前＜14天藥物治療之任何劑量調節或在研究期間使用此等藥物之治療方案之預期變化 13. 在篩選TTE時具有＜30 mmHg之伐氏動作LVOT梯度(伐氏梯度) 14. 在篩選前6個月內已成功地經侵入性中隔減少(手術肌切除術或經皮ASA)治療，或計劃在研究期間進行此等治療中之任一者(注意：若符合LVOT梯度準則之研究合格準則，則在篩選之前＞6個月進行之肌切除術或經皮ASA不成功的個體可入選) 15. 在篩選前6個月內置放ICD或計劃在研究期間置放ICD 16. 具有＞480 ms之QT間隔Fridericia校正(QTcF)，或調查員認為對參與者安全造成風險之任何其他ECG異常(例如二級II型房室傳導阻滯)。 17. 具有記錄的阻塞性冠狀動脈疾病(一或多個心外膜冠狀動脈中＞70%狹窄)或心肌梗塞病史 18. 在篩選時具有已知中度或重度(根據研究者之判斷)主動脈瓣狹窄 19. 在調查員判斷下具有可能導致研究參與提前終止或干擾研究中之功效及安全性評定之量測或解釋之任何急性或嚴重共病病況(例如嚴重感染或血液病、腎臟、代謝、胃腸道或內分泌功能障礙) 20. 具有限制運動能力或全身性動脈血氧飽和度之肺部疾病 21. 在篩選10年內臨床上顯著惡病病史： • 已成功地治療非轉移性皮膚鱗狀細胞或基底細胞癌或已充分治療原位子宮頸癌之參與者可包括於研究中 • 在篩選之前超過10年患有無癌之其他惡性病之參與者可包括於研究中 22. 在篩選時具有標準限值(根據中央實驗室參考範圍)外部的安全性實驗室參數(化學、血液學、凝血及尿分析)，如藉由中央實驗室所評定；然而，若參與者符合以下全部準則，則可包括具有標準限值外部之安全性實驗室參數之參與者： • 調查員認為標準限值外部之安全性實驗室參數為臨床上不顯著的 • 若存在丙胺酸轉胺酶或天冬胺酸轉胺酶結果，則值必須＜3×實驗室參考範圍之上限 • 身體大小經調節預估腎小球濾過率為≥30 mL/min/1.73 m2 23. 在篩選時對人類免疫不全病毒、C型肝炎病毒或B型肝炎病毒感染血清測試呈陽性 24. 具有在調查員看來將對參與者安全造成風險或干擾研究評估、程序或完成之任何其他臨床上顯著之病症、病況或疾病之病史或證據 25. 目前正在服用或在篩選前14天內服用違禁藥物，諸如CYP 2C19抑制劑(例如奧美拉唑(omeprazole))、較強CYP 3A4抑制劑或聖約翰草(St. John's Wort) 26. 先前用諸如小紅莓或類似者之心臟毒性藥劑治療 27. 不能遵守研究需求，包括造訪臨床地點所要求之次數 28. 與臨床研究點處之研究、任何研究供應商或研究試驗委託者直接相關人員的一級親屬馬瓦卡特及匹配安慰劑、投與及時程
馬瓦卡特膠囊及匹配安慰劑具有相同外觀。研究藥物顯示為尺寸2、藍色不透明膠囊，主體上印有黃帶且帽蓋上印有黑帶。各膠囊含有白色至灰白色散劑。活性膠囊以4種強度供應：2.5 mg、5 mg、10 mg及15 mg。
已根據目前良好生產規範(cGMP)規定製造馬瓦卡特活性及安慰劑膠囊。其將供應於高密度聚乙烯瓶子中，該等瓶子具有感應密封條及防兒童開啟蓋，每個瓶子計數30。所有研究藥物將根據可應用的當地管理指南標記。
馬瓦卡特活性及安慰劑膠囊必須在2℃至25℃(36℉至77℉)下儲存於MyoKardia供應之封裝中。在研究點之研究藥品將儲存於僅限經授權研究人員打開的安全區域。
研究藥物將在計數30適當地經標記之高密度聚乙烯瓶子中供應給參與者。參與者將如研究調查員所指導服用研究藥物。將指示參與者在涼快乾燥位置處存放研究藥物膠囊及瓶子。研究藥物應與約8盎司(48湯匙或約235 mL)水一起服用。劑量調節
劑量滴定時間段(第1天至第14週)
雙盲治療期將在第8週及第14週包括兩步劑量滴定流程，其經設計以針對各參與者，基於其自身PK/PD響應參數達成安全且有效的給藥(圖 25 及表 11 )。
在此研究中，除非在第4週符合PK/PD準則，否則研究藥物之起始劑量為馬瓦卡特5 mg或匹配安慰劑QD，且各參與者將自第1天至第8週接受此劑量之研究藥物，在此情況下劑量將在第6週減少(表 11 )。
在第8週及第14週，參與者將分別基於其在第6週及第12週之PK/PD評定結果進行劑量調節(劑量提高、劑量降低或劑量無變化) (表 11 )。應注意，針對IXRS編程提供表 11 。站點及研究者將不會主動調節劑量。所有劑量調節均將以雙盲方式經由IXRS進行，且所有參與者(無論是接受馬瓦卡特抑或匹配安慰劑)將經受評定，其可能導致盲法劑量調節。然而，應注意，除非參與者暫時停止或永久性停止治療，否則接受安慰劑之參與者將仍接受安慰劑(以盲法方式)。
為了提高安全性，將抽取第8週血液樣品以測定波谷血漿PK。若PK大於700且小於1000 ng/mL，則將在2週後安排不定期問診以降低劑量(參見表 11 )。將經由IXRS進行劑量減少。為了避免可能的偏差，IXRS將自安慰劑組隨機選擇參與者進行不定期後續問診。
除非出現需要進一步劑量減少或劑量停止之安全性問題或不耐受性，否則若馬瓦卡特劑量在研究期間任何時間降低，則參與者將繼續接受減少的劑量至EOT (第30週)。
基於先前馬瓦卡特臨床研究告知之PK建模，且視入選患者之人口統計資料而定，據估計，對於以下劑量，參與者之以下百分比將達到目標穩態濃度：2.5 mg (＜1%)、5 mg (5-20%)、10 mg (40-50%)及15 mg (30-55%)。
若符合向下滴定之PK/PD準則，則劑量減少將如下進行：表 11 ： 盲法劑量調節時程 ( 第 1 天至第 14 週 ) 向下滴定之 PK/PD 準則 ( 需要 LVEF≥50%) a 縮寫：IXRS，交互式響應系統；LVEF，左心室射出率；PD，藥效動力學；PK，藥物動力學。a 中心實驗室將直接基於評定將LVEF及波谷PK傳達至IXRS以使得調查員、研究點人員及試驗委託者不知情。b 若符合PK準則，則應用劑量減少。c 劑量減少之第8週評定將單獨基於血漿PK值，在第8週將不進行TTE，且因此，不產生LVEF。在第 6 週及第 12 週 ： 若不符合向下滴定之 PK/PD 準則 ， 則可如下進行可能的劑量向上滴定 ： 劑量滴定 ( 需要 LVEF≥50% ) 縮寫：IXRS，交互式響應系統；LVEF，左心室射出率；PD，藥效動力學；PK，藥物動力學。a 基於第6週及第12週，滴定調節將亦直接傳達至IXRS，包括量測中心實驗室報導之峰值伐氏梯度以維持不知情。若LVEF＜50%，則參見暫時停止部分。給藥時間段 ( 第 14週至第 30週 )
在第14週第二劑量滴定之後，無進一步向上滴定；意圖為除非安全性或提前停止之其他原因，劑量保持無變化。在第14週之後，參與者將回到臨床點以便於定期4週時間間隔之監測(第18週、第22週、第26週及第30週[±7天])。在各問診時，將評定AE、伴隨藥物治療及症狀，且將進行ECG、血漿PK及TTE以便於進行中的安全性監測。將亦在各問診時藉由膠囊計數監測研究藥物順應性。若符合PK/PD準則，則2週後不定期問診將需要降低劑量，如表 12 中所示。表 12 盲法劑量調節時程 ( 第 14 週至第 30 週 /EOT) 劑量減少之 PK/PD 準則 ( 需要 LVEF≥50%) a 縮寫：EOT，治療結束；IXRS，交互式響應系統；LVEF，左心室射出率；PD，藥效動力學；PK，藥物動力學。a 中心實驗室將直接基於評定將LVEF及波谷PK傳達至IXRS以使得調查員、研究點人員及試驗委託者不知情。若LVEF＜50%，則參見暫時停止部分。b 若符合PK準則，則應用劑量減少。 導致暫時停止之盲法劑量調節
除了上文所描述之盲法劑量調節(其不在劑量停止之前)之外，在治療期期間任何時間(T)，可在高於預期血漿濃度或如下文所描述之過度QTcF延長的放大的藥理學作用(收縮性功能障礙)之情況下暫時停止給藥。
若參與者具有＜50%之靜止LVEF，血漿藥物濃度≥1000 ng/mL，或QTcF ≥500毫秒(如分別藉由超音波心動描記儀中央實驗室、PK分析實驗室或ECG中心實驗室所測定)，則其將傳達至調查員及試驗委託者，暫時停止準則已符合。在接收此資訊後，研究點/調查員將電話聯繫參與者且指示參與者停止研究藥物且在2至4週(T+2至4週)內恢復現場問診。此可對應於定期或不定期問診。應注意，為了避免可能的偏差，對於由於安全性信號進行不定期後續問診之各參與者，IXRS將隨機地自安慰劑組選擇參與者進行不定期後續問診。
在後續問診(T+2至4週)時，將重複ECG、血漿PK及TTE，且將計劃另一不定期問診持續後2週(T+4至6週)。若LVEF≥50%且血漿藥物濃度＜1000 ng/mL且QTcF ＜500毫秒，則研究藥物將以較低劑量(在T+6週)重新開始，研究其餘部分如下(先前劑量→重新啟動劑量： • 安慰劑→安慰劑 • 2.5 mg →安慰劑 • 5 mg → 2.5 mg • 10 mg → 5 mg • 15 mg → 10 mg
若LVEF、血漿藥物濃度及/或QTcF在後續問診時持續超出範圍，則研究藥物將永久地切換為安慰劑。研究評定
對於需要參與者呈半臥或仰臥姿勢之評定，參與者應以相同姿勢在所有時間點進行評定。當在相同時間點進行若干評定時，較佳評定順序為ECG、生命體徵、PK及隨後TTE，全部在研究藥物給藥之前。可在特定時間點(例如第1天及第30週/EOT給藥後PK取樣額外1小時)略微改變評定順序以便於所要求之評定之大部分同時表現。在調查員看來，必要時可進行不定期或額外安全性評定。鼓勵儘可能與醫學監測者一起討論。 超音波心動描記儀及心肺運動測試
所有超音波心動描記儀資料將遞送至中央成像實驗室且CPET資料將遞送至中央實驗室；多次問診之預定超音波心動描記儀結果及篩選問診之CPET結果僅將傳輸至IXRS以確認合格性且維持不知情。 靜止經胸超音波心動描記儀
將在現場問診期間在給藥之前評定靜止TTE。將評定靜止時的瞬時峰值LVOT梯度及激怒的峰值LVOT梯度(伐氏動作)。調查員應確認在篩選期間參與者可恰當進行伐氏動作。當獲得都卜勒(Doppler)信號評定LVOT梯度及藉由二尖瓣回流(MR)射流(若存在)避免污染時，應仔細選擇最好的窗口及角度。將亦與多種其他超音波心動描記量度一起分析左心室射出率(2維LVEF)及左心室縮短分數(參見研究參考手冊)。在隨機分組之後各次定期問診時進行的所有TTE結果應保持調查員及當地研究小組不知情，非盲超音波檢驗師除外。在篩選及EOT時，靜止TTE應在運動後壓力超音波心動描記儀及/或CPET之前進行。 運動後壓力超音波心動描記儀
參與者將在篩選時且在研究藥物給藥之前第26週與第30週之間進行標準症狀有限運動測試(運動後壓力超音波心動描記儀)。此測試可在與CPET不同天進行；然而，若兩種程序在同一天進行，則參與者必須僅運動一次(對於兩種測試)，其中參與者經受第一次CPET，且隨後運動後壓力超音波心動描記儀。將在運動後立即藉由TTE評定瞬時峰值LVOT梯度。當獲得都卜勒信號評定LVOT梯度且藉由MR射流(若存在)避免污染時，應仔細選擇最好的窗口及角度。標準心肌症療法(例如β-阻斷劑或鈣通道阻斷劑)參與者應儘可能在基線及EOT壓力超音波心電圖時接受相同劑量且此藥物治療應在運動測試之前投與。 心肺運動測試
在篩選時且在研究藥物給藥之前第30週將使用標準化跑步機或腳踏車測力計進行CPET。對於既定參與者，CPET必須進行相同模式(跑步機或直立腳踏車)。仰臥測試(亦即，使用躺式腳踏車)不允許用於CPET。症狀有限運動測試將在4小時禁食(允許水)之後進行。將鼓勵參與者最大限度地表現以達成其預期峰值運動心率(HR)及施力水準。將評定靜止時及峰值運動時的心血管及多種其他效能參數，包括(但不限於)以下各者：耗氧量(VO2 )、年齡預測VO2 百分比、二氧化碳產量(VCO2 )、呼出換氣(VE)、VE/VO2 比率、換氣效率(VE/VCO2 斜率)、RER、循環功率(峰值VO2 /峰值SBP)、所達成的代謝等效者(METS)、峰值運動時的O2 脈衝及呼吸末CO2 。標準心肌症療法(例如β-阻斷劑或鈣通道阻斷劑)之參與者在篩選時應儘可能接受相同劑量及EOT CPET且此藥物治療應在運動測試之前投與。 紐約心臟協會種類
基於參與者症狀，心臟衰竭之NYHA功能分類將參與者分派至4個類別中之1個。心臟衰竭分類將由調查員在每次研究問診時評定且如臨床資料庫中所指示記錄。心臟衰竭之紐約心臟協會功能分類 種類患者症狀 I：身體活動無限制。日常身體活動不會造成過度疲勞、心悸、呼吸困難(呼吸短促)。 II：身體活動輕微受限制。靜止時舒適。日常身體活動會造成疲勞、心悸、呼吸困難(呼吸短促)。 III：身體活動顯著受限制。靜止時舒適。低於一般程度的活動造成疲勞、心悸或呼吸困難。 IV：不能在無不適之情況下進行任何身體活動。在靜止時有心臟衰竭之症狀。若進行任何身體活動，不適增加。 來源：http://www.heart.org/HEARTORG/Conditions/HeartFailure/ AboutHeartFailure/Classes-of-Heart-Failure_UCM_306328_Article.jsp#.VrtuzPkrKUl 肥厚性心肌症症狀調查表
HCM症狀調查表(HCMSQ)為自投與11項調查表，其評定HCM之核心症狀(疲憊/疲勞、心悸、胸痛、眩暈及呼氣短促)。參與者將在晚間完成每天一次HCMSQ。HCMSQ將在手持電子裝置上完成。將在篩選問診時為參與者提供電子裝置之使用訓練。在篩選時間段期間，參與者將完成HCMSQ，持續最少7個連續日。自第1天至第6週，參與者將每日完成HCMSQ。對於治療期之剩餘時間(至第30週/EOT)，參與者將完成HCMSQ，每4週持續7個連續日；參與者將亦完成HCMSQ，在第38週/EOS持續7個連續日。電子裝置之提醒警報及站點工作人員之診所提醒將用於確保按時完成HCMSQ。 探測性評定 患者嚴重程度總效果及患者變化總效果
患者總嚴重程度效果(PGIS)為單一項目調查表，其要求參與者根據5分類別評定量表對其在過去一週的總症狀嚴重程度進行評級(無、輕度、中度、重度、極重度)。患者總變化效果(PGIC)為單一項目調查表，其要求參與者根據7分類別評定量表(非常佳至非常差)對其症狀嚴重程度隨時間推移之總體變化(因為開始服用研究藥物)進行評級。在問診時完成之PGIC及其他PRO評定應在任何其他研究程序發生之前完成，在可能的情況下，且在與研究點工作人員一起關於研究或研究治療之任何有意義的討論之前完成。 工作效率及活動障礙調查表
產生工作效率及活動障礙(WPAI-SHP)調查表作為患者工作及進行常規活動之能力的報導定量評定。具體言之，WPAI-SHP詢問關於特定健康問題(在此情況下HCM)對缺勤、出勤及日常活動障礙之影響。在問診時完成之WPAI-SHP及其他PRO評定應在任何其他研究程序發生之前完成，在可能的情況下，且在與研究點工作人員一起關於研究或研究治療之任何有意義的討論之前完成。 EuroQol五種維度調查表(5個級別)
EuroQol五種維度5個級別調查表(EQ-5D-5L)為量測健康狀況及健康相關生活品質之通用PRO工具。EQ-5D-5L存在2個部分：(1)衍生自5項尋址移動性、自我護理、常見活動、疼痛/不適及焦慮/抑鬱症之健康公用指數評分(「現今」)及(2)衍生自0至100範圍內之單一視覺類比量表(VAS)之目前(「正現在」)常用健康狀況評分。構成EQ-5D-5L健康公用指數評分之項目各自具有相同5分響應量表(1=無問題，2=輕微問題，3=中度問題，4=嚴重問題，5=極嚴重問題)。VAS固定為「可想像的最佳健康狀態」及「可想像的最差健康狀態」。對於覆蓋決定，EQ-5D-5L因多個健康技術評定機構之接受性而為關鍵的。在問診時完成之EQ-5D-5L及其他PRO評定應在任何其他研究程序發生之前完成，在可能的情況下，且在與研究點工作人員一起關於研究或研究治療之任何有意義的討論之前完成。 堪薩斯城心肌症調查表(23項版本)
堪薩斯城心肌症調查表(23項版本)(KCCQ-23)為患者報導的調查表，其量測患者心血管疾病或其治療對使用2週回憶之6個不同區域之影響：症狀/病徵、物理限制、生活品質、社交限制、自我功效及症狀穩定性。除了個別區域之外，2個概述評分可由KCCQ-23計算：總概述評分(包括總症狀、物理限制、社交限制及生活品質評分)及臨床概述評分(組合總症狀及物理限制量表)。評分在0至100範圍內，其中更高評分反映更佳健康狀況。在進行任何其他研究程序之前，在可能的情況下，且在與研究點工作人員一起關於研究或研究治療之任何有意義的討論之前。 腕戴式加速計
將為參與者提供在研究期間2個時間點穿戴於手腕上之加速計(GT9X ActiGraph Link)以採集活動資料。裝置具有足夠的電池使用壽命以儲存活動資料長達11天。在資料採集時間段之後，將返還加速計用於資料上傳及分析。分析將描述每日步驟計數。此等資料將用於探究在研究藥物治療之前及期間進行的身體活動之量及類型。加速計將在篩選時(在第1天之前至少11天)及第26週提供。藥物動力學、藥物遺傳及生物標記物評定 藥物動力學評定
將採集血液樣品以用於在給藥之前所有第1天現場問診後之馬瓦卡特血漿濃度評定。在第30週(最後一次劑量)，將亦在給藥之後1至2小時內採集PK血液樣品以用於PK建模。在調查員及/或試驗委託者看來，適當時可採集不定期或額外PK樣品。
在自第1天至第30週之所有問診時，將在研究點投與研究藥物以便於採集PK樣品。將記錄給藥日期及時間。所有波谷PK樣品將遞送至中心實驗室以供處理且結果將傳輸至IXRS。 基因型 / 藥物遺傳 / 生物標記物評定 HCM基因分型
對於提供同意書之所有參與者，將在給藥之前第1天抽取血液用於評定HCM基因型及潛在額外DNA定序。若參與者對與HCM同意書相關以提供結果之基因突變之先前臨床基因型測試呈陽性，則將不進行進一步基因型評定。 藥物遺傳評定
將在篩選時抽取血液以用於CYP 2C19基因分型。此藥物遺傳樣品之殘餘材料將亦儲存用於將來可能的功效、安全性相關、PD或PK參數之基因生物標記物分析，如藉由使用臨床上有意義的終點，經由DNA定序或其他基因測試之將來研究所測定。篩選不合格之樣品必須銷毀。 探測性生物標記物評定
將在第1天及第30週採集血液樣品且儲存用於疾病之相關探測性標記物分析，例如與疾病活性、代謝路徑、功效量度或安全性量度相關之蛋白質組及/或RNA分析。 NT-proBNP
在所有篩選後現場問診時，將採集血液樣品用於NT-proBNP濃度。必須在靜止時且在任何運動之前抽取所有抽血用於NT-proBNP。NT-proBNP之血清濃度將包括於供用於週期性IDMC會見之資料封裝中。在調查員(例如心臟衰竭之醫學管理)及/或試驗委託者看來，適當時可採集不定期或額外血液樣品。鼓勵儘可能與醫學監測者一起討論。安全性評定
將在整個研究中評定安全性。安全性評定包括病史、體檢、ECG生命體徵、觀測到且參與者報導的AE、妊娠測試及安全性實驗室結果。調查員判斷臨床上重要的任何異常發現將記錄為AE。
將藉由CEAC裁定以下安全性終點：死亡、中風、急性心肌梗塞、全部住院(CV及非CV)、心臟衰竭(HF)事件(包括HF住院及急診室(ER)/HF門診(OP)問診)、心房纖顫/顫動(新來自篩選)、ICD療法、復蘇心跳驟停、心室快速性心律失常(包括心室心搏過速(VT)及心室性震顫(VF)；以及在CEAC回顧期間鑑別出之任何尖端扭轉型室速(Torsades de Pointe)。 病史
將在篩選問診時記錄完整病史，其將包括以下評估(過去或現在)：常規、頭部及頸部、眼睛、耳朵、鼻子、咽喉、胸腔/呼吸道、心臟/心血管、胃腸道/肝臟、婦科/尿生殖、肌肉骨胳/四肢、皮膚、神經/精神、內分泌/代謝、血液學/淋巴、過敏症/藥物敏感性、過去手術、藥物濫用或任何其他疾病或病症以及參與臨床研究(研究藥品及/或裝置或其他療法)。 物理檢驗
在所選問診時，將進行完整物理檢驗，其包括：神經檢驗(粗大運動及深度腱反射)、身高(僅篩選)及體重及以下評定：通常外觀、皮膚、頭部及頸部、口腔、淋巴結、甲狀腺、腹部、肌肉骨胳、心血管及呼吸道系統。在所有其他問診時，將進行縮寫心肺物理檢驗，其中其他系統如間隔史所指導評定。
身高(cm)及體重(kg)將在篩選時量測，且將計算身體質量指數(kg/m2)。將如臨床點所指定要求參與者移除其鞋子及穿戴衣物。
體重將在篩選時及第30週在診所中捕集。 12 導聯 ECG
12導聯ECG評定將在在篩選時休息10分鐘之後且在所有現場研究問診時進行，除了第8週及第14週問診。所有ECG資料將遞送至中央心臟實驗室且傳輸至IXRS。
在第1天，ECG將在給藥前2小時內進行。在所有其他問診時，ECG將在給藥之前獲得。
調查員可進行12導聯ECG安全性評定，只要其考慮為任何其他安全性原因所要求的。此等評定應記錄為不定期評定。 心臟監測皮膚貼片
在研究期間2個時間點，參與者將穿戴較小裝置採集連續HR及節律資料持續長達14天。自供裝置使用醫學黏著劑附接至皮膚，且含有表面電極、用於捕集連續ECG波形之內部電子、用於捕集身體活動之加速計、足夠的固態記憶體以在多天內儲存資料及為裝置供電之電池。在資料採集時間段之後，裝置將傳輸至中心實驗室，其中儲存於裝置上之連續ECG波形及活動記錄將上傳用於分析。分析將提供時間段內之HR、心律及身體活動之全部揭示性能，在此期間恰當地應用裝置且運行。裝置將用於探究研究藥物治療之前及期間HR及心律之圖案。 生命體 徵
除了第8週及第14週問診之外，在各次現場研究問診時評定生命體徵。在篩選、ET、第30週/EOT及第38週時將獲得完整生命體徵，包括溫度、HR、呼吸速率及血壓(BP)。在所有其他問診時，僅要求HR及BP。
將在相同位置獲得參與者之生命體徵；BP將經由自動化記錄器在休息至少5分鐘之後獲取。
在所有問診時，生命體徵將在給藥之前獲得。將標記報警值。額外細節參考研究實驗室手冊。 其他安全性評定
將在篩選時對所有可能生育之女性進行血清驗孕測試。另外，在整個研究期間，將每4-6週進行在診所或在家之尿液妊娠測試。若尿液測試呈陽性，則將進行確認血清測試。心臟磁共振成像子研究
對於合格參與站點，參與者將可選擇參與CMR子研究。約80個參與者將入選(每個治療組約40個)。在第1天及第30週參與者將進行CMR。額外細節參考CMR子研究參考手冊。在此研究期間之參與者限制
在研究時間段期間，以下限制適用於指定時間。若參與者不遵守此等限制或任何實驗室測試(例如藥物、酒精、妊娠)呈測試陽性，則他或她可自研究排除或退出。 • 在第一次給藥之前72小時開始直至最終後續問診，除了在方案指定運動測試期間之外，參與者不應參與不習慣的激烈運動 • 在篩選時開始，將要求參與者避免血液或血漿捐獻直至在最終研究問診之後3個月 • 在第1天開始直至最終後續問診，將要求參與者避免食用葡萄柚或葡萄柚汁液、酸橙及奎寧(quinine) (例如強直性水)。實例 8 . 化合物1之鬆弛特性
化合物1使肌凝蛋白之脫離肌動蛋白狀態穩定，由此減少參與收縮可供使用的肌凝蛋白頭之數目。此減少使得收縮性功能直接降低，且可藉由在心臟舒張期間需要更少頭脫離來改良舒張順應性。化合物1及相關化合物之此額外作用指示，臨床師可經由選擇不同藥劑及此等藥劑之劑量來獨立地選擇使收縮性及舒張性作用最佳化之藥劑，從而為更少所消耗的負性肌力提供更大的鬆弛效益。使此等作用最佳化之能力允許使用化合物1及相關化合物來治療舒張功能障礙(包括RCM)之疾病，其中收縮性功能擾動極少。
臨床前，化合物1以不同於其他負性肌力之曲線減小收縮性。急性或慢性化合物1投與降低心肌收縮性且提高LV末端舒張性維度，同時保持全身性動脈血壓及LV末端舒張性壓力，表明改良的可擴張性。相比於其他負性肌力之急性作用，化合物1保持末端舒張性壓力以及預估(線性)末端舒張性僵硬，儘管預載(EDV)顯著提高，符合壓力-體積關係式之有益向下/向右轉變。
阻塞性HCM (表 13 ：群體A；表 14 ：群體B)中之PIONEER研究之新出現的資料進一步表明，化合物1在削弱的舒張性功能之情況下改良左心室順應性，藉由LV充盈壓力降低伴隨的LVEDV提高顯現(如藉由E/e'所評定)。表 13 .化合物1對LVOT梯度之超音波心動描記量測及LV收縮性及舒張性功能之作用-群體A (10-15毫克/天) N=10 (LVEF N=4)；平均值±SD。 表 14 .化合物1對LVOT梯度之超音波心動描記量測及LV收縮性及舒張性功能之預先作用-群體B (2毫克/天)；平均值±SD (N)，此處患者數目為6-8，但在表10中為10。
化合物1 (15毫克/天)消除oHCM患者中之LVOT梯度且降低靜止LV收縮性功能。此伴隨著LV充盈壓力(減少的E/e')及舒張性壁壓力(減少的NTpro-BNP)改良及舒張性峰值二尖瓣環形速度提高，伴隨著不符合改良的LV舒張性功能之LVEDV提高。LV後負荷降低對二尖瓣環形速度之作用無法排除。
預先地，化合物1 (2毫克/天，持續4週)對迄今分析之患者中之LVOT靜止及運動梯度具有一致作用。在該給藥水準下，在靜止時及緊接著運動後的LV收縮性功能不受化合物1影響。然而，在不存在後負荷變化之情況下下，觀測到對LV充盈壓力(↓E/e'及NTpro-BNP)及舒張性峰值二尖瓣環形速度(e')之有利作用。此符合對舒張性功能之有利作用。
陽性鬆弛劑之最可能指示將包括(按複雜度遞增次序)： · 有症狀的非阻塞性HCM · 遺傳性限制性非浸潤性限制性心肌病(例如肌鈣蛋白I，T；相關肌間線蛋白) · 活性鬆弛(以約75% HFpEF存在)之有症狀的病症，排除浸潤性疾病(澱粉狀蛋白)及纖維化(硬皮病、輻射療法誘發之心肌症、特發性纖維化) · 有症狀的後主動脈瓣替換(手術或經導管)。
技術成功機率最高之可能指示將為存在活性鬆弛病症之明顯證據的彼等者。最均勻群體可能為有症狀的非阻塞HCM患者群組。對於更寬的HFpEF群體，將遵循ESC 2016指南選擇符合條件的患者，其規定標準(≥50%)射出率以及異常舒張性功能之直接證據：LV鬆弛削弱、充盈、舒張性可擴張性或僵硬，如藉由超音波心動描記儀所量測(二尖瓣E/A比率＞0.8；E/e'≥14；中隔e'＜7 cm/sec；側壁e'＜10 cm/sec)或心臟磁共振(異常尖峰充盈速率、達至尖峰充盈之時間及尖峰舒張應變率)以及提高水準之BNP (＞35 pg/mL)或NT-pro BNP (＞125 pg/mL)等。實例 9 . 測定化合物1血漿濃度
在人類血漿中使用與串聯質譜分析(MS/MS)偶合之高壓液相層析(HPLC)量測化合物1濃度。此方法用於迄今為止所有臨床試驗中之化合物1生物分析，且已使用血漿採集所有臨床資料。以下為方法簡要說明。
使用液-液萃取及HPLC/MS/MS來測定人類血漿中之化合物1之濃度。將等分試樣萃取物注入於與三重四極質譜儀(Sciex API5500)耦合之HPLC儀器上。使用Supelco之Lux 3u纖維素-4 HPLC管柱(150×2.0 mm)來分離化合物1與樣品萃取物中可能存在之干擾化合物。內標物為化合物1之多氘化類似物以確保檢定中使用之內標物具有與分析物類似的化學特性，但質量不同以便於選擇性偵測。相對於用於測定濃度之內標物之產物離子之峰面積，量測化合物1之產物離子之峰面積。
圖 1 顯示TTE分析群體中之靜止LVEF (%；2DE)。
圖 2A 顯示靜止LVEF (2DE)與化合物1 (MYK-461)之血漿濃度相對於基線之變化。
圖 2B 顯示靜止LVOT-VTI (左心室流出道-速度時間整數，cm)與化合物1 (MYK-461)之血漿濃度相對於基線之變化。
圖 3 描繪研究流程。圖式中使用之縮寫為：CPET，心肺運動測試；D，天；EOS，研究結束；HSE，血液動力學壓力下超音波心動描記儀；LVEF，左心室射出率；PK，藥物動力學樣品；QD，每日一次；RE/V，靜止超音波心動描記儀/伐氏動作(Valsalva)；W，週。
圖 4 顯示隨時間推移運動後LVOT梯度相對於基線之變化。
圖 5 顯示在接受化合物1療法之個體中第0週、第4週及第12週之壓力下射出率(EF)百分比。
圖 6 顯示在第0週與第12週之間接受化合物1 (10、15或20 mg)之個體之靜止LVOT梯度。
圖 7 繪製靜止LVOT梯度與化合物1濃度。
圖 8 繪製靜止左心室射出率(LVEF) (%)與化合物1濃度。
圖 9 繪製研究各週所量測之平均靜止LVOT梯度。投與化合物1在第12週之後停止。
圖 10 繪製研究各週所量測之平均靜止左心室射出率(LVEF) (%)。投與化合物1在第12週之後停止。
圖 11 說明在心肺運動測試期間當量測耗氧量(mL/kg/min)及動脈乳酸酯(mM/L)時可獲得之一種類型的曲線圖。
圖 12 顯示在心肺運動測試(CPET)期間在基線時(第0週，實心條柱)及第12週之後(斜紋條柱)所量測之VO2 峰值(pVO2 )值。
圖 13 顯示在心肺運動測試(CPET)期間在基線時(第0週，實心條柱)及在第12週之後(斜紋條柱)所量測之尖峰循環功率(peak circulatory power)。
圖 14 繪製pVO2 之絕對變化與左心室射出率(LVEF)中之絕對變化。
圖 15 繪製在第0週、第4週、第8週及第12週在接受化合物1之個體中N端前B型利尿鈉肽(NT-proBNP)濃度(pg/mL)。
圖 16 繪製N端前B型利尿鈉肽(NT-proBNP)濃度(pg/mL)與化合物1之濃度(ng/mL)。
圖 17 顯示在基線時(第0週)、在化合物1投與12週之後及在第16週(化合物1投與12週及化合物1清除4週)之後個體之紐約心臟協會(NYHA)功能種類。
圖 18 顯示在指定時間(第1天-第12週)各個體之平均呼吸困難症狀評分。化合物1投與至第12週。
圖 19 繪製在Pioneer-HCM-B試驗第4週、第12週及第16週(12週投與化合物1，4週清除)的平均運動後靜止LVOT梯度(mm Hg)。
圖 20 繪製在Pioneer-HCM-B試驗第1週至第8週、第12週及第16週(12週投與化合物1，4週清除)的靜止LVEF變化(%)。
圖 21 說明在Pioneer-HCM-B試驗期間在12週之後個體之NYHA功能種類改良及在4週化合物1清除之後改良逆轉。
圖 22 說明在整個Pioneer-HCM-B試驗中呼吸困難峰值之快速提高。亦顯示在4週化合物1清除之後改良逆轉。
圖 23 說明在Pioneer-HCM-B試驗期間截至第12週峰值VO2 改良。
圖 24 繪製隨化合物1濃度變化之靜止LVOT (mmHg)。群體B為空心方塊且群體A為填充方塊。
圖 25 顯示關鍵試驗之研究設計以確認阻塞性肥厚性心肌症(oHCM)患者之安全性及功效。

Claims (193)

  1. 一種治療有需要個體之肥厚性心肌症(HCM)之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之具有下式之化合物1：或其醫藥學上可接受之鹽，其中該治療有效量為約1 mg至50 mg之總每日劑量。
  2. 如請求項1 之方法，其中該治療有效量為約2 mg至30 mg之總每日劑量。
  3. 如請求項1 之方法，其中該治療有效量為約10 mg至20 mg之總每日劑量。
  4. 如請求項1 之方法，其中該治療有效量為約5 mg至15 mg之總每日劑量。
  5. 如請求項1 之方法，其中該治療有效量為約2 mg至10 mg之總每日劑量。
  6. 如請求項1 之方法，其中該治療有效量為約2 mg至5 mg之總每日劑量。
  7. 如請求項1 之方法，其中該治療有效量為約2 mg至15 mg之總每日劑量。
  8. 如請求項1 至 6 中任一項之方法，其中該個體在開始化合物1治療之前未接受β-阻斷劑療法至少兩週之時間段。
  9. 如請求項1 至 6 中任一項之方法，其中化合物1與β-阻斷劑療法組合投與。
  10. 如請求項1 至9 中任一項之方法，其中該總每日劑量投與8至12週之時間段。
  11. 如請求項1 至10 中任一項之方法，其中投與治療有效量之化合物1使以紐約心臟協會(NYHA)功能分類的個體改善、穩定或延緩惡化。
  12. 如請求項11 之方法，其中投與治療有效量之化合物1降低該個體之紐約心臟協會(NYHA)功能分類。
  13. 如請求項12 之方法，其中該NYHA功能分類自IV類降低至III類、自IV類降低至II類，或自IV類降低至I類。
  14. 如請求項12 之方法，其中該NYHA功能分類自III類降低至II類。
  15. 如請求項12 之方法，其中該NYHA功能分類自III類降低至I類。
  16. 如請求項12 之方法，其中該NYHA功能分類自II類降低至I類。
  17. 如請求項1 至10 中任一項之方法，其中該總每日劑量係根據個體患者需求調節。
  18. 如請求項17 之方法，其中該總每日劑量在1至8週化合物1投與之後調節。
  19. 如請求項18 之方法，其中該總每日劑量在2週之後調節。
  20. 如請求項18 之方法，其中該總每日劑量在4週之後調節。
  21. 如請求項18 之方法，其中該總每日劑量在6週之後調節。
  22. 如請求項18 之方法，其中該總每日劑量在8週之後調節。
  23. 如請求項17 至22 中任一項之方法，其中當該個體之紐約心臟協會(NYHA)功能分類降低時，該總每日劑量降低。
  24. 如請求項23 之方法，其中當該個體之NYHA功能分類自III類降低至I類、自III類降低至II類，或自II類降低至I類時，該總每日劑量自5 mg降低至2.5 mg。
  25. 如請求項17 至22 中任一項之方法，其中當該個體之紐約心臟協會(NYHA)功能分類未降低或惡化時，該總每日劑量提高。
  26. 如請求項25 之方法，其中該總每日劑量自5 mg提高至7.5 mg、10 mg或15 mg。
  27. 如請求項17 至22 中任一項之方法，其中該總每日劑量為5 mg，且當該個體之靜止左心室射出率(LVEF)為≥55%且靜止左心室流出道(LVOT)峰梯度為≥30 mm Hg時，提高該劑量。
  28. 如請求項27 之方法，其中當該個體之靜止LVEF為≥55%且靜止LVOT峰梯度為≥30 mm Hg至＜50 mm Hg時，該總每日劑量提高至7.5 mg。
  29. 如請求項27 之方法，其中當該個體之靜止LVEF為≥55%且靜止LVOT峰梯度為≥50 mm Hg時，該總每日劑量提高至10 mg。
  30. 如請求項17 至22 中任一項之方法，其中該總每日劑量為5 mg，且當個體之靜止左心室射出率(LVEF)為54-46%且靜止左心室流出道(LVOT)峰梯度為≥50 mm Hg時，該劑量提高至7.5 mg。
  31. 如請求項1 至30 中任一項之方法，其中該HCM為阻塞性HCM (oHCM)。
  32. 如請求項1 之方法，其中該個體在開始治療之前，該個體之左心室流出道(LVOT)中具有至少30 mmHg壓力梯度。
  33. 如請求項1 之方法，其中該治療有效量足以使該個體中運動後峰梯度LVOT降低至小於或等於30 mmHg。
  34. 如請求項1 之方法，其中該治療有效量足以使該個體中運動後峰梯度LVOT降低至小於或等於20 mmHg。
  35. 如請求項1 之方法，其中治療有效量足以使該個體中運動後峰梯度LVOT降低至小於10 mmHg。
  36. 如請求項1 之方法，其中治療有效量足以使該個體在基線至第12週產生-100 mmHg或以上之運動後LVOT峰梯度變化。
  37. 如請求項1 之方法，其中治療有效量足以使該個體中VO2 峰值(mL/kg/min)提高+3.0或以上。
  38. 如請求項1 之方法，其中治療有效量足以使該個體中VO2 峰值(mL/kg/min)提高+2.0或以上。
  39. 如請求項1 之方法，其中治療有效量足以使該個體中VO2 峰值(mL/kg/min)提高+1.5或以上。
  40. 如請求項1 之方法，其中該化合物1經口投與。
  41. 如請求項1 之方法，其中該化合物1每日一次投與。
  42. 如請求項1 之方法，其中該化合物1每日兩次投與。
  43. 如請求項1 之方法，其中該化合物1每日投與至少十二週。
  44. 如請求項1 之方法，其中該化合物1每日投與至少四週。
  45. 如請求項1 之方法，其中該化合物1係以包含2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg或20 mg該化合物1之單位劑量形式投與。
  46. 如請求項1 之方法，其中該治療有效量為約10 mg至約25 mg之總每日劑量。
  47. 如請求項1 之方法，其中該治療有效量為約15 mg至約20 mg之總每日劑量。
  48. 如請求項1 之方法，其中該治療有效量為約2.5 mg之總每日劑量。
  49. 如請求項1 之方法，其中該治療有效量為約5 mg之總每日劑量。
  50. 如請求項1 之方法，其中該治療有效量為約7.5 mg之總每日劑量。
  51. 如請求項1 之方法，其中該治療有效量為約10 mg之總每日劑量。
  52. 如請求項1 之方法，其中該治療有效量為約15 mg之總每日劑量。
  53. 如請求項1 之方法，其中該治療有效量為約20 mg之總每日劑量。
  54. 如請求項1 之方法，其中該治療有效量為約25 mg之總每日劑量。
  55. 如請求項1 之方法，其中該治療有效量為選自由每日一次投與之10、15、20及25 mg組成之群的劑量。
  56. 如請求項1 之方法，其進一步包含在該投與之前量測該個體之左心室射出率(LVEF)，由此提供第一LVEF值。
  57. 如請求項1 之方法，其進一步包含在該投與之後四週量測該個體之LVEF，由此提供第二LVEF值，且計算該第二LVEF值相比於該第一LVEF值之變化百分比。
  58. 如請求項57 之方法，其中該總每日劑量根據該變化百分比調節。
  59. 如請求項57 之方法，其中當該變化百分比小於10%時，該總每日劑量提高10 mg。
  60. 如請求項57 之方法，其中當該變化百分比為10%或高於10%但低於15%時，該總每日劑量提高5 mg。
  61. 如請求項57 之方法，其中當該變化百分比為15%或高於15%但低於20%時，該總每日劑量保持相同。
  62. 如請求項57 之方法，其中當該變化百分比為20%或高於20%時，該總每日劑量降低5 mg。
  63. 如請求項1 之方法，其進一步包含在投與該化合物1之前量測該個體之體重。
  64. 如請求項63 之方法，其中當該個體具有60 kg或小於60 kg之體重時，該治療前四週該每日劑量為約10 mg。
  65. 如請求項63 之方法，其中當該個體具有超過60 kg之體重時，該治療前四週該每日劑量為約15 mg。
  66. 如請求項1 之方法，其進一步包含在該投與之後兩週量測該化合物1之血漿濃度。
  67. 如請求項66 之方法，其中當該化合物1之血漿濃度高於750 ng/mL時，該治療之其餘期間該每日劑量保持相同。
  68. 如請求項1 之方法，其中該個體在治療之前具有15 mm或更厚之左心室壁厚度。
  69. 如請求項1 之方法，其中該個體在治療之前具有約18至約37 kg/m2 之身體質量指數(BMI)。
  70. 如請求項1 之方法，其中該個體在治療之前具有55%或高於55%之LVEF。
  71. 如請求項1 之方法，其中該個體在治療之前具有50 mmHg或高於50 mmHg之運動後LVOT峰梯度。
  72. 一種單一單位劑量膠囊形式，其包含2至15 mg具有下式之化合物1：。
  73. 如請求項72 之單一單位劑量膠囊形式，其中該膠囊包含約2.5 mg化合物1。
  74. 如請求項72 之單一單位劑量膠囊形式，其中該膠囊包含約5 mg化合物1。
  75. 如請求項72 之單一單位劑量膠囊形式，其中該膠囊包含約7.5 mg化合物1。
  76. 如請求項72 之單一單位劑量膠囊形式，其中該膠囊包含約10 mg化合物1。
  77. 如請求項72 之單一單位劑量膠囊形式，其中該膠囊包含約15 mg化合物1。
  78. 一種單一單位劑量錠劑形式，其包含2至15 mg具有下式之化合物1：。
  79. 如請求項78 之單一單位劑量錠劑形式，其中該錠劑包含約2.5 mg化合物1。
  80. 如請求項78 之單一單位劑量錠劑形式，其中該錠劑包含約5 mg化合物1。
  81. 如請求項78 之單一單位劑量錠劑形式，其中該錠劑包含約7.5 mg化合物1。
  82. 如請求項78 之單一單位劑量錠劑形式，其中該錠劑包含約10 mg化合物1。
  83. 如請求項78 之單一單位劑量錠劑形式，其中該錠劑包含約15 mg化合物1。
  84. 一種醫藥組合物，其包含2至15 mg具有下式之化合物1：。
  85. 如請求項84 之醫藥組合物，其包含約2.5 mg化合物1。
  86. 如請求項84 之醫藥組合物，其包含約5 mg化合物1。
  87. 如請求項84 之醫藥組合物，其包含約7.5 mg化合物1。
  88. 如請求項84 之醫藥組合物，其包含約10 mg化合物1。
  89. 如請求項84 之醫藥組合物，其包含約15 mg化合物1。
  90. 一種套組，其包含如請求項72 至76 中任一項之單位劑量。
  91. 如請求項90 之套組，其進一步包含標籤，該標籤帶有用於投與化合物1之說明。
  92. 一種治療有需要個體之心肌舒張功能障礙之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之具有下式之化合物1：或其醫藥學上可接受之鹽，其中該治療有效量為約2 mg至50 mg之總每日劑量。
  93. 如請求項92 之方法，其中該治療有效量為約2 mg至30 mg之總每日劑量。
  94. 如請求項92 之方法，其中該治療有效量為約2 mg之總每日劑量。
  95. 如請求項92 之方法，其中該治療有效量為約10 mg至15 mg之總每日劑量。
  96. 如請求項92 之方法，其中該治療有效量為約2 mg至15 mg之總每日劑量。
  97. 如請求項92 至95 中任一項之方法，其中該有需要個體來自特徵為非阻塞性肥厚性心肌症(非oHCM)或保持射出率的心臟衰竭(HFpEF)之患者群體；或該有需要個體展現如超音波心動描記儀所量測之異常左心室僵硬或如心臟磁共振或其他診斷技術所量測之左心室僵硬。
  98. 如請求項97 之方法，其中該有需要個體來自特徵為非阻塞性肥厚性心肌症之患者群體。
  99. 如請求項97 之方法，其中該有需要個體來自特徵為HFpEF之患者群體。
  100. 如請求項97 或請求項99 之方法，其中該患有HFpEF之個體具有≥50%之射出率且具有異常舒張性功能之證據。
  101. 如請求項97 之方法，其中該有需要個體展現如超音波心動描記儀所量測之左心室僵硬。
  102. 如請求項97 或請求項101 之方法，其中當符合以下特徵中之至少一者時，該個體患有如超音波心動描記儀所量測之左心室僵硬：二尖瓣E/A比率＞0.8；E/e'≥14；中隔e'＜7 cm/sec；側壁e' (lateral e')＜10 cm/sec。
  103. 如請求項97 之方法，其中該有需要個體展現如心臟磁共振所量測之左心室僵硬。
  104. 如請求項97 或請求項103 之方法，其中當符合以下特徵中之至少一者時，該個體患有如心臟磁共振所量測之左心室僵硬：異常尖峰充盈率、達至尖峰充盈(peak filling)之時間或尖峰舒張應變率(peak diastolic strain rate)。
  105. 如請求項97 或請求項101 至104 中任一項之方法，其中該個體進一步展現腦利尿鈉肽(BNP)或N端前腦(pro-brain)利尿鈉肽(NT-pro BNP)之經提高血清血液含量。
  106. 如請求項105 之方法，其中當有至少35 pg/mL BNP或125 pg/mL NT-pro BNP時，BNP或NT-pro BNP之血清血液含量係經提高。
  107. 一種用於治療有需要個體之肥厚性心肌症之方法，其包含以有效地達成且維持200至750 ng/mL化合物1之血漿濃度之量向該個體投與化合物1。
  108. 如請求項107 之方法，其中2至15 mg化合物1達成及維持200至750 ng/mL之化合物1之血漿濃度。
  109. 如請求項107 之方法，其中5至15 mg化合物1達成及維持200至750 ng/mL之化合物1之血漿濃度。
  110. 如請求項107 之方法，其中約2.5 mg化合物1達成及維持200至750 ng/mL之化合物1之血漿濃度。
  111. 如請求項107 之方法，其中約5 mg化合物1達成及維持200至750 ng/mL之化合物1之血漿濃度。
  112. 如請求項107 之方法，其中約10 mg化合物1達成及維持200至750 ng/mL之化合物1之血漿濃度。
  113. 如請求項107 之方法，其中約15 mg化合物1達成及維持200至750 ng/mL之化合物1之血漿濃度。
  114. 如請求項107 至113 中任一項之方法，其中該化合物1之血漿濃度為350至700 ng/mL。
  115. 如請求項107 至114 中任一項之方法，其中該HCM為阻塞性HCM (oHCM)。
  116. 如請求項107 至114 中任一項之方法，其中該HCM為非阻塞性HCM。
  117. 一種用於治療有需要個體之肥厚性心肌症(HCM)之方法，其包含向該個體投與5 mg化合物1之每日劑量至少一週，及 當該個體中該化合物1之血漿濃度低於200 ng/mL時，該每日劑量提高至10 mg；或 當該個體中該化合物1之血漿濃度高於750 ng/mL時，該每日劑量降低至2.5 mg；或 當該個體中該化合物1之血漿濃度為200至750 ng/mL時，該每日劑量維持在5 mg化合物1。
  118. 如請求項117 之方法，其中 當該個體中該化合物1之血漿濃度低於350 ng/mL時，該每日劑量提高至10 mg； 當該個體中該化合物1之血漿濃度高於700 ng/mL時，該每日劑量降低至2.5 mg； 當該個體中該化合物1之血漿濃度為350 ng/mL至700 ng/mL時，該每日劑量維持在5 mg。
  119. 如請求項117 或118 之方法，其中 當該個體之伐氏(Valsalva)梯度大於或等於30 mm Hg且該個體中該化合物1之血漿濃度低於所指出之量時，提高該每日劑量； 當該個體之伐氏梯度小於30 mm Hg且該個體中該化合物1之血漿濃度低於所指出之量時，維持該每日劑量。
  120. 如請求項117 或119 中任一項之方法，其中該個體投與5 mg化合物1至少兩週。
  121. 如請求項117 或119 中任一項之方法，其中該個體投與5 mg化合物1至少四週。
  122. 如請求項117 或119 中任一項之方法，其中該個體投與5 mg化合物1至少六週。
  123. 如請求項117 或119 中任一項之方法，其中該個體投與5 mg化合物1至少八週。
  124. 如請求項117 至121 中任一項之方法，其中該每日劑量提高至10 mg且投與化合物1至少一週，該方法進一步包含 當該個體中該化合物1之血漿濃度低於200 ng/mL時，該每日劑量提高至15 mg；或 當該個體中該化合物1之血漿濃度高於750 ng/mL時，該每日劑量降低至5 mg；或 當該個體中該化合物1之血漿濃度為200至750 ng/mL時，使該每日劑量維持在10 mg化合物1。
  125. 如請求項124 之方法，其中 當該個體中該化合物1之血漿濃度低於350 ng/mL時，該每日劑量提高至15 mg； 當該個體中該化合物1之血漿濃度高於700 ng/mL時，該每日劑量降低至5 mg； 當該個體中該化合物1之血漿濃度為350 ng/mL至700 ng/mL時，該每日劑量維持在10 mg。
  126. 如請求項124 或125 之方法，其中 當該個體之伐氏梯度大於或等於30 mm Hg且該個體中該化合物1之血漿濃度低於所指出之量時，提高該每日劑量； 當該個體之伐氏梯度小於30 mm Hg且該個體中該化合物1之血漿濃度低於所指出之量時，維持該每日劑量。
  127. 如請求項124 至126 中任一項之方法，其中該個體投與10 mg化合物1至少兩週。
  128. 如請求項124 至126 中任一項之方法，其中該個體投與10 mg化合物1至少四週。
  129. 如請求項124 至126 中任一項之方法，其中該個體投與10 mg化合物1至少六週。
  130. 如請求項124 至126 中任一項之方法，其中該個體投與10 mg化合物1至少八週。
  131. 如請求項117 至121 中任一項之方法，其中該每日劑量降低至2.5 mg且化合物1投與至少額外一週，該方法進一步包含 當該個體中該化合物1之血漿濃度低於200 ng/mL時，該每日劑量提高至5 mg；或 當該個體中該化合物1之血漿濃度為200至750 ng/mL時，使該每日劑量維持在2.5 mg化合物1。
  132. 如請求項131 之方法，其中 當該個體中該化合物1之血漿濃度低於350 ng/mL時，該每日劑量提高至5 mg； 當該個體中該化合物1之血漿濃度為350 ng/mL至700 ng/mL時，該每日劑量維持在2.5 mg。
  133. 如請求項131 或132 之方法，其中 當該個體之伐氏梯度大於或等於30 mm Hg且該個體中該化合物1之血漿濃度低於所指出之量時，提高該每日劑量； 當該個體之伐氏梯度小於30 mm Hg且該個體中該化合物1之血漿濃度低於所指出之量時，維持該每日劑量。
  134. 如請求項131 至133 中任一項之方法，其中該個體投與2.5 mg化合物1至少兩週。
  135. 如請求項131 或133 中任一項之方法，其中該個體投與2.5 mg化合物1至少四週。
  136. 如請求項117 至135 中任一項之方法，其中該HCM為阻塞性HCM (oHCM)。
  137. 如請求項117 至135 中任一項之方法，其中該HCM為非阻塞性HCM。
  138. 一種藉由達成及維持200至750 ng/mL之化合物1之血漿濃度以用於治療有需要個體之肥厚性心肌症(HCM)之方法，該方法包含 a) 向個體投與選自由2.5、5、10及15 mg化合物1組成之群的每日劑量。
  139. 如請求項138 之方法，其中該化合物1之血漿濃度為350至700 ng/mL。
  140. 如請求項138 之方法，其進一步包含 b-i)當該個體中該化合物1之血漿濃度低於200 ng/mL時，將該每日劑量提高至次高劑量；或 b-ii)當該個體中該化合物1之血漿濃度高於750 ng/mL時，將該每日劑量降低至次低劑量；或 b-iii)當該個體中該化合物1之血漿濃度為200至750 ng/mL時，維持該化合物1之每日劑量。
  141. 如請求項139 之方法，其進一步包含 b-i)當該個體中該化合物1之血漿濃度低於350 ng/mL時，將該每日劑量提高至次高劑量；或 b-ii)當該個體中該化合物1之血漿濃度高於700 ng/mL時，將該每日劑量降低至次低劑量；或 b-iii)當該化合物1之血漿濃度為350至700 ng/mL時，維持該化合物1之每日劑量。
  142. 如請求項140 或141 之方法，其中當該個體之伐氏梯度大於或等於30 mm Hg且該個體中該化合物1之血漿濃度低於所指出之量時，進行步驟b-i)中提高該每日劑量；當該個體之伐氏梯度小於30 mm Hg且該個體中該化合物1之血漿濃度低於所指出之量時，維持該化合物1之每日劑量。
  143. 如請求項140 至142 中任一項之方法，其進一步包含 c)每兩至四週重複步驟b)。
  144. 如請求項140 至142 中任一項之方法，其進一步包含 c)每四至六週重複步驟b)。
  145. 如請求項140 至142 中任一項之方法，其進一步包含 c)每四至八週重複步驟b)。
  146. 如請求項138 至145 中任一項之方法，其中該HCM為阻塞性HCM (oHCM)。
  147. 如請求項138 至145 中任一項之方法，其中該HCM為非阻塞性HCM。
  148. 一種藉由在個體中達成及維持200至750 ng/mL之間化合物1之血漿濃度以用於治療有需要個體之肥厚性心肌症(HCM)之方法，該方法包含投與2.5至15 mg化合物1之每日劑量且當該個體中化合物1之血漿濃度小於200 ng/mL時提高該每日劑量；或當該個體中化合物1之血漿濃度大於750 ng/mL時降低該每日劑量。
  149. 如請求項148 之方法，其中該個體中該化合物1之血漿濃度達成且維持在350至700 ng/mL；當該個體中該化合物1之血漿濃度為小於350 ng/mL時，提高該化合物1之每日劑量；或當該個體中該化合物1之血漿濃度為小於700 ng/mL時，降低該化合物1之每日劑量。
  150. 如請求項148 或149 之方法，其中 當該個體之伐氏梯度大於或等於30 mm Hg且該個體中該化合物1之血漿濃度低於所指出之量時，提高該化合物1之每日劑量；及 當該個體之伐氏梯度小於30 mm Hg且該個體中該化合物1之血漿濃度低於所指出之量時，維持該每日劑量。
  151. 如請求項148 至150 中任一項之方法，其中該HCM為阻塞性HCM (oHCM)。
  152. 如請求項148 至150 中任一項之方法，其中該HCM為非阻塞性HCM。
  153. 一種藉由在個體中達成及維持200至750 ng/mL之間化合物1之血漿濃度以用於治療有需要個體之肥厚性心肌症之方法，該方法包含 a) 投與2.5至15 mg化合物1之每日劑量至少1週； b) 量測該個體中化合物1之血漿濃度；及 c) 當該個體中該化合物1之血漿濃度小於200 ng/mL時，提高該化合物1之每日劑量；或 當該個體中該化合物1之血漿濃度大於750 ng/mL時，降低該化合物1之每日劑量；或 當該個體中該化合物1之血漿濃度為200至750 ng/mL時，化合物1之每日劑量繼續相同。
  154. 如請求項153 之方法，其中該個體中該化合物1之血漿濃度達成及維持350 ng/mL至700 ng/mL，且步驟c)包含 當該個體中該化合物1之血漿濃度小於350 ng/mL時，提高該化合物1之每日劑量；或 當該個體中該化合物1之血漿濃度大於700 ng/mL時，降低該化合物1之每日劑量；或 當該個體中該化合物1之血漿濃度為350至700 ng/mL時，化合物1之每日劑量繼續相同。
  155. 如請求項153 或154 之方法，其中 當該個體之伐氏梯度大於或等於30 mm Hg且該個體中該化合物1之血漿濃度低於所指出之量時，提高該化合物1之每日劑量；或 當該個體之伐氏梯度小於30 mm Hg且該個體中該化合物1之血漿濃度低於所指出之量時，維持該每日劑量。
  156. 如請求項153 或154 之方法，其進一步包含 d) 每1至12週重複步驟a)至c)。
  157. 如請求項156 之方法，其中每2週重複該步驟a)至c)。
  158. 如請求項156 之方法，其中每4週重複該步驟a)至c)。
  159. 如請求項156 之方法，其中每6週重複該步驟a)至c)。
  160. 如請求項156 之方法，其中每8週重複該步驟a)至c)。
  161. 如請求項156 之方法，其中每10週重複該步驟a)至c)。
  162. 如請求項156 之方法，其中每12週重複該步驟a)至c)。
  163. 如請求項153 至162 中任一項之方法，其中步驟a)中化合物1之初始每日劑量為5 mg。
  164. 如請求項153 至162 中任一項之方法，其中該每日劑量選自由2、2.5、5、10及15 mg化合物1組成之群，且步驟c)中化合物1之每日劑量提高或降低至化合物1之次高或次低量。
  165. 如請求項153 至164 中任一項之方法，其中該HCM為阻塞性HCM (oHCM)。
  166. 如請求項153 至164 中任一項之方法，其中該HCM為非阻塞性HCM。
  167. 一種用於治療有需要個體之肥厚性心肌症之方法，其包含向該個體投與化合物1之總每日劑量選自由2.5 mg、5 mg、10 mg及15 mg組成之群的量。
  168. 如請求項167 之方法，其中該化合物1之總每日劑量為2.5 mg。
  169. 如請求項167 之方法，其中該化合物1之總每日劑量為5 mg。
  170. 如請求項167 之方法，其中該化合物1之總每日劑量為10 mg。
  171. 如請求項167 之方法，其中該化合物1之總每日劑量為15 mg。
  172. 如請求項167 至171 中任一項之方法，其中該HCM為阻塞性HCM (oHCM)。
  173. 如請求項167 至171 中任一項之方法，其中該HCM為非阻塞性HCM。
  174. 一種用於治療有需要個體之肥厚性心肌症之方法，該方法包含 a) 向該個體投與2至15 mg化合物1之每日劑量至少1週； b) 監測該個體；及 c) 基於藥物動力學及/或藥效動力學量度，調節該化合物1之每日劑量。
  175. 如請求項174 之方法，其中該監測為非侵入性監測技術。
  176. 如請求項175 之方法，其中該非侵入性監測技術選自由以下組成之群：量測VO2 峰值，評定NYHA功能分類，量測伐氏梯度，用心電圖或超音波心電圖量測心臟活性，及其組合。
  177. 如請求項176 之方法，其中 該調節步驟包含 當該個體在一或多種非侵入性監測技術中未展現臨床改善時，提高該化合物1之每日劑量；或 當該個體在一或多種非侵入性監測技術中展現臨床消退時，降低該化合物1之每日劑量；或 當該個體在一或多種非侵入性監測技術中展現臨床改善時，化合物1之每日劑量繼續相同。
  178. 如請求項174 之方法，其中 該監測步驟包含量測該個體中該化合物1之血漿濃度，及/或該監測步驟包含量測該個體中N端前腦利尿鈉肽(NT-pro BNP)之血漿濃度。
  179. 如請求項178 之方法，其中 該調節步驟包含 當該個體中該化合物1之血漿濃度小於200 ng/mL時，提高該化合物1之每日劑量；或 當該個體中該化合物1之血漿濃度大於750 ng/mL時，降低該化合物1之每日劑量；或 當該個體中該化合物1之血漿濃度為200至750 ng/mL時，化合物1之每日劑量繼續相同。
  180. 如請求項178 之方法，其中 該調節步驟包含 當該個體中該化合物1之血漿濃度小於350 ng/mL時，提高該化合物1之每日劑量；或 當該個體中該化合物1之血漿濃度大於700 ng/mL時，降低該化合物1之每日劑量；或 當該個體中該化合物1之血漿濃度為350至700 ng/mL時，化合物1之每日劑量繼續相同。
  181. 如請求項179 或180 之方法，其中 當該個體之伐氏梯度大於或等於30 mm Hg且該個體中該化合物1之血漿濃度低於所指出之量時，提高該化合物1之每日劑量；或 當該個體之伐氏梯度小於30 mm Hg且該個體中該化合物1之血漿濃度低於所指出之量時，維持該每日劑量。
  182. 如請求項174 至181 中任一項之方法，其進一步包含： d) 每1至12週重複步驟a)至c)。
  183. 如請求項182 之方法，其中每2週重複該步驟a)至c)。
  184. 如請求項182 之方法，其中每4週重複該步驟a)至c)。
  185. 如請求項182 之方法，其中每6週重複該步驟a)至c)。
  186. 如請求項182 之方法，其中每8週重複該步驟a)至c)。
  187. 如請求項182 之方法，其中每10週重複該步驟a)至c)。
  188. 如請求項182 之方法，其中每12週重複該步驟a)至c)。
  189. 如請求項174 至188 中任一項之方法，其中步驟a)中化合物1之初始每日劑量為5 mg。
  190. 如請求項174 至189 中任一項之方法，其中該每日劑量選自由2、2.5、5、10及15 mg化合物1組成之群，且步驟c)中化合物1之每日劑量提高或降低至化合物1之次高或次低量。
  191. 如請求項174 至189 中任一項之方法，其中該每日劑量選自由2.5、5、7.5、10、12.5及15 mg化合物1組成之群，且步驟c)中化合物1之每日劑量提高或降低至化合物1之次高或次低量。
  192. 如請求項174 至189 中任一項之方法，其中該HCM為阻塞性HCM (oHCM)。
  193. 如請求項174 至189 中任一項之方法，其中該HCM為非阻塞性HCM。
TW107127110A 2017-08-04 2018-08-03 使用嘧啶二酮化合物治療肥厚性心肌症 TW201916882A (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762541591P 2017-08-04 2017-08-04
US62/541,591 2017-08-04
US201762584537P 2017-11-10 2017-11-10
US62/584,537 2017-11-10
US201862639922P 2018-03-07 2018-03-07
US62/639,922 2018-03-07
US201862671585P 2018-05-15 2018-05-15
US62/671,585 2018-05-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201916882A true TW201916882A (zh) 2019-05-01

Family

ID=63350605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107127110A TW201916882A (zh) 2017-08-04 2018-08-03 使用嘧啶二酮化合物治療肥厚性心肌症

Country Status (15)

Country Link
US (3) US20200054636A1 (zh)
EP (1) EP3661514A1 (zh)
JP (2) JP2020529996A (zh)
KR (1) KR20200035973A (zh)
CN (1) CN111182901A (zh)
AU (1) AU2018311974B2 (zh)
CA (1) CA3071948A1 (zh)
IL (1) IL272300A (zh)
MA (1) MA49760A (zh)
MX (1) MX2020001406A (zh)
RU (1) RU2020109345A (zh)
SG (2) SG10202112960QA (zh)
TW (1) TW201916882A (zh)
UY (1) UY37834A (zh)
WO (1) WO2019028360A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019144041A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Cytokinetics, Inc. Dihydrobenzofuran and inden analogs as cardiac sarcomere inhibitors
WO2020257609A1 (en) * 2019-06-21 2020-12-24 MyoKardia, Inc. Diagnostics and treatments for cardiac disease
CN110698415B (zh) * 2019-10-21 2023-05-09 上海先行医药开发有限公司 一种肌球蛋白抑制剂及其制备方法和用途
CA3157629A1 (en) * 2019-11-10 2021-05-14 MyoKardia, Inc. Methods of treatment with myosin modulator
IL294501A (en) * 2020-01-28 2022-09-01 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Crystalline forms of Mawakamatan and procedures for obtaining them
CN116490185A (zh) * 2020-08-28 2023-07-25 迈奥卡迪亚公司 用肌球蛋白调节剂治疗的方法
AU2021381664A1 (en) 2020-11-20 2023-06-15 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Triazine dione derivative, preparation method therefor and application thereof in medicine
US20240082248A1 (en) * 2021-02-01 2024-03-14 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of mavacamten and solid state forms thereof
AU2022229390A1 (en) 2021-03-04 2023-09-21 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
CN112939876A (zh) * 2021-03-10 2021-06-11 杭州科巢生物科技有限公司 Mavacamten的晶型I及其制备方法
WO2022189599A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Sandoz Ag Crystalline forms of mavacamten for the treatment of hcm
WO2023288324A1 (en) * 2021-07-16 2023-01-19 Cytokinetics, Inc. Methods for treating hypertrophic cardiomyopathy

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6603213B2 (ja) * 2013-06-21 2019-11-06 マイオカーディア，インク 心臓状態に対するピリミジンジオン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
IL272300A (en) 2020-03-31
JP2020529996A (ja) 2020-10-15
UY37834A (es) 2019-02-28
CA3071948A1 (en) 2019-02-07
CN111182901A (zh) 2020-05-19
KR20200035973A (ko) 2020-04-06
EP3661514A1 (en) 2020-06-10
AU2018311974B2 (en) 2024-03-07
MX2020001406A (es) 2020-03-09
AU2018311974A1 (en) 2020-02-06
US20220226324A1 (en) 2022-07-21
WO2019028360A1 (en) 2019-02-07
RU2020109345A (ru) 2021-09-06
JP2023065372A (ja) 2023-05-12
US20220313695A1 (en) 2022-10-06
US20200054636A1 (en) 2020-02-20
SG11202000549TA (en) 2020-02-27
SG10202112960QA (en) 2021-12-30
MA49760A (fr) 2020-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220226324A1 (en) Treatment of hcm with pyrimidinedione compounds
Hollister et al. Sudden death during treatment with phenothiazine derivatives
Johnston et al. Is maintenance digoxin necessary in patients with sinus rhythm?
AU2009252897B2 (en) Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or of mortality
TW201002676A (en) Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of permanent atrial fibrillation
JP2020529996A5 (zh)
KR20160095076A (ko) 주요 부정적 심혈관 사건을 감소시키기 위한 조성물 및 방법
AU3715000A (en) Method for treating exercise induced asthma
US20110124724A1 (en) Use of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for regulating the potasium level in the blood
CN109316480A (zh) 组合als疗法
CN116490185A (zh) 用肌球蛋白调节剂治疗的方法
JPH0667842B2 (ja) 基本的うつ病を軽減するためのうつ病治療剤
JP2018135278A (ja) 循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬
TW200951117A (en) Combination of dronedarone with at least one diuretic, therapeutic application thereof
TW202320763A (zh) 治療肥厚性心肌病之方法
Rubin et al. Comparison of long‐term safety of ketorolac tromethamine and aspirin in the treatment of chronic pain
Aizenberg et al. Sildenafil for selective serotonin reuptake inhibitor-induced erectile dysfunction in elderly male depressed patients
EP0898964A1 (en) Method for treating heart failure
EP2386300A1 (en) Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or of mortality in patients having a first recurrence of atrial fibrillation or atrial flutter
JP7439297B2 (ja) 肥大型心筋症治療用薬学組成物およびその組成物を用いた治療方法
JP2003509458A (ja) アレルギー状態および炎症状態の処置
Singh et al. Coenzyme Q10 Decreases Remodeling and Angiotensin Converting Enzyme in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Acute
Singh et al. Results: The results by analysis of varience revealed that wall thicknes opposite the site of infarction decreased from (mean±SD) 12.2±2.0 mm to 10.0±1.8 mm with coenzyme Q10 compared with 12.8±2.2 mm to 13.3+ 2.3
WO2017153850A1 (en) Perhexiline dosing regimens for use in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy
JP2003512328A5 (zh)