KR20230079053A - 미오신 조절제를 이용한 치료 방법 - Google Patents

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KR20230079053A
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에이미 세네르트
제이 엠. 에델버그
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미요카디아, 인크.
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Abstract

치료를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법, 및 이러한 치료와 관련하여 유용한 진단 방법이 본원에 개시된다. 베타 차단제 요법의 부재 하에 또는 감소된 베타 차단제 요법과 함께 수행되는 치료가 또한 개시된다.

Description

미오신 조절제를 이용한 치료 방법
관련 출원에 대한 차-참조
본 출원은 2020 년 8 월 28 일자로 출원된 미국 가출원 번호 63/072,094에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 참조로 본원에 원용된다.
기술 분야
본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 치료의 방법, 및 이들 치료와 연계하여 유용한 진단적 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 베타 차단제 요법의 부재 하에 또는 감소된 베타 차단제 요법과 함께 수행되는 치료에 관한 것이다.
비대성 심근병증 (HCM)은 심장 근육의 과도한 수축 및 감소된 좌심실 충전 용량으로 인해 쇠약 증상 및 심장 기능장애의 발달을 야기할 수 있는 만성 진행성 질환이다. HCM은 500 명의 사람들당 1 명에 영향을 미치는 것으로 추정된다. HCM의 가장 흔한 원인은 심장 근섬유분절의 단백질에서의 돌연변이이다. HCM 대상체의 대략 2/3에서, 좌심실 유출관(left ventricular outflow tract)(LVOT)으로서 알려진 심장에서 나오는 혈액이 따라가는 경로는 확대되고 질환에 걸린 근육에 의해 막혀, 심장으로부터 신체의 나머지 부분으로의 혈액의 흐름을 제한한다 (폐쇄성 HCM). 다른 대상체에서, 두꺼워진 심장 근육은 LVOT를 차단하지 않으며, 이들의 질환은 확대되고 경직된 심장 근육으로 인한 확장기 장해에 의해 구동된다 (비-폐쇄성 HCM). 폐쇄성 또는 비-폐쇄성 HCM 대상체에서, 운동은 피로 또는 숨가쁨을 초래하여, 대상체가 일상 생활의 활동에 참여하는 능력을 방해할 수 있다. HCM은 또한 심방 세동, 뇌졸중, 심부전 및 심장 돌연사의 증가된 위험과 연관되어 있다.
마바캄텐(Mavacamten)은 비대성 심근병증 (HCM)의 치료를 위해 개발 중인 심장 미오신의 신규의 경구용 알로스테릭 조절제이다. 이 요법은 HCM의 과도한 수축성, 좌심실 비대증 및 감소된 순응 특징의 기초가 되는 과도한 미오신-액틴 가교 형성을 억제함으로써 심장 근육 수축성을 감소시키기 위한 것이다. 마바캄텐은 현재 폐쇄성 및 비-폐쇄성 HCM의 치료를 위해 다중 임상 시험에서 평가되고 있다. EXPLORER-HCM으로서 알려진 중추 3상 임상 시험은 증상이 있는 폐쇄성 HCM을 갖는 대상체에서 실시되고 있으며, 추가적으로, MAVERICK-HCM으로서 알려진 2상 임상 시험은 증상이 있는 비-폐쇄성 HCM (nHCM)을 갖는 대상체에서 실시되고 있으며; 2 개의 장기간 후속 조치 연구는 또한 진행 중인 2상 PIONEER 시험으로부터의 폐쇄성 HCM 대상체의 PIONEER 오픈-라벨 연장 연구, 및 EXPLORER-HCM 또는 MAVERICK-HCM을 완료한 대상체에 대한 연장 연구인 MAVA-LTE이다. 마바캄텐은 임상 시험으로 진입한 최초의 미오신 억제제이다.
전-임상 환경에서 마바캄텐을 이용한, 그리고 마바캄텐 및 기타 미오신 억제제를 이용한 임상 시험에서 전개되는 관찰로 인해, 미오신 억제제가 HCM 및 기타 질환의 질환 상태에 영향을 미치는 데 어떻게 유익하게 사용될 수 있는지에 대한 새로운 통찰력이 본 출원에 제공될 것이다.
요약
심장 과수축, 손상된 심장 이완 및/또는 좌심실 비대증을 갖는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 환자는 β 차단제 요법을 받고 있으며, 방법은:
환자가 또한 β 차단제 요법을 받는 제1 치료 단계 동안 치료적 유효량의 미오신 억제제를 환자에 투여하는 단계; 및
환자가 β 차단제 요법을 받지 않거나, (b) 감소된 양의 β 차단제 요법을 받는 제2 치료 단계 동안 치료적 유효량의 미오신 억제제를 환자에 계속 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자는 제2 치료 단계 동안 β 차단제 요법을 받지 않는다.
일부 실시양태에서, 환자는 제2 치료 단계 동안 감소된 양의 β 차단제 요법을 받는다. 일부 실시양태에서, 감소된 양의 β 차단제 요법은 더 적은 용량의 β 차단제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 감소된 양의 β 차단제 요법은 덜 빈번한 용량의 β 차단제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 환자가 미오신 억제제의 치료적으로 효과적인 정상 상태를 달성할 때 제1 치료 단계에서 제2 치료 단계로 전환하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 정상 상태는 환자가 효험의 유의한 변화 없이 투약량을 달성할 때 달성된다. 일부 실시양태에서, 정상 상태는 미오신 억제제의 투여 후 미오신 억제제의 반감기의 약 4 내지 5 배의 기간에 달성된다. 일부 실시양태에서, 정상 상태는 미오신 억제제의 투여 후 미오신 억제제의 반감기의 약 4.5배의 기간에 달성된다.
일부 실시양태에서, 환자는 환자의 발살바 또는 운동-후 LVOT 구배가 30 mmHg 미만으로 유지되는 투약량을 달성할 때 정상 상태를 달성한다. 일부 실시양태에서, 환자는 환자의 발살바 또는 운동-후 LVOT 구배가 30 mmHg 미만으로 유지되고 박출 분율이 50% 초과로 유지되는 투약량을 달성할 때 정상 상태를 달성한다.
일부 실시양태에서, 제1 치료 단계는 약 4 주 내지 약 28 주이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 단계는 약 24 주이다.
일부 실시양태에서, 방법은 환자가 30 mmHg 미만의 발살바 또는 운동-후 LVOT 구배를 달성할 때 제1 치료 단계에서 제2 치료 단계로 전환하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자가 30 mmHg 미만의 발살바 또는 운동-후 LVOT 구배를 달성하고 박출 분율이 50% 초과일 때 제1 치료 단계에서 제2 치료 단계로 전환하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 방법은 환자가 350 내지 700 ng/mL의 마바캄텐의 최저 혈장 농도를 달성할 때 제1 치료 단계에서 제2 치료 단계로 전환하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 치료 단계는 약 4 주 내지 약 28 주이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 단계는 약 4-6 주이고, 여기서 정상 상태 용량은 마바캄텐 1 일 당 약 5 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 단계는 약 14 주이다.
일부 실시양태에서, 방법은 환자가 β 차단제 요법으로 인한 부작용을 경험할 때 제1 치료 단계에서 제2 치료 단계로 전환하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 부작용은 피로, 기립성 고혈압, 발기 부전, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일부 실시양태에서, 방법은 임상의가 β 차단제 요법의 양을 중단하거나 감소시키는 것이 필요하다고 판단할 때 제1 치료 단계에서 제2 치료 단계로 전환하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 환자는 비대성 심근병증 (HCM)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 폐쇄성 비대성 심근병증 (oHCM)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 비-폐쇄성 비대성 심근병증 (nHCM)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 보존된 박출 분율을 갖는 심부전 (HFpEF)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 환자는 관상 동맥 질환 (CAD), 흉통, 협심증, 심실상성 부정맥, 심방 세동, 울혈성 심부전, 좌심실 부전, 스트레스성 심근병증, 심장 고혈압, 심실 빈맥 (VT), 판막 질환, 대동맥 협착증 및 관상동맥 심장 질환 중 하나 이상을 앓고 있지 않거나, 이들 중 임의의 것을 앓고 있지 않다. 일부 실시양태에서, 환자는 심방 세동을 앓고 있지 않다. 일부 실시양태에서, 환자는 관상 동맥 질환 (CAD)을 앓고 있지 않다.
일부 실시양태에서, β 차단제 요법은 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 네비볼롤, 프로프라놀롤 및 소탈롤로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 β 차단제의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자의 피크 운동 역량이 증가 및/또는 최대화된다. 일부 실시양태에서, 환자는 약 2.2 mL/kg/분 이상의 pVO2에서의 개선을 달성한다. 일부 실시양태에서, 환자는 (i) pVO2에서의 1.5 mL/kg/분 이상의 개선 및 1 이상의 NYHA 부류의 감소, 또는 (ii) NYHA 부류에서 악화 없이 pVO2에서의 3.0 mL/kg/분 이상의 개선을 달성한다.
일부 실시양태에서, 환자는 제1 치료 단계를 시작하기 전에 >55%의 박출 분율을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 제1 치료 단계를 시작하기 전에 >14의 E/e'을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 제1 치료 단계를 시작하기 전에 HCM의 가족력과 함께 ≥15 mm 또는 ≥13 mm의 좌심실 벽 두께를 갖는다.
일부 실시양태에서, 심장 과수축을 갖는 환자는 제1 치료 단계를 시작하기 전에 >55%의 박출 분율, 및 oHCM, HCM 및/또는 심부전 증상의 증거를 갖는다.
또한 본원은 심장 과수축, 손상된 심장 이완 및/또는 좌심실 비대증을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 β 차단제 요법을 받고 있으며, 이 방법은:
β 차단제 요법을 중단하거나 β 차단제 요법의 양을 감소시키는 단계; 및
치료적 유효량의 미오신 억제제를 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 β 차단제 요법을 중단하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 β 차단제 요법의 양을 감소시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, β 차단제 요법의 양을 감소시키는 단계는 β 차단제의 용량을 감소시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, β 차단제 요법의 양을 감소시키는 단계는 β 차단제의 투약의 빈도를 감소시키는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 미오신 억제제를 환자에 투여하는 단계는 1 일당 5 mg의 마바캄텐의 출발 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1 일당 5 mg의 마바캄텐의 출발 용량은 환자의 발살바 또는 운동-후 LVOT 구배에 기반하여 조정되거나 유지된다. 일부 실시양태에서, 마바캄텐의 출발 용량은, 환자의 발살바 또는 운동-후 LVOT 구배가 30 mmHg 미만인 경우 2.5 mg까지 감소된다. 일부 실시양태에서, 마바캄텐의 출발 용량은, 환자의 발살바 또는 운동-후 LVOT 구배가 1 일당 5 mg의 마바캄텐의 투여 8 주 후에 30 mmHg 미만인 경우 2.5 mg까지 감소된다. 일부 실시양태에서, 마바캄텐의 출발 용량은, 환자의 발살바 또는 운동-후 LVOT 구배가 30 mmHg 이상인 경우 10 mg까지 증가된다. 일부 실시양태에서, 마바캄텐의 출발 용량은, 환자의 발살바 또는 운동-후 LVOT 구배가 1 일당 5 mg의 마바캄텐의 투여 8 주 후에 30 mmHg 이상인 경우 10 mg까지 증가된다.
일부 실시양태에서, 환자는 비대성 심근병증 (HCM)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 폐쇄성 비대성 심근병증 (oHCM)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 비-폐쇄성 비대성 심근병증 (nHCM)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 보존된 박출 분율을 갖는 심부전 (HFpEF)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 환자는 관상 동맥 질환 (CAD), 흉통, 협심증, 심실상성 부정맥, 심방 세동, 울혈성 심부전, 좌심실 부전, 스트레스성 심근병증, 심장 고혈압, 심실 빈맥 (VT), 판막 질환, 대동맥 협착증 및 관상동맥 심장 질환 중 하나 이상을 앓고 있지 않거나, 이들 중 임의의 것을 앓고 있지 않다. 일부 실시양태에서, 환자는 심방 세동을 앓고 있지 않다. 일부 실시양태에서, 환자는 관상 동맥 질환 (CAD)을 앓고 있지 않다.
일부 실시양태에서, β 차단제 요법은 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 네비볼롤, 프로프라놀롤 및 소탈롤로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 β 차단제의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자의 피크 운동 역량이 증가 및/또는 최대화된다. 일부 실시양태에서, 환자는 약 2.2 mL/kg/분 이상의 pVO2에서의 개선을 달성한다. 일부 실시양태에서, 환자는 (i) pVO2에서의 1.5 mL/kg/분 이상의 개선 및 1 이상의 NYHA 부류의 감소, 또는 (ii) NYHA 부류에서 악화 없이 pVO2에서의 3.0 mL/kg/분 이상의 개선을 달성한다.
일부 실시양태에서, 환자는 미오신 억제제의 투여 전에 >55%의 박출 분율을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 미오신 억제제의 투여 전에 >14의 E/e'을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 미오신 억제제의 투여 전에 HCM의 가족력과 함께 ≥15 mm 또는 ≥13 mm의 좌심실 벽 두께를 갖는다.
일부 실시양태에서, 심장 과수축을 갖는 환자는 제1 치료 단계를 시작하기 전에 >55%의 박출 분율, 및 oHCM, HCM 및/또는 심부전 증상의 증거를 갖는다.
또한 본원은 심장 과수축, 손상된 심장 이완 및/또는 좌심실 비대증을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 β 차단제 요법을 받고 있지 않으며, 방법은 치료적 유효량의 미오신 억제제를 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자는 β 차단제 요법을 받은 적이 없다.
일부 실시양태에서, 환자는 이전에 β 차단제 요법을 받았으나 미오신 억제제의 투여 전 14 일 이상 동안 β 차단제 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 β 차단제 요법을 받았으나 미오신 억제제의 투여 전 30 일 이상, 60 일 이상 또는 90 일 이상 동안 β 차단제 요법을 받지 않았다.
일부 실시양태에서, 환자는 운동선수이거나, 활동적인 라이프스타일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 환자는 비대성 심근병증 (HCM)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 폐쇄성 비대성 심근병증 (oHCM)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 비-폐쇄성 비대성 심근병증 (nHCM)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 보존된 박출 분율을 갖는 심부전 (HFpEF)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 환자는 관상 동맥 질환 (CAD), 흉통, 협심증, 심실상성 부정맥, 심방 세동, 울혈성 심부전, 좌심실 부전, 스트레스성 심근병증, 심장 고혈압, 심실 빈맥 (VT), 판막 질환, 대동맥 협착증 및 관상동맥 심장 질환 중 하나 이상을 앓고 있지 않거나, 이들 중 임의의 것을 앓고 있지 않다. 일부 실시양태에서, 환자는 심방 세동을 앓고 있지 않다. 일부 실시양태에서, 환자는 관상 동맥 질환 (CAD)을 앓고 있지 않다.
일부 실시양태에서, β 차단제 요법은 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 네비볼롤, 프로프라놀롤 및 소탈롤로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 β 차단제의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자의 피크 운동 역량이 증가 및/또는 최대화된다. 일부 실시양태에서, 환자는 약 2.2 mL/kg/분 이상의 pVO2에서의 개선을 달성한다. 일부 실시양태에서, 환자는 (i) pVO2에서의 1.5 mL/kg/분 이상의 개선 및 1 이상의 NYHA 부류의 감소, 또는 (ii) NYHA 부류에서 악화 없이 pVO2에서의 3.0 mL/kg/분 이상의 개선을 달성한다.
일부 실시양태에서, 환자는 미오신 억제제의 투여 전에 >55%의 박출 분율을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 미오신 억제제의 투여 전에 >14의 E/e'을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 미오신 억제제의 투여 전에 HCM의 가족력과 함께 ≥15 mm 또는 ≥13 mm의 좌심실 벽 두께를 갖는다.
일부 실시양태에서, 심장 과수축을 갖는 환자는 제1 치료 단계를 시작하기 전에 >55%의 박출 분율, 및 oHCM, HCM 및/또는 심부전 증상의 증거를 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 미오신 조절제를 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 (1) 상승된 수준의 심장 트로포닌 및/또는 (2) 상승된 수준의 BNP 또는 proBNP를 갖는다. 추가 실시양태에서, 이러한 대상체는 정상적인 수축성 또는 수축기 과수축성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 이러한 대상체는 ≥ 52% 또는 ≥ 50%의 좌심실 박출 분율 (LVEF)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 미오신 억제제로 치료될 대상체는 (1) 상승된 수준의 심장 트로포닌 및/또는 (2) 상승된 수준의 BNP 또는 proBNP를 가지며, 여기서 이러한 대상체는 정상적인 수축성 또는 수축기 과수축성 및 확장기 기능장애 또는 상승된 충전 압력 및/또는 (B) 좌심실 비대증 또는 좌심방 확대를 갖는다.
일부 실시양태에서, 이러한 대상체는 ≥ 52% 또는 ≥ 50%의 좌심실 박출 분율 (LVEF)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 (1) 확장기 기능장애, (2) 상승된 좌심실 충전 압력, 또는 (3) 좌심실 비대증 및/또는 좌심방 크기 확대를 갖는다.
일부 실시양태에서, 미오신 조절자는 미오신 억제제이다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 본 출원에서 구체적으로 식별된 미오신 억제제이다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 억제제를 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 상승된 수준의 심장 트로포닌 I (cTnI) 또는 심장 트로포닌 T (cTnT)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 심장 트로포닌은 cTnI이다. 일부 실시양태에서, 심장 트로포닌은 cTnT이다. 일부 실시양태에서, 심장 트로포닌은 고 민감도 cTnI (hs-cTnI)이다. 일부 실시양태에서, 심장 트로포닌은 고 민감도 cTnT (hs-cTnT)이다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 심혈관 질환의 증상을 앓고 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 숨가쁨, 현기증, 흉통, 실신 또는 일상 생활의 활동에 대한 제한으로부터 선택된 증상을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 일상 생활의 활동에 대한 제한은 개인 케어, 이동성 또는 식사에 대한 제한으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 억제제를 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 상승된 pro-BNP 또는 BNP 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 억제제를 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 (1) 상승된 수준의 심장 트로포닌 I (cTnI) 또는 심장 트로포닌 T (cTnT) 및 (2) 상승된 pro-BNP 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 억제제를 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 상승된 E/e'을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 억제제를 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 상승된 수준의 심장 트로포닌 및 상승된 E/e'을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 억제제를 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 상승된 수준의 심장 트로포닌 I (cTnI) 및/또는 심장 트로포닌 T (cTnT) 및/또는 상승된 pro-BNP 수준 및/또는 상승된 E/e'을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 억제제를 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 정상 또는 과수축성 좌심실 박출 분율 (LVEF)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 억제제를 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 (1) 상승된 수준의 심장 트로포닌 I (cTnI) 또는 심장 트로포닌 T (cTnT) 및/또는 (2) 상승된 pro-BNP 수준 및/또는 (3) 상승된 E/e' 및/또는 (4) 정상 또는 과수축성 좌심실 박출 분율 (LVEF)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 억제제를 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 확장기 기능장애, 좌심실 비대증 (LVH), 협심증, 허혈, 비대성 심근병증 (HCM), 제한성 심근병증 (RCM) 또는 보존된 박출 분율을 갖는 심부전 (HFpEF)을 앓고 있거나; 대상체는 판막 대동맥 협착증, 혼합된 LV 수축기 및 확장기 기능장애, 특발성 RV 비대증, 만성 신장 질환, 대동맥 판막폐쇄부전증, 팔로 사징후, 승모판막 협착증, 또는 급성 관상동맥 증후군을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 협심증은 미세혈관 협심증이다. 일부 실시양태에서, LVH는 악성 LVH이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 억제제를 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 HCM으로 진단된다. 일부 실시양태에서, HCM은 폐쇄성 HCM이다. 일부 실시양태에서, HCM은 비-폐쇄성 HCM이다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 억제제를 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 HFpEF로 진단된다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 억제제를 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 oHCM, nHCM, HFpEF, 좌심실 비대증 (LVH) 또는 협심증을 포함하는 질환을 앓고 있으며, 다음의 단계를 포함한다:
상승된 심장 트로포닌 수준에 대해 테스트될 대상체를 추천하는 단계; 및
대상체가 상승된 심장 트로포닌 수준을 갖는 경우 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 억제제를 대상체에 투여하는 단계. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 측정된 심장 트로포닌은 cTnI, cTnT, hs-cTnI 또는 hs-cTnT이다.
일부 실시양태에서, 방법은 상승된 NT-proBNP 또는 BNP 수준에 대해 테스트될 대상체를 추천한 다음, 상승된 심장 트로포닌 수준 및 상승된 NT-proBNP 또는 BNP 수준이 관찰되는 경우 미오신 조절제 또는 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 상승된 E/e'에 대해 평가될 대상체를 추천한 다음, 상승된 심장 트로포닌 수준 및 상승된 E/e'이 관찰되는 경우 미오신 조절제 또는 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 상승된 E/e'은 10 초과이다. 일부 실시양태에서, 상승된 E/e'은 13 초과이다. 일부 실시양태에서, 상승된 E/e'는 14 초과이다.
일부 실시양태에서, 방법은 상승된 NT-proBNP 또는 BNP 수준에 대해 테스트될 대상체를 추천한 다음, (1) 상승된 NT-proBNP 또는 BNP 수준 및 (2) 상승된 E/e'이 관찰되는 경우 조절제 또는 미오신 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 상승된 심장 트로포닌 수준 (즉, cTnI 또는 cTnT), 및/또는 상승된 NT-proBNP 또는 BNP 수준, 및/또는 상승된 E/e'에 대해 테스트될 대상체를 추천한 다음, 상승된 심장 트로포이닌, 상승된 NT-proBNP 또는 BNP 수준 및/또는 상승된 E/e'이 관찰되는 경우 미오신 조절제 또는 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체의 질환은 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 분류에 따라 진단된다. 일부 실시양태에서, 치료는 치료적 유효량의 미오신 조절자 또는 억제제의 투여 전후에 대상체의 NYHA 분류 점수를 평가하는 단계를 포함하며, 여기서 미오신 조절자 또는 억제제의 투여 후 저하된 NYHA 점수는 대상체의 질환의 정도의 감소를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 치료는 대상체가 부류 III에서 부류 II로, 또는 부류 II에서 부류 I NYHA 분류로 이동할 때까지 미오신 조절제 또는 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 억제제의 투여 후 대상체의 NYHA 분류 점수는 부류 III에서 부류 II로, 또는 부류 II에서 부류 I로 저하된다.
일부 실시양태에서, 대상체의 질환은 캔자스 시티 심근병증 설문지 (KCCQ) 점수에 따라 진단된다.
일부 실시양태에서, 치료는 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 억제제의 투여 전후에 대상체의 KCCQ 점수를 결정하는 단계를 포함하며, 여기서 미오신 조절제 또는 억제제의 투여 후 증가된 KCCQ 점수는 대상체에서 질환의 정도의 감소를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 억제제의 투여 전후에 운동 동안 대상체는 피크 산소 소모량 (VO2)에 대해 평가되며, 여기서 미오신 조절제 또는 억제제의 투여 후 대상체에서 피크 산소 소모량의 증가는 대상체에서 HCM 또는 이의 하나 이상의 증상적 구성요소 또는 병태의 정도의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 억제제의 투여 전후에 운동 동안 대상체는 VE/VCO2 또는 VE/VCO2 기울기에 대해 평가된다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 억제제의 투여 후, 대상체는 pVO2의 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 NYHA 부류의 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 (i) pVO2에서의 1.5 mL/kg/분 이상의 개선 및 1 이상의 NYHA 부류의 감소, 또는 (ii) NYHA 부류에서 악화 없이 pVO2에서의 3.0 mL/kg/분 이상의 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 VE/VCO2 또는 VE/VCO2 기울기의 개선을 경험한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 주요 심혈관 이벤트의 위험의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 주요 심혈관 이벤트는 사망, 질환의 악화로 인한 입원 및 심근 경색으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 심장 트로포닌 및/또는 NT-proBNP 또는 BNP의 수준(들)에서 통계적으로 유의한 감소를 경험한다.
일부 실시양태에서, 환자는 HCM을 갖는 것으로서 진단되었고, 질환의 치료를 위한 외과적 개입 또는 피부경유 절제술에 적격이다. 일부 실시양태에서, HCM은 폐쇄성 HCM이다. 일부 실시양태에서, HCM은 비-폐쇄성 HCM이다.
일부 실시양태에서, 환자는 HFpEF를 갖는 것으로서 진단되었다.
일부 실시양태에서, 치료될 대상체는 아동, 청소년 또는 성인이다. 일부 실시양태에서, 청소년은 12-17 세이다. 일부 실시양태에서, 아동은 5-11 세이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 원하는 안정한 임상 상태를 달성하기 위해 치료적으로 유효한 출발량의 미오신 조절제 또는 억제제를 심혈관 질환으로 인한 증상을 앓고 있는 대상체에 투여한 다음, 원하는 임상 상태를 유지하거나 개선하기 위해 미오신 조절제 또는 억제제의 감소된 투여량 양생법을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 사망률을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 심혈관 질환으로 인한 증상은 숨가쁨, 현기증, 흉통, 실신, 피로 또는 일상 생활의 활동에 대한 제한이다. 일부 실시양태에서, 여기서 일상 생활의 활동에 대한 제한은 개인 케어, 이동성 또는 식사에 대한 제한으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 심혈관 질환은 oHCM, nHCM, HFpEF, LVH 또는 협심증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 주요 심혈관 이벤트는 사망, 질환의 악화로 인한 입원 및 심근 경색으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 감소된 일일 투여량 양생법은 대상체에서 마바캄텐의 혈장 수준을 유지하는 데 필요한 마바캄텐의 양보다 약 3 배, 4 배 또는 5 배 더 적다. 일부 실시양태에서, 마바캄텐의 혈장 수준은 200 내지 750 ng/mL이다.
일부 실시양태에서, 감소된 투여량 양생법은 1 일당 5 mg 미만, 1 일당 4 mg 이하, 1 일당 3 mg 이하, 1 일당 2 mg 이하, 또는 1 일당 1 mg 이하이다. 일부 실시양태에서, 마바캄텐의 출발 치료적 유효량은 약 5 mg 내지 약 15 mg이며, 감소된 투여량 양생법은 1 일당 5 mg 미만의 1 일당 마바캄텐 mg이다.
일부 실시양태에서, 감소된 투여량 양생법은 만성적으로 대상체에 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 중격 감소 요법 (SRT) 후 안정하고 원하는 임상 상태를 유지하기 위해 미오신 조절제 또는 억제제의 감소된 투여량 양생법을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 중격 감소 요법 후 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 감소된 투여량 양생법은 50-350 ng/ml 사이의 혈장 농도 또는 1 일당 5 mg 미만, 1 일당 1 4 mg 이하, 1 일당 3 mg 이하, 1 일당 2.5 mg 이하 또는 1 일당 1 mg 이하를 달성하기 위한 마바캄텐의 일일 양이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 미오신 조절제 또는 억제제를 HCM 또는 LVH의 예방을 필요로 하는 위험에 처한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, HCM 또는 LVH 발달 위험이 있는 대상체에서 HCM 또는 LVH를 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 상승된 심장 트로포닌 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 위험에 처한 대상체는 상승된 pro-BNP 수준을 추가로 갖는다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 HCM 또는 LVH의 발달을 완전히 또는 부분적으로 예방하기 위해 미오신 조절제 또는 억제제의 저 용량을 HCM 또는 LVH의 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, HCM 또는 LVH 발달 위험이 있는 대상체에서 HCM 또는 LVH를 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 미오신 조절제 또는 억제제는 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시양태에서, 치료될 대상체는 아동, 청소년 또는 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 숨가쁨, 현기증, 흉통, 실신, 피로 및 일상 생활의 활동에 대한 제한을 포함하는 HCM 또는 LVH의 증상을 갖는다.
일부 실시양태에서, 일상 생활의 활동에 대한 제한은 개인 케어, 이동성 또는 식사에 대한 제한으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 저 용량의 미오신 조절제 또는 억제제는 oHCM 환자에서 LVOT 구배를 감소시키기 위해 이러한 미오신 억제제에 필요한 양보다 3 내지 5 배 더 적은 양이다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 마바캄텐의 저 용량은 1 일당 5 mg 미만이거나, 마바캄텐의 혈장 농도를 50 내지 350 ng/mL로 유지하기 위한 양이다. 일부 실시양태에서, 마바캄텐의 저 용량은 1 일당 1 mg, 2 mg, 2.5 mg 또는 3 mg이다. 일부 실시양태에서, 미오신 조절제 또는 억제제의 투여량 양생법은 HCM 또는 LVH 발달의 초기 단계에서 대상체에 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 베타 아드레날린성 작용제의 치료적 용량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 미오신 조절제 또는 억제제를 포함하는 치료 이후 감소된 심장 박출량과 관련된 대상체에서의 이상 사례를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 베타 아드레날린성 작용제는 도부타민 또는 레보시멘단이다. 일부 실시양태에서, 베타 아드레날린성 작용제의 치료적 용량은 약 5 μg/kg/분 내지 약 10 μg/kg/분의 도부타민 주입이다. 일부 실시양태에서, 베타 아드레날린성 작용제의 치료적 용량은 약 30 분의 가간에 걸쳐 약 0.2 내지 약 0.4 μmol/kg의 레보시멘단의 주입이다.
일부 실시양태에서, 방법은 정맥 용적 보충제 및/또는 동맥 혈관수축제를 대상체에 투여하는 추가적인 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 동맥 혈관수축제는 아드레날린성 작용제이다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 마바캄텐의 혈장 농도를 모니터링하고, 대상체가 측정된 혈장 농도에 기반하여 마바캄텐의 과량의 치료적(supratherapeutic) 용량을 받았는지를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 LVEF를 모니터링하고/하거나, NT-proBNP를 모니터링하고, 대상체가 측정된 LVEF 및/또는 NT-proBNP에 기반하여 마바캄텐의 과량의 치료적 용량을 받았는지 (또는 받았을 가능성이 있는지)를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 마바캄텐의 과량의 치료적 용량은 대상체에서 약 1000 ng/mL 초과의 마바캄텐의 혈장 농도를 유발하는 마바캄텐의 용량이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 oHCM 및 > 15 mm의 심실간 중격 (IVS) 벽 두께를 갖는 대상체에서 사망률을 감소시키는 방법을 제공하며, 이는 심실간 중격 (IVS) 벽 두께를 ≤ 15 mm까지 감소시키고 IVS 벽 두께를 ≤ 15 mm로 유지하기 위해 치료적 유효량의 마바캄텐을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 oHCM 및 > 15 mm의 심실간 중격 (IVS) 벽 두께를 갖는 대상체에서 사망률을 감소시키는 방법을 제공하며, 이는 심실간 중격 (IVS) 벽 두께를 ≤ 15 mm까지 감소시키고 IVS 벽 두께를 ≤ 15 mm로 유지하기 위해 치료적 유효량의 마바캄텐을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 oHCM을 앓고 있고 ≥ 15 mm의 심실간 중격 (IVS) 벽 두께를 갖는 대상체에, 대상체의 IVS 벽 두께가 ≤ 15 mm까지 감소될 때까지 2-15 mg 사이의 마바캄텐을 QD 투여하는 단계를 포함하는, oHCM을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 28 주 초과 또는 48 주 초과 동안 마바캄텐으로 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. (즉, 장기 투약을 포함할 수 있음).
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 억제제를 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 상승된 수준의 심장 트로포닌 및/또는 상승된 E/e'을 갖고, 여기서 심장 트로포닌은 심장 트로포닌 I (cTnI) 또는 심장 트로포닌 T (cTnT)이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 상승된 NT-proBNP 또는 BNP 수준을 추가로 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 상승된 E/e'을 추가로 갖는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 정상 또는 과수축성 좌심실 박출 분율 (LVEF)을 갖는다. 일부 실시양태에서 정상 LVEF는 52-74% 사이, 또는 일부 실시양태에서 50-74%이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 확장기 기능장애, 좌심실 비대증 (LVH), 악성 LVH, 협심증, 허혈, 비대성 심근병증 (HCM), 제한성 심근병증 (RCM) 또는 보존된 박출 분율을 갖는 심부전 (HFpEF)을 앓고 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 판막 대동맥 협착증, 혼합된 LV 수축기 및 확장기 기능장애, 특발성 RV 비대증, 만성 신장 질환, 대동맥 판막폐쇄부전증, 팔로 사징후, 승모판막 협착증, 또는 급성 관상동맥 증후군을 앓고 있다.
일부 실시양태에서, 미오신 조절제는 미오신 억제제이다. 추가 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 주요 심혈관 이벤트의 위험의 감소를 경험하며, 여기서 주요 심혈관 이벤트는 사망, 질환의 악화로 인한 입원 및 심근 경색으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 심장 트로포닌 및/또는 NT-proBNP 또는 BNP의 수준(들)에서 통계적으로 유의한 감소를 경험한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 억제제를 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 oHCM, nHCM, HFpEF, 확장기 기능장애, 좌심실 비대증 (LVH), 악성 LVH, 허혈 또는 협심증을 포함하는 질환을 앓고 있으며, 이는 다음의 단계를 포함한다: 상승된 심장 트로포닌 수준 및/또는 상승된 E/e'에 대해 테스트될 대상체를 추천하는 단계; 및 대상체가 상승된 심장 트로포닌 수준 및/또는 상승된 E/e'을 갖는 경우 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 억제제를 대상체에 투여하는 단계.
일부 실시양태에서, 측정된 심장 트로포닌은 cTnI 또는 cTnT이다. 일부 실시양태에서, 방법은 상승된 E/e'에 대해 테스트될 대상체를 추천한 다음, 상승된 심장 트로포닌 수준 및 상승된 E/e'이 관찰되는 경우 미오신 조절제 또는 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 상승된 NT-proBNP 또는 BNP에 대해 평가될 대상체를 추천한 다음, 상승된 심장 트로포닌 수준, 상승된 NT-proBNP 또는 BNP 수준, 및 상승된 E/e'이 관찰되는 경우 미오신 조절제 또는 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 억제제의 투여 전후에 운동 동안 대상체에서 피크 산소 소모량 pVO2 및/또는 VE/VCO2 또는 VE/VCO2 기울기를 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체의 피크 산소 소모량 (pVO2)은 증가한다. 일부 실시양태에서, 대상체의 VE/VCO2 또는 VE/VCO2 기울기는 개선된다. 일부 실시양태에서, 질환은 HFpEF, 폐쇄성 HCM, 비-폐쇄성 HCM이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 주요 심혈관 이벤트의 위험의 감소를 경험하며, 예를 들어, 여기서 주요 심혈관 이벤트는 사망, 질환의 악화로 인한 입원 및 심근 경색으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 심장 트로포닌 및/또는 NT-proBNP 또는 BNP의 수준(들)에서 통계적으로 유의한 감소를 경험한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 미오신 조절제 또는 억제제의 투여 후, 대상체가 pVO2의 개선 및 임의로 NYHA 부류의 개선, 예를 들어: (i) pVO2에서의 1.5 mL/kg/분 이상의 개선 및 1 이상의 NYHA 부류의 감소, 또는 (ii) NYHA 부류에서 악화 없이 pVO2에서의 3.0 mL/kg/분 이상의 개선을 경험하는 것을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 HFpEF를 앓고 있는 대상체에 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 방법을 제공하며, 이는 대상체에서 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준을 측정하는 단계; 제1 치료 기간 동안 대상체에 제1 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계; 대상체에서 제2 NT-proBNP 또는 BNP 수준을 측정하는 단계; 제2 NT-proBNP 또는 BNP 수준이 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준보다 15-75% 이상 더 낮지 않은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량보다 더 많은 제2 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계; 및 제2 NT-proBNP 또는 BNP 수준이 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준보다 15-75% 이상 더 낮은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 다음을 추가로 포함한다: 제2 NT-proBNP 또는 BNP 수준이 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준보다 40-60% 이상 더 낮지 않은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량보다 더 많은 제2 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계; 및 제2 NT-proBNP 또는 BNP 수준이 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준보다 40-60% 이상 더 낮은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계; 또는
제2 NT-proBNP 또는 BNP 수준이 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준보다 50% 이상 더 낮지 않은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량보다 더 많은 제2 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계; 및 제2 NT-proBNP 또는 BNP 수준이 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준보다 50% 이상 더 낮은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계. 일부 실시양태에서, 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준은 상승된 수준이다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체의 제1 LVEF를 측정하는 단계, 및 제1 LVEF 후 및 제1 치료 기간의 출발 후에 대상체의 제2 LVEF를 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 제1 치료 기간의 종료 시, 종료 후 또는 종료 전 4 주 이내에 제2 LVEF를 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 NT-proBNP 또는 BNP 수준이 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준보다 15-75% 이상 더 낮지 않고, 제2 LVEF가 제1 LVEF보다 10-20% 이상 더 낮지 않은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량보다 더 많은 제2 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하고; 제2 NT-proBNP 또는 BNP 수준이 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준보다 15-75% 이상 더 낮거나, 제2 LVEF가 제2 LVEF보다 10-20% 이상 더 낮은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하거나;
제2 NT-proBNP 또는 BNP 수준이 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준보다 40-60% 이상 더 낮지 않고, 제2 LVEF가 제1 LVEF보다 10-20% 이상 더 낮지 않은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량보다 더 많은 제2 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하고; 제2 NT-proBNP 또는 BNP 수준이 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준보다 40-60% 이상 더 낮거나, 제2 LVEF가 제2 LVEF보다 10-20% 이상 더 낮은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하거나,
제2 NT-proBNP 또는 BNP 수준이 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준보다 50% 이상 더 낮지 않고, 제2 LVEF가 제1 LVEF보다 15% 이상 더 낮지 않은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량보다 더 많은 제2 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하고; 제2 NT-proBNP 또는 BNP 수준이 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준보다 50% 이상 더 낮거나, 제2 LVEF가 제2 LVEF보다 15% 이상 더 낮은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여한다.
일부 실시양태에서, 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준은 제1 치료 기간 전에 측정된다. 일부 실시양태에서, 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준은 제1 치료 기간 직전에 또는 기간 전 2 주 이내에 측정된다. 일부 실시양태에서, 제2 NT-proBNP 또는 BNP 수준은 제1 치료 기간 동안 측정된다. 일부 실시양태에서, 제2 NT-proBNP 또는 BNP 수준은 제1 치료 기간의 종료 시 또는 종료 4 주 이내에 측정된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 HFpEF를 앓고 있는 대상체에 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 방법을 제공하며, 이는
대상체에서 제1 심장 트로포닌 수준을 측정하는 단계;
제1 치료 기간 동안 대상체에 제1 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계;
대상체에서 제2 심장 트로포닌 수준을 측정하는 단계;
제2 심장 트로포닌 수준이 제1 심장 트로포닌 수준보다 10-50% 이상 더 낮지 않은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량보다 더 많은 제2 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계; 및
제2 심장 트로포닌 수준이 제1 심장 트로포닌 수준보다 10-50% 이상 더 낮은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 다음을 추가로 포함한다:
제2 심장 트로포닌 수준이 제1 심장 트로포닌 수준보다 20-40% 이상 더 낮지 않은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량보다 더 많은 제2 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계; 및
제2 심장 트로포닌 수준이 제1 심장 트로포닌 수준보다 20-40% 이상 더 낮은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계.
일부 실시양태에서, 방법은 다음을 추가로 포함한다:
제2 심장 트로포닌 수준이 제1 심장 트로포닌 수준보다 30% 이상 더 낮지 않은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량보다 더 많은 제2 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계; 및
제2 심장 트로포닌 수준이 제1 심장 트로포닌 수준보다 30% 이상 더 낮은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체의 제1 LVEF를 측정하는 단계, 및 제1 LVEF 후 및 제1 치료 기간의 출발 후에 대상체의 제2 LVEF를 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 제1 치료 기간의 종료 시, 종료 후 또는 종료 전 2 주 이내에 제2 LVEF를 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 심장 트로포닌 수준이 제1 심장 트로포닌 수준보다 10-50% 이상 더 낮지 않고, 제2 LVEF가 제1 LVEF보다 10-20% 이상 더 낮지 않은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량보다 더 많은 제2 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하고; 제2 심장 트로포닌 수준이 제1 심장 트로포닌 수준보다 10-50% 이상 더 낮거나, 제2 LVEF가 제2 LVEF보다 10-20% 이상 더 낮은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하거나,
제2 심장 트로포닌 수준이 제1 심장 트로포닌 수준보다 20-40% 이상 더 낮지 않고, 제2 LVEF가 제1 LVEF보다 10-20% 이상 더 낮지 않은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량보다 더 많은 제2 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하고; 제2 심장 트로포닌 수준이 제1 심장 트로포닌 수준보다 20-40% 이상 더 낮거나, 제2 LVEF가 제2 LVEF보다 10-20% 이상 더 낮은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하거나,
제2 심장 트로포닌 수준이 제1 심장 트로포닌 수준보다 30% 이상 더 낮지 않고, 제2 LVEF가 제1 LVEF보다 15% 이상 더 낮지 않은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량보다 더 많은 제2 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하고; 제2 심장 트로포닌 수준이 제1 심장 트로포닌 수준보다 30% 이상 더 낮거나, 제2 LVEF가 제2 LVEF보다 15% 이상 더 낮은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여한다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체의 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준을 측정하는 단계, 및 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준 후 및 제1 치료 기간의 출발 후 대상체의 제2 NT-proBNP 또는 BNP 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 기간의 종료 시, 종료 후 또는 종료 전 4 주 이내에 제2 NT-proBNP 또는 BNP 수준을 측정한다.
일부 실시양태에서, 방법은 다음을 추가로 포함한다: 제2 심장 트로포닌 수준이 제1 심장 트로포닌 수준보다 10-50% 이상 더 낮지 않고, 제2 NT-proBNP 또는 BNP 수준이 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준보다 20-60% 초과 더 높지 않은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량보다 더 많은 제2 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계; 및 제2 심장 트로포닌 수준이 제1 심장 트로포닌 수준보다 10-50% 이상 더 낮거나, 제2 NT-proBNP 또는 BNP 수준이 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준보다 20-60% 초과 더 높은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계, 또는
제2 심장 트로포닌 수준이 제1 심장 트로포닌 수준보다 20-40% 이상 더 낮지 않고, 제2 NT-proBNP 또는 BNP 수준이 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준보다 40-55% 초과 더 높지 않은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량보다 더 많은 제2 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계; 및 제2 심장 트로포닌 수준이 제1 심장 트로포닌 수준보다 20-40% 이상 더 낮거나, 제2 NT-proBNP 또는 BNP 수준이 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준보다 40-55% 초과 더 높은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계, 또는
제2 심장 트로포닌 수준이 제1 심장 트로포닌 수준보다 30% 이상 더 낮지 않고, 제2 NT-proBNP 또는 BNP 수준이 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준보다 50% 초과 더 높지 않은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량보다 더 많은 제2 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계; 및 제2 심장 트로포닌 수준이 제1 심장 트로포닌 수준보다 30% 이상 더 낮거나, 제2 NT-proBNP 또는 BNP 수준이 제1 NT-proBNP 또는 BNP 수준보다 50% 초과 더 높은 경우, 제2 치료 기간 동안 제1 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계.
일부 실시양태에서, 제1 심장 트로포닌 수준은 제1 치료 기간 전에 측정된다. 일부 실시양태에서, 제1 심장 트로포닌 수준은 제1 치료 기간 직전에 또는 기간 전 2 주 이내에 측정된다. 일부 실시양태에서, 제2 심장 트로포닌 수준은 제1 치료 기간 동안 측정된다. 일부 실시양태에서, 제2 심장 트로포닌 수준은 제1 치료 기간의 종료 시 또는 종료의 4 주 이내에 측정된다.
일부 실시양태에서, 제1 용량은 약 1 mg 내지 약 5 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 용량은 약 2.5 mg이다. 일부 실시양태에서, 제2 용량은 약 2.5 mg 내지 약 10 mg이다. 일부 실시양태에서, 제2 용량은 약 5 mg이다. 일부 실시양태에서, 제2 용량은 제1 용량의 약 1.5 배 내지 약 3 배이다. 일부 실시양태에서, 제2 용량은 제1 용량의 약 두 배이다.
일부 실시양태에서, 제1 용량은 제1 치료 기간 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 기간은 2 주 이상, 4 주 이상, 6 주 이상, 8 주 이상, 10 주 이상, 12 주 이상, 4-20 주, 10-16 주 또는 약 14 주이다. 일부 실시양태에서, 제2 용량은 제2 치료 기간 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료 기간은 2 주 이상, 4 주 이상, 6 주 이상, 8 주 이상, 10 주 이상 또는 12 주 이상이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 다음 중 하나 이상에 의해 나타나는 바와 같은 심부전의 사전 객관적 증거를 갖는다:
폐 울혈의 방사선사진 증거가 있는 심부전으로 인한 이전의 입원;
상승된 좌심실 말기-확장기 압력 또는 휴식 시 또는 운동 시 폐 모세혈관 쐐기압;
상승된 수준의 NT-proBNP 또는 BNP; 및
루프 이뇨제를 이용한 만성 치료와 함께 ≥15의 내측 E/e' 비율 또는 좌심방 확대의 심장초음파 증거.
일부 실시양태에서, 심장 트로포닌은 심장 트로포닌 I (cTnI) 또는 심장 트로포닌 T (cTnT), 고 민감도 cTnI (hs-cTnI)이다. 일부 실시양태에서, 상승된 트로포닌 수준은 정상 상한치 (ULN) 초과이다. 일부 실시양태에서, ULN은 cTnT에 대해 약 0.014 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, ULN은 cTnI에 대해 약 47 pg/mL이다.
일부 실시양태에서, 상승된 E/e'는 10 초과이다. 일부 실시양태에서, E/e'는 평균 E/e'이다. 일부 실시양태에서, 상승된 E/e'는 13 초과이다. 일부 실시양태에서, 상승된 E/e'는 14 초과이다.
일부 실시양태에서, 상승된 BNP는 35 pg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 상승된 NT-proBNP는 125 pg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 상승된 NT-proBNP는 250 pg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 상승된 NT-proBNP는 300 pg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 상승된 T-proBNP는 450 pg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 125 pg/mL 초과의 NT-proBNP를 갖는 74 세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 125 pg/mL 초과의 NT-proBNP를 갖는 75 세 이상이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 이완기 기능장애, 상승된 충전 압력, 상승된 좌심실 충전 압력, 좌심방 확대, 보존된 수축기 기능 또는 수축기 과-수축성을 앓고 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 좌심실 비대증 (LVH), 악성 LVH, 협심증, 허혈, 비대성 심근병증 (HCM) 또는 제한성 심근병증 (RCM)을 앓고 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 보존된 박출 분율을 갖는 심부전 (HFpEF)을 앓고 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 숨가쁨, 피로, 심계항진 (심방 세동), 흉통 및 불편함, 현기증, 실신, 심계항진, 일상 생활의 활동에 대한 제한 또는 부종을 앓고 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 심근 확장기 기능장애, 상승된 LV 충전 압력, 좌심실 벽 비대증, 좌심방 확대, 정상 또는 과수축, 심근 손상 및 섬유증, 또는 비정상적인 심근 에너지역학(energetics)을 앓고 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 감소된 운동 내성, 피로, 권태, 증가된 운동 후 회복까지의 시간, 발목 부종을 앓고 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 정상 또는 과수축성 좌심실 박출 분율 (LVEF)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 정상 LVEF는 50-74% 또는 52-74% 사이이다.
일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 주요 심혈관 이벤트의 위험의 감소를 경험하며, 예를 들어, 여기서 주요 심혈관 이벤트는 사망, 질병 악화로 인한 입원 및 심근 경색으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 미오신 억제제를 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 52 초과의 LVEF, 및 상승된 수준의 심장 트로포닌, 상승된 NT-proBNP 또는 BNP, 및 상승된 E/e' 중 하나 이상을 갖는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 보존된 수축기 기능 또는 정상 또는 수축기 과-수축성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미오신 조절제 또는 억제제로 질환을 치료하면 대상체가 전반적인 종축 변형률(global longitudinal strain)의 감소를 경험하게 된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 확장기 기능장애를 갖는다.
일부 실시양태에서, 미오신 조절제 또는 억제제로 질환을 치료하면 대상체가 좌심실 충전 압력의 감소를 경험하게 된다. 일부 실시양태에서, 감소는 평균 E/e'의 개선을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 좌심실 비대증 또는 좌심방 크기 확대를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 경미한 좌심실 비대증을 갖는다.
일부 실시양태에서, 미오신 조절제 또는 억제제로 질환을 치료하면 대상체가 좌심실 질량, 좌심실 벽 두께, 심실간 중격 두께 또는 좌심실 중격 두께의 감소를 경험하게 된다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 약 2.5 mg 내지 약 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 1 일당 약 2.5 mg 내지 약 5 mg이다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 1 일당 약 5 mg 내지 약 7.5 mg이다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 1 일당 약 7.5 mg 내지 약 15 mg이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 50% 초과의 LVEF, 및 상승된 수준의 심장 트로포닌, 상승된 NT-proBNP 또는 BNP, 및 상승된 E/e' 중 하나 이상을 가지며, 여기서 심장 트로포닌은 심장 트로포닌 T (cTnT), 및/또는 심장 cTnI 및/또는 고 민감도 cTnI (hs-cTnI)이고, 여기서 상승된 E/e'는 10 또는 13 초과이거나, E/e'은 평균 E/e'이고, 여기서 BNP는 35 pg/mL 초과이고, 여기서 NT-proBNP는 125 pg/mL 초과이거나, NT-proBNP는 200 또는 300pg/mL 초과이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 심장초음파검사 (ECHO), 자기 공명 이미징 (MRI), 컴퓨터 단층촬영 (CT) 스캔 또는 심장 카테터에 의해 심장 질환을 측정하는 방법을 제공한다.
또한 본원은 대상체에 미오신 조절제를 투여하는 단계를 포함하는, oHCM을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 개시하며, 여기서 대상체는 중격 감소 요법 (SRT)에 적합하다.
일부 실시양태에서, 치료는 대상체에 치료적 유효량의 미오신 조절제를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 대상체가 SRT를 받게 될 가능성을 줄인다. 일부 실시양태에서, 치료는 대상체가 SRT를 받게 될 단기 가능성을 줄인다. 일부 실시양태에서, 치료는 대상체가 SRT를 받을 필요성을 제거한다.
일부 실시양태에서, 치료는 심실간 중격 (IVS) 벽 두께의 감소를 초래한다. 일부 실시양태에서, 치료는 1 mm 이상, 2 mm 이상, 3 mm 이상, 4 mm 이상, 또는 5 mm 이상의 IVS 벽 두께의 감소를 초래한다. 일부 실시양태에서, 치료는 치료를 받기 이전의 IVS 두께에 비해 심실간 중격 (IVS) 벽 두께를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 미오신 조절제의 투여 이전에, 대상체는 심실간 중격 (IVS) 벽 두께가 ≥ 13 mm였고, HCM의 가족력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미오신 조절제의 투여 이전에, 대상체는 심실간 중격 (IVS) 벽 두께가 ≥ 15 mm였다.
일부 실시양태에서, 치료 이전에, 대상체는 중증 호흡곤란 또는 흉통을 갖는다.
일부 실시양태에서, 치료 이전에, 대상체는 운동적 증상이 있는 NYHA 부류 III 또는 IV, 또는 NYHA 부류 II로 진단된다. 일부 실시양태에서, 운동적 증상은 운동-유도된 실신 또는 전-실신이다.
일부 실시양태에서, 치료 이전에, 대상체는 휴식 시 또는 중격 비대증과 연관된 ≥ 50 mmHg의 유발과 함께 동적 LVOT 구배를 갖는다. 일부 실시양태에서, 유발은 발살바 조작(Valsalva maneuver) 또는 운동 동안에 결정된다.
일부 실시양태에서, 치료 이전에, 대상체는 ≥ 60%의 LVEF를 갖는다.
일부 실시양태에서, 치료는 NYHA 부류의 개선을 초래한다. 일부 실시양태에서, NYHA 부류 III 내지 부류 II, 또는 NYHA 부류 II 내지 부류 I. 일부 실시양태에서, 치료는 KCCQ의 개선을 초래한다.
일부 실시양태에서, 미오신 조절제는 미오신 억제제이다.
일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 2.5 mg 내지 약 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 1 일당 약 5 mg 내지 약 7.5 mg, 또는 1 일당 약 7.5 mg 내지 약 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 1 일당 약 5 mg이다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 16 주 이상 동안 1 일 1 회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 32 주 이상 동안 1 일 1 회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 96 주 이상 동안 1 일 1 회 투여된다. 일부 실시양태에서, 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 16 주 이상 동안 1 일당 5 mg이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 임의로 4 주차, 8 주차, 12 주차 또는 16 주차에 용량 조정에 대해 평가된다. 일부 실시양태에서, 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 32 주 이상 동안 1 일당 5 mg이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 임의로 4 주차, 8 주차, 12 주차, 또는 16 주차, 20 주차, 24 주차, 28 주차 또는 32 주차에 용량 조정에 대해 평가된다.
일부 실시양태에서, 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 96 주 이상 동안 1 일당 5 mg이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 임의로 4 주차, 8 주차, 12 주차, 또는 16 주차, 20 주차, 24 주차, 28 주차, 또는 32 주차, 44 주차, 56 주차, 68 주차, 80 주차, 92 주차, 104 주차, 116 주차, 또는 128 주차에 용량 조정에 대해 평가된다.
일부 실시양태에서, 각각의 용량 조정은 용량을 1 일당 2.5 mg 또는 1 mg으로 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 용량 조정은 용량을 1 일당 7.5 mg 또는 15 mg으로 증가시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 용량 조정에 대한 평가는 다음 중 임의의 것의 하나 이상의 평가를 포함한다: 활력 징후, 체중, NYHA 기능적 부류, 이상 사례, 병용 의약, 신체 검사, KCCQ, 휴식기 발살바, 경흉부 심장초음파, 경흉부 심장초음파검사, 운동후, 가속도계, Holter 모니터링 애플리케이션, 단일 12-리드 ECG, PK 샘플, 혈액 화학 및 응고, 심장 바이오마커 또는 탐색적 바이오마커.
일부 실시양태에서, 평가는 하나 이상의 심장 바이오마커의 평가를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 심장 바이오마커는 NT-proBNP 또는 BNP를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 심장 바이오마커는 심장 트로포닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 심장 트로포닌은 심장 트로포닌 I (cTnI) 또는 고 민감도 cTnI (hs-cTnI)이다. 일부 실시양태에서, 심장 트로포닌은 심장 트로포닌 T (cTnT) 또는 고 민감도 cTnT (hs-cTnT)이다.
일부 실시양태에서, 활력 징후는 온도, 심박수 (HR), 호흡수 또는 혈압을 포함한다.
일부 실시양태에서, 평가는 대상체의 LVOT 구배, 좌심실 박출 분율 (LVEF), 좌심실 (LV) 충전 압력 또는 좌심방 크기의 분석을 포함한다.
일부 실시양태에서, 평가는 위약으로 치료된 대상체와 비교한 마바캄텐으로 치료된 대상체에서 기준선으로부터 16 주까지의 변화의 평가를 포함한다. 일부 실시양태에서, 평가는 마바캄텐으로 치료된 대상체에서 기준선으로부터 32 주차까지의 변화와 비교한 기준선으로부터 16 주차까지의 변화의 평가를 포함한다. 일부 실시양태에서, 평가는 1 주차로부터 16 주차까지 위약으로 치료된 다음, 17 주차로부터 32 주차까지 마바캄텐으로 치료된 대상체와 비교한 마바캄텐으로 치료된 대상체에서 기준선으로부터 32 주차까지의 변화의 평가를 포함한다.
일부 실시양태에서, 평가는 대상체에서 NYHA 기능적 부류, KCCQ-23 점수, NT-proBNP 또는 BNP, 심장 트로포닌, 또는 LVOT 구배의 변화를 평가하는 것이다. 일부 실시양태에서, 심장 트로포닌은 심장 트로포닌 I (cTnI) 또는 고 민감도 cTnI (hs-cTnI)이다. 일부 실시양태에서, 심장 트로포닌은 심장 트로포닌 T (cTnT) 또는 고 민감도 cTnT (hs-cTnT)이다.
일부 실시양태에서, 평가는 LVOT 구배 및/또는 LVEF의 분석을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 LVOT 구배가 30 mmHg 초과이고 대상체에서 LVEF가 50% 이상인 경우, 마바캄텐의 용량을 증가시키는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 SRT 적격성에 대해 16 주차, 32 주차, 80 주차 및/또는 128 주차에 재평가된다. 일부 실시양태에서, 평가는 청구항 1-33 중 어느 하나의 방법이 대상체에 대한 SRT의 필요성을 줄임을 보여준다. 일부 실시양태에서, 평가는 청구항 1-33 중 어느 하나의 방법이 대상체에 대한 SRT의 필요성을 제거함을 보여준다.
일부 실시양태에서, 대상체는 oHCM에 대한 진료 표준(Standard of care) 치료에 불응성이다. "불응성"은 치료에 반응하지 않는대상체의 질환, 이 경우 oHCM을 지칭한다. 일 실시양태에서, 대상체가 치료 후 증상을 유지하고 (예컨대, NYHA 부류 III 또는 IV), 50 mmHg 이상의 LVOT 구배를 갖는 경우, 대상체는 불응성이다. "진료 표준" 치료는 질환, 이 경우 oHCM에 대한 치료를 지칭하며, 이는 의학 분야의 의료 전문가가 일반적으로 사용하고 수용한다. 일 실시양태에서, oHCM에 대한 진료 표준은 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제, 디소피라미드 또는 이들의 임의의 조합의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제, 디소피라미드 또는 이들의 임의의 조합을 사용한 oHCM의 치료에 불응성이다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제, 또는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료하기 이전에, 대상체는 진료 표준 oHCM 요법으로 최대 내약성 의학적 치료에 도달하였고, 50 mmHg 이상의 LVOT 구배를 갖는 증상이 있는 NYHA 부류 III 또는 IV를 유지하였다. 일부 실시양태에서, 미오신 억제제, 또는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료하기 이전에, 대상체는 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제 및/또는 디소피라미드로 최대 내약성 의학적 치료에 도달하였고, 50 mmHg 이상의 LVOT 구배를 갖는 증상이 있는 NYHA 부류 III 또는 IV를 유지하였다.
일부 실시양태에서, 대상체는 미오신 억제제, 또는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료의 과정 동안 oHCM에 대한 진료 표준 치료를 포함하는 보조 요법을 받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 미오신 억제제, 또는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료의 과정 동안 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제, 디소피라미드 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 보조 요법을 받는다.
일부 실시양태에서, SRT의 가능성을 줄이기 위해 치료될 oHCM을 갖는 대상체는 NYHA 부류 IV로서 분류된다. 일부 실시양태에서, oHCM은 증상이 있는 oHCM이다. 일부 실시양태에서, SRT의 가능성을 줄이기 위해 치료될 HCM을 갖는 대상체는 실시예 6의 포함 기준 및 배제 기준을 만족한다.
일부 실시양태에서, 본원은 증상이 있는 폐쇄성 HCM으로 진단된 환자에서 숨가쁨을 치료하거나 완화시키는 방법을 제공하며, 방법은 치료적 유효량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에 21 주 초과 동안 1 일당 1 회 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 숨가쁨은 환자-보고된 설문지에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 설문지는 환자의 숨가쁨 증상에 관한 2 개 이상의 질문을 포함한다.
일부 실시양태에서, 설문지는 HCMSQ-SoB이다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 1 일당 약 2.5 mg 내지 약 15 mg이다.
일부 실시양태에서, 마바캄텐은 30 주 이상 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 환자는 >50%의 LVEF를 갖는다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 약 350 내지 약 700 ng/mL의 환자에서의 마바캄텐의 최저 혈장 농도를 초래한다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 약 50 mmHg 미만 또는 약 30 mmHg 미만의 환자에서의 운동 후 LVOT 구배를 초래한다.
일부 실시양태에서, 본원은 증상이 있는 폐쇄성 HCM으로 진단된 환자의 삶의 질을 증가시키는 방법을 제공하며, 방법은 치료적 유효량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에 30 주 이상 동안 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 환자의 삶의 질의 개선은 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료하기 전과 비교하여 환자의 KCCQ 점수에서 6 포인트 이상의 개선으로 측정된다.
일부 실시양태에서, KCCQ 점수는 KCCQ-CSS, KCCQ-OSS, 또는 KCCQ-TSS 중 어느 하나 또는 모두를 사용하는 것에 기반한다.
일부 실시양태에서, 삶의 질의 개선은 숨가쁨의 개선에 의해 추가적으로 측정된다.
일부 실시양태에서, 숨가쁨의 개선은 2 개 이상의 질문을 포함하는 설문지에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 숨가쁨의 개선은 HCMSQ-SoB 점수에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 환자는 KCCQ 점수에서 6 포인트의 개선을 달성한다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 1 일당 약 2.5 mg 내지 약 15 mg이다.
일부 실시양태에서, 환자는 > 50%의 LVEF를 갖는다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 약 350 내지 약 700 ng/mL의 환자에서의 마바캄텐의 최저 혈장 농도를 초래한다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 약 30 mmHg 미만 또는 약 50 mmHg 미만의 환자에서의 운동 후 LVOT 구배를 초래한다.
일부 실시양태에서, 본원은 다음을 포함하는, 증상이 있는 폐쇄성 HCM의 치료를 필요로 하는 환자에서 증상이 있는 폐쇄성 HCM을 치료하는 방법을 제공한다:
마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1 일당 약 2.5 내지 약 5 mg의 출발 용량으로 환자에 투여하는 단계; 및
출발 용량을 1 일당 약 2.5 내지 약 15 mg의 제2 용량으로 적정하는 단계;
여기서 환자는 다음 중 하나 이상을 달성함:
ㆍ 피크 산소 소모량 (pVO2)에서 1.5 mL/kg/분 이상의 개선 및 NYHA 기능적 분류에서 하나 이상의 부류의 감소;
ㆍ NYHA 기능적 부류에서 악화 없이 pVO2에서 3.0 mL/kg/분 이상의 개선;
ㆍ 운동-후 LVOT 피크 LVOT 구배에서의 개선;
ㆍ NYHA 기능적 부류에서 1 이상의 부류 개선;
ㆍ pVO2에서의 개선;
ㆍ KCCQ 점수에서의 개선;
ㆍ HCMSQ 점수에서의 개선;
ㆍ 운동-후 LVOT 피크 LVOT 구배 < 50 mmHg;
ㆍ 운동-후 LVOT 피크 LVOT 구배 < 30 mmHg;
ㆍ NT-proBNP 수준에서의 개선; 및
ㆍ hs-cTnI 수준에서의 개선;
일부 실시양태에서, 환자는 다음 중 하나 이상을 달성한다:
ㆍ EuroQol 5 차원 5-단계 설문지 점수에서의 개선;
ㆍ 작업 생산성 및 활동 장해 설문지 점수에서의 개선;
ㆍ 변화에 대한 환자 전반적 인상 및 중증도에 대한 환자 전반적 인상 점수에서의 개선;
ㆍ 하루 걸음 카운트 및 기타 가속도계 파라미터에서의 개선;
일부 실시양태에서, 약 350 내지 약 700 ng/mL의 환자에서의 마바캄텐의 최저 혈장 농도를 달성하기 위해 출발 용량을 적정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약 350 내지 약 700 ng/mL의 환자에서의 마바캄텐의 최저 혈장 농도 및 약 30 mmHg 미만의 환자에서의 발살바 LVOT 구배를 달성하기 위해 출발 용량을 적정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 출발 용량은 1 일당 2.5 또는 5 mg이다.
일부 실시양태에서, 제2 용량은 1 일당 2.5, 5, 10, 또는 15 mg이다.
일부 실시양태에서, 마바캄텐은 약 30 주 이상 동안 매일 투여된다.
일부 실시양태에서, 치료될 환자는 NYHA II 또는 NYHA III로서 분류된 oHCM, (b) 휴식 시, 발살바 조작 후, 또는 운동-후 심장초음파에 의해 평가된 바와 같은 > 50 mmHG의 LVOT 피크 구배, 및 (c) > 55%의 LVEF를 갖는다.
일부 실시양태에서, 환자는 실시예 7의 표 7.0에 나열된 포함 및/또는 배제 기준을 만족한다.
일부 실시양태에서, 출발 용량을 1 일당 약 2.5 내지 약 15 mg의 제2 용량으로 적정하는 것은 환자에서의 발살바 LVOT 구배가 20 mmHg 미만인 경우 출발 용량을 1 일당 2.5 mg의 제2 용량으로 적정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 다음을 포함하는, 증상이 있는 폐쇄성 HCM의 치료를 필요로 하는 환자에서 증상이 있는 폐쇄성 HCM을 치료하는 방법을 제공한다:
마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1 일당 약 2.5 내지 약 5 mg의 출발 용량으로 환자에 투여하는 단계;
약 30 mmHg 미만의 환자에서의 발살바 LVOT 구배를 달성하기 위해 출발 용량을 1 일당 약 2.5 내지 약 15 mg의 제2 용량으로 적정하는 단계;
여기서 환자는 다음 중 하나 이상을 달성함:
ㆍ 피크 산소 소모량 (pVO2)에서 1.5 mL/kg/분 이상의 개선 및 NYHA 기능적 분류에서 하나 이상의 부류의 감소;
ㆍ NYHA 기능적 부류에서 악화 없이 pVO2에서 3.0 mL/kg/분 이상의 개선;
ㆍ 운동-후 LVOT 피크 LVOT 구배에서의 개선;
ㆍ NYHA 기능적 부류에서 1 이상의 부류 개선;
ㆍ pVO2에서의 개선;
ㆍ KCCQ 점수에서의 개선;
ㆍ HCMSQ 점수에서의 개선;
ㆍ 운동-후 LVOT 피크 LVOT 구배 < 50 mmHg;
ㆍ 운동-후 LVOT 피크 LVOT 구배 < 30 mmHg;
ㆍ NT-proBNP 수준에서의 개선;
ㆍ hs-cTnI 수준에서의 개선;
일부 실시양태에서, 환자는 다음 중 하나 이상을 달성한다:
ㆍ EuroQol 5 차원 5-단계 설문지 점수에서의 개선;
ㆍ 작업 생산성 및 활동 장해 설문지 점수에서의 개선;
ㆍ 변화에 대한 환자 전반적 인상 및 중증도에 대한 환자 전반적 인상 점수에서의 개선;
ㆍ 하루 걸음 카운트 및 기타 가속도계 파라미터에서의 개선;
일부 실시양태에서, 약 30 mmHg 미만의 환자에서의 발살바 LVOT 구배 및 약 350 내지 약 700 ng/mL의 환자에서의 마바캄텐의 최저 혈장 농도를 달성하기 위해 출발 용량을 적정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 출발 용량은 1 일당 2.5 또는 5 mg이다.
일부 실시양태에서, 제2 용량은 1 일당 2.5, 5, 10 또는 15 mg이다.
일부 실시양태에서, 마바캄텐은 약 30 주 이상 동안 매일 투여된다.
일부 실시양태에서, 치료될 환자는 실시예 7의 표 7.0의 포함 기준을 만족한다.
일부 실시양태에서, 치료될 환자는 실시예 7의 표 7.0의 배제 기준을 만족한다.
일부 실시양태에서, 출발 용량을 1 일당 약 2.5 내지 약 15 mg의 제2 용량으로 적정하는 것은 환자에서의 발살바 LVOT 구배가 20 mmHg 미만인 경우 출발 용량을 1 일당 2.5 mg의 제2 용량으로 적정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 다음의 단계를 포함하는, HCM의 치료를 필요로 하는 환자에서 HCM을 치료하는 방법을 제공한다:
(a) 치료적 유효량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에 1 일당 1 회 투여하는 단계;
(b) 환자의 박출 분율이 역치 박출 분율 미만으로 하락할 때 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 일시적으로 중단하는 단계; 및
(c) 치료적 유효량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 환자에 대한 1 일당 1 회 투여를 재개하는 단계.
일부 실시양태에서, 역치 박출 분율은 50%, 52%, 또는 55%이다. 일부 실시양태에서, 역치 박출 분율은 50%이다.
일부 실시양태에서, 방법의 단계 (b)는 환자의 박출 분율이 역치 박출 분율 미만으로 하락할 때 약 1 내지 약 8 주의 기간 동안 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 일시적으로 중단하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법의 단계 (c)는 약 4 주 이상 동안 1 일당 1 회 환자에 대한 치료적 유효량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 재개하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 1 일당 약 2.5 mg 내지 약 15 mg이다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 약 350 내지 약 700 ng/mL의 환자에서의 마바캄텐의 최저 혈장 농도를 초래한다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 약 30 mmHg 미만의 환자에서의 발살바 LVOT 구배를 초래한다.
일부 실시양태에서, 단계 (c)에 따라 투여를 재개한 후, 환자는 다음 중 하나 이상을 달성한다:
ㆍ 피크 산소 소모량 (pVO2)에서 1.5 mL/kg/분 이상의 개선 및 NYHA 기능적 분류에서 하나 이상의 부류의 감소;
ㆍ NYHA 기능적 부류에서 악화 없이 pVO2에서 3.0 mL/kg/분 이상의 개선;
ㆍ 운동-후 LVOT 피크 LVOT 구배에서의 개선;
ㆍ NYHA 기능적 부류에서 1 이상의 부류 개선;
ㆍ pVO2에서의 개선;
ㆍ KCCQ 점수에서의 개선;
ㆍ HCMSQ 점수에서의 개선;
ㆍ 운동-후 LVOT 피크 LVOT 구배 < 50 mmHg;
ㆍ 운동-후 LVOT 피크 LVOT 구배 < 30 mmHg;
ㆍ NT-proBNP 수준에서의 개선;
ㆍ hs-cTnI 수준에서의 개선;
일부 실시양태에서, 환자는 다음 중 하나 이상을 달성한다:
ㆍ EuroQol 5 차원 5-단계 설문지 점수에서의 개선;
ㆍ 작업 생산성 및 활동 장해 설문지 점수에서의 개선;
ㆍ 변화에 대한 환자 전반적 인상 및 중증도에 대한 환자 전반적 인상 점수에서의 개선;
ㆍ 하루 걸음 카운트 및 기타 가속도계 파라미터에서의 개선;
일부 실시양태에서, 환자는 운동-후 LVOT 피크 LVOT 구배에서의 개선 및 NYHA 기능적 부류에서의 1 이상의 부류 개선을 달성한다.
일부 실시양태에서, 환자는 < 50 mmHg의 운동-후 LVOT 피크 LVOT 구배 및 NYHA 기능적 부류에서의 1 이상의 부류 개선을 달성한다.
일부 실시양태에서, 환자는 < 30 mmHg의 운동-후 LVOT 피크 LVOT 구배 및 NYHA 기능적 부류에서의 1 이상의 부류 개선을 달성한다.
도 1a는 실시예 1에서 대상체에 대한 평균 LVOT 구배 (휴식기)의 플롯이다. 도 1b는 실시예 1에서 대상체에 대한 평균 LVOT 구배 (발살바)의 플롯이다. 도 1c는 실시예 1에서 대상체에 대한 평균 LVOT 구배 (운동-후)의 플롯이다. 도 1d는 실시예 1에서 대상체에 대한 평균 LVEF의 플롯이다.
도 2a는 실시예 1의 연구에서 48 주 후 NYHA 기능적 부류에서의 변화를 보여주는 차트이다. 도 2b는 실시예 1의 연구에서 48 주 후 KCCQ 전체 요약 점수에서의 변화의 플롯이다.
도 3a는 실시예 1의 연구에서 48 주에 걸친 중격 벽 두께 측정치의 플롯이다. 도 3b는 실시예 1의 연구에서 48 주에 걸친 후방 벽 두께 측정치의 플롯이다.
도 4는 실시예 2의 연구에 대한 도식이다.
도 5a는 대조군 대비 MYK-581에 대한 EDP (말기-확장기 압력)의 플롯이다. 도 5b는 대조군 대비 MYK-581에 대한 Eed (강직성)의 플롯이다. 도 5c는 대조군 대비 MYK-581에 대한 tauW 및 dP/dt분에 대한 병렬 플롯을 보여주며, 이는 개선된 순응도 및 조기 이완을 입증한다.
도 6a는 실시예 2의 연구로부터의 박출 분율 (EF)의 플롯이다. 도 6b는 실시예 2의 연구로부터의 좌심방 (LA) 용적의 플롯이다. 도 6c는 실시예 2의 연구로부터의 WTd (좌심실에 대한 확장기 벽 두께)의 플롯이다. 도 6d는 실시예 2의 연구로부터의 T1pre의 플롯이다. 도 6e는 실시예 2의 연구로부터의 세포외 용적 (ECV)의 플롯이다. 도 6f는 실시예 2의 연구로부터의 심장 박출량 (CO)의 플롯이다. 도 6g는 실시예 2의 연구로부터의 PV대동맥의 플롯이다. 도 6h는 실시예 2의 연구로부터의 좌심실 (LV) 잘량의 플롯이다. 도 6i는 실시예 2의 연구로부터의 박출 분율 (EF)의 플롯이다.
도 7는 실시예 3의 연구에 대한 도식이다.
도 8은 실시예 3에서 24 주차까지의 NT-proBNP의 기하평균의 플롯이다.
도 9는 실시예 3에서 24 주차까지 상승된 cTnI를 갖는 서브집단에서 cTnI의 기하평균의 플롯이다.
도 10은 실시예 3에서 상승된 cTnI를 갖는 서브집단에서 16 주차에 기준선으로부터의 cTnI의 변화 퍼센트의 막대 차트이다.
도 11a는 실시예 3에서 참가자별 hs-cTnI의 변화 퍼센트의 막대 차트이다. 도 11b는 실시예 3에서 참가자별 hs-cTnT의 변화 퍼센트의 막대 차트이다.
도 12는 4 주차에 기준선으로부터의 NT-proBNP 변화 대 cTnI 사이의 연관성을 묘사하는 플롯을 보여준다.
도 13은 실시예 3의 탐색적 기능적 복합 엔드포인트의 막대 차트이다.
도 14는 상이한 연구 및 상이한 치료 그룹에서 NT-proBNP 수준 및 pVO2 사이의 상관관계를 보여주는 막대 차트이다.
도 15는 실시예 6의 연구에 대한 도식이다.
도 16는 실시예 7의 연구에 대한 도식이다.
도 17은 실시예 7의 연구로부터의 서브그룹별 운동-후 LVOT 구배에 대한 치료 효과의 포레스트 플롯이다.
도 18은 실시예 7의 연구로부터의 하위군에 의한 일차 복합 엔드포인트에 대한 치료 효과의 포레스트 플롯이다.
도 19는 오픈 라벨 연장 연구로의 전환을 보여주는 실시예 1의 연구에 대한 도식이다.
도 20은 연구를 위한 투약 프로토콜을 보여주는 실시예 1의 연구에 대한 도식이다.
도 21a는 마바캄텐 (MYK-461) 및 MYK-581에 대한 SRX 대 농도의 차트이다. 도 261은 DRX ATPase 비율 대 농도의 차트이다. 도 21c는 SRX ATPase 비율 대 농도의 차트이다.
정의
발명의 다양한 실시양태 및 양태는 본원에 도시되고 기재되지만, 이러한 실시양태 및 양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 자명할 것이다. 이제, 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 당업자에게 수많은 변동, 변화 및 치환이 일어날 것이다. 본원에 기재된 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 이용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 섹션 제목은 단지 구성 목적을 위한 것이며, 기재된 주제를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 된다. 제한 없이 특허, 특허 출원, 기사, 서적, 매뉴얼 및 논문을 포함하는, 출원에 인용된 모든 문서 또는 문서의 일부는 임의의 목적을 위해 그 전체가 참조로 본원에 명시적으로 원용된다.
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달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, Singleton 등, DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY, 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 1994); Sambrook 등, MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989) 참고. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 등가인 임의의 방법, 장치 및 재료가 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 다음의 정의는 본원에 자주 사용되는 특정 용어의 이해를 용이하게 하기 위해 제공되며, 본 개시내용의 범주를 제한하는 것을 의미하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(단수형)"은 하나 이상을 의미한다.
용어 "포함한다(comprise)", "비롯한다(include)" 및 "갖는다(have)" 및 이의 파생어는 포괄적인, 개방형 용어로서 본원에 상호교환적으로 사용된다. 예를 들어, "포함하는(comprising)", "비롯하는(including)" 또는 "갖는(having)"의 사용은 어떤 요소가 포함되거나, 가져지거나, 비롯되어 있든 동사를 함유하는 절의 대상에 포함되는 유일한 요소가 아님을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 당업자가 명시된 값과 합리적으로 유사하다고 고려할, 명시된 값을 포함하는 값의 범위를 의미한다. 일부 실시양태에서, 용어 "약"은 당업계에서 일반적으로 허용가능한 측정치를 사용한 표준 편차 이내를 의미한다. 일부 실시양태에서, "약"은 명시된 값의 +/- 10%까지 연장된 범위를 의미한다. 일부 실시양태에서, "약"은 명시된 값을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화시키는" 또는 "호전시키는" 또는 "감소시키는"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 이들 용어는 치료적 이익을 비제한적으로 포함하는 이익이 되거나 원하는 결과를 수득하기 위한 접근법을 지칭한다. 치료적 이익이란 치료될 기저 장애의 근절 또는 호전을 의미한다. 또한, 치료적 이익은 대상체가 여전히 기저 장애로 고통받을 수 있음에도 불구하고, 대상체에서 개선이 관찰되도록 기저 장애와 연관된 생리학적 증상 중 하나 이상을 근절하거나 호전시킴으로써 달성된다. 치료는 조성물의 투여에 의해 질환의 임상 증상의 발달을 늦추도록 유발하는 것; 질환을 억압하는 것, 즉, 질환의 임상 증상의 감소를 유발하는 것; 질환의 억제하는 것, 즉, 증상의 초기 출현 후 조성물의 투여에 의해 임상 증상의 발달을 저지하는 것; 및/또는 질환을 경감시키는 것, 즉, 이들의 초기 출현 후 조성물의 투여에 의해 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 특정 방법은 비대성 심근병증 (HCM)의 발생 또는 진행을 저하시키거나 감소시킴으로써 HCM을 치료하거나; HCM의 증상을 저하시킴으로써 HCM을 치료한다. HCM의 증상 또는 HCM을 나타내는 테스트 결과는 알려져 있거나, 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 숨가쁨 (특히 운동 동안), 흉통 (특히 운동 동안), 실신 (특히 운동 동안 또는 직후), 심장 박동이 빠르거나 두근거리거나 쿵쿵거리는 느낌, 심방 및 심실 부정맥, 심장 잡음, 비대하고 비-확장된 좌심실, 두꺼워진 심장 근육, 두꺼워진 좌심실 벽, 좌심실 유출관에 걸쳐 상승된 압력 구배 (LVOT), 및 상승된 운동-후 LVOT 구배를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
"환자" 또는 "대상체" 또는 "이를 필요로 하는 대상체"는 본원에 제공된 방법을 사용함으로써 치료될 수 있는 질환 또는 병태를 앓거나 걸리기 쉬운 살아있는 유기체를 지칭한다. 용어는 반드시 대상체가 특정 질환으로 진단되었음을 나타내는 것은 아니지만, 전형적으로 의료 감독 하에 있는 개체를 지칭한다. 비-제한적인 예는 인간, 다른 포유류, 소, 랫트, 마우스, 개, 고양이, 원숭이, 염소, 양, 소, 사슴 및 기타 비-포유동물 동물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자, 대상체 또는 이를 필요로 하는 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, 개시된 화합물의 "투여"는 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 제형 또는 투여의 경로를 사용하여 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 전구약물 또는 기타 약학적으로 허용가능한 유도체를 대상체에 전달하는 것을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한" 또는 "생리학적으로 허용되는"은 수의학적 또는 인간의 약학적 용도에 적합한 약학 조성물을 제조하는 데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여량 형태 및 기타 재료를 지칭한다.
"유효량"은 명시된 목적 (예를 들어, 투여 효과 달성, 질환 치료, 효소 활성 감소, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상 감소, 세포 내 바이러스 복제 감소)을 달성하기에 충분한 양이다. "유효량"의 예는 "치료적 유효량"으로서 또한 지칭될 수 있는 질환의 증상 또는 증상들의 치료 또는 감소에 기여하기에 충분한 양이다. 증상 또는 증상들의 "감소" (및 이 어구의 문법적 등가물)는 증상(들)의 중증도 또는 빈도의 저하, 또는 증상(들)의 제거를 의미한다. 효험은 또한 "-배수" 증가 또는 저하로서 표현될 수 있다. 예를 들어, 치료적 유효량은 대조군에 비해 적어도 1.2-배수, 1.5-배수, 2-배수, 5-배수 또는 그 초과의 효과를 가질 수 있다.
"상승된 수준의 트로포닌" 또는 "상승된 트로포닌 수준"은 건강한 참조 집단 농도의 99 번째 백분위수를 초과하는 혈액 샘플 중 심장 트로포닌 (cTn) 복합체 단백질의 농도를 지칭한다. 정상 상한치 (ULN)는 전형적으로 개별 검정 또는 검출 접근법에 의해 가장 정확하게 결정된다. 심장 트로포닌은 얇은 필라멘트에 결합된 삼합체 복합체 (T:I:C)를 형성한다. 본 발명에 따르면, 혈액 샘플에서 측정될 심장 트로포닌 복합체 또는 복합체를 포함하는 단백질 구성성분의 이의 변이는 심장 트로포닌 I (cTnI) 또는 심장 트로포닌 T (cTnT)의 검출을 통해 바람직하다. 일 실시양태에서, 혈액 샘플은 혈장 또는 혈청 샘플이다. 일 실시양태에서, 상승된 트로포닌 수준은 면역검정에 의해 검출된다.
다른 실시양태에서, 상승된 cTnI 농도는 0.01 ng/ml 초과, 0.03 ng/ml 초과 또는 0.4 ng/ml 초과이다. 다른 실시양태에서, 면역검정은 < 또는 = 10 pg/ml의 정량 한계 (LoQ)를 갖는다. LoQ는 편향 ≤ 10% 및 부정확성 ≤ 10% CV로 정확하게 정량화할 수 있는 샘플 중 분석물질의 최소량을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 면역검정은 10% 변동 계수 (CV)의 정밀도로 검출 한계 (LOD) ≤ 0.010 ng/ml를 갖는다. 다른 실시양태에서, 상승된 트로포닌 수준은 정상 상한치 (ULN)를 초과하고, 여기서 ULN은 cTnT의 경우 0.014 ng/mL 또는 cTnI의 경우 47 pg/mL이다. 다른 실시양태에서, cTnT에 대한 정량 하한치 (LLOQ)는 0.003 ng/ml이고, cTnI에 대한 LLOQ는 2.5 pg/ml이다. 일 실시양태에서, cTnT 또는 cTnI 검정에 대한 "고 민감도"는 각각 0.003 ng/ml의 cTnT에 대한 정량 하한치 (LLOQ) 및 2.5 pg/ml의 cTnI에 대한 LLOQ를 지칭한다.
뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP)는 처음에 뇌에서 식별된 나트륨이뇨 호르몬이지만, 주로 심장, 특히 심실로부터 방출된다. 108 개의 아미노산 프로호르몬 proBNP의 절단은 생물학적으로 활성인 32 개의 아미노산 BNP뿐만 아니라 생물학적으로 불활성인 76 개의 아미노산 N-말단 pro-BNP (NT-proBNP)를 생산한다. 생물학적으로 활성인 BNP, proBNP 및 NT-proBNP는 각각 혈액에서 측정될 수 있다. BNP는 심실 용적 확장 또는 압력 과부하에 의해 유발된 근세포 스트레칭에 대한 반응으로 방출된다.
"상승된 proBNP 수준", "상승된 NT-proBNP 수준", "pro-BNP의 상승된 수준" 및 "NT-ProBNP의 상승된 수준"은 상호교환가능하며, 혈액 샘플 중 NT-proB-유형 나트륨이뇨 펩티드 (NT-proBNP)의 농도, 즉, >125 pg/ml을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상승된 proBNP 수준은 >300 pg/ml이다. 일부 실시양태에서, 상승된 proBNP 수준은 >200 pg/ml이다. 일부 실시양태에서, 상승된 NT-proBNP는 심방 세동 또는 조동을 갖는 대상체에 대해 >750 pg/mL이다.
"상승된 조정된 NT-proBNP 수준", "상승된 조정된 NT-proBNP" 또는 "pro-BNP의 상승된 조정된 수준"은 혈액 샘플에서 정상보다 높은 NT-proBNP의 농도를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 임의의 특정 검정에 대한 정상 상한치 (ULN)는 생성물 사양으로 제공된다. 일부 실시양태에서, 이러한 ULN은 125 pg/ml이다. ULN은 인종, 체-질량 지수 (BMI), 연령 및 성별과 같은 환자 특징에 기반하여 다양할 수 있다. 예를 들어, 아프리카계-미국인은 125 pg/ml보다 낮은 ULN을 가질 수 있다. 연구는 BMI 및 NT-proBNP 수준 사이에 역 관계가 있을 수 있음을 나타낸다. 노인에 대한 NT-proBNP의 ULN은 연령이 증가할수록 증가하는 경향이 있다. 다른 연구는 80 세 미만의 건강한 여성의 NT-proBNP 수준이 동일한 연령의 건강한 남성보다 높을 수 있음을 나타낸다. 일부 연구에서, 심방 세동을 갖는 환자는 보다 높은 NT-proBNP 수준 (예를 들어, >750)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 NT-proBNP 수준은 상승된 조정된 NT-proBNP 수준이다.
"상승된 BNP 수준" 또는 "상승된 BNP"는 정상보다 높은 혈액 샘플 중 뇌 나트륨이뇨 펩티드의 농도를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상승된 BNP는 주어진 검정에 의해 제공된 바와 같은 정상의 상한치보다 더 높다. 정상 상한치 (ULN)는 전형적으로 개별 검정 또는 검출 접근법에 의해 가장 정확하게 결정된다. 일부 실시양태에서, 상승된 BNP 수준은 >100 pg/ml이다.
E/e'는 초기 승모판 유입 속도 및 승모판 환상 초기 확장기 속도 (E/e') 간의 비율을 지칭한다. E/e'는 상승된 좌심실 충전 압력의 심장초음파검사 (ECHO) 대용 측정치이다. E/e'는 내측 또는 중격 E/e' 비율, 측면 E/e' 비율 또는 평균 E/e' 비율로서 측정 및 계산할 수 있다. 일부 실시양태에서, E/e'는 E/e'평균이다. 상승된 E/e'는 정상 상한치보다 높은 비율 값을 지칭한다. 일 실시양태에서, 상승된 E/e'는 >14이다. 일 실시양태에서, 상승된 E/e'는 E/e'평균 > 14이다. 다른 실시양태에서, 상승된 E/e'는 E/e'중격 > 15이다. 다른 실시양태에서, 상승된 E/e'는 E/e'측면 > 13이거나, 다른 실시양태에서는 > 12이다.
"원하는 임상 상태"는 정상 LVEF (52-74%), 정상 LVOT (휴식기 구배, 발살바 구배 또는 운동-후 구배 <30 mmHg), 정상 심실간 중격 두께 (IVS)(6-10 mm), 정상 LV 후방 벽 두께 (6-10 mm), 정상 좌심실 질량 또는 질량 지수, 정상 LAVI (16-34 mL/m2), 정상 측면 E/e' (<8), 정상 NT-proBNP (<125 pg/ml); 정상 KCCQ 전체 증상 점수; 및 정상 cTnI 수준 (상승된 트로포닌 수준 미만)으로 이루어진 군으로부터 선택된 측정치 중 어느 하나 또는 이의 조합에 의해 측정된 우수한 임상 상태를 지칭한다.
"안정한"은 질환이 일정 기간에 걸쳐 정도 또는 중증도에서 저하되거나 증가되지 않는다는 의사의 결정을 지칭한다.
"HCM 또는 LVH가 발달할 위험이 있는 대상체"는 무증상이거나 NYHA I 분류를 가질 수 있는 개체이다. 이러한 위험이 있는 개체는 추가적으로 다음 중 어느 하나 또는 이의 조합을 갖는다: 상승된 트로포닌 수준, HCM 또는 LVH가 발달할 소인, HCM 또는 LVH의 증상, 또는 초기 LV 비대 또는 HCM의 임상적 의심. 일 실시양태에서, 환자는 nHCM이 발달할 위험이 있다.
"HCM 또는 LVH가 발달할 소인"은 (a) 대상체가 HCM 또는 LVH와 연관된 돌연변이를 갖는 유전적 소인 또는 (b) 대상체의 가족이 HCM 또는 LVH가 발달한 병력을 갖지만 HCM 또는 LVH에 대한 유전적 연관은 알려져 있지 않은 가족적 소인으로 인해 대상체에서 HCM 또는 LVH가 발달할 소인을 지칭한다. 가장 일반적으로 HCM을 유발하는 8 개의 심장 근섬유분절 유전자 (MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3, TPM1, ACTC, MLC2 및 MLC3)가 있으며, 2 개의 글리코겐 대사 유전자 (PRKAG2 및 LAMP2로 명명된)는 HCM을 모방하는 병태를 유발하고 또한 LVH를 유발한다. 5 개의 유전자인, MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3 및 TPM1을 분석함으로써, 돌연변이는 HCM을 갖는 것으로 사료되는 개체의 50-60%에서 발견될 수 있다. 3 개의 추가적인 유전자: ACTC, MLC2 및 MLC3을 조사함으로써, 돌연변이는 HCM을 갖는 대상체의 추가적인 5-10%에서 검출될 수 있다. 전체적으로, HCM에 대한 현재 유전적 테스트는 HCM의 진단이 의심되는 사람들의 약 55-70%에서 돌연변이를 검출할 수 있다.
"대상체가 중격 감소 요법 (SRT)을 받게 될 가능성을 줄이는 것" 등은 대상체가 치료를 받을 때 치료의 결여 (예를 들어, 위약)와 비교하여 대상체가 SRT를 받을 가능성에서 임상적으로 유의한 저하를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 대상체가 중격 감소 요법을 받게 될 가능성의 저하는 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 또는 75% 이상의 저하이다. 일 실시양태에서, 대상체가 SRT를 받게 될 가능성을 줄이는 것은 (1) SRT를 진행하고자 하는 환자의 욕구의 감소, 및/또는 (2) 환자가 더 이상 SRT를 받을 자격이 없도록 SRT 가이드라인 적격성의 생성된 변화를 지칭한다.
"대상체가 중격 감소 요법 (SRT)을 받게 될 단기 가능성을 줄이는 것" 등은 대상체가 치료를 받을 때 치료의 결여 (예를 들어, 위약)와 비교하여 치료의 출발 1 년 이내에 대상체가 SRT를 받을 가능성에서 임상적으로 유의한 저하를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 대상체가 중격 감소 요법을 받게 될 가능성의 저하는 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 또는 75% 이상의 저하이다. 일부 실시양태에서, 단기 가능성은 16 주의 치료 후 평가된다. 일부 실시양태에서, 단기 가능성은 32 주의 치료 후 평가된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 SRT를 받게 될 가능성을 줄이는 것은 16 주 내지 32 주의 기간에 걸쳐 유지된다.
본원에 사용된 바와 같이, "더 적은 용량의 β 차단제"는 투약의 빈도의 상응하는 감소를 포함하거나 포함하지 않으면서, 단일 투여로 개체에 주어지는 더 적은 양의 β 차단제 약물을 지칭한다. 예를 들어, 개체가 이전에 1 일당 1 회 10 mg의 β 차단제를 받았다면, 보다 적은 용량의 β 차단제의 일부 예는 1 일당 1 회, 3, 5, 7 또는 9 mg일 것이며; 더 적은 용량의 β 차단제의 다른 예는 격일에 1 회 1, 3, 5, 7 또는 9 mg일 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "덜 빈번한 용량의 β 차단제"은 단일 투여로 주어지는 β 차단제 약물의 양의 상응하는 감소를 포함하거나 포함하지 않으면서, 개체에 주어지는 β 차단제 약물의 덜 빈번한 투여를 지칭한다. 예를 들어, 개체가 이전에 1 일당 1 회 10 mg의 β 차단제를 받았다면, 덜 빈번한 용량의 β 차단제의 일부 예는 격일에 1 회 10 mg 또는 주당 1 회 10 mg일 것이며; 덜 빈번한 용량의 β 차단제의 일부 다른 예는 격일에 1 회 5 mg 또는 주당 1 회 5 mg일 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "β 차단제 요법을 받고 있는"은 미오신 조절제 또는 미오신 억제제 (예를 들어, 마바캄텐)로 치료를 시작하기 전에 하나 이상의 β 차단제를 받은 개체를 지칭한다. β 차단제 요법을 받고 있는(underdoing) 개체는 미오신 조절제 또는 미오신 억제제로 치료를 시작할 때 동일한 β 차단제 요법을 계속할 수 있다. 개체는 대안적으로 β 차단제 요법을 계속할 수 있지만, 이는 미오신 조절제 또는 미오신 억제제로 치료를 시작할 때 (예를 들어, 더 적은 용량 또는 덜 빈번한 투약으로) 변형된다. 또한, 다른 대안으로서, 개체는 미오신 조절제 또는 미오신 억제제로 치료를 시작할 때 β 차단제 요법을 중단할 수 있다.
미오신 억제제
일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00003
여기서,
R1은 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 또는 페닐이고, 여기서 R1은 임의로 1 개 또는 2 개의 할로로 치환되고;
R2는 1 개 또는 2 개의 할로로 임의로 치환된 페닐이고;
R3는 C1-8 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이고, 여기서 각각의 R3는 임의로 할로, 하이드록실 또는 C1-2 알콕시로 치환되고;
R4는 H이고;
X는 H임.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 미오신 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로 이루어진 그룹 (I)로부터 선택된다:
Figure pct00004
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 미오신 억제제는 다음의 구조를 갖는 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00005
마바캄텐.
마바캄텐은 또한 MYK-461로서 알려져 있다. 이의 화학명은 (S)-3-이소프로필-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 또는 6-[[(1S)-1-페닐에틸]아미노]-3-프로판-2-일-1H-피리미딘-2,4-디온이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 미오신 억제제는 다음의 구조를 갖는 MYK-581 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
Figure pct00006
MYK-581.
MYK-581의 화학명은 (S)-6-((1-(3-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온이다.
그룹 (I)의 화합물, 마바캄텐, 또는 MYK-581, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 화학식 (I)의 미오신 억제제는 미국 특허 제9,181,200호에 기재된 생산 방법에 따라 수득될 수 있으며, 이는 그 전체가 모든 목적을 위해 본원에 참조로 원용된다.
일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00007
상기 식에서,
R1은 플루오로, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 또는 C2-4 알키닐이고, 여기서 하나 이상의 R1은 플루오로이고; R2a 및 R2b 중 하나는 플루오로이고, R2a 및 R2b 중 다른 하나는 H이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 미오신 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로 이루어진 그룹 (II)로부터 선택된다:
Figure pct00008
그룹 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 화학식 (II)의 미오신 억제제는 그 전체가 모든 목적을 위해 본원에 참조로 원용되는 2019 년 10 월 29 일자로 출원된 국제 출원 번호 PCT/US2019/058297에 기재된 생산 방법에 따라 수득될 수 있다.
일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00009
상기 식에서,
G1은 -CR4R5- 또는 -O-이고;
G2는 결합 또는 -CR6R7-이고;
G3는 -CR8- 또는 -N-이고;
R1, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고;
R2는 H, C2-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고;
Z는 결합, C1-C6 알킬, -O-, -N(R9)-, -RXO-, -ORY 또는 -RZS-이고;
R9은 H, C1-C6 알킬 또는 사이클로알킬이고;
A는 치환된 C2 알키닐, 비치환된 C2 알키닐, 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 및 하나 이상의 환형 N 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나 하나 이상의 R10 치환기로 치환되고:
각각의 R10은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 -C(O)ORa이고;
B는 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 B의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나, 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 비치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 R12 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 할로, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소, 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 할로, -ORb, -C(O)Rg, -C(O)ORh 및 -C(O)NRiRj로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
RX, RY 및 RZ는 각각 C1-C6 알킬임.
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 미오신 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로 이루어진 그룹 (III)로부터 선택된다:
Figure pct00010
그룹 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 화학식 (III)의 미오신 억제제는 그 전체가 모든 목적을 위해 본원에 참조로 원용되는 2019 년 7 월 25 일자로 공개된 국제 공개공보 번호 WO 2019/144041에 기재된 생산 방법에 따라 수득될 수 있다.
일부 실시양태에서, 미오신 억제제는 그 전체가 모든 목적을 위해 본원에 참조로 원용되는 WO2020/005887, WO2020/005888, WO2020/047447로서 공개된 PCT 특허 출원에 개시된 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 그룹 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 마바캄텐, 및/또는 MYK-581은 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 그룹 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 마바캄텐, 및/또는 MYK-581은 유닛 투여량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 마바캄텐 및/또는 MYK-581은 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg 또는 15 mg의 일일 투여량 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 마바캄텐 및/또는 MYK-581은 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg 또는 15 mg의 일일 투여량 양으로 4 주, 8 주, 12 주, 18 주, 24 주, 30 주, 36 주, 48 주 또는 56 주 동안 매일 투여된다.
일부 실시양태에서, 마바캄텐 및/또는 MYK-581은 1 일당 2.5 mg의 출발 치료 투여량으로 매일 투여되고, 특정 조건이 충족되는 경우 임의로 1 일당 5 mg으로 증가된다.
일부 실시양태에서, 마바캄텐 및/또는 MYK-581은 유지 요법으로서 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg 또는 15 mg의 일일 투여량 양으로 적어도 1 년, 2 년, 3 년, 5 년 초과, 또는 의사에 의해 결정된 기간 동안 매일 만성적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 마바캄텐을 포함하는 유지 요법에서 일일 투여량은 7.5 mg 미만이다.
일부 실시양태에서, 마바캄텐을 포함하는 유지 요법에서 일일 투여량은 5 mg 미만이다.
일부 실시양태에서, 마바캄텐을 포함하는 유지 요법에서 일일 투여량은 2 mg 내지 2.5 mg이다.
용어 "유지 요법"은 일차 치료의 성공을 돕기 위해 설계된 치료적 양생법을 지칭한다. 예를 들어, 유지 요법은 질환 재발 또는 진행의 가능성을 예방, 지연 또는 감소시키기 위한 노력의 일환으로 일차 치료 후 심장 기능이 완전히 또는 부분적으로 회복된 사람들에게 제공될 수 있다. 유지 요법은 대상체의 수명까지 연장된 기간을 포함하여 임의의 기간 동안 제공될 수 있다. 유지 요법은 일차 치료 후 또는 추가적인 요법과 함께 제공될 수 있다. 유지 요법을 위해 사용된 투여량은 다양할 수 있고, 일차 치료를 위해 사용된 투여량과 비교하여 저-세기 투여량을 포함할 수 있다.
용어 "일차 요법"은 대상체의 심장 기능장애의 진단에 기반하여 대상체에게 제공되는 출발 치료를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 마바캄텐 및/또는 MYK-581의 출발 치료의 치료적 유효량은 약 5 mg, 7.5 mg, 10 mg 또는 15 mg이다.
일부 실시양태에서, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg 또는 15 mg의 일일 투여량의 마바캄텐 및/또는 MYK-581의 치료적 유효량은 운동-후 또는 휴식기 LVOT 구배를 30 mmHg 미만 (예를 들어, 약 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5 mmHg)까지 낮추기에 충분하다. 운동-후 (스트레스) 구배 LVOT는 당업계에 알려진 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg 또는 15 mg의 일일 투여량 양의 마바캄텐 및/또는 MYK-581의 치료적 유효량은 대상체의 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 기능적 분류에 따라 악화를 개선, 안정화 또는 지연시키기에 충분하다.
NYHA 기능적 분류는 4 개의 기능적 부류 중 하나로서 심부전 증상의 중증도를 등급화한다. NYHA 기능적 분류는 치료에 대한 반응을 평가하고 관리를 가이드하는 데 사용할 수 있는 중증도에 대한 표준 설명을 제공하기 때문에 임상 실시 및 연구에서 널리 사용된다. 증상 및 신체 활동의 중증도에 기반한 NYHA 기능적 분류는 다음과 같다:
ㆍ 부류 I: 신체 활동에 대한 제한 없음. 통상의 신체 활동은 과도한 숨막힘, 피로 또는 심계항진을 유발하지 않는다
ㆍ 부류 II: 신체 활동의 약간의 제한. 휴식 시 편안할 수 있지만 통상의 신체 활동은 과도한 숨막힘, 피로 또는 심계항진을 초래한다.
ㆍ 부류 III: 신체 활동의 현저한 제한. 휴식 시 편안할 수 있지만 통상적인 신체 활동보다 적은 경우 과도한 숨막힘, 피로 또는 심계항진을 초래한다.
ㆍ 부류 IV: 불편함 없이 임의의 신체 활동을 수행할 수 없음. 휴식 시 증상이 존재할 수 있다. 임의의 신체 활동이 행해진다면, 불편함이 증가된다.
일부 실시양태에서, NYHA 기능적 분류는 화학식 (I), (II), (III)의 화합물, 및/또는 그룹 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 마바캄텐, 및/또는 MYK-581의 투여 후, 부류 IV에서 부류 III으로, 부류 IV에서 부류 II로, 또는 부류 IV에서 부류 I로 감소한다. 일부 실시양태에서, NYHA 기능적 분류는 부류 III에서 부류 II로 감소한다. 일부 실시양태에서, NYHA 기능적 분류는 부류 III에서 부류 I로 감소한다. 일부 실시양태에서, NYHA 기능적 분류는 부류 II에서 부류 I로 감소한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 그룹 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 마바캄텐, 및/또는 MYK-581의 치료적 유효량은 대상체의 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 기능적 분류에서 악화를 개선, 안정화 또는 지연시킨다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 그룹 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 마바캄텐, 및/또는 MYK-581의 치료적 유효량은 피크 VO2를 개선시킨다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 그룹 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 마바캄텐, 및/또는 MYK-581의 치료적 유효량은 VE/VCO2 또는 VE/VCO2 기울기를 개선시킨다. 일부 실시양태에서, 대상체는 34 이상의 VE/VCO2를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개선은 VE/VCO2의 34 이하까지의 감소를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 그룹 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 마바캄텐, 및/또는 MYK-581의 치료적 유효량은 대상체에서 NT-proBNP 또는 BNP의 수준을 (예를 들어, 통계적으로 유의한 양 또는 백분율로) 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 그룹 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 마바캄텐, 및/또는 MYK-581의 치료적 유효량은 대상체에서 심장 트로포닌 (예를 들어, cTnI, cTnT, hs-cTnI, 또는 hs-cTnT)의 수준을 (예를 들어, 통계적으로 유의한 양 또는 백분율로) 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 미오신 조절제 (예를 들어, 마바캄텐)로 대상체를 치료하는 방법은 하나 이상의 임상 엔드포인트, 예를 들어, 하나 이상의 기능적 엔드포인트 또는 하나 이상의 결과 엔드포인트의 개선을 초래한다. 일부 실시양태에서, 개선된 임상 엔드포인트는 숨가쁨 (예를 들어, 호흡곤란 지수의 변화에 의해 측정된 바와 같음), 피로 (예를 들어, 피크 VO2 또는 NYHA 부류의 변화에 의해 측정된 바와 같음), 심계항진 (예를 들어, 심방 세동의 변화로 측정된 바와 같음), 흉부 불편감, 부종 및 조기 사망률, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상이다. 일부 실시양태에서, 개선된 임상 엔드포인트는 피크 VO2, VE/VCO2, VE/VCO2 기울기, 6-분 걷기 테스트, KCCQ 서브점수, 캐나다 심혈관 사회(Canadian Cardiovascular Society) 흉통 점수, 및 시애틀 협심증 점수 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 기능적 엔드포인트이다. 일부 실시양태에서, 개선된 임상 엔드포인트는 사망률의 감소, 입원 또는 재입원의 감소, 주요 심혈관 이상 사례 (MACE)의 감소, 심방 세동의 감소, 및 심방 세동 색전 현상의 감소, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결과 엔드포인트이다. 일부 실시양태에서, 개선은 백분율 또는 양의 기준선으로부터의 변화 (예를 들어, 증가 또는 저하)이다. 다른 실시양태에서, 개선은 절대 역치의 달성이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 그룹 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 마바캄텐, 및/또는 MYK-581의 치료적 유효량은 캔서스 시티 심근병증 설문지 (KCCQ) 점수에 따라 악화를 개선, 안정화 또는 지연시킨다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 그룹 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 마바캄텐, 및/또는 MYK-581은 예를 들어, 용적을 증가시킴으로써, 즉, LVEDV를 증가시킴으로써 LV 벽 비대증을 개선시킨다.
KCCQ는 2-주의 회상 기간 이내에 심부전이 이들의 삶의 질 (QOL)에 영향을 미치는 건강 상태에 대한 대상체의 자각을 독립적으로 측정하기 위해 개발된 23 개-항목의 자기-투여된 계기이다. KCCQ에서, 전체 요약 점수는 신체 기능, 증상 (빈도 및 중증도), 사회적 기능 및 삶의 질 도메인으로부터 도출될 수 있다. 점수는 0-100의 범위로 변환되며, 점수가 높을수록 우수한 건강 상태를 반영한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II) 또는 그룹 (II)의 화합물의 치료적 유효량은 30 mm/Hg 미만의 LVOT 구배를 충분히 감소시키는 일일 투여량이다. 감소된 투여량 양생법 또는 저 용량은 일일 투여량보다 2-5 배 배수 미만일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III) 또는 그룹 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 30 mm/Hg 미만의 LVOT 구배를 충분히 감소시키는 일일 투여량이다. 감소된 투여량 양생법은 일일 투여량보다 2-5 배 배수 미만일 수 있다.
HCM 대상체가 갖고 있는 증상 및 징후 중 일부는 숨가쁨 (특히 운동 동안), 흉통 (특히 운동 동안), 실신 (특히 운동 동안 또는 직후), 심장 박동이 빠르고 떨리거나 쿵쿵거리는 느낌 및 심장 잡음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
HCM을 갖는 개체는 좌심실 유출관 폐쇄 (LVOT)의 존재 또는 부재에 기반하여 세분될 수 있다. LVOT 폐쇄, 즉, 폐쇄성 HCM (oHCM)의 존재는 더 중증의 증상, 및 심부전 및 심혈관 사망의 더 큰 위험과 연관되어 있다. 제한된 데이터는 이 대상체 서브세트에서 의학적 치료 (베타 차단제, 칼슘 채널 차단제, 디소피라미드)를 지지하며, 지속적으로 증상이 있는 대상체는 침습성 중격 감소 요법에 대해 지칭될 수 있다.
휴식 시 또는 유발 시 유출관 폐쇄가 없는 개체, 즉, 비-폐쇄성 HCM (nHCM)은 케어 중인 HCM 대상체의 대략 1/3을 차지한다. LVOT 폐쇄가 없는 대상체는 일반적으로 호흡곤란 및/또는 협심증을 보고하며, 진행성 심부전으로 진행될 수 있다. nHCM 대상체에서 기저 병리생리학은 손상된 확장기 기능 및 상승된 충전 압력으로 이어지는 과수축성, 강직된 심실이다.
비-폐쇄성 HCM (nHCM)은 흔히 휴식 시, 발살바 조작 동안 또는 직후 또는 운동-후 개체에서 LVOT에 걸쳐 30 mmHg 미만의 압력 구배를 임상적으로 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, nHCM을 갖는 개체는 25 mmHg 미만, 또는 20 mmHg 미만의 LVOT 압력 구배를 갖는다.
일부 실시양태에서, LVOT에 걸친 압력 구배는 휴식 시에 측정된다. 일부 실시양태에서, 개체에서 LVOT에 걸친 압력 구배는 발살바 조작이 수행되는 동안 또는 수행된 직후에 측정된다. 일부 실시양태에서, 개체에서 LVOT에 걸친 압력 구배는 운동-후 측정된다.
현재, 증상이 있는 nHCM을 갖는 대상체에 대한 미국 식품의약국 (FDA)-승인된 의학적 요법은 존재하지 않으며, 심장 이식을 제외하고는 이용가능한 중재적 옵션이 없다. 따라서, nHCM을 갖는 대상체에 대한 새로운 요법이 필요하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 nHCM을 앓고 있는 대상체에 마카캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 방법은 초기 용량의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 초기 용량은 약 1 mg 내지 약 10 mg, 예를 들어, 약 5 mg일 수 있다.
일부 실시양태에서, 초기 용량은 보다 높은 용량으로 적정된다. 예를 들어, 초기 용량은 4 주 이상, 6 주 이상, 8 주 이상, 6-14 주, 8-12 주, 또는 약 10 주의 초기 치료 기간 동안 투여된 다음, 보다 높은 용량으로 상향-적정될 수 있다.
일부 실시양태에서, nHCM을 앓고 있는 대상체에 투여된 초기 용량은 대상체에서 NT-proBNP 또는 BNP 수준, 또는 NT-proBNP 또는 BNP 수준의 변화의 측정에 기반하여 보다 높은 용량으로 상향-적정된다.
일부 실시양태에서, 초기 용량은 NT-proBNP가 초기 치료 기간 동안의 제1 용량을 이용한 치료 동안에 적어도 20-60% (예를 들어, 적어도 30-50%, 또는 40% 이상)만큼 저하되지 않은 경우 보다 높은 용량으로 상향-적정된다.
일부 실시양태에서, 초기 용량은 NT-proBNP가 초기 치료 기간 동안의 제1 용량을 이용한 치료 동안에 적어도 20-60% (예를 들어, 적어도 30-50%, 또는 40% 이상)만큼 저하되지 않고, NT-proBNP가 125-400 pg/mL 초과, 예를 들어, 300 pg/mL 초과인 경우 보다 높은 용량으로 상향-적정된다. 일부 실시양태에서, NT-proBNP 또는 BNP 수준은 초기 용량의 투여의 6-10 주 (예를 들어, 약 8 주) 후에 측정된다.
일부 실시양태에서, NT-proBNP가 40% 이상 저하되는 경우, 치료는 상향-적정 없이 초기 용량으로 계속된다. 일부 실시양태에서, 보다 높은 용량은 약 2.5 mg 내지 약 20 mg (예를 들어, 약 5 mg 내지 약 15 mg, 또는 약 10 mg)이다.
일부 실시양태에서, 보다 높은 용량 또는 계속된 초기 용량은 제2 치료 기간 동안 nHCM을 앓고 있는 대상체에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료 기간의 용량은 대상체에서 NT-proBNP 또는 BNP 수준, 또는 NT-proBNP 또는 BNP 수준의 변화의 측정에 기반하여 보다 높은 용량으로 상향-적정된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료 기간의 용량은 NT-proBNP가 초기 및 제2 치료 기간 동안의 치료 동안에 적어도 20-60% (예를 들어, 적어도 30-50%, 또는 40% 이상)만큼 저하되지 않은 경우, 보다 높은 용량으로 상향-적정되고, NT-proBNP는 125-400 pg/mL 초과, 예를 들어, 300 pg/mL 초과이다.
일부 실시양태에서, 제2 치료 기간의 용량은 NT-proBNP가 초기 및 제2 치료 기간 동안의 치료 후 400-600 pg/mL 초과 (예를 들어, 500 pg/mL 초과)인 경우 보다 높은 용량으로 상향-적정되고, NYHA는 부류 3이다.
일부 실시양태에서, nHCM을 앓고 있는 대상체에 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 방법은 치료 동안 LVEF가 저하되는 경우, 예를 들어, LVEF가 기준선의 80-90% 미만 (예를 들어, 85% 미만)이거나, LVEF가 55% 미만인 경우 초기 용량의 하향-적정을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 치료 동안 NT-proBNP 또는 BNP가 증가되는 경우, 예를 들어, 증가가 20-40% 초과 (예를 들어, 30% 초과)인 경우, 초기 용량의 하향-적정을 포함할 수 있다.
확장기 기능장애는 비제한적으로 비대성 심근병증 (HCM), 보존된 박출 분율을 갖는 심부전 (HFpEF), 활성 이완의 장애 및 챔버 강직성의 장애 (당뇨병 HFpEF) 둘 모두를 포함하는 좌심실 비대증 (LVH)을 포함하는 일련의 질환의 중요한 특징이거나, 이가 존재한다. 확장기 기능장애는 카테터 절차, E/e', 좌심방 크기, 및 BNP 또는 NT-proBNP와 같은 침습적 절차를 포함하는 하나 이상의 기술 및 측정을 사용하여 진단될 수 있다.
박출 분율은 정상 또는 과수축성 수축기 기능의 지표이고, 즉, 박출 분율은 정상 또는 과수축성 수축기 기능을 갖는 대상체에서 약 52% 또는 50% 초과이다.
벽 두께를 특징으로 하는 LVH는 심장초음파검사, 심장 MRI, 비침습적 이미징 기술 (예를 들어, 조직 도플러 이미징) 및 E/e'를 포함한 하나 이상의 기술 및 측정을 사용하여 진단될 수 있다.
확장기 기능장애에 대한 치료를 필요로 하는 대상체는 nHCM, LVH 또는 HFpEF를 특징으로 하는 환자 집단으로부터의 대상체를 포함한다. 수축기 기능장애에 대한 치료를 필요로 하는 대상체는 심장초음파에 의해 측정된 좌심실 강직성 또는 심장 자기 공명에 의해 측정된 바와 같은 좌심실 강직성을 나타내는 대상체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 HFpEF 환자 집단으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, HFpEF 환자 집단으로부터의 대상체는 HCM으로 진단된다. 일부 실시양태에서, HFpEF 환자 집단으로부터의 대상체는 HCM으로 진단되지 않는다.
일부 실시양태에서, HFpEF를 갖는 대상체는 ≥ 50%의 박출 분율을 가지며, 비정상적인 확장기 기능의 증거를 갖는다. 비정상적인 확장기 기능은 손상된 좌심실 이완, 충전, 확장기 팽창성 또는 강직성을 포함한다. 이들 특성은 심장초음파를 사용하여 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 다음의 심장초음파 값 중 하나 이상이 < 7 cm/초의 중격 e'; < 10 cm/초의 측면 e', > 14의 평균 E/e' 비율; > 34 mL/m2의 LA 용적 지수; > 2.8 m/초의 피크 TR 속도를 충족할 때, 비정상적인 확장기 기능을 갖는 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 위에 나열된 값 중 3 개 이상이 충족될 때, 비정상적인 확장기 기능을 갖는 것으로 간주된다.
일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 HCM 환자 집단으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, HCM 환자 집단으로부터의 대상체는 HFpEF로 진단된다. 일부 실시양태에서, HCM 환자 집단으로부터의 대상체는 HFpEF로 진단되지 않는다.
일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 심장초음파에 의해 측정된 바와 같은 좌심실 강직성을 나타낸다. 대상체는 다음의 특징 중 하나 이상이 충족될 때, 심장초음파에 의해 측정된 바와 같은 좌심실 강직성을 갖는 것으로 간주된다: > 0.8의 승모판 E/A 비율; < 7 cm/초의 중격 e'; < 10 cm/초의 측면 e', ≥ 14의 평균 E/e'; > 34 mL/m2의 LA 용적 지수; > 2.8 m/초의 피크 TR 속도. 일부 실시양태에서, 대상체는 위에 나열된 값 중 3 개 이상이 충족될 때, 좌심실 강직성을 갖는 것으로 간주된다.
추가로 심장초음파를 사용하여 확장기 기능장애를 진단하기 위한 인자의 결정은 이의 내용이 본원에 모든 목적을 위해 원용되는 J Am Soc Echocardiogr. 29(4):277-314 (2016)에 기재된다.
일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 심장 자기 공명에 의해 측정된 바와 같은 좌심실 강직성을 나타낸다. 심장 자기 공명은 피크 충전 속도, 피크 충전까지의 시간 및 피크 확장기 변형률을 결정하는 데 사용된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 대상체는 다음의 특징 중 하나 이상이 충족될 때, 심장 자기 공명에 의해 측정된 바와 같은 좌심실 강직성을 갖는다: 비정상적인 피크 충전 속도, 피크 충전까지의 시간, 또는 피크 확장기 변형률.
일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 확장기 기능장애, 좌심실 비대증, 좌심실 유출관 폐쇄, 증가된 좌심실 벽 두께 (또는 질량 지수), 증가된 심실간 중격 (IVS) 벽 두께, 불량하거나 감소된 심장 탄성, 불량하거나 감소된 수축기 좌심실 이완, 비정상적으로 높은 좌심방 압력, 감소된 E/e' 비율,, 줄어든 운동 역량 또는 내성, 줄어든 피크 산소 소모량 (VO2), 증가된 좌심실 수축기 압력, 또는 이들의 임의의 조합을 앓고 있다.
일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 상승된 수준의 NT-proB-유형 나트륨이뇨 펩티드 (NT-proBNP), 상승된 수준의 심장 트로포닌 I로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커를 특징으로 하는 비대성 심근병증 (HCM)을 앓고 있다. 다른 실시양태에서, 이를 필요로 하는 HCM 대상체는 HCM이 발달할 소인을 갖는다.
일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 흉통, 호흡곤란, 협심증, 실신 또는 현기증을 앓고 있다.
일부 실시양태에서, 총 일일 용량은 개별 대상체 요건에 따라 조정된다. 예를 들어, 총 일일 용량은 대상체의 반응 프로파일에 따라 화학식 (I), (II), (III)의 화합물, 및/또는 그룹 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 마바캄텐 및/또는 MYK-581로 요법을 개시한 4-16 주 후 (예를 들어, 4, 5, 6, 7, 8, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 주 또는 이들 사이의 임의의 수일 후)에 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체의 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 기능적 분류가 감소될 때 총 일일 용량이 저하된다.
일부 실시양태에서, 대상체의 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 기능적 분류가 감소되거나 악화되지 않을 때, 마바캄텐의 총 일일 용량이 증가된다.
일부 실시양태에서, 총 일일 용량을 조정하는 데 사용되는 개별 대상체 요건은 대상체의 휴식기 좌심실 박출 분율 및 휴식기 좌심실 유출관 (LVOT) 피크 구배이다. 비-제한적인 예로서, 일부 실시양태에서, 마바캄텐의 총 일일 용량은 5 mg이고, 상기 용량은 대상체의 휴식기 좌심실 박출 분율 (LVEF)이 ≥55%이고 휴식기 좌심실 유출관 (LVOT) 피크 구배가 ≥30 mmHg일 때 증가된다.
일부 실시양태에서, 마바캄텐의 총 일일 용량은 대상체의 휴식기 좌심실 박출 분율 (LVEF)이 ≥55%이고 휴식기 좌심실 유출관 (LVOT) 피크 구배가 >30 mmHg 내지 <50 mmHg일 때, 7.5 mg까지 증가된다.
일부 실시양태에서, 마바캄텐의 총 일일 용량은 대상체의 휴식기 좌심실 박출 분율 (LVEF)이 ≥55%이고 휴식기 좌심실 유출관 (LVOT) 피크 구배가 ≥50 mmHg일 때, 10 mg까지 증가된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III)의 화합물, 및/또는 그룹 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 마바캄텐, 및/또는 MYK-581의 치료적 유효량은 대상체의 좌심실 박출 분율 (LVEF) 수준에 따라 조정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 또한 화학식 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 그룹 (I), (II), (III)의 화합물, 및/또는 마바캄텐, 및/또는 MYK-581의 투여 이전에 대상체에서 좌심실 박출 분율 (LVEF)을 측정하여, 제1 LVEF 값 (기준선)을 제공하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 또한 화학식 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 그룹 (I), (II), (III)의 화합물, 및/또는 마바캄텐, 및/또는 MYK-581의 이미테이션(imitation) 후에 때때로 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28 일) 대상체에서 LVEF를 측정하여, 제2 LVEF 값을 제공하고, 제1 LVEF 값과 비교한 제2 LVEF 값의 변화의 백분율을 계산하는 단계를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 총 일일 투여량은 LVEF의 변화의 백분율에 따라 조정된다. 임의로, LVEF는 정상 범위로 유지된다.
일부 실시양태에서, 제2 LVEF는 화학식 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 그룹 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 마바캄텐, 및/또는 MYK-581의 투여 후 4 주에 측정된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III)의 화합물, 및/또는 그룹 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 마바캄텐, 및/또는 MYK-581의 치료적 유효량은 대상체의 심장 트로포닌 I 수준에 따라 조정될 수 있다. 심장 트로포닌 I 수준은 당업자에게 알려진 방법 중 임의의 것에 의해 또는 Abbott의 ARCHITECT Stat 트로포닌-I 2K41 검정 또는 Siemens의 Advia Centur® 고 민감도 트로포닌 I (TNIH) 검정과 같은 임상적으로 검증된 검정에서 절차 기재에 따라 측정될 수 있다. 심장 트로포닌 T 수준은 당업자에게 알려진 방법 중 임의의 것에 의해 또는 Roche의 Elecsys 트로포닌 Ths 검정에서 절차 기재에 따라 측정될 수 있다. BNP 수준은 당업자에게 알려진 방법 중 어느 하나에 의해 또는 ADVIA Centaur XPT/XP/CP 면역검정 시스템의 절차 기재에 따라 측정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 및/또는 그룹 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및/또는 마바캄텐, 및/또는 MYK-581의 치료적 유효량은 대상체의 NT-proBNP 또는 BNP 수준에 따라 조정될 수 있다. 대상체의 NT-ProBNP 수준은 당업자에게 알려진 방법 중 임의의 것에 의해 또는 Roche의 Elecsys proBNPII 면역검정에서 절차 기재에 따라 측정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 및/또는 그룹 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 및/또는 마바캄텐, 및/또는 MYK-581은 상승된 수준의 B-유형 나트륨이뇨 펩티드 (BNP), 상승된 수준의 NT-proB-유형 나트륨이뇨 펩티드 (NT-proBNP), 및 상승된 수준의 심장 트로포닌 I로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커 또는 이들의 조합을 특징으로 하는 비대성 심근병증 (HCM)을 앓고 있는 대상체에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 추가적으로 HCM이 발달할 소인을 갖는다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 화학식 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 그룹 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 마바캄텐, 및/또는 MYK-581의 혈장 농도에 따라 조정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 또한 화합물의 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 또는 28 일 이상에 화학식 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 그룹 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 마바캄텐 및/또는 MYK-581의 혈장 농도를 측정하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 '최저' 측정치에 기반하여 조정될 수 있다. '최저' 측정치 (농도 또는 임의의 약력학적 측정치)는 다음 투약 직전에 얻은 측정치를 지칭한다. 예를 들어, 일일 1 회 (QD) 투약의 경우 이들은 대상체가 다음 투여량 (전형적으로 정제 또는 캡슐)을 복용하기 직전 -24 시간마다 발생한다. 약동학적 이유로, 이러한 측정치는 평가를 표준화하고 변동성을 최소화하는 방식으로서 사용된다. 개체가 화합물의 특정 혈장 농도를 "달성 및 유지"할 때, 개체의 최저 측정치는 참조된 최소 수준 미만이 되지 않거나, 참조된 최대 수준 초과가 되지 않는다.
약학 조성물
화학식 (I), (II), (III)의 화합물, 및/또는 그룹 (I), (II), (III)의 화합물, 및/또는 마바캄텐, 및/또는 MYK-581 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 위한 약학 조성물은 편리하게 유닛 투여량 형태로 제시될 수 있고, 약학 및 약물 전달의 분야에 알려진 방법 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 함유하는 담체와 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약학 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 밀접하게 회합한 다음, 필요한 경우, 생성물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조된다. 약학 조성물에서, 활성제는 일반적으로 심근 수축성에 대한 원하는 효과를 생산하고 (즉, HCM에서 종종 정상을 초과하는 수축기 수축성을 저하시키고) 확장기에서 좌심실 이완을 개선하기에 충분한 양으로 포함된다. 이러한 개선된 이완은 비대성 심근병증 및 확장기 기능장애의 다른 병인에서 증상을 완화시킬 수 있다. 이는 또한 관상동맥 혈류의 장해를 유발하는 수축기 기능장애의 효과를 호전시켜, 협심증 및 허혈성 심장 질환의 보조제로서 후자를 개선할 수 있다. 이는 또한 예를 들어, HCM에서 및 판막 심장 질환 또는 전신성 고혈압으로부터의 만성 용적 또는 압력 과부하로 인한 좌심실 비대증의 기타 원인에서 유해한 좌심실 리모델링에 대한 이익을 부여할 수 있다.
화학식 (I), (II), (III)의 화합물, 및/또는 그룹 (I), (II), (III)의 화합물, 및/또는 마바캄텐, 및/또는 MYK-581 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 엘릭시르, 용액, 협측 패치, 구강 겔, 츄잉 검, 츄잉가능한 정제, 발포성 분말 및 발포성 정제 형태일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 약학 조성물의 제조를 위해 당업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 약학적으로 명쾌하고(elegant) 기호성(palatable) 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제, 항산화제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 무-독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대, 셀룰로스, 이산화규소, 알루미늄 옥사이드, 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, PVP, 셀룰로스, PEG, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 이들은 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하는 알려진 기술에 의해 장용으로 또는 달리 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 재료가 사용될 수 있다. 이들은 또한 코팅되어, 제어 방출을 위해 삼투압 치료적 정제를 형성할 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 겔라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 겔라틴 캡슐로서 제시될 수 있다. 추가적으로, 에멀젼은 오일과 같은 비-수혼화성 성분으로 제조될 수 있으며, 모노-디글리세리드, 및 PEG 에스테르 등과 같은 계면활성제로 안정화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 그룹 (I), (II), (III)의 화합물 및/또는 마바캄텐, 및/또는 MYK-581은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함한다.
약학적 투여량 형태
본 개시내용은 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 신규 약학적 투여량 형태를 포함한다. 본원에 기재된 투여량 형태는 대상체에 대한 경구 투여에 적합하다. 투여량 형태는 비제한적으로 캡슐 또는 정제를 포함하여, 경구 투여를 위한 적합한 임의의 형태로 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 1-25 mg (예를 들어, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 7.5, 8, 9, 10, 11, 12, 12.5, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 mg)의 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 단일 유닛 투여량 캡슐 또는 정제 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량 중 마바캄텐의 양은 약 2 내지 5 mg, 약 5 내지 10 mg, 약 2.5 mg 또는 약 5 mg이다. 일부 실시양태에서, 단일 유닛 투여량 형태는 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 단일 유닛 투여량 형태는 정제이다.
병용 요법
본 개시내용은 미오신 억제제 단일요법 및 병용 요법 둘 모두를 제공한다. 병용 요법에서, 본 개시내용의 미오신 억제제 양생법은 추가적인 요법 양생법, 예를 들어, 환자의 심장 병태에 대한 진료 표준 (SOC) 요법 또는 관련 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용한 다른 요법과 조합하여 사용된다. 추가적인 치료적 약제는 상기 약제에 일반적으로 사용되는 경로 및 양으로 또는 감소된 양으로 투여될 수 있으며, 미오신 억제제와 동시에, 순차적으로, 또는 동시에 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 미오신 억제제는 베타-차단제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 수용체 길항제 (예를 들어, 안지오텐신 II 수용체 차단제), 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제 (ARNI)(예를 들어, 사쿠비트릴/발사르탄), 무기질코르티코이드 수용체 길항제 (예를 들어, 알도스테론 억제제, 예컨대, 포타슘-보존 이뇨제, 예컨대, 에플레레논, 스피로놀락톤 또는 칸레논), 콜레스테롤 저하 약물 (예를 들어, 스타틴), 중성 엔도펩티다제 억제제 (NEPi), 양성 수축촉진제 (예를 들어, 디곡신, 피모벤단, 베타 아드레날린성 수용체 작용제, 예컨대, 도부타민, 포스포디에스테라제 (PDE)-3 억제제, 예컨대, 밀리논, 또는 칼슘-민감화제, 예컨대, 레보시멘단), 포타슘 또는 마그네슘, 전구단백질 전환효소 서브틸리신 켁신-유형 9 (PCSK9) 억제제, 혈관확장제 (예를 들어, 칼슘 채널 차단제, 포스포디에스테라제 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 레닌 억제제 또는 평활근 미오신 조절제), 이뇨제 (예를 들어, 푸로세미드), 와파린, RAAS 억제제, 부정맥 의약, 항응고제, 항혈전제, 항혈소판제, 또는 이들의 임의의 조합과 같은 다른 치료제와 함께 투여된다.
적합한 ARB는 예를 들어, A-81988, A-81282, BIBR-363, BIBS39, BIBS-222, BMS-180560, BMS-184698, 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, CGP-38560A, CGP-48369, CGP-49870, CGP-63170, CI-996, CV-11194, DA-2079, DE-3489, DMP-811, DuP-167, DuP-532, E-4177, 엘리사르탄, EMD-66397, EMD-73495, 에프로사르탄, EXP-063, EXP-929, EXP-3174, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, GA-0056, HN-65021, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, 이르베사르탄, 이소테올린, KRI-1177, KT3-671, KW-3433, 로사르탄, LR-B/057, L-158809, L-158978, L-159282, L-159874, L-161177, L-162154, L-163017, L-159689, L-162234, L-162441, L-163007, LR-B/081, LR B087, LY-285434, LY-302289, LY-315995, LY-235656, LY-301875, ME-3221, 올메사르탄, PD-150304, PD-123177, PD-123319, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, 사랄라신 아세테이트, S-8307, S-8308, SC-52458, 사프리사르탄, 사랄라신, 사르메신, SL-91.0102, 타소사르탄, 텔미사르탄, UP-269-6, U-96849, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM-31472,WK-1360, X-6803, 발사르탄, XH-148, XR-510, YM-358, ZD-6888, ZD-7155, ZD-8731, 및 졸라사르탄을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 추가적인 치료제는 ARNI, 예컨대, 사쿠비트릴/발사르탄 (Entresto®) 또는 소듐-글루코스 공동수송체 2 억제제 (SGLT2i), 예컨대, 엠파글리포진 (예를 들어, Jardiance®), 다파글리플로진 (예를 들어, Farxiga®), 또는 소타글리플로진일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 미오신 억제제를 이용하여 심부전에 대해 치료될 환자는 또한 ARNI, 베타 차단제 및/또는 MRA로 치료되고 있다.
일 실시양태에서, 항-부정맥 의약은 디소피라미드이다.
임의의 이상 효과가 발생한 경우, 환자는 이상 효과에 대해 치료될 수 있다. 예를 들어, 미오신 억제제 치료로 인해 두통을 경험한 환자는 이부프로펜 및 아세트아미노펜과 같은 진통제로 치료될 수 있다.
실시예
약어:
AE 이상 사례
AESI 특이적 관심의 이상 사례
ALP 알칼리성 포스파타제
ALT 알라닌 아미노트랜스퍼라제
ASA 알콜 중격 절제술
AST 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제
BP 혈압
CPET 심폐 운동 테스트
CV 심혈관
DILI 약물-유도된 간 손상
EC 윤리 위원회; IRB 또는 IEC 또는 이와 동등한 것을 지칭함
ECG 심전도
eCRF 전자 증례 보고서 양식
EDC 전자 데이터 캡처
EOS 연구의 종료
ET 조기 종결
FDA 식품의약청
FSH 난포-자극 호르몬
GCP 우수 임상 관행
HCM 비대성 심근병증
HR 심박수
IUD 자궁내 장치
IUS 자궁내 시스템
IXRS 상호작용 반응 시스템
KCCQ 캔자스 시티 심근병증 설문지
LV 좌심실
LVEF 좌심실 박출 분율
LVOT 좌심실 유출관
MAD 다중 상승 용량
MedDRA 규제 활동에 대한 의학 사전
NT-proBNP N-말단 pro b-유형 나트륨이뇨 펩티드
NYHA 뉴욕 심장 협회
oHCM 폐쇄성 비대성 심근병증
PD 약력학(들)
PK 약동학(들)
PM 불량한 대사자
QD 매일 1 회
QoL 삶의 질
QTc 보정된 QT 간격
QTcF 프리데리시아(Fridericia)-보정된 QT 간격
SAD 단일 상승 용량
SAE 심각한 이상 사례
SD 표준 편차
SOC 기관계 대분류
SRT 중격 감소 요법
SUSAR 의심되는 예상치 않은 심각한 이상 반응
Stress echo 스트레스 심장초음파
TBL 총 빌리루빈
TEAE 치료-이후 발생한 이상 사례
TTE 경흉부 심장초음파, 경흉부 심장초음파검사
ULN 정상 상한치
실시예 1. 마바캄텐의 PIONEER-OLE 연구로부터 48 주차 관찰
폐쇄성 HCM을 갖는 대상체의 2상 (PIONEER-HCM) 임상 시험에서, 마바캄텐은 좌심실 유출관의 폐쇄를 감소시키거나 제거하여, 대상체가 어떻게 느끼는지 (뉴욕 심장 협회 분류 및 캔자스 시티 심근병증 설문지에 의해 측정된 바와 같음) 및 이들의 심장이 어떻게 기능하는지 (심폐 운동 테스트로 측정한 피크 VO2에 기반함)에서의 개선을 초래한다. Heitner, SB, 등, (April 2019 온라인) Ann. Intern. Med. 170(11):741-748
다음은 (1) 이전에 PIONEER-HCM 연구를 완료한 증상이 있는 oHCM를 갖는 성인의 2상, 오픈-라벨, 멀티센터 연구인 PIONEER OLE 연구의 시험 설계 및 (2) 시험이 현재 진행중인 PIONEER-OLE에서 마바캄텐으로 치료된 대상체와 관련하여 48 주차 관찰을 기재한다.
PIONEER-OLE 연구 목적:
(a) 일차 목적: 증상이 있는 폐쇄성 비대성 심근병증 (oHCM)을 갖는 개체에서 마바캄텐의 장기간 안전성 및 내약성을 평가하기 위함.
(b) 이차 목적: 증상이 있는 oHCM을 갖는 개체에서 좌심실 유출관 (LVOT) 폐쇄, 기능적 역량 및 oHCM 증상에 대한 마바캄텐의 장기간 효과를 평가하기 위함.
(c) 약동학적 목적: 마바캄텐을 받은 증상이 있는 oHCM을 갖는 개체에서 집단 약동학적 (PK) 분석을 수행하기 위함.
연구 설계 및 계획:
연구는 도 19 및 20에 나타낸 바와 같이 설계되었다. 모든 대상체는 5 mg QD의 용량으로 출발하였다.
안전성을 최대화하기 위해, 출발 용량은 모든 대상체에 대해 5 mg일 것이다. 대상체는 4 주차 (±4 일)에 혈장 PK 샘플에 대해 약물 수준을 측정하고, LVOT 구배 (휴식 시, 발살바 조작 후 및 운동 후) 및 좌심실 박출 분율 (LVEF)을 결정하기 위한 심장초음파를 진행하기 위해 복귀할 것이다. 대상체는 6 주차 (±7 일)에 4 주차 결과의 평가 및 용량 조정에 대해 PK 모델링에 기반하여, 대략 250 ng/mL 내지 500 ng/mL (즉, 5, 10 또는 15 mg 마바캄텐 QD)의 안정-상태 최저 혈장 농도를 수득하기 위해 복귀할 것이다.
이들 혈장 농도 수준은 일반적으로 LVOT 구배의 현저한 감소와 연관되어 있고, 이들은 좌심실 박출 분율 (LVEF)의 과도한 감소 없이 내약성이 우수하였다.
적격 대상체의 경우, 6 주차 후 보다 늦은 시점에 표적을 초과하는 용량의 증가가 또한 가능할 수 있다. LVEF, PK 또는 의료 모니터링자와의 논의에서 조사자의 임상적 판단에 의해 지적되는 경우 6 주 후 저하된 용량이 또한 가능할 수 있다. 대상체는 베타 차단제 또는 칼슘 채널 차단제를 이용하여 배경 요법을 계속 받을 수 있다.
운동-후 LVOT 구배를 평가하고 추가의 용량 조정이 요구될 수 있는지를 결정하기 위해 48 주차 및 72 주차에 스트레스 심장초음파검사가 시행될 것이다.
운동-후 LVOT 구배가 ≥50 mmHg로 측정된 경우, 추가의 용량 조정이 간주될 수 있다.
용량은 다음의 기준 중 하나 이상이 충족되는 경우 증가되지 않을 것이다:
(a) LVEF는 <55%이고/이거나,
(b) LVOT 구배는 운동 후 <30 mmHg이고/이거나,
(c) 최저 마바캄텐 혈장 농도는 >350 g/mL이고/이거나,
(d) 용량 증가는 조사자의 임상적 판단에서 보증되지 않음.
용량 감소 규칙: 조사자의 임상적 판단에 기반하여 연구 동안 임의의 시간에 약리학적 효과가 과장된 경우에는 용량을 감소시키거나 중단할 수 있다.
일시적 중단: 임의의 방문으로부터 중앙 실험실에서 보고된 바와 같은 결과에 따르면 마바캄텐 혈장 농도가 ≥1000 ng/mL이거나, LVEF가 <45% (중앙 판독값)이거나, 프리데리시아-보정된 QT 간격 (QTcF)이 다음 기준을 충족하는 경우, 대상체에게 추가 지침에 대해 연구 사이트/조사자가 통지할 것이다:
(a) QRS가 좁은 범위인 경우 (<120 ms), 임시 중단 기준은 하기의 것보다 작은 것이다: 기준선 QTcF 또는 QTcF ≥520 ms로부터 15% 증가,
(b) QRS가 넓은 범위인 경우 (≥120 ms), 일시적 중단 기준은 하기의 것보다 작은 것이다: 기준선 QTcF 또는 QTcF ≥550 ms로부터 15% 증가,
(c) 대상체가 5 mg, 10 mg 또는 15 mg을 복용하는 경우, 연구 약물을 일시적으로 중단할 것이고, 2 내지 4 주 후에 예정되지 않은 방문 (심전도[ECG] 및 TTE 평가와 함께)을 위해 복귀할 것이다.
예정되지 않은 방문에서 LVEF ≥55% 및 QTcF <500 ms인 경우, 연구 약물은 하기에 나타낸 바와 같이 더 낮은 용량에서 재출발할 것이다 (이전 용량 → 재출발 용량):
(a) 5 mg → 재개 5 mg,
(b) 10 mg → 5 mg,
(c) 15 mg → 10 mg
임상 평가에 기반하여 일시적으로 치료를 중단한 5 mg의 대상체는 5 mg의 용량 재도입이 고려될 수 있다.
LVEF, 혈장 약물 농도 및/또는 QTcF가 후속 조치 방문에서 범위를 벗어나 지속되는 경우, 대상체는 연구로부터 중단될 것이다.
6 주차 후에, 8 주차 (±7 일), 12 주차 (±7 일), 그 후 12 주마다 (±7 일) 추가적인 연구 방문이 발생할 수 있다. 대상체는 또한 클리닉 방문 사이, 18 주차 및 그 후 12 주마다 전화로 연락할 것이다. 연구의 종료 (EOS) 방문은 연구 약물의 마지막 투여 후 12 주차 (±7 일)에 발생할 것이다. 방문 (기준선으로서 역할을 하는 스크리닝 방문을 포함함)은 활력 징후 기록, 표적화된 신체 검사, ECG, 안전성 실험실 테스트, N-말단 pro b-유형 나트륨이뇨 펩티드 (NT-proBNP), 이상 사례 (AE), 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 기능적 부류, 캔자스 시티 심근병증 설문지 (KCCQ) 점수, 및 병용 의약을 수반할 것이다. 4 주차, 8 주차, 24 주차, 36 주차, 48 주차, 60 주차, 72 주차, 96 주차, 120 주차, 144 주차, 156 주차/조기 종료 (ET) 및 168 주차/EOS에서, 약물 농도의 평가를 위한 투약전 혈액 샘플을 수득할 것이다. 표준 TTE (휴식 시 및 발살바 후 LVOT 구배의 평가를 포함하나, 이에 제한되지 않음)는 기준선에서, 4 주차, 8 주차, 12 주차, 24 주차, 36 주차, 48 주차, 72 주차, 96 주차, 120 주차, 144 주차, 156 주차/ET 및 168 주차/EOS에 수행될 것이다. 추가로, 스트레스 심장초음파검사 (운동-후 LVOT 구배의 평가와 함께)은 또한 기준선에서, 4 주차, 48 주차, 72 주차, 156 주차/ET, 및 168 주차/EOS에 수행될 것이다.
대상체는 EOS 절차의 완료까지 추적될 것이다. 심각한 이상 사례 (SAE)를 포함하는 모든 AE는 서면 동의의 시간으로부터 168 주차/EOS 방문 때까지 및 이를 포함하는 연구의 지속기간까지 수집될 것이다. 모니터링이 필요한 유의한 임상적 이상 또는 임상적으로 유의한 실험실 이상이 있는 경우, 이상이 해소될 때까지 또는 조사자의 의견에서 안정하다고 간주될 때까지 대상체를 추적할 것이다.
대상체가 24 주 이상 동안 10 mg 또는 15 mg 치료의 안정한 용량에 있은 후 대상체는 용량 감소를 받을 수 있다. 용량이 감소된 대상체는 4 내지 8 주 (±7 일) 후에 후속 조치 방문을 진행할 것이다 (TTE 평가를 포함하는 8 주차 평가를 반영하기 위함). 후속 조치 방문에서 결과 및 임상적 증상에 기반하여, 후속 용량 결정이 결정될 것이다. 잠재적 용량 감소 및 후속 조치의 이 사이클은 1 회 초과로 반복될 수 있다 (10 또는 15 mg 치료의 안정한 용량에서 24 주 이상 후).
연구 지속기간:
연구 지속기간은 172 주 (스크리닝을 위해 최대 4 주, 치료를 위해 156 주, 및 후속 조치 치료 후 12-주)이다. 연구 프로토콜은 3 년 넘게 연장되도록 수정될 수 있다.
연구 엔드포인트:
연구 엔드포인트는 개별화된 투약을 사용하여 안전성, 내약성 및 선택된 척도를 포함한다. 주요 척도는 LVOT 구배, LVEF, NT-proBNP를 포함한다.
안전성 엔드포인트는 다음을 포함한다:
1. 치료-이후 발생한 AE 및 SAE의 빈도 및 중증도,
2. 심혈관 (CV) 사망의 빈도,
3. 돌연사의 빈도,
4. CV 입원의 빈도,
5. 경구 루프 이뇨제의 개시 또는 정맥내 루프 이뇨제의 투여를 필요로 하는 심부전의 빈도,
6. 심근 경색의 빈도,
7. 심실 부정맥 (심실 빈맥, 심실 세동, 심실 조동, 염전성 심실 빈맥(torsade de pointe))의 빈도,
8. 실신의 빈도
9. 발작의 빈도,
10. 뇌졸중의 빈도,
11. 심장초음파에 의해 측정된 바와 같은 LVEF의 빈도 ≤45%,
12. 시간 경과에 따른 QT 및 QTcF 간격.
효험 및 약력학은 다음을 포함한다:
1. 운동-후, 발살바-후 및 시간 경과에 따른 휴식기 LVOT 구배,
2. 시간 경과에 따른 NYHA 기능적 부류,
3. 시간 경과에 따른 KCCQ 점수,
4. 시간 경과에 따른 NT-proBNP,
5. 중격 감소 요법의 빈도.
약동학적 엔드포인트는 다음을 포함한다:
시간 경과에 따른 마바캄텐 혈장 농도, 및 집단 PK
대상체의 기준선 특징
Figure pct00011
PIONEER-OLE 연구 결과:
결과 1. PIONEER-OLE 48-주차 결과: 증상이 있는 폐쇄성 HCM을 갖는 12 명의 대상체에 대한 오픈-라벨 연장 연구에서 1 년 내내 유지된 안전성 및 효험.
마바캄텐을 이용한 치료의 48 주에서 12 명의 대상체에 대한 데이터는 12-주, 24-주 및 36-주 판독에서 이전의 안전성 및 효험 관찰과 일치하였다. 데이터의 강조 부분은 좌심실 유출관 구배 (LVOT)의 감소, NYHA 기능적 부류의 개선 및 정상 범위에 대한 다중 바이오마커의 개선을 포함하여, 계속되는 안전성 및 내약성 및 지속적인 임상적 이익을 포함한다. 처음으로, 캔자스 시티 심근병증 설문지 (KCCQ)에 의해 측정된 바와 같이, 대상체의 삶의 질의 개선이 또한 보고되었을 뿐만 아니라 HCM의 한정된 특징인 중격벽 두께의 감소가 관찰되었다.
이 시험에서 48 주에 12 명의 대상체에 대한 데이터는 계속되는 안전성, 감소된 LVOT 구배 프로파일 및 정상 LVEF를 입증한다. 마바캄텐은 1-년의 치료 기간 전반에 걸쳐 내약성이 우수하였다. 48-주 기간 전반에 걸쳐 연구 약물로 인한 심장-관련된 이상 사례 (AE)는 없었다. 현재까지, 치료로 인한 모든 이상 사례는 경미하거나 중등도이며, 일시적이다.
마바캄텐 요법의 가장 긴 지속기간은 1.5 년이었다. AE에 기인한 용량 변화는 없었다. 3 명의 대상체에서 4 건의 SAE가 있었으며; 심혈관이 아니고 연구 약물과 관련이 없었다. 연구 약물과 관련이 없는 1 건의 심혈관 AE (NSVT)가 있었다. 64 건의 AE 중, 대부분은 경미하거나 중등도였으며, 일시적이었다. 3 명의 대상체에서 8 건의 AE는 연구 약물 (피로, 호흡곤란, 현기증, 혼수)과 잠재적으로 관련된 것으로 간주되었고; 7 건은 경미하였고, 1 건은 중등도였으며; 1 명의 대상체는 3건의 중증의 AE 및 1 건의 심각한 AE를 가졌고, 이는 - 심와부 통증, 상승된 AST (>5× ULN), 및 후속적으로 Klatskin 유형 담관암종으로 진단되는 담도 폐쇄로 24 주차 방문 후 4 일에 등장한, 궤양성 대장염의 병력을 갖는 남성과 관련이 없음; 대상체는 연구 약물 투약을 중단하고, 조기 연구를 종결하였다.
좌심실의 폐쇄의 척도인 LVOT 구배는 테스트의 다중 조건 하의 모든 시점에서; 즉, 휴식 시에서, 운동-후에 및 발살바 조작을 이용한 유발 시에서 평가가능한 방문이 있는 모든 대상체에서 통계학적 유의성 p<0.01로 기준선으로부터 일관되게 감소하였다. 48 주차에, 모든 대상체에 대한 휴식기 LVOT 구배는 침습적 중재에 대한 지침-기반 역치인 50 mmHg 미만이었고, 12 명의 대상체 중 11 명은 폐쇄성 HCM이 진단되는 역치인 30 mmHg 미만이었다. 발살바 조작 및 운동-후를 사용하여 얻은 유발된 구배 측정은 또한 48 주차에 2 명을 제외한 모든 대상체에서 50 mmHg 미만이었다. 도 1a-1c에서, 평균 휴식기 LVOT 구배는 기준선에서 67.3 mmHg (표준 편차 [SD], 42.8) 및 48 주차에서 14.0 mmHg (SD, 9.7)(평균 변화 -52.7 mmHg, P=0.0005)이었다. 유사한 개선은 48 주차에 발살바 LVOT 구배 (평균 변화 -66.0 mmHg, P=0.001) 및 운동 후 LVOT 구배 (평균 변화 -85.1 mmHg, P=0.001)에서 나타났다. 5 명의 환자는 운동-후 LVOT 구배 <30 mmHg를 달성하였다. LVEF에서 기준선으로부터 평균 변화는 48 주차 (1D)에 -1.8% (P=0.3013)이었다. LVEF는 연구 전반에 걸쳐 모든 시점에서 모든 환자에 대해 50% 초과 유지되었다. 한 명의 대상체는 심각한 이상 사례의 잔류 효과로 인해 48 주차에 스트레스 심장초음파검사를 완료할 수 없었다. 좌심실 박출 분율 (LVEF)은 모든 평가의 시점에서 12 명의 모든 대상체에 대해 정상 (50%) 초과로 유지되었다. 도 1d 참고.
결과 2. 증상 부담 및 삶의 질 둘 모두에서의 개선은 48 주차에 PIONEER-OLE 대상체 중에서 관찰되었다.
기준선에서, 부류 II 또는 III의 NYHA 분류를 갖는 PIONEER-OLE에 등록된 대상체는 증상이 있었다. NYHA 분류는 24 주차 및 48 주차에 측정되었고, 12 명 중 9 명의 대상체가 무증상 상태 (부류 I)를 달성하여 개선이 입증되었다. 도 2a 참고.
대상체의 심부전 건강 상태에 대한 대상체의 자각 및 일상 생활의 활동에 미치는 이의 영향을 측정하기 위해 설계된 캔자스 시티 심근병증 설문지 (KCCQ)로부터의 긍정적인 결과가 또한 보고되었다. PIONEER-OLE에서, KCCQ 평균 점수는 기준선에서의 74.1로부터 48 주차에서의 87.3까지 올랐다 (점수 범위는 0-100이고, 점수가 높을수록 우수한 상태를 반영함). KCCQ에서 임상적으로 유의한 변화는 6 이상으로서 정의된다. 도 2b 참고.
도 2b에서, 점수의 범위는 0 내지 100이다. 점수가 높을수록 우수한 건강 상태를 반영한다.
결과 3. 증거는 내부 중격 벽 두께의 감소 및 좌심실 충전을 포함하여 심장 구조에 유리한 영향을 시사함
하기에 나타난 바와 같이, 마바캄텐은 12, 24, 36 및 48 주차에 심실 충전과 관련된 마커를 개선하였다. 이 기간 동안, 초기 확장기 (e'lat) 동안 승모판 환상 속도의 유의한 증가 및 E/e'lat의 동시 감소가 있었고; 좌심방 (LA) 용적의 유의한 저하가 있었고, NT-proBNP의 수준이 유의적으로 감소하였다.
ㆍ 심장 벽 스트레스의 확립된 순환 혈액 마커인 NT-proBNP는 유의하게 정상 범위 (125 pg/mL 미만으로 간주됨)에 가까운 범위로 저하되었다. <310 pg/mL의 HCM 대상체에서의 NT-proBNP 수준은 ≥310 pg/mL 수준을 갖는 대상체와 비교하여, 심부전-관련된 사망 또는 입원율, 말기-단계 질환 및 뇌졸중으로의 진행율에서 75 퍼센트 감소와 연관되어 있다.
ㆍ 좌심실 충전압의 심장초음파 척도인 E/e'은 평균 기준선 측정값 12.8에서 9.1로 저하되었다.
ㆍ 좌심방 용적 지수는 기준선 평균 41 mL/m2으로부터 평균 32 mL/m2까지 정상 수준으로 저하되었다. 좌심방 용적은 좌심실의 충전 압력의 척도이며, 증가된 용적은 잠재적으로 HCM 대상체에서 심방 세동의 증가된 위험과 연관되어 있다.
ㆍ PIONEER-OLE 대상체에서 심장초음파에 의해 측정된 바와 같이 심실간 중격 (IVS) 두께의 감소가 관찰되었다. 전반적으로, PIONEER-OLE 대상체는 기준선에서 평균 IVS가 17 mm인 연구를 시작하였고, 마바캄텐 치료 48 주 후 점진적으로 15 mm까지 저하되었다. 중격 감소 중재-후 HCM 대상체의 연구는 HCM 대상체에서의 IVS 감소가 LVOT 구배, 기능적 역량 및 증상의 개선과 연관되어 있음을 보여주었다. HCM 대상체에서의 심장 돌연사의 위험은 벽 두께가 15 mm 초과로 증가함으로써 점진적으로 증가하는 것으로 관찰되었다.
처음으로, 하기의 데이터는 후방 벽 두께의 변화 없이 미오신 억제제에 의해 12, 24, 36 및 48 주차에 인간의 심실간 중격 두께가 감소하였음을 보여준다. 바이오마커 측정, 평균 (SD), 심장 벽 스트레스, 확장기 및 구조적 변화에 대해서는 표 1.1, 표 1.2, 도 3a 및 3b를 참고한다.
NT-proBNP의 혈청 수준에서 유의한 감소가 나타났다. 혈청 NT-proBNP 수준 중앙값은 48 주차에 136.5 pg/mL로, -472 pg/mL의 기준선으로부터의 변화를 초래하였다 (P=0.0005). NT-proBNP 수준 중앙값에서 유사한 감소가 60 주차에 나타났다 (-481 pg/mL의 기준선으로부터의 변화, P=0.0005). 탐색적 평가를 위해, 마바캄텐은 심실 충전과 관련된 마커를 개선하였다. e'lat의 유의한 증가 (기준선으로부터의 평균 변화 1.6 cm/s, P=0.002) 및 E/e'lat의 동시 감소 (기준선으로부터의 평균 변화 -3.4, P=0.001)가 있었다. 48 주차에 LA 용적 지수에서 유의한 저하가 있었다 (기준선으로부터의 평균 변화 -9.8 mL/m2, P=0.0269). 승모판의 수축기 전방 운동은 기준선에서 13 명의 환자 중 12 명에서, 그리고 48 주까지 평가가능한 환자 12 명 중 4 명에서 나타났다.
표 1.1
Figure pct00012
마바캄텐은 48 주에 걸쳐 후방 벽 두께의 임의의 명백한 변화 없이 심실간 중격 두께의 감소와 연관되어 있었다 (기준선으로부터의 평균 변화 -1.2 mm, P=0.1294). LV 질량 지수 (기준선으로부터의 평균 변화 -16.3 g/m2, P=0.021) 및 LV 최대 벽 두께 (기준선으로부터의 평균 변화 -1.4 mm, P=0.0259)의 유의한 감소가 또한 48 주차에 나타났다.
표 1.2
Figure pct00013
실시예 2. 비-폐쇄성 비대성 심근병증의 소형-돼지 유전자 모델에서 MYK-581의 만성 효과: 개선된 이완 및 기능적 비축에 대한 생체 내 증거
서론: 비대성 심근병증 (HCM)은 심장 리모델링, 이완 장애, 및 운동 불내성을 특징으로 하는 유전성 질환이다. 마바캄텐을 이용한 직접적인 미오신-감쇠는 폐쇄성 HCM을 갖는 대상체에서 수축성을 정상화하고 운동 역량을 개선시켜, 지속적인 증상적 경감을 제공할 수 있다. 그러나, 마바캄텐 및 이의 대용물 MYK-581은 또한 확장기 동안 잔류 가교를 제한함으로써 이완을 개선할 수 있으므로, 폐쇄 해제(reprieve) 이상의 심장 이익을 제공할 수 있다. 이 생체내 연구는 비-폐쇄성 HCM의 유전학적 대형-동물 모델에서 MYK-581의 만성 효과를 평가하였다.
방법: 이형접합 MYH7 R403Q 돌연변이를 갖는 어린 클로닝된 유카탄(Yucatan) 소형-돼지를 시간-대조군 (n=10) 또는 매일 MYK-581 (n=10; PO)의 2 개의 아암 중 하나에 무작위로 할당하였다. 소형-돼지를 12 주 이상 동안 처리하였고, 하기 도식 1에 나타낸 바와 같이 평가하였다. 처리된 동물은 하기 도식 1에 나타낸 바와 같이 6.4±0.3에서 28.3±1.1 kg로의 체중 증가 (P < 0.05)를 설명하기 위해 점진적으로 증가하는 MYK-581 용량 (5, 7.5 및 10 mg/일 PO)을 받았다. ~ 14 주의 치료 후, 모든 돼지를, LV 기능 및 기하학적 평가뿐만 아니라 후기 가돌리늄 향상 (LGE) 및 세포외 용적 (ECV) 평가를 포함한 T1 매핑 기술을 통한 심근 구성의 평가를 위해 생체 내 cMR 이미징을 진행하였다. 또한, 동물의 서브세트 (MYK: n=6, CTRL: n=5)은 또한 심장 박출량 (CO, 열희석을 통해), 부하-독립적인 수축기/확장기 기능 (LV 압력-용적 관계를 통해) 및 β-아드레날린성 (β-AR) 심장 비축 (5 ug/kg/분 IV에서 도부타민을 통해)을 포함한 말단 침습성 혈류역학적 평가를 진행하였다. 도 4 참고.
아이오와 대학의 카버 의과대학의 E. Green 등에 의한 "A Minipig Genetic Model of Hypertrophic Cardiomyopathy Uncovers the Pathophysiological Mechanisms of Disease Evolution"이라는 제목의 프레젠테이션에 개시된 방법에 따라 소형 돼지 모델을 수득할 수 있다.
결과:
R403Q 돌연변이체 돼지에서, MYK-581 치료는 EF (59 ± 2 대 65 ± 2%) 및 LV 질량 (51 ± 4 대 66 ±5 g) 둘 모두를 저하시켰고 (P<0.05), CO를 보존하였다. 처리된 돼지는 더 적은 T1-시간 및 ECV (27 ± 1 대 32 ± 2%, P<0.05)와 함께 더 작은 좌-심방 용적 (16 ± 1 vs 29 ± 4 mL, P<0.05)을 가졌으며, 이는 개선된 LV 구조/순응도를 시사한다. 실제로, MYK-그룹은 이완의 더 빠른 시간-상수 (45 ± 3 대 71 ± 5 ms, P<0.05)와 함께 더 적은 (P<0.05) LV 말기-확장기 압력 (9 ± 1 대 23 ± 4 mmHg) 및 강직성 (1.3 ± 0.2 대 3.5 ± 0.3 mmHg/mL)을 가졌다. 치료는 또한 β-AR 뇌졸중-용적 동원을 구제하였다 (+15±4 대 -14±6%, P<0.05).
결과 1 만성 MYK-581 정상화된 확장기
a. 만성 MYK-581은 말기-확장기 압력 (EDP)/강직성 (Eed)을 보존하였음
ㆍ 개선된 순응도 및 조기 이완 (tauw; dP/dt).
b. 만성 MYK-581은 β-AR 심장 비축 (도부타민 챌린지)를 구제하였다:
ㆍ ↑ SV (CTRL: -14 ± 6% 대 MYK: +15 ± 4%, P<0.05)
ㆍ ↑ CO (CTRL: +26 ± 2% 대 MYK: +60 ± 8%, P<0.05)
결과 1은 스트레스에 반응하는 심근의 보존된 능력을 나타내며, 이는 운동 역량을 보존하는 잠재적 능력을 시사한다. 또한 도 5a-c 참고.
결과 2 만성 MYK-581은 심장 표현형을 정상화하였음
a. 만성 MYK-581은 고-수축력을 감소시켰고, cMR 및 열희석 둘 모두를 통해 심장 박출량을 보존하였음
b. 만성 MYK-581은 LA 용적 (LA vol)을 보존하여, 좌심실에 대한 확장기 벽 두께 평균 (WTd) 및 LV 질량 증가 (LV 질량)의 증가를 둔화시킴
c. 만성 MYK-581은 LV 구조를 보존함 (감소된 T1 및 ECV)
d. 개선된 사망률 (경향): 연구의 종료 시 (~5 개월)에 CTRL: 40% 대 MYK 0%
도 6a-i 참고.
마바캄텐 대용물인 MYK-581을 이용한 만성의 직접적인 미오신 감쇠는 유전적 HCM 모델에서 질환의 심장 리모델링 특징을 예방하고, 사망률을 감소시켰다. 만성 치료는 HCM에서 알려진 예후 지표인 좌심방 크기를 감소시키면서 확장기 기능 및 심장 비축을 개선하였다. 이들 관찰은 HCM을 갖는 대상체에서 폐색 경감을 넘어 잠재적인 유익한 효과를 시사하며, 마바캄텐의 조기 및 만성 투여가 심실 비대증, 심근세포 무질서의 발달을 억압하고 비대 유전자 발현을 감쇠시킨다는 것을 시사한다.
이 만성 돼지 연구로부터, 본 발명자들은 30 내지 140 ng/mL의 총 혈장 농도를 관찰하였다. 혈장 단백질 결합의 종 차이 및 MYK-581과 마바캄텐 간의 효능 차이에 대해 보정한 후, 돼지에서 관찰된 수준은 동등한 효과를 가질 것으로 예상되는 50 - 250 ng/mL의 범위의 인간 혈장 농도로 해석된다. 마바캄텐 PK에 대한 본 발명자들의 이해로부터, 이는 결과적으로 1-5 mg QD의 범위의 용량으로 해석되며, 이는 인간의 폐색을 경감시키는 데 필요한 용량보다 대략 2-5 배수 더 낮다.
MYK-581 및 마바캄텐의 비교 연구는 이들 2 개의 화합물이 ATPase 억제 및 밀집(populating) 초이완 상태 (SRX)의 측면에서 유사하게 거동함을 보여주었다. 특히, 소 심장 합성적 미오신 필라멘트에서 MYK-581 및 마바캄텐의 연구는 농도의 범위에 걸쳐 2 개의 화합물에 대해 유사한 DRX ATPase 비율 및 SRX ATPase 비율 (대조군의 분율로서)을 보여주었다. 도 21a-c 참고. 이러한 유사성으로 인해, 마바캄텐은 본 실시예 2에서 nHCM과 관련된 척도에서 유사한 이익을 제공할 것으로 예상된다.
실시예 3. MAVERICK-HCM 시험: 증상이 있는 비-폐쇄성 비대성 심근병증 (nHCM) 및 보존된 좌심실 박출 분율을 갖는 대상체에서 마바캄텐의 무작위화된, 이중-맹검, 위약-제어된, 농도-가이드된 연구, 탐색적 연구
이는 증상이 있는 비-폐쇄성 HCM을 갖는 대상체에서 16 주의 치료에 걸쳐 노출의 범위의 안전성 및 내약성을 평가하도록 설계된 2상 시험이다. 모든 연구 대상체는 HCM의 가족력, LVEF ≥ 55%, 부류 II 또는 III의 NYHA 분류, 및 휴식 시 300 pg/mL 초과의 NT-proBNP 수준과 함께 좌심실 벽 두께가 ≥15 mm 또는 ≥13 mm인 비-폐쇄성 HCM으로 진단되어야 했다. 연령, 체중, 성별, 병원성 돌연변이 상태, 배경 베타 차단제 사용, NYHA 분류 및 운동 역량과 같은 기준선 특징은 활성 아암 및 위약 아암 간에 대략적으로 균일하게 분포되었다.
연구 목적:
(a) 일차 목적: 증상이 있는 nHCM을 갖는 개체에서 마바캄텐의 16-주 과정의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함.
(b) 탐색적:
1. 피크 산소 섭취 (VO2)에 의해 측정된 바와 같이 운동 역량에 대한 마바캄텐의 16-주 과정의 효과를 평가하기 위함,
2. 약력학적 반응에 대한 마바캄텐 농도의 관계를 평가하기 위함 (예를 들어, 확장기 및 수축기 기능의 심장초음파 측정),
3. 증상 및 삶의 질에 대한 마바캄텐의 16-주 과정의 효과를 평가하기 위함,
4. N-말단 pro b-유형 나트륨이뇨 펩티드 (NT-proBNP)의 순환 수준에 대한 마바캄텐의 16-주 과정의 효과를 평가하기 위함,
5. 가속도계에 의해 측정된 바와 같이 일일 활성 수준에 대한 마바캄텐의 16-주 과정의 효과를 평가하기 위함,
6. 치료의 16-주 과정이 대략 8 주 동안 중단된 후 마바캄텐 효과의 가역성을 평가하기 위함.
(c) 약동학적 목적: 마바캄텐의 약동학적 (PK) 프로파일을 특징규명하기 위함.
방법:
이 이중-맹검 연구는 nHCM (좌심실 유출관 구배 <30 mmHg; 휴식기 또는 유발), NYHA 부류 II 또는 III, LVEF ≥ 55%를 갖는 59 명의 개체를 등록하였다. 대상체는 16 주 동안 2 개의 표적 혈장 약물 농도 (그룹 1: ~200 ng/mL 및 그룹 2: ~500 ng/mL) 또는 위약 중 하나로 1:1:1로 무작위환 다음, 8-주 휴약이 뒤따랐다. 마바캄텐의 출발 용량은 매일 5 mg이었고, 혈장 약물 농도에 기반하여 6 주차에 1-단계 용량 적정을 수행하였다. LVEF (LVEF ≤ 45%)을 포함한 사전정의된 기준은 지시된 경우 연구 약물 중단을 가이드하였다. 심폐 운동 테스트를 기준선 및 16 주차에 수행하여, 운동 역량에 대한 영향을 평가하였다.
연구 설계 및 계획:
이 연구는 증상이 있는 nHCM을 갖는 대상체에서 위약가 비교하여 마바캄텐의 2 개의 표적 약물 농도의 안전성, 내약성, 예비 효험, PD 및 PK를 평가하기 위한 것이다. 연구 체계는 도 7에 나타나 있다.
증상이 있는 nHCM을 갖는 대략 60 명의 대상체를 무작위화하고, 매일 1 회 (QD) 2 개의 표적 약물 농도 중 1 개 (그룹 1: ~200 ng/mL; 그룹 2: ~500 ng/mL) 또는 위약을 달성하도록 적정된 마바캄텐 용량의 16 주 과정을 받았다. 용량 조정은 PK 파라미터를 기초로 한다. 평가는 안전성, 피크 산소 소모량의 측정을 포함하는 표준화된 심폐 운동 테스트 (CPET), 좌심실 박출 분율 (LVEF) 및 확장기의 기능 파라미터를 평가하기 위한 심장초음파, 증상, 삶의 질, 하루 걸음 카운트, 및 휴식 시 및 운동 후 NT-proBNP를 포함한다. 또한, 대상체는 비대성 심근병증 유전자형 분석 및 약리유전학적 샘플링에 동의할 수 있다.
동의하고 HCM과 연관된 것으로 알려진 병원성 돌연변이를 입증하는 이전 HCM 유전자형 분석 테스트 결과를 갖는 대상체의 경우, 데이터가 임상 실험실 출처 문서로부터 제공될 수 있고 대상체가 이 정보를 공유하는 데 동의하는 경우 더 이상의 유전자형 분석 평가를 수행하지 않았다. 테스트를 받지 않은 대상체 및 HCM과 연관된 것으로 알려진 병원성 돌연변이를 입증하는 HCM 유전자형 분석 테스트 결과를 갖지 않는 대상체는 HCM 유전자형 분석의 평가를 위해 1 일차에 투약 전에 혈액을 채취하는 데 별도로 동의할 수 있다. 약리유전학적 평가에 동의한 대상체의 경우, 추가적인 DNA 시퀀싱 또는 기타 유전학적 테스트를 통해 임상적으로 의미 있는 엔드포인트를 사용하여 향후 연구에 의해 결정된 바와 같이 효험, 안전성, PD 또는 PK 파라미터의 유전학적 바이오마커의 분석을 위해 투약 전에 혈액 샘플을 수집하였다.
심장 트로포닌 I 수준을 기준선에서 및 시험 (Abbott Architect Stat 트로포닌-I 검정 (Ref. 2K41))의 다양한 시점에서 대상체의 혈장 및 혈청 샘플에 대해 평가되었다. 심장 트로포닌 T 수준을 기준선 및 cobas e 801 분석기에서 수행된 시험 (Roche Elecsys 트로포닌 T hs 검정)(Ref. 08469873190)의 다양한 시점에서 대상체의 혈장 및 혈청 샘플에 대해 평가하였다. NT-proBNP 수준을 cobas e 801 분석기에서 Roche Elecsys proBNPII 검정 (Ref. 07027664190)을 사용하여 혈장 샘플에 대해 평가하였다.
주요 포함 기준:
1. 스크리닝 시 18 세 이상이었고, 체중은 스크리닝 시 45 kg 초과였음,
2. 다음을 갖는, 현재 미국 심장 학회 재단/미국 심장 협회 및 유럽 심장 학회 가이드라인과 일치하는 nHCM (전신적 또는 기타 알려진 원인의 부재 하에 비대하고 비-확장된 좌심실)으로 진단됨:
ㆍ 좌심실 (LV) 벽 두께 ≥ 15 mm, 또는
ㆍ ≥ 13 mm의 LV 벽 두께, HCM의 양성 가족력을 가짐,
3. LV 박출 분율 ≥ 55%,
4. 휴식 시에 및 발살바 동안에 및 운동-후 LVOT 피크 구배 <30 mmHg,
5. 심장초음파 중앙 실험실에 의해 결정된 바와 같이 휴식 시에 및 발살바 동안에 및 운동-후에 최대 강내 구배 <30 mmHg,
6. 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 부류 II 또는 III 증상을 가짐,
7. 휴식 시에 상승된 NT-proBNP (> 300 pg/mL)를 가짐.
주요 배제 기준:
1. 파브리 질환, 아밀로이드증 또는 LV 비대증을 동반한 누난 (Noonan) 증후군과 같이 nHCM을 모방하는 심장 비대증을 유발하는 알려진 침윤성 또는 저장 장애를 가짐,
2. 직립 운동 스트레스 테스트를 불가능하게 하는 임의의 의학적 병태를 가짐,
3. 과거 6 개월 이내에 운동으로 실신의 병력 또는 지속적인 심실성 빈맥의 병력을 가짐,
4. 6 개월 이내에 임의의 시간에 또는 알려진 적절한 이식형 제세동기 (ICD) 방전시 소생술된 돌연 심정지의 병력을 가짐,
5. 스크리닝 시에 대상체의 심전도 (ECG)에 대한 조사자의 평가에 따라 심방 세동이 존재하는 발작성, 간헐적 심방 세동을 가짐,
6. 스크리닝 전 4 주 이상 동안 항응고요법을 받지 않고/않거나, 6 개월 이내에 적절하게 속도-제어되지 않은 지속적 또는 영구적 심방 세동을 가짐,
7. 현재 디소피라미드 또는 라놀라진으로 치료됨,
8. 프리데리시아-보정된 QT 간격 (QTcF) > 480ms 또는 대상체의 안전에 위험을 제기하는 것으로 간주되는 임의의 다른 ECG 이상,
9. 베타 차단제, 베라파밀 또는 딜티아젬을 복용 중인 대상체의 경우, 스크리닝 전 <14 일에 임의의 용량 조정,
10. 베타 차단제 및 베라파밀의 조합, 또는 베타 차단제 및 딜티아젬의 조합으로 연구 동안 현재 치료되거나 치료가 계획됨,
11. 스크리닝 전 6 개월 이내에 침습적 중격 감소 (외과적 근절제술 또는 피부경유 알코호트(alcohot) 중격 절제술)로 치료됨,
12. 후속적으로 중격 감소 요법으로 치료하지 않는 한, 휴식기 또는 운동-후 LVOT 또는 강내 구배 > 30 mmHg의 병력이 문서화됨,
13. 과거 6 개월 이내에 문서화된 폐쇄성 관상동맥 질환 (하나 이상의 심장외막 관상동맥 내 >70% 협착) 또는 심근경색을 가짐,
14. 스크리닝 시 알려진 중등도 또는 중증의 대동맥 판막 협착증을 가짐,
15. 운동 역량 또는 전신 동맥 산소 포화도를 제한하는 폐 질환을 가짐,
16. 시토크롬 P450 (CYP) 2C19 억제제 (예를 들어, 오메프라졸), 강력한 CYP 3A4 억제제 또는 세인트 존스의 워트와 같은 금지된 의약을 현재 복용 중이거나, 스크리닝 전 14 일 이내에 복용한 적이 있음.
연구 치료:
농도 가이드된 접근법을 사용하여, nHCM 대상체에서 어느정도의 마바캄텐의 용량이 확장기 기능의 개선을 초래하는지를 평가하였다. 대상체는 상호작용 반응 시스템을 통해 1:1:1 비율의 3 개의 그룹으로 무작위화하였다: 2 개의 활성 치료 그룹 및 1 개의 매칭하는 위약.
5 mg QD를 연구를 위한 출발 용량으로서 사용하였다. 활성 치료 그룹에서 모든 대상체는 5 mg QD로 출발하였다. 대상체를 4 주차 방문에서 채취한 혈액 샘플에서 마바캄텐의 혈장 농도에 대해 평가하였다. PK 모델링을 4 주차에 수집된 혈장 농도에 기반하여, 6 주차 방문에서 맹검 용량 조정을 가이드하는 데 사용하였다. 위약 그룹 내 대상체는 맹검을 보존하기 위해 동일한 평가를 진행하였다. 연구 약물을 2.5 mg, 5 mg, 10 mg 및 15 mg의 이용가능한 강도로 마바캄텐 캡슐로 제공하였다. 대상체는 공복 상태 하에서 매일 거의 같은 시간에 8 온스의 물과 함께 약물을 복용하도록 지시받았다.
200 ng/mL의 표적 마바캄텐 혈장 농도는 그룹 1 대상체에서의 목표였다. 표적 농도를 달성하기 위해, 대상체의 4 주차 농도가 >450 ng/mL인 경우, 대상체의 용량은 2.5 mg QD까지 저하되었고; 4 주차 농도가 110-450 ng/mL인 경우, 용량은 5 mg QD에서 유지되었고; 4 주차 농도가 < 110 ng/mL인 경우, 용량은 10 mg QD까지 증가되었다.
500 ng/mL의 표적 마바캄텐 혈장 농도는 그룹 2 대상체에서의 목표였다. 표적 농도를 달성하기 위해, 대상체의 4 주차 농도가 >450 ng/mL인 경우, 대상체의 용량은 2.5 mg QD까지 저하되었고; 4 주차 농도가 300-450 ng/mL인 경우, 용량은 5 mg QD에서 유지되었고; 4 주차 농도가 175 이상 및 300 ng/mL 미만인 경우, 용량은 10 mg QD까지 증가되었고; 4 주차 농도가 < 175 ng/mL인 경우, 용량은 15 mg QD까지 증가되었다.
높은 혈장 농도, 수축기 기능장애, QT 연장 및 LVEF 저하를 포함한 이상 사례 (AE)에 대해 대상체를 모니터링하였다. 다음의 역치 중 임의의 것이 PK 1000 이상, QTcF 500 또는 LVEF 45%에 도달한(hit) 경우, 대상체는 약물을 중단하였다. 구체적으로, 높은 혈장 농도는 1000 ng/mL 이상의 혈장 농도로서 정의되었고; QT 연장은 500 ms 이상의 QTcF로서 정의되었고; LVEF 단축은 45% 이하의 LVEF로서 정의되었다 (30% 이하의 LVEF에 대한 심각한 이상 사례 (SAE)를 포함함).
효험 및 약력학적 평가를 또한 수행하였다. 휴식기 경흉부 심장초음파 측정은 4, 8, 12 및 16 주차에 실시하였다. 박출 분율 (2-D) 및 LV 분획 단축을 확장기 기능의 측정을 포함하는 기준선 측정에서 다른 심장초음파와 함께 분석하였다. 운동-후 스트레스 심장초음파를 또한 대상자가 수행한 표준 증상-제한된 운동 테스트에 따라 수행하였다. 순간적인 피크 LVOT 구배를 운동 직후에 평가하였다. 심폐 운동 테스트 (CPET)를 또한 수행하였다. CPET를 1 일차 및 16 주차에 표준화된 트레드밀 또는 직립 자전거 에르고미터를 사용하여 실시하였다. 대상체는 예상되는 심박수를 달성하기 위해 최대로 수행하도록 고무되었다. 작업의 산소 섭취 (VO2), 이산화탄소 생산 (VCO2), 호기용적 (VE), VE/VO2, 환기 효율 (VE/VCO2), 호흡 교환 비율, 순환력 및 대사 등가물을 평가하였다.
약동학적 평가를 또한 연구 동안에 수행하였다. 4, 8, 12 및 16 주차에 마바캄텐 혈장 농도 평가를 위해 혈액 샘플을 수집하였다. 16 주차에, 투약전 및 투약후 PK 혈액 샘플을 채취하였다.
연구 엔드포인트:
일차 엔드포인트는 치료-이후 발생한 이상 사례의 빈도 및 중증도이다. 확장기 기능의 심장초음파 측정, NT-proBNP 수준, 대상체가 보고한 결과, 및 웨어러블 가속도계에 의한 신체 활동을 포함한 이차 엔드포인트.
탐색적 엔드포인트:
1. 피크 VO2에서 기준선으로부터 16 주차까지의 변화,
2. 수축기 기능의 심장초음파 측정 (예를 들어, LVEF)에서 기준선으로부터 16 주차까지의 변화,
3. 확장기 기능의 심장초음파 측정에서 기준선으로부터 16 주까지의 변화 (초기 확장기 중격 및 측부 승모판 환상 운동의 피크 속도[e'], e'에 대한 초기 확장기 통과 흐름 [E]의 피크 속도의 비율 [E/e'], 후기 전달 흐름 [A]의 피크 속도에 대한 E의 비율 [E/A], 폐동맥 수축기 압력, 좌심방 크기),
4. NYHA 부류에서 기준선으로부터 16 주차까지의 변화,
5. KCCQ 점수에서 기준선으로부터 16 주차까지의 변화,
6. EQ-5D 점수에서 기준선으로부터 16 주차까지의 변화,
7. HCMSQ 점수에 의해 평가된 바와 같이 HCM 증상의 대상체가 보고한 중증도에서 기준선으로부터 16 주차까지의 변화,
8. PGIC 및 PGIS 설문지 점수에 의해 평가된 증상의 인지된 중증도에서 기준선으로부터 16 주차까지의 변화,
9. 휴식 (운동 전) 및 최대 운동 후 NT-proBNP에서 기준선으로부터 16 주차까지의 변화,
10. 가속도계 하루 걸음 카운트에서 기준선으로부터 16 주차까지의 변화,
11. 16 주차로부터 24 주차까지 확장기 기능의 심장초음파 측정치 (e', E/e', E/A, 폐동맥 수축기 압력, 좌심방 크기)에서의 변화,
12. 16 주차로부터 24 주차까지의 NYHA 부류, KCCQ 점수, EQ-5D 점수, HCMSQ 점수, 및 PGIC 및 PGIS 설문지 점수에서의 변화,
13. 16 주차로부터 24 주차까지 휴식 시 NT-proBNP에서의 변화.
복합 기능적 엔드포인트를 또한 연구하였고, 하기에 기재하였다.
결과:
59 명의 참가자를 19/21/19에서 200 ng/mL / 500 ng/mL / 위약으로 무작위화하였다. 기준선 특징은 표 3.1에 나타나 있다. 40 명의 참가자는 검출가능한 cTnI 수준을 가졌고, 그 중 19 명 (32%)은 상승된 cTnI를 가졌다 (>0.03 ng/mL 또는 >99 번째 백분위수; 13 명의 참가자는 마바캄텐 복용중에 있고, 6 명의 참가자는 위약 복용중에 있다). 검출가능한 cTnI를 갖는 사람들에 대해, 기준선 기하평균 cTnI 수준은 풀링된-마바캄텐 그룹에서 0.03 ng/mL이었고, 위약에서 0.05 ng/mL이었다. 기준선 E/e'평균은 59 명의 참가자 중 25 명 (42.4%)에서 상승하였다 (>14).
표 3.1: 인구통계 및 기준선 특징
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Figure pct00015
일차 연구 목표는 nHCM을 갖는 대상체에서 안전성 및 내약성을 입증하는 것이었으며, 이는 달성되었다. 이상 사례 (AE)의 비율은 위약 그룹보다 마바캄텐 그룹에서 더 높았다. 보고된 AE 및 치료-이후 발생한 AE (TEAE)의 대부분은 중증도가 경미하거나 중등도였으며, 가역적이거나 자기-해결되었다. 심각한 이상 사례 (SAE)는 마바캄텐을 받은 대상체 (10%)와 비교하여 위약 아암 (21%)에서 2 배 더 빈번하게 발생하였다. 45%의 프로토콜-정의된 역치 미만의 일시적인 박출 분율 감소는 활성 약물 아암에서 5 명의 대상체에서 발생하였다.
LVEF에서의 전체 변화는 다음과 같았다: [평균 % 변화 (SD)]: 그룹 1 -2.3% (5.3); 그룹 2 -5.6% (9.7); 풀링된-마바캄텐 -4.1% (8.0); 위약 -2.3% (4.9). 11-12 주차에 계획된 심장초음파 평가는 LVEF가 ≤45% (범위 38%-45%)까지 저하된 활성적인 치료를 받고 있는 40 명 중 5 명의 참가자 (12.5%, 그룹 1에서의 2 명의 참가자, 그룹 2에서의 3 명)를 식별하여, 사전-명시된 중단 규칙에 따라 연구 약물의 중단으로 이어진다. 5 명의 참가자 중 4 명 (그룹 2에서의 3 명, 그룹 1에서의 1 명)은 6 주차에 5 mg으로부터 10 mg까지 프로토콜-정의된 농도-표적화된 용량 상향-적정을 받았다. 다섯번째 참가자 (참가자 5, 그룹 1)는 5 mg으로 유지하였다.
치료 의향 집단의 경우, 바이오마커 NT-proBNP에 대한 탐색적 엔드포인트에서 활성 그룹 및 위약 그룹 사이의 16 주에 통계적으로 유의한 차이가 있었고, 이에 대한 수준은 위약 그룹과 비교하여 치료 코호트 둘 모두에 걸쳐 마바캄텐을 받은 대상체에서 현저히 감소되었다 (p=0.004). 16 주차의 NT-proBNP 기하평균은 위약에서의 1% 저하와 대조적으로 풀링된-마바캄텐 그룹에서 53% (그룹 1에서 47%, 그룹 2에서 58%)로 저하되었으며, 기하평균 차이는 각각 -435 pg/mL 및 -6 pg/ml (풀링된-마바캄텐 및 위약 간의 차이에 대해 P = 0.0005)이다. 도 8 참고. 풀링된-마바캄텐 그룹에서 NT-proBNP는 4 주차로부터 16 주차까지의 모든 시점에서 위약보다 낮았다. NT-proBNP에서의 초기 저하는 그룹 둘 모두에 제공된 5 mg 일일 투약에서 4 주차에 주목되었다. 그룹 2 참가자는 8 주차 (6 주차 적정 후)에 NT-proBNP에서의 추가 저하를 보여주었고, 용량 의존적 효과와 일치하였다. 이러한 더 낮은 NT-proBNP 수준은 16 주차까지 유지되었고, 약물을 중단한 후 24 주차에 기준선 값까지 증가하였다. NT-proBNP는 심장 벽 스트레스의 잘-확립된 바이오마커이고, 상승된 NT-proBNP 수준은 심부전-관련된 사망 또는 입원, 말기-단계 질환 및 뇌졸중으로의 진행의 더 높은 위험과 연관되어 있다. NT-proBNP를 Cobas 플랫폼 상에서 Elecsys ProBNP II 면역검정에 의해 측정하였다.
이환율 및 사망률의 위험이 더 높은 것으로 여겨지는 상승된 심장 트로포닌을 갖는 대상체에서, 증상, 기능, 심장 스트레스의 바이오마커 및 확장기 순응도의 다중 엔드포인트에 걸쳐 위약 대비 치료를 받은 대상체에 대해 임상적 이익을 시사하는 의미 있는 경향을 관찰하였다.
추가적으로, 유사한 경향이 상승된 심장 충전 압력 (E/e'로 측정됨)을 갖는 대상체의 서브그룹에서 관찰되었고, 이는 마바캄텐의 표적화된 기전과 일치하는 감소된 좌심실 압력에 의해 구동된 개선을 시사한다.
일관된 안전성 프로파일에 더하여, 시험은 마바캄텐 치료로부터 이익을 달성할 수 있는 확장기 기능이상을 갖는 대상체 프로파일을 식별할 수 있음을 확립한다. 미국에서 3백만 명의 사람들은 HFpEF로서 지칭된 확장기 기능이상의 질환을 갖고, 이들은 역사적으로 단일 그룹으로서 다루어지고, 미분화된 방식으로 치료된다. MAVERICK 시험으로부터의 데이터를 사용하여, 이제 HCM을 갖는 사람들 및 w/o HCM을 갖는 사람들 둘 모두의 이러한 대상체를 서브타이핑하고, "정밀"하고 효율적인 방식으로 마바캄텐의 발달을 진행할 수 있다.
상승된 트로포닌 수준을 갖는 대상체의 경우, 여러 파라미터 (하기 표에서 별표로 표시된 파라미터 참고)에서, 및 특히 내측 E/e' 비율 (휴식 시), 평균 E/e' 비율 (휴식 시), 혈청 NT-proBNP 및 피크 VO2와 관련하여 위약과 비교하여 조합된 치료 그룹 (그룹 1 및 그룹 2)에서 수준 개선이 관찰되었다. 하기 표 3.2 참고. 상승된 트로포닌 수준은 HCM에서 잘-정의된 예후 인자인 심근 섬유증의 심장 자기 공명 이미징 증거와 연관이 있다.
표 3.2
Figure pct00016
Figure pct00017
추가적으로, 기준선에서 상승된 심장 트로포닌 I (cTnI) 서브그룹을 갖는 서브그룹에서, cTnI 수준은 기준선과 비교하여 16 주차에 연구 대상체 13 명 중 11 명 (84.6%)에서 저하되었고, 13 명 중 2 명 (15.4%)에서 변하지 않은 채로 유지되었다. 감소한 13 명 중 11 명에서 % 감소는 12.5%로부터 75.0%까지의 범위였다. 치료된 개체는 기준선으로부터 심장 트로포닌 I에서의 30-80% 백분율 변화를 입증한다. 연구 약물이 16 주차에 중단된 후, 풀링된-마바캄텐 그룹에서의 cTnI 수준은 24 주차까지 기준선으로 증가하였다. 도 9 및 10 참고. 치료가 NT-proBNP 및 cTnI에서 유의한 용량-의존적 감소와 연관된다는 것은 nHCM 환자에서 심근 벽 스트레스 및 심장 손상에서의 개선을 시사하고, 일반적으로 생리학적 이익을 시사한다. cTnI를 Abbott Stat Architect 플랫폼을 사용하여 측정하였다.
치료 의향 (ITT)집단에서, cTnI 수준의 유의한 저하가 또한 있었다. 16 주차에서 cTnI 기하평균은 위약에서의 4% 증가와 대조적으로 풀링된-마바캄텐 그룹에서 34% 저하되었으며, 기하평균 차이는 각각 -0.008 ng/mL 및 +0.001 ng/mL이었다 (P = 0.009). 표 3.3 참고. 연구 약물이 16 주차에 중단된 후, 풀링된 마바캄텐 그룹에서 cTnI 수준은 24 주차까지 기준선으로 증가하였다.
표 3.3: ITT 집단에서 효험 및 약력학적 파라미터에서의 변화
Figure pct00018
Figure pct00019
고 민감도 cTnI (hs-cTnI)의 사후 분석을 ADVIA Centaur XPT 면역검정 시스템 (Siemens)을 사용하여 기준선 및 16 주차부터 뱅킹된 혈청 샘플에 대해 수행하였다. hs-cTnI로부터의 결과는 마바캄텐 치료로 cTnI의 감소를 확인하였다. 도 11a 참고. hs-cTnT로부터의 결과는 또한 심장 트로포닌 수준의 감소의 경향을 확인시켜주었다. 도 11b 참고. hs-cTnT 검정은 또한 ADVIA Centaur XPT 면역검정 시스템 (Siemens)을 사용하여 기준선 및 16 주차부터 뱅킹된 혈청 샘플에 대해 수행하였다.
풀링된-마바캄텐 그룹에서, 4 주차에 NT-proBNP에서의 변화 및 16 주차에 cTnI에서의 변화 사이에는 통계적으로 유의한 상관관계가 있었다 (r = 0.45, P = 0.006). 도 12 참고. 어떠한 유의한 상관관계가 위약 그룹에서 나타나지 않았다 (r = -0.31, P = 0.212).
상승된 기준선 cTnI를 갖는 참가자의 주요 효험 및 약력학적 파라미터의 기준선으로부터의 변화는 표 3.4에 제시되어 있다.
표 3.4: 기준선에서 상승된 cTnI를 갖는 서브그룹에서 효험 및 약력학적 파라미터에서 기준선으로부터의 변화
Figure pct00020
확장기 기능의 에코 파라미터 (E/e', e' 속도) 및 복합 기능적 엔드포인트에 대한 16 주의 마바캄텐 치료의 영향을 평가하기 위해 탐색적 분석을 수행하였고, 이를 다음과 같이 정의하였다:
1) pVO2에서 1.5 mL/kg/분 이상의 개선 및 1 이상의 MYHA 부류의 감소, 또는
2) NYHA 부류에서 악화 없이 pVO2에서 3.0 mL/kg/분 이상의 개선.
표준화된 CPET-기반 pVO2를 기준선 및 16 주차에 핵심 실험실 (Cardio-metabolic Diagnostic Research Institute, Palo Alto, CA)에서 결정하였다. ITT 집단에서, 치료 그룹에 걸쳐 E/e' 또는 e' 속도에서 유의한 변화가 식별되지 않았다. 상승된 기준선 E/e'를 갖는 참가자의 경우, 주요 효험 및 약력학적 파라미터의 기준선으로부터의 변화가 표 3.5에 제시되어 있다.
표 3.5: 기준선에서 상승된 E/e'를 갖는 서브그룹에서 효험 및 약력학적 파라미터에서 기준선으로부터의 변화
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ITT 그룹 - 그룹 1, 참가자의 16%; 그룹 2, 29%; 위약, 22% (p>0.05)에서 복합 기능적 엔드포인트를 달성한 참가자의 비율에서 명확한 차이가 관찰되지 않았다. 그러나, 기준선에서 cTnI (> 99 번째 백분위수) 또는 E/e'평균 (>14)이 상승된 참가자의 서브그룹 (마바캄텐에 대한 21 명의 참가자 및 위약에 대한 12 명의 참가자)("조합된 서브그룹")을 분석할 때, 마바캄텐-치료된 참가자의 33%는 복합 기능적 엔드포인트를 충족한 반면, 위약-치료된 참가자는 이를 달성하지 못하였다 (P = 0.03). 도 13 및 표 3.6 참고. 따라서, 보다 중증의 질환 발현 (기준선 상승된 E/e' 및/또는 기준선 상승된 cTnI에 의해 반영됨)을 갖는 참가자의 이 서브세트에 대한 초기 탐색 분석에서, 마바캄텐 요법은 개선된 pVO2 및/또는 NYHA 부류와 연관되어 있다. 표 3.4 및 3.5에서의 데이터에 기반하여, 다음을 포함하는, 증상 및 기능의 다중 바이오마커 및 파라미터에 걸쳐 선호될 수 있는 경향이 있는 것으로 보인다: 상승된 트로포닌 서브그룹: 피크 VO2, NYHA, E/e', 및 KCCQ; 및 상승된 E/e' 서브그룹: 피크 VO2, E/e', LVEDV, 및 KCCQ. 따라서, 이 서브그룹은 대부분 마바캄텐 요법으로부터 이익이 있을 수 있다.
표 3.6: 조합된 서브그룹에서 복합 기능적 엔드포인트* (즉, 기준선 상승된 cTnI 또는 E/e' 평균 >14를 가짐).
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NT-proBNP 수준 및 Maverick 환자 서브그룹에서 임상적 이익 (즉, 상승된 트로포닌 및/또는 상승된 E/e')의 마커인 pVO2 간에 역 상관관계가 관찰되었다. 도 14 참고.
실시예 4. 마바캄텐의 과다투약
생체 외에서 단리된 성체 랫트 심실 근세포 및 생체 내에서 마취된 랫트를 이용한 실험에서 마바캄텐의 약리학적 효과가 β 아드레날린성 작용제 (각각 이소프로테레놀 및 도부타민)에 의해 상쇄될 수 있다는 것이 확립되었다. 따라서, 마바캄텐 임상 시험에서, 대상체가 마바캄텐의 투여로 인한 감소된 심장 박출량과 잠재적으로 관련된 AE를 경험한 경우, 치료적 용량의 β 아드레날린성 작용제의 투여 (예를 들어, 5 내지 10 μg/kg/분 도부타민 주입)가 고려되어야 한다. 추가적인 지원 조치, 예를 들어, 정맥내 용적 보충 및/또는 동맥 혈관수축제 (α 아드레날린성 작용제)의 사용은 β 아드레날린성 작용제의 사용을 보완할 수 있다.
방법: 양성 수축력 챌린지에 대한 마바캄텐-유도된 심장-우울증의 반응성을 의식이 있는 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 랫트의 세트에서 평가하였다. 이들 동물에서, 기능적 비축을 MAVA (4 mg/kg에서, PO)의 단일-용량 투여 후 3 시간이 주어졌을 때 도부타민 (+DOB, 10 분 동안 10 ug/kg/분 IV, n = 7) 또는 레보시멘단 (+LEVO, 30 분에 걸쳐 0.3 μmol/kg IV; n = 6) 챌린지를 통해 평가하였다. 심장 기능/기하학을 기록하고, 3 개의 개별 시점/일자에서 비교하였다: 투약 전 (즉, 기준선에서) 및 투약-후 3 시간에서 수축력 챌린지 전뿐만 아니라 그 동안 둘 모두; 부하 조건에서 레보시멘단-유도된 변화를 설명하기 위해, LEVO-처리된 랫트 (+LEVO/F, 30 mL/kg/hr IV에서 0.9% NaCl)에서 급성 사전부하-회복 후 추가적인 심장초음파 검사를 수행하였다.
이들 실험에서, 좌-심실 분획 단축 (FS), 수축기 성능의 지수뿐만 아니라 LV 차원/용적 및 심박수를 고-주파 변환기 및 복장옆 장-축 경흉부 보기 (Vevo2100, VisualSonic)를 사용하여 측정하였다. FS는 말기-수축기 (LVESd) 및 말기-확장기 (LVEDd) 사이의 좌심실의 내부 차원/직경에서의 말기-확장기의 정규화된 범위로서 정의되었다 (즉, FS = 100·[LVEDd - LVESd]/LVEDd) LV 용적은 Teichholz 모델을 가정하여 유래되었다 (LVV = 7·[2.4+ LVid]-1·LVid3).
또한, 심장 비축에 대한 MAVA (위관 영양법을 통해, 1.5 mg/kg PO에서)의 효과는 정상적인 심장 기능을 갖는 의식이 있는 완전히-장비를 착용한 (LVPV 그룹) 개에서 급성 β-AR 챌린지 (도부타민: 2, 5 및 10 ug/kg/분 IV)를 통해 평가하였다 (n = 8). 이들 챌린지를, 정상 심장 생리학적 조건 하에서 (n = 4) 및 선택적 β-AR 차단 (+BB, 메토프롤롤 0.5 ± 0.1 mg/kg PO tid; n = 4) 또는 L-유형 Ca2+-채널 차단 (+CCB, 5 ± 1 mg/kg PO tid에서 베라파밀; n = 4)을 통해 유도된 (경미한) 수반되는 심장-우울증 하에서 둘 모두에서 대조군- 및 MAVA-처리된 동물에서 투약 전/후에 (+3-시간) 수행하였고; MAVA 처리 전 7 일 동안 약리학적 차단을 확립하였다. 피크 및 용량-반응 둘 모두를 정상 상태에서 평가하였다.
이들 실험 전반에 걸쳐, 아날로그 신호를 디지털 방식으로 획득하고 (1000 Hz), 데이터 획득/분석 시스템 (IOX; EMKA Technologies)으로 계속적으로 기록하였다. 심박수 (HR), 말기-수축기 (ESP) 및 말기-확장기 압력 (EDP), 뿐만 아니라 압력 상승/저하의 피크 비율 (dP/dt최대 및 dP/dt분), 수축성 지수 (CI: dP/dt최대에서 dP/dt/P), 및 심근 이완의 시간-상수 (tau1/2, dP/dt분으로부터 50% 감쇠에 대한 시간)를 LV 압력 신호로부터 도출하였다. 한편, 이식된 심근 결정체로부터 유래된 LV 용적 신호로부터 말기-수축기 (ESV) 및 말기-확장기 용적 (EDV)을 측정하였다. LV 용적을 Teichholz 모델을 가정하여 도출하였고, 뇌졸중 용적 (SV = EDV - ESV), 박출 분율 (EF = SV/EDV), 뿐만 아니라 심장 박출량 (CO = SVㆍHR)을 계산하였고; 동물의 서브세트에서, SV 및 CO 값을 이식된 대동맥 흐름 문제로부터 도출된 데이터로부터 확인하였다. 각각의 실험 동안, LV 압력-용적 관계를 또한 원격측정-기반 LV 압력 및 결정체-유래된 용적 신호를 사용하여 심장 사전부하 감소 (이식된 커프의 팽창에 의한 하대정맥의 일시적 폐쇄)의 간략한 기간 동안 평가하였다. 사전부하-동원가능한 스트로크 작업 (PRSW; 스트로크 작업 대 EDV)의 기울기 및 말기-수축기 압력-용적 관계 (ESPVR; 말기-수축기 탄성, Ees)를 선형 모델 (IOX; EMKA Technologies)을 사용하는 소프트웨어에 의해 도출하였고, 이를 부하-독립적 수축력 지수로서 사용하였다. 심실 부하를 유효 동맥 탄성에 의해 추정하였다 (Ea = ESP/SV). 또한, 말기-확장기에서의 기능적 좌-심실 강직성 (LV-b)을 선형 말기-확장기 압력-용적 관계 (EDPVR)의 기울기로서 추정하였고, EDV/EDP 비율을 LV 팽창성의 지수로서 사용하였다.
도부타민 (합성적 β-AR 작용제) 및 레보시멘단 (포스포디에스테라제-3 억제제) 둘 모두는 성공적으로 과량의-치료적 용량의 마바캄텐 (박출 분율에서 대략 50% 감소를 초래함)에 노출된 건강한 랫트에서 수축기 기능의 심장초음파-유래된 지수를 구제하고/회복시켰다. 의식이 있는 만성적으로 장비를 착용한 개에서도 유사한 관찰이 관찰되었다. 개에서, 도부타민은 유도된 우울증에도 불구하고 급성 마바캄텐 치료 전 (즉, 대조군 병태) 및 치료 중 둘 모두에서 필적할 만한 뇌졸중-용적/심장 박출량 동원을 촉발하였고; 특히, MAVA는 dP/dt최대 및 CI에서 β-AR 상승을 둔화시켰다. 더욱이, 이들 동물에서, 마바캄텐은 수축기 동원을 허용하였을 뿐만 아니라, 임의의 주어진 dP/dt최대 증가에서 타우의 β-AR 유도된 가속 (및/또는 dP/dt분, 데이터는 표시되지 않음)을 향상시켰고, 관찰은 위에 언급된 심근 팽창성에서의 개선과 일치한다.
실시예 5. MYK-461-019 시험: 보존된 박출 분율을 갖는 심부전 (HFpEF) 및 심장 트로포닌-I 및/또는 NT-proBNP의 만성 상승을 갖는 환자에서 마바캄텐 (MYK-461)의 탐색적, 오픈-라벨, 개념-증명 연구
이 연구는 (증상이 있는) HFpEF 및 상승된 hs-cTnI 또는 NT-proBNP (포함/배제 기준에서 정의됨)의 진단을 받은 대략 35-40 명의 보행 참가자에서 마바캄텐의 투여의 멀티센터, 탐색적, 오픈-라벨 연구이다. 상승된 (>99 번째 백분위수) hs-cTnI 없이 연구에 진입하는 참가자의 수는 23 명으로 제한될 것이다. 참가자는 마바캄텐의 26 주의 과정을 받은 다음 8 주의 휴약 기간이 뒤따를 것이다. 모든 참가자는 초기에 매일 경구로 2.5 mg을 받을 것이다. 14 주차에, 일부 참가자에 대한 용량은 연구 치료 섹션에서 하기 정의된 바와 같이 매일 경구로 5 mg까지 증가될 수 있다.
연구 치료:
이 연구에 사용된 마바캄텐의 용량은 2.5 mg 및 5 mg일 것이다. 14 주차에 용량 조정은 12 주차 방문에서 측정된 바이오마커 (hs-cTnI 및 NT-proBNP) 및 좌심실 박출 분율 (LVEF)을 기반으로 할 것이다.
hs-cTnI > 99 번째 백분위수를 갖는 연구에 진입하는 참가자의 경우, 다음의 조건이 충족되는 경우 14 주차에 용량이 5 mg까지 증가될 것이다:
1. hs-cTnI (12 주차에)는 모든 이용가능한 사전-치료 값 (사전-스크리닝, 스크리닝 및 투약-전 1 일차)의 평균에 비해 30% 이상 저하되지 않음 및
2. 휴식기 LVEF (12 주차에)는 ≥ 15% 저하되지 않음 (모든 이용가능한 스크리닝 및 투약-전 1 일차 휴식기 LVEF의 평균으로부터 상대적 감소) 및
3. NT-proBNP는 모든 이용가능한 스크리닝 및 투약-전 1 일차 휴식기 측정치의 평균으로부터 > 50% 증가하지 않음.
핵심 실험실에서 기술적인 인자로 인해 12 주차 에코에 대해 LVEF의 정확한 정량적 추정이 불가능하다고 결정하는 경우, 예정되지 않은 방문 (14 주차까지 수행한 경우)으로부터의 반복 에코를 이 목적을 위해 활용할 수 있다. 이것이 가능하지 않은 경우, 12 주차 TTE로부터 LVEF의 정성적 평가를 활용할 수 있다.
NT-proBNP 상승 및 hs-cTnI ≤ 99 번째 백분위수를 갖는 연구에 진입하는 참가자의 경우, 다음의 조건이 충족되는 경우 14 주차에 용량이 5 mg까지 증가될 것이다:
1. NT-proBNP (12 주차에)는 모든 이용가능한 사전-치료 값 (사전-스크리닝, 스크리닝 및 투약-전 1 일차)의 평균에 비해 50% 이상 저하되지 않거나, 50% 이상 증가하지 않음 및
2. 휴식기 LVEF (12 주차에)는 ≥ 15% 저하되지 않았음 (모든 이용가능한 스크리닝 및 투약-전 1 일차 휴식기 LVEF의 평균으로부터 상대적 감소)
또한 LVEF를 측정하는 모든 방문 후 LVEF에 기반하여 일시적 또는 영구적 치료 중단에 대한 조항이 있을 것이다:
ㆍ 현지 초음파 검사자가 LVEF가 ≤ 45%라고 결정하는 경우: 이러한 상황 하에서, 초음파 검사자는 조사자에게 알리는 것 외에도 심장초음파 평가에 자격을 갖춘 한 명 이상의 다른 전문가 (조사자일 수 있음)와 함께 결과를 검토하고 재-측정해야 한다. 결과가 국소적으로 확인되는 경우 (LVEF ≤ 45%), 연구 약물은 영구적으로 중단될 것이다.
ㆍ 중앙 에코 실험실에서 LVEF가 기준선 (모든 스크리닝/투약-전 값의 평균)으로부터 20% 저하 (상대적 감소)되었거나, LVEF가 <50%이지만 >45%라고 결정한 경우, 연구 약물은 2 주 동안 일시적으로 중단될 것이다. TTE 품질이 중앙 핵심 실험실에서 LVEF를 정확하게 추정하기에 불충분하다고 판단되는 경우, 이 목적을 위해 예정되지 않은 반복 TTE를 수득하려는 시도가 이루어져야 하며; 그러나, 이것이 가능하지 않은 경우, 또는 LVEF를 여전히 정량적으로 추정할 수 없는 경우, 핵심 TTE 실험실은 LVEF가 <50%일 가능성이 있는지 여부를 정성적으로 결정해야 하며, 이 정보는 투약에 활용될 것이다.
ㆍ 현지 조사자가 LVEF가 비-연구 TTE에 대해 < 50%라는 정보를 받은 경우, 연구 약물을 일시적으로 중단해야 하며, 핵심 TTE 실험실 검토를 위해 TTE 이미지를 수득해야 한다. 핵심 TTE 실험실에서 LVEF가 TTE에 대해 ≤ 45%였다고 결정한 경우, 연구 약물을 영구적으로 중단해야 한다. 핵심 TTE 실험실에서 LVEF가 <50%이지만 > 45%였다고 결정한 경우, 위의 (2)에서의 절차를 따라야 한다.
연구 약물이 (2)에 따라 일시적으로 중단된 경우, 이는, 반복 TTE가, 참가자가 후속 TTE에서 일시적 중단으로 이어지는 기준을 더 이상 충족하지 않음을 입증하는 경우, 2 주 후에 재출발할 수 있다. 재출발 시의 용량은 일시적 중단 시의 용량과 관계없이 2.5 mg일 것이다. 참가자가 연구 약물을 재출발한 후 재차 일시적 중단에 대한 기준을 충족하는 경우, 연구 약물은 영구적으로 중단될 것이다.
연구 목적:
Figure pct00023
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연구 기준
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연구 엔드포인트:
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실시예 6. VALOR 시험: 중격 감소 요법에 적격인, 증상이 있는 폐쇄성 비대성 심근병증을 갖는 성체에서 마바캄텐을 평가하기 위한 무작위화된, 이중-맹검, 위약-제어된 연구
이는 미국 심장 학회 재단 (ACCF)/미국 심장 학회(AHA) 및/또는 유럽 심장 학회 (ESC) 가이드라인 (즉, 가이드라인)에 기반하여 SRT에 적격인, 증상이 있는 폐쇄성 비대성 심근병증 (oHCM [HOCM으로서 또한 알려짐])을 갖는 대상체에서 수행된 중격 감소 요법 (SRT) 절차의 수의 감소에 대한 마바캄텐 치료의 효과를 평가하기 위한 3상 연구이다. 이 연구로부터의 데이터는 증상이 있는 oHCM을 갖는 대상체에서 마바캄텐에 대한 완료된 MYK-461-004 (PIONEER-HCM) 및 진행 중인 MYK-461-005 (EXPLORER-HCM) 연구로부터의 결과를 보완하고, 잠재적으로 최대 의학적 요법에 불응성인 중증의 증상을 갖는 oHCM 환자의 집단으로 마바캄텐의 이익을 확대할 것이다.
연구 목적 및 엔드포인트:
연구의 일차, 이차, 탐색적 및 약동학적 (PK) 목적 및 엔드포인트는 다음과 같다:
Figure pct00033
Figure pct00034
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전반적인 설계:
이는 ACCF/AHA 및/또는 SRT에 대한 ESC 가이드라인 기준 (예를 들어, LVOT 구배 ≥ 50 mmHg 및 NYHA 부류 III-IV)을 충족하고 침습적 절차를 위해 의뢰된, oHCM을 갖는 ≥ 18 세의 남성 및 여성의 3상 무작위화된, 이중-맹검, 위약-제어된, 멀티센터 연구이다. 스크리닝 평가를 완료한 후, 적격의 대상체는 마바캄텐 또는 위약 치료 그룹에 1:1로 무작위화될 것이다. 무작위화는 권장되는 SRT 절차의 유형 (근절제술 또는 알콜 중격 절제술 [ASA]) 및 NYHA 기능적 부류에 따라 계층화될 것이다.
연구 지속기간은 2-주 스크리닝 기간 (-2 주차), 128 주의 치료 및 8-주 치료후 후속 조치 방문 (136 주차)을 포함하여 최대 138 주일 것이다.
다음과 같이 3 개의 투약 기간이 있을 것이다:
ㆍ 위약-제어된 투약 기간 (1 일차 내지 16 주차): 대상체는 16 주 동안 매일 1 회 이중-맹검 마바캄텐 또는 위약을 받을 것이다.
ㆍ 활성-제어된 투약 기간 (16 주차 내지 32 주차): 모든 대상체는 16 주 동안 매일 1 회 마바캄텐을 받을 것이다. 용량은 맹검될 것이다.
ㆍ 장기간 연장 (LTE) 투약 기간 (32 주차 내지 128 주차): 모든 대상체는 96 주 동안 매일 1 회 마바캄텐을 받을 것이다. 일차 분석이 완료된 후 후원자가 맹검 해제를 선택하지 않는 한, 용량은 맹검인 상태로 남아있을 것이다.
연구 절차 및 치료:
ㆍ 연구 방문은 스크리닝, 1 일차, 32 주차까지 4 주마다, 그 후 128 주차까지 12 주마다 (EOT), 및 136 주차 (연구의 종료)에 발생할 것이다. 방문은 1 일차 및 8 주차, 16 주차, 24 주차, 및 32 주차, 그 후 128 주차까지 12 주마다, 및 136 주차에 연구 센터에서 이루어져야 한다. 선택된 사이트에 대해, 연구 방문은 4 주차, 12 주차, 20 주차 및 28 주차에 후원자와 계약한 자격을 갖춘 가정 건강 관리 전문가와 함께 대상체의 가정에서 이루어질 수 있다. 임의의 시간에 연구 약물을 조기에 중단한 대상체 (SRT 제외)는 연구 약물 중단의 14 일 이내에 치료 중단 방문에 참석할 것이고, 그 후 128 주차까지 24 주마다 추적될 것이다.
ㆍ 1 일차에, 적격 대상체를 마바캄텐 또는 위약 그룹에 상호작용 반응 시스템 (IXRS)을 통해 이중-맹검 방식으로 무작위화할 것이다. 무작위화는 권장되는 SRT 절차의 유형 (근절제술 또는 ASA) 및 NYHA 기능적 부류에 따라 계층화될 것이다. 대상체는 16 주 동안 구강으로 매일 1 회 마바캄텐 5 mg 또는 매칭하는 위약을 시작하여, 용량 조정에 대한 후속 평가를 받을 것이다.
ㆍ 16 주차, 32 주차, 80 주차 및 128 주차에, 대상체를 SRT 적격성에 대해 재평가할 것이다. 조사자는 대상체가 최대 의학적 요법을 받고 있는지를 확인하고, NYHA 부류를 결정하고, 전자 증례 보고서 양식 (eCRF)에 정보를 입력할 것이다. 스크리닝 시 NYHA를 평가하는 동일한 조사자가 16 주차, 32 주차, 80 주차 및 128 주차에 NYHA를 또한 평가하도록 모든 노력을 기울여야 한다. 독립적으로, 그리고 조사자가 맹검 상태에서, 휴식 시, 유발 및 운동 후 LVOT 구배를 평가하기 위해 TTE를 수행할 것이다. 16 주차 및 32 주차에, 핵심 심장초음파 실험실에서 TTE를 판독할 것이고, 범주형 LVOT 구배 결과 (< 50 mmHg 또는 ≥ 50 mmHg)를 핵심 실험실에서 연구 사이트에 보고할 것이다. 80 주차 및 128 주차에, LVOT < 50 mmHg 또는 ≥ 50 mmHg는 사이트-판독 심장초음파에 의해 결정될 것이다. 조사자는 NYHA 결과가 eCRF에 입력될 때까지 LVOT 구배 결과에 대해 맹검인 상태로 남아있을 것이다. 의학적 요법, NYHA 기능적 부류 및 LVOT의 결과는 대상체가 SRT에 대한 ACCF/AHA 및/또는 ESC 적격성 기준을 충족하는지 여부 (예 또는 아니오)를 결정할 조사자에 의해 검토될 것이다. 조사자는 대상체와 함께 권장사항을 논의할 것이다. 권장사항이 SRT를 진행하는 것인 경우, 대상체는 권장된 연구 약물 휴약 기간 ≥ 6 주 후에 발생하도록 권장된 HCM 센터에서 SRT에 대한 일정을 잡을 수 있거나, 대상체는 권장사항을 거부하고, 연구 약물을 복용한 채로 남아있을 수 있다.
ㆍ 16 주차 평가 후, 치료를 계속하기로 선정한 (즉, SRT를 받기로 결정하지 않은) 마바캄텐 치료 그룹의 대상체는 추가적인 16 주 동안 16 주차에 받은 용량으로 마바캄텐을 매일 1 회 계속 투약할 것이고; 치료를 계속하기로 선정한 (즉, SRT를 받기로 결정하지 않은) 위약 그룹의 대상체는 16 주 동안 매일 1 회 마바캄텐 5 mg으로 투약을 시작하여, 용량 조정 (위약-대-활성 그룹)에 대한 후속 평가를 받을 것이다. 활성-제어된 투약 기간 동안, 마바캄텐 용량은 맹검인 상태로 남아있을 것이다.
ㆍ 32 주 평가 후, 치료를 계속하기로 선정한 (즉, SRT를 받기로 결정하지 않은) 모든 대상체 (마바캄텐 그룹 및 위약-대-활성 그룹)는 128 주차 (EOT)까지 추가적인 96 주 동안 32 주차에 받은 용량으로 마바캄텐을 매일 계속 투약할 것이다. LTE 투약 기간 동안, 일차 분석이 완료되면 후원자가 맹검 해제를 선택하지 않는 한, 마바캄텐 용량은 맹검인 상태로 남아있을 것이다. 대상체를 80 주차 및 128 주차에 SRT 적격성에 대해 재평가할 것이다.
ㆍ 연구 동안, 핵심 심장초음파 실험실에서 판독된 TTE에 의해 및 용량 적정 가이드라인에 따라 LVEF 및 LVOT에 기반하여 용량을 적정할 수 있다. 연구 전반에 걸쳐, 모든 용량 조정은 IXRS를 통해 맹검 방식으로 발생할 것이다.
ㆍ 위약-제어된 투약 기간 (1 일차 내지 16 주차) 동안, 모든 대상체를 4 주차에 가능한 하향-적정, 및 8 주차 및 12 주차에 상향-적정에 대해 평가할 것이다. 위약 그룹의 대상체를 용량 적정에 대해 평가할 것이지만, 이들은 위약을 복용한 채로 남아있을 것이다.
ㆍ 활성-제어된 투약 기간 (16 내지 32 주차) 동안, 16 주차에 마바캄텐으로 투약을 시작하는 위약-대-활성 그룹의 대상체를 20 주차에 가능한 하향-적정, 및 24 주차 및 28 주차에 상향-적정에 대해 평가할 것이다.
ㆍ LTE 투약 기간 (32 내지 128 주차) 동안, 발살바 조작을 이용한 사이트-판독된 LVOT 구배가 ≥ 30 mmHg이고, LVEF가 ≥ 50%인 경우 32 주차 후 임의의 예정된 방문 시 마바캄텐 용량은 상향-적정될 수 있다. LTE 투약 동안에 모든 용량 증가는 이들이 구현되기 전에 의료 모니터링자에 의해 승인되어야 한다. LTE 기간 동안 증가된 마바캄텐 용량을 갖는 대상체는 용량 증가 후 4 주에 예정되지 않은 연구 방문에 참석한 다음, 정규 연구 방문 일정을 재개할 것이다.
ㆍ 용량은 임의의 시간에 안전성에 대해 하향-적정될 수 있다. 안전성을 연구 전반에 걸쳐 모니터링할 것이다.
ㆍ 표 6.0은 연구를 위한 용량 적정 가이드라인을 제공한다.
표 6.0: 용량 적정 가이드라인
Figure pct00036
연구 체계:
연구 체계는 도 15에 나타나 있다.
연구 체계 참고:
a 위약-제어된 투약 기간 (1 일차 내지 16 주차) 동안, 대상체를 심장초음파 핵심 실험실에 의한 TTE의 독립적 평가에 의해 및 용량-적정 가이드라인에 따라 4 주차에 가능한 하향-적정, 및 8 주차 및 12 주차에 상향-적정에 대해 평가할 것이다. 임의의 시간에 안전성을 위해 용량을 하향-적정할 수 있다.
b 16 주차에 마바캄텐으로 투약을 시작한 위약-대-활성 그룹의 대상체를 20 주차에 가능한 하향-적정 및 24 주차 및 28 주차에 상향-적정에 대해 평가할 것이다. 임의의 시간에 안전성을 위해 용량을 하향-적정할 수 있다.
c 장기간 연장 (LTE) 투약 기간 (32 내지 128 주차) 동안, 마바캄텐 용량은 발살바 조작을 이용한 사이트-판독된 LVOT 구배가 ≥ 30 mmHg이고 LVEF가 ≥ 50%인 경우, 32 주차 후 임의의 예정된 방문에서 상향-적정될 수 있다. LTE 투약 동안에 모든 용량 증가는 이들이 구현되기 전에 MyoKardia 의료 모니터링자에 의해 승인되어야 한다. LTE 기간 동안 증가된 마바캄텐 용량을 갖는 대상체는 용량 증가 후 4 주에 예정되지 않은 연구 방문에 참석한 다음, 정규 연구 방문 일정을 재개할 것이다. 임의의 시간에 안전성을 위해 용량을 하향-적정할 수 있다.
d 연구 동안에 임의의 시점에, 대상체는 연구 약물을 중단하고, 권장되는 연구 약물 휴약 기간 ≥ 6 주 후에 인정된 HCM 센터에서 SRT를 진행할 수 있다. SRT를 받기 위해 연구 약물을 중단한 대상체는 14 일 이내에 EOT 평가를 받을 것이고, 치료 중단 후 8 주 (또는 SRT 전, 이중 더 이른 것)에 이상 사례를 평가하기 위해 연구 사이트와 전화로 후속 조치를 가질 것이다. 대상체를 SRT의 날짜로부터 128 주차까지 24 주마다 추적할 것이다.
연구 약물 일정:
1 일차에, 대상체는 16 주 (위약-제어된 기간) 동안 매일 1 회 마바캄텐 또는 매칭하는 위약으로 맹검 투약을 시작할 것이다. 16 주차 연구 평가 후, 마바캄텐 그룹의 대상체는 마바캄텐을 계속할 것이고, 위약 그룹의 대상체는 16 주차로부터 32 주차까지 (활성-제어된 기간) 매일 1 회 마바캄텐으로 투약을 시작할 것이다. 활성-제어된 기간 동안, 마바캄텐 용량은 맹검 상태일 것이다. 16 주차에 시작하여 연구의 나머지 전반에 걸쳐, 위약 그룹은 위약-대-활성 그룹으로서 지칭될 것이다. 32 주차 평가 후, 모든 대상체는 128 주차 (LTE 기간)까지 매일 1 회 마바캄텐을 계속할 것이다. LTE 기간 동안, 마바캄텐 용량은 일차 분석이 완료되면 후원자가 맹검 해제를 선택하지 않는 한, 맹검인 상태로 남아있을 것이다.
평가를 위한 기준:
효험: 일차 엔드포인트는 1) 16 주차 이전 또는 16 주차에 SRT를 진행하기로 결정한 대상체의 수 및 2) 16 주차에 SRT 가이드라인에 적격하지만 위약 그룹과 비교하여 마바캄텐 그룹에서 거부한 대상체의 수로 구성될 것이다.
안전성: 안전성 평가는 AE 및 병용 의약의 모니터링, 안전성 실험실 평가, 신체 검사, 활력 징후 측정, TTE, 심장/활동 모니터링 및 ECG를 포함한다.
SRT 평가:
스크리닝 시, 조사자는 ACCF/AHA 및/또는 ESC 가이드라인에 기반하여 대상체의 NYHA 기능적 부류 및 SRT에 대한 적격성을 확인할 것이다. 연구 동안에 임의의 시간에, 대상체는 연구 약물을 중단하고, 권장되는 연구 약물 휴약 기간 ≥ 6 주 후에 인정된 HCM 센터에서 SRT를 진행할 수 있다. SRT를 진행하기 위해 연구 약물을 중단한 대상체는 14 일 이내에 치료의 종료 (EOT) 평가를 받을 것이고, 치료 중단 후 8 주 (또는 SRT 전, 이중 더 이른 것)에 이상 사례 (AE)를 평가하기 위해 연구 사이트와 전화로 후속 조치를 가질 것이다. 대상체를 SRT 날짜로부터 128 주차까지 24 주마다 추적할 것이다.
16 주차, 32 주차, 80 주차 및 128 주차에, 대상체를 최대 의학 요법, NYHA 기능적 부류 및 TTE에 의해 SRT 적격성에 대해 재평가할 것이다. 스크리닝 시 NYHA를 평가하는 동일한 조사자가 16 주차, 32 주차, 80 주차 및 128 주차에 NYHA를 또한 평가하도록 모든 노력을 기울여야 한다. 16 및 32 주차에, LVOT < 50 mmHg 또는 ≥ 50 mmHg은 조사자가 NYHA 결정을 내린 후 핵심 심장초음파 실험실에 의해 사이트에 밝힐 것이다. 조사자는 SRT에 대한 가이드라인-기반 권장사항을 만들 것이다 (예 또는 아니오). 대상체는 SRT에 대한 권장사항을 수락할지 아니면 연구 치료를 계속할지 48 시간 이내에 결정해야 할 것이다. 80 주차 및 128 주차에, LVOT < 50 mmHg 또는 ≥ 50 mmHg는 사이트-판독된 심장초음파로 결정될 것이다.
50 명의 대상체가 효험 결과를 평가하기 위해 16 주차 연구 방문을 완료한 후 중간 분석을 실시할 것이다.
포함 기준:
(A) 연구 절차를 이해하고 준수할 수 있고, 연구와 관련된 위험을 이해할 수 있으며, 임의의 연구-특이적 절차의 개시 전에 연방, 지역 및 기관 가이드라인에 따라 서면 동의서를 제공할 수 있음.
(B) 스크리닝 시 18 세 이상의 연령.
(C) 스크리닝 시 체중 > 45 kg.
(D) 정확한 TTE를 가능하게 하는 적절한 청각 윈도우 (중앙 심장초음파 실험실의 작동 설명서 참조).
(E) 현재 ACCF/AHA 2011 및/또는 ESC 2014 가이드라인과 일치하는 oHCM (최대 중격 두께 ≥ 15 mm 또는 ≥ 13 mm, HCM의 가족력이 있음)으로 진단되고, 다음과 같이 침습성 요법에 대한 권장사항을 충족함:
a. 임상 기준: 최대 용인된 약물 요법에도 불구하고 중증의 호흡곤란 또는 흉통 (NYHA 부류 III 또는 IV) 또는 운동-유도된 실신 또는 실신에 가까운 증상(near syncope)과 같은 운동 증상이 있는 부류 II,
b. 혈류역학적 기준: 중격 비대와 연관된 (핵심 심장초음파 실험실에서 판독된) 휴식 시 또는 유발 (즉, 발살바 또는 운동)을 이용한 동력학 LVOT 구배 ≥ 50 mmHg
c. 해부학적 기준: 개별 작동자의 판단에 따라 절차를 안전하고 효과적으로 수행하기에 충분한 표적화된 전방 중격 두께.
(F) 지난 12 개월 이내에 SRT 절차를 의뢰하였거나, 적극적으로 고려 중이며, SRT 절차를 받을 의향이 있음.
(G) ASA를 의뢰하였거나 이에 대해 고려되는 대상체는 작동자가 절차를 수행할 수 있도록 적절한 관상 동맥 해부학을 가지고 있어야 함.
(H) 스크리닝 시 휴식 시 산소 포화도 ≥ 90%로 문서화됨.
(I) 핵심 심장초음파 실험실 판독값에 따른 스크리닝 시 LVEF ≥ 60%로 문서화됨.
(J) 임신 또는 수유 중이 아닌 여성 대상체.
배제 기준:
1. 마바캄텐을 이용한 임상 연구에 이전에 참여함 (이전 마바캄텐 연구에 대한 스크리닝에 실패한 개체는 참여할 수 있음).
2. 마바캄텐 제형의 구성요소 중 임의의 것에 대해 과민감도.
3. 대상체가 스크리닝 전 30 일 또는 각각의 제거 반감기의 5 배 이상 (이중 더 긴 것) 이내에 임의의 조사용 약물을 받은 (또는 현재 조사용 장치를 사용 중인) 임상 시험에 참여함.
4. 파브리 질환, 아밀로이드증, 또는 LV 비대증을 동반한 누난 증후군과 같이 oHCM을 모방하는 심장 비대증을 유발하는 알려진 침윤성 또는 저장 장애.
5. 연구의 처음 32 주 동안에 계획된 침습적 절차.
6. 복구 또는 계획된 임의의 다른 심장내 절차가 필요한 유두 근육 또는 승모판 (그러나, SRT 절차 동안에 승모판 복구가 필요한 경우, 대상체는 연구에서 계속 추적될 것이다).
7. 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제 또는 디소피라미드를 복용하는 개체의 경우, 스크리닝 < 14 일 전에 이들 의약의 임의의 용량 조정 또는 연구의 처음 16 주 동안 예상되는 양생법의 변화.
8. 직립 운동 스트레스 테스트를 불가능하게 하는 임의의 의학적 병태.
9. 대상체의 심전도 (ECG)에 대한 조사자의 평가에 따라 스크리닝 시 심방 세동이 존재하는 발작성, 간헐적 심방 세동.
10. 스크리닝 전 ≥ 4 주 동안 항응고요법을 받지 않고/않거나, 스크리닝 전 ≤ 6 개월에 적절하게 속도 제어되지 않은 지속적 또는 영구적 심방 세동 및 대상체.
11. 이전에 침습성 중격 감소 (외과적 근절제술 또는 피부경유 ASA)로 치료됨.
12. 연구의 처음 32 주 동안 계획된 이식형 ICD 배치 또는 펄스 발생기 변화.
13. 대상체가 좌방실 다발 갈래 차단(left bundle branch block)을 갖는 경우, 피리데리시아 보정이 있는 QT 간격 (QTcF)은 QRS 간격이 < 120 ms일 때 > 500 ms 또는 QRS ≥ 120 ms일 때 QTcF > 520 ms.
14. 조사자의 판단에 따라 연구 참여의 조기 종결을 야기하거나 연구에서 효험 및 안전성 평가의 측정 또는 해석을 방해할 수 있는 급성 또는 심각한 동반이환 병태 (예를 들어, 주요 감염 또는 혈액학적, 신장, 대사, 위장 또는 내분비 기능이상)
1. 운동 역량 또는 전신 동맥 산소 포화도를 제한하는 폐 질환
2. 스크리닝 전 10 년 이내에 악성 질환의 병력:
1. 비전이성 피부 편평 세포 또는 기저 세포 암종에 대해 성공적으로 치료되었거나, 제자리 자궁경부 암종 또는 제자리 유방관 암종에 대해 적절하게 치료되었던 대상체는 연구에 포함될 수 있음
2. 스크리닝 전 10 년 초과 동안 암이 없는 다른 악성종양을 갖는 대상체는 연구에 포함될 수 있음
15. 조사자의 의견에 따라 대상체의 안전에 위험을 제기하거나 연구 평가, 절차 또는 완료를 방해할 것인 임의의 기타 임상적으로 유의한 장애, 병태 또는 질환의 병력 또는 증거.
16. 중앙 실험실에 의해 평가된 바와 같이 스크리닝 시 정상 한계 (중앙 실험실 참조 범위에 따름)를 벗어난 안전성 실험실 파라미터 (화학, 혈액학, 응고 및 소변 검사); 그러나, 다음의 기준이 모두 충족되는 경우 정상 한계를 벗어난 안전성 실험실 파라미터를 갖는 대상체가 포함될 수 있음:
a. 정상 한계를 벗어난 안전성 실험실 파라미터는 조사자에 의해 임상적으로 유의하지 않은 것으로 간주됨
b. 알라닌 아미노트랜스퍼라제 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 결과가 있는 경우, 값은 < 3× 실험실 참조 범위의 상한치여야 함
c. 신체 크기-조정된 추정된 사구체 여과율은 ≥ 30 mL/분/1.73 m2임.
17. 인간 면역결핍 바이러스; C 형 간염 바이러스; 또는 B 형 간염 바이러스 감염에 대한 스크리닝 시 혈청학적 테스트 양성, 단, 면역의 마커인 B 형 간염 s-항체 양성은 예외임.
18. 독소루비신 또는 이의 유사물(similar)과 같은 심장독성제를 이용한 사전 치료.
19. 연구 사이트에 요구되는 방문의 횟수를 포함하는 연구 요건을 준수할 수 없음.
연구 평가의 일정
표 6.1 연구 평가의 일정 (32 주차까지 스크리닝)
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
AE = 이상 사례; β-hCG = 베타 인간 융모막 성선자극 호르몬; ECG = 심전도; EQ-5D-5L = EuroQol 5-차원 5-단계 설문지; FSH = 여포-자극 호르몬; FU = 후속 조치; HCM = 비대성 심근병증; HIV = 인간 면역결핍 바이러스; ICD = 이식형 제세동기; KCCQ-23 = 캔자스 시티 심근병증 설문지 (23 개-항목 버전); NYHA = 뉴욕 심장 협회; PK = 약동학; SRT = 중격 감소 요법; TTE = 경흉부 심장초음파검사
a 4 주차에 시작하여, 각각의 연구 방문은 +7 일의 윈도우를 갖는다. 연구 방문이 발생한 윈도우 이내의 날짜에 관계없이, 다음 방문은 1 일차 방문 날짜에 기반하여 방문 일정을 준수해야 한다. 연구 방문은 다중 일에 걸쳐 발생할 수 있다.
b 연구 방문 일자에, 연구 평가가 완료되고 연구 직원이 대상체에게 일일 용량을 복용하도록 지시할 때까지 연구 약물 투약을 연기해야 한다.
c 체온, 심박수 (HR), 호흡수 (RR) 및 혈압 (BP)을 포함한 활력 징후는 스크리닝, 1 일차, 16 주차 및 32 주차 방문 시 수득될 것이다. 모든 다른 방문에서, 활력 징후는 HR, RR, 및 BP만을 포함할 것이다.
d 동일한 조사자가 스크리닝, 16 주차 및 32 주차에 NYHA 기능적 부류를 평가하도록 모든 노력을 기울여야 한다.
e 스크리닝 시, 신경학적 검사 (총체적 운동(gross motor) 및 심부 건 반사), 키 및 체중, 다음의 평가를 포함한 완전한 신체 검사를 수행할 것이다: 일반적인 외모, 피부, 두경부, 구강, 림프절, 갑상선, 복부, 근골격계, 심혈관계, 신경계 및 호흡기계. 다른 모든 현장 방문에서, 약식 심폐 신체 검사를 실시할 것이다.
f KCCQ-23 및 EQ-5D-5L 평가를 수집하는 연구 방문 시, 임의의 다른 절차 전에 평가가 완료되어야 한다.
g 대상체는 스크리닝, 16 주차 및 32 주차에 운동후 스트레스 TTE 이전에 ≥ 4 시간 동안 음식을 삼가야 한다.
h 단일 12-리드 ECG를 투약 전, 및 스크리닝 및 4 주차부터 32 주차까지의 모든 연구 방문 시 10 분의 휴식 후에 수행할 것이다. ECG가 완료될 때마다, 10-초 분량의 종이 ECG가 수득되고 대상체의 출처 문서에 유지될 것이다.
i Holter 모니터링은 스크리닝, 12 주차 및 28 주차 방문 시 적용되고, 각각 1 일차, 16 주차 및 32 주차 방문 시 검색될 것이다. 대상체가 Holter 모니터링에 사용된 접착제에 대해 이상 반응을 갖는 경우, 모니터링에 대한 요구 사항이 면제될 수 있다.
j 손목-착용 가속도계는 스크리닝, 12 주차 및 28 주차 방문 시 적용되고, 각각 1 일차, 16 주차 및 32 주차 방문 시 검색될 것이다.
k ICD 다운로드를 스크리닝 시 또는 1 일차 투약 전에 수행할 수 있다.
l HCM 유전자형 분석을 위해 별도의 임의적 동의서 양식이 필요하다. 대상체가 HCM에 대해 이미 유전자형 분석된 경우, 이들은 전자 증례 보고서 형식으로 캡처될 것인 결과를 제공하도록 동의할 수 있다.
m 가능한 약리유전학 분석을 위해 혈액 샘플을 수집하기 위해 별도의 임의적 동의서 양식이 필요하다.
n NT-proBNP 및 심장 트로포닌에 대한 혈액 샘플은 스크리닝, 16 주차 및 32 주차에 운동후 스트레스 TTE 이전에 수집될 것이다.
o 스크리닝 시 FSH 테스트는 폐경후 여성 대상체가 폐경후 상태를 확인하기 위한 것이다.
p 임신 가능성이 있는 여성만이 임신에 대해 평가될 것이다. 임의의 시간에 양성 결과가 발생하는 경우, 혈청 임신 테스트를 수행해야 한다.
q 연구 약물 분배는 용량 적정을 위한 TTE 평가 후 최대 7 일까지 발생할 수 있다.
r SRT에 대한 평가는 심폐 운동 테스트 (CPET)가 연구 사이트에서 SRT 평가를 위한 진료 표준으로서 사용되는 경우, CPET를 포함할 수 있지만, 필수는 아니다.
표 6.2 연구 평가의 일정 (44 주차 내지 136 주차)
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
AE = 이상 사례; β-hCG = 베타 인간 융모막 성선자극 호르몬; d = 일자; ECG = 심전도; EOS = 연구의 종료; EOT = 치료의 종료; ICD = 이식형 제세동기; NYHA = 뉴욕 심장 협회; PK = 약동학; TTE = 경흉부 심장초음파검사; UV = 예정되지 않은 방문
a 4 주차에 시작하여, 각각의 연구 방문은 +7 일의 윈도우를 갖는다. 연구 방문이 발생한 윈도우 이내의 날짜에 관계없이, 다음 방문은 1 일차 방문 날짜에 기반하여 방문 일정을 준수해야 한다. 연구 방문은 다중 일에 걸쳐 발생할 수 있다.
b 연구 방문 일자에, 연구 평가가 완료되고 연구 직원이 대상체에게 일일 용량을 복용하도록 지시할 때까지 연구 약물 투약을 연기해야 한다.
c 128 주차 이전에 연구 약물을 영구적으로 중단하고 병용 의약 및 임상적 평가에 대한 평가를 위해 연구에 남아 있기를 꺼리는 대상체는 연구 약물 중단 14 일 이내에 EOT 평가 및 8 주 후에 EOS 평가를 받을 것이다.
d 대상체가 연구를 조기에 중단하는 경우 (예를 들어, 동의 철회), 의료 모니터링자에 연락해야 하고, EOT 평가를 실시해야 한다.
e AE, 새로운 또는 악화되는 증상, 신체 검사, 활력 징후, 실험실 테스트, ECG 및 TTE의 평가를 위해 그리고 SRT 절차 전에 연구 약물의 중단 시 예정되지 않은 방문이 실시될 수 있다. 예정되지 않은 방문으로부터 수집된 모든 정보는 eCRF에 기록되고 임상 데이터베이스에 포함될 것이다.
f 혈압, 심박수 및 호흡수를 평가할 것이다.
g 스크리닝, 16 주차 및 32 주차에 NYHA 기능적 부류를 평가한 동일한 조사자가 80 주차 및 128 주차에 NYHA 기능적 부류를 또한 평가하도록 모든 노력을 기울여야 한다.
h 약식 심폐 신체 검사를 실시할 것이다.
i KCCQ-23 및 EQ-5D-5L 평가를 수집하는 연구 방문 시, 임의의 다른 절차 전에 평가가 완료되어야 한다.
j 대상체는 운동후 스트레스 TTE 전에 ≥ 4 시간 동안 음식을 삼가해야 한다.
k 단일 12-리드 ECG를 투약 전, 및 44 주차로부터 56 주차, 80 주차, 104 주차, 128 주차 및 136 주차까지의 10 분의 휴식 후, 및 해당되는 경우 예정되지 않은 방문 후에 수행할 것이다. ECG가 완료될 때마다, 10-초 분량의 종이 ECG가 수득되고 대상체의 출처 문서에 유지될 것이다.
l 임신 가능성이 있는 여성만이 임신에 대해 평가될 것이다. 임의의 시간에 양성 결과가 발생하는 경우, 혈청 임신 테스트를 수행해야 한다.
m 예정되지 않은 방문이 일시적 중단에 대한 후속 조치인 경우 연구 약물이 분배될 수 있으며, 연구 약물이 재도입된다.
n 마바캄텐 용량은 발살바 조작을 이용한 사이트-판독된 LVOT 구배가 ≥ 30 mmHg이고 LVEF가 ≥ 50%인 경우, 32 주차 후 임의의 예정된 방문에서 상향-적정될 수 있다. LTE 투약 동안에 모든 용량 증가는 이들이 구현되기 전에 MyoKardia 의료 모니터링자에 의해 승인되어야 한다. LTE 기간 동안 증가된 마바캄텐 용량을 갖는 대상체는 용량 증가 후 4 주에 예정되지 않은 연구 방문에 참석한 다음, 정규 연구 방문 일정을 재개할 것이다.
o SRT에 대한 평가는 심폐 운동 테스트 (CPET)가 연구 사이트에서 SRT 평가를 위한 진료 표준으로서 사용되는 경우, CPET를 포함할 수 있지만, 필수는 아니다.
표 6.3 중격 감소 요법 후 평가의 일정
Figure pct00043
AE = 이상 사례; EQ-5D-5L = EuroQol 5-차원 5-단계 설문지; KCCQ-23 = 캔자스 시티 심근병증 설문지 (23 개-항목 버전); NYHA = 뉴욕 심장 협회; SRT = 중격 감소 요법; TTE = 경흉부 심장초음파검사
a SRT를 진행하기 위해 연구 약물을 중단한 대상체는 14 일 이내에 치료의 종료 평가를 받을 것이고, 치료 중단 후 8 주 (또는 SRT 전, 이중 더 이른 것)에 이상 사례를 평가하기 위해 연구 사이트와 전화로 후속 조치를 가질 것이다. 대상체를 SRT의 날짜로부터 128 주차까지 24 주마다 추적할 것이다.
b SRT 후 제1 후속 조치 방문에서, 다음의 정보가 수집되어야 한다: SRT의 날짜, 절차 유형 (근절제술 또는 알콜 중격 절제술), 입원의 날짜, 임의의 합병증, 심박조율기에 대한 필요, 절차전후 이상 사례
c 혈압, 심박수 및 호흡수를 평가할 것이다.
d 약식 심폐 신체 검사를 실시할 것이다.
e KCCQ-23 및 EQ-5D-5L은 임의의 다른 절차 전에 완료되어야 한다.
표 6.4 연구 약물의 중단 후 평가의 일정
Figure pct00044
AE = 이상 사례; ECG = 심전도; EQ-5D-5L = EuroQol 5-차원 5-단계 설문지; ICD = 이식형 제세동기; KCCQ-23 = 캔자스 시티 심근병증 설문지 (23 개-항목 버전); NYHA = 뉴욕 심장 협회; SRT = 중격 감소 요법; TTE = 경흉부 심장초음파검사
a 128 주차 전에 치료를 영구적으로 중단한 대상체는 연구 약물 중단 14 일 이내에 치료의 종료 평가를 받을 것이고, 이 후 128 주차까지 24 주마다 추적될 것이다.
b 혈압, 심박수 및 호흡수를 평가할 것이다.
c 약식 심폐 신체 검사를 실시할 것이다.
d KCCQ-23 및 EQ-5D-5L은 임의의 다른 절차 전에 완료되어야 한다.
e 연구 약물의 중단 후 SRT에 대한 평가는 NYHA 기능적 부류, 최대 의학적 요법, 및 휴식기 및 발살바 TTE를 기반으로 해야 한다. 운동후 TTE는 요구되지 않는다.
실시예 7. EXPLORER-HCM 시험: 증상이 있는 oHCM을 갖는 참가자에서 위약과 비교한 마바캄텐 (1:1)의 안전성, 내약성 및 효험을 평가하기 위한 3상, 이중 맹검, 무작위화된, 위약 제어된, 멀티센터, 국제, 병렬 그룹 연구
증상이 있는 oHCM을 갖는 참가자에서 위약과 비교한 마바캄텐 (1:1)의 안전성, 내약성 및 효험을 평가하기 위한 3상, 이중 맹검, 무작위화된, 위약 제어된, 멀티센터, 국제, 병렬 그룹 연구를 실시하였다. 251 명의 참가자가 등록되었다 (마바캄텐에 123 명, 위약에 128 명). 참가자의 서브세트는 선택된 사이트에서 CMR 서브연구에 참여하는 데 동의하였다. 무작위화는 NYHA 기능적 분류 (II 또는 III), β-차단제를 이용한 현재 치료 (예 또는 아니오), 연구 동안 사용된 계획된 유형의 에르고미터 (트레드밀 또는 운동용 자전거), 및 CMR 서브연구에 대한 동의 (예 또는 아니요)에 따라 계층화하였다.
연구 목적:
연구 목적은 다음과 같다
Figure pct00045
연구 설계:
연구는 다음의 설계에 따라 수행된 3 개의 기간을 포함하였다:
1) 스크리닝 기간 (-35 일차 내지 -1 일차): 참가자는 적격성을 평가하기 위해 1 내지 2 일에 걸쳐 다양한 일반, 심폐, 실험실, 증상 및 PRO 평가를 받을 것이다. 주요 스크리닝 테스트는 심전도 (ECG); 발살바 조작과 함께 휴식 시, 및 운동-후 실시된 경흉부 심장초음파 (TTE); 뿐만 아니라 심폐 운동 테스트 (CPET)를 포함한다. 다음의 스크리닝 평가는 35-일 스크리닝 윈도우 내에서 반복될 수 있다: 혈액 테스트, ECG 및/또는 TTE. 중앙 핵심 실험실이 품질로 인해 그리고 포함/제외 값을 더 잘 평가하기 위해 반복 제출을 요구하는 경우 반복 평가가 허용된다. 스크리닝에 실패한 참가자는 스크리닝에 실패한 이유(들)를 고려하여 조사자의 재량에 기반하여 재스크리닝이 고려될 수 있다. 한 번의 재스크리닝의 시도가 허용될 것이며, 모든 절차를 반복해야 한다.
2) 이중-맹검 치료 기간 (1 일차 [무작위화] 내지 30 주차/치료의 종료 [EOT]): 이중-맹검 치료 기간은 자신의 반응 파라미터에 기반하여 각각의 참가자에게 안전하고 효과적인 투약을 달성하도록 설계된 2-단계 용량 적정 체계를 포함할 것이다. 스크리닝 시 모든 적격성 기준을 충족하는 참가자는 먼저 1:1 비율로 상호작용 반응 시스템을 통해 무작위화되어, 매일 1 회 (QD) 마바캄텐 5 mg 출발 용량 또는 매칭하는 위약으로 치료를 받을 것이다. 후속적으로, ECG, PK (최저 혈장 농도) 및 TTE를 포함한 평가는 4 주차에 시작하여 7 회의 연구 방문 각각에서 수행되고, 핵심 실험실에서 판독될 것이다. 8 주차 및 14 주차에, 용량은, 각각 6 주차 및 12 주차 평가의 결과에 기반하여, 그리고 주로 유발된 좌심실 유출관 (LVOT) 구배의 측정에 기반하여 증가되거나, 저하되거나, 변화되지 않은 상태로 남아있을 수 있으며, 표적 혈장 농도 (PK) 범위 및 임상 내약성 (LVEF)에 의해 제한될 수 있다. 8 주차에, 용량은 10 mg의 일일 최대 용량까지 증가될 수 있고 (즉, 5 mg QD로부터 10 mg QD까지 증가), 14 주에는 15 mg의 일일 최대 용량까지 증가될 수 있다 (즉, 10 mg QD로부터 15 mg QD까지 증가). 용량 증가는 단계별로 설계되었으며, 용량을 스킵하도록 허용되지 않는다 (예를 들어, 5 mg으로부터 15 mg까지).
30 주차/EOT에서, 참가자는 CPET 및 운동-후 TTE를 완료할 것이다. 30 주차 이전에 치료를 영구적으로 중단한 임의의 참가자의 경우, CPET 및 운동-후 TTE를 포함하여 조기 종결 (ET) 방문을 가능한 한 빨리 실시해야 한다. ET가 있는 참가자는 또한 30 주차 방문을 포함하여 모든 나머지 연구 방문 및 평가를 완료하도록 권고될 것이다.
3) 치료후 후속 조치 기간 (30 주차/EOT 내지 38 주차/연구의 종료 [EOS]): 이중-맹검 치료가 30 주차에 종료될 때, 참가자는 34 주차에 전화로 연락을 할 것이고, EOS 방문을 위해 38 주차에 사이트에 복귀한다. EOS 방문에서, 명시된 평가는 반복될 것이다. 이 치료후 후속 조치 기간은 22 주차 후에 연구 약물을 받은 참가자에게만 적용한다. 연구 설계는 도 16에 나타나 있다.
안전성 모니터링:
안전성 모니터링은 다음과 같이 수행되었다:
이중-맹검 치료 기간 전반에 걸쳐 안전성을 유지하기 위해, 임상 내약성 및 안전성의 초기 평가를 위해 4 주차에 시작하여 2 내지 4 주마다 진료소 방문이 발생할 것이다. 진료소 방문은 임상 평가 (증상, PRO 평가, 이상 사례 [AE]/심각한 이상 사례 [SAE] 평가), ECG, PK 샘플, TTE 및 실험실 평가를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 무작위화 후 각각의 예정된 방문에 연구 사이트 초음파 검사자가 수행한 TTE의 결과는 조사자 및 다른 연구 사이트 직원이 맹검된 상태로 유지되도록 해야 한다. 사이트에서 좌심실 박출 분율 (LVEF) ≤30%가 측정되는 경우 예외가 발생할 수 있으며, 이어서 조사자에게 즉시 통보될 것이고, 프로토콜 내에 기재된 바와 같이 연구 약물이 영구적으로 중단될 것이다.
4 주차, 6 주차, 8 주차, 12 주차, 18 주차, 22 주차 및 26 주차에서의 평가는 프로토콜 내에 상세히 설명된 사전정의된 기준에 기반하여, 지시된 경우 용량 감소 또는 일시적 중단을 가이드하는 데 사용될 것이다. 이중 맹검 치료 기간 동안 임의의 시점에 마바캄텐 용량이 이전 용량으로부터 저하되는 경우, 참가자는 추가 안전성 문제 또는 내약성이 발생하지 않는 한 감소된 용량을 EOT (30 주차)까지 계속할 것이다.
선택된 사이트에서, 참가자는 CMR 서브연구에 참여하는 옵션을 가질 것이다. 대략 80 명의 참가자가 등록될 것이다 (치료 그룹당 ~40 명). 절차의 주요 연구 일정 외에도, 참가자는 1 일차 및 30 주차 (또는 각각의 방문 전 최대 5 일까지)에 CMR을 받을 것이다.
연구 치료:
참가자는 4 주차, 6 주차 및 8 주차에 채취한 최저 PK 샘플을 이용하여 투약 기간의 처음 8 주 동안 마바캄텐 즉시 방출 캡슐 5 mg 또는 매칭하는 위약 QD를 받았다. 4 주차에 최저 PK가 700 ng/mL 내지 1000 ng/mL였던 경우, 6 주차에 용량은 2.5 mg까지 저하되었다.
한편, 용량은 6 주차 평가에 기반하여 8 주차에 그리고 12 주차 평가에 기반하여 14 주차에 조정되었다 (증가, 저하 또는 변화되지 않은 상태로 유지되었다). 8 주차에 용량 조정 후 허용가능한 용량은 2.5 mg, 5 mg, 10 mg 또는 위약이었다. 14 주차에 용량 조정 후 허용가능한 용량은 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg 또는 위약이었다.
추가된 안전성을 위해, 700 ng/mL < 8 주차 PK < 1000 ng/mL인 경우, 2 주 후 (10 주차)에 예정되지 않은 방문을 주선하여, 용량을 감소시켰다. 14 주차 후에, 평가는 안전성 모니터링을 위해 30 주차/EOT까지 4 주마다 계속되었다.
PK 혈장 농도가 ≥ 1000 ng/mL인 경우 임의의 시간에, 연구 약물을 일시적으로 중단하였다.
각각의 참가자는 최대 43 주 동안 연구에 참여하였다: 스크리닝의 경우, 최대 5 주; 연구 실시의 경우, 38 주 (±7 일).
포함 및 배제 기준:
다음의 포함 및 배제 기준을 사용하였다.
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
연구 엔드포인트:
다음의 엔드포인트는 연구를 위해 사용되었다:
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
결과
효험:
치료 의향이 있는 집단에서 123 명의 환자 중 45 명 (36.6%)이 다음을 달성하는 것으로서 정의된 임상 반응의 일차 효능 엔드포인트를 충족한다: 1) CPET에 의해 결정된 바와 같은 피크 산소 소모량 (pVO2)에서 1.5 mL/kg/분 이상의 개선 및 NYHA 기능적 분류에서 하나 이상의 부류의 감소 또는 2) NYHA 기능적 부류에서 악화 없이 pVO2에서 3.0 mL/kg/분 이상의 개선 ("복합 기능적 반응"으로서 지칭됨). 위약 그룹에서 128 명의 환자 중 22 명 (17.2%)만이 일차 효험 엔드포인트를 충족하였다. 마바캄텐은 일차 효험 엔드포인트에 대한 통계적으로 유의한 이익을 제공하였다. 일차 효험 엔드포인트에 대한 데이터는 표 7.1에 나타나 있다.
표 7.1 - 일차 효험 엔드포인트 결과
Figure pct00055
이차 효험 엔드포인트에 대한 데이터는 표 7.2에 나타나 있다. 마바캄텐은 모든 이차 효험 엔드포인트에 대한 통계적으로 유의한 이익을 제공하였다.
표 7.2 - 이차 효험 엔드포인트 결과
Figure pct00056
캔자스 시티 심근병증 설문지 (23 개-항목 버전)(KCCQ-23)는 환자의 심혈관 질환 또는 이의 치료가 2-주 회수를 사용하여 6 개의 별개의 도메인에 미치는 영향을 측정하는 환자 보고된 설문지이다: 증상/징후, 신체적 제한, 삶의 질, 사회적 제한, 자기-효험 및 증상 안정성 (Green 등, 2000). 개별 도메인 외에도, KCCQ-23으로부터 다음의 2 가지 요약 점수를 계산할 수 있다: 전체 요약 점수 (OSS)(총 증상, 신체적 제한, 사회적 제한 및 삶의 질 점수를 포함함) 및 임상 요약 점수 (CSS)(총 증상 및 신체적 제한 스케일을 조합함). 점수 범위는 0 내지 100이고, 점수가 높을수록 우수한 건강 상태를 반영한다.
HCMSQ 점수는 HCM의 증상을 구체적으로 포착하기 위한 진단을 알리고 그리고 치료적 반응을 종단적으로 평가하기 위해 임상 실시에서 HCM 증상을 평가하는 데 적용되는 환자-보고된 결과 도구 (설문지)이다. HCMSQ-SoB 점수는 HCMSQ의 질문 1-6에 대한 서브-점수이다. 연구 참가자는 스크리닝 시 휴대용 전자 장치 및 교육을 받았다. 스크리닝 동안 이들은 최소 7 일 동안 매일, 그리고 치료 개시 후 처음 6 주 동안은 매일 HCMSQ를 완료하였다. 참가자는 10 주차, 14 주차, 18 주차, 22 주차, 26 주차, 30 주차 (EOT) 및 38 주차 (EOS) 시점 이전에 연속 7-일 (1-주) 기간 동안 매일 휴대용 전자 장치에서 HCMSQ를 완료하였다.
HCMSQ 설문지:
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
마바캄텐을 복용한 환자 중 65%가 NYHA 부류 I 상태를 달성한 데 비해 위약에 대해서는 21%였다. 마바캄텐을 복용한 환자 중 57%가 30 mmHg 미만의 운동-후 LVOT 피크 구배를 달성한 데 비해 위약에 대해서는 7%였다. 마바캄텐을 복용한 환자 중 27%가 완전 반응 (NYHA 1 및 30 mmHg 미만의 모든 LVOT 구배)을 달성한 데 비해 위약에 대해서는 1%였다.
주요 탐색적 효험 엔드포인트에 대한 데이터는 표 7.3에 나타나 있다. 마바캄텐은 각각의 주요 탐색적 효험 엔드포인트에 대해 위약에 비해 통계적으로 유의한 개선을 보였주었다.
표 7.3 - 주요 탐색적 효험 엔드포인트 결과
Figure pct00060
주요 바이오마커 결과에 대한 데이터는 표 7.4에 나타나 있다. 마바캄텐은 위약과 비교하여 NT-proBNP 수준에서 및 hs-cTnI 수준에서 통계적으로 유의한 저하를 보여주었다.
표 7.4
Figure pct00061
연구 집단에 대한 기준선 특징은 표 7.5에 나타나 있다. 기준선 특징은 치료 이전에 측정된다. 개선은 기준선에 비례하여 정의된다.
표 7.5 - 기준선 특징
Figure pct00062
Figure pct00063
또한 배경 β 차단제(들)를 받은 환자 대 받지 않은 환자의 서브그룹에 대해 데이터를 조사하였다. β 차단제(들)를 받지 않은 대부분의 환자는 칼슘 채널 차단제(들)를 투여받았고, 소수의 환자는 β 차단제(들) 또는 칼슘 채널 차단제(들)를 받지 않았다. 병용 β 차단을 받지 않은 환자에서, β 차단제(들)를 복용 중인 환자에 비해, 일차 엔도포인트에 대한 마바캄텐 치료의 효과가 더 컸다.
β 차단제(들)를 받지 않은 환자의 경우, 일차 엔드포인트를 충족한 마바캄텐을 복용 중인 환자 (n=29)의 퍼센트는 위약을 복용 중인 상응하는 환자 (n=33)에 비해 52.6% 차이만큼 더 컸다. β 차단제(들)를 받은 환자의 경우, 일차 엔드포인트를 충족한 마바캄텐을 복용 중인 환자 (n=94)의 퍼센트는 위약을 복용 중인 상응하는 환자 (n=95)에 비해 8.7% 차이만큼 더 컸다. 운동 시 평균 피크 심박수는 β 차단제(들)를 사용하지 않는 환자 (기준선에서 138 회의 분당 심장 박동수)에 비해 β 차단제(들)를 사용하는 환자 (기준선에서 119 회의 분당 심장 박동수)의 서브그룹에서 더 낮은 경향이 있었다. 또한, 일차 엔드포인트의 구성요소인 평균 pVO2는 기준선에서 β 차단제 서브그룹에서 더 낮았고, 30 주차 pVO2의 평균 변화는 또한 β 차단제(들)를 사용하지 않은 환자 (2.2 mL/kg/분)에 비해 β 차단제 서브그룹 (1.1 mL/kg/분)에서 더 낮았다.
VE/VCO2 기울기를 포함하는 CPET의 심박수 독립적인 파라미터는 β 차단제 사용과 관계없이 위약에 비해 마바캄텐의 개선을 보여주었다. 30 주차에 기준선으로부터의 VE/CO2 기울기 변화는 β 차단제 서브그룹에서 -2.5였고, 비-β 차단제 서브그룹에서 -2.5였다. 마바캄텐 치료를 이용한 하나 이상의 NYHA 부류에 의한 개선률이 또한 β 차단제(들)를 받은 환자 및 그렇지 않은 환자 사이에서 유사하였다 (둘 모두 65%). LVOT 기울기의 변화를 포함한 모든 이차 엔드포인트는 β 차단제 사용에 관계없이 모든 서브그룹에 걸쳐 마바캄텐에 대해 일관된 이익을 보여주었다.
모든 환자 서브그룹에 걸쳐 마바캄텐 요법의 일관된 이익을 관찰하였다. 도 17 및 18은 서브그룹별로 운동-후 LVOT 구배 및 일차 복합 엔드포인트에 대한 치료 효과의 포레스트 플롯을 보여준다.
안전성:
중단이 거의 보고되지 않았다. 마바캄텐을 복용 중인 환자에서 8 건의 일시적 중단이 보고되었고 (모든 환자는 5 mg 용량을 복용함), 위약을 복용 중인 환자에서는 7 건의 일시적 중단이 보고되었다. 하나의 질환 관련된 돌연사가 위약 복용 중에 발생하였다. 어떠한 다른 질환-관련된 SAE가 보고되지 않았다. 5 건의 영구적 치료 중단이 보고되었다: 3 건은 이상 사례로 인한 것으로, 이중 2 건은 마바캄텐 복용 중이었고 (심방 세동, 실신), 1 건은 위약 복용 중이었으며 (돌연사); 2 건은 대상체 자기-철회로 인한 것으로 (1 건의 마바캄텐, 1 건의 위약), 이중 하나는 환자가 사이트로부터 이탈하였기 때문이었고, 다른 하나는 환자가 연구 약물을 중단하기로 결정했기 때문이다.
마바캄텐은 내약성이 우수하였고, 2.5 내지 15 mg 범위의 용량에서 위약과 유사한 안전성 프로파일을 입증하였다. 10 명 (8.1%)의 대상체는 30 주차까지 마바캄텐 복용 중에 SAE를 경험하였다. 위약 복용 중인 11 명 (8.6%)의 대상체는 AE를 경험하였다. SAE의 수는 마바캄텐에서 12 건에 비해 위약에서는 20 건이었다. 중증의 TEAE는 마바캄텐 복용 중인 7 명 (5.7%)의 대상체에서 발생한 데 비해 위약에서는 13 명 (10.2%)에서 발생하였다. 심장 SAE는 마바캄텐 복용 중인 4 명의 환자 및 위약 복용 중인 4 명의 환자에서 발생하였다.
표준 심장초음파 측정에 기반한 투약 접근법은 일관되게 잘 작동하였다. 251 명의 참가자 중 5 명은 감소된 박출 분율과 연관된 일시적인 중단을 경험하였다 (3 명 마바캄텐, 2 명 위약). 용량 변형 후, 모든 마바캄텐 환자는 연구로 복귀하여 연구를 완료하였다.
결론:
마바캄텐은 3상 EXPLORER 중추 연구의 일차 및 모든 이차 엔드포인트에 대한 강력한 치료 효과를 통계적 유의성 (모든 엔드포인트에 대해 p≤0.0006)으로 입증하였다. 마바캄텐 치료 중인 대다수의 환자의 경우, 증상은 줄어들고, 운동 역량은 증가하였으며, 이들의 병태를 정의하는 특징인 좌심실의 폐쇄가 감소하거나 제거되었다.
EXPLORER 중추 시험으로부터의 데이터는 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있는 결과를 달성하기 위해 안전하게 투약될 마바캄텐의 능력을 확인한다. 마바캄텐을 이용한 치료는 증상 및 심장 기능 둘 모두에 대한 마바캄텐의 효과를 포착하도록 설계된 복합 기능적 분석인 EXPLORER-HCM의 일차 엔드포인트에 대해 위약에 비해 통계적으로 유의한 이익 (p=0.0005)을 초래하였다. 이차 엔드포인트는 또한 위약과 비교하여 통계적으로 유의한 개선을 입증하였다.
마바캄텐은 내약성이 우수하고 이전 마바캄텐 임상 연구와 일치하고 위약과 비슷한 안전성 프로파일을 입증하였다. 위약 아암 대 치료 아암 (20 대 12)의 환자 사이에서 더 많은 수의 심각한 이상 사례 (SAE)가 발생하였다. 심장 AE의 전체 비율은 활성 및 위약 코호트에서 유사하였고, 마바캄텐의 사용에 직접적으로 기인하지 않았다.
장기간 연장:
참가자는 익스플로러 연구의 완료 후 장기간 연장 연구의 일부로서 마바캄텐을 받을 수 있다. 참가자가 스크리닝 전 14 일 이상 동안 안정한 용량을 복용한 경우, 연장 연구 동안에 배경 심근병증 요법 (예를 들어, 베타 차단제, 베라파밀 또는 딜티아젬)이 허용된다. 연장 연구에서 참가자가 24 주의 마바캄텐 치료를 받은 후에 베타 차단제를 포함한 배경 요법을 조정하거나 중단할 수 있다.

Claims (86)

  1. 심장 과수축, 손상된 심장 이완 및/또는 좌심실 비대증을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자가 β 차단제 요법을 받고 있으며, 상기 방법은,
    환자가 또한 β 차단제 요법을 받는 제1 치료 단계 동안 치료적 유효량의 미오신 억제제를 환자에 투여하는 단계; 및
    환자가 (a) β 차단제 요법을 받지 않거나, (b) 감소된 양의 β 차단제 요법을 받는 제2 치료 단계 동안 치료적 유효량의 미오신 억제제를 환자에 계속 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 환자가 제2 치료 단계 동안 β 차단제 요법을 받지 않는, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 환자가 제2 치료 단계 동안 감소된 양의 β 차단제 요법을 받는, 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 감소된 양의 β 차단제 요법이 더 적은 용량의 β 차단제를 포함하는, 방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 감소된 양의 β 차단제 요법이 덜 빈번한 용량의 β 차단제를 포함하는, 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 환자가 미오신 억제제의 치료적으로 효과적인 정상 상태를 달성할 때 제1 치료 단계에서 제2 치료 단계로 전환하는 단계를 포함하는, 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    환자가 효험의 유의한 변화 없이 투약량을 달성할 때 정상 상태가 달성되는, 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 정상 상태가 미오신 억제제의 투여 후 미오신 억제제의 반감기의 약 4 내지 5 배의 기간에 달성되는, 방법.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 정상 상태가 미오신 억제제의 투여 후 미오신 억제제의 반감기의 약 4.5 배의 기간에 달성되는, 방법.
  10. 제7항에 있어서,
    환자가 환자의 발살바 또는 운동-후 LVOT 구배가 30 mmHg 미만으로 유지되는 투약량을 달성할 때 환자가 정상 상태를 달성하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    환자가 환자의 발살바 또는 운동-후 LVOT 구배가 30 mmHg 미만으로 유지되고 박출 분율이 50% 초과로 유지되는 투약량을 달성할 때 환자가 정상 상태를 달성하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 치료 단계가 약 4 주 내지 약 28 주인, 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 제1 치료 단계가 약 24 주인, 방법.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 환자가 30 mmHg 미만의 발살바 또는 운동-후 LVOT 구배를 달성할 때 제1 치료 단계에서 제2 치료 단계로 전환하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 환자가 30 mmHg 미만의 발살바 또는 운동-후 LVOT 구배를 달성하고 박출 분율이 50% 초과일 때 제1 치료 단계에서 제2 치료 단계로 전환하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 미오신 억제제가 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 방법이, 환자가 350 내지 700 ng/mL의 마바캄텐의 최저 혈장 농도를 달성할 때 제1 치료 단계에서 제2 치료 단계로 전환하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 제1항 내지 제5항, 및 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 치료 단계가 약 4 주 내지 약 28 주인, 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 제1 치료 단계가 약 4-6 주이고, 정상 상태 용량이 마바캄텐 1 일당 약 5 mg인, 방법.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 제1 치료 단계가 약 14 주인, 방법.
  20. 제1항에 있어서,
    상기 환자가 β 차단제 요법으로 인한 부작용을 경험할 때 제1 치료 단계에서 제2 치료 단계로 전환하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 부작용이 피로, 기립성 고혈압, 발기 부전 또는 이들의 임의의 조합인, 방법.
  22. 제1항에 있어서,
    임상의가 β 차단제 요법의 양을 중단하거나 감소시키는 것이 필요하다고 판단할 때 제1 치료 단계에서 제2 치료 단계로 전환하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미오신 억제제가 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 비대성 심근병증 (HCM)을 갖는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 폐쇄성 비대성 심근병증 (oHCM)을 갖는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 비-폐쇄성 비대성 심근병증 (nHCM)을 갖는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 보존된 박출 분율을 갖는 심부전 (HFpEF)을 갖는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 관상 동맥 질환 (CAD), 흉통, 협심증, 심실상성 부정맥, 심방 세동, 울혈성 심부전, 좌심실 부전, 스트레스성 심근병증, 심장 고혈압, 심실 빈맥 (VT), 판막 질환, 대동맥 협착증 및 관상동맥 심장 질환 중 하나 이상을 앓지 않거나, 이들 중 임의의 것을 앓지 않는, 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 심방 세동을 앓지 않는, 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 관상 동맥 질환 (CAD)을 앓지 않는, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 β 차단제 요법이 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 네비볼롤, 프로프라놀롤 및 소탈롤로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 β 차단제의 투여를 포함하는, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자의 피크 운동 역량이 증가하고/하거나 최대화되는, 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 약 2.2 mL/kg/분 이상의 pVO2에서의 개선을 달성하는, 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 (i) pVO2에서의 1.5 mL/kg/분 이상의 개선 및 1 이상의 NYHA 부류의 감소, 또는 (ii) NYHA 부류에서 악화 없이 pVO2에서의 3.0 mL/kg/분 이상의 개선을 달성하는, 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 제1 치료 단계를 시작하기 전에 >55%의 박출 분율을 갖는, 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 제1 치료 단계를 시작하기 전에 >14의 E/e'을 갖는, 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 제1 치료 단계를 시작하기 전에 HCM의 가족력과 함께 ≥15 mm 또는 ≥13 mm의 좌심실 벽 두께를 갖는, 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 심장 과수축을 갖는 환자가 제1 치료 단계를 시작하기 전에 >55%의 박출 분율, 및 oHCM, HCM 및/또는 심부전 증상의 증거를 갖는, 방법.
  39. 심장 과수축, 손상된 심장 이완 및/또는 좌심실 비대증을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자가 β 차단제 요법을 받고 있으며, 상기 방법은,
    β 차단제 요법을 중단하거나 β 차단제 요법의 양을 감소시키는 단계; 및
    치료적 유효량의 미오신 억제제를 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서,
    상기 β 차단제 요법을 중단하는 단계를 포함하는, 방법.
  41. 제39항에 있어서,
    상기 β 차단제 요법의 양을 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
  42. 제41항에 있어서,
    상기 β 차단제 요법의 양을 감소시키는 단계가 β 차단제의 용량을 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
  43. 제41항에 있어서,
    상기 β 차단제 요법의 양을 감소시키는 단계가 β 차단제의 투약의 빈도를 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
  44. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미오신 억제제가 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  45. 제44항에 있어서,
    치료적 유효량의 미오신 억제제를 환자에 투여하는 단계가 1 일당 5 mg의 마바캄텐의 출발 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  46. 제45항에 있어서,
    1 일당 5 mg의 마바캄텐의 출발 용량이 환자의 발살바 또는 운동-후 LVOT 구배에 기반하여 조정되거나 유지되는, 방법.
  47. 제46항에 있어서,
    환자의 발살바 또는 운동-후 LVOT 구배가 30 mmHg 미만인 경우 마바캄텐의 출발 용량이 2.5 mg까지 감소되는, 방법.
  48. 제47항에 있어서,
    환자의 발살바 또는 운동-후 LVOT 구배가 1 일당 5 mg의 마바캄텐의 투여 8 주 후에 30 mmHg 미만인 경우 마바캄텐의 출발 용량이 2.5 mg까지 감소되는, 방법.
  49. 제46항에 있어서,
    환자의 발살바 또는 운동-후 LVOT 구배가 30 mmHg 이상인 경우 마바캄텐의 출발 용량이 10 mg까지 증가되는, 방법.
  50. 제49항에 있어서,
    환자의 발살바 또는 운동-후 LVOT 구배가 1 일당 5 mg의 마바캄텐의 투여 8 주 후에 30 mmHg 이상인 경우 마바캄텐의 출발 용량이 10 mg까지 증가되는, 방법.
  51. 제39항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 비대성 심근병증 (HCM)을 갖는, 방법.
  52. 제51항에 있어서,
    상기 환자가 폐쇄성 비대성 심근병증 (oHCM)을 갖는, 방법.
  53. 제51항에 있어서,
    상기 환자가 비폐쇄성 비대성 심근병증 (nHCM)을 갖는, 방법.
  54. 제39항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 보존된 박출 분율을 갖는 심부전 (HFpEF)을 갖는, 방법.
  55. 제39항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 관상 동맥 질환 (CAD), 흉통, 협심증, 심실상성 부정맥, 심방 세동, 울혈성 심부전, 좌심실 부전, 스트레스성 심근병증, 심장 고혈압, 심실 빈맥 (VT), 판막 질환, 대동맥 협착증 및 관상동맥 심장 질환 중 하나 이상을 앓지 않거나, 이들 중 임의의 것을 앓지 않는, 방법.
  56. 제55항에 있어서,
    상기 환자가 심방 세동을 앓지 않는, 방법.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서,
    상기 환자가 관상 동맥 질환 (CAD)을 앓지 않는, 방법.
  58. 제39항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 β 차단제 요법이 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 네비볼롤, 프로프라놀롤 및 소탈롤로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 β 차단제의 투여를 포함하는, 방법.
  59. 제39항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자의 피크 운동 역량이 증가하고/하거나 최대화되는, 방법.
  60. 제39항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 약 2.2 mL/kg/분 이상의 pVO2에서의 개선을 달성하는, 방법.
  61. 제39항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 (i) pVO2에서의 1.5 mL/kg/분 이상의 개선 및 1 이상의 NYHA 부류의 감소, 또는 (ii) NYHA 부류에서 악화 없이 pVO2에서의 3.0 mL/kg/분 이상의 개선을 달성하는, 방법.
  62. 제39항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 미오신 억제제의 투여 전에 >55%의 박출 분율을 갖는, 방법.
  63. 제39항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 미오신 억제제의 투여 전에 >14의 E/e'을 갖는, 방법.
  64. 제39항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 미오신 억제제의 투여 전에 HCM의 가족력과 함께 ≥15 mm 또는 ≥13 mm의 좌심실 벽 두께를 갖는, 방법.
  65. 제39항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 심장 과수축을 갖는 환자가 제1 치료 단계를 시작하기 전에 >55%의 박출 분율, 및 oHCM, HCM 및/또는 심부전 증상의 증거를 갖는, 방법.
  66. 심장 과수축, 손상된 심장 이완 및/또는 좌심실 비대증을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자는 β 차단제 요법을 받고 있지 않으며, 상기 방법은,
    치료적 유효량의 미오신 억제제를 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  67. 제66항에 있어서,
    상기 환자가 β 차단제 요법을 받은 적이 없는, 방법.
  68. 제66항에 있어서,
    상기 환자가 이전에 β 차단제 요법을 받았으나 미오신 억제제의 투여 전 14 일 이상 동안 β 차단제 요법을 받지 않은, 방법.
  69. 제66항에 있어서,
    상기 환자가 이전에 β 차단제 요법을 받았으나 미오신 억제제의 투여 전 30 일 이상, 60 일 이상 또는 90 일 이상 동안 β 차단제 요법을 받지 않은, 방법.
  70. 제66항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 운동선수이거나, 활동적인 라이프스타일을 갖는, 방법.
  71. 제66항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미오신 억제제가 마바캄텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  72. 제66항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 비대성 심근병증 (HCM)을 갖는, 방법.
  73. 제72항에 있어서,
    상기 환자가 폐쇄성 비대성 심근병증 (oHCM)을 갖는, 방법.
  74. 제72항에 있어서,
    상기 환자가 비-폐쇄성 비대성 심근병증 (nHCM)을 갖는, 방법.
  75. 제66항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 보존된 박출 분율을 갖는 심부전 (HFpEF)을 갖는, 방법.
  76. 제66항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 관상 동맥 질환 (CAD), 흉통, 협심증, 심실상성 부정맥, 심방 세동, 울혈성 심부전, 좌심실 부전, 스트레스성 심근병증, 심장 고혈압, 심실 빈맥 (VT), 판막 질환, 대동맥 협착증 및 관상동맥 심장 질환 중 하나 이상을 앓지 않거나, 이들 중 임의의 것을 앓지 않는, 방법.
  77. 제76항에 있어서,
    상기 환자가 심방 세동을 앓지 않는, 방법.
  78. 제76항 또는 제77항에 있어서,
    상기 환자가 관상 동맥 질환 (CAD)을 앓지 않는, 방법.
  79. 제66항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 β 차단제 요법이 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 네비볼롤, 프로프라놀롤 및 소탈롤로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 β 차단제의 투여를 포함하는, 방법.
  80. 제66항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자의 피크 운동 역량이 증가하고/하거나 최대화되는, 방법.
  81. 제66항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 약 2.2 mL/kg/분 이상의 pVO2에서의 개선을 달성하는, 방법.
  82. 제66항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 (i) pVO2에서의 1.5 mL/kg/분 이상의 개선 및 1 이상의 NYHA 부류의 감소, 또는 (ii) NYHA 부류에서 악화 없이 pVO2에서의 3.0 mL/kg/분 이상의 개선을 달성하는, 방법.
  83. 제66항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 미오신 억제제의 투여 전에 >55%의 박출 분율을 갖는, 방법.
  84. 제66항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 미오신 억제제의 투여 전에 >14의 E/e'을 갖는, 방법.
  85. 제66항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 미오신 억제제의 투여 전에 HCM의 가족력과 함께 ≥15 mm 또는 ≥13 mm의 좌심실 벽 두께를 갖는, 방법.
  86. 제66항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 심장 과수축을 갖는 환자가 제1 치료 단계를 시작하기 전에 >55%의 박출 분율, 및 oHCM, HCM 및/또는 심부전 증상의 증거를 갖는, 방법.
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