KR20200112895A - 심장 근절 억제제 - Google Patents

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KR20200112895A
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치흐유안 추앙
브래들리 피. 모르간
마크 반데르왈
웬유에 왕
루크 더블유. 애쉬크래프트
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싸이토키네틱스, 인코포레이티드
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
[화학식 I]
Figure pct00390

위의 화학식 I에서, A, Z, B, R1, R2, R3, G1, G2 및 G3은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공된다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법이 제공된다.

Description

심장 근절 억제제
본 발명은 심장 근절(cardiac sarcomere)을 선택적으로 조절하는 특정 화학 물질, 및 구체적으로 다양한 심장 질환 및 병태를 치료하기 위한 특정 화학 물질, 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 헤테로사이클릭 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물로 다양한 심장 질환 및 병태를 치료하는 방법이 제공한다.
본 출원은 2018년 1월 19일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제62/619,643호(발명의 명칭: "심장 근절 억제제") 및 2018년 10월 15일에 출원된 미국 임시 출원 제62/745,724호(발명의 명칭: "심장 근절 억제제")를 우선권들로 수반하는 출원이며, 이들 출원들의 내용은 본 발명의 목적을 위해 전체적으로 본 출원에 참조로 포함된다.
심장 근절은 심근(cardiac muscle) 기능을 조절하는 수축성 단백질과 구조적 단백질의 네트워크로 구성된다. 심장 근절의 성분은, 예를 들어 수축기(systolic) 기능을 조절하기 위해 수축성(contractility)을 증가시키거나 확장기(diastolic) 기능을 조절하기 위해 완전한 이완(complete relaxation)을 촉진함으로써, 다양한 심장 질환 및 병태의 치료를 위한 표적을 제시한다. 심근 수축의 힘과 속도는 장기 기능의 주요 결정 요인이며 액틴(actin)과 미오신(myosin)의 주기적 상호작용에 의해 조절된다. 액틴 및 미오신 결합의 조절은 근필라멘트(myofilament) 조절 단백질의 네트워크 및 세포 내 Ca2+의 수준에 의해 결정된다. 트로포닌(troponin) 복합체 및 트로포미오신(tropomyosin)은 액틴 결합 부위, 및 필수 및 조절 경쇄(essential and regulatory light chains)의 이용 가능성을 제어하는 얇은 필라멘트 단백질이고, 미오신 결합 단백질 C는 미오신의 위치 및 기계적 특성을 조절한다.
심장 근절의 이상은 비후성 심근증(hypertrophic cardiomyopathy: HCM) 및 심박출 보존 심부전(heart failure with preserved ejection fraction: HFpEF)과 같은 다양한 심장 질환 및 병태의 원인으로 확인되었다. 근절 단백질의 돌연변이는 심근을 '하이퍼(hyper)' 또는 '하이포(hypo)' 수축성으로 만들어 질병을 유발한다. 심장 근절의 조절제는 수축성을 재조정하고 질병 경과를 멈추거나 역전시키는 데 사용될 수 있다.
이노트로프(inotrope)(심장의 수축 능력을 향상시키는 약물)와 같은 심장 근절을 표적으로 하는 현재의 작용제(agent)는 심장 조직에 대해 선택성이 떨어지고, 이는 사용을 제한하는 부작용을 인식하게 한다. 이러한 부작용에는 증가한 에너지 소비 속도로 인한 세포 손상, 이완 이상의 악화 및 근수축성으로 자극된 심근에서 증가한 세포질 Ca++ 및 주기적 AMP 농도로 인해 발생할 수 있는 잠재적 부정맥유발 부작용이 포함된다. 현재의 작용제의 한계를 고려할 때, HCM 및 HFpEF에서 심장 기능을 개선하기 위해 새로운 접근법이 필요하다.
새로운 작용 기전을 이용하고 증상의 완화, 안전성 및 환자 사망률 측면에서 단기 및 장기의 더 나은 결과를 가질 수 있는 작용제에 대한 필요성이 여전히 남아있다. 현재의 작용제에 비해 개선된 치료 지수(therapeutic index)의 신규 작용제는 이러한 임상 결과를 달성하는 수단을 제공할 것이다. (예를 들어, 심장 미오신을 표적으로 함으로써)심장 근절을 향한 작용제의 선택성은 이러한 개선된 치료 지수를 달성하기 위한 중요한 수단으로 확인되었다. 본 개시 내용은 이러한 작용제(특히 심장 근절 억제제) 및 이들의 사용 방법을 제공한다. 이들 작용제는 평활근 미오신에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는 심장 미오신의 선택적 알로스테릭(allosteric) 억제제이다. 이들 화합물의 이점은 더 넓은 치료 지수, 심장 이완에 대한 영향 감소, 더 나은 약동학 및 더 나은 안전성을 포함한다.
본 발명은 HCM 및 HFpEF를 포함하는 심부전 치료를 위한 화학 물질, 약제학적 조성물 및 방법을 제공한다. 상기 조성물은 심장 근절의 억제제, 예를 들어 심장 미오신(cardiac myosin)의 억제제이다.
일 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
[화학식 I]
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
G1은 -CR4R5- 또는 -O-이고;
G2는 결합 또는 -CR6R7-이고;
G3는 -CR8-또는 -N-이고;
R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고;
R2는 H, C2-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고;
Z는 결합, C1-C6 알킬, -O-, -N(R9)-, -RxO-, -ORy- 및 -RzS-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9은 H, C1-C6 알킬 또는 사이클로알킬이고;
A는 치환된 C2 알키닐, 비치환된 C2 알키닐, 치환된 페닐, 비치환된 페닐 및 하나 이상의 환형 N 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나 하나 이상의 R10 치환기로 치환되고;
각각의 R10은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 및 -C(O)ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
B는 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고;
각각의 R11은 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 비치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 R12 치환기로 치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 할로, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R12는 할로, -ORb, -C(O)Rg, -C(O)ORh 및 -C(O)NRiRj로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Rx, Ry 및 Rz는 각각 C1-C6 알킬이고,
여기서, A가 비치환된 페닐 또는 5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸릴인 경우, -Z-B 모이어티는 -OC(CH3)3 또는 1-에틸-3-하이드록시-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-오닐이 아니다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I의 상기 화합물은 화학식 If의 화합물이다.
[화학식 If]
Figure pct00002
화학식 I 또는 이의 임의의 변형, 예컨대 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 H이다.
화학식 I 또는 이의 임의의 변형의 일부 실시 양태에서, G1는 -CR4R5-이다. 일부 실시 양태에서, G1는 -CH2-이다. 다른 실시 양태에서, G1는 -O-이다. 일부 실시 양태에서, G2는 결합이다. 일부 실시 양태에서, G2는 -CR6R7-이다. 다른 실시 양태에서, G2는 -CH2-이다. 일부 실시 양태에서, G3는 -CR8-이다. 특정 실시 양태에서, G3는 -CH-이다. 일부 실시 양태에서, G3는 -N-이다.
화학식 I 또는 이의 임의의 변형의 일부 실시 양태에서, R1, R2 및 R3는 각각 H이다. 일부 실시 양태에서, Z는 결합이다. 일부 실시 양태에서, Z는 -O-이다. 다른 실시 양태에서, Z는 -N(R9)-이다.
화학식 I 또는 이의 임의의 변형의 일부 실시 양태에서, A는 치환된 C2 알키닐, 비치환된 C2 알키닐, 치환된 페닐, 비치환된 페닐 및 하나 이상의 환형 N 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나 하나 이상의 R10 치환기로 치환되고; 각각의 R10은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 및 -C(O)ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R10은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 -C(O)ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I 또는 이의 임의의 변형의 일부 실시 양태에서, A는 치환된 페닐, 비치환된 페닐 및 하나 이상의 환형 N 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나 하나 이상의 R10 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 R10 치환기로 치환된다. 화학식 I 또는 이의 임의의 변형의 일부 실시양태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, A는 옥사디아졸릴 또는 이속사졸릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 R10 치환기로 치환된다.
화학식 I 또는 이의 임의의 변형의 일부 실시 양태에서, A는
Figure pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 R10 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R10의 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 -ORk 및 -OC(O)Rm으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며, 여기서 Rk 및 Rm은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R10은 -C(O)OCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 옥세타닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R10의 각각의 메틸, 에틸 및 이소프로필은 독립적으로 비치환되거나 -OCH3, -OH 및 -OC(O)CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 I 또는 이의 임의의 변형의 일부 실시 양태에서, A는 옥사디아졸릴이고, 이는 비치환되거나 메틸; -OCH3, -OH또는 -OC(O)CH3로 치환된 메틸; 에틸; -OCH3, -OH 또는 -OC(O)CH3로 치환된 에틸; 이소프로필; -OCH3, -OH 또는 -OC(O)CH3로 치환된 이소프로필; 디플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐 및 -C(O)OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 옥사디아졸릴이고, 이는 비치환되거나 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 사이클로프로필 및 사이클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된다.
화학식 I 또는 이의 임의의 변형의 일부 실시 양태에서, A는 이속사졸릴이고, 이는 비치환되거나 메틸, 에틸 및 디플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 이속사졸릴이고, 이는 비치환되거나 메틸, 에틸 및 디플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된다.
화학식 I 또는 이의 임의의 변형의 일부 실시 양태에서, A는
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R13은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 및 -C(O)ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R13은 H, -C(O)OCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 옥세타닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R13의 각각의 메틸, 에틸 및 이소프로필은 독립적으로 비치환되거나 -OCH3, -OH 및 -OC(O)CH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 I 또는 이의 임의의 변형의 일부 실시 양태에서, B는 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고; 각각의 R11은 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, C1-C6알킬, 할로, 플루오로알킬, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R11의 각각의 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 C1-C6 알킬, -C(O)Rn, -C(O)ORp 및 -C(O)NRqRr로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq 및 Rr은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 I 또는 이의 임의의 변형의 일부 실시 양태에서, B는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, B는 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 R11은 치환 또는 비치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴, 비치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 R12 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 할로, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시 양태에서, B는 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 R11은 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, C6-C12 아릴, C1-C6 알킬, 할로, 플루오로알킬, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R11의 각각의 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 C1-C6 알킬, -C(O)Rn, -C(O)ORp 및 -C(O)NRqRr로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq 및 Rr은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R11의 각각의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로 원자를 포함한다. 화학식 I 또는 이의 임의의 변형의 일부 실시 양태에서, B는 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환된 페닐이다. 일부 실시 양태에서, B는 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이다. 다른 실시 양태에서, B는 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
화학식 I 또는 이의 임의의 변형의 일부 실시 양태에서, B는 C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴(예를 들어, 6- 내지 9-원 아릴), 하나 이상의 환형 N 또는 O 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 하나 이상의 환형 N 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 하나 이상의 환형 N 원자를 함유하는 8- 또는 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 일부 실시 양태에서, B는 C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴(예를 들어, 6- 내지 9-원 아릴), 하나 이상의 환형 N 또는 O 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 하나 이상의 환형 N 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 하나 이상의 환형 N 원자를 함유하는 8- 또는 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고; 각각의 R11은 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, C1-C6 알킬, 할로, 플루오로알킬, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R11의 각각의 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 C1-C6 알킬, -C(O)Rn, -C(O)ORp 및 -C(O)NRqRr로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, R11의 각각의 C1-C6 알킬은 비치환되거나 -ORb로 치환되고; 각각의 Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq 및 Rr은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I 또는 이의 임의의 변형의 일부 실시 양태에서, B는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 삼차(tert)-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 페닐, 인다닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 인다닐, 피롤로피라졸릴 및 벤조이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고; 각각의 R11은 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, C1-C6 알킬, 할로, 플루오로알킬, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R11의 각각의 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 C1-C6 알킬, -C(O)Rn, -C(O)ORp 및 -C(O)NRqRr로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, R11의 각각의 C1-C6 알킬은 비치환되거나 -ORb로 치환되고; 각각의 Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq 및 Rr은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R11은 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 옥소, -C(O)CH3, -C(O)OtBu, -OCH3, -OH, -NH2, -Cl, 옥세타닐, 옥사디아졸릴 및 아제티디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R11의 각각의 옥사디아졸릴 및 아제티디닐은 비치환되거나 에틸, -C(O)CH3, -C(O)OtBu, -C(O)OCH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NH2 및 -OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, R11의 각각의 메틸, 에틸 및 이소프로필은 비치환되거나 -OH로 치환된다.
화학식 I 또는 이의 임의의 변형의 일부 실시 양태에서, B는 메틸, 피라졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고; 각각의 R11은 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 할로, C1-C6 알킬, 하나 또는 2개의 R12 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 하나 또는 2개의 R12 치환기로 치환된 사이클로알킬, 플루오로알킬, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R12는 할로, -ORb, -C(O)Rg, -C(O)ORh 및 -C(O)NRiRj로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, B는 피라졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고; 각각의 R11은 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 할로, C1-C6 알킬, 하나 또는 2개의 R12 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 하나 또는 2개의 R12치환기로 치환된 사이클로알킬, 플루오로알킬, -ORb, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R12는 할로, -ORb 및 -C(O)NRiRj로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Rb, Re, Rf, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, Rb는 H이다.
화학식 I 또는 이의 임의의 변형의 일부 실시 양태에서, B는
Figure pct00005
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고; 각각의 R11은 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 할로, C1-C6 알킬, 하나 또는 2개의 R12 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 하나 또는 2개의 R12치환기로 치환된 사이클로알킬, 플루오로알킬, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R12는 할로, -ORb, -C(O)Rg, -C(O)ORh 및 -C(O)NRiRj로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I 또는 이의 임의의 변형의 일부 실시 양태에서, B는
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R14는 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, C1-C6 알킬, 하나 또는 2개의 R12 치환기로 치환된 C1-C6알킬, 할로, 플루오로알킬, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R14의 각각의 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 C1-C6 알킬, -C(O)Rn, -C(O)ORp 및 -C(O)NRqRr로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 R12는 할로, -OH, -C(O)Rg, -C(O)ORh 및 -C(O)NRiRj로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj, Rn, Rp, Rq 및 Rr은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시 양태에서, 표 1의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일부 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변형을 함유하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 심장 질환 치료가 필요한 대상체에서 심장 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시 양태에서, 상기 심장 질환은 비후성 심근증(HCM)이다. 일부 실시양태에서, 상기 HCM은 폐쇄성 또는 비폐쇄성이거나 근절성(sarcomeric) 및/또는 비근절성 돌연변이에 의해 유발된 것이다. 일부 실시 양태에서, 상기 심장 질환은 심박출 보존 심부전(HFpEF)이다. 일부 실시 양태에서, 상기 심장 질환은 확장기 기능 장애(diastolic dysfunction), 1차 또는 2차 제한성 심근증(primary or secondary restrictive cardiomyopathy), 심근 경색 및 협심증(myocardial infarction and angina pectoris) 및 좌심실 유출로 폐색(left ventricular outflow tract obstruction)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 심장 질환은 고혈압성 심장병(hypertensive heart disease), 선천성 심장병(congenital heart disease), 심장 허혈(cardiac ischemia), 관상동맥성 심장 질환(coronary heart disease), 당뇨병성 심장 질환(diabetic heart disease), 울혈성 심부전(congestive heart failure), 우심부전(right heart failure), 심신증후군(cardiorenal syndrome) 또는 침윤성 심근증(infiltrative cardiomyopathy)이다. 일부 실시양태에서, 상기 심장 질환은 심장 노화(cardiac senescence) 및/또는 노화로 인한 확장기 기능 장애이거나 이와 관련된 병태이다. 일부 실시양태에서, 상기 심장 질환은 좌심실 비대(left ventricular hypertrophy) 및/또는 동심 좌심실 재형성(concentric left ventricular remodeling)이거나 이와 관련된 병태이다.
다른 측면에서, HCM과 관련된 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에서 HCM과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변형을 함유하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 상기 질환 또는 병태는 파브리병(Fabry's Disease), 다논병(Danon Disease), 미토콘드리아 심근증(mitochondrial cardiomyopathy) 및 누난 증후군(Noonan Syndrome)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 측면에서, 이차성 좌심실 벽 비후(secondary left ventricular wall thickening)와 관련된 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에서 이차성 좌심실 벽 비후와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변형을 함유하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 상기 질환 또는 병태는 고혈압, 심장판막증(대동맥 협착증, 승모판 폐쇄부전(Mitral valve regurgitation)), 대사 증후군(당뇨병, 비만), 말기 신장 질환(end stage renal disease), 피부경화증(scleroderma), 수면무호흡증, 아밀로이드증, 파브리병, 프레드릭 실조증(Friedreich Ataxia), 다논병, 누난 증후군 및 폼페병(Pompe disease)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 작은 좌심실 강(small left ventricular cavity) 및 공동 폐색(cavity obliteration), 과역동성 좌심실 수축(hyperdynamic left ventricular contraction), 심근 허혈 또는 심장 섬유증과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 또한 근이영양증(muscular dystrophy)(예를 들어, 뒤쉔 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy)) 또는 글리코겐 저장 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 심장 근절을 억제하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 심장 근절을 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변형을 함유하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 하기 단어 및 문구는 이들이 사용되는 문맥이 달리 나타내는 범위를 제외하고는 일반적으로 아래에 기재된 의미가 있는 것으로 의도된다.
본 출원 전체에서, 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은, 본원에 정의된 및/또는 설명된 모든 하위구조, 하위속(subgenera), 선호되는 것, 실시양태, 예 및 특정 화합물을 포함하여, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik와 같은 본원에 정의된 화학식 I의 모든 하위그룹을 포함한다. 화학식 I의 화합물 및 이의 하위그룹, 예컨대 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik에 대한 언급은 이의 이온성 형태, 다형체, 유사다형체, 비정질 형태, 용매화물, 공결정, 킬레이트, 이성질체, 호변 이성질체, 옥사이드(예를 들어, N-옥사이드, S-옥사이드), 에스테르, 전구약물, 동위원소 및/또는 보호된 형태를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 하위그룹, 예컨대 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik에 대한 언급은 이의 다형체, 용매화물, 공결정, 이성질체, 호변 이성질체 및/또는 옥사이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 하위그룹, 예컨대 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik에 대한 언급은 이의 다형체, 용매화물 및/또는 공결정을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 하위그룹, 예컨대 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik에 대한 언급은 이의 이성질체, 호변 이성질체 및/또는 옥사이드를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 하위그룹, 예컨대 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik에 대한 언급은 이의 용매화물을 포함한다. 유사하게, 용어 "염"은 화합물의 염의 용매화물을 포함한다.
"알킬"은 표시된 수의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 20개의 탄소 원자, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 예를 들어, C1-6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 알킬 둘 다를 포함한다. 특정 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 명명될 때, 그 수의 탄소를 갖는 모든 분지쇄 및 직쇄 버전이 포함되도록 의도되고; 따라서, 예를 들어, "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하고; "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함한다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
범위의 값이 제공될 때(예를 들어, C1-6알킬), 그 범위 내의 각각의 값 및 그 사이의 모든 범위가 포함된다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C1-5, C2-5, C3-5, C4-5, C1-4, C2-4, C3-4, C1-3, C2-3 및 C1-2알킬을 포함한다.
"알케닐"은 표시된 수의 탄소 원자(예를 들어, 2 내지 8개, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자) 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 분지쇄 또는 직쇄 알킬 그룹을 지칭한다. 상기 그룹은 이중 결합(들)에 대해 시스 또는 트랜스 배열(Z 또는 E 배열)일 수 있다. 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐(예를 들어, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 프로프-2-엔-2-일) 및 부테닐(예를 들어, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"알키닐"은 표시된 수의 탄소 원자(예를 들어, 2 내지 8개 또는 2 내지 6개의 탄소 원자) 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 분지쇄 또는 직쇄 알킬 그룹을 지칭한다. 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐(예를 들어, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일) 및 부티닐(예를 들어, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"사이클로알킬"은 표시된 수의 탄소 원자, 예를 들어 3 내지 10개, 또는 3 내지 8개, 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 비방향족, 완전 포화 카보사이클릭 고리를 나타낸다. 사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭, 트리사이클릭)일 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실뿐만 아니라 브리지드(bridged) 및 케이지드(caged) 고리 그룹(예를 들어, 노르보르난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄)을 포함한다. 또한, 폴리사이클릭 사이클로알킬 그룹이 비방향족 탄소를 통해 모 구조에 결합한다면, 폴리사이클릭 사이클로알킬 그룹의 하나의 고리는 방향족일 수 있다. 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 그룹(여기서 모이어티는 비방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합함)은 사이클로알킬 그룹인 반면, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-5-일(여기서 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합함)은 사이클로알킬 그룹으로 간주하지 않는다. 방향족 고리에 융합된 사이클로알킬 그룹으로 이루어진 폴리사이클릭 사이클로알킬 그룹의 예는 아래에 기재되어 있다.
"사이클로알케닐"은 표시된 수의 탄소 원자(예를 들어, 3 내지 10개, 또는 3 내지 8개, 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자) 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비방향족 카보사이클릭 고리를 나타낸다. 사이클로알케닐 그룹은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭, 트리사이클릭)일 수 있다. 사이클로알케닐 그룹의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐 및 사이클로헥세닐뿐만 아니라 브리지드 및 케이지드 고리 그룹(예를 들어, 바이사이클로[2.2.2]옥텐)을 포함한다. 또한, 폴리사이클릭 알케닐 그룹이 비방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합한다면, 폴리사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 하나의 고리는 방향족일 수 있다. 예를 들어, 인덴-1-일(여기서 모이어티는 비방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합함)은 사이클로알케닐 그룹으로 간주하는 반면, 인덴-4-일(여기서 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합함)은 사이클로알케닐 그룹으로 간주하지 않는다. 방향족 고리에 융합된 사이클로알케닐 그룹으로 이루어진 폴리사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 예는 아래에 기재되어 있다.
"아릴"은 표시된 수의 탄소 원자, 예를 들어, 6 내지 12개 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 카보사이클릭 고리를 나타낸다. 아릴 그룹은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭, 트리사이클릭)일 수 있다. 일부 경우에, 폴리사이클릭 아릴 그룹의 두 고리는 모두 방향족(예를 들어, 나프틸)이다. 다른 경우에, 폴리사이클릭 아릴 그룹이 방향족 환의 원자를 통해 모 구조에 결합한다면, 폴리사이클릭 아릴 그룹은 방향족 환에 융합된 비방향족 환을 포함할 수 있다. 따라서, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-5-일 그룹(여기서 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합함)은 아릴 그룹으로 간주하는 반면, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일(여기서 모이어티는 비방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합함)은 아릴 그룹으로 간주하지 않는다. 유사하게, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일 그룹(여기서 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합함)은 아릴 그룹으로 간주하는 반면, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 그룹(여기서 모이어티는 비방향족 질소 원자를 통해 모 구조에 결합함)은 아릴 그룹으로 간주하지 않는다. 그러나 용어 "아릴"은 부착 지점에 관계없이 본원에 정의된 "헤테로아릴"을 포함하거나 겹치지 않는다(예를 들어, 퀴놀린-5-일 및 퀴놀린-2-일은 모두 헤테로아릴 그룹이다). 일부 경우에, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다. 어떤 경우에는, 아릴은 페닐이다. 비방향족 고리에 융합된 방향족 탄소 고리를 포함하는 아릴 그룹의 추가 예는 아래에 기재되어 있다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자)로 구성되고 나머지 고리 원자는 탄소인, 표시된 수의 원자를 함유하는 방향족 고리(예를 들어, 5 내지 12원, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴)를 나타낸다. 헤테로아릴 그룹은 인접한 S 및 O 원자를 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 그룹에서 S 및 O 원자의 총 수는 2 이하이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 그룹에서 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하이다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로아릴 그룹은 원자가가 허용하는 한 탄소 또는 질소 원자에 의해 모 구조에 결합될 수 있다. 예를 들어, "피리딜"은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜 그룹을 포함하고, "피롤릴"은 1-피롤릴, 2-피롤릴 및 3-피롤릴 그룹을 포함한다.
일부 경우에, 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭이다. 예는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸(예를 들어, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-트리아졸), 테트라졸, 푸란, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸(예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸), 티오펜, 이소티아졸, 티아졸, 티아디아졸(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸), 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진(예를 들어, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진) 및 테트라진을 포함한다.
일부 경우에, 폴리사이클릭 헤테로아릴 그룹의 두 고리는 모두 방향족이다. 예는 인돌, 이소인돌, 인다졸, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 벤조푸란, 벤즈옥사졸, 벤조이속사졸, 벤즈옥사디아졸, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조티아디아졸, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘, 1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘, 1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘, 푸로[2,3-b]피리딘, 옥사졸로[5,4-b]피리딘, 이속사졸로[5,4-b]피리딘, [1,2,3]옥사디아졸로[5,4-b]피리딘, 푸로[3,2-b]피리딘, 옥사졸로[4,5-b]피리딘, 이속사졸로[4,5-b]피리딘, [1,2,3]옥사디아졸로[4,5-b]피리딘, 푸로[2,3-c]피리딘, 옥사졸로[5,4-c]피리딘, 이속사졸로[5,4-c]피리딘, [1,2,3]옥사디아졸로[5,4-c]피리딘, 푸로[3,2-c]피리딘, 옥사졸로[4,5-c]피리딘, 이속사졸로[4,5-c]피리딘, [1,2,3]옥사디아졸로[4,5-c]피리딘, 티에노[2,3-b]피리딘, 티아졸로[5,4-b]피리딘, 이소티아졸로[5,4-b]피리딘, [1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티아졸로[4,5-b]피리딘, 이소티아졸로[4,5-b]피리딘, [1,2,3]티아디아졸로[4,5-b]피리딘, 티에노[2,3-c]피리딘, 티아졸로[5,4-c]피리딘, 이소티아졸로[5,4-c]피리딘, [1,2,3]티아디아졸로[5,4-c]피리딘, 티에노[3,2-c]피리딘, 티아졸로[4,5-c]피리딘, 이소티아졸로[4,5-c]피리딘, [1,2,3]티아디아졸로[4,5-c]피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 나프티리딘(예를 들어, 1,8-나프티리딘, 1,7-나프티리딘, 1,6-나프티리딘, 1,5-나프티리딘, 2,7-나프티리딘, 2,6-나프티리딘), 이미다조[1,2-a]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-d]티아졸, 1H-피라졸로[4,3-d]티아졸 및 이미다조[2,1-b]티아졸을 포함한다.
다른 경우에, 폴리사이클릭 헤테로아릴 그룹은 폴리사이클릭 헤테로아릴 그룹이 방향족 환의 원자를 통해 모 구조에 결합한다면, 헤테로아릴 고리에 융합된 비방향족 고리(예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2-일 그룹(여기서 모이어 티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합함)은 헤테로아릴 그룹으로 간주하는 반면, 4,5,6,7- 테트라하이드로벤조[d]티아 졸-5-일(여기서 모이어티는 비방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합함)은 헤테로아릴 그룹으로 간주하지 않는다. 비방향족 고리에 융합된 헤테로아릴 고리로 이루어진 폴리사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 아래에 기재되어 있다.
"헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자)로 구성되고 나머지 고리 원자는 탄소인, 표시된 수의 원자를 갖는 비방향족, 완전 포화 고리(예를 들어, 3 내지 10원, 또는 3 내지 7원 헤테로사이클로아릴)를 나타낸다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭, 트리사이클릭)일 수 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 예는 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐을 포함한다. 예는 티오모르폴린 S-옥사이드 및 티오모르폴린 S,S- 디옥사이드를 포함한다. 또한, 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹이 비방향족 탄소 또는 질소 원자를 통해 모 구조에 결합한다면, 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹의 하나의 고리는 방향족(예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴)일 수 있다. 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 그룹(여기서 모이어티는 비방향족 질소 원자를 통해 모 구조에 결합함)은 헤테로사이클로알킬 그룹으로 간주하는 반면, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일 그룹(여기서 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합함)은 헤테로사이클로알킬 그룹으로 간주하지 않는다. 방향족 고리에 융합된 헤테로사이클로알킬 그룹으로 이루어진 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹의 예는 아래에 기재되어 있다.
"헤테로사이클로알케닐"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자)로 구성되고 나머지 고리 원자는 탄소이며, 상응하는 헤테로사이클로알킬의 인접한 탄소 원자, 인접한 질소 원자, 또는 인접한 탄소 원자 및 질소 원자로부터 하나의 수소 분자의 제거에 의해 유도된 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 표시된 수의 원자를 갖는 비방향족 고리(예를 들어, 3 내지 10원, 또는 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐)를 나타낸다. 헤테로사이클로알케닐 그룹은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭, 트리사이클릭)일 수 있다. 헤테로사이클로알케닐 그룹의 예는 디하이드로푸라닐(예를 들어, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐), 디하이드로티오페닐(예를 들어, 2,3-디하이드로티오페닐, 2,5-디하이드로티오페닐), 디하이드로피롤릴(예를 들어, 2,3-다이하이드로-1H-피롤릴, 2,5-다이하이드로-1H-피롤릴), 다이하이드로이미다졸릴(예를 들어, 2,3-디하이드로-1H-이미다졸릴, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴), 피라닐, 디하이드로피라닐(예를 들어, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 3,6-디하이드로-2H-피라닐), 테트라하이드로피리디닐(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐) 및 디하이드로피리딘(예를 들어, 1,2-디하이드로피리딘, 1,4-디하이드로피리딘)을 포함한다. 또한, 폴리사이클릭 헤테로사이클로알케닐 그룹이 비방향족 탄소 또는 질소 원자를 통해 모 구조에 결합한다면, 폴리사이클릭 헤테로사이클로알케닐 그룹의 하나의 고리는 방향족(예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴)일 수 있다. 예를 들어, 1,2-디하이드로퀴놀린-1-일 그룹(여기서 모이어티는 비방향족 질소 원자를 통해 모 구조에 결합함)은 헤테로사이클로알케닐 그룹으로 간주하는 반면, 1,2-디하이드로퀴놀린-8-일 그룹(여기서 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합함)은 헤테로사이클로알케닐 그룹으로 간주하지 않는다. 방향족 고리에 융합된 헤테로사이클로알케닐 그룹으로 이루어진 폴리 사이클릭 헤테로사이클로알케닐 그룹의 예는 아래에 기재되어 있다.
비방향족 고리(예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐)에 융합된 방향족 고리(예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴)로 이루어진 폴리사이클릭 고리의 예는 인데닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 2,3-디하이드로-1H-인다졸릴, 2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 1,3-디하이드로벤조[c]이속사졸릴, 2,3-디하이드로벤조[d]이속사졸릴, 2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 2,3-디하이드로벤조[b]티오페닐, 1,3-디하이드로벤조[c]티오페닐, 1,3-디하이드로벤조[c]이소티아졸릴, 2,3-디하이드로벤조[d]이소티아졸릴, 2,3-디하이드로벤조[d]티아졸릴, 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[d]티아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸릴, 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리디닐, 인돌린-2-온, 인돌린-3-온, 이소인돌린-1-온, 1,2-디하이드로인다졸-3-온, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온, 벤조푸란-2(3H)-온, 벤조푸란-3(2H)-온, 이소벤조푸란-1(3H)-온, 벤조[c]이속사졸-3(1H)-온, 벤조[d]이속사졸-3(2H)-온, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-온, 벤조[b]티오펜-2(3H)-온, 벤조[b]티오펜-3(2H)-온, 벤조[c]티오펜-1(3H)-온, 벤조[c]이소티아졸-3(1H)-온, 벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온, 4,5-디하이드로피롤로[3,4-d]티아졸-6-온, 1,2-디하이드로피라졸로[3,4-d]티아졸-3-온, 퀴놀린-4(3H)-온, 퀴나졸린-4(3H)-온, 퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온, 퀴녹살린-2(1H)-온, 퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온, 신놀린-4(3H)-온, 피리딘-2(1H)-온, 피리미딘-2(1H)-온, 피리미딘-4(3H)-온, 피리다진-3(2H)-온, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온, 1,2-디하이드로피라졸로[3,4-d]티아졸-3-온 및 4,5-디하이드로피롤로[3,4-d]티아졸-6-온을 포함한다. 본원에서 논의된 바와 같이, 각각의 고리를 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 그룹으로 간주하는지는 모이어티가 모 구조에 결합되는 원자에 의해 결정된다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 개시되고/거나 기술된 화합물은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 이들의 중간체 혼합물을 포함하여 모든 가능한 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 메조 이성질체(meso isomer) 및 다른 입체 이성질체 형태를 포함한다. 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 메조 이성질체 및 다른 입체 이성질체 형태는 키랄 신톤(chiral synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나 통상적인 기술을 사용하여 분해할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시되고/거나 기술된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하면, 상기 화합물은 E 및 Z 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기술된 화합물이 호변이성질화(tautomerization)할 수 있는 모이어티를 함유하면, 달리 명시되지 않는 한, 상기 화합물은 모든 가능한 호변 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
"보호 그룹"은 유기 합성에서 통상적으로 이와 관련된 의미가 있는데, 즉 다작용성 화합물에서 하나 이상의 반응성 부위를 선택적으로 차단하여 화학 반응이 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 하고 선택적 반응이 완료된 후에 쉽게 제거될 수 있는 그룹이다. 다양한 보호 그룹이, 예를 들어, 문헌(T.H. Greene 및 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York (1999))에 개시되어 있다. 예를 들어, "하이드록시 보호된 형태"는 하이드록시 보호 그룹으로 보호된 하나 이상의 하이드록시 그룹을 함유한다. 마찬가지로, 아민 및 다른 반응성 그룹이 유사하게 보호될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 비독성인 것으로 공지되어 있고 약학 문헌에 일반적으로 사용되는 본원의 임의의 화합물의 염을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 기재된 화합물의 생물학적 효과를 보유하며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니다. 약제학적으로 허용되는 염의 예를 문헌(Berge 등, Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, January 1977, 66(1), 1-19)에서 찾을 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에틸설폰산, p-톨루엔설폰산, 스테아르산 및 살리실산을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1차, 2차 및 3차 아민; 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민; 사이클릭 아민; 및 염기성 이온 교환 수지를 포함한다. 유기 염기의 예는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염으로부터 선택된다.
본원에 기재된 화합물이 산 부가 염으로서 수득된다면, 유리 염기는 상기 산 염의 용액을 염기성화함으로써 수득할 수 있다. 반대로, 상기 화합물이 유리 염기인 경우, 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하는 통상적인 절차에 따라 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 이 용액을 산으로 처리함으로써 부가 염, 특히 약제학적으로 허용되는 부가 염을 제조할 수 있다(참조: 예를 들어, Berge 등, Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, January 1977, 66(1), 1-19). 통상의 기술자는 약제학적으로 허용되는 부가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인식할 것이다.
"용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 적합한 용매는, 예를 들어, 물 및 알코올(예를 들어, 에탄올)을 포함한다. 용매화물은 일수화물, 이수화물 및 반수화물과 같이 물에 대해 임의의 비율의 화합물을 갖는 수화물을 포함한다.
용어 "치환된"은 명시된 그룹 또는 모이어티가 알콕시, 아실, 아실옥시, 카보닐알콕시, 아실아미노, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 시아노, 아지도, 할로, 하이드록실, 니트로, 카복실, 티올, 티오알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 설포닐, 옥소, 카보닐알킬렌알콕시 등과 같은 치환기를 포함하지만 이에 한정되지 않는 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 명시된 그룹이 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조적 시스템을 설명하기 위해 사용되는 경우, 치환은 그 시스템상의 임의의 원자가 허용된 위치에서 발생하도록 의도된다. 그룹 또는 모이어티가 하나를 초과하는 치환기를 가지면, 그 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 이해한다. 일부 실시양태에서, 치환된 그룹 또는 모이어티는 1 내지 5개의 치환기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 치환된 그룹 또는 모이어티는 하나의 치환기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 치환된 그룹 또는 모이어티는 2개의 치환기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 치환된 그룹 또는 모이어티는 3개의 치환기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 치환된 그룹 또는 모이어티는 4개의 치환기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 치환된 그룹 또는 모이어티는 5개의 치환기를 갖는다.
"선택적(optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"는 이어서 설명되는 이벤트 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며 그 설명은 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 알킬"은 본원에 정의된 "알킬" 및 "치환된 알킬" 모두를 포함한다. 통상의 기술자는 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 그룹과 관련하여 그 그룹이 입체구조적으로 비현실적이고 합성적으로 실현 불가능하고/거나 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하려는 것이 아님을 이해할 것이다. 또한, 그룹 또는 모이어티가 선택적으로 치환된 경우, 본 개시 내용은 그룹 또는 모이어티가 치환된 실시양태 및 그룹 또는 모이어티가 비치환된 실시양태 둘 다를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본원에 개시되고/거나 기술된 화합물은 농축된 동위원소 형태일 수 있는데, 예를 들어, 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C의 함량이 풍부할 수 있다. 일 실시 양태에서, 상기 화합물은 하나 이상의 중수소 원자를 함유한다. 이러한 중수소화 형태는, 예를 들어, 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다. 이러한 중수소화 화합물은 본원에 개시되고/거나 기술된 화합물의 효능을 개선하고 작용 지속 시간을 증가시킬 수 있다. 중수소 치환된 화합물은 다음에 기술된 것과 같은 다양한 방법을 사용하여 합성될 수 있다: Dean, D., Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development, Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10); Kabalka, G. 등, The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; 및 Evans, E., Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal . Chem ., 1981, 64(1-2), 9-32.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 당 업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 약제학적 조성물에서의 이의 사용이 고려된다. 부가 활성 성분이 또한 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다.
용어 "환자", "개체" 및 "대상체"는 포유동물, 조류 또는 어류와 같은 동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 환자 또는 대상체는 포유동물이다. 포유동물은, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 고양이, 돼지, 양, 말, 소 및 인간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자 또는 대상체는 인간, 예를 들어, 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 대상이 될 인간이다. 본원에 기술된 화합물, 조성물 및 방법은 인간 요법 및 가축 적용 둘 다에 유용할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료(therapeutic)"는 심장 근절을 조절하는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 "조절(modulation)"은 화학 물질이 없는 상태에서의 활성에 비해 본원에 기술된 바와 같은 화학 물질의 존재에 대한 직접적 또는 간접적 반응으로서의 활성의 변화를 지칭한다. 상기 변화는 활성의 증가 또는 활성의 감소일 수 있고, 화학 물질과 표적과의 직접적인 상호작용으로 인한 것이거나 화학 물질과 결과적으로 표적 활성에 영향을 미치는 하나 이상의 다른 요인과의 상호작용으로 인한 것일 수 있다. 예를 들어, 화학 물질의 존재는, 예를 들어, 표적에 직접 결합함으로써, (직접적으로 또는 간접적으로) 다른 인자로 표적 활성을 증가시키거나 감소시킴으로써, 또는 (직접적으로 또는 간접적으로) 세포 또는 유기체에 존재하는 표적의 양을 증가시키거나 감소시킴으로써 표적 활성을 증가시키거나 감소시킬 수 있다.
용어 "치료상 유효량(therapeutically effective amount)" 또는 "유효량"은 치료가 필요한 환자에게 투여될 때 본원에 정의된 바와 같이 치료에 영향을 주기에 충분한 본원에 개시되고/거나 기술된 화합물의 양을 지칭한다. 치료상 유효량의 화합물은 심장 근절의 조절에 반응하는 질환을 치료하기에 충분한 양일 수 있다. 치료상 유효량은, 예를 들어, 치료되는 대상체 및 질환 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 특정 화합물, 따라야 할 투여 요법, 투여 시기, 투여 방식에 따라 다를 것이고, 이들은 모두 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 치료상 유효량은 실험적으로, 예를 들어, 화학 물질의 혈액 농도를 분석함으로써, 또는 이론적으로 생체이용률을 계산함으로써 확인할 수 있다.
"치료" (및 "치료하다", "치료된", "치료하는"과 같은 관련 용어)는 질환 또는 장애를 예방하는 것(즉, 질환 또는 장애의 임상 증상을 유발하지 않는 것); 질환 또는 장애를 억제하는 것; 질환 또는 장애의 임상 증상의 진전을 늦추거나 정지시키는 것; 및/또는 질환 또는 장애를 완화하는 것(즉, 임상 증상의 완화 또는 퇴행을 유발하는 것) 중 하나 이상을 포함한다. 이 용어는 질환 또는 장애를 환자가 이미 경험하고 있는 상황뿐만 아니라 질환 또는 장애를 현재 경험하고 있지는 않지만 발생할 것으로 예상되는 상황을 포함한다. 이 용어는 병태 또는 장애의 완전 및 부분 감소 또는 예방, 및 질환 또는 장애의 임상 증상의 완전 또는 부분 감소를 모두 포함한다. 따라서, 본원에 개시되고/거나 기술된 화합물은 기존 질환 또는 장애가 악화하는 것을 예방하거나, 질환 또는 장애의 관리를 보조하거나, 질환 또는 장애를 감소 또는 제거할 수 있다. 예방적 방식으로 사용될 때, 본원에 개시되고/거나 기술된 화합물은 질환 또는 장애의 진전을 막거나, 진전할 수 있는 질환 또는 장애의 정도를 감소시킬 수 있다.
"ATPase"는 ATP를 가수분해하는 효소를 지칭한다. ATPase는 미오신과 같은 분자 모터를 포함하는 단백질을 포함한다.
본원에 사용된 "선택적 결합" 또는 "선택적으로 결합하는"은 다른 유형과는 달리 한 유형의 근육 또는 근섬유에서 표적 단백질에 대한 우선적 결합을 지칭한다. 예를 들어, 화합물이 느린 근섬유 또는 근절의 트로포닌 복합체의 트로포닌 C 또는 심장 근절의 트로포닌 복합체의 트로포닌 C와 비교하여 빠른 골격근 섬유 또는 근절의 트로포닌 복합체의 트로포닌 C에 우선적으로 결합하는 경우, 화합물은 선택적으로 빠른 골격 트로포닌 C에 결합한다.
화합물
화합물 및 (약제학적으로 허용되는 염과 같은) 이의 염이 간략한 요약(Brief Summary) 및 첨부된 청구범위를 포함하여 본원에 상세하다. 본원에 기재된 화합물의 라세미 혼합물, 염 및 용매화물을 포함하여 임의의 비율의 기하 이성질체(시스/트랜스), E/Z 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 임의의 및 모든 입체 이성질체를 포함한, 본원에 기재된 모든 화합물의 용도뿐만 아니라 이러한 화합물의 제조 방법이 또한 제공된다. 본원에 기재된 임의의 화합물은 또한 약물(drug)로 지칭될 수 있다.
일 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
[화학식 I]
Figure pct00007
위의 화학식 I에서,
G1은 -CR4R5- 또는 -O-이고;
G2는 결합 또는 -CR6R7-이고;
G3는 -CR8- 또는 -N-이고;
R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고;
R2는 H, C2-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고;
Z는 결합, C1-C6 알킬, -O-, -N(R9)-, -RxO-, -ORy- 및 -RzS-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9은 H, C1-C6 알킬 또는 사이클로알킬이고;
A는 치환된 C2 알키닐, 비치환된 C2 알키닐, 치환된 페닐, 비치환된 페닐 및 하나 이상의 환형 N 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나 하나 이상의 R10 치환기로 치환되고;
각각의 R10은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 및 -C(O)ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
B는 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고;
각각의 R11은 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 비치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 R12 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 할로, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R12는 할로, -ORb, -C(O)Rg, -C(O)ORh 및 -C(O)NRiRj로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Rx, Ry 및 Rz는 각각 C1-C6 알킬이고,
여기서 A가 비치환된 페닐 또는 5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸릴인 경우, -Z-B 모이어티는 -OC(CH3)3또는 1-에틸-3-하이드록시-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-오닐이 아니다.
화학식 I의 일부 실시 양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H이다. 화학식 I의 일부 실시 양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니다.
본원에 기재된 화학식 I의 일부 변형에서, G1은 -CR4R5-이다. 일부 실시 양태에서, R4 및 R5중 하나는 H, C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고, 다른 하나는 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R4 및 R5중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R4 및 R5는 둘 다 H이고, 따라서 G1은 -CH2-이다. 본원에 기재된 화학식 I의 일부 실시 양태에서, G1은 -O-이다.
화학식 I의 일부 실시 양태에서, G2는 결합이다. 일부 실시 양태에서, G2는 -CR6R7-이다. 일부 실시 양태에서, R6 및 R7 중 하나는 H, C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고, 다른 하나는 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R6 및 R7중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R6 및 R7은 둘 다 H이고, 따라서 G2는 -CH2-이다.
화학식 I의 일부 실시 양태에서, G3는 -CR8-이고, 여기서 R8은 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R8은 H이고, 따라서 G3는 -CH-이다. 일부 실시 양태에서, G3는 -N-이다.
화학식 I의 일부 실시 양태에서, G1은 -CR4R5-이고 G2는 결합이다. 어떤 실시 양태에서, G1은 -CH2-이고 G2는 결합이다. 일부 실시 양태에서, G1은 -CR4R5-이고 G2는 -CR6R7-이다. 어떤 실시 양태에서, G1 및 G2는 각각 -CH2-이다. 일부 실시 양태에서, G1은 -O-이고 G2는 결합이다. 일부 실시 양태에서, G1은 -O-이고 G2는 -CR6R7-이다. 어떤 실시 양태에서, G1은 -O-이고 G2는 -CH2-이다. 일부 실시 양태에서, G1은 -CR4R5-이고, G2는 결합이고, G3는 -CR8-이다. 어떤 실시 양태에서, G1은 -CH2-이고, G2는 결합이고, G3는 -CH-이다. 일부 실시 양태에서, G1은 -CR4R5-이고, G2는 -CR6R7-이고, G3는 -CR8-이다. 어떤 실시 양태에서, G1 및 G2는 각각 -CH2-이고 G3는 -CH-이다. 일부 실시 양태에서, G1은 -O-이고, G2는 결합이고, G3는 -CR8-이다. 어떤 실시 양태에서, G1은 -O-이고, G2는 결합이고, G3는 -CH-이다. 일부 실시 양태에서, G1은 -O-이고, G2는 -CR6R7-이고, G3는 -CR8-이다. 어떤 실시양태에서, G1은 -O-이고, G2는 -CH2-이고, G3는 -CH-이다. 일부 실시양태에서, G1은 -CR4R5-이고, G2는 결합이고, G3는 -N-이다. 어떤 실시 양태에서, G1은 -CH2-이고, G2는 결합이고, G3는 -N-이다. 일부 실시 양태에서, G1은 -CR4R5-이고, G2는 -CR6R7-이고, G3는 -N-이다. 어떤 실시 양태에서, G1및 G2는 각각 -CH2-이고 G3는 -N-이다. 일부 실시 양태에서, G1은 -O-이고, G2는 결합이고, G3는 -N-이다. 일부 실시 양태에서, G1은 -O-이고, G2는 -CR6R7-이고, G3는 -N-이다. 어떤 실시 양태에서, G1은 -O-이고 , G2는 -CH2-이고, G3는 -N-이다.
화학식 I의 일부 실시 양태에서, R1및 R3는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고, R2는 H이다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R3 중 하나는 H이고 다른 하나는 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고, R2는 H, C2-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R3는 각각 H이고, R2는 C2-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 H이다. 일부 실시 양태에서, R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 H가 아니다. 일부 실시 양태에서, R1, R2 및 R3는 각각 H이다.
일부 실시 양태에서, 임의의 특정 그룹이 치환될 때, 지시된 그룹은 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -CN, -ORA1, -SRA1, -NRA2RA3, -NO2, -C=NH(ORA1), -C(O)RA1, -OC(O)RA1, -C(O)ORA1, -C(O)NRA2RA3, -OC(O)NRA2RA3, -NRA1C(O)RA2, -NRA1C(O)ORA2, -NRA1C(O)NRA2RA3, -S(O)RA1, -S(O)2RA1, -NRA1S(O)RA2, -C(O)NRA1S(O)RA2, -NRA1S(O)2RA2, -C(O)NRA1S(O)2RA2, -S(O)NRA2RA3, -S(O)2NRA2RA3, -P(O)(ORA2)(ORA3), C3-C6 사이클로알킬, 3-12-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, -(C1-C3 알킬렌)CN, -(C1-C3 알킬렌)ORA1, -(C1-C3 알킬렌)SRA1, -(C1-C3 알킬렌)NRA2RA3, -(C1-C3 알킬렌)CF3, -(C1-C3 알킬렌)NO2, -C=NH(ORA1), -(C1-C3 알킬렌)C(O)RA1, -(C1-C3 알킬렌)OC(O)RA1, -(C1-C3 알킬렌)C(O)ORA1, -(C1-C3 알킬렌)C(O)NRA2RA3, -(C1-C3 알킬렌)OC(O)NRA2RA3, -(C1-C3 알킬렌)NRA1C(O)RA2, -(C1-C3 알킬렌)NRA1C(O)ORA2, -(C1-C3 알킬렌)NRA1C(O)NRA2RA3, -(C1-C3 알킬렌)S(O)RA1, -(C1-C3 알킬렌)S(O)2RA1, -(C1-C3 알킬렌)NRA1S(O)RA2, -C(O)(C1-C3 알킬렌)NRA1S(O)RA2, -(C1-C3 알킬렌)NRA1S(O)2RA2, -(C1-C3 알킬렌)C(O)NRA1S(O)2RA2, -(C1-C3 알킬렌)S(O)NRA2RA3, -(C1-C3 알킬렌)S(O)2NRA2RA3, -(C1-C3 알킬렌)P(O)(ORA2)(ORA3), -(C1-C3 알킬렌)(C3-C6사이클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)(3-12-원 헤테로사이클릴), -(C1-C3 알킬렌)(5-10-원 헤테로아릴) 및 -(C1-C3 알킬렌)(C6-C14 아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 상기 하나 이상의 치환기는 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐, 옥소, -ORA4, -NRA4RA5, -C(O)RA4, -CN, -S(O)RA4, -S(O)2RA4, -P(O)(ORA4)(ORA5), -(C1-C3 알킬렌)ORA4, -(C1-C3 알킬렌)NRA4RA5, -(C1-C3 알킬렌)C(O)RA4, -(C1-C3 알킬렌)S(O)RA4, -(C1-C3 알킬렌)S(O)2RA4, -(C1-C3 알킬렌)P(O)(ORA4)(ORA5), C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬, 그리고 옥소, -OH 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 RA1은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C14 아릴, 5-6-원 헤테로아릴 또는 3-6-원 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C14 아릴, 5-6-원 헤테로아릴 및 3-6-원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 할로겐, 옥소, -CN, -ORA6, -NRA6RA7, -P(O)(ORA6)(ORA6), 페닐, 할로겐으로 치환된 페닐, C1-C6 알킬, 또는 할로겐, -OH 또는 옥소로 치환된 C1-C6 알킬로 치환되고; RA2및 RA3는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C14 아릴, 5-6-원 헤테로아릴 또는 3-6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C14 아릴, 5-6-원 헤테로아릴 및 3-6-원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐, 옥소, -CN, -ORA6, -NRA6RA7, C1-C6 알킬, 또는 할로겐, -OH 또는 옥소로 치환된 C1-C6 알킬로 치환되고; RA4, RA5, RA6 및 RA7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 염이다.
[화학식 Ia]
Figure pct00008
위의 화학식 Ia에서, A, B, G1, G3 및 Z는 화학식 I 또는 이의 임의의 변형 또는 실시 양태에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 Ia의 일부 실시 양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R8은 각각 독립적으로 H이다. 화학식 Ia의 일부 실시 양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니다.
본원에 기재된 화학식 Ia의 일부 변형에서, G1은 -CR4R5-이다. 일부 실시 양태에서, R4 및 R5 중 하나는 H, C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고 다른 하나는 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R4 및 R5 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R4 및 R5는 둘 다 H이고, 따라서 G1은 -CH2-이다. 본원에 기재된 화학식 Ia의 일부 실시 양태에서, G1-O-이다.
화학식 Ia의 일부 실시 양태에서, G3는 -CR8-이고, 여기서 R8은 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R8은 H이고, 따라서 G3는 -CH-이다. 일부 실시 양태에서, G3는 -N-이다.
화학식 I 또는 Ia의 일부 실시 양태에서, G1은 -CR4R5-이고 G3는 -CR8-이다. 어떤 실시 양태에서, G1은 -CH2-이고 G3는 -CH-이다. 일부 실시 양태에서, G1은 -CR4R5-이고 G3는 -N-이다. 일부 실시 양태에서, G1은 -O-이고 G3는 -CR8-이다. 어떤 실시 양태에서, G1은 -O-이고 G3는 -CH-이다. 일부 실시 양태에서, G1은 -O-이고 G3는 -N-이다.
화학식 Ia의 일부 실시 양태에서, R1 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고, R2는 H이다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R3 중 하나는 H이고 다른 하나는 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고, R2는 H, C2-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R3 중 하나는 H이고 다른 하나는 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고, R2는 H, C2-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 H이다. 일부 실시 양태에서, R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 H가 아니다. 일부 실시 양태에서, R1, R2 및 R3는 각각 H이다.
다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 염이다.
[화학식 Ib]
Figure pct00009
위의 화학식 Ib에서, A, Z, B, R1, R2, R3, R4, R5 및 R8은 화학식 I 또는 이의 임의의 변형 또는 실시 양태에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 Ib의 일부 실시 양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R8은 각각 독립적으로 H이다. 화학식 Ib의 일부 실시 양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니다. 일부 실시 양태에서, R4 및 R5 중 하나는 H, C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고 다른 하나는 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R4 및 R5 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R4 및 R5는 둘 다 H이고, 따라서 G1은 -CH2-이다. 일부 실시 양태에서, R8은 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R8은 H이다.
화학식 Ib의 일부 실시 양태에서, R1 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고, R2는 H이다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R3 중 하나는 H이고 다른 하나는 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고, R2는 H, C2-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R3 중 하나는 H이고 다른 하나는 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고, R2는 H, C2-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 H이다. 일부 실시 양태에서, R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 H가 아니다. 일부 실시 양태에서, R1, R2 및 R3는 각각 H이다.
다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 염이다.
[화학식 Ic]
Figure pct00010
위의 화학식 Ic에서, A, Z, B, R1, R2, R3 및 R8은 화학식 I 또는 이의 임의의 변형 또는 실시 양태에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 Ic의 일부 실시 양태에서, R1, R2, R3 및 R8은 각각 독립적으로 H이다. 화학식 Ic의 일부 실시 양태에서, R1, R2, R3 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니다. 화학식 Ic의 일부 실시 양태에서, R1 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고, R2는 H이다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R3 중 하나는 H이고 다른 하나는 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고, R2는 H, C2-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R3 중 하나는 H이고 다른 하나는 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고, R2는 H, C2-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 H이다. 일부 실시 양태에서, R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 H가 아니다. 일부 실시 양태에서, R1, R2 및 R3는 각각 H이다. 일부 실시 양태에서, R8은 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R8은 H이다.
다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Id의 화합물 또는 이의 염이다.
[화학식 Id]
Figure pct00011
위의 화학식 Id에서, A, Z, B, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I 또는 이의 임의의 변형 또는 실시 양태에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 Id의 일부 실시 양태에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H이다. 화학식 Id의 일부 실시 양태에서, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 하나 이상은 H가 아니다.
화학식 Id의 일부 실시 양태에서, R4 및 R5 중 하나는 H, C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고 다른 하나는 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R4 및 R5 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R4 및 R5는 둘 다 H이다.
화학식 Id의 일부 실시 양태에서, R1 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고, R2는 H이다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R3 중 하나는 H이고 다른 하나는 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고, R2는 H, C2-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R3 중 하나는 H이고 다른 하나는 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고, R2는 H, C2-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 H이다. 일부 실시 양태에서, R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 H가 아니다. 일부 실시 양태에서, R1, R2 및 R3는 각각 H이다.
다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ie의 화합물 또는 이의 염이다.
[화학식 Ie]
Figure pct00012
위의 화학식 Ie에서, A, Z, B, R1, R2 및 R3는 화학식 I 또는 이의 임의의 변형 또는 실시 양태에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 Ie의 일부 실시 양태에서, R1, R2 및 R3는 각각 H이다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고, R2는 H이다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R3 중 하나는 H이고 다른 하나는 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고, R2는 H, C2-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R3 중 하나는 H이고 다른 하나는 C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고, R2는 H, C2-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 실시 양태에서, R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 H이다. 일부 실시 양태에서, R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 H가 아니다.
다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 If 또는 Ig의 화합물 또는 이의 염이다.
[화학식 If]
Figure pct00013
[화학식 Ig]
Figure pct00014
위의 화학식 If 및 Ig에서, A, Z, B, R1, R2, R3, G1, G2 및 G3는 화학식 I 또는 이의 임의의 변형 또는 실시 양태에 대해 정의된 바와 같다.
다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물 또는 이의 염이다.
[화학식 Ih]
Figure pct00015
[화학식 Ii]
Figure pct00016
[화학식 Ij]
Figure pct00017
[화학식 Ik]
Figure pct00018
위의 화학식 Ih, Ii, Ij 및 Ik에서, A, Z, B, R1, R2, R3, G1, G2 및 G3는 화학식 I 또는 이의 임의의 변형 또는 실시 양태에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, Z는 결합이다. 일부 실시 양태에서, Z는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, Z는 메틸렌이다. 일부 실시 양태에서, Z는 에틸렌 또는 프로필렌이다. 일부 실시 양태에서, Z는 -O-이다. 일부 실시 양태에서, Z는 -N(R9)-이고, 여기서 R9은 H, C1-C6 알킬 또는 사이클로알킬이다. 이들 실시 양태의 일부에서, Z는 -N(R9)-이고, 여기서 R9은 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이다. 일부 실시 양태에서, Z는 -NH-이다. 일부 실시 양태에서, Z는 -N(CH3)-이다. 일부 실시 양태에서, Z는 RxO-, -ORy- 또는 -RzS-이고, 여기서 Rx, Ry 및 Rz는 각각 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, Z는 -CH2O-이다. 일부 실시 양태에서, Z는 -OCH2-이다. 일부 실시 양태에서, Z는 -CH2CH2O-, -CH2CH2CH2O-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-이다. 일부 실시 양태에서, Z는 -CH2S-, -CH2CH2S-, -CH2CH2CH2S-, -SCH2-, -SCH2CH2- 또는 SCH2CH2CH2-이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, A는 치환된 C2 알키닐, 비치환된 C2 알키닐, 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 및 하나 이상의 환형 N 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나 하나 이상의 R10 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 R10은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 및 -C(O)ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R10은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 -C(O)ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R10은 비치환된 C1-C6 알킬; D, 할로, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OH, -OC1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C6 알킬; 비치환된 C2-C6 알케닐; D, 할로, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OH, -OC1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C2-C6 알케닐; 비치환된 C2-C6 알키닐; D, 할로, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OH, -OC1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C2-C6 알키닐; 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알킬 그룹으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬; 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알킬 그룹으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 그리고 -C(O)ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, A는 비치환된 C2 알키닐 또는 치환된 C2 알키닐이다. 일부 실시 양태에서, A는 비치환된 C2 알키닐이고, 따라서, A는 아세틸렌이다. 다른 실시 양태에서, A는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬로 치환된 C2 알키닐이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, A는 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 및 하나 이상의 환형 N 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나 하나 이상의 R10 치환기로 치환된다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, A는 페닐이고, 이는 비치환되거나, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 및 -C(O)ORa로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, A는 비치환된 페닐이다. 일부 실시 양태에서, A는 비치환된 페닐이고 Z는 결합, C1-C6 알킬, -N(R9)-, -RxO-, -ORy-및 -RzS-이고, 여기서 Rx, Ry 및 Rz는 각각 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, A는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 비치환된 C1-C6 알킬; D, 할로, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OH, -OC1-C6 알킬 및 C3-C8사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C6알킬; 비치환된 C2-C6 알케닐; D, 할로, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OH, -OC1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C2-C6 알케닐; 비치환된 C2-C6 알키닐; D, 할로, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OH, -OC1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C2-C6 알키닐; 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알킬 그룹으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬; 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알킬 그룹으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 및 -C(O)ORa로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, A는 하나 이상의 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시 양태에서, A는 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이고, 이는 추가로 치환되지 않는다. 일부 실시 양태에서, A는 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이고, 이는 추가로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 할로에 의해 추가로 치환되지 않는다. 일부 실시 양태에서, A는 메틸로 치환된 페닐이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, A는 하나 이상의 환형 N 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 및 -C(O)ORa로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, -ORa, -OC(O)Ra, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, A는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환된 C1-C6 알킬; D, 할로, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OH, -OC1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C6 알킬; 비치환된 C2-C6 알케닐; D, 할로, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OH, -OC1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C2-C6 알케닐; 비치환된 C2-C6 알키닐; D, 할로, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OH, -OC1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C2-C6 알키닐; 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알킬 그룹으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬; 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알킬 그룹으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 및 -C(O)ORa로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, A는 페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 R10 치환기로 치환되며, 여기서 각각의 R10은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 및 -C(O)ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, -ORa, -OC(O)Ra, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, A는 옥사디아졸릴 또는 이속사졸릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 R10 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐 및 피리다지닐이고, 각각 비치환된 C1-C6 알킬; D, 할로, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OH, -OC1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C6 알킬; 비치환된 C2-C6 알케닐; D, 할로, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OH, -OC1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C2-C6 알케닐; 비치환된 C2-C6 알키닐; D, 할로, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OH, -OC1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C2-C6 알키닐; 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알킬 그룹으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬; 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알킬 그룹으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 및 -C(O)ORa로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, A는
Figure pct00019
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 R10 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R10의 각각의 C1-C6 알킬은 독립적으로 비치환되거나 -ORk 및 -OC(O)Rm으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 Rk 및 Rm은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R10은 -C(O)OCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 옥세타닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R10의 각각의 메틸, 에틸 및 이소프로필은 독립적으로 비치환되거나 -OCH3, -OH 및 -OC(O)CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R10은 메틸 또는 -CD3이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, A는 옥사디아졸릴이고, 이는 비치환되거나 메틸; -OCH3, -OH 또는 -OC(O)CH3로 치환된 메틸; 에틸; -OCH3, -OH, -C(O)OCH3 또는 -OC(O)CH3로 치환된 에틸; 에테닐, 이소프로필; -OCH3, -OH 또는 -OC(O)CH3로 치환된 이소프로필; 디플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 아세틸 및 -C(O)OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 이속사졸릴이고, 이는 비치환되거나 메틸, 에틸 및 디플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 이속사졸릴이고, 이는 비치환되거나 메틸, 에틸 및 디플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, A는
Figure pct00020
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R13은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 및 -C(O)ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, ORa, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)Ra, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R13은 H, -C(O)OCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 옥세타닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R13의 각각의 메틸, 에틸 및 이소프로필은 독립적으로 비치환되거나 -OCH3, -OH 및 -OC(O)CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R13은 메틸 또는 -CD3이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, A는 비치환되거나 메틸로 치환된 페닐이다. 일부 실시 양태에서, A는 비치환되거나 하나 또는 2개의 메틸로 치환된 피리딘이다. 일부 실시 양태에서, A는 비치환되거나 메틸로 치환된 피라진이다. 일부 실시 양태에서, A는 비치환되거나 메틸로 치환된 피리미딘이다. 일부 실시 양태에서, A는 비치환되거나 메틸로 치환된 피리다진이다. 일부 실시 양태에서, A는 비치환되거나 메틸로 치환된 피라졸이다. 일부 실시 양태에서, A는 비치환되거나 메틸로 치환된 티아졸이다. 일부 실시 양태에서, A는 비치환되거나 메틸로 치환된 옥사졸이다. 일부 실시 양태에서, A는 비치환되거나 메틸로 치환된 테트라졸이다. 일부 실시 양태에서, A는 비치환되거나 메틸로 치환된 트리아졸이다. 일부 실시 양태에서, A는 메틸, 에틸 또는 CF2로 치환된 이속사졸이다. 일부 실시 양태에서, A는 메틸, 에틸, CF2,CD3,사이클로프로필, 이소프로필, 사이클로부틸, 옥세탄 또는 C(O)OCH3로 치환된 옥사디아졸이고, 이들 각각은 선택적으로 추가로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 메틸로 치환된 옥사디아졸이고, 여기서 상기 메틸은 메톡시, OH 또는 -OC(O)CH3로 선택적으로 추가로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 에틸로 치환된 옥사디아졸이고, 여기서 상기 에틸은 메톡시, OH 또는 -OC(O)CH3로 선택적으로 추가로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 이소프로필로 치환된 옥사디아졸이고, 여기서 상기 이소프로필은 OH 또는 -OC(O)CH3로 선택적으로 추가로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 메틸, 에틸, CD3,CF2또는 사이클로프로필로 치환된 옥사디아졸이다. 일부 실시 양태에서, A는 에틸 또는 CF2로 치환된 옥사디아졸이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, B는 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고; 각각의 R11은 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OH, 할로, 플루오로알킬, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R11의 각각의 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OH, -C(O)Rn, -C(O)ORp 및 -C(O)NRqRr로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq 및 Rr은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, B는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, B는 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 R11은 치환 또는 비치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴, 비치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 R12 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 할로, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시 양태에서, B는 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 R11은 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, C6-C12 아릴, C1-C6 알킬, 할로, 플루오로알킬, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R11의 각각의 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 C1-C6 알킬, -C(O)Rn, -C(O)ORp 및 -C(O)NRqRr로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq 및 Rr은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R11의 각각의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로 원자를 포함한다. 화학식 I 또는 이의 임의의 변형의 일부 실시 양태에서, B는 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환된 페닐이다. 일부 실시 양태에서, B는 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이다. 다른 실시 양태에서, B는 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, B는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 일부 실시양태에서, 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고; 각각의 R11은 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OH, 할로, 플루오로알킬, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R11의 각각의 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 C1-C6 알킬, -C(O)Rn, -C(O)ORp 및 -C(O)NRqRr로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq 및 Rr은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, B는 C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴(예를 들어, 6- 내지 9-원 아릴), 하나 이상의 환형 N 또는 O 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 하나 이상의 환형 N 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 하나 이상의 환형 N 원자를 포함하는 8- 또는 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 일부 실시 양태에서, 상기 C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴(예를 들어, 6- 내지 9-원 아릴), 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 또는 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴은 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고; 각각의 R11은 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OH, 할로, 플루오로알킬, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R11의 각각의 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 C1-C6 알킬, -C(O)Rn, -C(O)ORp 및 -C(O)NRqRr로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq 및 Rr은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, B는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 페닐, 인다닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 인다닐, 피롤로피라졸릴 및 벤조이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고; 각각의 R11은 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OH, 할로, 플루오로알킬, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R11의 각각의 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 C1-C6 알킬, -C(O)Rn, -C(O)ORp 및 -C(O)NRqRr로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq 및 Rr은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R11은 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 옥소, -C(O)CH3, -C(O)OtBu, -OCH3, -OH, -NH2, -Cl, 옥세타닐, 옥사디아졸릴 및 아제티디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R11의 각각의 옥사디아졸릴 및 아제티디닐은 비치환되거나 에틸, -C(O)CH3, -C(O)OtBu, -C(O)OCH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NH2 및 -OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, B는 -ORb로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 Rb는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양 태에서, B는 -ORb로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, Z는 -O- 또는 -N(R9)-이다. 일부 실시 양태에서, B는 -OH로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, B는 -OH로 치환된 C1-C6 알킬이고, Z는 -O-이다. 일부 실시 양태에서, B는 -OH로 치환된 C1-C6 알킬이고, Z는 N(R9)-이다. 일부 실시 양태에서, B는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec부틸, tert-부틸이고, 각각 -OH로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, B는 메틸, 피라졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고; 각각의 R11은 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 할로, 알킬, 알킬-OH, 사이클로알킬, 플루오로알킬, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, B는 피라졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 C1-C6 알킬 치환기로 치환된다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, B는
Figure pct00021
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고; 각각의 R11은 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 할로, 알킬, -OH로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 플루오로알킬, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, B는 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R11은 헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴; 할로; 비치환된 C1-C6 알킬; 비치환된 C2-C6 알케닐; 할로, -OH, -OC1-C6 알킬, -C(O)OH 또는 -C(O)OC1-C6 알킬로 치환된 C1-C6 알킬; C3-C8 사이클로알킬; -ORb; -C(O)Rc; -C(O)ORd; 옥소; 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, B는
Figure pct00022
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R14는 수소, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, C1-C6 알킬, -OH로 치환된 C1-C6 알킬, 할로, 플루오로알킬, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 C1-C6 알킬, -C(O)Rn, -C(O)ORp 및 -C(O)NRqRr로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq 및 Rr은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, B는 H이다. 일부 실시 양태에서, B는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, B는 CD3이다. 일부 실시 양태에서, B는 CF2이다. 일부 실시 양태에서, B는 페닐이다. 일부 실시 양태에서, B는 비치환되거나 메틸, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 또는 옥소로 선택적으로 치환된 아제티딘이다. 일부 실시 양태에서, B는 옥소로 치환된 벤조이미다졸이다. 일부 실시 양태에서, B는 사이클로부틸이다. 일부 실시 양태에서, B는 사이클로펜틸이다. 일부 실시 양태에서, B는 사이클로프로필이다. 일부 실시 양태에서, B는 비치환되거나 메톡시로 선택적으로 치환된 에틸이다. 일부 실시 양태에서, B는 2개의 메틸로 치환된 이미다졸이다. 일부 실시 양태에서, B는 에틸로 추가로 치환되는 옥사디아졸로 치환된 인단이다. 일부 실시 양태에서, B는 비치환되거나 메톡시로 선택적으로 치환된 이소부틸이다. 일부 실시 양태에서, B는 비치환되거나 OH로 선택적으로 치환된 이소프로필이다. 일부 실시 양태에서, B는 하나 또는 2개의 메틸, 또는 이소프로필로 치환된 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, B는 메틸로 치환된 이속사졸릴이다. 일부 실시 양태에서, B는 비치환되거나 CF2, 사이클로프로필, 메톡시, 옥세탄 또는 아제티딘으로 선택적으로 치환된 메틸이고, 여기서 상기 아제티딘은 -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 또는 -C(O)OCH3로 추가로 치환된다. 일부 실시 양태에서, B는 사이클로프로필로 치환된 메틸, 또는 메틸로 치환된 사이클로프로필이다. 일부 실시 양태에서, B는 비치환되거나 -C(O)CH3 또는 -C(O)OC(CH3)3로 선택적으로 치환된 모르폴린이다. 일부 실시 양태에서, B는 메틸로 치환된 옥사디아졸이다. 일부 실시 양태에서, B는 하나 또는 2개의 메틸, 또는 사이클로프로필로 치환된 옥사졸이다. 일부 실시 양태에서, B는 옥세탄이다. 일부 실시 양태에서, B는 메틸로 치환된 피페라진이다. 일부 실시 양태에서, B는 비치환되거나 메틸, 옥소, -C(O)CH3 및 -C(O)OC(CH3)3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환된 피페리딘이다. 일부 실시 양태에서, B는 비치환되거나 하나 또는 2개의 메틸로 선택적으로 치환된 피라진이다. 일부 실시 양태에서, B는 비치환되거나 메틸, 에틸 및 CF3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환된 피라졸이다. 일부 실시 양태에서, B는 하나 또는 2개의 메틸로 치환된 피라졸이다. 일부 실시 양태에서, B는 비치환되거나 메틸로 선택적으로 치환된 피리다진이다. 일부 실시 양태에서, B는 비치환되거나 아미노, 하이드록실, -NH2, -OH, 또는 하나 이상의 메틸로 선택적으로 치환된 피리딘이다. 일부 실시양태에서, B는 메틸로 치환된 피리딘이다. 일부 실시 양태에서, B는 비치환되거나 메틸로 선택적으로 치환된 피리미딘이다. 일부 실시 양태에서, B는 비치환되거나 메틸, 옥소, -C(O)CH3 또는 -C(O)OC(CH3)3로 선택적으로 치환된 피롤리딘이다. 일부 실시 양태에서, B는 피롤로 피라졸이다. 일부 실시 양태에서, B는 tert-부틸이다. 일부 실시 양태에서, B는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시 양태에서, B는 메틸로 치환된 테트라졸이다. 일부 실시 양태에서, B는 비치환되거나 클로로 또는 메틸로 선택적으로 치환된 티아졸이다. 일부 실시 양태에서, B는 메틸 및 에틸로부터 선태된 하나 이상의 그룹으로 치환된 트리아졸이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, A는 하나 이상의 환형 N 원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R10 치환기로 치환되고, B는 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 비치환되거나 치환된 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 테트라졸, 트리아졸, 이속사졸 또는 옥사디아졸이고; Z는 결합, -NR9-, -O-, -RxO- 또는 -ORy-이고, 여기서 R9은 H, C1-C6 알킬 또는 사이클로알킬이고, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고; B는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 비치환되거나 치환된 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 테트라졸, 트리아졸, 이속사졸 또는 옥사디아졸이고, Z는 결합, -NR9- 또는 -O-, -RxO- 또는 -ORy-이고, 여기서 R9은 H, C1-C6 알킬 또는 사이클로알킬이고, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고; B는 비치환되거나 치환된 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 페닐, 인다닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 인다닐, 피롤로피라졸릴 및 벤조이미다졸릴이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, A는 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 테트라졸, 트리아졸, 이속사졸 및 옥사디아졸로부터 선택되고, 각각 비치환되거나 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 및 -C(O)ORa로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고; Z는 결합, -NH-, -NCH3- 또는 -O-, -CH3O- 또는 -OCH3-이고; B는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 페닐, 인다닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 인다닐, 피롤로피라졸릴 및 벤조이미다졸릴로부터 선택되고, 각각 비치환되거나 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, C1-C6 알킬, 할로, 플루오로알킬, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 이들 실시 양태의 일부에서, A의 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, -ORa, -OC(O)Ra, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, A는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 -C(O)ORa로 선택적으로 치환된 옥사디아졸이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고; Z는 결합, -NR9-, -O-, -RxO- 또는 -ORy-이고, 여기서 R9은 H, C1-C6 알킬 또는 사이클로알킬이고, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고; B는 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik 중 임의의 것의 일부 실시 양태에서, A는 C1-C6 알킬로 치환된 옥사디아졸이고, 이는 할로, -ORa 또는 -C(O)ORa로 선택적으로 추가로 치환되고; 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고; Z는 결합, -NR9- 또는 -O-이고, 여기서 R9은 H, C1-C6 알킬 또는 사이클로알킬이고; B는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 페닐, 인다닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 인다닐, 피롤로피라졸릴 또는 벤조이미다졸릴이고, 각각 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 할로, -ORa 또는 -C(O)ORa로 선택적으로 추가로 치환되는 C1-C6 알킬로 치환된 옥사디아졸이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고; Z는 결합, -NH-, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 여기서 R9은 H, C1-C6 알킬 또는 사이클로알킬이고; B는 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, A는 메틸, -CD3, -CF2, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 치환된 옥사디아졸이고; Z는 결합, -NR9-, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 여기서 R9은 H, C1-C6알킬 또는 사이클로알킬이고; B는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, ORb 및 -NReRf로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 Rb, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, A는 메틸, -CD3, -CF2, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 치환된 옥사디아졸이고; Z는 결합, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-이고; B는 C1-C6 알킬 또는 사이클로알킬이고, 각각 비치환되거나 할로로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 메틸, -CD3, -CF2, 에틸, -CH2OCH3, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 치환된 옥사디아졸이고; Z는 -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-이고; B는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 비치환되거나 할로로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 메틸, -CD3, -CF2, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 치환된 옥사디아졸이고; Z는 결합, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-이고; B는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, ORb 및 -NReRf로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 Rb, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, A는 메틸, -CD3, -CF2, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 치환된 옥사디아졸이고; Z는 결합, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-이고; B는 C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, OH 및 -NH2로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, A는 메틸, -CD3, -CF2, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 치환된 옥사디아졸이고; Z는 결합, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-이고; B는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, ORb 및 -NReRf로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 Rb, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, A는 메틸, -CD3, -CF2, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 치환된 옥사디아졸이고; Z는 결합, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-이고; B는 메틸; CD3; CF2; 페닐; 비치환되거나 메틸, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 또는 옥소로 선택적으로 치환된 아제티딘; 옥소로 치환된 벤조이미다졸; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 사이클로프로필; 비치환되거나 메톡시로 선택적으로 치환된 에틸; 2개의 메틸로 치환된 이미다졸; 에틸로 추가로 치환되는 옥사디아졸로 치환된 인단; 비치환되거나 메톡시로 선택적으로 치환된 이소부틸; 비치환되거나 OH로 선택적으로 치환된 이소프로필; 하나 또는 2개의 메틸, 또는 이소프로필로 치환된 이속사졸; 메틸로 치환된 이속사졸; 비치환되거나 CF2, 사이클로프로필, 메톡시, 옥세탄 또는 아제티딘으로 선택적으로 치환된 메틸로서, 여기서 상기 아제티딘은 -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 또는 -C(O)OCH3로 추가로 치환됨; 사이클로프로필로 치환된 메틸, 또는 메틸로 치환된 사이클로프로필; 비치환되거나 -C(O)CH3 또는 -C(O)OC(CH3)3로 선택적으로 치환된 모르폴린; 메틸로 치환된 옥사디아졸; 하나 또는 2개의 메틸, 또는 사이클로프로필로 치환된 옥사졸; 옥세탄; 메틸로 치환된 피페라진; 비치환되거나 메틸, 옥소, -C(O)CH3 및 -C(O)OC(CH3)3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환된 피페리딘; 비치환되거나 하나 또는 2개의 메틸로 선택적으로 치환된 피라진; 비치환되거나 메틸, 에틸 및 CF3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환된 피라졸; 하나 또는 2개의 메틸로 치환된 피라졸; 비치환되거나 메틸로 선택적으로 치환된 피리다진; 비치환되거나 아미노, 하이드록실, -NH2, -OH, 또는 하나 이상의 메틸로 선택적으로 치환된 피리딘; 메틸로 치환된 피리딘; 비치환되거나 메틸로 선택적으로 치환된 피리미딘; 비치환되거나 메틸, 옥소, -C(O)CH3 또는 -C(O)OC(CH3)3로 선택적으로 치환된 피롤리딘; 피롤로 피라졸; tert-부틸; 테트라하이드로푸란; 메틸로 치환된 테트라졸; 비치환되거나 클로로 또는 메틸로 선택적으로 치환된 티아졸; 또는 메틸 및 에틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 트리아졸이다.
일부 실시양태에서, A는 메틸로 치환된 옥사디아졸이고, 여기서 상기 메틸은 메톡시, OH 또는 -OC(O)CH3로 선택적으로 추가로 치환되고; Z는 결합, -NR9- 또는 -O-이고, 여기서 R9은 H, C1-C6 알킬 또는 사이클로알킬이고; B는 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 메틸로 치환된 옥사디아졸이고, Z는 결합, -NH- 또는 -O-이고; B는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬은 각각 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 바로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 에틸로 치환된 옥사디아졸이고, 여기서 상기 에틸은 메톡시, OH 또는 -OC(O)CH3로 선택적으로 추가로 치환되고; Z는 결합, -NH- 또는 -O-이고; B는 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 에틸로 치환된 옥사디아졸이고; Z는 결합이고; B는 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, A는 -CF2로 치환된 옥사디아졸이고, Z는 결합, -NH- 또는 -O-이고, B는 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 -CF2로 치환된 옥사디아졸이고, Z는 결합이고, B는 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, A는 이소프로필로 치환된 옥사디아졸이고, Z는 결합, -NH- 또는 -O-이고; B는 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 이소프로필로 치환된 옥사디아졸이고, Z는 결합이고, B는 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, A는 사이클로프로필로 치환된 옥사디아졸이고, Z는 결합, -NH- 또는 -O-이고; B는 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 -C(O)ORa로 치환된 옥사디아졸이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고; Z는 결합, -NH- 또는 -O-이고; B는 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, A는 옥세타닐로 치환된 옥사디아졸이고; Z는 결합, -NH- 또는 -O-이고; B는 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 사이클로부틸로 치환된 옥사디아졸이고; Z는 결합, -NH- 또는 -O-이고; B는 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일이고; Z는 결합이고, B는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik 중 임의의 것의 일부 실시 양태에서, A는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 -C(O)ORa로 선택적으로 치환된 옥사졸이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고; Z는 결합, -NR9-, -O-, -RxO- 또는 -ORy-이고, 여기서 R9은 H, C1-C6 알킬 또는 사이클로알킬이고, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고; B는 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik 중 임의의 것의 일부 실시 양태에서, A는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 -C(O)ORa로 선택적으로 치환된 옥사졸이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고; Z는 결합, -O- 또는 -NH-이고; B는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 페닐, 인다닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 인다닐, 피롤로피라졸릴 또는 벤조이미다졸릴이고, 각각 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 메틸. 에틸, CF2 또는 이소프로필로 치환된 옥사졸이고; Z는 결합, -NH- 또는 -O-이고; B는 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik 중 임의의 것의 일부 실시 양태에서, A는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 -C(O)ORa로 선택적으로 치환된 이속사졸이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고; Z는 결합, -NR9- 또는 -O-이고, 여기서 R9은 H, C1-C6 알킬 또는 사이클로알킬이고; B는 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik 중 임의의 것의 일부 실시 양태에서, A는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 -C(O)ORa로 선택적으로 치환된 이속사졸이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고; Z는 결합, -O- 또는 -NH-이고; B는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 페닐, 인다닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 인다닐, 피롤로피라졸릴 또는 벤조이미다졸릴이고, 각각 비치환되거나 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된다. 일부 실시양태에서, A는 메틸, 에틸, CF2또는 이소프로필로 치환된 이속사졸이고; Z는 결합, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-이고; B는 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 메틸로 치환된 테트라졸이고; Z는 결합, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-이고; B는 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik 중 임의의 것의 일부 실시 양태에서, A는 메틸로 치환된 테트라졸이고; Z는 결합, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-이고; B는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 페닐, 인다닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 인다닐, 피롤로피라졸릴 또는 벤조이미다졸릴이고, 각각 비치환되거나 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, A는 하나 이상의 환형 N 원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R10 치환기로 치환되고, B는 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 비치환되거나 치환된 피리딘, 피라진, 피리미딘 또는 피리다진이고; Z는 결합, -NR9-, -O-, -RxO- 또는 -ORy-이고, 여기서 R9은 H, C1-C6 알킬 또는 사이클로알킬이고, Rx및 Ry는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고; B는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 비치환되거나 치환된 피리딘, 피라진, 피리미딘 또는 피리다진이고; Z는 결합, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-이고; B는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 치환된 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 페닐, 인다닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 인다닐, 피롤로피라졸릴 및 벤조이미다졸릴이다. 일부 실시 양태에서, A는 비치환되거나 치환된 피리딘, 피라진, 피리미딘 또는 피리다진이고; Z는 결합, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-이고; B는 메틸; CD3; CF2; 페닐; 비치환되거나 메틸, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3 , -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 또는 옥소로 선택적으로 치환된 아제티딘; 옥소로 치환된 벤조이미다졸; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 사이클로프로필; 비치환되거나 메톡시로 선택적으로 치환된 에틸; 2개의 메틸로 치환된 이미다졸; 에틸로 추가로 치환되는 옥사디아졸로 치환된 인단; 비치환되거나 메톡시로 선택적으로 치환된 이소부틸; 비치환되거나 OH로 선택적으로 치환된 이소프로필; 하나 또는 2개의 메틸, 또는 이소프로필로 치환된 이속사졸; 메틸로 치환된 이속사졸; 비치환되거나 CF2, 사이클로프로필, 메톡시, 옥세탄 또는 아제티딘으로 선택적으로 치환된 메틸로서, 여기서 상기 아제티딘은 -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 또는 -C(O)OCH3로 추가로 치환되고; 사이클로프로필로 치환된 메틸, 또는 메틸로 치환된 사이클로프로필; 비치환되거나 -C(O)CH3 또는 -C(O)OC(CH3)3로 선택적으로 치환된 모르폴린; 메틸로 치환된 옥사디아졸; 하나 또는 2개의 메틸, 또는 사이클로프로필로 치환된 옥사졸; 옥세탄; 메틸로 치환된 피페라진; 비치환되거나 메틸, 옥소, -C(O)CH3및 -C(O)OC(CH3)3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환된 피페리딘; 비치환되거나 하나 또는 2개의 메틸로 선택적으로 치환된 피라진; 비치환되거나 메틸, 에틸 및 CF3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환된 피라졸; 하나 또는 2개의 메틸로 치환된 피라졸; 비치환되거나 메틸로 선택적으로 치환된 피리다진; 비치환되거나 아미노, 하이드록실, -NH2, -OH, 또는 하나 이상의 메틸로 선택적으로 치환된 피리딘; 메틸로 치환된 피리딘; 비치환되거나 메틸로 선택적으로 치환된 피리미딘; 비치환되거나 메틸, 옥소, -C(O)CH3 또는 -C(O)OC(CH3)3로 선택적으로 치환된 피롤리딘; 피롤로 피라졸; tert-부틸; 테트라하이드로푸란; 메틸로 치환된 테트라졸; 비치환되거나 클로로 또는 메틸로 선택적으로 치환된 티아졸; 또는 메틸 및 에틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 트리아졸이다.
일부 실시 양태에서, A는 메틸로 선택적으로 치환된 페닐이고; Z는 결합, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-이고; B는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 하나 또는 2개의 메틸로 선택적으로 치환된 피리디닐이고; Z는 결합, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-이고; B는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 메틸로 선택적으로 치환된 피리미디닐이고; Z는 결합, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-이고; B는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 메틸로 선택적으로 치환된 피리미디닐이고; Z는 결합, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-이고; B는 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, A는 메틸로 선택적으로 치환된 피리미디닐이고; Z는 결합, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-이고; B는 C1-C6 알킬, 할로, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, A는 비치환되거나 메틸로 치환된 피리미디닐이고; Z는 결합, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O이고; B는 메틸로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시 양태에서, A는 메틸로 선택적으로 치환된 피라지닐이고; Z는 결합, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O이고; B는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11 치환기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, A는 메틸로 선택적으로 치환된 피리다지닐이고; Z는 결합, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O이고; B는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R11치환기로 치환된다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 일부 실시 양태에서, A는 비치환되거나 메틸로 치환된 페닐; 비치환되거나 하나 또는 2개의 메틸로 치환된 피리딘; 비치환되거나 메틸로 치환된 피라진; 비치환되거나 메틸로 치환된 피리미딘; 비치환되거나 메틸로 치환된 피리다진; 비치환되거나 메틸로 치환된 피라졸; 비치환되거나 메틸로 치환된 티아졸; 비치환되거나 메틸로 치환된 옥사졸; 비치환되거나 메틸로 치환된 테트라졸; 비치환되거나 메틸로 치환된 트리아졸; 비치환되거나 메틸, 에틸 또는 CF2로 치환된 이속사졸; 메틸, 에틸, CF2, CD3, 사이클로프로필, 이소프로필, 사이클로부틸, 옥세탄 또는 C(O)OCH3로 치환된 옥사디아졸로서, 이들 각각은 선택적으로 추가로 치환됨; 메틸로 치환된 옥사디아졸로서, 여기서 상기 메틸은 메톡시, OH 또는 -OC(O)CH3로 선택적으로 추가로 치환되고; 에틸로 치환된 옥사디아졸로서, 여기서 상기 에틸은 메톡시, OH 또는 -OC(O)CH3로 선택적으로 추가로 치환되고; 이소프로필로 치환된 옥사디아졸로서, 여기서 상기 이소프로필은 OH 또는 -OC(O)CH3로 선택적으로 추가로 치환되고; 메틸, 에틸, CD3, CF2 또는 사이클로프로필로 치환된 옥사디아졸; 또는 에틸 또는 CF2로 치환된 옥사디아졸이고, Z는 결합, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, B는 H; 메틸; CD3; CF2; 페닐; 비치환되거나 메틸, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 또는 옥소로 선택적으로 치환된 아제티딘; 옥소로 치환된 벤조이미다졸; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 사이클로프로필; 비치환되거나 메톡시로 선택적으로 치환된 에틸; 2개의 메틸로 치환된 이미다졸; 에틸로 추가로 치환되고 옥사디아졸로 치환된 인단; 비치환되거나 메톡시로 선택적으로 치환된 이소부틸; 비치환되거나 OH로 선택적으로 치환된 이소프로필; 하나 또는 2개의 메틸, 또는 이소프로필로 치환된 이속사졸; 메틸로 치환된 이속사졸; 비치환되거나 CF2, 사이클로프로필, 메톡시, 옥세탄 또는 아제티딘으로 선택적으로 치환된 메틸로서, 여기서 상기 아제티딘은 -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 또는 -C(O)OCH3로 추가로 치환됨; 사이클로프로필로 치환된 메틸, 또는 메틸로 치환된 사이클로프로필; 비치환되거나 -C(O)CH3또는 -C(O)OC(CH3)3로 선택적으로 치환된 모르폴린; 메틸로 치환된 옥사디아졸; 하나 또는 2개의 메틸, 또는 사이클로프로필로 치환된 옥사졸; 옥세탄; 메틸로 치환된 피페라진; 비치환되거나 메틸, 옥소, -C(O)CH3 및 -C(O)OC(CH3)3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환된 피페리딘; 비치환되거나 하나 또는 2개의 메틸로 선택적으로 치환된 피라진; 비치환되거나 메틸, 에틸 및 CF3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환된 피라졸; 하나 또는 2개의 메틸로 치환된 피라졸; 비치환되거나 메틸로 선택적으로 치환된 피리다진; 비치환되거나 아미노, 하이드록실, -NH2, -OH 또는 하나 이상의 메틸로 선택적으로 치환된 피리딘; 메틸로 치환된 피리딘; 비치환되거나 메틸로 선택적으로 치환된 피리미딘; 비치환되거나 메틸, 옥소, -C(O)CH3 또는 -C(O)OC(CH3)3로 선택적으로 치환된 피롤리딘; 피롤로 피라졸; tert-부틸; 테트라하이드로푸란; 메틸로 치환된 테트라졸; 비치환되거나 클로로 또는 메틸로 선택적으로 치환된 티아졸; 또는 메틸 및 에틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 트리아졸이다.
일부 실시 양태에서, 표 1에 기재된 화합물 및 이의 염이 본원에 제공된다.
[표 1]
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일부 변형에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물과 같은 본원에 기재된 화합물 중 임의의 것 또는 이의 임의의 변형, 또는 표 1의 화합물은 중수소화될 수 있다(예를 들어, 수소 원자가 중수소 원자로 대체됨). 이들 변형의 일부에서, 상기 화합물은 단일 부위에서 중수소화된다. 다른 변형에서, 상기 화합물은 다수의 부위에서 중수소화된다. 중수소화된 화합물은 상응하는 비중수소화된 화합물의 제조와 유사한 방식으로 중수소화된 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 수소 원자는 또한 당업계에 공지된 다른 방법을 사용하여 중수소 원자로 대체할 수 있다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik와 같은 본원에 제공된 임의의 화학식은 상기 구조식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태를 나타내려는 것이다. 특히, 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로 상이한 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체, 및 임의의 비율의 이들의 혼합물은 상기 화학식의 범위 내에서 고려된다. 따라서, 본원에 제공된 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체 이성질체 형태, 하나 이상의 회전 장애 이성질체(atropisomeric) 형태 및 임의의 비율의 이들의 혼합물을 나타내려는 것이다. 표 1의 화합물이 특정한 입체화학 배열로 도시되는 경우, 상기 화합물의 입체 이성질체의 임의의 비율의 혼합물뿐만 아니라 상기 화합물의 임의의 대안적인 입체화학 배열도 본원에 제공된다. 예를 들어, 표 1의 화합물이 "S" 입체화학 배열인 입체 중심(stereocenter)을 갖는 경우, 입체 중심이 "R" 입체화학 배열인 상기 화합물의 거울상 이성질체도 본원에 제공된다. 마찬가지로, 표 1의 화합물이 "R" 배열인 입체 중심을 갖는 경우, "S" 입체화학 배열인 상기 화합물의 거울상 이성질체도 본원에 제공된다. 또한 "S" 및 "R" 입체화학 배열 둘 다를 갖는 화합물의 혼합물이 제공된다. 또한, 표 1의 화합물이 둘 이상의 입체 중심을 갖는 경우, 그 화합물의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체도 제공된다. 예를 들어, 표 1의 화합물이 각각 "R" 및 "R" 입체화학 배열을 갖는 제1 입체 중심 및 제2 입체 중심을 함유하는 경우, 각각 "S" 및 "S" 입체화학 배열, 각각 "S" 및 "R" 입체화학 배열, 및 각각 "R" 및 "S" 입체화학 배열을 갖는 제1 및 제2 입체 중심을 갖는 상기 화합물의 입체 이성질체가 또한 제공된다. 표 1의 화합물이 각각 "S" 및 "S" 입체화학 배열을 갖는 제1 입체 중심 및 제2 입체 중심을 함유하는 경우, 각각 "R" 및 "R" 입체화학 배열, 각각 "S" 및 "R" 입체화학 배열, 및 각각 "R" 및 "S" 입체화학 배열을 갖는 제1 및 제2 입체 중심을 갖는 상기 화합물의 입체 이성질체가 또한 제공된다. 표 1의 화합물이 각각 "S" 및 "R" 입체화학 배열을 갖는 제1 입체 중심 및 제2 입체 중심을 함유하는 경우, 각각 "R" 및 "S" 입체화학 배열, 각각 "R" 및 "R" 입체화학 배열, 및 각각 "S" 및 "S" 입체화학 배열을 갖는 제1 및 제2 입체 중심을 갖는 상기 화합물의 입체 이성질체가 또한 제공된다. 유사하게, 표 1의 화합물이 각각 "R" 및 "S" 입체화학 배열을 갖는 제1 입체 중심 및 제2 입체 중심을 함유하는 경우, 각각 "S" 및 "R" 입체화학 배열, 각각 "R" 및 "R" 입체화학 배열, 및 각각 "S" 및 "S" 입체화학 배열을 갖는 제1 및 제2 입체 중심을 갖는 상기 화합물의 입체 이성질체가 또한 제공된다. 또한, 특정 구조는 기하 이성질체(즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변 이성질체 또는 회전 장애 이성질체로서 존재할 수 있다. 추가로, 본원에 제공된 임의의 화학식은 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 무정형 및 다형체 형태, 및 이들의 혼합물 중 임의의 하나를, 이러한 형태가 명시적으로 열거되지 않더라도 지칭하고자 한다. 일부 실시 양태에서, 용매는 물이고 용매화물은 수화물이다.
중간체 및 최종 화합물을 포함하여 본원에 상세히 기재된 화합물의 대표적인 예가 본원의 표 및 다른 곳에 도시되어 있다. 한 측면에서, 적용 가능한 경우, 단리되고 개체 또는 대상체에게 투여될 수 있는 중간체 화합물을 포함하여 상기 화합물 중 임의의 것이 본원에 상세히 기재된 방법에 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 도시된 화합물은 염이 도시되지 않은 경우에도 염으로서 존재할 수 있으며, 본원에 제공된 조성물 및 방법은 통상의 기술자에게 잘 이해되는 바와 같이 본원에 도시된 화합물의 모든 염 및 용매화물뿐만 아니라 상기 화합물의 비염(non-salt) 및 비용매화물(non-solvate)을 포괄하는 것으로 이해된다. 일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 염이다.
한 변형에서, 본원의 화합물은 개체 또는 대상체에게 투여하기 위해 제조된 합성 화합물이다. 다른 변형에서, 실질적으로 순수한 형태의 화합물을 함유하는 조성물이 제공된다. 다른 변형에서, 본원에 상세히 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 다른 변형에서, 화합물을 투여하는 방법이 제공된다. 정제된 형태, 약제학적 조성물 및 화합물의 투여 방법은 본원에 상세히 기재된 임의의 화합물 또는 이의 형태에 적합하다.
본원에 제공된 G1, G2, G3, Z, A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, Rx, Ry, Rz, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rn, Rp, Rq 및 Rr의 임의의 변형 또는 실시양태는, 각 조합이 개별적이고 구체적으로 설명된 바와 같이, G1, G2, G3, Z, A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, Rx, Ry, Rz, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rn, Rp, Rq 및 Rr의 모든 다른 변형 또는 실시 양태와 조합할 수 있다.
다른 실시 양태는 다음의 상세한 설명으로부터 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 임의의 변수가 화학식에서 1회 초과하여 발생하는 경우, 각각의 발생에 대한 그의 정의는 모든 다른 발생에서 그의 정의와 무관하다.
화학식 I은 이의 모든 하위 화학식을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik의 화합물을 포함한다.
표 1을 포함하여 본원에 제공된 화합물 명칭은 ChemBioDraw Professional 15.0.0.106에 의해 제공된다. 통상의 기술자는 상기 화합물이 일반적으로 인식되는 다양한 명명 시스템 및 기호를 사용하여 명명되거나 식별될 수 있음을 이해할 것이다. 예로서, 상기 화합물은 상용명, 체계명 또는 비체계명으로 명명되거나 식별될 수 있다. 화학 분야에서 일반적으로 인식되는 명명 시스템 및 기호는, 예를 들어, CAS(Chemical Abstract Service), ChemBioDraw Ultra 및 IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry)를 포함한다.
조성물
본원에 개시되고/거나 기술된 화합물 및 하나 이상의 추가의 의약제(medicinal agent), 약제(pharmaceutical agent), 보조제, 담체, 부형제 등을 포함하는 약제학적 조성물과 같은 조성물이 또한 제공된다. 적합한 의약제 및 약제는 본원에 기재된 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 보조제 및 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화학 물질을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 부형제의 예는 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로오스, 나트륨 크로스카멜로스, 글루코스, 젤라틴, 수크로스 및 탄산마그네슘을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물과 같은 조성물이 제공된다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공된다. 일부 실시 양태에서, 조성물은 본원에 기재된 화합물의 제조에 사용될 수 있는 합성 중간체를 함유할 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 임의의 다른 적합한 활성 또는 비활성 작용제를 함유할 수 있다.
본원에 기재된 조성물 중 임의의 것은 멸균되거나 멸균 성분을 함유할 수 있다. 멸균은 당업계에 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 본원에 기재된 조성물 중 임의의 것은 실질적으로 순수한 하나 이상의 화합물 또는 접합체(conjugate)를 함유할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물 및 본원에 기재된 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자를 치료하기 위해 상기 조성물을 사용하기 위한 설명서(instructions)를 포함하는 포장된 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
사용 방법
본원의 화합물 및 약제학적 조성물은 개체 또는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
이론에 구속되지 않고, 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물은 미오신을 억제함으로써 작용하는 것으로 여겨진다. 이 억제는 수축량을 감소시키는 액틴 필라멘트와 상호작용하는 독립적인 미오신 헤드의 수를 잠재적으로 감소시킨다. 과잉 수축(over-contraction)이 문제가 되는 심장 질환의 치료를 위해서는 심근의 수축을 줄이는 것이 중요할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이것이 필요한 개체 또는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 또는 대상체에서 심장 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화학 물질의 치료상 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 심장 질환의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 심장 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화학 물질의 치료상 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 심장 질환의 치료가 필요한 대상체에서 심장 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화학 물질의 치료상 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 확립된 또는 진단된 심장 질환의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화학 물질의 치료상 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 심장 질환의 예방이 필요한 대상체에서 심장 질환을 예방하는 방법이 제공된다.
대상체의 심장 질환 치료용 약제의 제조에서의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 또한 본원에 제공된다. 일부 측면에서, 요법에 의한 인체 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물이 제공된다. 일부 실시 양태에서, 요법에 의한 인체 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 일부 실시 양태에서, 심장 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 일부 실시 양태에서, 심장 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 일부 실시 양태에서, 확립된 또는 진단된 심장 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 다른 실시 양태에서, 심장 질환의 예방에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 일부 실시 양태에서, HCM과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 일부 실시 양태에서, 이차성 좌심실 벽 비후와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 일부 실시 양태에서, 심장 질환과 관련된 증상을 개선하는 데 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 다른 실시 양태에서, 심장 질환과 관련된 증상을 감소시키는 데 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 다른 실시 양태에서, 작은 좌심실 강, 공동 폐색, 과역동성 좌심실 수축, 좌심실의 혈류 유출 장애(obstruction of blood flow out of the left ventricle), 심장 비대, 작은 심장 스트로크 볼륨(small cardiac stroke volume), 좌심실의 손상된 이완(impaired relaxation of the left ventricle), 높은 좌심실 충만압(high left ventricle filling pressure), 심근허혈(myocardial ischemia) 또는 심장섬유증(cardiac fibrosis)과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 특정 실시 양태에서, 작은 좌심실 강 및 공동 폐색, 과역동성 좌심실 수축, 심근허혈 또는 심장섬유증과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 일부 실시 양태에서, 근이영양증(muscular dystrophies)을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 일부 실시 양태에서, 당원 축적 질환(glycogen storage disease)을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 다른 실시 양태에서, 심장 근절을 조절하는 데, 예컨대 심장 근절을 억제하는 데 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 심장 미오신을 강화하는 데 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다.
일부 실시 양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 마우스, 래트, 개, 고양이, 돼지, 양, 말, 소 및 인간이다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 확립된 또는 진단된 심장 질환이 있다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 확립된 또는 진단된 비후성 심근증(HCM)이 있다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 심장 질환 진전 위험이 있다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 심장 질환의 위험을 증가시키는 돌연변이를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 비후성 심근증(HCM)의 위험을 증가시키는 돌연변이를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 상기 돌연변이는 근절성 돌연변이이다. 일부 실시 양태에서, 상기 돌연변이는 미오신 중쇄 β(MHC-β), 심근 트로포닌 T(cTnT), 트로포미오신 알파-1 쇄(TPM1), 미오신 결합 단백질 C 심장형(MYBPC3), 심장 트로포닌 I(cTnI), 미오신 필수 경쇄(ELC), 티틴(TTN), 미오신 조절 경쇄 2 심실/심근 이소형(MLC-2), 심근 알파 액틴, 근육 LIM 단백질(MLP) 또는 단백질 키나제 AMP-활성화된 비촉매적 서브유닛 감마 2(PRKAG2)에서의 돌연변이이다. 일부 실시 양태에서, 상기 돌연변이는 MHC-β에서의 돌연변이이다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 확인된 유전자 병인없이 확립된 또는 진단된 비후성 심근증이 있다.
일부 실시 양태에서, 대상체는 진행성 증상의 위험이 높다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 심방 세동(atrial fibrillation), 심실 빈맥성 부정맥(ventricular tachyarrhythmias), 뇌졸중 및/또는 돌연사의 위험이 높다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 운동 능력이 감소했다. 일부 실시 양태에서, 감소한 운동 능력은 연령이 맞는 대조군 집단과 비교된다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 심장 질환을 치료하기 위해 외과적 개입 또는 경피 절제술(percutaneous ablation)을 받을 자격이 있다.
일부 실시 양태에서, 심장 질환은 비후성 심근증(HCM)이다. 일부 실시 양태에서, 심장 질환은 폐쇄성 HCM이다. 일부 실시양태에서, 심장 질환은 비폐쇄성 HCM이다. 일부 실시양태에서, HCM은 근절성 돌연변이와 관련된다. 일부 실시 양태에서, HCM은 비근절성 돌연변이와 관련된다. 일부 실시 양태에서, 심장 질환은 근절성 및/또는 비근절성 돌연변이에 의해 유발된 폐쇄성 또는 비폐쇄성 HCM이다. 일부 실시 양태에서, 근절성 돌연변이는 미오신 중쇄 β(MHC-β), 심근 트로포닌 T(cTnT), 트로포미오신 알파-1 쇄(TPM1), 미오신 결합 단백질 C 심장형(MYBPC3), 심장 트로포닌 I(cTnI), 미오신 필수 경쇄(ELC), 티틴(TTN), 미오신 조절 경쇄 2 심실/심근 이소형(MLC-2), 심근 알파 액틴 또는 근육 LIM 단백질(MLP)에서의 돌연변이이다. 일부 실시 양태에서, 근절성 돌연변이는 MHC-β에서의 돌연변이이다. 일부 실시 양태에서, 비근절성 돌연변이는 단백질 키나제 AMP-활성화된 비촉매적 서브유닛 감마 2(PRKAG2)에서의 돌연변이이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이것이 필요한 개체 또는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 HCM과 관련된 질환 또는 병태의 치료 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시 양태에서, 상기 질환 또는 병태는 파브리병, 다논병, 미토콘드리아 심근증 또는 누난 증후군이다.
HCM과 관련된 질환 또는 병태 치료용 약제의 제조에서의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 또한 본원에 제공된다.
일부 실시 양태에서, 상기 심장 질환은 심박출 보존 심부전(HFpEF)이다. 일부 실시 양태에서, 상기 심장 질환은 확장기 기능 장애이다. 일부 실시 양태에서, 상기 심장 질환은 심근증이다. 일부 실시 양태에서, 상기 심장 질환은 1차 또는 2차 제한성 심근증이다. 일부 실시 양태에서, 상기 심장 질환은 관상동맥 질환에 의해 유발된 병태 또는 증상이다. 일부 실시 양태에서, 상기 심장 질환은 심근 경색 또는 협심증이다. 일부 실시 양태에서, 상기 심장 질환은 좌심실 유출로 폐색이다. 일부 실시 양태에서, 상기 심장 질환은 고혈압성 심장병이다. 일부 실시 양태에서, 상기 심장 질환은 선천성 심장병이다. 일부 실시 양태에서, 상기 심장 질환은 심장 허혈 및/또는 관상동맥성 심장 질환이다. 일부 실시 양태에서, 상기 심장 질환은 당뇨병성 심장 질환이다. 다른 실시 양태에서, 상기 심장 질환은 울혈성 심부전이다. 일부 실시 양태에서, 상기 심장 질환은 우심부전이다. 다른 실시양태에서, 상기 심장 질환은 심신증후군이다. 일부 실시 양태에서, 상기 심장 질환은 침윤성 심근증이다. 일부 실시 양태에서, 상기 심장 질환은 심장 노화 또는 노화로 인한 확장기 기능 장애이거나 이와 관련된 병태이다. 일부 실시 양태에서, 상기 심장 질환은 좌심실 비대 및/또는 동심 좌심실 재형성이거나 이와 관련된 병태이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이것이 필요한 개체 또는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 또는 대상체에서 이차성 좌심실 벽 비후와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시 양태에서, 상기 질환은 고혈압, 심장판막증(대동맥 협착증, 승모판 폐쇄부전), 대사 증후군(당뇨병, 비만), 말기 신장 질환, 피부경화증, 수면 무호흡증, 아밀로이드증, 파브리병, 프레드릭 실조증, 다논병, 누난 증후군 또는 폼페병이다.
이차성 좌심실 벽 비후와 관련된 질환 또는 병태 치료용 약제의 제조에서의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 또한 본원에 제공된다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이것이 필요한 개체 또는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 심장 질환과 관련된 증상을 개선하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 증상은 심장 탄성의 저하 또는 감소, 확장기 좌심실 이완의 저하 또는 감소, 좌심방압 이상(예를 들어, 비정상적으로 높은 좌심방압), 발작성 또는 영구 심방 세동, 좌심방 및 폐 모세혈관 쐐기압(left atrial and pulmonary capillary wedge pressure) 증가, 좌심실 확장기압 증가, 실신, 확장기 동안의 심실 이완, 심실 섬유증, 좌심실 비대, 좌심실 질량, 좌심실 벽 두께 증가, 좌심실 중공 폐색, 승모판막의 수축기 전방 운동 증가, 좌심실 유출로 폐색, 흉통, 운동성 호흡 곤란, 전실신(pre-syncope), 운동 능력 이상 및 피로로부터 선택된 하나 이상이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이것이 필요한 개체 또는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 심장 질환과 관련된 증상의 위험을 감소시키는 방법이 제공되며, 여기서 상기 증상은 돌연 심장사, 심장 탄성의 저하 또는 감소, 확장기 좌심실 이완의 저하 또는 감소, 좌심방압 이상(예를 들어, 비정상적으로 높은 좌심방압), 발작성 또는 영구 심방 세동, 좌심방 및 폐 모세혈관 쐐기압 증가, 좌심실 확장기압 증가, 실신, 확장기 동안의 심실 이완, 심실 섬유증, 좌심실 비대, 좌심실 질량, 좌심실 벽 두께 증가, 좌심실 중공 폐색, 승모판막의 수축기 전방 운동 증가, 좌심실 유출로 폐색, 흉통, 운동성 호흡 곤란, 전실신, 운동 능력 이상 및 피로로부터 선택된 하나 이상이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이것이 필요한 개체 또는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 또는 대상체에서 작은 좌심실 강, 공동 폐색, 과역동성 좌심실 수축, 좌심실의 혈류 유출 장애, 심장 비대, 작은 심장 스트로크 볼륨, 좌심실의 손상된 이완, 높은 좌심실 충만압, 심근허혈 또는 심장섬유증과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이것이 필요한 개체 또는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 또는 대상체에서 작은 좌심실 강 및 공동 폐색, 과역동성 좌심실 수축, 심근 허혈 또는 심장섬유증과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 작은 좌심실 강 및 공동 폐색, 과역동성 좌심실 수축, 심근 허혈 또는 심장섬유증과 관련된 질환 또는 병태 치료용 약제의 제조에서의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이것이 필요한 개체 또는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 또는 대상체에서 근이영양증(예를 들어, 뒤쉔 근이영양증)을 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 근이영양증(예를 들어, 뒤쉔 근이영양증) 치료용 약제의 제조에서의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이것이 필요한 개체 또는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 또는 대상체에서 당원 축적 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 당원 축적 질환 치료용 약제의 제조에서의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
또한, 개체 또는 대상체에서 심장 근절을 조절하는 방법이 제공되며, 이 방법은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화학 물질의 치료상 유효량을 이것이 필요한 개체 또는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 심장 근절을 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화학 물질, 예컨대 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 심장 근절을 억제하는 방법이 제공된다. 추가로, 개체 또는 대상체의 심장 근절 억제용 약제의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화학 물질, 예컨대 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
또한, 개체 또는 대상체에서 심장 미오신을 강화시키는 방법이 제공되며, 이 방법은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화학 물질, 예컨대 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료상 유효량을 이것이 필요한 개체 또는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 추가로, 개체 또는 대상체의 심장 미오신 강화용 약제의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화학 물질, 예컨대 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 효과를 모니터링하는 것을 추가로 포함한다. 지표의 예는 다음 중 하나 이상에서의 개선을 포함하지만 이에 한정되지 않는다: 뉴욕 심장학회 기능 분류(New York Heart Association (NYHA) Functional Classification), 운동 능력, 심장 탄성, 확장기 좌심실 이완, 좌심방압, 발작성 또는 영구 심방세동, 좌심방 및 폐 모세혈관 쐐기압, 좌심실 확장기압, 실신, 확장기 동안의 심실 이완, 심실 섬유증, 좌심실 비대, 좌심실 질량, 좌심실 벽 두께, 좌심실 중공 폐색, 승모판막의 수축기 전방 운동, 좌심실 유출로 폐색, 흉통, 운동성 호흡 곤란, 전실신, 운동 능력 이상 및 피로. 이들 지표는 자체 보고; 외래 ECG를 포함한 ECG; 심초음파검사(echocardiography); 심장 MRI; CT; 생검; 심폐 운동 검사(cardiopulmonary exercise testing, CPET); 및 액티그라피(actigraphy)를 포함하여 당업계에 공지된 기술에 의해 모니터링될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 상기 화합물은 심근 세포의 수축성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 심근 세포의 수축성을 40% 초과, 예컨대 45%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 초과 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 심근 세포의 수축성을 40%-90%, 예컨대 40%-80%, 40-70%, 50%-90%, 50%-80% 또는 50%-70% 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 심근 세포에서 칼슘 변동(calcium transients)을 크게 변화시키지 않는다. 일부 실시 양태에서, 상기 화합물은 심근 세포에서 ATPase 활성을 저하시킨다. 수축성, ATPase 활성 및 칼슘 변동의 측정 방법은, 예를 들어 칼슘 표지, 전기생리학적 기록 및 현미경 이미징에 의해, 당해 분야에 알려져 있다. 일부 실시 양태에서, 상기 화합물은 사이토크롬 P450(CYP) 단백질을 현저히 억제하거나 유도하지 않는다.
일부 실시 양태에서, 대상체는 치료 전에 좌심실 벽이 정상보다 두껍다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 치료 전에 좌심실 벽 두께가 15㎜ 초과, 예컨대 18㎜, 20㎜, 22㎜, 25㎜ 또는 30㎜ 초과이다. 일부 실시 양태에서, 좌심실 벽 두께는 치료 후 5% 초과, 예컨대 8%, 10%, 12%, 15%, 20% 또는 30% 초과 감소한다. 좌심실 벽 두께는 당업계에 공지된 방법에 의해, 예컨대 심초음파검사, CT 스캔 또는 심장 MRI에 의해 측정될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 대상체는 치료 전에 비정상인 심장섬유증이 있다. 일부 실시 양태에서, 비정상인 심장섬유증은 치료 후 5% 초과, 예컨대 8%, 10%, 12%, 15%, 20% 또는 30% 초과 감소한다. 심장섬유증은 당업계에 공지된 방법에 의해, 예컨대 생검 또는 심장 MRI에 의해 측정될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 대상체는 치료 전에 운동 능력이 저하되어 있다. 일부 실시 양태에서, 대상체의 운동 능력은 치료 후 5% 초과, 예컨대 8%, 10%, 12%, 15%, 20% 또는 30% 초과 증가된다. 일부 실시 양태에서, 운동 능력은 심폐 운동 테스트(cardiopulmonary exercise testing, CPET)에 의해 측정된다. CPET는 산소 소비의 변화(VO2max)를 측정한다. CPET 및 VO2max를 측정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(Malhotra 등, JACC: Heart Failure, 2016, 4(8): 607-616; Guazzi등, J Amer College Cardiol, 2017, 70 (13): 1618-1636; Rowin 등, JACC: Cariovasc Imaging, 2017, 10(11):1374-1386). 일부 실시양태에서, VO2max는 치료 후 1mL/㎏/㎡ 초과, 예컨대 1.2mL/㎏/㎡, 1.4mL/㎏/㎡, 1.5mL/㎏/㎡, 1.7mL/㎏/㎡, 2mL/㎏/㎡, 2.2mL/㎏/㎡, 2.5mL/㎏/㎡, 3mL/㎏/㎡, 3.2mL/㎏/㎡ 또는 3.5mL/㎏/㎡ 초과 개선된다.
일부 실시 양태에서, 대상체는 치료 전에 뉴욕 심장학회(NYHA) 기능 분류가 II, III 또는 IV이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 전에 뉴욕 심장학회(NYHA) 기능 분류가 III 또는 IV이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 전에 뉴욕 심장학회(NYHA) 기능 분류가 IV이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 후 동일한 NYHA 기능 분류를 유지하거나 NYHA 기능 분류가 저하된다.
일부 실시 양태에서, 치료 후 VO2max는 1mL/㎏/㎡ 초과, 예컨대 1.2mL/㎏/㎡, 1.4mL/㎏/㎡, 1.5mL/㎏/㎡, 1.7mL/㎏/㎡ 또는 2mL/㎏/㎡ 초과 개선되고 대상체는 NYHA 기능 분류가 저하된다. 일부 실시양태에서, 치료 후 VO2max는 2.5mL/㎏/㎡, 3mL/㎏/㎡, 3.2mL/㎏/㎡ 또는 3.5mL/㎏/㎡ 초과 개선되고 대상체는 동일한 NYHA 기능 분류를 유지하거나 NYHA 기능 분류가 저하된다.
일부 실시 양태에서, 대상체의 일일 기능 및/또는 활동 수준은 치료 후 개선된다. 개선된 일일 기능 및/또는 활동 수준은 저널링(journaling) 또는 액티그래피, 예컨대 FitBit 또는 FitBit 유사 모니터에 의해 측정될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 대상체는 치료 후 호흡 곤란 감소, 흉통 감소, 심방세동 및 심실 부정맥과 같은 부정맥 부담 감소, 심부전 발생률 감소 및 심실 유출 폐색 감소 중 하나 이상을 갖는다.
투여량
본원에 개시되고/거나 기술된 화합물 및 조성물은 치료상 유효 투여량, 예를 들어, 질환 상태에 대한 치료를 제공하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 인간 투여량 수준은 본원에 기술된 화학 물질에 대해 아직 최적화되지 않았지만, 일반적으로 일일 용량은 약 0.01 내지 100㎎/㎏ 체중; 일부 실시 양태에서, 약 0.05 내지 10.0㎎/㎏ 체중, 및 일부 실시양태에서, 약 0.10 내지 1.4㎎/㎏ 체중 범위이다. 따라서, 70㎏의 사람에게 투여하기 위해, 일부 실시 양태에서, 투여량 범위는 하루에 약 0.7 내지 7000㎎이고; 일부 실시양태에서, 하루에 약 3.5 내지 700.0㎎ 및 일부 실시 양태에서, 하루에 약 7 내지 100.0㎎일 수 있다. 투여되는 화학 물질의 양은, 예를 들어, 치료되는 대상체 및 질병 상태, 통증의 중증도, 투여 방식 및 스케줄, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 경구 투여를 위한 예시적인 투여량 범위는 하루에 약 5㎎ 내지 약 500㎎이고, 예시적인 정맥 내 투여량은 하루에 약 5㎎ 내지 약 500㎎이며, 각각 화합물 약물동태학에 따른다.
일일 용량은 하루에 투여된 총량이다. 일일 용량은 매일, 격일, 매주, 격주, 매월 또는 다양한 간격으로 투여될 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 양태에서, 일일 용량은 하루 내지 대상체의 수명까지의 기간에 투여된다. 일부 실시양태에서, 일일 용량은 하루에 한 번 투여된다. 일부 실시 양태에서, 일일 용량은 다중 분할 용량, 예컨대 2, 3 또는 4분할 용량으로 투여된다. 일부 실시 양태에서, 일일 용량은 2분할 용량으로 투여된다.
본원에 개시되고/거나 기술된 화합물 및 조성물의 투여는 경구, 설하, 피하, 비경구, 정맥 내, 비강 내, 국소, 경피, 복강 내, 근육 내, 폐 내, 질, 직장 또는 안내 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 치료제에 대한 임의의 허용된 투여 방식을 통해 이루어질 수 있다. 일부 실시 양태에서, 상기 화합물 또는 조성물은 경구 또는 정맥 내 투여된다. 일부 실시 양태에서, 본원에 개시되고/거나 기술된 화합물 또는 조성물은 경구 투여된다.
약제학적으로 허용되는 조성물은 고체, 반고체, 액체 및 에어로졸 투여형, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 좌제 및 에어로졸 형태를 포함한다. 본원에 개시되고/거나 기술된 화합물은 또한 지속된 시간 동안 서방성 또는 제어 방출 투여형(예를 들어, 제어 방출/서방성 환제, 데포 주입, 삼투 펌프 또는 경피(전기수송 포함) 패치 형태)으로 투여될 수 있고/거나 미리 정해진 속도로 펄스 투여될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 상기 조성물은 정확한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 투여형으로 제공된다.
본원에 개시되고/거나 기술된 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제(예를 들어, 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로오스, 나트륨 크로스카멜로스, 글루코스, 젤라틴, 수크로스, 탄산마그네슘)와의 조합으로 투여될 수 있다. 원하는 경우, 상기 약제학적 조성물은 또한 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제, 유화제, 가용화제, pH 완충제 등(예를 들어, 나트륨 아세테이트, 나트륨 시트레이트, 사이클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트)을 함유할 수 있다. 일반적으로, 의도된 투여 방식에 따라, 상기 약제학적 조성물은 본원에 개시되고/거나 기술된 화합물을 약 0.005중량% 내지 95중량%, 또는 약 0.5중량% 내지 50중량% 함유할 것이다. 이러한 투여형의 실제 제조 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 명백할 것이다; 예를 들어, "Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania" 참조.
일부 실시 양태에서, 상기 조성물은 환제 또는 정제의 형태를 취할 것이고, 따라서 상기 조성물은 본원에 개시되고/거나 기술된 화합물과 함께 하나 이상의 희석제(예를 들어, 락토스, 수크로스, 인산이칼슘), 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트) 및/또는 결합제(예를 들어, 전분, 검 아카시아, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체)를 함유할 수 있다. 다른 고체 투여형은 젤라틴 캡슐에 캡슐화된 분말, 마루메(marume), 용액 또는 현탁액(예를 들어, 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세리드 중)을 포함한다.
약제학적으로 투여 가능한 액체 조성물은, 예를 들어, 본원에 개시되고/거나 기술된 화합물 및 선택적인 약제학적 첨가제를 담체(예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등)에서 용해, 분산 또는 현탁 등에 의해 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액으로서, 에멀젼으로서 또는 주사 전에 액체에 용해 또는 현탁하기에 적합한 고체 형태로 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 이러한 비경구 조성물에 함유된 화합물의 백분율은, 예를 들어, 화합물의 물리적 성질, 화합물의 활성 및 대상체의 요구에 의존한다. 그러나 용액 중 0.01% 내지 10%의 활성 성분의 백분율이 사용될 수 있으며, 조성물이 고체이고 후속적으로 다른 농도로 희석될 경우 더 높을 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 용액으로 본원에 개시되고/거나 기술된 화합물을 약 0.2 내지 2% 포함할 것이다.
본원에 개시되고/거나 기술된 화합물의 약제학적 조성물은 또한 분무기(nebulizer)용 에어로졸 또는 용액으로서, 또는 흡입용 초미세 분말로서 단독으로 또는 락토스와 같은 불활성 담체와 함께 호흡기에 투여될 수 있다. 이러한 경우, 약제학적 조성물의 입자는 지름이 50마이크론 미만, 또는 일부 실시양태에서 10마이크론 미만일 수 있다.
또한, 약제학적 조성물은 본원에 개시되고/거나 기술된 화합물 및 하나 이상의 추가의 의약제, 약제, 보조제 등을 포함할 수 있다. 적합한 의약제 및 약제는 본원에 기재된 것을 포함한다.
키트
본원에 제공된 화합물 또는 약제학적 조성물 중 임의의 것을 함유하는 제조 물품 및 키트가 또한 제공된다. 제조 물품은 라벨이 있는 용기를 포함할 수 있다. 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알 및 시험관을 포함한다. 상기 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성될 수 있다. 상기 용기는 본원에 제공된 약제학적 조성물을 보유할 수 있다. 상기 용기의 라벨은 약제학적 조성물이 본원에 기술된 병태를 예방, 치료 또는 억제하는데 사용됨을 나타낼 수 있고, 생체 내 또는 시험관 내 사용을 위한 지시 사항을 나타낼 수도 있다.
일 측면에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 및 사용 설명서를 함유하는 키트가 본원에 제공된다. 상기 키트는 심장 질환의 치료가 필요한 개체 또는 대상체에서 심장 질환의 치료에 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 키트는 바이알, 주사기 또는 IV 백과 같은 화합물 또는 조성물의 투여에 사용될 수 있는 임의의 재료 또는 장비를 추가로 함유할 수 있다. 키트는 또한 멸균 포장을 함유할 수 있다.
조합
본원에 기술되고/거나 개시된 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 상기 언급한 장애, 질환 또는 병태의 치료에 유용한 다른 요법 및/또는 치료제와 조합하여 투여될 수 있다.
본원에 기술되고/거나 개시된 화합물 및 조성물은 하나 이상의 다른 요법과 조합되어 HCM 또는 HFpEF와 같은 심장 질환을 치료할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 상기 하나 이상의 요법은 심장의 신경호르몬성 자극을 하향 조절함으로써 심부전의 진행을 지연시키고 심장 재형성을 예방하고자 하는 요법(예를 들어, ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), β-차단제, 알도스테론 수용체 길항제 또는 신경 엔도펩티다제 억제제)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 하나 이상의 요법은 심장 수축성을 자극함으로써 심장 기능을 개선시키는 요법(예를 들어, 양성 이방성 제제, 예컨대 β-아드레날린 작용제 도부타민(dobutamine) 또는 포스포디에스테라제 억제제 밀리논(milrinone))을 포함한다. 다른 실시 양태에서, 상기 하나 이상의 요법은 심장 전부하(preload)를 감소시키는 요법(예를 들어, 이뇨제, 예컨대 푸로세미드(furosemide)) 또는 후부하(afterload)를 감소시키는 요법(칼슘 채널 차단제, 포스포디에스테라제 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 레닌 억제제 또는 평활근 미오신 조절제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 부류의 혈관 확장제)을 포함한다.
본원에 기술되고/거나 개시된 화합물 및 조성물은 HCM 또는 HFpEF를 치료하기 위해 하나 이상의 다른 요법과 조합될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 상기 화합물 및/또는 조성물은 β-차단제, 베라파밀(verapamil) 및/또는 디소피라마이드(disopyramide)와 조합될 수 있다.
일반 합성 방법
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik의 화합물을 이제 아래의 일반적인 제조에 대한 예시적인 합성 반응식 및 하기 특정 실시예를 참조하여 설명할 것이다. 당업자는 본원의 다양한 화합물을 얻기 위해 출발 물질을 적합하게 선택하여 목적하는 생성물을 수득하기 위한 적절한 보호가 있거나 없는 반응식을 통해 궁극적으로 바람직한 치환기가 운반될 것임을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 바람직한 치환기 대신에 반응식을 통해 운반될 수 있고 원하는 치환기로 적절히 대체될 수 있는 적합한 그룹을 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 또한, 통상의 기술자는 보호 그룹이 반응 조건으로부터 특정 작용기(아미노, 카복시 또는 측쇄 그룹)를 보호하기 위해 사용될 수 있으며, 이러한 그룹은 적절한 경우 표준 조건하에서 제거됨을 인식할 것이다. 달리 명시되지 않는 한, 변수는 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik와 관련하여 위에 정의한 바와 같다.
화합물의 특정 거울상 이성질체를 얻는 것이 바람직한 경우, 이것은 거울상 이성질체를 분리 또는 분해하기 위한 임의의 적합한 통상적인 절차를 사용하여 거울상 이성질체의 상응하는 혼합물로부터 달성될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 부분입체 이성질체 유도체는 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체, 및 적절한 키랄 화합물의 반응에 의해 생성될 수 있다. 이어서 부분입체 이성질체는 임의의 편리한 수단, 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있고 목적하는 거울상 이성질체가 회수될 수 있다. 다른 분해 방법에서, 라세미체는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 원하는 경우, 기술된 공정 중 하나에서 적절한 키랄 중간체를 사용하여 특정 거울상 이성질체를 얻을 수 있다.
크로마토그래피, 재결정화 및 기타 통상적인 분리 절차는 또한 화합물의 특정 이성질체를 수득하거나 다르게는 반응 생성물을 정제하는 것이 바람직한 중간체 또는 최종 생성물과 함께 사용될 수 있다.
본원에 기술된 화합물의 일반적인 제조 방법은 아래에 예시된 방법에 도시되어 있다. 본원에 제공된 반응식에서의 다양한 그룹은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 또는 이의 임의의 변형에 대해 정의한 바와 같다. 본원에 기재된 다른 화합물은 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 반응식 A에 따라 합성될 수 있다.
반응식 A
Figure pct00117
여기서 G1, G2, G3, R1, R2, R3, R11, Z 및 B는 화학식 I 또는 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형에 대해 정의한 바와 같고, LG는 이탈 그룹이고, PG는 보호 그룹이다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 반응식 B에 따라 합성될 수 있다.
반응식 B
Figure pct00118
여기서 G1, G2, G3, R1, R2, R3, R11, Z 및 B는 화학식 I 또는 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형에 대해 정의한 바와 같고, LG는 이탈 그룹이다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 반응식 C에 따라 합성될 수 있다.
반응식 C
Figure pct00119
여기서 G1, G2, G3, R1, R2, R3, R11, Z 및 B는 화학식 I 또는 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형에 대해 정의한 바와 같고, LG는 이탈 그룹이다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 반응식 D에 따라 합성될 수 있다.
반응식 D
Figure pct00120
여기서 G1, G2, G3, R1, R2, R3, R11, Z 및 B는 화학식 I 또는 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형에 대해 정의한 바와 같고, LG는 이탈 그룹이다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 반응식 E1, E2, E3 및 E4 중 임의의 것에 따라 합성될 수 있다.
반응식 E1
Figure pct00121
반응식 E2
Figure pct00122
반응식 E3
Figure pct00123
반응식 E4
Figure pct00124
여기서 G1, G2, G3, R1, R2, R3, R11, Z 및 B는 화학식 I 또는 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형에 대해 정의한 바와 같고, LG는 이탈 그룹이고, PG는 보호 그룹이다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 반응식 F1, F2 및 F3 중 임의의 것에 따라 합성될 수 있다.
반응식 F1
Figure pct00125
반응식 F2
Figure pct00126
반응식 F3
Figure pct00127
여기서 G1, G2, G3, R1, R2, R3, R11, Z 및 B는 화학식 I 또는 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형에 대해 정의한 바와 같고, PG는 이탈 그룹이다.
여기서 G1, G2, G3, R1, R2, R3, R11, Z 및 B는 화학식 I 또는 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형에 대해 정의한 바와 같고, PG는 이탈 그룹이다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 반응식 G에 따라 합성될 수 있다.
반응식 G
Figure pct00128
여기서 G1, G2, G3, R1, R2, R3, R11, Z 및 B는 화학식 I 또는 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형에 대해 정의한 바와 같고, LG는 이탈 그룹이다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 반응식 H에 따라 합성될 수 있다.
반응식 H
Figure pct00129
여기서 G1, G2, G3, R1, R2, R3, Z, A 및 B는 화학식 I 또는 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형에 대해 정의한 바와 같고, LG는 이탈 그룹이다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 반응식 I에 따라 합성될 수 있다.
반응식 I
Figure pct00130
여기서 G1, G2, G3, R1, R2, R3, Z, A 및 B는 화학식 I 또는 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형에 대해 정의한 바와 같고, LG는 이탈 그룹이다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 반응식 J에 따라 합성될 수 있다.
반응식 J
Figure pct00131
여기서 G1, G2, G3, R1, R2, R3, Z, B 및 R11은 화학식 I 또는 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형에 대해 정의한 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 반응식 K에 따라 합성될 수 있다.
반응식 K
Figure pct00132
여기서 Z, B 및 R11은 화학식 I 또는 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형에 대해 정의한 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 반응식 L1 및 L2에 따라 합성될 수 있다.
반응식 L1
Figure pct00133
반응식 L2
Figure pct00134
여기서 G1, G2, G3, R1, R2, R3, Z, B 및 R11은 화학식 I 또는 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형에 대해 정의한 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 반응식 M에 따라 합성될 수 있다.
반응식 M
Figure pct00135
여기서 G1, G3, R1, R2, R3, Z, B 및 R11은 화학식 I 또는 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형에 대해 정의한 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 반응식 N1 및 N2에 따라 합성될 수 있다.
반응식 N1
Figure pct00136
반응식 N2
Figure pct00137
여기서 G3, R2, R3, Z 및 B는 화학식 I 또는 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형에 대해 정의한 바와 같고, X는 할로겐이고, PG는 보호 그룹이다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 반응식 O에 따라 합성될 수 있다.
반응식 O
Figure pct00138
여기서 G1, G2, G3, R1, R2, R3, A 및 B는 화학식 I 또는 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형에 대해 정의한 바와 같고, PG는 보호 그룹이고, y는 HO-, HN(R9)- 또는 HORy-이고, Y는 -O-, -N(R9)- 또는 -ORy-이다.
특정한 비제한적 예는 아래의 실시예 섹션에 제공된다.
실시예
하기 실시예는 본원에 제공된 조성물, 용도 및 방법을 예시하기 위해 제공하는 것이지 제한하기 위한 것이 아니다. 위에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 화합물을 제조한다.
하기 약어가 실시예 전체에 걸쳐 사용된다: TEA(트리메틸아민), DCM(디클로로메탄), (Boc)2O(디-tert-부틸 데카보네이트), EA(에틸 아세테이트), PE(석유 에테르, DMF(N,N-디메틸포름아미드), DIEA(N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민), HATU(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트), HOAt(1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸), HOBt(하이드록시벤조트리아졸), EDCI(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드), MeOH(메탄올), EtOH(에탄올), iPrOH(프로판-2-올), ACN(아세토니트릴), TFA(트리플루오로아세트산), DPPA(디페닐포스포릴 아지드), DBU(1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)운데크-7-엔), THF(테트라하이드로푸란), PPh3(트리페닐포스판), SM(출발 물질), Hex(헥산), NCS(N-클로로석신이미드), r.t.(실온), DCE(디클로로에탄), FA(포름산), CHCl3(클로로포름), BnBr(벤질 브로마이드), HCl(염화수소), equiv(당량) 및 DSC(비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)카보네이트).
실시예 1
화합물 17의 합성
1. 중간체 1-2의 합성:
Figure pct00139
수산화나트륨(3.7N, 555mL) 중 4-브로모-1H-피라졸(50g, 340mmol, 1.0 당량)의 용액에 (아미노옥시)설폰산(116g, 1.0mol, 3.0당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고 DCM(500mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(200mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, DCM(400mL) 및 물(200mL)에 부었다. 생성된 용액에 NaIO4(147g,685mmol,2.0당량)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고, DCM(500mL)으로 희석하고, 염수(200mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 25g의 5-브로모-1,2,3-트리아진을 갈색 오일로 수득하였다.
2. 중간체 1-3의 합성:
Figure pct00140
CHCl3(500mL)중 5-브로모-1,2,3-트리아진(25g, 156mmol, 1.0당량)의 용액에 1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)피롤리딘(25.8g, 188mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하고, DCM(500mL)으로 희석하고, 염수(300mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 10/90)로 정제하여 11g(36%)의 3-브로모-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘을 갈색 고체로 수득하였다.
3. 중간체 1-4의 합성:
Figure pct00141
DCE(120mL) 중 3-브로모-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘(11.9g, 60.0mmol, 1.0당량)의 용액에 m-CPBA(20.7g, 120mmol, 2.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, DCM(200mL)으로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액(200mL)으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/DCM, 10/90)로 정제하여 12g(93%)의 3-브로모-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-1-이움-1-올레이트를 회백색 고체로 수득하였다.
4. 중간체 1-5의 합성:
Figure pct00142
아세트산 무수물(30mL) 중 3-브로모-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-1-이움-1-올레이트(12.2g, 57.0mmol, 1.0당량)의 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, NaOH 용액(1N, 30mL) 및 MeOH(30mL)에 부었다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EA(300mL)로 희석하고, 염수(100mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 50/50)로 정제하여 5.7g(47%)의 3-브로모-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-올을 갈색 고체로 수득하였다.
5. 중간체 1-6의 합성:
Figure pct00143
THF(100mL) 중 3-브로모-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-올(5.8g, 27.1mmol, 1.0당량)의 용액에 2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(4.4g, 29.9mmol, 1.1당량), PPh3(8.9g,34.0mmol,1.25당량) 및 DBAD(7.52g, 32.7mmol, 1.21당량)를 질소하에 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반하고, EA(300mL)로 희석하고, 염수(100mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 10/90)로 정제하여 7.3g(79%)의 2-[3-브로모-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온을 갈색 고체로 수득하였다.
6. 중간체 1-7의 합성:
Figure pct00144
에탄올(80mL) 중 2-[3-브로모-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(7.6g, 22.2mmol, 1.0당량)의 용액에 하이드라진 하이드레이트(4.4g, 88.7mmol, 4.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/DCM, 15/85)로 정제하여 1.5g(32%)의 3-브로모-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-아민을 갈색 고체로 수득하였다.
7. 중간체 1-8의 합성:
Figure pct00145
0℃로 냉각된 DCM(10mL) 중 3-브로모-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-아민(480㎎, 2.3mmol, 1.0당량)의 용액에 벤조일 클로라이드(317㎎, 2.3mmol, 1.0당량) 및 TEA(114㎎, 1.1mmol, 0.05당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, EA(100mL)로 희석하고, 염수(30mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 30/70)로 정제하여 240㎎(34%)의 N-[3-브로모-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]벤즈아미드를 백색 고체로 수득하였다.
8. 중간체 1-9의 합성:
Figure pct00146
디옥산(6mL)과 물(6mL)의 혼합물 중 N-[3-브로모-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]벤즈아미드(230㎎, 0.7mmol, 1.0당량)의 용액에 FeK4(CN)6.3H2O(376㎎, 1.2당량), 2nd-Xphos(112㎎, 0.2당량), X-phos(72㎎, 0.2당량) 및 KOAc(214㎎, 2.2mmol, 3.0당량)를 질소하에 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EA(50mL)로 희석하고, 염수(20mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 30/70)로 정제하여 100㎎(52%)의 N-[3-시아노-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]벤즈아미드를 회백색 고체로 수득하였다.
9. 중간체 1-10의 합성:
Figure pct00147
MeOH(8mL) 중 N-[3-시아노-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]벤즈아미드(100㎎, 0.38mmol, 1.00당량)의 용액에 하이드록실아민 염화수소(79㎎, 1.15mmol, 3.0당량) 및 중탄산나트륨(128㎎, 1.5mmol, 4.0당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켜 110㎎의 of N-[3-(N-하이드록시카밤이미도일)-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]벤즈아미드를 회백색 고체로 수득하였다.
10. 화합물 17의 합성:
Figure pct00148
디옥산(8mL) 중 N-[3-(N-하이드록시카밤이미도일)-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]벤즈아미드(100㎎, 0.34mmol, 1.0당량)의 용액에 프로파노일 프로파노에이트(0.8mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 이 혼합물을 톨루엔(3mL)에 재용해시키고 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 다음 조건으로 분취(Prep)-HPLC로 정제하였다: (2#-분석 HPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): 칼럼, XBridge Shield RP18 OBD 칼럼, 5um, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% NH3H2O)및 ACN(8분 내에 24.0% ACN에서 54.0%까지); 검출기, UV 220nm. 이로써 5.9㎎(5%)의 N-(3-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]벤즈아미드(화합물 17)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 335 (M+H). 1H-NMR:(CDCl3,ppm): 8.93 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 5.55 (m, 1H), 3.01 (m, 4H), 2.53 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.31 (m, 3H).
하기 화합물을 화합물 17에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00149
실시예 2
화합물 42의 합성
Figure pct00150
디옥산(6mL) 중 N-[3-(N-하이드록시카밤이미도일)-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]벤즈아미드(80㎎, 0.27mmol, 1.0당량)의 용액에 (1,1-디메톡시에틸)디메틸아민(144㎎, 1.08mmol, 4.0당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 다음 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다: (칼럼, X-Bridge, C18, Shield RP, 19*150㎜, 5um; 이동상, 0.05% NH3H2O를 함유한 물 및 ACN(8분 내에 20.0% ACN에서 48.0%까지); 검출기, UV 210/254nm. 이 정제로 7.6㎎(9%)의 N-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]벤즈아미드(화합물 42)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 321 (M+H). 1H-NMR:(300MHz,메탄올-d 4, ppm) δ 9.02 - 8.95 (m, 1H), 8.33 - 8.26 (m, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 2H), 5.62 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.22 - 2.93 (m, 2H), 2.82 - 2.64 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.11 (dq, J = 12.8, 9.0 Hz, 1H).
실시예 3
화합물 94의 합성
Figure pct00151
디옥산(5mL) 중 N-[3-(N-하이드록시카밤이미도일)-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]벤즈아미드(60㎎, 0.2mmol, 1.0당량)의 용액에 2,2-디플루오로아세틸-2,2-디플루오로아세테이트(53㎎, 0.3mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 다음 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다: (칼럼, X-Bridge, C18, Shield RP, 19*150㎜, 5um; 이동상, 0.05% NH3H2O를 함유한 물 및 ACN(8분 내에 27.0% ACN에서 57.0%까지); 검출기, UV 210/254nm. 이 정제로 7.5㎎(10%)의 N-(3-(5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]벤즈아미드(화합물 94)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) mz/ 357; 1H-NMR:(300MHz,메탄올-d 4,ppm)δ 9.09 - 9.01 (m, 1H), 8.37 (dt, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 2H), 7.58 - 7.35 (m, 3H), 5.63 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.25 - 2.95 (m, 3H), 2.74 (dtd, J = 12.9, 8.1, 2.9 Hz, 1H), 2.13 (dq, J = 12.8, 9.1 Hz, 1H).
실시예 4
화합물 62의 합성
1. 중간체 4-2의 합성:
Figure pct00152
DMF(10mL) 중 5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(200㎎, 0.93mmol, 1.00당량)의 용액에 DSC(432㎎, 1.69mmol, 1.82당량)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 및 60℃에서 4시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 EA(60mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 물(30mL)로 2회 세척하고 염수(30mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 260㎎의 2,5-디옥소피롤리딘-1-일-N-[5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 황색 고체로 수득하였다. 이 황색 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LRMS (ES) m/z 357 (M+H).
2. 화합물 62의 합성:
Figure pct00153
ACN(5mL) 중 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 N-[5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(60㎎, 0.17mmol, 1.00당량)의 용액에 피리딘-3-아민(40㎎, 0.43mmol, 2.52당량) 및 TEA(100㎎, 0.99mmol, 5.87당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시키고, 다음 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다: (2#-분석 HPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): 칼럼, XBridge Shield RP18 OBD 칼럼, 5um, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% NH3.H2O)및 ACN(8분 내에 20.0% ACN에서 50.0%까지); 검출기, UV 254nm. 이로써 10㎎(18%)의 1-(5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(피리딘-3-일)우레아(화합물 62)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 336 (M+H). 1H-NMR:(400MHz,DMSO-d 6,ppm) δ 8.64 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.24 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 2.88 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 1H).
하기 화합물을 화합물 62에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00154
실시예 5
화합물 100의 합성
1. 중간체 5-2의 합성:
Figure pct00155
0℃에서 DCM(330mL) 중 (1R)-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 하이드로클로라이드(44.4g, 178.8mmol, 1당량)의 용액에 TEA(39.8g, 393.3mmol, 2.2당량)와 DCM(120mL) 중 (Boc)2O(42.9g,196.3mmol,1.1당량)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물(500mL)을 첨가하고 이 혼합물을 DCM(500mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 NH4Cl수용액(500mL)으로 2회 세척하고 염수(500mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 57.4g(92%)의 tert-부틸 N-[(1R)-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 백색 고체로 수득하였다.
2. 중간체 5-3의 합성:
Figure pct00156
디옥산(285mL)과 물(285mL)의 혼합물 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(57.4g, 184mmol, 1.0당량)의 용액에 칼륨 아세테이트(36.0g, 367mmol, 2.0당량), K4Fe(CN)6.3H2O(31.1g,73.5mmol,0.4당량), XPhos(1.3g, 2.8mmol, 0.015당량) 및 2세대 XPhos 전촉매(2nd Generation Xphos pre-catalyst)(2.2g, 2.8mmol, 0.015당량)를 질소하에 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 수성 층을 EA(500ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(300mL, 1/10)로 분쇄하여 42g(88%)의 tert-부틸 N-[(1R)-5-시아노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 담황색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 203 (M+H-56).
3. 중간체 5-4의 합성:
Figure pct00157
에탄올(420mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-시아노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(42.2g, 163.4mmol, 1당량)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(22.7g, 326.7mmol, 2.0당량) 및 TEA(33.1g, 326.7mmol, 2.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, EA(1L)에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 54.6g(98%)의 tert-부틸 N-[(1R)-5-(N-하이드록시카밤이미도일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 회백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 292 (M+H).
4. 중간체 5-5의 합성:
Figure pct00158
디옥산(500mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-(N-하이드록시카밤이미도일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(54.6g, 187.4mmol, 1당량)의 용액에 2,2-디플루오로아세틸 2,2-디플루오로아세테이트(34.2g, 196.8mmol, 1.05당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 및 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 실온으로 냉각시키고 물(500mL)에 부었다. 수성 층을 EA(500mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(1L)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 53.2g(73%)의 tert-부틸 N-[(1R)-5-[5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 295 (M+H-56).
5. 중간체 5-6의 합성:
Figure pct00159
DCM(375mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-[5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(53.2g, 151.4mmol, 1당량)의 용액에 HCl(디옥산 중 4M, 125mL, 4.1mol, 27.2당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트(300mL)로 희석하였다. 침전물을 수집하고 고진공하에 건조시켜 44g(94%)의 (1R)-5-[5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 하이드로클로라이드를 회백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 235 (M+H-17).
6. 화합물 100의 합성:
Figure pct00160
DMF(220mL) 중 2-메틸-1,3-옥사졸-5-카복실산(10.0g, 78.3mmol, 1.0당량)의 용액에 HOAt(16.0g, 117.4mmol, 1.5당량), EDCI(22.5g, 117.4mmol, 1.5당량) 및 DIEA(40.5g, 313.1mmol, 4.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고 (1R)-5-[5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 하이드로클로라이드(22.6g, 78.3mmol, 1.05당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 계속 교반하였다. 빙수(ice water)(700mL)를 첨가하고 이 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고 EA(500mL)에 용해시키고 Na2SO4상에서 건조시키고 감압 농축시켰다. 잔사를 EA와 PE의 혼합물(700mL, 1/20)로 분쇄하여 연갈색 고체 26g을 수득하였다. 이 배치를 동일한 절차를 사용하여 제조된 다른 배치(24.33mmol의 아민으로부터 7.5g 수득)와 합하였다. 합한 생성물을 DCM과 MeOH의 혼합물(500mL, 10/1)에 용해시키고, ~ 100mL 부피로 농축시키고, 헥산(1L)으로 희석하였다. 침전물을 수집하고 건조시켜 32.8g의 (R)-N-(5-(5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸옥사졸-5-카복사미드(화합물 100)를 회백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 361 (M+H).1H-NMR:(400MHz,클로로포름-d, ppm) δ 8.03 (s, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.74 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.14 (ddd, J = 16.2, 8.9, 3.6 Hz, 1H), 3.02 (dt, J = 16.4, 8.3 Hz, 1H), 2.76 (dtd, J = 13.0, 7.9, 3.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.01 (dq, J = 13.0, 8.5 Hz, 1H).
하기 화합물을 화합물 100에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00161
실시예 6
화합물 107의 합성
1. 중간체 6-2의 합성:
Figure pct00162
DMF(6mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(205㎎, 1.6mmol, 1.0당량)의 용액에 DIEA(630㎎, 3.00당량) 및 HATU(928㎎, 2.44mmol, 1.50당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고 5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(350㎎, 1.63mmol, 1.00당량)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 밤새 교반하고, EA(100mL)로 희석하고, 염수(100mL)로 3회 세척하고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/3)로 정제하여 390㎎(74%)의 1-메틸-N-[5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-1H-피라졸-5-카복사미드를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 324 (M+H).
2. 화합물 107의 합성:
Figure pct00163
라세미 혼합물(390㎎)을 다음 조건으로 키랄-분취-HPLC로 정제하였다. (분취 -HPLC-009): 칼럼, 키랄팩 ID-2, 2*25㎝, 5um; 이동상, Hex 및 에탄올(20분 동안 25.0% 에탄올- 유지); 검출기, UV 220/254nm. 이 분리로 114.5㎎(29%)의 (R)-1-메틸-N-(5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-5-카복사미드(화합물 107)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 324 (M+H). 1H-NMR:(DMSO,400MHz,ppm): δ 8.84-8.82 (1H, d, J = 8.0), 7.89-7.86 (2H, m), 7.45-7.38 (2H, m), 6.92 (1H, s), 5.60-5.53 (1H, dd, J = 8.4, 16.8), 4.11 (3H, s), 3.10-3.04 (1H, m), 2.97-2.89 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.50 (1H, m), 2.07-1.97 (1H, m)
실시예 7
화합물 108의 합성
1. 중간체 7-2의 합성:
Figure pct00164
DMF(10mL) 중 3-브로모-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-아민(480㎎, 2.25mmol, 1.0당량)의 용액에 2-메틸피리딘-4-카복실산(620㎎, 4.5mmol, 2.0당량), HATU(1.3g, 3.4mmol, 1.5당량) 및 DIEA(876㎎, 6.8mmol, 3.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고, EA(100mL)로 희석하고, 염수(30mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 70/30)로 정제하여 460㎎(61%)의 N-[3-브로모-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]-2-메틸피리딘-4-카복사미드를 갈색 고체로 수득하였다.
2. 중간체 7-3의 합성:
Figure pct00165
디옥산(5mL) 중 N-[3-브로모-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]-2-메틸피리딘-4-카복사미드(450㎎, 1.4mmol, 1.0당량)의 용액에 K4Fe(CN)6.3H2O(586㎎, 1.4 mmol, 1.0당량), X-phos(67㎎, 0.14mmol, 0.1당량), 2nd-Xphos(105㎎, 0.14mmol, 0.1당량), KOAc(266㎎, 2.7mmol, 2.0당량) 및 물(5mL)을 질소하에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EA(100mL)로 희석하고, 염수(30mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 99/1)로 정제하여 40㎎(11%)의 N-[3-시아노-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]-2-메틸피리딘-4-카복사미드를 갈색 고체로 수득하였다.
3. 중간체 7-4의 합성:
Figure pct00166
MeOH(6mL) 중 N-[3-시아노-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]-2-메틸피리딘-4-카복사미드(40㎎, 0.14mmol, 1.0당량)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(20㎎, 0.3mmol, 2.0당량) 및 중탄산나트륨(36㎎, 0.4mmol, 3.0당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 50㎎의 N-[3-(N-하이드록시카밤이미도일)-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]-2-메틸피리딘-4-카복사미드를 백색 고체로 수득하였다.
4. 화합물 108의 합성:
Figure pct00167
디옥산(5mL) 중 N-[3-(N-하이드록시카밤이미도일)-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]-2-메틸피리딘-4-카복사미드(45㎎, 0.14mmol, 1.0당량)의 용액에 프로파노일 프로파노에이트(56㎎, 0.4mmol, 3.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서 크실렌(5mL)을 첨가하고 이 혼합물을 150℃로 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 다음 조건에서 분취-HPLC로 정제하였다: (칼럼, X-Bridge, C18, Shield RP, 19*150㎜, 5um; 이동상, 0.05% NH3H2O를 함유한 물 및 ACN (8분 내에 20.0% ACN에서 40.0%까지, 5분 내에 100.0%까지, 1분 내에 0%까지); 검출기, UV 210/254nm. 이 정제로 12.3㎎(24%)의 N-(3-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 108)를 백색 고체로서 수득하였다. LRMS (ES) m/z 350 (M+H). 1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm): δ 9.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 5.54 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 2H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.01 (dq, J = 12.6, 9.0 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 8
화합물 122의 합성
1. 중간체 8-2의 합성:
Figure pct00168
DMF(10mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(592㎎, 479mmol, 1.0당량)의 용액에 DIEA(1.8g, 13.9mmol, 3.0당량) 및 HATU(2.7g, 7.1mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고 6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-아민(1g, 4.7mmol, 1.0당량)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 밤새 교반하고, EA(200mL)로 희석하고, 염수(200mL)로 3회 세척하고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/1)로 정제하여 1.3g(86%)의 N-(6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드를 회백색 고체로 수득하였다.
2. 중간체 8-3의 합성:
Figure pct00169
DMF(10mL) 중 N-(6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드(1.4g, 4.4mmol, 1.0당량)의 용액에 CuCN(587㎎, 6.6mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 160℃에서 2일 동안 교반하고, EA(200mL)로 희석하고, 염수(200mL)로 3회 세척하고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/2)로 정제하여 530㎎(45%)의 N-(6-시아노-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드를 회백색 고체로 수득하였다.
3. 중간체 8-4의 합성:
Figure pct00170
MeOH(8mL) 중 N-(6-시아노-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드(530㎎, 2.0mmol, 1.0당량)의 용액에 에 중탄산나트륨(250㎎, 1.5당량) 및 하이드록실아민 염화수소(164㎎, 2.4mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고 감압하에 농축시켜 580㎎의 N-[6-(N-하이드록시카밤이미도일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드를 담황색 고체로 수득하였다. 이 담황색 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
4. 중간체 8-5의 합성:
Figure pct00171
디옥산(5mL) 중 N-[6-(N-하이드록시카밤이미도일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드(190㎎, 0.6mmol, 1.0당량)의 용액에 (1,1-디메톡시에틸)디메틸아민(168㎎, 1.3mmol, 2.0당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 다음 조건을 사용하여 분취-HPLC로 정제하였다: (2#-분석 HPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): 칼럼, XBridge Shield RP18 OBD 칼럼, 5um, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% NH3.H2O)및 ACN(8분 내에 25.0% ACN에서 45.0%까지); 검출기, UV 220nm. 이 정제로 133㎎의 1-메틸-N-[6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]-1H-피라졸-5-카복사미드를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 326 (M+H). 1H-NMR:(CD3OD,400MHz,ppm): δ 7.67-7.65 (1H, d, J = 8.0), 7.54-7.45 (3H, m), 6.82 (1H, m), 5.89-5.85 (1H, m), 4.86-4.84 (1H, m), 4.51-4.48 (1H, dd, J = 5.2, 9.6), 4.17 (3H, s), 2.66 (3H, s)
5. 화합물 122의 합성:
Figure pct00172
라세미 혼합물(95㎎)을 다음 조건으로 키랄-분취-HPLC로 정제하였다: (분취-HPLC-004): 칼럼, CHIRAL ART 셀룰로오스-SB, 2*25㎝, 5um; 이동상, Hex- 및 에탄올-(9분 내에 50.0% 에탄올- 유지); 검출기, UV 254/220nm. 이 정제로 28.3㎎(30%)의 (S)-1-메틸-N-(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)-1H-피라졸-5-카복사미드(화합물 122)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 326 (M+H).1H-NMR:(CD3OD,300MHz,ppm): δ 7.62-7.59 (1H, dd, J = 1.2, 7.8), 7.49-7.40 (3H, m), 6.77-6.76 (1H, d, J = 2.1), 5.84-5.79 (1H, dd, J = 4.8, 8.7), 4.80-4.77 (1H, m), 4.47-4.42 (1H, dd, J = 4.8, 9.9), 4.11 (3H, s), 2.61 (3H, s)
하기 화합물을 화합물 122에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00173
실시예 9
화합물 124의 합성
1. 중간체 9-2의 합성:
Figure pct00174
DMF(10mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(592㎎, 4.7mmol, 1.0당량)의 용액에 DIEA(1.8g, 13.9mmol, 3.0당량) 및 HATU(2.7g, 7.1mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-아민(1g, 4.7mmol, 1.0당량)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고, 염수(200mL)로 3회 세척하고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/1)로 정제하여 1.3g(86%)의 N-(6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드를 회백색 고체로 수득하였다.
2. 중간체 9-3의 합성:
Figure pct00175
DMF(10mL) 중 N-(6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드(1.4g, 4.4mmol, 1.0당량)의 용액에 CuCN(587㎎, 6.6mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 160℃에서 2일 동안 교반하고, EA(200mL)로 희석하고, 염수(200mL)로 3회 세척하고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/2)로 정제하여 530㎎(45%)의 N-(6-시아노-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드를 회백색 고체로 수득하였다.
3. 중간체 9-4의 합성:
Figure pct00176
MeOH(8mL) 중 N-(6-시아노-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드(530㎎, 2.0mmol, 1.0당량)의 용액에 중탄산나트륨(250㎎, 1.5당량) 및 하이드록실아민 염화수소(164㎎, 2.4mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고 감압하에 농축시켜 580㎎의 N-[6-(N-하이드록시카밤이미도일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드를 담황색 고체로 수득하였다. 이 담황색 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
4. 중간체 9-5의 합성:
Figure pct00177
디옥산(5mL) 중 N-[6-(N-하이드록시카밤이미도일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드(190㎎, 0.6mmol, 1.0당량)의 용액에 2,2-디플루오로아세틸 2,2-디플루오로아세테이트(220㎎, 1.3mmol, 2.0당량)를 적가하였다. 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압하에 농축시키고 다음 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다: (2#-분석 HPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): 칼럼, XBridge Shield RP18 OBD 칼럼, 5um, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% NH3H2O)및 ACN(8분 내에 33.0% ACN에서 55.0%까지); 검출기, UV 220nm. 이 정제로 130㎎의 N-[6-[5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 362 (M+H).
5. 화합물 124의 합성:
Figure pct00178
라세미 혼합물(85㎎)을 다음 조건을 사용하여 키랄-분취-HPLC로 정제하였다: (분취-HPLC-004): 칼럼, CHIRAL ART 셀룰로오스-SB, 2*25㎝, 5um; 이동상, Hex- 및 에탄올-(8분 내에 35.0% 에탄올- 유지); 검출기, UV 254/220nm. 이 정제로 26.8㎎(32%)의 (S)-N-(6-(5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드(화합물 124)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 362 (M+H).1H-NMR:(CD3OD,300MHz,ppm): δ 7.70-7.67 (1H, dd, J = 1.5, 7.8), 7.54-7.50 (2H, m), 7.41-7.40 (1H, m), 7.34-7.00 (1H, t, J = 51.9), 6.77-6.76 (1H, d, J = 2.1), 5.86-5.81 (1H, dd, J = 5.1, 9), 4.86-4.79 (1H, m), 4.49-4.44 (1H, dd, J = 5.1, 9.9), 4.11 (3H, s).
실시예 10
화합물 139의 합성
1. 중간체 10-2의 합성:
Figure pct00179
메탄올(1.5L) 중 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(100g, 474mmol, 1.00당량)의 용액에 암모늄 포르메이트(300g, 4.76mol, 10.0당량)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, NaBH3CN(90g,1.43mol,3.02당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/10)로 정제하여 64g(64%)의 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민을 갈색 고체로 수득하였다.
2. 중간체 10-3의 합성:
Figure pct00180
DMF(20mL) 중 2-메틸피리딘-4-카복실산(1.95g, 14.2mmol, 1.00당량)의 용액에 DIEA(5.5g, 42.6mmol, 3.00당량) 및 HATU(8.1g, 21.3mmol, 1.50당량)를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(3.0g, 14.2mmol, 1.00당량)을 첨가하고 이 용액을 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 NH4Cl수용액으로 희석하고 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 칼럼(EA/PE = 2/1)으로 정제하여 4g(85%)의 N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸피리딘-4-카복사미드로서 황색 고체로 수득하였다.
3. 중간체 10-4의 합성:
Figure pct00181
에탄올(120mL)과 DMSO(12mL)의 혼합물 중 N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸피리딘-4-카복사미드(4.28g, 13.0mmol, 1.00당량)의 혼합물에 TEA(3.9g, 38.6mmol, 3.00당량) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.06g,1.3mmol,0.1당량)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 CO(20atm)로 채웠다. 이 혼합물을 120℃에서 CO하에 2일 동안 교반하고, 퍼지하여 CO를 방출하고, 물에 붓고, EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 3/2)로 정제하여 3.5g(83%)의 에틸 1-(2-메틸피리딘-4-아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트를 황색 고체로 수득하였다.
4. 중간체 10-5의 합성:
Figure pct00182
에탄올(10mL) 중 에틸 1-(2-메틸피리딘-4-아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(1.2g, 3.70mmol, 1.00당량)의 용액에 물(2mL) 중 수산화나트륨(300㎎, 7.50mmol, 2.03당량)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 이 용액의 pH를 HCl(1N)로 4-5로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 오븐에서 건조시켜 0.9g(82%)의 1-(2-메틸피리딘-4-아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산을 백색 고체로 수득하였다.
5. 중간체 10-6의 합성:
Figure pct00183
DMF(5mL) 중 1-(2-메틸피리딘-4-아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산(300㎎, 1.01mmol, 1.00당량)의 용액에 DIEA(523㎎, 4.05당량) 및 HATU(578㎎, 1.52mmol, 1.50당량)를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 프로프-2-인-1-아민(167㎎, 3.03mmol, 3.00당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 계속 교반하고 C18 칼럼을 사용하여 콤비-플래시(Combi-Flash)로 정제하였다: 이동상, 이동상 A: 물(H2O중 0.05% NH4HCO3),이동상 B: ACN; 유량: 50mL/분; 구배: 26분 내에 5% B 내지 70% B; 검출기, UV 254nm. 이로써 160㎎(47%)의 2-메틸-N-[5-[(프로프-2-인-1-일)카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]피리딘-4-카복사미드를 백색 고체로 수득하였다.
6. 중간체 10-7의 합성:
Figure pct00184
DCE(5mL) 중 2-메틸-N-[5-[(프로프-2-인-1-일)카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]피리딘-4-카복사미드(150㎎, 0.45mmol, 1.00당량)의 용액에 FeCl3(37㎎, 0.23mmol, 0.50당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2일 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, C18 칼럼을 사용하여 콤비-플래시로 정제하였다: 이동상, 이동상 A: 물(H2O중 0.05% NH4HCO3),이동상 B: ACN; 유량: 50mL/분; 구배: 36분 내에 5% B 내지 70% B; 검출기, UV 254nm. 이로써 91.7㎎(61%)의 2-메틸-N-[5-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]피리딘-4-카복사미드를 백색 고체로 수득하였다.
7. 화합물 139의 합성:
Figure pct00185
라세미 혼합물(80㎎)을 키랄-분취-HPLC로 정제하였다. 칼럼: 키랄팩 IB, 2*25㎝, 5um; 이동상 A: Hex--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유량: 20mL/분; 구배: 8분 내에 30 B 내지 30 B; 220/254nm; RT1:5.20 ; RT2:6.55. 이로써 32.4㎎(41%)의 (R)-2-메틸-N-(5-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)이소니코틴아미드(화합물 139)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 334 (M+H). 1H-NMR:(CD3OD,300MHz,ppm): δ 8.55-8.53 (1H, d, J = 5.4), 7.88-7.83 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.63-7.61 (1H, d, J = 5.1), 7.43-7.41 (1H, d, J = 7.8), 6.90 (1H, s), 5.71-5.65 (1H, t, J = 7.8), 3.20-3.10 (1H, m), 3.08-2.94 (1H, m), 2.70-2.60 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m).
하기 화합물을 화합물 139에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00186
실시예 11
화합물 141의 합성
1. 중간체 11-2의 합성:
Figure pct00187
피리딘(350mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-(N-하이드록시카밤이미도일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(22g, 75.5mmol, 1.0당량)의 용액에 사이클로프로판카보닐 클로라이드(8.7g, 82.8mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열한 다음 밤새 100℃로 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 15/85)로 정제하여 15g(58%)의 tert-부틸 N-[(1R)-5-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 286 (M+H-56).
2. 중간체 11-3의 합성:
Figure pct00188
DCM(42mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(2.9g, 8.4mmol, 1.0당량)의 용액에 HCl(디옥산 중 4M, 21mL, 10.0당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고 침전물을 수집하고 건조시켜 2.9g의 (1R)-5-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 디하이드로클로라이드를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 225 (M+H-17).
3. 화합물 141의 합성:
Figure pct00189
DMF(150mL) 중 2-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-카복실산(5g, 39.1mmol, 2.3당량)의 용액에 HOAt(6g, 44.1mmol, 2.5당량), EDCI(8g, 41.7mmol, 2.5당량), DIEA(11.3g, 87.4mmol, 5.0당량) 및 (1R)-5-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 하이드로클로라이드(4.8g, 17.3mmol, 1.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 4시간 동안 60℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EA(300mL)로 희석하고, 물(100mL)로 세척하고 염수(100mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH, 95/5)로 정제하여 중간체 생성물을 수득하였다. 이어서, 이 중간체 생성물을 헥산과 EA의 혼합물(15/1)로 분쇄하여 4.75g(88%)의 생성물을 회색 고체로 수득하였다. 이 배치를 이전 배치(11.6g의 아민으로부터 6.5g 수득)와 합하였다. 이 혼합물을 DCM(120mL)에 용해시키고 교반하면서 n-헥산(1.5L)에 적가하였다. 침전물을 수집하고 건조시켜 10.8g의 (R)-N-(5-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸-2H-테트라졸-5-카복사미드(화합물 141)를 회백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 352 (M+H). 1H-NMR:(400MHz,클로로포름-d, ppm) δ 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.78 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 3H), 3.11 (ddd, J = 16.2, 8.8, 3.8 Hz, 1H), 2.98 (dt, J = 16.2, 8.1 Hz, 1H), 2.75 (dtd, J = 12.0, 7.8, 3.9 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J = 9.6, 7.4, 4.1 Hz, 1H), 2.03 (dq, J = 12.9, 8.2 Hz, 1H), 1.45 - 1.19 (m, 4H).
하기 화합물을 화합물 141에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
실시예 12
화합물 142의 합성
1. 중간체 12-2의 합성:
Figure pct00195
디옥산(500mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-(N-하이드록시카밤이미도일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(50.0g, 172mmol, 1.00당량)의 용액에 2-메틸프로파노일 2-메틸프로파노에이트(28.5g, 180mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 1시간 동안, 이어서 100℃에서 6시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EA(500mL)로 희석하고, 물(300mL) 및 염수(500mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/9)로 정제하여 47g(79%)의 tert-부틸 N-[(1R)-5-[5-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 백색 고체로 수득하였다.
2. 중간체 12-3의 합성:
Figure pct00196
DCM(400mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-[5-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(21.2g, 61.7mmol, 1.0당량)의 용액에 염화수소(디옥산 중 4M, 155mL, 10.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 고체를 수집하고 건조시켜 16.3g(83%)의 (1R)-5-[5-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 하이드로클로라이드를 백색 고체로 수득하였다.
3. 화합물 142의 합성:
Figure pct00197
DMF(500mL) 중 2-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-카복실산(37.8g, 295mmol, 1.5당량)의 용액에 HOAt(40.1g, 295mmol, 1.5당량), EDCI(56.7g, 296mmol, 1.50당량), DIEA(102g, 785mmol, 4.0당량) 및 (1R)-5-[5-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 하이드로클로라이드(55.0g, 197mmol, 1.0당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 추가 후 처리를 위해 동일한 절차를 사용하여 제조된 4개의 다른 배치(3.6, 35.7, 197 및 197mmol 규모의 SM 아민)와 합하였다. 합한 용액에 물을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 추가의 물로 세척하고, DCM에 재용해시켰다. 이 DCM 용액을 물 및 NH4Cl포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 210g의 (R)-N-(5-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸-2H-테트라졸-5-카복사미드(화합물 142)를 회백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 354 (M+H). 1H-NMR:(300MHz,클로로포름-d, ppm) δ 7.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.77 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 3H), 3.26 (헵트, J = 7.0 Hz, 1H), 3.10 (ddd, J = 16.2, 8.7, 3.9 Hz, 1H), 2.97 (dt, J = 16.1, 8.0 Hz, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 1H), 2.02 (dt, J = 13.0, 8.1 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 13
화합물 143의 합성
1. 중간체 13-2의 합성:
Figure pct00198
피리딘(80mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-(N-하이드록시카밤이미도일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(4g, 13.7mmol, 1.0당량)의 용액에 사이클로부탄카보닐 클로라이드(2g, 16.9mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열한 다음 밤새 100℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 5/95)로 정제하여 3.3g(68%)의 tert-부틸 N-[(1R)-5-(5-사이클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 회백색 고체로 수득하였다.
2. 중간체 13-3의 합성:
Figure pct00199
디클로로메탄(60mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-(5-사이클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(3g, 8.4mmol, 1.0당량)의 용액에 염화수소(디옥산 중 4M, 21mL, 10.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전물을 수집하고 건조시켜 2g(81%)의 (1R)-5-(5-사이클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 하이드로클로라이드를 백색 고체로 수득하였다.
3. 화합물 143의 합성:
Figure pct00200
DMF(100mL) 중 2-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-카복실산(1.0g, 7.8mmol, 1.3당량)의 용액에 (1R)-5-(5-사이클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 하이드로클로라이드(1.8g, 6.2mmol, 1.0당량), HOAt(1.5g, 11.0mmol, 1.8당량), EDCI(2.1g, 11.0mmol, 1.8당량) 및 DIEA(4.0g, 31.0mmol, 5.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고 EA(100mL) 및 물(100mL)을 첨가하였다. 수성 층을 EA(50mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리액으로서 ACN:H2O(35:65)를 사용하여 C18 칼럼으로 정제하여 946㎎(42%)의 (R)-N-(5-(5-사이클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸-2H-테트라졸-5-카복사미드(화합물 143)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 366.0 (M+H). 1H-NMR:(300MHz,메탄올-d4, ppm): δ 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 3H), 3.97 - 3.79 (m, 1H), 3.26 - 3.09 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 16.1, 8.4 Hz, 1H), 2.75 - 2.45 (m, 5H), 2.32 - 2.05 (m, 3H).
실시예 14
화합물 183의 합성
Figure pct00201
DMF(150mL) 중 2-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-카복실산(5g, 39.0mmol, 1.00당량)의 용액에 HOAt(9.6g, 70.5mmol, 1.8당량), EDCI(13.5g, 70.4mmol, 1.0당량), DIEA(19.2g, 148.2mmol, 3.80당량), 및 DMF(50mL) 중 (1R)-5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(9.0g, 39.0mmol, 1.0당량)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, DCM(1L) 및 물(1L)에 부었다. 수성 층을 DCM(500mL)으로 5회 추출하였다. 합한 유기 층을 NH4Cl포화 용액(500mL)으로 5회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 2/3)로 정제하여 8.7g(66%)의 (R)-N-(5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸-2H-테트라졸-5-카복사미드(화합물 183)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 340 (M+H). 1H-NMR:1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.58 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 3H), 3.14 - 2.80 (m, 4H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.13 (dq, J = 12.5, 8.7 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 15
화합물 184의 합성
1. 중간체 15-2의 합성:
Figure pct00202
디옥산(300mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-(N-하이드록시카밤이미도일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(16g, 54.9mmol, 1.0당량)의 용액에 프로파노일 프로파노에이트(8.4g, 64.5mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 105℃에서 8시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/9)로 정제하여 17.5g(97%)의 tert-부틸 N-[(1R)-5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 백색 고체로 수득하였다.
2. 중간체 15-3의 합성:
Figure pct00203
DCM(120mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(17.6g, 53.4mmol, 1.0당량)의 용액에 TFA(24mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 이 혼합물을 에탄올(50mL) 및 물(5mL)에 붓고 pH를 수산화나트륨 용액(2N)으로 12로 조정하였다. 이어서, 이 혼합물을 디클로로메탄(200mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 11.2g의 (1R)-5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민을 갈색 오일로 수득하였다.
3. 화합물 184의 합성:
Figure pct00204
DMF(300mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(6.1g, 48.4mmol, 1.0당량)의 용액에 DIEA(12.6g, 97.5mmol, 2.0당량), HOAt(19.8g, 145.8mmol, 3.0당량) 및 EDCI(28g, 146.1mmol, 3.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 (1R)-5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(11.2g, 48.9mmol, 1.0당량)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 3시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, NH4Cl용액으로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 74/26)로 정제하여 중간체 생성물을 수득하였다. 이 중간체 생성물을 EA와 PE의 혼합물(1/10)로 분쇄하여 14.5g(88%)의 (R)-N-(5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드(화합물 184)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 338 (M+H). 1H-NMR:(DMSO,300MHz,ppm): δ 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.16 (1H, s), 7.91-7.79 (3H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.53 (1H, q, J = 8.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.13-2.81 (4H, m), 2.44 (1H, dd, J = 7.9, 4.7 Hz), 1.95 (1H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz).
실시예 16
화합물 196의 합성
1. 중간체 16-2의 합성:
Figure pct00205
물(500mL) 중 5-브로모피리딘-3-올(25g, 144mmol, 1.0당량)의 용액에 탄산나트륨(45.9g, 434mmol, 3.0당량) 및 I2(36.6g,144mmol,1.00당량)를 3시간 동안 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고 염화수소(2N)로 pH 7로 만들었다. 생성된 침전물을 수집하고 건조시켜 39g(91%)의 5-브로모-2-요오도피리딘-3-올을 백색 고체로 수득하였다.
2. 중간체 16-3의 합성:
Figure pct00206
ACN(600mL) 중 5-브로모-2-요오도피리딘-3-올(39.5g, 132mmol, 1.1당량)의 용액에 탄산칼륨(54.5g, 396mmol, 3.0당량) 및 BnBr(23.6g, 138mmol, 1.05당량)을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 물을 적가하여 퀀칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 PE(100mL) 중 5% EA로 분쇄하여 44.4g(86%)의 3-(벤질옥시)-5-브로모-2-요오도피리딘을 백색 고체로 수득하였다.
3. 중간체 16-4의 합성:
Figure pct00207
-20℃로 냉각된 THF(1L) 중 3-(벤질옥시)-5-브로모-2-요오도피리딘(40g, 103mmol, 1.0당량)의 용액에 i-PrMgCl.LiCl(THF 중 1.3M, 87mL, 103mmol, 1.1당량)을 적가하였다. 이 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하고 DMF(11.2g, 154mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, -20℃로 다시 냉각시키고, NH4Cl 수용액으로 퀀칭하였다. 생성된 용액을 EA(500mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(500mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/10)로 정제하여 28g(93%)의 3-(벤질옥시)-5-브로모피리딘-2-카브알데히드를 회백색 고체로 수득하였다.
4. 중간체 16-5의 합성:
Figure pct00208
0℃로 냉각된 DCM(600mL) 중 3-(벤질옥시)-5-브로모피리딘-2-카브알데히드(27g, 92.4mmol, 1.0당량)의 용액에 FeCl3(30g,185mmol,2.00당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(1L)에 붓고, DCM(500mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(500mL)로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/10)로 정제하여 11g(59%)의 5-브로모-3-하이드록시피리딘-2-카브알데히드를 담황색 고체로 수득하였다.
5. 중간체 16-6의 합성:
Figure pct00209
DMSO(200mL) 중 5-브로모-3-하이드록시피리딘-2-카브알데히드(11g, 54.5mmol, 1.0당량)의 용액에 트리메틸(옥소)-6-설파닐륨 요오다이드(30g, 136mmol, 2.5당량) 및 t-BuOK(15.3g, 136mmol, 2.5당량)를 20분 동안 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 NH4Cl포화 용액(300mL)으로 퀀칭하였다. 생성된 용액을 EA(100mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/3)로 정제하여 7.6g(65%)의 6-브로모-2H,3H-푸로[3,2-b]피리딘-3-올을 황색 고체로 수득하였다.
6. 중간체 16-7의 합성:
Figure pct00210
0℃로 냉각된 톨루엔(85mL) 중 6-브로모-2H,3H-푸로[3,2-b]피리딘-3-올(4.1g, 18.8mmol, 1.0당량)의 용액에 DPPA(5.7g, 20.6mmol, 1.1당량) 및 DBU(3.1g, 20.6mmol, 1.1당량)를 20분 동안 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 EA(150mL)로 희석하고, 물(100mL)로 2회 세척하고 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/9)로 정제하여 1.6g(35%)의 3-아지도-6-브로모-2H,3H-푸로[3,2-b]피리딘을 무색 오일로 수득하였다.
7. 중간체 16-8의 합성:
Figure pct00211
THF(22mL) 중 3-아지도-6-브로모-2H,3H-푸로[3,2-b]피리딘(1.0g, 4.2mmol, 1.0당량)의 용액에 PPh3(1.3g,5.0mmol,1.2당량)와 물(5.5mL) 중 수산화칼륨(583㎎, 10.4mmol, 2.5당량)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 55℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 수산화나트륨(2N, 20mL)으로 희석하였다. 생성된 용액을 EA(50mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA)로 정제하여 1.0g의 6-브로모-2H,3H-푸로[3,2-b]피리딘-3-아민을 황색 오일로 수득하였다.
8. 중간체 16-9의 합성:
Figure pct00212
DMF(5mL) 중 2-메틸피리딘-4-카복실산(306㎎, 2.3mmol, 1.3당량)의 용액에 HATU(981㎎, 2.6mmol, 1.5당량) 및 DIEA(666㎎, 5.2mmol, 3.0당량)를 첨가하였다. 6-브로모-2H,3H-푸로[3,2-b]피리딘-3-아민(370㎎, 1.7mmol, 1.0당량)을 첨가하기 전에 상기 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고 EA 및 물에 부었다. 수성 층을 EA(100mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 분취-TLC(MeOH/DCM, 1/10)로 정제하여 440㎎(77%)의 N-[6-브로모-2H,3H-푸로[3,2-b]피리딘-3-일]-2-메틸피리딘-4-카복사미드를 황색 고체로 수득하였다.
9. 중간체 16-10의 합성:
Figure pct00213
DMF(20mL) 중 N-[6-브로모-2H,3H-푸로[3,2-b]피리딘-3-일]-2-메틸피리딘-4-카복사미드(700㎎, 2.1mmol, 1.0당량)의 용액에 Zn(CN)2(243㎎, 2.1mmol, 1.0당량) 및 Pd(PPh3)4(242㎎, 0.2 mmol, 0.1당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EA(80mL)로 희석하고, 물(40mL)로 2회 세척하고 염수(40mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/DCM, 1/15)로 정제하여 400㎎(68%)의 N-[6-시아노-2H,3H-푸로[3,2-b]피리딘-3-일]-2-메틸피리딘-4-카복사미드를 담황색 고체로 수득하였다.
10. 중간체 16-11의 합성:
Figure pct00214
에탄올(5mL) 중 N-[6-시아노-2H,3H-푸로[3,2-b]피리딘-3-일]-2-메틸피리딘-4-카복사미드(50㎎, 0.18mmol, 1.00당량)의 용액에 NH2OH.HCl(25㎎, 0.36mmol, 2.3당량) 및 TEA(55㎎, 0.54mmol, 3.05당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켜 50㎎의 N-[6-(N-하이드록시카밤이미도일)-2H,3H-푸로[3,2-b]피리딘-3-일]-2-메틸피리딘-4-카복사미드를 황색 고체로 수득하였다.
11. 중간체 16-12의 합성:
Figure pct00215
디옥산(10mL) 중 N-[6-(N-하이드록시카밤이미도일)-2H,3H-푸로[3,2-b]피리딘-3-일]-2-메틸피리딘-4-카복사미드(300㎎, 0.96mmol, 1.0당량)의 용액에 2,2-디플루오로아세틸 2,2-디플루오로아세테이트(416㎎, 2.39mmol, 2.5당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 다음 조건으로 플래시-분취-HPLC로 정제하였다: (콤비플래시-1): 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 물(0.5% NH4HCO3)/ACN=95/5에서 10분 내에 물(0.5% NH4HCO3)/ACN=75/25로 증가; 검출기, UV 254nm. 이 정제로 120㎎(30%)의 N-[6-[5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2H,3H-푸로[3,2-b]피리딘-3-일]-2-메틸피리딘-4-카복사미드를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 374 (M+H). 1H-NMR:(400MHz,메탄올-d 4,ppm):δ 8.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.24 (t, J = 51.8 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 10.1, 5.7 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).
12. 화합물 196의 합성:
Figure pct00216
N-[6-[5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2H,3H-푸로[3,2-b]피리딘-3-일]-2-메틸피리딘-4-카복사미드(90㎎, 0.24mmol, 1.00당량)를 다음 조건으로 키랄-분취-HPLC로 정제하였다: (분취-HPLC-009): 칼럼, 키랄팩 IA, 2.12*15㎝, 5㎛; 이동상, 헥산 및 에탄올(13분 내에 50.0% 에탄올 유지); 검출기, UV 220/254nm. 이 정제로 37.4㎎(42%)의 (S)-N-(6-(5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로푸로[3,2-b]피리딘-3-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 196)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 374 (M+H). 1H-NMR:(400MHz,메탄올-d 4,ppm):δ 8.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.24 (t, J = 51.8 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 10.1, 5.7 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).
하기 화합물을 화합물 196에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00217
실시예 17
화합물 217의 합성
1. 중간체 17-2의 합성:
Figure pct00218
-10℃로 냉각된 에탄올(100mL) 중 2,2-디플루오로아세토니트릴(25g, 325mmol, 1.00당량)의 용액에 NH2OH(23g,349mmol,1.1당량, 물 중 50중량%)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시키고, THF와 2회 공비시켜 37g의 (Z)-2,2-디플루오로-N'-하이드록시 아세트이미드아미드를 녹색 액체로 수득하였다.
2. 중간체 17-3의 합성:
Figure pct00219
DMF(20mL) 중 (1R)-1-[[(tert-부톡시)카보닐]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산(2.0g, 7.2mmol, 1.0당량)의 용액에 DIEA(2.8g, 21.7mmol, 3.0당량), HATU(4.11g, 10.8mmol, 1.50당량) 및 (Z)-2,2-디플루오로-N'-하이드록시아세트이미드아미드(2.38g, 21.6mmol, 3.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고 NH4Cl포화 용액(200mL)에 부었다. 생성된 용액을 DCM(200mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 3/2)로 정제하여 2.52g(95%)의 tert-부틸 N-[(1R)-5-[[(1Z)-2,2-디플루오로-1-(하이드록시이미노)에틸]카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 갈색 고체로 수득하였다.
3. 중간체 17-4의 합성:
Figure pct00220
THF(70mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-[[(1Z)-2,2-디플루오로-1-(하이드록시이미노)에틸]카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(1.53g, 4.1mmol, 1.0당량)의 용액에 TBAF(THF 중 1M, 8.3mL, 2.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/3)로 정제하여 490㎎(33%)의 tert-부틸 N-[(1R)-5-[3-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 연한 오렌지색 고체로 수득하였다.
4. 중간체 17-5의 합성:
Figure pct00221
DCM(5mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-[3-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(490㎎, 1.4mmol, 1.0당량)의 용액에 TFA(1mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, THF 및 물에 재용해시켰다. 이 용액의 pH를 NaOH(2N)를 이용하여 12로 조정하고 EA로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 500㎎의 (1R)-5-[3-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민을 녹색 오일로 수득하였다.
5. 화합물 217의 합성
Figure pct00222
DMF(4mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(30㎎, 0.24mmol, 1.0당량)의 용액에 DIEA(62㎎, 0.48mmol, 2.00당량), EDCI(138㎎, 0.72mmol, 3.00당량) 및 HOAt(98㎎, 0.72mmol, 3.00당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하고 (1R)-5-[3-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(60㎎, 0.24mmol, 1.0당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과하여 고체 침전물을 제거하고, 다음 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다: (2#-분석 HPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): 칼럼, XBridge Shield RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% NH3H2O)및 ACN(8분 내에 35.0% ACN에서 55.0%까지); 검출기, UV 220nm. 이 정제로 31.4㎎(37%)의 (R)-N-(5-(3-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드(화합물 217)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 360 (M+H). 1H-NMR:(CD3OD,300MHz,δ ppm): δ 8.10-8.07 (2H, m), 7.56-7.48 (2H, m), 7.25-6.90 (1H, t, J = 52.2), 6.84 (1H, s), 5.72-5.67 (1H, t, J = 8.1), 4.19 (3H, s), 3.25-3.10 (1H, m), 3.07-2.99 (1H, m), 2.75-2.59 (1 H, m), 2.21-2.02 (1 H, m).
하기 화합물을 화합물 217에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00223
실시예 18
화합물 222의 합성
1. 중간체 18-2의 합성:
Figure pct00224
DCM(2.5L) 중 6-하이드록시-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-온(100g, 666.7mmol, 1.0당량)의 용액에 피리딘(158g, 2.0mol, 3.0당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 DCM(0.5L) 중 (트리플루오로메탄)설포닐 트리플루오로메탄설포네이트(300g, 1.1mol, 1.6당량)의 용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 0~4℃에서 3시간 동안 교반하고, 물(1L)로 퀀칭하고, 디클로로메탄(300mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 시트르산(1N, 500mL)으로 2회 세척하고 포화 중탄산나트륨(500mL) 및 염수(500mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 194.5g의 3-옥소-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-일 트리플루오로메탄설포네이트를 검정색 고체로 수득하였다. 이 검정색 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LRMS (ES) m/z 285 (M+H).
2. 중간체 18-3의 합성:
Figure pct00225
0℃로 냉각된 RB 플라스크 내 포름산(107.3g, 2.3mol, 3.5당량)에 30분 동안 교반하면서 TEA(76g, 751.1mmol, 2.3당량)를 적가하였다. 이 혼합물에 DCM(4L) 중 3-옥소-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(194.5g, 666.7mmol, 1.0당량)의 용액 및 (S,S)-N-(p-톨루엔설포닐)-1-2-디페닐에탄디아민(클로로)(p-시멘)루테늄(Ⅱ)(6.45g, 10.1mmol, 0.015당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고 추가량의 (S,S)-N-(p-톨루엔설포닐)-1-2-디페닐에탄디아민(클로로)(p-시멘)루테늄(Ⅱ)(2g, 3.2mmol, 0.05당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 추가로 1일 동안 교반하고, 물에 붓고, 30분 동안 교반하고, 여과하여 고체 부산물을 제거하였다. 수성 층을 DCM(1L)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(1L)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 208g의 (3R)-3- 하이드록시-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-일 트리플루오로메탄설포네이트를 암갈색 오일로 수득하였다. 이 암갈색 오일을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LRMS (ES) m/z 267 (M+H).
3. 중간체 18-4의 합성:
Figure pct00226
0℃로 냉각된 톨루엔(2.5L) 중 (3R)-3-하이드록시-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(208g, 665.5mmol, 1.0당량)의 용액에 DPPA(228.8g, 831.9mmol, 1.25당량) 및 DBU(151.7g, 998.249mmol, 1.50당량)를 50분 동안 적가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고 EA(2L) 및 물(1L)에 붓고, 30분 동안 교반하고, EA(500mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 5/95)로 정제하여 162g의 (3S)-3-아지도-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-일 트리플루오로메탄설포네이트를 황색 오일로 수득하였다.
4. 중간체 18-5의 합성:
Figure pct00227
THF(1.5L) 중 (3S)-3-아지도-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(162.4g, 525.2mmol, 1.0당량)의 용액에 PPh3(165.2g,629.9mmol,1.2당량)를 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물(300mL)에 붓고, 4시간 동안 50℃로 가열하고, EA(800mL)로 희석하고, 물(300mL)로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 338.5g의 (3S)-3-아미노-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-일 트리플루오로메탄설포네이트를 암적색 오일로 수득했고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LRMS (ES) m/z 267 (M+H-17).
5. 중간체 18-6의 합성:
Figure pct00228
0℃로 냉각된 DCM(3L) 중 (3S)-3-아미노-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(338g, 이전 단계로부터의 암적색 오일, 0.52mol, 1.0당량)의 용액에 TEA(158g, 1.6mol, 3.0당량)와 DCM(500mL) 중 Boc2O(228g,1.0mol,2.0당량)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(2L)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(DCM/PE, 4/6)로 정제하여 101.2g의 tert-부틸 N-[(3S)-6-[(트리플루오로메탄)설포닐옥시]-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 328 (M+H-56).
6. 중간체 18-7의 합성:
Figure pct00229
디옥산(620mL) 중 tert-부틸 N-[(3S)-6-[(트리플루오로메탄)설포닐옥시]-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(62.3g, 162.5mmol, 1.0당량)의 용액에 K4Fe(CN)6.3H2O(34.3g,81.3mmol,0.5당량), 2세대 XPhos 전촉매(1.9g, 2.4mmol, 0.015당량), X-Phos(1.2g, 2.4mmol, 0.015당량), KOAc(31.9g, 325.0mmol, 2.0당량) 및 물(620mL)을 질소 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 다른 배치(총 100g의 트리플레이트 SM)와 합하였다. 생성된 용액을 EA(1L) 및 염수(500mL)에 붓고 고체를 여과에 의해 제거하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(600mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(600mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 15/85)로 정제하여 중간체 생성물을 수득하였다. 이 중간체 생성물을 EtOH와 물의 혼합물(3/2)로 정제하여 여과 및 건조 후에 45g(6단계에 걸쳐 23%)의 tert-부틸 N-[(3S)-6-시아노-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 261 (M+H). 키랄_SFC: 98.6% ee., 키랄팩 AD-H (4.6*100㎜, 5um).
7. 중간체 18-8의 합성:
Figure pct00230
에탄올(240mL) 중 tert-부틸 N-[(3S)-6-시아노-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(11g, 42.3mmol, 1.0당량)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.8g, 84.0mmol, 2.0당량) 및 TEA(10.7g, 105.7mmol, 2.5당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 이전 배치 (300㎎, 1.2mmol의 니트릴 SM)와 합하고 감압하에 농축시켰다. 이 혼합물을 EA(500mL)에 용해시키고, 물(200mL) 및 염수(200mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 12.8g의 tert-부틸 N-[(3S)-6-(N-하이드록시카밤이미도일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트를 백색 고체로 수득하였다. 이 백색 고체 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LRMS (ES) m/z 294 (M+H).
8. 중간체 18-9의 합성:
Figure pct00231
피리딘(200mL) 중 tert-부틸 N-[(3S)-6-(N-하이드록시카밤이미도일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(16g, 54.6mmol, 1.0당량)의 용액에 사이클로프로판카보닐 클로라이드(6.3g, 59.8mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, EA(500mL)에 용해시키고, NH4Cl포화 용액(500mL)에 부었다. 수성 층을 EA(500mL)로 4회 추출하고, 합한 유기 층을 NH4Cl용액(500mL)으로 4회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/3)로 정제하여 17g(91%)의 tert-부틸 N-[(3S)-6-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트를 담황색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 288 (M+H-56).
9. 중간체 18-10의 합성:
Figure pct00232
DCM(500mL) 중 tert-부틸 N-[(3S)-6-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(17g, 49.5mmol, 1.0당량)의 용액에 염화수소(디옥산 중 4M, 125mL, 10.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 EA와 PE의 혼합물(1.1L, 1/10)로 희석하였다. 고체를 수집하고 건조시켜 13.5g(97%)의 (3S)-6-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-아민 하이드로클로라이드를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 227 (M+H-17).
10. 화합물 222의 합성:
Figure pct00233
DMF(200mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(8.2g, 64.9mmol, 1.3당량)의 용액에 (3S)-6-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-아민 하이드로클로라이드(14g, 50.1mmol, 1.0당량), HOAt(10.9g, 79.9mmol, 1.6당량), EDCI(15.4g, 80.1mmol, 1.6당량) 및 DIEA(32.3g, 249.5mmol, 5.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 DCM(200mL) 및 물(200mL)에 부었다. 수성 층을 DCM(200mL)으로 5회 추출하였다. 합한 유기 층을 NH4Cl 포화 용액(200mL)으로 6회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, ACN으로 분쇄하여 12.2g(69%)의 (S)-N-(6-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드(화합물 222)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 352 (M+H). 1H-NMR:(300MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.82 (td, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 9.7, 5.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.41 (tt, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 2H).
하기 화합물을 화합물 222에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00234
Figure pct00235
실시예 19
화합물 228의 합성
1. 중간체 19-2의 합성:
Figure pct00236
디옥산(30mL) 중 tert-부틸 N-[6-(N-하이드록시카밤이미도일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(3g, 10.2mmol, 1.0당량)의 용액에 프로파노일 프로파노에이트(2.7g, 20.5mmol, 2.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EA(100mL) 및 물(100mL)에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/3)로 정제하여 1.9g(56%)의 tert-부틸 N-[6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트를 회백색 고체로 수득하였다.
2. 중간체 19-3의 합성:
Figure pct00237
DCM(30mL) 중 tert-부틸 N-[6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(1.9g, 5.7mmol, 1.0당량)의 용액에 TFA(5mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 물(100mL)에 용해시켰다. 이어서, 이 혼합물의 pH를 중탄산나트륨 포화 용액을 이용하여 7로 조정하고 에틸 아세테이트(100mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 1.3g(98%)의 6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-아민을 갈색 오일로 수득하였다.
3. 중간체 19-4의 합성:
Figure pct00238
DMF(10mL) 중 6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-아민(100㎎, 0.4mmol, 1.0당량)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(54.5㎎, 0.4mmol, 1.0당량), HOAt(176.6㎎, 1.0mmol, 3.0당량), EDCI(249㎎, 1.3mmol, 3.0당량) 및 DIEA(112㎎, 0.9mmol, 2.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 다음 조건으로 분취-HPLC로 직접 정제하였다: (2#-분석 HPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): 칼럼, XBridge Shield RP18 OBD 칼럼, 5um, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% NH3H2O) 및 ACN(8분 내에 30.0% ACN에서 50.0%까지); 검출기, UV 220nm. 이 정제로 90㎎(61%)의 N-[6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드를 백색 고체로 수득하였다.
4. 화합물 228의 합성:
Figure pct00239
N-[6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드(80㎎, 0.2mmol, 1.0당량)를 다음 조건으로 키랄-분취-HPLC로 정제하였다: (분취-HPLC-009): 칼럼, CHIRAL ART 셀룰로오스-SB, 250*20㎜ I.D.; 이동상, Hex 및 에탄올(9분 내에 50.0% 에탄올 유지); 검출기, UV 254/220nm. 이 정제로 32.7㎎(41%)의 (S)-N-(6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드(화합물 228)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 340 (M+H). 1H-NMR:(300MHz, DMSO-d6,ppm):δ 9.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 13.0, 1.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.78 (td, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.97 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 20
화합물 236의 합성
1. 중간체 20-2의 합성:
Figure pct00240
피리딘(50mL) 중 tert-부틸 N-[6-(N-하이드록시카밤이미도일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(3g, 10.2mmol, 1.0당량)의 용액에 사이클로프로판카보닐 클로라이드(1.3g, 12.4mmol, 1.2당량)를 질소 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/9)로 정제하여 1.47g(42%)의 tert-부틸 N-[6-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트를 백색 고체로 수득하였다.
2. 중간체 20-3의 합성:
Figure pct00241
DCM(25mL) 중 tert-부틸 N-[6-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(1.47g, 4.3mmol, 1.0당량)의 용액에 TFA(5mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 이 혼합물의 pH를 NaHCO3 포화 용액을 이용하여 9로 조정하고 에틸 아세테이트(50mL)로 5회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 1g의 6-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-아민을 회백색 고체로 수득하였다. 이 회백색 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
3. 중간체 20-4의 합성:
Figure pct00242
DMF(4mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(78㎎, 0.6mmol, 1.0당량)의 용액에 HOAt(101㎎, 0.7mmol, 1.2당량), EDCI(142㎎, 0.7mmol, 1.2 당량), DIEA(160㎎, 1.2mmol, 2.0당량) 및 6-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-아민(150㎎, 0.6mmol, 1.0당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 다음 조건으로 플래시-분취-HPLC로 정제하였다: (콤비플래시-1): 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, H2O(0.5%NH4HCO3)/ACN=90/10에서 15분 내에 H2O(0.5%NH4HCO3)/ACN=70/30으로 증가; 검출기, UV 254nm. 이 정제로 120㎎의 N-[6-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 352 (M+H). 1H-NMR:(400MHz, 메탄올-d 4,ppm): δ 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H ), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9.9, 8.6 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.32 (tt, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.29 (dt, J = 7.7, 2.6 Hz, 2H), 1.25 (dt, J = 5.1, 3.0 Hz, 2H).
4. 화합물 236의 합성:
Figure pct00243
N-[6-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드(90㎎, 0.3mmol, 1.0당량)를 다음 조건으로 키랄-분취-HPLC로 정제하였다: (분취-HPLC-009): 칼럼, 키랄팩 IA, 2*25㎝, 5㎛; 이동상, Hex- 및 에탄올-(15분 내에 50.0% 에탄올- 유지); 검출기, UV 220/254nm, Rt=1.569분. 이로써 37.8㎎(42%)의 (S)-N-(6-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드(화합물 236)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 352 (M+H). 1H-NMR:(400MHz, 메탄올-d 4,ppm): δ 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9.9, 8.6 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.32 (tt, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.29 (dt, J = 7.7, 2.6 Hz, 2H), 1.25 (dt, J = 5.1, 3.0 Hz, 2H).
실시예 21
화합물 238의 합성
1. 중간체 21-2의 합성:
Figure pct00244
디옥산(700mL) 중 tert-부틸 N-[(3S)-6-(N-하이드록시카밤이미도일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(24.7g, 84.2mmol, 1.0당량)의 용액에 프로파노일 프로파노에이트(16.4g, 126.0mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, EA(500mL)로 희석하고, 물(200mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 7/93)로 정제하여 18.4g(66%)의 tert-부틸 N-[(3S)-6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트를 백색 분말로 수득하였다.
2. 중간체 21-3의 합성:
Figure pct00245
DCM(350mL) 중 tert-부틸 N-[(3S)-6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(16.3g, 49.2mmol, 1.0당량)의 용액에 염화수소(디옥산 중 4M, 122mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 PE(100mL)로 희석하였다. 고체를 수집하고 건조시켜 13.0g의 (3S)-6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-아민 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로 수득하였다.
3. 화합물 238의 합성:
Figure pct00246
DMF(200mL) 중 (3S)-6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-아민 하이드로클로라이드 염(9.0g, 33.6mmol, 1.0당량)의 용액에 HOAt(5.5g, 40.4mmol, 1.2당량), DIEA(13.0g, 100.6mmol, 3.0당량), EDCI(7.7g, 40.2mmol, 1.2당량) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(4.4g, 34.9mmol, 1.04당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EA(300mL)로 희석하고, 물(200mL)로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 위의 절차로부터의 생성물을 이전 배치(2.4g의 아민 SM)와 합하고 DCM/PE로 정제하여 여과 및 건조 후에 12.0g의 (S)-N-(6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸)-3-일)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드(화합물 238)를 백색 고체로서 수득하였다. LRMS (ES) m/z 340 (M+H). 1H-NMR:(400MHz, DMSO-d6,ppm):δ 8.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.76 (td, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.7, 5.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.99 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 22
화합물 253의 합성
1. 중간체 22-2의 합성:
Figure pct00247
-78℃로 냉각된 THF(30mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(2g, 6.4mmol, 1.0당량)의 용액에 -78℃에서 아르곤하에 MeLi(4.8mL, 1.6M)을 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고 n-BuLi(5.2mL, 2.5M)을 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 DMF(1.43g, 19.2mmol, 3.0당량)를 적가하였다. 이 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, NH4Cl포화 용액(5mL)으로 퀀칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/10)로 정제하여 1.5g(90%)의 tert-부틸 N-[(1R)-5-포르밀-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 황색 고체로 수득하였다.
2. 중간체 22-3의 합성:
Figure pct00248
에탄올과 피리딘의 혼합물(21mL, 2/1) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-포르밀-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(1.6g, 6.1mmol, 1.0당량)의 용액에 NH2OH.HCl(509㎎, 1.2당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켜 1.7g의 tert-부틸 N-[(1R)-5-[(1E)-(하이드록시이미노)메틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 백색 고체로 수득하였다.
3. 중간체 22-4의 합성:
Figure pct00249
DMF(15mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-[(1E)-(하이드록시이미노)메틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(1.7g, 6.1mmol, 1.0당량)의 용액에 NCS(977㎎, 7.3mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EA(50mL)로 희석하고, NH4Cl포화 용액(50mL)으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1.8g(95%)의 tert-부틸 N-[(1R)-5-[(1Z)-클로로(하이드록시이미노)메틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 갈색 오일로 수득하였다.
4. 중간체 22-5의 합성:
Figure pct00250
THF(30mL) 중 2-브로모부트-1-엔(2g, 14.8mmol, 1.0당량)의 용액에 tert-부틸 N-[(1R)-5-[(1Z)-클로로(하이드록시이미노)메틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(955㎎, 3.1mmol, 1.1당량) 및 TEA(1.3g, 12.9mmol, 2.1당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 60℃로 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EA(200mL)로 희석하고, NH4Cl포화 용액(100mL)으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/10)로 정제하여 1.1g(23%)의 tert-부틸 N-[(1R)-5-(5-에틸-1,2-옥사졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 황색 고체로 수득하였다.
5. 중간체 22-6의 합성:
Figure pct00251
DCM(15ml) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-(5-에틸-1,2-옥사졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(1.08g, 3.3mmol, 1.0당량)의 용액에 염산(디옥산 중 4M, 15mL, 18.2당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켜 870㎎의 (1R)-5-(5-에틸-1,2-옥사졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 하이드로클로라이드를 회백색 고체로 수득하였다.
6. 화합물 253의 합성:
Figure pct00252
DMF(20mL) 중 (1R)-5-(5-에틸-1,2-옥사졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 하이드로클로라이드(625㎎, 2.4mmol, 1.0당량)의 용액에 2-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-카복실산(606㎎, 4.7mmol, 2.0당량), EDCI(909㎎, 4.7mmol, 2.0당량), HOAt(643㎎, 4.7mmol, 2.0당량) 및 DIEA(1.53g, 11.9mmol, 5.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 60℃로 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EA(100mL) 및 물(100mL)에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트(100mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 NH4Cl 포화 용액(50mL)으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 다음 조건으로 플래시-분취-HPLC로 정제하였다: (인텔플래시(IntelFlash)-1): 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, ACN/H2O=1:3에서 10분 내에 ACN/H2O=1:2로 증가; 검출기, UV 254nm. 이 정제로 758㎎(82%)의 (R)-N-(5-(5-에틸이속사졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸-2H-테트라졸-5-카복사미드(화합물 253)를 회백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 338 (M+H). 1H-NMR:(300MHz, DMSO-d6,ppm)δ 9.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 5.56 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 3H), 3.04 (ddd, J = 16.0, 8.9, 3.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.69 (m, 3H), 2.41 (td, J = 8.1, 3.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.01 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
하기 화합물을 화합물 253에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00253
실시예 23
화합물 414의 합성
Figure pct00254
DMF(4mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(166㎎, 1.3mmol, 1.7당량)의 용액에 DIEA(566㎎, 4.4mmol, 5.8당량), EDCI(337㎎, 1.7mmol, 2.3당량) 및 HOAt(238㎎, 1.8mmol, 2.3당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고 (1R)-5-(5-에틸-1,2-옥사졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 염화수소(200㎎, 0.8mmol, 1.00당량)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 다음 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다: (2#-분석 HPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): 칼럼, XBridge Shield RP18 OBD 칼럼, 5um, 19*150㎜; 이동상, 물(10MMOL/L NH4HCO3)및 ACN(8분 내에 38.0% ACN에서 52.0%까지); 검출기, UV 254nm. 이 정제로 111.4㎎(38%)의 (R)-N-(5-(5-에틸이속사졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드(화합물 414)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 337 (M+H). 1H-NMR:(300MHz, CD3OD,ppm): δ 7.76-7.63 (m, 2H), 7.49-7.34 (m, 2H), 6.81 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.64 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J=1.1 Hz, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.91-2.77 (m, 2H), 2.71-2.54 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H).
하기 화합물을 화합물 414에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00255
실시예 24
화합물 261의 합성
1. 중간체 23-2의 합성:
Figure pct00256
-78℃로 냉각된 THF(300mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(10g, 32.2mmol, 1.0당량)의 용액에 MeLi(30.1mL, 1.6M, 1.5당량)을 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, n-BuLi(25.7mL, 2.5M, 2.0당량)을 -78℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고 드라이아이스(30g)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, -78℃에서 NH4Cl포화 용액(30mL)을 천천히 첨가함으로써 퀀칭하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, EA(400mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축시키고 EA, PE 및 에틸 에테르의 혼합물(1/20/10)로 분쇄하여 6.2g(70%)의 (1R)-1-[[(tert-부톡시))카보닐]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산을 백색 고체로 수득하였다.
2. 중간체 23-3의 합성:
Figure pct00257
DMF(20mL) 중 (1R)-1-[[(tert-부톡시))카보닐]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산(1.5g, 5.4mmol, 1.0당량)의 용액에 DIEA(2.1g, 16.3mmol, 3.0당량) 및 HATU(3.1g, 8.2mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하고, (Z)-N-하이드록시사이클로프로프-1-카복시미드아미드(542㎎, 5.4mmol, 1.0당량)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고, DCM(200mL)으로 희석하고, NH4Cl 포화 용액(200mL)으로 3회 세척하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 14/86)로 정제하여 800㎎(41%)의 tert-부틸-N-[(1R)-5-[[(1Z)-사이클로프로필(하이드록시이미노)메틸]카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 회백색 고체로 수득하였다.
3. 중간체 23-4의 합성:
Figure pct00258
톨루엔(10mL) 중 tert-부틸-N-[(1R)-5-[[(1Z)-사이클로프로필(하이드록시이미노)메틸]카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(680㎎, 1.9mmol, 1.0당량)의 용액을 밤새 100℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/9)로 정제하여 540㎎(84%)의 tert-부틸 N-[(1R)-5-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 담황색 고체로 수득하였다.
4. 중간체 23-5의 합성:
Figure pct00259
DCM(5mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(490㎎, 1.4mmol, 1.0당량)의 용액에 염화수소(디옥산 중 4M, 10mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고 농축시켜 660㎎의 (1R)-5-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 하이드로클로라이드 염을 담황색 고체로 수득하였다.
5. 화합물 261의 합성:
Figure pct00260
DMF(4mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(26㎎, 0.2mmol, 1.2당량)의 용액에 DIEA(80㎎, 0.62mmol, 3.50당량), HOAt(60㎎, 0.4mmol, 2.3당량) 및 EDCI(84㎎, 0.4mmol, 2.3당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하고 (1R)-5-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 하이드로클로라이드 염(50㎎, 0.2mmol, 1.0당량)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고 다음 조건으로 플래시-분취-HPLC로 정제하였다: (콤비플래시-1): 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, ACN/H2O(0.05%NH4HCO3);검출기, UV 254nm. 이 정제로 20.8㎎(33%)의 (R)-N-(5-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드(화합물 261)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 350 (M+H). 1H-NMR:(CD3OD, 300MHz,ppm): δ 7.99-7.88 (2H, m), 7.49-7.39 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.63 (1H, t, J = 8.1 Hz), 4.14 (3H, s), 3.20-2.88 (2H, m), 2.61 (1H, m), 2.08 (2H, m), 1.07 (4H, m).
하기 화합물을 화합물 261에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00261
실시예 25
화합물 372의 합성
1. 중간체 24-2의 합성:
Figure pct00262
DMF(60mL) 중 (1R)-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 하이드로클로라이드(3.0g, 12.1mmol, 1.00당량)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(1.65g, 13.1mmol, 1.08당량), HOAt(2.5g, 18.37mmol, 1.52당량), EDCI(3.5g, 18.3mmol, 1.51당량) 및 DIEA(6.3g, 48.8mmol, 4.04당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EA(200mL)로 희석하고, 물(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 19/81)로 정제하여 고체를 수득하였고, 이를 PE로 분쇄하여 2.67g(69%)의 N-[(1R)-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드를 회백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 320 (M+H). LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+320322.
2. 화합물 372의 합성:
Figure pct00263
디옥산(5mL) 중 N-[(1R)-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드(100㎎, 0.31mmol, 1.00당량)의 용액에 페닐보론산(57㎎, 0.47mmol, 1.50당량), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(26㎎, 0.03mmol, 0.10당량), Cs2CO3(204㎎, 0.63mmol, 2.00당량) 및 물(0.5mL)을 첨가하였다. 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 EA(20mL)로 희석하고 여과하여 고체를 제거하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 분취-TLC(PE/EA, 1/1)로 정제하였다. 이 생성물(67㎎)을 다음 조건으로 플래시-분취-HPLC로 추가로 정제하였다: (콤비플래시-1): 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 10분 내에 물(0.5% NH4HCO3)/ACN=95/5에서 물(0.5% NH4HCO3)/ACN=90/10으로 증가; 검출기, UV 254nm. 이로써 46.7㎎(47%)의 (R)-1-메틸-N-(5-페닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-5-카복사미드(화합물 372)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 318 (M+H). 1H-NMR:(400MHz, MSO-d 6,ppm): δ 8.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 4H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.54 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.04 (ddd, J = 15.9, 8.9, 3.2 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 16.1, 8.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 1.99 (dq, J = 12.5, 8.7 Hz, 1H).
하기 화합물을 화합물 372에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00264
실시예 26
화합물 378의 합성
Figure pct00265
DMF(4mL) 중 1-메틸-N-[(1R)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-1H-피라졸-5-카복사미드(100㎎, 0.27mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(44㎎, 0.05mmol, 0.20당량), K3PO4(116㎎, 0.55mmol, 2.00당량) 및 2-브로모-4-메틸피리미딘(94㎎, 0.54 mmol, 2.00당량)을 질소 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EA(10mL)로 희석하고, 물(10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/1)로 정제하여 생성물을 수득하였고, 이를 다음 조건으로 분취-HPLC로 추가로 정제하였다: (2#-분석 HPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): 칼럼, XBridge Shield RP18 OBD 칼럼, 5um, 19*150㎜; 이동상, 물(10MMOL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)및 ACN(8분 내에 31.0% ACN에서 44.0%까지); 검출기, UV 220nm. 이로써 17.6㎎(19%)의 (R)-1-메틸-N-(5-(4-메틸피리미딘-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-5-카복사미드(화합물 378)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 334 (M+H). 1H-NMR:(300MHz, 탄올-d4,ppm): δ 8.65 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 8.28 (s, 4H), 7.50 - 7.38 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 5.66 (s, 1H), 4.18 (s, 7H), 2.59 (s, 7H), 0.20 (s, 1H).
하기 화합물을 화합물 378에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00266
실시예 27
화합물 383의 합성
1. 중간체 26-2의 합성:
Figure pct00267
-15℃로 냉각된 DCM(10mL) 중 5-메틸피리다진-3-올(500㎎, 4.54mmol, 1.00당량)의 용액에 피리딘(1.1g, 13.9mmol, 3.06당량)과 DCM(5mL) 중 (트리플루오로메탄)설포닐 트리플루오로메탄설포네이트(2.0g, 7.09mmol, 1.56당량)의 용액을 -15℃에서 교반하면서 적가하였다. 질소 하에 -15-0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(20mL)로 퀀칭하였다. 생성된 용액을 분리하고 수성 층을 DCM(20mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 16/84)로 정제하여 400㎎(36%)의 5-메틸피리다진-3-일 트리플루오로메탄설포네이트를 무색 오일로 수득하였다.
2. 화합물 383의 합성:
Figure pct00268
톨루엔(9mL) 중 1-메틸-N-[(1R)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-1H-피라졸-5-카복사미드(100㎎, 0.27mmol, 1.00당량)의 용액에 5-메틸피리다진-3-일 트리플루오로메탄설포네이트(80㎎, 0.33mmol, 1.21당량), 에탄올(3mL), Pd(PPh3)4(47㎎, 0.04mmol, 0.15당량), 및 물(1.5mL) 중 탄산나트륨(318㎎, 3.00mmol, 11.0당량)의 용액을 첨가하였다. 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 30mL의 EA로 희석하였다. 이 혼합물을 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 분취-TLC(EA)로 정제한 다음 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다: (2#-분석 HPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): 칼럼, XBridge Shield RP18 OBD 칼럼, 5um, 19*150㎜; 이동상, 물(10mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)및 ACN(8분 내에 25.0% ACN에서 38.0%까지); 검출기, UV 220nm. 이로써 7.9㎎(9%)의 (R)-1-메틸-N-(5-(5-메틸피리다진-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-5-카복사미드(화합물 383)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 334 (M+H). 1H-NMR:(300MHz, 메탄올-d 4, ppm) δ 9.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.18 (ddd, J = 15.9, 9.1, 3.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 16.0, 8.3 Hz, 1H), 2.65 (dtd, J = 12.6, 7.9, 3.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.09 (dq, J = 12.8, 8.6 Hz, 1H).
하기 화합물을 화합물 383에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00269
실시예 28
화합물 423의 합성
1. 중간체 28-2의 합성:
Figure pct00270
-78℃로 냉각된 THF(20mL) 중 tert-부틸N-[(3S)-6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(1.7g, 5.4mmol, 1.0당량)의 용액에 MeLi(5.07mL, 1.50당량)을 질소하에 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고 n-BuLi(2.5M, 4.32mL, 2.0당량)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 DMF(1.19g, 16.3mmol, 3.0당량)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고 NH4Cl 포화 용액으로 퀀칭하였다. 생성된 용액을 EA(300mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 NH4Cl 포화 용액(200mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, n-헥산(30ml)으로 분쇄하여 1.32g(93%)의 tert-부틸 N-[(3S)-6-포르밀-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트를 담황색 고체로 수득하였다.
2. 중간체 28-3의 합성:
Figure pct00271
에탄올(100mL)과 피리딘(50mL)의 혼합물 중 tert-부틸 N-[(3S)-6-포르밀-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(5.8g, 22.0mmol, 1.0당량)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.83g, 26.3mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 물에 부었다. 이 수용액을 EA로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 6.0g의 tert-부틸 N-[(3S)-6-[(1E)-(하이드록시이미노)메틸]-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트를 백색 고체로 수득하였다.
3. 중간체 28-4의 합성:
Figure pct00272
THF(120mL) 중 tert-부틸 N-[(3S)-6-[(1E)-(하이드록시이미노)메틸]-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(6.0g, 21.5mmol, 1.0당량)의 용액에 피리딘(1.36g, 17.1mmol, 0.98당량) 및 NCS(5.17㎎, 38.7mmol, 1.8당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하고, EA로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 9.1g의 tert-부틸 N-[(3S)-6-[(1Z)-클로로(하이드록시이미노)메틸]-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트를 백색 고체로 수득하였다.
4. 중간체 28-5의 합성:
Figure pct00273
THF(80mL) 중 tert-부틸 N-[(3S)-6-[(1Z)-클로로(하이드록시이미노)메틸]-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(3.6g, 11.6mmol, 1.0당량)의 용액에 TEA(4.3g, 42.9mmol, 5.0당량) 및 2-브로모부트-1-엔(1.74g, 12.9mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 물에 붓고, EA로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 NH4Cl 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/9)로 정제하여 424㎎(11%)의 tert-부틸 N-[(3S)-6-(5-에틸-1,2-옥사졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트를 백색 고체로 수득하였다.
5. 중간체 28-6의 합성:
Figure pct00274
DCM(20mL) 중 tert-부틸 N-[(3S)-6-(5-에틸-1,2-옥사졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(420㎎, 1.3mmol, 1.0당량)의 용액에 염화수소(디옥산 중 4M, 3.2mL, 10.0당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과로 수집하여 275㎎(81%)의 (3S)-6-(5-에틸-1,2-옥사졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-아민 하이드로클로라이드를 담황색 고체로 수득하였다.
6. 화합물 423의 합성:
Figure pct00275
DMF(2mL) 중 (3S)-6-(5-에틸-1,2-옥사졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-아민 하이드로클로라이드(65㎎, 0.24mmol, 1.0당량)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(37㎎, 0.29mmol, 1.2당량), EDCI(56㎎, 0.29mmol, 1.2당량), HOAt(40㎎, 0.29mmol, 1.20당량) 및 DIEA(94㎎, 0.73mmol, 3.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이전 배치(0.21 및 1.16mmol의 아민 SM)와 합하였다. 생성된 용액을 물(10mL)에 붓고 EA(10mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, C-18 칼럼 크로마토그래피(H2O/ACN=45/55)로 정제하여 111㎎의 (S)-N-(6-(5-에틸이속사졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드(화합물 423)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 339 (M+H). 1H-NMR:(400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 5.81 - 5.70 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 9.7, 8.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 9.7, 5.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.81 (qd, J = 7.6, 0.9 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
하기 화합물을 화합물 423에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00276
실시예 29
화합물 431의 합성
Figure pct00277
DMF(2mL) 중 5-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(73㎎, 0.58mmol, 1.50당량)의 용액에 HOAt(105㎎, 0.8mmol, 2.0당량), EDCI(148㎎, 0.8mmol, 2.00당량), DIEA(249㎎, 1.9mmol, 5.0당량) 및 (R)-5-(5-에틸이속사졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 하이드로클로라이드(102.5㎎, 0.4mmol, 1.00당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 다음 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다: (2#-분석 HPLC-SHIMADZU(HPLC-10): 칼럼, X-Bridge Shield RP18 OBD 칼럼, 5um, 19*150㎜; 이동상, 물(10mmol/L NH4HCO3)및 ACN(8분 내에 30.0% ACN에서 45.0%까지; 검출기, UV 254nm.). 이 정제로 28.5㎎(22%)의 (R)-N-(5-(5-에틸이속사졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드(화합물 431)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 337 (M+H). 1H-NMR:(400MHz, 메탄올-d 4)δ 7.96 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 3.05-2.93(m, 1H), 2.86 (qd, J = 7.4, 0.9 Hz, 2H), 2.64 (ddd, J = 12.7, 7.9, 3.2 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.05 (dq, J = 12.8, 8.7 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 30
화합물 433의 합성
1. 중간체 30-2의 합성:
Figure pct00278
0℃로 냉각된 톨루엔(100mL) 중 tert-부틸 N-[(3S)-6-시아노-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(6.4g, 24.6mmol, 1.0당량)의 용액에 DIBAL-H(43.9mL, 2.20당량)를 질소 하에 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 빙수(10mL) 및 NaOH 용액(10%, 10mL)으로 퀀칭하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 5.8g의 tert-부틸 N-[(3S)-6-포르밀-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트를 담황색 고체로 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2. 중간체 30-3의 합성:
Figure pct00279
에탄올과 Py의 혼합물(100/50mL) 중 tert-부틸 N-[(3S)-6-포르밀-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(5.8g, 22.0mmol, 1.0당량)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.83g, 26.3mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 ~20mL 부피로 농축시키고, EA(40mL) 및 물(40mL)에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100mL)로 세척하고 진공 하에 농축시켜 6.0g의 tert-부틸 N-[(3S)-6-[(1E)-(하이드록시이미노)메틸]-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트를 백색 고체로 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
3. 중간체 30-4의 합성:
Figure pct00280
THF(10mL) 중 tert-부틸 N-[(3S)-6-[(1E)-(하이드록시이미노)메틸]-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(6.0g, 21.5mmol, 1.0당량)의 용액에 피리딘(1.4g, 17.1mmol, 0.8당량) 및 NCS(5.2g, 38.7mmol, 1.80당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축 건조시켜 9.1g의 tert-부틸 N-[(3S)-6-[(1Z)-클로로(하이드록시이미노)메틸]-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트를 백색 고체로 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
4. 중간체 30-5의 합성:
Figure pct00281
THF(80mL) 중 tert-부틸 N-[(3S)-6-[(1Z)-클로로(하이드록시이미노)메틸]-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(3.6g, 11.6mmol, 1.0당량)의 용액에 TEA(4.3g, 42.9mmol, 5.0당량) 및 2-브로모부트-1-엔(1.7g, 12.9mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 2시간 동안 60℃로 가열하고, EA(100mL) 및 물(100mL)에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리액으로서 H2O:ACN(50:50)을 사용하여 C18 칼럼으로 정제하여 424㎎(11%)의 tert-부틸 N-[(3S)-6-(5-에틸-1,2-옥사졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트를 백색 고체로 수득하였다.
5. 중간체 30-6의 합성:
Figure pct00282
DCM(20mL) 중 tert-부틸 N-[(3S)-6-(5-에틸-1,2-옥사졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(420㎎, 1.8mmol, 1.0당량)의 용액에 염화수소(디옥산 중 4M, 3.2mL, 10.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 고체를 여과에 의해 수집하여 275㎎의 (3S)-6-(5-에틸-1,2-옥사졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-아민 하이드로클로라이드를 담황색 고체로 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
6. 화합물 433의 합성:
Figure pct00283
DMF(2mL) 중 (3S)-6-(5-에틸-1,2-옥사졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-아민 하이드로클로라이드(70㎎, 0.3mmol, 1.0당량)의 용액에 5-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(40㎎, 0.3mmol, 1.2당량), EDCI(60㎎, 0.3mmol, 1.2당량), HOAt(43㎎, 0.3mmol, 1.2당량) 및 DIEA(101㎎, 3.00당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고, 물(20mL)로 희석하고 EA(20mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 다음 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다: (2#-분석 HPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): 칼럼, XBridge Prep C18 OBD 칼럼, 5um, 19*150㎜; 이동상, 물(10MMOL/L NH4HCO3)및 ACN(8분 내에 29.0% ACN에서 43.0%까지); 검출기, UV 254nm. 이 정제로 60.3㎎(68%)의 (S)-N-(6-(5-에틸이속사졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드(화합물 433)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 339 (M+H). 1H-NMR:(400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.87 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.82 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.38 (s, 1H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 31
화합물 474의 합성
1. 중간체 31-2의 합성:
Figure pct00284
DCM 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(23g, 70mmol, 1 당량)의 용액에 실온에서 HCl(디옥산 중 4M, 174.8mL, 698.3mmol, 10당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 EA(500mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, PE(200mL)로 2회 세척하고, 고진공하에 건조시켜 (1R)-5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 하이드로클로라이드(16g, 86%)를 백색 고체로 수득하였다.
2. 중간체 31-3의 합성:
Figure pct00285
DMF(300mL) 중 (1R)-5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 하이드로클로라이드(15g, 56.5mmol, 1.0당량) 및 1H-피라졸-4-카복실산(6.4g, 57.1mmol, 1.0당량)의 용액에 HOAt(11.5g, 84.5mmol, 1.5당량), DIEA(29.2g, 225.9mmol, 4.0당량) 및 EDCI(16.2g, 84.5mmol, 1.5당량)를 실온에서 나누어 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 0℃에서 교반하면서 물(450mL)을 천천히 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(150mL)로 2회 세척하고, 진공 건조시켜 (R)-N-(5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-카복사미드(14g, 76.7%)를 회백색 고체로 수득하였다.
3. 화합물 474의 합성:
Figure pct00286
DMF(200mL) 중 (R)-N-(5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-카복사미드(11.2g, 34.67mmol, 1당량) 및 Cs2CO3(22.8g,70.1mmol,2.0당량)의 혼합물에 2-브로모에탄-1-올(5.2g, 41.3mmol, 1.2당량)을 실온에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 질소 분위기 하에 100℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 여과하고, 물(1L)로 희석하고 EA(600mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(600mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA 10/90)로 정제하여 생성물(8.3g, 92% 순도)을 회백색 고체로 수득하였다. 이 회백색 고체를 이전 배치(화합물 474, 1.8g, 92% 순도)와 합하고 역상으로 정제하여 생성물(8.1g, 98% 순도, 92.4% ee)을 백색 고체로 수득하였다. 이어서 이것을 THF/EA의 혼합물(1/2) 중에서 교반하고 여과하여 (R)-N-(5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-카복사미드(화합물 474)(5.36g, 99.6% ee)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 368 (M+H). LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+368.1H-NMR:(400MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.56 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.73 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.03 (m, 3H), 2.92 (dt, J = 16.4, 8.5 Hz, 1H), 2.57 - 2.34 (m, 1H), 1.99 (dt, J = 12.5, 8.9 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
하기 화합물을 화합물 474에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00287
화합물 474의 대안적 합성
1. 중간체 31-2a의 합성:
Figure pct00288
EtOH(100mL) 중 에틸 2-포르밀-3-옥소프로파노에이트(25.3g, 144.1mmol, 1.09당량)의 용액에 EtOH(50.0mL) 중 2-하이드라지닐에탄-1-올(96% 순도, 12.4g, 156mmol, 1.00당량)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, LiOH(7.5g, 312.5mmol)를 첨가하고, 밤새 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고 MTBE(400mL)를 첨가하였다. 고체를 수집하고 건조시켰다. 이어서, 고체를 빙욕에서500mL RB로 옮겼다. 이 혼합물에 HCl(6N)을 pH 1에 도달할 때까지 첨가하고 여과 전에 0℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 고체를 수집하고 건조시켜 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-카복실산(18.8g, 120.4mmol, 77.1%)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 157.1 (M+H). 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6)δ 12.26 (s, 1H), 8.18 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 2H).
2. 화합물 474의 합성:
Figure pct00289
EtOH(200mL) 중 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-카복실산(15.0g, 96.1mmol, 1.05당량), (R)-5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 하이드로클로라이드(24.3g, 91.5mmol, 1.0당량), HOBt(0.62g, 4.6mmol, 9.05mmol), N-메틸모르폴린(32.4g, 320.2mmol, 3.5당량)의 용액에 EDCI(19.3g, 100.6mmol, 1.10당량)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 밤새 45℃로 가열하고, 물(700mL)을 첨가하고, 가열 제거하면서 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 고체를 추가의 물(200mL)로 세척하고 건조시켜 (R)-N-(5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-카복사미드(화합물 474)(32.9g, 89.5mmol)를 회백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 368.2 (M+H). 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6)δ 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.56 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.72 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.11 - 2.86 (m, 4H), 2.43-2.51 (m, 1H), 1.98 (dq, J = 12.5, 9.0 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
하기 화합물을 화합물 474의 대안적 합성에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00290
실시예 32
화합물 495의 합성
1. 중간체 32-2의 합성:
Figure pct00291
0℃로 냉각된 DCM(20mL) 중 4-(3-페닐프로필)피리딘-N-옥사이드(230㎎, 0.02당량)의 용액에 R,R-제이콥슨 촉매(R,R-Jacobsen catalyst)(200㎎, 0.07당량) 및 차아염소산나트륨(8%~10% 수용액, 21.9g, 1.7당량)을 질소 하에 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 DCM(20mL) 중 6-브로모-1H-인덴(3.0g, 15.4mmol, 1.00당량)의 용액을 0℃에서 적가한 후 차아염소산나트륨(8%~10% 수용액, 21.9g, 1.7당량)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 및 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 물(100mL) 및 DCM(50mL)에 붓고, 여과하여 고체를 제거하였다. 수성 층을 DCM(100mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/3)로 정제하여 (1aS,6bR)-4-브로모-1aH,2H,6bH-인데노[1,2-b]옥시렌과 (1aR,6aS)-4-브로모-1a,6a-디하이드로-6H-인데노[1,2-b]옥시렌의 혼합물 700㎎(22%)을 수득하였다.
2. 중간체 32-3의 합성:
Figure pct00292
THF(7mL) 중 (1aR,6aS)-4-브로모-1a,6a-디하이드로-6H-인데노[1,2-b]옥시렌(700㎎, 3.32mmol, 1.0당량)의 용액에 수산화암모늄(25%~28%, 7mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고 감압하에 농축시켜 760㎎의 (1S,2S)-1-아미노-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올을 갈색 고체로 수득하였다.
3. 중간체 32-4의 합성:
Figure pct00293
THF(6mL) 중 (1S,2S)-1-아미노-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올(760㎎, 3.3mmol, 1.0당량)의 용액에 중탄산나트륨(844㎎, 10.0mmol, 3.0당량)과 THF(4mL) 중 (Boc)2O(876㎎, 4.01mmol, 1.2당량)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물(50mL)에 붓고 EA(80mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(80mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1.1g의 tert-부틸 N-[(1S,2S)-5-브로모-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 황색 고체로 수득하였다.
4. 중간체 32-5의 합성:
Figure pct00294
DCM(10mL) 중 tert-부틸 N-[(1S,2S)-5-브로모-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(1.1g, 3.4mmol, 1.0당량)의 용액에 이미다졸(0.46g, 2.0당량) 및 tert-부틸(클로로)디메틸실란(530㎎, 3.52mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물(80mL)에 붓고 EA(80mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(80mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 3/97)로 정제하여 0.95g(64%)의 tert-부틸 N-[(1S,2S)-5-브로모-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 담황색 고체로 수득하였다.
5. 중간체 32-6의 합성:
Figure pct00295
디옥산과 물의 혼합물(30mL, 1/1) 중 tert-부틸 N-[(1S,2S)-5-브로모-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(950㎎, 2.15mmol, 1.00당량)의 용액에 KOAc(422㎎, 4.3mmol, 2.0당량), X-phos(103㎎, 0.22mmol, 0.10당량), 2nd-Xphos(169㎎, 0.21mmol, 0.10당량) 및 K4Fe(CN)6.3H2O(909㎎, 2.15mmol, 1.0당량)를 질소 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)에 붓고 EA(100mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 8/92)로 정제하여 644㎎(77%)의 tert-부틸 N-[(1S,2S)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-시아노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 담황색 발포체로 수득하였다.
6. 중간체 32-7의 합성:
Figure pct00296
에탄올(10mL) 중 tert-부틸 N-[(1S,2S)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-시아노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(520㎎, 1.34mmol, 1.0당량)의 용액에 TEA(271㎎, 2.68mmol, 2.0당량) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(139㎎, 2.0mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켜 560㎎의 tert-부틸 N-[(1S,2S)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-(N-하이드록시카밤이미도일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 백색 고체로 수득하였다.
7. 중간체 32-8의 합성:
Figure pct00297
디옥산(11mL) 중 tert-부틸 N-[(1S,2S)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-(N-하이드록시카밤이미도일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(560㎎, 1.33 mmol, 1.0당량)의 용액에 프로파노일 프로파노에이트(190㎎, 1.46mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 및 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 9/91)로 정제하여 460㎎(75%)의 tert-부틸 N-[(1S,2S)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 백색 고체로 수득하였다.
8. 중간체 32-9의 합성:
Figure pct00298
DCM(5mL) 중 tert-부틸 N-[(1S,2S)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(460㎎, 1.0mmol, 1.0당량)의 용액에 염화수소(디옥산 중 4M, 10mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고 감압 하에 농축시켜 280㎎(99%)의 (1S,2S)-1-아미노-5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올 하이드로클로라이드를 회백색 고체로 수득하였다.
9. 화합물 495의 합성:
Figure pct00299
DMF(2mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(60㎎, 0.48mmol, 1.2당량)의 용액에 EDCI(38㎎, 0.20mmol, 2.0당량), DIEA(64㎎, 0.50mmol, 5.0당량), HOAt(108㎎, 0.79mmol, 2.00당량) 및 (1S,2S)-1-아미노-5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올 하이드로클로라이드(112㎎, 0.4mmol, 1.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고 다음 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다: (2#-분석 HPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): 칼럼, XBridge Prep C18 OBD 칼럼, 5um, 19*150㎜; 이동상, 물(10MMOL/L NH4HCO3)및 ACN(8분 내에 21.0% ACN에서 33.0%까지); 검출기, UV 254nm. 이로써 48㎎(34%)의 N-((1S,2S)-5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드(화합물 495)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 354 (M+H). 1H-NMR:1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.27 (dd, J = 15.6, 7.3 Hz, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 2H).
실시예 33
화합물 517의 합성
1. 중간체 33-2의 합성:
Figure pct00300
0℃로 냉각된 DCM(10mL) 중 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민(1g, 4.44mmol, 1.0당량) 및 TEA(0.9g, 8.9mmol, 2.0당량)의 교반 혼합물에 (Boc)2O(1.4g,6.42mmol,1.45당량)를 아르곤 분위기하에 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 염수로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1.5g의 tert-부틸 N-(6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카바메이트를 담황색 고체로 수득하였다.
2. 중간체 33-3의 합성:
Figure pct00301
디옥산과 물의 혼합물(32mL, 1/1) 중 tert-부틸 N-(6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카바메이트(1.6g, 4.92mmol, 1.00당량)의 용액에 KOAc(962㎎, 9.82mmol, 2.0당량), X-phos(234㎎, 0.49mmol, 0.1당량), 2nd-Xphos(386㎎, 0.49mmol, 0.1당량) 및 K4Fe(CN)6.3H2O(2.1g,4.98mmol,1.0당량)를 질소 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)에 붓고 EA(50mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/10)로 정제하여 1.06g(79%)의 tert-부틸 N-(6-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카바메이트를 백색 고체로 수득하였다.
3. 중간체 33-4의 합성:
Figure pct00302
에탄올(10mL) 중 tert-부틸 N-(6-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카바메이트(1.01g, 3.71mmol, 1.00당량)의 용액에 TEA(750㎎, 7.42mmol, 2.0당량) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(384㎎, 5.57mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EA(50mL)로 희석하고, 염수(100mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1.2g의 tert-부틸 N-[6-(N-하이드록시카밤이미도일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바메이트를 담황색 고체로 수득하였다.
4. 중간체 33-5의 합성:
Figure pct00303
디옥산(30mL) 중 tert-부틸 N-[6-(N-하이드록시카밤이미도일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바메이트(1.1g, 3.60mmol, 1.00당량)의 용액에 프로파노일 프로파노에이트(703㎎, 5.40mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 및 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EA(50mL)로 희석하고, 염수(100mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/8)로 정제하여 860㎎(70%)의 tert-부틸 N-[6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바메이트를 백색 고체로 수득하였다.
5. 중간체 33-6의 합성:
Figure pct00304
DCM(5mL) 중 tert-부틸 N-[6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바메이트(860㎎, 2.50mmol, 1.00당량)의 용액에 염화수소(디옥산 중 4M, 10mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고, 고체를 수집하고 건조시켜 520㎎(74%)의 6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민 염화수소를 백색 고체로 수득하였다.
6. 중간체 33-7의 합성:
Figure pct00305
DMF(3.5mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(93㎎, 0.74 mmol, 1.38당량)의 용액에 DIEA(398㎎, 3.08mmol, 5.7당량), HOAt(168㎎, 1.23mmol, 2.3당량) 및 EDCI(237㎎, 1.23mmol, 2.28당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하고 6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민 염화수소(150㎎, 0.54mmol, 1.0당량)를 첨가하고 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후, 다음 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다: (2#-분석 HPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): 칼럼, XBridge Prep C18 OBD 칼럼, 5um, 19*150㎜; 이동상, 물(10MMOL/L NH4HCO3)및 ACN(8분 내에 25.0% ACN에서 55.0%까지); 검출기, UV 220nm. 이 정제로 170㎎(90%)의 N-[6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 352 (M+H). 1H-NMR:1HNMR(300MHz, DMSO-d6)δ 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.01 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.80 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
7. 화합물 517의 합성:
Figure pct00306
라세미 혼합물(90㎎)을 다음 조건으로 키랄-분취-HPLC로 정제하였다: (분취-HPLC-009): 칼럼, 키랄팩 ID-2, 2*25㎝, 5um; 이동상, Hex- 및 에탄올-(20분 내에 25.0% 에탄올- 유지); 검출기, UV 220/254nm. 이 정제로 33.3㎎(37%)의 (R)-N-(6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드(화합물 517)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 352 (M+H). 1H-NMR:(CD3OD, 400MHz,ppm): δ 8.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.06-2.85 (m, 4H), 2.16 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.93 (q, J = 9.1, 8.4 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
하기 화합물을 화합물 517에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00307
실시예 34
화합물 538
1. 중간체 34-2의 합성:
Figure pct00308
MeOH(40mL)와 i-PrOH(50mL)의 혼합물 중 7-브로모-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-온(4.0g, 17.6mmol, 1.0당량) 및 NH4OAc(27.2g,353mmol,20.0당량)의 용액에 NaBH3CN(5.5g,87.5mmol,5.0당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 그리고 80℃에서 12시간 동안 교반하고, ~10mL로 농축시켰다. 이어서, 이 혼합물의 pH를 NaHCO3 포화 용액을 이용하여 8-9로 조정하고 EA(100mL) 및 물(100mL)과 혼합하였다. 생성된 용액을 분리하고 수성 상을 EA(100mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 5.2g의 7-브로모-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-아민을 담황색 오일로 수득하였다.
2, 중간체 34-3의 합성:
Figure pct00309
-5℃로 냉각된 DCM(30mL) 중 7-브로모-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-아민(4.0g, 17.5mmol, 1.0당량)의 용액에 TEA(3.5g, 35.1mmol, 2.0당량)와 DCM(10mL) 중 (Boc)2O(4.6g,21.1mmol,1.2당량)의 용액을 45분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, DCM(50mL)으로 희석하고, 물(50mL)로 세척하고 염수(30mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 헥산으로 분쇄하여 tert-부틸 N-(7-브로모-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)카바메이트(7.2g, 99%)를 백색 고체로 수득하였다.
3. 중간체 34-4의 합성:
Figure pct00310
디옥산과 물의 혼합물(20mL, 1/1) 중 tert-부틸 N-(7-브로모-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)카바메이트(7.2g, 21.9mol, 1.0당량)의 용액에 K4Fe(CN)6.3H2O(0.7g,1.63mmol,0.3당량), X-phos(0.1g, 0.11mmol, 0.02당량), 2세대 X-Phos 전촉매(0.1g, 0.11mmol, 0.02당량) 및 칼륨 아세테이트(4.4g, 44.8mol, 2.04당량)를 질소 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 물(100mL)에 붓고, EA(50mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/10)로 정제하여 3.0g(50%)의 tert-부틸 N-(7-시아노-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)카바메이트를 백색 고체로 수득하였다.
4. 중간체 34-5의 합성:
Figure pct00311
에탄올(20mL) 중 tert-부틸 N-(7-시아노-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)카바메이트(2.0g, 7.29mmol, 1.0당량)의 용액에 TEA(1.5g, 14.6mmol, 2.0당량) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.0g, 14.6mmol, 2.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EA(120mL)로 희석하고, 염수(10mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2.15g의 tert-부틸 N-[7-(N-하이드록시카밤이미도일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]카바메이트를 담황색 오일로 수득하였다.
5. 중간체 34-6의 합성:
Figure pct00312
디옥산(10ml) 중 tert-부틸 N-[7-(N-하이드록시카밤이미도일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]카바메이트(1.0g, 3.3mmol, 1당량)의 용액에 프로파노일 프로파노에이트(466㎎, 3.8mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 1시간 및 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EA(100mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/3)로 정제하여 630㎎(56%)의 tert-부틸 N-[7-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]카바메이트를 백색 고체로 수득하였다.
6. 중간체 34-7의 합성:
Figure pct00313
DCM(3mL, 47.2mmol, 41.4당량) 중 tert-부틸 N-[7-(N-하이드록시카밤이미도일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]카바메이트(350㎎, 1.14mmol, 1.0당량)의 용액에 HCl(디옥산 중 4M, 1mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, EA로 희석하고, 20분 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고 고진공 하에 건조시켜 400㎎의 7-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조 피란-4-아민을 백색 고체로 수득하였다.
7. 중간체 34-8의 합성:
Figure pct00314
DMF(1ml) 중 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(46.6㎎, 0.37mmol, 1.3당량)의 용액에 HATU(140㎎, 0.37mmol, 1.3당량), DIEA(147㎎, 1.14mmol, 4.0당량) 및 7-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-아민 하이드로클로라이드(80㎎, 0.28mmol, 1.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고 다음 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다: (2#-분석HPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): 칼럼, XBridge Prep C18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(10MMOL/L NH4HCO3)및 ACN(8분 내에 34.0% ACN에서 47.0%까지); 검출기, UV 220nm. 이 정제로 170㎎(90%)의 N-[6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 354 (M+H).
8. 화합물 538의 합성:
Figure pct00315
N-[7-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드의 라세미 혼합물(40㎎, 0.11mmol, 1.0당량)을 다음 조건으로 키랄-HPLC로 정제하였다: (칼럼: 리페어드(Repaired) 키랄 IC; 칼럼 크기: (R,R) WHELK-014 0.46*10㎝; 3.5㎛; 이동상: Hex(0.1% DEA):EtOH=80:20; 기기: LC-79; 검출기: UV-254nm). 이 정제로 (R)-N-(7-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)크로만-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드(화합물 538)(15.1㎎, 38%)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 354 (M+H). 1H-NMR:(400MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.37 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J = 10.4, 6.7, 3.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 4.26 (s, 3H), 2.99 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.20 (dtd, J = 13.9, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 1.47 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 35
화합물 542의 합성
Figure pct00316
DMF(20mL) 중 N-[(1R)-5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-1H-피라졸-4-카복사미드(1.5g, 4.6mmol, 1당량) 및 Cs2CO3(3.0g,9.2mmol,2당량)의 교반 용액에 (2R)-2-메틸옥시란(0.4g, 6.9mmol, 1.5당량; J&K Scientific, 로트#352062)을 실온에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고 NH4Cl(포화)(100mL ㅧ 3)로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시켜 생성물(1.48g, 47.3% ee)을 수득하였다. 이 생성물을 동일한 절차를 사용하여 만든 이전 배치(680㎎)와 합하였다. 이것을 ACN/EtOH의 혼합물(60mL, 2/1) 중에서 교반하여 정제하고 여과하여 N-[(1R)-5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-1-[(2R)-2-하이드록시프로필]-1H-피라졸-4-카복사미드(1.2g, 97% ee)를 회백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 382 (M+H); 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 8.1, 16.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.03 (m, 3H), 3.01 (m, 4H), 2.46 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 1H), 1.36 (t, J = 6.0Hz, 3H), 1.06 (d, J= 6.0Hz, 3H).
실시예 36
화합물 541의 합성
화합물 541은 (2R)-2-메틸옥시란 대신에 (2S)-2-메틸옥시란을 사용하여 화합물 541에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. LRMS (ES) m/z 382 (M+H).
실시예 37
중간체 Ⅰ
1. 중간체 37-2의 합성:
Figure pct00317
DMF(500mL) 중 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(80g, 381mmol, 1.00당량)의 용액에 Zn(CN)2(27.8g,237.61mmol,0.63당량) 및 Pd(PPh3)4(15.8g,13.67mmol,0.036당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 오일 욕에서 80℃에서 밤새 교반한 후, 냉각시키고 고체를 여과 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물(800mL, 1/1)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트(400mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE)로 정제하여 생성물을 얻었다. 이 생성물을 PE/EA의 혼합물(80mL, 10/1)로 분쇄하여 48.3g(81%)의 1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카보니트릴을 황색 고체로 수득하였다.
2. 중간체 37-3의 합성:
Figure pct00318
에탄올(1.5L) 중 1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카보니트릴(61.5g, 392mmol, 1.00당량)의 용액에 HO-NH2.HCl(81.1g,1.2mol,3.00당량) 및 TEA(158.3g, 1.6mol, 4.00당량)를 첨가하였다. 85℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 80g(99%)의 (1Z)-N-하이드록시-1-(하이드록시이미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복시미드아미드를 황색 고체로 수득하였다.
3. 중간체 37-4의 합성:
Figure pct00319
디옥산(60mL) 중 (1Z)-N-하이드록시-1-(하이드록시이미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복시미드아미드(30g, 146mmol, 1.00당량)의 용액에 (1,1-디메톡시에틸)디메틸아민(20g, 150mmol, 1.00당량)을 첨가하였다. 90℃에서 밤새 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE)로 정제하여 22g(66%)의 N-[(1Z)-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일리덴]하이드록실아민을 갈색 고체로 수득하였다.
4. 중간체 Ⅰ의 합성:
Figure pct00320
MeOH와 THF의 혼합물(300/300mL) 중 N-[(1E)-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일리덴]하이드록실아민(15.6g, 68.1mmol, 1.00당량)의 용액에 MoO3(19.8g,138mmol,2.00당량) 및 NaBH4(10.4g,273.68mmol,4.00당량)를 나누어 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, NH4Cl(수성)(50mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 EA:PE(1/10)로 분쇄하여 11g(75%)의 5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(중간체 Ⅰ)을 회백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 199 (M-17). 1H-NMR:(DMSO, 300MHz,ppm): δ 7.99 (2H, s), 7.66 (1H, m), 6.49 (2H, s), 4.56-4.51 (1H, t, J = 7.2), 3.16-3.00 (1H, m), 2.92-2.82 (1H, m), 2.66 (3H, s), 2.44-2.43 (1H, m), 1.99-1.80 (1H, m).
실시예 38
중간체 Ⅱ
1. 중간체 38-2의 합성:
Figure pct00321
THF(400mL) 중 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(50g, 237mmol, 1.00당량)의 용액에 (3R)-1-메틸-3,3-디페닐-헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤(PhMe 중 1M)(37mL, 0.15당량)을 질소 하에 첨가하였다. 이어서, 보란-메틸설파이드(THF 중 10M)(32.2g, 1.4당량)를 -10℃에서 교반하면서 1시간에 걸쳐 적가하였다. -10℃에서 3시간 동안 교반한 후, 물(200mL)을 천천히 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 생성된 용액을 EA(200mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(300mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(PE 중 1% TEA로 충전) 크로마토그래피(EA/PE, 1/3)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 헥산(300mL)으로 분쇄하여 38g(75%)의 (1S)-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올을 담황색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 339 (M-17).
2. 중간체 38-3의 합성:
Figure pct00322
톨루엔(500mL) 중 (1S)-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올(42g, 197mmol, 1.00당량)의 용액에 DPPA(74.29g, 269.95mmol, 1.37당량)를 질소하에 첨가하였다. 이 혼합물에 DBU(45g, 295mmol, 1.50당량)를 0℃에서 교반하면서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 0 내지 15℃에서 3시간 동안 교반한 후, EA(400mL)로 희석하고, 물(400mL)로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(PE 중 1% TEA로 충전) 크로마토그래피(PE)로 정제하여 44.4g(95%)의 (1R)-1-아지도-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴을 암갈색 오일로 수득하였다. 이 암갈색 오일을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LRMS (ES) m/z 195, 197 (M-42).
3. 중간체 38-4의 합성:
Figure pct00323
MeOH(600mL) 중 (1R)-1-아지도-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인단(44.3g, 186mmol, 1.00당량)의 용액에 SnCl2.2H2O(76g,337mmol,1.81당량)를 조심스럽게 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, EA(500mL) 및 NaOH(2N, 700mL)로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 분리하고 수성 층을 EA(300mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 HCl(1N, 500mL)로 2회 추출하고 수성 층을 합하였다. 수성 층의 pH를 수산화나트륨(포화)을 이용하여 11로 조정하고 EA(300mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 31.8g(80%)의 (1R)-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민을 황색 오일로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 195, 197 (M-16).
4. 중간체 38-5의 합성:
Figure pct00324
DCM(500mL) 중 (1R)-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(31.8g, 150mmol, 1.00당량)의 용액에 TEA(22.7g, 224.76mmol, 1.5당량)와 DCM(150mL) 중 (Boc)2O(39.2g,180mmol,1.20당량)의 용액을 -5℃에서 45분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, DCM(200mL)으로 희석하고, 물(500mL)로 세척하고 염수(200mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 헥산(300mL)으로 분쇄하여 38.7g(83%)의 tert-부틸 N-[(1R)-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 256, 258 (M+H-56).
5. 중간체 38-6의 합성:
Figure pct00325
디옥산(270mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(25.5g, 81.7mmol, 1.00당량)의 용액에 K4Fe(CN)6.3H2O(17.3g,41mmol,0.50당량), 2세대 XPhos 전촉매(965㎎, 1.23mmol, 0.02당량), X-phos(584㎎, 1.22mmol, 0.01당량), 및 물(270mL) 중 KOAc(16.0g, 163mmol, 2.00당량)의 용액을 질소 하에 첨가하였다. 105℃에서 5시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 EA(500mL)로 희석하였다. 고체를 여과로 제거하였다. 여액을 분리하고 수성 층을 EA(300mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(300mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 15/85)로 정제하여 20g(94%)의 tert-부틸 N-[(1R)-5-시아노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 259 (M+H).
6. 중간체 38-7의 합성:
Figure pct00326
EtOH(600g, 13.0mol, 96당량) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(18.7g, 269mmol, 2.0당량)의 용액에 TEA(27.4g, 271mmol, 2.00당량) 및 tert-부틸 N-[(1R)-5-시아노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(35g, 135.5mmol, 1.00당량)를 N2하에 첨가하였다. 75℃에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 45g의 tert-부틸 N-[(1R)-5-(N-하이드록시카밤이미도일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 회백색 고체로 수득하였다. 이 회백색 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LRMS (ES) m/z 292 (M+H).
7. 중간체 38-8의 합성:
Figure pct00327
디옥산(30mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-(N-하이드록시카밤이미도일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(5g, 17.2mmol, 1.00당량)의 용액에 (1,1-디메톡시에틸)디메틸아민(4.6g, 34.2mmol, 2.00당량)을 질소 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물(30mL)로 희석하고 EA(50mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30mL)로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 EA와 헥산의 혼합물로 분쇄하여 2.8g(52%)의 tert-부틸 N-[(1R)-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 담황색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 316 (M+H).
8. 중간체 Ⅱ의 합성:
Figure pct00328
DCM(30mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(2.8g, 9.0mmol, 1.00당량)의 용액에 트리플루오로아세트산(5mL)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EA(20mL)와 물(5mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이 용액의 pH를 탄산나트륨(포화)을 이용하여 10으로 조정하고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 용리액으로서 DCM/MeOH(10/1)를 사용하여 실리카겔 칼럼으로 정제하여 1.1g(56%)의 (1R)-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(중간체 Ⅱ)을 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 199 (M-16). 1H-NMR:(400MHz, DMSO-d 6,ppm) δ 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 16.0, 8.7, 2.8 Hz, 1H), 2.75 (dt, J = 16.4, 8.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.36 (dtd, J = 12.3, 7.5, 2.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.62 (ddt, J = 12.3, 9.4, 8.6 Hz, 1H).
실시예 39
중간체 Ⅲ
1. 중간체 39-2의 합성:
Figure pct00329
DMSO(500mL) 중 4-브로모-2-하이드록시벤즈알데히드(31.5g, 156mmol, 1.00당량)의 용액에 S,S-디메틸메탄설피닐 요오다이드(41.3g, 188mmol, 1.20당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 t-BuOK(21.0g, 187mmol, 1.20당량)를 0℃에서 15분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 물(500mL)로 희석하고 EA(400mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(400mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 물질을 얻었다. 이 물질을 이전 배치(같은 규모)와 합하고 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/4)로 정제하여 51.7g의 6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-올을 백색 고체로 수득하였다. 이 생성물을 N2하에 유지시켰다.
2. 중간체 39-3의 합성:
Figure pct00330
N2 하에 톨루엔(480mL) 중 6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-올(30g, 140mmol, 1.00당량)의 용액에 DPPA(42.2g, 153mmol, 1.10당량)와 톨루엔(20mL) 중 DBU(23.3g, 153mmol, 1.10당량)의 용액을 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 15℃에서 3.5시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 EA(500mL)로 희석하고, 염수(300mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/9)로 정제하여 30g(90%)의 3-아지도-6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란을 담황색 오일로 수득하였다.
3. 중간체 39-4의 합성:
Figure pct00331
THF(400mL) 중 3-아지도-6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란(28g, 117mmol, 1.00당량)의 용액에 PPh3(45.8g,175mmol,1.50당량)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 물(100mL) 중 수산화칼륨(16.3g, 291mmol, 2.49당량)의 용액에 붓고 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 55℃로 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EA(500mL) 및 염수(200mL)로 희석하였다. 수성 층을 EA(300mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(300mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/EA, 1/9)로 정제하여 18g의 6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-아민을 황색 오일로 수득하였다.
4. 중간체 39-5의 합성:
Figure pct00332
N2 하에 0℃로 냉각된 DCM(200mL) 중 6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-아민(18.1g, 84.6mmol, 1.00당량)의 용액에 TEA(17.1g, 169mmol, 2.00당량)와 DCM(200mL) 중 (Boc)2O(18.4g,84.3mmol,1.00당량)의 용액을 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, DCM(400mL)으로 희석하고, 물(400mL) 및 염수(400mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 6/94)로 정제하여 18.4g(69%)의 tert-부틸 N-(6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일)카바메이트를 회백색 고체로 수득하였다.
5. 중간체 39-6의 합성:
Figure pct00333
디옥산(260mL) 중 tert-부틸 N-(6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일)카바메이트(17.4g, 55.3mmol, 1.00당량)의 용액에 FeK4(CN)6.3H2O(11.7g,27.7mmol,0.50당량), X-phos(400㎎, 0.84mmol, 0.02당량), 2G-Xphos 전촉매(650㎎, 0.83mmol, 0.01당량), 및 물(260mL) 중 KOAc(11g, 112mmol, 2.03당량)의 용액을 질소 하에 첨가하였다. 80℃에서 4시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 EA(500mL)로 희석하고 여과하여 고체를 제거하였다. 수성 층을 EA(300mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(300mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 19/81)로 정제하여 14.3g(99%)의 tert-부틸 N-(6-시아노-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일)카바메이트를 회백색 고체로 수득하였다.
6. 중간체 Ⅲ의 합성:
Figure pct00334
MeOH(270mL) 중 tert-부틸 N-(6-시아노-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일)카바메이트(13.3g, 51.1mmol, 1.00당량)의 용액에 HONH2.HCl(7.06g,102mmol,2.00당량) 및 중탄산나트륨(13g, 155mmol, 3.03당량)을 첨가하였다. 80℃에서 4시간 동안 교반한 후, 고체를 여과 제거하고 여액을 감압 하에 농축시켜 14.3g(95%)의 tert-부틸 N-[6-(N-하이드록시카밤이미도일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(중간체 Ⅲ)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 40
중간체 Ⅳ
1. 중간체 40-2의 합성:
Figure pct00335
DCE(800mL) 및 MeOH(320mL)의 혼합물 중 1-(4-브로모-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(35g, 163mmol, 1.0당량)의 용액에 벤질트리메틸아자늄 디클로로요오다누이드(113g, 325mmol, 2.0당량)를 질소 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하고; 실온으로 냉각시키고; 감압 하에 농축시키고; DCM(800mL)에 용해시키고; 물(400mL), 염수(400mL) 및 NaHSO3(5%,500mL)로 세척하고; Na2SO4상에서 건조시키고; 감압하에 농축시켜 45.3g의 1-(4-브로모-2-하이드록시페닐)-2-클로로에탄-1-온을 갈색 고체로 수득하였다.
2. 중간체 40-3의 합성:
Figure pct00336
ACN(1.2L) 중 1-(4-브로모-2-하이드록시페닐)-2-클로로에탄-1-온(43.1g, 173mmol, 1.0당량)의 용액에 ACN(15mL) 중 TEA(26.2g, 259mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, EA(800mL)에 재용해시키고, 물(400mL) 및 염수(400mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(DCM/PE, 3/7)로 정제하여 15g(41%)의 6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-온을 황색 고체로 수득하였다.
3. 중간체 40-4의 합성:
Figure pct00337
0℃로 냉각된 FA(14.6g, 318mmol, 3.5당량)에 질소 하에 교반하면서 TEA(27.5g, 272mmol, 3.0당량)를 적가하였다. 이 혼합물에 DCM(500mL) 중 6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-온(19.4g, 90.9mmol, 1.0당량)의 용액 및 (S,S)-N-(p-톨루엔설포닐)-1-2-디페닐에탄디아민(클로로)(p-시멘)루테늄(Ⅱ)(1.65g, 2.6mmol, 0.03당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물(500mL)에 부었다. 생성된 용액을 DCM(500mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(500mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 1/9)로 정제하여 13.4g(69%)의 (3R)-6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-올을 황색 고체로 96% ee로 수득하였다. (키랄_SFC, 키랄팩 AD-H 4.6*100㎜, 5㎛).
4. 중간체 40-5의 합성:
Figure pct00338
0℃로 냉각된 톨루엔(250mL) 중 (3R)-6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-올(13.4g, 62.3mmol, 1.0당량)의 용액에 DPPA(20.6g, 74.8mmol, 1.2당량)와 톨루엔(50mL) 중 DBU(14.2g, 93.3mmol, 1.50당량)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고, EA(500mL)에 붓고, 물(250mL)로 2회 세척하고 염수(250mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 5/95)로 정제하여 10.4g의 (3S)-3-아지도-6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란을 황색 오일로 수득하였다.
5. 중간체 40-6의 합성:
Figure pct00339
THF(150mL) 중 (3S)-3-아지도-6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란(10.4g, 43.5mmol, 1.0당량)의 용액에 PPh3(22.8g,86.8mmol,2.0당량)와 물(40mL) 중 수산화칼륨(6.1g, 108mmol, 2.5당량)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 층을 EA(100mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA)로 정제하여 10.6g의 (3S)-6-브로 모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-아민을 황색 오일로 수득하였다.
6. 중간체 Ⅳ의 합성:
Figure pct00340
0℃로 냉각된 DCM(200mL) 중 (3S)-6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-아민(10.6g, 49.7mmol, 1.0당량)의 용액에 TEA(10.0g, 99.2mmol, 2.0당량)와 DCM(50mL) 중 Boc2O(11.9g,54.6mmol,1.1당량)의 용액을 30분 동안 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(300mL)에 붓고 DCM(300mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(500mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 60/40)로 정제하여 중간체 생성물을 얻었고, 이를 에탄올/물(5/4)로 분쇄하여 9.2g(97% ee)의 tert-부틸 N-[(3S)-6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(중간체 Ⅳ)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 258, 260 (M+H-56). 1H-NMR:(300MHz, DMSO-d6,ppm)δ 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).
실시예 41
중간체 Ⅴ
Figure pct00341
ACN(750mL) 중 에틸 2H-1,2,3,4-테트라졸-5-카복실레이트(100g, 704mmol, 1.0당량)의 교반 용액에 K2CO3(214g,1.5mol,2.2당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반한 후, MeI(210g, 1.47mol, 2.1당량)를 첨가하고 이 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 ACN(300mL)으로 3회 세척하였다. 합한 여액을 수성 NaOH(4N, 220mL, 845mmol, 1.2당량)와 실온에서 합하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, ACN을 회전 증발에 의해 제거하고 수용액의 pH를 HCl(6N)을 이용하여 1-2로 조정하였다. 이 혼합물에 침전물을 용해시키기에 충분한 EA를 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 층을 EA(1L)로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 이 물질을 DCM(165mL)에 현탁시키고 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM(30mL)으로 3회 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-카복실산(27g, 30%)(중간체 Ⅴ)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 41
중간체 Ⅵ
Figure pct00342
디옥산(40mL) 중 N-[(1R)-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드(1.6g, 5.00mmol, 1.00당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(200㎎, 0.61mmol, 0.05당량), KOAc(1.2g, 12.2mmol, 2.50당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.52g, 5.99mmol, 1.20당량)을 질소 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하여 고체를 제거하고, EA(50mL)로 희석하고, 물(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE, 13/87)로 정제하여 2.05g의 1-메틸-N-[(1R)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-1H-피라졸-5-카복사미드(중간체 Ⅵ)를 회백색 고체로 수득하였다.
실시예 42
화합물 295의 합성
Figure pct00343
THF(1.0mL) 중 중간체 5-6(40㎎, 0.14mmol, 1.0당량)의 현탁액에 DIEA(46㎕, 0.28mmol, 2.0당량) 및 이소시아네이토메탄(15.9㎎, 0.28mmol, 2.0당량)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하고, 농축시키고, MeOH로 분쇄하여 14.4㎎의 (R)-1-(5-(5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-메틸우레아(화합물 295)를 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 309.1 (M+H). 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6)δ 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.55 (t, J = 52 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.18 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, J = 16.4, 1H), 2.62 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.48-2.39 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H).
하기 화합물을 화합물 295에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00344
실시예 43
화합물 304의 합성
Figure pct00345
DCM(10.0mL) 중 중간체 31-2(1.04g, 3.9mmol, 1.0당량)의 현탁액에 피리딘(6.2g, 78.3mmol, 20.0당량) 및 메틸 클로로포르메이트(0.44g, 4.7mmol, 1.2당량)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, EA로 희석하고, 물, NH4Cl 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 용리액으로서 EA/HE(20-100%)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 고체를 수득하였다. 이 고체를 아세토니트릴로 분쇄하여 1.03g의 메틸 (R)-(5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(화합물 304)를 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 288.2 (M+H). 1HNMR(400MHz, 메틸렌 클로라이드-d 2)δ 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 5.03 (br, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.13 - 2.88 (m, 4H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.46 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
하기 화합물을 화합물 305에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00346
실시예 44
화합물 551의 합성
1. 중간체 44-3의 합성:
Figure pct00347
DMF(10mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(2.3g, 18.2mmol, 1.2당량), HOBt(2.1g, 15.1mmol, 1.0당량) 및 EDCI(5.8g, 30.3mmol, 2.0당량)의 혼합물에 DIEA(7.5mL, 45.4mmol, 3.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반한 후, (R)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카보니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(5.0g, 15.1mmol, 1.0당량)를 첨가하고 밤새 계속 교반하였다. 이 혼합물에 물(60.0mL)을 첨가하였다. 고체를 수집하고, 추가의 물(20.0mL)로 세척하고 건조시켜 3.5g(86%)의 (R)-N-(5-시아노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드(44-3)를 회백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) 267.1 (M+H).1HNMR(400MHz, 메틸렌 클로라이드-d 2)δ 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 6.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.69 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.15 - 2.90 (m, 2H), 2.74-2.64 (m,1H), 2.03-1.90 (m, 1H).
2. 중간체 44-4의 합성:
Figure pct00348
EtOH(20.0mL) 중 (R)-N-(5-시아노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드(3.0g, 11.3mmol, 1.0당량)의 현탁액에 하이드록실아민(50% w/w, 4.0mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하고 농축 건조시켜 3.3g(98%)의 (R,Z)-N-(5-(N'-하이드록시카밤이미도일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드(44-4)를 회백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 300.1 (M+H).
3. 화합물 551의 합성:
Figure pct00349
톨루엔과 DMF의 혼합물(5.0mL, 9/1) 중 (R,Z)-N-(5-(N'-하이드록시카밤이미도일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드(140㎎, 0.47mmol, 1.0당량)의 현탁액에 메틸 2-메톡시프로파노에이트(165.8㎎, 1.4mmol, 3.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 밀봉하고, 밤새 120℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 농축시키고 다음 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다: (Agilent 1100 시리즈) 칼럼, PhenomexGenmuni, 5㎛, 21.5*150㎜; 이동상, 물(0.1 HCOOH) 및 ACN(8분 내에 35.0% ACN에서 55.0%까지). 이 정제로 85㎎(49%)의 N-((1R)-5-(5-(1-메톡시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드(화합물 551)를 수득하였다. LRMS (ES) m/z 368.1 (M+H). 1HNMR(400MHz, 메틸렌 클로라이드-d 2)δ 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.68 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 4.73 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.15-3.04 (m, 1H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
하기 화합물을 화합물 551에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00350
실시예 45
화합물 609의 합성
1. 중간체 45-2의 합성:
Figure pct00351
질소 하에 -78℃로 냉각되고 20분 동안 교반된 Et2O(400mL)중 1,3-디브로모-5-메톡시벤젠(24.5g, 92.13mmol, 1당량)의 용액에 n-BuLi(THF 중 2.5mol/L, 44mL, 1.20당량)을 -78℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 계속 교반한 후, DMF(8.1g, 110.55mmol, 1.2당량)를 적가하였다. -78℃에서 45분 동안 교반한 후, 이 반응물을 물(200ml)로 조심스럽게 퀀칭하고 EtOAc(500ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 혼합물을 수득하고, 이를 헥산(200mL)으로 추가로 분쇄하여 3-브로모-5-메톡시벤즈알데히드(45-2)(14.5g, 73.2%)를 백색 고체로 수득하였다.
2. 중간체 45-3의 합성:
Figure pct00352
0℃에서 포름산(10.8g, 233.95mmol, 3당량)에 TEA(9.5g, 93.58mmol, 1.2당량)를 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이 혼합물에 DMF(75mL) 중 3-브로모-5-메톡시벤즈알데히드(16.77g, 77.98mmol, 1당량) 및 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(11.2g, 77.71mmol, 1.00당량)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 50시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl(20mL)로 퀀칭하고, 물(500mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 DCM(300mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 NaOH(1N, 500mL)로 2회 세척하였다. 수성 상을 합하고, 진한 HCl을 이용하여 pH 2로 산성화하고 EtOAc(300mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(500mL)로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3-(3-브로모-5-메톡시페닐)프로판산(45-3)(13g, 64.34%)을 황색 오일로 수득하였다.
3. 중간체 45-4의 합성:
Figure pct00353
트리플산(90mL) 중 3-(3-브로모-5-메톡시페닐)프로판산(30g, 115.79mmol, 1당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 빙수(1000mL)를 첨가하여 반응을 퀀칭하고, EtOAc(500mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3(500mL)로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 다음 조건: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 수중 ACN, 40분 내에 35% 내지 65% 구배; 검출기, UV 254nm으로 역 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.6g의 5-브로모-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(45-4)을 백색 고체로 수득하였다.
4. 중간체 45-5의 합성:
Figure pct00354
-10℃에서 THF(60mL) 중 5-브로모-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(1.68g, 6.97mmol, 1당량)의 용액에 R-CBS(톨루엔 중 1mol/L, 1.185mL, 1.19 mmol, 0.17당량)를 첨가하였다. -10℃에서 10분 동안 교반된 이 용액에 BH3-Me2S(10mol/L,1.18mL,11.8mmol,1.70당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 빙수(10mL)로 퀀칭하고, EA(100mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리액으로서 ACN 및 물을 사용하여 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 680㎎(40%)의 (1S)-5-브로모-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올(45-5)을 백색 고체로 수득하였다.
5. 중간체 45-6의 합성:
Figure pct00355
0℃에서 톨루엔(10mL) 중 (1S)-5-브로모-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올(650㎎, 2.67mmol, 1.0당량)의 용액에 DBU(1221.2㎎, 8.02mmol, 3당량) 및 DPPA(1471.7㎎, 5.35mmol, 2.0당량)를 적가하였다. 10시간 동안 교반한 후, 이 반응물을 물(10mL)로 켄칭하고 EtOAc(30mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, PE/EtOAc(3:1)로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 530㎎(74%)의 (1R)-1-아지도-5-브로모-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴(45-6)을 옅은 황색 오일로 수득하였다.
6. 중간체 45-7의 합성:
Figure pct00356
THF(6mL) 중 (1R)-1-아지도-5-브로모-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴(550㎎, 2.05mmol, 1.0당량)의 용액에 웨이스터(waster)(1.5mL) 중 PPh3(645.7㎎, 1.2당량) 및 KOH(287.7㎎, 5.13 mmol, 2.5당량)를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 및 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (1R)-5-브로모-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(45-7)을 함유하는 혼합물을 1.5g 수득하였다.
7. 중간체 45-8의 합성:
Figure pct00357
DCM(6mL) 중 (1R)-5-브로모-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(이전 단계로부터의 1.5g 혼합물)의 용액에 TEA(601.8㎎, 5.95mmol, 3.0당량) 및 Boc2O(649.0㎎, 2.97mmol, 1.50당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시키고 다음 조건: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 수중 ACN, 30분 내에 30% 내지 70% 구배; 검출기, UV 254nm로 역 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 330㎎의 tert-부틸 N-[(1R)-5-브로모-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(45-8)를 회백색 고체로 수득하였다.
8. 중간체 45-9의 합성:
Figure pct00358
디옥산(4mL) 및 물(1mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-브로모-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(320㎎, 0.94mmol, 1당량)의 용액에 K4Fe(CN)6.3H2O(197.5㎎, 0.47mmol, 0.50당량), 2nd X-PHOS(14.7㎎, 0.02mmol, 0.02당량) 및 X-Phos(8.9㎎, 0.02mmol, 0.02당량)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(20mL)로 희석하고 EA(20mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, PE/EA(10/1)로 용리하는 실리카겔로 정제하여 190㎎(74%)의 tert-부틸 (R)-(5-시아노-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(45-9)를 백색 고체로 수득하였다.
9. 중간체 45-10의 합성:
Figure pct00359
EtOH(3mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-시아노-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(180㎎, 0.62mmol, 1.0당량)의 용액에 TEA(126.3㎎, 1.25mmol, 2.0당량) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(86.3㎎, 1.24mmol, 2.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고 감압 하에 농축시켜 300㎎의 tert-부틸 N-[(1R)-5-(N-하이드록시카밤이미도일)-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(45-10)를 회백색 고체로 수득하였다.
10. 중간체 45-11의 합성:
Figure pct00360
디옥산(3mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-(N-하이드록시카밤이미도일)-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(270㎎, 0.84mmol, 1.0당량)의 용액에 프로파노일 프로파노에이트(108.2㎎, 0.83mmol, 1.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 및 100℃에서 7시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, PE/EtOAc(9:1)로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 170㎎(56%)의 tert-부틸 N-[(1R)-5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(45-11)를 백색 고체로 수득하였다.
11. 중간체 45-12의 합성:
Figure pct00361
0℃에서 DCM(3.0mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(160㎎, 0.45mmol, 1.0당량)의 용액에 트리브로모보란(2.23mL, 2.23mmol, 5.01당량)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 80시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, MeOH(1mL)로 퀀칭하고, 감압 하에 농축시키고, 다음 조건: (2# SHIMADZU (HPLC-01)): 칼럼, X Bridge Prep OBD C-18 칼럼, 30*150㎜, 5um; 이동상, 물(10MMOL/L NH4HCO3) 및 ACN(8분 내에 34% 상 B에서 52%까지); 검출기 254nm로 분취-HPLC로 정제하여 30㎎(20%)의 tert-부틸 N-[(1R)-5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(45-12)를 백색 고체로 수득하였다.
12. 화합물 609의 합성:
Figure pct00362
DCM(0.5mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(21.9㎎, 0.17mmol, 2.0당량)의 용액에 HOAt(13.0㎎, 0.10mmol, 1.1 당량), EDCI(18.3㎎, 0.10mmol, 1.1당량) 및 DIEA(22.5㎎, 0.17mmol, 2당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, tert-부틸 N-[(1R)-5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트(30㎎, 0.09mmol, 1.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 다음 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다: (2# SHIMADZU (HPLC-01)): 칼럼, X Bridge Prep OBD C18 칼럼, 30*150㎜, 5um; 이동상, 물(10MMOL/L NH4HCO3)및 ACN(8분 내에 26% 상 B에서 45%까지); 검출기, UV. 25㎎의 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 조건(분취-HPLC): 칼럼, 키랄팩 IE, 2*25㎝, 5um; 이동상, Hex:DCM = 3:1(MeOH중 10mM NH3)및 EtOH(16분 동안 50% EtOH/HE 유지)로 키랄-분취-HPLC로 정제하여 11.1㎎(36%)의 N-[(1R)-5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드(화합물 609)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 354 (M+H). 1HNMR(300MHz, 클로로포름-d) δ 9.62 (br, 1H), 7.90 (br, 1H), 7.75 (br, 1H), 7.50 (br, 2H), 6.30 (br, 1H), 5.49 br, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.99 (m, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.46 (br, 3H).
하기 화합물을 화합물 609에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00363
실시예 46
화합물 744의 합성
1. 중간체 46-2의 합성:
Figure pct00364
실온에서 DCM(10mL) 중 tert-부틸 N-[(3S)-6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(900㎎, 2.716mmol, 1당량)의 교반 용액에 HCl(디옥산 중 4M, 10mL, 329.119mmol, 121.2당량)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켜 739㎎의 (3S)-6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-아민 하이드로클로라이드를 회백색 고체로 수득하였다.
2. 중간체 46-3의 합성:
Figure pct00365
0℃에서 THF(50.0mL) 중 (3S)-6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-아민 하이드로클로라이드(700.0㎎, 2.62mmol, 1.0당량)의 교반 용액에 K2CO3(722.8㎎, 5.2mmol, 2.0당량) 및 페닐 클로로포르메이트(450.33㎎, 2.876mmol, 1.10당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 물로 희석하였다. 침전물을 여과 제거하고, EtOAc(10mL)로 3회 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(50mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, PE/EA(4/1)로 용리하는 실리카겔 상에서 정제하여 0.88g(96%)의 페닐 N-[(3S)-6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 352 (M+H).
3. 화합물 744의 합성:
Figure pct00366
실온에서 ACN(4.0mL) 중 페닐 N-[(3S)-6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(80.0㎎, 0.23mmol, 1.0당량)의 교반 용액에 에틸렌 글리콜(17.0㎎, 0.27mmol, 1.2당량) 및 TEA(46.1㎎, 0.456mmol, 2.0당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 다음 조건(칼럼: Xselect CSH OBD 칼럼 30*150㎜, 5um, n; 이동상 A: 물 (10MMOL/L NH4HCO3+0.1% NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60mL/분; 구배: 9분 내에 18 B 내지 38 B)으로 분취-HPLC로 정제하여 2-하이드록시에틸 26.5㎎(36%)의 N-[(3S)-6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]카바메이트(화합물 744)(26.5㎎, 36.45%)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ES) m/z 320 (M+H). 1HNMR((300MHz, DMSO)δ 7.94 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.31 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.00 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
하기 화합물을 화합물 744에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00367
생물학적 실시예 B-1
근원섬유(myofibril) 분석
천연 근절과 관련하여 전장 심장 미오신의 ATPase 활성에 대한 화합물의 효과를 평가하기 위해, 피부화 근원섬유 분석을 수행하였다. 소 심장 근원섬유는 트리톤(triton) X-100과 같은 세제의 존재하에 소 심장 좌심실 조직을 균질화함으로써 수득하였다. 이러한 처리는 막 및 대부분의 가용성 세포질 단백질을 제거하지만 심장 근절 악토-미오신 장치에는 영향을 미치지 않는다. 근원섬유 제제는 Ca2+조절 방식으로 ATP를 가수분해하는 능력을 유지한다. 화합물의 존재 및 부재 하에서 이러한 근원섬유 제제의 ATPase 활성을 최대 비율의 정의된 분율(즉, 25%, 75%)로 활성화하는 Ca2+ 농도에서 분석하였다. 소분자 작용제(small molecule agent)는 피루베이트 키나제 및 락테이트 탈수소효소(pyruvate kinase and lactate dehydrogenase: PK/LDH) 커플링된 효소 시스템을 사용하여 소 심장 근원섬유의 정상 상태 ATPase 활성을 억제하는 능력에 대해 평가하였다. 이 분석은 NADH를 산화시킴으로써 미오신 생산된 ADP를 ATP로 재생시켜 340nm에서 흡광도 변화를 생성한다. 소분자 작용제를 시험하기 전에, 소 심장 근원섬유의 칼슘 반응성에 대해 평가하였고, 근원섬유 시스템의 50%(pCa50)또는 75%(pCa75)활성화를 달성하는 칼슘 농도를 소분자 작용제의 억제 활성을 평가하기 위한 최종 조건으로 선택하였다. 모든 효소 활성은 12mM PIPES(피페라진-N,N'-비스(2-에탄설폰산), pH 6.8의 2mM 염화마그네슘(PM 12 완충액)을 함유하는 완충 용액에서 측정하였다. 최종 분석 조건은 1㎎/mL의 소 심장 근원섬유, 4U/mL 피루베이트 키나제, 6U/mL 락테이트 탈수소효소, 50μM ATP, 0.1㎎/mL BSA(소 혈청 알부민), 10ppm 소포제, 1mM DTT, 0.5mM NADH, 1.5mM PEP, 0.6mM EGTA 및 근원섬유 ATPase 활성의 50% 또는 75% 활성화를 달성하기에 충분한 양의 CaCl2였다. 시험된 화합물에 대한 결과는 표 A에 제공되어 있다. 시험된 화합물은 본원에 기재된 합성 절차에 따라 제조하였다.
[표 A]
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
Figure pct00379
생물학적 실시예 B-2
근세포(myocyte) 분석
(i) 성체 심장 심실 래트 근세포의 제조
성체 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 마취시키고 심장을 빠르게 절제하고, 헹구고 상행대동맥(ascending aorta)을 캐뉼라화시켰다. 연속 역행 관류가 심장에서 60㎝ H2O의 관류 압력에서 시작되었다. 먼저, 다음 조성의 공칭 Ca2+ 비함유의 개질된 크렙스 용액(modified Krebs solution)을 심장에 관류시켰다: 113mM NaCl, 4.7mM KCl, 0.6mM KH2PO4, 0.6mM Na2HPO4, 1.2mM MgSO4, 12mM NaHCO3, 10mM KHCO3, 30mM 타우린, 5.5mM 글루코스 및 10mM Hepes(모두 Sigma). 이 매질은 재순환되지 않으며 95% O2/5%CO2 혼합물로 지속적으로 폭기된다(aerate). 약 3분 후, 심장에 콜라게나제(Worthington) 및 12.5μM 최종 칼슘 농도가 보충된 개질된 크렙스 완충액을 심장 관류시켰다. 심장이 외관상 하얗게 되고 부드러워진 후에 심장을 캐뉼라에서 제거하였다. 심방과 혈관을 제거하고 심실을 겸자로 작은 조각으로 부드럽게 해부했다. 반복된 피펫 분쇄에 의해 조직을 균질화하고 콜라게나제 반응을 10% 소 송아지 혈청(BCS), 침강 및 5% BCS 및 12.5uM CaCl2를 함유하는 관류 완충액 중 재현탁에 의해 중지시켰다. 최종 농도 1.2mM로 CaCl2 용액을 단계적으로 첨가하여 근세포를 칼슘 내성으로 만들었다. 이어서, 세포를 세척하고 티로드 완충액(Tyrode's buffer)(137mM NaCl, 3.7mM KCl, 0.5mM MgCl, 11mM 글루코스, 4mM Hepes 및 1.2mM CaCl2, pH7.4)에 재현탁시켰다. 실험을 시작하기 전에 37℃에서 60분 동안 세포를 유지하고 단리 5시간 이내에 사용하였다. 세포가 표준(기초의 150% 초과) 및 이소프로테레놀(isoproterenol)(ISO; 기초의 250% 초과) 처리에 대한 수축 반응을 입증함으로써 QC 기준을 통과한 경우에만 세포의 제조에 사용되었다. 또한, 기초 수축성이 3 내지 8%인 세포만이 화합물을 사용하는 후속 실험에 사용되었다.
(ii) 성체 심실 근세포 수축성 실험
티로드 완충액 중 근세포의 분취량을 가열 플랫폼이 완비된 관류 챔버(시리즈 20 RC-27NE; Warner Instruments)에 넣었다. 근세포가 부착되도록 하고, 챔버를 37℃로 가열하고, 상기 세포를 37℃ 티로드 완충액으로 관류시켰다. 백금 전극을 사용하여 근세포를 1Hz에서 필드 자극했다(임계값의 20% 초과). 명확한 줄무늬가 있고 페이싱(pacing) 전에 정지된 세포만이 수축성 실험에 사용되었다. 기초 수축성을 결정하기 위해, 근세포를 40x 대물렌즈를 통해 이미지화하였다. 가변 프레임 레이트(variable frame rate)(60-240Hz) 전하 결합 소자 카메라(charge-coupled device camera)를 사용하여, 상기 이미지를 240Hz의 샘플링 속도로 컴퓨터 화면에 디지털화하여 표시했다(IonOptix Milton, MA). 시간이 지남에 따라 세포 수축이 안정되면, 시험 화합물(0.01-15μM)을 5분 동안 근세포의 챔버에 관류시켰다. 이어서, 근세포의 수축성, 및 수축 및 이완 속도를 에지 검출(edge detection)을 사용하여 기록하였다.
(iii) 수축성 분석
2개 이상의 상이한 근세포 제제로부터 화합물당 5개 이상의 개별 근세포를 시험하였다. 각 세포에 대해, 기초에서(화합물 주입 전 1분으로 정의됨) 및 화합물 첨가 후(화합물 관류 시작 후 5분으로 정의됨) 20개 이상의 수축성 전이를 평균화하고 비교하였다. 이 평균 전이는 IonWizard 소프트웨어(IonOptix)를 사용하여 분석하여 확장기 길이 및 분획단축률(fractional shortening)의 변화를 측정했다. 분획단축률은 다음과 같이 계산하였다: ((휴지기 길이 - 최대 수축시 길이)ㆇ휴지기 길이). 기준선으로부터의 분획단축률의 백분율 변화는 다음과 같이 계산하였다: ((투여 후 분획단축률/기초 분획단축률)*100). 기준선으로부터의 분획단축률의 감소 백분율은 다음과 같이 계산하였다: (100 - 기준선으로부터의 분획단축률 변화%). 최대 수축 및 이완 속도(um/초)도 측정하였다. 개별 세포의 결과를 평균화하고 SEM을 계산한다.
근세포의 분획단축률(FS)에 대한 화합물의 효과를 표 B에 나타낸다.
[표 B]
Figure pct00380
생물학적 실시예 B-3
래트 심장 수축성에서 급성 약력학적 효과의 심초음파 평가
심초음파검사에 의한 생체 내 심장 기능의 평가는 이소플루란(1-3%) 마취하에 수컷 스프라그 돌리 래트로 수행하였다. 좌심실의 2-D M-모드 이미지는 연속 IV 주입 또는 구강 위관 영양법에 의한 화합물의 투여 전, 투여 동안 및 투여 후에 복장뼈주위 긴축 단면도(parasternal long-axis view)로 획득하였다. 생체 내 분획단축률은 다음 계산으로 M-모드 이미지 분석에 의해 결정되었다: ((말기 확장기 지름 - 말기 수축기 지름)/말기 확장기 지름 ㅧ 100). 연속 IV 주입 실험을 위해, 화합물의 주입 전에 1분 간격으로 3회의 투여 전(pre-dose) 기준선 M-모드 이미지를 촬영하였다. 화합물을 50% 프로필렌 글리콜(PG):16% 캡티솔(Captisol):10% 디메틸아세트아미드(DMA)로 제형화하고 경정맥 카테터를 통해 1mL/kg/h의 속도로 전달하였다. 주입 동안, 5분 간격으로 M-모드 이미지를 촬영하였다. 분획단축률이 기준선으로부터 최대 60% 감소에 도달할 때 주입이 중단되었다. 혈액 샘플을 취하여 화합물의 혈장 농도를 측정하였다. 데이터는 추정된 IC50 값으로 보고되었는데, 이는 분획단축률이 투여 전 기준선 수축성의 50%인 농도이다. IC50 결과는 표 C에 요약되어 있다.
[표 C]
Figure pct00381
경구 투여 연구의 경우, 화합물 투여 전에 1분 간격으로 3회의 투여 전 기준선 M-모드 이미지를 촬영하였다. 화합물을 0.5% 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910(HPMC 2910):0.1% 트윈(Tween) 80 현탁액으로 제형화하고 경구 위관 영양법으로 단일 용량(5mL/kg)으로 전달하였다. 24시간에 걸쳐 선택된 시점에서 M-모드 심초음파 측정을 위해 래트를 가볍게 마취시켰다. 각 화합물에 대해 상이한 투여량 수준을 평가하였다. 평가된 최고 투여량에서 심장 분획단축률에 대한 화합물 효과는 기준선 분획단축률(=100%)의 감소 백분율로서 표 D에 제시되어 있다.
[표 D]
Figure pct00382
심초음파 측정과 함께, 혈액 샘플을 취하여 상응하는 화합물 혈장 농도를 측정하였다. 표 E의 데이터는 추정된 IC50 및 IC10 값을 요약하는데, 이는 분획단축률이 각각 투여 전 기준선 수축성의 50% 및 10%인 농도이다.
[표 E]
Figure pct00383
생물학적 실시예 B-4
HCM의 마우스 모델의 종방향 심초음파 평가
심초음파검사에 의한 생체 내 심장 기능의 시간에 따른 평가는 알파 심장 미오신 중쇄(myosin heavy chain: MHC) 유전자의 잔기 403에서 아르기닌의 글루타민으로의 돌연변이(R403Q)에 의해 생성된 가족 비후성 심근증의 이전에 보고된 마우스 모델을 사용하여 수행하였다(Geisterfer-Lowrance 등, Science. 1996 May 3; 272 (5262): 731-4). 이 마우스 모델에서 연령에 따라 심장 기능 장애, 섬유증 및 심장 비대 척도(심실 벽 두께 비후 포함)가 증가한다(Geisterfer-Lowrance, supra; Jiang 등, Science. 2013, 342(6154):111-4).
R403Q 마우스는 24주 동안 비히클 또는 식이로 제형화된 화합물 142를 제공받았다. 종방향 심초음파 측정은 4주마다 수행하였다. 이소플루란(1-3%)으로 마취된 마우스로 심초음파 측정을 수행하였다. 좌심실의 2-D M-모드 이미지를 짧은 축 단면도(short-axis view)로 획득하였다. 생체 내 분획단축률은 다음 계산으로 M-모드 이미지 분석으로 측정하였다: ((말기 확장기 지름 - 말기 수축기 지름)/말기 확장기 지름 ㅧ 100). 화합물 142에 의한 처리는 처리되지 않은 R403Q 마우스에서 연령에 따라 관찰된 중격 및 좌심실 후벽 두께의 증가를 약화시켰다.
생물학적 실시예 B-5
심장 비대의 래트 모델에서의 섬유증 감소
섬유증 감소의 평가는 이전에 보고된 심박출 보존 심부전의 고혈압 유도된 래트 모델인 달 염 민감성(Dahl Salt Sensitive, DSS) 래트를 사용하여 수행하였다(Fillmore 등, Mol Med. 2018, 24(1):3;. Dahl 등, J Exp Med. 1962, 115:1173-90). 고염 식이를 섭취한 DSS 래트는 증가한 수축기 혈압, 확장기 기능장애, 심장 비대 및 심장 섬유증을 포함한 진행성 심혈관 기능 장애를 나타낸다(Fillmore, supra; Dahl, supra, Sakata 등, J Am Coll Cardiol. 2001 Jan;37(1):293-9; Kim-Mitsuyama 등, Hypertens Res. 2004 Oct;27(10):771-9).
DSS 래트는 6주 동안 비히클 또는 저염식 또는 고염식으로 제형화된 화합물 142를 투여 받았다. 혈관주위 및 간질 심장 조직 샘플을 이미지화하고 심장 섬유증%에 대해 분석하였다. 화합물 142에 의한 처리는 고염 식이 공급 DSS 래트에서 섬유증의 증가를 약화시켰다.
본원에 기재된 화합물, 용도 및 방법의 상기 기재된 설명은 통상의 기술자가 본원에 기재된 화합물, 용도 및 방법을 제조하고 사용할 수 있게 하지만, 통상의 기술자는 본원의 특정 실시양태, 방법 및 예의 적절한 변형, 조합 및 등가물이 존재함을 이해하고 인식할 것이다. 따라서, 본원에 제공된 화합물, 용도 및 방법은 위에 기재된 실시양태, 방법 또는 예에 의해 제한되지 않아야 하며, 오히려 본원에 제공된 화합물, 용도 및 방법의 범위 및 사상 내 모든 실시양태 및 방법을 포함한다.
본원에 개시된 모든 참고 문헌은 전체적으로 참조로 포함된다.

Claims (53)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00384

    위의 화학식 I에서,
    G1은 -CR4R5- 또는 -O-이고;
    G2는 결합 또는 -CR6R7-이고;
    G3는 -CR8-또는 -N-이고;
    R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고;
    R2는 H, C2-C6 알킬, 할로 또는 하이드록실이고;
    Z는 결합, C1-C6 알킬, -O-, -N(R9)-, -RxO-, -ORy-및 -RzS-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9은 H, C1-C6 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    A는 치환된 C2 알키닐, 비치환된 C2 알키닐, 치환된 페닐, 비치환된 페닐 및 하나 이상의 환형 N 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나 하나 이상의 R10 치환기로 치환되고;
    각각의 R10은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 및 -C(O)ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    B는 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고;
    각각의 R11은 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 비치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 R12 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 할로, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R12는 할로, -ORb, -C(O)Rg, -C(O)ORh 및 -C(O)NRiRj로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    Rx, Ry 및 Rz는 각각 C1-C6 알킬이고,
    여기서 A가 비치환된 페닐 또는 5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸릴인 경우, -Z-B 모이어티는 -OC(CH3)3 또는 1-에틸-3-하이드록시-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-오닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 상기 화합물이 하기 화학식 If의 화합물인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 If]
    Figure pct00385
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 각각 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, G1이 -CR4R5-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G1이 -CH2-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, G1이 -O-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, G2가 결합인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, G2가 -CR6R7-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, G2가 -CH2-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, G3가 -CR8-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, G3가 -CH-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, G3가 -N-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2 및 R3가 각각 H인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 결합인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -O-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -N(R9)-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, A가 치환된 페닐, 비치환된 페닐 및 하나 이상의 환형 N 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나 하나 이상의 R10 치환기로 치환된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A가 페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 R10 치환기로 치환된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, A가 옥사디아졸릴 또는 이속사졸릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 R10 치환기로 치환된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A가
    Figure pct00386

    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 R10치환기로 치환된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R10의 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 독립적으로 비치환되거나 -ORk 및 -OC(O)Rm으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며, 여기서 Rk 및 Rm은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10이 -C(O)OCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 옥세타닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서 R10의 각각의 메틸, 에틸 및 이소프로필은 독립적으로 비치환되거나 -OCH3, -OH 및 -OC(O)CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A가 옥사디아졸릴이고, 이는 비치환되거나 메틸; -OCH3, -OH 또는 -OC(O)CH3로 치환된 메틸; 에틸; -OCH3, -OH 또는 -OC(O)CH3로 치환된 에틸; 이소프로필; -OCH3, -OH 또는 -OC(O)CH3로 치환된 이소프로필; 디플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐 및 -C(O)OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A가 옥사디아졸릴이고, 이는 비치환되거나 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 사이클로프로필 및 사이클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A가 이속사졸릴이고, 이는 비치환되거나 메틸, 에틸 및 디플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A가 이속사졸릴이고, 이는 비치환되거나 메틸, 에틸 및 디플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A가
    Figure pct00387

    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 R13은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 및 -C(O)ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; Ra는 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R13이 H, -C(O)OCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 옥세타닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서 R13의 각각의 메틸, 에틸 및 이소프로필은 독립적으로 비치환되거나 -OCH3, -OH 및 -OC(O)CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, B가 H, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 B의 상기 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 하나 이상의 R11치환기로 치환되고;
    각각의 R11은 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, C1-C6 알킬, 할로, 플루오로알킬, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R11의 각각의 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 C1-C6 알킬, -C(O)Rn, -C(O)ORp 및 -C(O)NRqRr로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    각각의 Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq 및 Rr은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, B가 C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 하나 이상의 환형 N 또는 O 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 하나 이상의 환형 N 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 하나 이상의 환형 N 원자를 포함하는 8- 또는 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 비치환된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, B가 C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 하나 이상의 환형 N 또는 O 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 하나 이상의 환형 N 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 하나 이상의 환형 N 원자를 포함하는 8- 또는 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고;
    각각의 R11은 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, C1-C6 알킬, 할로, 플루오로알킬, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R11의 각각의 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 C1-C6 알킬, -C(O)Rn, -C(O)ORp 및 -C(O)NRqRr로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; R11의 각각의 C1-C6 알킬은 비치환되거나 -ORb로 치환되고;
    각각의 Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq 및 Rr은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, B가 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 페닐, 인다닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 인다닐, 피롤로피라졸릴 및 벤조이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 R11치환기로 치환되고;
    각각의 R11은 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, C1-C6 알킬, 할로, 플루오로알킬, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R11의 각각의 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 C1-C6알킬, -C(O)Rn, -C(O)ORp 및 -C(O)NRqRr로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; R11의 각각의 C1-C6 알킬은 비치환되거나 -ORb로 치환되고;
    각각의 Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq 및 Rr은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11은 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 옥소, -C(O)CH3, -C(O)OtBu, -OCH3, -OH, -NH2, -Cl, 옥세타닐, 옥사디아졸릴 및 아제티디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R11의 각각의 옥사디아졸릴 및 아제티디닐은 비치환되거나 에틸, -C(O)CH3, -C(O)OtBu, -C(O)OCH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NH2 및 -OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; R11의 각각의 메틸, 에틸 및 이소프로필은 비치환되거나 -OH로 치환된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, B가 메틸, 피라졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고;
    각각의 R11은 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 할로, C1-C6 알킬, 하나 또는 2개의 R12 치환기로 치환된 C1-C6알킬, 사이클로알킬, 하나 또는 2개의 R12 치환기로 치환된 사이클로알킬, 플루오로알킬, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R12는 할로, -ORb, -C(O)Rg, -C(O)ORh 및 -C(O)NRiRj로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  35. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, B가 피라졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고;
    각각의 R11은 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 할로, C1-C6 알킬, 하나 또는 2개의 R12 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 하나 또는 2개의 R12 치환기로 치환된 사이클로알킬, 플루오로알킬, -ORb, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R12는 할로, -ORb 및 -C(O)NRiRj로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb, Re, Rf, Ri및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  36. 제35항에 있어서, Rb가 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  37. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, B가
    Figure pct00388

    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 하나 이상의 R11 치환기로 치환되고;
    각각의 R11은 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 할로, C1-C6 알킬, 하나 또는 2개의 R12 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 하나 또는 2개의 R12 치환기로 치환된 사이클로알킬, 플루오로알킬, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R12는 할로, -ORb, -C(O)Rg, -C(O)ORh 및 -C(O)NRiRj로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  38. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, B가
    Figure pct00389

    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 R14는 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 하나 또는 2개의 R12 치환기로 치환된 사이클로알킬, 아릴, C1-C6 알킬, 하나 또는 2개의 R12 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, 할로, 플루오로알킬, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, 옥소 및 -NReRf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R14의 각각의 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 C1-C6 알킬, -C(O)Rn, -C(O)ORp 및 -C(O)NRqRr로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    각각의 R12는 할로, -ORb, -C(O)Rg, -C(O)ORh 및 -C(O)NRiRj로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj, Rn, Rp, Rq 및 Rr은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  39. 표 1의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제40항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 심장 질환의 치료가 필요한 대상체에서 심장 질환을 치료하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 심장 질환이 비후성 심근증(hypertrophic cardiomyopathy: HCM)인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 HCM이 폐쇄성 또는 비폐쇄성이거나 근절성(sarcomeric) 및/또는 비근절성 돌연변이와 관련된 것인 방법.
  44. 제41항에 있어서, 상기 심장 질환이 심박출 보존 심부전(heart failure with preserved ejection fraction: HFpEF)인 방법.
  45. 제41항에 있어서, 상기 심장 질환이 확장기 기능 장애(diastolic dysfunction), 1차 또는 2차 제한성 심근증(primary or secondary restrictive cardiomyopathy), 심근 경색 및 협심증(myocardial infarction and angina pectoris), 좌심실 유출로 폐색(left ventricular outflow tract obstruction), 고혈압성 심장병(hypertensive heart disease), 선천성 심장병(congenital heart disease), 심장 허혈(cardiac ischemia), 관상동맥성 심장 질환(coronary heart disease), 당뇨병성 심장 질환(diabetic heart disease), 울혈성 심부전(congestive heart failure), 우심부전(right heart failure), 심신증후군(cardiorenal syndrome) 및 침윤성 심근증(infiltrative cardiomyopathy)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  46. 제41항에 있어서, 상기 심장 질환이 심장 노화(cardiac senescence), 노화로 인한 확장기 기능 장애, 좌심실 비대(left ventricular hypertrophy) 및 동심 좌심실 재형성(concentric left ventricular remodeling)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 병태이거나 이와 관련된 것인 방법.
  47. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제40항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, HCM과 관련된 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에서 HCM과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 파브리병(Fabry's Disease), 다논병(Danon Disease), 미토콘드리아 심근증(mitochondrial cardiomyopathy) 및 누난 증후군(Noonan Syndrome)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  49. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제40항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이차성 좌심실 벽 비후(secondary left ventricular wall thickening)와 관련된 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에서 이차성 좌심실 벽 비후와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 고혈압, 심장판막증(대동맥 협착증, 승모판 폐쇄부전(Mitral valve regurgitation)), 대사 증후군(당뇨병, 비만), 말기 신장 질환(end stage renal disease), 피부경화증(scleroderma), 수면 무호흡증, 아밀로이드증, 파브리병, 프레드릭 실조증(Friedreich Ataxia), 다논병, 누난 증후군 및 폼페병(Pompe disease)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  51. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제40항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 작은 좌심실 강(small left ventricular cavity) 및 공동 폐색(cavity obliteration), 과역동성 좌심실 수축(hyperdynamic left ventricular contraction), 심근 허혈 또는 심장섬유증과 관련된 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에서 작은 좌심실 강 및 공동 폐색, 과역동성 좌심실 수축, 심근 허혈 또는 심장 섬유증과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  52. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제40항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 근이영양증(muscular dystrophy) 및 글리코겐 저장 질환으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에서 근이영양증 및 글리코겐 저장 질환으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  53. 심장 근절(cardiac sarcomere)을 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제40항의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 심장 근절을 억제하는 방법.
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