EA030846B1 - Соединения пиримидиндиона - Google Patents

Соединения пиримидиндиона Download PDF

Info

Publication number
EA030846B1
EA030846B1 EA201690066A EA201690066A EA030846B1 EA 030846 B1 EA030846 B1 EA 030846B1 EA 201690066 A EA201690066 A EA 201690066A EA 201690066 A EA201690066 A EA 201690066A EA 030846 B1 EA030846 B1 EA 030846B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
group
dione
alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA201690066A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690066A1 (ru
Inventor
Йохан Ослоб
Роберт Андерсон
Даниелль Обель
Марк Эванчик
Джонатан Чарльз Фокс
Брайан Кейн
Пупин Лу
Роберт Макдауэлл
Эктор Родригес
Юнхун Сун
Арвиндер Сран
Original Assignee
Миокардиа, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51177189&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030846(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Миокардиа, Инк. filed Critical Миокардиа, Инк.
Publication of EA201690066A1 publication Critical patent/EA201690066A1/ru
Publication of EA030846B1 publication Critical patent/EA030846B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Предусмотрены новые соединения пиримидиндиона и их фармацевтически приемлемые соли, пригодные для лечения гипертрофической кардиомиопатии (НСМ) и состояний, ассоциированных с гипертрофией левого желудочка или диастолической дисфункцией. Описан синтез и характеристика соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также способы лечения НСМ и других форм заболеваний сердца.

Description

Настоящая заявка представляет собой заявку, которая испрашивает приоритет согласно 35 U.S.C. § 119(e) в соответствии с предварительной заявкой США № 61/838088, поданной 21 июня 2013 г., и предварительной заявкой США № 61/939655, поданной 13 февраля 2014 г., и предварительной заявкой США № 61/981366, поданной 18 апреля 2014 г., каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Утверждение в отношении прав на изобретения, созданные в рамках исследования и разработки, финансируемых из федерального бюджета.
Не применимо.
Предпосылки изобретения
Генетическая (наследственная) гипертрофическая кардиомиопатия (НСМ) включает группу высокопенетрантных, моногенных, аутосомно-доминантных заболеваний миокарда. Причиной НСМ является одна или несколько из более 1000 известных точечных мутаций в любом из генов структурных белков, способствующих образованию функциональной единицы миокарда, саркомера. Приблизительно у 1 из 500 человек общей совокупности населения встречается гипертрофия левого желудочка, которая не объясняется другими известными причинами (например, гипертензией или пороком клапана), и, как продемонстрировано, у многих из них имеется НСМ при исключении других наследственных (например, лизосомной болезни накопления), метаболических или инфильтративных причин.
Мутации генов белков саркомера, которые приводят к НСМ, являются высокопенетрантными, но наблюдается широкая вариабельность клинической степени тяжести и течения болезни. Некоторые генотипы ассоциированы с более злокачественным течением болезни, но наблюдаются значительные различия между и даже внутри семей, несущих одну и ту же мутацию. Также были отмечены половые различия, при этом у пациентов-мужчин, как правило, наблюдается более серьезное поражение, чем у пациентов-женщин. Как сообщается, несмотря на то, что у многих пациентов с НСМ проявляются минимальные симптомы или они отсутствуют в течение длительных периодов времени, НСМ является прогрессирующим заболеванием со значительной кумулятивной нагрузкой, связанной с тяжестью заболевания. Преобладают симптомы непереносимости физической нагрузки, и при этом они могут усугубляться упражнениями и другими движениями, повышающими частоту сердечных сокращений и/или снижающими преднагрузку. Как и в случае многих других расстройств, симптомы проявляют тенденцию к ухудшению с возрастом. Определенно, наиболее распространенным клиническим проявлением у пациентов с НСМ является одышка при физической нагрузке, которая ограничивает их деятельность и может быть истощающей.
У пациентов с НСМ часто проявляются симптомы при отсутствии задокументированных нарушений гемодинамики, таких как сужение выходного отдела левого желудочка (с или без митральной недостаточности). Симптомы одышки при физической нагрузке у пациентов могут резко ухудшаться в случае развития фибрилляции предсердий, часто встречающегося осложнения при НСМ, которое может вызвать острый отек легких, что увеличивает риск возникновения системного артериального тромбоэмболического заболевания, в том числе инсульта. Другие неблагоприятные явления, ассоциированные с НСМ, включают непереносимость гиповолемии и гиперволемии и обморок. Сопутствующая ишемическая болезнь сердца может привести к более высокому риску возникновения острого коронарного синдрома, чем у пациентов без НСМ. Внезапная сердечная смерть (SCD) пациентов с НСМ является одновременно и редкой, и сложно прогнозируемой, но является основной причиной нетравматической смерти молодых людей. Для переживших SCD имплантация ICD является стандартной практикой, и при этом для других пациентов с НСМ применяют определение профиля риска, который, несмотря на его неточность, используется для выявления тех, для кого имплантация ICD считается целесообразной в качестве первичной профилактики.
Лекарственная терапия при НСМ ограничена лечением симптомов и не устраняет основную первопричину заболевания - нарушения нормальной функции саркомера. Доступные на сегодняшний день средства терапии эффективны в отношении облегчения симптомов, но, как правило, демонстрируют сниженную эффективность по мере увеличения продолжительности заболевания. Таким образом, лечение пациентов осуществляют эмпирическим путем с помощью бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, отличных от дигидропиридиновых, и/или дизопирамида. Ни одно из этих средств не содержит в инструкции показаний, связанных с лечением НСМ, и фактически нет доступных точных данных клинических исследований, которые являются основанием для их применения. Усложняет эту проблемную ситуацию тот факт, что новые лекарственные средства для терапии НСМ не выявлялись в течение многих лет. Что касается пациентов со значительным гемодинамическим сужением выходного отдела (градиент в состоянии покоя >30 мм рт.ст.), то соответствующим образом выбранным пациентам, как правило, требуется хирургическая миэктомия или спиртовая абляция межжелудочковой перегородки для уменьшения гемодинамического сужения. Предусмотрены новые терапевтические средства и способы, при помощи которых удовлетворяется давно испытываемая потребность в улучшенном лечении НСМ и связанных расстройств сердечно-сосудистой системы.
- 1 030846
Краткое описание изобретения
В одном аспекте предусмотрено соединение с формулой
О
или его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых вариантах осуществления в вышеприведенной формуле R1 представляет собой структурный элемент, выбранный из Q-Cs-алкила, Cз-C8-циклоалкила, Cз-C8-циклоалкил-C1-C4-алкила, 4-7членного гетероциклоалкила, фенила, фенил-Ц-С-алкила, 5-6-членного гетероарила и 5-6-членного гетероарил-С1-С4-алкила, при этом каждый R1 является необязательно замещенным 1-3 Ra; R2 представляет собой структурный элемент, выбранный из фенила, фенил-С1-С4-алкила, 5-6-членного гетероарила и 5-6членного гетероарил-Ц-С-алкила, при этом каждый R2 является необязательно замещенным 1-5 Rb; R3 представляет собой структурный элемент, выбранный из Q-Q-алкила, Q-C-циклоалкила и 4-7членного гетероциклоалкила, при этом каждый R3 является необязательно замещенным 1-3 Rc; R4 представляет собой Н; X представляет собой структурный элемент, выбранный из Н и галогена, и в некоторых вариантах осуществления X выбран из Н и F. Каждый Ra, если присутствует, независимо выбран из галогена, CN, гидроксила, Ci-C.-i-алкила. С1-С4-галогеналкила, Q-C-алкокси, фенила, фенил-С1-С4алкила, фенил-С1-С4-алкокси, фенокси, -CORa1,
-CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2 и -CONRa1Ra2, при этом каждый Ra1 и Ra2 является независимо выбранным из Н, С1-С4-алкила и фенила, или необязательно Ra1 и Ra2, если присоединены к атому азота, объединены с образованием 4-6-членного кольца. Аналогичным образом, каждый Rb, если присутствует, является независимо выбранным из галогена, CN, гидроксила, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, С1-С4-алкокси, фенокси, фенил-С1-С4-алкокси, метилендиокси, дифторметилендиокси, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, CONRb1Rb2, NRb1Rb2, 5-6-членного гетероарила и 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного оксо, при этом каждый из Rb1 и Rb2 является независимо выбранным из Н и С1-С4алкила, или необязательно Rb1 и Rb2, если присоединены к атому азота, объединены с образованием 4-6членного кольца; и при этом каждый Rc, если присутствует, является независимо выбранным из галогена, гидроксила и Ц-^-алкокси.
В другом аспекте предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль, описанную в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
В другом аспекте предусмотрен способ лечения гипертрофической кардиомиопатии (НСМ) или расстройства сердечно-сосудистой системы с одним или несколькими патофизиологическими признаками, ассоциированными с НСМ. Способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе.
Краткое описание графических материалов
На чертеже приведен схематический путь синтеза описанных в настоящем документе соединений или фармацевтически приемлемых солей (А) и путь получения хиральных аминов (В).
Подробное описание изобретения
I. Общее.
Было обнаружено, что ряд соединений пиримидиндиона и их фармацевтически приемлемых солей снижают чрезмерную сократительную способность при состояниях гиперсокращения и/или способствуют кардиальному расслаблению сердца с диастолической дисфункцией посредством стабилизации конформации кардиального бета-миозина после гидролиза АТР, но до прочного связывания с актиновым филаментом и высвобождения фосфата, что таким образом снижает относительное число молекул миозина, доступных для участия в фазе эффективного удара цикла мышечного сокращения. Таким образом, данные соединения могут улучшать эластичность сердца, уменьшать динамическое и/или статическое сужение выходного отдела левого желудочка, улучшать расслабление левого желудочка во время диастолы, снижать диастолическое давление (при наполнении) левого желудочка, снижать функциональную митральную недостаточность и/или снижать заклинивающее давление в левом предсердии и легочных капиллярах у пациентов с НСМ, что помогает преодолевать истощающую одышку при физической нагрузке и/или симптомы, относящиеся к сужению выходного отдела левого желудочка (предобморочное состояние и обморок), которые часто сопровождают заболевание. Данные соединения также можно применять для лечения других расстройств сердечно-сосудистой системы.
II. Определения.
В контексте настоящего документа термин алкил означает неразветвленный или разветвленный, насыщенный алифатический радикал с указанным количеством атомов углерода. Алкил может включать
- 2 030846 любое количество атомов углерода, как например C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, С4.5, С4-6 и С5-6. Например, Ci-6-алкил включает, но без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и т.д. Алкил может относиться к алкильным группам с 20 атомами углерода, таким как, но без ограничения, гептил, октил, нонил, децил и т.д. Если не указано иное, алкильные группы являются незамещенными. Замещенная алкильная группа может быть замещена одним или несколькими фрагментами, выбранными из галогена, гидрокси, амино, алкиламино, нитро, циано и алкокси.
В контексте настоящего документа термин циклоалкил означает насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую, конденсированную бициклическую или мостиковую полициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 12 атомов кольца, или указанное число атомов. Циклоалкил может включать любое количество атомов углерода, как например С3-6, С4-6, C5-6, С3-8, С4-8, C5-8 и С6-8. Насыщенные моноциклические циклоалкильные кольца включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклооктил. Насыщенные бициклические и полициклические циклоалкильные кольца включают, например, норборнан, [2.2.2]бициклооктан, декагидронафталин и адамантан. Циклоалкильные группы также могут быть частично ненасыщенными, с одной или несколькими двойными связями в кольце. Типичные циклоалкильные группы, которые являются частично ненасыщенными, включают, но без ограничения, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогексадиен (1,3- и 1,4изомеры), циклогептен, циклогептадиен, циклооктен, циклооктадиен (1,3-, 1,4- и 1,5-изомеры), норборнен и норборнадиен. Если не указано иное, циклоалкильные группы являются незамещенными. Замещенная циклоалкильная группа может быть замещенной одним или несколькими фрагментами, выбранными из галогена, гидрокси, амино, алкиламино, нитро, циано и алкокси.
В контексте настоящего документа термин гетероциклоалкил означает насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 12 структурных элементов кольца и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S. Дополнительные гетероатомы включают, но без ограничения, В, Al, Si и Р, которые также могут присутствовать в гетероциклоалкильной группе. Гетероатомы могут быть окислены с образованием фрагментов, таких как, но без ограничения, -S(O)- и -S(O)2-. Гетероциклоалкильные группы могут включать любое количество атомов кольца, как например, 3-6, 4-6, 5-6 или 4-7 структурных элементов кольца. Любое подходящее количество гетероатомов может быть включено в гетероциклоалкильные группы, как например, 1, 2, 3 или 4, или 1-2, 1-3, 1-4, 2-3, 2-4 или 3-4. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, но без ограничения, азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, азокан, хинуклидин, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин (1,2-, 1,3- и 1,4-изомеры), оксиран, оксетан, тетрагидрофуран, океан (тетрагидропиран), оксепан, тииран, тиетан, тиолан (тетрагидротиофен), тиан (тетрагидротиопиран), оксазолидин, изооксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, диоксолан, дитиолан, морфолин, тиоморфолин, диоксан или дитиан. Гетероциклоалкильные группы являются незамещенными, но в некоторых вариантах осуществления могут быть описаны как замещенные. Замещенные гетероциклоалкильные группы могут быть замещены одним или несколькими фрагментами, выбранными из галогена, гидрокси, амино, алкиламино, нитро, циано и алкокси.
В контексте настоящего документа термин гетероарил означает моноциклическую или конденсированную бициклическую или трициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую 5-16 атомов кольца, где 1-5 атомов кольца представляют собой гетероатом, такой как N, О или S. Дополнительные гетероатомы включают, но без ограничения, В, Al, Si и Р, которые также могут присутствовать в гетероарильной группе. Гетероатомы могут быть окислены с образованием фрагментов, таких как, но без ограничения, -S(O)- и -S(O)2-. Гетероарильные группы могут включать любое количество атомов кольца, как например, 5-6, 5-8, 6-8, 5-9, 5-10, 5-11 или 5-12 структурных элементов кольца. Любое подходящее количество гетероатомов может быть включено в гетероарильные группы, как например, 1, 2, 3, 4 или 5, или 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, 3-4 или 3-5. Гетероарильные группы могут иметь 5-8 структурных элементов кольца и 1-4 гетероатома, или 5-8 структурных элементов кольца и 1-3 гетероатома, или 5-6 структурных элементов кольца и 1-4 гетероатома, или 5-6 структурных элементов кольца и 1-3 гетероатома. Примеры гетероарильных групп включают, но без ограничения, пиррол, пиридин, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин (1,2,3-, 1,2,4- и 1,3,5-изомеры), тиофен, фуран, тиазол, изотиазол, оксазол и изооксазол. Гетероарильные группы являются незамещенными, но в некоторых вариантах осуществления могут быть описаны как замещенные. Замещенные гетероарильные группы могут быть замещены одним или несколькими фрагментами, выбранными из галогена, гидрокси, амино, алкиламино, нитро, циано и алкокси.
В контексте настоящего документа термин алкокси означает алкильную группу с атомом кислорода, который связывает алкильную группу с точкой присоединения: т.е. алкил-О-. Что касается алкильной части, алкоксигруппы могут иметь любое подходящее количество атомов углерода, как например, C1-6 или C1-4. Алкоксигруппы включают, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, 2бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси и т.д. Алкоксигруппы являются незамещенными, но в некоторых вариантах осуществления могут быть описаны как замещенные. Замещенные алкоксильные группы могут быть замещены одним или несколькими фрагментами, выбранными из галогена, гидрокси, амино, алкиламино, нитро, циано и алкокси.
- 3 030846
В контексте настоящего документа термины галоген и галоид означают фтор, хлор, бром и йод.
В контексте настоящего документа термин фармацевтически приемлемый означает вещество, совместимое с соединением или солью, описанными в настоящем документе, а также с другими ингредиентами, с которыми составляют соединение. Кроме того, фармацевтически приемлемое вещество не является вредным для пациента, получающего вещество.
В контексте настоящего документа термин соль означает соль кислоты или основания соединения, описанного в настоящем документе. Фармацевтически приемлемые соли можно получать, например, из неорганических кислот (соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, фосфорной кислоты и т.п.), органических кислот (уксусной кислоты, пропионовой кислоты, глутаминовой кислоты, лимонной кислоты и т.п.) и ионов четвертичного аммония. Понятно, что фармацевтически приемлемые соли нетоксичны. Дополнительную информацию по фармацевтически приемлемым солям можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, включенном в настоящий документ посредством ссылки. Нейтральная форма соединения может быть восстановлена путем взаимодействия соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным образом.
В контексте настоящего документа термин фармацевтическая композиция означает продукт, содержащий соединение или фармацевтически приемлемую соль, описанные в настоящем документе, наполнитель, определенный в настоящем документе, и другие необязательные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, прямо или косвенно образующийся в результате объединения определенных ингредиентов в определенных количествах.
В контексте настоящего документа термин наполнитель означает вещество, способствующее введению активного средства субъекту. Фармацевтические наполнители включают, но без ограничения, связывающие вещества, заполняющие вещества, разрыхлители, скользящие вещества, вещества для формирования оболочки, подсластители, ароматизаторы и красители. Для специалиста в данной области техники будет очевидно, что можно использовать другие наполнители.
В контексте настоящего документа термины лечить, лечение и проведение лечения означают любые признаки успешного лечения или уменьшения патологии, повреждения, состояния или симптома, связанного с гипертрофической кардиомиопатией, в том числе любые объективные и субъективные параметры, такие как смягчение; ремиссия; ослабление симптомов; обеспечение лучшей переносимости пациентом патологии, повреждения, состояния или симптома; снижение частоты или продолжительности патологии, повреждения, состояния или симптома; или, в некоторых ситуациях, предупреждение возникновения патологии, повреждения, состояния или симптома. Такое лечение или уменьшение может быть основано на любом объективном или субъективном параметре; в том числе, например, результате клинического обследования.
III. Соединения и их фармацевтически приемлемые соли.
В одном аспекте предусмотрено соединение с формулой
О
или его фармацевтически приемлемая соль.
В вышеприведенной формуле R1 представляет собой структурный элемент, выбранный из C1-C8алкила, Cз-C8-циклоалкила, Cз-C8-циклоалкил-C1-C4-алкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, фенила, фенил-С1-С4-алкила, 5-6-членного гетероарила и 5-6-членного гетероарил-С1-С4-алкила, при этом каждый R1 является необязательно замещенным 1-3 Ra; R2 представляет собой структурный элемент, выбранный из фенила, фенил-С1-С4-алкила, 5-6-членного гетероарила и 5-6-членного гетероарил-Q-C^ алкила, при этом каждый R2 является необязательно замещенным 1-5 Rb; R3 представляет собой структурный элемент, выбранный из Ci-Q-алкила, Q-Q-циклоалкила, и 4-7-членного гетероциклоалкила, при этом каждый R3 является необязательно замещенным 1-3 Rc; R4 представляет собой Н; X представляет собой структурный элемент, выбранный из Н и галогена, и в выбранных вариантах осуществления выбран из Н и F. Каждый Ra, если присутствует, независимо выбран из галогена, CN, гидроксила, C1-C4алкила, С1-С4-галогеналкила, С1-С4-алкокси, фенила, фенил-С1-С4-алкила, фенил-С1-С4-алкокси, фенокси, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2 и -CONRa1Ra2, при этом каждый Ra1 и Ra2 является независимо выбранным из Н, С1-С4-алкила и фенила, или необязательно Ra1 и Ra2, если присоединены к атому азота, объединены с образованием 4-6-членного кольца. Аналогичным образом, каждый Rb, если присутствует, является независимо выбранным из галогена, CN, гидроксила, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, С1-С4алкокси, фенокси, фенил-С1-С4-алкокси, метилендиокси, дифторметилендиокси, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, CONRb1Rb2, NRb1Rb2, 5-6-членного гетероарила и 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного оксо, при этом каждый из Rb1 и Rb2 является независимо выбранным из Н и С1
- 4 030846
Сд-алкила, или необязательно Rb1 и Rb2, если присоединены к атому азота, объединены с образованием 46-членного кольца; и при этом каждый Rc, если присутствует, является независимо выбранным из галогена, гидроксила и Ci-CA-алкокси.
В некоторых вариантах осуществления R является выбранным из Q-Cg-алкнла, Cз-C8-циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, фенила или 5-6-членного гетероарила, где каждый R1 является необязательно замещенным 1-3 Ra. R2 представляет собой фенил, который является необязательно замещенным 1-5 Rb. R3 является выбранным из С1-С4-алкила, С3-С4-циклоалкила или 4-7-членного гетероциклоалкила, где каждый R3 является необязательно замещенным 1-2 Rc. R4 представляет собой Н, и X представляет собой Н или F. В некоторых вариантах осуществления каждый Ra, если присутствует, независимо является галогеном, CN, С1-С4-алкилом, С1-С4-алкокси, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2 или -CONRa1Ra2, где каждый из Ra1 и Ra2 независимо является Н или С1-С4-алкилом. В качестве альтернативы, Ra1 и Ra2, если присоединены к атому азота, необязательно объединены с образованием 4-6-членного кольца. Каждый Rb, если присутствует, независимо является галогеном, CN, С1-С4-алкилом, С1-С4алкокси, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, CONRb1Rb2, NRb1Rb2, 5-6-членным гетероарилом или 5-6членным гетероциклилом, необязательно замещенным оксо, где каждый Rb1 и Rb2 независимо является Н или CrC-галкилом. В качестве альтернативы, Rb1 и Rb2, если присоединены к атому азота, необязательно объединены с образованием 4-6-членного кольца. Каждый Rc, если присутствует, независимо является галогеном или C1 -^-алкокси.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой ^-^-алкил, С3-С5-циклоалкил или 46-членный гетероциклоалкил, где каждый R1 является необязательно замещенным 1-2 Ra.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, где каждый R1 является необязательно замещенным 1-3 Ra.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой ^-^-алкил, С3-С5-циклоалкил или 46-членный гетероциклоалкил.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-2 Ra, выбранным из CrC-i-алкила. С1-С4-алкокси, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2 и -CONRa1Ra2, где каждый Ra1 и Ra2 независимо является Н или С1-С4-алкилом.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой циклобутил, изопропил, изобутил, 1метоксипропан-2-ил, циклопентил, циклогексил, 4-тетрагидропиранил, 1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил, 1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-ил, 4,4-дифторциклогексил, фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 3-изооксазолил, 5-изооксазолил или 1-метил-3-пиразолил.
В некоторых вариантах осуществления R2 является необязательно замещенным 1-2 Rb.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой фенил, 3-метилфенил, 2-фторфенил,
3- фторфенил, 4-фторфенил, 2,5-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3-хлорфенил, 3-метоксифенил, 3-(3оксазолидин-2-онил)фенил, 3-(2-метил-1-имидазил)фенил, 3-(1-пиразолил)фенил или 3-(1,2,4-триазол-1ил)фенил.
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C1 -^-алкил, С1 -С4-алкоксиалкил или ^-^-циклоалкил.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой метил, этил, пропил, циклопропил, циклобутил или 2-метоксиметил.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой метил.
Соединения или фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем документе, могут иметь любые сочетания R1, R2, R3, R4, Ra, Ra1, Ra2, Rb, Rb1, Rb2, Rc и групп X, перечисленных выше. Выбранные варианты осуществления, перечисленные, например, для R2, можно сочетать с любыми выбранными вариантами осуществления, перечисленными для R1, которые, в свою очередь, можно сочетать с любыми вариантами осуществления, перечисленными для R3.
В некоторых вариантах осуществления, например, R1 представляет собой Q-Cs-алкил; R3 представляет собой C3-C4-циклоалкнл или 4-7-членный гетероциклоалкил; и R2 представляет собой фенил. В других вариантах осуществления R1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил, который является необязательно замещенным ^-^-алкилом, -CO2Ra1, -SO2NRa1Ra2 или -SO2Ra1; R3 представляет собой ^-С^циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил; и R2 представляет собой фенил. Еще в других вариантах осуществления R1 представляет собой C3-C8-циклоалкнл или фенил, R3 представляет собой C3-C4-циклоалкнл или 4-7-членный гетероциклоалкил; и R2 представляет собой фенил.
В других вариантах осуществления R1 представляет собой Q-Q-алкил; R3 представляет собой С1С4-алкил; и R2 представляет собой фенил. Еще в других вариантах осуществления R1 представляет собой
4- 7-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил, который является необязательно замещенным С1-С4-алкилом, -CO2Ra1 или -SO2Ra1; R3 представляет собой С1-С4-алкил; и R2 представляет собой фенил. Еще в других вариантах осуществления R1 представляет собой Q-Q-циклоалкил или фенил; R3 представляет собой ^-^-алкил и R2 представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой ^-^-алкил; R2 представляет собой
- 5 030846
С3-С4-циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил; и R2 представляет собой фенил, замещенный 1-2 р-Сд-алкокси или галогенами. Еще в других вариантах осуществления R1 представляет собой 4-7членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил, который является необязательно замещенным С1-С4-алкилом, -CO2Ra1 или -SO2Ra1; R3 представляет собой С3-С4-циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил; и R2 представляет собой фенил, замещенный 1-2 С1-С4-алкокси или галогенами. Еще в других вариантах осуществления R1 представляет собой С3-С8-циклоалкил или фенил; R3 представляет собой С3-С4-циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил; и R2 представляет собой фенил, замещенный 1-2 С1-С4-алкокси или галогенами.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой С3-С8-алкил; R3 представляет собой С1-С4-алкил; и R2 представляет собой фенил, замещенный 1-2 С1-С4-алкокси или галогенами. В других вариантах осуществления R1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил, который является необязательно замещенным С1-С4-алкилом, -С02Ца1 или -SO2Ra1; R3 представляет собой С1-С4-алкил; и R2 представляет собой фенил, замещенный 1-2 С1-С4-алкокси или галогенами. В других вариантах осуществления R1 представляет собой С3-С8-циклоалкил или фенил; R3 представляет собой С1-С4-алкил; и R2 представляет собой фенил, замещенный 1-2 С1-С4-алкокси или галогенами.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой С3-С8-алкил; R3 представляет собой С3-С4-циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил; и R2 представляет собой фенил, замещенный 5-6членным гетероарилом или 5-6-членным гетероциклилом, необязательно замещенным оксо. В других вариантах осуществления R1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил, который является необязательно замещенным С1-С4-алкилом, -С02Ца1 или -SO2Ra1; R3 представляет собой С3-С4-циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил; и R представляет собой фенил, замещенный 5-6-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероциклилом, необязательно замещенным оксо.
В других вариантах осуществления R1 представляет собой С3-С8-циклоалкил или фенил, R3 представляет собой С3-С4-циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил; и R2 представляет собой фенил, замещенный 5-6-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероциклилом, необязательно замещенным оксо.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой С3-С8-алкил; R3 представляет собой С1-С4-алкил; и R2 представляет собой фенил, замещенный 5-6-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероциклилом, необязательно замещенным оксо. В других вариантах осуществления R1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил, который является необязательно замещенным С1-С4-алкилом, ^O^1 или -SO2Ra1; R3 представляет собой С1-С4-алкил; и R2 представляет собой фенил, замещенный 5-6-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероциклилом, необязательно замещенным оксо. В других вариантах осуществления R1 представляет собой С3-С8-циклоалкил или фенил; R3 представляет собой С1-С4-алкил; и R2 представляет собой фенил, замещенный 5-6-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероциклилом, необязательно замещенным оксо.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой С3-С8-алкил; R3 представляет собой С3-С4-циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил; и R2 представляет собой фенил, замещенный СЫ, С1-С4-алкилом, -CORb1, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, (OXR R 2 или NRb1Rb2 В других вариантах осуществления R1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил, который является необязательно замещенным С1-С4-алкилом, ^O2Ra1 или -SO2Ra1; R3 представляет собой С3-С4циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил; и R2 представляет собой фенил, замещенный СЫ, С1-С4алкилом, -TOR31, -SO2Rb1, CONRb1Rb2 или NRb1Rb2 В других вариантах осуществления R1 представляет собой С3-С8-циклоалкил или фенил; R3 представляет собой С3-С4-циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил; и R2 представляет собой фенил, замещенный СЫ, С1-С4-алкилом, -CORb1, -SO2Rb1, iONRR2 или NRb1Rb2
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой С3-С8-алкил; R3 представляет собой С1-С4-алкил; и R2 представляет собой фенил, замещенный СЫ, С1-С4-алкилом, -CORb1, -SO2Rb1,
GONR1’R1’2 или NRb1Rb2. В других вариантах осуществления R1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил, который является необязательно замещенным С1-С4-алкилом, ^O2Ra1 или -SO2Ra1; R3 представляет собой С1-С4-алкил; и R2 представляет собой фенил, замещенный СЫ, С1-С4-алкилом, -CORb1, -SO2Rb1, ОТЫЕ3^32 или NRb1Rb2. В других вариантах осуществления R1 представляет собой С3-С8-циклоалкил или фенил; R3 представляет собой С1-С4-алкил; и R2 представляет собой фенил, замещенный СЫ, С1-С4-алкилом, -CORb1, -SO2Rb1, CONRb1Rb2, ЫИ1:,|И1:,: или -COЫRa1Ra2
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой изопропил; R2 является необязательно замещенным 1-2 Rb и R3 представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-2 Ra, выбранным из С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, -TOR^, -SO2Ra1,
-SO2NRa1Ra2 и -МЫК^, где каждый из Ra1 и Ra2 может независимо представлять собой Н или С1-С4алкил; R2 является необязательно замещенным 1-2 Rb; и R3 представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, при этом каждый R1 является необязательно замещенным 1-3 Ra; R2 является необязательно замещенным
- 6 030846
1-2 Rb и R3 представляет собой метил.
X может представлять собой Н в любом из вариантов осуществления, изложенных выше. В других вариантах осуществления X может представлять собой F в любом из вариантов осуществления, изложенных выше. Более того, специалисту в данной области техники будет понятно, что предусмотренные в настоящем документе соединения с установленной стереохимией (обозначены как R или S, или при помощи обозначений в виде пунктирной или клиновидной связи) преимущественно не будут содержать другие изомеры (например, по меньшей мере 80%, 90%, 95%, вплоть до 100% не содержат другие изомеры).
В некоторых вариантах осуществления соединение является выбранным из (8)-3-изопропил-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-5-фтор-3-изопропил-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-5-бром-3-изопропил-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((1-(3-хлорфенил)этил)амино)-5-фтор-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((1-(3,5-дифторфенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((циклопропил(фенил)метил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((циклопропил(3-метоксифенил)метил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)диона;
(8)-6-((циклобутил(фенил)метил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((1-(3-фторфенил)этил)амино)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)диона;
(8)-6-((1-(3-метоксифенил)этил)амино)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин2,4( 1Н,ЗН)-диона;
6-(((8)-1-фенилэтил)амино)-3-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(S)-3-( 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-6-(( 1 -фенилэтил)амино)пиримидин2,4( 1Н,ЗН)-диона;
метил (8)-4-(2,6-диоксо-4-((1-фенилэтил)амино)-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)ил)пиперидин-1-карбоксилата;
3-((К)-втор-бутил)-6-(((8)-1-(3-метоксифенил)этил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
- 7 030846 (8)-6-((1-фенилэтил)амино)-3-(пиридин-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-(изооксазол-3-ил)-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(S)-6-(( 1-(3-( 1Н-пиразол-1-ил)фенил)этил)амино)-3-изопропилпиримид ин-2,4(1Н,ЗН)диона;
(8)-3-изопропил-6-((1-(3-метоксифенил)этил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-изопропил-6-((1-(2-метоксифенил)этил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-изопропил-6-((1-фенилпропил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-изопропил-5-метил-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((1-(3-фторфенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((1-(3-хлорфенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((1-(4-фторфенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-5-фтор-3-изопропил-6-((1-фенилпропил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-5-фтор-6-((1-(3-фторфенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-5-фтор-3-изопропил-6-((1-(3-метоксифенил)этил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((1-(2,5-дифторфенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((1-(3-бромфенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-этил-6-((1-фенилпропил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-циклопропил-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((1-фенилэтил)амино)-3-(пиридин-2-ил)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-(изооксазол-5-ил)-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(S)-6-(( 1-(3-( 1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин2,4( 1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-изопропил-6-((1-(3-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил)этил)амино)пиримидин2,4( 1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-изопропил-6-((1-(3-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил)этил)амино)пиримидин2,4( 1Н,ЗН)-диона;
(S)-3 -циклогексил-6-(( 1 -фенилэтил)амино)пиримидин-2,4( 1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-фенил-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(S)-3 -этил-6-(( 1 -фенилэтил)амино)пиримидин-2,4( 1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-метил-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((1-фенилэтил)амино)-3-пропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-(3,5-дифторфенил)-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
- 8 030846 (8)-3-изопропил-6-((Г(м-толил)этил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((Г(4-фторфенил)пропан-2-ил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(К)-3-изопропил-6-((2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
3-((К)-1-(бензилокси)пропан-2-ил)-6-(((8)-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)диона;
3-((К)-1-гидроксипропан-2-ил)-6-(((8)-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона; (8)-3-изопропил-6-((1-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(S)-2-( 1 -((1 -изопропил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4ил)амино)этил)бензонитрила;
(8)-3-бензил-6-((Гфенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-(2,6-дифторфенил)-6-((Гфенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((Г(2,6-дифторфенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-изопропил-6-((Г(пиридин-4-ил)пропан-2-ил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((Г(4-(бензилокси)фенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((Г(4-гидроксифенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(К)-6-((2-(бензилокси)-1-фенилэтил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-(6-метилпиридин-2-ил)-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-(2,2-дифторэтил)-6-((Гфенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(S)-6-(( Г(бензо[с1] [1,3 ]диоксол-5-ил)этил)амино)-3-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин2,4( 1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-изопропил-6-((Г(о-толил)этил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-циклобутил-6-((Гфенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-изопропил-6-((Г(2-(трифторметил)фенил)этил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-(Гметилциклопропил)-6-((Гфенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(S)-6-(( 1-(3-( 1Н-имид азол- 1-ил)фенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4( 1Н,ЗН)диона;
(8)-6-((Гфенилэтил)амино)-3-(пиридазин-4-ил)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-4-((1-фенилэтил)амино)-2Н-[1,5'-бипиримидин]-2,6(ЗН)-диона;
(8)-6-((Гфенилэтил)амино)-3-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-изопропил-6-((Г(пиридин-3-ил)этил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-изопропил-6-((Гфенилбутил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
6-(((8)-Гфенилэтил)амино)-3-((К)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)диона;
- 9 030846 (8)-3-циклопентил-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-изопропил-6-((2-метил-1-фенилпропил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-(4,4-дифторциклогексил)-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-(пентан-3-ил)-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-(1-бензоилпиперидин-4-ил)-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-изопропил-6-((4-фенилбутан-2-ил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
метил (8)-2-(2,6-диоксо-4-((1-фенилэтил)амино)-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)ацетата;
(8)-3-изопропил-6-((1-фенилпропан-2-ил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
3-((8)-Г(бензилокси)пропан-2-ил)-6-(((8)-Гфенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)диона;
3-((8)-Ггидроксипропан-2-ил)-6-(((8)-Гфенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(К)-6-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
6-(((8)-1-фенилэтил)амино)-3-((К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)диона;
6-(((8)-1-фенилэтил)амино)-3-((8)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)диона;
6-(((8)-1-фенилэтил)амино)-3-(4,4,4-трифторбутан-2-ил)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((1-фенилэтил)амино)-3-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-(трет-бутил)-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-(2-метоксиэтил)-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
6-(((S)- 1-фенилпропил)амино)-3-((8)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)пиримидин-2,4( 1Н,ЗН)диона;
3-((К)-1-циклопропилэтил)-6-(((8)-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
3-((8)-Гциклопропилэтил)-6-(((8)-Гфенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((циклобутил(фенил)метил)амино)-3-этилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(S)-6-(( Г(бензо[с1] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4( 1Н,ЗН)диона;
(S)-6-(( Г(бензо[с1] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)этил)амино)-3-этилпиримидин-2,4( 1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((1-фенилпропил)амино)-3-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-(циклопропилметил)-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((циклопропил(фенил)метил)амино)-3-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)диона;
(8)-6-((циклобутил(фенил)метил)амино)-3-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)диона;
- 10 030846 (8)-3-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
6-(((8)-1-(4-фторфенил)пропан-2-ил)амино)-3-((8)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиримидин2,4( 1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((1-(3-гидроксифенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
6-((1-(2-гидроксифенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((1-фенилэтил)амино)-3-(1-(трифторметил)циклопропил)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)диона;
(8)-3-(3,5-дифторфенил)-6-((1-(4-фторфенил)пропан-2-ил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)диона;
(8)-6-((1-(2,2-дифторбензо[0][1,3]диоксол-5-ил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин2,4( 1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((1-(2-хлорфенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона; (8)-3-изопропил-6-((1-(4-метоксифенил)этил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((циклопропил(фенил)метил)амино)-3-этилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((1-(3-хлорфенил)этил)амино)-3-этилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона; (8)-3-этил-6-((1-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-(циклопропилметил)-6-((1-(3-фторфенил)этил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона; (8)-3-(циклопропилметил)-6-((1-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)пиримидин2,4( 1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((1-(3-хлорфенил)этил)амино)-3-(циклопропилметил)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона; (8)-5-хлор-6-((1-(2,2-дифторбензо[0][1,3]диоксол-5-ил)этил)амино)-3изопропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((1-(3-фторфенил)этил)амино)-3-пропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((1-(3-хлорфенил)этил)амино)-3-пропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-пропил-6-((1-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-3-циклобутил-6-((1-(4-фторфенил)этил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((1-(2-гидроксифенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
(8)-6-((1-(3,4-дифторфенил)этил)амино)-3-этилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона;
3-((8)-втор-бутил)-6-(((8)-1-(4-фторфенил)этил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона; (8)-6-((1-(4-фторфенил)этил)амино)-3-пропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона и (8)-3-(6-фторпиридин-2-ил)-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых.
В некоторых вариантах осуществления соединение является выбранным из
- 11 030846
или их фармацевтически приемлемой соли.
Соединения или фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем документе (I), можно получать с помощью любого пригодного способа. Соединения можно получать, например, с помощью пути, обозначенного на чертеже. Как показано на чертеже (А), пиримидинтрион v можно синтезировать путем конденсации мочевины iii с малонатом iv. Мочевину iii можно получать посредством реакции амина i с соответствующим цианатом ii. Пиримидинтрион v образует производное с пригодной уходящей группой (Lg) с получением промежуточного соединения vi. Уходящая группа может представлять собой, но без ограничения, галоген, такой как хлорид или йодид. Галогенизированное промежуточное соединение vi можно получать из пиримидинтрионов при помощи способов, описанных Брауном (Brown) (The Chemistry of Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines, John Wiley & Sons, 2009). Промежуточные соединения vi можно превращать в соединения формулы I посредством реакции с аминами vii. Определенные хиральные амины можно получать из кетона или альдегида ix, как показано на чертеже (В); при этом сульфинилимин xii, являющийся производным кетона или альдегида, можно подвергать реакции с реактивом xiii Гриньяра с получением хирального амина vii. Специалисту в данной области техники будет понятно, что описанные в настоящем документе соединения можно получать с помощью других способов, например, описанных LaRock (Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Wiley, 1999).
IV. Композиции.
Также предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль, описанные в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый наполнитель. Композиции можно применять для лечения гипертрофической кардиомиопатии у людей и других субъектов.
Фармацевтические композиции для введения соединений или фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем документе, могут быть легко представлены в виде стандартной лекарственной формы и могут быть получены любым из способов, известных в области фармацевтики и доставки лекарственных средств. Все способы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, содержащим один или несколько вспомогательных ингредиентов. В целом, фармацевтические композиции получают путем однородного и равномерного объединения активного ингредиента с жидким носителем или мелкодисперсным твердым носителем или и тем, и другим, и затем, при необходимости, придания продукту формы необходимого состава. В фармацевтическую композицию активное средство, как правило, включается в количестве, достаточном для обеспечения желаемого эффекта в отношении сократигельной способности миокарда (т.е. для снижения систолической сократительной способности, которая при НСМ часто является чрезмерной) и для улучшения расслабления левого желудочка в диастоле. Такое улучшенное расслабление может облегчать симптомы гипертрофической кардиомиопатии и диа
- 12 030846 столической дисфункции другой этиологии. Это также может смягчать последствия диастолической дисфункции, вызванной нарушением коронарного кровотока, с улучшением коронарного кровотока, что выступает в качестве дополнительного средства при стенокардии и ишемической болезни сердца. Это также может оказывать положительное действие в отношении лечебного ремоделирования левого желудочка при НСМ и других причинах гипертрофии левого желудочка вследствие хронической перегрузки объемом или давлением, например, при пороке клапана сердца или системной гипертензии.
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент могут быть в любой форме, пригодной для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, таблеток, таблеток для рассасывания, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, сиропов, настоев, растворов, буккальных пластырей, геля для перорального применения, жевательной резинки, жевательных таблеток, шипучего порошка и шипучих таблеток. Предназначенные для перорального применения композиции можно получать в соответствии с любым способом, известным в области получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей, антиоксидантов и консервантов, с целью обеспечения фармацевтически привлекательных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, пригодными для получения таблеток. Эти наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как целлюлоза, диоксид кремния, оксид алюминия, карбонат кальция, глюкоза, маннит, сорбит, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирущие или разрыхляющие средства, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие средства, например, PVP, целлюлоза, PEG, крахмал, желатин или гуммиарабик, и скользящие вещества, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть не покрытыми оболочкой, или могут быть покрытыми оболочкой, растворимой в кишечнике или другой, с помощью известных методик для замедления распада или всасывания в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечения пролонгированного действия в течение более длительного периода. Например, можно использовать материал с замедленным по времени распадом, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Также они могут быть покрытыми оболочкой с образованием осмотических таблеток для терапевтического применения с контролируемым высвобождением.
Составы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с твердым инертным разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или маслянистой средой, например, арахисовым маслом, вазелиновым маслом или оливковым маслом. Кроме того, эмульсии можно получать с помощью ингредиента, не смешивающегося с водой, такого как масла, и стабилизировать с помощью поверхностно-активных веществ, таких как монодиглицериды, сложные эфиры PEG и т.п.
Водные суспензии содержат активные материалы в смеси с наполнителями, пригодными для получения водных суспензий. Такие наполнители представляют собой суспендирующие средства, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакант и гуммиарабик; диспергирующие или смачивающие средства могут представлять собой встречающийся в природе фосфатид, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, стеарат полиоксиэтилена, или продукты конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью, например, гептадекаэтиленоксиэтанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например, полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например, этил, или н-пропил, п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии можно составлять путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как упомянутые выше, и ароматизаторы можно добавлять для получения приятного на вкус препарата для перорального применения. Эти композиции можно сохранять с помощью добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для получения водной суспензии путем добавления воды, предусматривают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим средством, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами. Пригодные диспергирующие или смачивающие средства и суспендирующие средства представлены в качестве примеров, уже упомянутых выше. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, например, подсластители, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, также могут быть в форме
- 13 030846 эмульсий типа масло в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий вазелин, или их смеси. Пригодные эмульгирующие вещества могут представлять собой камеди, встречающиеся в природе, например, гуммиарабик или трагакант, фосфатиды, встречающиеся в природе, например, соевые, лецитин, и сложные эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например, сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители и ароматизаторы.
Сиропы и настои можно составлять с подсластителями, например, глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие составы также могут содержать мягчительное средство, консервант, и ароматизаторы, и красители. Растворы для перорального применения можно получать в комбинации, например, с циклодекстрином, PEG и поверхностно-активными веществами.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в форме стерильной инъекционной водной или маслянистой суспензии. Эту суспензию можно составлять в соответствии с тем, что известно из уровня техники, с применением пригодных диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств, которые были указаны выше. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном разбавителе или растворителе, приемлемом для парентерального введения, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К приемлемым средам и растворителям, которые можно использовать, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью можно использовать любое легкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для получения инъекционных препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Соединения или фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем документе, можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции можно получать путем смешивания лекарственного средства с пригодным наполнителем, не вызывающим раздражение, который является твердым при обычных температурах, но жидким при температуре в прямой кишке, и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао и полиэтиленгликоли. Кроме того, соединения или фармацевтически приемлемые соли можно вводить с помощью доставки глазным путем посредством растворов или мазей. Более того, трансдермальную доставку рассматриваемых соединений или фармацевтически приемлемых солей можно осуществлять с помощью ионтофоретических пластырей и т.п. Для местного применения используют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединения или фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем документе. В контексте настоящего документа местное нанесение также подразумевает применение промываний и полосканий рта.
Соединения или фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем документе, также могут быть связанными с носителем, который представляет собой пригодный полимер для носителей для целенаправленной доставки лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатками пальмитиновой кислоты. Кроме того, соединения или фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем документе, могут быть связанными с носителем, который представляет собой биоразлагаемый полимер, используемый для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, такой как полимолочная кислота, полигликолевая кислота, сополимеры полимолочной и полигликолевой кислоты, поли-эпсилон-капролактон, полигидроксимасляная кислота, полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и сшитые или амфифильные блок-сополимеры гидрогелей. Из полимеров и полупроницаемых полимерных матриксов могут быть образованы изделия определенной формы, такие как клапаны, стенты, трубки, протезы и т.п.
V. Способы лечения расстройств сердечно-сосудистой системы.
Мутации, которые приводят к НСМ, вызывают существенные нарушения механизма действия миозина. Эффекты этих мутаций проявляются посредством различных механизмов, в зависимости от их локализации в гене миозина. Хорошо изученные мутации НСМ, R403Q и R453C локализованы в разных участках моторного домена и вызывают различные нарушения, связанные с механизмом, которые приводят к общему результату, выраженному в увеличенной силе продукции. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, полагают, что соединения или фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем документе, могут непосредственно связываться с мутантными белками саркомера и корригировать их аномальное функционирование, как посредством цис-действия (путем влияния на ту же самую специфическую функцию), так и посредством транс-действия (путем изменения дополняющей функции). Как таковые, они могут обеспечивать терапевтический эффект для пациентов с НСМ путем устранения гиперсокращения и/или ухудшенного расслабления, ассоциированных с этим заболеванием.
Также предусмотрен способ лечения гипертрофической кардиомиопатии (НСМ) или расстройства сердечно-сосудистой системы с одним или несколькими патофизиологическими признаками, ассоцииро- 14 030846 ванными с НСМ. Способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе.
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут изменять естественное течение НСМ и других заболеваний, а не просто временно облегчать симптомы. Механизмы, обеспечивающие клиническую пользу для пациентов с НСМ, могут распространяться и на пациентов с другими формами заболевания сердечно-сосудистой системы, характеризующимися аналогичной патофизиологией, с очевидным влиянием наследственного фактора или без него. Например, эффективное лечение НСМ путем улучшения расслабления желудочка во время диастолы также может быть эффективным для более широкой популяции, характеризующейся диастолической дисфункцией. Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут специфическим образом целенаправленно воздействовать на первопричины состояний или оказывать действие на другие последующие пути. Соответственно, соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли также могут оказывать положительное действие в отношении пациентов, страдающих диастолической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса, ишемической болезнью сердца, стенокардией или рестриктивной кардиомиопатией. Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут улучшать лечебное ремоделирование желудочка при гипертрофии левого желудочка, обусловленной перегрузкой объемом или давлением, например, при хронической митральной недостаточности, хроническом аортальном стенозе или хронической системной гипертензии, в сочетании со средствами терапии, направленными на устранение или ослабление первичной причины перегрузки объемом или давлением (пластика клапана/протезирование, эффективная гипотензивная терапия). Посредством снижения давления заполнения левого желудочка данные соединения могут снижать риск возникновения отека легких и дыхательной недостаточности. Сокращение или устранение функциональной митральной недостаточности и/или снижение давления в левом предсердии может снизить риск возникновения пароксизмальной или постоянной формы фибрилляции предсердий, и, вместе с тем, снизить связанный с этим риск возникновения артериальных тромбоэмболических осложнений, в том числе, но без ограничения, эмболического инсульта с вовлечением артерий большого мозга. Уменьшение или устранение динамического и/или статического сужения выходного отдела левого желудочка может снизить вероятность необходимости в терапии, связанной с редукцией перегородки, как хирургическим так и чрескожным путем, вместе со связанными с ней рисками возникновения краткосрочных или долгосрочных осложнений. Соединения или их фармацевтически приемлемые соли могут снижать тяжесть состояния при хронической ишемии, ассоциированной с НСМ, и, таким образом, снижать риск внезапной сердечной смерти (SCD) или ее аналогов у пациентов с имплантируемыми кардиовертер-дифибрилляторами (частые и/или повторяющиеся разряды ICD) и/или необходимость в потенциально токсичных антиаритмических лекарственных препаратах. Соединения или их фармацевтически приемлемые соли могут быть полезными для снижения или устранения необходимости в сопутствующих лекарственных препаратах вместе со связанной с ними потенциальной токсичностью, межлекарственными взаимодействиями и/или побочными эффектами. Соединения или их фармацевтически приемлемые соли могут уменьшать интерстициальный миокардиальный фиброз и/или замедлять прогрессирование, останавливать развитие или вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка.
В зависимости от заболевания, которое подлежит лечению, и состояния субъекта, соединения или фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем документе, можно вводить перорально, парентерально (например, внутримышечная, интраперитонеальная, внутривенная, ICV, интрацистернальная инъекция или инфузия, подкожная инъекция или имплантат), путем имплантации (например, в случае соединения или фармацевтически приемлемой соли в сочетании со стентом), с помощью ингаляционного спрея, назальным, вагинальным, ректальным, сублингвальным или местным путем введения, и при этом они могут быть составлены отдельно или вместе с получением составов подходящей единицы дозирования, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и среды, соответствующие каждому пути введения.
При лечении или предупреждении состояний, при которых требуется улучшенное расслабление желудочков во время диастолы, соответствующий уровень дозы, как правило, будет составлять от приблизительно 0,001 до 100 мг на кг массы тела пациента в день, и при этом ее можно вводить в виде единичных или многократных доз. В некоторых вариантах осуществления уровень дозы будет составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 25 мг/кг в день; причем в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг в день. Подходящий уровень дозы может составлять от приблизительно 0,01 до 25 мг/кг в день, от приблизительно 0,05 до 10 мг/кг в день или от приблизительно 0,1 до 5 мг/кг в день. В пределах этого диапазона доза может составлять 0,005-0,05, 0,05-0,5 или 0,5-5,0 мг/кг в день. В некоторых вариантах осуществления для перорального введения композиции получают в форме таблеток, содержащих 1,0-1000 миллиграмм активного ингредиента, в частности, 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 и 1000,0 миллиграмм активного ингредиента для подбора дозы исходя из симптомов у пациента, подлежащего лечению. Соединения или фармацевтически приемлемые соли можно вводить согласно схеме приема 1-4 раза в день, в некоторых вариантах осуществления один или два раза в день.
- 15 030846
Тем не менее, следует понимать, что определенный уровень дозы или частота введения дозы для любого конкретного пациента может варьировать и будет зависеть от ряда факторов, в том числе от активности используемого определенного соединения или фармацевтически приемлемой соли, метаболической стабильности и продолжительности действия этого соединения или фармацевтически приемлемой соли, возраста, массы тела, наследственных характеристик, общего состояния здоровья, пола и диеты субъекта, а также от способа и времени введения, скорости выведения, сочетания с лекарственными средствами и тяжести конкретного состояния у субъекта, лечение которого осуществляется.
Предусмотренные в настоящем документе соединения и композиции можно применять в сочетании с другими лекарственными средствами, применяемыми для лечения, предупреждения, устранения или уменьшения выраженности заболеваний или состояний, при которых применяются предусмотренные в настоящем документе соединения и композиции. Такие другие лекарственные средства можно вводить посредством пути и в количестве, обычно используемых для этого, одновременно или последовательно с предусмотренными в настоящем документе соединением или композицией. Если предусмотренное в настоящем документе соединение или композицию применяют одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, то будет предпочтительной фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарственные средства в дополнение к предусмотренному в настоящем документе соединению или композиции. Соответственно, предусмотренные в настоящем документе фармацевтические композиции включают такие, которые также содержат один или несколько других активных ингредиентов или терапевтических средств в дополнение к предусмотренному в настоящем документе соединению или композиции. Подходящие дополнительные активные средства включают, например: средства терапии, замедляющие прогрессирование сердечной недостаточности путем подавления нейрогормональной стимуляции сердца и попытки предотвратить ремоделирование сердца (например, ингибиторы АСЕ, блокаторы рецепторов ангиотензина (ARB), β-блокаторы, антагонисты альдостероновых рецепторов или ингибиторы нейтральной эндопептидазы); средства терапии, улучшающие сердечную деятельность путем стимуляции сократимости сердца (например, средства с положительным ионотропным действием, такие как β-адренергический агонист добутамин или ингибитор фосфодиэстеразы милринон); и средства терапии, уменьшающие преднагрузку сердца (например, диуретики, такие как фуросемид) или постнагрузку (вазодилататоры любого класса, в том числе, но без ограничения, блокаторы кальциевого канала, ингибиторы фосфодиэстеразы, антагонисты рецепторов эндотелина, ингибиторы ренина или модуляторы миозина гладких мышц). Массовое соотношение предусмотренного в настоящем документе соединения и второго активного ингредиента может варьировать и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Как правило, будет применяться эффективная доза каждого из них.
VI. Примеры.
Сокращения водн.: водный
BBr3: трибромид бора
CH2Cl2: дихлорметан CH3CN: ацетонитрил CH3OH: метанол
DIAD: диизопропилазодикарбоксилат
DIEA: диизопропилэтиламин
DMF: диметилформамид
DMSO: диметилсульфоксид экв.: эквиваленты
Et3N: триэтиламин
Et2O: диэтиловый эфир
EtOH: этанол
FeSO4: сульфат железа ч: час(часы)
HCl: хлористый водород
Н2О:вода
K2CO3: карбонат калия
KHSO4: бисульфат калия
KNCO: изоцианат калия
LiBr: бромид лития
MgSO4: сульфат магния мл: миллилитр
MW: микроволновая обработка (проведение реакции в микроволновом реакторе)
NaCl: хлорид натрия
NaH: гидрид натрия
NaHCO3: бикарбонат натрия
- 16 030846
NaOEt: этоксид натрия
NaOH: гидроксид натрия
NaOMe: метоксид натрия
Na2SO4: сульфат натрия
NH4Cl: хлорид аммония
NMP: н-метилпирролидинон рН: -log [H+]
POCl3: фосфорилтрихлорид
PPTS: п-толуолсульфонат пиридиния
RP-HPLC: обращенно-фазовая жидкостная хроматография высокого давления
RT: комнатная температура
SEMCl: 2 -(триметилсилил)этоксиметилхлорид
ТЕВАС: триэтилбензиламмония хлорид
TFA: трифторуксусная кислота
THF: тетрагидрофуран
TLC: тонкослойная хроматография
Пример 1. Получение (S)-3-изопропил-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона.
Соединение 1.1. Изопропилмочевина.
К перемешиваемому раствору изопропиламина (15,3 г, 0,258 моль, 1,0 экв.) в CH2Cl2 (200 мл) в атмосфере аргона при 0°C по каплям добавляли триметилсилилизоцианат (30 г, 0,26 моль, 1,0 экв.). Полученной смеси давали достичь температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до 0°C по каплям добавляли CH3OH (100 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч (ч.) при комнатной температуре, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток перекристаллизовывали из CH3OH:Et2O (1:20) с получением 15,4 г (58%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 103 (М+Н)+.
Соединение 1.2. 1-Изопропилбарбитуровая кислота.
К перемешиваемому раствору 1.1 (14,4 г, 0,14 моль, 1,00 экв.) в CH3OH (500 мл) добавляли диметилмалонат (19,55 г, 0,148 моль, 1,05 экв.) и метоксид натрия (18,9 г, 0,35 моль, 2,50 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 65°C. После охлаждения до температуры окружающей среды, а затем до 0°C, аккуратно доводили рН до 3 с применением концентрированной водной HCl. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали EtOH (200мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента CH2Cl2/CH3OH (20:1) с получением 16,8 г (50%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 171 (М + 1)н11-ЯМР (300 МГц, d6-DMSO): δ 11,19 (s, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,58 (s, 2Н), 1,32 (d, J = 6,0 Гц, 6Н).
Соединение 1.3. 6-Хлор-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
В 100-мл круглодонную колбу, содержащую соединение 1.2 (11,4 г, 66,99 ммоль, 1,00 экв.), в атмосфере аргона добавляли триэтилбензиламмония хлорид (21,3 г, 93,51 ммоль, 1,40 экв.) и POCl3 (30 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 50°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH2Cl2 (150 мл) с последующим медленным добавлением H2O (100 мл). Фазы разделяли и органический слой промывали H2O (100 мл), сушили с помощью безводного Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента EtOAc/петролейного эфира (1:1) с получением 5,12 г (40%) титульного соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Jl-ЯМР (300 МГц, d6-DMSO): δ 12,22 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,95 (m,
- 17 030846
1H), 1,34 (d, J = 6,0 Гц, 6Н).
Соединение 1. (S)-3-изопропил-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион.
К раствору 6-хлор-3-изопропилпиримидин-2,4(1H,3Н)-диона (1.3, 1,0 г, 5,31 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли ^)-а-метилбензиламин (Sigma-Aldrich, 1,43 г, 11,7 ммоль, 2,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 24 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали EtOAc (70 мл) и промывали водным 1H HCl (2x50 мл) и солевым раствором (40 мл). Органический слой сушили с помощью безводного Na2SO4, a затем концентрировали при пониженном давлении до половины исходного объема с получением осадка. Добавляли гексан (20 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гексаном (20 мл) и сушили с получением 1,0 г (69%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 274 (М+Н)+. Ή-ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 9,77 (s, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 6,50 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,31 (d, J =6,8 Гц, 1H), 1,37 (m, 3H), 1,24 (m, 6Н). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 7,39-7,20 (m, 5Н), 5,01 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,7 Гц, 3Н), 1,36 (m, 6Н).
Пример 2. Получение (S)-5-фтор-3-изопропил-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1H,3Н)диона(2).
К раствору 1 (80 мг, 0,293 ммоль) в уксусной кислоте (2,0 мл) добавляли селектфтор (104 мг, 0,293 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем ее концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали 0-50% EtOAc в гексане с получением 6 мг (7%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 292 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ ppm 7,36-7,24 (m, 5H), 5,04-4,97 (m, 1H), 4,94-4,88 (m, 1H), 1,54 (d, J = 8,0 Гц, 3Н), 1,39 (m, 6H).
Пример 3. Получение (S)-5-бром-3-изопропил-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1H,3Н)диона(3).
О
К раствору 1 (55 мг, 0,201 ммоль) в уксусной кислоте (1,0 мл) добавляли N-бромсукцинамид (35 мг, 0,196 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем концентрировали ее при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем, элюировали 0-40% EtOAc в гексане с получением 52 мг (74%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 352, 354 (М+Н, профиль брома)+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,96 (br s, 1H), 7,43-7,28 (m, 5H), 5,28 (d, J = 7,4 Гц, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 1,62 (d, J = 6,7 Гц, 3Н), 1,45-1,39 (m, 6H).
- 18 030846
Пример 4. Получение (8)-6-((1-(3-хлорфенил)этил)амино)-5-фтор-3-изопропилпиримидин2,4(1Н,3Н)-диона.
Соединение 4.1. 5-Фтор-1-изопропилпиримидин-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-трион).
В 100-мл круглодонную колбу, содержащую раствор 1.1 (1,31 г, 0,013 моль, 1,00 экв.) в СН^Н (15 мл), добавляли диэтилфтормалонат (2,41 г, 0,014 моль, 1,05 экв.) и метоксид натрия (1,74 г, 0,032 моль, 2,50 экв.). Реакционную колбу оснащали обратным холодильником и содержимое перемешивали в течение 4 ч на масляной бане, нагретой до 85°С. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили аккуратным добавлением концентрированной НС1, доводили до рН 2 путем добавления избытка концентрированной НС1. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток сушили в течение 18 ч в высоком вакууме с получением 2,65 г титульного соединения (98%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): δ ppm 5,53 (d, J = 24,0 Гц, 1Н), 4,91 (m, 2Н), 1,46 (m, 6Н).
Соединение 4.2. 6-Хлор-5-фтор-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
В оснащенную обратным холодильником 100-мл круглодонную колбу, содержащую 4.1 (2,65 г, 0,014 ммоль, 1,00 экв.), добавляли триэтилбензиламмония хлорид (4,50 г, 0,019 ммоль, 1,40 экв.) и POG3 (25 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 50°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в СН2С12 (50 мл). Медленно добавляли воду (50 мл) и разделяли слои. Органический слой промывали второй раз I PO (100 мл), сушили с помощью безводного MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 30% EtOAc в гексане) с получением 2,67 г (93%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ppm 5,19-5,05 (m, 2Н), 1,48 (d, J=7,04 Гц, 6Н).
Соединение 4. ^)-6-((1-(3-хлорфенил)этил)амино)-5-фтор-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
К раствору 4.2 (150 мг, 0,70 ммоль, 1 экв.) в DMF (2 мл), содержащемуся в толстостенном сосуде под давлением, добавляли ^)-3-хлор-а-метилбензиламин (150 мг, 0,70 ммоль, 1,0 экв.) и протонную губку (190 мг, 0,90 моль, 1,25 экв.). Сосуд под давлением герметизировали и реакционную смесь нагревали до 95°С в течение 3 ч за защитным экраном. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной RP-НРЬС с использованием системы Shimadzu, Prominence РС-20АР, оснащенной колонкой Phenomenex Gemini-ЫХ С18 (элюирование 10-90% С113С\1 l2O 30 мин, 20 мл/мин, (оба с содержанием 0,1% TFA)). Фракции, содержащие чистое соединение, объединяли и лиофилизировали с получением 30 мг (13%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЬС/MS: масса/заряд (ES+) 326 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC1з) δ ppm 9,47 (br s, 1Н), 7,35-7,27 (m, 3Н), 7,22-7,16 (m, 1Н), 5,12 (m, 1Н), 4,89 (m, 1Н), 4,69 (d, J = 5,9 Гц, 1Н), 1,59 (d, J = 6,7 Гц, 3Н), 1,43 (m, 6Н).
Пример 5. Получение ^)-6-((1-(3,5-дифторфенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)диона.
- 19 030846
Соединение 5.1. (ЩЩ^-рД-дифторбензилиден^-метилпропан^-сульфинамид.
К раствору 3,5-дифторбензальдегида (1,00 г, 7,04 ммоль, 1,00 экв.) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли птолуолсульфонат пиридиния (0,089 г, 0,35 ммоль, 0,05 экв.), Щ)-(+)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,852 г, 7,03 ммоль, 1,00 экв.) и MgSO4 (4,2 г, 35,00 ммоль, 5,00 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 20% EtOAc в петролейном эфире) с получением 500 мг (29%) титульного соединения в виде желтого масла.
Соединение 5.2. Щ)-Ы-(Р)-1-(3,5-дифторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
Метилмагнийбромид (5,17 мл, 3 М, 2,00 экв.) по каплям добавляли к раствору 5.1 (1,9 г, 7,75 ммоль, 1,00 экв.) в CH2Cl2 (50 мл) в атмосфере аргона при -48°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь тщательно гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (20 мл). Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали CH2Cl2 (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,3 г (64%) титульного соединения в виде желтого масла. 1H ЯМР (300
МГц, CDCl3): δ ppm 6,92-6,81 (m, 2H), 6,75-6,65 (m, 1H), 4,65-4,55, (m, 1H), 3,46-3,42 (m, 1H), 1,53-1,44 (m, 3Н), 1,26-1,22 (m, 9H).
Соединение 5.3. Р)-1-(3,5-дифторфенил)этан-1-амина гидрохлорид.
К раствору 5.2 (1,3 г, 4,97 ммоль, 1,00 экв.) в СН3ОН (10 мл) добавляли 4 Н HCl в 1,4-диоксане (2,67 мл, 2,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в CH3OH (3 мл) и добавляли Et2O (300 мл). Полученный осадок выделяли фильтрованием с получением 0,80 г (83%) титульного соединения. 1Н ЯМР (300 МГц, D2O): δ ppm 6,98-6,83 (m, 3Н), 4,45-4,38 (m, 1H), 1,51-1,48 (d, J = 6,9 Гц,
3Н).
^NH2
F
Соединение 5. Р)-6-((1-(3,5-дифторфенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
Соединение 5.3 (50 мг, 0,32 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в 1 H NaOH (10 мл) и полученную смесь перемешивали при 25°C. Спустя 1 ч смесь экстрагировали EtOAc (5x10 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток и соединение 1.3 (35,6 мг, 0,19 ммоль, 0,60 экв.) объединяли. Смесь перемешивали при 100°C в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной RP-HPLC с получением 28 мг (29%) титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 310 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,83 (s, 1H), 7,06-7,12 (m, 3H), 6,54 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 4,91-4,82 (m, 1H), 4,54-4,46 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,6 Гц, 3Н), 1,22 (d, J = 6,9 Гц, 6H).
Пример 6. Получение Р)-6-((циклопропил(фенил)метил)амино)-3-изопропилпиримидин2,4(Ш,3Н)-дион.
- 20 030846
Соединение 6.1. ^,Е)-Ы-бензилиден-2-метилпропан-2-сульфинамид.
Титульное соединение получали аналогичным образом как для 5.1, за исключением того, что вместо 3,5-дифторбензальдегида использовали бензальдегид (5,0 г, 47,12 ммоль, 1,00 экв.) с получением 2,8 г (28%) титульного соединения. 1Н ЯМР(300 МГц, бб-DMSO): δ ppm 8,62 (s, 1H), 7,89-7,87 (m, 2H), 7,557,49 (m, 3Н), 1,31 (s, 9H).
Соединение 6.2. ^)-№-(^)-циклопропил(фенил)метил)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
Титульное соединение получали с применением протокола, аналогичного протоколу, применяемому для получения 5.2, за исключением того, что вместо 5.1 и метилмагнийбромида использовали 6.1 (1,0 г, 4,78 ммоль, 1,00 экв.) и циклопропилмагнийбромид (9,6 мл, 1 М, 2,00 экв.) с получением 0,5 г (35%) титульного соединения в виде желтого масла. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 7,36-7,23 (m, 5H), 3,67-3,51 (m, 2H), 1,31 (m, 10Н), 0,85-0,15 (m, 4H).
Соединение 6.3. ^)-Циклопропил(фенил)метанамина гидрохлорид.
Титульное соединение получали с применением протокола, аналогичного протоколу, применяемому для получения 5.3, за исключением того, что вместо 5.2 использовали 6.2 (500 мг, 1,69 ммоль, 1,00 экв.) с получением 220 мг (88%) титульного соединения в виде желтого масла. 1H ЯМР (300 МГц, d6DMSO): δ ppm 7,37-7,31 (m, 5H), 3,53 (d, J = 10,0 Гц, 1H), 1,37-1,25 (m, 1Н), 0,75-0,55 (m, 1H), 0,53-0,31 (m, 2H), 0,25-0,15 (m, 1H).
Соединение 6. ^)-6-((циклопропил(фенил)метил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
Титульное соединение получали с применением протокола, аналогичного протоколу, применяемому для получения 5, за исключением того, что вместо 5.3 использовали 6.3 (200 мг, 1,36 ммоль, 1,00 экв.) и в качестве растворителя использовали 1,4-диоксан. После концентрирования при пониженном давлении проводили очистку с использованием хиральной HPLC (колонка Phenomenex Lux 5 μ Cellulose-4, 2,12x25, 5 мкм) с изократическим раствором EtOH: Гексан (1:4) в качестве элюента, с получением 22 мг (5%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 300 (М+Н)+. 1HЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 9,82 (s, 1H), 7,39-7,25 (m, 5H), 7,25-7,32 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,78 (m, 1H), 1,27 (m, 6H), 1,57 (m, 1H), 0,60 (m, 1H), 0,56-0,32 (m, 2H).
Пример 7. Получение ^)-6-((циклопропил(3-метоксифенил)метил)амино)-3-изопропилпиримидин2,4(Ш,3Н)-диона.
- 21 030846
Раствор 6-хлор-3-изоnроnилnиримидин-2,4(1H,3Н)-диона (1.3, 50 мг, 0,265 ммоль), ^)-циклопропил-(3-метоксифенил)метиламина (Sigma-Aldrich, 104 мг, 0,587 ммоль) и протоновой губки (85 мг, 0,397 ммоль) в NMP (0,5 мл) перемешивали при 130°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищали с помощью препаративной RP-HPLC (система Shimadzu, Prominence LC20AP, оснащенная колонкой Phenomenex Gemini-NX С18), элюируя 20-90% CH3CN в Н2О (оба с содержанием 0,1% TFA). Фракции, содержащие чистое соединение, объединяли и лиофилизировали с получением 10 мг (11%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 330 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ ppm 7,26 (t, J = 7,8 Гц, Н), 6,92-6,79 (m, 3Н), 5,00 (m, 1H), 3,79 (s, 3Н), 3,74 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 1,36 (d, J = 7,0 Гц, 6Н), 1,23-1,13 (m, 1H), 0,68-0,60 (m, 1H), 0,58-0,50 (m, 1H), 0,50-0,42 (m, 1Н), 0,41-0,34 (m, 1H).
Пример 8. Получение (S)-6-((циклобутил(фeнил)мeтил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1H,3Н)диона.
Соединение 8.1. ^,Е)-Ы-(циклобутилметилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
К раствору циклобутанкарбальдегида (1,0 г, 11,89 ммоль, 1,00 экв.) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли птолуолсульфонат пиридиния (0,143 г, 0,57 ммоль, 0,05 экв.), ^)-(-)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,22 г, 10,07 ммоль, 0,85 экв.) и сульфат магния (7,14 г, 59,32 ммоль, 5,00 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 30% EtOAc в петролейном эфире) с получением 2,0 г (90%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 8,08 (d, J = 10,8 Гц, 1H), 3,36-3,32 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 4Н), 2,03-1,90 (m, 2Н), 1,15 (s, 9H).
Соединение 8.2. ^)-Ы-(^)-циклобутил(фенил)метил)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
Фенилмагнийбромид (3 М в Et2O, 15,3 мл, 2,00 экв.) по каплям добавляли к раствору 8.1 (4,3 г, 22,96 ммоль, 1,00 экв.) в THF (40 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 3 ч при 65°C. Затем ее охлаждали до комнатной температуры и тщательно гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (30 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3x30 мл) и объединенные органические слои сушили с помощью безводного Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 5,8 г (95%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,30-7,21 (m, 5Н), 4,23 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 2,73-2,68 (m, 1H), 1,95-1,60 (m, 6Н), 1,14 (s, 9H).
Соединение 8.3. ^)-циклобутил(фенил)метанамина гидрохлорид.
Титульное соединение получали с применением процедуры, аналогичной процедуре, применяемой для получения 5.3, за исключением того, что вместо 5.2 использовали 8.2 (5,8 г, 0,022 моль, 1,00 экв.) с получением 3,20 г (91%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, D2O): δ ppm 7,36-7,28 (m, 5H), 4,18 (m, 1H), 2,87-2,73 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,90-1,69 (m, 5H).
- 22 030846
Η
ΝΜΡ; 130 Α, протонная губка
Соединение 8. ^)-6-((циклобутил(фенил)метил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
Соединение 8.3 (0,200 г, 1,24 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в 1 H NaOH (10 мл) и перемешивали в течение 1 ч при 25°C. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (5x10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в NMP и объединяли с 1.3 и протонной губкой и нагревали как описано для получения 7. Титульное соединение (35 мг, 9%) выделяли в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 314 (М+Н)+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ ppm 7,38-7,26 (m, 5H), 5,08-4,97 (m, 1H), 4,25 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,98-1,83 (m, 5Н), 1,36 (d, J = 6,9 Гц, 6Н).
Пример 9. Получение ^)-6-((1-фенилэтил)амино)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин2,4(Ш,3Н)-диона.
Соединение 9.1. 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)мочевина. Смесь тетрагидро-2Н-пиран-4-амина (5,0 г, 49,4 ммоль, 1.0 экв.) и изоцианата калия (4,0 г, 49,5 ммоль, 1,0 экв.) нагревали с обратным холодильником в H2O (50 мл) в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли избыток NaCl, чтобы облегчить насыщение водного слоя. Осадок выделяли фильтрованием с получением необходимого продукта (1,28 г, 8,88 ммоль). Водный слой промывали EtOAc (3x15 мл) и затем концентрировали и подвергали азеотропной перегонке с толуолом (3x100 мл). Полученное твердое вещество суспендировали в 1:4 CH3OH:EtOAc (100 мл) и фильтровали общий продукт четыре раза. Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и объединяли с выделенным осадком с получением 5,01 г (70%) титульного соединения. LC/MS: масса/заряд (ES+) 145 (М+Н)+. 1HЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 6,14 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,85 (dt, J = 11,6, 3,6 Гц, 2Н), 3,65-3,52 (m, 1H), 3,38 (td, J = 11,4, 2,2 Гц, 2Н), 1,80-1,72 (m, 2H), 1,42-1,27 (m, 2Н).
Соединение 9.2. 1-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-2,4,6(1Н,3H,5Н)-трион.
Соединение 9.1 (2,8 г, 19,4 ммоль) растворяли в EtOH (30 мл) и добавляли диэтилмалонат (2,45 мл, 21,4 ммоль, 1,1 экв.) и NaOEt (7,55 мл, 23,3 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли H2O (5 мл) и добавляли избыток KHSO4 для насыщения водного слоя. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флешхроматографии (силикагель, 0-25% CH3OH в CH2Cl2) с получением 1,57 г смеси, содержащей титульное соединение, которую применяли без дополнительной очистки. LC/MS: масса/заряд (ES-) 211 (М-Н)-.
Соединение 9.3. 6-Хлор-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
- 23 030846
К раствору 9.2 (1,57 г, 7,4 ммоль, 1 экв.) в CH3CN (15 мл) добавляли POCl3 (0,551 мл, 5,9 ммоль, 0,8 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Добавляли дополнительную аликвоту POCl3 (0,4 экв.) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 3 ч. После 3 и 5 ч перемешивания при 80°C добавляли дополнительные аликвоты POCl3 (0,4 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, перемешивали путем вращения сосуда с Et2O (15 мл) и декантировали. Полученный остаток промывали Et2O (15 мл) и декантировали до полного сливания Et2O. Полученный остаток тщательно суспендировали в CH3OH (10 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением смеси исходного материала и титульного соединения (чистота ~85%, 1,6 г). LC/MS: масса/заряд (ES-) 229 (М-Н)-.
Соединение 9. ^)-6-((1-фенилэтил)амино)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
Смесь 9.3 (0,15 г, 0,65 ммоль, 1 экв.) и (5)-(-)-а-метилбензиламина (470 мг, 3,88 ммоль, 6,0 экв.) перемешивали в течение ночи при 90°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и полученный остаток очищали с помощью препаративной RP-HPLC (0-40% CH3CN в H2O за 30 мин) с последующей второй очисткой на пластине для препаративной TLC (2000 мкм) (7% CH3OH в CH2Cl2) с получением 23 мг (11%) титульного соединения. LC/MS: масса/заряд (ES+) 316 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 10,23 (s, 1H), 7,40-7,32 (m, 4H), 7,31-7,17 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,84-4,71 (m, 1H), 4,56-4,43 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,93-3,78 (m, 2H), 3,28 (t, J = 12,1 Гц, 2Н), 2,63-2,39 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,7 Гц, 3Н), 1,35-1,16 (m, 2Н).
Пример 10. Получение ^)-6-((1-(3-метоксифенил)этил)амино)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-2,4(Ш,3Н)-диона (10).
К раствору 9.3 (0,58 г, 0,25 ммоль) в смеси 2-пропанола и H2O (4:1, 1 мл) добавляли ^)-1-(3-метоксифенил)этиламин (0,113 г, 0,75 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в CH3OH и фильтровали. Фильтрат очищали с помощью препаративной RP-HPLC (20-100% CH3CN в H2O 40 мин. при 25 мл/мин.) с получением 18 мг (21%) титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 346 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон^6) δ 8,90 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 8,3, 8,1 Гц, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 6,68 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,2 (m, 2Н), 2,55 (m, 2Н) 1,44 (d, J = 6,6 Гц, 3Н), 1,15 (m, 2Н).
Пример 11. Получение 6-((^)-1-фенилэтил)амино)-3-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин2,4(Ш,3Н)-диона.
Соединение 11.1. 6-Хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
К смеси 6-хлорурацила (3,0 г, 20,47 ммоль, 1 экв.) и LiBr (1,78 г, 20,5 ммоль, 1,0 экв.) в NMP (70 мл) при 0°C добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 0,82 г, 20,5 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин и через капельную воронку медленно добавляли 2(триметилсилил)этоксиметилахлорид (3,75 г, 22,5 ммоль, 1.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем разбавляли EtOAc (150 мл). Смесь промывали насыщенным водным раствором NH4Cl (50 мл), насыщенным водным NaHCO3 (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили с помощью безводного Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,2 г (57%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 299 (M+Na)+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 9,00-8,80 (br-s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,63 (t, J = 7,0 Гц, 2Н), 1,48 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 0,01 (s, 9H).
- 24 030846
Соединение 11.2. 6-Хлор-3-(тетрагидрофуран-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
К раствору 11.1 (277 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.), 3-гидрокситетрагидрофурана (106 мг, 1,2 ммоль, 1,2 экв.) и трифенилфосфина (320 мг, 1,2 ммоль, 1,2 экв.) в THF (7,5 мл) при 0°C по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,240 г, 1,2 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной RP-HPLC (20-100% CH3CN в H2O с 0,1% буфером на основе муравьиной кислоты за 40 мин. при 25 мл/мин.) с получением 102 мг (29%) титульного соединения. LC/MS: масса/заряд (ES+) 347 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,92 (s, 1H), 5,58 (m, 1H), 5,41(s, 2Н), 4,20 (m, 1H), 4,00-3,85 (m, 3Н), 3,65 (t, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,35-2,20 (m, 1H), 2,20-2,08 (m, 1H), 0,95 (t, 2H), 0,01 (s, 9H); 13С ЯМР (CDCl3) δ 160,7, 150,7, 145,6, 102,0, 74,8, 68,7, 67,9, 67,5, 51,9, 28,7, 18,0, 0,0.
Соединение 11.3. 6-Хлор-3-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
Соединение 11.2 (0,50 г, 1,4 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в трифторуксусной кислоте (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной RP-HPLC (10% CH3CN в H2O за 40 мин при 25 мл/мин) с получением 300 мг (96%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 217 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 5,90 (s, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,00 (m, 1Н), 3,85-3,68 (m, 3Н), 2,20 (m, 1H), 2,01 (m, 1H).
Соединение 11. 6-((^)-1-фенилэтил)амино)-3-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
Титульное соединение получали с применением процедуры, аналогичной процедуре, применяемой для получения 9, за исключением того, что вместо 9.3 использовали 11.3 (22 мг, 0,10 ммоль, 1,00 экв.) с получением 15 мг (50%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 302 (М+Н)+. Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 10,50 (1H), 7,50-7,20 (m, 5H), 5,90 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 1H), 2,45-2,10 (m, 2H), 1,55 (d, J = 6,7 Гц, 3Н).
Пример 12. Получение ^)-3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-6-(1-фенилэтиламино)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона.
Соединение 12.1. трет-Бутил-4 -(3 -бензоилуреидо)пиперидин-1 -карбоксилат.
К раствору бензоилизоцианата (4,8 г, 32,6 ммоль) в CH2Cl2 (180 мл) при 0°C добавляли 4-амино-1N-boc-пиперидин (6,0 г, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрировали. Остаток обрабатывали Et2O (100 мл). Осадок фильтровали и промывали Et2O с получением 5,70 г (55%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: мас- 25 030846 са/заряд (ES+) 337 (М+Н)+.
NaOH
МеОН/Н2О
Соединение 12.2. трет-Бутил-4-уреидопиперидин-1-карбоксилат.
К смеси 12.1 (5,60 г, 16,1 ммоль) в CH3OH (70 мл) и H2O (70 мл) порциями добавляли гидроксид натрия (11,6 г, 290 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с удалением CH3OH. Осадок фильтровали, промывали Н2О и сушили с получением 3,2 г (82%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 266 (M+Na)+.
Соединение 12.3. трет-Бутил-4-(2,4,6-триоксо-тетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
К смеси 12.2 (3,63 г, 14,9 ммоль), диэтилмалоната (2,6 мл, 16,5 ммоль, 1,1 экв.) и безводного этанола (60 мл) добавляли NaOEt (21% в EtOH, 6,6 мл, 17,7 ммоль, 1,2 экв.). Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 14 ч и концентрировали. Остаток поглощали Н2О (15 мл) и промывали EtOAc (2x30 мл). Водный слой отделяли и доводили до рН 5 концентрированной HCl. Осадок фильтровали, промывали Н2О и сушили с получением 3,70 г (80%) титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества LC/MS: масса/заряд (ES+) 334 (M+Na)+.
Соединение 12.4. 6-Хлор-3 -(пиперидин-4-ил)пиримидин-2,4( 1 Н,3Н)-дион.
К смеси 12.3 (2,55 г, 8,19 ммоль) и POCl3 (10 мл, 100,65 ммоль) по каплям добавляли Н2О (0,41 мл, 22,78 ммоль). Смесь перемешивали при 120°C в течение 30 мин и затем концентрировали. Остаток осторожно поглощали ледяной водой (20 г). К смеси порциями добавляли K2CO3 (~8,0 г) до рН ~7. Осадок фильтровали, промывали Н2О (20 мл) и EtOAc (50 мл). Полученное вещество сушили с получением 1,45 г (77%) титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 230 (М+Н)+.
н н
Соединение 12.5. 6-Хлор-3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
К смеси 12.4 (380 мг, 1,65 ммоль, 1,0 экв.) и CH2Cl2 (8 мл) добавляли Et3N (0,70 мл, 4,95 ммоль, 3 экв.) и метансульфонила хлорид (0,23 мл, 2,5 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили H2O (3 мл) с получением осадка. Осадок фильтровали и промывали CH2Cl2 (3x3 мл). Фильтрат концентрировали до ~1,5 мл. После фильтрования второго осадка следовало промывание H2O (2x1 мл) и CH2Cl2 (3x2 мл). Осадки объединяли с получением 320 мг (63%) титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 308 (М+Н)+.
Соединение 12. ^)-3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-6-(1-фенилэтиламино)пиримидин- 26 030846
2,4(1Н,3Н)-дион.
Смесь 12.5 (20 мг, 0,065 ммоль) и ^)-а-метилбензиламина (180 мг, 1,5 ммоль, 23 экв.) перемешивали при 125°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в СН^Н и фильтровали. Фильтрат очищали с применением препаративной RP-НРЬС, элюируя в линейном градиенте 20-100% СН3СЫ в Н^ (0,1% буфер на основе муравьиной кислоты) в течение 40 мин с получением 16 мг (63%) титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества. БС/MS: масса/заряд (ES+) 393 (М+Н)+.1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,40 (br s, 1Н), 7,35-7,25 (m, 4Н), 7,15 (m, 1Н), 6,55 (s, 1Н), 4,58 (m, 1Н), 4,42 (m, 1Н), 4,30 (s, 1Н), 3,52 (m, 2Н), 2,79 (s, 3Н), 2,70-2,62 (m, 2Н), 2,50-2,48 (m, 2Н), 1,481,38 (m, 2Н), 1,32(d, J = 6,8 Гц, 3Н).
Пример 13. Получение ^)-метил 4-(2,6-диоксо-4-(1-фенилэтиламино)-2,3-дигидропиримидин1(6Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилата.
Соединение 13.1. Метил-4-(4-хлор-2,6-диоксо-2,3-дигидропиримидин-1(6Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
К смеси 12.4 (115 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв.) и СН2С12 (2 мл) добавляли ЕР3Ы (0,14 мл, 1,5 ммоль, 3,0 экв.) и затем метилхлорформиат (95 мг, 1,0 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли СН2С12 (8 мл), промывали насыщенным водным раствором ЫaHCO3 (1 мл), I l2O (1 мл), солевым раствором (1 мл), сушили с помощью безводного Ыa2SO4 и концентрировали с получением 105 мг (73%) грязно-белого твердого вещества. БС/MS: масса/заряд (ES+) 288 (М+Н)+.
О
Соединение 13. ^)-Метил-4-(2,6-диоксо-4-(1-фенилэтиламино)-2,3-дигидропиримидин-1(6Н)ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Смесь 13.1 (58 мг, 0,20 ммоль) и ^)-а-метилбензиламина (240 мг, 1,5 ммоль) перемешивали при 120°С в течение 0,5 ч. Титульное соединение получали с применением процедуры, аналогичной процедуре, применяемой для получения 9, с получением 40 мг (63%) титульного соединения в виде грязнобелого твердого вещества. БС/MS: масса/заряд (ES+) 373 (М+Н)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13): δ ppm 9,85 (s, 1Н), 7,29-7,15 (m, 5Н), 5,75 (br s, 1), 4,80 (m, 1Н), 4,60 (s, 1Н), 4,35 (m, 1Н), 4,20-4,00 (m, 2Н), 3,58 (s, 3Н), 2,80-2,70 (m, 2Н), 2,46 (m, 2Н), 1,50 (m, 2Н), 1,38 (d, J = 6,7 Гц, 3Н).
Пример 14. Получение 3-(R)-втор-бутил-6-((S)-1-(3-метоксифенил)этиламино)пиримидин2,4(1Н,3Н)-диона.
Соединение 14.1. (R)-1-втор-Бутилмочевина.
Бензоилизоцианат (5,36 г, 36,5 ммоль, 1,05 экв.) растворяли в СН2С12 (20 мл) и охлаждали до 0°С в ледяной ванне. В процессе перемешивания аккуратно добавляли ^^бутан^-амин (2,54 г, 34,7 ммоль, 1 экв.) в СН2С12 (10 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После того как реакция была признана завершенной, смесь концентрировали. Остаток суспендировали в Et2O (20 мл) и фильтровали. Твердое вещество поглощали смесью 1:1 СН^Н и ll2O (200 мл) с последующим добавлением ЫaOH (6,9 г, 174 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. СН^Н выпаривали из раствора и собирали полученный осадок (1,66 г, 39%). БС/MS: масса/заряд (ES+) 117(М+Н)+.
CH2(CO2OEt)2 NaOEt EtOH
О
- 27 030846
Соединение 14.2. (R)-1-втор-Бутилпиримидин-2,4,6(1Н,3H,5Н)-трион.
Соединение 14.1 (1,66 г, 14,3 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в EtOH (10 мл) и добавляли диэтилмалонат (1,8 мл, 15,7 ммоль, 1,1 экв.) и NaOEt (5,6 мл, 17,1 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (20 мл) и затем выпариванием удаляли EtOH. Добавляли KHSO4 (избыток) для насыщения водного слоя, который затем экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили с помощью безводного MgSO4 и концентрировали с получением 1,6 г (61%) титульного соединения в виде неочищенного остатка, который применяли без дополнительной очистки. LC/MS: масса/заряд (ES-) 183 (М-Н)-.
Соединение 14.3. Щ)-3-втор-бутил-6-хлорпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
Смесь 14.2 (1,6 г, 8,7 ммоль, 1 экв.) и POCl3 (648 мкл, 7,0 ммоль, 0,8 экв.) в CH3CN (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество POCl3 (0,8 экв.) и перемешивали при 90°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, тщательно гасили CH3OH (10 мл), перемешивали в течение 30 мин и очищали с помощью нормально-фазовой HPLC 0-25% CH3OH/CH2Cl2 с последующим промыванием CH3OH. Продукт и исходный материал элюировали совместно. Смесь концентрировали, остаток поглощали CH3CN (10 мл) и добавляли POCl3 (648 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь тщательно гасили с помощью CH3OH (10 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь очищали с помощью нормально-фазовой HPLC с применением предыдущего условия, концентрировали и сушили в вакууме с получением 450 мг (32%) титульного соединения в виде грязнобелого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES-) 201 (М-Н)-.
Соединение 14. 3-Щ)-втор-Бутил-6-(^)-1-(3-метоксифенил)этиламино)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
Смесь 14.3 (150 мг, 0,74 ммоль, 1,0 экв.) в чистом ^)-1-(3-метоксифенил)этанамине (400 мкл) перемешивали в течение ночи при 90°C. Реакционную смесь очищали с применением препаративной RPHPLC на системе очистки Agilent в градиенте 0-40% CH3CN в H2O в течение 45 мин с получением 13 мг (6%) титульного соединения грязно-белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 318 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,79 (s, 1H), 7,28 (t, J = 8,1 Гц, 1H), 6,94-6,88 (m, 2Н), 6,84 (dd, J = 8,2, 1,7 Гц, 1H), 6,51 (d, J = 6,4 Гц, 1H), 4,72-4,59 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,76 (s, 3Н), 1,98-1,84 (m, 1Н), 1,61 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,7 Гц, 3H), 1,25 (d, J = 6,9 Гц, 3Н), 0,70 (t, J = 7,4 Гц, 3Н).
Пример 15. Получение ^)-6-(1-фенилэтиламино)-3-(пиридин-3-ил)пиримидин-2,4(Ш,3Н)-диона.
Соединение 15.1. 1-(Пиридин-3-ил)мочевина.
Бензоилизоцианат (3,28 г, 22,3 ммоль, 1,05 экв.) поглощали CH2Cl2 (30 мл) и охлаждали до -10°C. Во время перемешивания порциями добавляли пиридин-3-амин (2 г, 21,2 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После того, как реакция была признана завершенной, ее концентрировали и затем поглощали 1:1 смесью CH3OH и H2O (100 мл) с последующим добавлением NaOH (4,25 г, 106,3 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре, концентрировали досуха, а затем три раза подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Смесь 10% CH3OH в EtOAc (100 мл) добавляли к твердому веществу и перемешивали в течение 10 мин с последующим фильтрованием. Твердое вещество суспендировали и фильтровали два дополнительных раза. Объединенные фильтраты еще раз фильтровали для удаления любых твердых веществ, которые проходили через фильтр, и концентрировали. Остаток измельчали с EtOAc (5 мл) и сушили в вакууме с получением 3,5 г неочищенного материала (грязно-белого твердого вещества), который использовали без дополнительной очистки. LC/MS: масса/заряд (ES+) 138 (М+Н)+.
- 28 030846
Соединение 15.2. 1-(Пиридин-3-ил)пиримидин-2,4,6(1Н,3H,5Н)-трион.
Соединение 15.1 (3,0 г, 21,8 ммоль, 1,0 экв.) поглощали EtOH (20 мл) с последующим добавлением диэтилмалоната (2,75 мл, 24,1 ммоль, 1,1 экв.) и NaOEt (8,5 мл, 26,3 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Медленно добавляли воду (100 мл) с последующим аккуратным добавлением бикарбоната натрия (8 г). Полученную смесь промывали три раза EtOAc. Водный слой концентрировали до 50 мл и добавляли CH3OH (150 мл). Осадок удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 0-25% CH3OH/CH2Cl2) с получением 1,70 г (38%) титульного соединения в виде светлого желтоватого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 206 (М+Н)+.
Соединение 15.3. 6-Хлор-3-(пиридин-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
Смесь 15.2 (700 мг, 3,41 ммоль, 1,0 экв.) и РОС13 (255 мкл, 2,7 ммоль, 0,8 экв.) в CH3CN (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество POCl3 (0,8 экв.) и продолжали перемешивать при 90°C в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество POCl3 (1,6 экв.) с последующим аккуратным добавлением H2O (150 мкл, 2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и твердое вещество тщательно промывали CH3OH (1 мл). К фильтрату добавляли этилацетат (20 мл) и полученный осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением 230 мг (30%) титульного соединения в виде светлого желтоватого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 224 (М+Н)+.
Соединение 15. ^)-6-(1-фенилэтиламино)-3-(пиридин-3-ил)пиримидин-2,4(Ш,3Н)-дион.
Смесь 15.3 (100 мг, 0,45 ммоль, 1 экв.) в чистом ^)-(-)-а-метилбензиламине (500 мкл) перемешивали в течение ночи при 100°C. После охлаждения реакционную смесь очищали с применением препаративной RP-HPLC на системе очистки Agilent в градиенте 0-40% CH3CN в H2O в течение 45 мин., с последующей второй очисткой на пластине для препаративной TLC (2000 мкм) с помощью 7% СПзОН/CH^b с получением 39,5 мг (28%) титульного соединения. LC/MS: масса/заряд (ES+) 309 (М+Н)+. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 11,15 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 4,8, 1,4 Гц, 1H), 8,34 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 8,1, 4,8 Гц, 1H), 7,37 (m, 5H), 7,26 (m, 1H), 4,61-4,53 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 1,39 (d, J= 6,8 Гц, 3Н).
Пример 16. Получение ^)-3-(изооксазол-3-ил)-6-(1-фенилэтиламино)пиримидин-2,4(Ш,3Н)-диона(16).
Титульное соединение получали с применением процедур, аналогичных процедурам, применяемым для получения соединения 15, за исключением того, что вместо пиридин-3-амина использовали изооксазол-3-амин. LC/MS: масса/заряд (ES+) 299 (М+Н)+. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 8,96 (s, 1H), 7,38 (d, J = 3,9 Гц, 4Н), 7,28 (dd, J = 8,4, 4,3 Гц, 2Н), 7,10 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,74-4,52 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 1,44 (d, J = 6,6 Гц, 3Н).
Пример 17. Получение ^)-6-((1-(3-(Ш-пиразол-1-ил)фенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин2,4(Ш,3Н)-диона (17).
- 29 030846
Титульное соединение получали согласно сочетанию по Ульману (Р.Е. Fanta. The Ullmann Synthesis of Biaryls. Synthesis, 1974, 9-21) 35 с Ш-пиразолом в присутствии йодида меди, карбоната цезия и транс-Н№-диметилциклогексан-1,2-диамина. LC/MS: масса/заряд (ES+) 340 (М+Н)+. 1И-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ ppm 8,26 (s, 1H), 7,70 (m, 2Н), 7,66 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 1,58 (d, J = 6,8 Гц, 3Н), 1,37 (m, 6H).
Пример 18. Получение дополнительных соединений пиримидиндиона.
Соединения из табл. 1 получали согласно описанным выше примерам.
Таблица 1. Соединения и аналитические данные
Структура № соединения Сравн. пример Наблюдаемые данные масс и/или Ή ЯМР
19R 274 (М+Н)+
0 1 AT Ή-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ ppm
1 if 7,42 - 7,22 (m, 5Н), 5,06 - 4,94 (m, 1Н),
аА 1 4,49 (m, 1H), 1,49 (d, J = 7,0 Гц, ЗН),
и H 1,36 (m, 6H).
304 (M+H)+
0 1 aA 20R Ή-ЯМР (400 МГц, CDC13): δ ppm 10,39 (br s, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H),
АА =< 1 6,88 - 6,79 (m, 3H), 5,31 (br s, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,78 (br s, 1H), 4,48 - 4,34 (m,
1H), 3,80 (s, 3H), 1,51 (d, J = 7,0 Гц, ЗН), 1,44 - 1,38 (m, 6H).
0 1 aA 304 (M+H)+
21 Ή-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ ppm
(У Η kA, H .... 7,26 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 6,92 - 6,85 (m, 2H), 6,85 - 6,80 (m, 1H), 5,01 (m, 1H),
1 4,45 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H),
1,48 (d, J = 7,0 Гц, ЗН), 1,37 (d, J = 7,0 Гц, 6H).
304 (M+H)+
0 1 A 1 22 Ή-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ ppm
А Ξ fl 7,29 - 7,17 (m, 1 H), 7,00 (d, J=7,4 Гц, 1
А/ .... H), 6,93 (m, 1 H), 5,05 - 4,97 (m, 1 H),
и H H 1 4,83 (s, 1 H), 4,80 - 4,74 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 1,45 (d, J=6,7 Гц, 3 H), 1,38 1,34 (m, 6H).
- 30 030846
оТ U н н 24 1 288 (М+Н)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,76 (br s, 1H), 7,41 - 7,13 (m, 5H), 6,50 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,31 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 4,24 (m, 1H), 1,83 - 1,58 (m, 2H), 1,35-1,10 (m, 6H), 0,83 (m, 3H).
U н н 25 1 288 (M+H)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): □ ppm 7.46 - 7,29 (m, 4H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 6,27 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,08 (br s, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1.46 (m, 3H), 1,29 (m, 6H).
0 1 . Л5 а? “ ° 26 1 292 (M+H)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, CDC13): δ ppm 10,45 (br s, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,16-7,01 (m, 2H), 5,13 (dt, J= 13,8, 7,0 Гц, 1H), 4,99 (br s, 1H), 4,74 - 4,63 (m, 2H), 1,55 (d, J = 6,7 Гц, ЗН), 1,43 (m, 6H).
? лл φ н н F 27 1 292 (M+H)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, CDC13): δ ppm 10,28 (br s, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 7,06 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,02 - 6,93 (m, 2H), 5,17 - 5,04 (m, 1H), 4,95 - 4,82 (m, 1H), 4,75 -4,70 (m, 1H), 4,50 - 4,40 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Гц, ЗН), 1,46 - 1,37 (m, 6H).
О 1 , л1· φ н н С1 28 1 308 (M+H)+ Л ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ ppm 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,29 - 7,23 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 4,50 (q, J = 6,7 Гц, 1H), 1,48 (d, J = 7,0 Гц, ЗН), 1,37 (d, J = 7,0 Гц, 6H).
s Y U н н 29 1 304 (M+H)+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ ppm 7,38-7,26 (m, 5H), 5,04-4,97 (m, 1H), 4,56 (dd, J = 7,4, 3,9Гц, 1H), 3,67-3,63 (m, 1H), 3,56-3,51 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 1,36 (m, 6H).
0 1 Ал II \ НН 30 1 292 (M+H)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ ppm 7,34 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 5,07 - 4,95 (m, 1H), 4,50 (q, J = 6,8 Гц, 1H), 1,48 (d, J = 6,7 Гц, ЗН), 1,37 (m, 6H).
ΥΓ и н н 31 4&5 306 (M+H)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, CDC13): δ ppm 9,70 (br s, 1H), 7,39 - 7,22 (m, 5H), 5,19 5,07 (m, 1H), 4,85 (br s, 1H), 4,73 - 4,61 (m, 1H), 1,88 (dq, J = 14,3, 7,0 Гц, 2H), 1,45 (m, 6H), 0,96 (t, J = 7,4 Гц, ЗН).
- 31 030846
аАА H J H Η 32 4&5 310(Μ+Η)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, CDC13): δ ppm 9,89 (br s, 1 H), 7,40 - 7,29 (m, 1 H), 7,13 6,95 (m, 3 H), 5,12 (m, 1 H), 5,02 - 4,87 (m, 1 H), 4,82 - 4,69 (m, 1 H), 1,59 (d, J = 6,7 Гц, 3 H), 1,42 (m, 6 H),
о— αζ ч Χο 33 4&5 322 (M+H)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, CDC13): δ ppm 9,50 (br s, 1H), 7,30 (dd, J = 9,00, 7,83 Гц, 1H), 6,93-6,90 (m, 3H), 5,19 - 5,04 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,7 Гц, ЗН), 1,43 (d, J = 7,0 Гц, 6H).
О 1 Ξ ХАЧ^ьХиХо χχ Η Η 34 6 310(M+H)+ 'Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,74 (s, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,21 7,13 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,95 - 4,86 (m, 1H), 4,69 - 4,62 (m, 1H), 4,32 (s, 1H), 1,49 - 1,42 (d, J = 6,6 Гц, ЗН), 1,28 - 1,26 (d, J = 6,9 Гц, 6H).
ω 1’..... αζ αζ 5=ο 35 6 352 (M+H)+ 'Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,85 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 6,59 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 4,95 - 4,88 (m, 1H), 4,57 - 4,50 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 1,41 (d, J = 6,6 Гц, ЗН), 1,25 (d, J = 6,9 Гц, 6H).
0 Λα QA и 0 36 1 &5 274 (M+H)+ 'Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,96 (br s, 1H), 7,39-7,24 (m, 5H), 6,58 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,28 (q, J = 6,9 Гц, 1H), 3,65 (q, J = 6,6 Гц, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H), 0,99 (t, J = 6,9 Гц, ЗН), 0,86 (t, J = 7,2 Гц, ЗН).
. Лл ΑΑνΛΝΛ0 U Η Η 37 1 &5 272 (M+H)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,83 (s, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,26 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,41 (d, J = 6,8 Гц, ЗН), 0,85 (m, 2H), 0,60 (m, 2H).
ΤΑ qaAa° 38 15 309 (M+H)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 10,92 (s, 1H), 8,57 - 8,42 (m, 1H), 7,85 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,7 Гц, 1H), 7,46 7,31 (m, 5H), 7,32-7,19 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 4,67 - 4,52 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 1,39 (d, J = 6,8 Гц, ЗН).
A Α~ ! Λ Ν QCk Α° 39 15 312(M+H)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 7,65 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 5H), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 6,77 (d, J = 5,9 Гц, 1H), 6,04 (d, J = 2,1 Гц, 1H), 4,63 4,55 (m, 1H), 4,42 (s. 1H), 3,79 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,7 Гц, ЗН).
- 32 030846
0% о o-N. ГА \ЛО Η 40 15 299 (Μ+Η)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 11,07 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 4H), 7,31 - 7,04 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 1,40 (d, J = 6,7 Гц, ЗН).
341 (M+H)+
/=N . >..... Ъ=° 41 'Н-ЯМР (400 МГц, CDC13): δ ppm 10,42 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,51 (m, 1H),
17 7,37 (m, 1H), 5,41 (m, 1H), 5,13 (m, 1H),
U Η Η 4,68 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 1,59 (d, J = 6,8 Гц, ЗН), 1,44 (m, 6H).
354 (M+H)+
N=Z Λ λ -. 42 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm
7 1 L 9,85 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (m, 2H),
V Η Η 7,34 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,60 (m, 1H),
17 4,90 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,38 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,44 (d, J = 9,2 Гц, ЗН), 1,28 (d, J = 9,2 Гц, 6H).
359 (M+H)+
/°Ύ° VN^0 Η Ί 0 1 лЖ 43 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,84 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,12 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 6,61 (bs, 1H),
17 4,91 (m, 1H), 4,69 - 4,43 (m, 3H), 4,34
(s, 1H), 4,09 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,8Гц, ЗН), 1,28 (m, 6H).
314(M+H)+
ΛΑ 44 'Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ ppm 7,28 - 7,13 (m, 5H), 4,52 (m, 1H), 4,39
= -— (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,54
15 (m, 1H), 1,44-1,40 (m, 2H), 1,40 (d, J =
|l Ί η h 6,7 Гц, ЗН), 1,30 - 1,20 (m, 2H), 1,20 -
1,08 (m, 1H).
308 (M+H)+
45 'Н-ЯМР (400 МГц, CDC13): δ ppm 9,84
_ .... (s, 1H), 7,43 - 7,17 (m, 6H), 7,12 (d, J =
7,3 Гц, 2H), 7,05 (d, J = 6,8 Гц, 2H),
fi Ύ N IN U ( J H H 15 5,55 (br s, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,25 (m,
1H), 1,18 (d, J = 6,7 Гц, ЗН).
260
46 (M+H)+
ο Α 'Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ ppm
= λΧ Ν^Ν^Ο 7,37 - 7,30 (m, 4H), 7,10 - 7,06 (m, 1H),
15 4,55 (s, 1H), 4,51 (q, J = 6,7 Гц, 1H),
U Η Η 3,81 (q, J= 7,0 Гц, 2H), 1,50 (d, J = 7,0 Гц, ЗН), 1,11 (t, J = 7,0 Гц, ЗН).
0 246
СП ιΥ Н Η 47 (M+H)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 10,02 (s, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 4H), 7,26 7,22 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,52 (q, J =
15 6,7 Гц, 1H), 4,39 (s, 1H), 2,97 (s, 3H) 1,40 (d, J = 6,7 Гц, ЗН).
- 33 030846
Пример 48. Получение (8)-6-((1-фенилэтил)амино)-3-пропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона.
Соединение 48.1. 1-Пропилмочевина.
К перемешиваемому раствору н-пропиламина (2,15 г, 36,5 ммоль, 1,00 экв.) в CH2Cl2 (35 мл) при 0°C по каплям добавляли триметилсилилизоцианат (4,94 г (чистота 85%), 36,5 ммоль, 1,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч и затем охлаждали до 0°C. Охлажденную смесь гасили добавлением по каплям CH3OH (10 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендировали в Et2O (30 мл) и фильтровали. Твердое вещество дополнительно промывали Et2O (30 мл) и сушили с получением 2,0 г (38%) титульного соединения в виде белого твердого вещества.
Соединение 48.2. 1-Пропилпиримидин-2,4,6(1H,3H,5Н)-трион.
К 48.1 (600 мг, 5,88 ммоль, 1,00 экв.) в CH3OH (1 мл) добавляли диэтилмалонат (960 мг, 6,0 ммоль, 1,02 экв.) и метоксид натрия (1 мл, 25 мас.% NaOCH3 в CH3OH). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 130°C в течение 1 ч. Смесь охлаждали и аккуратно доводили смесь до рН 3 концентрированной HCl. Удаляли летучие вещества и добавляли H2O (10 мл). Твердое вещество осаждали и фильтровали. Затем дополнительно промывали дополнительным количеством H2O (10 мл) и сушили с получением 560 мг (56%) титульного соединения в виде белого твердого вещества.
Соединение 48.3. 6-Хлор-3-пропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
Соединение 48.2 (560 мг, 3,30 ммоль) и POCl3 (2 мл) добавляли в толстостенный сосуд под давлением который затем герметизировали. Полученный раствор нагревали до 70°C и перемешивали в течение 50 мин за защитным экраном. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли CH2Cl2 (30 мл), который затем удаляли при пониженном давлении. Дополнительно один раз осуществляли добавление и выпаривание CH2Cl2 (30 мл), а затем полученный остаток разбавляли CH2Cl2 (50 мл). К органическому слою аккуратно добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (50 мл). Слои разделяли и органические слои дополнительно промывали H2O (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (силикагель, с использованием 10% EtOAc в CH2Cl2) с получением 160 мг (26%) титульного соединения в виде белого твердого вещества.
О
Соединение 48. (S)-6-(( 1 -фенилэтил)амино)-3 -пропилпиримидин-2,4( 1 Н,3Н)-дион.
К 48.3 (160 мг, 0,85 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляли Et3N (200 мкл) и ^)-а-метилбензиламин (235 мг, 1,94 ммоль, 2,3 экв.). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 130°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали и концентрировали. Полученный остаток обрабатывали смесью 8:3 H2O:CH3CN, в результате чего происходило осаждение. Твердое вещество фильтровали и последовательно промывали H2O (10 мл) и EtOAc (10 мл). Твердое вещество сушили с получением 67 мг (29%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 274 (М+Н)+. 'И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,92 (br s, 1H), 7,36-7,22 (m, 5H), 6,54 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 4,50 (quin, J = 6,7 Гц, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,54 (dd, J = 8,0, 6,9 Гц, 2Н), 1,42-1,36 (m, 5H), 0,76 (t, J = 7,6 Гц, 3Н).
Пример 49. Получение ^)-3-(3,5-дифторфенил)-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(Ш,3Н)- 34 030846 диона.
Соединение 49.1. 1-(3,5-дифторфенил)мочевина.
К перемешиваемому раствору 3,5-дифторанилина (4,0 г, 31 ммоль, 1,00 экв.) в CH2Cl2 (50 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре по каплям добавляли триметилсилилизоцианат (3,56 г, 30,90 ммоль, 1,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и гасили путем добавления по каплям CH3OH (50 мл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель, элюирование с помощью CHCl3/CH3OH (10:1-7:1)) с получением 2,0 г (38%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 8,96 (s, 1H), 7,16-7,10 (m, 2H), 6,72-6,66 (m, 1H), 6,07 (br s, 2H).
Соединение 49.2. 1-(3,5-Дифторфенил)пиримидин-2,4,6(1Н,3H,5Н)-трион.
К перемешиваемому раствору 49.1 (1,6 г, 0,0093 моль, 1,1 экв.) в CH3OH (20 мл) добавляли диэтилмалонат (1,4 г, 0,0087 моль, 1,0 экв.) и метоксид натрия (1,25 г, 0,0231 моль, 2,7 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 65°C. После охлаждения до температуры окружающей среды аккуратно доводили рН до 5 с применением водной 1 Н HCl. Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали CH3OH (50 мл) и полученное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением 700 мг (31%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 11,66 (s, 1H), 7,43-7,35 (m, 1H), 7,11-7,08 (m, 2H), 3,77 (s, 2H).
Соединение 49.3. 6-Хлор-3 -(3,5 -дифторфенил)пиримидин-2,4( 1Н,3Н)-дион.
В 25-мл круглодонную колбу в атмосфере аргона, содержащую 49.2 (740 мг, 3,08 ммоль, 1,00 экв.) добавляли триэтилбензиламмония хлорид (840 мг, 1,20 экв.) и POCl3 (3 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 50°C. Реакционную смесь охлаждали и гасили аккуратным добавлением воды/льда (20 мл). Доводили рН раствора до 5 при помощи 2Н гидроксида натрия. Полученный раствор экстрагировали EtOAc (2x10 мл) и объединяли органические слои. Органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Это давало 500 мг (неочищенного) титульного соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 12,60 (br, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,21-7,16 (m, 2H), 6,05 (s, 1H).
Соединение 49. (8)-3-(3,5-Дифторфенил)-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
К 49.3 (200 мг, 0,77 ммоль) добавляли (З)-а-метилбензиламин (1,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 120°C. Реакционную смесь разбавляли DMF (3 мл) и неочищенный продукт (100 мг) очищали с помощью препаративной RP-HPLC со следующими условиями: колонка XBridge Prep
- 35 030846
C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, Н2О с 0,05%TFA и CH3CN (40,0% CH3CN до 90,0% за 10 мин.). Это давало 21,6 мг (8%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 344 (М+Н)+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 10,25 (br s, 1H), 7,38-7,35 (m, 4H), 7,287,21 (m, 2H), 7,03-6,98 (m, 2H), 6,76 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 4,59 (quin, J = 6,7 Гц, 1H), 4,50 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 1,42 (d, J = 6,7 Гц, 3Н).
Пример 50. Получение (S)-3-изопропил-6-((1-(м-толил)этил)амино)пиримидин-2,4(1H,3Н)-диона.
Соединение 50.1. (R,E)-2-Метил-N-(1-(м-толил)этилиден)пропан-2-сульфинамид.
К перемешиваемому раствору 1-(3-метилфенил)этанона (1,61 г, 12,0 ммоль, 1,00 экв.) и (R)-(+)-2метил-2-пропансульфинамида (1,94 г, 14 ммоль, 1,33 экв.) в THF (50 мл) по каплям добавляли Ti(OEt)4 (3,19 г, 14 ммоль, 1,17 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 60°C, охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл). Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические слои концентрировали и полученный остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель, элюирование 0-5% CH3OH в CH2Cl2) с получением 1,51 г (53%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 238 (М+Н)+.
Соединение 50.2. Щ)-2-Метил-Ы-(^)-1-(м-толил)этил)пропан-2-сульфинамид.
К раствору 50.1 (1,51 г, 6,37 ммоль) в THF (30 мл) при -78°C в атмосфере N2 добавляли L-селектрид (по каплям, 10 мл, 1,0 М в THF, 10 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 0°C, перемешивали в течение 1 ч и тщательно гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (30 мл). Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои концентрировали и полученный остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель, элюирование 0-5% CH3OH в CH2Cl2) с получением 0,85 г (56%) титульного соединения. LC/MS: масса/заряд (ES+) 240 (М+Н)+.
Соединение 50.3. ^)-1-(м-Толил)этан-1-амина гидрохлорид.
К абсолютному EtOH (10 мл) добавляли AcCl (1,5 мл, по каплям). Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем добавляли к 50.2 (0,85 г, 3,56 ммоль) в EtOH (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды и концентрировали. Полученное твердое вещество суспендировали в Et2O и фильтровали. Твердое вещество промывали дополнительным количеством Et2O и сушили с получением 402 мг (66%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 136 (М+Н)+.
Соединение 50.4. ^)-1-(м-Толил)этан-1-амин.
К перемешиваемому раствору 50.3 (205 мг, 1,20 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли МР-карбонат (1,0 г, 3,18 ммоль/г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем фильтровали. Гранулы твердого вещества промывали дополнительными 10 мл CH2Cl2 и объединенные фильтраты концентрировали с получением титульного соединения, которое было направлено далее без какой-либо очистки.
- 36 030846
Соединение 50. (8)-3-Изопропил-6-((1-(м-толил)этил)амино)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
К 50.4 (предположительно ~1,2 ммоль, исходя из предыдущей реакции, 2,0 экв.) в 0,5-2,0 мл пробирке для микроволнового реактора добавляли соединение 1.3 (110 мг, 0,59 ммоль, 1,0 экв.). Пробирку для микроволнового реактора герметизировали и нагревали при 120°C за защитным экраном в течение 2,5 ч. После остывания (до ~60°C) к реакционной смеси добавляли NMP (2,5 мл). Смесь обрабатывали ультразвуком и нагревали (до ~60°C) до полного растворения твердого вещества. Полученный раствор охлаждали до 40°C и добавляли смесь 3:1 H2O/CH3CN (5 мл). Твердое вещество осаждали и собирали фильтрованием. Светло-бежевое твердое вещество далее промывали H2O и сушили с получением 97 мг (57%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 288 (М+Н)+. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,73 (br s, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,12-7,04 (m, 3Н), 6,45 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 4,90-4,86 (m, 1H), 4,42 (q, J = 6,7 Гц, 1H), 4,31 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 2,29 (s, 3Н), 1,36 (d, J = 6,7 Гц, 3Н), 1,27-1,23 (m, 6H).
Пример 51. Получение ^)-6-((1-(4-фторфенил)пропан-2-ил)амино)-3-изопропилпиримидин2,4(Ш,3Н)-диона.
Соединение 51.1. 2-(4-Фторфенил)-№метокси-№метилацетамид.
К перемешиваемому раствору 2-(4-фторфенил)уксусной кислоты (15 г, 97,32 ммоль, 1,00 экв.) в CH2Cl2 (300 мл) добавляли метокси(метил)амина гидрохлорид (11,1 г, 113,79 ммоль, 1,20 экв.), 4диметиламинопиридин (12 г, 98,22 ммоль, 1,00 экв.), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (28,2 г, 147,10 ммоль, 1,50 экв.) и DIEA (37,5 г, 290,14 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем разбавляли EtOAc (150 мл). Органические слои промывали водной 1 Н HCl (2x150 мл) и солевым раствором (2x150 мл). Затем их сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель, элюируя EtOAc/петролейным эфиром (1:3)). Это давало 18 г (88%) титульного соединения в виде желтого масла. 'H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 7,29-7,25 (m, 2H), 7,03-6,99 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,65 (s, 3Н), 3,21 (s, 3Н).
Соединение 51.2. 2-(4-Фторфенил)ацетальдегид.
К перемешиваемому раствору 51.1 (3 г, 15,21 ммоль, 1,00 экв.) в THF (60 мл) в атмосфере аргона при -10°C добавляли LiAlH4 (1,15 г, 30,30 ммоль, 2,00 экв.) несколькими порциями (осторожно...экзотермическая реакция). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем охлаждали до -10°C. Затем реакционную смесь гасили аккуратным добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl (50 мл). Полученное твердое вещество фильтровали и экстрагировали фильтрат EtOAc (3x50 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (50 мл), сушили с помощью безводного Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,5 г (неочищенного) титульного соединения в виде желтого масла.
- 37 030846
Соединение 51.3. ^)-1-(4-Фторфенил)пропан-2-амина гидрохлорид.
Титульное соединение синтезировали согласно способам, описанным для получения 5.3, с использованием 51.2 вместо 3,5-дифторбензальдегида. LC/MS: масса/заряд (ES+) 154 (М+Н)+.
Соединение 51.4. ^)-1-(4-Фторфенил)пропан-2-амин.
К водному раствору 1 Н NaOH (5 мл) добавляли 51.3 (300 мг, 1,59 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение одного часа при 25°C. Полученный раствор экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 160 мг (65%) титульного соединения. LC/MS: масса/заряд (ES+) 154 (М+Н)+.
Соединение 51. ^)-6-((1-(4-Фторфенил)пропан-2-ил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
К перемешиваемому раствору 51.4 (160 мг, 1,04 ммоль, 2,00 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли 1.3 (99 мг, 0,52 ммоль, 1,00 экв.) и протонную губку (168 мг, 0,78 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при 100°C на масляной бане. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток (100 мг) очищали с помощью препаративной RP-HPLC с получением 30 мг (19%) титульного соединения в виде серого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 306 (М+Н)+. 1И-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,81 (br s, 1H), 7,27 (dd, J = 8,8, 5,6 Гц, 2H), 7,17-7,12 (m, 2H), 5,89 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 5,00-4,92 (m, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 2,74 (d, J = 6,4 Гц, 2Н), 1,31 (d, J = 6,8 Гц, 6Н), 1,08 (d, J = 6,4 Гц, 3Н).
Пример 52. Получение Щ)-3-изопропил-6-((2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)амино)пиримидин2,4(Ш,3Н)-диона(52).
В 0,2-0,5-мл пробирку для микроволнового реактора добавляли 1.3 (85 мг, 0,45 ммоль) и (R)-2,2,2трифтор-1-фенилэтан-1-амин (200 мкл, избыток). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали при 180°C в микроволновом реакторе в течение 40 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем добавляли NMP (1 мл) до полного растворения твердого вещества. Далее добавляли 2:1 смесь ^O/CHsCN (6 мл), в результате чего происходило осаждение. Твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали IEO и сушили с получением 50 мг (34%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 328 (М+Н)+. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,79 (br s, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 5,66-5,56 (m, 2H), 4,92-4,87 (m, 2H), 1,28-1,25 (m, 6H).
Пример 53. Получение 3-(Щ)-1-(бензилокси)пропан-2-ил)-6-((^)-1-фенилэтил)амино)пиримидин2,4(Ш,3Н)-диона.
— 1. OCN-Si ,CH2CI2о = °Н ------!-------Η2ΝΛΝ^-ΟΗ
2. МеОНН
Соединение 53.1. Щ)-1-(1-Гидроксипропан-2-ил)мочевина.
К перемешиваемому раствору Щ)-(-)-2-амино-1-пропанола (0,65 г, 8,68 ммоль, 1 экв.) в(10 мл) в атмосфере N2 при 0°C по каплям добавляли триметилсилилизоцианат (1,00 г, 8,68 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, медленно нагревая до комнатной температуры. После охлаждения до 0°C по каплям добавляли CHsOH (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2
- 38 030846 ч при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении с получением титульного соединения (1,02 г, 99%) в виде белого твердого вещества.
Соединение 53.2. (Ц)-1-(1-(Бензилокси)пропан-2-ил)мочевина.
К суспензии гидрида натрия (0,52 г, 13,2 ммоль, 1,5 экв.) в T4F (10 мл) при 0°С добавляли 53.1 (1,02 г, 8,67 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С в атмосфере Ы2 и затем добавляли бромистый бензил (1,03 мл, 8,67 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, медленно нагревая до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили 42O (3 мл) и экстрагировали в EtOAc (15 мл), сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (10% СИЮН в СН2С12) с получением 510 мг (28%) титульного соединения. ЬС/MS: масса/заряд (ES+) 209 (М+Н)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, GDd3): δ ppm 7,42-7,27 (m, 5Н), 4,79 (d, J = 6,7 Гц, 1Н), 4,52 (d, J = 2,7 Гц, 2Н), 3,91 (s, 1Н), 3,51 (dd, J = 9,4, 3,9 Гц, 1Н), 3,40 (dd, J = 9,2, 5,3 Гц, 1Н), 1,19 (d, J = 7,0 Гц, 3Н).
Соединение 53.3. (R)-1-(1-(Бензилокси)пропан-2-ил)пиримидин-2,4,6(1Н,3И,5Н)-трион.
В пробирку для микроволнового реактора, содержащую 53.2 (0,51 г, 2,42 ммоль, 1 экв.) в CИ3OИ (10 мл), добавляли диэтилмалонат (2,55 г, 2,55 ммоль, 1,05 экв.) и далее метоксид натрия (25 мас.% раств. в ^$4, 1,31 г, 6,06 ммоль, 2,5 экв.). Закрывали пробирку и нагревали реакционную смесь в микроволновом реакторе в течение 15 мин при 150°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили НЮ (2 мл) и доводили рН до 3 концентрированной НС1. Реакционную смесь переносили в круглодонную колбу и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (5% СНЮН в СН2С12) с получением 0,62 г (92%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЬС/MS: масса/заряд (ES+) 277 (М+Н)+. 'Н-ЯМР (400 МГц, CDC1з): δ ppm 7,99 (s, 1Н), 7,38-7,22 (m, 5Н), 5,16-5,11 (m, 1Н), 4,52 (d, J = 12,0 Гц, 1Н), 4,45 (d, J = 12,0 Гц, 1Н), 4,02 (t, J = 9,8 Гц, 1Н), 3,56 (q, J = 1,57 Гц, 2Н), 1,37 (d, J = 7,00 Гц, 3Н).
POCI3, TEBAC
MW, 1 мин. 130 °C
Соединение 53.4. (R)-3 -(1 -(Бензилокси)пропан-2-ил)-6-хлорпиримидин-2,4( 1 Н,3Н)-дион.
В пробирку для микроволнового реактора, содержащую 53.3 (0,25 г, 0,91 ммоль, 1 экв.), добавляли триэтилбензиламмония хлорид (0,28 г, 1,26 ммоль, 1,4 экв.) и POQ3 (1 мл). Накрывали пробирку и нагревали реакционную смесь в микроволновом реакторе в течение 1 мин при 130°С. Реакционную смесь переносили в круглодонную колбу и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в СН2С12 (5 мл) и аккуратно добавляли воду (2 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин. Слои разделяли и органический слой сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 5% CИ3OИ в СН2С12) с получением 150 мг (55%) титульного соединения. ЬС/MS: масса/заряд (ES+) 295 (М+Н)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDC1з): δ ppm 10,27 (s, 1Н), 7,36-7,20 (m, 5Н), 5,32-5,21 (m, 2Н), 4,57 (d, J = 12,0 Гц, 1Н), 4,48 (d, J = 12,0 Гц, 1Н), 4,10 (dd, J = 10,0, 9,2 Гц, 1Н), 1,40 (d, J = 7,0 Гц, 3Н).
Соединение 53.
2,4(1Н,3Н)-дион.
3-((R)-1-(бензилокси)пропан-2-ил)-6-(((S)-1-фенилэтил)амино)пиримидин- 39 030846
В пробирку для микроволнового реактора, содержащую ^)-а-метилбензиламин (1,5 мл), добавляли 53.4 (0,12 г, 0,42 ммоль). Накрывали пробирку и нагревали реакционную смесь в микроволновом реакторе в течение 10 мин при 150°C. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через пробку с силикагелем (10% CH3OH в CH2Cl) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и промывали 10% HCl (5 мл). Органический слой сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 150 мг (94%) титульного соединения. LC/MS: масса/заряд (ES+) 380 (М+Н)+. Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 9,96 (br s, 1H), 7,35-7,24 (m, 10Н), 4,70 (br s, 1H), 4,53-4,41 (m, 4H), 4,03-3,99 (m, 1H), 3,65-3,61 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,7 Гц, 3Н), 1,37 (d, J = 7,0 Гц, 3Н).
Пример 54. Получение 3-((Х)-1-гидроксипропан-2-ил)-6-((($)-1-фенилэтил)амино)пиримидин2,4(1Н,3Н)-диона (54).
К раствору 53 (0,10 г, 0,26 ммоль, 1 экв.) в EtOH (2 мл) добавляли палладий на угле (загрузка 10 мас.% (на сухое вещество), активированный уголь в качестве матрицы, влажный наполнитель, тип Degussa, 0,025 г). Реакционную колбу продували азотом и затем оснащали баллоном с H2(g). Реакционную смесь откачивали и наполняли H2(g). Такой процесс откачки/продувки повторяли три раза и перемешивали реакционную смесь в течение 4 ч при комнатной температуре. После продувки азотом реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в CH3CN (2 мл) и осадок выделяли фильтрованием. Осадок растворяли в CH2Cl2:CH3OH (1:1,2 мл) и фильтровали через 0,2 мкм PTFE 25-мм фильтр и концентрировали при пониженном давлении с получением 27 мг (35%) титульного соединения. LC/MS: масса/заряд (ES+) 290 (М+Н)+. Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 9,67 (s, 1Н), 7,35-7,24 (m, 5H), 5,64 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 5,08-5,04 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,42-4,35 (m, 1h), 4,24 (s, 1H), 4,04-3,91 (m, 1H), 3,78-3,68 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,70 Гц, 3Н), 1,35 (d, J= 7,00 Гц, 3Н).
Пример 55.
Получение ^)-3-изопропил-6-((1-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)пиримидин-
Соединение 55.1. ^)-1-(3-(Трифторметил)фенил)этан-1-амина гидрохлорид.
Титульное соединение синтезировали согласно способам, описанным для получения 5.3, с использованием 3-(трифторметил)бензальдегида вместо 3,5-дифторбензальдегида.
Соединение 55. ^)-3-Изопропил-6-((1-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
К перемешиваемому раствору 55.1 (59,8 мг, 0,27 ммоль, 1,00 экв.) в DMSO (1,5 мл) в инертной атмосфере аргона добавляли Et3N (0,2 мл) и 1.3 (50 мг, 0,27 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч при 120°C на масляной бане. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток (75 мг) очищали с помощью препаративной RP-HPLC с получением 6,5 мг (7%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 342 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 7,78 (s, 1H), 7,74-7,60 (m, 3Н), 7,20 (br, 1Н), 6,02 (br, 1H), 4,96 (dt, J = 10,1, 5,1 Гц, 1H), 4,67-4,64 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 1,44 (d, J= 6,8 Гц, 3Н), 1,31-1,28 (m, 6H).
Пример 56. Получение ^)-3-изопропил-6-((1-(2-цианофенил)этил)амино)пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона(56).
- 40 030846
Промежуточное соединения 56.1 получали с применением процедур, аналогичных процедурам, применяемым для получения соединения 35, с использованием 1.3 и ^)-1-(2-бромфенил)этан-1-амингидрохлорида (синтезированного из соответствующего 2-бромбензальдегида с применением способов, описанных для примера 6.3). К перемешиваемому раствору 56.1 (40 мг, 0,11 ммоль, 1,00 экв.) в DMF (2 мл) добавляли Zn(CN)2 (20 мг, 0,17 ммоль, 1,50 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (131 мг, 0,11 ммоль, 0,20 экв.). ОСТОРОЖНО: РЕАКЦИЯ С ЦИАНИДОМ. Полученный раствор перемешивали в атмосфере аргона при 100°C на масляной бане в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором FeSO4 (5 мл). Полученную смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором FeSO4 (2x20 мл). Органический слой сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт (5 мг) очищали с помощью препаративной хиральной HPLC со следующими условиями: колонка Phenomenex Lux2 5μ Cellulose-2, 30x150 мм; подвижная фаза, гексан и EtOH (удерживание 50,0% EtOH за 35 мин); с получением 2,1 мг (6%) титульного соединения. LC/MS: масса/заряд (ES+) 299 (М+Н)+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3CN): δ ppm 8,59 (br s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,61-7,56 (m, 1h), 7,48-7,45 (m, 2H), 5,09-4,94 (m, 3Н), 1,46 (d, J = 6,6 Гц, 3Н), 1,34-1,26 (m, 6H).
Пример 57. Получение ^)-3-бензил-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона.
Соединение 57.1. 3-Этокси-3-оксо-1-(1-этокси)пропан-1-иминия хлорид.
К перемешиваемому раствору этилцианоацетата (5,0 г, 44 ммоль) в безводном Et2O (5 мл) добавляли абсолютный EtOH (3 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и барботировали газообразным HCl в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Образовавшийся белый осадок фильтровали и промывали Et2O (40 мл) и сушили с получением (6,99 г) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 160 (М+Н)+.
О
Соединение 57.2. Этил-^ ,Е/Z)-3-амино-3 -((1 -фенилэтил)амино)акрилат.
К перемешиваемому раствору 57.1 (585 мг, 3,0 ммоль) в EtOH (15 мл) добавляли DIEA (0,8 мл) и ^)-а-метилбензиламин (290 мг, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (силикагель, элюируя CH3OH в CH2Cl2 (0-10%)) с получением 0,57 г (98%) титульного соединения в виде прозрачного масла. В ЯМР-анализе было выявлено, что продукт представляет собой смесь E/Z изомеров. LC/MS: масса/заряд (ES+) 235 (М+Н)+.
Соединение 57.3. Этил-^^)-3-(3-бензилуреидо)-3-((1-фенилэтил)амино)акрилат.
Две реакции осуществляли параллельно, а затем объединяли, поскольку в результате обеих получали продукт (с помощью HPLC). В первой реакции добавляли бензилизоцианат (150 мкл, 1,2 ммоль) к перемешиваемому раствору 57.2 (143 мг, 0,61 ммоль) в CH3CN (1 мл). По истечении 10 мин добавляли
- 41 030846
DIEA (300 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 10 мин. и гасили H2O (12 мл). Твердое вещество осаждали и удаляли фильтрованием. Во второй реакции бензилизоцианат (150 мкл, 1,2 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 57.2 (143 мг, 0,61 ммоль) и DIEA (300 мкл) в CH3CN (1 мл). По истечении 10 мин реакционную смесь гасили H2O (10 мл). Полученную смесь разбавляли EtOAc (40 мл) и слои разделяли. К органическому слою добавляли фильтрат из первой реакции. Слои разделяли и органические слои концентрировали с получением титульного соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Соединение 57. ^)-3-Бензил-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
Проводили две реакции, а затем объединяли, поскольку в результате обоих получали продукт (с помощью HPLC). В первой реакции использовали 1/3 неочищенного 57.3 в CH3OH (1 мл). Нагревали его в микроволновом реакторе при 120°C в течение 10 мин. Оставшиеся 2/3 неочищенного 57.3 в CH3OH (2 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 120°C в течение 20 мин. После охлаждения до температуры окружающей среды объединяли продукты реакции и удаляли CH3OH при пониженном давлении. 50/50 смесь CH3CN/H2O с 0,1% TFA (5 мл) добавляли к полученному осадку. Твердое вещество осаждали и фильтровали. Полученное коричневое твердое вещество промывали EtOAc с получением 7 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 322 (М+Н)+. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 10,05 (br s, 1H), 7,35-7,31 (m, 4H), 7,26-7,16 (m, 6H), 6,61 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,52 (quin, J = 6,8 Гц, 1H), 4,42 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 1,39 (d, J = 6,7 Гц, 3Н).
Пример 58. Получение ^)-3-(2,6-дифторфенил)-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(Ш,3Н)диона (58).
Титульное соединение синтезировали согласно немного измененной процедуре, описанной в примере 50. В данном случае в качестве растворителя использовали 1,4-диоксан и реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 16 ч. Полученную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной RP-HPLC с получением 19 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 344 (М+Н)+. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 10,44 (br s, 1H), 7,52-7,42 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 3Н), 7,34-7,16 (m, 3Н), 6,91 (br s, 1H), 4,65-4,56 (m, 1H), 4,52 (s, 1H), 1,43 (d, J = 6,7 Гц, 3Н).
Пример 59. Получение ^)-6-((1-(2,6-дифторфенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(Ш,3Н)диона.
F О F О
Соединение 59.1. 2,6-Дифторбензальдегид.
Титульное соединение синтезировали согласно способам, описанным для получения 51.2. В этом случае вместо 2-(4-фторфенил)уксусной кислоты использовали коммерчески доступную 2,6-дифторбензойную кислоту. errH
Соединение 59.2. (5)-1-(2,6-Дифторфенил)этан-1-амина гидрохлорид.
Титульное соединение синтезировали согласно способам, описанным для получения 5.3. В этом случае вместо 3,5-дифторбензальдегида использовали 59.1. errH
- 42 030846
Соединение 59. ^)-6-((1-(2,6-Дифторфенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
Реакцию 59.1 с 1.3 проводили таким же образом, как в случае описанной в примере 51 процедуры. Реакционную смесь нагревали при 130°C в течение 5 ч. Анализ реакционной смеси с помощью хиральной HPLC выявил значительные количества энантиомера. Разделение энантиомеров осуществляли с использованием препаративной хиральной HPLC с изократической смесью EtOH: гексан (1:4) в качестве элюента из колонки Phenomenex Lux-2 5μ Cellulose-2, 30x150 мм (цикл 40 мин). LC/MS: масса/заряд (ES+) 310 (М+Н)+. Ц-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,80 (br s, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,52 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 4,94-4,88 (m, 1H), 4,79 (quint, J = 7,6 Гц, 1H), 4,41 (s, 1H), 1,56 (d, J = 6,8 Гц, 3Н), 1,30-1,26 (m, 6H).
Пример 60. Получение (К)-6-((1-(2,6-дифторфенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин2,4(1H,3Н)-диона(60R).
Титульное соединение образовывалось как побочный продукт при химическом анализе, проведенном в примере 59. Его выделяли с помощью препаративной хиральной HPLC с изократической смесью EtOH: гексан (1:4) в качестве элюента из колонки Phenomenex Lux-2 5μ Cellulose-2, 30x150 мм (цикл 40 мин.). LC/MS: масса/заряд (ES+) 310 (М+Н)+. Щ-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,98-9,61 (br, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,52 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 4,94-4,88 (m, 1H), 4,79 (quint, J = 7,6 Гц, 1H), 4,41 (s, 1H), 1,56 (d, J = 6,8 Гц, 3Н), 1,30-1,26 (m, 6H).
Пример 61. Получение ^)-3-изопропил-6-((1-(пиридин-4-ил)пропан-2-ил)амино)пиримидин2,4(1Н,3Н)-диона.
Соединение 61.1. №Метокси-Х-метил-2-(пиридин-4-ил)ацетамид.
Титульное соединение синтезировали согласно способам, описанным для получения 51.1. В этом случае вместо 2-(4-фторфенил)уксусной кислоты использовали коммерчески доступную 4-пиридинуксусную кислоту.
THF, 0°С
CH3MgBr
Соединение 61.2. 1-(Пиридин-4-ил)пропан-2-он.
В 250-мл круглодонную колбу с 3 горлышками, которую продували и в которой поддерживали атмосферу аргона, добавляли THF (70 мл) и №метокси-Х-метил-2-(пиридин-4-ил)ацетамид (7,0 г, 0,039 моль, 1,0 экв.). Смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли CH3MgBr (3 М в THF, 65 мл, 5,0 экв.). Полученный раствор нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и гасили добавлением насыщенного NH4Cl (водн., 100 мл). Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3x200 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель, CH2Cl2/CH3OH (20:1)) с получением 2,7 г (51%) титульного соединения в виде желтого масла. Н1-ЯМР (400 МГц,CDCl3): δ ppm 8,58 (m, 2Н), 7,17 (d, J = 0,4 Гц, 2Н), 3,75 (s, 2H), 2,24 (s, 3Н).
- 43 030846
Соединение 61.3. (И)-2-Метил^-((Б)-1-(пиридин-4-ил)пропан-2-ил)пропан-2-сульфинамид.
Титульное соединение получали согласно процедурам, описанным в примере 50, с использованием 61.2 вместо 1-(3-метилфенил)этанона. В данном случае в результате восстановления с использованием Lселектрида выделяли титульное соединение (61.3) (энантиомерный избыток 20%).
(20% ее)
Соединение 61.4. ^)-1-(Пиридин-4-ил)пропан-2-амин.
Титульное соединения получали с использованием двухстадийной процедуры, описанной в примере 5. Сначала сульфонамид 61.3 превращали в хлористо-водородную соль путем обработки HCl в 1,4 диоксане (см. протокол для соединения 5.3). Далее в результате обработки хлористо-водородной соли свободным основанием (см. протокол для соединения 5) получали титульное соединение (~20%, э.и.).
Cl N
Н nh2 протонная губка,
NMP, 100 °C
Соединение 61. ^)-3-Изопропил-6-((1-(пиридин-4-ил)пропан-2-ил)амино)пиримидин-2,4(1Н,3Н) дион.
Т итульное соединение получали согласно протоколу, описанному для 51. В этом случае реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток (100 мг) очищали с помощью препаративной HPLC с получением 13,1 мг титульного соединения в виде смеси энантиомеров. Энантиомеры (13,1 мг) разделяли с помощью препаративной хиральной HPLC с колонкой Chiralpak IC, 2x25 см, 5 мкм с использованием изократической смеси EtOH: гексан (1:3) в качестве элюента (цикл 20 мин.). Это давало 8,2 мг (8%) титульного соединения в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 289 (М+Н)+. Ц-ЯМБ (300
(m, 1H), 2,87-2,83 (m, 2Н), 1,36 (d, J = 7,2 Гц, 6Н), 1,12 (d, J = 7,2 Гц, 3Н).
Пример 62. Получение ^)-6-((1-(4-(бензилокси)фенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин2,4(Ш,3Н)-диона.
—О
О
Соединение 62.1. ^)-2-(1-(4-(Метокси)фенил)этил)изоиндолин-1,3-дион.
К фталимиду (1,3 г, 0,0088 моль) в 2-5 мл пробирку для микроволнового реактора добавляли (S)-1 (4-метоксифенил)этан-1-амин (2,20 мл, 0,015 моль) и K2CO3 (1,2 г, 0,0087 моль). Реакционную смесь закрывали и нагревали при 160°C в течение 2 мин. Полученное неочищенное твердое вещество суспендировали в н-BuOH и фильтровали. Фильтрат сохраняли. Твердое вещество промывали H2O и фильтрат отбрасывали. Твердое вещество промывали CH2Cl2 и полученный фильтрат отделяли с помощью H2O.
Органические слои (н-BuOH и CH2Cl2 слой) объединяли и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением CH2Cl2 в качестве элюента с получением 1,6 г (64%) титульного соединения. LC/MS: масса/заряд (ES+) 282 (М+Н)+.
- 44 030846
Соединение 62.2. (S)-2-(1-(4T идроксифенил)этил)изоиндолин-1,3-дион.
К перемешиваемому раствору 62.1 (640 мг, 2,28 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл) при 0°C добавляли BBr3 (1,0 М в CH2Cl2, 3 мл, по каплям). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. Оставалось значительное количество исходного материала, поэтому реакционную смесь охлаждали обратно до 0°C. Добавляли дополнительное количество BBr3 (2 мл, 1,0 М в CH2Cl2) и реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали на 5% NaHCO3 (водн.) во льду. Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного Na2SO4 и концентрировали с получением 500 мг (82%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 268 (М+Н)+.
Соединение 62.3. ^)-2-(1-(4-(Бензилокси)фенил)этил)изоиндолин-1,3-дион.
К перемешиваемому раствору 62.2 (500 мг, 1,87 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K2CO3 (560 мг, 4,05 ммоль, 2,17 экв.) и бромистый бензил (0,30 мл, 420 мг, 2,45 ммоль, 1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали. Добавляли воду (20 мл) и для экстрагирования продукта использовали EtOAc (60 мл). Органический слой последовательно промывали H2OH, 10% Na2CO3 (водн.), H2O и солевым раствором (2x). Органические слои сушили над безводным MgSO4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель, элюируя CH2Cl2) с получением 480 мг (72%) титульного соединения. LC/MS: масса/заряд (ES+) 358 (М+Н)+.
Соединение 62.4. ^)-1-(4-(Бензилокси)фенил)этан-1-амин.
К перемешиваемому раствору 62.3 (480 мг, 1,34 ммоль) в смеси 70/30 EtOH/H2O (20 мл) добавляли N2H4-H2O (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и концентрировали. Полученный материал распределяли между EtOAc и 5% Na2CO3 (водн.) Слои разделяли и слой EtOAc промывали солевым раствором и концентрировали с получением 280 мг (92%) титульного соединения, которое использовали без дополнительной очистки. LC/MS: масса/заряд (ES+) 228 (М+Н)+.
Соединение 62. ^)-6-((1-(4-(Бензилокси)фенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
В 0,5-2,0-мл пробирку для микроволнового реактора добавляли 1,4-диоксан (1 мл), 62.4 (280 мг, 1,23 ммоль), 1.3 (250 мг, 1,33 ммоль) и DIEA (400 мкл). Реакционную смесь закрывали, нагревали при 135°C в микроволновом реакторе в течение 1,5 ч, охлаждали и затем концентрировали. Неочищенную реакционную смесь обрабатывали 50/50 CH3CN/H2O (0,1% TFA), что приводило к осаждению. Твердое
- 45 030846 вещество выделяли фильтрованием и сушили с получением 45 мг (10%) белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 380 (М+Н)+. 2Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,73 (br, 1H), 7,43-7,29 (m, 5H), 7,23 (d, J = 14,5 Гц, 2Н), 6,97 (d, J = 14,5 Гц, 2Н), 6,42 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,93-4,85 (m, 1H), 4,42 (quin, J = 6,8 Гц, 1H), 4,32 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 1,35 (d, J = 6,7 Гц, 3H), (m, 1Н) 1,27-1,23 (m, 6H).
Пример 63. Получение ^)-6-((1-(4-гидроксифенил)этил)амино)-3-изопропилпиримидии-2,4(1Н,3Н)диона(63).
К перемешиваемому раствору 62 (43 мг, 0,11 ммоль) в CH3OH (20 мл) добавляли палладий на угле (50 мг, загрузка 10 мас.% (на сухое вещество), активированный уголь в качестве матрицы, влажный наполнитель, тип Degussa). Сосуд продували азотом, а затем водородом. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 2 ч. После продувки системы азотом смесь фильтровали через целит и концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в 8 мл CH3CN и затем добавляли 20 мл H2O (0,1% TFA). Раствор замораживали и лиофилизировали с получением 29 мг (90%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 290 (М+Н)+. 2Н-ЯМР (400 МГц, DMSOd6): δ ppm 9,70 (br, 1H), 9,32 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 6,71 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 6,36 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 4,92-4,85 (m, 1H), 4,37-4,33 (m, 2h), 1,33 (d, J = 6,7 Гц, 3Н), 1,27-1,23 (m, 6H).
Пример 64. Получение (R)-6-((2-(бeизилокси)-1-фeиилэтил)амиио)-3-изопропилпиримидии2,4(1Н,3Н)-диона.
Соединение 64.1. (R)-2-(2-l' идрокси-1 -фeиилэтил)изоиидолии-1,3 -дион.
В 2,0-5,0-мл пробирку для микроволнового реактора добавляли (R)-2-амиио-2-фeиилэтаи-1-ол (1,53 г, 0,0112 моль) и фталиевый ангидрид (1,65 г, 0,0112 моль). Реакционную смесь накрывали и нагревали до 150°C в течение 2 мин в микроволновом реакторе. Смесь охлаждали и разбавляли CH3CN (2 мл), повторно закрывали и нагревали микроволновом реакторе второй раз при 140°C в течение 20 мин. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество суспендировали в EtOAc (50 мл). Органический слой промывали 5% NaHCO3 (водн.), H2O и солевым раствором, сушили с помощью безводного MgSO4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флешхроматографии (силикагель, элюируя CH3OH в CH2Cl2 (0-5%) с получением 2,81 г (94%) титульного соединения. LC/MS: масса/заряд (ES+) 268 (М+Н)+.
Соединение 64.2. (R)-2-(2-(Бeизилокси)-1-фeиилэтил)изоиидолии-1,3-диои.
Титульное соединение получали таким же образом, как и для процедуры, описанной для 62.3. Однако в данном случае вместо K2CO3 применяли NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 1,2 экв.) В частности, NaH добавляли при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали обратно до 0°C и затем добавляли бромистый бензил (1,2 экв.). После процедуры выделения, описанной для 62.3, проводили флеш-хроматографию (силикагель, элюируя CH2Cl2) с получением титульного соединения с выходом 59%. LC/MS: масса/заряд (ES+) 358 (М+Н)+. 2Н ЯМР (400
МГц, CDCl3): δ ppm 7,84-7,79 (m, 2H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,52-7,48 (m, 2Н), 7,37-7,20 (m, 8Н), 5,62 (dd, J = 10,2, 5,9 Гц, 1H), 4,63 (t, J = 10,2 Гц, 1H), 4,58 (s, 2Н), 4,06-4,01 (m, 1H).
- 46 030846
Соединение 64.3. Щ)-2-(Бензилокси)-1-фенилэтан-1-амин.
Титульное соединение получали таким же образом, как и для процедуры, описанной для 62.4. LC/MS: масса/заряд (ES+) 228 (М+Н)+.1И-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 7,40-7,24 (m, 10Н), 4,56 (d, J = 2,0 Гц, 2Н), 4,25 (dd, J = 8,8, 3,7 Гц, 1 H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,49-3,44 (m, 1Н).
Соединение 64. Щ)-6-((2-(Бензилокси)-1 -фенилэтил)амино)-3-изопропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
Титульное соединение получали таким же образом, как и для процедуры, описанной для 62. При этом в данном случае реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 1 ч. После охлаждения неочищенную реакционную смесь обрабатывали 50/50 CH3CN/H2O (0,1% TFA), что приводило к осаждению. LC/MS: масса/заряд (ES+) 380 (М+Н)+. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 10,01 (br, 1H), 7,36-7,26 (m, 10Н), 6,62 (d, J = 6,7 Гц, 1H), 4,93-4,83 (m, 1H), 4,67-4,62 (m, 1H), 4,50 (dd, J = 12,0, 2,0 Гц, 2H), 4,30 (s, 1H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,60-3,55 (m, 1Н), 1,27-1,23 (m, 6H).
Пример 65. Получение ^)-3-(6-метилпиридин-2-ил)-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1П,3Н)диона.
Соединение 65.1. 1-(6-Метилпиридин-2-ил)мочевина.
В 25-мл круглодонную колбу, которую продували и в которой поддерживали инертную атмосферу аргона, добавляли мочевину (1,48 г, 24,64 ммоль, 1,00 экв.) и 6-метилпиридин-2-амин (3 г, 27,74 ммоль, 1,00 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 145°C. После охлаждения неочищенный продукт (4 г) очищали с применением колонки CombiFlash: С18 силикагель; с использованием в качестве подвижной фазы CH3CN:H2O = 0:100 до CH3CN:H2O = 50:50 в течение 40 мин. В результате этого выделяли 1,2 г (32%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,07 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,80-6,75 (m, 1H), 2,36 (s, 3Н).
Соединение 65.2. 1-(6-Метилпиридин-2-ил)пиримидин-2,4,6(1Н,3П,5Н)-трион.
Титульное соединение получали таким же образом, как и для процедуры, описанной для 1.2. При этом в данном случае после перемешивания в течение ночи при 65°C реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт осаждали из CH3OH:Et2O (1:50). Твердое вещество собирали фильтрованием и растворяли в C^OH (50 мл). Значение рН раствора доводили до 7 с помощью катионной ионообменной смолы (Dowex 50WX8-100, 5 г). Твердые вещества фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 0,5 г (29%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,27 (br s, 1H), 7,69 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 7,17 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 6,93 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 3,18 (s, 2H), 2,44 (s, 3Н).
Соединение 65.3. 6-Хлор-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
К перемешиваемому раствору 65,2 (500 мг, 2,28 ммоль, 1,00 экв.) в POCl3 (5 мл) при 0°C добавляли
- 47 030846 каплю (~20 мкл) H2O. Полученный раствор нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 30 мин, нагревали до 70°C и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток тщательно растворяли в 10 мл ледяной воды. рН доводили до 7 с помощью анионной ионообменной смолы (активированная 201x4(711) сильноосновная анионообменная смола на стирольной основе 20 г) и фильтровали твердые вещества. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 0,2 г (37%) титульного соединения в виде желтого твердого вещества.
Соединение 65. ^)-3-(6-Метилпиридин-2-ил)-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
В 10-мл круглодонную колбу, которую продували и в которой поддерживали инертную атмосферу аргона, добавляли ^)-а-метилбензиламин (0,5 мл) и 65.3 (200 мг, 0,84 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 110°C. После охлаждения полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток (100 мг) очищали с помощью препаративной RP-HPLC со следующими условиями: колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, Н2О с 0,05% NH4(HCO3) и CH3CN (15% CH3CN до 80% 8 мин); это давало 28,8 мг (11%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 323 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 7,76 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 7,39-7,22 (m, 7Н), 7,05 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 6,82 (br, 1H), 4,63-4,59 (m, 1Н), 4,46 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,4 Гц, 3Н).
Пример 66. Получение ^)-3-(2,2-дифторэтил)-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона.
Соединение 66.1. 6-Хлор-3-(2,2-дифторэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пиримидин2,4(1Н,3Н)-дион.
К перемешиваемому раствору 11.1 (130 мг, 0,47 ммоль) и Et3N (0,2 мл) в CH2Cl2 (2 мл) при 0°C добавляли 2,2-дифторэтилтрифторметансульфонат (0,10 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Смесь концентрировали с получением титульного соединения в неочищенной смеси.
Соединение 66.2. 6-Хлор-3-(2,2-дифторэтил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
Неочищенный 65.1 растворяли в CH2Cl2/TFA (1:1, 4 мл) и перемешивали в течение 3 ч и концентрировали. Полученный материал обрабатывали 5% NaHCO3 (водн.) до рН 7. К смеси добавляли этилацетат и разделяли слои. Водный слой концентрировали. Полученное твердое вещество суспендировали в CH3CN (15 мл) и удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали с получением 52 мг титульного соединения.
О
Соединение 66. ^)-3-(2,2-Дифторэтил)-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
К 66.2 (52 мг, 0,25 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляли Et3N (100 мкл) и ^)-а-метилбензиламин (188 мг, 1,55 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 100°C в течение 32 мин, охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали. Полученный остаток
- 48 030846 растворяли в 2:3 CH3CN/H2O (10 мл) с 2 каплями TFA (~40 мкл). Смесь очищали с помощью препаративной RP-HPLC с получением 8 мг (11%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 296 (М+Н)+. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 10,20 (br s, 1H), 7,37-7,32 (m, 4H), 7,26-7,23 (m, 1H), 6,71 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 6,07 (tt, J = 56,0, 4,5 Гц, 1H), 4,54 (quin, J = 6,8 Гц, 1H), 4,43 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 4,02 (td, J = 14,3, 4,7 Гц, 2Н), 1,40 (d, J= 6,7 Гц, 3Н).
Пример 67. Получение ^)-6-((1-(бензо^][1,3]диоксол-5-ил)этил)амино)-3-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона.
Соединение 67.1. 2Н-1,3-Бензодиоксол-5-карбальдегид.
К перемешиваемому раствору 3,4-дигидроксибензальдегида (10 г, 72,40 ммоль, 1,00 экв.) в DMF (150 мл) добавляли карбонат цезия (35,4 г, 108,31 ммоль, 1,50 экв.) и дибромметан (18,7 г, 107,57 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 110°C. Раствор охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат разбавляли H2O (300 мл). Полученный раствор экстрагировали EtOAc (2x300 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали EtOAc/петролейным эфиром (1:9) с получением 8 г (74%) титульного соединения в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ ppm 9,81 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 6,08 (s, 2H).
Соединение 67.2. (5)-1-(Бензо^][1,3]диоксол-5-ил)этан-1-амина гидрохлорид.
Титульное соединение синтезировали согласно способам, описанным для получения 5.3. В этом случае вместо 3,5-дифторбензальдегида использовали 67.1. LC/MS: m/z (ES+) 166 (М+Н)+. errH
Соединение 67. (Б)-6-((1-(БензоИ[1,3]диоксол-5-ил)этил)амино)-3-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин2,4(1Н,3Н)-дион.
Титульное соединение синтезировали согласно способам, описанным в примере 59. В данном случае 67.2 использовали вместо ^)-1-(2,6-дифторфенил)этан-1-амина гидрохлорида и 6-хлор-3-(2,2,2трифторэтил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион использовали (синтезированный согласно способам, описанным в примере 1) вместо 1.3. LC/MS: масса/заряд (ES+) 358 (М+Н)+. 1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 10,27 (br s, 1H), 6,94 (d, J= 1,2 Гц, 1H), 6,89-6,82 (m, 3H), 6,72 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,48-4,40 (m, 4H), 1,38 (d, J = 6,9 Гц, 3Н).
Пример (68).
68. Получение (S)-3-изопропил-6-((1-(о-толил)этил)амино)пиримидин-2,4(1H,3H-диона
К перемешиваемому раствору (^)-1-(2-метилфенил)этан-1-амина (310 мг, 2,29 ммоль, 1,50 экв.) в NMP (1 мл) добавляли протонную губку (491,4 мг, 2,30 ммоль, 1,50 экв.) и 1.3 (288 мг, 1,53 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 130°C на масляной бане, охлаждали до комнатной температуры, а затем разбавляли DMSO (2 мл). Твердые вещества фильтровали и фильтрат очищали с помощью Flash-Prep-HPLC со следующими условиями: колонка: X Bridge C18, 19x150 мм, 5 мкм;
- 49 030846 подвижная фаза А: НЮ /0,05% TFA, подвижная фаза В: СН3СЫ; скорость потока: 20 мл/мин.; градиент: 30% В до 70% В за 10 мин. Это давало 50 мг неочищенного продукта, который затем разделяли с помо щью препаративной хиральной HPLC со следующими условиями: колонка, Chira1pak 1С, 2x25 см, 5 мкм; подвижная фаза, гексан и этанол (9:1, 15 мин). Это давало 35,6 мг (8%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЬС/MS: масса/заряд (ES+) 288 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,76 (br s, 1Н), 7,28 (d, J = 7,2 Гц, 1Н) 7,24-7,14 (m, 3Н), 6,48 (d, J = 6,3 Гц, 1Н), 4,95-4,86 (m, 1Н), 4,60 (quin, J = 6,9 Гц, 1Н), 4,19 (s, 1Н), 2,34 (s, 3Н), 1,37 (d, J = 6,6 Гц, 3Н), 1,27 (d, J = 6,9 Гц, 6Н).
Пример 69. Получение (S)-3-циклобутил-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1И,3И)-диона.
Соединение 69. 1-Циклобутилмочевина.
К перемешиваемому раствору циклобутанамина (40 г, 562,42 ммоль, 1,00 экв.) в СН2С12 (400 мл) при 0°С порциями добавляли триметилсилилизоцианат (64,70 г, 561,60 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили добавлением CИ3OИ (80 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали Et2O (2x100 мл) и фильтровали, что давало 53 г (83%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 6,17 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 5,33 (s, 2Н), 3,99-3,91 (m, 1Н), 2,16-2,07 (m, 2Н), 1,81-1,68 (m, 2Н), 1,61-1,45 (m, 2Н).
О О
MecA-^OMe
------►
NaOMe, МеОН
Соединение 69.2. 1-Циклобутилпиримидин-2,4,6(1Н,3И,5Н)-трион.
К перемешиваемому раствору метоксида натрия (62,43 г, 1,156 моль, 2,40 экв.) в CИ3OИ (500 мл) добавляли диметилмалонат (76,42 г, 0,578 моль, 1,20 экв.) и 69.1 (55 г, 0,48 моль, 1,00 экв.). Полученный раствор нагревали до 65°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и гасили добавлением НЮ (100 мл). рН раствора доводили до 1 концентрированной НС1. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с помощью CИ2C12/CИ3OИ (20:1) в качестве элюента с получением 60 г (68%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 11,20 (s, 1Н), 4,95-4,86 (m, 1Н), 3,56 (s, 2Н), 2,72-2,62 (m, 2Н), 2,16-2,09 (m, 2Н), 1,78-1,60 (m, 2Н).
Соединение 69.3. 6-Хлор-3-циклобутилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
К 69.2 (80 г, 0,44 моль, 1,00 экв.) и триэтилбензиламмония хлориду (140,2 г, 0,615 моль, 1,40 экв.) добавляли (300 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 65°С и затем концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь гасили аккуратным добавлением 1 л воды/льда и затем значение рН раствора доводили до 1 с помощью 2 Н NaOИ (водн.). Твердое вещество фильтровали, промывали СН^Н (300 мл) и Et2O (2x300 мл) и сушили. Это давало 78 г (89%) титульного соединения в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 12,23 (s, 1Н), 5,82 (s, 1Н), 5,13-5,01 (m, 1Н), 2,87-2,73 (m, 2Н), 2,13-2,03 (m, 2Н), 1,80-1,56 (m, 2Н).
Соединение 69. (S)-3 -Циклобутил-6-(( 1 -фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
В 500-мл круглодонную колбу, которую продували и в которой поддерживали инертную атмосферу аргона, добавляли 69.3 (78 г, 388,79 ммоль, 1,00 экв.) и ^)-а-метилбензиламин (150 мл, 2,00 экв.). Реак
- 50 030846 ционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 120°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли CH3OH (1 л) и затем охлаждали до 0°C. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали Et2O (2x300 мл) и сушили в вакууме с получением 57,25 г (52%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 286 (М+Н)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSOd6): δ ppm 9,94 (br s, 1H), 7,40-7,32 (m, 4H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,40 (br s, 1H), 5,19-5,10 (m, 1H), 4,56-4,49 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 2,91-2,81 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,76-1,58 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,8Гц, 3Н).
Пример 70. Получение ^)-3-изопропил-6-((1-(2-(трифторметил)фенил)этил)амино)пиримидин2,4(1Н,3Н)-диона.
Соединение 70.1. (К,Е)-2-Метил-№(2-(трифторметил)бензилиден)пропан-2-сульфинамид.
В 100-мл круглодонную колбу, которую продували и в которой поддерживали инертную атмосферу аргона, добавляли CH2Cl2 (50 мл), 2-(трифторметил)бензальдегид (2,01 г, 11,54 ммоль, 1,00 экв.), (R)-(+)2-метилпропан-2-сульфинамид (1,68 г, 13,86 ммоль, 1,20 экв.), п-толуолсульфонат пиридиния (0,145 г, 0,05 экв.) и сульфат магния (6,93 г, 5,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 48 ч при 40°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной флешхроматографии (силикагель, элюируя EtOAc/петролейным эфиром (1:20)). Это давало 0,96 г (30%) титульного соединения в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 278 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 8,82-8,80 (m, 1H), 8,24 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 7,95-7,80 (m, 3Н), 1,22 (s, 9H).
Соединение 70.2. (К)-2-Метил-М-((18)-1-(2-(трифторметил)фенил)-этил)пропан-2-сульфинамид.
К перемешиваемому раствору 70.1 (578 мг, 2,08 ммоль, 1,00 экв.) в THF (20 мл) при -50°C по каплям добавляли 3 М метилмагнийбромид в Et2O (1,4 мл, 4,20 ммоль, 2,0 экв.). Полученный раствор перемешивали при -50°C в течение 2,5 ч и при комнатной температуре в течение дополнительных 10 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl (10 мл) и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали H2O (50 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (2x50 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Это давало 700 мг (60% д. э.) титульного соединения в виде желтого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 294 (М+Н^^-ЯМР (300 МГц, DMSO-de): δ ppm 7,77-7,74 (m, 1H), 7,67-7,60 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 1H), 5,53 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,6 Гц, 3Н), 1,02 (s, 9H).
Соединение 70.3. ^)-1-(2-(Трифторметил)фенил)этан-1-амина гидрохлорид.
К перемешиваемому раствору 70.2 (700 мг, 2,39 ммоль, 1,00 экв.) в CH3OH (4 мл) по каплям добавляли 4 Н HCl в 1,4-диоксане (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество осаждали добавлением Et2O (5 мл). Твердое вещество фильтровали и сушили с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (0,32 г, 60%).
- 51 030846
Соединение 70.4. (8)-1-(2-(Трифторметил)фенил)этан-1-амин.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 70.3 (320 мг, 1,43 ммоль, 1,00 экв.) и гидроксид натрия (80 мг, 2,00 ммоль, 1,40 экв.) в H2O (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем экстрагировали EtOAc (20 мл). Органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Это давало 190 мг (70%) титульного соединения в виде светло-желтого масла.
Соединение 70. (8)-3-Изопропил-6-((1-(2-(трифторметил)фенил)этил)амино)пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
В 10-мл круглодонную колбу, которую продували и в которой поддерживали инертную атмосферу аргона, добавляли NMP (2 мл), 70.4 (160 мг, 0,85 ммоль, 1,00 экв.), 1.3 (160 мг, 0,85 ммоль, 1,00 экв.) и протонную губку (273 мг, 1,28 ммоль, 1,5 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 130°C. Неочищенный продукт (200 мг) очищали с помощью препаративной хиральной HPLC со следующими условиями: колонка, Phenomenex Lux-2 5μ Cellulose-2, 30x150 мм; подвижная фаза, Hex-HPLC и этанол-HPLC (удерживание 20% этанол-HPLC за 14 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Получали 160 мг неочищенного продукта. Полученный материал (60 мг) дополнительно очищали с применением препаративной хиральной HPLC со следующими условиями: колонка: Phenomenex Lux-2 5μ Cellulose-2 30x150 мм подвижная фаза и градиент: Hex: EtOH = 80:20; время удерживания (пик 2) (мин.): 11,106. Это давало 30 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 342 (М+Н) . Л-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,84 (br, 1H), 7,78-7,68 (m, 3Н), 7,56-7,52 (m, 1H), 6,75 (br s, 1H), 4,93-4,86 (m, 1H), 4,68-4,63 (m, 1H), 4,13 (s, 1h), 1,46 (d, J = 6,8 Гц, 3Н), 1,25 (d, J = 7,2 Гц, 6H).
Пример 71. Получение ^)-3-(1-метилциклопропил)-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона.
Соединение 71.1. 1-(1 -Метилциклопропил)мочевина.
К перемешиваемому раствору хлористо-водородной соли 1-метилциклопропан-1-амина (429 мг, 3,99 ммоль, 1,00 экв.) и триэтиламина (268 мг, 2,65 ммоль, 1,00 экв.) в CH2Cl2 (6 мл) добавляли триметилсилилизоцианат (366 мг, 3,18 ммоль, 1,20 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили добавлением по каплям CH3OH (2 мл) при 0°C. Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт осаждали из CH3OH:Et2O (1:40) с получением 300 мг (66%) титульного соединения в виде белого твердого вещества.
Соединение 71.2. 1-(1-Метилциклопропил)пиримидин-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-трион.
К перемешиваемому раствору 71.1 (320 мг, 2,80 ммоль, 1,0 экв.) в CH3OH (2 мл) добавляли метоксид натрия (390 мг, 7,2 ммоль, 2,5 экв.) и диметилмалонат (380 мг, 2,88 ммоль, 1,0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 65°C. После охлаждения реакционную смесь гасили добавлением H2O (100 мл). рН раствора доводили до 2 концентрированной HCl и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с помощью EtOAc/петролейного эфира (1:3) в качестве элюента. Это давало 100 мг (20%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ ppm 8,04 (br, 1H), 3,61 (s, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,00-0,86 (m, 4H).
- 52 030846
Соединение 71.3. 6-Хлор-3-(1-метилциклопропил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
К 71.2 (100 мг, 0,55 ммоль, 1,00 экв.) и триэтилбензиламмония хлориду (180 мг, 0,79 ммоль, 1,00 экв.) добавляли POCl3 (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 50°C и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток тщательно гасили добавлением 10 мл воды/льда и экстрагировали EtOAc (2x30 мл). Органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с CH2Cl2/CH3OH (10:1) в качестве элюента с получением 40 мг (36%) титульного соединения в виде желтого твердого вещества.
Соединение 71. ^)-3-(1-метилциклопропил)-6-((1-фенилэтил)амино)-пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
К 71.3 (40 мг, 0,20 ммоль, 1,00 экв.) добавляли ^)-а-метилбензиламин (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 130°C и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной RP-HPLC со следующими условиями: колонка: X Bridge С18, 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: H2O /0,05% TFA, подвижная фаза В: CH3CN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: 30% В до 70% В за 10 мин. Это давало 15,1 мг (27%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд (ES+) 286 (М+Н)+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3CN): δ ppm 8,41 (br, 1H), 7,42-7,29 (m, 5H), 5,79 (br, 1H), 4,48-4,44 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 1,47 (d, J = 6,9 Гц, 3Н), 1,27 (s, 3Н), 0,87-0,77 (m, 4H).
Пример 72. Получение дополнительных соединений пиримидин диона.
Соединения из табл. 1В получали согласно описанным выше примерам (иллюстративные способы представлены как ''Сравнительный Пр. №)_______________________________
Структура 0 1 [1 J Η Η ο Л = ДА Л I [I Ί н η , A U Η Η № соединения Сравнительный пр. № 72 17 73 15 74 15 Наблюдаемые данные масс и/или Ή ЯМР 340 (М+Н)+ Ή-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,89 (br s, 1H), 9,54 (br s, 1H), 8,22 (br s, 1H) 7,82 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H) 7,66-7,54 (m, 2H), 7,48 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 6,60-6,58 (m, 1H), 4,90-4,83 (m, 1H), 4,554,48 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 1,42 (d, J = 6,9 Гц, ЗН), 1,27-1,21 (m, 6H). 310(M+H)+ Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,20 (m, 1H), 9,04 (br s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,38-7,32 (m , 4H), 7,26-7,21 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 4,69-4,62 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 1,40 (d, J = 6,8 Гц, ЗН). 310(M+H)+ Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 8,56 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 4H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 4,71-4,65 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Гц, ЗН).
- 53 030846
1 ? 1 Ξ Λα ΙΑ η η 78 1 302 (М+Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13): δ ppm 10,58 (br s, 1H), 7,36-7,23 (m, 5H), 5,16 (m, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,26 (m, 1H), 1,82-1,71 (m, 2H), 1,44-1,38 (m, 6H), 1,36-1,25 (m, 2H), 0,92 (t, J = 8,0 Гц, ЗН).
/^ΑΑΑ U Η Η 79 11 316(M+H)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN): δ ppm 7,30-7,20 (m, 4H), 7,16-7,1 l(m, 1H), 6,32 (m, 1H), 4,69-4,62 (m, 1H), 4,43 (quin, J = 6,7 Гц, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,00 (t, J = 10,5 Гц, 1H), 3,67-3,59 (m, 1H), 3,44-3,40 (m, 1H), 3,14-3,08 (m, 1H), 2,482,38 (m, 1H), 1,56-1,45 (m, 3H), l,38(d, J = 6,8 Гц, ЗН).
; Λχθ U н н 80 1 300 (M+H)+ 'н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 9,82 (br s, 1H), 7,41-7,19 (m, 5H), 6,50 (d, J = 6,7 Гц, 1H), 5,05-5,01 (m, 1H), 4,504,46 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 2,01-1,84 (m, 2H), 1,831,64 (m, 2H), 1,63-1,51 (m, 2H), 1,49-1,34 (m, 5H).
A A ? jA N 0ГАл° 75 15 310(M+H)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ ppm 8,60 (m, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,49 (br s, 1H), 7,39-7,32 (m, 4H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 4,69-4,64 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 1,39 (d, J = 6,8 Гц, ЗН).
? лл N^/%AA н J Н н 76 5 и 58 275 (M+H)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,70 (br, 1H), 8,60 (d, J = 2,0 Гц, 1H) 8,50 (dd, J = 4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,41 (dd, J = 7,6, 4,8 Гц, 1H), 6,67 (br s, 1H), 4,94-4,88 (m, 1H), 4,624,58 (m, 1H), 4,38 (s, 1H), 1,45 (d, J = 6,4 Гц, ЗН), 1,30-1,28 (m, 6H).
/ 0 ίΑ χνΑΛ U н н 77 15 312(M+H)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 10,69 (br s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,407,20 (m, 7H), 4,52 (quin, J = 6,8 Гц, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,30 (br s, 3H), 1,39 (d, J = 7,0 Гц, ЗН).
- 54 030846
О
302 (М+Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ ppm 7,39-7,35 (m, 2Н), 7,30-7,28 (m, ЗН), 5,06-5,00 (m, 1Н), 4,53 (s, 1H), 4,12 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,40-1,37 (m, 6H), 1,02 (d, J = 6,8 Гц, ЗН), 0,93 (d, J = 6,8 Гц, ЗН).
350 (M+H)+ Ή-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ ppm 7,43-7,33 (m, 4H), 7,30-7,26 (m, 1H), 4,82-4,75 (m, 1H), 4,544,49 (m, 2H), 2,74-2,65 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,93-1,79 (m, 2H),1,61-1,57 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,8 Гц, ЗН).
302 (M+H)+ Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,73 (br s, 1H), 7,40 - 7,22 (m, 5H), 6,50 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 4,57-4,44 (m, 2H), 4,34 (br s, 1H), 1,90 (ddd, J = 13,3, 9,8, 7,4 Гц, 2H), 1,61- 1,50 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,7 Гц, ЗН), 0,74-0,60 (m, 6H).
419 (M+H)+ Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,88 (br s, 1H), 7,45-7,41 (m, 3H), 7,37-7,29 (m, 6H), 7,277,22 (m, 1H), 6,54 (d, J = 6,7 Гц, 1H), 4,84-4,79 (m, 1H), 4,52-4,47 (m, 1H), 4,36 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,05 (m, 2H),
2.38 (m, 2H), 1,50 (m, 2H),
1.38 (d, J = 6,7 Гц, ЗН).
302 (M+H)+
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,73 (br s, 1H), 7,31-7,22 (m, 2H), 7,21-7,12 (m, 3H), 5,93 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 5,00-4,87 (m, 1H) 4,44 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,37-3,31 (m, 1H), 2,65-2,53 (m, 2H), 1,70 (dtd, J = 9,0, 6,9, 6,9, 2,0 Гц, 1H), 1,29 (d, J = 7,0 Гц, 6H), 1,11 (d, J = 6,3 Гц, ЗН).
304 (M+H)+ Ή-ЯМР (400 МГц, CD3OD + CDC13): 7,227,15 (m, 2Н), 7,13-7,07 (m, ЗН), 6,28 (d, J = 6,1 Гц, 1Н), 4,44 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,30-4,23 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,8 Гц, ЗН).
- 55 030846
_ А А н н 90 1 288 (Μ+Η)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,77 (br s, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,23-7,12 (m, 3H), 5,85 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 4,97-4,87 (m, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,77-3,65 (m, 1H), 2,762,68 (m, 2H), 1,27 (d, J = 7,0 Гц, 6H), 1,05 (d, J = 6,7 Гц, ЗН).
О , /АА Н J Η н 91 53 380 (M+H)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, CDC13): δ ppm 9,77 (br s, 1H), 7,33-7,23 (m, 10H), 5,23 (br s, 1H), 4,67 (br s, 1H), 4,57 (d, J = 12,0 Гц, 1H), 4,47 (d, J = 12,0 Гц, 1H), 4,44-4,37 (m, 1H), 4,09 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,63 (dd, J = 9,8, 5,9 Гц, 1H), 1,48 (d, J = 6,7 Гц, ЗН), 1,35 (d, J = 7,0 Гц, ЗН).
? АХ°н 0^<'νΑνΑο U н н 92 54 290 (M+H)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, CDC13): δ ppm 9,68 (s, 1H), 7,41 - 7,22 (m, 5H), 5,62 (s, 1H), 5,08 (td, J = 7,3, 2,9 Гц, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,48 - 4,35 (m, 1H), 3,98 (dd, J= 11,9, 7,6 Гц, 1H), 3,75 (dd, J = 11,7, 3,1 Гц, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Гц, ЗН), 1,36 (d, J = 7,0 Гц, ЗН).
Лл U н н 93 1 290 (M+H)+ 1 Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 10,01 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,377,23 (m, 5H), 6,61 (d, J = 6,3 Гц, 1H), 5,19 (t, J = 5,1 Гц, 1H), 4,93-4,83 (m, 1H), 4,40- 4,33 (m, 1H), 4.24 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 3,66 (dt, J = 11,1, 4,7 Гц, 1H), 3,52- 3,44 (m, 1H), 1.25 (dd, J= 6,9, 2,2 Гц, 6H).
= AnA^f <αΑνΑναο f U н н 94 1 и 50 328 (M+H)+ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6 @ 75 °C): □ ppm 9,91 (brs, 1H), 7,447,23 (m, 5H), 6,58 (br s, 1H), 5,52 (br s, 1H), 4,594,51 (m, 1H), 4,46 (br s, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Гц, ЗН), 1,43 (d, J = 7,0 Гц, ЗН).
ΑχΑ ,0Y^NkA) F [11 н н 95 1 и 50 328 (M+H)+ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6 @ 75 °C): □ ppm 9,91 (brs, 1Н), 7,447,23 (m, 5H), 6,58 (br s, 1H), 5,52 (br s, 1H), 4,594,51 (m, 1H), 4,46 (br s, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Гц, ЗН), 1,43 (d, J = 7,0 Гц, ЗН).
- 56 030846
= ЛАл QVAo 99 1 342 (М+Н)+ Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6@ 50 °C): δ ppm 9,79 (br s, 1H), 7,46-7,23 (m, 5H), 6,51 (d, J = 6,7 Гц, 1H), 5,13 (br s, 1H), 4,50 (quin, J = 6,9 Гц, 1 H), 4,37 (s, 1H), 3,15-3,01 (m, 1H), 2,60- 2,50 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,7 Гц, ЗН), 1,31 (d, J = 7,0 Гц, ЗН).
о Л?сгз |1^ Η Η 100 1 и 50 314(M+H)+ Ή-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 10,32 (br s, 1H), 7,40-7,34 (m, 4H), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,81 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 4,60-4,54 (m, 1H), 4,494,40 (m, 3H), 1,42 (d, J = 6,6 Гц, ЗН).
0 1 |l J Η Η 101 1 и 50 288 (M+H)+ Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,50 (br s, 1H), 7,56-7,44 (m, 4H), 7,38-7,24 (m, 1H), 6,41 (d, J = 6,4 Гц, 1H), 4,45 (q, J = 6,8 Гц, 1H), 4,25 (s, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,38 (d, J= 6,8 Гц, ЗН).
ο ? λα°χ U н н 102 57 290 (M+H)+ Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 10,31 (br s, 1H), 7,35-7,23 (m, 5H), 5,72 (d, J = 4,7 Гц, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,40 (quin, J = 6,6 Гц, 1H), 4,05 (t, J = 5,7 Гц, 2H), 3,56 (t, J = 5,7 Гц, 2H), 3,27 (s, 3H), 1,46 (dd, J= 6,7, 1,6 Гц, ЗН).
- А4H J н н 103 1 и 59 342 (M+H)+ Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6,@75 °C): δ ppm 9,91 (br s, 1H), 7,37-7,24 (m, 5H), 6,59 (br s, 1H), 5.51 (br s, 1H), 4,45 (br s, 1H), 4,31 (q, J = 6,9 Гц, 1H), 1,83-1,67 (m, 2H), 1.52 (d, J = 7,4 Гц, ЗН), 0,86 (t, J = 7,4 Гц, ЗН).
ο Ξ U Η Η 104 1 и 58 300 (M+H)+ Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,80 (br s, 1H), 7,37-7,31 (m, 4H), 7,27-7,22 (m, 1H), 6,52 (br, 1H), 4,48 (q, J = 6,7 Гц, 1H), 4,32 (br s, 1H), 3,93 (br, 1H), 1,62 (br, 1H), 1,38 (d, J= 6,7 Гц, ЗН), 1,33 (d, J = 7,0 Гц, ЗН), 0,48-0,41 (m, 1H), 0,27-0,21 (m, 1H), 0,14 (dq, J = 9,4, 4,8 Гц, 1H), 0,02 (m, 1H).
- 57 030846
300 (М+Н)+
'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,81 (br
0 1 s, 1H), 7,37-7,30 (m, 4H),
; ίι 105 7,26-7,22 (m, 1H), 6,53 (d,
А Л -So V J = 5,9 Гц, 1H), 4,48 (q, J
|l J Η Η 1 и 58 = 6,8 Гц, 1H), 4,32 (d, J = 1.6 Гц, 1H), 3,85 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,38 (d, J= 7,0 Гц, ЗН), 1,32 (d, J = 6.7 Гц, ЗН), 0,49-0,42 (m, 1H), 0,28-0,22 (m, 1H), 0,17-0,12 (m, 1H), 0,01-()0,05, (m, 1H).
300 (M+H)+
'Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,96 (br s, 1H), 7,36-7,24 (m, 5H),
106 6,48 (d, J = 6,3 Гц, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,36-4,27 (m, 1H), 3,63 (q, J = 6,6 Гц,
8 2H), 2,67-2,50 (частично
закрытый m, 1H) 2,02-
Ά Δ? λΝΛΟ 1,95 (m, 1H), 1,90-1,78 (m, 4H), 1,66-1,57 (m,
Η 1H), 0,98 (t, J = 6,6 Гц, ЗН).
318 (M+H)+
0 1 лД 'Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,76 (br
s, 1H), 6,92 (d, 1=1,8Гц,
<χΑ 107 1H), 6,87 (d, J = 7,8 Гц,
н 1H), 6,80 (dd, J = 6,0, 1,8
67 и 59 Гц, 1H), 6,44 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,93-4,88 (m, 1H), 4,414,35 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,6 Гц, ЗН) 1,28 (d, J= 1,2 Гц, ЗН) 1,26 (d, J= 1,2 Гц, ЗН).
304 (M+H)+
108 'Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,93 (br s, 1H), 6,92 (d, J= 1,5 Гц, 1H), 6,87 (d, J = 8,1 Гц,
о ____ 1H), 6,82-6,79 (m, 1H),
6,48 (d, J = 7,2 Гц, 1H),
Лло 67 и 59 5,99 (s, 2H), 4,45-4,39 (m,
/ Пи лГ N <11 J Η н 2H), 3,65 (q, J = 6,6 Гц,
2H), 1,36 (d, J = 6,9 Гц, ЗН) 0,99 (t, J= 6,9 Гц, ЗН).
328 (M+H)+
СП 'nAf н 109 'Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 10,28 (br s, 1H), 7,39-7,24 (m, 5H), 6,81 (d, J = 6,6 Гц,
1, 5 и7 1H), 4,47-4,33 (m, 4H), 1,80-1,67 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,2 Гц, ЗН).
- 58 030846
U н н 110 1 и 50 286 (М+Н)+ Ή-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 10,01 (br s, 1H), 7,39-7,33 (m, 4H), 7,30-7,23 (m, 1H), 6,60 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 4,52 (q, J = 6,6 Гц, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,49 (d, J = 6,9 Гц, 2H), 1,40 (d, J = 6,9 Гц, ЗН) 1,08-1,00 (m, 1H), 0,37-0,33 (m, 2H), 0,28-0,23 (m, 2H).
γ ΑΉρ rf^Y^N^N^O F H J Η Η 111 7 и 59 340 (M+H)+ Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 10,29 (br s, 1H), 7,37-7,33 (m, 4H), 7,30-7,25 (m, 1H), 6,98 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 4,42 (q, J = 9,2 Гц, 2H), 4,35 (d, 1=1,6Гц, 1H), 3,89-3,85 (m, 1H), 1,241,15 (m, 1H) 0,61-0,56 (m, 1H), 0,50-0,33 (m, 3H).
9 ЛгР Αν>ΛΝΛΌ F |Μ η η 112 8 и 59 354 (M+H)+ Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 10,27 (br s, 1H), 7,45-7,25 (m, 5H), 6,73 (br s, 1H), 4,464,35 (m, 4H), 2,67-2,50 (частично закрытый m, 1H), 2,04-2,01 (m, 1H), 1,90-1,79 (m, 4H), 1,681,62 (m, 1H).
ο r0H ' λΥ™ U Η Η 113 15 306 (M+H)+ Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6@ 90 °C): δ ppm 9,86 (br s, 1H), 7,39-7,31 (m, 4H), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,48 (d, J = 6,7 Гц, 1H), 5,00-4,91 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,56-4,50 (m, 1H), 4,45-4,38 (m, 2H), 3,76-3,70 (m, 2H), 1,42 (d, J = 7,4 Гц, ЗН).
Vii = ΛνΉρ V^n1nao f Η Η 114 1 и51 360 (M+H)+ Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6@ 90 °C): δ ppm 9,86 (br s, 1H), 7,25 (dd, 8,4, 5,7 Гц, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 5,94 (br s, 1H), 5,52 (br s, 1H), 4,62 (br s, 1H), 3,79-3,71 (m, 1H), 2,76 (d, J= 6,7 Гц, 2H), 1,55 (d, J = 7,0 Гц, ЗН), 1,11 (d, J = 6,3 Гц, ЗН).
ζι & ο τ 115 62 290 (M+H)+
- 59 030846
116 62 290 (М+Н)+ Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,83 (br s, 1H), 9,68 (br s, 1H), 7,14 (dd, J = 7,4, 1,6 Гц, 1H), 7,05 (td, J = 7,6, 1,6 Гц, 1H), 6,82-6,74 (m, 2H), 6,40 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 4,92-4,85 (m, 1H), 4,60 (quin, J = 6,9 Гц, 1H), 4,30 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 1,35 (d, J = 6,7 Гц, ЗН), 1,27-1,22 (m, 6H).
. Μ U н н 117 1 и 59 340 (M+H)+ Ή-ЯМР (300 МГц, CDC13: δ ppm 10,40 (br s, 1H), 7,44-7,26 (m, 5H), 6,13 (br s, 1H), 4,80 (br s, 1H), 4,45 (m, 1H), 1,761,52 (m, 5H), 1,35-1,27 (m, 2H).
F S ό LI Ξ J l H H 118 1 и51 376 (M+H)+ Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 10,27 (br s, 1H), 7,29-7,22 (m, 3H), 7,15-7,10 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 8,2, 2,3 Гц, 2H), 6,12 (br s, 1H), 4,72 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 3,793,71 (m, 1H), 2,76 (d, J= 6,7 Гц, 2H), 1,09 (d, J = 6,7 Гц, ЗН).
О 1 α/αΛΑ νΛ) FX1J H H 119 5 и 59 354 (M+H)+ Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,84 (br s, 1H), 7,43 (d, 1=1,2Гц, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 1,2 Гц, 1H), 6,54 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,90 (q, J = 6,8 Гц, 1H), 4,55-4,52 (m, 1H), 4,34 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 1,39 (d, J = 6,8 Гц, ЗН) 1,31-1,26 (m, 6H).
Ла A5 H J Η H 120 5 и 59 308 (M+H)+ Ή-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,87 (m, 1H), 7,48-7,28 (m, 4H), 6,66 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 4,93-4,84 (m, 1H), 4,70 (quin, J = 6,6 Гц, 1H), 4,08 (s, 1H), 1,41 (d, J = 6,6 Гц, ЗН), 1,28-1,24 (m, 6H).
? i ? IX χηΛΑ 1 121 5 304 (M+H)+ Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,68 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 6,91-6,87 (m, 2H), 6,43 (m, 1H), 4,92-4,85 (m, 1H), 4,41 (quin, J = 6,7 Гц, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,7 Гц, ЗН), 1,27-1,23 (m, 6H).
- 60 030846
V А Xc AA H 122 7 и 59 286 (М+Н)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 7,387,33 (m, 4H), 7,28-7,25 (m, 1H), 6,80 (br s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,82-3,78 (m, 1H), 3,63 (q, J = 6,8 Гц, 2H), 1,17-1,13 (m, 1H), 0,97 (t, J = 6,8 Гц, ЗН), 0,59-0,54 (m, 1H), 0,470,32 (m, 3H).
294 (M+H)+
'Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 10,00
123 (br s, 1H), 7,44 (s, 1H),
О 7,42-7,30 (m, 3H), 6,61 (d,
A .... J = 6,6 Гц, 1H), 4,57-4,53
C'O H jj 1 AA H 1 и 59 (m, 1H), 4,38 (d, J= 1,8 Гц, 1H), 3,65 (q, J = 6,9
Гц, 2H), 1,39 (d, J = 6,9 Гц, ЗН), 0,99 (t, J = 7,2 Гц, ЗН).
328 (M+H)
0 II 'Н-ЯМР (300 МГц,
A 124 DMSO-d6): δ ppm 7,75 (s,
/V A Ао H 1H), 7,72-7,59 (m, 3H),
9 1 и 59 6,99 (br s, 1H), 4,68-4,62 (m, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,65
fAf (q, J = 6,6 Гц, 2H), 1,42
F (d, J = 6,6 Гц, ЗН), 1,01 (t,
J = 4,5 Гц, ЗН).
304 (M+H)+
125 1 Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 10,01 (br s, 1H), 7,42 (dd, J = 7,8, 6,0 Гц, 1H), 7,20 (d, J
о = 7,5 Гц, 2H), 7,12-7,06
AnA7 .... (m, 1H), 6,62 (d, J = 7,2
Q H Ua H 1 и 59 Гц, 1H), 4,56 (quin, J = 6,9 Гц, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,49
(d, J = 6,9 Гц, 2H), 1,40
F (d, J = 6,6 Гц, ЗН), 1,070,99 (m, 1H), 0,37-0,34 (m, 2H), 0,30-0,22 (m, 2H).
354 (M+H)+
'Н-ЯМР (300 МГц,
126 CD3OD): δ ppm 7,73-7,50
о II (m, 4H), 4,63 (q, J = 6,9
= S^Av .... Гц, 1H), 3,62 (d, J = 7,2
A nAd 1 и 59 Гц, 2H), 1,50 (d, J = 6,9
и H Гц, ЗН) 1,17-1,10 (m, 1H),
0,45-0,39 (m, 2H), 0,32-
Af 0,26 (m, 2H).
320 (M+H)+
о II 'Н-ЯМР (300 МГц,
C?A7 DMSO-d6): δ ppm 10,01
αγ%ζ Ao V 127 (br s, 1H), 7,45 (s, 1H),
V H H 7,42-7,30 (m, 3H), 6,64 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 4,58-4,53 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,50 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 1,40 (d, J = 6,6 Гц, ЗН) 1,071,03 (m, 1H), 0,37-0,31 (m, 2H), 0,25-0,22 (m, 2H).
....
1 и 59
- 61 030846
( fx°1A Ή H H 128 3 388(M+H)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,50 (br s, 1H), 7,52- 7,22 (m, 3H), 4,87-4,72 (m, 1H), 4,524,41 (m, 1H), 1,60-1,48 (m, 3H), 1,41-1,27 (m, 6H).
292 (M+H)+
129 'Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-de): δ ppm 10,00 (br s, 1H), 7,40 (dt, J = 7,8 Гц, 0,6 Гц, 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 7,09-7,06
....
О (m, 1H), 6,60 (d, J = 6,9
xnA> H 1 и 59 Гц, 1H), 4,46 (q, J = 6,6
= J Гц, 1H), 4,38 (s, 1H),
cc H 3,60-3,55 (m, 2H), 1,47-
V 1,39 (m, 5H), 0,79 (t, J =
1 F 7,5 Гц, ЗН).
308 (M+H)+
'Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 10,01
о II 130 (br s, 1H), 7,44 (t, J = 0,9
a ΛΝ^ Гц, 1H), 7,41-7,38 (m,
эАо H .... 1H), 7,34-7,31 (m, 2H),
и 6,62 (d, J = 5,1 Гц, 1H),
Ύ 1 и 59 4,55 (q, J = 6,7 Гц, 1H),
Cl 4,38 (s, 1H), 3,54 (dd, J = 6,0, 5,7 Гц, 2H), 1,47-1,39 (m, 5H), 0,84 (t, J = 7,5 Гц, ЗН).
342 (M+H)+
'Н-ЯМР (400 МГц,
о 131 DMSO-d6): δ ppm 10,05
A AY (br s, 1H), 7,74 (s, 1H),
s .... 7,68-7,56 (m, 3H), 6,69 (d,
? H H 1 и 59 J = 6,4 Гц, 1H), 4,70-4,63 (m, 1H), 4,40 (s, 1H),
fTf 3,59-3,54 (m, 2H), 1,491,40 (m, 5H), 0,86 (t, J = 6,0 Гц, ЗН).
304 (M+H)+
132 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,85 (br s, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,52 (d, J = 7,4 Гц, 1H), 5,14-5,05 (m, 1H), 4,50 (quin, J = 6,8
....
ie H 1 Гц, 1H), 4,31 (s, 1H),
2,84-2,78 (m, 2H), 1,97-
.XT'S 1,91 (m, 2H), 1,70-1,54 (m, 2H), 1,36 (t, J = 6,7 Гц, ЗН).
290 (M+H)+
О 1 Y H 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,83 (br
OH Ξ 133 s, 1H), 9,68 (br s, 1H), 7,14 (dd, J = 7,4, 1,6 Гц,
XNX H 1H), 7,07-7,03 (m, 1H),
AY 1 6,81-6,74 (m, 2H), 6,42 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 4,92-4,85 (m, 1H), 4,60 (quin, J = 6,8 Гц, 1H), 4,31 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 1,35 (d, J = 7,0 Гц, ЗН), 1,27-1,22 (m, 6H).
- 62 030846 о
F
134
296 (М+Н)+ 'Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ ppm 10,03 (br s, 1H), 7,48-7,39 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 1H), 6,60 (d, J = 5,1 Гц, 1H) 4,58-4,53 (m, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,66 (q, J = 5,1 Гц, 2H), 1,39 (d, J = 5,1 Гц, ЗН), 0,99 (t, J = 5,1 Гц, ЗН).
135
306 (M+H)+ 1 Н-ЯМР (400 МГц, DMS0-d6): δ ppm 9,95 (br s, 1H), 7,36 (dd, J = 9,0, 5,5 Гц, 2H), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,54 (d, J = 7,0 Гц, 1H) 4,66 (br s, 1H), 4,544,49 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 1,97-1,86 (m, 1H), 1,651,55 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,8 Гц, ЗН), 1,23 (d, J = 6,8 Гц, ЗН), 0,70 (t, J = 6,8 Гц, ЗН).
О
136
292 (M+H)+ 1 Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 9,95 (br s, 1H), 7,36 (dd, J = 9,0, 5,5 Гц, 2H), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,54 (d, J = 7,0 Гц, 1H) 4,56-4,49 (m, 1H), 4,35 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 3,57-3,53 (m, 2H), 1,441,36 (m, 5H), 0,77 (t, J = 7,4 Гц, ЗН).
327 (M+H)+ 1 Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 10,36 (br s, 1H), 8,09 (q, J = 8,0 Гц, 1H), 7,39- 7,35 (m, 4H), 7,30-7,22 (m, 3H), 6,87 (m, 1H), 4,61 (quin, J = 6,8 Гц, 1H), 4,49 (s, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Гц, ЗН).
Пример 73. Анализ ингибирования миозина.
Низкомолекулярные средства оценивали в отношении их способности ингибировать ферментативную активность бычьего кардиального миозина с применением биохимического анализа, в котором происходит связывание высвобожденного из кардиального миозина ADP (аденозиндифосфат) с ферментативной связывающей системой, состоящей из пируваткиназы и лактатдегидрогеназы (PK/LDH), и с помощью которого можно отслеживать снижение поглощения ЫADH (при 340 нм) в зависимости от времени. РК превращает ADP в АТР (аденозинтрифосфат) посредством превращения PEP (фосфоенолпирувата) в пируват. Пируват затем превращается в лактат с помощью LDH посредством превращения ЫADH (никотинамидадениндинуклеотида) в ЫAD (окисленный никотинамидадениндинуклеотид). Источником кардиального миозина служило бычье сердце в виде очищенных миофибрилл. Перед тестированием низкомолекулярных средств бычьи миофибриллы оценивали в отношении их способности отвечать на кальций, а концентрацию кальция, которая достигала либо 50% (pCa50), либо 75% (pCa75) активации системы миофибрилл, подбирали в качестве конечного условия для оценки ингибиторной активности низкомолекулярных средств. Ферментативную активность во всех случаях измеряли в забуференном растворе, содержащем 12 мМ PIPES (пиперазин-Ы,Ы'-бис-(2-этансульфоновую кислоту), 2 мМ хлорид магния при рН 6,8 (буфер РМ12). Конечными условиями в анализе были 1 мг/мл бычьих кардиальных миофибрилл, 0,4 мМ PK/LD! 50 мкМ АТР, 0,1 мг/мл BSA (альбумин бычьей сыворотки), 10 ppm пеногасителя, 1 мМ DTT, 0,5 мМ ЫADH, 1,5 мМ PEP при требуемых концентрациях свободного кальция, необходимых для достижения 50% или 75% активации миофибрилл.
Серии разведений соединения проводили в DMSO так, чтобы требуемая конечная концентрация со- 63 030846 единения достигалась в объеме 100 мкл со стабильной концентрацией DMSO 2% (об./об.). Обычно добавляли 2 мкл из серий разведений в 96-луночный планшет для получения 8 или 12 дозозависимых точек. После добавления 50 мкл раствора, содержащего бычьи кардиальные миофибриллы, PK/LDH и раствора кальция (при достижении требуемой активации), запускали ферментативную реакцию добавлением 50 мкл раствора, содержащего ATP, PEP и NADH. За ходом реакции следили с помощью планшетридера Molecular Devices M5e при температуре окружающей среды с применением прозрачных микропланшетов с половинным объемом лунок. Планшет-ридер настраивали для считывания поглощения при 340 нм в динамичном режиме в течение 15 мин. Данные регистрировали как тангенс угла наклона ответа поглощения ко времени. Тангенсы угла наклона ответа поглощения в зависимости от времени нормализовали относительно тангенсов угла наклона для планшетов, содержащих DMSO. Затем строили график данного нормализованного соотношения в зависимости от концентрации малых молекул и данные аппроксимировали с помощью четырехпараметрической аппроксимации с применением GraphPad Prism. Средняя точка данного графика представляла собой IC50 и являлась концентрацией, при которой происходит ингибирование пятидесяти процентов общего ответа. Каждое средство, не достигшее ингибирования пятидесяти процентов при наивысшей тестируемой концентрации, регистрировали как IC50, превышающую наивысшую тестируемую концентрацию. (То есть IC50> 25 мкМ.)
Таблица 2. Ингибирующая миозин активность у выбранных соединенийа
- 64 030846
- 65 030846
а+++ соответствует значениям IC50 ниже 1 мкМ.
++ соответствует значениям IC50 от 1 до 15 мкМ. + соответствует значениям IC50 выше 15 мкМ.
Избирательность в отношении миофибрилл скелетных мышц кролика оценивали как описано выше, за исключением того, что источником миозина служил быстрый миозин волокон скелетных мышц кролика в форме миофибрилл. Дозозависимые ответы в отношении миофибрилл скелетных мышц кролика определяли, как описано выше.
- 66 030846
Пример 74. Стереохимическое предпочтение в отношении активности.
Сравниваемые пары стереоизомеров тестировали в отношении их способности ингибировать активность миозина, как описано выше. Результаты обобщены в табл. 3. Во всех случаях (R) стереоизомер являлся значимо менее активным, чем (S) стереоизомер.
Таблица 3. Относительные активности (S) и (R) стереоизомерова
(S) стереоизомер (R) стереоизомер
Соединение № IC50 (рСа 75) IC50 (РСа50) Соединение № IC50 (рСа75) IC50 (рСа50)
1 0,67 мкМ 0,56 мкМ 19R 23,93 мкМ 51,87 мкМ
21 0,39 мкМ 20R 19,64 мкМ
59 0,45 мкМ 60R >39,2 мкМ
а анализ проводили с применением 0,5 мкМ миозина, поэтому значения IC50l ниже 1,0 мкМ являются приближенными.
Пример 75. Анализ сократительной способности кардиомиоцитов.
Сократимость миоцитов желудочка взрослой крысы устанавливали по определению краев с помощью системы IonOptix для исследования сократимости. Аликвоты миоцитов в растворе Тироде (137 мМ NaCl, 3,7 мМ KCl, 0,5 мМ MgCl2, 1,5 мМ CaCl2, 4 мМ HEPES, 11 мМ глюкоза) помещали в перфузионную камеру (Series 20 RC-27NE; Warner Instruments), давали прикрепиться к покровному стеклу, а затем заливали 37°C раствором Тироде. Миоциты подвергали стимуляции при 1 Гц и 10 В. Для экспериментов по сократимости применяли только миоциты с четкой исчерченностью, в состоянии покоя до стимуляции, длиной клетки 120-180 микрон, базальной фракцией укорочения равной 3-8% длины клетки и ритмом сокращения более 100 микрон в секунду. Для определения ответа на соединения миоциты сперва заливали на 60 с раствором Тироде, затем 5 мин соединением и 140 с отмывали раствором Тироде. Данные непрерывно регистрировали с применением программного обеспечения IonOptix. Данные по сократимости анализировали с применением программного обеспечения Ionwizard (IonOptix). Для каждой клетки, 10-20 скачков сокращения усредняли и сравнивали в исходных (без соединения) условиях и условиях при обработке соединением. Активность соединения измеряли по эффектам в отношении фракции укорочения (FS), при этом фракция укорочения представляет собой отношение максимальной длины клетки при сокращении, деленной на исходную длину клетки, нормализованную к 100% относительно необработанной клетки.
Таблица 4. Ингибирование сокращения кардиомиоцитов выбранными соединениями1
ID Активность при 0,3 мкМ Активность при 1,0 мкМ
1 ++ +++
2 ++ +++
12 Н. О. ++
19 Н. О. +
27 ++ Н. О.
67 Н. О. +++
^представляет значения ингибирования фракции укорочения менее 33%. ++представляет значения ингибирования фракции укорочения 33-66%. +++представляет значения ингибирования фракции укорочения более 66%.
Пример 76. Сильный фармакодинамический эффект у крысы.
Типичные соединения тестировали в отношении их способности модулировать сердечную сократимость у крысы в качестве меры целевого воздействия in vivo. Фракцию укорочения, меру сократимости, определяли путем обнаружения изменения диаметра в левом желудочке в конце систолы/сокращения (LVESd) относительно диастолы/расслабления (LVEDd) и выражения этого изменения в виде относительного показателя FS = (LVEDd - LVESd)/LVEDd. Накормленных самцов крыс Sprague-Dawley подвергали легкой анестезии изофлураном и измеряли исходную фракцию укорочения в парастернальной позиции с применением трансторакальной эхокардиографии (ТТЕ). После данного измерения животных возвращали в исходное состояние, и они получали однократную дозу соединения (4 мг/кг) путем искусственного перорального введения. Через три часа после введения дозы для определения эффектов лекар
- 67 030846 ственного средства в отношении сократимости под легким наркозом снимали вторую и третью эхокардиограмму. Эффекты представлены в табл. 5 в виде процента уменьшения исходной фракции укорочения.
Таблица 5. Ингибирование сократимости у крысы выбранными соединениямиа
^представляет относительное изменение фракции укорочения менее 15%. ++представляет относительное изменение фракции укорочения 15-30%. +++ представляет относительное изменение фракции укорочения более 30%.
Не смотря на то, что с целью ясности понимания настоящее изобретение было описано довольно подробно посредством иллюстраций и примеров, специалисту в данной области техники будет понятно, что на практике можно осуществлять определенные изменения и модификации в пределах объема прилагаемой

Claims (18)

  1. формулы изобретения. Кроме того, каждая ссылочная литература, приведенная в настоящем документе, включена посредством ссылки во всей своей полноте в той же степени, как если бы каждая отдельная ссылочная литература была отдельно включена посредством ссылки. В случае конфликта между настоящей заявкой и предусмотренной в настоящем документе ссылкой, настоящая заявка будет иметь преимущество.
    1. Соединение с формулой или его фармацевтически приемлемая соль, где
    R1 представляет собой структурный элемент, выбранный из группы, состоящей из AA-алкила, C3Cs-циклоалкила, фенила и 5-6-членного гетероарила, где каждый R1 необязательно замещен 1-3 Ra;
    R2 представляет собой структурный элемент, выбранный из группы, состоящей из фенила, фенилС1-С4-алкила, 5-6-членного гетероарила и 5-6-членного гетероарил-С1-С4-алкила, где каждый R2 необязательно замещен 1-5 Rb;
    R3 представляет собой структурный элемент, выбранный из группы, состоящей из С1-С4-алкила, C3А-циклоалкила и 4-7-членного гетероциклоалкила, где каждый R3 необязательно замещен 1-3 Rc;
    R4 представляет собой Н;
    X представляет собой структурный элемент, выбранный из группы, состоящей из Н и F;
    каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из галогена, CN, гидроксила, С1-С4-алкила, С1С4-галогеналкила, С1-С4-алкокси, фенила, фенил-С1-С4-алкила, фенилА-А-алкокси, фенокси, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2 и -CONRa1Ra2, где каждый из Ra1 и Ra2 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-С4-алкила и фенила, или необязательно Ra1 и Ra2, если присоединены к атому азота, объединены с образованием 4-6-членного кольца;
    каждый Rb независимо выбран из группы, состоящей из галогена, CN, гидроксила, С1-С4-алкила, С1С4-галогеналкила, С1-С4-алкокси, фенокси, фенил-С1-С4-алкокси, метилендиокси, дифторметилендиокси, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, CONRb1Rb2, NRb1Rb2, 5-6-членного гетероарила и 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного оксо, где каждый из Rb1 и Rb2 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-С4-алкила, или необязательно Rb1 и Rb2, если присоединены к атому азота, объединены с образованием 4-6-членного кольца; и каждый Rc независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила и Q-A-алкокси;
    и где
    - 68 030846
    5-6-членный гетероарил R1 или R2 содержит от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S,
    4-7-членный гетероциклоалкил R1 или R2 содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    R1 представляет собой структурный элемент, выбранный из группы, состоящей из Cз-C4-алкила, C3C5-циклоалкила, фенила и 5-6-членного гетероарила, где каждый R1 необязательно замещен 1-3 Ra;
    R2 представляет собой фенил, который необязательно замещен 1-5 Rb;
    R3 представляет собой структурный элемент, выбранный из группы, состоящей из С1-С4-алкила, C3Щ-циклоалкила и 4-7-членного гетероциклоалкила, где каждый R3 необязательно замещен 1-2 Rc;
    R4 представляет собой Н;
    X представляет собой структурный элемент, выбранный из группы, состоящей из Н и F;
    каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из галогена, CN, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2 и -CONRa1Ra2, где каждый из Ra1 и Ra2 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-С4-алкила, или необязательно Ra1 и Ra2, если присоединены к атому азота, объединены с образованием 4-6-членного кольца;
    каждый Rb независимо выбран из группы, состоящей из галогена, CN, С1 -С4-алкила, С1 -С4-алкокси, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, CONRb1Rb2, NRb1Rb2, 5-6-членного гетероарила и 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного оксо, где каждый из Rb1 и Rb2 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-С4-алкила, или необязательно Rb1 и Rb2, если присоединены к атому азота, объединены с образованием 4-6-членного кольца; и каждый Rc независимо выбран из группы, состоящей из галогена и C1 -С2-алкокси.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой Н.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R1 необязательно замещен 1-2 Ra.
  5. 5. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила, где каждый R1 необязательно замещен 1-3 Ra.
  6. 6. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из группы, состоящей из C3-C4-алкила, C3-C5-циклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкила.
  7. 7. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из группы, состоящей из циклобутила, изопропила, изобутила, 1-метоксипропан-2-ила, циклопентила, фенила, 2пиридила, 3-пиридила, 3-изооксазолила, 5-изооксазолила и 1-метил-3-пиразолила.
  8. 8. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 необязательно замещен 1-2 Rb
  9. 9. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 выбран из группы, состоящей из фенила, 3-метилфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2,5-дифторфенила, 3,5-дифторфенила, 3-хлорфенила, 3-метоксифенила, 3-(3-оксазолидин-2-онил)фенила, 3-(2-метил-1-имидазил)фенила, 3-(1-пиразолил)фенила и 3-(1,2,4-триазол-1-ил)фенила.
  10. 10. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 выбран из группы, состоящей из С1-С4-алкила, С1-С4-алкоксиалкила и C3-C4-циклоалкила.
  11. 11. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, циклопропила, циклобутила и 2-метоксиметила.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-9 или фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой метил.
  13. 13. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой изопропил; R2 необязательно замещен 1-2 Rb и R3 представляет собой метил.
  14. 14. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила, где каждый R1 необязательно замещен 1-3 Ra; R2 необязательно замещен 1-2 Rb и R3 представляет собой метил.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.15, содержащая указанное соединение формулы или его фармацевтически приемлемую соль.
  17. 17. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    - 69 030846
    F или его фармацевтически приемлемая соль.
  18. 18. Соединение по п.1, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
    - 70 030846
EA201690066A 2013-06-21 2014-06-19 Соединения пиримидиндиона EA030846B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361838088P 2013-06-21 2013-06-21
US201461939655P 2014-02-13 2014-02-13
US201461981366P 2014-04-18 2014-04-18
PCT/US2014/043192 WO2014205223A1 (en) 2013-06-21 2014-06-19 Pyrimidinedione compounds against cardiac conditions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690066A1 EA201690066A1 (ru) 2016-05-31
EA030846B1 true EA030846B1 (ru) 2018-10-31

Family

ID=51177189

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891009A EA201891009A1 (ru) 2013-06-21 2014-06-19 Соединения пиримидиндиона
EA201690066A EA030846B1 (ru) 2013-06-21 2014-06-19 Соединения пиримидиндиона

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891009A EA201891009A1 (ru) 2013-06-21 2014-06-19 Соединения пиримидиндиона

Country Status (38)

Country Link
US (7) US9181200B2 (ru)
EP (2) EP3010910B1 (ru)
JP (4) JP6603213B2 (ru)
KR (4) KR20230144117A (ru)
CN (2) CN105473576B (ru)
AU (5) AU2014281408B2 (ru)
BR (1) BR112015031864B1 (ru)
CA (1) CA2915967C (ru)
CL (1) CL2015003689A1 (ru)
CR (1) CR20160032A (ru)
CY (2) CY1122964T1 (ru)
DK (1) DK3010910T3 (ru)
DO (1) DOP2015000300A (ru)
EA (2) EA201891009A1 (ru)
ES (1) ES2773250T3 (ru)
FI (1) FIC20230036I1 (ru)
FR (1) FR23C1047I1 (ru)
GT (1) GT201500348A (ru)
HK (1) HK1223930A1 (ru)
HR (1) HRP20200379T1 (ru)
HU (2) HUE047566T2 (ru)
IL (5) IL310829A (ru)
LT (1) LT3010910T (ru)
MX (3) MX2021005326A (ru)
MY (1) MY190860A (ru)
NL (1) NL301253I2 (ru)
NO (1) NO2023043I1 (ru)
PE (1) PE20160208A1 (ru)
PH (1) PH12015502794A1 (ru)
PL (1) PL3010910T3 (ru)
PT (1) PT3010910T (ru)
RS (1) RS59906B1 (ru)
SG (2) SG10201803459TA (ru)
SI (1) SI3010910T1 (ru)
TN (1) TN2015000553A1 (ru)
UA (1) UA117929C2 (ru)
WO (1) WO2014205223A1 (ru)
ZA (1) ZA201508959B (ru)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6010545B2 (ja) 2010-12-23 2016-10-19 トゥエルヴ， インコーポレイテッド 僧帽弁の修復および置換のためのシステム
WO2012177942A2 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Hanson Gifford, Iii Prosthetic heart valve devices and associated systems and methods
US9039757B2 (en) 2011-10-19 2015-05-26 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices, prosthetic mitral valves and associated systems and methods
CN107028685B (zh) 2011-10-19 2019-11-15 托尔福公司 人工心脏瓣膜装置、人工二尖瓣和相关系统及方法
US11202704B2 (en) 2011-10-19 2021-12-21 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices, prosthetic mitral valves and associated systems and methods
AU2012325809B2 (en) 2011-10-19 2016-01-21 Twelve, Inc. Devices, systems and methods for heart valve replacement
US9579198B2 (en) 2012-03-01 2017-02-28 Twelve, Inc. Hydraulic delivery systems for prosthetic heart valve devices and associated methods
LT3010910T (lt) * 2013-06-21 2020-03-10 MyoKardia, Inc. Pirimidindiono junginiai, skirti širdies ligoms
US9199945B2 (en) * 2013-06-21 2015-12-01 MyoKardia, Inc. Cycloalkyl-substituted pyrimidinedione compounds
SG11201606689VA (en) 2014-02-13 2016-09-29 Incyte Corp Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
BR112016018555B1 (pt) 2014-02-13 2024-01-23 Incyte Holdings Corporation Ciclopropilaminas como inibidores de lsd1, seu uso, composição farmacêutica que os compreende e método de inibição de lsd1
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
US9944647B2 (en) 2015-04-03 2018-04-17 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors
US10329255B2 (en) 2015-08-12 2019-06-25 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor
CN106432222A (zh) * 2016-09-19 2017-02-22 丹诺医药(苏州）有限公司 8‑氯‑1‑环丙基‑7‑氟‑9‑甲基‑4‑氧‑4‑氢‑喹嗪‑3‑羧酸酯及其制备方法
CN106946851B (zh) * 2017-03-14 2019-11-12 牡丹江医学院 一种用于预防和治疗肾结石的药物
US10575950B2 (en) 2017-04-18 2020-03-03 Twelve, Inc. Hydraulic systems for delivering prosthetic heart valve devices and associated methods
US10646338B2 (en) 2017-06-02 2020-05-12 Twelve, Inc. Delivery systems with telescoping capsules for deploying prosthetic heart valve devices and associated methods
JP2020529996A (ja) * 2017-08-04 2020-10-15 マイオカーディア，インク 肥大型心筋症の治療で使用するためのマバカムテン
MA51620A (fr) 2018-01-19 2020-11-25 Cytokinetics Inc Analogues de dihydrobenzofurane et d'inden en tant qu'inhibiteurs de sarcomes cardiaques
US11964967B2 (en) 2018-06-26 2024-04-23 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
BR112021003496A2 (pt) 2018-08-31 2021-05-18 Cytokinetics, Inc. composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar doença cardíaca, para tratar uma doença ou afecção associada à cardiomiopatia hipertrófica, ou afecção que está associada ao espessamento secundário da parede do ventrículo esquerdo, ou afecção que está associada à pequena cavidade do ventículo esquerdo e obliteração da cavidade, contração hiperdinâmica do ventrículo esquerdo, isquemia miocárdica ou fibrose cardíaca, ou afecção selecionada dentre distrofias musculares e doenças de armazenamento de glicogênio, para inibir o sarcômero cardíaco
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
EP3873904B1 (en) * 2018-10-29 2024-07-10 MyoKardia, Inc. Tetrahydropyran (thp)-substituted bicyclic-pyrimidinedione compounds
WO2020151605A1 (zh) * 2019-01-25 2020-07-30 青岛吉澳医药科技有限公司 氘代苯甲氨嘧啶二酮衍生物及其用途
CN110698415B (zh) * 2019-10-21 2023-05-09 上海先行医药开发有限公司 一种肌球蛋白抑制剂及其制备方法和用途
EP4097091A1 (en) * 2020-01-28 2022-12-07 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of mavacamten and process for preparation thereof
AU2021381664A1 (en) * 2020-11-20 2023-06-15 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Triazine dione derivative, preparation method therefor and application thereof in medicine
CN114539229A (zh) * 2020-11-24 2022-05-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN116507621A (zh) * 2020-11-24 2023-07-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CA3206864A1 (en) * 2021-02-01 2022-08-04 Divya Jyothi Kallem Process for preparation of mavacamten and solid state forms thereof
CA3209557A1 (en) 2021-03-04 2022-09-09 Bradley P. Morgan Cardiac sarcomere inhibitors
CN112939876A (zh) * 2021-03-10 2021-06-11 杭州科巢生物科技有限公司 Mavacamten的晶型I及其制备方法
WO2022189599A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Sandoz Ag Crystalline forms of mavacamten for the treatment of hcm
MX2023010673A (es) * 2021-03-17 2023-09-22 Hansoh Bio Llc Cetonas heterociclicas que contienen nitrogeno, metodos de preparacion y usos medicinales de las mismas.
EP4371978A1 (en) * 2021-07-13 2024-05-22 Nippon Soda Co., Ltd. Method for producing uracil compound
JP7315632B2 (ja) * 2021-09-16 2023-07-26 楽天グループ株式会社 特典付与システム、特典付与方法、及びプログラム
CN116410143A (zh) * 2021-12-29 2023-07-11 杭州奥默医药股份有限公司 一种多取代脲嘧啶衍生物及其制备方法和应用
WO2023199258A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of mavacamten and process for preparation thereof
WO2023211872A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 MyoKardia, Inc. Methods of administering myosin inhibitors
TW202411221A (zh) * 2022-05-20 2024-03-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種三嗪二酮類衍生物的晶型及製備方法
WO2024056096A1 (zh) * 2022-09-16 2024-03-21 江苏豪森药业集团有限公司 一种含氮杂环酮化合物的晶型及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5008267A (en) * 1988-10-29 1991-04-16 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Pyrimidinedione compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same
JPH06128238A (ja) * 1992-10-20 1994-05-10 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規ピリミジンジオン誘導体
WO2004014868A2 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine-2,4-dione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1280877B (de) 1960-11-16 1968-10-24 Robugen Gmbh Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung substituierten 4-Aminouracilen
JPS61205261A (ja) 1985-03-08 1986-09-11 Sagami Chem Res Center ６―置換―５―フルオロウラシル誘導体
JPH0637479B2 (ja) * 1987-12-28 1994-05-18 三井東圧化学株式会社 新規ピリミジン誘導体、その製造法およびそれを含有する抗不整脈剤
FR2659656B1 (fr) 1990-03-15 1994-09-09 Sanofi Sa Derives de pyrimidinedione-2,4 et medicaments les contenant.
JPH0413669A (ja) * 1990-04-27 1992-01-17 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規ピリミジンジオン誘導体及び該化合物を含有する抗不整脈剤
US5516905A (en) 1994-08-30 1996-05-14 University Of Massachusetts Medical Center Antibiotic compounds and methods to treat gram-positive bacterial and mycoplasmal infections
EP0967209B1 (de) 1998-06-26 2003-01-08 Crompton Vinyl Additives GmbH Neue NH2-modifizierte 6-Aminouracile als Stabilisatoren für halogenhaltige Polymere
US7202051B1 (en) 1999-05-18 2007-04-10 Cytokinetics, Inc. Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
US7416856B2 (en) 1999-05-18 2008-08-26 Cytokinetics, Inc. High sensitivity assay for detection of nucleoside diphosphate production
AU2247701A (en) 1999-10-21 2001-04-30 Merck & Co., Inc. Gram-positive selective antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
US6495337B1 (en) 2000-03-29 2002-12-17 Cytokinetics, Inc. High throughput sarcomeric assay
US20030114414A1 (en) 2001-06-15 2003-06-19 Chengxin Zhi Methods for synthesizing substituted pyrimidines
AU2002344813A1 (en) 2001-06-15 2003-01-02 University Of Massachusetts Methods for synthesizing substituted pyrimidines
CN102127057A (zh) 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US20060194821A1 (en) 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
CA2709784A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
GB0908193D0 (en) * 2009-05-13 2009-06-24 Albright Patents Treatment of disease state
US9199945B2 (en) * 2013-06-21 2015-12-01 MyoKardia, Inc. Cycloalkyl-substituted pyrimidinedione compounds
LT3010910T (lt) * 2013-06-21 2020-03-10 MyoKardia, Inc. Pirimidindiono junginiai, skirti širdies ligoms

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5008267A (en) * 1988-10-29 1991-04-16 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Pyrimidinedione compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same
JPH06128238A (ja) * 1992-10-20 1994-05-10 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規ピリミジンジオン誘導体
WO2004014868A2 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine-2,4-dione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HERBERT GOLDNER, G�NTHER DIETZ, ERNST CARSTENS: "Neue Reaktionen mit Nitrosouracilderivaten, II. Synthese von 8H-Xanthinen, 8H-Xanthin-7-N-oxiden und 3H-Pyrimido[5.4-c]-1.2.5-oxadiazinen", JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE, VERLAG CHEMIE GMBH., WEINHEIM; DE, vol. 692, no. 1, 7 April 1966 (1966-04-07), WEINHEIM; DE, pages 134 - 150, XP055134233, ISSN: 0075-4617, DOI: 10.1002/jlac.19666920117 *
SAEKI T., ET AL.: "SELECTIVE BLOCK OF DELAYED RECTIFYING POTASSIUM CURRENT IN THE RABBIT SINOATRIAL NODE BY A NOVEL CLASS III ANTIARRHYTHMIC AGENT MS-551.", HEART AND VESSELS., SPRINGER, BERLIN., DE, vol. 09., no. 02., 1 January 1994 (1994-01-01), DE, pages 87 - 95., XP002049602, ISSN: 0910-8327, DOI: 10.1007/BF01751942 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020204271A1 (en) 2020-07-16
CY1122964T1 (el) 2021-10-29
KR102359158B1 (ko) 2022-02-08
KR20220020410A (ko) 2022-02-18
HUS2300042I1 (hu) 2024-01-28
NL301253I1 (ru) 2023-12-13
KR20230144117A (ko) 2023-10-13
SG10201803459TA (en) 2018-05-30
LT3010910T (lt) 2020-03-10
DOP2015000300A (es) 2016-03-15
KR20160026997A (ko) 2016-03-09
ES2773250T3 (es) 2020-07-10
EP3010910B1 (en) 2020-02-05
EA201891009A1 (ru) 2018-09-28
JP2020019809A (ja) 2020-02-06
KR102304121B1 (ko) 2021-09-24
HUE047566T2 (hu) 2020-04-28
BR112015031864B1 (pt) 2022-02-15
IL243222B (en) 2020-07-30
PH12015502794A1 (en) 2016-03-21
CN109384729A (zh) 2019-02-26
NL301253I2 (nl) 2024-01-10
MY190860A (en) 2022-05-12
US20210346379A1 (en) 2021-11-11
CA2915967C (en) 2021-07-20
FR23C1047I1 (fr) 2024-01-12
AU2022202298A1 (en) 2022-04-28
PE20160208A1 (es) 2016-05-04
JP7376556B2 (ja) 2023-11-08
US9181200B2 (en) 2015-11-10
UA117929C2 (uk) 2018-10-25
AU2018264088A1 (en) 2018-12-06
AU2014281408B2 (en) 2018-08-16
AU2014281408A1 (en) 2016-01-21
EP3010910A1 (en) 2016-04-27
CR20160032A (es) 2016-04-01
MX2021005326A (es) 2022-11-17
CY2023027I1 (el) 2024-02-16
MX2015017865A (es) 2016-09-06
EA201690066A1 (ru) 2016-05-31
KR20210118470A (ko) 2021-09-30
CN105473576A (zh) 2016-04-06
CN105473576B (zh) 2018-10-30
CA2915967A1 (en) 2014-12-24
NO2023043I1 (no) 2023-12-01
RS59906B1 (sr) 2020-03-31
SI3010910T1 (sl) 2020-04-30
IL275837B (en) 2021-09-30
US20140378464A1 (en) 2014-12-25
TN2015000553A1 (en) 2017-04-06
SG11201510163TA (en) 2016-01-28
AU2020204271B2 (en) 2022-01-06
PL3010910T3 (pl) 2020-07-27
JP6603213B2 (ja) 2019-11-06
FIC20230036I1 (fi) 2023-12-01
MX2022014414A (es) 2022-12-07
GT201500348A (es) 2018-12-20
IL285971A (en) 2021-10-31
IL302299A (en) 2023-06-01
US20200297726A1 (en) 2020-09-24
HRP20200379T1 (hr) 2020-06-12
PT3010910T (pt) 2020-02-21
US20170281626A1 (en) 2017-10-05
US20180311242A1 (en) 2018-11-01
ZA201508959B (en) 2022-09-28
AU2024202464A1 (en) 2024-05-02
CL2015003689A1 (es) 2016-10-14
NZ715456A (en) 2021-01-29
US9585883B2 (en) 2017-03-07
HK1223930A1 (zh) 2017-08-11
EP3702352A1 (en) 2020-09-02
IL275837A (en) 2020-08-31
WO2014205223A1 (en) 2014-12-24
US20160030428A1 (en) 2016-02-04
DK3010910T3 (da) 2020-02-17
IL243222A0 (en) 2016-02-29
US20230165860A1 (en) 2023-06-01
CN109384729B (zh) 2023-06-30
JP6980734B2 (ja) 2021-12-15
BR112015031864A2 (pt) 2017-07-25
IL310829A (en) 2024-04-01
JP2024010108A (ja) 2024-01-23
JP2022036966A (ja) 2022-03-08
JP2016522263A (ja) 2016-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7376556B2 (ja) 心臓状態に対するピリミジンジオン化合物
WO2014205234A1 (en) Cycloalkyl-substituted pyrimidinedione compounds
ZA200502711B (en) Dihydropyridine compounds having simultaneous ability to block L-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity
EA022501B1 (ru) Агонисты gpr 119
OA17651A (en) Pyrimidinedione compounds against cardiac conditions.
EA042175B1 (ru) Соединения пиримидиндиона
NZ715456B2 (en) Pyrimidinedione compounds against cardiac conditions