BR112015031864B1 - Compostos de pirimidinadiona contra as condições cardíacas, composição farmacêutica e uso - Google Patents

Compostos de pirimidinadiona contra as condições cardíacas, composição farmacêutica e uso Download PDF

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Abstract

compostos de pirimidinadiona contra as condições cardíacas são fornecidos novos compostos de pirimidina diona e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, que são úteis para o tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (hcm) e condições associadas à hipertrofia ventricular esquerda ou à disfunção diastólica. a síntese e a caracterização dos compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, são descritas, assim como os métodos para o tratamento de hcm e outras formas de doença cardíaca.

Description

REFERÊNCIAS CRUZADAS AOS PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido é um pedido que reivindica o benefício sob 35 U.S.C. § 119(e) do Pedido Provisório U.S. No. 61/838.088 depositado em 21 de junho de 2013, Pedido Provisória U.S. No. 61/939.655 depositado 13 de fevereiro de 2014 e Pedido Provisório U.S. No. 61/981.366 depositado em 18 de abril de 2014, cada um dos quais é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
DECLARAÇÃO QUANTO AOS DIREITOS ÀS INVENÇÕES CONSTITUÍDAS SOB PESQUISA E DESENVOLVIMENTO PATROCINADOS PELO GOVERNO FEDERAL
[0002] Não aplicável
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0003] A cardiomiopatia hipertrófica (HCM) genética (hereditária) compreende um grupo de doenças do miocárdio dominantes altamente penetrantes, monogênicas, autossômicas. A HCM é provocada por uma ou mais de 1000 mutações pontuais conhecidas a mais em qualquer um dos genes de proteína estruturais que contribuem para a unidade funcional do miocárdio, o sarcômero. Cerca de 1 em 500 indivíduos na população geral são observados de ter hipertrofia ventricular esquerda inexplicável por outras causas conhecidas (por exemplo, hipertensão ou doença valvular), e muitos deles podem ser mostrados de ter HCM, visto que outras causas hereditárias, metabólicas ou infil- trativas (por exemplo, doenças de armazenagem lisossômicas) foram excluídas.
[0004] As mutações genéticas sarcômero que provocam a HCM são altamente penetrantes, mas existe ampla variabilidade na gravidade clínica e curso clínico. Alguns genótipos são associados com um curso mais maligno, mas existe uma considerável variabilidade entre e mesmo dentro das famílias que carregam a mesma mutação. Diferenças de sexo também foram observadas, com pacientes do sexo masculino geralmente mais gravemente afetados do que os pacientes do sexo feminino. Embora muitos pacientes com HCM relatem sintomas mínimos ou nenhum sintoma durante longos períodos de tempo, a HCM é uma doença progressiva com uma carga cumulativa significativa de morbidade. Os sintomas de intolerância ao esforço predominam, e podem ser agravados por exercícios e outras manobras que aumentam a frequência cardíaca e/ou diminuem a pré-carga. Como acontece com muitos outros distúrbios, os sintomas tendem a piorar com a idade. De longe a carga clínica mais prevalente em pacientes com HCM é a dispneia ao esforço, o que limita as suas atividades da vida diária e pode ser debilitante.
[0005] Os pacientes com HCM são muitas vezes sintomáticos na ausência de anormalidades hemodinâmicas documentadas como obstrução do trato de saída do ventrículo esquerdo (com ou sem regurgitação mitral). Os sintomas de dispneia de esforço dos pacientes podem piorar rapidamente com o início da fibrilação atrial, uma complicação comum da HCM que pode precipitar o edema pulmonar agudo que aumenta o risco de doença tromboembólica arterial sistêmica, incluindo o acidente vascular cerebral. Outros eventos adversos associados a HCM incluem intolerância de hipovolemia ou hipervolemia, e síncope. A doença arterial coronariana concomitante pode conferir um maior risco de síndromes coronarianas agudas do que em pacientes sem HCM. Morte súbita cardíaca (SCD) em pacientes com HCM é tanto incomum quanto difícil de prever, mas é uma das principais causas de morte não traumática em adultos jovens. Para sobreviventes de SCD, a colocação de ICD é prática comum, e em outros perfis de risco de pacientes com HCM, embora imprecisos, é utilizada para identificar aqueles para quem a colocação de ICD para prevenção primária é considerada prudente.
[0006] A terapia médica para a HCM é limitada ao tratamento de sintomas e não trata a causa subjacente fundamental da doença - interrupções na função normal de sarcômero. Atualmente as terapias disponíveis são variavelmente eficazes no alívio de sintomas, mas tipicamente apresentam diminuição da eficácia com o aumento da duração da doença. Os pacientes são assim empiricamente manipulados com beta-bloqueadores, bloqueadores do canal de cálcio sem di- hidropiridina e/ou disopiramida. Nenhum destes agentes carrega indicações rotuladas para o tratamento de HCM, e essencialmente ne-nhuma evidência rigorosa de ensaio clínico está disponível para orientar o seu uso. A formação desta situação lamentável é o fato de que nenhuma nova terapia médica para a HCM foi identificada durante muitos anos. Para os pacientes com obstrução do trato de saída he- modinamicamente significativa (que se baseia em gradiente >30 mmHg), em pacientes adequadamente selecionados, a miectomia cirúrgica ou ablação do septo com álcool é geralmente necessária para aliviar a obstrução hemodinâmica. São fornecidos novos agentes terapêuticos e métodos que remediam a necessidade há muito sentida com relação à melhora do tratamento de HCM e distúrbios cardíacos relacionados.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0007] Em um aspecto, é fornecido um composto tendo a fórmula:
Figure img0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, a fórmula acima, R1 é um membro selecionado de C1-C8 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalquil-C1-C4 alquila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, fenila, fenil-C1-C4 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros e heteroaril-C1-C4 alquila de 5 a 6 membros, em que cada R1 é opcionalmente substituído com 1 a 3 Ra; R2 é um membro selecionado de fenila, fenil-C1-C4 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros e hete- roaril-C1-C4 alquila de 5 a 6 membros, em que cada R2 é opcionalmente substituído com 1 a 5 Rb; R3 é um membro selecionado de C1-C4 alquila, C3-C4 cicloalquila, e heterocicloalquila de 4 a 7 membros em que cada R3 é opcionalmente substituído com 1 a 3 Rc; R4 é H; X é um membro selecionado de H e halo, e em algumas modalidades X é selecionado de H e F. Cada Ra, quando presente, é independentemente selecionado de halo, CN, hidroxila, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1C4 alcóxi, fenila, fenil-C1-C4 alquila, fenil-C1-C4 alcóxi, fenóxi, -CORa1, a1 a1 a1 a2 a1 a2 a1 -CO2R , -SO2R , -SO2NR R , e -CONR R , em que cada R e Ra2 é independentemente selecionado de H, C1-C4 alquila e fenila, ou opcionalmente Ra1 e Ra2 quando ligados a um átomo de nitrogênio são combinados para formar um anel de 4 a 6 membros. Similarmente, cada Rb, quando presente, é independentemente selecionado de halo, CN, hidroxila, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, fenóxi, fe- nil-C1-C4 alcóxi, metilenodióxi, difluorometilenodióxi, -CORb1, -CO2Rb1, b1 b1 b2 b1 b2 b1 b2 -SO2R , -SO2NR R , CONR R , NR R , heteroarila de 5 a 6 membros, e heterociclila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída com oxo, em que cada Rb1 e Rb2 é independentemente selecionado de H e C1-C4 alquila ou opcionalmente Rb1 e Rb2 quando ligados a um átomo de nitrogênio são combinados para formar um anel de 4 a 6 membros; e cada Rc, quando presente, é independentemente selecionado de halo, hidroxila e C1-C2 alcóxi.
[0008] Em outro aspecto, é fornecido uma composição farmacêutica contendo um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável aqui descrito e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0009] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento da cardiomiopatia hipertrófica (HCM) ou um distúrbio cardíaco tendo um ou mais aspectos patofisiológicos associados com a HCM. O método inclui a administração a um indivíduo com sua necessidade de uma quantidade eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável aqui descrito.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0010] A Figura 1 mostra uma via esquemática para a síntese dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos (Figura 1A) e uma via para a preparação de aminas de quiral (Figura 1B).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. Geral
[0011] Uma série de compostos de pirimidina diona e sais farma- ceuticamente aceitáveis destes foi observada de reduzir o excesso de contractilidade em estados hipercontráteis e/ou promover o relaxamento cardíaco em corações com disfunção diastólica mediante a estabilização da conformação da hidrólise miosina pós-ATP beta cardíaca, mas antes da forte ligação do filamento de actina e liberação de fosfato, reduzindo assim a proporção de moléculas de miosina que estão disponíveis para participar na parte do "curso de potência" do ciclo de contração muscular. Como tais, os compostos podem melhorar a elasticidade cardíaca, reduzir a obstrução de saída do ventrículo esquerdo dinâmica e/ou estática, melhorar o relaxamento diastólico do ventrículo esquerdo, reduzir as pressões diastólicas do ventrículo esquerdo (carga), reduzir a regurgitação mitral funcional e/ou reduzir as pressões em cunha capilar do átrio esquerdo e pulmonar em pacientes com HCM que ajuda a superar a dispneia e/ou sintomas de esforço debilitante que se refere à obstrução de saída do ventrículo esquerdo (pré- síncope ou síncope) que muitas vezes acompanha a doença. Os compostos também podem ser utilizados para tratar outros distúrbios cardíacos.
II. Definições
[0012] Como aqui utilizado, o termo "alquila" refere-se a um radical alifático reto ou ramificado saturado tendo o número indicado de átomos de carbono. Alquila pode incluir qualquer número de carbonos, tais como C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 e C5-6. Por exemplo, C1-6 alquila inclui, mas não é limitada a estes, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, tert-butila, pentila, isopentila, hexila, etc. Alquila pode referir-se a grupos de alquila tendo até 20 átomos de carbono, tais como, mas não limitado a estes, heptila, octila, nonila, decila, etc. A não ser que de outra maneira mencionada, os grupos de alquilo são não subs-tituídos. Um grupo de "alquila substituído" pode ser substituído com um ou mais componentes selecionados de halo, hidróxi, amino, alqui- lamino, nitro, ciano e alcóxi.
[0013] Como aqui utilizado, o termo "cicloalquila" refere-se a um anel monocíclico, bicíclico fundido ou policíclico ligado com ponte saturado ou parcialmente insaturado contendo de 3 a 12 átomos de anel, ou o número de átomos indicado. Cicloalquila pode incluir qualquer número de carbonos, tais como C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, e C6-8. Os anéis de cicloalquila monocíclicos saturados incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-octila. Os anéis de cicloalquila bicíclicos e policíclicos saturados incluem, por exemplo, norbornano, [2.2.2] biciclo-octano, decaidronaftaleno e adamantano. Os grupos de cicloalquila também podem estar parcialmente insatura- dos, tendo uma ou mais ligações duplas no anel. Os grupos de cicloal- quila representativos que são parcialmente insaturados incluem, mas não são limitados a estes, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclo-hexeno, ci- clo-hexadieno (1,3- e 1,4-isômeros), ciclo-hepteno, ciclo-heptadieno, ciclo-octeno, ciclo-octadieno (1,3-, 1, 4- e 1,5-isômeros), norborneno e norbornadieno. A não ser que de outra maneira mencionada, os gru- pos de cicloalquila são não substituídos. Um grupo de "cicloalquila substituído" pode estar substituído com um ou mais componentes se-lecionados de halo, hidróxi, amino, alquilamino, nitro, ciano e alcóxi.
[0014] Como aqui utilizado, o termo "heterocicloalquila" refere-se a um sistema de anel saturado tendo de 3 a 12 membros do anel e de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S. Os heteroátomos adicionais incluindo, mas não limitado a estes, B, Al, Si e P também podem estar presentes em um grupo de heterocicloalquila. Os heteroátomos podem ser oxidados para formar componentes tais como, mas não limitados a estes, -S(O)- e -S(O)2-. Os grupos de heterocicloalquila podem incluir qualquer número de átomos do anel, tais como, 3 a 6, 4 a 6, 5 a 6 ou 4 a 7 membros do anel. Qualquer número adequado de he- teroátomos pode ser incluído nos grupos de heterocicloalquila, tais como 1, 2, 3 ou 4 ou 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, 2 a 3, 2 a 4 ou 3 a 4. Exemplos de grupos de heterocicloalquila incluem, mas não são limitados a estes, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, azocano, qui- nuclidina, pirazolidina, imidazolidina, piperazina (1,2-, 1,3- e 1,4- isômeros), oxirano, oxetano, tetraidrofurano, oxano (tetraidropirano), oxepano, tiirano, tietano, tiolano (tetraidrotiofeno), tiano (tetraidrotiopi- rano), oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, dioxolano, ditiolano, morfolina, tiomorfolina, dioxano ou ditiano. Os grupos de he- terocicloalquila são não substituídos, mas podem ser descritos em algumas modalidades como substituídos. Os grupos de "heterocicloal- quila substituídos" podem ser substituídos com um ou mais componentes selecionados de halo, hidróxi, amino, alquilamino, nitro, ciano e alcóxi.
[0015] Como aqui utilizado, o termo "heteroarila" refere-se a uma montagem de anel aromático monocíclico ou bicíclico fundido ou tricí- clico contendo de 5 a 16 átomos do anel, onde de 1 a 5 dos átomos do anel são um heteroátomo tal como N, O ou S. Os heteroátomos adici- onais que incluem B, Al, Si e P, mas não limitados a estes, também podem estar presentes em um grupo de heteroarila. Os heteroátomos podem ser oxidados para formar componentes tais como, mas não limitados a estes, S(O) e S(O)2. Os grupos de heteroarila podem incluir qualquer número de átomos do anel, tais como, 5 a 6, 5 a 8, 6 a 8, 5 a 9, 5 a 10, 5 a 11 ou 5 a 12 membros do anel. Qualquer número adequado de heteroátomos podem ser incluídos nos grupos de heteroari- la, tal como 1, 2, 3, 4 ou 5, ou 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, 1 a 5, 2 a 3, 2 a 4, 2 a 5, 3 a 4 ou 3 a 5. Os grupos de heteroarila podem ter de 5 a 8 membros do anel e de 1 a 4 heteroátomos, ou de 5 a 8 membros do anel e de 1 a 3 heteroátomos, ou de 5 a 6 membros do anel e de 1 a 4 hete- roátomos, ou de 5 a 6 membros do anel e de 1 a 3 heteroátomos. Exemplos de grupos de heteroarila incluem, mas não são limitados a estes, pirrol, piridina, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, pirazina, pirimi- dina, piridazina, triazina (1,2,3-, 1,2,4- e 1,3,5-isômeros), tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Os grupos de heteroarila são não substituídos, mas podem ser descritos, em algumas modalidades como substituídos. Os grupos de "heteroarila substituídos" podem ser substituídos com um ou mais componentes selecionados de halo, hi- dróxi, amino, alquilamino, nitro, ciano e alcóxi.
[0016] Como aqui utilizado, o termo "alcóxi" refere-se a um grupo de alquila que possui um átomo de oxigênio que se conecta ao grupo de alquila no ponto de ligação, isto é, alquil-O-. Como para a parte de alquila, os grupos de alcóxi podem ter qualquer número adequado de átomos de carbono, tais como C1-6 ou C1-4. Os grupos de alcóxi incluem, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, butóxi, 2-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi, hexóxi, etc. Os grupos de alcóxi são não substituídos, mas podem ser descritos, em algumas modalidades como substituídos. Os grupos de "alcóxi substituídos" podem ser substituídos com um ou mais componentes selecionados de halo, hidróxi, amino, alquilamino, nitro, ciano e alcóxi.
[0017] Como aqui utilizados, os termos "halo" e "halogêneo" referem-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
[0018] Como aqui utilizado, o termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância que é compatível com um composto ou sal como aqui descrito, assim como com quaisquer outros ingredientes com os quais o composto é formulado. Além disso, uma substância farmaceuticamente aceitável não é nociva para a saúde para o recebedor da substância.
[0019] Como aqui utilizado, o termo "sal" refere-se a um sal de ácido ou base de um composto aqui descrito. Os sais farmaceutica- mente aceitáveis podem ser derivados, por exemplo, de ácidos minerais (ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, e outros mais), ácidos orgânicos (ácido acético, ácido propiônico, ácido glutâmico, ácido cítrico e outros mais), e íons de amônio quaternário. Entende-se que os sais farmaceuticamente aceitáveis são não tóxicos. Informação adicional sobre os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados pode ser encontrada em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, o qual é aqui incorpo-rado por referência. A forma neutra de um composto pode ser regenerada através do contato do sal com uma base ou ácido e isolamento do composto de origem da maneira convencional.
[0020] Como aqui utilizado, o termo "composição farmacêutica" refere-se a um produto que compreende um composto ou sal farma- ceuticamente aceitável aqui descrito, um excipiente como aqui definido, e outros ingredientes opcionais em quantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulte direta ou indiretamente da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[0021] Como aqui utilizado, o termo "excipiente" refere-se a uma substância que auxilia na administração de um agente ativo a um indivíduo. Os excipientes farmacêuticos incluem, mas não são limitados a estes, aglutinantes, cargas, desintegrantes, lubrificantes, revestimentos, adoçantes, flavorizantes e corantes. Uma pessoa de habilidade na técnica irá reconhecer que outros excipientes podem ser úteis.
[0022] Como aqui utilizados, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a quaisquer indícios de sucesso no tratamento ou melhora de uma patologia, lesão, condição ou sintoma relacionado com a cardiomiopatia hipertrófica, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo tal como abatimento; remissão; diminuição dos sintomas; composição da patologia, lesão, condição ou sintoma mais tolerável para o paciente; diminuição da frequência ou duração da patologia, lesão, condição ou sintoma; ou, em algumas situações, prevenção do início da patologia, lesão, condição ou sintoma. O tratamento ou melhora pode ser baseado em qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo; incluindo, por exemplo, o resultado de um exame físico.
III. Compostos e Sais farmaceuticamente aceitáveis destes
[0023] Em um aspecto, é fornecido um composto tendo a fórmula:
Figure img0002
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0024] Na fórmula acima, R1 é um membro selecionado de C1-C8 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalquil-C1-C4 alquila, heterocicloal- quila de 4 a 7 membros, fenila, fenil-C1-C4 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros e heteroaril-C1-C4 alquila de 5 a 6 membros, em que cada R1 é opcionalmente substituído com 1 a 3 Ra; R2 é um membro selecionado de fenila, fenil-C1-C4 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros e he- teroaril-C1-C4 alquila de 5 a 6 membros, em que cada R2 é opcionalmente substituído com 1 a 5 Rb; R3 é um membro selecionado de C1- C4 alquila, C3-C4 cicloalquila e heterocicloalquila de 4 a 7 membros em que cada R3 é opcionalmente substituído com 1 a 3 Rc; R4 é H; X é um membro selecionado de H e halo, e nas modalidades selecionadas é selecionado de H e F. Cada Ra, quando presente, é independentemente selecionado de halo, CN, hidroxila, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, fenila, fenil-C1-C4 alquila, fenil-C1-C4 alcóxi, fenóxi, a1 a1 a1 a1 a2 a1 a2 -COR , -CO2R , -SO2R , -SO2NR R e -CONR R , em que cada Ra1 e Ra2 é independentemente selecionado de H, C1-C4 alquila e feni- la, ou opcionalmente Ra1 e Ra2 quando ligados a um átomo de nitrogênio são combinados para formar um anel de 4 a 6 membros. Similarmente, cada Rb, quando presente, é independentemente selecionado de halo, CN, hidroxila, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, fenóxi, fenil-C1-C4 alcóxi, metilenodióxi, difluorometilenodióxi, -CORb1, b1 b1 b1 b2 b1 b2 b1 b2 -CO2R , -SO2R , -SO2NR R , CONR R , NR R , heteroarila de 5 a 6 membros, e heterociclila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído com oxo, em que cada Rb1 e Rb2 é independentemente selecionado de H e C1-C4 alquila ou opcionalmente Rb1 e Rb2 quando ligados a um átomo de nitrogênio são combinados para formar um anel de 4 a 6 membros; e cada Rc, quando presente, é independentemente selecionado de halo, hidroxila e C1-C2 alcóxi.
[0025] Em algumas modalidades, R1 é selecionado de C1-C8 alquila, C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros, em que cada R1 é opcionalmente substituído com 1 a 3 Ra. R2 é fenila, que é opcionalmente substituída com 1 a 5 Rb. R3 é selecionado de C1-C4 alquila, C3-C4 cicloalquila ou hetero- cicloalquila de 4 a 7 membros, em que cada R3 é opcionalmente substituído com 1 a 2 Rc. R4 é H, e X é H ou F. Em algumas modalidades, cada Ra, quando presente, é independentemente halo, CN, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2, ou -CONRa1Ra2, em que cada Ra1 e Ra2 é independentemente H ou C1-C4 alquila. Alternativamente, Ra1 e Ra2, quando ligados a um átomo de nitrogênio, são opcionalmente combinados para formar um anel de 4 a 6 membros. Cada Rb, quando presente, é independentemente halo, CN, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, - b1 b2 b1 b2 b1 b2 SO2NR R , CONR R , NR R , heteroarila de 5 a 6 membros, ou heterociclila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído com oxo, em que cada Rb1 e Rb2 é independentemente H ou C1-C4 alquila. Alternativamente, Rb1 e Rb2, quando ligados a um átomo de nitrogênio, são opcionalmente combinados para formar um anel de 4 a 6 membros. Cada Rc, quando presente, é independentemente halo ou C1-C2 alcóxi.
[0026] Em algumas modalidades, X é H.
[0027] Em algumas modalidades, R1 é C3-C4 alquila, C3-C5 cicloal- quila, ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros, em que cada R1 é opcionalmente substituído com 1 a 2 Ra.
[0028] Em algumas modalidades, R1 é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, em que cada R1 é opcionalmente substituído com 1 a 3 Ra.
[0029] Em algumas modalidades, R1 é C3-C4 alquila, C3-C5 cicloal- quila ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros.
[0030] Em algumas modalidades, R1 é heterocicloalquila de 4 a 6 membros, opcionalmente substituído com 1 a 2 Ra selecionado de C1-C4 alquila, C1-C4alcóxi, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2 e -CONRa1Ra2, em que cada um de Ra1 e Ra2 é independentemente H ou C1-C4 alquila.
[0031] Em algumas modalidades, R1 é ciclobutila, isopropila, isobutila, 1-metoxipropan-2-ila, ciclopentila, ciclo-hexila, 4- tetraidropiranila, 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ila, 1- (metoxicarbonil)piperidin-4-ila, 4,4-difluorociclo-hexila, fenila, 2-piridila, 3-piridila, 3-isoxazolila, 5-isoxazolila ou 1-metil-3-pirazolila.
[0032] Em algumas modalidades, R2 é opcionalmente substituído com 1 a 2 Rb.
[0033] Em algumas modalidades, R2 é fenila, 3-metilfenila, 2- fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,5-difluorofenila, 3,5- difluorofenila, 3-clorofenila, 3-metoxifenila, 3-(3-oxazolidin-2-onil)fenila, 3-(2-metil-1-imidazil)fenila, 3-(1-pirazolil)fenila, ou 3-(1,2,4-triazol-1- il)fenila.
[0034] Em algumas modalidades, R3 é C1-C4 alquila, C1-C4 alcoxialquila, ou C3-C4 cicloalquila.
[0035] Em algumas modalidades, R3 é metila, etila, propila, ciclo- propila, ciclobutila ou 2-metoximetila.
[0036] Em algumas modalidades, R3 é metila.
[0037] Os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos podem ter qualquer combinação dos grupos de R1, R2, R3, R4 a a1 a2 b b1 b2 c , R , R , R , R , R , R , R e X recitados acima. As modalidades selecionadas recitadas para R2, por exemplo, podem ser combinadas com qualquer uma das modalidades selecionadas recitadas para R1 que, por sua vez, podem ser combinadas com qualquer uma das modalidades selecionadas recitadas para R3.
[0038] Em algumas modalidades, por exemplo, R1 é C3-C8 alquila; R3 é C3-C4 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4 a 7 membros; e R2 é fenila. Em outras modalidades, R1 é heterocicloalquila de 4 a 7 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros que é opcionalmente substituída com C1-C4 alquila, -CO2Ra1, -SO2NRa1Ra2, ou -SO2Ra1; R3 é C3-C4 ci- cloalquila ou heterocicloalquila de 4 a 7 membros; e R2 é fenila. Em ainda outras modalidades, R1 é C3-C8 cicloalquila ou fenila, R3 é C3-C4 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4 a 7 membros; e R2 é fenila.
[0039] Em outras modalidades, R1 é C3-C8 alquila; R3 é C1-C4 alquila; e R2 é fenila. Em mais outras modalidades, R1 é heterocicloalqui- la de 4 a 7 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros que é opcionalmente substituída com C1-C4 alquila, -CO2Ra1, ou -SO2Ra1; R3 é C1-C4 alquila; e R2 é fenila. Em ainda outras modalidades, R1 é C3-C8 cicloal- quila ou fenila; R3 é C1-C4 alquila; e R2 é fenila.
[0040] Em algumas modalidades, R1 é C3-C8 alquila; R3 é C3-C4 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4 a 7 membros; e R2 é fenila substituída com 1 a 2 C1-C4 alcóxi ou halo. Em ainda outras modalidades, R1 é heterocicloalquila de 4 a 7 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros que é opcionalmente substituída com C1-C4 alquila, -CO2Ra1, ou -SO2Ra1; R3 é C3-C4 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4 a 7 membros; e R2 é fenila substituídacom 1 a 2 C1-C4 alcóxi ou halo. Em mais outras modalidades, R1 é C3-C8 cicloalquila ou fenila; R3 é C3-C4 ciclo- alquila ou heterocicloalquila de 4 a 7 membros; e R2 é fenila substituída com 1 a 2 C1-C4 alcóxi ou halo.
[0041] Em algumas modalidades, R1 é C3-C8 alquila; R3 é C1-C4 alquila; e R2 é fenila substituída com 1 a 2 C1-C4 alcóxi ou halo. Em outras modalidades, R1 é heterocicloalquila de 4 a 7 membros ou hete- roarila de 5 a 6 membros que é opcionalmente substituída com C1-C4 alquila, -CO2Ra1, ou -SO2Ra1; R3 é C1-C4 alquila; e R2 é fenila substituída com 1 a 2 C1-C4 alcóxi ou halo. Em outras modalidades, R1 é C3-C8 cicloalquila ou fenila; R3 é C1-C4 alquila; e R2 é fenila substituída com 1 a 2 C1-C4 alcóxi ou halo.
[0042] Em algumas modalidades, R1 é C3-C8 alquila; R3 é C3-C4 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4 a 7 membros; e R2 é fenila substituída com heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída com oxo. Em outras modalidades, R1 é heterocicloalquila de 4 a 7 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros que é opcionalmente substituída com C1-C4 alquila, -CO2Ra1, ou -SO2Ra1; R3 é C3-C4 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4 a 7 membros; e R2 é fenila substituída com heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída com oxo. Em outras modalidades, R1 é C3-C8 cicloalquila ou fenila, R3 é C3-C4 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4 a 7 membros; e R2 é fenila substituída com heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída com oxo.
[0043] Em algumas modalidades, R1 é C3-C8 alquila; R3 é C1-C4 alquila; e R2 é fenila substituída com heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída com oxo. Em outras modalidades, R1 é heterocicloalquila de 4 a 7 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros que é opcionalmente substituída com C1C4 alquila, -CO2Ra1, ou -SO2Ra1; R3 é C1-C4 alquila; e R2 é fenila substituída com heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída com oxo. Em outras modalidades, R1 é C3-C8 cicloalquila ou fenila; R3 é C1-C4 alquila; e R2 é fenila substituída com heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída com oxo.
[0044] Em algumas modalidades, R1 é C3-C8 alquila; R3 é C3-C4 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4 a 7 membros; e R2 é fenila substituída com CN, C1-C4 alquila, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, - b1 b2 b1 b2 b1 b2 1 SO2NR R , CONR R , ou NR R . Em outras modalidades, R é heterocicloalquila de 4 a 7 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros que é opcionalmente substituída com C1-C4 alquila, -CO2Ra1, ou -SO2Ra1; R3 é C3-C4 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4 a 7 membros; e R2 é fenila substituída com CN, C1-C4 alquila, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, CONRb1Rb2, ou NRb1Rb2. Em outras modalidades, R1 é C3-C8 cicloalquila ou fenila; R3 é C3-C4 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4 a 7 membros; e R2 é fenila substituída com CN, C1-C4 alquila, -CORb1, b1 b1 b1 b2 b1 b2 -CO2R , -SO2R , CONR R , ou NR R .
[0045] Em algumas modalidades, R1 é C3-C8 alquila; R3 é C1-C4 alquila; e R2 é fenila substituída com CN, C1-C4 alquila, -CORb1, b1 b1 b1 b2 b1 b2 -CO2R , -SO2R , CONR R , ou NR R . Em outras modalidades, R1 é heterocicloalquila de 4 a 7 membros ou heteroarila de 5 a 6 mem- bros que é opcionalmente substituída com C1-C4 alquila, -CO2Ra1, ou -SO2Ra1; R3 é C1-C4 alquila; e R2 é fenila substituída com CN, C1-C4 b1 b1 b1 b1 b2 b1 b2 alquila, -COR , -CO2R , -SO2R , CONR R , ou NR R . Em outras modalidades, R1 é C3-C8 cicloalquila ou fenila; R3 é C1-C4 alquila; e R2 é fenila substituída com CN, C1-C4 alquila, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, b1 b2 b1 b2 a1 a2 CONR R , NR R , ou -CONR R .
[0046] Em algumas modalidades, R1 é isopropila; R2 é opcionalmente substituído com 1 a 2 Rb; e R3 é metila.
[0047] Em algumas modalidades, R1 é heterocicloalquila de 4 a 6 membros, opcionalmente substituída com 1 a 2 Ra selecionado de C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2, e -CONRa1Ra2, em que cada um de Ra1 e Ra2 pode independentemente ser H ou C1-C4 alquila; R2 é opcionalmente substituído com 1 a 2 Rb; e R3 é metila.
[0048] Em algumas modalidades, R1 é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, em que cada R1 é opcionalmente substituído com 1 a 3 Ra; R2 é opcionalmente substituído com 1 a 2 Rb; e R3 é metila.
[0049] X pode ser H em qualquer uma das modalidades apresentadas acima. Em outras modalidades, X pode ser F em qualquer uma das modalidades apresentadas acima. Ainda mais, os compostos aqui fornecidos com uma estereoquímica identificada (indicada como R ou S, ou com designações de ligação tracejadas ou em cunha) serão compreendidos por uma pessoa de habilidade na técnica de serem substancialmente livres de outros isômeros (por exemplo, pelo menos 80 %, 90 %, 95 % até 100 % livre do outro isômero).
[0050] Em algumas modalidades, o composto é selecionado de: (S)-3-isopropil-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-5-fluoro-3-isopropil-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-5-bromo-3-isopropil-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-6-((1-(3-clorofenil)etil)amino)-5-fluoro-3-isopropilpirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-(3,5-difluorofenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-6-((ciclopropil(fenil)metil)amino)-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-6-((ciclopropil(3-metoxifenil)metil)amino)-3-isopropilpirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((ciclobutil(fenil)metil)amino)-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-6-((1-(3-fluorofenil)etil)amino)-3-(tetraidro-2H-piran-4-il)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-(3-metoxifenil)etil)amino)-3-(tetraidro-2H-piran-4-il)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; 6-(((S)-1-feniletil)amino)-3-(tetraidrofuran-3-il)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-3-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-6-((1-feniletil)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-4-(2,6-dioxo-4-((1-feniletil)amino)-3,6-di-hidropirimidin-1(2H)- il)piperidina-1-carboxilato de metila; 3-((R)-sec-butil)-6-(((S)-1-(3-metoxifenil)etil)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-feniletil)amino)-3-(piridin-3-il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-(isoxazol-3-il)-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-(3-(1H-pirazol-1-il)fenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-isopropil-6-((1-(3-metoxifenil)etil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-3-isopropil-6-((1-(2-metoxifenil)etil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-3-isopropil-6-((1-fenilpropil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-isopropil-5-metil-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-(2-fluorofenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-6-((1-(3-fluorofenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-6-((1-(3-clorofenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-6-((1-(4-fluorofenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-5-fluoro-3-isopropil-6-((1-fenilpropil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-5-fluoro-6-((1-(3-fluorofenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-5-fluoro-3-isopropil-6-((1-(3-metoxifenil)etil)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-(2,5-difluorofenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-6-((1-(3-bromofenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-3-etil-6-((1-fenilpropil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-ciclopropil-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-feniletil)amino)-3-(piridin-2-il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-((1-feniletil)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-(isoxazol-5-il)-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-isopropil-6-((1-(3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)etil)amino) pirimi- dina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-isopropil-6-((1-(3-(2-oxooxazolidin-3-il)fenil)etil)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-ciclo-hexil-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-fenil-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-etil-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-metil-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-feniletil)amino)-3-propilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-(3,5-difluorofenil)-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-3-isopropil-6-((1-(m-tolil)etil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-(4-fluorofenil)propan-2-il)amino)-3-isopropilpirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (R)-3-isopropil-6-((2,2,2-trifluoro-1-feniletil)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; 3-((R)-1-(benzilóxi)propan-2-il)-6-(((S)-1-feniletil)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; 3-((R)-1-hidroxipropan-2-il)-6-(((S)-1-feniletil)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-isopropil-6-((1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-2-(1-((1-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidropirimidin-4- il)amino)etil)benzonitrila (S)-3-benzil-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-(2,6-difluorofenil)-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-6-((1-(2,6-difluorofenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-3-isopropil-6-((1-(piridin-4-il)propan-2-il)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-(4-(benzilóxi)fenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-6-((1-(4-hidroxifenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (R)-6-((2-(benzilóxi)-1-feniletil)amino)-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-3-(6-metilpiridin-2-il)-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-3-(2,2-difluoroetil)-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)amino)-3-(2,2,2- trifluoroetil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-isopropil-6-((1-(o-tolil)etil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-ciclobutil-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-isopropil-6-((1-(2-(trifluorometil)fenil)etil)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-(1-metilciclopropil)-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-6-((1-(3-(1H-imidazol-1-il)fenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-feniletil)amino)-3-(piridazin-4-il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-4-((1-feniletil)amino)-2H-[1,5'-bipirimidina]-2,6(3H)-diona; (S)-6-((1-feniletil)amino)-3-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-isopropil-6-((1-(piridin-3-il)etil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-((1-feniletil)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-isopropil-6-((1-fenilbutil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; 6-(((S)-1-feniletil)amino)-3-((R)-tetraidro-2H-piran-3-il)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-ciclopentil-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-isopropil-6-((2-metil-1-fenilpropil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-3-(4,4-difluorociclo-hexil)-6-((1-feniletil)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-(pentan-3-il)-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-(1-benzoilpiperidin-4-il)-6-((1-feniletil)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-isopropil-6-((4-fenilbutan-2-il)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-2-(2,6-dioxo-4-((1-feniletil)amino)-3,6-di-hidropirimidin-1(2H)- il)acetato de metila (S)-3-isopropil-6-((1-fenilpropan-2-il)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona; 3-((S)-1-(benzilóxi)propan-2-il)-6-(((S)-1-feniletil)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; 3-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-6-(((S)-1-feniletil)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (R)-6-((2-hidróxi-1-feniletil)amino)-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona; 6-(((S)-1-feniletil)amino)-3-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; 6-(((S)-1-feniletil)amino)-3-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; 6-(((S)-1-feniletil)amino)-3-(4,4,4-trifluorobutan-2-il)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-feniletil)amino)-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-3-(terc-butil)-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-(2-metoxietil)-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; 6-(((S)-1-fenilpropil)amino)-3-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; 3-((R)-1-ciclopropiletil)-6-(((S)-1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona; 3-((S)-1-ciclopropiletil)-6-(((S)-1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-6-((ciclobutil(fenil)metil)amino)-3-etilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)amino)-3-isopropilpirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)amino)-3-etilpirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-fenilpropil)amino)-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-3-(ciclopropilmetil)-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((ciclopropil(fenil)metil)amino)-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((ciclobutil(fenil)metil)amino)-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-6-((1-feniletil)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; 6-(((S)-1-(4-fluorofenil)propan-2-il)amino)-3-((S)-1,1,1-trifluoropropan- 2-il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-(3-hidroxifenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona; 6-((1-(2-hidroxifenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-feniletil)amino)-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-(3,5-difluorofenil)-6-((1-(4-fluorofenil)propan-2-il)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)amino)-3- isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-(2-clorofenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-3-isopropil-6-((1-(4-metoxifenil)etil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-6-((ciclopropil(fenil)metil)amino)-3-etilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-(3-clorofenil)etil)amino)-3-etilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-etil-6-((1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-3-(ciclopropilmetil)-6-((1-(3-fluorofenil)etil)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-(ciclopropilmetil)-6-((1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-(3-clorofenil)etil)amino)-3-(ciclopropilmetil)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-5-cloro-6-((1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)amino)-3- isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-(3-fluorofenil)etil)amino)-3-propilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-(3-clorofenil)etil)amino)-3-propilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-propil-6-((1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-ciclobutil-6-((1-(4-fluorofenil)etil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-6-((1-(2-hidroxifenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona; (S)-6-((1-(3,4-difluorofenil)etil)amino)-3-etilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona; 3-((S)-sec-butil)-6-(((S)-1-(4-fluorofenil)etil)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; (S)-6-((1-(4-fluorofenil)etil)amino)-3-propilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona; e (S)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-6-((1-feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima.
[0051] Em algumas modalidades, o composto é selecionado de
Figure img0003
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0052] Os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos (I) podem ser preparados através de qualquer método adequado. Os compostos podem ser preparados, por exemplo, pela via delineada na Figura 1. Como mostrado na Figura 1A, uma pirimidina triona v pode ser sintetizada por meio da condensação de uma ureia iii com um malonato iv. A ureia iii pode ser preparada através da reação de uma amina i com um cianato apropriado ii. A pirimidina triona v é derivada com um grupo de partida adequado (Lg) para fornecer o intermediário vi. O grupo de partida pode ser, mas não é limitado a este, um halogêneo tal como um cloreto ou iodeto. Um intermediário halo- genado vi pode ser preparado a partir de pirimidina trionas através de métodos tais como aqueles por Brown (The Chemistry of Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines, John Wiley & Sons, 2009). Os interme- diários vi podem ser convertidos em compostos de fórmula I através da reação com aminas vii. Certas aminas de quiral podem ser preparadas a partir de uma cetona ou aldeído ix, como mostrado na Figura 1B; uma sulfinil imina xii derivada da cetona ou aldeído pode reagida com um reagente de Gringard xiii para fornecer uma amina de quiral vii. Uma pessoa de habilidade na técnica irá observar que os compostos aqui descritos podem ser preparados por meio de outros métodos, tais como aqueles descritos por LaRock (Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Wiley, 1999).
IV. Composições
[0053] Também é fornecida uma composição farmacêutica contendo um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável aqui descrito e um excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições podem ser úteis para o tratamento da cardiomiopatia hipertrófica em seres humanos e outros indivíduos.
[0054] As composições farmacêuticas para a administração dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos conhecidos na técnica de farmácia e liberação de medicamento. Todos os métodos incluem a etapa de levar o ingrediente ativo em associação com um portador contendo um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas por uniforme e intimamente levar o ingrediente ativo em associação com um portador líquido ou um portador sólido finamente dividido ou ambos, e então, se necessário, moldar o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica, o agente ativo é geralmente incluído em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado sobre a contratilidade do mio- cárdio (isto é, para diminuir a contractilidade sistólica frequentemente supranormal na HCM) e para melhorar o relaxamento do ventrículo esquerdo na diástole. Tal melhora do relaxamento pode aliviar os sintomas de cardiomiopatia hipertrófica e outras etiologias da disfunção diastólica. Ela também pode melhorar os efeitos da disfunção diastóli- ca provocando a diminuição da capacidade do fluxo sanguíneo coronário, a melhora deste último como um agente adjuvante na angina do peito e na doença cardíaca isquêmica. Ela também pode conferir benefícios na remodelação ventricular esquerda salutar na HCM e outras causas de hipertrofia do ventrículo esquerdo devido ao volume crônico ou sobrecarga de pressão, por exemplo, da doença valvular cardíaca ou hipertensão sistêmica.
[0055] As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas sólidas ou macias, xaropes, elixires, soluções, emplastro bucal, gel oral, goma de mascar, comprimidos mastigáveis, pó efervescente e comprimidos efervescentes. As composições destinadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes, antio- xidantes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações farma- ceuticamente elegantes e saborosas. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamen- te aceitáveis que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como celulose, dióxido de silício, óxido de alumínio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, glicose, manitol, sorbitol, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, PVP, celulose, PEG, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou eles podem ser revestidos, entericamente ou de outra forma, por meio de técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e assim fornecer uma ação controlada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo no tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. Eles também podem ser revestidos para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para a liberação controlada.
[0056] As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina sólida em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite. Adicionalmente, as emulsões podem ser preparadas com um ingrediente miscível sem água tal como óleos e estabilizadas com tensoativos tais como mono-diglicerídeos, ésteres de PEG e outros mais.
[0057] As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidróxi- propilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma traga- canto e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxi-etileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, etila ou n-propila, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes, e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
[0058] As suspensões oleosas podem ser formuladas através da suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina sólida ou álcool cetílico. Agentes adoçantes tais como aqueles apresentados acima e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascór- bico.
[0059] Os pós e grânulos dispersíveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes disper- santes ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Os excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presentes.
[0060] As composições farmacêuticas aqui descritas também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou suas misturas. Os agentes emulsificantes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono- oleato de sorbitano, e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e flavorizantes.
[0061] Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente, um conservante e agentes flavorizantes e corantes. As soluções orais podem ser preparadas em combinação com, por exemplo, ciclodextrina, PEG e tensoativos.
[0062] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando aqueles agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos tais como ácido oléico, encontram uso na preparação de injetáveis.
[0063] Os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos também podem ser administrados na forma de supositórios para a administração retal do medicamento. Estas composições podem ser preparadas através da mistura do medicamento com um exci- piente não irritativo adequado que é sólido nas temperaturas normais, mas líquido na temperatura retal e, portanto, irá derreter no reto para liberar o medicamento. Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietileno glicóis. Adicionalmente, os compostos ou sais farmaceuti- camente aceitáveis podem ser administrados através da liberação ocular por meio de soluções ou pomadas. Ainda mais, a liberação trans- dérmica dos compostos do assunto em questão ou sais farmaceutica- mente aceitáveis pode ser executada por meio de emplastros iontofo- réticos e outros mais semelhantes. Para uso tópico, cremes, pomadas, geleias, soluções ou suspensões, etc., contendo os compostos ou os sais farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos são empregados. Como aqui utilizado, a aplicação tópica também se destina a incluir o uso de antissépticos bucais e gargarejos.
[0064] Os compostos ou os sais farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos também podem ser acoplados a um portador que é um polímero adequado para portadores de medicamento direcionáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidróxi-propil-metacrilamida-fenol, poli-hidroxietil-aspartamida- fenol, ou polietilenoóxido-polietileno substituído com resíduos palmitoí- la. Além do mais, os compostos ou os sais farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos podem ser acoplados a um portador que é um polímero biodegradável útil para obter a liberação controlada de um medicamento, tal como ácido polilático, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido polilático e poliglicólico, poliepsílon caprolactona, ácido poli- hidróxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policia- noacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidro- géis. Polímeros e matrizes poliméricas semipermeáveis podem ser formados em artigos moldados, tais como válvulas, sondas, tubagem, próteses e outras mais.
V. Métodos de tratamento de distúrbios cardíacos
[0065] As mutações que levam à HCM provocam perturbações significativas na mecânica da miosina. Estas mutações exercem seus efeitos através de mecanismos distintos dependendo de suas localizações no gene de miosina. As mutações de HCM bem estudadas, R403Q e R453C, estão localizadas em diferentes seções do domínio motor e provocam perturbações mecânicas distintas que levam ao resultado comum de aumento da produção de força. Sem desejar ser limitado por qualquer teoria em particular, acredita-se que os compostos ou os sais farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos podem li-gar-se diretamente às proteínas sarcoméricas mutantes e corrigir a sua função aberrante, na cis (por afetar a mesma função específica) ou trans (por alterar uma função complementar). Como tais, eles podem fornecer benefício terapêutico para pacientes com HCM por contrapor-se ao relaxamento hipercontrátil e/ou prejudicado associada com esta doença.
[0066] É também fornecido um método de tratamento de cardiomi- opatia hipertrófica (HCM) ou um distúrbio cardíaco tendo uma ou mais aspectos patofisiológicos associadas com a HCM. O método inclui a administração a um indivíduo com sua necessidade de uma quantidade eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável aqui descrito.
[0067] Os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem alterar a história natural da HCM e outras doenças, em vez de meramente mitigar os sintomas. Os mecanismos que conferem benefícios clínicos aos pacientes com HCM podem estender-se aos pacientes com outras formas de doença cardíaca que compartilha patofisiologia semelhante, com ou sem influência genética demonstrável. Por exemplo, um tratamento eficaz para a HCM, através da melhora do relaxamento ventricular durante a diástole, também pode ser eficaz em uma população mais ampla caracterizada pela disfunção diastólica. Os compostos da invenção ou sais farmaceutica- mente aceitáveis destes podem especificamente direcionar as causas profundas das condições ou atuar sobre outras vias a jusante. Consequentemente, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes também podem conferir benefício para os pacientes que sofrem de insuficiência cardíaca diastólica com fração de ejeção preservada, doença isquêmica do coração, angina de peito ou cardio- miopatia restritiva. Os compostos da invenção ou sais farmaceutica- mente aceitáveis destes também podem promover a remodelação ventricular salutar da hipertrofia do ventrículo esquerdo devido ao volume ou pressão de sobrecarga; por exemplo, regurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica, ou hipertensão sistêmica crônica; em conjunto com as terapias destinadas a corrigir ou atenuar a principal causa da sobrecarga de volume ou pressão (reparo da válvula/substituição, terapia anti-hipertensiva eficaz). Ao reduzir as pressões de carga do ventrículo esquerdo os compostos podem reduzir o risco de edema pulmonar e insuficiência respiratória. Reduzir ou eliminar a regurgitação mitral funcional e/ou diminuir as pressões do átrio esquerdo pode reduzir o risco de fibrilação atrial paroxística ou permanente, e com isso reduzir o risco concomitante de complicações tromboembólicas arteriais incluindo, mas não limitado a esta, acidente vascular cerebral embólico arterial cerebral. A redução ou eliminação da obstrução de efusão do ventrículo esquerdo dinâmica e/ou estática pode reduzir a probabilidade de requerer a terapia de redução do septo, cirúrgica ou percutânea, com seus riscos inerentes de complicações a curto e longo prazo. Os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem reduzir a gravidade do estado isquêmico crônico associado com a HCM e assim reduzir o risco de morte súbita cardíaca (SCD) ou seu equivalente em pacientes com cardioversores-desfibriladores implantáveis (descargas frequentes e/ou repetidas de ICD) e/ou a necessidade de medicamentos antiarrítmicos potencialmente tóxicos. Os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser valiosos na redução ou eliminação da necessidade de medicação concomitante com as suas toxicidades potenciais concomitantes, interações fármaco-fármaco e/ou efeitos colaterais. Os compostos ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem reduzir a fibrose intersticial do miocárdio e/ou retardar a progressão, interromper ou reverter a hipertrofia ventricular esquerda.
[0068] Dependendo da doença a ser tratada e da condição do indivíduo, os compostos ou os sais farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos podem ser administrados por via oral, parenteral (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, injeção ou infusão intracisternal, injeção subcutânea ou implante), por implantação (por exemplo, como quando o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável é acoplado a um dispositivo de sonda), por pulverização de inalação, por via nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica de administração e podem ser formulados, isoladamente ou em conjunto, em formulações de unidade de dosagem adequada contendo portadores, adjuvantes e veículos convencionais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis para cada via de administração.
[0069] No tratamento ou prevenção de condições que requerem relaxamento ventricular melhorado durante a diástole, um nível de dosagem apropriado geralmente será ao redor de 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal do paciente por dia que pode ser administrado em doses únicas ou múltiplas. Em algumas modalidades, o nível de dosagem será de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/kg por dia; em algumas modalidades, de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg por dia. Um nível de dosagem adequado pode ser ao redor de 0,01 a 25 mg/kg por dia, ao redor de 0,05 a 10 mg/kg por dia, ou ao redor de 0,1 a 5 mg/kg por dia. Dentro desta faixa a dosagem pode ser de 0,005 a 0,05, de 0,05 a 0,5 ou de 0,5 a 5,0 mg/kg por dia. Em algumas modalidades, para a administração oral, as composições são fornecidas na forma de comprimidos contendo de 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, em algumas modalidades, uma ou duas vezes por dia.
[0070] Ficará entendido, no entanto, que o nível de dose específico e a frequência de dosagem para qualquer paciente particular pode ser variado e dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico ou sal farmaceuticamente aceitável empregado, a estabilidade metabólica e a duração da ação desse composto ou sal farmaceuticamente aceitável, a idade, peso corporal, características hereditárias, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo, assim como o modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de medicamento, e a gravidade da condição particular para o indivíduo que sofre a terapia.
[0071] Os compostos e as composições aqui fornecidas podem ser utilizadas em combinação com outros medicamentos que são utilizados no tratamento, prevenção, supressão ou melhora das doenças ou condições para as quais os compostos e composições aqui fornecidos são úteis. Tais outros medicamentos podem ser administrados, por uma via e em uma quantidade habitualmente utilizadas para esse fim, contemporânea ou sequencialmente com um composto ou uma composição aqui fornecido. Quando um composto ou uma composição aqui fornecido for utilizado simultaneamente com um ou mais outros medicamentos, uma composição farmacêutica contendo tais outros medicamentos além do composto ou composição aqui fornecida é preferível. Consequentemente, as composições farmacêuticas aqui fornecidas incluem aquelas que também contêm um ou mais outros ingredientes ativos ou agentes terapêuticos, além de um composto ou composição aqui fornecido. Os agentes ativos adicionais adequados incluem, por exemplo: terapias que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por infrarregular a estimulação neuro-hormonal do coração e tentar impedir o remodelação cardíaca (por exemplo, inibidores de ACE, bloqueadores do receptor da angiotensina (ARBs), Β- bloqueadores, antagonistas do receptor de aldosterona, ou inibidores da endopeptidase neural); terapias que melhoram a função cardíaca através da estimulação da contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, tais como o agonista p-adrenérgico dobuta- mina ou o inibidor da fosfodiesterase milrinona); e terapias que reduzem a pré-carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, tais como furose- mida) ou pós-carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, mas não limitado a estes, bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da fosfodiesterase, antagonistas do receptor de endotelina, inibidores de renina, ou moduladores da miosina do músculo liso). A relação de peso do composto aqui fornecido ao segundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, uma dose eficaz de cada um será utilizada. VI. Exemplos Abreviações: aq: aquoso BBr3: tribrometo de boro CH2Cl2: diclorometano CH3CN: acetonitrila CH3OH: metanol DIAD: azodicarboxilato de di-isopropila DIEA: di-isopropiletilamina DMF: dimetil formamida DMSO: dimetil sulfóxido equiv.: equivalentes Et3N: trietilamina Et2O: éter dietílico EtOH: etanol FeSO4: sulfato ferroso h: hora(s) HCl: cloreto de hidrogênio H2O: água K2CO3: carbonato de potássio KHSO4: bissulfato de potássio KNCO: isocianato de potássio LiBr: brometo de lítio MgSO4: sulfato de magnésio ml: mililitro MW: micro-ondas (reação feita no reator de micro-ondas) NaCl: cloreto de sódio NaH: hidreto de sódio NaHCO3: bicarbonato de sódio NaOEt: etóxido de sódio NaOH: hidróxido de sódio NaOMe: metóxido de sódio Na2SO4: sulfato de sódio NH4Cl: cloreto de amônio NMP: N-metil pirrolidinona pH: -log [H+] POCl3: tricloreto de fosforila PPTS: p-toluenossulfonato de piridínio RP-HPLC: cromatografia líquida de alta pressão de fase inversa TA: temperatura ambiente SEMCl: cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila TEBAC: cloreto de trietilbenzilamônio TFA: ácido trifluoroacético THF: tetraidrofurano TLC: cromatografia de camada fina Exemplo 1. Preparação de (S )-3-Isopropil-6-((1-feniletil) amino) pirimi- dina-2, 4(1H,3H)-diona.
Figure img0004
[0072] Composto 1.1. Isopropilureia. A uma solução agitada de isopropilamina (15,3 g, 0,258 mol, 1,0 equiv) em CH2Cl2 (200 ml) sob argônio a 0 °C foi adicionado por gotejamento isoci anato de trimetilsili- la (30 g, 0,26 mol, 1,0 equiv). A mistura resultante foi deixada alcançar a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após esfriamento para 0 °C, CH 3OH (100 ml) foi adicionado por gotejamento. A solução resultante foi agitada durante 2 horas (h) em temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi recrista- lizado a partir de CH3OH:Et2O (1:20) para produzir 15,4 g (58 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 103 (M + H)+.
Figure img0005
[0073] Composto 1.2. ácido 1-isopropil barbitúrico. A uma solução agitada de 1.1 (14,4 g, 0,14 mol, 1,00 equiv) em CH3OH (500 ml) foram adicionados malonato de dimetila (19,55 g, 0,148 mol, 1,05 equiv) e metóxido de sódio (18,9 g, 0,35 mol, 2,50 equiv). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 65 °C. Após esfria mento para a temperatura ambiente e depois para 0 °C, o pH foi cuidad osamente ajustado para 3 utilizando HCl concentrado aquoso. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em EtOH (200 ml) e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através da cromatografia de coluna em sílica-gel utilizando CH2Cl2/CH3OH (20:1) como eluente para produzir 16,8 g (50 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 171 (M + H)+,1 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): Δ 11,19 (s, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Figure img0006
[0074] Composto 1.3. 6-cloro-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona. A um frasco de fundo redondo de 100 ml contendo o composto 1.2 (11,4 g, 66,99 mmol, 1,00 equiv) sob argônio foram adicionados cloreto de trietilbenzilamônio (21,3 g, 93,51 mmol, 1,40 equiv) e POCl3 (30 ml). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 50 °C. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (150 ml) seguido pela adição lenta de H2O (100 ml). As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com H2O (100 ml), secada com Na2SO4 anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através da cromatografia de coluna em sílica-gel utilizando EtO- Ac/éter de petróleo (1:1) como eluente para produzir 5,12 g (40 %) do composto do título como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): Δ 12,22 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,95 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Figure img0007
[0075] Composto 1. (S)-3-Isopropil-6-((1-feniletil)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona. A uma solução de 6-cloro-3-isopropilpirimidina- 2,4(1H,3H)-diona (1,3, 1,0 g, 5,31 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) foi adicionado (S)-Α-metilbenzilamina (Sigma-Aldrich, 1,43 g, 11,7 mmol, 2,2 equiv). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 24 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em EtOAc (70 ml) e lavado com 1N HCl aquoso (2 x 50 ml) e salmoura (40 ml). A camada orgânica foi secada com Na2SO4 anidro e depois concentrada sob pressão reduzida para metade do volume original para produzir um precipitado. Hexano (20 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com hexano (20 ml), e secado para produzir 1,0 g (69 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 274 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): Δ 9,77 (s, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 6,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,31 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,37 (m, 3H ), 1,24 (m, 6H). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) Δ ppm 7,39 - 7,20 (m, 5H), 5,01 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,36 (m, 6H). Exemplo 2. Preparação de (S )-5-Fluoro-3-isopropil-6-((1- feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (2).
Figure img0008
[0076] A uma solução de 1 (80 mg, 0,293 mmol) em ácido acético (2,0 ml) foi adicionado selectfluor (104 mg, 0,293 mmol, 1,0 equiv.). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. Foi depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia de coluna em sílica-gel, eluído com 0-50 % EtOAc em hexanos para fornecer 6 mg (7 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 292 (M + H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): Δ ppm 7,36 - 7,24 (m, 5H), 5,04 - 4,97 (m, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 1,54 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,39 (m, 6H). Exemplo 3. Preparação de (S )-5-Bromo-3-isopropil-6-((1- feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (3).
Figure img0009
[0077] A uma solução de 1 (55 mg, 0,201 mmol) em ácido acético (1,0 ml) foi adicionado N-bromossuccinamida (35 mg, 0,196 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. Foi depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna em sílica-gel, eluído com 0-40 % EtOAc em hexanos para fornecer 52 mg (74 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 352, 354 (M + H, padrão bromo)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) Δ ppm 8,96 (br s, 1H), 7,43 - 7,28 (m, 5H), 5,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 1,62 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,45-1,39 (m, 6H). Exemplo 4. Preparação de (S )-6-((1-(3-Clorofenil)etil)amino)-5-fluoro- 3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0010
[0078] Composto 4.1. 5-Fluoro-1-isopropilpirimidina- 2,4,6(1H,3H,5H)-triona). A um frasco de fundo redondo de 100 ml contendo um solução de 1.1 (1,31 g, 0,013 mol, 1,00 equiv) em CH3OH (15 ml) foram adicionados fluoromalonato de dietila (2,41 g, 0,014 mol, 1,05 equiv) e metóxido de sódio (1,74 g, 0,032 mol, 2,50 equiv). O frasco de reação foi equipado com um condensador de refluxo e foi agitado durante 4 h em um banho de óleo aquecido a 85 °C. A reação foi esfriada para 0 °C e foi extinta com adição cui dadosa de HCl con-centrado, ajuste para pH 2 com a adição de HCl concentrado em excesso. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi secado durante 18 h sob vácuo elevado para fornecer 2,65 g do composto do título (98 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): Δ ppm 5,53 (d, J = 24,0 Hz, 1H), 4,91 (m, 2H), 1,46 (m, 6H).
Figure img0011
[0079] Composto 4.2. 6-Cloro-5-fluoro-3-isopropilpirimidina- 2,4(1H,3H)-diona. A um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um condensador de refluxo contendo 4,1 (2,65 g, 0,014 mmol, 1,00 equiv) foram adicionados cloreto de trietilbenzilamônio (4,50 g, 0,019 mmol, 1,40 equiv) e POCl3 (25 ml). A mistura de reação foi agitada durante 4 h a 50 °C e depois foi esfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (50 ml). Água (50 ml) foi adicionada lentamente e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada uma segunda vez com H2O (100 ml), secada com MgSO4 anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, 30 % EtOAc em hexa- nos) para produzir 2,67 g (93 %) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): Δ ppm 5,19-5,05 (m, 2H), 1,48 (d, J=7,04 Hz, 6H).
Figure img0012
[0080] Composto 4. (S)-6-((1-(3-Clorofenil)etil)amino)-5-fluoro-3- isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona. A uma solução de 4.2 (150 mg, 0,70 mmol, 1 equiv) em DMF (2 ml) contida em um recipiente de pressão de parede espessa foram adicionados (S)-3-cloro-Α- metilbenzilamina (150 mg, 0,70 mmol, 1,0 equiv) e esponja de prótons (190 mg, 0,90 mol, 1,25 equiv). O recipiente de pressão foi vedado e a mistura de reação foi aquecida para 95 °C durante 3 h atrás de um escudo contra explosão. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por RP-HPLC preparativa utilizando um sistema Shimadzu, Prominence LC-20AP equipado com um coluna Phenome- nex Gemini-NX C18 (eluindo com 10-90 % CH3CN/H2O em 30 min., 20 ml/min (ambos contendo 0,1 % TFA)). As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para fornecer 30 mg (13 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 326 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) Δ ppm 9,47 (br s, 1H), 7,35-7,27 (m, 3H), 7,22-7,16 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,69 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 1,59 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,43 (m, 6H). Exemplo 5. Preparação de (S)-6-((1-(3,5-Difluorofenil)etil)amino)-3- isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0013
[0081] Composto 5.1. ((R,E)-N-(3,5-difluorobenzilidene)-2- metilpropano-2-sulfinamida. A uma solução de 3,5-difluorobenzaldeído (1,00 g, 7,04 mmol, 1,00 equiv) em CH2Cl2 (20 ml) foram adicionados p-toluenossulfonato de piridínio (0,089 g, 0,35 mmol, 0,05 equiv), (R)- (+)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,852 g, 7,03 mmol, 1,00 equiv), e MgSO4 (4,2 g, 35,00 mmol, 5,00 equiv). A mistura resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, 20 % EtOAc em éter de petróleo) para fornecer 500 mg (29 %) do composto do título como um óleo amarelo.
Figure img0014
[0082] Composto 5.2. (R)-N-((S)-1-(3,5-difluorofenil)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida. Brometo de metilmagnésio (5,17 ml, 3M, 2,00 equiv) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 5.1 (1,9 g, 7,75 mmol, 1,00 equiv) em CH2Cl2 (50 ml) sob argônio a -48 °C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi cuidadosamente extinta com uma solução saturada aquosa de NH4Cl (20 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extraída com CH2Cl2 (3 x 50 ml). As camada orgânicas combinadas foram secadas por MgSO4 anidro e concentra- das sob pressão reduzida para fornecer 1,3 g (64 %) do composto do título como um óleo amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): Δ ppm 6,92 - 6,81 (m, 2H), 6,75 - 6,65 (m, 1H), 4,65 - 4,55, (m, 1H), 3,46 - 3,42 (m, 1H), 1,53 - 1,44 (m, 3H), 1,26 - 1,22 (m, 9H).
Figure img0015
[0083] Composto 5.3. cloridrato de (S)-1-(3,5-difluorofenil)etan-1- amina. A uma solução de 5.2 (1,3 g, 4,97 mmol, 1,00 equiv) em CH3OH (10 ml) foi adicionado 4N HCl em 1,4-dioxano (2,67 ml, 2,00 equiv). A mistura de reação foi agitada durante 0,5 h na temperatura ambiente e depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em CH3OH (3 ml) e Et2O (300 ml) foi adicionado. O precipitado resultante foi isolado por filtração para fornecer 0,80 g (83 %) do composto do título. 1H RMN (300 MHz, D2O): Δ ppm 6,986,83 (m, 3H), 4,45-4,38 (m, 1H), 1,51-1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Figure img0016
[0084] Composto 5. (S)-6-((1-(3,5-Difluorofenil)etil)amino)-3- isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona. O composto 5.3 (50 mg, 0,32 mmol, 1,00 equiv) foi dissolvido em 1N NaOH (10 ml), e a mistura resultante foi agitada a 25 °C. Após 1 h, a mistura foi extraída com EtO- Ac (5 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 anidro, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante e composto 1.3 (35,6 mg, 0,19 mmol, 0,60 equiv) foram combinados. A mistura foi agitada a 100 °C durante 18 h, depois foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por RP-HPLC preparativa para fornecer 28 mg (29 %) do composto do título como um sólido esbranquiçado. LC/MS: m/z (ES+) 310 (M + H)+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 9,83 (s, 1H), 7,06-7,12 (m, 3H), 6,54 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,91-4,82 (m, 1H), 4,54-4,46 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 6. Preparação de (S)-6-((Ciclopropil(fenil)metil)amino)-3- isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0017
[0085] Composto 6.1. (R,E)-N-benzilideno-2-metilpropano-2- sulfinamida. O composto do título foi preparado da mesma maneira como 5.1 exceto benzaldeído (5,0 g, 47,12 mmol, 1,00 equiv) foi utilizado no lugar de 3,5-difluorobenzaldeído para fornecer 2,8 g (28 %) do composto do título. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): Δ ppm 8,62 (s, 1H), 7,89-7,87 (m, 2H), 7,55-7,49 (m, 3H), 1,31 (s, 9H).
Figure img0018
[0086] Composto 6.2. (S)-N-((S)-Ciclopropil(fenil)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida. O composto do título foi preparado utilizando um protocolo semelhante àquele utilizado para a preparação de 5.2 exceto 6.1 (1,0 g, 4,78 mmol, 1,00 equiv) e brometo de ciclopropil- magnésio (9,6 ml, 1M, 2,00 equiv) foram utilizados no lugar de 5.1 e brometo de metilmagnésio para fornecer 0,5 g (35 %) do composto do título como um óleo amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6): Δ ppm 7,36-7,23 (m, 5H), 3,67-3,51 (m, 2H), 1,31 (m, 10H), 0,85-0,15 (m, 4H).
Figure img0019
[0087] Composto 6.3. cloridrato de (S)- ciclopropil(fenil)metanamina. O composto do título foi preparado utilizando um protocolo semelhante àquele utilizado para a preparação de 5.3 exceto 6.2 (500 mg, 1,69 mmol, 1,00 equiv) foi utilizado no lugar de 5.2 para fornecer 220 mg (88 %) do composto do título como um óleo amarelo. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): Δ ppm 7,37-7,31 (m, 5H), 3,53 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,37-1,25 (m, 1H), 0,75-0,55 (m, 1H), 0,53-0,31 (m, 2H), 0,25-0,15 (m, 1H).
Figure img0020
[0088] Composto 6. (S)-6-((Ciclopropil(fenil)metil)amino)-3- isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona. O composto do título foi preparado utilizando um procedimento semelhante àquele utilizado para a preparação de 5 exceto 6.3 (200 mg, 1,36 mmol, 1,00 equiv) foi utilizado em lugar de 5.3 e 1,4-dioxano foi utilizado como um solvente. Após concentração sob pressão reduzida, purificação utilizando um HPLC de quiral (coluna Phenomenex Lux 5μ Cellulose-4, 2,12*25, 5 μm) com uma mistura isocrática de EtOH: Hexano (1:4) como eluente forneceu 22 mg (5 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 300 (M + H)+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) Δ ppm 9,82 (s, 1H), 7,39-7,25 (m, 5H), 7,25-7,32 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,78 (m, 1H), 1,27 (m, 6H), 1,57 (m, 1H), 0,60 (m, 1H), 0,56-0,32 (m, 2H). Exemplo 7 Preparação de(S )-6-((ciclopropil(3- metoxifenil)metil)amino)-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0021
[0089] Uma solução de 6-cloro-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona (1,3, 50 mg, 0,265 mmol), (S)-ciclopropil-(3- metoxifenil)metilamina (Sigma-Aldrich, 104 mg, 0,587 mmol), e esponja de prótons (85 mg, 0,397 mmol) em NMP (0,5 ml) foi agitada a 130 oC durante 2 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi purificada por RP-HPLC preparativa (sistema Shimadzu, Prominence LC-20AP equipado com um coluna Phenomenex Gemini-NX C18), eluindo com 20-90 % CH3CN em H2O (ambos contendo 0,1 % TFA). As frações contendo composto puro foram combinadas e liofili- zadas para fornecer 10 mg (11 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 330 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): Δ ppm 7,26 (t, J = 7,8 Hz, H), 6,92-6,79 (m, 3H), 5,00 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,231,13 (m, 1H), 0,68-0,60 (m, 1H), 0,58-0,50 (m, 1H), 0,50-0,42 (m, 1H), 0,41-0,34 (m, 1H). Exemplo 8. Preparação de (S )-6-((Ciclobutil(fenil)metil)amino)-3- isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0022
[0090] Composto 8.1. (S,E)-N-(ciclobutilmetileno)-2-metilpropano- 2-sulfinamida. A uma solução de ciclobutanocarbaldeído (1,0 g, 11,89 mmol, 1,00 equiv) em CH2Cl2 (10 ml) foram adicionados p- toluenossulfonato de piridínio (0,143 g, 0,57 mmol, 0,05 equiv), (S)-(-)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,22 g, 10,07 mmol, 0,85 equiv), e sulfato de magnésio (7,14 g, 59,32 mmol, 5,00 equiv). A mistura resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, 30 % EtOAc em éter de petróleo) para fornecer 2,0 g (90 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ ppm 8,08 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,36-3,32 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 4H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,15 (s, 9H).
Figure img0023
[0091] Composto 8.2. (S)-N-((S)-ciclobutil(fenil)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida. Brometo de fenilmagnésio (3M em Et2O, 15,3 ml, 2,00 equiv) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 8.1 (4,3 g, 22,96 mmol, 1,00 equiv) em THF (40 ml). A mistura de reação foi aquecida durante 3 h a 65 °C. Ela foi depoi s esfriada para a temperatura ambiente e cuidadosamente extinta com uma solução saturada aquosa de NH4Cl (30 ml). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 5,8 g (95 %) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) Δ 7,30-7,21 (m, 5H), 4,23 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,73-2,68 (m, 1H), 1,95-1,60 (m, 6H), 1,14 (s, 9H).
Figure img0024
[0092] Composto 8.3. cloridrato de (S)-ciclobutil(fenil)metanamina. O composto do título foi preparado utilizando um procedimento semelhante àquele utilizado para a preparação de 5.3 exceto 8.2 (5,8 g, 0,022 mol, 1,00 equiv) foi utilizado no lugar de 5.2 para fornecer 3,20 g (91 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, D2O): Δ ppm 7,36-7,28 (m, 5H), 4,18 (m, 1H), 2,87-2,73 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,90-1,69 (m, 5H).
Figure img0025
[0093] Composto 8. (S)-6-((Ciclobutil(fenil)metil)amino)-3- isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona. O Composto 8.3 (0,200 g, 1,24 mmol, 1,00 equiv) foi dissolvido em 1N NaOH (10 ml), e foi agitado durante 1 h a 25 °C. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (5 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas por Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em NMP e combinado com 1.3 e esponja de prótons e aquecido como descrito para a preparação de 7. O composto do título (35 mg, 9 %) foi isolado como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 314 (M + H)+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): Δ ppm 7,38-7,26 (m, 5H), 5,08-4,97 (m, 1H), 4,25 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,98-1,83 (m, 5H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 9. Preparação de (S)-6-((1-feniletil)amino)-3-(tetraidro-2H- piran-4-il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0026
[0094] Composto 9.1. 1-(tetraidro-2H-piran-4-il)ureia. Uma mistura de tetraidro-2H-piran-4-amina (5,0 g, 49,4 mmol, 1,0 equiv.) e isociana- to de potássio (4,0 g, 49,5 mmol, 1,0 equiv.) foi submetida a refluxo em H2O (50 ml) durante a noite. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente e NaCl em excesso foi adicionado para ajudar a saturar a camada aquosa. O precipitado foi isolado por filtração para fornecer o produto desejado (1,28g, 8,88 mmol). A camada aquosa foi lavada com EtOAc (3x 15 ml) e depois foi concentrada e submetida a azeó- tropo com tolueno (3 x 100 ml). O sólido resultante foi colocado em suspensão em 1:4 CH3OH:EtOAc (100 ml) e filtrado um total de quatro vezes. Os orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida e combinados com o precipitado isolado para fornecer 5,01 g (70 %) do composto do título. LC/MS: m/z (ES+) 145 (M + H)+. 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ 6,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,85 (dt, J = 11,6, 3,6 Hz, 2H), 3,65-3,52 (m, 1H), 3,38 (td, J = 11,4, 2,2 Hz, 2H), 1,80-1,72 (m, 2H), 1,42-1,27 (m, 2H).
Figure img0027
[0095] Composto 9.2. 1-(tetraidro-2H-piran-4-il)pirimidina- 2,4,6(1H,3H,5H)-triona. O Composto 9.1 (2,8 g, 19,4 mmol) foi dissolvido em EtOH (30 ml), e malonato de dietila (2,45 ml, 21,4 mmol, 1,1 equiv.) e NaOEt (7,55 ml, 23,3 mmol, 1,2 equiv.) foram adicionados. A reação foi agitada a 85 °C durante a noite, e depoi s foi esfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com H2O (5 ml), e KHSO4 em excesso foi adicionado para saturar a camada aquosa. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com anidro MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, 0-25 % CH3OH em CH2Cl2) para fornecer 1,57 g de uma mistura contendo o composto do título que foi utilizado sem mais purificação. LC/MS: m/z (ES-) 211 (M - H)-.
Figure img0028
[0096] Composto 9.3. 6-cloro-3-(tetraidro-2H-piran-4-il)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona. A uma solução de 9.2 (1,57 g, 7,4 mmol, 1 equiv.) em CH3CN (15 ml) foi adicionado POCl3 (0,551 ml, 5,9 mmol, 0,8 equiv.). A mistura de reação foi agitada a 80 °C du rante a noite. Uma alíquota adicional de POCl3 (0,4 equiv.) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 3 h. As alíquota s adicionais de POCl3 (0,4 equiv.) foram adicionadas após 3 h e 5 h de agitação a 80 °C. A mistura de reação foi depois agitada a 90 °C durante 1 h. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente, concentrada, girada com Et2O (15 ml) e decantada. O resíduo resultante foi enxaguado com Et2O (15 ml) e decantado até que o Et2O decantou claramente. O resíduo resultante foi cuidadosamente colocado em suspensão em CH3OH (10 ml), e filtrado. O filtrado foi concentrado para se obter uma mistura de material de partida e o composto do título (~85 % de pureza, 1,6 g). LC/MS: m/z (ES-) 229 (M - H)-.
Figure img0029
[0097] Composto 9. (S)-6-((1-feniletil)amino)-3-(tetraidro-2H-piran- 4-il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. Uma mistura de 9,3 (0,15 g, 0,65 mmol, 1 equiv.) e (S)-(-)-Α-metilbenzilamina (470 mg, 3,88 mmol, 6,0 equiv.) foi agitada durante a noite a 90 °C. A mist ura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e o resíduo resultante foi purificado por RP-HPLC preparativa (0-40 % CH3CN em H2O em 30 min.), seguido por uma segunda purificação em uma placa de TLC preparativa (2000 um) (7 % CH3OH em CH2Cl2) para fornecer 23 mg (11 %) do composto do título. LC/MS: m/z (ES+) 316 (M + H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 10,23 (s, 1H), 7,40-7,32 (m, 4H), 7,31-7,17 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,84-4,71 (m, 1H), 4,56-4,43 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,93-3,78 (m, 2H), 3,28 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 2,63-2,39 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,35-1,16 (m, 2H). Exemplo 10. Preparação de (S)-6-((1-(3-metoxifenil)etil)amino)-3- (tetraidro-2H-piran-4-il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (10).
Figure img0030
[0098] A uma solução de 9.3 (0,58 g, 0,25 mmol) em uma mistura de 2-propanol e H2O (4:1, 1 ml) foi adicionada (S)-1-(3-metoxifenil)- etilamina (0,113 g, 0,75 mmol, 3,0 equiv.). A mistura de reação foi aquecida para 120 °C durante 2 h. Após esfriamento, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em CH3OH e filtrada. O filtrado foi purificado por RP-HPLC preparativa (20-100 % CH3CN em H2O em 40 min. em 25 ml/min.) para fornecer 18 mg (21 %) do composto do título como um sólido esbranquiçado. LC/MS: m/z (ES+) 346 (M + H)+. 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) Δ 8,90 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 8,3, 8,1 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 2,55 (m, 2H) 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,15 (m, 2H). Exemplo 11. Preparação de 6-((( S )-1-feniletil)amino)-3-(tetraidrofuran- 3-il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0031
[0099] Composto 11.1. 6-cloro-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. A uma mistura de 6-cloro-uracila (3,0 g, 20,47 mmol, 1 equiv.) e LiBr (1,78 g, 20,5 mmol, 1,0 equiv.) em NMP (70 ml) a 0 °C foi adicionado Na H (60 % dispersão em óleo mineral, 0,82 g, 20,5 mmol, 1,0 equiv.). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 10 min, e cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (3,75 g, 22,5 mmol, 1,1 equiv.) foi lentamente adicionado por meio de um funil de adição. A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e depois diluída com EtOAc (150 ml). A mistura foi lavada com uma solução saturada aquosa de NH4Cl (50 ml), NaHCO3 saturado aquoso (50 ml), e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi secada com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3,2 g (57 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 299 (M+Na)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): Δ ppm 9,00-8,80 (br-s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,45 (s, 2H)), 3,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,01 (s, 9H).
Figure img0032
[00100] Composto 11.2. 6-cloro-3-(tetraidrofuran-3-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. A uma solução de 11.1 (277 mg, 1,0 mmol, 1 equiv.), 3-hidroxitetraidrofurano (106 mg, 1,2 mmol, 1,2 equiv.), e trifenilfosfina (320 mg, 1,2 mmol, 1,2 equiv.) em THF (7,5 ml) a 0 °C, foi adicionado azodicarboxi lato de di- isopropila (0,240 g, 1,2 mmol, 1,2 equiv.) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por RP-HPLC preparativa (20-100 % CH3CN em H2O com 0,1 % tampão de ácido fórmico em 40 min. a 25 ml/min.) para fornecer 102 mg (29 %) do composto do título. LC/MS: m/z (ES+) 347 (M + H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 5,92 (s, 1H), 5,58 (m, 1H), 5,41(s, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,00-3,85 (m, 3H), 3,65 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,35-2,20 (m, 1H), 2,20-2,08 (m, 1H), 0,95 (t, 2H), 0,01 (s, 9H); 13C RMN (CDCl3) Δ 160,7, 150,7, 145,6, 102,0, 74,8, 68,7, 67,9, 67,5, 51,9, 28,7, 18,0, 0,0.
Figure img0033
[00101] Composto 11.3. 6-cloro-3-(tetraidrofuran-3-il)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona. O Composto 11.2 (0,50 g, 1,4 mmol, 1,0 equiv.) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (1 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos e depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por RP- HPLC preparativa (10 % CH3CN em H2O em 40 min. em 25 ml/min.) para fornecer 300 mg (96 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 217 (M + H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): Δ ppm 5,90 (s, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,85-3,68 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,01 (m, 1H).
Figure img0034
[00102] Composto 11. 6-(((S)-1-feniletil)amino)-3-(tetraidrofuran-3- il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. O composto do título foi preparado utilizando um procedimento semelhante àquele utilizado para a preparação de 9 exceto 11.3 (22 mg, 0,10 mmol, 1,00 equiv) foi utilizado no lugar de 9.3 para fornecer 15 mg (50 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 302 (M + H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): Δ ppm 10,50 (1H), 7,50-7,20 (m, 5H), 5,90 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,903,80 (m, 1H), 2,45-2,10 (m, 2H), 1,55 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 12. Preparação de (S )-3-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-6-(1- feniletilamino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0035
[00103] Composto 12.1. 4-(3-benzoilureído)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. A uma solução de benzoilisocianato (4,8 g, 32,6 mmol) em CH2Cl2 (180 ml) a 0 oC foi adicionada 4-amino-1-N-boc-piperidina (6,0 g, 30 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 4 h e concentrada. O resíduo foi tratado com Et2O (100 ml). O precipitado foi filtrado e lavado com Et2O para produzir 5,70 g (55 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 337 (M + H)+.
Figure img0036
[00104] Composto 12.2. 4-ureídopiperidina-1-carboxilato de terc- butila. A uma mistura de 12.1 (5,60 g, 16,1 mmol) em CH3OH (70 ml) e H2O (70 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (11,6 g, 290 mmol) aos poucos. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e depois submetida a refluxo durante 1 h. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para remover CH3OH. O precipitado foi filtrado, lavado com H2O, e secado para produzir 3,2 g (82 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 266 (M+Na)+.
Figure img0037
Composto 12.3. 4-(2,4,6-trioxo-tetraidropirimidin-1(2H)-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila. A uma mistura de 12.2 (3,63 g, 14,9 mmol), dietilmalonato (2,6 ml, 16,5 mmol, 1,1 equiv.) e etanol anidro (60 ml) foi adicionado NaOEt (21 % em EtOH, 6,6 ml, 17,7 mmol, 1,2 equiv.). A mistura foi submetida a refluxo durante 14 h e concentrada. O resíduo foi absorvido em H2O (15 ml) e lavado com EtOAc (2 x 30 ml). A camada aquosa foi separada e ajustada para pH = 5 com HCl concentrado. O precipitado foi filtrado, lavado com H2O e secado para fornecer 3,70 g (80 %) do composto do título como um sólido esbranquiçado. LC/MS: m/z (ES+) 334 (M+Na)+.
Figure img0038
[00105] Composto 12.4. 6-cloro-3-(piperidin-4-il)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona. A uma mistura de 12.3 (2,55 g, 8,19 mmol) e POCl3 (10 ml, 100,65 mmol) foi adicionado H2O (0,41 ml, 22,78 mmol) por gotejamento. A mistura foi agitada a 120 °C durante 30 min e depois concentrada. O resíduo foi cuidadosamente absorvido em água gelada (20 g). À mistura foi adicionado K2CO3 (~8,0 g) aos poucos até que o pH ficasse ~7. O precipitado foi filtrado, lavado com H2O (20 ml) e EtOAc (50 ml). O material resultante foi secado para produzir 1,45 g (77 %) do composto do título como um sólido esbranquiçado. LC/MS: m/z (ES+) 230 (M + H)+.
Figure img0039
[00106] Composto 12.5. 6-cloro-3-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. A uma mistura de 12.4 (380 mg, 1,65 mmol, 1,0 equiv.) e CH2Cl2 (8 ml) foi adicionado Et3N (0,70 ml, 4,95 mmol, 3 equiv.) e cloreto de metanossulfonila (0,23 ml, 2,5 mmol, 1,5 equiv.). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h e depois extinta com H2O (3 ml) para produzir o precipitado. O precipitado foi filtrado e lavado com CH2Cl2 (3 x 3 ml). O filtrado foi concentrado para ~ 1,5 ml. A filtração de um segundo precipitado foi seguido pela lavagem com H2O (2 x 1 ml) e CH2Cl2 (3 x 2 ml). Os precipitados foram combinados para proporcionar 320 mg (63 %) do composto do título como um sólido esbranquiçado. LC/MS: m/z (ES+) 308 (M + H)+.
Figure img0040
[00107] Composto 12. (S)-3-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-6-(1- feniletilamino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. Uma mistura de 12.5 (20 mg, 0,065 mmol) e (S)-Α-metilbenzilamina (180 mg, 1,5 mmol, 23 equiv.) foi agitada a 125 oC durante 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em CH3OH e filtrada. O filtrado foi purificado utilizando RP-HPLC preparativa eluindo com gradiente linear 20 % a 100 % CH3CN em H2O (0,1 % tampão de ácido fórmico) durante 40 min para fornecer 16 mg (63 %) do composto do título como um sólido esbranquiçado. LC/MS: m/z (ES+) 393 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 9,40 (br s, 1H), 7,35-7,25 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,52 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,70 -2,62 (m, 2H), 2,50-2,48 (m, 2H), 1,48-1,38 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 13. Preparação de 4-(2,6-dioxo-4-(1-feniletilamino)-2,3-di- hidropirimidin-1(6H)-il)piperidina-1-carboxilato de (S )-metila.
Figure img0041
[00108] Composto 13.1. 4-(4-cloro-2,6-dioxo-2,3-di-hidropirimidin- 1(6H)-il)piperidina-1-carboxilato de metila. A uma mistura de 12.4 (115 mg, 0,5 mmol, 1,0 equiv.) e CH2Cl2 (2 ml) foi adicionado Et3N (0,14 ml, 1,5 mmol, 3,0 equiv.), seguido por cloroformiato de metila (95 mg, 1,0 mmol, 2,0 equiv.). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h, diluída com CH2Cl2 (8 ml), lavada com um solução saturada aquosa de NaHCO3 (1 ml), H2O (1 ml), salmoura (1 ml), secada com Na2SO4 anidro e concentrada para produzir 105 mg (73 %) de um sólido esbranquiçado. LC/MS: m/z (ES+) 288 (M + H)+.
Figure img0042
[00109] Composto 13.4-(2,6-dioxo-4-(1-feniletilamino)-2,3-di- hidropirimidin-1(6H)-il)piperidina-1-carboxilato de (S)-metila. Uma mistura de 13.1 (58 mg, 0,20 mmol) e (S)-Α-metilbenzilamina (240 mg, 1,5 mmol) foi agitada a 120 oC durante 0,5 h. O composto do título foi preparado utilizando um procedimento semelhante àquele utilizado para a preparação de 9 para fornecer 40 mg (63 %) do composto do título como um sólido esbranquiçado. LC/MS: m/z (ES+) 373 (M + H)+. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): Δ ppm 9,85 (s, 1H), 7,29-7,15 (m, 5H), 5,75 (br s, 1), 4,80 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,20 - 4,00 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,80 - 2,70 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 14. Preparação de 3-( R )-sec-butil-6-(( S )-1-(3- metoxifenil)etilamino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0043
[00110] Composto 14.1. (R)-1-sec-butilureia. Isocianato de benzoíla (5,36 g, 36,5 mmol, 1,05 equiv.) foi dissolvido em CH2Cl2 (20 ml) e esfriado para 0 °C em um banho de gelo. ( R)-butan-2-amina (2,54 g, 34,7 mmol, 1 equiv.) em CH2Cl2 (10 ml) foi cuidadosamente adicionada enquanto se agita. A mistura foi deixada agitar durante 3 h na temperatura ambiente. Após a reação ter sido considerada completa, a mistura foi concentrada. O resíduo foi colocado em suspensão em Et2O (20 ml) e filtrado. O sólido foi absorvido em uma mistura de CH3OH e H2O 1:1 (200 ml) seguido pela adição de NaOH (6,9 g, 174 mmol, 5 equiv.). A reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O CH3OH foi evaporado da solução e o precipitado resultante (1,66 g, 39 %) foi coletado. LC/MS: m/z (ES+) 117 (M + H)+.
Figure img0044
[00111] Composto 14.2. (R)-1-sec-butilpirimidina-2,4,6(1H,3H,5H)- triona. O Composto 14.1 (1,66 g, 14,3 mmol, 1,0 equiv.) foi dissolvido em EtOH (10 ml) , e malonato de dietila (1,8 ml, 15,7 mmol, 1,1 equiv.), e NaOEt (5,6 ml, 17,1 mmol, 1,2 equiv.) foram adicionados. A reação foi agitada a 80 °C durante 2 h e depois esf riada para a temperatura ambiente. Água (20 ml) foi adicionada e depois EtOH foi removido por evaporação. KHSO4 (excesso) foi adicionado para saturar a camada aquosa que foi depois extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4 anidro e concentrados para produzir 1,6 g (61 %) do composto do título como um resíduo bruto que foi utilizado sem mais purificação. LC/MS: m/z (ES-) 183 (M - H)-.
Figure img0045
[00112] Composto 14.3. (R)-3-sec-butil-6-cloropirimidina- 2,4(1H,3H)-diona. Uma mistura de 14.2 (1,6 g, 8,7 mmol, 1 equiv.) e POCI3 (648 μL, 7,0 mmol, 0,8 equiv.) em CH3CN (10 ml) foi agitada a 90 °C durante 2 h. POCl 3 adicional (0,8 equiv.) foi adicionado e agitado a 90 °C durante 3 h. A reação foi esfriada para a t emperatura ambiente, cuidadosamente extinta com CH3OH (10 ml), agitada durante 30 minutos e purificada com HPLC de fase normal 0-25 % CH3OH/CH2Cl2 seguido por uma descarga de CH3OH. O produto e o material de partida co-eluiram. A mistura foi concentrada, o resíduo foi absorvido em CH3CN (10 ml) e POCl3 (648 ul) foi adicionado. A reação foi agitada a 90 °C durante 3 h e depois esfriada para a temperat ura ambiente. A reação foi cuidadosamente extinta com CH3OH (10 ml) e agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi purificada por HPLC de fase normal com a condição anterior, concentrada e secada sob vácuo para produzir 450 mg (32 %) do composto do título como um sólido esbranquiçado. LC/MS: m/z (ES-) 201 (M - H)-.
Figure img0046
[00113] Composto 14. 3-(R)-sec-butil-6-((S)-1-(3- metoxifenil)etilamino) pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. Uma mistura 14.3 (150 mg, 0,74 mmol, 1,0 equiv.) em (S)-1-(3-metoxifenil)etanamina pura (400 ul) foi agitada durante a noite a 90 °C. A reação foi purificada utilizando RP-HPLC preparativa em um sistema Agilent com um gradiente de 0 a 40 % CH3CN em H2O durante 45 min para produzir 13 mg (6 %) do composto do título como um sólido esbranquiçado. LC/MS: m/z (ES+) 318 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 9,79 (s, 1H), 7,28 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94-6,88 (m, 2H), 6,84 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,72-4,59 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,98-1,84 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,70 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 15. Preparação de (S )-6-(1-feniletilamino)-3-(piridin-3- il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0047
[00114] Composto 15.1. 1-(piridin-3-il)ureia. Isocianato de benzoíla (3,28 g, 22,3 mmol, 1,05 equiv.) foi absorvido em CH2Cl2 (30 ml) e esfriado para -10 °C. Piridin-3-amina (2 g, 21,2 mmol , 1 equiv.) foi adicionada aos poucos enquanto se agita. A mistura foi deixada agitar durante 3 h na temperatura ambiente. Após a reação ter sido considerada completa, ela foi concentrada e depois absorvida em uma mistura 1:1 de CH3OH e H2O (100 ml) seguido pela adição de NaOH (4,25 g, 106,3 mmol, 5 equiv.). A reação foi deixada agitar durante a noite na temperatura ambiente, concentrada para secura, e depois submetida a azeótropo três vezes com tolueno. Uma mistura de 10 % CH3OH em EtOAc (100mL) foi adicionada ao sólido e agitada durante 10 minutos seguido por filtração. O sólido foi colocado em suspensão e filtrado duas vezes adicionais. Os filtrados combinados foram filtrados mais uma vez para remover todos os sólidos que passaram através do filtro e concentrado. O resíduo foi triturado com EtOAc (5 ml) e secado sob vácuo para produzir 3,5 g de material bruto (sólido esbranquiçado) que foi utilizado sem mais purificação. LC/MS: m/z (ES+) 138 (M + H)+.
Figure img0048
Composto 15.2. 1-(piridin-3-il)pirimidina-2,4,6(1H,3H,5H)-triona. O Composto 15.1 (3,0 g, 21,8 mmol, 1,0 equiv.) foi absorvido em EtOH (20 ml), seguido pela adição de malonato de dietila (2,75 ml, 24,1 mmol, 1,1 equiv.), e NaOEt (8,5 ml, 26,3 mmol, 1,2 equiv.). A reação foi agitada a 85 °C durante a noite e depois esfria da para a temperatura ambiente. Água (100 ml) foi adicionada lentamente seguida pela adição cuidadosa de bicarbonato de sódio (8 g). A mistura resultante foi lavada três vezes com EtOAc. A camada aquosa foi concentrada para 50 ml e CH3OH (150 ml) foi adicionado. O precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, 0-25 % CH3OH/CH2Cl2) para produzir 1,70 g (38 %) do composto do título como um sólido amarelado claro. LC/MS: m/z (ES+) 206 (M + H)+.
Figure img0049
[00115] Composto 15.3. 6-cloro-3-(piridin-3-il)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona. Uma mistura de 15.2 (700 mg, 3,41 mmol, 1,0 equiv.) e POCl3 (255 μl, 2,7 mmol, 0,8 equiv.) em CH3CN (10 ml) foi agitada a 90 °C durante 2 h. POCl3 adicional (0,8 equiv) foi adicionado e a agitação continuou a 90 °C durante 2 h. POCl 3 adicional (1,6 equiv.) foi adicionado seguido pela adição cuidadosa de H2O (150 ul 2,5 equiv.) A reação foi agitada durante a noite a 90 °C. Após esfri amento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o sólido foi cuidadosamente lavado com CH3OH (1 ml). Acetato de etila (20 ml) foi adicionado ao filtrado e o precipitado resultante foi coletado por filtração e secado sob vácuo para produzir 230 mg (30 %) do composto do título como um sólido amarelado claro. LC/MS: m/z (ES+) 224 (M + H)+.
Figure img0050
[00116] Composto 15. (S)-6-(1-feniletilamino)-3-(piridin-3- il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. Uma mistura de 15.3 (100 mg, 0,45 mmol, 1 equiv.) em (S)-(-)-Α-metilbenzilamina pura (500 uL) foi agitada durante a noite a 100 °C. Após esfriamento, a reaçã o foi purificada utilizando RP-HPLC preparativa em um sistema Agilent com um gradiente de 0-40 % CH3CN em H2O durante 45 min., seguido por uma segunda purificação em uma placa de TLC preparativa (2000 um) com 7 % CH3OH /CH2Cl2 para produzir 39,5 mg (28 %) do composto do título. LC/MS: m/z (ES+) 309 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 11,15 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 7,37 (m, 5H), 7,26 (m, 1H), 4,61-4,53 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 16. Preparação de (S )-3-(Isoxazol-3-il)-6-(1- feniletilamino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (16).
Figure img0051
[00117] O composto do título foi preparado utilizando procedimen- tos semelhantes àqueles utilizados para a preparação do composto 15 exceto isoxazol-3-amina foi utilizada no lugar de piridin-3-amina. LC/MS: m/z (ES+) 299 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 8,96 (s, 1H), 7,38 (d, J = 3,9 Hz, 4H), 7,28 (dd, J = 8,4, 4,3 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,74-4,52 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 17. Preparação de (S )-6-((1-(3-(1H-pirazol-1- il)fenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (17).
Figure img0052
[00118] O composto do título foi preparado através do acoplamento de Ullman (P.E. Fanta. "The Ullmann Synthesis of Biaryls". Synthesis, 1974, 9-21) de 35 com 1H-pirazol na presença de iodeto de cobre, carbonato de césio, e trans-N,N'-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina. LC/MS: m/z (ES+) 340 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): Δ ppm 8,26 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,37 (m, 6H).
Exemplo 18. Preparação de Compostos Adicionais de Pirimidina Diona.
[00119] Os compostos na
[00120] Tabela 1 foram preparados de acordo com os exemplos como descritos acima. Tabela 1. Compostos e Dados Analíticos
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Exemplo 48. Preparação de (S )-6-((1-feniletil)amino)-3-propilpirimidina- 2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0063
[00121] Composto 48.1. 1-propilureia. A uma solução agitada de n- propilamina (2,15 g, 36,5 mmol, 1,00 equiv) em CH2Cl2 (35 ml) a 0 oC foi adicionado por gotejamento isocianato de trimetilsilila (4,94 g (85 % de pureza), 36,5 mmol, 1,00 equiv). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 72 h e foi depois esfriada para 0 oC. A mistura esfriada foi extinta pela adição por gotejamento de CH3OH (10 ml) e foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi colocado em suspensão em Et2O (30 ml) e foi filtrado. O sólido foi ainda lavado com Et2O (30 ml) e secado para proporcionar 2,0 g (38 %) do composto do título como um sólido branco.
Figure img0064
[00122] Composto 48.2. 1-propilpirimidina-2,4,6(1H,3H,5H)-triona. Ao 48.1 (600 mg, 5,88 mmol, 1,00 equiv) em CH3OH (1 ml) foi adicionado malonato de dietila (960 mg, 6,0 mmol, 1,02 equiv.) e metóxido de sódio (1 ml, 25 % NaOCH3 em CH3OH em peso). A mistura de reação foi aquecido no reator de micro-ondas a 130 oC durante 1 h. A mistura foi esfriada e a mistura foi cuidadosamente ajustada para pH = 3 com HCl concentrado. Os voláteis foram removidos e H2O foi adicionado (10 ml). O sólido precipitou e foi filtrado. Ainda foi lavado com H2O adicional (10 ml) e secado para proporcionar 560 mg (56 %) do composto do título como um sólido branco.
Figure img0065
[00123] Composto 48.3. 6-cloro-3-propilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona. O Composto 48.2 (560 mg, 3,30 mmol) e POCl3 (2 ml) foram adicionados a um recipiente de pressão de parede espessa que foi subsequentemente vedado. A solução resultante foi aquecida para 70 oC e agitada durante 50 minutos atrás de um escudo contra explosão. A mistura de reação foi esfriada e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado CH2Cl2 (30 ml) que foi depois removido sob pressão reduzida. A adição e evaporação de CH2Cl2 (30 ml) foi conduzida mais uma vez e depois o resíduo resultante foi diluído com CH2Cl2 (50 ml). À camada orgânica foi cuidadosamente adicionado uma solução saturada aquosa de NaHCO3 (50 ml). As camadas foram separadas e os orgânicos foram ainda lavados com H2O (30 ml) e salmoura (30 ml). A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromato- grafia de coluna instantânea (sílica-gel, utilizando 10 % EtOAc em CH2Cl2) para proporcionar 160 mg (26 %) do composto do título como um sólido branco.
Figure img0066
[00124] Composto 48. (S)-6-((1-feniletil)amino)-3-propilpirimidina- 2,4(1H,3H)-diona. Ao 48.3 (160 mg, 0,85 mmol, 1,0 equiv.) em 1,4- dioxano (1,5 ml) foi adicionado Et3N (200 μl) e (S )-α-metilbenzilamina (235 mg, 1,94 mmol, 2,3 equiv.). A mistura foi aquecida em um reator de micro-ondas a 130 oC durante 2 h. A mistura foi esfriada e concentrada. O resíduo resultante foi tratado com uma mistura 8:3 de H2O:CH3CN que resultou em precipitação. O sólido foi filtrado e sucessivamente lavado com H2O (10 ml) e EtOAc (10 ml). O sólido foi secado para fornecer 67 mg (29 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 274 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): Δ ppm 9,92 (br s, 1H), 7,36-7,22 (m, 5H), 6,54 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,50 (quin, J = 6,7 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,54 (dd, J = 8,0, 6,9 Hz, 2H), 1,42-1,36 (m, 5H), 0,76 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 49. Preparação de S-3-(3,5-difluorofenil)-6-((1- feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0067
[00125] Composto 49.1. 1-(3,5-difluorofenil)ureia. A uma solução agitada de 3,5-difluoroanilina (4,0 g, 31 mmol, 1,00 equiv) em CH2Cl2 (50 ml) sob argônio na temperatura ambiente foi adicionado por gote- jamento isocianato de trimetilsilila (3,56 g, 30,90 mmol, 1,00 equiv). A mistura de reação foi agitada durante a noite e extinta pela adição por gotejamento de CH3OH (50 ml). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por croma- tografia instantânea (sílica-gel, eluindo com CHCl3/CH3OH (10:1 a 7:1)) para produzir 2,0 g (38 %) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 8,96 (s, 1H), 7,16-7,10 (m, 2H), 6,72-6,66 (m, 1H), 6,07 (br s, 2H).
Figure img0068
[00126] Composto 49.2. 1-(3,5-difluorofenil)pirimidina- 2,4,6(1H,3H,5H)-triona. A uma solução agitada de 49.1 (1,6 g, 0,0093 mol, 1,1 equiv) em CH3OH (20 ml) foram adicionados malonato de die- tila (1,4 g, 0,0087 mol, 1,0 equiv) e metóxido de sódio (1,25 g, 0,0231 mol, 2,7 equiv). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 65 °C. Após esfriamento para a temperatura ambiente, o pH foi cuidadosamente ajustado para 5 utilizando 1N HCl aquoso. A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com CH3OH (50 ml) e o sólido resultante foi isolado por filtração para fornecer 700 mg (31 %) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 11,66 (s, 1H), 7,43-7,35 (m, 1H), 7,11-7,08 (m, 2H), 3,77 (s, 2H).
Figure img0069
[00127] Composto 49.3. 6-cloro-3-(3,5-difluorofenil)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona. A um frasco de fundo redondo de 25 ml sob argônio contendo 49.2 (740 mg, 3,08 mmol, 1,00 equiv) foram adicionados clo-reto de trietilbenzilamônio (840 mg, 1,20 equiv) e POCl3 (3 ml). A solução resultante foi agitada durante 4 h a 50 oC. A reação esfriada e extinta pela adição cuidadosa de água/gelo (20 ml). O pH da solução foi ajustado para 5 com 2N hidróxido de sódio. A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 10 ml) e as camadas orgânicas foram combi-nadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), secada por MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Isso resultou em 500 mg (bruto) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 12,60 (br, 1H), 7,387,32 (m, 1H), 7,21-7,16 (m, 2H), 6,05 (s, 1H).
Figure img0070
[00128] Composto 49. (S)-3-(3,5-difluorofenil)-6-((1- feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. Ao 49.3 (200 mg, 0,77 mmol) foi adicionado (S)-Α-metilbenzilamina (1,5 ml). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 120 oC. A mistura de reação foi diluída com DMF (3 ml) e o produto bruto (100 mg) foi purificado por RP- HPLC preparativa com as seguintes condições: XBridge Prep C18 OBD Column, 5um, 19*150mm; fase móvel, H2O com 0,05 % TFA e CH3CN (40,0 % CH3CN a 90,0 % em 10 min). Isso resultou em 21,6 mg (8 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 344 (M + H)+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 10,25 (br s, 1H), 7,38-7,35 (m, 4H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,03-6,98 (m, 2H), 6,76 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,59 (quin, J = 6,7 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 50. Preparação de (S )-3-isopropil-6-((1-(m- tolil)etil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0071
[00129] Composto 50.1. (R,E)-2-metil-N-(1-(m- tolil)etilideno)propano-2-sulfinamida. A uma solução agitada de 1-(3- metilfenil)etanona (1,61 g, 12,0 mmol, 1,00 equiv.) e (R)-(+)-2-metil-2- propanossulfinamida (1,94 g, 14 mmol, 1,33 equiv.) em THF (50 ml) foi adicionado Ti(OEt)4 (3,19 g, 14 mmol, 1,17 equiv.) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada durante 16 h a 60 oC, esfriada para a temperatura ambiente, e extinta com uma solução saturada aquosa de NaHCO3 (50 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 100 ml). Os orgânicos combinados foram concentrados e o resíduo resultante foi purificado por cromatogra- fia instantânea (sílica-gel, eluindo com 0-5 % CH3OH em CH2Cl2) para proporcionar 1,51 g (53 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 238 (M + H)+.
Figure img0072
[00130] Composto 50.2. (R)-2-metil-N-((S)-1-(m-tolil)etil)propano-2- sulfinamida. A uma solução de 50,1 (1,51 g, 6,37 mmol) em THF (30 ml) a -78 oC sob uma atmosfera de N2 foi adicionado L-selectrida (por gotejamento, 10 ml, 1,0 M em THF, 10 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 0 oC, agitada durante 1 h, e cuidadosamente extinta com um solução saturada aquosa de NH4Cl (30 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os orgânicos combinados foram concentrados e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, eluído com 0-5 % CH3OH em CH2Cl2) para proporcionar 0,85 g (56 %) do composto do título. LC/MS: m/z (ES+) 240 (M + H)+.
Figure img0073
[00131] Composto 50.3. cloridrato de (S)-1-(m-tolil)etan-1-amina. Ao EtOH absoluto (10 ml) foi adicionado AcCl (1,5 ml, por gotejamento). A mistura foi agitada durante 10 minutos e depois foi adicionada ao 50.2 (0,85 g, 3,56 mmol) em EtOH (3 ml). A mistura de reação foi agitada durante 2 h na temperatura ambiente e foi concentrada. O sólido resul-tante foi colocado em suspensão em Et2O e filtrado. O sólido foi lavado com Et2O adicional e secado para fornecer 402 mg (66 %) do composto do título como sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 136 (M + H)+.
Figure img0074
[00132] Composto 50.4. (S)-1-(m-tolil)etan-1-amina. A uma solução agitada de 50.3 (205 mg, 1,20 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi adicionado MP-carbonato (1,0g, 3,18 mmol/g). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h e foi depois filtrada. O glóbulos sólidos foram lavados com um adicional de 10 ml de CH2Cl2 e os filtrados combinados foram concentrados para fornecer o composto do título que foi passado adiante sem qualquer purificação.
Figure img0075
[00133] Composto 50. (S)-3-isopropil-6-((1-(m- tolil)etil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. Ao 50.4 (suposto ~1,2 mmol da reação anterior, 2,0 equiv.) em um tubo de micro-ondas de 0,5 a 2,0 ml adicionado o composto 1.3 (110 mg, 0,59 mmol, 1,0 equiv.). O tubo de micro-ondas foi vedado e aquecido a 120 oC atrás de um escudo contra explosão durante 2,5 h. Após o esfriamento (para ~60 oC), NMP (2,5 ml) foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi sonicada e aquecida (para ~60 oC) até que o sólido completamente se dissolveu. A solução resultante foi esfriada para 40 oC e uma mistura 3:1 de H2O/CH3CN (5 ml) foi adicionada. Um sólido precipitou e foi coletado através da filtração. O sólido bege claro foi subsequentemente lavado com H2O e secado para fornecer 97 mg (57 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 288 (M + H)+. 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 9,73 (br s, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12-7,04 (m, 3H), 6,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,90-4,86 (m, 1H), 4,42 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,36 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,27-1,23 (m, 6H). Exemplo 51. Preparação de (S )-6-((1-(4-fluorofenil)propan-2-il)amino)- 3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0076
[00134] Composto 51.1. 2-(4-fluorofenil)-N-metóxi-N- metilacetamida. A uma solução agitada de ácido 2-(4- fluorofenil)acético (15 g, 97,32 mmol, 1,00 equiv) em CH2Cl2 (300 ml) foi adicionado cloridrato de metóxi(metil)amina (11,1 g, 113,79 mmol, 1,20 equiv), 4-dimetilaminopiridina (12 g, 98,22 mmol, 1,00 equiv), clo- ridrato de 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (28,2 g, 147,10 mmol, 1,50 equiv), e DIEA (37,5 g, 290,14 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 16 h e depois diluída com EtOAc (150 ml). Os orgânicos foram lavados com 1N HCl aquoso (2 x 150 ml) e salmoura (2 x 150 ml). Foi depois secado por Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, eluindo com EtOAc/éter de petróleo (1:3)). Isso resultou em 18 g (88 %) do composto do título como óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): Δ ppm 7,29-7,25 (m, 2H), 7,03-6,99 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,21 (s, 3H).
Figure img0077
[00135] Composto 51.2. 2-(4-fluorofenil)acetaldeído. A uma solução agitada de 51.1 (3 g, 15,21 mmol, 1,00 equiv) em THF (60 ml) sob ar- gônio a -10 oC foi adicionado LiAlH4 (1,15 g, 30,30 mmol, 2,00 equiv) em diversas bateladas (CAREFUL... EXOTHERMIC REACTION). A solução resultante foi agitada durante 1 h na temperatura ambiente antes de ser esfriada para -10 oC. A reação foi depois extinta pela adição cuidadosa de uma solução saturada aquosa de NH4Cl (50 ml). O sólido resultante foi filtrado e o filtrado foi extraído com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (50 ml), secadas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 2,5 g (bruto) do composto do título como um óleo amarelo.
Figure img0078
[00136] Composto 51.3. cloridrato de (S)-1-(4-fluorofenil)propan-2- amina. O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos descritos para a preparação de 5.3, utilizando 51.2 no lugar de 3,5- difluorobenzaldeído. LC/MS: m/z (ES+) 154 (M + H)+.
Figure img0079
[00137] Composto 51.4. (S)-1-(4-fluorofenil)propan-2-amina. A uma solução aquosa de 1N NaOH (5 ml) foi adicionado 51.3 (300 mg, 1,59 mmol). A mistura resultante foi agitada durante uma hora a 25 oC. A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 10 ml). A camada orgâ-nica foi secada por sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir 160 mg (65 %) do composto do título. LC/MS: m/z (ES+) 154 (M + H)+.
Figure img0080
[00138] Composto 51. (S)-6-((1-(4-fluorofenil)propan-2-il)amino)-3- isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona. A uma solução agitada de 51.4 (160 mg, 1,04 mmol, 2,00 equiv) em NMP (0,5 ml) foi adicionado 1.3 (99 mg, 0,52 mmol, 1,00 equiv) e esponja de prótons (168 mg, 0,78 mmol, 1,50 equiv). A solução resultante foi agitada durante 5 h a 100 oC em um banho de óleo. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo (100 mg) foi purificado por RP-HPLC pre-parativa para proporcionar 30 mg (19 %) do composto do título como sólido cinza. LC/MS: m/z (ES+) 306 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 9,81 (br s, 1H), 7,27 (dd, J = 8,8, 5,6 Hz, 2H), 7,177,12 (m, 2H), 5,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,00-4,92 (m, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 2,74 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 52. Preparação de (R )-3-isopropil-6-((2,2,2-trifluoro-1- feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (52).
Figure img0081
[00139] A um frasco de micro-ondas de 0,2 a 0,5 ml foi adicionado 1.3 (85 mg, 0,45 mmol) e (R)-2,2,2-trifluoro-1-feniletan-1-amina (200 μl, excesso). A mistura de reação foi vedada e aquecida a 180 oC em um reator de micro-ondas durante 40 minutos. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e depois NMP (1 ml) foi adicionado para dissolver completamente o sólido. Logo depois, uma mistura 2:1 de H2O/CH3CN (6 ml) foi adicionada o que resultou em precipitação. O sólido foi isolado por filtração, lavado com H2O e secado para fornecer 50 mg (34 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 328 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 9,79 (br s, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 5,66-5,56 (m, 2H), 4,92-4,87 (m, 2H), 1,28-1,25 (m, 6H). Exemplo 53. Preparação de 3-((R)-1-(benzilóxi)propan-2-il)-6-(( fS)-1- feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0082
[00140] Composto 53.1. (R)-1-(1-hidroxipropan-2-il)ureia. A uma solução agitada de (R)-(-)-2-amino-1-propanol (0,65 g, 8,68 mmol, 1 equiv.) em CH2Cl2 (10 ml) sob N2 a 0°C foi adicionado por gotejamento isocianato de trimetilsilila (1,00 g, 8,68 mmol, 1,0 equiv.). A mistura de reação foi agitada durante a noite enquanto lentamente se aquece para a temperatura ambiente. Após esfriamento para 0 °C, CH 3OH (10 ml) foi adicionado por gotejamento. A solução resultante foi agitada durante 2 h na temperatura ambiente e foi depois concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,02 g, 99 %) como um sólido branco.
Figure img0083
[00141] Composto 53.2. (R)-1-(1-(benzilóxi)propan-2-il)ureia. A uma suspensão de hidreto de sódio (0,52 g, 13,2 mmol, 1,5 equiv.) em THF (10 ml) a 0 oC foi adicionado 53.1 (1,02 g, 8,67 mmol, 1 equiv.). A mis-tura de reação foi agitada durante 20 minutos a 0 oC sob N2 antes que o brometo de benzila (1,03 ml, 8,67 mmol, 1 equiv.) fosse adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite enquanto lentamente se aquece para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com H2O (3 ml) e foi extraída em EtOAc (15 ml), secada com Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea (10 % CH3OH em CH2Cl2) para fornecer 510 mg (28 %) do composto do título. LC/MS: m/z (ES+) 209 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): Δ ppm 7,42 - 7,27 (m, 5H), 4,79 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,51 (dd, J = 9,4, 3,9 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 9,2, 5,3 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Figure img0084
[00142] Composto 53.3. (R)-1-(1-(benzilóxi)propan-2-il)pirimidina- 2,4,6(1H,3H,5H)-triona. A um frasco de micro-ondas contendo 53.2 (0,51 g, 2,42 mmol, 1 equiv.) em CH3OH (10 ml) foi adicionado malo- nato de dietila (2,55 g, 2,55 mmol, 1,05 equiv.) seguido de metóxido de sódio (25 % em peso. sol. em CH3OH, 1,31 g, 6,06 mmol, 2,5 equiv.). O frasco foi tampado e a mistura de reação foi aquecida em um reator de micro-ondas durante 15 minutos a 150 °C. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extinta com H2O (2 ml) e o pH foi ajustado para 3 com HCl concentrado. A mistura de reação foi transferida para um frasco de fundo redondo e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea (5 % CH3OH em CH2Cl2) para fornecer 0,62g (92 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 277 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): Δ ppm 7,99 (s, 1H), 7,38-7,22 (m, 5H), 5,16-5,11 (m, 1H), 4,52 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 3,56 (q, J = 1,57 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 7,00 Hz, 3H).
Figure img0085
[00143] Composto 53.4. (R)-3-(1-(benzilóxi)propan-2-il)-6- cloropirimidina-2,4(1H,3H)-diona. A um frasco de micro-ondas contendo 53.3 (0,25 g, 0,91 mmol, 1 equiv.) foi adicionado cloreto de trietil- benzilamônio (0,28 g, 1,26 mmol, 1,4 equiv.) e POCl3 (1mL). O frasco foi tampado e a mistura de reação foi aquecida em um reator de microondas durante 1 minuto a 130 °C. A mistura de reaçã o foi transferida para um frasco de fundo redondo e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (5 ml) e água (2 ml) foi cuidadosamente adicionada. A mistura foi agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, 5 % CH3OH em CH2Cl2) para fornecer 150 mg (55 %) do composto do título. LC/MS: m/z (ES+) 295 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): Δ ppm 10,27 (s, 1H), 7,36-7,20 (m, 5H), 5,32- 5,21 (m, 2H), 4,57 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 10,0, 9,2 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Figure img0086
[00144] Composto 53. 3-((R)-1-(benzilóxi)propan-2-il)-6-(((S)-1- feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. A um frasco de microondas contendo (S)-Α-metilbenzilamina (1,5 ml) foi adicionado 53.4 (0,12 g, 0,42 mmol). O frasco foi tampado e a mistura de reação foi aquecida em um reator de micro-ondas durante 10 minutos a 150 °C. Após esfriamento, a mistura de reação foi filtrada através de um tampão de sílica-gel (10 % CH3OH em CH2Cl) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (10 ml) e foi lavado com 10 % HCl (5 ml). A camada orgânica foi secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer 150 mg (94 %) do composto do título. LC/MS: m/z (ES+) 380 (M + H)+. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): Δ ppm 9,96 (br s 1H), 7,35-7,24 (m, 10H), 4,70 (br s, 1H), 4,53-4,41 (m, 4H), 4,03-3,99 (m, 1H), 3,65-3,61 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Exemplo 54. Preparação de 3-((R)-1-hidroxipropan-2-il)-6-((fS)-1- feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (54).
Figure img0087
[00145] A uma solução de 53 (0,10 g, 0,26 mmol, 1 equiv.) em EtOH (2 ml) foi adicionado paládio em carbono (10 % em peso de carga (base seca), carbono ativado pela matriz, suporte úmido, tipo De- gussa, 0,025 g). O frasco de reação foi expurgado com nitrogênio e foi depois adaptado com um balão de H2(g). A mistura de reação foi evacuada e depois carregada com H2(g). Este processo de bomba/expurgo foi repetido três vezes e a mistura de reação foi agitada durante 4 h na temperatura ambiente. Após expurgo com nitrogênio, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi colocado em suspensão em CH3CN (2 ml) e o precipitado foi isolado por filtração. O precipitado foi dissolvido em CH2CI2: CH3OH (1:1, 2 ml) e foi filtrado através de um filtro 2 μM PTFE 25 mm e foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 27 mg (35 %) do composto do título. LC/MS: m/z (ES+) 290 (M + H)+. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): Δ ppm 9,67 (s, 1H), 7,35-7,24 (m, 5H), 5,64 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,08-5,04 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,42-4,35 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,04-3,91 (m, 1H), 3,78-3,68 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 7,00 Hz, 3H). Exemplo 55. Preparação de (S )-3-isopropil-6-((1-(3- (trifluorometil)fenil)etil)amino) pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0088
[00146] Composto 55.1. cloridrato de (S)-1-(3- (trifluorometil)fenil)etan-1-amina. O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos descritos para a preparação de 5.3, utilizando 3-(trifluorometil)benzaldeído no lugar de 3,5- difluorobenzaldeído.
Figure img0089
[00147] Composto 55. (S)-3-isopropil-6-((1-(3- (trifluorometil)fenil)etil)amino) pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. A uma solu-ção agitada de 55.1 (59,8 mg, 0,27 mmol, 1,00 equiv) em DMSO (1,5 ml) sob uma atmosfera inerte de argônio foi adicionado Et3N (0,2 ml) e 1.3 (50 mg, 0,27 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 6 h a 120 oC em um banho de óleo. Após esfriamento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante (75 mg) foi purificado por RP-HPLC preparativa para fornecer 6,5 mg (7 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 342 (M + H)+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 7,78 (s, 1H), 7,74-7,60 (m, 3H), 7,20 (br, 1H), 6,02 (br, 1H), 4,96 (dt, J = 10,1, 5,1 Hz, 1H), 4,67-4,64 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 1,44 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,31-1,28 (m, 6H). Exemplo 56. Preparação de fS)-3-isopropil-6-((1-(2- cianofenil)etil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (56).
Figure img0090
[00148] O intermediário 56.1 foi preparado utilizando procedimentos semelhantes àqueles para a preparação do composto 35, utilizando 1.3 e cloridrato de (S)-1-(2-bromofenil)etan-1-amina (sintetizado a partir do 2-bromobenzaldeído correspondente utilizando os métodos descritos para o exemplo 6,3). A uma solução agitada de 56.1 (40 mg, 0,11 mmol, 1,00 equiv.) em DMF (2 ml) foi adicionado Zn(CN)2 (20 mg, 0,17 mmol, 1,50 equiv) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (131 mg, 0,11 mmol, 0,20 equiv). ADVERTÊNCIA: REAÇÃO CONTENDO CIANETO. A solução resultante foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 100 oC em um banho de óleo durante 2 h. Após esfriamento, a reação foi extinta com uma solução saturada aquosa de FeSO4 (5 ml). A mistura resultante foi diluída com EtOAc (20 ml) e lavada com uma solução saturada aquosa de FeSO4 (2 x 20 ml). A camada orgânica foi secada com Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (5 mg) foi purificado por HPLC preparativa de quiral com as seguintes condições: Column, Phenomenex Lux-2 5u Cellulose-2, 30*150mm; fase móvel, Hexanos e EtOH (manter 50,0 % EtOH em 35 min); resultando em 2,1 mg (6 %) do composto do título. LC/MS: m/z (ES+) 299 (M + H)+. 1H-RMN (300 MHz, CD3CN): Δ ppm 8,59 (br s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 5,09-4,94 (m, 3H), 1,46 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,34-1,26 (m, 6H). Exemplo 57.Preparação de(S )-3-benzil-6-((1- feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0091
[00149] Composto 57.1. cloreto de 3-etóxi-3-oxo-1-(1-etóxi)propan- 1-imínio. A uma solução agitada de cianoacetato de etila (5,0 g, 44 mmol) em Et2O anidro (5 ml) foi adicionado EtOH absoluto (3 ml). A mistura de reação foi esfriada para 0 oC e gás de HCl foi borbulhado durante 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e foi agitada durante 16 h. O precipitado branco que se formou foi filtrado e lavado com Et2O (40 ml) e secado para fornecer (6,99 g) o composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 160 (M + H)+.
Figure img0092
[00150] Composto 57.2. (S,E/Z)-3-amino-3-((1- feniletil)amino)acrilato de etila. A uma solução agitada de 57.1 (585 mg, 3,0 mmol) em EtOH (15 ml) foi adicionado DIEA (0,8 ml), e (S)-Α- metilbenzilamina (290 mg, 2,4 mmol). A reação foi agitada durante 16 h e foi concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (sílica-gel, eluindo com CH3OH em CH2Cl2 (0 a 10 %)) para produzir 0,57 g (98 %) do composto do título como um óleo transparente. A análise de RMN revelou que o produto foi uma mistura de isômeros E/Z. LC/MS: m/z (ES+) 235 (M + H)+.
Figure img0093
Composto 57.3. (S,Z)-3-(3-benzilureído)-3-((1-feniletil)amino)acrilato de etila.
[00151] Duas reações foram configuradas em paralelo e mais tarde combinadas visto que ambas resultaram na formação do produto (por HPLC). Na primeira reação, isocianato de benzila (150 μl, 1,2 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 57.2 (143 mg, 0,61 mmol) em CH3CN (1 ml). Após 10 min., DIEA (300 Μl) foi adicionado. A reação foi agitada durante um adicional de 10 min e foi extinta com H2O (12 ml). O sólido precipitou e foi removido por filtração. Na segunda reação, o isocianato de benzila (150 Μl, 1,2 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 57.2 (143 mg, 0,61 mmol) e DIEA (300 Μl) em CH3CN (1 ml). Após 10 min, a mistura de reação foi extinta com H2O (10 ml). A mistura resultante foi diluída com EtOAc (40 ml) e as camadas foram separadas. À camada orgânica foi adicionado o filtrado da primeira re-ação. As camadas foram separadas e os orgânicos foram concentrados para fornecer o composto do título que foi utilizado sem mais purificação.
Figure img0094
[00152] Composto 57. (S)-3-benzil-6-((1-feniletil)amino)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona. Duas reações foram conduzidas e mais tarde com-binadas visto que ambas resultaram na formação do produto (por HPLC). A primeira reação utilizou 1/3 do produto bruto 57.3 em CH3OH (1 ml). Foi aquecida em um reator de micro-ondas a 120 oC durante 10 min. Os 2/3 remanescentes do produto bruto 57.3 em CH3OH (2 ml) foi aquecido em um reator de micro-ondas a 120 oC durante 20 min. Após esfriamento para a temperatura ambiente, as reações foram combinadas e o CH3OH foi removido sob pressão reduzida. Uma mistura 50/50 de CH3CN/H2O com 0,1 % TFA (5 ml) foi adicionada ao resíduo resultante. O sólido precipitou e foi filtrado. O sólido marrom resultante foi lavado com EtOAc para fornecer 7 mg do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 322 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 10,05 (br s, 1H), 7,35-7,31 (m, 4H), 7,26-7,16 (m, 6H), 6,61 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,52 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 58. Preparação de (S )-3-(2,6-difluorofenil)-6-((1- feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (58).
Figure img0095
[00153] O composto do título foi sintetizado de acordo com um pro-cedimento ligeiramente modificado como descrito no Exemplo 50. Aqui, 1,4-dioxano foi utilizado como um solvente e a reação foi aquecida em 110 oC durante 16 h. A mistura resultante foi esfriada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por RP- HPLC preparativa para fornecer 19 mg do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 344 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 10,44 (br s, 1H), 7,52-7,42 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 3H), 7,34-7,16 (m, 3H), 6,91 (br s, 1H), 4,65-4,56 (m, 1H), 4,52 (s, 1H), 1,43 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 59. Preparação de (S)-6-((1-(2,6-difluorofenil)etil)amino)-3- isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0096
[00154] Composto 59.1. 2,6-difluorobenzaldeído. O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos descritos para a preparação de 51.2. Aqui, o ácido 2,6-difluorobenzóico comercialmente disponível foi utilizado em lugar do ácido 2-(4-fluorofenil)acético.
Figure img0097
[00155] Composto 59.2. cloridrato de (S)-1-(2,6-difluorofenil)etan-1- amina. O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos descritos para a preparação de 5.3. Aqui, 59.1 foi utilizado em lugar de 3,5-difluorobenzaldeído.
Figure img0098
[00156] Composto 59. (S)-6-((1-(2,6-difluorofenil)etil)amino)-3- isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona. A reação de 59.1 com 1.3 foi conduzida de uma maneira semelhante como o procedimento descrito no Exemplo 51. Aqui porém, a mistura de reação foi aquecida a 130 oC durante 5 h. A análise da mistura de reação por meio da HPLC de qui- ral revelou quantidades não triviais do enantiômero. A separação dos enantiômeros foi executada utilizando a HPLC preparativa de quiral com uma mistura isocrática de EtOH: Hexano (1:4) como eluente de uma coluna Phenomenex Lux-2 5μ Cellulose-2, 30*150 mm (operação de 40 min). LC/MS: m/z (ES+) 310 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 9,80 (br s, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,94-4,88 (m, 1H), 4,79 (quint, J = 7,6 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,30-1,26 (m, 6H). Exemplo 60. Preparação de (R)-6-((1-(2,6-difluorofenil)etil)amino)-3- isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (60R).
Figure img0099
[00157] O composto do título foi gerado como um subproduto da química conduzida no Exemplo 59. Ele foi isolado por meio da HPLC preparativa de quiral com uma mistura isocrática de EtOH: Hexano (1: 4) como eluente de uma coluna Phenomenex Lux-2 5μ Cellulose-2, 30*150mm (operação de 40 min). LC/MS: m/z (ES+) 310 (M + H)+. 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 9,98-9,61 (br, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,94-4,88 (m, 1H), 4,79 (quint, J = 7,6 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,301,26 (m, 6H). Exemplo 61. Preparação de (S )-3-isopropil-6-((1-(piridin-4-il)propan-2- il)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0100
[00158] Composto 61.1. N-metóxi-N-metil-2-(piridin-4-il)acetamida. O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos descritos para a preparação de 51.1. Aqui, o ácido 4-piridinaacético comer-cialmente disponível foi utilizado em lugar do ácido 2-(4- fluorofenil)acético.
Figure img0101
[00159] Composto 61.2. 1-(piridin-4-il)propan-2-ona. A um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 ml expurgado e mantido com uma atmosfera inerte de argônio, foi adicionado THF (70 ml) e N-metóxi-N- metil-2-(piridin-4-il)acetamida (7,0 g, 0,039 mol, 1,0 equiv). A mistura foi esfriada para 0 oC e CH3MgBr (3M em THF, 65 ml, 5,0 equiv) foi adicionado por gotejamento. A solução resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi esfriada para 0 oC e extinta pela adição de NH4Cl saturado (aq, 100 ml). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3x200 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas por Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, CH2Cl2/CH3OH (20:1)) para produzir 2,7 g (51 %) do composto do título como óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz,CDCl3): Δ ppm 8,58 (m, 2H), 7,17 (d, J = 0,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,24 (s, 3H).
Figure img0102
[00160] Composto 61.3. (R)-2-metil-N-((S)-1-(piridin-4-il)propan-2- il)propano-2-sulfinamida. O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 50 utilizando 61.2 no lugar de 1-(3-metilfenil)etanona. Aqui, a redução utilizando L-selectrida resultou no isolamento do composto do título (61,3) (20 % excesoo enantiomérico).
Figure img0103
[00161] Composto 61.4. (S)-1-(piridin-4-il)propan-2-amina. O composto do título foi preparado utilizando um procedimento de duas etapas como descrito no Exemplo 5. Em primeiro lugar, a sulfonamida 61.3 foi convertida no sal de cloridrato através do tratamento com HCl em 1,4-dioxano (ver protocolo para o Composto 5.3). A subsequente base livre do sal de cloridrato (ver o protocolo para o Composto 5) resultou no composto do título (~20 % ee).
Figure img0104
[00162] Composto 61. (S)-3-isopropil-6-((1-(piridin-4-il)propan-2- il)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. O composto do título foi preparado de acordo com o protocolo descrito para 51. Aqui, a mistura de rea- ção foi agitada em 100 oC durante 1 h. A mistura de reação foi concen-trada sob pressão reduzida e o resíduo (100 mg) foi purificado bi Prep- HPLC para fornecer 13,1 mg do composto do título como uma mistura de enantiômeros. Os enantiômeros foram (13,1 mg) separados bi HPLC preparativa de quiral com uma coluna Chiralpak IC, 2*25cm, 5um, utilizando uma mistura isocrática de EtOH: Hexano (1: 3) como eluente (operação de 20 min). Isto resultou em 8,2 mg (8 %) do composto do título como um sólido amarelo claro. LC/MS: m/z (ES+) 289 (M + H)+. 1H-RMN (300 MHz,CD3OD): Δ ppm 8,41 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,06-4,96 (m, 1H), 4,68 (s, 1H), 3,82-3,75 (m, 1H), 2,87-2,83 (m, 2H), 1,36 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,12 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 62. Preparação de fS)-6-((1-(4-(benzilóxi)fenil)etil)amino)-3- isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0105
[00163] Composto 62.1. (S)-2-(1-(4-(metóxi)fenil)etil)isoindolina-1,3- diona. À ftalimida (1,3 g, 0,0088 mol) em um frasco de micro-ondas de 2 a 5 ml foi adicionada (S)-1-(4-metoxifenil)etan-1-amina (2,20 ml, 0,015 mol) e K2CO3 (1,2 g, 0,0087 mol). A mistura de reação foi tampada e aquecida a 160 oC durante 2 minutos. O sólido bruto resultante foi colocado em suspensão em n-BuOH e foi filtrado. O filtrado foi colocado de lado. O sólido foi lavado com H2O e o filtrado foi discartado. O sólido foi lavado com CH2Cl2 e o filtrado resultante foi dividido com H2O. Os orgânicos (camada de n-BuOH e CH2Cl2) foram combinados e concentrado. O resíduo bruto foi purificado através da cromatografia de coluna em sílica-gel utilizando CH2Cl2 como eluente para produzir 1,6 g (64 %) do composto do título. LC/MS: m/z (ES+) 282 (M + H)+.
Figure img0106
[00164] Composto 62.2. (S)-2-(1-(4-hidroxifenil)etil)isoindolina-1,3- diona. A uma solução agitada de 62.1 (640 mg, 2,28 mmol) em CH2Cl2 (8 ml) a 0 oC foi adicionado BBr3 (1,0 M em CH2Cl2,3 ml, por goteja- mento). A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 30 minutos. O material de partida significativo permaneceu de modo que a reação foi esfriada de volta para 0 oC. BBr3 adicional (2 ml, 1,0 M em CH2Cl2) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi despejada sobre NaHCO3 5 % (aq) em gelo. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extraída com CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com Na2SO4 anidro e concentrados para fornecer 500 mg (82 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 268 (M + H)+.
Figure img0107
[00165] Composto 62.3. (S)-2-(1-(4-(benzilóxi)fenil)etil)isoindolina- 1,3-diona. A uma solução agitada de 62.2 (500 mg, 1,87 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado K2CO3 (560 mg, 4,05 mmol, 2,17 equiv.) e brometo de benzila (0,30 ml, 420 mg, 2,45 mmol, 1,3 equiv.). A reação foi agitada a 120 oC durante 5 h. A reação foi esfriada e filtrada. Água foi adicionada (20 ml) e EtOAc (60 ml) foi utilizado para extrair o produto. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com H2O, 10 % Na2CO3 (aq), H2O, e salmoura (2x). O orgânicos foram secados por MgSO4 anidro e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por cro- matografia instantânea (sílica-gel, eluindo com CH2Cl2) para produzir 480 mg (72 %) do composto do título. LC/MS: m/z (ES+) 358 (M + H)+.
Figure img0108
[00166] Composto 62.4. (S)-1-(4-(benzilóxi)fenil)etan-1-amina. A uma solução agitada de 62.3 (480 mg, 1,34 mmol) em uma mistura de 70/30 EtOH/H2O (20 ml) foi adicionado N2H4.H2O (1,5 ml). A reação foi agitada durante 16 h e concentrada. O material resultante foi dividido entre EtOAc e 5 % Na2CO3 (aq). As camadas foram separadas e a camada de EtOAc foi lavada com salmoura e concentrada para fornecer 280 mg (92 %) do composto do título que foi utilizado sem mais purificação. LC/MS: m/z (ES+) 228 (M + H)+.
Figure img0109
[00167] Composto 62. (S)-6-((1-(4-(benzilóxi)fenil)etil)amino)-3- isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona. A um frasco de micro-ondas de 0,5 a 2,0 ml foi adicionado 1,4-dioxano (1 ml), 62.4 (280 mg, 1,23 mmol), 1.3 (250 mg, 1,33 mmol) e DIEA (400 μl). A mistura de reação foi tampada, aquecida a 135 oC em um reator de micro-ondas durante 1,5 h, deixada esfriar, e depois concentrada. A mistura de reação bruta foi tratada com 50/50 CH3CN/H2O (0,1 % TFA) que levou à precipitação. O sólido foi isolado por filtração e secado para fornecer 45 mg (10 %) de um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 380 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 9,73 (br, 1H), 7,43-7,29 (m, 5H), 7,23 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,93-4,85 (m, 1H), 4,42 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 1,35 (d, J = 6,7 Hz, 3H), (m, 1H) 1,27-1,23 (m, 6H). Exemplo 63. Preparação de (S)-6-((1-(4-hidroxifenil)etil)amino)-3- isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (63).
Figure img0110
[00168] A uma solução agitada de 62 (43 mg, 0,11 mmol) em CH3OH (20 ml) foi adicionado paládio em carbono (50 mg, 10 % em peso de carga (base seca), carbono ativado pela matriz, suporte úmido, tipo Degussa. O recipiente foi expurgado com nitrogênio seguido por hidrogênio. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 2 h. Após o expurgo do sistema com nitrogênio, a mistura foi filtrada através de celita e concentrada. O sólido resultante foi dissolvido em 8 ml de CH3CN e depois 20 ml de H2O (0,1 % TFA) foram adicionados. A solução foi congelada e liofilizada para fornecer 29 mg (90 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 290 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 9,70 (br, 1H), 9,32 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,36 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,92-4,85 (m, 1H), 4,37-4,33 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,27-1,23 (m, 6H). Exemplo 64. Preparação de (R)-6-((2-(benzilóxi)-1-feniletil)amino)-3- isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0111
[00169] Composto 64.1. (R)-2-(2-hidróxi-1-feniletil)isoindolina-1,3- diona. A um frasco de micro-ondas de 2,0 a 5,0 ml foi adicionado (R)- 2-amino-2-feniletan-1-ol (1,53 g, 0,0112 mol) e anidrido ftálico (1,65 g, 0,0112 mol). A mistura de reação foi tampada e aquecida para 150 oC durante 2 minutos em um reator de micro-ondas. A mistura foi esfriada e diluída com CH3CN (2 ml), tampada novamente e aquecida no reator de micro-ondas uma segunda vez a 140 oC durante 20 minutos. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o sólido resultante foi colocado em suspensão em EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi lavada com 5 % NaHCO3 (aq), H2O, e salmoura, secada com MgSO4 anidro e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, eluindo com CH3OH em CH2Cl2 (0 a 5 %) para produzir 2,81 g (94 %) do composto do título. LC/MS: m/z (ES+) 268 (M + H)+.
Figure img0112
[00170] Composto 64.2. (R)-2-(2-(benzilóxi)-1-feniletil)isoindolina- 1,3-diona. O composto do título foi produzido de uma maneira semelhante como o procedimento descrito para 62.3. No entanto, neste caso, NaH (dispersão de 60 % em óleo mineral, 1,2 equiv.) foi utilizado no lugar de K2CO3. Especificamente, NaH foi adicionado a 0 oC e agitado na temperatura ambiente durante 45 minutos. A reação foi esfriada de volta para 0 oC e depois brometo de benzila (1,2 equiv.) foi adicionado. Um procedimento de preparação como descrito para 62.3 seguido por cromatografia instantânea (sílica-gel, eluindo com CH2Cl2) produziu o composto do título com 59 % de rendimento. LC/MS: m/z (ES+) 358 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): Δ ppm 7,84-7,79 (m, 2H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,37-7,20 (m, 8H), 5,62 (dd, J = 10,2, 5,9 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 10,2 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2H), 4,06-4,01 (m, 1H).
Figure img0113
[00171] Composto 64.3. (R)-2-(benzilóxi)-1-feniletan-1-amina. O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante como o procedimento descrito para 62.4. LC/MS: m/z (ES+) 228 (M + H)+. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): Δ ppm 7,40-7,24 (m, 10H), 4,56 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,25 (dd, J = 8,8, 3,7 Hz, 1 H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,49-3,44 (m, 1H).
Figure img0114
[00172] Composto 64. (R)-6-((2-(benzilóxi)-1-feniletil)amino)-3- isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona. O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante como o procedimento descrito para 62. Aqui, porém, a reação foi aquecida a 140 oC durante 1 h. Após esfriamento, a mistura de reação bruta foi tratada com 50/50 CH3CN/H2O (0,1 % TFA) que levou à precipitação. LC/MS: m/z (ES+) 380 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 10,01 (br, 1H), 7,36-7,26 (m, 10H), 6,62 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,93-4,83 (m, 1H), 4,67-4,62 (m, 1H), 4,50 (dd, J = 12,0, 2,0 Hz, 2H), 4,30 (s, 1H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,603,55 (m, 1H) 1,27-1,23 (m, 6H). Exemplo 65. Preparação de (S )-3-(6-metilpiridin-2-il)-6-((1- feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0115
[00173] Composto 65.1. 1-(6-metilpiridin-2-il)ureia. A um frasco de fundo redondo de 25 ml expurgado e mantido com uma atmosfera inerte de argônio, foi adicionado ureia (1,48 g, 24,64 mmol, 1,00 equiv) e 6-metilpiridin-2-amina (3 g, 27,74 mmol, 1,00 equiv). A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 145 oC. Após esfriamento, o produto bruto (4 g) foi purificado utilizando CombiFlash: Column, C18 sílica-gel; utilizando um fase móvel de CH3CN: H2O = 0:100 a CH3CN: H2O = 50:50 durante 40 min. Isso resultou no isolamento de 1,2 g (32 %) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): Δ ppm 9,07 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,806,75 (m, 1H), 2,36 (s, 3H).
Figure img0116
[00174] Composto 65.2. 1-(6-metilpiridin-2-il)pirimidina- 2,4,6(1H,3H,5H)-triona. O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante como o procedimento descrito para 1.2. Aqui, porém, após agitação durante a noite a 65 oC, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi precipitado de CH3OH:Et2O (1:50). O sólido foi coletado por filtração e dissolvido em CH3OH (50 ml). O valor do pH da solução foi ajustado para 7 com resina de troca iônica catiônica (Dowex 50WX8-100, 5 g). Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida que resulta em 0,5 g (29 %) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 9,27 (br s, 1H), 7,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,18 (s, 2H), 2,44 (s, 3H).
Figure img0117
[00175] Composto 65.3. 6-cloro-3-(6-metilpiridin-2-il)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona. A uma solução agitada de 65.2 (500 mg, 2,28 mmol, 1,00 equiv) em POCI3 (5 ml) a 0 oC foi adicionado uma gota (~20 μl) de H2O. A solução resultante foi aquecida para a temperatura ambiente, agitada durante 30 min., aquecida para 70 oC e agitada durante 2 h. Após esfriamento, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cuidadosamente dissolvido em 10 ml de água gelada. O pH foi ajustado para 7 com resina de troca iônica aniônica (resina de troca aniônica de estireno de base forte ativada 201x4(711), 20 g) e os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida resultando em 0,2 g (37 %) do composto do título como um sólido amarelo.
Figure img0118
[00176] Composto 65. (S)-3-(6-metilpiridin-2-il)-6-((1- feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. A um frasco de fundo redondo de 10 ml expurgado e mantido com uma atmosfera inerte de argônio foi adicionado (S)-Α-metilbenzilamina (0,5 ml) e 65.3 (200 mg, 0,84 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 110 oC. Após esfriamento, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo (100 mg) foi purificado por RP-HPLC pareparativa com a seguintes condições: Column, XBridge Prep C18 OBD Column, 5um, 19*150mm,; fase móvel, H2O com 0,05 % NH4(HCO3) e CH3CN (15 % CH3CN a 80 % em 8 min); isso resultou em 28,8 mg (11 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 323 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 7,76 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39- 7,22 (m, 7H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,82 (br, 1H), 4,63-4,59 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 66. Preparação de (S )-3-(2,2-difluoroetil)-6-((1- feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0119
[00177] Composto 66.1. 6-cloro-3-(2,2-difluoroetil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil) pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. A uma solução agi-tada de 11.1 (130 mg, 0,47 mmol) e Et3N (0,2 ml) em CH2Cl2 (2 ml) a 0 oC foi adicionado trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoroetila (0,10 ml). A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A mistura foi concentrada para fornecer o composto do título em uma mistura bruta.
Figure img0120
[00178] Composto 66.2. 6-cloro-3-(2,2-difluoroetil)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona. O 65.1 bruto foi dissolvido em CH2Cl2/TFA (1:1, 4 ml) e agitado durante 3 h e concentrado. O material resultante foi tratado com 5 % NaHCO3 (aq) até que o pH ficasse 7. Acetato de etila foi adicionado à mistura e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi concentrada. O sólido resultante foi colocado em suspensão em CH3CN (15 ml) e foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado para fornecer 52 mg do composto do título.
Figure img0121
[00179] Composto 66. (S)-3-(2,2-difluoroetil)-6-((1- feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. Ao 66.2 (52 mg, 0,25 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) foi adicionado Et3N (100 μl) e (S)-a- metilbenzilamina (188 mg, 1,55 mmol). A mistura de reação foi aquecida em um reator de micro-ondas a 100 oC durante 32 minutos, esfriada para a temperatura ambiente, e depois concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em um 2:3 CH3CN/H2O (10 ml) com 2 gotas de TFA (~40 Μl). A mistura foi purificada por RP-HPLC preparativa para fornecer 8 mg (11 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 296 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 10,20 (br s, 1H), 7,37-7,32 (m, 4H), 7,26-7,23 (m, 1H), 6,71 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,07 (tt, J = 56,0, 4,5 Hz, 1H), 4,54 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,02 (td, J = 14,3, 4,7 Hz, 2H), 1,40 (d, J= 6,7 Hz, 3H). Exemplo 67. Preparação de (S )-6-((1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etil)amino)-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0122
[00180] Composto 67.1. 2H-1,3-benzodioxol-5-carbaldeído. A uma solução agitada de 3,4-di-hidroxibenzaldeído (10 g, 72,40 mmol, 1,00 equiv) em DMF (150 ml) foi adicionado carbonato de césio (35,4 g, 108,31 mmol, 1,50 equiv) e dibromometano (18,7 g, 107,57 mmol, 1,50 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 110 oC. A solução foi esfriada para a temperatura ambiente e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi diluído com H2O (300 ml). A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 300 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas por sulfato de sódio, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através da cromatografia de coluna em sílica-gel, eluído com EtOAc/éter de petróleo (1:9) para proporcionar 8 g (74 %) do composto do título como um sólido amarelo. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): Δ ppm 9,81 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H).
Figure img0123
[00181] Composto 67.2. Cloridrato de (S)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etan-1-amina. O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos descritos para a preparação de 5.3. Aqui, 67.1 foi utilizado em lugar de 3,5-difluorobenzaldeído. LC/MS: m/z (ES+) 166 (M + H)+.
Figure img0124
[00182] Composto 67. (S)-6-((1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)amino)- 3-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 59. Aqui, 67.2 foi utilizado em lugar de cloridrato de (S)-1-(2,6- difluorofenil)etan-1-amina e 6-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona foi utilizada (sintetizada de acordo com os métodos descritos no Exemplo 1) em lugar de 1.3. LC/MS: m/z (ES+) 358 (M + H)+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 10,27 (br s, 1H), 6,94 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 6,89-6,82 (m, 3H), 6,72 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,48-4,40 (m, 4H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 68. Preparação de (S )-3-isopropil-6-((1-(o-tolil)etil)amino) pi- rimidina-2,4(1H,3H)-diona (68).
Figure img0125
[00183] A uma solução agitada de (1S)-1-(2-metilfenil)etan-1-amina (310 mg, 2,29 mmol, 1,50 equiv) em NMP (1 ml) foi adicionada esponja de prótons (491,4 mg, 2,30 mmol, 1,50 equiv) e 1.3 (288 mg, 1,53 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 130 oC em um banho de óleo, esfriada para a temperatura ambiente, e depois diluída com DMSO (2 ml). Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi purificado por Flash-Prep-HPLC com as seguintes condições: Coluna: X Bridge C18, 19*150 mm, 5 um; Fase móvel A: H2O /0,05 % TFA, Fase móvel B: CH3CN; Taxa de fluxo: 20 ml/min; Gradiente: 30 % B a 70 % B em 10 min. Isso proporcionou 50 mg de produto bruto que foi subsequentemente separado através da HPLC preparativa de quiral com as seguintes condições: Coluna, Chiralpak IC, 2*25cm, 5um; fase móvel, hexanos e etanol (9:1, 15 min). Isso resultou em 35.6 mg (8 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 288 (M + H)+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 9,76 (br s, 1H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,24-7,14 (m, 3H), 6,48 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,954,86 (m, 1H), 4,60 (quin, J = 6,9 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 69. Preparação de (S )-3-ciclobutil-6-((1-feniletil)amino) pirimi- dina-2,4(1H,3H)-diona.
Figure img0126
[00184] Composto 69.1. 1-ciclobutilureia. A uma solução agitada de ciclobutanamina (40 g, 562,42 mmol, 1,00 equiv) em CH2Cl2 (400 ml) a 0 oC foi adicionado isocianato de trimetilsilila (64,70 g, 561,60 mmol, 1,00 equiv.) aos poucos. A solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e foi extinta pela adição de CH3OH (80 ml). A mistura resultante foi agitada durante 1 h na temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com Et2O (2 x 100 ml) e filtrado, que proporcionou 53 g (83 %) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- d6): Δ ppm 6,17 (d, J = 9,0Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,99-3,91 (m, 1H), 2,16-2,07 (m, 2H), 1,81-1,68 (m, 2H), 1,61-1,45 (m, 2H).
Figure img0127
[00185] Composto 69.2. 1-ciclobutilpirimidina-2,4,6(1H,3H,5H)- triona. A uma solução agitada de metóxido de sódio (62,43g, 1,156 mol, 2,40 equiv) em CH3OH (500 ml) foi adicionado malonato de dime- tila (76,42 g, 0,578 mol, 1,20 equiv) e 69.1 (55 g, 0,48 mol, 1,00 equiv). A solução resultante foi aquecida para 65 oC e agitada durante a noite. A reação foi esfriada e extinta pela adição de H2O (100 ml). O pH da solução foi ajustado para 1 com HCl concentrado. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia de coluna em sílica-gel com CH2Cl2/CH3OH (20:1) como eluente para proporcionar 60 g (68 %) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 11,20 (s, 1H), 4,95-4,86 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,72-2,62 (m, 2H), 2,16-2,09 (m, 2H), 1,78-1,60 (m, 2H).
Figure img0128
[00186] Composto 69.3. 6-cloro-3-ciclobutilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona. Ao 69.2 (80 g, 0,44 mol, 1,00 equiv) e cloreto de trietilbenzila- mônio (140,2 g, 0,615 mol, 1,40 equiv) foi adicionada (300 ml). A reação foi agitada durante 1 h a 65 oC e foi depois concentrada sob pressão reduzida. A reação foi extinta pela adição cuidadosa de 1 L de água/gelo e depois o valor do pH da solução foi ajustado para 1 com 2N NaOH (aq). O sólido foi filtrado, lavado com CH3OH (300 ml) e Et2O (2 x 300 ml), e secado. Isso resultou em 78 g (89 %) do composto do título como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 12,23 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,13-5,01 (m, 1H), 2,87-2,73 (m, 2H), 2,13-2,03 (m, 2H), 1,80-1,56 (m, 2H).
Figure img0129
[00187] Composto 69. (S)-3-ciclobutil-6-((1- feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. A um frasco de fundo redondo de 500 ml expurgado e mantido com uma atmosfera inerte de argônio, foi adicionado 69.3 (78 g, 388,79 mmol, 1,00 equiv) e (S)-Α- metilbenzilamina (150 ml, 2,00 equiv). A mistura de reação foi agitada durante 3 h a 120 oC. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com CH3OH (1 L) e ainda esfriada para 0 oC. O sólido resultante foi filtrado, lavado com Et2O (2 x 300 ml), e secado sob vácuo para proporcionar 57,25 g (52 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 286 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 9,94 (br s, 1H), 7,40-7,32 (m, 4H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,40 (br s, 1H), 5,19-5,10 (m, 1H), 4,56-4,49 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 2,91-2,81 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,76-1,58 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,8Hz, 3H). Exemplo 70. Preparação de fS)-3-isopropil-6-((1-(2-(trifluorometil)fenil) etil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
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[00188] Composto 70.1. (R,E)-2-metil-N-(2- (trifluorometil)benzilidene)propano-2-sulfinamida. A um frasco de fundo redondo de 100 ml expurgado e mantido com uma atmosfera inerte de argônio, foi adicionado CH2Cl2 (50 ml), 2-(trifluorometil)benzaldeído (2,01 g, 11,54 mmol, 1,00 equiv), (R)-(+)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,68 g, 13,86 mmol, 1,20 equiv), p-toluenossulfonato de piridínio (0,145 g, 0,05 equiv) e sulfato de magnésio (6,93 g, 5,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 48 h a 40 oC. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e o sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado através da cromatografia de coluna instantânea (sílica-gel, eluindo com EtOAc/éter de petróleo (1:20)). Isso resultou em 0,96 g (30 %) do composto do título como um sólido amarelo claro. LC/MS: m/z (ES+) 278 (M + H)+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 8,82-8,80 (m, 1H), 8,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,95-7,80 (m, 3H), 1,22 (s, 9H).
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[00189] Composto 70.2. (R)-2-metil-N-((1S)-1-(2- (trifluorometil)fenil)-etil)propano-2-sulfinamida. A uma solução agitada de 70.1 (578 mg, 2,08 mmol, 1,00 equiv) em THF (20 ml) a -50 oC foi adicionado 3 M brometo de metilmagnésio em Et2O (1,4 ml, 4,20 mmol, 2,0 equiv) por gotejamento. A solução resultante foi agitada a - 50 oC durante 2,5 h e na temperatura ambiente durante um adicional de 10 h. A reação foi extinta pela adição de uma solução saturada aquosa de NH4Cl (10 ml) e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi tratado com H2O (50 ml) e extraído com CH2Cl2 (2 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas por Na2SO4, e concentradas sob pressão reduzida. Isso resultou em 700 mg (60 % de) do composto do título como um sólido amarelo. LC/MS: m/z (ES+) 294 (M + H)+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 7,77-7,74 (m, 1H), 7,67-7,60 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 1H), 5,53 (d, J = 4,5Hz, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H).
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[00190] Composto 70.3. cloridrato de (S)-1-(2- (trifluorometil)fenil)etan-1-amina. A uma solução agitada de 70.2 (700 mg, 2,39 mmol, 1,00 equiv) em CH3OH (4 ml) foi adicionado 4N HCl em 1,4-dioxano (2 ml) por gotejamento. A solução resultante foi agitada durante 1 h na temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. O sólido foi precipitado pela adição de Et2O (5 ml). O sólido foi filtrado e secado, proporcionando o composto do título como um sólido branco (0,32 g, 60 %).
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[00191] Composto 70.4. (S)-1-(2-(trifluorometil)fenil)etan-1-amina. A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 70.3 (320 mg, 1,43 mmol, 1,00 equiv) e hidróxido de sódio (80 mg, 2,00 mmol, 1,40 equiv) em H2O (20 ml). A solução resultante foi agitada durante 1 h na temperatura ambiente e foi depois extraída com EtOAc (20 ml). A ca- mada orgânica foi combinada e concentrada sob pressão reduzida. Isso proporcionou 190 mg (70 %) do composto do título como um óleo amarelo claro.
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Composto 70. (S)-3-isopropil-6-((1-(2-(trifluorometil)fenil)etil)amino) pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. A um frasco de fundo redondo de 10 ml expurgado e mantido com uma atmosfera inerte de argônio, foi adicio-nado NMP (2 ml), 70,4 (160 mg, 0,85 mmol, 1,00 equiv), 1.3 (160 mg, 0,85 mmol, 1,00 equiv), e esponja de prótons (273 mg, 1,28 mmol, 1,5 equiv.). A solução resultante foi agitada durante 4 h a 130 oC. O produto bruto (200 mg) foi purificado por HPLC preparativa de quiral com as seguintes condições: Column, Phenomenex Lux-2 5u Cellulose-2, 30*150mm; fase móvel, Hex-HPLC e etanol-HPLC (controle 20 % eta- nol-HPLC em 14 min); Detector, uv 254/220nm. 160 mg de produto bruto foi obtido. O material obtido (60 mg) foi ainda purificado utilizando HPLC preparativa de quiral com as seguintes condições: Column: Phenomenex Lux-2 5μ Cellulose-2 30*150mm; Fase móvel e Gradiente: Hex: EtOH = 80:20; Tempo de Retenção (Máximo 2) (min): 11,106. Isso resultou em 30 mg do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 342 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): Δ ppm 9,84 (br, 1H), 7,78-7,68 (m, 3H), 7,56-7,52 (m, 1H), 6,75 (br s, 1H), 4,93-4,86 (m, 1H), 4,68-4,63 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 7,2 Hz, 6H). Exemplo 71. Preparação de (S )-3-(1-metilciclopropil)-6-((1- feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
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[00192] Composto 71.1. 1-(1-metilciclopropil)ureia. A uma solução agitada de sal de cloridrato de 1-metilciclopropan-1-amina (429 mg, 3,99 mmol, 1,00 equiv) e trietilamina (268 mg, 2,65 mmol, 1,00 equiv) em CH2Cl2 (6 ml) foi adicionado isocianato de trimetilsilila (366 mg, 3,18 mmol, 1,20 equiv). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e foi extinta pela adição por gotejamento de CH3OH (2 ml) a 0 oC. A solução resultante foi aquecida para a tempe-ratura ambiente e agitada durante um adicional de 1 h. A mistura resul-tante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi preci-pitado de CH3OH:Et2O (1:40) proporcionando 300 mg (66 %) do com-posto do título como um sólido branco.
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[00193] Composto 71.2. 1-(1-metilciclopropil)pirimidina- 2,4,6(1H,3H,5H)-triona. A uma solução agitada de 71.1 (320 mg, 2,80 mmol, 1,0 equiv) em CH3OH (2 ml) foi adicionado metóxido de sódio (390 mg, 7,2 mmol, 2,5 equiv) e malonato de dimetila (380 mg, 2,88 mmol, 1,0 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 65 oC. Após esfriamento, a reação foi extinta pela adição de H2O (100 ml). O pH da solução foi ajustado para 2 com HCl concentrado e a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através da cromatografia de coluna em sílica-gel com EtO- Ac/éter de petróleo (1:3) como eluente. Isso proporcionou 100 mg (20 %) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): Δ ppm 8,04 (br, 1H), 3,61 (s, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,00-, 0,86 (m, 4H).
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[00194] Composto 71.3. 6-cloro-3-(1-metilciclopropil)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona. Ao 71.2 (100 mg, 0,55 mmol, 1,00 equiv) e cloreto de trietilbenzilamônio (180 mg, 0,79 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado POCl3 (2 ml). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 50 oC e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cuidadosamente extinto pela adição de 10 ml de água/gelo e foi extraído com EtOAc (2 x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através da cromatografia de coluna em sílica-gel com CH2Cl2/CH3OH (10:1) como eluente para proporcionar 40 mg (36 %) do composto do título como um sólido amarelo.
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[00195] Composto 71. (S)-3-(1-metilciclopropil)-6-((1- feniletil)amino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. Ao 71.3 (40 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado (S)-Α-metilbenzilamina (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada durante 2 h a 130 oC e depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por RP- HPLC preparativa com as seguintes condições: Coluna: X Bridge C18, 19*150 mm, 5 um; Fase móvel A: H2O /0,05 % TFA, Fase móvel B: CH3CN; Taxa de fluxo: 20 ml/min; Gradiente: 30 % B a 70 % B em 10 min. Isso proporcionou 15,1 mg (27 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z (ES+) 286 (M + H)+. 1H-RMN (300 MHz, CD3CN): Δ ppm 8,41 (br, 1H), 7,42-7,29 (m, 5H), 5,79 (br, 1H), 4,484,44 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,27 (s, 3H), 0,87- 0,77 (m, 4H).
Exemplo 72. Preparação de Compostos Adicionais de Pirimidina Diona.
[00196] Os compostos na Tabela 1B foram preparados de acordo com os exemplos como descritos acima (métodos exemplares fornecidos como ‘No. do Ex. de Referência’).
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Exemplo 73. Ensaio de inibição de miosina Os agentes de moléculas pequenas foram avaliados quanto à sua ca-pacidade de inibir a atividade enzimática da miosina cardíaca bovina utilizando um ensaio bioquímico que acopla a liberação de ADP (difos- fato de adenosina) a partir da miosina cardíaca a um sistema de acoplamento enzimático que consiste em piruvato cinase e lactato desi- drogenase (PK/LDH) e o monitoramento da diminuição de absorvência de NADH (em 340 nm) como uma função do tempo. A PK converte ADP em ATP (trifosfato de adenosina) através da conversão de PEP (fosfoenolpiruvato) em piruvato. O piruvato é então convertido em lactato por LDH através da conversão de NADH (nicotinamida adenina dinucleotídeo) em NAD (nicotinamida adenina dinucleotídeo oxidada). A fonte de miosina cardíaca era de coração bovino na forma de miofi- brilas descascadas. Antes de testar os agentes de moléculas pequenas, as miofibrilas bovinas foram avaliadas quanto à sua capacidade de resposta de cálcio e a concentração de cálcio que atinge uma ativação de 50 % (pCa50) ou 75 % (pCa75) do sistema miofibrilar foi sele- cionada como a condição final para avaliar o atividade inibidora dos agentes de moléculas pequenas. Toda a atividade enzimática foi medida em uma solução tamponada que contém 12 mM PIPES (piperazi- na-N,N'-bis(ácido 2-etanossulfônico), 2 mM cloreto de magnésio em pH 6,8 (tampão PM12). Condições finais de ensaio foi de 1 mg/ml de miofibrilas cardíacas bovinas, 0,4 mM PK/LDH, 50 μM ATP, 0,1 mg/ml de BSA (albumina de soro bovino), 10 ppm de antiespumante, 1 mM DTT, 0,5 mM NADH, 1,5 mM PEP na concentração de cálcio livre desejada requerida para alcançar tanto 50 % ou 75 % de ativação das miofibrilas. Uma série de diluições do composto foi criada em DMSO de tal modo que a concentração final desejada do composto deve ser alcançada em um volume de 100 Μl com uma concentração fixa de DMSO de 2 % (v/v). Tipicamente 2 Μl da série de diluição foram adicionados à placa de 96 reservatórios para atingir uma resposta de dose de 8 ou 12 pontos. Seguinte à adição de 50 Μl de uma solução contendo miofibrilas cardíacas bovinas, PK/LDH e uma solução de cálcio (que obteve a ativação desejada), a reação enzimática foi iniciada com a adição de 50 Μl de uma solução contendo ATP, PEP e NADH. O progresso da reação foi seguido por uma leitora de placas Molecular Devices M5e na temperatura ambiente utilizando placas transparentes na metade da área. A leitora de placas foi configurada para ler a absorvência em 340 nm de modo cinético durante 15 minutos. Os dados foram registrados como o declive da resposta de absorvência com o tempo. Os declives da resposta de absorvência como uma função do tempo foram normalizados com os declives sobre a placa contendo DMSO. Esta taxa normalizada foi depois representada graficamente como uma função da concentração de pequenas moléculas e os dados foram ajustados em um ajuste de quatro parâmetros utilizando o GraphPad Prism. O ponto médio deste gráfico é a IC50 e é a concentração na qual cin- quenta por cento da resposta total é inibida. Qualquer agente que não conseguiu alcançar uma inibição de cinquenta por cento na concentração mais elevada testada foi relatado como uma IC50 maior do que a concentração mais elevada testada (isto é, IC50 > 25 μM). Tabela 2. Atividade de Inibição da Miosina dos Compostos Seleciona- dosa
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a +++ corresponde aos valores de IC50 abaixo de 1 uM. ++ corresponde aos valores IC50 de 1 a 15 uM. + corresponde aos valores IC50 acima de 15 uM.
[00197] A seletividade contra as miofibrilas esqueléticas de coelho foi avaliada como descrita acima com a exceção de que a fonte de mi- osina foi aquela da miosina esquelética firme de coelho na forma de miofibrilas. As respostas de dose contra as miofibrilas esqueléticas de coelho também foram determinadas como descrito acima.
Exemplo 74. Preferência estereoquímica com relação à atividade
[00198] Pares comparados de estereoisômeros foram testados quanto à sua capacidade de inibir a atividade de miosina como descrito acima. Os resultados são resumidos na Tabela 3. Em todos os casos, o estereoisômero (R) é significativamente menos ativo do que o estereoisômero (S). Tabela 3. Atividades relativas dos estereoisômeros (S) e (R)a
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aensaio conduzido utilizando 0,5 μM de miosina, portanto, os valores de IC50 abaixo de 1,0 μM são aproximados.
Exemplo 75. Ensaio de contratilidade de cardiomiócitos
[00199] A contratilidade dos miócitos ventriculares de rato adulto é determinada pela detecção das bordas com um sistema de contratili- dade IonOptix. As alíquotas de miócitos em tampão de Tyrode (137 mM NaCl, 3,7 mM KCL, 0,5 mM MgCl2, 1,5 mM CaCl2, 4 mM HEPES, 11 mM glicose) são colocadas em uma câmara de perfusão (Série 20 RC-27NE; Warner Instruments), deixadas aderir à lamínula, e depois aspergidas com tampão de Tyrode a 37 °C. Os miócitos são desfilados estimulados em 1 Hz e 10V. Apenas os miócitos com estrias claras, quiescentes antes da estimulação, com um comprimento da célula de 120 a 180 mícrons, um encurtamento fracional basal igual a 3 a 8 % do comprimento da célula, e uma velocidade de contração maior do que 100 micra por segundo são utilizados com relação aos experimentos de contractilidade. Para determinar a resposta aos compostos, os miócitos são em primeiro lugar aspergidos durante 60 segundos com tampão de Tyrodes seguido por 5 minutos de composto e uma lavagem de 140 segundos com tampão de Tyrodes. Os dados são continuamente registrados utilizando o software IonOptix. Os dados de con- tratilidade são analisados utilizando o software Ionwizard (IonOptix). Para cada célula, de 10 a 20 transientes de contractilidade foram avaliados e comparados sob as condições basais (sem composto) e tratadas com composto. A atividade do composto é medida através dos efeitos sobre o encurtamento fracional (FS), onde o encurtamento fra- cional é a relação do comprimento máximo da célula na contração dividida pelo comprimento da célula basal normalizado em 100% com relação a uma célula não tratada. Tabela 4. Inibição da Contração de Cardiomiócitos através dos Com- postosa Selecionados
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a + representa os valores de inibição do encurtamento fracional menores do que 33 %. ++ representa os valores de inibição do encurtamento fracional de 33 % a 66 %. +++ representa os valores de inibição do encurtamento fracional maiores do que 66 %.
Exemplo 76. Efeito farmacodinâmico agudo no rato.
[00200] Os compostos representativos foram testados quanto à sua capacidade de modular a contractilidade cardíaca em ratos como uma medida do envolvimento alvo in vivo. O encurtamento fracional, uma medida da contractilidade, foi determinado através da observação da alteração no diâmetro do ventrículo esquerdo no final da sísto- le/contração (LVESd) em relação à diástole/relaxamento (LVEDd) e expressão desta mudança como a relação FS = (LVEDd - LVESd)/LVEDd. Ratos Sprague-Dawley machos alimentados foram levemente anestesiados com isofluorano e o encurtamento fracional do valor de referência foi medido na posição paraesternal utilizando ecocardiografia transtorácica (ETT). Após esta medição, os animais foram recuperados e receberam uma única dose de composto (4 mg/kg) por gavagem oral. Em três horas após a dose, segundo e terceiro ecocardiogramas foram coletados sob anestesia leve para determinar os efeitos do medicamento na contratilidade. Os efeitos estão representados na Tabela 5 como uma redução percentual do encurtamento fracional do valor de referência. Tabela 5. Inibição da Contratilidade em Rato pelos Compostosa Sele-cionados
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a + representa uma mudança relativa no encurtamento fracional menor do que 15 %. ++ representa uma mudança relativa no encurtamento fracional entre 15 a 30 %. +++ apresenta uma mudança relativa no encurtamento fracional maior do que 30 %.
[00201] Embora a invenção precedente tenha sido descrita com algum detalhe por meio de ilustração e exemplo para propósitos de clareza de compreensão, uma pessoa de habilidade na técnica observará que certas alterações e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Além disso, cada referência aqui fornecida é aqui incorporada por referência na sua totalidade na mesma extensão como se cada referência fosse individualmente incorpo- rada por referência. Onde existe um conflito entre o presente pedido e uma referência aqui fornecida, o presente pedido deve dominar.

Claims (19)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é selecionado do grupo que consiste em (a) C3-C4 alquila, C3-C5 cicloalquila, e heterocicloalquila de 4 a 6 membros, cada uma das quais sendo opcionalmente substituída com 1 a 2 Ra; ou (b) fenila e heteroarila de 5 a 6 membros, cada uma das quais sendo opcionalmente substituída com 1 a 3 Ra; R2 é fenila, que é opcionalmente substituída com 1 a 5 Rb; R3 é um membro selecionado do grupo que consiste em C1C4 alquila, C3-C4 cicloalquila, e heterocicloalquila de 4 a 7 membros, em que cada R3 é opcionalmente substituído com 1 a 2 Rc; R4 é H; X é um membro selecionado do grupo que consiste em H e F; cada Ra é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, CN, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2, e -CONRa1Ra2, em que cada Ra1 e Ra2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e C1-C4 alquila, ou opcionalmente Ra1 e Ra2 quando ligados a um átomo de nitrogênio são combinados para formar um anel de 4 a 6 membros; cada Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, CN, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, CONRb1Rb2, NRb1Rb2, heteroarila de 5 a 6 membros, e hete- rociclila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída com oxo, em que cada Rb1 e Rb2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e C1-C4 alquila ou opcionalmente Rb1 e Rb2 quando ligados a um átomo de nitrogênio são combinados para formar um anel de 4 a 6 membros; e cada Rc é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo e C1-C2 alcóxi, em que cada cicloalquila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado; cada heterocicloalquila é um sistema de anel saturado compreendendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S; cada heteroarila é um sistema de anel aromático compreendendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, O e S; e cada grupo alcóxi é opcionalmente substituído com uma ou mais porções selecionadas de halo, hidroxila, amino, alquilamino, nitro, ciano e alcóxi.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é H.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em C3-C4 alquila, C3-C5 cicloalquila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em ciclobutila, isopropila, isobutila, 1-metoxipropan-2-ila, ciclopentila, 4-tetraidropiranila, 1-(metilsulfonil)pi- peridin-4-ila, 1-(metoxicarbonil)piperidin-4-ila, fenila, 2-piridila, 3-piridila, 3-isoxazolila, 5-isoxazolila e 1-metil-3-pirazolila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é opcionalmente substituído com 1 a 2 Rb.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo que consiste em fenila, 3-metilfenila, 2-fluorofe- nila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,5-difluorofenila, 3,5-difluorofenila, 3- clorofenila, 3-metoxifenila, 3-(3-oxazolidin-2-onil)fenila, 3-(2-metil-1-imi- dazil)fenila, 3-(1-pirazolil)fenila e 3-(1,2,4-triazol-1-il)fenila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado do grupo que consiste em metila, etila, propila, ciclopro- pila, ciclobutila e 2-metoximetila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é metila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é isopropila; R2 é opcionalmente substituído com 1 a 2 Rb; e R3 é metila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é heterocicloalquila de 4 a 6 membros, opcionalmente substituída com 1 a 2 Ra selecionados do grupo que consiste em C1-C4 alquila, C1C4 alcóxi, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2, e -CONRa1Ra2, em que cada Ra1 e Ra2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e C1-C4 alquila; R2 é opcionalmente substituído com 1 a 2 Rb; e R3 é metila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em fenila e heteroarila de 5 a 6 membros, em que cada R1 é opcionalmente substituído com 1 a 3 Ra; R2 é opcionalmente substituído com 1 a 2 Rb; e R3 é metila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso na preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em: cardiomiopatia hipertrófica (HCM), um distúrbio cardíaco tendo um aspecto patofisiológico associado com HCM, insuficiência cardíaca diastólica com fração de ejeção preservada, doença cardíaca isquêmica, angina de peito, cardiomiopatia restritiva, re-gurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica, e hipertensão sistêmica crônica.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0184
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto de acordo com a reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de HCM.
18. Composto de acordo com a reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso na preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de insuficiência cardíaca diastólica com fração de ejeção preser-vada.
19. Composto de acordo com a reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso na preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de disfunção diastólica.
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