MXPA03000254A - Derivados de pirimidina. - Google Patents

Derivados de pirimidina.

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Abstract

Los compuestos de la formula (I), en donde R1, p, R2, q, R3 y R4 son definidos en la presente, y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un ester hidrolizable in vivo del mismo son descritos. Tambien se describen los procedimientos para su preparacion, y su uso como medicamentos, los medicamentos particularmente para la produccion de un efecto inhibitorio del ciclo celular (proliferacion anti-celular) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINA La presente invención se refiere a derivados de pirimidina, o a las sales aceptables farmacéuticamente o a los ásteres hidrolizables in vivo de los mismos, los cuales tienen actividad inhibitoria de ciclo celular, y son de conformidad útiles para su prolife ción anti-celular (tal como contra el cáncer) y son por lo tanto útiles en métodos de tratamiento del cuerpo animal o humano. La invención también se refiere a los procedimientos para la obtención de los derivados de pirimidina, a las composiciones farmacéuticas que contienen a los mismos, a su uso en la obtención de medicamentos, del empleo de en la producción de un efecto de proliferació abti-celular en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. Una familia de proteínas int acelul a e s conocidas como ciclinas juega un papel central en tal ciclo celular. La síntesis y la degradación de las ciclinas es regulada fuertemente debido a que su nivel de expresión fluctúa durante el ciclo celular. Las ciclinas se enlazan a las quinasas de s e ina / t r eonina dependiente de la ciclina (QDCs) y su asociación es esencial para la actividad de QDC (tal como la QDC1, QDC2, QDC 4 y/ o QDC6) dentro de la célula. Aunque los detalles precisos de cómo cada uno de estos factores se combinan para regular la actividad de QDC es poco entendido, el equilibrio entre las dos dicta cuando o no las células progresará a través del ciclo celular.
La convergencia reciente del oncógeno y del gene supresor del tumor ha investigado la regulación identificada en la entrada en el ciclo celular como un ponto de control clave de la mitogenesis en los tumores. Además, la QDC parece para estar descendiendo de un número de trayectorias de señalización del oncógeno. La desregulariz ción de la actividad de la QDC mediante la sobre egul a r i z ación de las ciclinas y/ o la eliminación de los inhibidores endógenos parece ser un eje importante entre las trayectorias de señales mitogénicas y la proliferación de las células de tumores. De acuerdo a esto se ha reconocido que un inhibidor de las quinasas de ciclo celular, particularmente inhibidores de QDC2 , QDC 4 y/o QDC 6 (los cuales funcionan a la fase-S, en la fase Gl-S y en la fase Gl.S respectivamente) serán de valor como un inhibidor selectivo de la proliferación celular, tal como el crecimiento de células de cáncer mamario. La presente invención se basa en el descu rimiento de ciertos compuestos de pirimidina que sorprendentemente inhiben los efectos de las quinasas del ciclo celular selecti amente para QDC2, QDC 4 y QDC6, y por lo tanto poseen propiedades de anti-proli f eración celulares. Tales propiedades son esperadas para ser de valor en el tratamiento de estados de enfermedades asociados con los ciclos celulares aberrantes y la rolifer ción de células tal como cánceres (tumores sólidos y leucemias), fibroproliferati os y desórdenes diferenciados, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, neuropatías crónicas y agudas, ateroma, teroesclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmune s , inflamación crónica y aguda, enfermedades del hueso y enfermedades oculares con proliferación de vasos retínales. De conformidad a la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) : en donde R1 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, me ca to, alquilo de Ci- , alquenilo de C?-6 o alquinilo de C-¿-(,. p es de 0-4, en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; R2 es sulfamoilo o un grupo B-E q es de 0-2, en donde los valores de R2 pueden ser los mismo o diferentes; y en donde p + q = 1-5; R3 es hidrógeno, alquilo de Ci-e, alquenilo de C-¿-fi, alquinilo de C;-fj o cicloalquilo de CB-B; en donde R3 puede estar opcionalmente substituido en el carbono por una o más M ; R4 es alquilo de Ci-e^ alquenilo de C2-G/ alquinilo de C2-6/ cicloalquilo de Cj-e o un heterociclilo en donde R4 puede estar opcionalmente substituido por una o más de M; en donde el heterociclo contiene una fracción de -NH-, tal que el nitrógeno pueda estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de Z ; o R3 y R4 juntos con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterociclico opcionalmente substituido en el carbono por una o mas M; en donde el anillo heterociclico que contiene una fracción de -NH- tal que el nitrógeno puede estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de Q; B se selecciona de alquilo de Ci-g, alquenilo de ¿-6, alquinilo de 0^_6, cicloalquilo de C3-tí, cicloalquilo de C3-8 alquilo de C1-6, fenilo, un grupo he t er oc i el i co , fenilalquilo de Ci-e o un grupo ( he t er oci el i co ) alquilo de Ci_6; en donde B puede estar opcionalmente substituido en el átomo de carbono por una o más D ; y en donde el grupo he t eroc i el í co contiene un fracción de -NH- tal que el nitrógeno puede estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de G; E es -C(O)-, -N (Ra) C (O) -, - C ( O ) N ( Ra ) - -S(0)r, -S02N(Ra)- o -N(Rs)S02; en donde Ra es hidrógeno, alquilo de Ci_s opcionalmente substituido por una o más de D y r es 1-2; D es independientemente seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, tri f lur orne t i lo, tr i f luorometoxi , amino, carboxi carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de Ci-¿<, alquenilo de C?-e, alquinilo de ¿~6> alcoxi de C1-fi, alcanoilo de Ci_e, alcanoiloxi de C\-c, N- ( a 1 qui 1 amino de C1-6) , N,N-( al qui 1 amino de Ci-e) ?., al c anoi 1 amino de Ci_6, N-( a 1 qui 1 carbamo i lo de Ci-6) , N , N- ( a 1 qu i 1 ca rb amo i 1 o de Ci-(;,) 2/ alquilo de 01-63 (0),, en donde a es 0 o 2, alcoxicarbonilo de Ci-e, N- ( al qui 1 s ul f amo i lo de Ci-6) y N, N- ( lquilsul f amoilo de Ci-e) 2 en donde D puede estar opcionalmente substituido en el carbono por una o más V; M es independientemente seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, tri f luormetoxi , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulf amollo, alquilo de Ci-fi, alquenilo de C2-0, alquinilo de C2-6 , alcoxi de Ci-6, alcanoilo de Ci-6, alcanoiloxi de Ci-s, N- ( lquilamino de Ci-e) , N,N- (alquilo de C1.6)2amino, al canoi 1 amino de Ci-p , N- a 1 canoi 1 amino , N- (alquilo de C : .f, ) carb amo i 1 o , N, N- (alquilo de C 1. ,-, ) ? c a r b amo i 1 o , alquilo de Ci-fiS (0)a, en donde a es 0 a 2, al coxi carboni 1 o de Ci- 6, N-(alquilo de Ci-6) sulf amoilo, ?,?-alquilo de C 1- fi ) 2 sul f amoi 1 o , cicloalquilo de C3-B, fenilo, o un grupo heterociclico; en donde M puede estar opcionalmente substituido en el carbono por una o más P; y en donde si el grupo heterociclico contiene una fracción -N- el nitrógeno puede estar opcio almente substituido por un grupo seleccionado de T ; P.X y V son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, tri f luorometoxi , tr i flúo orne ti 1 o , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulf amoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dime ti 1 mino , dietilamino, N-metil-N-etilamino, a c e t i 1 ami no , N-me t i 1 carb amo i 1 o , N- e t il c a rb amo i 1 o , N, -dimetilcarbamoilo, , N . -dietilc a rb amo i 1 o , N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, me t i 1 sul f i ni 1 o , eti 1 sul f ini lo , mesilo, e ti 1 s ul f oni 1 o , metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-me t i 1 s u 1 f amo i 1 o , N-etilsul famoilo, , N- dime t i 1 s ul f mo i I o , N,N-dietilsulfamoilo, o N-me ti 1 -N-e ti 1 sul famoilo ; y G, Q, T y Z son independientemente seleccionados de alquilo de Ci-«, alcanoilo de Ci-4, al qui 1 s ul f oni 1 o de Ci- , al coxi carboni lo de Ci_ , carbamoilo, N-al qui 1 carbamo ilo de C1-4, N, -alquilcarbamoilo de C1-4, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo, y f eni 1 sul f oni 1 o en donde G, Q y T puede estar independientemente y opcionalmente substituidos en el carbono por una o más de X; o una sal aceptable farmacéuticamente o un éster idrolizable in vivo del mi smo . En esta descripción, el término "alquilo" incluye grupos de una cadena de alquilo recta o ramificada, pero con referencias a los grupos de alquilo individuales tales como "propilo", son específicos para la versión de la cadena recta solamente. Por ejemplo el "alquilo de Ci-6" incluye alquilo de C1-4, alquilo de C1-3, propilo, isopropilo, y t-butilo. sin embargo, las referencias a los grupos de alquilo individuales tales como "propilo" son específicos para la versión de cadena recta solamente y las referencias a los grupos de alquilo de cadena ramificada individual tal como "isopropilo" son específicos para la versión de cadena ramificada sol amenté . Un comentario similar se aplica, a otros radicales, por ejemplo " fenil alquilo de Ci-6" incluye el fenilalquilo de C1-4, bencilo, 1 - f eni 1 e til o , y 2-feniletilo, el termino "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Cuando los substituyentes opcionales son seleccionados de "uno o mas grupos", se entenderá que está definición incluye todos los substituyentes que están seleccionados de uno de los grupos específicos o de los substituyentes que están seleccionados de dos o más de los grupos específicos.
Un "grupo heterocíclico", es un anillo mono- o biciclico insaturado parcialmente saturado o saturado que contiene de 4-12 átomos de los cuales al meno uno de los átomos se selecciona de nitrógeno, azufre u oxigeno, el cual puede sin que se especifique de otra manera, ser carbono o nitrógeno que se enlazan, en donde un grupo -CH?- puede opcionalmente ser reemplazado por un -C(O)-, un átomo de nitrógeno del anillo, puede opcionalmente tener un grupo de alquilo de Ci-fi y formar un compuesto cuaternario o un nitrógeno del anillo y/o un átomo de azufre, pueden estar opcionalmente oxidados para formar el N-óxido o el S-óxido. Los ejemplos y los valores adecuados del término "grupo heterocí el ico" son morfolino, piperidilo, piridilo, píranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-ben zodi oxol i 1 o , ti di a z o 1 i lo , pipe r z ini 1 o , ti a z ol i di ni 1 o , pi r r ol i di ni lo , t i orno f ol i no , pirrolinilo, homopi e azinilo, 3 , 5 - di ox a ip e r i din i 1 o , tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo , isoxazolilo, N-me ti lpi r ol i 1 o , 4-piridona, 1 - i s oquinol ona , 2-pirrolidona, 4 - 1 i a zol i dona , i i di n a -N- ó i do , y quinolina-N-óxido. preferiblemente, "un grupo heterocí clico" es un anillo mono o biciclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos del cual al menos un átomo es seleccionado de nitrógeno, azufre, u oxígeno, y pude sin que se especifique de otra manera, ser carbono o nitrógeno enlazado, un grupo -CH2- que puede opcionalmente ser reemplazado por un -C(O) - y un átomo de azufre del anillo que puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos. En otro aspecto, preferiblemente, un "grupo heterocíclico" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales al menos un átomo se selecciona de nitrógeno, azufre, u oxigeno, y puede sin que se especifique de otra manera, ser carbono o nitrógeno que se enlaza, un grupo -CE¿-- que puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(0)- y un átomo de azufre del anillo que puede estar oxidado opcionalmente para formar los S-óxidos . Más preferiblemente un "grupo heterocíclico" es tetrahidrofurilo, piridilo, pirrolidinonilo, morfolino, imidazolilo, piperidinilo o p i r r o 1 i dini 1 o . Particularmente un "grupo heterocíclico" es tetrahidrofurilo o morfolino. En otro aspecto de la invención, particularmente un "grupo heterocíclico" es morfolino, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piridilo, imidazolilo, i p e a z i i 1 o , p i rr o 1 i di ni 1 o , triazolilo, dioxanilo, y dioxolanilo. Cuando "R3 y R4 juntos con el nitrógeno al cual se unen forman un "anillo heterocíclico el "anillo heterocíclico" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene de 4-12 átomos, un átomo del cual es el átomo de nitrógeno al cual RJ y R4 se unen a, y los otros átomos son ya sea todos los átomos de carbono y son los átomos de carbono y los 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre, u oxigeno, en donde un grupo -CH2- puede estar opci onalmente reemplazado por un -C(O)-, un átomo de nitrógeno del anillo puede opcionalmente tener un grupo de alquilo de Ci-6 y formar un compuesto cuaternario o un nitrógeno del anillo y/o un átomo de azufre del anillo que puede estar opcionalmente oxidado para formar un N- y/o S-óxido. Será apreciado que cuando R3 y R4 juntos con el átomo de nitrógeno, al cual se unen forman un "anillo heterocí clico" este átomo de nitrógeno, no es cuaternario, por ejemplo un compuesto neutral se forma. Los ejemplos y los valores adecuados del término "grupo heterocí clico" son azetidinilo, morfolino, piperidilo, piper a z ini 1 o , p i r ol i dini lo , t i omor f o 1 ino , pirrolinilo, homopiperazini lo, pirrolilo, pirazolilo, p i r a z o 1 i ni 1 o , imidazolilo, imi da z ol ini 1 o , imi da zol i dini 1 o , p i r z o 1 i dini 1 o , y triazolilo. El "grupo heterocíclico" preferido es morfolino. En otro aspecto de la invención, preferiblemente el "grupo heterocíclico" es morfolino, piperidino, pi r r ol i din- 1 -i 1 o , o piperazin-1-ilo.
Un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado que contiene de 4-12 átomos de los cuales al menos un átomo se selecciona de nitrógeno, azufre, u oxígeno, el cual pueden sin que se mencione de otra manera, ser carbono o nitrógeno, enlazados, en donde un grupo -CE-¿~ puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(0)- y un átomo de azufre del anillo puede estar oxidado opcionalmente para formar los S-óxidos. Los ejemplos del término "heterociclilo" son morfolinilo, piperidilo, piperazinilo , t i a z o 1 i di i 1 o , pi r r ol i di ni 1 o , ti orno r fol ini 1 o , 1/1-dioxo t i omor f ol i ni lo , homopiper azinilo, tet hid opi nilo, 2 - i r o 1 i do a o - t i a z o 1 i dona . En un aspecto de la invención un heterociclilo es un anillo monocíclico saturado que contiene 5 ó 6 átomos del cual al menos un átomo se seleccionó de nitrógeno, azufre u oxígeno, el cual puede sin que se especifique de otra manera, ser carbono o nitrógeno enlazado, un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre del anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los ?-óxidos. En otro aspecto de la invención un "heterociclilo" es tetrahidrofurilo. Un ejemplo de "alcanoiloxi de C1-0" es acetoxi. Los E emplos de "alcoxicarbonilo de Ci-g" incluyen a 1 cox i ca rboni 1 o de Ci-¾ , me t oxí c rbon i 1 o , etoxicarbonilo, n- y t-bu t oxi ca rboni 1 o . Los Ejemplos del "alcoxi de C -e" , incluyen, metoxi, etoxi, y propoxi. Los Ejemplos de " a 1 c anoi 1 ami no de Ci-6" incluyen formamido, acetamida y pr o i oni 1 amino . Los ejemplos de "alquilo de Ci-6S(0)a en donde a es 0 a 2" incluyen a 1 qui 1 sul f oni 1 o de C1-4 , metiltio, etiltio, metilsul f inilo, e t i 1 s ul f ini lo , mesilo y etilsul f onilo . Los Ejemplos de "alquilo de Ci-6S(0) L en donde r es 1 a 2" incluyen metilsul f inilo, etilsul f inilo , mesilo, y eti 1 sul foni lo . Los ejemplos de "alcanoilo de Ci-c," incluyen alcanoilo de C:_ , propionilo y acetilo. Los ejemplos de "N- al qui 1 amino de incluyen metilamino y etilamino. Los ejemplos de w N , N- (alquilo de Ci )2amino incluyen di -N-me t i 1 amino , di - ( - e t i 1 ) ami no y N-etil-N-me ti 1 amino . Los ejemplos de "alquenilo de C?.-s" son vinilo, alilo, y 1-propenilo. Los ejemplos de "alquinilo de C2-e" son etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Los ejemplos de " N- (alquilo de C 6) sulfamoilo" son N- ( me t i 1 ) sul f amo i 1 o y N-( e t i 1 ) sul f amo i 1 o . Los ej emplos de " N— (alquilo de C ? _ s ) 2 s ul f amo i 1 o " son N,N- (dimetil) sulfamoilo, y N-(metil) -N- (etil) sulfamoilo. Los ejemplos de "N-(alquilo de Ci-e ) carbamoilo" son N- (alquilo de Ci_ i ) carbamoi lo , metilaminocarbonilo, y etilaminocarbonilo . Los ejemplos de "N, N- ( alquilo de C i ) 2 c a r bamo i 1 o" son N,N- (alquilo de C i -4 ) 2 c a rb amo i 1 o , dime t i 1 amino c a rboni 1 o , y metilaminocarbonilo, Los ejemplos de "cicloalquilo de C3-8" son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo, y ciclohexilo. los ejemplos de " (grupo he t e r o ci c 1 i co ) alquilo de Ci-e" incluyen piridilmetilo, 3 -mo f ol inopr opi lo , y 2-pi rimid-2 -i 1 e t i lo . Los ejemplos de "cicloalquilo de d -sal quilo de Ci-s son ciclopro iletilo, ci el obu ti lme t i 1 o , 2 - ci c 1 opropi 1 ropi 1 o y ciclohexiletilo . Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención es, por ejemplo un sal de adición de ácido, de un compuesto de la invención, el cual es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhí dri co , ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trif luoroacético , cítrico o maléico. Además, una sal aceptables farmacéuticamente adecuado de un compuesto de la invención el cual suficientemente ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino térreo, por ejemplo una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica con lo cual se obtienen un catión aceptable fisiológicamente, por ejemplo una sal con metilamma, dime ti 1 amina , t rime t il amin , piperidina, morfolina o tris-2- (hidroxietil ) amina . Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser administr dos en la forma de una pro-droga la cual se descompone en el cuerpo humano o el del animal para dar un compuesto de la fórmula (I) . Los ejemplos de las pro-drogas incluyen los ésteres hi dr o 1 i z ab 1 e s in vivo de un compuesto de la fórmula ( I ) . Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) contienen un grupo carboxi o hidroxi, es por ejemplo, un éster aceptable farmacéuticamente el cual es hidrolizable en el cuerpo humano o del animal para producir un ácido o un alcohol relacionado. Los ésteres aceptables farmacéuticamente adecuados para el carboxi incluyen los ésteres de alcoximetilo de Ci-fj por ejemplo me t ox ime t i 1 o , ésteres de al cano i 1 oxime i 1 o de Ci-& por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de ci el oal coxi carboni loxi de C3-B, alquilo de Ci-s, por ejemplo 1 - ci el ohexi 1 carboni 1 oxi e t 1 o ; ésteres de 1,3-di oxol en- 2 -oni lme t i lo , por ejemplo 5-metil-l , 3- dioxolen-2-onilmetilo; y ésteres de alcoxicarboniloxietilo de Ci- 6 por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y se pueden formar en cualquier grupo de carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contienen un grupo de hidroxi, incluyen los ésteres inorgánicos tal como los ésteres de fosfato, y los ésteres de OÍ- aci 1 oxi al qui 1 o y los compuestos relacionados los cuales como un resultado de la hidrólisis in vivo del éster que se descompone con lo cual se obtiene el grupo hidroxi relacionado. Los e emplos de los éteres -alcoxialquilo incluyen los acetoximetoxi , y los 2 , 2-dimetilpropioniloxi-metoxi . Una selección del éster hidrolizable in vivo forma grupos para el hidroxi el cual incluye alcanoilo, benzoilo, f eni 1 ac e t i lo , y benzoilo substituido, y f eni 1 ace t i 1 o , al coxí c a rboni 1 o (con lo cual se obtienen los ésteres de carbonato de alquilo) , di al qui 1 ca rbamoi 1 o y N- ( di 1 qu i 1 ami noe t i 1 ) -N- al qui 1 c arbamoi 1 o (para dar los carbamatos) , di al qui 1 amino ace t i lo y carboxiacetilo . Los ejemplos de los substituyentes en el benzoilo incluyen morfolino y piperazin- 1-ilo enlazado desde un átomo de nitrógeno del anillo mediante un grupo de metileno a la posición 3- o 4- del anillo de benzoilo . Algunos de los compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos, (isómeros E- y Z-), y se entenderá que la invención comprende todos los isómeros geométricos y di a s t er e oi s ómer o s ópticos, que tienen la actividad inhibitoria QDC . La invención también se refiere a cualquiera y a todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) que tienen actividad inhibitoria de QDC . También se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en su forma solvatada asi también como no solvatada tal como, por ejemplo, las formas hidratadas. Se entenderá que la invención comprende todas las formas solvatadas que tienen actividad inhibitoria QDC. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, proporciona un compuesto de la fórmula (I) : en donde : R1 es halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, alquilo de C\-e / alquenilo de C^-g, o alquinilo de C¿- - . p es de 0-4; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes ; R2 es sulfamoilo o un grupo B-E; q es 0-2 ; en donde los valores de R2 pueden ser los mismos o diferentes; y en donde p +Q = 1-5, R3 es hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C:>- 6, alquinilo de C2-6, o cicloalquilo de Cj-s; en donde el alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de o cicloalquilo C3-8 pueden estar opcionalmente substituidos por uno o más M; y R4 es alquilo de C1-6, alquenilo de C2-e,, alquinilo de C -6 , o cicloalquilo de C3-8 ; en donde alquilo de C 1 -6, alquenilo de C2-6/ alquinilo de C2-6 , o cicloalquilo de CJ-B que puede estar opcionalmente substituido por uno o más M; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterociclico opcionalmente substituido en el carbono por uno o más ; en donde el anillo heterociclico contiene una fracción -NH-tal que el nitrógeno puede estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de Q; B se selecciona de alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-ñ, alquinilo de C2-e, cicloalquilo de C3-B, cicloalquilo de C3-8alquilo de Ci-g, fenilo, un grupo heterocíclico, un fenil alquilo de Ci-6 o (un grupo he t e roc í c 1 i co ) al qui 1 o de Ci_6; en donde el alquilo de Ci- e f alquenilo de C2-(,r alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3.9, cicloalquilo de Cs-aalquilo de C1-6, fenilo, el grupo he t e r oci el i co , fenilalquilo de Ci- e , o el (grupo heterocíclico ) alquilo de Ci-e están opcionalmente substituidos en el carbono por una o más D ; y en donde el grupo hete ocíclico contiene la fracción -NH- tal que el nitrógeno puede estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de G; E es -C(O)-, -N(Ra)C(0)-,-C(0)N(Ra)-, -S (0)t-, -S 02N ( Ra ) S O2- ; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de Ci_ 5 opcionalmente substituido por uno o más D y r es 1-2; D es independientemente seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, t r i f lur orne t i 1 o , tr i f lurome toxi , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulf amollo, alquilo Ci-e, alquenilo de C2- 6 , alquinilo de C2-6Í alcoxi de Ci-t-, alcanoilo de Ci_6, alcanoiloxi de C1- , N- (alquilo de Ci-e) amino, N, N- (alquilo de Ci-s) ^amíno, alcanoil amino de CI-R, N- (alquilo de Ci-(,) carbamoilo, N, N- (alquilo de Ci-6 ) 2carbamoi lo , alquilo de C i - 6 S ( O ) a en donde a 0 a 2 , alcoxicarbonilo de C i _ 6 , N- (alquilo de Ci-e ) sul f amoi lo, y N,N- (alquilo de Ci-s ) 2 sul f amoilo ; en donde D puede estar opcionalmente substituido en el carbono por un grupo seleccionado de V; M es independientemente seleccionada de halo, nitro, ciano, hidroxi, t r i f 1 uo r orne t oxi , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sul f amoi lo , alquilo de Ci-f;, alquenilo de C?. - 6 , alquinilo de C2-6, alcoxi de Ci-s, alcanoilo de Ci-s, alcanoiloxi de Ci_6, N- (alquilo de Ci-«) ?amino, N, N- (alquilo de Cj ,fl ) camino, al canoi 1 amino de Ci_6, N- (alquilo de Ci-f¡) carbamoilo, N,N-(alquilo de Ci-e ) ¿ca rbamoi 1 o , alquilo de Ci-6S(0)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de Ci-e, N-(alquilo de Ci-e ) sul f amoi lo , N,N-(alquilo de Ci_ 6 ) 2 sul f amoi lo , cicloalquilo de C^_8, fenilo, o un grupo he t er oc í el i co , en donde M puede estar opcionalmente substituido en el carbono por un grupo seleccionado de P; y en donde el grupo h e t e o c i el i c o puede contener una fracción de -NH-, tal que el nitrógeno puede estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de T; y P y V están independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, trif lurometoxi , tri f lurometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamíno, etilamino, dime t i 1 amino , dietilamino, N-me t i 1 -N- e t i 1 ami no , acetilamino, N-me 111 car amoi lo , N- e t i 1 carbamoi lo , N,N-dimetilc r amoilo, , N- di e t i 1 c a rb amo i 1 o , N-meti-N-e t i 1 carbamo i 1 o , metiltio, etiltio, , me til sul f ini 1 o , etilsulfinilo, mesilo, etilsulf onilo, me t ox i carboni 1 o , e t oxi car boni 1 o , N-me t i 1 s ul f mo i 1 o , N- e t i 1 sul f amo i 1 o , N , N- dime t i 1 s ul f amoi 1 o , N,N-di e t i 1 sul f mo i 1 o , o N-me t i 1 -N- e t i 1 sul f mo i lo ; G, Q y T son independientemente seleccionados de alquilo de C\-A , alcanoilo de C1-4, alquilsulfonilo de C1-4, al coxicarbonilo de Ci-j, carbamoilo, N- (alquilo de C1-4 ) carbamoilo , N,N- (alquilo de Ci-4) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo, y fenilsulf onilo; y/ o una sal f rmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. Los valores preferidos de R1 , R ' , RJ, R4 , p y q son como sigue. Tales valores pueden ser usados cuando apropiadamente con cualquier definición, lo reivindicado o las modalidades definidas antes, o de spué s . De preferencia R1 es halo o alquilo de C1-2. Más preferiblemente R1 es flúor, cloro o metilo: P rticul rmente R1 es flúor o cloro.
Preferiblemente p es de 0-2; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes: Más preferiblemente p es 0 ó 1. En un aspecto de la invención p es 0. En otro aspecto de la invención de preferencia p es 1. En un aspecto adicional de la invención de preferencia p es 2; en donde los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes. De preferencia, cuando p es 1; R1 es meta al grupo amino en la anilina de la fórmula (I) . P eferiblemente R2 es sulfamoilo o un grupo B-E; en donde B se selecciona de alquilo de Ci-6, alquenilo de C2- 6 , cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C.-¾_ñalquilo de C1-6/ fenilalquilo de Ci-e, o (un grupo heterociclico ) lquilo de Ci-e . en donde el alquilo de C1-6, alquenilo de C2-0, cicloalquilo de C3-8/ cicloalquilo de C2-ealquilo de Ci_6, fenilalquilo de Ci_ 6 o (un grupo heterociclico) alquilo de C1-6 están opcionalmente substituido en el carbono por una o más D; y en donde el grupo hete ociclico contiene una fracción -NH- que el nitrógeno puede estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de G; E es -N(Ra)S02-; en donde Ra es hidrógeno; D está seleccionada independientemente de halo, hidroxi, alcoxi de Ci-6, o N- (alquilo de Ci-6) amino, N,N- (alquilo de C i _ s ) 2 amino ; y G es alquilo de C1-4 . Más preferiblemente R2 es sulfamoilo o un grupo B-E-; en donde B se selecciona de alquilo de Ci-í; o (un grupo heterocíclico) de alquilo de Ci-s; en donde el alquilo de Ci-e o (el grupo h e t e r ocí el i co ) al qui 1 o de C1-6 está opci onalmente substituido por carbono en uno o mas D; E es -N(Ra)S02-, en donde Ra es hidrógeno; D es independientemente seleccionado de hidroxi, o N- (alquilo de Ci-6) amino . Particularmente R2 se selecciona de sulfamoilo, N- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) sulfamoilo, N- (3- (N-isorpopilamino ) propil ) sul f amoilo o N- ( tetr ahidro fur-2- i 1me til ) sul f amoilo . En otro aspecto de la invención, de preferencia R2 es sulfamoilo o un grupo B-E; B se selecciona de alquilo de Ci-e, alquenilo de C2-6 t alquinilo de C?_6, o (el grupo heterocíclico ) alquilo de Ci-s; en donde B puede estar opcionalmente substituido sobre el carbono por una o más D; y en donde el grupo heterocíclico contiene una fracción -NH- tal que el nitrógeno pueda estar opcionalraente substituido por un grupo seleccionado de G ; E es -S (0) r o -N (Ra ) ??2- ; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de Ci-e y es 2; D es independientemente seleccionado de halo, ciano, hidroxi, amino, alquilo de C1-6/ alcoxi de \-e, N-(alquilo de Ci-6) amino, N,N- (alquilo de C1-6) 2amino, al canoi 1 amino de Ci-6 y alquilo de Ci-eS(0)a en donde a es de 0 a 2, en donde D puede estar opcionalmente substituido en el carbono por un grupo seleccionado de V; V se selecciona de hidroxi, y dime t i 1 amino ; y G se selecciona de alquilo de Ci_4 En otro aspecto de la invención, más preferiblemente es sulfamoilo o un grupo B-E; B se selecciona de metilo, etilo, propilo, butilo, 2 , 2 -dime tilpropi lo , pentilo, alilo, 2-propinilo, p i ol i din- 2 - i lme i 1 o , i r i d- 3 - i lme t i 1 o , 1 , - di ox an- 2 - i lme t i lo , p i r i d- 2 - i 1 me t i 1 o , 2-mor f olinoetil , 2-1, 3, 4 - 1 r i a zol - 2 - i 1 e t i 1 o , 2-piperidinoeti lo , 2 -p i r i d- 2 - i 1 e t i 1 o , 2-pirid-4-iletilo, 2 -pi r ol i din- 1 - i 1 e t i lo , 2 - imi da z o 1 - 4 -iletilo, 3 - imi d z ol - 1 - i l r op i 1 o , 3 -mor f olinopropi 1 o , 3 -pipe r idino r opi lo o t e t r hí dr o fur an- 2 - i lme t i lo ; en donde B puede estar opcionalmente substituido en el carbono por uno o mas D; y en donde si el grupo he e r o c i c 1 i co contiene una fracción de -NH- tal que el nitrógeno puede estar substituido por un grupo seleccionado de G, E es -S(0)r- o -N(Ra) S02; en donde R¾ es hidrógeno o alquilo de Ci-e y r es 2; D es independientemente seleccionado de flúor, ciano, hidroxi, amino, metilo, metoxi, etoxi, i s opr opi 1 amino , dime ti 1 amino , dietilamino, acetamida, etiltio, y mesilo; en donde D puede estar opcionalmente substituido en el carbono por un grupo seleccionado de V; V se selecciona de hidroxi y dime t i 1 ami o y G se selecciona de etilo. En otro aspecto de la invención, particularmente R: es sulfamoilo, mesilo, e t i 1 s u 1 f oni 1 o , 2-etoxietilsulfonilo, p r o i 1 s u 1 foni 1 o , 3-i s op r op i 1 ami no r o i 1 s ul f oni 1 o , 4-i s opropi 1 aminobut i 1 sul f oni 1 o , N- ( tetrahidrofur-2-ilmetil) sul f amo i 1 o , N- (pirid-3-ilmetil) sul f amo i lo, N-(pirid-2-ilmetil) sulfamoilo, N-(l,4-dioxan-2-ilmetil ) sul f moilo , N- (metil) sulfamoilo, N-(2-metoxietil) sulf amo i 1 o , N- (2-etiltioetil) sulf mo i 1 o , N- ( 2 -mor fol inoe 111 ) sulfamoilo, N- ( 2 -piperidinoetil) sulfamoilo, N-(2-pirid-2-iletil ) sulfamoilo, N- (2-pirrolidin-l-iletil) sulfamoilo, N- ( 2 - imida zol - 4 - i le t i 1 ) sul f amoi lo , N- (2-isopropilaminoetil) sulfamoilo, N- ( 2 -me s i 1 e t i 1 ) sulfamoilo, N-[2- ( 2 -hidroxietoxi ) etil ] sul famoilo , N- [2-(l-etilpirrolidin-2-il)etil] sulf moilo, N- (2-pi r id- 2 - i 1 e t i 1 ) sul f amoi lo , N- (2-dietilaminoetil) sulfamoilo, N- ( 2-pirid- -i 1 e t i 1 ) sul f amoi 1 o , N- ( 2 - c e tami doe t i 1 ) sul f amo i lo , N- (2-dimetil ami noe t i 1 ) sulfamoilo, N- 2 - [ (5-metil-l,3,4-triazol-2-il) etil] sul f amoi lo, N- ( 2 -hidroxietil ) sulf amoilo, N- ( 2 - cianoe ti 1 ) sulfamoilo, N- (2-dietil ami no et i 1) -N- ( me t i 1 ) sulf amo i 1 o , N-(2-metoxietil) -N- (me til) sulfamoilo, N- ( 2 , 2 , 2-trifluroetil) sulf amoi lo, N-(3-hidroxi-2,2-dime t i lpr opi 1 ) sul famoilo , N-(3-i s opropi 1 aminopr opi 1 ) sulfamoilo, N- (3-me toxipropi 1 ) sul f moi lo , N- ( 3-imidazol- 1-ilpropil) sulfamoilo, N- ( 2 -hi d o i - 3 -ami nopr op i 1 ) s ul f moi 1 o , N- (3-hidroxipropil ) sulfamoilo, N-(3-etoxipropil) sulfamoilo, N-[3-(2-dime t i 1 aminoe t i 1 ) prop i 1 ] sul f moi lo , N-(3-mor fol inopropi 1 ) s ul f amoi lo, N- ( 2 -hidroxipropil) s ul f amo ilo, N- (2-hidroxi-3-piperidinop opil) sulfamoilo, N- (3-piperidinopropil) -N- (metil ) sulfamoilo, N- (2-hidroxibutil) sulf amo ilo, N-(pentil ) sul f mollo, N- ( 5-hidroxipentil ) sulfamoilo, N-( alil ) sul f amoilo o N- (2-propiníl) sulfamoilo. Preferiblemente E es -NHS02-, En otro aspecto de la invención, de preferencia E es -NHSO2-, -N(Me) S0 - o -SO—, Preferiblemente q es 0 o 1, En otro aspecto de la invención preferiblemente q es 0. En otro aspecto de la invención preferiblemente q es 1. En un aspecto adicional de la invención, preferiblemente q es 2; en donde los valores de pueden ser los mismos o diferentes. Preferiblemente p+q = 1 o 2 Más referiblemente p + q = 1. Preferiblemente cuando q es 1. R2 es meta o para al grupo amino en la anilina de la fórmula (I) Más preferiblemente cuando q es 1, R2 es para al grupo amino en la anilina de la fórmula (I) Preferiblemente RB es hidrógeno, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C.-¾; en donde el alquilo de Ci-g, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6 pueden estar opcionalmente substituido por una o más M; y R4 es alquilo de C,-6, alquenilo de C2-e, o alquinilo de Cz-f,; en donde el alquilo de C1-5, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6 pueden estar o cionalmente substituidas por una o más ; o Ra y R juntas con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo he t e oci c 1 i co opcionalmente substituido en el carbono por una o más M, en donde si el anillo he teroci clico contiene una fracción -NH-que el nitrógeno puede estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de Q. Más preferiblemente RJ es hidrógeno, o alquilo de C1-0; en donde el alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente substituido por una o más M; y R4 es alquilo de Ci-c, o alquenilo de C2-(,, en donde el alquilo de Ci^e o alquenilo de C2-a pueden estar opcionalmente substituidas por una o más M; o R3 y R4 juntas con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo h e t e roc el i co en donde M es independientemente seleccionada de halo, ciano, alcoxi de Ci_6, al cox i carboni 1 o de Ci-6 o un grupo heterociclico; Particularmente R' es hidrógeno o alquilo de C1-4; y R4 es alquilo de C1-4 o alquenílo de C2-4 ; en donde el alquilo de Ci-, o el alquenilo de C;;-4 pueden estar opcionalmente substituidas por una o más M; o R3 y R4 juntas con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un morfolino, en donde: M es independientemente seleccionada de flúor, cí ano, metoxi, etoxi, e t ox i ca rboni lo , o morfolino. Más particularmente R' y R4 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo de morfolino, i-buti 1 amino , etilamino, 2 - f luo oe t i 1 ami no , 3-e t oxipro i 1 amino , butilamino, ( -me t i 1 ) l i 1 amino , (N-raetil ) etoxicarbonimetilamino, (N-metil ) -2-ci noe til amino , N, N-di eti 1 amino , ( N-me t i 1 ) - 2 -metoxietilamino, 2 , 2 , 2-tri f1 uroe ti 1 amino, N,N-di(2-ci noe t i 1 ) ami no o 3 -mo fol i npropi 1 amino . En otro aspecto de la invención, prefe iblemente R3 es hidrógeno, o alquilo de C1- / en donde R3 puede estar opcionalmente substituido por una o más M; y R"1 es alquilo de Ci-e, alquenilo de C2-fi, alquinilo de C2-6 o cicloalquilo de C.3-8 ,' en donde R4 puede estar opcionalmente substituido por una o más M; o R3 y R" juntas con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo heter ociclico opcionalmente substituido por una o mas M; en donde el anillo heterocí clico contiene una fracción -NH- tal que el nitrógeno pueda estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de Q; M es independientemente seleccionado de halo, ciano, hidroxi, alquilo de i-ß, alcoxi de Ci-(l, N,N- (alquilo de Ci-g ) 2amino , alcoxicarbonilo de Ci-e, cicloalquilo de Cj-g o un grupo heterocíclico ; en donde M puede estar opcionalmente substituido en carbono por un grupo seleccionado de P; P y X son independientemente seleccionadas de hidroxi y metoxi; y Q se selecciona de alquilo de C1-4, al qui 1 s ul f oni lo de C1-4 o alcoxicarbonilo de Ci-4 en donde G puede estar opcionalmente substituido en el carbono por una o mas X. En otro aspecto de la invención, más preferiblemente R3 es hidrógeno, metilo o etilo; en donde RJ puede estar opcionalmente substituido por uno o más M; y R4 es metilo, etilo, butilo, isobutilo, propilo, alilo, 2-propinilo, ci el opropi 1 o , o ciclohexilo; en donde R4 puede estar opcionalmente substituido por una o más M; o RJ y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un morfolino, piperidino, pi r r ol idin- 1- i 1 o , o pipe r a z in- 1 - i 1 o opcionalmente substituido en el carbono por uno o más de M; en donde el piperazin-1-ilo puede estar opcionalmente substituido en el nitrógeno por un grupo seleccionado de 0; M es independientemente seleccionada de flúor, ciano, hidroxi, metilo, metoxi, etoxi, dime t i 1 amino , me toxi carboni 1 o , e toxi c boni 1 o , butoxicarbonilo , ci el opr op i 1 o , t e t r ahidr o fur i 1 o , piridilo, imidazolilo, dioxolanilo, o raorfolino; en donde M puede estar opcionalmente substituido en el carbono por un grupo seleccionado de P; P y X son independientemente seleccionado de hidroxi y metoxi, y Q se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, etilsulf onilo, o etoxicarbonilo ; en donde G puede estar opcionalmente substituido en el carbono por una o má s X . Particularmente R'1 y R4 juntas con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman i s obut i 1 amino , etilamino, 2 - f luo r o e t i 1 amin o , 3 - e tox i r op i 1 mi no , butilamino, 2,2, 2-trif luroetilamino, 3-mo rfolinopropil amino , ciclopropil ami no , ciclopropilmetilamino, ciclohexilamino, tetrahidrofur-2-ilmetilo , 2-dimetilaminoetilamino, ci anome i 1 amino , pirid-3-i lme i 1 ami no , butox i c a rboni lme t i 1 ami no , 2- (metoxicarbonil ) etilamino, 2-hidroxietilamino, metilamino, 2 -p opi ni 1 amino , 2-metoxietilamino, 2-imidazol-4-il etilamino , 2-(2-hidroxietoxi)etilamino, 2 , 3 -di hidroxipr opi 1 mino , 2 , 2 - dime t i 1 di o o 1 an- 4 -i lme t i 1 ami no , ropi 1 amino , N-metil-N-alilamino, N-metil-N-etoxicarbonilmetilamino, N-metil-N-(2-ci ano e t i 1 ) ami no , di e t i 1 ami no , N-me t i 1 -N- ( 2 -metoxietil ) amino, b i s ( 2 - c i anoe t i 1 ) mi no , N-etil-N-ciclohexilamino, N-me t i 1 -N - ( 2 , 2 , 2 -trifluoroetil) ami o, N-metil-N- (2-propinil) amino, morfolino, 2 , 6-dimeti lmo folino , 3,5-dimetilpiperidino, piperidino, 4- (2-metoxietil)piperazin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4 - i s opropi lpip e ra z in- 1 - i 1 o , 4 - e t i lsul foni lpipe r a z in-1-ilo, 4 - e toxi ca rboni lpiper z i n- 1 - i 1 o , 4-(2-hi dro i e t i 1 ) p i er z i n - 1 - i 1 o y 3 - h idrox i p i rro 1 i din- 1 -ilo . Por lo tanto en un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se menciona antes, en donde: p es 0 ; R2 es sulfamoilo o un grupo B-E; en donde B se selecciona de alquilo de Ci_6 o (un grupo heterocíclico) alquilo de Ci-e; en donde el alquilo de Ci_e o el (grupo he e roc í c 1 i co ) alquilo de Ci-6 están opcionalmente substituido en el carbono por una o más D; E es -N(Ra)S02~ en donde Ra es hidrógeno; D está independientemente seleccionada de hidroxi, o N- (alquilo de Ci-e¡) amino; q es 1 ; R3 es hidrógeno o alquilo de Ci_t, ; en donde alquilo de Ci-e puede estar opcionalmente substituido por una o más M ; y R4 es alquilo de Ci-f, o alquenilo de C -ß; en donde el alquilo de Ci-6 o el alquenilo de C: - pueden estar opcionalmente substituido por una o mas M; o R'1 y R4 juntos con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico; en donde M está independientemente seleccionada de halo, ciano, alcoxi de C i _ t-, , alcoxicarbonilo de C i (, o un grupo heterocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo; Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se ha mencionado antes; en donde: p e s 0 R2 es sulfamoilo, N- ( 3 -hi dr ox i - 2 , 2 -dimetilpropil) sul f mo i 1 o , N- ( 3 - ( N-isopropilamino) ropil ) sulfamoilo, o N- ( tetr hidrof r-2-ilmetilo) sulf moilo; q es 1 ; R3 y R4 juntas con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un morfolino, i -bu ti 1 mino , etilamino, 2- f luoroetilamino, 3-etoxipropilaraino , butilamino, (N-raetil) alilamino, (N-metil) e t ox i carb oni Ime t i 1 ami no , (N-metil) 2-cianoetilamino, N , - di e t i 1 amino , (N-metil ) 2-metoxietilamino , 2,2, 2-trif luoroetilamino, N , N- di ( 2 - ci anoe ti 1 ) amino , o 3 -mor f ol inopr opi 1 amino ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un éster hidroli zable del mismo in vivo . por lo tanto en otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (como se ha mencionado antes) ; en donde: p es 0 ; En otro aspecto de la invención, preferiblemente R2 es sulfamoilo, o un grupo de la fórmula B-E; B se selecciona de alquilo de C i _ ¿, , alquenilo de C2- - e t alquinilo de C¿ - 6 o (un grupo he t e r oci el i co ) a 1 qui 1 o de Ci_£,; en donde B puede estar opcionalmente substituido en el carbono por una o más D; y en donde el grupo heterocíclico contiene una fracción de -NH- tal que el nitrógeno puede estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de G ; E es -S(0)r- o -N(R;1)S0: - ; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de C i - 6 y r es 2; D está independientemente seleccionada de halo, ciano, hidroxi, amino, alquilo de Ci-e, alcoxi de Ci_6, N- (alquilo de Ci-t) ) amino , N, N- ( al qui 1 o de C i - 6 ) 2 ami no , al c anoi 1 amino de Ci-e y alquilo de C1-6s (O) a en donde a es 0 a 2; en donde D puede estar opcionalmente substituido en el carbono por un grupo seleccionado de V; V se selecciona de hidroxi y dirnet i 1 amino G se selecciona de alquilo de C1-4; q es 1 ; R'5 es hidrógeno, o alquilo de Ci-e,* en donde RJ puede estar opcionalmente substituido por una o más M; y R4 es alquilo de Cj-e, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-8; en donde R4 puede estar opcionalmente substituida por una o más M; o R3 y R4 juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo he e r oci el i co opcionalmente substituido en el carbono por una o más de M; en donde el anillo h e t e r oci c 1 i c o contiene una fracción de -NH- tal que el nitrógeno puede estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de Q; M está independientemente seleccionada de halo, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-s, alcoxi de C^t, N,N- (alquilo de Ci-6) 2amino, al cox i c rboni 1 o de Ci-s, cicloal quilo de C:i-ñ o un grupo heterociclico; en donde M puede estar opcionalmente substituida en el carbono por un grupo seleccionado de P; P y X están independientemente seleccionados de hidroxi y metoxi; Q se selecciona de alquilo de C1-4 , al qui 1 s ul foni 1 o de C1-4 , o alcoxicarbonilo de C1- ; en donde G puede estar opcionalmente substituido sobre un carbono por una o más X; o una sal f rmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable del mismo in vivo. por lo tanto en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (como se ha mencionado antes) en donde : p es 0; R2 es sulfamoilo o un grupo B-E; B se selecciona de metilo, etilo, propilo, butilo, 2 , 2 - dime t i 1 p r opi 1 o , pentilo, alilo, 2-propinilo, pi r ro 1 i din- 2 - i lme t i 1 o , pi r i d- 3 i lme t i lo , 1 , 4 - di oxan- 2 - 2 - i lme t i 1 o , i r i di - 2 - i lme t i 1 o , 2-mor f olinoetilo , 2-1, 3, - 1 r i a z o 1 - 2 - i 1 e ti 1 o , 2-piperidinoetilo, 2 -pi r i d-2 - i 1 etilo , 2-pirid-4-iletilo, 2 -pi r r ol i di n- 1 - i 1 e t i 1 o , 2 - imi da z o 1 - 4 -iletilo, 3 - i mi da zol - 1 - i lpr opi 1 o , 3-morf olinopropilo, 3 -piper idinop r opi 1 o , o tetrahidrofuran-2-ilmetilo; en donde B puede estar opcionalmente substituido en el carbono por una o mas D ; y en donde el grupo he t e o c i c 1 i co contiene una fracción de -NH- tal que el nitrógeno puede estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de G ; E es -S(0)r o -N(R")S03- ; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de Ci_6 y r es 2; D se selecciona independientemente de flúor, ciano, hidroxi, amino, metilo, metoxi, etoxi, i s op r opi 1 ami no , dime t i 1 ami o , dietilamino, acetamido, etiltio, y me silo; en donde D puede estar opcionalmente substituida en el carbono por un grupo seleccionado de V; V se selecciona de hidroxi y dime t i 1 ami no ; G se seleccina de etilo; q es 1 ; RJ es hidrógeno, metilo o etilo en donde R'1 puede estar opcionalmente substituido por una o mas M ; y R4 es metilo, etilo, butilo, isobutilo, propilo, alilo, 2-propinilo, ci el opr opi 1 o , o ciclohexilo; en donde R4 puede estar opcionalmente substituida por una o más ; o R3 y RA junto con el nitrógeno, al cual se unen forman morfolino, piperidino, pirrolidin- 1-ilo o piperazin- 1-ilo opcionalmente substituido en el carbono por una o más M; en donde el pipe r a z in- 1 - i 1 o puede estar opcionalmente substituida en el nitrógeno por un grupo seleccionado de Q; M es independientemente seleccionada de flúor, ciano, hidroxi, metilo, metoxi, etoxi, dime t i 1 amino , me toxi carboni 1 o , etoxicarbonilo, bu t oxi ca rboni 1 o , ciclopropilo , t e t r hi dr o furi 1 o , piridilo, imidazolílo, dioxolanilo, o morfolino,; en donde M puede estar opcionalmente substituido en el carbono por un grupo seleccionado de P; P y X son independientemente seleccionados de hidroxi y metoxi; y Q se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, e t i 1 sul foni 1 o , o etoxicarbonilo; en donde G puede estar opcionalmente substituido en el carbono por una o mas X; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un éster hidrolizable del mismo in vivo. Por lo tanto, en otro aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (como se menciona antes) : en donde: p es 0 ; R2 es sulfamoilo, mesilo, e ti 1 sul foni lo , 2 e t oxi sul foni 1 o , p rop i 1 sul f oni lo , 3 isopropilaminopropilsulfonilo, 4 isopropilaminobutilsulfonilo, N- (tetrahidrofur-2 ilmetil ) sulf amoílo, N- ( p i r i d- 3 - i lme t i 1 ) s ul famo i 1 o , N (pirid-2-ilmetil) sulfamoilo, N-(l,4-dioxan-2 ilmetil) sulfamoilo, N- (metil) sulfamoilo, N-(2 me t o i e ti 1 ) sul f amoi 1 o , N- ( 2 - e t i 11ioe t i 1 ) sul f moi lo N- ( 2 -mor fol inoe ti 1 ) sulfamoilo, N- ( 2 piperidinoetil) sulfamoilo, N-(2-pirid-2 iletil)sulfamoilo, N-(2-pirrolidin-l i 1 e t i 1 ) sul f amoi lo , N- (2-imidazol-4-iletil) sulfamoilo N- (2-isopropilaminoetil) sulfamoilo) , N-(2 me s i 1 e t i 1 ) sul f amoi 1 o , N-[2-(2 hidroxietoxi) etil] sulf amo ilo, N-[2-(l-etilpirrolidin 2 - i 1 ) etil] sulfamoilo, N- (2-pirid-2-iletil) sulfamoilo N-(2-dietilaminoetil)sulfamoilo, N-(2-pirid-4 i 1 e t i 1 ) sul f amoi lo , N- (2-acetamidoetil) sulfamoilo, N (2-dimetilaminoetil) sulfamoilo, N-2- [ (5-metil-l, 3, 4 triazol-2-il) etil] sul famo ilo, N- ( 2 hi droxi e i 1 ) s ul famo i 1 o , N- ( 2 - c i ano e t i 1 ) sulfamoilo N- ( 2 - di e ti 1 aminoe t i 1 ) -N- ( me t i 1 ) s ul f amoi 1 o , N- ( 2 metoxietil ) -N- (metil) sulfamoilo, N-(2,2,2 trifluoroetil) sul f amoilo, N- (3-hidroxi-2, 2-dime t i lpr opi 1 ) sul f amo i 1 o , ?-(3-i s opr opi 1 aminoprop i 1 ) sulf amoilo, N- (3-me toxipropi 1 ) sul f mo i lo, N- (3-imidazol-l-ilpropilo ) sul f amoilo , N- ( 2 -hi dr ox i - 3 -aminop r opi 1 ) s l f arnoi 1 o , N-(3-hi dr oxipr opi 1 ) sul f mo i lo . N-(3-etoxipropil ) sulfamoilo, N-[3-(2-dime t i 1 aminoe t i 1 ) propilsulf amoilo, N- ( 3 -morfolinopropil ) sul f amollo , N-(2-hidroxipropi 1 ) sulfamoilo, N- ( 2 -hi dr oxi - 3 -piperidinopropil) sulfamoilo, N- ( 3 -piperidinopropil) sul f amoilo , N-(2-piperidinopropil)-N- ( me t i 1 ) sulfamoilo, N- ( 2 - hi d r ox ibu t i 1 ) s ul f amo i lo , N-(pentil ) sul f amoilo, N- ( 5-hidroxipentil ) sulf moilo, N-( al i 1 ) sulf amo i 1 o , N- (2-propinil) sulf amo i 1 o ; q es 1 y R es para al grupo arnino en la anilina de la fórmula (I) ; y R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman i s obu t i 1 ami no , etilamino, 2-f 1 uo r o e t i 1 ami no , 3 - e t ox i p r opi 1 mi o , butilamino, 2,2,2-trifluroetilamino, 3-morf olinpropilamino, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, ciclohexilamino , t e t r ahi dr o f ur- 2 - i lme ti 1 o , 2-dime t i 1 amino e t i 1 mi no , ci nometi lamino , pirid-3- i lme ti 1 ami no , butoxi c arboni lme ti 1 amino , 2- (metoxicarbonil) etilamino, 2 - hi dr o i e t i 1 amino , me ti 1 amino , 2 -propinil amino , 2-metoxietilamino, 2-imidazol-4-il etilamino, 2- (2-hidoxietoxi) etilamino, 2, 3-dihidroxipropilamino, 2,2-dimetildioxolan.4 -i lme ti 1 amino , propilamino, N-me t i 1 -N- al i 1 mi no , N-me t i 1-N- e toxi carboni lme t i 1 ami no , N-metil-N- (2-ci noe t i 1 ) mi no , dietilamino, N-me t i 1 -N- ( 2 -me t oxi e t i 1 ) mi o , b i s ( 2 - c i ano e t i 1 ) ami no , N-etil-N-ciclohexilamino, N-me til-N - (2,2,2-trif luoroetil ) amino , N-metil-N-(2-propinil) mi no , morfolino, 2 , 6- dime t i lmo f ol ino , 3,5-dime t ilpiper i diño , piperdino, 4- (2-me to i e t i l)piperazin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-isopropilpiperazin-l-ilo, 4-etilsulfonilpiperazin-1-ilo, 4 - e toxi ca rboni lpipe r a z i n- 1 - il o , 4- (2-hi dr o i e t i 1 ) p i er 2 in- 1 - i 1 o y 3 -hi dr o i p i r r o 1 i di - 1 -i 1 o ; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable del mismo in vivo. En otro aspecto de la invención los compuestos preferidos de la invención son uno cualquiera de los ejemplos 1-17, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable del mismo in vivo. En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son cualquiera de uno de los ejemplos o una sal f rmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable del mismo in vivo. En un aspecto adicional de la invención, los compuestos preferidos de la invención son los ejemplos 24, 38 , 58 , 59, 60 , 63 , 67 , 73, 95 o 126 o una sal farm céuticamente aceptable del mismo o un éster hidrolizable in vivo del mismo. los aspectos preferidos de la invención son aquellos los cuales se relacionan al compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mi smo . Otro aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable del mismo in vivo, proceso (en donde R1, R2 , R3, R4 , p y q sin que se especifique de otra manera, como se define en la fórmula (I) , que comprende: a) reacción de una pirimidina de la fórmula (II) en donde L es un grupo desplazable, con una ani de la fórmula (III) sp) (b) mediante la reacción de una pirimidina de fórmula (IV) (IV) en donde L es un grupo desplazable, con una amina la fórmula (V) R3R4NH o la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) (VI) con un compuesto de la fórmula (VII) (VID en donde T es O o S ; R" puede ser la misma o di f érente , y se selecciona de alquilo de C ] - f, ; d) para un compuesto de la fórmula (I) en donde R es sulfamoilo o un grupo B-E y E es -NHSO -; la reacción de una pirimidina de la fórmul (VIII) (VIH) en donde X es un grupo desplazable, con una amina de 1 a f órmul a ( IX ) B-NH, IX) e) por la conversión de un compuesto de la fórmula (X) en donde R1'1 es hidrógeno o t-butílo; en un compuesto de la f ó rrnul a ( I ) y después si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) : ii) remover cualquiera de los grupos de protección; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o el éster hidrolizable in vivo. L es un grupo desplazable, los valores adecuados para L son por ejemplo, un halógeno, ariloxi o grupo sulfoniloxi (opcionalmente substituidos) , por ejemplo cloro, bromo, o un grupo fenoxi, me t ano sul f o n i 1 ox i , o tolueno-4-sulfoniloxi . X es un grupo desplazable, los valores adecuados para X son por ejemplo, un grupo halógeno, por ejemplo, flúor, cloro, o un grupo bromo. preferiblemente X es flúor. Preferiblemente T es S.- L a s condiciones de reacción especificas para las reacciones anteriores son como sigue: a) y b) Las pirimídinas de la fórmula (II) y las anilinas de la fórmula (III) y las pirimídinas de la fórmula (IV) y las aminas de la fórmula (V) se pueden hacer reaccionar juntas: i) en la presencia de un disolvente adecuado por ejemplo una cetona tal como una acetona o un alcohol tal como etanol o butanol o un hidrocarburo aromático tal como tolueno o N-metil pirrolidína, op c i o n almen t e en la presencia de un ácido adecuado por ejemplo una ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como el ácido acético, o el ácido fórmico ( o un ácido de Lewis) y a una tempe atura en el rango de 0°C al reflujo, de preferencia al reflujo, o ii) bajo las condiciones de Buchwald estándar (por e emplo ver J. Am . Chem . So c 118, 7215; J.Am. Chem. Soc, 119, 8451; J.Org. Chem, 62 1568 y 6066) , por ejemplo en la presencia de acetato de paladio, en un disolvente adecuado por ejemplo un disolvente aromático, tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada por ejemplo una base adecuada , por una base inorgánica tal como carbonato de cesio, o una base orgánica tal como t.butóxido de potasio, en la presencia de un ligando adecuado tal como 2,2' -bi s ) di f eni 1 f o s f i no ) - 1 , 1 ' b in f t i 1 o y a una temperatura en el rango de 25 a 80°C. Las pirimidinas de la fórmula (II) y (IV) y las anilinas de la fórmula (III) y las aminas de la fórmula (V) son compuestos come r c i almen t e disponibles, o son conocidos en la literatura, o son preparados por procedimientos estándar en la técnica. (c) Los compuestos de la fórmula (VI) y los compuestos de la fórmula (VII) se hacen reaccionar juntos en un disolvente adecuado tal como la lime t i lp i r rol i dona o butanol a una temperatura en el rango de 100-200°C, de preferencia en el rango de 150-170°C. La reacción de preferencia se lleva a cabo en la presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo metóxido de sodio o carbonato de potasio. Los compuestos de la fórmula (VI) y (VII) son compuestos comer ci almente disponibles, o son conocidos en la literatura, o se ueden preparar por p ocedimientos estándares conocidos en la técnica. d) Los compuestos de la fórmula (VII) y los compuestos de la fórmula (IX) se pueden hacer reaccionar juntos en la presencia de una base por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio en la presencia de un disolvente inerte tal como tolueno o tetrahidrofurano, o en la presencia de una base orgánica tal como un exceso de (IX) y a una temperatura en el rango de 25 a 80°C. Los compuestos de la fórmula (VIII) en donde X es flúor, se pueden preparar de conformidad al siguiente e s quema : (II) Condiciones como ? ÍVIII) para el proceso a) Los compuestos de la fórmula (Villa) y (IX) son compuestos comer ci almente disponibles, o son conocidos en la literatura, o se pueden preparar mediante procedimientos estándar conocidos en la técnica . e) Los compuestos de la fórmula (X) se pueden convertir en los compuestos de la fórmula (I) bajo las condiciones estándar, por ejemplo en la presencia de anhídrido tri f luroacético (en donde Rb es hidrógeno) o cloruro de tionilo a una temperatura en el rango de 25 a 100°C.
Los compuestos de la fórmul. eparar de conformidad al esquema 2 Esquema I (Xe) E s quema 11 en donde Ar es arilo opci onalment e substituido , por e j empl o f eni 1 o . Los compuestos de las fórmulas (Xa) y (Xc) son compuestos c orne r c i a lmen t e disponibles, o son conocidos en la literatura, o se pueden preparar mediante rocedimiento conocidos en la técnica. Se apreciará, que ciertos de los varios s ub s t i tu yen t e s del anillo en los compuestos de la presente invención se pueden introducir mediante las reacciones de substitución aromática estándar, o generada mediante modificaciones del grupo funcional convencional, ya sea antes o inmediatamente seguido al procedimiento antes mencionado, y como tal son incluidos en el aspecto del proceso de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un s ub s t i uye n t e por medio de una reacción de substitución aromática, la reducción de los subs tituyentes , la alquilación de los subs tituyentes y la oxidación de los s bstituyentes . Los reactivos y las condiciones de la reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de las reacciones de substitución aromática, incluyen la introducción de un grupo nitro usando el ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando por ejemplo, un halogenuro de acilo o un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo las condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo lquilo usando un halogenuro de alquilo o el ácido de Lewis (tal como el tricloruro de aluminio) bajo las condiciones de la reacción de Friedel Crafts; y la introducción del grupos halógeno. Los e emplos particulares de las modificaciones incluyendo la reducción de un grupo nitro a un grupo amino por ejemplo, la hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o el tratamiento con fierro en la presencia de ácido clorhídrico con calentamiento, la oxidación del alquiltio al a 1 qu i 1 s u 1 f i ni 1 o o alquilsulfonilo . Se apreciará que en algunas de las reacciones, antes mencionadas en la presente puede ser necesariamente deseable proteger cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los ejemplos en donde la protección es necesaria o deseable, y los métodos adecuados para la protección son conocidos para aquellos expertos en la técnica. Los grupos de protección convencionales se puede usar de conformidad con la práctica estándar (para ilustración ver T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) . Por lo tanto si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi, o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en alguna de las reacciones antes mencionadas . un grupo de protección adecuado para el grupo de amino o alquilamino, es por ejemplo, un grupo de acilo, por ejemplo un grupo de alcanoilo, tal como acetilo, un grupo de alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo me toxi carbonilo , e toxi c rboni 1 o , o t-bu toxi c arboni 1 o , un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicar onilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriores necesa iamente varían con la selección del grupo de protección. Por lo tanto, por ejemplo un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo se pueden remover por ejemplo, mediante la hidrólisis con una base adecuada tal. como un hidroxi de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Al ernativamente un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido adecuado como ácido chorhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido tri f luoroacético y un grupo arilme o icarbonilo tal como un grupo benci 1 oxi carboni 1 o puede ser eliminado, por ejemplo, mediante la hidrogenación sobre un catalizador tal como pal adi o- s ob e- carbono o mediante tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo, tris (fluoroacetato) de Boro. Un grupo de protección alternativo adecuado para el grupo de amino primario es, por ejemplo, un grupo de ftaloilo el cual se puede eliminar mediante el tratamiento con alquilamina, por ejemplo, dime t i 1 aminop r opi 1 ami na , o con hídrazína. Un grupo de protección adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriores necesariamen e variaran con la selección del grupo de protección Asi, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo de alcanoilo o un grupo de aroilo, se pueden eliminar, por ejemplo, mediante la hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Alte nati amente, un grupo de arilmetilo, tal como un grupo de bencilo, se puede eliminar, por ejemplo mediante la hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio-sobre-carbono, Un grupo de protección adecuada para el grupo de carboxi, es, por ejemplo, un grupo de esterificacíón, por ejemplo un grupo de metilo o un etilo, el cual se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo el cual se puede eliminar, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o como por ejemplo un grupo bencilo, el cual se puede eliminar mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como, paladio-sobre-carbono . Los grupos de protección pueden ser eliminados en cualquier etapa conveniente en la síntesis usando técnicas convencionales bien conocidas en la práctica química. Como se ha mencionado antes los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad de prolifer ción anti-celular tal como la actividad contra el cáncer, lo cual se piensa que eleva la actividad inhibitoria del QDC del compuesto. Estas propiedades pueden ser ensayadas, por ejemplo, usando los procedimientos como se mencionan abajo:-Ens ayo Las siguientes abreviaturas han sido usadas: ????? es ácido N- [2-hidroxietil] iperazina-N' - [2-etanosul fónico] DTT es ditiotreitol PMSF es fluoro de penti lmeti 1 sul f oni lo . Los compuestos se prueban en un ensayo de quinasa in vitro en un formato de 96 huecos usando el Ensayo de Proximidad de Cintilación (SPA obtenido de Amersham) para medir la incorpor ción del Trifosfato de [?-33-?] Adenosina en un substrato de prueba de proteína r e t inobl a s t orna- GS T : GST-rb. En cada uno de los huecos se coloca el compuesto para ser probado (diluido en DMSO y agua a concentraciones correctas) y en los huecos de control ya sea la roscovitina como un control inhibitorio o DMSO como un control po s i t i o . A roximadamente 0.2 µ? de la enzima purificada de QDC2/ciclina E (cantidad dependiente de la actividad de la enzima) diluida en 25 µ? de una solución reguladora de incubación son adicionados en cada uno de los huecos Luego 20 µ? de la mezcla GST-Rb/ATP/ATP33 que contiene 0.5 µg de GST-Rb y 0.2 µ? de ATP y 0.14 µ?? del Trifosfato de [?-33-?] Adenosina en la solución reguladora de incubación) y la mezcla resultante se agita suavemente, luego se incuba a la temperatura ambiente por 60 minutos. A cada uno de los huecos se le adiciona 150 µ? de la solución que contiene (0.8 mg/ hueco de la proteina de la perla o glóbulo A-PVT S PA (Amersham) ) , 20pM/hueco de la transferasa de An t i - G lu t a t i ona IgB de conejo (obtenido de Pruebas Moleculares) , 61 mM de EDTA y 50 mM de HE PE S a pH 7.5 que contiene 0.05% de azida de sodio . Las placas son selladas ccn sellos de placa Topseal-S, se deja por 2 horas luego se gira a 2500 rpm 1124 xg por 5 min . Las placas se leen luego en un Topcount por 30 seg por hueco. La solución reguladora de incubación usada para diluir la enzima y las mezclas de los substratos contienen 50 mM de HEPES a pH 7.5 , 10 mM de MnCl2 , 1 mM DTT, ???µ? de banadato de Sodio, 100 µ? de NaF, 10 mM de Glicerof os f ato de Sodio, BSA (1 mg/ml final) . Substrato de Prueba. En este ensayo solo parte de la proteina de retino blastema (Science 1987 Mar 13 ; 235 (4794) : 1394- 1399 ; Lee W.H., Bookstein R . , Hong F . , Young L.J. , Shew J.Y., Lee E.Y. ) se usa, unido a GST tag . El PCR del gene de retinoblastoma codifica los amino ácidos 379-928 (obtenidos del plásmido de retinoblas toma ATCC pLRbRNL) se realiza, y la secuencia clonada en el vector de fusión pGEX 2T (Smith D.B and Johnson, K.S Gene 67,31 (1998); el cual contiene un iniciador tac para la expresión inductora, gene lac l interno para usarse en cualquier huésped de E.Coli y una región codificadora para dividir la trombina- obtenida de Pharmacia Biotech) la cual se usa para amplificar los aminoácidos 729-928. Esta secuencia es otra clonada en pGEX2T. La secuencia del r e t i no 1 a s torna 792 - 928 asi obtenida se expresa en E. Coli (células pLysS (DE3) BL21), usando las técnicas de expresión inductoras estándar, y se purifica como sigue. La pasta de E.Coli se vuelve a suspenden en 10ml/g de la solución reguladora de NETN (50mM de tris pH7.5, 120mM de NaCl, lmM de EDTA, 9.5% v/v de NP-40, 1 mM de PMSE, lyg/ml de lupeptina, 1 g/ml de aprotinina y ^g/ml de pepstatina) y se somete a sonificación por 2 x 45 segundos por 100 mi del homogenato. Después de la centrifugación, el sobrenadante se carga en una columna de Sepharosa de glutaniona de 10ml (Pharmacia Biotech, Herts, UK) y se lava con una solución reguladora de NETN. Después de lavar con la solución reguladora de guinasa (50mM de HEPES pH 7.5, lOmM de MgCl2, lmM de DTT, lmM de OMSF, lpg/ml de leupeptina, lµg/ml de aprotinina y l g/ml de pepstatina), la proteina se eluye con 50mM de glutationa reducida en la solución reguladora de quinasa. Las fracciones que contienen GST-Rb (792-927)son colocadas en los huecos y se dializan durante la noche contra la solución reguladora de quinasa. El producto final se analiza mediante el sulfato de Sodio Dodeca (SDS) PAGE (Gel de Poliacrilamida) usando 8-16% de los geles de Tris-Glicina (Novex, San Diego, USA) QDC2 y Ciclina E. Los marcos de lectura abierta del QDC2 y de la Cílina E son aislados mediante la transc iptasa reversa-PCR usando células HeLa y T célula mARN activada como un modelo y clonado en el p VL1393 del vector de expresión de insecto (obtenido del Número de cátalo de Invitrogen 1995: V1392-20) . Los QDC2 y la Ciclina E son expresadas doblemente [usando una técnica de co-infeción Baculogold de virus estándar] en el sistema de la célula SF21 de insecto (células de Spodoptera Frugiperda derivadas del tejido de ovario de la Fall Army Word, comercialmente disponible) . Ejemplo de Producción de la Ciclina E/QDC2 El siguiente ejemplo proporciona los detalles de la producción de la Ciclina E/QDC2 en células SF21 (en TC100+ 10% FBS (TCS) +0.2% de Pluronic) que tiene infección doble MOI 3 para cada uno de los virus de la Ciclina E & QDC2. Las células SF21 crecen en un cultivo de un matraz giratorio a 2.33xl06 células/ml que son usadas para inocular un matraz giratorio de 10x500 mi a 0.2xl0E6 células/ml. Los matraces giratorios se incuban en un instrumento giratorio a 28 °C . Después de 3 días (72 horas) las células se cuentan y el promedio de los dos matraces es de 1.86xlOE" / mi (99%' viable) . Los cultivos luego son infectados con los virus dobles a un MOI 3 para cada virus. Los virus son mezclados juntos antes de la adicción a los cultivos, y los cultivos se regresan al instrumento giratorio a 28DC. Después de 2 días (48 horas) de la post infección los 5 L del cultivo son cultivados. La cuenta de la célula total en el cultivo es de 158xlOEf' células/ml (99% viable) . Las células se hacen girar a 2500 rpm, 30 minutos a 4°C en un Heraeus Omnifuge 2.0 RS en lotes de 250 mi. El sobrenadante se descarga.
Co-purificación parcial de QDC2 y Ciclina E Las células de Sf21 son suspendidas en una solución reguladora de lisis (50mM tris pH8.2, lOmM MgCl2, lmM de DTT , lmM de de glicerofosfato, 0. lmM de or tovanadi ato de sodio, 0. lmM de NaF, 1 mM de PMSF, l g/ml de leupeptina y l g/ml de aprotinan) y homogeni z do s por 2 minutos en un homogeni z ador Dounce de 10ml. Después de la centrifugación, el subrenadante se carga en una columna de intercambio de anión Poros HQ/M 1.4/100(PE Biosystems, Hertford, UK) cQDC2 y ciclina W son co-eluidos al iniciar con un gradiente de NaCl 0-1M (se corre en la solución reguladora de lisis menos los inhibidores de la proteasa) en 20 volumnes de la columna. La co-elución se verifica mediante una mancha usando tanto los anticuerpos en anti-cQDC2 y en la anti-cíclina E (Santa Cruz Biotechnology, California, USA) , Por analogía, los ensayos designados a las pruebas de inhibición de QDC 4 y QDC6 pueden ser construidos. La QDC 2 (No. de acceso X62071 de EMBL) se puede usar junto con la ciclina A o la ciclina E (ver Número de Acceso M73812 de EMBL) , y los detalles adicionales para tales pruebas son contenidas en la Publicación Internacional PCT No. WO 99/21845 las secciones importante de Biochemical & Biological Evaluation de las cuales se mencionan coma referencia . Aunque las propiedades f rmacológicas de los compuestos de la fórmula (I) varían con cambio estructural, en general tienen actividad por los compuestos de la fórmula (I) que pueden ser demostrados por las concentraciones de IC50 o dosis en el rango de 250µ? a lmM: Cuando se prueba en el ensayo in-vitro anterior la actividad inhibitoria del QDC2 del Ejemplo 1, se mide como IC 50 - 0.148 µ? . La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención se pueden ensayar por las técnicas estándar, por ejemplo mediante la medición de la inhibición del crecimiento celular y el ensayo de la ci totoxidad . La inhibición del crecimiento células puede ser medido mediante las células teñidas con Sur f orhodamina B (SRB) , un colorante fluorescente que tifie las proteínas y por lo tanto se obtiene una estimación de la cantidad de proteína (por ejemplo células) en un Status del hueco (ver Boyd, M.R. (1989) de la pantalla para descubrir la droga contra el tumor preclínica NCI . Prin, Prac Oncol 10:1-12) . Por lo tanto los siguients detalles son proporcionados para la medición de la inhibición del crecimiento celular : - Las células son probadas en un medio apropiado en un volumen de 100D 1 en placas de 96 huecos; el medio es Dulbecco' s Modified Tagle, medio para MCF-7, SK-UT-1B, y SK-UT-1. A las células se les deja unidas toda la noche, luego los compuestos del inhibidor son adicionados en varias concentraciones en una concentración má ima del 1% de DMSO (v/v) . Un control de la placa se ensaya para tener un valor de células antes de la dosificación. Las células se incuban a 37°C, (5 % de C02) por tres días. Al final de los tres dias, el TCA se adiciona las placas a una concentración final del 16% (v/v) . Las placas luego son incubadas a 4°C, por 1 hora, el sobrenadante se elimina y las placas se lavan en un grifo de agua. Después de secarse, el colorante 100? 1 SRB (0.4% del colorante SRB en ácido acético al 1%) se le adiciona por 30 minutos a 37°C. El exceso del SRB se elimina y las placas se lavan en ácido acético al 1% . El SRB se enlaza a la proteína que se solubilíza en lOmM de Tris pH7.5 y se agitan por 30 minutos a la temperatura ambiente. El ODs se lee a 540 nm, y la concentración del inhibidor origina 50% de la inhibición del crecimiento que se determina de un trazo de semi-log de la concentración de la inhibición contra la absorción. La concentración del compuesto que reduce la densidad óptica por debajo de lo obtenido cuando las células son probadas al inicio del experime to proporciona el valor para la toxicidad. Los valores de IC¾o para los compuestos de la invención son probados en el ensayo de SRB que están en el rango de lmM a InM. De conformidad a un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un derivado de pirimidina de la fórmula (I) / o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolí zable ín vivo del mismo, como se ha definido antes en asociación con un diluyente o po tador farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma adecuada para la administ ción oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para la inyección parenteral (incluyendo la intravenosa, subcutánea, intramuscul r, intr avas cul ar o por infusión) como una solución estéril, suspensión emulsión, para la administración tópica como un ungüento o una crema o para la administración rectal como un supositorio. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar en una manera convencional usando los excipientes on encionales. El compuesto de la fórmula (I) normalmente se administrará a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria en el rango de 5 -500 mg por metro cuadrado del área del cuerpo del animal, por ejemplo, aproximadamente 0.1 - 10 Omg / kg , y esto normalmente proporciona una dosis efectiva terapéuticamente. Una forma de dosis unitaria tal como una tableta o una cápsula usualmente contendrá, por ejemplo de l-250mg del ingrediente activo. Preferiblemente, una dosis diaria en el rango de 1-50 mg/kg se emplea. Sin embargo, la dosis diaria necesariamente variara dependiendo del huésped tratado, la vía particular de administración, y la severidad de la enfermedad que se está tratando. De conformidad a la dosis óptima, que puede ser determinada por el doctor quien está tratando a cualquier paciente en particular. De conformidad a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacé ticamente aceptable o de un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se ha definido antes, para usarse en un método del tratamiento del cuerpo animal o de humano mediante la t e r api . Nosotros hemos encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del miso o un éster hidrolizable del mismo in vivo, son inhibidores efectivos del ciclo celular (agente de la proliferación anti-celular ) , propiedad que se piensa que se eleva de las propiedades inhibitorias de QDC . De conformidad a los compuestos de la presente invención, se espera que sean útiles en el tratamiento de las enfermedades o síntomas médicos regulados solo o en parte mediante las enzimas de la QDC, por ejemplo los compuestos se pueden usar para producir el efecto inhibitorio de QDC en un animal de sangre caliente en la necesidad de tal tratamiento. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de la proliferación de las células malignas c racterizado por la inhibición de las enzimas de QDC, es decir los compuestos se pueden usar para producir el efecto de la anti-proli f eración regulado solo o en parte por la inhibición de QDCs. Tal compuesto de la invención se espera que tenga un rango amplio de las propiedades contra el cáncer como las QDCs han sido implicadas en la mayoría de los cánceres humanos comunes, tales como la leucemia, y cáncer de mama, pulmón, colón, rectal, estómago, próstata, riñon, páncreas y ovario, por lo tanto se espera que un compuesto de la inhibición tenga actividad contra el cáncer Por lo que se espera que un compuesto de la invención posee actividad contra el cáncer de estos cánceres. Además se espera que un compuesto de la invención tenga actividad contra un rango de leucemias, enfermedades malignas linfoides, y tumores sólidos tales como los carcinomas y los sarcomas en tejidos tales como el hígado, riñon, próstata, y páncreas. En particular tales compuestos de la invención se esperan que reduzcan venta os mente el crecimiento de los tumores sólidos recurrentes y primarios de, por ejemplo, el colón, mama, próstata, pulmón y piel. Más ticularmente tales compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable del mismo in vivo, se espera que inhiben el crecimiento de estos tumores sólidos primarios y recurrentes los cuales están asociados con QDCs, es ecialmente aquellos tumores los cuales son dependientes significativamente en la QDCs para el crecimiento y la dispersión, incluyendo por ejemplo, ciertos tumores de colón, mama, próstata, pulmón, vulva y piel . Se espera además que un compuesto de la presente invención tenga actividad contra otras enfermedades de proliferación celular en un rango amplio de otros estados de enfermedades incluyendo las leucemias, desórdenes diferenciados, y f ibroprol i f er at i o , psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangi orna , nefropatias agudas y crónicas, ateroma, a t e r oe s el e r os i s , restenosis arterial, enfermedades autoinumnes, inflamación crónica y aguda, enfermedades del hueso y enfermedades oculares con la proliferación de los vasos retínales. Por lo tanto, de conformidad a un aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un éster hidrolizable xn vivo del mismo, como se ha definido antes, para usarse como un medicamento; y el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define antes en la obtención de un medicamento para el uso en la producción del efecto inhibitorio del ciclo celular (proliferación antí-celular ) en animales de sangre caliente tal como el hombre. Particularmente, un efecto inhibitorio se produce por la entrada de la agudas, ateroma, a t e r oe s c 1 e r os i s , restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación crónica y aguda, enfermedades del hueso, y enfermedades oculares, con prolifer ción de los vasos retínales, en animales de sangre caliente tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende la administración al animal de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o de un éster hidrolizable in vivo del mismo como se ha definido antes. Particularmente, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende la administración al animal de una cantidad efectiva de un comjpuesto de la fórmula (I) o de una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo o de un éster hidrolizable in vivo del mismo como se ha definido antes. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o de un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se ha definido antes, en asociación con un diluyente o portador farm céuticamente aceptable para usarse en la producción de un efecto inhibitorio del ciclo celular (proliferación anti-celular ) , en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En un aspecto adiconal de la invención se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I) , o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se ha definido antes, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para usarse en el tratamiento de cánceres (tumores sólidos y leucemias), desórdenes diferenciados y fibroprol i f er a ti vos , psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas y crónicas, ateroma, ateroesclerosi s , restenosis arterial, enfermedades autoí nmune s , inflamación aguda y crónica, enfermedades del hueso y enfermedades oculares con proliferación de vasos retínales, en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En un aspecto adicional de la invención de proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo o de un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se ha definido antes, en asociación con un diluyente o un portador farmacéuticamente aceptable para usarse en el tratamiento de cáncer, en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Para la prevención de las células de la entrada a la síntesis del ADN medinante la inhibición de las actividades de iniciación de la fase-S esencial tal como la iniciación del QDC2 pueden también ser útil en la protección de las células normales del cuerpo de la toxicidad de los agentes farmacéuticos de ciclo específico. La inhibición del QDC2 o 4 previenen la progresión en el ciclo celular en las células normales las cuales limitan la toxicidad de los agentes f rmacéuticos del ciclo específico los cuales actúan en la fase-S, G2 o mitosis. Tal protección puede resultar en la prevención de la pérdida del pelo asociado con estos agentes. Por lo tanto es un aspecto adicional de la invención proporcionar un compuesto de la fórmula (I) como se ha definido antes o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo para usarse como un agente de protección celular. Por lo tanto es un aspecto adicional de la invención proporcionar un compuesto de la fórmula (I) como se ha definido antes o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster hidrolizable in vivo del mismo para usarse en la prevención de la pérdida del pelo a consecuencia del tratamiento por las condiciones malignas con los agentes farmacéuticos. Los ejemplos de los agentes farmacéuticos para el tratamiento de los síntomas malignos que son conocidos para originar la pérdida del pelo incluyen los agentes de alquilación, tales como la ifosf amida, y la ciclofosf amida; los antimetabolitos tales como el metotrexato, 5-f luorouracilo, ge citabina y citarabina; alcaloides vica y los análogos tales como vincristina, vindesina, vinorelbina, taxanos tales como paclitaxel y docetaxel; inhibidores I de topoi somerasa , tal como irintotecan y topotecan; antibióticos citotóxicos tales como doxorubicina , daunorubi ciña , mi tox ant r ona , actinomicina-D y mitomicina; y otros tales como etopósido y tr etinoina . En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un éster hidrolizable in vivo del mismo, puede ser administrado en asociación con uno o más de los agentes farmacéuticos anteriores. En este ejemplo, el compuesto de la fórmula (I) pueden ser administrados por medios sistémicos o no sistéraicos .
Particularmente, el compuesto de la fórmula (I) puede ser administrado por medios no-sistémicos, por ejemplo la administración tópica. Por lo tanto, en una modalidad adicional de la invención, se proporciona un método de prevenir la pérdida del pelo durante el tratamiento por una u más de las condiciones malas con los agentes farmacéuticas, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, el cual comprende la administración al animal de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal fa macéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. En una modalidad adicional de la invención, se proporciona un método para la prevención de la pérdida del pelo durante el tratamiento por uno o mas de las condiciones malas con los agentes farmacéuticos, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, el cual comprende la administración al animal de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un éster hidrolizable in vivo del mismo en la administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva del agente farmacéutico . De conformidad a un aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica para usarse en la prevención de la pérdida de pelo, a consecuencia del tratamiento de las condiciones malignas con los agentes farmacéuticos los cuales comprenden un compuesto de la fórmula (I) , o una sal f rmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, y el agente farmacéutico, en asociación con un diluyente o portador aceptable farmacéuticamente. De conformidad a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un paquete que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, y un agente farmacéutico para el tratamiento de las condiciones malignas que se conocen para originar la pérdida del pelo . De conformidad a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un paquete que comprende : a) un compuesto de la fórmula (I) , o una sal f macéuticamen e aceptable del mismo o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en una primera forma de dosis unitaria; b) un agente farmacéutico para el tratamiento de las condiciones malignas que se conocen a causa de la pérdida del pelo; en una segunda forma de dosis unitaria; y c) un recipiente para contener las primeras y las segundas formas de dosis. De conformidad a otra modalidad de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en la obtención de un medicamento para la prevención de la pérdida del pelo durante el tratamiento de las condiciones malignas con lo agentes farmacéuticos. De conformidad a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación para la prevención de la pérdida de pelo, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o de un éster hidrolizable in vivo del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o un portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencia o separada de una cantidad efectiva de un agente farmacéutico para el tratamiento de las condiciones malignas a un animal de sangre caliente, tal como el hombre. Como se ha mencionado antes, la cantidad de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad de proliferación celular particular necesa i mente será variada dependiendo del huésped tratado, de la via de la administración y de la severidad de la enfermedad que se está tratando. Una dosis unitaria en el rango de, por ejemplo 1-100 mg/kg, de preferencia de 1-50 mg/ kg esta comprendida. La actividad inhibitoria de QCD definida antes, puede ser aplicada como una sola terapia, o puede desarrollar, en adición a un compuesto de la invención, una o más de las substancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto puede ser logrado por via de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica, es normal practicar el uso de una combinación de formas diferentes de tratamiento para cada paciente con cáncer. En la oncología médica los otros componentes de tales tratamientos conjuntos en adición al tratamiento inhibitorio de ciclo celular definido antes pueden ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres categoría principales de los agentes terapéuticos: (i) otros agentes inhibitorios del ciclo celular que trabajen mediante el mismo o diferentes mecanismos a partir de estos definidos antes; (ii) los agentes citostáticos tales como los antiestrógenos (por ejemplo tamosif en, toremif eno, raloxifeno, droloxif eno, yodoxifeno) , proge s tógenos (por ejemplo acetato de mages trol ) , inhibidores de la aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano) , an t ipr o ge s t o géno s , antiandrógenos (por ejemplo flutamída, nilutamida, b i cal u t ami da , acetato de ciproterona) , agosnistas y antagonistas LHRH (por ejemplo acetato de goserelina, luprolide), inhibidores de 5a- di hi dro r ed c t a s a de testosterona (por ejemplo finasteríde) , agentes anti-invasores (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa similares a marimastat e inhibidores de la función de receptor del activador del plasminógeno de la uroquinasa) y los inhibidores de la función del factor de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen por ejem lo el factor de crecimiento derivados de plaquetas y el factor de crecimiento del hepatocito tales inhibidores incluyen los anticuerpos del factor de crecimiento, los anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, los inhibidores de la quinasa de tirosina y los inhibidores de la quinasa de treonina/serina; y (iii) las drogas antip rol i f e t i a s / ntineopl ás t i cas y las combinaciones de los mismos, según se usan en la oncología médica, tales como los antime t abol i to s (por ejemplo los antifolatos similares a metotrexato, f luoropir imidinas similares a 5-fluorouracilo, purina, y los análogos de la adenosina, araboinósido de citosina) ; antibióticos contra los tumores (por ejemplo las antraciclinas similares a doxorubi ciña , daunomicina, ep rubicina, e idarubicina, C-mitomicina, dactimocina, mitramicina) ; derivados del platino (por ejemplo cisplatino, y carbop 1 a ti no ) ; agentes de alquilación (por ejemplo nitrógeno mustard, melphalan, clorambucil, busulfan, ciclofos f amida, ifosfamida, ni t ro s ou e a s , tiotepa) ; agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides vinca similares a vincristine y taxoides similares a taxol, taxotere) ; inhibidores de la topiisomerasa (por ejemplo epipodofiltoxinas similares al etopósido y al tenipósido , amsacrina, topocan) . De conformidad a este aspecto de la invención se proporciona un producto farmacéutico, que comprende un compuesto de la fórmula (I) como e ha definido antes y una substancia contra los tumores adicional, como se ha definido antes para el tratamiento conjunto del cáncer . En adición a su uso en la medicina terapéutica, los compuestos de al fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y la estandarización de los sistemas de prueba in v o y in vitro para la evaluación de los efectos de los inhibidores de ka actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como perros, gatos, conejos, monos, ratones, y ratas, como parte de la investigación para nuevos agentes terapéuticos. En las otras composiciones farmacéuticas anteriores, los procesos, métodos, el uso y las modalidades de la obtención del medicamento, las modalidades de alternativa y preferidas de los compuestos de la invención que se describen en la presente también aplica. E j ampios La invención ahora se ilustrará mediante los siguientes ejemplos no limitativos, en los cuales, sin que se mencione de otra manera: (i) las temperaturas se dan en grados Celsius (°C) , las operaciones se llevan a cabo a la temperatura ambiente, esto es en el rango de 18-25°G. (ii) las soluciones orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, la evaporación del disolvente se lleva a cabo usando un evaporador rotatorio bajo presión reducida (600-4000 Pascáis; 4.5-30mm de Hg) con una temperatura del baño de hasta 60 ° C . (iii) los medios de cromatogr fía de la cromatog afía rápida sobre gel de silica; la cromatografía de capa fina (TLC) se lleva a cabo en placas de gel de sílice; (iv) en general, el curso de la reacción es seguida por TLC y los tiempos de reacción se dan solo como ilustración; (v) el productos finales tienen datos de espectro de masa y/o de espectro de resonancia magnética nuclear de protón satisfactoria (RMN) ; (vi) los rendimientos se dan para ilustración solamente, y no son necesarios aquellos los cuales se obtienen mediante un proceso de desarrollo diligente, las preparaciones se repiten si más material se r e qui ere , (vii) cuando se proporcionan los datos de RMN están en la forma de valores de delta para la mayoría de los protones de diagnóstico, proporcionados en partes por millón (ppiti) en relación al t e t rame t i 1 s i 1 ano (TMS) como un determinante estándar a 300MHz, usando sulfóxido de dimetilo perdeuterio (DMSO-c ) como el disolvente sin que se indique de otra manera; (viii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; las unidades SI y los símbolos son usados, (ix) los proporciones de los disolventes se dan en términos de volumen: volumen (v/v); y (x) el espectro de masa se corre con la energía de electrones de 70 volts de electrón en el modo de la ionización química ( IQ) usando una punta de exposición directa; en donde la ionización indicada se efectúa mediante el impacto de electrón (IE), el bombardeo atómico rápido (BAR) o e 1 e c t o - roc í o (ESP); los valores para m/z se dan; gene almente, solo los iones los cuales indican la masa relacionada son reportados; y sin que se mencione de otra manera, el ión de masa es (MH)+; (xi) sin que se mencione de otra manera, los compuestos contienen un carbono substituido asimétrico y/o el átomo de azufre no ha sido resuelto; (xii) en donde la síntesis se describe como que es análoga a lo que se describe en un ejemplo previo las cantidades usadas son equivalentes de proporción milimolar a aquellas usadas en el ejemplo anterior; (xvi) las siguientes abreviaturas han sido usadas: THF tetrahídrofurano; SM material de partida; NMP N-metilpirrolidona; DCM di el ormetano y DMSO dimetilsulfóxido .
Ejemplo 1 5-ciano-4-morf o lino- 2- (4- [N- ( 3-isopropilaminopropil) sulfamoil [anilino}pi r imi di na . 2 - cloro- 5 - ci ano - 4 -mor f o 1 ino i r imi di an (Método 55; 425 mg, 1.90mmol ) , 4- [ - (3-isopopilaminopropil) sulfamoil [anilina (Método 1; 514 mg, 1.90 mmol) y ácido clorhídrico etéreo 1M (189µ1, 3.79mmol) en 2-butanol 82ml) se calientan a 95°C por 15 horas. La mezcla se deja enfriar, se le adiciona silica y los volátiles son evaporados. El residuo se purifica mediante cromatografía eluyendo con DCM/amoníaco metabólico (100:0) incrementando la polaridad a (92:8) y el producto se recristaliza de metanol con lo cual se proporciona el compuesto del titulo (164 mg, 19%) . RMN : 0.89 (d,6H) , 1.44 (m, 2H) , 2.40 (t,2H) , 2.56 (m, lH) , 2.76(t,2H) , 3.68-3.74 m, 4H) , 3.83-3.90 (m,4H) , 7.69 (d,2H) , 8.49 (s,lH) , (m/ z : 460.
Ejamplso 2-11 Siguiendo el rocedimiento del ejemplo 1, usando 4 - [N- (3-isopropil ami nopropilo) sulfamoil) anilina (Método 1) , y al material de partida de pirimidina 4-substituida los siguientes compuestos son preparados.
Ej Nombre del compuesto RMN m/z SM 2 5 - ci ano- 4 - ( 2 - 0.86 (d, 6H) , 0.90 (d, 6H) 446 Metí metilpropil-amino) , 1.44 (m, 2H) , 1.99 (m, lo - 2 - { 4- [N- (3-isopropil 1H) , 2.40 (t, 2H) , 2.56 (m 57 ami noprop i 1 ) , 1H) , 2.76 (t, 2H) , 3.23 s u 1 f amoi 1 ] (t, 2H) , 7.66 (d, 2H) , 7. anilinojpirimidina 92 (d, 2H) ,7.97 (m, 1H) , 8.37 (s, 1H) ,10.13 (brs, 1H) 3 5-ciano-4-etilamino- 0.89 (d, 6H) , 1.17 (7 , 3H) 418 Metí 2 - { - [N- (3-isopropil , 1.45 (m, 2H) , 2. 1 (t, lo aminopropi 1 ) 2H) , 2.56 (m, 1H) , 2.76 56 sulfamoil]anilino) (t, 2H) , 3.45 (m, 2H) ,7.6 pirimidina 7 (d,2H) ,7.84 (brt, 1H) , 7.9 (d, 2H) , b .38 (s , 1H) ,10.13 (brs, 1H) 4 5-ciano-4- (fluoretil- 0.90 (d, 6H) , 1.44 (m, 2H) 436 Metí amino) -2- ( 4- [N- (3- , 2.41 (t, 2H) , 2.57 (m, lo isopropil ami nopropil) 1H) , 2.75 (t, 2H) , 3.79 (m 58 sulfamoil] a n i 1 i no } , 1H) , 3.78 (m, 1H) , 4.53 i r imi di na (t, 1H) , 4.69 (t, 1H) , 7.68 (d, 2H) , 7.88 (d , 2H) , 7. 8 (m, 1H) , 8. 2 ( s , 1H) , 10.18 (brs, 1H) 5-ciano-4- ( 3- 0.89 (d, 6H) , 1.09 (t , 3H) 476 Metí etoxipropilamino) 2- , 1.44 (m, 2H) , 1.82 (m, lo {4- [N- (3-isopropil 2H) , 2.41 (t, 2H) ,2.56 59 ami noprop 1 ) (m, 1H) , 2.76 (t, 2H) ,3.3 sulfamoil] anilino) 6-3.53 (m, 6H) , 7.67 pirimidina (d, 2H) , 7.80 (t, 1H) , 7.94(d,2H) ,8.38(s,lH) ,10.15 (brs, 1H) 5-ciano-4-butilamino- 0.86-0.94 (m, 9H) , 1.34 446 Metí 2- (m, 2H) , 1. 6 (m, 2H) , lo { 4-N- ( 3- 1.57 (m, 2H) , 2.41 (t, 2H) 60 isopropil ami nopropi 1 ) ,2.58 ( , 1H) , 2. 5 (t, sulfamoil] anilino} 2H) , 3. 1 (m, 2H) ,7.66 pirimidina (d,2H) , 7.89 ( , 1H) , 7.93 (d, 2H) , 8.37 (s , 1H) ,10.14 (brs , 1H) 5-ciano-4- (N- (metil) - 0.89 (d, 6H) , 1.44 (m, 2H) 444 Metí alilamino) -2-{ 4- [N- ,2.41(t,2H) ,2.57(m, lo (3- 1H) , 2.76 (t, 2H) ,3.25 61 isopropilaminopropil) (s, 3H) , 4.3 (d, 2H) , sulfamoil] anilino} 5.19 (m, 2H) , 5.90 (m, 1H) pirimidina , 7.68 ( d, 2H) , .86 ( d, 2H) , 8. 4 (s, 1H) , 10.18 (brs, 1H) 5-ciano-4- (N- (metil) - 0.89 (d, 6H) , 1.14 (t, 3H) 490 Meti etoxicarbonilmetil ,1.45 (m, 2H) , 2.41 (t, lo amino) -2- { - (N- (3- 2H) , 2.58 (m, 1H) , 2.76 62 isopropil ami noprop i 1 ) (t, 2H) , 3.38 (s, 3H) , s u 1 f amo i Ijanilino) .09 (q, 2H) , 4.50 (s , 2H) , 7.66 (d, 2H) , 7.79 (d, 2H) , 8. 9 (s, 1H) , 10.24 (brs , 1H) 5-ciano-4- (N- (metil) - 0.89 (d, 6H) , 1.44 (m, 2H) 457 Meti 2 - c i anoe t i 1 ami no ) -2- , 2.41 (t, 2H) , 2.58 (m, lo { - [N- (3- 1H) , 2.77 (t, 2H) , 2.93 63 isopropilaminopropil) (t, 2H) , 3.38 (S, 3H) , sulfamoil ] anilino} 3.99 (t, 2H) , 7.70 (d, 2H) pirimidina , 7.85 (d, 2H) , 8.49 (s , 1H) ,10.24 (brs , 1H) 5-ciano-4- 0.93 (d, 6H) , 1.21 (t, 6H) 446 Meti dietilamino-2-{4- [ N- , 1.51 (m, 2H) , 2. 9 (m, lo (3-isopropilamino- 2H) , 2.65 - 2.80 (m, 3H) 64 propil) sulfamoil] , 3.69 (m, 4H) , 7.69 (d, ani 1 ino } 2H) , 7.88 (d, 2H) , 8. 0 (s pirimidina , 1H) ,10.14 (brs, 1H) 5-ciano-4- ( - (metil) - 0.89 (d, 6H) , 1. 6 (m, 2H) 462 Meti 2 -me t oxi e t i lamí no ) -2- , 2.41 (t, 2H) , 2.56 (m, lo {4- [N- (3- 1H) , 2.76 (t, 2H) , 3.25 (s 65 isopropilaminopropil) , 3H) , 3.31 (s , 3H) , 3.59 sulf amoil] anilino} ( , 2H) , 3.90 ( t, 2H) , pirimidina 7.68 (d, 2H) , 7 .86 (d, 2H) , 8.42 (s, 1H) , 10.17 (brs , 1H) Ejemplo 12 5~ciano-4~ ( 3-morf olinopropi 1 ami no ) -2 - { - [ N- (tetrahidrofuran-2-ilitietilo) sul f amo i lo ] anilino Jpirimidina. 2-cloro-5-ciano-4 - ( 3 -mo r f ol inp r opi 1 amíno ) pi i mi dina (Método 66; 525mg, 1.87 mmol) , 4- [N- (tetrahidrofur-2-ilmeti ) sulfamoil] anilina (Método 2, 430mg, 1.68 mmol ) y ácido clorhídrico etéreo 1M (1.87ml, 1.87 mmoL) en 2-butanol (3ml.) se calientan a 90°C, por 3 horas. La mezcla se deja enfriar, el precipitado resultante se recoge mediante filtración y se lava con acetato de etilo. El sólido crudo se purifica mediante cromatog afía eluyendo con DCF/ amoníaco acuoso (100:0) incrementado en polaridad a (97,3) . El producto se recristaliza con metanol, con lo cual se obtiene el compuesto del titulo (111 mg) . RMN 1.50 (m,lH) , 1.67-1.88 (m,5H) , 2.28-2.40 (m, 6H) , 2.73 (t,2H) , 3.48 (???,S?) , 3.51-3.60 (m,5H) , 3.67 (?a, ??) , 3.77 (m, 1H) , 7.50 (t,lH) , 7.69 (d,2H) , 7.93 (s, 1H) , 8.38 (s,lH) , 10.13 (brs, 1H) ; m/z : 502 Ejemplos 13-19 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, usando 4 - [N- (tetrahidrofurano-2-ilmetilo) sulfamoil] anilina (Método 2) y el material de partida de pirimidina 4-substituido apropiada, los siguientes compuestos son p eparado s .
Ej Nombre del compuesto RMN m/z SM 13 5-ciano-4- 1.24 (t, 6H) , 1.52 (m, 431 Metí (dietilamino)-2-{4-[N- 1H) , 1.70-1.90 (m, 3H) lo ( tetrahidrofur , 2.75 (t, 2H) , 3.56 (m, 64 -2-ilmetil) sulfamoil] 1H) , 3.60-3.84 (m, 6H) , anilino}piriitiidina 7.56 (t, 1H) , 7.71 (d, 2H) , 7.88 (d, 2H) ,8.43 (s, 1H) , 10.18 (s, 1H) 14 5-ciano-2- { - [N- 1.52 (m, 1H ) , 1.70-1.90 431 Meti (tetrahidrofur-2- (m, 3H) , 2.00 (m, 1H) , lo ilmetil) sulfamoil] 3.24 (t, 2H) ,3.58 (m, 57 anilino}-4- (2-metil- 1H) , 3.67 (m, 1H) , 3.78 propilamino) pirimidina (q, 1H) ,7.58 (t, 1H) , 7.70 (d, 2H) , 7.95 (d, 2H) , 8.02 (brt, 1H) , 8. 40 ( s , 1H) , 10.18 ( s , 1H) 5 -ciano- 4- ( N- 1.52 (m, 1H) , 1.65-1.90 429 Meti (metil) alilamino] -2- (m, 3H) , 2. (t, 2H) , lo {4- [N- 3.28 (s , 3H) , 3.58 (m, 1H 61 (tetrahidrofur-2- ) , 3.67 (m, 1H) , 3.79 (q, ilmetil) sulfamoil] 1H) , 4.35 (d, 2H) ,5.2 anilino] piriiaidina (m, 2H) , 5.92 (m, 1H) , 7.57 (t, 1H) , 7.70 (d, 2H) , 7.89 (d, 2H) , 8. 8 (s, 1H) , 10.22 (s, 1H) 5 - c i ano- - ( 2 - 1.50 (m, 1H) , 1.74 (m, 421 Meti fluoroetilamino)2-(4- 2H) , 1.80 (m, 1H) , 2.76 lo [N-(tetrahidrofur-2- (m, 2H) , 3.54 (m, 1H) , 58 ilmetil) sulfamoil] 3.68 (m, 2H) , 3.78 (m, anilino}pirimidina 2H) , .55 ( t, 1H) , 4.68 (t , 1H) , 7.51 ( t, 1H) , 7. 70(d,2H) ,7.89(d,2H), 7.99 ( t , 1H) , 8.42 (s , 1H) , 10.15 (s , 1H) 5-ciano-4- [N- (metil ) - 1.52 (m, 1H) , 1.70-1.90 442 Meti 2-cianoetil mi no ] (m, 3H) , 2.78 (t, 2H) , lo -2 - { 4- (N- 2.94 (t, 2H) , 3.38 (s, 63 (tetrahidrofur-2- 3H) , 3.57 (q, 1H) ,3.68 ilmetil) sulfamoil] (q, 1H) , 3.78 (q, 1H) , anilino}pirimidina 4.00 (t, 2H) , 7.54 (t, 1H) , 7.74 (d, 2H) ,7.85 (d, 2H) , 8.50 (s, 1H) , 10 .25 (s , 1H) 18 5-ciano-4- ( 2 - 1.52 (m, 1H) , 1.70-1.90 446 Meti ( dimet i 1 ami no ) eti 1 (m, 3H) , 2.20 (s, 6H) , lo amino] -2- { 4- [N- 2.48 (m, 2H) , 2.75 (t , 97 (terahidrofur-2- 2H) , 3.54 (m, 3H) , 3.68 i lme ti 1 ) (q, 1H) ,3.79 (quin, 1H) sulfamoil] anilino} , 7.52 ( t , 1 H ) , 7.67 ( m , pirimidina 3H) , 7.93 (d, 2H) ,8.40 ( 3 , 1H) , 10.16 (s , 1H) 19 5 - c i ano- 4 - 1.50 (m,lH) ,1.68-1.88 414 Meti ( c i a nome t i 1 ami no ) -2- (m, 3H) , 2.74 (t, 2H) , lo 4{N-[N-(tetrahidrofur- 3.54 (m, 1H) , 3.65 (m, 100 2-ilmetil) sulfamo i 1 ] 1H) , 3.78 (quintet, 1H) anilino}pirimidina , 4.38 (d, 2H) , 7.52 ( t, 1H) , 7.71 (d, 2H) ,7.94 (d, 2H) , 8.45 (t, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 10.39 (s, 1H) E emplos 20-28 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, usando la 4 - [ N- ( 2 -me toxi e t i 1 ) sul f amo i 1 ] ani 1 in a (Método 5) , y el apropiado material de partida de pirimidina 4-substituida los siguientes compuestos son preparados.
NcRibr* del compuesto R N m/ z SM 5-ciano-4- [N- (me t i 1 ) - 2.89 (q, 2H) , 3.15 (s , 421 Meti 2-metoxietilamino] - 2 - 3H) ,3.30 (2xs,m, 8H) , lo { 4- [N- (2-metoxietil) 3.60 (t , 2H) , 3.92 (t, 65 sulfamoil] anilino} 2H) , 7.52 (t, 1H) ,7.72 pirimidina (d,2H) ,7.87 (d, 2H) ,8. 45 ( s , 1H) , 10.18 ( s , 1H) 5 -ci ano- 4 - [2, 6- 1.15 (d, 6H) , 2.74-2.94 447 Meti dimetilroorfolino) - 2 - (q y m, 4H) ,3.18 lo { 4- [N- (2-metoxietil) (s, 3H) , 3.29 (m, 2H) , 98 s ul f amoi 1 ] anilino} 3.65 (m,2H isómeros pirimidina cis y tr ns ) , 3.98 (isómeros cis y trans) (dd) y 4.08 (m) ( i s óme ro s cis y trans , 1H ) , .52 ( d , 2 H ) ,7.53 (brt, 1H) , 7.72 (d, 2H) , 7.84 ( d, 2H) , 8.51 (s , 1H) , 10.23 (s , 1H) 5-ciano-4- (cis-2 , 6- 1.15 (d, 6H) , 2.74 (m, 447 Meti dimetilmorf olino) -2- 2H) , 2.88 (q, 2H) , 3.18 lo { - [N- (2-metoxietil) (s, 3H) ,3.29 (m, 2H) , 99 sulfamoil] anilino} 3.65 (m,2H) ,4.52 (d, p i r imi di na 2H) , .53 (brt, 1H) , 7. 72 (d, 2H) , 7.84 (d, 2H) , 8.51 (s, 1H) , 10.24 (s, 1H) 5 - c i ano- 4 - ( 3 , 5 - 0.89 ( 7H, d+m) ,1.68 (m, 445 Meti dimetilpiperidino ) 2- 2H) , 1.81 (brd, 1H) , 2. lo {4-[N-(2-metoxietil) 61 (t, 2H) , 2.88 (m, 2H) , 101 S u 1 f amo i 1 ] 3.15 ( s , 3 H ) , 3.29 ( m , 2 H anilinojpirimidina ) ,4.40 (dxq, 2H) ,7.54 (t, 1H) , 7.71 (d, 2H) , 7. 85 (d, 2H) , 8.44 (s, 1H) , 10.18 ( s , 1H) 5-ciano-4-etil ami no-2- 1.19 ( t , 3 H ) ,2.88 (m , 2 H 377 Me t i { - (N- (2-metoxietil) ) , 3.15 (s , 3H) , 3.28 (m, lo sulfamoiljanil no} 2H) , 3.45 (m, 2H) , 7.50 56 p i r imi di na (t, 1H) , 7.70 (t, 1H) , 7. 70 (d, 2H) , 7.86 (t, 1H) , 7.92 (d, 2H) , 8.49 (s , 1H) , 10.14 (s, 1H) 5-ciano-4- [ - (2- 2.56 (m, 4H) , 2.50 (m, 2H 476 Meti metoxietil) piperazin- ) , 2.89 (m, 2H) , 3.15 ( s , lo 1-il] - 2 - { - [ N- (2- 3H) ,3.23 (s, 3H) ,3.27 102 metoxietil) sulf moil] (m, 2H) , 3.46 (m, 2H) , 3. anilino}pirimidina 86 (m, 4H) , 7.51 (t, 1H) , 7.72 (d, 2H) , 7.84 (d, 2H) , 8.50 (s, 1H) ,10.21 (s, 1H) 5-ciano-2- { 4- [N- ( 2- 2.20 ( s , 3 H ) ,2.43 (m, 432 Meti metoxietil) sulfamoil] 4H) , 2.89 (m, 2H) , 3.15 lo anilino}-4- (4-metil- (s , 3H) ,3.28 (m, 2H) , 3. 103 piperazin-1- 87 (m, 4H) , 7.50 (t, 1H) , i 1 ) p i r imi di na 7.72 (d, 2H) , 7.84 (d, 2H) , 8.49 (s, 1H) , 10.21 (s, 1H) 27 5 -ci ano- 4 - ( 4 - 0.99 (d, 6H) ,2.56(m, 460 Meti isopropilpiperazin-1- 4H) , 2.69 (m, 1H) ,2.89 lo il ) -2- {4- [N- (2- (q, 2H) , 3.17 (s, 3H) , 3. 104 metoxietil) 29 (m, 2H) , 3.87 (m, H) , sulfamoil] anilino} 7.52 (t, 1H) , 7.72 (d, pirimidina 2H) , 7.84 (d, 2H) , 8. 8 (s,lH) , 10.21 (s , 1H) 28 5 - ci ano- 4 - [ 4 - 1.21 ( t , 3H) , 2.89 (qr 510 Meti (etilsulfonil) 2H) , 3.12 (q, 2H) , 3.17 lo piperazin-l-il] ~2 - { 4- (s,3H) ,3.29 (m, 2H) , 3. 105 [N ( 2 -metoxietil) 36 (t, H) , 3.94 (t, 4H) , sulfamoil] anilino} 7.51 (t, 1H) , 7.74 (d. pirimidina 2H) , 7.85 (d, 2H) ,8.54 (s , 1H) , 10.30 (s , 1H) isómeros cis y trans en mezclas 80:20 (por RMN Ejemplos 29-34 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, usando 4 - [N- ( 3 -me to ipr opoxi ) sul f amoi 1 ] ani 1 ina (método 4) y el apropiado material de partida de pirimidina 4-substituida, los siguientes compuestos son preparados .
Nombre d»l compuesto RMN m/ z SM 5-ciano-4-(4-(etoxicarbonilpiperazin- 1.22 ( t , 3H) , 1.59 (m, 504 Metí 2H) , 2.78 (m, 2H) ,3.16 lo 1 -il)-2-{4-[N(3 -metoxipropil) ( s , 3 H ) ,3.28 ( t , 2H) , 106 sulfamoil] anilino } 3.58 (m, H) , 3.91 (m, pirimidina 4H) , 4.08 (q, 1H) , 7.40 (t, 1H) , .74 (d, 2H) , 7.88 (d, 2H) , 8.54 (s , 1H) , 10.29 (s, 1H) 5-ciano-2- { - [N- ( 3- 1.60 (m, 2H) , 2.78 (m, 377 Metí metoxipropil) sulfamoil] 2H) , 2.95 (d, 3H) , 3.16 lo anilino) -4-metilamino (s, 3H) ,3.29 (m, 2H) , 107 pirimidina 7.40 (t , 1H) , 7.82 (m, 1H) , 7.70 (d, 2H) , 7.98 (d,2H) ,8.40 (s, lH) , 10.18 (s, 1H) 5-ciano-2- { - [ N- ( 3 - 1.59 (m, 2H) ,2.78 (m, 401 Me ti metoxipropil) sul f amo i 1 ] 2H) ,3.17 (s,3H) ,3.18 lo anilino } -4- (2- (m,2H) ,4.15 (m,2H) , 108 propinilamino) 7.40 (t, 1H) , 8.02 (d, pirimidina 2H) , 8.32 (t, 1H) , 8. 8 (s,lH) ,8.70 (d,2H) , 10.31 (s, 1H) 5 - c i ano- 4 - 1.54 (m, 2H) , 2.72 (m, 402 Meti cianometilaraino-2 - { - N- 2H) , 3.12 (s, 3H) , 3.22 lo (3-metoxipro il) (m, 2H) , .36 (d, 2H) , 100 sulfamoil] anilino 7.39 (t, 1H) , 7.68 (d, pirimidina 2H) , 7.92 (t, 2?) ,8.42 (t, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 10.39(s, 1H) 33 5-ciano-2- { 4- [N- (3- 1.58 (m, 2H) , 2.76 (m, 459 Meti metoxipropil ) sulfamoil] 2H) , 3.18 ( s , 3H) ,3.26 lo anilino) -4- [N- (metil) - (m, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 109 2,2,2- .70 (m, 2H) , 7.42 (t, trif luoroetil ami no ] 1H) , 7.72 (d, 2H) , 7.84 p i r imi di na (t, 2H) , 8.59 (s, 1H) , 10.35 ( s , 1H) 34 5 -ci ano- - ( 2 - 1.57 (m, 2H) , 2.74 (m, 421 Meti metoxietil amino ) - 2 - { 4 - 2H) , 3.1 (s , 3H) , 3.24 lo [ - (3-metoxipropil) (s &m, 3H&2H) , 3.52 (m, 110 sulfamoil] anilino} 2H) , 3.58 (m, 2H) ,7.38 pirimidina (brt, 1H) , 7.68 (d, 2H) ,7.84 (brt, 2H) , 7.91 (d, 2H) , 8.40 (s, 1H) , 10.35 (s, 1H) Ejemplos 35-38 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, partiendo de 4 -n-but i 1 amino- 2 - el o o- 5 - c i anop i r imi di na (Método 60) y el material de partida de anilina apropiada, los siguientes compuestos son preparados. 5 - ci ano- 4 -n - 0.90 (t, 3H) , 1.30 (m, 404 Metí but i lamino- 2 - { - [ - ( 2 - 2H) , 1.55 (m, 2H) ,2.85 lo 5 me toxi et i 1 ) (m, 2H) , 3.13 ( s , 3H) , sulfamoil] anilino} 3.30 (t, 2H) ,3.40 (m, pirimidina 2H) ,5.00 (brs , 1H) , 7.50 (brs, 1H) , 7.70 (d, 2H) , 7.9 (d, 3H) , 8.40 (s , 1H) 5 - ci ano- 4 -n - 0.80 (t, 3H) , 0.90 (t , 416 Meti bu ti lamino- 2- { 4- [N- (n- 3H) , 1.20 (m, 4H) , 1.55 lo 8 pentil)sulfamoilJ (m, 2H) , 2.70 (t, 2H) , anilino}pirimidina 3.40 (m, 2H) , 7.40 (brs, 1H) , 7.70 (d, 2H) ,7.90 (d, 2H) ,8.10 (brs , 1H) , 8.40 (s , 1H) 5-ciano-4-ji- 0.90 ( t , 3H) , 1.30 (m, 418 Meti buti lamí no -2 - { 4 - [ 3- 2H) , 1.55 (m, 4H) ,2.75 lo 4 metoxipropil ) ( t , 2H) , 3.10 ( s , 3H) , 3. sulfamoil] anilino} 25 (t, 2H) , 3. 0 (m, 2H) , pirimidina 7.40 (brs , 1H) , 7.65 (d, 2H) , 7.90 (d, 2H) , 8.10 (brs, 1H) , 8.40 (s, 1H) 5 -ci ano- 4 -n - 0.90 ( , 3H) , 1.35 (m, 345 Com butilamino-2- ( 4 - 2H) , 1.60 (m, 2H) , 3.15 Av mesilanilino) (s , 3H) , 3.40 (m, 2H) , p i r imi dina 3.80 (d, 2H) , .95 (d, 2H) , 8.15 (brs , 1H) , 8.
Ejemplos 39-40 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, partiendo del 2 - c 1 o o - 5 - ci ano - 4 - ( 2 , 2 , 2 - t r i f lur oe t i 1 amino ) pi r imi dina (Método 95) , y el material de partida de anilina apropiado, los siguientes compuestos son preparados.
E emplos 41-42 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo, 12, partiendo del 2 - el or o - 5 - c i ano - 4 - e t i 1 aminop i r imi di na (Método 56) , y el material de partida de anilina apropiado, los siguientes compuestos son preparados.
Anilina-Método 6.
Ejemplo 43 5-cianao-4-butilamino-2-(4- [N- (tetrahidrofur-2- ilmetil) sul f amoi 1] anilino}pirimidina. 4-butilamino-5-N-t-butilcarbamoil-2- { 4 - [N- (tetrahidrofur-2-ilraetilo) sulfamoil] anilinojpirimidina (Método 67; 200mg, 0.40 mmol) , en cloruro de tionilo (lml . ) se calienta a 90°C por 12 horas. La mezcla se deja enfriar a la temperatu ambiente y luego e evapora sobre sílice. El residuo se purifica mediante cromatografía eluyendo con DC / metanol (100:0) incrementando en polaridad a (97:3) . El producto se recristaliza con lo cual se obtiene el compuesto (33mg) . RMN : 0.90 (t,3H) , 1.3(m,2H) , 1.41-1.63 (m,3H) , 1.66-1.88 (m,3H) , 2.73 (t,2H) , 3.40 (m,2H) , 3.53 (m, 1H) , 3.64 (m,lH) , 3.77 (m, 1H) , 7.51 (t,lH) , 7.67 (d,2H) , 7.88 (brs,lH) , 10.13 (brs,lH) ; m/z:431.
Ejemplos 44-54 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 43, usando el material de partida apropiado de amidopi imidina - subs t i t uida , los siguientes compuestos son preparado s .
Ej Nombre del compuesto MN m/ z SM 441 5-ciano-4- (2,2,2- 1.50 (m, 1H) , 1.68-1.89 457 Meti trifl uoroetilamino)-2-{4- [N- (m, 3H) , 2.74 ( t , 2H) , 3. lo (tetrahidrofiar-2-ilmetil)sulfamoil] 54 ( m , 1 H ) , 3.63 ( m , 1 H ) , 68 3.76 (m, 1H) , .22 (m, anilinopirimidina 2H) , 7.54 (t, 1H) , 7.69 (d, 2H) , 7.69 (t, 1H) , 7. 86 (d, 2H) , 8.39 (t, 1H) , 8.51 (s , 1H) 1'2 5-ciano-4- [bis- ( 2 - 1.50 (m, 1H) , 1.68-1.88 481 Meti cianoetil) amino] -2- (m, 3H) , 2.7 (t, 2H) , 2. lo {4- [N- (tetrahidrofur- 95 (t, 4H) , 3.5 (m, 1H) , 69 2-ilmetil) sulfamoil] 3.65 (m,lH) ,3.77 (m, anilino}pirimidina 1H) , 3.98- .09 (m, 4H) , 7.52 (t, 1H) , 7.72 (d, 2H) , 7.82 (d, 2H) , 8.54 (s, 1H) ,10.31 (brs, 1H) J 5-ciano-4- 0.68 (m, 2H) , 0.80 (m, 415 Meti (ciclopropil mino) 2H) , 1.50 (m, 2H) , 1.69- lo -2-ilmetil) sulfamoil] 1.38 (m, 3H) , 2.73 (t, 70 anilinojpirimidina 2H) , 2.87 (m, 1H) ,3.54 (m, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 3. 76 (m, 1H) , 7.47 (t, 1H) , 7.69(d,2H) ,8.02 (s, 1H) , 8.06 (d, 2H) , 8.38 (s , 1H) ,10.20 (brs , 1H) s 5 -ciano- 4 - 0.02 (m, 2H) , 0.19 (m, 429 Meti (ciclopropilmetil 2H) , 0.91 (m, 1H) ,1.44- lo amino) -2- {4- [N- 1.6 (m, 3H) , 2.50 (t , 71 (tetrahidrofur-2- 2H) , 3.05 (t, 2H) , 3.31 ilmetil) sulfamoil] (m, 1H) ,3.38-3.58 ( m , anilino}pirimidina 2H) , 7.29 (t, 1H) , 7.44 (d, 2H) , 7.66 (d, 2H) , 7.78 (t , 1H) , 8.17 (s , 1H) , 9.93 (s, 1H) s 5 -ciano- 4- 1.08-1.56 (m, 6H) , 1.60 457 Meti ( ciclohexilamino) -2- -1.93 (m, 8H) , 2.72 lo { 4 - [N- (tetrahidrofur- (brs, 2H) , 3.5 (m, 1H) , 72 2-ilmetil) sulf amo i 1 ] 3.65 (m, 1H) , 3.77 (m, anilinojpirimidina 1H) , 3.95 (brs , 1H) , 7. 54 (brs, 2H) ,7.64 (brs. 2H) , 7.70 (d, 2H) , 7.90 (d, 2H) , 8.38 (s, 1H) , 10.20 (brs , 1H) 3 5 - c i ano- 4 - 1.50 (m, 1H) , 1.63 (m, 459 Meti (tetrahidrof ur-2- 1H) , 1.70-1.96 (m, 6H) , lo ilmetilamino) _ 2 - { 4 - 2. 3 ( t , 2H) , 3.36-3.60 73 [ - (tetrahidrofur-2- (m, 3H) , 3.64 (m, 2H) , ilmetil) sulfamoil] 3.77 (m, 2H) , 4.09 (m, anilinojpirimidina 2H) , 7.51 (t, 1H) , 7.67 (d, 2H) , 7.84 (t, 1H) , 7.91 (d, 2H) , 8.39 (s , 1H) , 10.15 (brs, 1H) * 5-ciano-4- (pirid-3- 1.50 (m, 1H) , 1.65-1.87 466 eti ilmetilamino) - 2 - { 4 - (m, 3H) , 2.70 ( m , 2H) , lo t N - (tetrahidrofur-2- 3. 6-3.82 (m, 3H) , .63 74 ilmetil) sulfamoil] (d, 2H) , 7.34 (m, 1H) , anilinojpirimidina 7.50 (m, 1H) , 7.60 (m, 2H) , 7.72 (m, 3H) ,8.40 (m, 2H) , 8.50 (m, 1H) , 8.58 (s , 1H) ,10.14 (brs , 1H) * 5 -c i ano- 4 - 1.42 (m, 10H) , 1.73 ( t , 443 Meti (piperidino) -2- { - [N- 2H) , 3.54 (m, 1H) ,3.65 lo (tetrahidrofur-2- (m, 1H) , 3.72 -3.90 (m, 75 ilmetil) sulfamoil] 9H) , 7.50 (t, 1H) , 7.69 anilinoj irimidina (d, 3H) , .83 (d, 2H) , 8. (s , 1H) , 10.15 (brs , 1H) * 5-ciano-4-[N-(etil)- 1.20 (t , 3H) , 1.25-1.86 485 Meti ( ciclohexilamino] -2- (m, 14H) , 2.73 (t, 2H) , lo { - [N- (tetrahidrofur- 3.48-3.80 (m, 5H) ,4.58 76 2-ilmetil)sulfamoil] (m, 1H) , 7.5 (t, 1H) , anilinojpirimidina 7.68 (d, 2H) , 7.84 (d, 2H) ,8.40 (3, 1H) ,10.13 (brs , 1H) E 5-ciano-4- (n- 0.78 ( t , 3H) , 1.20 (m, 489 Meti butoxicarbonil 2H) ,1.38 (m,2H) ,1.64- lo metilamino) -2- {4- [N- 1.92 (m, H) , 3.73 (m, 77 (tetrahidrofur-2- 2H) , 3.48-3.80 (m, 4H) , i lmetil ) sulfamoil] 4.00 (t, 2H) , 4.12 (d, anilinojpirimidina 2 H ) , 7.52 ( m , 1 H ) , 7.65 (d , 2H) , .80 (d, 2H) , 8. 23 (m, 1H) , 8.46 (s , 1H) , 10.22 (brs , 1H) 54s 5-ciano-4- (2- 1.50 (m, 1H) , 1.67-1.9 461 Meti metoxicarboniletilamí (m, 3H) , 2.70 (m, H) , lo no ) -2- { 4- [N- 3.48-3.80 (m, 6H) , .02 78 (tetrahidrofur-2- (m, 2H) , 7.54 (ra, 1H) , ilmetil) sulfamoil] 7.66 (d, 2H) , 7.89 (d, anilinojpirimidina 2H) , 8.95 (m, 1H) ,8.50 (s, 1H) ,10.18 (brs, 1H) La mezcla de reacción se calienta a 90 "C por tres horas . El eluyente de cromatogr fía es isohexano / acetato de etilo (100:0) (aumentando en polaridad) de (0:100) 1 La mezcla de reacción se calienta a 90°C por seis horas . La mezcla de reacción se calienta a 95°C por tres horas . 5 La mezcla de reacción se calienta a 95°C por cuatro horas . Ej mplos 55-56 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, la 2-cl or o- 5 - c i ano- 4 -mor f ol i opi r imi dina (Método 55) se trata con la anilina apropiada con lo cual se obtienen los siguientes compuestos.
Ej Nombre del compuesto RMN m/ z SM 55 5-ciano-4-morfolino- 3.70 (t , 4H) , 3.86 (m, 359 Com 2- ( 4- 4H),7.20(s,2H) ,7.73 (MH) " AV sulfamoilanilino) (d, 2H) , 7.80 (d, 2H) , pirimidina 8.50 ( s , 1H) ,10.22(3, 1H) 56 5-ciano-4-morfolino- 0.73 (s , 6H) , 2.50 (d , 447 Meti 2 - { 4 [N- ( 3-hidroxi - 2H) , 3.07 (s, 1H) ,3.70 lo 3 2 , 2-dimetilpropil ) (t, 4H) , 3.87 (t, 4H) , sulfamoil] anilino ) 7.22 (t, 1H) , 7.70 (d, pirimidina 2H) , 7.83 (d, 2H) , 8.50 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) E emplo 57 4- [4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il] -5-ciano-2-{ 4- [N- (3-metoxipropil) sul f amoi 1 ] nilino}pirimidina. 4- [4- (2-acetoxietilpiperazin-l-il) ] -5-ciano-2- { -[N- (3-metoxipropil) sul f amoi 1 ] anilino}pi r imi di na (Método 119; 290 mg ) , se disuelven en metanol (3ml) , amoniaco al 35¾ ( 1.5ml . ) se le adiciona, y la reacción se agita a la temperatura ambiente por 2 horas. Los volátiles son evaporados y el residuo se purifica mediante cromatogr fía, sobre sílice gel, eluyendo con DCM /metanol (98:2) , incrementando su polaridad a (95:5) . El sólido resultante se tritura con acetato de etilo/ éter de dietilo y se recoge mediante filtración con lo cual se obtiene el compuesto del titulo (19mg) RMN : 1.55 ( m, 2H ) , 2.45(2H) , 2.55 (brt, 4H) , 2.75 (q,2H) , 3.14 (s,3H) , 3.26 (2H) , 3.50 (q,2H) , 3.88 (brt, 4H) , 4.42 (t,lH) , 7.35 (t,lH) , 7.68 (d,2H) , 7.84 (d,2H) , 8.48 (s,lH) , 10.21 8s, 1H) ; m/z: 476 Ejemplo 58 5-ciano-4-ciclopropilamino-2-{4- [N- ( 2 -me toxie ti 1 ) s l f amoi 1 } ani 1 ino } pi imi di na .
La 2-cloro-5-ciano-4-ciclopropilaminopirimidina (Método 96; 295mg, 1.28 mmol) se disuelven en 2-butanol caliente ( 3ml . ) . Una solución caliente de 4-[N- ( 2-metoxietil ) sulfamoil ] anilina (Método 5; 207 mg, 0.90 mmol) en 2-butanol (3ml . ) se le adiciona y la reacción se agita y se calienta a 90°C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfria y los volátiles se evaporan con lo cual se obtiene un sólido. El residuo sólido se tritura con acetato de etilo caliente, se enfria, y el sólido resultante se recoge mediante filtración con lo cual se obtiene el compuesto del titulo (270mg, 77%) . RMN: 0.68 (m,2H) , 0.8O (m,2H) , 2.88 (m,3H) ; 3.14 ( s , 3 H ) , 3.28 ( m , 2 H ) , 7.48 ( b r s , 1 H ) , 7.70 (d,2H) , 8.05 (d,2H) , 8.12 (brs, 1H) , 8.41 (s,lH) , 10.31 (s,lH) ; m/z: 389.
Ejemplos 59-72 Los siguientes ejemplos son preparados usando el procedimiento del Ejemplo 58, partiendo del 2-cloro-5 - ciano- 4 - cí el opr opi 1 aminop i r imi dina (Método 96) , y la anilina apropiada.
E j Nombre del compuesto RMN m/ z SM 59 5-ciano-4- 0.68 (m,2H) ,0.80(m, 447 Meti ciclopropilamino-2- 2H) , 1.57 (m, 2H) , 2.74 lo 3 { [ - ( 3-metoxipropil ) (m, 2H) , 2.88 (m, 1H) , 3. sulfamoil] anilino} 12 ( s , 3H) , 3.25 (m, 2H) , pirimidina 7.48 (brs , 1H) , 7.70 ( d, 2H) , 8.05 (d, 2H) , 8.12 (brs , 1H) , 8.41 ( s , 1H) , 10.31 (s, 1H) 60 5-ciano-4- 0.68 (m, 2H) , 0.83 (m, 344 Ref 1 ciclopropilamino-2- 2H) ,1.08 (t, 3H) ,2.88 [ - (etilsulf onil ) (m, 1H) , 3.20 (q, 2H) , anilino] pirimidina 7.78 (d, 2H) , 8.12 (d y s, 2H) , 8.41 (s, 1H) , 10. 37 (brs , 1H) 5 - c i ano- 4 - 0.68 (m,2H) ,0.82 (m, 388 Ref7 ciclopropilamino-2- 2H) , 0.90 ( , 3H) ,2.86 {4- [ (2- (m, 1H) , 3.28 (q, 2H) , 3. etoxietil) sulfonil] 46 (m, 2H) , 3.60 (m, 2H) , anilino] pirimidina 7.78(d,2H),8.10(d, 2H) , 8.15 (brs , 1H) , 8. 1 (s , 1H) , 10.37 (brs , 1H) 5-ciano-4- 0.68(m,2H) ,0.82 (m, 358 Ref 1 ciclopropilamino-2- 2H) , 0.88 (t, 3H) ,1.52 [4 - (propilsulfonil) (m, 2H) , 2.86 (m, 1H) , anilino] irimidina 3.18(mr2H) ,7.79(d, 2H) , 8.13 (s y d, 3H) , 8. 2 ( s , 1H) , 10. 39 (brs , 1H) 5-ciano-4- 0.68 (m, 2H) , 0.82 (m, 330 Com ciclopropilamino-2- 2H) , 0.88 (t, 3H) , 2.86 Av ( 4 -me s il añil ino ) (m, 1H) , 3.12 (s, 3H) , pirimidina 7.82(d,2H),8.10(d,2H ) , 8.17 (brs , 1H) , 8.42 (s, 1H) ,10.40 (brs, 1H) 5 -ciano- 4 - 0.68(m,2H) ,0.82 (m, 415 Com ciclopropilamino-2- 8H) , 2.33 (m, 4H) , 2.68 Av (4- [2- (dietilamino) (m, 2H) , 2.85 (m, 1H) , 3. etilsulfonil] anilino) 30 (m, 2H) , 7.81 (d, 2H) , pirimidina 8.10 (s , 1H) , 8.14 (d, 2H) ,8.41 (3, 1H) , 10.31 (s, 1H) 5 -ciano- 4 - 0.71 (m, 2H) , 0.82 (m, 430 Meti ciclopropilamino-2- 2H) , 0.87 (t, 6H) , 2.38 lo (4- [N- (2- (m, 6H) , 2.78 (m, 2H) , 2. 17 dietilaminoetil) 88 (m, 1H) , 7.21 (brs, sulfamoil] anilino) 1H) , 7.71 (d, 2H) , 8.08 pirimidina (d y s,3H) ,8.41 (s, 1H) , 10.2 (s , 1H) 5-ciano-4- 0.68 (m, 2H) , 0.85 (m, 444 Meti ciclopropilamino-2- 2H) , 0.93 (t, 6H) ,2.45 lo { 4- [N- (2- (m, 6H) , 2.70 (s, 3H) , 2. 18 dietilaminoetil) - 88 (m, 1H) , 3.00 (m, 2H) , N- (metil) sulfamoil] 7.71 (d, 2H) , 8.09 (brs, anilino) pirimidina 1H) , 8.1 (d, 2H) , 8. 3 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) 5 -ciano- 4 - 0.68 (m, 2H) , 0.82 (m, 403 Meti ciclopropilamino-2- 2H) , 2.68 (s, 3H) , 2.88 lo { 4- [N- (2-metoxietil) - (m, 1H) , 3.08 (t, 2H) , 3. 16 N- (metil) sul f amo i 1 ] 20 (s, 3H) , 3 - 42 (t, 2H) , anilino}pirimidina 7.68 (d, 2H) , 8.09 (d, 3H) , 8. 0 (s , 1H) , 10.38 (brs , 1H) 5-ciano-4- 0.68 (m, 2H) , 0.78 (m, 442 Meti ciclopropilamino-2- 2H) , 1.30 (m, 2H) , 1.40 lo 7 ( 4- {N- [2- (m, 4H) , 2.18 (m, 4H) , 2. (piperidino) etil ] 23 (t, 2H) , 2. BO (t, 2H) , sulfamoil] anilino} 2.85 (m, 1H) ,7.19 (brs, p i r imi d i na 1H) , 7.70 (d, 2H) , 8.02 (s , 1H) , 8.08 (d, 2H) , 8.38 (s , 1H) ,10.19 (brs , 1H) 5 - ci ano- - 0.69 (m, 2H) , 0.82 (m, 415 Metí ciclop opilamino-2- 2H) , 1.18 (d, 6H) , 1.90 lo {4- [3- (brquin, 2H) , 2.90 (m, 30 (isopropilamino) 3H) , 3.19 (m, 1H) , 3.40 propilsulfamoil] (m, 2H) , 7.80 ( d, 2H) , anilino}pirimidina 8.12 (brs , 1H) , 8.19 (d, 2H) ,8.25-8.90 (brs , 1H) ,8.41 (S,1H) ,10.35 (s, 1H) 5 - c i ano- 4 - 0.68 (m, 2H) , 0.82 (m, 429 Meti ciclopropilamino-2- 2H) , 1.20 (d, 6H) , 1.60 lo {4- [4- (m, 2H) , 1.68 (m, 2H) , 2. 29 (isopropilamino) 83 (m, 3H) , 3.17 (m, 1H) , but i lsulfonil] 3.28 (m, 2H) , 7.80 (d, anilino}pirimidina 2H) , 8.10 (s, 1H) , 8.16 (d, 2H) , 8. 1 (s, 1H) , 8.68 (brs , 2H) ,10.34 (s, 1H) Clorhidrato de 5- 0.68 (m, 2H) , 0.81 (m, 456 Meti ciano-4- 2H) , 1.21 (t, 1H) ,1.35 lo ciclopropilamino-2- (m, 1H) , 1.68 (m, 1H) , 19 {4- [N- (3- 1.72 (m, 4H) , 1.80 (m, piperidinopropil) 2H) ,2.78 (m,4H) ,2.86 sulfamoil] anilino} (m, 1H) , 2.95 (m, H) , pirimidina 3.06 (m, 1H) , .58 (t, 1H) , 7.71 (d, 2H) , 8.08 (d, 3H) , 8. 0 (s, 1H) , 9.92 (brs , 1H) ,10.19 (brs , 1H) 72 Clorhidrato de 5- 0.68 (m,2H) ,0.82 (m, 470 Met i c i ano - 4 - 2H) ,1.37 (brm, 1H) , lo ciclopropilamino-2- 1.73 (m, 4H) , 1.92 (brm, 20 { 4- [N- (metil ) -N- ( 3- 5H) , 2.18 (m, 4H) , 2.64 piperidinopropil) (s , 3H) , 2.83 (m, 3H) , 2. sulfamoil] anilino} 98 (m, 4H) , 3.37 (brt, pirimidina 2H) ,7.69(d,2H) ,8.08 (s , 1H) , 8.13 (d, 2H) , 8.40 (s, 1H) ,9.96 (brs, 1H) , 10.28 (brs, 1H) Helv. Chira. Acta 66 (4) 1046-52 (1983) Kogyo Kagaku Zass i, 62_ 825-8 (1959) Ejemplo 73 5-ciano-4-etilamino-2- { - [N- ( 3-metoxipropil) sulf amo i 1] anilino)pirimidina La 5-ciano-4-etilamino-2 - [ ( 4-fluorosulfonil) anilino] pirimidina (Método 111; 50mg, 0.16 ramol) , 3-metoxipropilamina (28mg, 0.31 mmol) y el 4 - 8 dime t i 1 amino ) i r i di na soportada en plímero (suministrada por Argonout Technologies Inc; 1.45 mmol/1) (218 mg, 0.31 mmol) en NMP ( lml . ) , se calientan a 100°C, por 18 horas. Los volátiles son eliminados mediante evaporación y el residuo se tritura con éter. El sólido resultante se purifica mediante cromatografía de fase reversa (columna de 19 x 50cm de Waters x térra) (ácido fórmico al 0.1 % en un gradiente de 0-95% de acetonitrilo en agua) , con lo cual se obtiene el compuesto del título (16mg, 26%) : RMN: 1.18 (t,3H) 1.57 (m,2H) , 2.75 (m,2H) , 3.13 (s,3H) , 3.25 (m,2H) , 3.43 (m,2H) , 7.35 (m, 1H) , 7.65 (d,2H) , 7.82 (m,2H) , 7.94 (d,2H) , 8.29 (s,lH) , 10.13 ( s, 1H) , m/z : 391.
Ejemplos 74-100 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 73, 5-ci ano- 4 - e t i 1 amino- 2 - [ (4-flurosul fonil ) anilino ] irimidina (Método 111) , se trata con la amina apropiada para dar los siguientes compuestos .
E j Nombre del compuesto m/ z 5-ciano-4-etilamino-2-(4-[N- (3- 74 405 etoxipropil) sulfamoil ] aniiino} pirimidina 5-ciano-4-etilamino-2-{4-[N-(3- 75 427 imidazolilpropil) sulfamoil] anilinojpirimidina 5-ciano-4-etilamino-2- ( 4 - { - [ 3 - 76 ( dimetilaminoetoxi) propil] 448 sulfamoil] an.ilino}pirirn.idina 5-ciano-4-etilamino-2-( - [N- (3~morfoli nopropil ¡ 77 446 sulfamoil] aniiino ) pirimidina 5- iano-4-etilamino-2-(4-(N-[2- (1- 78 446 pirrolidiniletil)sulfamoil]anilino)pirimidina 5-ciano-4-etilamino-2-(4-fN-[2-("l- 79 etilpirrolidin-2- 446 il) e t i 1 ] sulfamoil (aniiino) pirimidina 5-cíano-4-etilamino-2-{4-[N-(2-piridin-2- 80 424 iletil) sulfamoil] anilinolpirimidina 5-ciano-4-etilamino-2-{4-[N-(piridin-3~ 81 410 ilmetil) sulfamoil] anilino}pirimidina 5-ciano-4-etilamino-2-{4-[N-(2-piperidinoetil) 82 430 sulfamoil] anilinojpiriraidina 5-ciano-4-etilamino-2-{ 4- [ N - (2-dietilaminoetil ) 83 418 s ul f amo i 1] aniiino Jpirimidina 5-ciano-4-et.il amino-2-{4-[N-(2-piridin-4-iletil) 84 424 sulfamoil] anilinojpirimidina 5-ciano-4-etil mino-2-{4-[N-(2-piridin-2-ilmetil ) 410 sul famoi 1 ] anilinojpirimidina 5-ciano-4-etilamino-2-{4-[N-(2-acetamidoetil) 404 sulfamoil] anilino}pirimidina 5-ciano-4-et.il amíno-2-{4-[N - ( 2 -ísopropilaminoetil ) 404 sulfamoil] anilinojpirimidina 5-ciano-4-etilamino-2- { - [N- (2-dimetilaminoetil) 309 s ul famoi 1] anilino}pirimidina 5-ciano-4-etilamino-2-{ - [ - (2 -mor f olinoetil) 432 s ul famoi 1] anilino}pirimidina 5-ciano-4~etilamino-2-{4-[N-(dioxan-2-ilmetil) 419 sulfamoil] anilino}pirimidina 5-ciano-4-etilaraino-2- ( 4- [N- ( tetrahídrofur-2- 403 ilmetil) sulfamoil] anilinojpirimidina 5-ciano-4-etilamino-2-{4-[N-(2-hidroxipropil)sulfamoil] 377 anilino}pirimidina 5-ciano-4-etilamino-2-{4-[N- ( 2 -propinil ) sulf moi 1 ] 318 anilinoj irimidina 5-ciano-4-etilamino-2-{4-[N-(3-hidroxi-2,2- 405 dimetilpropil) sulfamoil] anilino]pirimidina 5-ciano-4-etilamino-2-[4-[N- 333 metilsulfamoil) anilino] pirirnidina 5-ciano-4-etilamino-2-{4-[N-[2-(2- 96 407 hidroxietil) etoxi] sulfaraoil}anilino]pirimidina 5-ciano-4-etilamino-2-(4-[N- 97 (hidroxietil) sulfamoil] 363 anilinojpirimidina 5-ciano-4-etilamino-2-{4-[N- (5- 98 405 hidroxipentil) sulfamoil] anilinojpirimidina 5-ciano-4-etilamino-2-{4-[N- (2- 99 391 hidroxibutil ) sulf amo il] nilino}pirimidina 5-ciano-4-etilamino-2-{4-[N-(2- 100 377 cianoetil) sulfamoil] anilino }pí rimidina Ejemplo 101 5-ciano-4-n-butilami o-2-{4- [ N-etiltioetil) sulf amoi 1 ] anilino}pirimidina. 5-ciano-4-butil amino-2 -[84-f1 uoro sul foni 1 ) ani 1 ino ] i r imi dina (Método 112, 200mg, 0.57mmol) , 2- ( etiltio ) etil amina (480mg, 4.56 ramol) , trietilamina (58mg, 0.57 mmol) y 4-(dimetilamino ) piridina (7 mg, 0.06mmol) , en 1-butanol (6ml.) se calientan a 95°C por 24 horas. La mezcla se deja enfriar, y el disolvente se elimina por evaporación. El sólido resultante se recristaliza con etanol con lo cual se obtiene el compuesto del título (130mg) . RMN : 0.90 (t,3H) , 1.10 (t,3H) , 1.35 (m,2H) , 1.59 (m,2H) , 2.40-2.60 (m,4H) , 2.90 (t,2H) , 3.40 (q,2H) , 7.70 (d, 2H) , 7.80-8.88 (m, 3H) , 8.40 (s, lH) ; m/ z : 434.
Ej ampios 102-108 Partiendo del 5-ciano - -bu ti 1 amino [ (4.fluorosulfonil)anilino]pirimidina (Método 112) las aminas apropiadas los siguientes compuestos preparados usando el procedimiento del Ejemplo 101.
Ej Nombre del compuesto M m/ z 5-ciano-4-n-butilamino- 0.90 (t, 3H) , 1.35 (m, 2H) , 1. 459 2- { 4- [N- (2- 59 (m, 2H) , 2.30 (m, 6H) , 2.81 102 morfolinoetil) (t, 2H) , 3.39-3.60 (m, 6H) s u 1 f mo i 1 ] , 7.75 (d, 2H) , 7.90 (m, 3H) , anilino}pirimidina 8.89 ( s , 1H) 0.95 (t, 3H) , 1.35 (m, 2H) , 1. 454 59 (m, 2H) , 1.80 (m, 2H) , 2.65 5-ciano-4-n-butilarnino- (t, 2H) , 3.40 (q, 2H) , 3.90 (t 2- {4 - [N- (3-imidazol-l- 103 , 2H) , 6.81 (s, 1H) , 7.05 (s, ilpropil) sulfamoil] 1H) , 7.50 ( s , 1H) , 7.65 ( d, anilino}pirimidina 2H) , 7.90 (m, 3H) , 8.39 ( s , 1H) 5-ciano-4-n-butil mino- 0.95 (t, 3H) , 1.20-1.50 (m, 457 104 2~ { - [N- ( 2- 8H) ,1.55(m,2H) ,2.20(brm, piperidinoetil ) 6H) , 2.80 (t, 2H) , 3.40 { q, sul famoi 1 ] 2H) ,7.25 (brs , 2H) , 7.65 (d, anilino}pirimidina 2H) , 7.90 (m, 3H) , 8. 0 (s, 1H) 0.95 ( t , 3H) , 1.30 (m, 2H ) , 1. 451 5-ciano-4-n-butilamino- 60 (m,2H) ,2.80 (t,3H) , 3.10 2-{4- [N- (2-iletil) (m, 2H) , 3. 0 (q, 2H) , 7.20 (m 105 sulfamoil] anilino} , 2H) , 7.50 (brs, 1H) , 7.65 (m pir imidina , 3H) , 7.90 (m, 3H) , 8.35 (s, 1H) , 8.40 (d, 1H) 0.90 (t, 3H) , 1.30 (m, 2H ) , 1. 443 5-ciano-4-n-butil ami no- 60(m,6H) ,2.20-2.40(m,6H) 2- {4- [N- (2-pirrolidin- 106 , 2.80 (t , 2H) , 3.40 (q, 2H) , 1-iletil) sulfamoil] 7.30 (brs , 1H) , .70 (d, 2H) , anilino}pirimidina 7.9 (m, 3H) , 8.38 (s , 1H) 0.90 (t, 3H) , 1.40 (m, 2H) , 419 5-ciano-4-n-butilamino- 1.60 (m, 2H) , 2.40 (m, 1H) , 2. 2 - { - [ N- ( 3-amino-2- 60 (t, 1H) ,2.70 (m, 1H) ,2.80 107 hidroxipropil) (m, 1H) , 3.45 (m, 2H) , 7.70 (d sulfamoil] anilino} , 1H) , 7.90 (m, 3H) , 8.40 ( s, pirimidí na 1H) , 10.15 (brs , 1H) 5-ciano-4-Ji~butilamino- 0.90 (m, 9H) , 1.40 (m, 2H) , 1. 431 2- {4- [N- (2- 60(m,2H),2.60(m,lH),2.80 108 isopropilamino- (t, 2H) , 3.45 (q, 2H) , 7.70 (d etil) 3ulfamoil]anilino} , 2H) , 7.9 (m, 3H) , 8.40 (s , pirímidina 1H) , 10.20 (s, 1H) Ejemplo 109 5-ciano-4- (2,2 , 2 - tri f luroe til mino ) -2- { 4 - [N- (2-imidazol-4-iletil) sulfamoil] anilino}pirimidna.
La 5-ciano-4-(2,2,2-trifluroetilamino)-2-[ ( 4 -f lur o sul f oni 1 ) ani 1 ino ] i r imidina (Método 113, 200mg, 0.53 mmol) , hist amina (466 mg, 4.24 mmol) , trietilamina (54mg, 0.53mmol) y 4- ( dime ti lamino ) pi ridina (7mg, 0.05mmol) en 2-butanol (6ml) , se calienta a 95°C por 48 horas. La mezcla se deja enfriar y el disolvente se elimina por evaporación. El sólido resultante se recristaliza de etanol, con lo cual se obtiene el compuesto del titulo (80mg) . RMN : 2.70(m,2H) , 3.10 (t,2H) , 4.30(m,2H) , 6.70 ( s , 1H) , 7.40(s,lH) , 7.70(d,2H) , 7.90 (d,2H) , 8.50 (s, lH) ; m/z: 466.
Ejemplo 110-114 Partiendo del 5 - ci ano- 4 - ( 2 , 2 , 2 - 1 ri f lur oe t i 1 amino-2 - [ ( 4 - f luro sul f onil ) ani 1 ino ] pi r imi dna (Método 113) y las aminas apropiadas, los siguientes compuestos son preparados usando el procedimiento del Ejemplo 109.
Ej Nombre del compuesto RM m/ z 2.99 (s, 3H) , 3.00-3.40 478 110 5-ciano-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)- (m, 7H) , .25 (m, 2H) , 7.70 (d 2- , 2H) , 7.90 (d, 2?) , 8.40 (brs , 1?) , 8.50 (s , 1?) { 4- [N- (2-mesiletil ) sulfamoil] anilino} pirimidina 5-ciano-4- (2,2,2- 2.90(q,2H),3.40-3.60(m, 460 trifluoroetil amino ) - 2 - 6H) , 4.25 (m, 2H) , 4.55 ( t , {4-{N-[2- (2- 1H) , .55 (t, 1H) , ? .70 (d, hidroxietoxi ) 2H) , 7.90 (d, 2H) , 8.40 (t, etil] sulfamoil] anilino} 1H) , 8.55 (s, 1H) , 10.40 (s, pirimidina 1H) 5-ciano-4- (2,2,2- 1.50 (m, 2H) , 2.80 (t, 2H) , 430 trifluoroetil amino) -2- 3.35 (m, 2H) , .30 (q, 2H) , {4-{N- [3- (2- 4.45 ( t, 1H) , 7. 0 (brs, 1H) , hi droxipr opi 1 ) 7.75(d,2H),7.90(d,2H) , 3 ul faraoi 1 ] 8.40 (brs, 1H) , 8.55 (s, 1H) , anilino} pirimidina 10.40 (brs , 1H) 5-ciano-4- (2 , 2 , 2- 2.20(brm,3H) ,2.75(brm, 481 trifluoroetil amino ) - 2 - 2H) ,3.00 (brm, 2H) , 2.40 (q, { - { N - (2-metil-l, 2,4- 2H) , 7.50 (brs , 1H) , 7.75 (d, triazol-5-il) sulfamoil] 2H) , 7.90 ( d, 2H) , 8.40 ( t, anil no} 1H) ,8.50(s, 1H) pirimidina 5-ciano-4- (2,2,2- 2.80(q,2H),3.40(t,2H) , 416 trifluoroetilamino) - 2 - 4.25 (m, 2H) , 7. 0 (t, 1H) , {4-{N- (2-hidroxietil) 7.70 (d, 2H) , 7.90 (d, 2H) , sulfamoil] anilino} 8.40 (t, 1H) , 8.55 (s, 1H) , pirimidina 10.40 (brs , 1H) Ej ampio 115 5-ciano-4- (2, 3-dlhidroxipropilamino) - 2 - { 4 - [N-3-metoxipropil) sul f amoi 1] anílino} pi r i mi dina .
Una suspensión de 2-cloro-4- (4-clorof enoxi ) -5-cianopirimidina (Método 115; 179mg, 0.68 mmol) y 4- [ N- ( 3 -metox ipr opi 1 ) sul f amoi 1 ] ani 1 ina (Método 4 ; 149mg, 0.61 mmol) en 2-butanol ( 6ml . ) se calienta y se agita a 50°C por 5 horas. Luego se le adiciona 3-amino- 1 , 2 -propanodiol (309mg, 3. mmol ) y la temperatura se eleva a 90°C y la reacción se agita a esta temperatura por un tiempo adicional de 18 horas. el disolente se elimina mediante evaporación y el sólido resultante se recristaliza de etanol, con lo cual se obtiene el compuesto del titulo (104mg, 39%) .RMN: 1.55 (m,2H) , 2.75 (m,2H) , 3.15 (s,3H) , 3.25(m,2H) , 3.40(m,3H) , 3.60 (m,lH) , 3.75 (m,lH) , 4.70 (t,lH) , 5.85 (m,lH) , 7.35 (t,lH) , 7.55 (brs, 1H) , 7.70 (d,2H) , 7.95 (d,2H) , 8.40(s,lH) , 10.20(3, 1H) : m/z : 36 Ejemplos 116-129 Partiendo del 2 - el oro- 4 - ( 4 - el o o f enoxi ) - 5 -cianopirimidina (Método 115), la sul fonamida/sul f ota de anilino apropiado (ver columna SM) y las aminas apropiadas, siguiendo el procedimiento en el ejemplo 115, los siguientes compuestos son preparados.
Ej Nombre del compuesto RMN m/ z SM 116 5-ciano-4- ( 3- 1.95(brs,2H) ,2.90 (q, 418 Metí hidroxipirrolidin-1- 2H) , 3.15 (s , 3H) , 3.25 lo 5 il) -2-{4- [N- (2- (m, 2H) ,3.60-3.90 metoxi eti 1 ) (brm, 4H) ,4.40 (brs , sulfamoil] anilino} 1H) , 5.05 (brs , 1H) , 7.5 p i r imi d i na 0 (brs , 1H) , 7.75 (d, 2H) , 7.90 ( d, 2H) , 8.40 ( s , 1H) 117 5-ciano-4-[N-metil-N- 1.55 (m, 2H) , 2.75 (m, 414 Metí 2-propil) amino] -2 - { 4- 2H) , 3.15 (s, 3H) ,3.25 lo 4 [ N - (3-metoxipropil) (m,2H) ,3.30 (s,lH) ,3. sulfamoil] anilino} 70(s,3H) ,4.50(S,2H), pirimidina 7.40 (t, 1H) , 7.70 (d, 2H) , 7.90 (d, 2H) ,8.50 (s , 1H) 118 5-ciano-4- (2,2- 1.21 (s , 3H) , 1.35 (s , 476 Meti dimetildioxolan-4- 3H) , 1.58 (m, 2H) , 2. 5 lo 4 i 1 me ti lamí no ) - 2 - { 4 - (m, 2H) , 3.10 ( s , 3H) , 3.
[N- (3-metoxipropil) 25 (m, 2H) , 3.55 (m, 2H) , sulfamoil] nilino} 3.76 (m, 1H) , .95 (m, pirimidina 1H) , .30 (mr 1H) ,7.40 (t, 1H) , 7.65 (d, 2H) , . 85 (t, 1H) , 7.9 (d, 2H) , 8.40 (s , 1H) 119 5-ciano-4- (2- 1.65 (m, 2H) ,2.80-3.00 456 Meti imidazol-4- (m, 4H) , 3.20 (s, 3H) , 3. lo 4 iletilamino) -2- {4- [N- 35 (t, 2H) , 3.75 (m, 2H) , (3-metoxipropil ) 6.82 (brs , 1H) , 7.02 sulfamoil] anilino} (brs , 1H) , 7.50 (s , 1H) , pirimidina 7.55 (brs , 1H) , 7.70 (d, 2H) , 7.95 (d, 2H) ,8.35 (s, 1H) ,9.80 (brs , 1H) 120 5-ciano-4- [2- (2- 1.60 (m, 2H) , 2.75 (q, 450 Meti hidroxietoxi) etilamin 2H) , 3.10 (s , 3H) ,3.25 lo 4 o] -2- { - [N- ( 3- ( , 2H) , 3.50 (m, 4H) , metoxipropil ) 3.60 (brs, 4H) , 4.55 (t, sulfamoil] anilino} 1H) , 7.35 (t, 1H) , 7.65 pirimidina (d, 2H) ,7.75 (brs , 1H) , 7.90 (d, 2H) , 8.40 (s, 1H) 1211 5-ciano-4- (2- 1.55 (m, 2H) , 2.75 (m, 406 Meti hi dr oxie t i 1 ami no ) - 2 - 2H) , 3.10 (s, 3H) ,3.25 lo 4 { 4 - [ N- (3- (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 3. metoxipropil ) 60 (m, 2H) , 4.75 (t, 1H) , sulfamoil] anilino) 7.35 (t, 1H) , 7.65 (d, pirirtiidina 2H) , 7.90 (d, 2H) ,8.40 (s, 1H) 122 5 -ciano- 4 - ( 2 - 3.12(s, 3H) , 3.50 (m, 333 Com ni drox i eti 1 ami no ) -2- 2H) , 3.60 (m, 2H) ,4.80 Av { 4-mesilaniIino) (t, 1H) , 7.80 (d, 2H) ,8. p i r imi di na 00 (d, H) , 8.40 (s, 1H) 123 5 -c iano- - 0.95 ( d , 6 H ) , 2.00 ( m , 333 Com (isobutilamino) -2- { 4 - 1H) , 3.25 (m, 2H) ,3.30 Av mesilanilino) (t, 1H) , 7.80 (d, 2H) , pi r imi di na 8.00 (d, 2H) ,8.40( 3 , 1H) 124 5-ciano-4- 0.30 (m, 2H) , 0.50 (m, 343 Com (ciclopropilmetilamin 2H) , 1.20 (m, 1H) , 3.20 Av o) -2 - (4-mesilanilino) ( s , 3H) , 3.35 (m, 2H) , 7. p i r imi di na 85 (d, 2H) , 8.00 (d, 3H) , 8.45 (s, 1H) , 10.25 (s , 1H) 125 5 - c i ano - 4 - 0.65(m,2H),0.80(m, 412 Meti (ciclopropilamino) - 2 - 2H) , 2.85 (m, 1H) , 3.65 lo 9 {4- [N- (2, 2,2- ( m , 2 H ) , 7.70 ( d , 2 H ) , 8. tr i f luoroet 1 ) 10 (d, 3H) ,8.35 (brs, sul f amo i 1] anilino 1H) , 8.40 ( s , 1H) pir iitiidina 126 5-ciano-4- 1.10 (t, 3H) , 1.20 (t, 331 Ref2 (etilamino) -2- ( 4- 3H) , 3.20 (m, 2H) ,3.45 etilsulfonilanilino) (m, 2H) , 7.80 (d, 2H) , 7. pir imidina 90 (m, 2H) , 8.00 (d, 2H) , B .40 ( s , 1 H ) 127 5 - c iano- 4 - 1.20 (t, 3H) , 3.45 (m, 400 Metí (etilamino) -2-{4- [N- 2H) , 3.65 (m, 2H) , 7.75 lo 9 (d, 2H) , 7.85 (t, 1H) , 7. sulfamoil] anilino 95 (df 2H) , 8.35 (m, 2H) pirirnidina 128 5-ciano-4- 2.90 (d, 3H) , 3.10 (s , 3H 303 Com (metilamino) -2 - ( 4 - ) , 7.80 (d, 3H) , 8.00 (d, Av mesilanilino ) 2H) , 8. 0 (s, 1H) pirirnidina 129 5-ciano-4- 0.90 (t, 3H) , 1.60 (m, 331 Ref2 (propilamino) - 2 - ( - 2H ) , 3.10 ( s , 3H) , 3.40 mes ilanilino) (m, 2H) , 7.80 (d, 2H) , 7. pirirnidina 90 (t, 1H) , 8.00 (d, 2H) , 8.40 (s , 1H) En este caso el compuesto intermedio de 2-anilino-4- f enox i - 5 - c i anop i r imi dina se aisla y se purifica antes del tratamiento con etanolamina. 2 Helv. Chim. Acta 66_(4) 1046- 52 (1983) Ejemplo 130 5-ciano-4-etilamino-2-{4- [N- (2-hidroxi-3- piperidinopropil) sulfamoil] anilino}pirimidina.
La 4- [N- (2-hidroxi-3-piperidinopropil) sulf amo il] nilina (Método 118, 200mg, 0.64mmol) se disuelve en metanol (4ml) . Se le adiciona ácido clorhídrico etéreo (1.28, 1.28 mmol) y la mezcla se calienta suavemente con lo cual se obtiene una solución. Los volátiles se evaporan parcialmente con lo cual se obtiene un volumen de aproximadamente 1.5ml.Se le adiciona 2-butanol ( 5ml ) y la solución turbia se calienta a 50°C. Se le adiciona 2-cloro-5-ciano-4-etil aminop i r imi di na (Método 56; 233mg, 1.28mmol) en porciones y la reacción luego se calienta a 95 °C por 20 horas. El sobrenadante caliente se decanta del residuo sólido y la solución se deja enfriar. El precipitado resultante se recoge mediante filtración, se lava con éter de dietilo y se suspende en agua (aproximadamente 35ml. ) . La suspensión se ajusta a pH>10 con una solución de hidróxido de sodio y se extrae con acetato de etilo (3 x 15ml.) . Los extractos se secan, los volátiles se evapora, y el residuo se purifica mediante cromatog afía sobre sílíca eluyendo con DCM /amoníaco etabólico (100:0) aumentando en polaridad a (85:15) . El producto se tritura con éter de dietilo y se recoge mediante filtración, con lo cual se obtiene el compuesto del título (30mg, 10%) . RM : 1.15 (t,3H) , 1.35 (m,2H) , 1.43 (m,4H) , 2.10-2.35 (m,6H) , 2.68 (m, 1H) , 2.83 (p?, ??) , 3.48 (quim, 2H) , 3.56 (m,lH) , 4.59 (s, 1H) , 7.36 (brt, lH) , 7.70 (d,2H) , 7.88 (t, lH) , 7.95 (d,2H) , 8.40 (s, 1H) , 10.16 (s, lH) : m/ z : 460 Ejemplos 131-132 Los siguientes compuestos se preparan de 4-[N- (2-hidroxi-3-píperidinopropil) sul f amo i 1 ] anilina (Mé todo 118) , usando el procedimiento del Ejemplo 130 y el material de partida de pirimidina apropiada.
Ej Nombre del compuesto RMN m/ z SM 131 5-ciano-4- 0.70 (m, 2H) , 0.84 (m, 2H 472 Metí ciclopropilamino-2- ) , 1.30-1.52 (m, 6H) , lo { 4- [N- (2-hidroxi-3- 2.10-2.30 (m, 6H) , 96 pipreridino-propil) 2.67 (m, 1H) , 2.90 (m, 2H sulfamoil] anilino ) ) , 3.58 (m, 1H) , 4.60 pi imidina (brs, 1H) , 7.37 (t, 1H) , 7.70 (d, 2H) , 8.05 (d, 3H ) , 8.40 (s , 1H) , 10.23 (b rs , 1H ) 132 5-ciano-4- (2,2,2- 1.25-1.85 (m, 6H) , 2.10 514 Meti tr i f luoroeti lamino ) - -2.80 (m,8H) ,3.80 lo 2- { 4- [N- ( 2-hidroxi-3- (brs , 1H) , .25 (m, 2H) , 95 piperidino- 4.60 (brs , 1H) , 7.60 (br propil) sulfamoil] s , 1H) , 7.71 (d, 2H) , ani 1 i no } .91 (d, 2H) , 8.42 (t, pirimidina 1H) , 8.55 (s, 1H) ,10.35 (brs , 1H) Preparación de los Materiales da Partida.
Los materiales de partida de los Ejemplos anteriores son ya sea los comercialmente disponibles o son fácilmente preparado por los métodos estándar de los materiales conocidos. Por ejemplo las siguientes reacciones son ilustraciones pero no limitaciones de la preáración de algunos de los materiales de partida usada en las reacciones anteriores . Método 1 4 - [N- (3-isopropil aminopr opi 1 ) sul f amo il] anilina .
El fluoruro de sulf añilo (6.5g, 37.1mmol) , N-i s opr opi 1 - 1 , 3 -p r opanodi amina (5.71ml, 40.8 mmol) y trietilamina (5.69ml, 40.8 mmol) en N-butanol (15ml.9 se calienta al reflujo por 10 horas. La mezcla se deja enfriar, se le adciona sílice y los volátiles son evaporados. el residuo se purifica mediante cromatografía, eluyendo con DCM/ amoniaco metabólico (100:0) incrementado la polaridad a (90:10) , con lo cual se obtiene el compuesto del titilo como un aceite claro, el cual se cristaliza, en reposo (8.81g, 88%) ; RMN : 0.89 (d, 6H) , 1.43 (m,2H) , 2.41 (t,2H) , 2.58 (m,lH) , 2.68 (t,2H) , 3.16 ( sm2H ) , 5.85 (s,2H) , 6.58 (d,2H) , 7.38 (d,2H) : m/ z : 272 Métodos 2-9 Los siguientes compuestos son preparados usando el procedimiento del Método 1.
Méto Nombre del compuesto m/ z do 2 4 - [ N- (tetrahidrofur-2-ilmetil) sulfamoil]anilina 257 Meto Nombre del compuesto RMN m/ z do 3 4-[N-(3-hidroxi-2,2- 0.72 (s , 6H) , 2. 5 (d, 2H) , 3.06 259 d imet i lpr opi 1 ) (d, 2H) , 3.37 (t, 1H) , 5.83 (s, sulfamoi 1 ] 2H) , 6.57 (d, 2H) , 6.85 (t, 1H) , anilina 7.40 (d, 2H) 4 4- [N- (3-metoxipropil) 1.60 (m, 2H) ,2.95 (q, 2H) ,3.20 244 sulfamoil] anilina (s,3H) , 3.30 (t, 2H) , 4.10 (brs , 2H) ,4.90 (brt, 1H) , 6.60 ( d, 2H) , 7.55 (d, 2H) 5 4 - [N- ( 2-metoxietil ) 2.80(q,2H) , 3.15 (s , 3H) ,3.30 230 sulfamoil] anilina (t, 2H) ,5.85 (brs, 2H) , 6.60 (d, 2H) , 7.10 (t, 1H) , 7. 0 (d, 2H) 6 4 - (N-alilsulfamoil) 3.30 (t , 2H) , 5.00 (d, 1H) ,5.10 212 anilina (d , 1H) , 5.65 (m, 1H) ,5.85( 3 , 2H) , 6.40 (d, 2H) , 7.20 (t, 1H) , 7.40 (d, 2H) 7 4- [N- ( 2- 1.30 (brm, 2H) ,1.40 (brm, H) , 283 piperidinoetil ) 2.25 (brm, 6H) ,2.70 (brt, 2H) , sulfamoil] anilina 5.85 (s, 2H) , 6.60 (d, 2H) , 6.80 (brs, 1H) , 7. 0 (d, 2H) 8 4- [N-n- 0.80 (t , 3H) , 1.20 (brm, H) , 242 pentilsulfamoil) 1.35 (brm, 6H) , 2.80 (q, H) , ani lina 4.10 (brs , 2H) , 4.40 ( t, 1H) , 6.60 (d, 2H) , 7.45 (d, 2H) 9 4- [N- (2, 2, 2- 3.50 (m, 2H) , .90 (brs , 2H) , 254 tr i f luoroeti 1 ) 6.60 (d,2H) ,7.40(d,2H) ,8.00 sul famoi 1 (brt , 1H) anilina Método 10 N- (2-metoxietil) -N-me ti 1 -4-nitrobencenosulfan amida .
Una solución agitada de t r i e t i 1 ami na (2.4ral, 17.23mmol9 y N- (2-metoxietil) me ti 1 amina (1.5g, 16.85mmol) en DCM (20ml. ) , se enfria en un baño de agua/hielo. Una solución de cloruro de 4-ni trobencenosul fonilo (3.2g, 14.5mmol) en DCM (20ml.) se le adiciona en porciones. La reacción se agita por una hora, el bajo de enf iamiento se remueve y la mezcla se agita por 3 horas más. La mezcla de reacciónse lava con ácido clorhídrico 1M (40ml) , agua (30ml. ) y luego salmuera. Los volátiles son eliminados con lo cual se obtiene el compuesto del titulo (3.8g) . m/z:245 Métodos 11-14 Usando el procedimiento del Método 10, partí endo de cloruro del -nitrobencenosul f onilo y la amina disponible comercialmente, los siguientes compues tos son preparados. Méto Nombra del compuesto m/ z do N- (2-Dietilaminoetil) -4-nitrobenzenosulfonamida 11 302 N- (2-Dietilaminoetil) -N-metil-4- 12 316 ni robenzenosul fonamida M to Nombra del compuesto RM m/ z do 13 4 -Nitro-JV- ( 2 - 1.35(brs,lH) ,1.72 (brm, 5H) , 2 254 piperidinoetil) .85 (brs , 2H) ,3.09(brt,2H),3. benzenosulfon mida 26 (brq, 2H) ,3.35(brin,2H) ,8.1 0(d,2H),8.41(d,2H),8.55(brt , 1H) 14 4-Nitro-W-(3- 1.33 (brs , 1H) ,1.40 (m, 4H) ,1.5 328 piperidinopropil) 1 (m, 2H) ,2.18 (brt, 6H) , 2.82 benzenosulfonamida (t, 2H) , 8.02 (d, 2H) , 8. 1 (d, 2H) Método 15 N-metil-4-N-(3-piperidinopropil)bencenosulfonamida 4-nitro-N-83-piperidinopropil ) encenosulfonamida (método 14, lg, 3.06 mmol) se agitan bajo nitrógeno, a la temperatura ambiente. Se le adiciona hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%) (122mg, 3.05mmol) en porciones. La reacción se gita por 10 minutos, luego se le adiciona en porciones yodometano (210µ1, 3.38mmol) . Después de 2 horas, se le adiciona hidruro de sodio extra (< 30ing9, y la reacción se agita por 15 minutos, y se deja reposar durante la noche. Los volátiles se eliminan mediante evaporación, se le adciona agua (20ml) y la solución se extrae con acetato de etilo (2 x 30ml.) . Las capas orgánicas se combinan, se lavan con agua y los volátiles se evapora, con lo cual se obtiene el compueto del titulo (830mg.) : RMN : 1.34 (m,2H) , 1.45(m,4H) , 1.60 (quíntete, 2H) , 2.19 (m,2H) , 2.24 (m,4H) , 2.72 (s,3H) , 3.02 (t,2H) , 8.02 (d, 2H) , 8.40 (d, 2H) ; m/z : 342 Método 16 4- [N- (2-metoxietil) -N- (metil) sulfamoil) anilina N- (2-metoxietil) - -me t i 1 - 4 - ni t r ob ene eno s ul fo amí da (Método 10, 3.8g) se reduce mediante hidrogenación en etanol (lOOml.l) sobre paladio sobre carbono al 10% (400mg.) a una presión de 3 bar. El catalizador se elimina mediante filtración y los volátiles se evaporan con lo cual se obtiene el compuesto del título (3.2g) . m/z : 245 Métodos 17-20 Los siguientes compuestos son preparados usando el procedimiento del Método 16 Reducido en ácido clorhídrico lM/etanol Mátodo 21 l-nitro-4- (4- (ftalimido)butilslfuro] fenilo El 4-nitrotiof enol ( 1.9 g , .12.16mmo 1 ) se agita en DMF bajo nitrógeno y se enfria '(en un baño de hielo/agua) . Se le adiciona hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%. 40 Omg , lOmmol) , en prociones, y la mezcla se agita por 10 minutos. Se le adiciona N- ( -bromobuti 1 ) f tal ami da (2.8g, 9.93 mmol en DMF (10ml.) y la reacción se calienta a 90°C por 15 horas, se enfria a la temperatura ambiente y se deja reposar durante la noche a la temperatura ambiente. Los volátiles se elimina mediante evaporación, se le adciona agua (20ml.)/ y la solución se extráe en acetato de etilo (50+ 25ml.9.
Las capas orgánicas se combinan, se lavan con agua (20ml. ) y salmuera, se secan y los volátiles se evapora. La goma resultante se tritura dos veces con isohexano. el disovente se decanta con lo cual se obtiene el compuesto del titulo como un sólido (3.8g) ,RMN: 1.64 (m,2H) 1.74 (m,2H) , 3.12 (t, 2H) , 3.60 (t, 2H) , 7.45 (d,2H) , 7.81 (m,4H) , 8.06 (d, 2H) .
Método 22 El siguiente compuesto se prepara usando el procedimiento del Método 21.
Método 23 l-nitro-4- [4- (ftalimido)butilsulfonil] fenilo.
Una solución de óxido de cromo (VI) (3.5g, 35.0mmol) en agua (3mll) y ácido acético glacial (2.5ml.9 se adiciona en porciones en 15 a 20 minutos a una solución de 1-ni t ro- 4 - [ 4 - ( f taliraido) butilsulfuro ] fenilo (Método 21; 3.5, 9.83 mmol) en ácido acético glacial (17.5ml. ) se calienta a 90-100 °C . La mezcla luego se calienta a 100°C, por 3 horas. La reacción se enfria y se vacúia en hielo molido (250g. ) . El sólido se recoge mediante filtración y se lava con agua. el sólido se seca mediante azeotropia, con metanol tres veces con lo cual se obtiene el compuesto del titulo (3.4g) , m/z : 389.
Mátodo 24 l-nitro-4-83- (f talimido) propilsulfonil] fenilo. El l-nitro-4-[3- ( f talimido) propilsulf uro] fenilo (método 22; 600mg. ) , se disuelve en DCM (20ml.9 y metanol ( lml . ) . Se le adciona ácido 3-cloroperbenzóico (70%, 1.4g) , en porciones en 10 minutos. Después de 75 minutos en DCM (10ml.) , se le adciona una solución de bicarbonato de sodio (10ml. ) y agua (10ml.) y la solución se agita por 20 minuitos antes de adiciona sodio saturado. T y la capa orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca y se evapora a sequedad con lo cual se obtiene el compuesto del titulo (795mg. ) . RMN : 1.90 (m,2H) , 3.55(m,2H) , 3.64 (t,2H) , 7.81 (s,4H) , 8.17(d,2H) , 8.41 (d, 2H) . Método 25 l-nitro-4- ( -aminosul fonil) enilo. El 1 -ni t o- - ( 4 - f t al imi do ) but i 1 sul f oni 1 ] f enil o (Método 23, 3g, 7.73mmol) se calienta a 90°C en ace toni tr i 1 o ( 3 Oml ) , y metanol (lOral.) . El hidrato de hidracina ( 0.76ml , 15.7 mraol ) , se le adiciona y la reacción se calienta por 1.5 horas, luego se enfría, y se deja reposar por la noche a la temperatura ambiente. El sólido resultante se elimina mediante filtración y se lava con metanol. Los filtrados combinados se evaporan con lo cual se obtiene el compuesto del título 82.3g. ) m/z: 259. Método 26 4- (3-aminopropil) sulfonil) -1-nitrofenilo.
El compuesto del título se prepara a partir del Método 24, usando el procedimiento del Método 25.
Método 27. l-nitro-4- [4- (isopropil amino )butilsulfonil] fenilo. El 1 -ni t o- 4 - ( 4 - aminobut il su f oni 1 ) f eni lo (método 25, 2, 7.75 mmoL) se agita en metanol (20ml. ) y acetona (2.3ml.) , se le adiciona. Se le adiciona en porciones cianoborohidruro de sodio (730mg, 11.62mmol ) en 5 minutos y la reacción se agita por 2.5 horas. Se le adiciona agua (15ml.), y los disolventes orgánicos se elimina mediante evaporación más agua se le adiciona y la solución se extrae con acetato de etilo (130ml. ) . Las capas orgánicas se lavan con agua (25ml) y salmuera. Los volátiles se evaporan y el residuo se purufuca mediante cromatografía en alúmina neutra (actividad II) eluyendo con DCM incrementado la polaridad a metanol: DCM (3:97) con lo cual se obtiene el compuesto del titulo (1.26g) . m/z:301.
Método 28 El siguiente compuesto se prepara usando el procedimiento del Método 27.
Méto Nombre del compuesto RMN m/z SM do 2 8 4- [3- 1 08(d,6H),l .96(quin,2H),2.77(m,2 287 Metí (isopropil amino ) lo H),2.81 (m, propilsulfonil] - 1 - 26 nitrofenil 1H) ,3.30 (m, 2H) , 8.12 (d, 2H) , 8.39 (d, 2H) Método 29 4 - [4- (isopropil amino )butilsulfonil] anilina.
El l-nitro-4- [ 4- (isopropilamino) butilsulfonil] fenilo (Método 27, 1.2g, 4mmol) , se disuelve en etanol (20ml.) y ácido clorhídrico 1M ( 6mi . ) y se hidrogena a 1 atmósfera en paladio sobre carbono al 10% 8400mg) por 4 horas a 1 atmósfera. El catalizador se elimina mediante filtración, y los volátiles se evaporan con lo cual se obtiene el compuesto del titulo como una espuma, m/z : 271 Método 30 El siguiente compuesto se prepara usando el procedimiento del Método 29.
Método 31 2,4-dicloro~5-clorformilpiridina La 5-carboxi-2 , -dihidroxipirimidina 819. Og, 0.12mol) , pentacloruro de fósforo (83.5g, 0.40mol) ; y cloruro de fosforilo (28.3ml, 0.30 mol) se calientan a 114°C por 5 horas. La solución resultante se enfría durante la noche, y los volátiles se eliminan mediante evaporación. El residuo se purifica mediante destilación al vacío, con lo cual se obtiene el compuesto del título como un aceite claro (17.85g, 70% ) . m/z : 211.
Método 32 5-N-t-buti 1 carbamoi 1 -2-cloro-4~morfolinopirimidina . Una solución de 2 , 4 - di c 1 or o - 5 -cloroformilpirimidina (Método 31; 500mg, 2.36mmol) en THF seco ( 5ml . ) se enfría a - 15 ° C . Se le adiciona (250µ1, 2.36mmol) y trietilamina (330µ1, 2.36mmol) en THF seco y se le adiciona lentamente de manera que se mantenga la temperatura por debajo de -10°C. La mezcla resultante se agiya a -10°C por 2 horas, se deja que alcance la atemperatura ambiente y se agita por un tiempo adicional de 30 minutos. Se le adiciona morfolína (208µ1, 2.36 mmol) y trietilamina (330µ1, 2.36mmol) en THF seco ( Iml . ) y la mezcla resulante se agita a la temperatura ambiente por 12 horas. El precipit a do e elimina mediante filtración y el filtrado se evapora con lo cual se obtiene el compuesto del titulo como un sólido amarillo pa'lido ( 570mg, 78%) . RM : 1.30 ( s , 9H) , 3.52 - 3 - 58 ( , H ) , 3.60-3.67 (m, 4H) , .00 (ß,??? ,ß^? (brs,lH) ; m/z:229 Métodos 33-54 Los siguientes compuestos intermedios se preparan usando el procedimiento del Método 32, partiendo de 2 , 4 -di el o o- 5 - c 1 or o formi lp i r i mi dina (Método 31) , t-butilamina y aminas.
Méto Nombra del compuesto m/ z do 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-(2- 331 285 metilpropilamino) pirimidina 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4- 341 257 eti laminopi imi di na 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-(2- 351 273 fluoroetilamino) pirimidina 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-(3- 361 315 etoxipropilamino) pirimidina 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-n- 371 285 but i 1 ami nopi r imi d i na 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-[N- 381 283 (metil)alilamino] irimidina 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4- [N- (metil) - 391 329 etoxicarbonilmetilamino] irimidina 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-[N-(metil)-2- 401 296 cianoetil ami no ] pirimidina 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4- 411 285 dietilaminopirimidina 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-[N-(metil)-2- 421 301 metoxietilamino] pirimidina 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4- (2,2,2- 43 311 trifluoeroetilamino) pirimidina 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-[bis- (2- 44 335 cianoetil) aminojpirimidina 5-N-fc-Butilcarbamoil-2-cloro-4-(3- 45 356 morfolinopropilamino) pirimidina 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4- 46 269 (ciclopropilamino) pirimidina 5-N-£-Butilcarbamoil-2-cloro-4- 47 283 (ciclopropilmetilamino)pirimidina 5-N-£-Butilcarbamoil-2-cloro-4- 48 311 ( c ic 1 ohexi lami no) irimidina 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-(tetrahidrofur-2- 49 2 ilmetilamino) pirimidina 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-(pirid-3- 50 320 i lmeti lamino )pirimidi na 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4- 51 297 piperidinopirimidina 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-[N- (etil) - 52 339 ciclohexilamino] irimidina 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4- 53 315 ( e toxi carboni lmet i lamino )pirimidina 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-2-cloro-4-(2- 54 315 metoxicarbonileti lamino) pirimidina Los productos son purificados mediante cromatografía eluyendo con DCM/metanol (100:0) inc ementando en polaridad a (95:5) . 2NMR: 1.35 (s,9H) ;2.5(m,2H) ;1.8 (m,2H) ;3.35(m,lH) ;3.54 (m, 1H) ; 3.65 (m, 1H) ; 3. 7 (m, 1H ) ; 4.0 (m, 1H) ; 7.95 ( s , 1H) ; 8.48 (s,lH) 9.96(m, lH) Método 55. 2-cloro-5-ciano- -mor fo 1 inopirimidina . 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-morfolino pirimidina (Método 32; 560 mg 1.88 mmol ) , en cloruro de tionilo 84ml. ) se calienta a 90°C, por 2 horas. La mezcla se enfría a la tempratura ambiente y los volátiles se evaporan. y el residuo se elimina mediante azeotropía con tolueno, con lo cual se obtiene el compuesto del título como un sólido café (425mg) . RMN : 3.66-3.74 (m,4H) ; 3.85- 3.74 (m, 4H ) , 3.85-3.93 (m,4H) , 8.63 (s,lH) ; m/z:225,227.
Método 56 2 -cloro- 5-ciano~4-etilami nop i riraidina . 5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-e t i 1 aminopi r imi dina (Método 34; 255mg, l.OOmmol) y cloruro de tionilo (240µ1, 3.29mmol) en tolueno (2ml.) se calientan a 90°C por 15 horas. La mezcla se deja que alcance la temperatura ambiente, se le adiciona sílice y los volátiles se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatogr fía, eluyendo con DCM/meanol (100:0) incrementado en polaridad a (97:0) con lo cual se obtiene el compuesto del título (86mg) , RM : 1.12 ( t , 3 H ) , 3.39 ( m, 2 H ) , 8.52(s,lH) , 8.55 (brs , 1H) .
Métodos 57-66 Los siguientes compuestos son preparados usando el procedimiento del Método 56 a partir del material de partida de pirimidina apropiado.
Méto Nombre d«l compuesto RMN m/ z SM do 57 2-cloro-5-ciano-4- 0.86 (d, 6H) , 1.93 (m, 1H) 211 Metí (2-metilpropilamino) , 3.18 (t, 2H) , 8.51 (s , lo pir imidina 1H) ,8.58 (brs , 1H) 33 58 2-cloro-5-ciano-4- 3.64 (bt, 1H) , 3.73 (bt , Me ti ( 2 - f 1 uor o e t i lami no ) 1H) , 4. 9 (t, 1H) , 4.64 (t lo pirimidina , 1H) , 8.57 ( s , 1H) , 8.70 35 (brs , 1H) 59 2-cloro-5-ciano-4- 1.09 (t, 3H) , 1.77 (m, 2H) Metí (3-etoxipropilamino) , 3.34-3.48 (m, 6H) , 8.46 lo pirimidina (brs , 1H) , 8.53 ( s , 1H) 36 60 2-cloro-5-cíano-4-íi- 0.89 (t, 3H) , 1 · 9 (m, 2H) 209 Metí butilaminopirimidina , 1.51 (m, 2H) , 3.36 (m, (MH) " lo 2H) , 8.51 (s, 1H) ,8.54 37 (brs , 1H) 61 2-cloro-5-ciano-4- 3.25 (s, 3H) , 4.33 (d, 2H) Metí [N- (metil)alilamino] , 5.20 (m, 2H) , 5.85 (m, lo pirimidina 1H) , 8.59 (s, 1H) 38 62 2-cloro-5-ciano-4- 1.19 (t, 3H) ,3.27 (s , Metí [N- (metí 1 ) - 3H) , 4.16 (q, 2H) , 4.51 lo etoxicarbonilmetil (brs, 2H) ,8.68(3, 1H) 39 araino] pirimidina 63 2-cloro-5-ciano-4- 2.90 (t , 2H) , 3.38 (s , 222 Meti [N- (metil ) -2- 3H) , 3.97 (t, 2H) , .66 (s lo cianoetilamino] , 1H) 40 pirimidina 64 2-cloro-5-ciano-4- 1.19 (t, 6H) , 3.69 (q, Meti di e ti 1 ami no 4H) , B .57 ( s , 1H) lo pirimidina 41 65 2-cloro-5-ciano-4- 3.26 (s, 3H) , 3.32 (s , Meti [N- (metil ) -2- 3H) ,3.57 (t,2H),3.90(t lo metoxietilamino] , 2H) , 8.59 (s, 1H) 42 pirimidina 661 2-cloro-5-ciano-4- 282 Meti (3-morfolinopropil lo amino)pirimidina 45 Preparado por el procedimiento del Método Método 67 4-n-butilamino-5-N-t-butilcarbamoil-2- ( 4 - [N- (tetrahidrofur-2-ilmetil) sul f amoil ] anilino {pirimidina .
La 4-n-butilamino- 5 -N- t-but i le arbamoi 1 - 2 -cloropirimidina (Método 37; 282mg, l.Ommol) , 4-[N- (tetrahidrofur-2-ilmetil) sulf moil] anilina (Método 2;241mg, 0.95mmol) y ácido clorhídrico etéro 1M (993 µ?, l.Ommol) en 2-butanol se calientan a 90°C por 3 horas. La mezcla se enfría, se le adiciona sílice y los volátiles son evaporados. El residuo se purifica mediante cromatografía, eluyendo con DCM/metanol (100:0) incrementando en polaridad a (95:5) con lo cual se obtiene el compuesto del titulo como un sólido blanco (372mg) , m/z: 505.
Métodos 68-78 Los siguientes ejemplos son todos preparados usando el procedimiento del Método 67 a partir del 4-[N- ( tetrahidrofur-2-ilmetil ) sulfamoil] anilina (Método 2) y la pirimidina apropiada.
Méto Nombre del compuesto m/ 2 SM do 5-N-t-Butilcarbamoil-2-{4-[N- 531 Meti (tetrahidrofur-2- lo 681 ilmetil) sulfarnoil]anilino}-4- (2,2,2- 43 trifluoroetilamino) pirimidina 4 - [bis- (2-cianoetil) amino] -5-N-t- 555 Meti 69 butilcarbamoil-2- (4- [N- (tetrahidrofur-2- lo ilmetil) sulfamoil ] anilinojpirimidina 44 4- ( ci clopropi lami no ) -5-N-t-butilcarbamoil- 489 Meti 70 2-{4-[N-(tetrahidrofur-2- lo ilmetil)sulfarr\oil]anilino}pirimidina 46 4 - (ciclopropilmetilamino) - 5 -N- - 503 Meti butilcarbamoil-2- 1 - [N- (tetrahidrofur-2- lo lmetil) sulfamoil] anilinojpirimidina 47 4 - (ciclohexilamino) -5-N- fc-but i 1 carbamo i 1 - 531 Meti 2- { - [N- (tetrahidrofur-2- lo ilmetil) sulfamoil] anilinojpirimidina 48 5-N-t-butilcarbamoil-2-{4-[N- 533 Meti (tetrahidrofur-2- lo ilmetil) sulfamoil] anilino}-4- 49 (tetrahidrofur-2-ilrnetilamino)pirimidina 5-N-fc-butil carbamoi 1-4- (pirid-3- 540 Meti ilmetil mino)-2-{4-[N-(tetrahidrofur-2- lo ilmetil) sulf moil] anilinojpirimidina 50 5-N-t-butilcarbamoil-4- (piperidino) -2 - { 4- 517 Meti [N- (tetrahidrofur-2- lo ilmetil) sulfamoil] nilinojpirimidina 51 5-N-t-butilcarbamoil-4- [N- 559 Meti (etil) ciclohexilamino] - 2 - { - [N- lo (tetrahidrofur-2-ilmetil) sulfamoil] 52 anilinojpirimidina 4- (N-butoxilcarbonilmetilamino) -5-N-t- 563 Meti butilcarbamoil-2-{4- [N- (tetrahidrofur-2- lo ilmetil) sulfamoil] anilinojpirimidina 53 5-N-t-butilcarbamoil-4- (2- 535 Meti metoxicarboniletilamino) -2 - { 4 - [N- lo (tetrahidrofur-2-ilmetil)sulfamoil] 54 anilinoj irimidina El eluyente de cromatografía es i sohexano / acetato de etilo (100:0) incrementando en polaridad a (50:50) .
" El intercambio del éster se realiza. Método 79 5-N-t-buti 1 c rbamoi 1 - 2 , 4-dicloropirimidina Una solución de 2 , 4 - di cloro- 5 -cloroformilpirimidinas (Método 31; 9.8g, 46,3mmol) en THF seco (50ml. ) se enfria a -14°C. Se le adiciona t-butilamina (5.2ml, 49.3 itimol) y trietilamina (6.9ml, 49.5mmol) en THF seco (20ml. ) se la adiciona lentamente de manera de que se mantenga la temperatura por debajo de -10 °C. La mezcla resultante se agita a -10°C., por 2 horas, se deja que alcance la temperatura ambiente y se agita por un tiempo adicional de 30 minutos. El precipitado se elimina mediante filtración y el filtrado se evapora con lo cual se obtiene un aciete viscoso, y luego se evapora, bajo alto vacio con lo cual se obtiene el compuesto del título como un sólido (10.48g, 90%) . RMN: 1.49 (s,9H) , 6.19 (brs, 1H) , 8.86 ( s , 1 H ) ; m/z: 248 Método 80 5-N-t-butilcarbamoil- 2 -el oro- - [ 4 - ( 2 -hidroxietil)piperazin-l-il)pirirnidina.
Una solución de trietilamina (210µ1, 1.5mmol) e 1 - ( 2 -hi dr ox í e t i 1 ) pipe r a z i na (195mg, 1.5mmol) en THF seco (3ml. ) se le adiciona a una solución 5-N-t-butilcarbamoil-2 , 4 -di clor op i r imi dina (Método 79; 372mg, 1.5mmol) en THF seco 82ml.) . La mezcla se agita a la temperatura ambiente por 5 horas. El precipitado resultante se elimina mediante filtración, el filtrado se lava con éter anhidro (5ml.9 y el filtrado se evapora con lo cual se obtiene el compuesto titulo. m/z:342 (lxCl) Métodos 81-94 Los siguientes derivados son preparados a partir del 5-N- t-butilc rbamoil-2 , 4-dicloropirimidina (Método 79) , y la amina apropiada usando el procedimiento del Método 80.
Meto Nombra del compuesto m/ z do 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4- (2- 81 300 dimetilaminoetilamino) iriraidina 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4- (2, 6- 82 327 dimetilmorf olí no) pírimidina 5 -N- t-But il carbamo i l-2-cloro-4 - (cis-2 , 6 - 83 327 dimetilmorfolino) pírimidina 5-N- t-Butilcarbamoil-2-cloro-4- 84 268 (cianoraetilamino) pírimidina 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-(3,5- 85 325 dimetilpiperidino) írimidina 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-[4- (2- 86 356 metoxietil) piperazin-l-il) pírimidina 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4 - (4- 87 356 metilpiperazin-l-il) pírimidina 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-(4- 88 340 isopropilpiperazin-l-il ) írimidina 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-[4- 89 390 (etilsulfonil)piperazin-l-il]pirimidina 5-N- t-Butilcarbamoil-4- (etoxicarbonilpiperazin- 90 369 1 - i 1 ) -2-cloropirimidina 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4- 91 243 metilaminopirimidina 5-N-t-ButÍlcarbamoil-2-cloro-4- (2- 92 267 propinilamino) pírimidina 931 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4"[N- (metíl)-2,2,2- 325 trifluoroetilamino] pirimidina 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-(2- 94 287 metoxietilamino) pirimidina purifica mediante cromatografía eluyendo con DCM/MeOH (98:2) .
Método 95 2-cloro-5-ciano-4 - (2, 2,2-tri f luroe ti 1 amino ) pirimidina .
Una solución de 5 -N- t-but i 1 ca rbamoi 1 - 2 - cío r o- - (2, 2, 2-trifluoroetilamino) pirimidina (Método 43; 8.5g, 0.027mmol) en cloruro de tionilo (100ml.) se calienta al caliente por 4 horas. El cloruro de tionilo se elimina mediante evaporación, y la goma resultante se tritura con i s ohex ano / c e t to de etilo (95/5) , se recoge mediante filtración y se seca con lo cual se obtiene el compuesto del título. RMN : 4.20 (m,2H) , 8.70 (s,lH) , 9.10 ( b r t , 1H ) ; m/z:236 Método 96 2-cloro-5-ciano-4-ciclopropilaminopiridimidina.
El 5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-ci el opr op il aminopí r iiuidi na (Método 46; 2.40g, 8.92mmol) se calienta a 80-90 °C con cloruro de tionilo 810ml) , por 4-6 horas. Se elimina el cloruro de tionilo mediante evaporación, y el residuo se tritura con éter/acetato de etilo con lo cual se obtiene el compuesto del título (2.00g.) el cual se usa sin purificación adicional.
Métodos 97-100 Los siguientes compuestos son preparados usando el procedimiento del Método 96, a partir del material de partida de pirimidina apropiado. Los productos finales no se caracterizan, pero son usados inmediatamente en las reacciones subsecuentes.
Méto Nombre del compuesto SM do 2-cloro-5-ciano-4- ( 2 - Metilo 97 dimetilaminoetilaraino) pirimidina 81 2-cloro-5-ciano-4- (2, 6 - Metí lo 98 diraetilmorfolino) irimidina 82 2-cloro-5-ciano-4- (cis-2 , 6- Metí lo 99 dimetilmorfolino) pirimidina 83 Metilo 100 2-cloro-5-ciano-4- (cianometilamino) irimidina 84 2-cloro-5-ciano-4- (3, 5- Metí 1 o 101 dimetilpiperidino) pirimidina 85 2-cloro-5-ciano-4-[4- (2-metoxietil)piperazin- Metilo 102 1-il ] pirimidina 86 2-cloro-S-ciano-4- (4-metilpiperazin-l- Metilo 103 i 1 ] p rim d a 87 Z-cloro-5-ciano-4- (4-isopropilpiperazin-l- Meti 1 o 104 il ) irimidina 88 2-cloro-5-ciano-4-[ (4-etilsulfonil)piperazin- Meti lo 105 1-il ] irimidina 89 2-cloro-4- (4-etoxicarbonilpiperazin-l-il) -5 - Meti 1 o 106 cianopirimidina 90 Metilo 107 2-cloro-5-ciano-4-metilaminopirimidina 91 Metilo 108 2-cloro-5-ciano-4- (2-propinilamino) pirimidina 92 2-cloro-5-ciano-4-[N- (metil)-2,2,2- Metilo 109 trifluoroetilamino]pirimidina 93 2-cloro-5-ciano-4- ( 2 - Metilo 110 metoxietilamino) pirimidina 94 Método 111. 5-ciano-4-etilamino-2- [ - ( flurosulfonil ) anilino] irimidina .
La 2 - c 1 o o- 5 - c i ano - 4 - e t i 1 p i r imi di na (Método 56; 6.35g, 34.88mmol) y fluoruro de sulfanilo (6.11g, 34.88mmol) en 2-butanol (120ml. ) se calientan a 95°C por 4 horas y luego se agita a la temperatura ambiente por 48 horas. Los volátiles son evaporados y el residuo se tritura con éter con lo cual se obtiene el compuesto del titulo (10.46g, 93%) : RMN : 1.20 (s,3H) , 3.45 (m,2H) , 8.00 (d,2H) , 8.13 (d,2H) , 8.41 (s, lH) , 10.52 (s,lH) ; m/z:321.
Mótodo 112-113 Los siguientes compuestos son preparados usando el procedimiento del Método 111/ a partir del material de partida de pirimidina apropiada.
Nombre del compuesto Met RMN m/ z SM 112 5 - c i ano- 4 -n - 0.9 (t, 3H) , 1.35 (m, 2H) , 349 Met butilamino-2- [ 4 - 1.6 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H) , ilo (fluorosulfonil) 8.00 (d, 2H) , 8.14 (d , 2H) 60 anilino] irimidina , 8.50 ( s , 1H) , 10.6 (s, 1H) , 10.87 ( brs , 1H) 113 5-ciano-4- (2,2,2- 4.24 (m, 2H) , 8.00 (d, 2H) 375 Met trifluoroetilamino) - , 8.08 (d, 2H) , 8.49 (t, 1H ilo 2- [ 4- ) , 8.58 (s , 1H) , 10.62 (br 95 (fluorosulfonil) s, 1H) , anilino] pirimidina Método 114. 5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro- 4- ( 4-clorofenoxi) pirimidina.
El hidruro de sodio (105mg, 2.63 mmol9 se adiciona a una solución de 4-clorofenol (338mg, 2.63mmol) en THF anhidro (10ml. ) . Cuando la efervecencia se detiene, esta solución se adiciona lentamente a una solución de 5 -N- t-bu t i 1 c arbamoi 1 -2 , 4 -dicloropi r imidina (Método 79; 680mg, 2.74 mmol) en THF anhidro (15ml.) . La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente por 2 horas. El disolvente se elimina mediante evaporación, y el sólido resultante se suspende en éter de dietilo. Los insolubles, son eliminados mediante filtración y el filtrado se lava con una soluciaón de hidróxido de sodio 2M, solución de ácido cítrico, agua y salmuera, y luego se seca. Los volátiles son eliminados mediante evaporación con lo cual se obtiene el compuesto del titulo (880mg, 99%) . /z: 339.
Método 115 2-cloro-4- (4-clorofenoxi) -5-cianopirimidina. Una solución de 5 -N- t-bu ti 1 carbamoi 1-2 - cloro- - ( -clorofenoxi ) pirimidina (Método 114, 200mg, 0.59 mmol) en cloruro de tionilo (5ml, 69mmol) se calienta al reflujo ( 95 °C) por 18 horas. El cloruo de tionilo se elimina mediante evaporación con lo cual se obtiene el compuesto del titulo (210mg) .RMN: 7.35 {d,2H) , 7.55 (d,2H) , 9.20 (s, lH) .
Método 116 4- [ N- (2, 3-epoxipropil ) sul f amo il ] nitrobenceno .
Se le adiciona en porciones sulfonamida de p-nitrobenceno (6.06g, 30mmol) a una solución de hidróxido de sodio (1.32g, 33mmol) en agua (60ml.) a temperatura ambiente. Se adiciona epibromohidrina (4.5g, 33mmol) rápidamente en porciones y la solución se agita a la temperatura ambiente por 24 horas. La mezcla se acidifia a pH 1, con ácido clorhidrico 2M y se extráe con DCM (2 x 30ml.) . Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio, se filtran y los volátiles se eliminan mediante evaporación. El aceite amarillo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílica eluyendo con DCM / metanol (100:0) incrementando en polaridad (99:1) con lo cual se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (2.5g, 32%), RMN(CDC13) 2.65 (m,lH), 2.80 (t,lH), 3.10 (m,2H), 3.50 (m,lH), 5.08 (brs,lH), 8.08 (d,2H), 3.38 (d, 2H) m/ z : 257.
Método 117 4- [N- (2-hidroxi-3-piperidinopropil) sulf amo i 1 ] nitrobenceno . El 4- [- (2, 3-epoxipropil) sulfamoil ] nitrobenceno (Método 116, lg, 3.88mmol) y piperidina (0.34g, 4 mmol) en 1-propanol (75ml.) se calientan al reflujo por 20 horas. La mezcla se enfría y el disolvente se evapora. El aceite amarillo resultante se tritura con éter de dietilo y se recoge mediante filtración y se seca b o vacio, con lo cual se obtiene el compuesto del titulo 1.2gg (90%,) . RMN; 1.26 -1.50 (m,6H), 2.10-2.28 (m,6H), 2.70 (dd,lH), 3.55 (m,lH), 8.04 (d,2H), 8.40 (d, 2H) ;m/z : 344.
Método 118 4- [N-82-hidroxi~3-piperidinopropil) sulfamoil] anilina.
El forraiato de amonio (l.lg, 17.46mmol seguido por una lechada de un catalizador de paladio sobre carbono al 10 5 (0.7g) en etanol se le adciona en porciones a una suspensión de 4 - [ N- ( 2 - i d oxi - 3 -pipridinopropil ) sul f moi 1 ] nitrobenceno (Método 117; 1.2g, 3.5 mmol) en etanol (100ml.) . La mezcla se calienta al reflujo bajo nitrógeno por 2 horas. La mezcla se enfría y el catalizador se elimina mediante filtración a través de tierras diatomacéas . El preciptado filtrado se lava con etanol y los filtrados combinados se evaporan. El residuo se tritura con éter de dietilo, se recoge mediante filtración y se seca, con lo cual se obtiene el compuesto del titulo (0.93g, 85%) como un sólido verde pálido .RMN: 1.3-1.5 (m,6H), 2.10-2.32 (m,6H), 2.60 (m,lH), 2.75 (m,lH) , 3.52 (m,lH), 4.50 (brs, 1H), 5.85 (s,2H), 6.59 (d,2H), 6.98 (brs, 1H), ' 7.39 (d, 2H) , m/z : 314.
Método 119 4 - [4- (2-acetoxietilpipera2in-l-il] -5-ciano-2- { 4 - [N- ( 3-metoxipropil ) sulfamoil] anilino}pi r imidina . El cloruro de tionilo ( 1.5mi . ) se le adciona a 4- [4-82-acetoxietilpiperazin-l-ilo) - 5 -N- t-butilcarbamoil-2- { - [N- ( 3-metoxipropil ) sulfamoil] ani 1 ino } i rimidina (Método 120; 570 mg) y la reacción se calienta a 80°C por 3 horas. La mezcla se enfría, los volátiles se evaporan, el residuo se tritura con acetato de etilo y se recoge mediante filtración con lo cual se obtiene el compuesto del titulo (290mg) . m/z 518.
Mótodo 120 4- [4- (2-acetoxietilpiperazin-l-il) -5 -N- t-bu t i 1 carb amoi 1 - 2 - { 4- [N- ( 3-metoxipropil ) sulfamoil] ani 1 ino } pi imi dina . La 5-N-t-butoxicarbamoil-4- [4- ( 2-hidroxietilpiperazin-l-il ) -2- { 4- [N- ( 3 -me toxipropi 1 ) sul f amoi 1 ] ani 1 ino } pi rimi dina (Método 121; lg) se disuelve en piridina (5mi.) a la temperatura ambiente, - dime t i 1 minop i r i dina (aprox. 5mg) se le adiciona, seguido por la adición en porciones de anhídrido acético (0.29ml, 3mmol) . La mezcxla de reacción se agita por 18 horas. Los volátiles se evaporam, se le adciona agua, y la reacción se extráe con EtOAc (2x 20ml.) , se lava con salmuera, se seca y se evapora con lo cual se obtiene una goma (400mg.) . El residuo se disuelve en DCM (10ml) , se le adciona trietilamina (300µ1, 4. lmmol) , seguido por la adición en porciones de cloruro de acetilo (???µ?, 1.15 mmol) . La reacción se agita a la temperatu a ambiente por 4 horas, luego los volátiles se evapora. El residuo se suspende en acetato de etilo, los insolubles se eliminan mediante filtración, y el filtrado se evapora, con lo cual se obtiene el compuesto del titulo como un aceite (570mg) el cual se usa sin pu r i f i cae i c i ón adicional.
Mátodo 121 5 -N- t-but i 1 ca rbamoil - 4 - [4- (2-hidroxietilpiperazin-l-il ) ] - 2 - { 4 - [ - (3-metoxipropil) sulfamoil] anilino}pirimidina. La 5 -N- t-but i le rbamoil -2 -el oro- - [4- ( 2-hi droxi e til ) iper zin- 1 -i 1 ] pi rimi dina (Método 80, 1.5mmol) y 4- [N- ( 3-raetoxipropil ) sulf amoil] anilina (Método 4, 330mg, 1.35 mmol) en 2-butanol ( 5mi ) , se calientan a 95 °C . , por 5 minutos. Se le adiciona ácido clorhídrico etéro 1M (1.5ml, 1.5mmol) y se continúa el calentamiento a 95°C, por 2 horas. Los volátiles Los volátiles son evaporados, el residuo se tritura con acetato de eti lo, y se recogen mediante filtración con lo cual se obtiene el compuesto del titulo 81g) . m/z : 550.
E j ampio 133.
Lo siguiente ilustra las formas de dosificación farmacéuticas que contienen el compuesto de la fórmula (I) o una sal f armacéutiamente aceptable o un éter hidrolizable in vivo del mismo (compuesto mencionado después X) para el uso terapéutico o profiláctico en humanos. (a) : Tableta I mg/ tableta Compuesto X 100 Lactosa . Ph . Eur 182.75 Croscarmelosa de Sodio 12.0 Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% 2.25 p/v) Estearato de Magnesio 3.0 (b) : Tableta II mg/ tableta Compuesto X 50 La ctos . Ph . Eur 223.75 Croscarmelosa de Sodio 6.0 Almidón de maíz (pasta al 5?; p/v) 15.0 Pasta al 5% p/v Po 1 i vi lp i r o 1 i dona 2.25 Estearato de Magnesio 3.0 (c) : Tableta III mg/ tableta Compuesto X 1.0 Lactos . Ph . Eur 93.25 Croscarmelos de Sodio 4.0 Pasta de almidón de maíz (pasta al b i 0.75 p/v) Estearato de Magnesio 1.0 (d) : Cápsula mg/ capsula Com uesto X 10 Lactosa . Ph . Eur 488.5 Estearato de Magnesio 1.5 (e) : Inyección I (50 mg/ml) Compuesto X 5.0 p/v Solución de Hidroxido de Sodio 1M. 15.0¾ v/v Ácido clorhídrico 0.1M (para a j us tar el PH a 7.6) Polietilenglicol 400 4.5% p / Agua para la inyección a 100 % (f ) : Inyección II (50 mg/ml) Compuesto X 1.0% / Fosfato de Sodio BP 3.6% p / v Solución de Hidróxido de Sodio 1M. 15.0% v/v Agua para la inyección a 100 ¾ (g) : Inyección III (regulada a pH6 1 mg/ml , ) Compuesto X 1.0% p / Fosfato de Sodio BP 2.26% / v Ác i do Cítrico 0.38% p / v Polietilenglicol 400 3.5% p / v Agua para la inyección a 100 % Nota Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante los procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica f rm céutica. Las tabletas (a) - (c) pueden ser revestidas entéricamente mediante

Claims (11)

164 REIVINDICACIONES
1. -Un compuesto de la fórmula (I) : R1 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, alquilo de C1-5, alquenilo de C¿-e o al uinilo de C2-e ¦ p es de 0-4, en donde los valores de R pueden se los mismos o diferentes; R2 es sulfamoilo o un grupo B-E q es de 0-2, en donde los valores de R'' pueden ser los mismo o diferentes; y en donde p + q = 1-5; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-(lf alquenilo de C2_ 6, alquinilo de C ;¦>-£, o cicloalquilo de C3-a; en donde RJ puede estar opcionalmente substituido en el carbono por una o más M; R4 es alquilo de C)_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 cicloalquilo de C.¾-n o un heterociclilo; en donde R4 puede estar opcionalmente substituido por una 165 o más de M; en donde el heterociclo contiene una fracción de -NH-, tal que el nitrógeno pueda estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de Z ; o R3 y R4 juntos con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico opcionalmente substituido en el carbono por una o mas M en donde el anillo heterocíclico que contiene una fracción de -NH- tal que el nitrógeno puede estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de Q; B se selecciona de alquilo de Ci -s , alquenilo de C2-6 alquinilo de C -e, cicloalquilo de C cicloalquilo de Cj-s alquilo de Ci-r, , fenilo, un grupo heterocíclico, fenilalquilo de Ci-, o un grupo (heterocíclico) alquilo de Cj-6; en donde B puede estar opcionalmente substituido en el átomo de carbono por una o más D; y en donde el grupo heterocíclico contiene un fracción de -NH- tal que el nitrógeno puede estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de G E es -C(0)-, -N(R3)C(0)-, -C(0)N(Ra)- -S (0)r, -S02N(Ra)- o -N(Ra)S02 en donde Ra es hidrógeno, alquilo de Ci_,, opcionalmente substituido por una o más de D y r es 1-2 ; D es independientemente seleccionado 166 de halo, nitro, ciano, hídroxi, trif lurometí lo, tri fluorometoxi , amino, carboxi carbamoilo, mercapto, sulf amollo, alquilo de Ci-<-, , alquenilo de C¿-f>, alquinilo de CÍ.s, alcoxi de C:_fj, alcanoilo de Ci-e, alcanoiloxi de Ci-e, N- ( a 1 qu i 1 ami no de Ci-5) , N,N- ( al qui 1 amino de C1-6);, alcanoilamino de C\~ , N- ( lquilcarbamoiio de Ci-¾) , N , N- (alquilcarbamoiio de Ci-6> 2 alquilo de Ci-fiS(0)d en donde a es 0 o 2, alcoxi carbonilo de Ci-6, N- ( al qui 1 s ul f amo i 1 o de Ci_6) y N , N- ( al qui 1 sul f amo i 1 o de CI-ÍJ T; en donde D puede estar opcionalmente substituido en el carbono por una o más V; M es independientemente seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trif luorraetoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de Ci-(,, alquenilo de C -f,, alquinilo de C_-o, alcoxi de C2_ 6, alcanoilo de Ci-e , alcanoiloxi de Ci-o, N-(alquilamino de Ci_6) , N,N-(alquilo de Ci-s)2amino, alcanoilamino de Ci-6, N- a 1 cano i 1 ami o , N- (alquilo de C i- 6 ) carbamoilo , N,N- (alquilo de C ¡ -e ) 2ca rbamoi 1 o , alquilo de C i - o S ( O ) a , en donde a es 0 a 2, al coxi carboni 1 o de Ci-(-,, N- (alquilo de Ci-(l) sulfamoilo, N, N-alquilo de C i - e, ) -¿ sul f amoi 1 o , cicloalquilo de C^a, fenilo, o un grupo heterocíclico; en donde M puede estar opcionalmente substituido en el carbono por una 167 o más P; y en donde si el grupo heterociclico contiene una fracción -N- el nitrógeno puede estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de T ; P.X y V son seleccionados inde endientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, tri flúor ometoxi , tri f luorometilo , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino , dietilamino, N-me t i 1 -N- e t i 1 amino , acetilamino, N-metilcarbamoilo, N- e t i 1 carbamo i 1 o , N, N- dime t i 1 c rb amoi 1 o , , . - di e t i 1 c a rb amo i 1 o , N-me t i 1 -N- e t i 1 c b amo i 1 o , metiltio, etiltío, me t i 1 sul f ini 1 o , etil sul f inilo , mesilo, etilsul fonilo, metoxicarbonilo , e t oxi carboni lo , N-me til sul f amoi lo , N- etilsul f amoi 1 o, N, - dime t i 1 sul f amo i 1 o , N,N-di e t i 1 sul f amo i 1 o , o N-me t i 1 -N- e ti 1 sul f amoilo ; y G , Q , T y Z son inde endie temente seleccionados de alquilo de C 1 _ 4 , alcanoilo de C i - -i , al qui 1 s ul foni 1 o de Ci-4 , al coxi c arbon i 1 o de Ci_4, carbamoilo, N-al qui 1 carbamo i 1 o de Ci-.i, N , N- a 1 qui 1 carb amoi 1 o de Ci_4, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo, y fenilsulfonilo en donde G, Q y T puede estar independientemente y opcionalmente substituidos en el carbono por una o más de X; o una sal aceptable 168 farmacéuticamente o un éster hidrolizable in vivo del mi smo .
2. -Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde p es una sal farmacéuticamente aceptable, o un éter hidrolizable in vivo del mismo.
3. -Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las rei indic ciones 1 6 2, en donde Rz es sulfamoilo o un grupo B-E; en donde: B se selecciona de alquilo de Ci_fi, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o (un grupo heterocíclico) alquilo de C 1 _ t. ; en donde B puede estar opcionalmente substituido en el carbono por una o más D; y en donde el grupo heterocíclico contiene una fracción de -NH- tal que el nitrógeno puede estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de G ; E es -S (0) r- o -N(R'-1)SO.' - ; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de Ci-(J y r es 2; D está independientemente seleccionada de halo, ciano, hidroxi, amino, alquilo de Ci-p, alcoxi de Ci-f, , N-(alquilo de C 1 - f; ) ami no , N,N- (alquilo de d -5) - amino, al canoi 1 amino de Ci-s y alquilo de Ci-6s (0)a en donde a es 0 a 2; en donde D puede estar opcionalmente substituido en el carbono por un grupo seleccionado 169 de V; V se selecciona de hidroxi y dimetilamino ; G se selecciona de alquilo de C1-4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éter hidrolizable in vivo delmismo
4. -Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad en cualquiera de las rei indicaciones 1-3, en donde q es 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
5. -Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R3 es hidrógeno o alquilo de Ci_6; en donde R3 puede estar opcionalmente substituido por una o mas M, y R1 es alquilo de Ci-ñ, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o cicloalquilo de C.i-n en donde R4 puede estar opcionalmente substituido por una o más M o R3 y RA juntas con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocí clico opcionalmente substituido por una o mas M; en donde el anillo he t e roci c 1 i co contiene una fracción -NH- tal que el nitrógeno pueda estar opcio almente substituido por un grupo seleccionado de Q; M es independientemente seleccionado de halo, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-& , alcoxi de Ci_6, N,N-(alquilo de Ci-¡,) camino, al coxi carboni lo de Ci-e, 170 cicloalquilo de C -8 o un grupo heteroclcl ico en donde M puede estar opcionalmen te substituido en carbono por un grupo seleccionado de P; P y X son independientemente seleccionadas de hidroxi y metoxi; y Q se selecciona de alquilo de C1-4 , alquilsulfonilo de C 1 - 4 o alcoxicarbonilo de C 1 - 4 ; en donde G puede estar opcionalmente substituido en el carbono por una o mas X.
6. -Un compuesto de la fórmula (I) como se menciona en la reivindicación 1, en donde: p e s 0 R es sulfamoilo, mesilo, e ti 1 sul f oni lo, 2-e t oxi sul f oni 1 o , p r o i 1 sul f oni 1 o , 3-isopropilaminopropilsulfonilo, 4-isopropilaminobutilsulfonilo, N- (tetrahidrofur-2-ilme t i 1 ) sul f amoil o , N- (pirid-3-ilmetil) sulfamoilo, N-(pirid-2-ilmetil) sulf amo ilo, N- (l,4-dioxan-2-ilmetil) sulfamoilo, N- ( me t i 1 ) s ul f mo i 1 o , N- (2-metoxietil) sulfamoilo, N- (2-etiltioetil) sulfamoilo, N- (2-morfolinoetil) sulfamoil o , N- ( 2 -piperidinoetil) sulfamoilo, N- (2-pirid-2-iletil) sulfamoilo, N- (2-pirrolidin-l-iletil) sulfamoilo, N- (2-imidazol-4-iletil) sulfamoilo, N- (2-isopropilaminoetil) sulfamoilo) , N- (2- 171 me s i 1 e i 1 ) s ul f mo i 1 o , N-[2- (2 hidroxietoxi) etil] sulfamoilo, N- [2- (1-etilpir olidin 2 - i 1 ) etil] sulfamoilo, N- (2-pirid-2-iletil) sul f amo i lo N- ( 2 - di e t i 1 ami no e t i 1 ) sulfamoilo, N- ( 2-pirid -4 iletil) sulfamoilo, N- (2-acetamidoetil) sulf amo i 1 o , N (2-dimetilaminoetil) sulfamoilo, N- 2 - [ (5 -me ti 1 - 1 , 3 triazol-2-il) etil] sulf amo i 1 o , N- (2 hidroxietil) sul f amo i 1 o, N-(2-cianoetil) sul f amoi lo N- (2-dietilaminoetil) -N- (metil) sul f amo i 1 o N~ (2 metoxietil) -N- (me til) sulfamoilo, N- (2, 2 , t r i f luor o e t i 1 ) sul f amo i 1 o , N- ( 3 -hidr oxi-2 , 2 dimetilpropil) sul f aitioilo , N- (3 isopropil mi no ropi 1) sulfamoilo, N- (3 metoxipropil ] sulfamoilo, N- ( 3 - imi da zol - 1 i l r opi 1 o ) sul f amoi 1 o , N- ( 2 -hi dr oxi -3 aminopropil) sulfamoilo, N- ( 3 hidroxipropil) sulf amo i 1 o . N- (3 etoxipropil) sulfamoilo, N- [ 3- (2 dimetilaminoetil) propilsulf amoi 1 o , N- (3 mo rfolinopropil) sulfamoilo, N- (2 i dr oxipr opi 1 ) s ul f amo i 1 o , N- ( 2 -hi droxi -3 piperidinopropil ) sulfamoilo, N- (3 piperidinopropil) sulfamoilo, N- ( 2 -piperidinopropil ) N- ( me t i 1 ) sul f amoi 1 o , N- (2-hidroxibutil ) sulfamoilo, N-pent i 1 ) sul f amoi lo , N- ( 5 -hi droxipenti 1 ) (sulfamoilo, 172 N- ( a 1 i 1 ) sul f amo ilo, N-(2-propinil)sulf amoilo ; q es 1 y R es para al grupo amino en la anilina de la fórmula (I) y RJ y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman isobutilamino, etí lamino, 2-fluoroeti lamino , 3-etoxipropílaraino, butilamino, 2,2, 2-trif luroetilamino, 3-morf olinpropilamino, ciclopropil mino, ciclopropi lme tilamino, ci el ohexi 1 ami no , t e t r ah i d r o fur - 2 - i lme t i 1 o , 2-dime t i 1 aminoe t i 1 amino , c i anome t i 1 ami no , pirid-3-i lme t i 1 mino , butoxi c arboni lme ti 1 amino , 2- (metoxicarbonil) etilamino, 2-hidroxiet lamino, metilamino, 2 - r op i ni 1 ami no , 2 -metoxi e til amino , 2-imidazol-4-iletilamino, 2- (2-hidoxietoxi) etilamino, 2 , 3 - dihidr oxip opi 1 amino , 2 , 2 -dime ti ldioxol n .4 -ilmetilamino, propilamino, N-me t i 1 -N- al i 1 ami no , N-me t i 1 -N-e toxi carboni lme t i 1 amino , N-metil-N- (2-cianoetil) amino, dietilamino, N-me t i 1 -N- ( 2 -me toxi e ti 1 ) amino , bis (2-cianoetil) amino, N-etil-N-ci c 1 ohexi 1 ami no , N-metil-N - (2, 2, 2-trifluoroetil) mino, N-metil-N- (2-propinil) amino, morf olino, 2 , 6 - dime t i lmo r fo 1 i n o , 3,5-dime t i lpip e r i diño , piperdino, 4-(2-metoxietil)piperazin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, - i s opr opi lpip e r in- 1 - i 1 o , - e t i 1 sul f oni lp i p e r a z in- 173 1-ilo, 4 - e t o i c rboni 1 i e r a z i n- 1 - i 1 o , 4-(2-hi dr ox i e t i 1 ) p i e r a z in - 1 - i 1 o y 3 -ni dr oxi i r o 1 i din - 1 -i 1 o ; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable del mismo in vivo.
7. -Un compuesto de la fórmula (I) seleccionado de : 5-ciano-4-n-butilamino-2- (4-mesilanilino) pirimidina; 5-ciano-4-etilamino-2- { 4- [N- ( 2-metoxie til) sulfamoil] anilino}pirimidina; 5-ciano-4-etilano-2-{4-[N-(3-me toxipropilsulf amo il] anilino}pirimidina; 5-ciano-4-ciclopropilamino-2-{4- [N- (2-me toxi e t i 1 ) sul f amo i 1 ] anilinojpirimidina; 5-ciano-4-ciclopropilamino-2-{4- [n- (3-me toxipropil) sulf amo il] anilino}pirimidina; 5-ciano-4~ciclopropilamino-2- [4- (etilsulfonil ) anilino] pirimidina; 5-ciano-4-ciclopropilamino-2-(4-me sil ani 1 o ) p i i mi di n a ; 5-ciano-4-etilamino-2-[4- (N-metilsulfanoil ) anilino] pirimidina; 5-ciano-4-ciclopropilamina-2-{4- [N- (2 -me toxi e t i 1 ) -N-(metil) sulfamoil] nilino}pirimidina; y 5- ciano-4- (etilamino) -2- (4- etilsulf onilanilino) 174 pi r imidina ; o una sal farmcéut icamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
8. -Una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se ha reivindicado en cualquiera de las rei indicaciones 1-7, en asociación con un diluyente o portadxor farmacéuticamente aceptable .
9. -Un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para usarse como un medicamento .
10. -El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente o un éster hidrolizable in vivo del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la obtención de un medicamento para usarse en la producción de un efecto inhibitorio del ciclo celular (proliferación anticelular) en un animal de sangre caliente tal como un hombre .
11. -Una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable 175 in vivo del mismo, de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para usarse en la producción de un efecto inhibitorio del ciclo celular (proliferación ant i-celula ) en un animal de sangre caliente tal como un hombre.
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