KR20040091114A - Ｃｄｋ 억제 활성을 가진4-(이미다졸-5-일)-2-(4-설포아닐리노)피리미딘의 유도체 - Google Patents

Ｃｄｋ 억제 활성을 가진4-(이미다졸-5-일)-2-(4-설포아닐리노)피리미딘의 유도체 Download PDF

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Abstract

R1, R2, R3, R4, R5, 및 p가 명세서에서 정의된 대로인 식 (I)의 화합물 및 그 약학적 허용염 및 생체내 가수분해가능한 에스테르가 개시된다. 또한 그들의 제조 방법 및, 의약, 구체적으로 사람을 비롯한 온혈 동물에서 세포 사이클 억제(항-세포 증식) 효과를 유발하기 위한 의약으로서 그들의 용도가 개시된다.

Description

ＣＤＫ 억제 활성을 가진 4-(이미다졸-5-일)-2-(4-설포아닐리노)피리미딘의 유도체{DERIVATIVES OF 4-(IMIDAZOL-5-YL)-2-(4-SULFOANILINO)PYRIMIDINE WITH CDK INHIBITORY ACTIVITY}
사이클린으로 불리는 세포내 단백질 군은 세포 사이클에서 중요한 역할을 한다. 사이클린의 합성과 분해는 세포 사이클 동안 그들의 발현 정도가 변하도록 엄격하게 조절된다. 사이클린은 사이클린-의존성 세린/트레오닌 키나제(CDKs)에 결합하며, 이 결합은 세포내에서 CDK(CDK1, CDK2, CDK4 및/또는 CDK6과 같은) 활성에 필수적이다. 이들 인자들의 각각이 함께 어떻게 CDK 활성을 조절하는 지에 대한 상세한 사항은 잘 밝혀지지 않았지만, 둘 사이의 조화가 세포가 세포 사이클을 진행할 지 여부를 결정한다.
최근에 얻어진 암유전자와 종양 억제 유전자 연구는 종양에서 세포 사이클내로의 진입의 조절을 유사분열생식(mitogenesis)의 핵심 조절 점으로서 동정하였다. 더욱이, CDK는 많은 암유전자 시그날링 경로들의 하류에 있는 것으로 보인다. 사이클린의 상향 조절 및/또는 내인성 억제자의 결실에 의한 CDK 활성의 조절 파괴가, 유사분열성 시그날링 경로와 종양 세포의 증식간의 중요한 축으로 보인다.
따라서, 세포 사이클 키나제의 억제자, 구체적으로 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6(각각 S-단계, G1-S 및 G1-S 단계에서 작동함)의 억제자는 포유류 암 세포의 성장과 같은 세포 증식의 선택적인 억제자로서 가치가 있음이 인식되었다.
본 발명은 세포-사이클 억제 활성을 보유하며 따라서 그들의 항-세포 증식(항암과 같은) 활성에 유용하며 따라서 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용한 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 피리미딘 유도체의 제조 방법, 상기 피리미딘 유도체를 함유한 약학 조성물 및 사람을 비롯한 온혈 동물에서 항-세포 증식 효과의 생산에 사용하는 의약의 제조에서의 그들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 일부 피리미딘 화합물이 놀랍게도 CDK2, CDK4 및 CDK6에 대해 선택성을 나타내면서 세포 사이클 키나제의 효과를 억제하며 따라서 항-세포 증식 특성을 보유한다는 발견에 기초한다. 그러한 특성은, 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류마티스 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성경화증, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 뼈 질환 및 망막 혈관 증식을 가진 안과 질환과 같은 비정상적인 세포 사이클 및 세포 증식과 관련된 질병 상태의 치료에 가치가 있을 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명은 하기 일반 구조식(I)의 식 (IA), (IB),(IC), (ID), (IE) 및 (IF)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 제공한다:
상기 식에서, R1,R2, R3, R4, R5및 p는 하기에서 정의되는 대로이다.
구체적으로, 본 발명에 따라, 식 (IA)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다:
상기 식에서, R1은 2-(피라졸릴-1-일)에틸, 3-(이속사졸-3-일옥시)프로필, 2-(이소티아졸-3-일옥시)에틸, 2-(티아디아졸-3-일옥시)에틸, 1,3-디하이드록시프로프-2-일, 1-메틸-1-하이드록시메틸에틸, 1,1-디메틸프로필, 1-메틸사이클로프로필, t-부틸, 2-모르폴리노-1,1-디메틸에틸, 2-피롤리딘-1-일-1,1-디메틸에틸, 2-메틸티오-1,1-디메틸에틸, 1,3-디메톡시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일, 1-하이드록시프로프-2-일, 1-에톡시프로프-2-일, 1-프로폭시프로프-2-일, 에톡시에틸 또는 2-메톡시-1,1-디메틸에틸이며; 그리고
R2는 수소이며;
또는 R1과 R2는 함께 2,2-디메틸아지리딘-1-일을 형성한다.
본 발명의 추가 태양에 따라 식 (IB)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다:
상기 식에서:
R1은 피리드-2-일메틸, 2-(2-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸, 2-피리드-2-일에틸, 2-피리다진-3-일에틸, 2-(3,5-디메틸트리아졸-4-일)에틸, 2-피리드-3-일에틸, 2-메톡시에틸, 3-(5-메틸피라졸-4-일)프로필, 2-트리플루오로메틸피리드-5-일메틸, 2-피리다진-4-일에틸, 1,1-디메틸프로프-2-이닐, 2-에톡시에틸, 2-페녹시에틸, 2-(4-메톡시페녹시)에틸, 2-(2-메톡시페녹시)에틸, 2-(비닐옥시)에틸, 2-(이소프로폭시)에틸 및 2-(프로폭시)에틸이며; 그리고
R2는 수소 또는 시아노이며;
단, R1이 2-메톡시에틸일 때 R2는 시아노이다.
본 발명의 추가 태양에 따라 식 (IC)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다:
상기 식에서 R1은 수소, 헤테로시클릴, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시C1-6알킬이며; 이때 R1은 하이드록시, 카르복시, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, N,N-(C1-6알킬)2아미노, 헤테로시클릴, C3-6시클로알킬 및 C1-6알콕시C1-6알콕시 하나 이상에 의해 탄소상에서 선택적으로 치환될 수 있으며; 그리고 이때 헤테로시클릴이 -NH- 부를 함유하면, 이 질소는 C1-6알킬 또는 벤질에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R2는 수소, 할로 또는 시아노이며;
단, R1이 2-메톡시에틸, 시클로프로필메틸 또는 피리드-2-일메틸일 때, R2는 수소가 아니다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 식 (ID)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다:
상기 식에서;
R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-3알킬이며; 이때 R1은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 시클로프로필메톡시 하나 이상에 의해 탄소상에서 선택적으로 치환될 수 있으며; 그리고 이때 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부를 함유하면 이 질소는 하나 이상의 메틸, 에틸, 아세틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 메톡시에틸에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R2는 수소, 할로 또는 시아노이고;
R3은 C2-6알킬이다.
본 발명의 추가 태양에 따라 식 (IE)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다:
상기 식에서;
R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-3알킬이며; 이때 R1은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 시클로프로필메톡시 하나 이상에 의해 탄소상에서 선택적으로 치환될 수 있으며; 그리고 이때 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부를 함유하면 이 질소는 하나 이상의 메틸, 에틸, 아세틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 메톡시에틸에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R2는 할로, 시아노, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시이며;
p는 1-2이고; 이때 R2의 값은 동일하거나 상이하며;
R3는 수소, 할로 또는 시아노이고;
R4는 C1-4알킬이며;
R5는 C1-6알킬 또는 C2-6알케닐이며; 이때 R5는 하나 이상의 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 시클로프로필메톡시에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있으며;
단, 상기 화합물은 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[2-메톡시-4-(N-메틸설파모일)-5-메틸아닐리노]피리미딘이 아니다.
본 발명의 추가 태양에 따라 식 (IF)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다:
상기 식에서;
R1은 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-3알킬이며; 이때 R1은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디메틸아미노, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 페닐 또는 시클로프로필메톡시 하나 이상에 의해 탄소상에서 선택적으로 치환될 수 있으며; 그리고 이때 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부를 함유하면이 질소는 하나 이상의 메틸, 에틸, 아세틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 메톡시에틸에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R2는 할로, 시아노, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시이며;
p는 0-2이고; 이때 R2의 값은 동일하거나 상이하며;
R3는 수소, 할로 또는 시아노이고;
R4는 C2-6알킬이며;
R5는 C1-6알킬 또는 C2-6알케닐이며; 이때 R5는 하나 이상의 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 시클로프로필메톡시에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 추가 태양에 따라 식 (IG)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다:
상기 식에서;
R1은 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-3알킬이며; 이때 R1은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디메틸아미노, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 페닐 또는 시클로프로필메톡시 하나 이상에 의해 탄소상에서 선택적으로 치환될 수 있으며; 그리고 이때 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부를 함유하면 이 질소는 하나 이상의 메틸, 에틸, 아세틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 메톡시에틸에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R2는 할로, 시아노, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시이며;
p는 0-2이고; 이때 R2의 값은 동일하거나 상이하며;
R3는 수소, 할로 또는 시아노이고;
R4는 n-프로필 또는 C4-6알킬이다.
본 발명의 다른 태양에서 식 (IA)(상기한 대로)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다:
R1은 2-(피라졸릴-1-일)에틸, 3-(이속사졸-3-일옥시)프로필, 2-(티아졸-3-일옥시)에틸, 2-(티아디아졸-3-일옥시)에틸, 1,3-디하이드록시프로프-2-일, 1-메틸-1-하이드록시메틸에틸, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸시클로프로필, 2,2-디메틸아지리딘-1-일, t-부틸, 2-모르폴리노-1,1-디메틸에틸, 2-피롤리딘-1-일-1,1-디메틸에틸, 2-메틸티오-1,1-디메틸에틸, 1,3-디메톡시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일, 1-하이드록시프로프-2-일, 1-에톡시프로프-2-일, 1-프로폭시프로프-2-일, 에톡시에틸 또는 2-메톡시-1,1-디메틸에틸이며; 그리고
R2는 수소이다.
본 발명의 다른 태양에서 식(IB)(상기한 대로)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다:
상기 식에서:
R1은 피리드-2-일메틸, 2-(2-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸, 2-피리드-2-일에틸, 2-피리다진-3-일에틸, 2-(3,5-디메틸트리아졸-4-일)에틸, 2-피리드-3-일에틸, 2-메톡시에틸, 3-(5-메틸피라졸-4-일)프로필, 2-트리플루오로메틸피리드-5-일메틸, 2-피리다진-4-일에틸, 1,1-디메틸프로필-2-일, 또는 2-에톡시에틸이며; 그리고
R2는 수소 또는 시아노이며;
단, R1이 2-메톡시에틸일 때, R2는 시아노이다.
본 발명의 다른 태양에서 식(IC)(상기한 대로)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다:
상기 식에서 R1은 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시C1-6알킬이며;
R2는 수소, 할로 또는 시아노이며;
단, R1이 2-메톡시에틸일 때 R2는 수소가 아니다.
본 발명의 다른 태양에서 식(IF)(상기한 대로)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다:
상기 식에서;
R1은 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-3알킬이며; 이때 R1은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디메틸아미노, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 시클로프로필메톡시 하나 이상에 의해 탄소상에서 선택적으로 치환될 수 있으며; 그리고 이때 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부를 함유하면 이 질소는 하나 이상의 메틸, 에틸, 아세틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 메톡시에틸에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R2는 할로, 시아노, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시이며;
p는 0-2이고; 이때 R2의 값은 동일하거나 상이하며;
R3는 수소, 할로 또는 시아노이고;
R4는 C2-6알킬이며;
R5는 C1-6알킬 또는 C2-6알케닐이며; 이때 R5는 하나 이상의 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 시클로프로필메톡시에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기 둘다를 포함하지만, "프로필"과 같은 개별 알킬기에 대한 언급은 단지 직쇄 버젼에 대해서만 특이적이다. 예를 들어, "C1-6알킬", "C2-6알킬", "C1-4알킬" 및 "C1-3알킬"은 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함한다. "C4-6알킬"의 예는 t-부틸, 이소부틸 및 sec-부틸을 포함한다. 하지만, '프로필'과 같은 개별 알킬기에 대한 언급은 직쇄 버젼만에 대해 특이적이며 '이소프로필'과 같은 개별 분지쇄 알킬기에 대한 언급은 분지쇄 버젼에 대해서만 특이적이다. 유사한 규칙이 다른 라디칼에도 적용되며, 예를 들어 "C3-6시클로알킬C1-3알킬"은 시클로프로필메틸, 1-시클로부틸에틸 및 2-시클로펜틸에틸을 포함한다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 이오도를 포함한다.
선택적인 치환체가 "하나 이상"의 기로부터 선택될 경우, 이 정의는 특정된 기들 중 하나로부터 선택되는 모든 치환체 또는 특정된 기들중 둘 이상으로부터 선택되는 치환체들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"헤테로시클릴"은 적어도 하나의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되며 달리 표시되지 않으면 탄소 또는 질소 연결된 것일 수 있는 4-6 원자를 함유한 포화, 부분 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리이며, 고리 황 원자는 선택적으로 산화되어 S-옥사이드(들)을 형성할 수 있다. 용어 "헤테로시클릴"의 예와 적합한 값은 모르폴리노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 이소티아졸릴, 티에닐, 티아디아졸릴, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸릴, 이미다졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 이속사졸릴이다. 적합하게는 "헤테로시클릴"은 테트라하이드로푸릴이다. 본 발명의 다른 태양에서, 적합하게는 "헤테로시클릴"은 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디닐 또는 테트라하이드로푸릴이다.
"C1-6알콕시" 및 "C1-3알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다. "C1-6알콕시카르보닐"의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐을 포함한다. "N,N-(C1-6알콕시)2아미노"의 예는 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 메틸에틸아미노를 포함한다. "C2-6알케닐" 및 "C2-4알케닐"의 예는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이다. "C2-4알키닐"의 예는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이다. "C3-6시클로알킬"의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. "헤테로시클릴C1-3알킬"의 예는 피리딜메틸, 3-모르폴리노프로필 및 2-피리미드-2-일에틸이다. "C1-6알콕시C1-6알킬"의 예는 2-메톡시에틸, 에톡시메틸, 2-에톡시프로필 및 2-에톡시에틸이다. "C1-6알콕시C1-6알콕시"의 예는 2-메톡시에톡시, 에톡시메톡시, 2-에톡시프로폭시 및 2-에톡시에톡시이다.
본 발명의 화합물의 적합한 약학적 허용염은 예를 들어, 충분히 염기성인,본 발명의 화합물의 산-부가염, 예를 들어, 무기 또는 유기산, 예를 들어 하이드로클로르산, 하이드로브롬산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산-부가염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명 화합물의 적합한 약학적 허용염은 알칼리 금속염, 예를 들어 소듐 또는 포타슘염, 알카리 토금속염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘염, 암모늄염, 또는 생리학적 허용 양이온을 수용하는 유기 염기를 가진 염, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민을 가진 염이다.
카르복시 또는 하이드록시기를 함유한 식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는 예를 들어 사람 또는 동물 체내에서 가수분해되어 모(parent) 산 또는 알콜을 생산하는 약학적 허용 에스테르이다. 카르복시를 위한 적합한 약학적 허용 에스테르는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하며 본 발명 화합물에서 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
하이드록시기를 함유한 식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는 포스페이트 에스테르와 같은 무기 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로서 분해되어 모 하이드록시기를 생성하는 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시와 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시를 포함한다. 하이드록시를 위한 생체내 가수분해가능한 에스테르 형성 기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르 생성), 디알킬카르바모일 및N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트 생성), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 벤조일상의 치환체의 예는 메틸렌기를 통해 벤조일 고리의 3- 또는 4- 위치에 질소 고리로부터 연결된 모르폴리노 및 피페라지노를 포함한다.
식 (I)의 일부 화합물들은 키랄 센터 및/또는 기하학적인 이성질체 센터(E- 및 Z- 이성질체)를 가질 수 있으며, 본 발명은 CDK 억제 활성을 보유한 모든 그러한 광학적, 부분입체이성질체 및 기하학적 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명은 CDK 억제 활성을 보유한 식 (I)의 화합물의 모든 호변체 형태에 관한 것이다. 구체적으로 당업자는 R4가 수소일 때 식 (I)에서 그려진 이미다졸 고리가 호변체화할 수 있음을 이해할 것이다.
식 (I)의 일부 화합물이 예를 들어 수화된 형태와 같은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태로 존재할 수 있음이 이해되어야 한다. 본 발명은 CDK 억제 활성을 보유한 모든 그러한 용매화된 형태를 포함함이 이해되어야 한다.
적합한 R1,R2,R3,R4,R5, 및 p의 값은 하기와 같다. 그러한 값은 임의의 정의를 가지고 적절한 곳에서 상기 또는 하기에서 정의된 청구항 또는 구체예에서 이용될수 있다.
식 (IC)의 화합물을 위해.
R1은 수소 또는 C1-6알콕시C1-6알킬이다.
R1은 메틸, 메톡시에틸, 또는 에톡시에틸이다.
R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-프로폭시에틸, 2-이소프로폭시에틸, 3-(t-부톡시)프로필, 3-에톡시프로필 및 피페리디닐이며; 이때 R1은 하나 이상의 하이드록시, 카르복시, 메톡시, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필, 2-에톡시에톡시, 피롤리디닐, 모르폴리노 또는 피페리디닐에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있으며; 그리고 이때 상기 피롤리디닐 또는 피페리디닐이 -NH- 부를 함유하면, 그 질소는 메틸, 에틸 또는 벤질에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
R1은 수소, 2-메톡시에틸, 메틸, 2-에톡시에틸, 2-이소프로폭시에틸, 2-프로폭시에틸, 2-(시클로프로필메톡시)에틸, 3-(t-부톡시)프로필, 3-[2-(2-에톡시에톡시)에톡시]프로필, 3-(2-메톡시에톡시)프로필, 카르복시메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 2-하이드록시에틸, 2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에틸,N-에틸피롤리딘-2-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필,N-벤질피페리딘-4-일, 2-피페리딘-1-일에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸 또는 메톡시카르보닐메틸이다.
R2는 수소 또는 할로이다.
R2는 수소 또는 브로모이다.
식 (IC)(상기한 대로)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르에서:
R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-프로폭시에틸, 2-이소프로폭시에틸, 3-(t-부톡시)프로필, 3-에톡시프로필 및 피페리디닐이며; 이때 R1은 하나 이상의 하이드록시, 카르복시, 메톡시, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필, 2-에톡시에톡시, 피롤리디닐, 모르폴리노 또는 피페리디닐에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있으며; 그리고 이때 상기 피롤리디닐 또는 피페리디닐이 -NH- 부를 함유하면, 그 질소는 메틸, 에틸 또는 벤질에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; 그리고
R2는 수소 또는 할로이며;
단, R1이 2-메톡시에틸 또는 시클로프로필메틸이면 R2는 수소가 아니다.
식 (IC)(전술한 대로)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르에서:
R1은 수소, 2-메톡시에틸, 메틸, 2-에톡시에틸, 2-이소프로폭시에틸, 2-프로폭시에틸, 2-(시클로프로필메톡시)에틸, 3-(t-부톡시)프로필, 3-[2-(2-에톡시에톡시)에톡시]프로필, 3-(2-메톡시에톡시)프로필, 카르복시메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 2-하이드록시에틸, 2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에틸,N-에틸피롤리딘-2-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필,N-벤질피페리딘-4-일, 2-피페리딘-1-일에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸 또는 메톡시카르보닐메틸이며; 그리고
R2는 수소 또는 브로모이며;
단, R1이 2-메톡시에틸일 때 R2는 수소가 아니다.
식 (ID)의 화합물을 위하여.
R1은 C1-4알킬, C3-6시클로알킬 또는 헤테로시클릴C1-3알킬이며; 이때 R1은 하나의 메톡시에 의해 탄소상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
R1은 시클로프로필, 2-메톡시에틸 또는 테트라하이드로푸르-2-일메틸이다.
R1은 C1-4알킬, C3-6시클로알킬 또는 헤테로시클릴C1-3알킬이며; 이때 R1은 하나 이상의 메톡시 또는 에톡시에 의해 탄소상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
R1은 시클로프로필, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 또는 테트라하이드로푸르-2-일메틸이다.
R2는 수소이다.
R3은 에틸 또는 이소프로필이다.
R3은 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
식 (ID)(전술한 대로)의 화합물 및 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르에서:
R1은 C1-4알킬, C3-6시클로알킬 또는 헤테로시클릴C1-3알킬이며; 이때 R1은 하나 이상의 메톡시 또는 에톡시에 의해 탄소상에서 선택적으로 치환될 수 있으며;
R2는 수소이며; 그리고
R3은 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
식 (ID)(전술한 대로)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르에서:
R1은 시클로프로필, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 또는 테트라하이드로푸르-2-일메틸이며;
R2는 수소이며;
R3은 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
식 (IE)의 화합물을 위해.
R1은 수소 또는 C1-4알킬이며; 이때 R1은 하나의 메톡시에 의해 탄소상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
R1은 수소 또는 2-메톡시에틸이다.
R2는 할로이다.
R2는 플루오로이다.
p는 1이다.
R3은 수소이다.
R4는 메틸이다.
식 (IE)의 화합물(전술한 대로) 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르에서:
R1은 수소 또는 C1-4알킬이며; 이때 R1은 하나의 메톡시에 의해 탄소상에서 선택적으로 치환될 수 있으며;
R2는 할로이며;
p는 1이며;
R3은 수소이며; 그리고
R4는 메틸이다.
식 (IE)(전술한 대로)의 화합물 또는 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내가수분해가능한 에스테르에서:
R1은 수소 또는 2-메톡시에틸이며;
R2는 플루오로이며;
p는 1이며;
R3은 수소이며; 그리고
R4는 메틸이다.
식 (IF)의 화합물을 위해.
R1은 C1-4알킬이며; 이때 R1은 하나 이상의 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 디메틸아미노에 의해 탄소상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
R1은 메틸, 3-디메틸아미노프로필, 3-메톡시프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 부틸이다.
R1은 C1-4알킬 또는 헤테로시클릴C1-3알킬이며; 이때 R1은 하나 이상의 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노 또는 페닐에 의해 탄소상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
R1은 메틸, 3-디메틸아미노프로필, 3-메톡시프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 부틸, 벤질, 테트라하이드로푸르-2-일메틸, 3-에톡시프로필 또는 3-모르폴리노프로필이다.
p는 0이다.
R3는 수소이다.
R3은 수소 또는 할로이다.
R3은 수소 또는 브로모이다.
R4는 이소프로필이다.
R5는 메틸이다.
식 (IF)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르에서:
R1은 C1-4알킬 또는 헤테로시클릴C1-3알킬이며; 이때 R1은 하나 이상의 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노 또는 페닐에 의해 탄소상에서 선택적으로 치환될 수 있으며;
p는 0이며;
R3은 수소 또는 할로이며;
R4는 이소프로필이며; 그리고
R5는 메틸이다.
식 (IF)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르에서:
R1은 메틸, 3-디메틸아미노프로필, 3-메톡시프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 부틸, 벤질, 테트라하이드로푸르-2-일메틸, 3-에톡시프로필 또는 3-모르폴리노프로필이며;
p는 0이며;
R3은 수소 또는 브로모이며;
R4는 이소프로필이며; 그리고
R5는 메틸이다.
식 (IG)의 화합물을 위해.
R1은 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬이며; 이때 R1은 하나 이상의 메톡시, 또는 에톡시에 의해 탄소상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
R1은 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 또는 시클로프로필이다.
p는 0이다.
R3는 수소이다.
R4는 n-프로필 또는 이소부틸이다.
식 (IG)의 화합물(전술한 대로) 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르에서:
R1은 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬이며; 이때 R1은 하나 이상의 메톡시, 또는 에톡시에 의해 탄소상에서 선택적으로 치환될 수 있으며;
p는 0이며;
R3는 수소이며;
R4는 n-프로필 또는 이소부틸이다.
식 (IG)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르에서:
R1은 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 또는 시클로프로필이며;
p는 0이며;
R3는 수소이며;
R4는 n-프로필 또는 이소부틸이다.
본 발명의 다른 태양에서, 본 발명의 구체적인 화합물들은 실시예들 중 어느 하나 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르이다.
본 발명의 구체적 태양은 식(I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염에 관련되는 것이다.
의심을 피하기 위하여, 식 (I)의 화합물을 언급하는, 여기서 개시된 본 발명의 임의 태양은 또한 식 (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) 또는 (IG)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 태양은 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르(이때, R1,R2,R3,R4,R5및 p는 달리 특정되지 않으면, 식 (I)에서 정의된 대로이며, 또는 만일 R1,R2,R3,R4,R5및 p 중 어느 것이 식 (I)에서 정의되지 않으면, R1,R2,R3,R4,및/또는 R5는 수소이고/이거나 p는 0 임)를 제조하는 방법을 제공하며 이 방법은 하기를 포함한다:
방법 a) 식 (III)의 아닐린과 식 (II)의 피리미딘의 반응:
상기에서 L은 치환가능한 기이며;
또는
방법 b) 식 (IV)의 화합물과 식 (V)의 화합물의 반응:
상기에서 T는 O 또는 S이며; RX는 동일하거나 다를 수 있으며 C1-6알킬이며;
방법 c) R1이 아미노 또는 기 R1-NH2-인 식 (I)의 화합물의 경우; 식 (VI)의 피리미딘과 식 (VII)의 아민의 반응;
Ra-NH2
상기에서 X는 치환가능한 기이며, Ra는 수소 또는 R1이며;
방법 d) 식 (VIII)의 피리미딘과 식 (IX)의 화합물의 반응:
상기에서 Y는 치환가능한 기이며;
방법 e) 식 (IF)의 화합물을 위해; 식 (X)의 화합물의 산화:
그리고 그 후에 필요에 따라:
i) 식 (I)의 화합물을 식 (I)의 다른 화합물로 전환시키기;
ii) 임의의 보호기 제거하기;
iii) 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르 형성하기.
L은 치환가능한 기이며, 적합한 L 값은 예를 들어 할로게노 또는 설포닐옥시기, 예를 들어 클로로, 브로모, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기이다.
X는 치환가능한 기이며, 적합한 X 값은 예를 들어 플루오로 또는 클로로기이다. 바람직하게는 X는 플루오로이다.
Y는 치환가능한 기이며, 적합한 Y 값은 예를 들어, 할로게노 또는 설포닐옥시기이며, 예를 들어 브로모, 이오도 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시기이다. 바람직하게는 Y는 이오도이다.
상기 반응들을 위한 구체적인 반응 조건은 하기와 같다.
방법 a) 식 (II)의 피리미딘과 식 (III)의 아닐린을 함께 반응시킬 수 있다:
i) 예를 들어, 아세톤과 같은 케톤 또는 에탄올 또는 부탄올과 같은 알콜 또는 톨루엔 또는N-메틸피롤리딘과 같은 방향족 탄화수소와 같은 적합한 용매 존재하에서, 선택적으로 예를 들어 하이드로클로르산 또는 황산과 같은 무기산 또는 아세트산 또는 포름산과 같은 유기산(또는 적합한 루이스산)과 같은 적합한 산의 존재하에서, 그리고 0℃ 내지 환류 범위의 온도, 바람직하게는 환류 온도에서; 또는
ii) 표준 부치왈드(Buchwald) 조건(예를 들어, J.Am.Chem.Soc.,118, 7215; J.Am.Chem.Soc.,119,8451;J.Org.Chem.,62, 1568 및 6066 참고)하에서, 예를 들어 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌과 같은 방향족 용매와 같은 적합한 용매에서, 팔라듐 아세테이트의 존재하에서, 세슘 카르보네이트와 같은 무기 염기 또는 포타슘-t-부톡시드와 같은 유기 염기와 같은 적합한 염기와 함께, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸과 같은 적합한 리간드의 존재하에서 그리고 25 내지 80℃ 범위의 온도에서이다.
L이 클로로인 식 (II)의 피리미딘은 도식 1에 따라 제조될 수 있다:
도식 1
식 (III)의 아닐린은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에서 공지되거나, 또는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조된다.
방법 b) 100-200℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 150-170℃ 범위의 온도에서N-메틸피롤리디논 또는 부탄올과 같은 적합한 용매에서 식 (IV)의 화합물과 식 (V)의 화합물을 함께 반응시킨다. 반응은 바람직하게는 예를 들어 소듐 하이드라이드, 소듐 메톡시드 또는 포타슘 카르보네이트와 같은 적합한 염기의 존재하에서 수행된다.
식 (V)의 화합물은 도식 2에 따라 제조될 수 있다:
도식 2
식 (IV)와 (Va)의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에서 공지되거나, 또는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조된다.
방법 c)N-메틸피롤리디논 또는 피리딘과 같은 불활성 용매의 존재하에서, 세슘 카르보네이트와 같은 무기 염기의 존재하 또는 과량의 (VII)와 같은 유기 염기의 존재하에서, 그리고 25 내지 80℃ 범위의 온도에서 식 (VI)의 화합물과 식 (VII)의 아민을 함께 반응시킬 수 있다.
식 (VI)의 화합물(이때 X는 클로로)은 도식 3에 따라 제조될 수 있다:
도식 3
식 (VIa)의 화합물은 방법 a, 방법 b, 또는 방법 d에 따라 제조될 수 있으나, 이때 화합물 (III), (IV) 및 (IX)은 R1SO2-에 의해 치환되지 않는다.
방법 d) 방법 a에서 개시된 표준 부치왈드 조건하에서 식 (VIII)의 화합물과 식 (IX)의 아민을 함께 반응시킬 수 있다.
식 (VIII)의 화합물의 합성은 도식 1에 개시된다.
식 (IX)의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에서 공지되거나, 또는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조된다.
식 (VI)의 아민은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에서 공지되거나, 또는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조된다.
방법 e) 식 (X)의 화합물을, 표준 황 산화 조건, 예를 들어 과산화수소 및 트리플루오로아세트산, 또는 메탄올 및 아세톤중의 옥손, 또는 부틸 아세테이트중의 티타늄 이소프로폭시드 및 쿠멘 하이드로 퍼옥사이드를 0℃ 내지 환류 범위의 온도, 바람직하게는 거의 실온에서 이용하여 산화시킬 수 있다.
식 (X)의 화합물은 식 (IF)의 화합물 제조를 위해 전술한 방법을 이용하여제조될 수 있으나 이때 식 (IF)의 설폰은 설파이드이다.
본 발명의 한 태양에서, 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공되며, 이 방법은 방법 a), 방법 b), 방법 c) 또는 방법 d)에서 선택된다.
본 발명의 다른 태양에서, 식 (IF)의 화합물을 제조하는 방법인 방법 e)가 제공된다.
본 발명의 화합물에서 다양한 고리 치환체의 일부가 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나 또는 전술한 방법들에 앞서 또는 바로 뒤이어 통상적인 관능기 변형에 의해 생성될 수 있으며, 그리고 이들이 본 발명의 방법 태양에 포함됨이 이해될 것이다. 그러한 반응과 변형은 예를 들어 방향족 치환 반응의 수단에 의한 치환체의 도입, 치환체의 환원, 치환체의 알킬화 및 치환체의 산화를 포함한다. 그러한 과정을 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에서 잘 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 구체적인 예는 농축된 니트르산을 이용한 니트로기의 도입, 프리델 크래프트 (Friedel Crafts) 조건하에서 예를 들어 아실 할라이드와 루이스산(예, 알루미늄 트리클로라이드)을 이용한 아실기의 도입; 프리델 크래프트 (Friedel Crafts) 조건하에서 알킬 할라이드와 루이스산(예, 알루미늄 트리클로라이드)을 이용한 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입을 포함한다. 변형의 구체적인 예는 예를 들어 니켈 촉매를 이용한 촉매적 수소화에 의한 니트로기의 아미노기로의 환원 또는 가열과 함께 염산의 존재하에서의 철을 이용한 처리; 알킬티오의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화를 포함한다.
여기서 언급된 반응의 일부에서는 화합물내의 임의의 민감한 기를 보호하는것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 보호가 필요하거나 바람직한 경우와 적합한 보호 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 종래의 보호기를 표준 프랙티스에 따라 이용할 수 있다(예를 들어 T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 참고). 따라서, 만일 반응물이 아미노, 카르복시 또는 하이드록시와 같은 기를 포함하면, 여기서 언급된 반응의 일부에서는 그 기를 보호하는 것이 바람직할 수도 있다.
아미노 또는 알킬아미노기를 위한 적합한 보호기는 예를 들어 아실기, 예를 들어 아세틸과 같은 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예를 들어 벤조일이다. 상기 보호기들을 위한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 변해야 한다. 따라서, 예를 들어, 알카노일 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기와 같은 아실기는 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들어 리튬 또는 소듐 하이드록사이드와 같은 적합한 염기로 가수분해함으로써 제거될 수 있다. 다르게는, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는 예를 들어, 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산으로 처리하여 제거될 수 있으며, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 촉매상에서의 수소화에 의해 또는 루이스산 예를 들어 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리함으로써 제거될 수 있다. 일차 아미노기를 위한 적합한 대체 보호기는 예를 들어, 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민으로, 또는 하이드라진으로 처리하여 제거될 수 있는 프탈로일기이다.
하이드록시기를 위한 적합한 보호기는 예를 들어 아실기, 예를 들어 아세틸과 같은 알카노일기, 아로일기, 예를 들어 벤조일, 또는 아릴메틸기, 예를 들어 벤질이다. 상기 보호기를 위한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 변할 것이다. 따라서, 예를 들어, 아카노일 또는 아로일기와 같은 아실기를 예를 들어 리튬 또는 소듐 하이드록시드와 같은 알칼리 금속 하이드록시드와 같은 적합한 염기로 가수분해하여 제거할 수도 있다. 다르게는 벤질기와 같은 아릴메틸기를 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화하여 제거할 수도 있다.
카르복시기를 위한 적합한 보호기는 예를 들어 에스테르화기, 예를 들어 소듐 하이드록시드와 같은 염기로 가수분해하여 제거될 수 있는 메틸 또는 에틸기, 또는 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 유기산과 같은 산으로 처리하여 제거될 수 있는 t-부틸기, 또는 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 촉매상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있는 벤질기이다.
보호기는 화학 분야에서 잘 알려진 종래 기법을 이용한 합성에서 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
상기에서 설명한 바와 같이 본 발명에서 정의된 화합물은 화합물의 CDK 억제 활성으로부터 생겨나는 것으로 생각되는 항암 활성과 같은 항-세포 증식 활성을 보유한다. 이들 특성은 예를 들어 WO 02/04429에 개시된 방법을 이용하여 평가할 수 있다.
식 (I)의 화합물의 약리학적 특성은 구조 변화에 따라 달라지지만, 식 (I)의화합물이 보유한 일반적인 활성은 IC50농도 또는 WO02/04429에 개시된 생체외 분석에서 250μM 내지 1nM 범위의 투여량에서 입증될 수 있다.
WO02/04429에 개시된 SRB 분석으로 시험할 때 본 발명 화합물의 일반적인 IC50값은 1mM 내지 1nM 범위이다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 식 (I)의 피리미딘 유도체, 또는 약학적 허용 희석제 또는 담체와 관련하여 전술한 바와 같은 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 조성물은 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여에 적합한 형태, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 비경구 주사(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함)에 적합한 형태, 또는 연고 또는 크림과 같은 국소 투여에 적합한 형태 또는 좌약과 같은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다.
일반적으로 상기 조성물은 종래의 부형제를 이용하여 종래 방식으로 제조할 수 있다.
식 (I)의 화합물은 일반적으로 동물의 신체 면적 제곱 미터 당 5-5000 mg 범위내의 단위 투여량으로, 즉 약 0.1-100 mg/kg으로 온혈 동물에 투여될 것이며, 이는 정상적으로 치료학적으로 유효한 투여량을 제공한다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 투여 형태는 대개 예를 들어 1-250 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 바람직하게는 1-50 mg/kg 범위의 일일 투여량이 이용된다. 하지만, 일일 투여량은 치료되는 숙주, 구체적인 투여 경로, 및 치료될 질병의 심각성에 따라 변할 것이다. 따라서,적절한 투여량은 구체적인 환자를 치료하고 있는 의사에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 추가 태양에 따라 치료법에 의해 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, 전술한 바와 같은 식 (I)의 화합물, 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명자들은 본 발명에서 정의된 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 효과적인 세포 사이클 억제자(항-세포 증식 제제)임을 발견하였으며, 이 특성은 그들의 CDK 억제 특성으로부터 생겨날 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 부분적으로 CDK 효소에 의해 매개되는 질병 또는 의학적 상태의 치료에 유용할 것으로 예상되며, 즉 이 화합물은 그러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 CDK 억제 효과를 생산하는 데 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 CDK 효소의 억제를 특징으로 하는 악성 세포의 증식을 치료하는 방법을 제공하며, 즉 이 화합물은 단독으로 또는 부분적으로 CDK에 의해 매개되는 항-증식 효과를 생산하기 위해 이용될 수 있다. CDK가 백혈병, 및 유방, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 방광, 췌장 및 난소 암과 같은 많은 흔한 인간 암에 관련되므로, 그러한 본 발명의 화합물은 광범위한 항암 성능을 가질 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이들 암에 대한 항암 활성을 보유할 것이다. 또한 본 발명의 화합물은 백혈병, 림프암 및, 간, 신장, 전립선 및 췌장과 같은 조직에서 암종과 육종과 같은 고형 종양에 대한 활성을 보유할 것으로 예상된다. 구체적으로 그러한 본 발명 화합물은 예를 들어, 결장, 유방, 전립선, 폐 및 피부의 일차 및 재발성 고형 종양의 성장을 유익하게 늦출 것으로 예상된다. 더욱구체적으로 본 발명의 그러한 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르는 CDK와 관련된 일차 및 재발성 고형 종양, 특히 예를 들어 결장, 유방, 전립선, 폐, 음문 및 피부의 일부 종양을 비롯한, 그들의 성장 및 확산을 위해 CDK에 상당히 의존하는 종양의 성장을 억제하는 것으로 예상된다. 특히 "암"은 백혈병, 유방암, 폐암, 결장직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 췌장암, 난소암, 간암, 신장암, 피부암 및 외음부암으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 백혈병, 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류마티스 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성경화증, 동맥 재협착, 자가 면역 질환, 급성 및 만성 염증, 뼈 질환 및 망막 혈관 증식과 관련된 안과 질환을 비롯한 광범위한 다른 질병 상태의 다른 세포 증식 질병에 대한 활성을 보유할 것이다.
따라서, 본 발명의 이 태양에 따라, 의약으로 사용하기 위한, 상기에서 정의된 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공되며; 사람을 비롯한 온혈 동물에서 세포 사이클 억제(항-세포 증식) 효과를 생산하기 위해 사용하기 위한 의약의 제조에서, 상기된 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 용도가 제공된다. 구체적으로, 억제 효과는 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6, 특히 CDK2의 억제에 의해 S 상으로의 진입 또는 S 상을 통과하는 진전을 방지함으로써 생산된다.
본 발명의 다른 특징에 따라, 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류마티스 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증,죽종, 아테롬성경화증, 동맥 재협착, 자가 면역 질환, 급성 및 만성 염증, 뼈 질환 및 망막 혈관 증식과 관련된 안과 질환의 치료, 특히 암의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 상기된 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 다른 특징에 따라, 바로 위에서 정의한 화합물의 유효량을 동물에 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 사람을 비롯한 온혈 동물에서 세포 사이클 억제 (항-세포 증식) 효과를 생산하기 위한 방법을 제공한다. 구체적으로, 억제 효과는 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6, 특히 CDK2의 억제에 의해 S 상으로의 진입 또는 S 상을 통과하는 진전을 방지함으로써 생산된다.
본 발명의 이 태양의 추가 특성에 따라, 상기에서 정의한 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 유효량을 동물에 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 사람을 비롯한 온혈 동물에서 세포 사이클 억제 (항-세포 증식) 효과를 생산하기 위한 방법을 제공한다. 구체적으로, 억제 효과는 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6, 특히 CDK2의 억제에 의해 S 상으로의 진입 또는 S 상을 통과하는 진전을 방지함으로써 생산된다.
본 발명의 이 태양의 추가 특성에 따라, 상기에서 정의한 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 유효량을 동물에 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 사람을 비롯한 온혈 동물에서 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류마티스 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성경화증, 동맥 재협착, 자가 면역 질환, 급성 및 만성 염증, 뼈 질환 및 망막 혈관 증식과 관련된 안과 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
구체적으로 상기에서 정의한 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 유효량을 동물에 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 사람을 비롯한 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에서, 사람을 비롯한 온혈 동물에서 세포 사이클 억제(항-세포 증식) 효과의 생산에서 이용하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 약학적 허용 희석제 또는 담체와 관련하여 전술한 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에서, 사람을 비롯한 온혈 동물에서 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류마티스 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성경화증, 동맥 재협착, 자가 면역 질환, 급성 및 만성 염증, 뼈 질환 및 망막 혈관 증식과 관련된 안과 질환의 치료에 이용하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용 희석제 또는 담체와 관련하여 전술한 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에서, 사람을 비롯한 온혈 동물에서 암의 치료에 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용 희석제 또는 담체와 관련하여 전술한 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
CDK2 억제와 같이 필수적인 S-상 개시 활성을 억제하여 세포가 DNA 합성을 시작하는 것을 막는 것은, 또한 사이클-특이적인 약학 제제의 독성으로부터 신체의 정상 세포를 보호하는 데 유용할 수 있다. CDK2 또는 4의 억제는 정상 세포에서 세포 사이클내로의 진전을 막아 S-상, G2 또는 유사분열에서 작용하는 사이클-특이적 약학 제제의 독성을 제한할 수 있다. 그러한 보호는 이들 제제와 일반적으로 관련된 모발 손실을 방지할 것이다.
따라서, 본 발명의 추가의 태양에서 세포 보호 제제로 사용하기 위한, 상기한 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 태양에서, 약학 제제를 이용한 악성 상태의 치료로부터 생겨나는 모발 손상을 방지하는 데 이용하기 위한 상기한 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
모발 손실을 야기하는 것으로 알려진, 악성 상태를 치료하기 위한 약학 제제의 예는 이포스파미드와 시클로포스파미드와 같은 알킬화 제제; 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 젬시타빈과 시타라빈과 같은 항대사물; 빈크리스틴, 빈발스틴, 빈데신, 비노렐빈과 같은 빈카 알카로이드와 유사체; 파크리탁셀과 도세탁셀과 같은 탁산; 이린토테칸과 토포테칸과 같은 토포이소머라제 I 억제제; 독소루비신, 다우노루비신, 미톡산트론, 액티노마이신-D 및 미토마이신과 같은 세포독성 항생제; 및 에토포시드와 트레티노인과 같은 기타류를 포함한다.
본 발명의 다른 태양에서, 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르는 하나 이상의 상기 약학 제제와 함께 투여될 수 있다. 이 경우, 식 (I)의 화합물은 전신성 또는 비 전신성 수단에 의해 투여될 수 있다. 구체적으로 식 (I)의 화합물은 예를 들어 국소 투여와 같은 비 전신성 수단에 의해 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 특징에서, 사람을 비롯한 온혈 동물에서 약학 제제를 이용하여 하나 이상의 악성 상태를 치료하는 동안의 모발 손실을 방지하는 방법이 제공되며, 이 방법은 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르 유효량을 상기 동물에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 특징에서, 사람을 비롯한 온혈 동물에서 약학 제제를 이용하여 하나 이상의 악성 상태를 치료하는 동안의 모발 손실을 방지하는 방법이 제공되며, 이 방법은 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르 유효량을 상기 약학 제제 유효량과 동시에, 순차적으로 또는 별도로 상기 동물에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 약학 제제를 이용하여 악성 상태를 치료하는 동안의 모발 손실을 방지하는 데 사용하기 위한 약학 조성물이 제공되며, 이 조성물은 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르, 및 상기 약학 제제를 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 모발 손실을 야기하는 것으로 알려진 악성 상태를 치료하기 위한 약학 제제와 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 하기를 포함하는 키트가 제공된다:
a) 첫번째 단위 투여 형태의, 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르;
b) 두번째 단위 투여 형태의, 모발 손실을 야기하는 것으로 알려진 악성 상태를 치료하기 위한 약학 제제; 및
c) 상기 첫번째 및 두번째 투여 형태를 함유하기 위한 용기 수단.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 약학 제제를 이용하여 악성 상태를 치료하는 동안의 모발 손실을 방지하기 위한 의약의 제조에서 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 모발 손실의 방지를 위한 조합 치료가 제공되며, 이는 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르 유효량을 선택적으로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께, 악성 상태의 치료를 위한 약학 제제 유효량과 동시, 순차적 또는 별도로 사람을 비롯한 온혈 동물에 투여하는 것을 포함한다.
전술한 바대로, 구체적 세포 증식 질병의 치료적 또는 예방적 치료에 요구되는 투여량의 크기는 치료되는 숙주, 투여 경로 및 치료될 질병의 심각성에 따라 변해야 할 것이다. 예를 들어 1-100mg/kg, 바람직하게는 1-50mg/kg 범위의 단위 투여량이 고려된다.
전술한 CDK 억제 활성은 단독 요법으로 적용되거나, 또는 본 발명 화합물에 더하여 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료에 관련될 수도 있다. 그러한 조합 치료는 개개의 치료 성분을 동시, 순차 또는 별도 투여함으로써 이루어질 수 있다. 의학 종양학 분야에서, 암을 가진 각 환자를 치료하기 위하여 다른 형태의 치료들의 조합을 이용하는 것은 정상적인 실무이다. 의학적 종양학에서 상기에서 정의된 세포 사이클 억제 치료에 더하여 그러한 조합 치료의 다른 성분은 수술, 방사선치료 또는 화학요법일 수 있다. 그러한 화학요법은 세 가지 주요 치료제 카테고리를 포괄할 수 있다:
(i) 전술한 것들과 동일하거나 상이한 기작에 의해 작용하는 다른 세포 사이클 억제 제제;
(ii) 항에스트로젠(예, 타목시펜, 토레미펜, 랄옥시펜, 드롤옥시펜, 이오독시펜), 프로게스토젠(예, 메제스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항프로게스토젠, 항안드로젠(예, 플루타미드, 니루타미드, 비카루타미드, 시프로테론 아세테이트), LHRH 아고니스트 및 안타고니스트(예, 고세레린 아세테이트, 루프로리드), 테스토스테론 5α-디하이드로리덕타제의 억제제(예, 피나스테리드), 항-침윤제(예, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테나제 억제제 및 유로키나제 플라스미노겐 활성인자 수용체 기능의 억제제) 및 성장 인자 기능의 억제제(이러한 성장 인자는 예를 들어 혈소판 유래 성장 인자와 간세포 성장 인자를 포함하며, 그러한 억제인자는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 티로신 키나제 억제인자 및 세린/트레오닌 키나제 억제인자를 포함함)와 같은 세포 증식 억제제; 및
(iii) 항대사물(예, 메토트렉세이트와 같은 항폴레이트, 5-플루오로우라실과같은 플루오로피리미딘, 퓨린 및 아데노신 유사체, 시토신 아라비노시드); 항종양 항생제(예, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신과 같은 안트라사이클린, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신); 플라티늄 유도체(예를 들어 시스플라틴, 카르보플라틴); 알킬화제(예, 질소 머스타드, 멜파란, 클로르암부실, 부설판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 티오테파); 항유사분열 제제(예, 빈크리스틴과 같은 빈카 알카로이드 및 택솔, 택소테르와 같은 택소이드); 토포이소머라제 억제제(예, 에토포시드와 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸)와 같은, 의약 종양학에서 사용되는, 항증식/항종양 약제 및 그 조합. 본 발명의 이 태양에 따라, 전술한 식 (I)의 화합물과 암의 조합 치료를 위해 전술한 부가의 항-종양 물질을 포함하는 약학 제품이 제공된다.
치료 의약에서의 그들의 용도에 더하여, 식 (I)의 화합물과 그들의 약학적 허용염은 또한 새로운 치료제 연구의 일부로서, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 쥐 및 마우스와 같은 실험 동물에서 세포 사이클 활성의 억제자의 효과 평가를 위한 생체외 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로서 유용하다.
상기 다른 약학 조성물, 공정, 방법, 용도 및 의약 제조 특성에서, 여기서 개시된 본 발명의 화합물의 대안적 구체예 및 바람직한 구체예가 또한 적용된다.
여기서 개시된 중간체들의 일부는 신규하며 따라서 본 발명의 추가 태양으로 제공된다. 예를 들어, 본 발명의 추가 태양은 식 (X)의 화합물을 말한다. 식 (X)의 구체적인 화합물은 4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(메틸티오)아닐리노]피리미딘이다(방법 86).
본 발명은 하기의 비제한적인 예에 의해 예시되며 이때 달리 설명되지 않으면 하기와 같다:
(i) 온도는 섭씨(℃)로 나타내진다; 작업은 실온 또는 주위 온도, 즉 18-25℃ 범위의 온도에서 수행되었다;
(ii) 유기 용액은 무수 마그네슘 설페이트상에서 건조시켰으며; 용매 증발은 감압(600-4000 파스칼; 4.5-30mmHg)하에서 회전 증발기를 이용하여 최대 60℃의 배쓰 온도로 수행하였다;
(iii) 크로마토그래피는 실리카겔상에서의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하며; 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 플레이트상에서 실시하였다;
(iv) 일반적으로, 반응의 과정은 TLC에 의해 수반되었으며 반응 시간은 예시의 목적으로만 주어진다;
(v) 최종 생성물은 만족스러운 양자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 가졌다;
(vi) 수율은 예시의 목적으로만 주어지며 반드시 부지런한 공정 개발에 의해서 얻어질 수 있는 것은 아니며; 더 많은 물질이 필요하면 제조를 반복하였다;
(vii) 주어질 경우, NMR 데이터는, 달리 표시되지 않으면 용매로서 펄듀테리오(perdeuterio) 디메틸 설폭시드(DMSO-d6)를 이용하여 300MHz에서 측정한, 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 대해 백만 당 부(ppm)으로 주어진 주요 진단성 양자를 위한 델타 값의 형태이다;
(viii) 화학 기호는 그들의 일반적인 의미를 가지며;SI 단위와 기호를 이용한다;
(ix) 용매 비율은 부피:부피(v/v) 개념으로 주어진다; 그리고
(x) 질량 스펙트럼은 직접 노출 프로브를 이용하여 화학적 이온화(CI) 모드로 70 전자 볼트의 전자 에너지로 실시하였으며; 이때 나타내진 이온화는 전자 충격(EI), 빠른 원자 충격(FAB) 또는 전기스프레이(ESP)로 달성하였으며; m/z 를 위한 값이 주어지며; 일반적으로, 모 질량을 나타내는 이온만이 보고되며; 달리 표시되지 않으면, 인용되는 질량 이온은 (MH)+이다;
(xi) 달리 표시되지 않으면 비대칭적으로 치환된 탄소 및/또는 황 원자를 함유한 화합물은 분해되지 않았다;
(xii) 합성이 이전 실시예에서 개시된 것과 유사한 것으로 설명되는 경우, 이용되는 양은 이전 실시예에서 이용된 것들에 동등한 밀리몰 비율이다;
(xvi) 하기의 약자를 이용하였다:
DMFDMA 디메틸포름아미드 디메틸아세탈;
DMF 디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트;
ether 디에틸 에테르;
MeOH 메탄올; 및
DCM 디클로로메탄;
xvii) 이소루트(Isolute) SCX-2 컬럼이 언급되는 경우, 이것은 염기성 화합물의 흡착을 위한 "이온 교환" 추출 카트리지, 즉 International Sorbent Technologies Limited, Dyffryn Business Park, Hengeod, Mid Glamorgan, UK, CF82 7RJ에서 구입한 제조자의 설명서에 따라 이용된, 벤젠설폰산계 강한 양이온 교환 흡착제를 함유한 폴리프로필렌 튜브를 의미한다;
xviii) 이소루트 아민 컬럼이 언급되는 경우, 이것은 산성 화합물의 흡착을 위한 "이온 교환" 추출 카트리지, 즉 International Sorbent Technologies Limited, Dyffryn Business Park, Hengeod, Mid Glamorgan, UK, CF82 7RJ에서 구입한 제조자의 설명서에 따라 이용된, 실리카 입자에 공유적으로 결합된 아미노 실란을 함유한 폴리프로필렌 튜브를 의미한다; 그리고
xix) 케메루트(Chemelut) 컬럼이 언급되는 경우, 이것은 물의 제거를 위한 추출 카트리지, 즉 Varian, Harbor City, California, USA에서 구한 제조자의 설명서에 따라 이용된, 규조토 함유 폴리프로필렌 튜브를 의미한다.
실시예 1
4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-에톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
0℃로 냉각된 티오닐 클로라이드(5ml)중의 2-아닐리노-4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)피리미딘의 용액(방법 30; 279mg, 1mmol)에 클로로설폰산(280㎕, 4mmol)을 적가하고 0℃에서 10분간 혼합물을 교반하고 이어서 90분동안 90℃에서 가열하였다. 휘발물을 증발시켜 제거하고 잔류물을 고진공(<2mmHg)하에서 1시간동안 건조시켰다. 생성된 고체를 질소하에 두고, MeOH(3ml)중의 2-에톡시에틸아민(356mg, 4mmol)과 디에틸메틸아민(lml,15mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15분간 교반하고 휘발물을 진공에서 증발시켰다. 물(20ml)을 첨가하고 DCM(2 x25ml)을 추출하였다. DCM을 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH(100:0에서 97:3으로 극성 증가)로 용출시키면서 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 포옴을 얻었다. 백색 포옴을 MeOH(3ml)에 용해시키고 에테르(0.55ml, 0.55mmol)중의 1M HCl로 처리하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 고체를 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집하고 진공하에서 60℃에서 건조시켜 노란색 고체의 표제 화합물(128mg, 47%)을 얻었다. NMR : 1.05 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 4.76 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 10.14 (brs,1H) ;m/z 431.
실시예 2-41
적절한 아민과 2-아닐리노-4-(l-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)피리미딘(방법 30; 실시예 2-11, 15, 16, 31-34), 2-아닐리노-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일) 피리미딘(방법 34; 실시예 12-14), 2-아닐리노-4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일) 피리미딘(방법 31; 실시예 17, 18, 23-30 및 35-41), 2-아닐리노-4-[1-(2-메틸프로필)-2-메틸이미다졸-5-일]피리미딘(방법 38; 실시예 19-20) 및 2-아닐리노-4-(2-메틸-1-프로필이미다졸-5-일)피리미딘 (방법 37; 실시예 21-22)를 이용하여 실시예 1의 과정에 의해 하기 화합물들을 제조하였다.
1유리 염기로서 분리됨
2플래쉬 실리카 크로마토그래피 DCM:MeOH(96:4)에 의해 정제됨
3플래쉬 실리카 크로마토그래피 DCM:MeOH(98:2에서 96:4로 극성이 증가)에 의해 정제됨
4플래쉬 실리카 크로마토그래피 DCM:MeOH(95:5)에 의해 정제됨
5플래쉬 실리카 크로마토그래피 DCM:MeOH(98:2에서 90:10으로 극성 증가)에 의해 정제됨. 잔류물을 플래쉬 알루미나 크로마토그래피 DCM:MeOH(90:10)에 의해 추가 정제하였다.
6물(15ml)을 첨가하고, 포화 소듐 비카보네이트 용액으로 pH 8로 염기화시키고, EtOAc(5x15ml)내로 추출시킴. 유기물을 염수(10ml)로 세척하고, 건조 증발시켰다.
7플래쉬 알루미나 크로마토그래피 DCM:MeOH(96:4에서 80:20으로 극성 증가)에 의해 정제됨.
8플래쉬 알루미나 크로마토그래피 DCM:MeOH(98:2에서 90:10으로 극성 증가)에 의해 정제됨.
9플래쉬 알루미나 크로마토그래피 DCM:MeOH(96:4에서 90:10으로 극성 증가)에 의해 정제됨. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (DCM:MeOH(97:3)): 암모니아(100:0에서 99:1로 극성 증가)에 의해 추가 정제하였다.
10이소루트 아민 컬럼에 의해 정제됨
11MeOH로부터 재결정제됨
12개시 아민 - 방법 78
13개시 아민 - 방법 79
14개시 아민 - JACS 1950, 72, 3539
실시예 42-45
적절한 아민과 2-아닐리노-4-(1-프로필이미다졸-5-일)피리미딘(방법 36; 실시예 42,44 및 45) 및 2-아닐리노-4-(1-에틸이미다졸-5-일)피리미딘(방법 32; 실시예 43)을 이용하여 실시예 1의 과정에 의해 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 46
4-(1-에틸이미다졸-5-일)-2-{4-[ N -(시클로프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
0℃로 냉각된 티오닐 클로라이드(5ml)중의 2-아닐리노-4-(1-에틸이미다졸-5-일)피리미딘의 용액(방법 32; 250mg, 0.9mmol)에 클로로설폰산(250㎕, 3.6mmol)을적가하고 0℃에서 10분간 혼합물을 교반하고 이어서 90분동안 90℃에서 가열하였다. 휘발물을 증발시켜 제거하고 잔류물을 고진공(<2mmHg)하에서 1시간동안 건조시켰다. 생성된 고체를 질소하에 두고, MeOH(4ml)중의 시클로프로필아민의 용액(1ml, 13.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분간 교반하고 휘발물을 진공에서 증발시켰다. 물(20ml)을 첨가하고 생성된 고체를 물(2 x 10ml), 에테르(2 x 10ml)로 세척하고, 18시간동안 60℃에서 진공하에서 건조시켰다. 생성된 고체를 MeOH(4ml)에 용해시키고 에테르중의 1M HCl(0.62ml, 0.62mmol)로 처리하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 고체를 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집하고 진공하에서 60℃에서 건조시켜 황금색 고채인 표제 화합물(220 mg, 56%)을 얻었다. NMR: 0.34 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 1.52 (t, 3H), 2.21 (m, 1H), 4.77 (q, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.93 (d, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.41 (s, 1H), 10.20 (brs, 1H); m/z 385.
실시예 47-64
적절한 출발 물질을 이용하여 실시예 46의 과정에 의해 하기 화합물들을 제조하였다.
1유리 염기로서 분리됨
2플래시 실리카 크로마토그래피 DCM:MeOH(90:10)에 의해 정제됨
3플래시 실리카 크로마토그래피 DCM:MeOH(85:15)에 의해 정제됨
4플래시 실리카 크로마토그래피 DCM:MeOH(95:5에서 90:10으로 극성이 증가)에 의해 정제됨
5이소루트 아민 칼럼에 의해 정제됨
6MeOH 대신에i-PrOH이 사용됨
실시예 65
2-{4-[ N -(1-모르포리노-2-메틸프로프-2-일)설파모일]아닐리노}-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘
2-[4-(2,2-디메틸아지리딘-1-일설포닐)아닐리노]-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘(실시예 47; 200 mg, 0.502 mmol)을 모르폴린(4.7 ㎖, 과량) 중에서 가온하면서 용해시키고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 상기 과다 모르폴린을 진공 중에서 제거하고 잔류물은 EtOAc(40 ㎖) 중에 용해시키고, 물(3×40 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 용매는 진공 중에서 증발시켰다. 조 생성물을 에테르로 분쇄하고, 여과시키고, 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜서, 백색 고체로서 표제 화합물(200 mg, 82%)을 얻었다. NMR 1.03(s, 6H), 2.27(s, 2H), 2.38(s, 3H), 2.47(m, 4H), 3.52(m, 4H), 3.95(s, 3H), 7.05(s, 1H), 7.2(d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.72(d, 2H), 7.88(d, 2H), 8.43(d, 1H), 9.86(s, 1H); m/z 486.
실시예 66
실시예 66은 적절한 출발 물질을 이용하여, 실시예 65의 과정에 따라 제조하였다.
실시예 67
4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[ N -(2-에톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
디옥산(10 ml) 중의 2-아미노-4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)피리미딘(방법 39; 163 mg, 0.75 mmol),N-(2-에톡시에틸)-4-이오도벤젠설폰아미드(방법 44; 400 mg, 1.13 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)(35 mg, 0.038 mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(47 mg, 0.076 mmol)의 교반된 용액에 소듐t-부톡사이드(258 mg, 2.69 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, MeOH(105 ㎖)를 첨가하고 그 혼합물을 이소루트 SCX-2 칼럼에 부어, 먼저 MeOH(10×30 ㎖)로 용출한 다음에, 생성물을 5% 메탄올성 암모니아(10×30 ㎖)로 용출하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물은 DCM/MeOH(100:0에서 97:3으로 극성이 증가)로 용출하면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 포옴을 얻었으며, 이 포옴을 MeOH(2 ㎖) 중에 용해시키고 에테르중의 1N HCl(350 ㎕, 0.35 mmol)로 5분 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 황색 포옴을 얻었으며, 이 포옴을 에테르로 분쇄하여, 여과 후에 황색 고체(141 mg, 39%)로서 표제 화합물을 얻었다. NMR: 1.05(t, 3H), 1.53(d, 6H), 2.80(s, 3H), 2.85(q, 2H), 3.32(m, 4H), 5.58(m, 1H), 7.21(d, 1H), 7.52(t, 1H), 7.73(d, 2H), 7.86(d, 2H), 8.39(s, 1H), 8.68(d, 1H), 10.18(brs, 1H); m/z 445.
실시예 68-76
다음의 화합물들은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 67의 과정에 따라 제조하였다.
1유리 염기로서 분리됨
2플래시 실리카 크로마토그래피(DCM:MeOH 98:2):암모니아(100:0에서 99:1로 극성이 증가)에 의해 정제됨. 잔류물은 플래시 실리카 크로마토그래피 DCM:MeOH(96:4)에 의해 추가로 정제시켰다.
3플래시 실리카 크로마토그래피 DCM:MeOH(98:2에서 90:10으로 극성이 증가)
4플래시 실리카 크로마토그래피 DCM:MeOH/NH3(1% v/v)(95:5에서 85:15로 극성이 증가)에 의해 정제됨
5플래시 실리카 크로마토그래피 DCM:MeOH(97:3에서 95:5로 극성이 증가)에의해 정제됨
6플래시 실리카 크로마토그래피 DCM:MeOH(95:5)에 의해 정제됨
7다른 중간체는 4-브로모-페닐 메틸 설폰(상업적으로 이용 가능)이었다.
실시예 77
4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[ N -(1,3-디메톡시프로프-2-일)설파모일]아닐리노}피리미딘
5℃에서 티오닐 클로라이드(6 ㎖) 중의 2-아닐리노-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘(방법 34; 300 ㎎, 1.12 mmol)의 용액에 클로로설폰산(230 ㎕, 3.31 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 5℃에서 30분 동안, 상온에서 1시간 동안 교반하고, 1.5 시간 동안 리플럭스에서 가열하였다. 이 혼합물이 상온으로 냉각되도록 방치하고, 에탄올(20 ㎖) 및 디메틸에틸아민(0.5 ㎖) 중의 과다 1,3-디메톡시-2-아미노프로판(방법 59)의 용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물은 물로 분쇄하였고, 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 60℃에서 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 크로마토그래피 DCM:MeOH(95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. NMR:2.40(s,3H), 3.10(s, 6H), 3.20(d, 4H), 3.32-3.28(m, 1H), 3.98(s, 3H), 7.20(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.65(s, 2H), 7.74(d, 2H), 7.90(d, 2H), 8.44(d, 2H), 9.89(s, 1H); m/z 447.
실시예 78-80
다음의 화합물들은 적절한 아민을 사용하여 실시예 77의 과정에 따라 제조하였다.
1출발 물질 : 방법 52
2플래시 실리카 크로마토그래피 DCM:MeOH(96:4)에 의해 정제됨; 출발 물질: 방법 60
3플래시 실리카 크로마토그래피 DCM:MeOH(93:7)에 의해 정제됨
4플래시 실리카 크로마토그래피 DCM:MeOH(97:3)에 의해 정제됨; 출발 물질:방법 61
실시예 81
2-{4-[ N -(1-메틸티오-2-메틸프로프-2-일)설파모일]아닐리노}-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘
2-[4-(2,2-디메틸아지리딘-1-일설포닐)아닐리노]-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘(실시예 47; 200 ㎎, 0.50 mmol)을 건조 DMF(10 ㎖) 중에서 용해시키고, NaSMe(176 ㎎, 2.51 mmol)를 고체로서 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 불활성 가스 하에서 밤새 교반하였다. 아세트산(150 ㎕, 2.62 mmol)을 첨가하고, 휘발성 물질은 진공 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(30 ㎖)/물(30 ㎖)로 처리하고, 현탁액을 여과하고, 고체는 물로 세척하고 건조시켰다. 조 생성물을 MeOH로 분쇄하고, 여과하고, MeOH로 세척하고, 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물(205 ㎎, 75%)을 얻었다. NMR 1.10(s,6H), 2.06(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.62(2, 2H), 3.95(s, 3H), 7.2(d, 1H), 7.35(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.73(d, 2H), 7.87(d, 2H), 8.43(d, 1H), 9.86(s, 1H), m/z 447.
실시예 82
다음의 화합물은 출발 물질로서 방법 72를 사용하여 방법 80의 과정에 따라제조하였다.
실시예 83
5-시아노-4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[ N -(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
DMF(7㎖, 0.1M) 중의 5-브로모-4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸) 설파모일]아닐리노}피리미딘(방법 80; 0.35g, 0.70 mmol), 청화아연(zinc cyanide)(0.05g, 0.42 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.02g, 0.02 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로신(0.03g, 0.05mmol)의 현탁액을 탈가스 처리(N2정제)한 다음에, 120℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고 규조토를 통해 여과한 다음에, 진공에서 농축시키고, 잔류물은 플래시 실리카 크로마토그래피 DCM:MeOH(97:3)에 의해 정제하여 노란색 오일(80 mg, 26%)로서 표제 화합물을 얻었다. NMR 1.22(t,3H), 2.52(s, 3H), 3.15(q, 2H), 3.27(s, 3H), 3.42(t, 2H), 4.41(q, 2H), 5.08(t, 1H), 7.75(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.90(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.68(s, 1H); m/z 442.
실시예 84
2-[4-(2,2-디메틸아지리딘-1-일설포닐)아닐리노]-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘
아세톤(73㎖) 중의 2-{4-[N-(1-(4-톨루엔설포닐옥시)-2-메틸프로프-2-일)설파모일]아닐리노}-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘(방법 81; 2.14 g, 3.75 mmol)의 용액에 분말 무수 포타슘 카보네이트(0.57 g, 4.13mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 4 시간 동안 리플럭스에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각되도록 방치하고, 여과하였으며, 고체는 아세톤으로 세척하였다. 여과물을 증발시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(1.36g, 91%)을 얻었다. NMR 1.42(s,6H), 2.37(s, 3H), 2.43(s, 2H), 3.95(s, 3H), 7.20(d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.77(d, 2H), 7.95(d, 2H), 8.43(d, 1H), 10.0(s, 1H), m/z 399.
실시예 85
2-[4-(벤질설포닐)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)피리미딘
100 vol. 과산화수소(0.3 ㎖)를 빙(glacial) 아세트산(2 ㎖) 중의 2-[4-(벤질티오)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)피리미딘 (방법 50; 160 ㎎, 0.39 mmol)의 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 한 시간 동안 60~70℃에서 가열하였다. 추가의 과산화수소(0.3 ㎖)를 첨가하고, 추가로 30분 동안 계속하여 가열하였다. 그 혼합물을 희석시키고, 으깬 얼음을 추가하여 냉각시킨 다음에, 용매는 증발시켜 제거하였다. 잔류물은 DCM(600 ㎖), 포화 수성 소듐 하이드로젠 카보네이트 용액 (15㎖) 및 물(10㎖) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층은 DCM(25 ㎖)으로 재추출하였다. 유기 추출물을 결합시키고, 물(20 ㎖) 및 염수(15 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며, 휘발성 물질은 증발로 제거하였다. 잔류물을,DCM/MeOH(98:2)로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 정제된 유리 염기 생성물(55 ㎎)을 MeOH(3㎖) 중에서 용해시키고, 에테르 중의 1M HCl(140㎕)을 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(53㎎)을 얻었다. NMR 1.52(d,6H), 2.80(s, 3H), 4.61(s, 2H), 5.58(m, 1H), 7.19(m, 2H), 7.31(m, 4H), 7.60(d, 2H), 7.90(d, 2H), 8.21(s, 1H), 8.74(d, 1H), 10.30(s, 1H), 15.00(brs, 1H); m/z 448.
실시예 86
4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(3-모르폴리노프로필설포닐)아닐리노]피리미딘
MeOH(2.5 ㎖) 및 아세톤(0.5㎖) 중의 4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(3-모르폴리노프로필티오)아닐리노]피리미딘(방법 85;260 ㎎, 0.58 mmol)의 용액에 물(0.5㎖) 및 옥손(400 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 물(1㎖) 중의 소듐 메타비설파이트(250 ㎎)의 용액을 첨가하여 그 혼합물을 20분 동안 추가로 교반하였다. 휘발성 물질은 증발에 의해 제거하였다. 물(10㎖)을 잔류물에 첨가하였고, 포화 수성 소듐 하이드로젠 카보네이트 용액을 첨가하여 그 용액을 염기화하였다. 상기 수성 용액을 EtOAc(2×25㎖)로 추출하고, 추출물들을 결합하고, 염수(10㎖)로 세척하였으며, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(98:2에서 92:8로 극성이 증가)로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물은 메탄올(4 ㎖) 중에 용해시키고, 1M 에테르성 염화수소(270㎕)를 첨가하고, 휘발성 물질은 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을에테르로 분쇄하여 표제 화합물(120 ㎎, 43%)을 얻었다. NMR 1.52(d,6H), 1.98(br t, 2H), 2.62(s, 3H), 2.88-3.00(br m, 6H), 3.33(t, 2H), 3.77(br s, 4H), 5.53(sept, 1H), 7.20(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.81(d, 2H), 7.98(d, 2H), 9.77(s, 1H); m/z 485.
실시예 87
5-브로모-4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-(4-메실아닐리노)피리미딘
빙 아세트산(3.5 ㎖) 중의 4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-(4-메실아닐리노)피리미딘(실시예 69; 350 ㎎, 0.94 mmol)의 용액에 브로마인(50㎕, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 140분 동안 가열하였고, 다음에 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물은 물로 공비혼합(azeotrope)되어 검을 제공하였는데, 이 검은 EtOAc로 분쇄되어 고체(470 ㎎)를 제공하였다. 이 조 생성물을 DCM/MeOH(98:2에서 95:5로 극성이 증가)로 추출하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 정제된 생성물을 EtOAc로 분쇄하여 고체로서 표제 화합물(125 ㎎, 30%)을 얻었다. NMR: 1.39(d,6H), 2.48(s, 3H), 3.12(s, 3H), 4.68(sept, 1H), 7.20(s, 1H), 7.81(d, 2H), 7.92(d, 2H), 8.79(s, 1H), 10.28(br s, 1H); m/z 450.
실시예 88
4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[ N -2(-카르복시메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메틸옥시카르보닐메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘(실시예 41; 90mg, 0.203mmol)을 물(5㎖) 및 MeOH(5㎖) 중의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(9.4 mg, 0.23 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반한 다음에, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 조 고체 잔류물을 MeOH(10㎖)에 용해시키고, 1M 에테르성 염화수소(508㎕, 0.508mmol)를 첨가하였으며, 휘발성 물질을 증발로 제거하여, 황색 고체로서 표제 화합물 하이드로클로라이드(염화리튬과의 1:1 혼합물)(104㎎, 100%)를 얻었다. NMR 1.51(d,6H), 2.82(s, 3H), 3.51(s, 2H), 5.64(m, 1H), 7.27(d, 1H), 7.69(d, 2H), 7.90(d, 2H), 8.23(s, 1H), 8.67(s, 1H), 10.29(s, 1H); m/z 431.
방법 e)의 실시예 - 실시예 69의 대안적인 합성
4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(메틸설포닐)아닐리노]피리미딘
티타늄 이소프로폭시드(188㎕, 0.62mmol)을 부틸 아세테이트(4.9ml)중의 4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(메틸티오)아닐리노]피리미딘(방법 86; 700mg, 2.06mmol)의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 50℃로 가열하였다. 쿠멘 하이드로퍼옥사이드(800㎕, 4.32mmol)을 40분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 부틸 아세테이트로 세척하고 진공하에서 50℃에서 건조시켜 표제 화합물(331mg, 42%)을 얻었다.
출발물질의 제조
위에서 설명한 실시예들의 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 공지의물질로부터 표준 방법으로 용이하게 제조될 수 있는 것이다. 예를 들면, 다음의 반응들은 전술한 반응들에 이용되는 출발 물질의 일부의 예시일 뿐, 이를 제한하는 것이 아니다.
방법 1-21
다음의 화합물을 JOC 1987, 2714-2716에서 설명된 과정에 의하여 합성하였다.
방법 22
5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1,2-디메틸이미다졸
2-메틸-4-아세틸이미다졸(Tetrahedron letters 1985, 26(29), 3423-3426; 129g, 1.04mol)을 DMF(900ml)와 DMF.DMA(1.5l)의 혼합물에 용해시키고, 상기 혼합물을 질소 분위기하에서 환류 하에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위온도로 냉각시키고, 생성물을 결정화하였다. 고체 생성물을 여과에 의하여 수집하고, DMF.DMA 및 에테르로 씻고, 진공 하에서 40℃로 건조하여 연한 갈색 결정의 고체인 표제 화합물(115g, 57%)을 얻었다. NMR:2.13 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 5.56 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.53 (s, 1H) ; m/z 194.
방법 23-29
방법 22의 과정에 따라 다음의 화합물을 합성하였다.
1용매로서 DMF.DMA만을 이용함
2DCM/MeOH(98:2에서 92.5:7.5로 극성이 증가)로 용출시키면서 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제됨
방법 30
2-아닐리노-4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)피리미딘
5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1-에틸-2-메틸이미다졸(방법 23; 2.10g, 10.1mmol), 페닐구아니딘 하이드로젠 카보네이트(2.2g, 11.1mmol) 및 소듐 메톡사이드(1.2g, 22.2mmol)를 무수물 DMA(15ml)에 현탁시킨 후, 상기 혼합물을 110℃에서 18시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위온도로 냉각시키고, 물(50ml)에 부었다. 상기 용액을 EtOAc(2x50ml)로 추출하였다. 상기 결합된 추출물을 물(2x50ml)로 씻고, 이어서 염수(2x50ml)로 씻은 후, 건조시키고, 증발에 의하여 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집하고 공기로 건조하여 붉은 빛을 띤 갈색 고체인 표제 화합물(1.48g, 53%)을 얻었다. NMR1.17 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.52 (q, 2H), 6.93 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 9.35 (s, 1H); m/z 280.
방법 31-38
다음 화합물을 방법 30의 과정에 의하여 합성하였다.
1EtOAc로부터 결정화된 고체
2MeOH로부터 재결정화됨
방법 39
2-아미노-4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)피리미딘
5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1-이소프로필-2-메틸이미다졸(방법 24; 4.9g, 22.2mmol) 및 구아니딘 하이드로클로라이드(5.3g, 55.6mmol)을 1-부탄올(70ml)에 현탁시켰다. NaOMe(4.8g, 88mmol)을 한 분획으로 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 분위기하에서 환류 하에서 3시간 동안 가열하였다. 증발에 의하여 휘발성 물질을 제거하였다. 물(50ml)을 첨가하고, EtOAc(3x50ml)로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 진공에서 증발로 건조시켰다. 잔류물을 이소헥산으로 분쇄하여 갈색 고체인 표제 화합물(1.9g, 40%)을 얻었다. NMR 1.46 (d, 6H), 2.43 (s, 3H), 5.45 (m, 1H), 6.50 (brs, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.12 (d, 1H); m/z 218.
방법 40
다음의 화합물을 방법 39의 과정에 따라 합성하였다.
방법 41
N -(1,1-디메틸-2-(4-이오도설포닐옥시)-에틸)-4-이오도설폰아미드
2-아미노-2-메틸-1-프로판올(1.34g, 15mmol)을 건조 피리딘에서 용해시키고, 비활성 가스에서 0℃로 냉각하였다. 핍실 클로라이드(9.52g, 31.5mmol)를 온도를 2℃ 미만으로 유지하면서 고체로 여러 부분으로 첨가하였다. 0℃에서 10분간, 그리고 상온에서 18시간동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 강하게 교반된 얼음물에 붓고, 농축된 HCl을 이용하여 pH를 1.0으로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 씻고 건조하여 갈색 고체인 표제 화합물(7.03g, 75%)을 얻었다. NMR (CDCl3) 1.29 (s, 6H), 3.93 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.82 (d, 2H), 7.73 (d, 2H).
방법 42
2,2-디메틸아지리딘-1-일-4-이오도설폰아미드
아세톤(112ml)중의N-(1,1-디메틸-2-(4-이오도설포닐옥시)-에틸)-4-이오도설폰아미드의 교반 용액에 분말 무수 포타슘 카보네이트(1.71g, 12.4mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류에서 20시간 동안 가열하고, 상온에서 2일 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 아세톤으로 씻었다. 상기 여과물을 진공에서증발시켰다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피 DCM:이소헥산(3:1)로 정제하여 흰색의 고체인 표제 화합물(3.36g, 88%)을 얻었다. NMR (CDCl3) 1.53 (s, 6H), 2.43 (s, 2 H), 7.63 (d, 2H), 7.85 (d, 2H); m/z 337.
방법 43
N -(1,1-디메틸-2-메톡시에틸)-4-이오도설폰아미드
건조 THF(100ml)중의 2,2-디메틸아지리딘-1-일-4-이오도설폰아미드(방법42; 3.35g, 9.94mmol)의 용액에 NaOMe(2.68g, 49.7mmol)을 불활성 가스 분위기에서 신속하게 첨가하였다. 상기 현탁액을 불활성 가스하에서 환류에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 증류수와 아세트산(3.2ml, 22.4mmol)의 교반된 혼합액에 부었다. 에테르(100ml)를 첨가하고, 물(100ml)로 씻고, 건조시킨 후, 진공에서 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 에테르/이소헥산으로 분쇄하고, 여과하고, 아이-헥산으로 씻고, 건조하여 흰색 고체인 표제 화합물(2.44g, 67%)을 얻었다. NMR 1.03 (s, 6H), 3.07 (s, 3H), 3.1 (s, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.93 (d, 2H); m/z 370.
방법 44
N -(2-에톡시에틸)-4-이오도벤젠설폰아미드
2-에톡시에틸아민(2.14g, 24mmol)과 디이소프로필에틸아민(4.2ml, 24mmol)을 DCM(50ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 핍실 클로라이드(6.05g, 20mmol)을 분획으로 첨가하고, 18시간동안 반응물을 교반시켰다. 진공에서 휘발성물질을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(50ml)에 용해시키고, 0.33M 시트르산(2x50mm) 및 염수(50ml)로 씻고, 건조시키고, 진공에서 증발시켜, 연한 노란색 고체(6.97g, 98%)인 표제 화합물을 얻었다. NMR: 1.01 (t, 3H), 2.89 (q, 2H), 3.30 (m, 4H), 7.53 (d, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.97 (d, 2H); m/z 354 (M-H)-.
방법 45
N -(2-하이드록시에틸)-4-이오도벤젠설폰아미드
표제 화합물을 적절한 출발 물질을 이용하여 방법 44의 과정에 의하여 제조하였다. NMR: 2.79 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 4.62 (t, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.98 (d, 2H); m/z 326 (M-H)-.
방법 46
N -(2-메탄설포닐옥시에틸)-4-이오도벤젠설폰아미드
디이소프로필에틸아민(585μl, 3.36mmol)과 메탄 설포닐 클로라이드(260μl, 3.36mmol)를 질소하에서 5℃에서 EtOAc(25ml)중의N-(2-하이드록시에틸)-4-이오도벤젠설폰아미드(방법 45; 1g, 3.06mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산(3x25ml)으로 씻고, 포화 수성 소듐 하이드로젠 카보네이트 용액(3x25ml)과 염수(2x25ml)로 세척한 후 건조시켰다. 증발에 의하여 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 DCM/MeOH(극성이 100:0에서 99:1로 증가)로 용출시키면서 실리카에서 크로마토그래피에 의하여 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물(562mg, 45%)을 얻었다. NMR: 3.08 (m, 2H), 3.12(s, 3H), 4.08 (t, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.03 (t, 1H) ; m/z 405.
방법 47
N -(2-시클로프로필메톡시에틸)-4-이오도벤젠설폰아미드
소듐 하이드라이드(무기 오일중의 60% 현탁액 136mg, 3.39mmol)를 DMF(8ml)중의 시클로프로필메탄올(275μl, 3.39mmol)의 교반 용액에 질소하에서 0℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 교반하고, DMF(6ml)중의N-(2-메탄설포닐옥시에틸)-4-이오도벤젠설폰아미드(방법 46, 550mg, 1.36mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 주위 온도로 반응물을 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜서 제거하고, 잔류물에 물(30ml)을 첨가하였다. 상기 수용액을 EtOAc(3x20ml)로 추출하고, 상기 추출물을 모아서 물(3x40ml) 및 염수(2x30ml)로 씻고, 건조시킨 후, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(극성이 100:0에서 99:1로 증가)로 용출시키면서 실리카에서 크로마토그래피에 의하여 정제시켜서, 정치시킬 경우 고체화되는 무색의 오일인 표제 화합물(328mg, 74%)를 얻었다. NMR: 0.09 (m, 2H), 0.40 (m, 2H), 0.89 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.11 (d, 2H), 3.33 (t, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.96 (d, 2H);m/z 380 (M-H)-.
방법 48
1-(테트라하이드로푸르-2-일메틸설포닐)-4-브로모벤젠
4-브로모티오페놀(1.9g, 10mmol)과 포타슘 카보네이트(1.5g, 11mmol)을 아세톤(40ml)에서 교반하였다. 테트라하이드로푸르푸릴브로마이드(2g, 12mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 45℃에서 2시간동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 불용성 물질을 여과에 의하여 제거하고, 상기 필터 패드를 아세톤으로 씻었다. 휘발성 물질을 증발에 의하여 여과물에서 제거하여 조 1-(2-테트라하이드로푸릴메틸티오)-4-브로모벤젠(3.1g)과 오일(m/z 273)을 얻었다. 이 조 생성물을 메탄올(60ml) 및 물에서 용해시켰다. 옥손(8g)을 분획으로 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 물(20ml)을 첨가하고, 메탄올을 증발에 의하여 제거하였다. 물(20ml)을 상기 수성 잔류물에 더 첨가하고, DCM(2x50ml)로 추출하였다. 추출물을 모아, 염수(15ml)로 세척하고 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM/이소헥산/EtOAc(10:8:2)로 용출시키면서 실리카에서 크로마토그래피에 의하여 정제하여 고체인 표제 화합물(1.7g, 56%)을 얻었다. NMR (CDCl3) : 1.56 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.39 (dd, 1H), 3.72 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.79 (d, 2H); m/z 305.
방법 49
1-(3-에톡시프로필설포닐)-4-브로모벤젠
1-브로모-3-에톡시포로판(2.2g, 13.3mmol)을 상기 방법 48에서 설명한 방법으로 처리하여 표제 화합물(2.9g, 71%)을 얻었다. NMR: (CDCl3) : 1.12 (t, 3H), 1.98 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 7.70 (d, 2H), 7.78 (d, 2H); m/z 307.
방법 50
2-[4-(벤질티오)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)피리미딘
적절한 출발 물질을 이용하여 실시예 67의 과정에 의하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR: 1.48 (d, 6H), 2.77 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 5.58 (m,1H), 7.14 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.28 (m, 6H), 7.59 (d, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.79 (s, 1H) ; m/z 416.
방법 51
1-(1-메틸시클로프로판)카르복사미드
5℃로 냉각된 DCM(150ml)중의 1-(1-메틸시클로프로판)카르복실산(9.42g, 0.094mol) 용액에 옥살릴 클로라이드(8.24ml, 0.095mol)과 DMF(수 방울)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 5℃에서 30분 동안, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용매와 여분의 옥살릴 클로라이드를 증발에 의하여 제거시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 5℃로 냉각된 MeOH중의 암모니아(과량) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도 가온하고, 휘발성 물질을 증발에 의하여 제거하여 표제 화합물을 얻었다. NMR: 0.29 (q, 2H), 0.71 (q, 2H), 1.02 (s, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.85 (s, 1H).
방법 52
1-아미노-1-메틸시클로프로판
브로민(2.87ml, 0.056mol)을 0-5℃에서 물(100ml)중의 소듐 하이디록사이드(13.5g, 0.338mol) 용액에 첨가하였다. 물(50ml)중의 1-(1-메틸시클로프로판)카르복사미드(방법 51; 5.70g, 0.056mol)의 슬러리를 첨가하고, 반응 혼합물을 5℃에서2시간 동안 교반한 후, 주위 온도에서 24시간 동안 정치시켰다. 상기 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 냉각한 후, 증류하여, 표제 화합물(bp 75-80℃)을 얻었다. NMR: 0.2 (q, 2H), 0.14 (q, 2H), 0.96 (s, 3H), 1.42 (s, 2H).
방법 53
1,3-디메톡시-2-메탄설포닐옥시프로판
5℃로 냉각된 DCM(70ml)중의 1,3-디메톡시-2-하이드록시프로판(3.84g, 0.032mol) 용액에 트리에틸아민(5ml, 0.036mol)을 첨가하고, 이어서 메탄설포닐 클로라이드(2.72ml, 0.035mol)를 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 이어서 실리카 겔에 흡수시키고, 플래시 실리카 크로마토그래피 DCM:이소헥산(3:1)으로 정제하여 표제 화합물(3.74g, 59%)을 얻었다. NMR: 3.15 (s, 3H), 3.28 (s, 6H), 3.52 (d, 4H), 4.78 (q, 1H).
방법 54-55
적절한 출발 물질을 이용하여 방법 53의 과정에 의하여 다음의 화합물을 제조하였다.
방법 56
1,3-디메톡시-2-아지도프로판
DMA(5ml)중의 1,3-디메톡시-2-메탄설포닐옥시프로판(방법 53; 3.74g, 19mmol)과 소듐 아지드(2.03g, 31mmol)를 100℃에서 8시간 동안 가열하고, 주위 온도에서 24시간 정치시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출한 후, 상기 추출물을 모으고 물로 씻고, 건조하고, 증발에 의하여 휘발성 물질을 제거하여, 투명한 오일인 표제 화합물(2.0g, 74%)을 얻었다.
방법 57-58
적절한 출발 물질을 이용하여 방법 56의 과정에 따라 다음의 화합물을 제조하였다.
방법 59
1,3-디메톡시-2-아미노프로판
숯상의 10% 팔라듐(500mg)을 에탄올(40ml)중의 1,3-디메톡시-2-아지도프로판(방법 56; 2g, 0.014mol) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기의 주위 온도에서 6시간동안 교반하였다. 촉매를 규조토로 여과하여 제거하고, 필터 패드를 에탄올로 씻어서 에탄올(20ml)중의 표제 화합물 용액을 얻었다.
방법 60-61
적절한 출발 물질을 이용하여 방법 59의 과정에 의하여 다음의 화합물을 제조하였다.
방법 62
1-[3-( N,N -디메틸아미노)프로필티오]-4-브로모벤젠
3-(디메틸아미노)프로필 클로라이드 하이드로클로라이드(3.48g, 22mmol)를 DMF(40ml)중의 4-브로모티오페놀(3.78g, 20mmol)과 포타슘 카보네이트(5.52g, 40mmol)의 현탁액에 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 15분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(100ml)에 부은 후, EtOAc(2x100ml)로 추출하였다. 상기 추출물을 결합하고 염수(3x100ml)로 씻고, 건조(케메루트 컬럼 1010)하고, 증발시켜서, 연노란색 오일인 표제 화합물(5.25g, 96%)을 얻었다. NMR: 1.76 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.35 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.38 (d, 2H); m/z 276.
방법 63
1-(3,3,3-트리플루오로프로필티오)-4-브로모벤젠
3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판(640μl, 6mmol)을 DMF(5ml) 내의 4-브로모티오페놀(945mg, 5mmol)과 포타슘 카보네이트(760mg, 5.5mmol)의 혼합물에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물(50ml)에 붓고, EtOAc(2x30ml)로 추출하였다. 상기 추출물을결합하고, 염수(3x30ml)로 씻고, 건조(케메루트 컬럼 1010)하고, 증발시켜, 연노란색 오일인 표제 화합물(1.36g, 95%)을 얻었다. NMR: 2.56 (m, 2H), 3.13 (t, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.51 (d, 2H);m/z 285(M+).
방법 64
1-(1-부틸티오)-4-브로모벤젠
방법 63과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. NMR: 0.85 (t, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.46 (d, 2H); m/z 244 (M+).
방법 65
1-[3-( N,N -디메틸아미노)프로필설포닐]-4-브로모벤젠
옥손(14g, 23mmol)을 MeOH(150ml)과 물(30ml)중의 1-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필티오]-4-브로모벤젠(방법 62; 5.24g, 19.1mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이소루트 SCX-2 컬럼에 부은 후, MeOH(6x40ml)로 씻어내고, 생성물을 2% 메탄올 암모니아(10*40ml)로 용출시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 DCM/2% 메탄올 암모니아 (극성이 100:0에서 94:6까지 증가)로 용출시키면서 실리카겔에서 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 연노란색 오일인 표제 화합물(4.68, 80%)을 얻었다. NMR: 1.62 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 2.19 (t, 2H), 3.32 (m, 2H), 7.81 (m, 4H); m/z 306.
방법 66
1-(3,3,3-트리플루오로프로필설포닐)-4-브로모벤젠
옥손(3.7g, 6mmol)을 MeOH(25ml)와 물(5ml)중의 1-(3,3,3-트리플루오로프로필티오)-4-브로모벤젠(방법 63; 1.36g, 4.75mmol) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. MeOH를 증발시키고, 물(20ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 상기 추출물을 건조(케메루트 컬럼 CE1005)하고, 증발에 의하여 용매를 제거하여 흰색 고체인 표제 화합물(1.43g, 95%)을 얻었다. NMR 2.62 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 7.86 (s, 4H); m/z 316(M+).
방법 67
1-(1-부틸설포닐)-4-브로모벤젠
방법 66과 유사한 방법에 의하여 방법 64로부터 표제화합물을 합성하였다. NMR: 0.80 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 3.29 (t, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.86 (d, 2H); m/z 276(M+).
방법 68
3-메톡시-1-프로판올 메탄설포네이트
메탄설포닐 클로라이드(1.75ml, 22mmol)를 얼음 배쓰에서 냉각된 DCM(40ml)중의 3-메톡시-1-프로판올(1.81g, 20mmol)과 트리에틸아민(3.35ml, 24mmol)용액에 첨가하고, 주위 온도에서 18시간 동안 가열하였다. DCM(25ml)와 물(50ml)을 첨가하고, 상을 분리하고, DCM(25ml)으로 수성층을 추출하였다. 상기 추출물을 결합하고, 물(50ml)과 염수(50ml)로 씻고, 건조(케메루트 컬럼 CE1010)하고, 증발시켜, 연한노란색 오일인 표제 화합물(3.25g, 97%)을 얻었다. NMR 2.00 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 4.38 (t, 2H).
방법 69
1-(3-메톡시프로필설포닐)-4-브로모벤젠
포타슘 카보네이트(2.8g, 20mmol)를 DMF(30ml)중의 3-메톡시프로판-1-일-메탄설포네이트(방법 68; 3.25g, 19.3mmol)와 4-브로모티오페놀(3.48g, 18.4mmol) 용액에 첨가하고, 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물(100ml)에 붓고, EtOAc(2x50ml)로 추출하였다. 상기 추출물을 결합하고, 포화 수성 소듐 하이드로젠 카보네이트 용액(50ml)과 염수(2x50ml)로 씻고, 건조(케메루트 컬럼 CE1010)하고, 휘발성 물질을 증발시켜서 제거하였다. 잔류물을 MeOH(150ml)와 물(30ml)에 용해시키고, 옥손(13.4g, 21.6mmol)을 분획으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. MeOH를 증발시키고, 물(50ml)를 첨가하고, DCM(3x50ml)로 용액을 추출하였다. 상기 추출물을 결합하고, 염수(50ml)로 씻고, 건조(케메루트 컬럼 CE1010)하고, 증발시켰다. 잔류물을 이소-헥산:EtOAc(극성이 100:0에서 90:1로 증가)으로 용출하면서 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 무색의 오일인 표제 화합물(3.32g, 62%)을 얻었다. NMR 1.95 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.78 (d, 2H).
방법 70
2-플루오로페닐구아니딘 바이카보네이트
물(4.8ml)중의 농축된 염산(6ml) 용액을 2-플루오로아닐린(7.94g, 71.2mmol)과 시아나미드(6.98g, 166mmol)의 혼합물에 첨가하고, 115℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 40% 수성 소듐 하이드록사이드 용액을 조심스럽게 첨가하여 pH 13으로 조절하였다. 수성 용액을 EtOAc로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 증발에 의하여 휘발성 물질을 제거하였다. 조 생성물을 물(40ml)에 용해시키고, 현탁액의 pH가 일정하게 유지될 때까지(약 pH 9) 상기 용액에 이산화 탄소 가스를 거품을 내면서 흘렸다. 침전된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 물로 조심해서 씻고, 건조시켜, 흰색 고체인 표제 화합물(11.95g, 78%)을 얻었다. NMR: 6.83 (m, 2H), 7.0 (m, 2H); m/z: 154.
방법 71-72
적절한 출발 물질을 이용하여 실시예 46의 과정에 의하여 다음의 화합물을 제조하였다.
방법 73
3-하이드록시이속사졸
하이드록실아민 하이드로클로라이드(35g, 0.5mol)를 물(580ml)중의 소듐 하이드록사이드(58g, 1.45mol) 용액에 첨가하였다. MeOH(600ml) 및 이어서 에틸 프로피올레이트(38ml, 0.37mol)를 분획으로 첨가하고 생성된 용액을 주위 온도에서 6일간 교반하였다. 상기 혼합물을 농축된 염산으로 pH 2로 산성화시키고, 소듐 클로라이드로 포화시켰다. 상기 용액을 DCM(8x500ml)으로 추출하고, 상기 추출물을 결합하고, 건조하고, 상기 용매를 증발시켰다. 고체 잔류물을 뜨거운 이소-헥산(3x300ml)으로 씻고, 최종 현탁액을 냉각하여 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 진공에서 건조하여 흰색 고체로 결정화된 표제 화합물(11.16g, 35%)을 얻었다. NMR 6.04 (s,1H), 8.43 (s,1H), 11.16 (s, 1H). m/z 85(M+).
방법 74
에티닐카르바모일
액체 암모니아(300ml)에 메틸 프로피올레이트(52.4g, 0.62mol)를 -70℃에서 유지하면서 2시간동안 첨가하였다. 상기 암모니아가 증발하도록 유지하고, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜서, 다른 정제 과정을 이용하지 않고 표제 화합물(43g)을 얻었다. Mpt: 54~55℃.
방법 75
3-옥소-2,3-디하이드로-1,2,5-티아디아졸
얼음 배쓰에서 냉각된 물(310ml)에 에티닐카르바모일(방법 74; 43g, 0.62mol)의 교반 용액에 암모늄 티오설페이트(92.35g, 0.62mol)를 한 분획으로 첨가하였다. 반응물을 5시간에 걸쳐 주위 온도로 가온하였다. 반응 혼합물에 MeOH(1l)중의 이오딘(79.2g, 0.31mol) 용액을 10분동안 빠르게 첨가하여 탁한 용액을 제조하였다. 암모늄 티오설페이트를 노란색 용액이 얻어질때까지 첨가하였다. 상기 용매를 약 400ml로 증발시키고, 에테르(3x300ml)로 추출하였다. 에테르 용액을 염수(100ml)로 씻고, 상 분리 종이를 통과시키고, 진공에서 증발시켜서, 연한 오렌지색 고체(32.8g, 52%)인 표제 화합물을 얻었다. Mpt: 70-71℃.
방법 76
3-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에톡시]-1,2,5-티아디아졸
디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.1ml, 5.5mmol)을 THF(20ml)중의 2-(t-부톡시카르보닐아미노)에탄올(850μl, 5.5mmol), 3-옥소-2,3-디하이드로-1,2,5-티아디아졸(방법 75, 510mg, 5mmol) 및 트리페닐포스파인(1.44g, 5.5mmol)의 용액에 적가하고, 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 이소-헥산:EtOAc(극성이 100:0에서 4:1로 증가)으로 용출시키면서 실리카 켈에서 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 흰색 고체인 표제 화합물(1.17g, 95%)을 얻었다. NMR 1.38 (s, 9H), 3.31 (m, 2H), 4.16 (t, 2H), 6.96 (m, 1H), 8.35 (s, 1H); m/z 246.
방법 77
출발 물질로 적절한 아민과 헤테로사이클을 이용하여 방법 76과 유사한 방법으로 다음의 화합물을 합성하였다.
방법 78
3-(2-아미노에톡시)-1,2,5-티아디아졸 하이드로클로라이드
디옥산(10ml)중의 4M 하이드로젠 클로라이드를 디옥산(20ml)중의 3-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에톡시]-1,2,5-티아디아졸(방법 76, 1.17g, 4.74mmol)의 용액에 첨가하고, 주위 온도에서 2일간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 에테르로 씻고, 건조하여, 흰색 고체인 표제 화합물(803mg, 93%)을 얻었다. NMR 3.20 (m, 2H), 4.58 (t, 2H), 8.36 (m, 4H); m/z 146.
방법 79
방법 78과 유사한 방법으로 다음의 화합물을 합성하였다.
방법 80
5-브로모-4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[ N -(2-메톡시에틸)술파모일]아닐리노}피리미딘
브로민(8μl, 0.14mmol)을 60℃로 가열된 빙 아세트산(2ml)중의 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘(방법 71; 52mg, 0.13mmol)용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 용매를 증발에 의하여 제거하였다. 잔류물을 DCM(20ml)에 용해시키고, 포화된 수성 소듐 하이드로젠 카보네이트 용액(20ml)으로 씻고, 건조(케메루트 컬럼 1005)하고, DCM/2% 메탄올 암모니아(극성이 100:0에서 97:3으로 증가)로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 흰색 포옴인 표제 화합물(37mg, 60%)을 얻었다. NMR 1.25 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.15 (q, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 4.33 (q, 2H), 4.92 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.82 (m, 3H), 8.61 (s, 1H) ; m/z 497.
방법 81
2-{4-[ N -(1-(4-톨루엔설포닐옥시)-2-메틸프로프-2-일)설파모일]아닐리노}-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘
2-{4-[N-(1-하이드록시-2-메틸프로프-2-일)설파모일]아닐리노}-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘(실시예 59, 2.36g, 5.66mmol)을 건조 피리미딘(55ml)에 용해시키고, 상기 용액을 불활성 기체 하에서 교반하고 0℃로 냉각시켰다. 고체 p-톨루엔설포닐 클로라이드(5.61g, 29.4mmol)을 2분에 걸쳐 분액으로 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안, 이어서 상온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(200ml)로 희석하고, 침전된 오일을 침전시켰다. 상층의 수층을 따라 버리고, 잔류한 오일을 더 많은 물로 씻고, 표면에 뜨는 물을 다시 버렸다. 이 과정을 반복하여, EtOAc(100ml)와 물(50ml) 사이에 오일을 분할시켰다. 상기 층을 분리하고,유기층을 물(50ml)로 씻고, 건조하고, 진공에서 용매를 증발시켜서, 고무인 표제 화합물(1.94g, 60%)을 얻었다. NMR 1.0 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (m,5H), 7.87 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 9.9 (s, 1H) ; m/z 571.
방법 82
1-(3-하이드록시프로필티오)-4-니트로벤젠
3-클로로프로판올(6.0g, 63.5mmol)을 질소하에서 80℃에서 교반되고 가열된 물(120ml)중의 4-니트로티오페놀(8.2g, 52.9mmol)과 소듐 하이드록사이드(3.2g) 용액에 적가하고, 80℃에서 205분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, EtOAc(2*100ml)로 추출하였다. 상기 추출물을 결합하고, 물(50ml)과 염수(50ml)로 씻고, 건조하고, 증발시켜 표제 화합물(11.1g, 98%)을 얻었다. NMR (CDCl3) 1.99 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.81 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 8.13 (d, 2H).
방법 83
4-(3-하이드록시프로필티오)아닐린
철 분말(330mg)과 농축된 염산(0.3ml)을 에탄올(6ml)과 물(3ml)중의 1-(3-하이드록시프로필티오)-4-니트로벤젠(방법 82; 1g, 4.69mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하고 가열한 후, 철 분말(300mg)과 농축 HCl(0.2ml)을 첨가하고 2시간 동안 더 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의하여 제거시키고, 잔류물에 물(20ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2M 염산을 이용하여 pH 1로 산성화시키고, 규조토를 이용하여 여과하고, 여과물을 EtOAc(2x25ml)로 씻었다. 수성층을 농축 수성 소듐 하이드록사이드 용액을 사용하여 pH 11로 염기화하고 EtOAc(2*25ml)로 추출하였다. 상기 추출물을 결합하고, 염수(15ml)로 씻고, 건조하고, 감압 환경에서 증발시켜서 표제 화합물(900mg, 100%)을 얻었다. m/z 184.
방법 84
4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(3-하이드록시프로필티오)아닐리노]피리미딘
2M의 염산(10ml)과 시아나미드(500mg)를 에탄올(10ml)중의 4-(3-하이드록시프로필티오)아닐린(방법 83; 900mg) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 하에서 19시간동안 교반하고, 2M의 염산(0.5ml)과 시아나미드(400mg)를 더 첨가하고, 6시간동안 계속하여 더 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시켜서 제거하고, 물(5ml)을 상기 잔류물에 추가하고, 혼합물을 농축된 소듐 하이드록사이드 용액으로 pH 11 이상으로 염기화시켰다. 상기 수성 혼합물을 EtOAc(2X30ml)로 추출하고, 물(5ml) 및 염수(10ml)로 씻었다. 유기 추출물을 결합시키고, 증발시키고 메탄올로 공비시켜서, 자주빛의 오일(m/z 226)인 조 4-(3-하이드록시프로필티오)페닐구아니딘(880mg)을 얻었다. 이 조 생성물을 방법 30에서 설명된 대로 5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1-이소프로필-2-메틸이미다졸(방법 24; 400mg, 1.81mmol)로 처리하여, 표제 화합물(400mg, 58%)을 얻었다. NMR: 1.44 (d, 6H), 1.68 (m, 2H), 2.92 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 4.52 (t, 1H), 5.70 (sept, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 8.39 (d, 1H), 9.51 (s, 1H) ; m/z 384.
방법 85
4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(3-모르폴리노프로필티오)아닐리노]피리미딘
4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(3-하이드록시프로필티오)아닐리노]피리미딘(방법 84, 250mg, 0.65mmol)을 DCM(8ML) 및 아세토니트릴(2ML)에 현탁시키고, 질소하에서 상온에서 교반하였다. 트리에틸아민(100μl)을 첨가하고 메탄 설포닐 클로라이드(50μl)를 적가하였다. 상기 혼합물을 2.5시간 동안 교반하고, 18시간 동안 정치시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴(5ml)에 용해시키고, 모르폴린(120μl)과 포타슘 카보네이트(50mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 80℃에서 3.5시간 동안 가열한 후, 휘발성 물질을 증발로 제거하였다. 상기 잔류물을 EtOAc(50ml)와 물(20ml) 사이에 배분시켰다. 소듐 바이카보네이트 용액으로 수성층을 pH9로 염기화시켰다. 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 재추출하였다. 상기 추출물을 결합시키고, 물(10ml) 및 염수(10ml)로 씻고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물(260mg, 88%)을 얻었다. m/z 453.
방법 86
4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(메틸티오)아닐리노]피리미딘
톨루엔(10ml)중의N-[4-(메틸티오)페닐]구아니딘1(1g, 5.5mmol) 및 5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1-이소프로필-2-메틸이미다졸(방법 24; 1.22g, 5.5mmol)의 혼합물을 환류에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 60℃로 냉각하고, 이소헥산(10ml)으로 희석하고, 5℃로 냉각하였다. 생성된 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 톨루엔/이소헥산(1:1)으로 씻고, 진공 하에서 50℃로 건조하여 표제 화합물(1.3g, 70%)을 얻었다. NMR: 1.51 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 5.53- 5.66 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.64 (d, 2H) 8.00 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.70 (s, 1H); m/z 340.
1Alexandria Journal of Pharmaceutical Science (1988), 2(2) 130-2; Archive der Pharmazie (Weinheim, Germany) (1985), 318(11), 1043-5 및 Archive der Pharmazie (Weinheim, Germany) (1979), 312(5), 426-31을 참조.
실시예 89
다음은 사람의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르(이하 화합물 Ⅹ)을 포함하는 대표적인 의약 투여 형태를 보여준다.
주석
상기 제제는 약학 분야에서 널리 알려진 종래의 과정에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 정제 (a) ~ (c)는 예를 들면, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공하는 것과 같이, 종래의 수단에 의하여 장용 코팅될 수 있다.

Claims (32)

  1. 식 (I)의 일반 구조의 식 (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) 및 (IF)의 화합물:
    화학식 I
    상기 식에서:
    i) 식 (IA)의 화합물은 하기 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르로부터 선택되며:
    화학식 IA
    상기 식에서,
    R1은 2-(피라졸릴-1-일)에틸, 3-(이속사졸-3-일옥시)프로필, 2-(이소티아졸-3-일옥시)에틸, 2-(티아디아졸-3-일옥시)에틸, 1,3-디하이드록시프로프-2-일, 1-메틸-1-하이드록시메틸에틸, 1,1-디메틸프로필, 1-메틸사이클로프로필, t-부틸, 2-모르폴리노-1,1-디메틸에틸, 2-피롤리딘-1-일-1,1-디메틸에틸, 2-메틸티오-1,1-디메틸에틸, 1,3-디메톡시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일, 1-하이드록시프로프-2-일, 1-에톡시프로프-2-일, 1-프로폭시프로프-2-일, 에톡시에틸 또는 2-메톡시-1,1-디메틸에틸이며; 그리고
    R2는 수소이며;
    또는 R1과 R2는 함께 2,2-디메틸아지리딘-1-일을 형성하며;
    ii) 식 (IB)의 화합물은 하기 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르로부터 선택되며:
    화학식 IB
    상기 식에서,
    R1은 피리드-2-일메틸, 2-(2-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸, 2-피리드-2-일에틸, 2-피리다진-3-일에틸, 2-(3,5-디메틸트리아졸-4-일)에틸, 2-피리드-3-일에틸, 2-메톡시에틸, 3-(5-메틸피라졸-4-일)프로필, 2-트리플루오로메틸피리드-5-일메틸, 2-피리다진-4-일에틸, 1,1-디메틸프로프-2-이닐, 2-에톡시에틸, 2-페녹시에틸, 2-(4-메톡시페녹시)에틸, 2-(2-메톡시페녹시)에틸, 2-(비닐옥시)에틸, 2-(이소프로폭시)에틸 및 2-(프로폭시)에틸이며; 그리고
    R2는 수소 또는 시아노이며;
    단, R1이 2-메톡시에틸일 때 R2는 시아노이며;
    iii) 식 (IC)의 화합물은 하기 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르로부터 선택되며:
    화학식 IC
    상기 식에서,
    R1은 수소, 헤테로시클릴, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시C1-6알킬이며; 이때 R1은 하나 이상의 하이드록시, 카르복시, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, N,N-(C1-6알킬)2아미노, 헤테로시클릴, C3-6시클로알킬 및 C1-6알콕시C1-6알콕시에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있으며; 그리고 이때 헤테로시클릴이 -NH- 부를 함유하면, 이 질소는 C1-6알킬 또는 벤질에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R2는 수소, 할로 또는 시아노이며;
    단, R1이 2-메톡시에틸, 시클로프로필메틸 또는 피리드-2-일메틸일 때, R2는 수소가 아니며;
    iv) 식 (ID)의 화합물은 하기 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르로부터 선택되며:
    화학식 ID
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-3알킬이며; 이때 R1은 하나 이상의 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 시클로프로필메톡시에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있으며; 그리고 이때 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부를 함유하면, 이 질소는 하나 이상의 메틸, 에틸, 아세틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 메톡시에틸에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R2는 수소, 할로 또는 시아노이고;
    R3은 C2-6알킬이며;
    v) 식 (IE)의 화합물은 하기 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르로부터 선택되며:
    화학식 IE
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-3알킬이며; 이때 R1은 하나 이상의 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 시클로프로필메톡시에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있으며; 그리고 이때 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부를 함유하면, 이 질소는 하나 이상의 메틸, 에틸, 아세틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 메톡시에틸에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R2는 할로, 시아노, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시이며;
    p는 1-2이고; 이때 R2의 값은 동일하거나 상이하며;
    R3는 수소, 할로 또는 시아노이고;
    R4는 C1-4알킬이며;
    R5는 C1-6알킬 또는 C2-6알케닐이며; 이때 R5는 하나 이상의 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 시클로프로필메톡시에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있으며;
    단, 상기 화합물은 4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)-2-[2-메톡시-4-(N-메틸설파모일)-5-메틸아닐리노]피리미딘은 아니며;
    vi) 식 (IF)의 화합물은 하기 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르로부터 선택되며:
    화학식 IF
    상기 식에서,
    R1은 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬,헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-3알킬이며; 이때 R1은 하나 이상의 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디메틸아미노, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 페닐 또는 시클로프로필메톡시에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있으며; 그리고 이때 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부를 함유하면, 이 질소는 하나 이상의 메틸, 에틸, 아세틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 메톡시에틸에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R2는 할로, 시아노, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시이며;
    p는 0-2이고; 이때 R2의 값은 동일하거나 상이하며;
    R3는 수소, 할로 또는 시아노이고;
    R4는 C2-6알킬이며;
    R5는 C1-6알킬 또는 C2-6알케닐이며; 이때 R5는 하나 이상의 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 시클로프로필메톡시에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있으며;
    vii) 식 (IG)의 화합물은 하기 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르로부터 선택된다:
    화학식 IG
    상기 식에서,
    R1은 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-3알킬이며; 이때 R1은 하나 이상의 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디메틸아미노, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 페닐 또는 시클로프로필메톡시에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있으며; 그리고 이때 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부를 함유하면, 이 질소는 하나 이상의 메틸, 에틸, 아세틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 메톡시에틸에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R2는 할로, 시아노, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시이며;
    p는 0-2이고; 이때 R2의 값은 동일하거나 상이하며;
    R3는 수소, 할로 또는 시아노이고;
    R4는 n-프로필 또는 C4-6알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 식 (IA)의 화합물인 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  3. 2-{4-[N-(2-에톡시에틸)설파모일]아닐리노}-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘; 2-{4-[N-(t-부틸)설파모일]아닐리노}-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘; 2-{4-[N-(1-에톡시프로프-2-일)설파모일]아닐리노}-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘; 2-{4-[N-(1-프로폭시프로프-2-일)설파모일]아닐리노}-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘; 및 2-{4-[N-(1-메틸시클로프로필)설파모일]아닐리노}-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘으로부터 선택되는 식 (IA)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  4. 제1항에 있어서, 식 (IB)의 화합물인 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  5. 4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-에톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘; 2-{4-[N-(2-이소프로폭시에틸)설파모일]아닐리노}-4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)피리미딘; 2-{4-[N-(2-프로폭시에틸)설파모일]아닐리노}-4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)피리미딘; 2-{4-[N-(1,1-디메틸프로프-2-이닐)설파모일]아닐리노}-4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)피리미딘; 및 2-{4-[N-(2-비닐옥시에틸)설파모일]아닐리노}-4-(1-에틸-2-메틸이미다졸-5-일)피리미딘으로부터 선택되는 식 (IB)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  6. 제1항에 있어서, 식 (IC)의 화합물인 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  7. 제6항에 있어서, R1은 수소, 2-메톡시에틸, 메틸, 2-에톡시에틸, 2-이소프로폭시에틸, 2-프로폭시에틸, 2-(시클로프로필메톡시)에틸, 3-(t-부톡시)프로필, 3-[2-(2-에톡시에톡시)에톡시]프로필, 3-(2-메톡시에톡시)프로필, 카르복시메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 2-하이드록시에틸, 2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에틸,N-에틸피롤리딘-2-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필,N-벤질피페리딘-4-일, 2-피페리딘-1-일에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸 또는 메톡시카르보닐메틸이며;
    R2는 수소 또는 브로모이며;
    단, R1이 2-메톡시에틸일 때 R2는 수소가 아닌, 식 (IC)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  8. 4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-에톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘; 4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-이소프로폭시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘; 4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-프로폭시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘; 4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-(4-{N-[2-(시클로프로필메톡시)에틸]설파모일}아닐리노)피리미딘; 및 4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘으로부터 선택되는 식 (IC)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  9. 제1항에 있어서, 식 (ID)의 화합물인 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  10. 제9항에 있어서, R1은 시클로프로필, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 또는 테트라하이드로푸르-2-일메틸이며;
    R2는 수소이며;
    R3은 에틸, 프로필 또는 이소프로필인 식 (ID)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  11. 4-(1-이소프로필이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(시클로프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘; 4-(1-이소프로필이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(테트라하이드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘; 4-(1-프로필이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘; 4-(1-에틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘; 및 4-(1-이소프로필이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘으로부터 선택되는 식 (ID)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  12. 제1항에 있어서, 식 (IE)의 화합물인 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  13. 제12항에 있어서, R1은 수소 또는 2-메톡시에틸이며;
    R2는 플루오로이며;
    p는 1이며;
    R3은 수소이며; 그리고
    R4는 메틸인 식 (IE)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  14. 2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]-2-플루오로아닐리노}-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘; 및 2-(4-설파모일-2-플루오로아닐리노)-4-(1,2-디메틸이미다졸-5-일)피리미딘으로부터 선택되는 식 (IE)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  15. 제1항에 있어서, 식 (IF)의 화합물인 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  16. 제15항에 있어서, R1은 메틸, 3-디메틸아미노프로필, 3-메톡시프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 부틸, 벤질, 테트라하이드로푸르-2-일메틸, 3-에톡시프로필 또는 3-모르폴리노프로필이며;
    p는 0이며;
    R3은 수소 또는 브로모이며;
    R4는 이소프로필이며;
    R5는 메틸인 식 (IF)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  17. 4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-(4-메실아닐리노)피리미딘; 4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(테트라하이드로푸르-2-일메틸설포닐)아닐리노]피리미딘; 4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(3-에톡시프로필설포닐)아닐리노]피리미딘; 4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(3-메톡시프로필설포닐)아닐리노]피리미딘; 및 4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-[4-(3-N,N-디메틸아미노프로필설포닐)아닐리노]피리미딘으로부터 선택되는 식 (IF)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  18. 제1항에 있어서, 식 (IG)의 화합물인 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  19. 제18항에 있어서, R1은 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 또는 시클로프로필이며;
    p는 0이며;
    R3는 수소이며;
    R4는 n-프로필 또는 이소부틸인 식 (IG)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  20. 4-(1-프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-에톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘; 4-(1-프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘; 4-(1-프로필-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(시클로프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘; 4-(1-이소부틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘; 및 4-(1-이소부틸-2-메틸이미다졸-5-일)-2-{4-[N-(2-에톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘으로부터 선택되는 식 (IG)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  22. 치료법에 의해 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  23. 의약으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  24. 사람을 비롯한 온혈 동물에서 세포 사이클 억제(항-세포 증식) 효과를 유발하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 용도.
  25. 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류마티스 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성경화증, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 뼈 질환 및 망막 혈관 증식을 수반한 안과 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 용도.
  26. 암의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 용도.
  27. 제26항에 있어서, 암이 백혈병, 유방암, 폐암, 직장결장암, 위암, 전립선암, 방광암, 췌장암, 난소암, 간암, 신장암, 피부암 및 외음부암으로부터 선택되는 것인 용도.
  28. 사람을 비롯한 온혈 동물에서 세포 사이클 억제(항-세포 증식) 효과를 유발하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  29. 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류마티스 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성경화증, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 뼈 질환 및 망막 혈관 증식을 수반한 안과 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  30. 암의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  31. 백혈병, 유방암, 폐암, 결장직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 췌장암, 난소암, 간암, 신장암, 피부암 및 외음부암의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  32. 약학 제제를 이용한 악성 상태의 치료에서 발생하는 모발 손실을 방지하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 용도.
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