TW200306838A - Chemical compounds - Google Patents

Description

200306838 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於喊唉衍生物，或其藥學上可接受之鹽或 内丄可水解酿’其具有細胞循環抑制活性，i因此可用於= 增生（譬如抗癌）活性’及因此可用於治療人類或動 身體《方法中。本發明亦關於製造該嘧啶衍生物之方法 ，含有彼等之醫藥組合物，及其在藥劑製造上之用途，其 係在溫血動物譬如人類中，用於產生抗細胞增生作用。八 【先前技術】 被稱為環素之胞内蛋白質族群，係於細胞循環中扮演中樞 角色。％素之合成與降解係緊密地受到控制，以致使其表 現 < 私度，係在細胞循環期間波動。環素係結合至環素依 賴性絲胺酸/蘇胺酸激酶(CDK)，且此缔合作用對細胞内之 CDK (譬如CDK1、CDK2、CDK4及/或cdk句活性係為必要的 。雖然各此等因子是如何結合以調節CDK活性之精確細節係 缺之瞭解，但在此兩者間之平衡，係指引細胞是否將進展 經過細胞循環。 致癌基因與腫瘤抑制基因研究之最近會聚，已確認進入細 胞循5冢之調節，為在腫瘤中之有絲分裂發生之關键控制點 。再者，CDK顯示係為多種致癌基因發出訊息途徑之下游。 因J哀素之向上調節及/或内源抑制劑之缺失所致之CDK活性 失調’顯示係為在有絲分裂原發出訊息途徑與腫瘤細胞增 生間之重要軸心。 因此，已明瞭的是，細胞循環激酶之抑制劑，特別是CDK2 200306838 、CDK4及/或CDK6 (其係個別在S-期、G1-S及G1-S期下操作） 之抑制劑，應有價值地作為細胞增生（譬如哺乳動物癌細胞 之生長）之選擇性抑制劑。 【發明内容】 本發明係基於發現某些嘧啶化合物會令人驚誇地抑制細胞 循環激酶之作用，對CDK2、CDK4及CDK6顯示選擇性，因此 具有抗細胞增生性質。預期此種性質在與迷行細胞循環及 細胞增生有關聯疾病狀態之治療上，是有價值的，該疾病 狀悲譬如癌症（固態腫瘤與白血病）、纖維增生與分化病症 、牛皮癬、風濕性關節炎、卡波西氏肉瘤、血管瘤、急性 與慢性腎病、動脈粥瘤、動脈粥瘤硬化、動脈再狹窄、自 身免疫疾病、急性與慢性發炎、骨質疾病及具有視網膜血 管增生之眼部疾病。 因此，本發明係提供下列一般性結構式（I)之式（IA)、（IB) 、（IC)、（ID)、（IE)及（IF)化合物：

R (I)

明確言之， 饮又又盟或活體内可水解酯。 根據本發明係提供式（IA)化合物： 200306838

(ΙΑ) 其中： R1為2-(吡唑基小基）乙基、3_(異嘮唑斗基氧基）丙基、y異 噻唑-3-基氧基）乙基、2七塞二唑_3_基氧基）乙基、u_二羥丙_2_ 基、1-甲基小羥甲基乙基 ι’ΐ-一甲基丙基、1-甲基環丙基、 第三-丁基、2_嗎福啉基-1，1-二甲基乙基、2-四氫吡咯小基-U--甲基乙I、2-甲硫基_U_二甲基乙基、以-二甲氧基丙_2_基 1甲氧基丙-2_基、；U羥丙·2·基、卜乙氧基丙基、卜丙氧基 丙么基、乙氧基乙基或2-甲氧基二甲基乙基；且 R2為氫； 與R2_起形成2,2·二曱基氮丙啶小基； 或其头學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 根據本發明之另一方面，係提供式（IB)化合物··

Η

(IB) 200306838 其中： R1為吡啶_2_基甲基、2-(2-甲基·1，2,4_5唑-5-基）乙基、2-吡啶-2-基乙基、2_嗒畊各基乙基、2_(3,5-二甲基三唑冰基）乙基、2_ 峨咬3-基乙基、2-甲氧基乙基、3-(5-甲基P比峻冰基）丙基、2_ 二氟甲基吡啶-5-基甲基、2-嗒畊斗基乙基、1，1_二甲基丙_2_炔 基、2-乙氧基乙基、2-苯氧基乙基、2_(4-甲氧基苯氧基）乙基 、2-(2-甲氧基苯氧基）乙基、2-(乙烯基氧基）乙基、2_(異丙氧 基）乙基及2-(丙氧基）乙基；且 R2為氫或氰基； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯； 其條件是當R1為2-甲氧基乙基時，R2為氰基。 根據本發明之另一方面，係提供式（IC)化合物：

(1C) 其中： R1為氫、雜環基、q-6烷基或(^_6烷氧基Ci_6烷基；其中Ri 可視情況在碳上被一或多個羥基、羧基、Ci 6烷氧基、Ci_6 统氧羰基、烷基)2胺基、雜環基、c3_6環烷基及CV6 烷氧基q 烷氧基取代；且其中若雜環基含有-NH_部份基團 ，則該氮可视情況被q-6烷基或苄基取代； 200306838 r2為氫、鹵基或氰基； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯； 其條件是當R1為2-甲氧基乙基、環丙基甲基或吡啶-2-基甲 基時，R2不為氫。 根據本發明之另一方面，係提供式（ID)化合物：

(ID) 其中： R為氣、C! · 4燒基、C2 · 4稀'基、C2 - 4決基、C3 - 6環燒基、C3 - 6 環燒基烷基、雜環基或雜環基Ci_3烷基；其中R1可視情 況在碳上被一或多個甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧 基、三氟甲基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或環丙基甲 氧基取代；且其中若該雜環基含有部份基團，則該氮可 視情況被一或多個甲基、乙基、乙醯基、2,2,2-三氟乙基或 甲氧基乙基取代； R2為氳、鹵基或氰基； R為C2 - 6燒基； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 根據本發明之另一方面，係提供式（ΙΕ)化合物： 200306838

其中： 鬌 R1為氫、Ch烷基、c2_4烯基、C2_4炔基、C3_6環烷基、C3_6 φ 環燒基(^_3烷基、雜環基或雜環基Cl3烷基；其中Ri可視情 況在碳上被一或多個甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧 基、三氟甲基、三氟甲氧基、2,2,2_三氟乙氧基或環丙基甲 氧基取代；且其中若該雜環基含有-NH_部份基團，則該氮可 視情況被一或多個甲基、乙基、乙醯基、2,2,厶三氟乙基或 甲氧基乙基取代； R2為鹵基、氰基、Cl_3烷基或Ci_3烷氧基； P為1-2 ;其中R2之意義可為相同或不同； 馨 R3為氫、鹵基或氰基； R4為Cle4烷基； m ^為^—6垸基或C2 6烯基；其中R5可視情況在碳上被一或 多個甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、2,2,2-二氟乙氧基或環丙基甲氧基取代； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯； 其條件是該化合物不為 4_(1，2-二甲基咪唑_5_基）_2_[2_甲氧基-4_(N_甲基胺磺醯基-甲基 -11 - 200306838 笨胺基]喘淀。 另 万面’係提供式（IF)化合物：

根據本發明> g__^ R為Ch烷基、c2-4稀基、c2 4块基、。3-6環烷基、環 燒基Ch燒基、雜環基或雜環基Ci3燒基；其中以可視情況 在碳士被-或多個甲基、乙i、甲氧基、乙氧基、丙氧基 二二氟甲基、三氟甲氧基、二甲胺基、2,2,2-三氟乙氧基、 苯基或環丙基甲氧基取代；且其中若該雜環基含有·勝部份 基團，則該氮可視情況被一或多個甲基、乙基、乙酿基、2,2> 三氟乙基或甲氧基乙基取代； R2為鹵基、氰基、cv3烷基或Cl-3烷氧基； p為0-2;其中R2之意義可為相同或不同； R3為氫、鹵基或氰基； R4為C〗-6燒基； 妒為4_6燒基或C2_6烯基；其中R5可視情況在碳上被一或 夕個甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、2,2,2_ 二氟乙氧基或環丙基甲氧基取代； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 -12- 200306838 根據本發明之另一方面，係提供式（IG)化合物：

圯為^^烷基、c2-4烯基、c2_4炔基、（：3 6環烷基、C3-6環 烷基烷基、雜環基或雜環基Ci 3烷基；其中“可視情沉 在碳上被一或多個甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基 、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲胺基、2,2,2-三氟乙氧基、 苯基或環丙基甲氧基取代；且其中若該雜環基含部份 基團，則m氮可視情沉被一或多個甲基、乙基、乙醯基、2,2,2-二氟乙基或甲氧基乙基取代； R2為鹵基、氰基、Q—3烷基或Ci-3烷氧基； P為0-2;其中R2之意義可為相同或不同； R3為氫、鹵基或氰基； R4為正-丙基或C4_6垸基； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 ，其中： 於本發明4另-方面’係提供式㈣化合物（如上文所描績)

3-(異$唑_3_基氧基）丙基、 -3-基氧基）乙基、1，3-二羥丙_2•基 > 13- 200306838 、1-甲基小羥甲基乙基、1，2-二甲基丙基、μ甲基環丙基、2,2-一甲基氮丙啶-1-基、第三-丁基、2-嗎福ρ林基-1，1_二甲基乙基 、2-四氫吡哈小基-1，1-二甲基乙基、2-甲硫基-1，1-二甲基乙基 、1，3-二甲氧基丙_2_基、1_甲氧基丙_2_基、丨_羥丙_2_基、^乙 氧基丙-2-基、；μ丙氧基丙基、乙氧基乙基或2_甲氧基“，丨一二 甲基乙基；且 R2為氫； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 於本發明之另一方面，係提供式（ΤΒ)化合物（如上文所描繪） ，其中： R1為吡啶_2_基甲基、2-(2-甲基-1，2,4-三唑-5-基）乙棊、2_吡啶. 孓基乙基、2_嗒畊各基乙基、2-(3,5-二甲基三唑斗基）乙基、2· 吡啶各基乙基、2_甲氧基乙基、3-(5_甲基吡唑斗基）丙基、2_ 一氟甲基吡啶-5-基甲基、2-嗒畊-4-基乙基、1，1_二甲基丙炔_2_ 基或2-乙氧基乙基；且 R2為氫或氰基； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯； 其條件是當Ri為2-甲氧基乙基時，R2為氰基。

於本發明之另一方面，係提供式do化合物（如上文所描繪） ，其中： R

Rl為氫、Cy烷基或Cl-6烷氧基Cl_6烷基；且 R2為氫、鹵基或氰基； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯； 其條件是當R1為2-甲氧基乙基時，R2不為氫。 -14- 200306838 於本發明之另一方面，係提供式（IF)化合物（如上文所描繪） ，其中： R1為CV4烷基、c2_4晞基、c2_4炔基、（：3-6環烷基、〇:3_6環 烷基c^3烷基、雜環基或雜環基Ci-3烷基；其中“可視情況 在碳上被一或多個甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基 、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲胺基、2,2,2_三氟乙氧基或 環丙基甲氧基取代；且其中若該雜環基含有_NH_部份基團， 則該氮可視情況被一或多個甲基、乙基、乙醯基、2,2,2_三 氟乙基或甲氧基乙基取代； R2為鹵基、氰基、Cu燒基或Cu燒氧基； p為0-2 ;其中R2之意義可為相同或不同； R3為氫、鹵基或氰基； R4為c2_6烷基； 於為。—6燒基或Cm晞基；其中R5可視情況在碳上被一或 多個甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、2,2,2_ 三氟乙氧基或環丙基甲氧基取代； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酿。 在本專利說明書中，”烷基”一詞包括直鏈與分枝鏈烷基兩 者，但對個別烷基，譬如"丙基，，之指稱，係僅專指直鏈變 土。例如，基”、”c2_6燒基"、” €卜4燒基"及"CH燒基 係包括乙基、丙基及異丙基。”C4 6烷基，，之實例包括第三_ 丁基、異丁基及第二-丁基。但是，對個別烷基，譬如，，丙 基”之指稱，係僅專指直鏈變型，而對個別分枝鏈烷基，譬 如兴丙基之指％，係僅專指分枝鏈變型。類似慣例係適 -15- 200306838 用於其他基團，例如"Cw環烷基Cld烷基"，包括環丙基甲 基、1-環丁基乙基及2-環戊基乙基。”函基”一詞係指氟基、 氯基、溴基及破基。 在選用取代基係選自’’ 一或多個"基團之情況中，應明瞭的 是’此定義係包括所有取代基均選自所指定基團之一，或 取代基係選自所指定基團中之兩種或多種。 M雜環基π為飽和、部份飽和或不飽和單環狀環，含有4_6 個原子，其中至少一個原子係選自氮、硫或氧，除非另有 指明，否則其可經碳或氮連接，及環硫原子可視情況被氧 化，而形成S-氧化物。”雜環基”一詞之實例與適當意義係 為嗎福琳基、六氫吡啶基、吡啶基、成喃基、吡咯基、異 嘧唑基、嘧吩基、嘧二唑基、六氫吡畊基、嘧唑啶基、硫 代嗎福琳基、二氫峨洛基、四氫咬喃基、四氫吱喃基、咪 唑基、嘧啶基、吡啡基、嗒畊基及異嘮唑基。”雜環基，，係 適當地為四氫咬喃基。於本發明之另一方面，”雜環基，，係 適當地為四氫吡咯基、嗎福啉基、六氫吡啶基或四氫呋喃 基。 6 元氧基與Cl _ 3燒氧基”之貫例包括甲氧基、乙氧基 及丙氧基。’’Ci_6烷氧羰基’’之實例包括甲氧羰基、乙氧羰基 及第三-丁氧羰基。”NJSHCu烷氧基）2胺基，，之實例包括二甲 胺基、二乙胺基及甲基乙胺基。”C2-6烯基”與” c2_4晞基，，之 實例為乙晞基、晞丙基及1_丙錦Γ基。”C2-4決基”之實例為乙 炔基、1_丙炔基及2-丙炔基。”c3_6環烷基，，之實例為環丙基 、環丁基、環戊基及環己基。”雜環基Cl_3烷基”之實例包括 -16- 200306838 说呢基甲A、3·嗎福琳基丙基及2_2基乙基。6燒氧 基Ch燒基"之實例為2•甲氧基乙基、乙氧基甲基、 基丙基及2-乙氧基乙基。” Ci6烷氧基Ci6烷氧基"之實例為2· 甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、2_乙氧基丙氧基及2_乙氧基 乙氧基。 1 本發明化合物之適當藥學上可接受之鹽，係為例如足夠驗 性之本發明化合物之酸加成鹽，例如與無機或有機酸之酸 加成鹽，該酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸 :檸檬酸或順丁缔二酸。此外’足夠酸性之本發明化合物 之通當樂學上可接受鹽，係為鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽， 鹼土金屬帛，例如鈣或鎂鹽，銨鹽，或與會提供生理；上 可接受陽離子之有機驗之鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲 胺、，、氫吡啶、嗎福琳或參_(2_羥乙基）胺之鹽。 含有羧基或羥基之式(!)化合物之活體内可水解酿，係為例 如藥學上可接受之酯，其係於人類或動物身體中水解，以 產^母體酸或醇。羧基之適當藥學上可接受酯類，包括。卜6 烷氧基甲基酯類，例如甲氧基甲基’ CM烷醯氧基甲基酯類 ma 一甲基乙醯基氧基甲基，g太基酯類，Cm環燒氧基幾 基氧基Ci·6烷基酯類，例如丨_環己羰基氧基乙基；1,3_二氧伍 圜物基甲基醋類，例如5_甲基4二氧伍圜物基甲 基，·及C〗-6烷氧羰基氧基乙基酯類，例如丨_甲氧羰基氧基乙 基，並可於本發明化合物中之任何羧基處形成。 含有禮基之式①化合物之活體内可水解醋，包括無機酉旨類 ’譬如磷酸酿m ’與α酿氧基燒基鍵自，及相關化合物， -17- 200306838 其係由於时解之活體内水解之結果，而得母㈣基。心 酿氧基燒基酸類之實例，包括乙醯氧基甲氧基與以二甲基 丙酸氧基-甲t基。㈣基之活冑内可水解酿形成基之選擇 ，包括烷醯基、苯甲醯基、$乙醯基，及經取代之苯甲醯 基興苯乙醯基兀氧羰基(以獲得碳酸烷基酯類）、二烷基 胺甲醯基Μ N-(一烷胺基乙基）-N_烷基胺甲醯基（以獲得胺基 甲酸醋類）、二燒胺基乙酸基及叛基乙酸基。於苯甲酿基上 灸取代基貫例，包括嗎福啉基與六氳吡畊基，從環氮原子 經由亞甲基連結至苯甲酸基環之3_或4_位置。 零 一些式（I)化合物可具有對掌中心及/或幾何異構中心（e_ 與Z-兴構物），且應明瞭的是，本發明係涵蓋所有此種具有 CDK抑制活性之光學、非對映異構物及幾何異構物。 本發明係關於具有CDK抑制活性之式α)化合物之任何及所 有互變異構形式。特定言之，熟諳此藝之讀者將明瞭，當r4 為氫時，如式（I)中所畫出之咪唑環可互變異構化。 亦應明瞭的是，某些式(!)化合物可以已溶劑化合以及未溶# 劑化合形式，例如水合形式存在。應明瞭的是，本發明係 涵盍所有此種具有CDK抑制活性之溶劑化合形式。 R、R、R3、R4、R5及p之適當意義如下。此種意義可在 適當情況下，伴隨著前文或後文界定之任何定義、申請專· 利範圍或具體實施例一起使用。 数_式（1C)化合物而言 R1為氫或烷氧基Ci_6燒基。 R1為甲基、甲氧基乙基或乙氧基乙基。 -18- 200306838 R1為氫、甲基、乙基、丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙 基、2-丙氧基乙基、2-異丙氧基乙基、3-(第三_丁氧基）丙基、 3-乙氧基丙基及六氫吡啶基；其中Ri可視情況在碳上被一或 多個羥基、羧基、甲氧基、甲氧羰基、第三-丁氧羰基、二 甲胺基、二乙胺基、環丙基、2-乙氧基乙氧基、四氫吡咯基 、嗎福啉基或六氫吡啶基取代；且其中若該四氫吡咯基或 六氫吡啶基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被甲基、乙 基或苄基取代。 R1為氫、2-甲氧基乙基、甲基、2_乙氧基乙基、2-異丙氧基 乙基、2-丙氧基乙基、2-(環丙基甲氧基）乙基、(第三_丁氧 基）丙基、3-[2-(2·乙氧基乙氧基）乙氧基]丙基、3-(2_甲氧基乙 氧基）丙基、羧甲基、第三-丁氧羰基甲基、2_羥乙基、2_(n_ 甲基四氫峨哈-2-基）乙基、N-乙基四氫卩比洛_2_基甲基、2-四氫 外匕哈小基乙基、2-嗎福琳基乙基、3-嗎福琳基丙基、苄基 穴氫吡啶-4-基、2-六氫吡啶·1-基乙基、2-二甲胺基乙基、2-二 乙胺基乙基或甲氧羰基甲基。 R2為氫或鹵基。 R為氣或 >臭基。 一種式（1C)化合物（如上文所描緣），其中： R為氲、甲基、乙基、丙基、2-甲氧基乙基、2_乙氧基乙 基、2-丙氧基乙基、2-異丙氧基乙基、3_(第三_丁氧基）丙基、 3-乙氧基丙基及六氫吡啶基；其中Ri可視情況在竣上被一或 多個#莖基、羧基、甲氧基、甲氧羰基、第三·丁氧羧基、二 甲胺基、二乙胺基、環丙基' 2_乙氧基乙氧基、四氫吡咯基 -19- 200306838 、嗎福琳基或六氮P比症基取代，且其中若該四氯ΪΤ比P各基或 六氫吡啶基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被甲基、乙 基或苄基取代；且 R2為氫或鹵基； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯； 其條件是當R1為2-甲氧基乙基或環丙基甲基時，R2不為氫。 一種式（1C)化合物（如上文所描繪），其中： R1為氫、2-甲氧基乙基、甲基、2-乙氧基乙基、2_異丙氧基 乙基、2-丙氧基乙基、2-(環丙基甲氧基）乙基、3-(第三-丁氧 基）丙基、3-[2-(2-乙氧基乙氧基）乙氧基]丙基、3_(2·甲氧基乙 氧基）丙基、羧甲基、第三-丁氧羰基甲基、2-羥乙基、2_讲· 甲基四氫峨咯-2-基）乙基、N-乙基四氫吡咯_2_基甲基、2-四氫 外匕洛+基乙基、2-嗎福啉基乙基、3_嗎福啉基丙基、N•苄基 氫峨呢-4-基、2-六氫吡啶小基乙基、2_二甲胺基乙基、2•二 乙胺基乙基或甲氧羰基甲基；且 R2為氫或溴基； 或其藥學上可接雙之鹽或活體内可水解酯； 其條件是當R1為2-甲氧基乙基時，r2不為氫。 1式（ID)化合物 R為^_4烷基、Ο3、環烷基或雜環基心_3烷基；其中Rl可視 情況在碳上被一個甲氧基取代。 ^為％丙基、2_甲氧基乙基或四氫吱喃_2•基甲基。 R & 基、C3·6環烷基或雜環基q_3烷基；其中R1可視 情況在碳上被一或多個甲氧基或乙氧基取代。 -20- 200306838 &1為彡哀丙基、2-甲氧基乙基、2-乙乳基乙基或四風咬喃-2- 基甲基。 R2為氣。 R3為乙基或異丙基。 R3為乙基、丙基或異丙基。 一種式（ID)化合物（如上文所描繪），其中： R1為Ci _ 4 基、C3 - 6環燒基或雜環基Cl - 3燒基；其中R1可視 情況在碳上被一或多個甲氧基或乙氧基取代； R1為氫；及 R3為乙基、丙基或異丙基； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 一種式（ID)化合物（如上文所描繪），其中： R1為環丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或四氣味喃·& 基甲基； R2為氫；及 R3為乙基、丙基或異丙基； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解g旨。 化仓物而言 R1為氫或Ci_4烷基；其中R1可視情況在碳上被〜 取代。 個甲氧基 R1為氫或2-甲氧基乙基。 R2為鹵基。 R2為氟基。 ρ為1 〇 -21- 200306838 R3為氳。 R4為甲基。 一種式（IE)化合物（如上文所描繪），其中 上被一個甲氧基 R1為氫或C^4烷基；其中R1可視情況在碳 取代； R2為鹵基； ρ為1 ; R3為氫，·及 R4為甲基； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解醋。 一種式（IE)化合物（如上文所描繪），其中： R1為氫或2-甲氧基乙基； R2為氟基； p為1 ; R3為氫；及 R4為甲基； 或其樂學上可接受之鹽或活體内可水解醋。 数式（IF)化合物^言

WgC!—4烷基；其中R1可視情況在碳上被一或多個甲氧基 、三氟甲基或二甲胺基取代。 R1為甲基、3-二甲胺基丙基、3-甲氧基丙基、3,3,3-三氟丙 基或丁基。 R1為q _4 基或雜環基q 烷基；其中Ri可視情況在碳上 被一或多個曱氧基、乙氧基、三氟甲基、二甲胺基或苯基 -22- 200306838 取代。 R1為甲基、3-二甲胺基丙基、3_曱氧基丙基、3,3,3_三氟丙 基、丁基、苄基、四氫呋喃-2-基甲基、乙氧基丙基或3_嗎 福琳基丙基。 ρ為0 〇 R3為氫。 R3為氫或鹵基。 R3為氫或溴基。 R4為異丙基。 R5為甲基。 一種式（IF)化合物（如上文所描緣），其中： R1為Q _4燒基或雜環基Ci 燒基；其中Ri可視情況在碳上 被一或多個甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二甲胺基或苯基 取代； ρ為0 ; R3為氫或鹵基； R4為異丙基；及 R5為甲基； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 一種式（IF)化合物（如上文所描續），其中： R1為甲基、3-二甲胺基丙基、3-甲氧基丙基、3,3,3_三氟丙 基、丁基、芊基、四氫呋喃-2-基甲基、3_乙氧基丙基或3_嗎 福啉基丙基。 ρ為0 ; -23- 200306838 R3為氫或溴基； R4為異丙基；及 R5為甲基； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 對式（IG)化合物而言 R為G _4燒基或c3 _ 6環燒基；其中R1可視情況在碳上被一 或多個甲氧基或乙氧基取代。 R1為2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或環丙基。 p為0。 R3為氫。 R為正-丙基或異丁基。 一種式（IG)化合物（如上文所描繪），其中：

Rl為C^4燒基或〇^_0環烷基；其中Ri可視情況在碳上被一 或多個甲氧基或乙氧基取代； P為0 ; R3為氫；及 R4為正-丙基或異丁基； 或其樂學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 r1為2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或環丙基； P為0 ; R3為氣；及 R4為正-丙基或異丁基； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 於本發明之另一方面 本發明之特定化合物係為實例之任 -24- 200306838 個，或其樂學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 本發明之特定方面係關於式（I)化合物或其藥學上可接受之 鹽〇 為避免疑惑，於本文中所述’指稱式①化合物之本發明任 何方面，亦關於式（IA)、㈣、⑽、（ID)、_、（奶或㈣ 化合物。 本發明之另一方面係提供一種製備式①化合物或其藥學上 可接受之鹽或活體内可水解酯之方法，此方法（其中R1、r2 、R3、R4、R5及P，除非另有指明，否則係如式①中之定義 ，或其中若任何R1、R2、R3、R4、R5及p未被定義於式①中 ，則R1、R2、R3、R4及/或R5係為氫及/或P為0)包括： 才法匀式（!][)嘧啶：

R5 (Π) 其中可置換基團；與式（III)苯胺之反應：

R1 〇Χο (III) 或 '25- 200306838 才法句使式（ιν)化合物：

Y5Y^c(R2)P ο〆〆、、。 (IV) 與式（V)化合物反應

(V) 其中T為Ο或S ; Rx可為相同或不同，且係為Ci_6烷基； 才法c」對式（I)化合物，其中R1為胺基或R1 -NH2-基團而言；使 式（VI)嘧啶：

(VI) 其中X為可置換基團；與式（VII)胺反應：

Ra-NH2 (VII) -26- 200306838 其中Ra為氫或R1 ; 才法必使式（VIII)嘧啶

nh2

(VIII) 與式（IX)化合物反應：

(IX) 其中Y為可置換基團； 才法β對式（IF)化合物而言；使式（X)化合物氧化：

H (R2)P

(X) 然後，若必要，則： i) 使式（I)化合物轉化成另一種式（I)化合物； ii) 移除任何保護基； -27- 200306838 iii)形成藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯 L為可置換基團 ，例如氯基、溴基 X為可置換基團 為X為氣基。 L之通當意義為例如_基或續醯基氧基 甲燒相基氧基或？苯_4_伽基氧基。 X之適當意義為例如氟基或氯基。較佳 γ為可置換基團’ γ之適當意義為例如由基或磺醯基氧基 ’例如溴基、碘基或三氟曱燒續醯基氧基。較佳為¥為碘基。 關於上述反應之特定反應條件如下。 方法a)式（11)嘧啶與式（III)苯胺可一起反應： 1)於週當溶劑存在下，例如酮，譬如丙酮，或醇，譬如乙醇 或丁醇，或芳族烴，譬如甲苯或N_甲基四氫吡咯，視情況 於適當酸存在下，例如無機酸，譬如鹽酸或硫酸，或有機 酸，譬如醋酸或甲酸（或適當路易士酸），及在KC至回流範 圍之溫度下，較佳為回流；或 11)於標率Buchwald條件下（例如參閱J· c/^所· U18,7215 ; J· C/^所. Soc.，119, 8451 ; j.〇rg· ，62, 1568 與 6〇66)，例如於 醋酸鈀存在下，在適當溶劑中，例如芳族溶劑，譬如甲笨 、苯或二甲苯’使用適當鹼，例如無機鹼，譬如碳酸铯， 或有機驗’譬如第三-丁醇鉀，於適當配位體存在下，譬如2,2，_ 雙（二苯基膦基）-1，1’_聯莕，且在25至⑽它範圍之溫度下。 其中L為氯基之式（II)嘧啶，可根據羼式γ製成·· -28- X200306838

R

NH

h2n nh2 A、 nh2

NaOMe, n-BuOH 100°C

R

(VIII) (II) S〇C12, △

NaN02 HC1 (aq)

(Ha) 圖式1 式（III)苯胺係為市購可得之化合物，或其係為文獻上已知 ，或其係藉由此項技藝中已知之標準方法製成。 方法b) 式（IV)化合物與式（V)化合物係一起反應，於適當 溶劑中，譬如N-甲基四氫吡咯酮或丁醇，在100-200°C範圍之 溫度下，較佳係在150-170°C之範圍内。反應較佳係於適當鹼 例如氫化鋼、甲醇納或碳酸钾存在下進行。 式（V)化合物可根據屬42製成： -29- 200306838

Mn02, 二氧陸圜 Δ

圖式2 式（IV)與（Va)化合物係為市購可得之化合物，或其係為文 獻上已知，或其係藉由此項技藝中已知之標準方法製成。 方法c) 式（VI)化合物與式（VII)胺類可一起反應，於惰性溶 劑存在下，譬如N-甲基四氫批p各酮或p比淀，於驗存在下， 例如無機驗，譬如破酸铯，或於有機驗存在下，譬如過量（VII) ，及在25至80°C範圍之溫度下進行。 式（VI)化合物（其中X為氯基）可根據羼式3製成：

圖式3 式（Via)化合物可根據才法α、方法Z?或才法d製成，但其中 化合物（III)、（TV)及（IX)未被R1 S02-取代。 -30- 200306838 在如才 才_ 4 (VIII)化合物與式㈣胺類可一起反應 法β中所述之標準Buchwald條件下進行。 式（VIII)化合物之合成係描述於鏢式7中。 式㈣化合物係為市購可得之化合物，或其係為文獻上已 知，或其係藉由此项技藝中已知之標準方法製成。 式（VI)胺類係為市購可彳革々彳卜人& 乃巾購了仔《化合物’或其係為文獻上已知 ’或其係藉由此項技藝中已知之標準方法製成。 、

蝴⑽化合物可於標準硫氧化條件下氧&;例如， 使用過氧化氫與三氟醋酸，在溫度下，或於"與丙酮中 =生氧劑（⑽ne);或酷酸旨中之異丙醇歛與氫過氧化異丙 苯；在叱至回流範圍之溫度τ，較佳係在於或接近室溫。 式(X)化合物可使用上文關於製備式aF)化合物所述之方法 製成，但其中式（IF)砜為硫化物。 本發明《一万面係提供一種製備式①化合物之方法，其係 為選自才科、才利、才知Μ才糾之方法。’、

於本1明〈另一方面係提供_種製備式_化合物之方法 ’其係為才法Θ。 *應明瞭的是，於本發明化合物中之某些不同環取代基，可 藉由^率万香族取代反應引進，或藉習用官能基修正而產 生典卿疋在上又所提及方法之前或緊接於後，且其本身 係被包含在本發明之方法方面中。此種反應與修正包括例 4利用万香族取代反應引進取代基、取代基之還原作用、 取:戈基之烷基化作用及取代基之氧化作用。關於此種程序 K劍與反應條件，係為化學技藝上所習知。彡香族取代 -31· 200306838 反應之特定實例，包括使用濃硝酸引進硝基，使用例如_ 化酿與路易士酸（譬如三氯化銘）於Friedel Crafts條件下引進酿 基；使用燒基lS化物與路易士酸（譬如三氯化銘）於 Friedel Crafts條件下引進烷基；及引進_基。修正之特定實例 ’包括使硝基還原成胺基，其方式是例如使用鎳觸媒進行 催化氫化，或使用鐵，於鹽酸存在下處理，伴隨著加熱· 使硫基氧化成燒基亞績酿基或虎基績酸基。 亦應明瞭的是，在本文中所提及之一些反應中，可能必須 /想要保護化合物中之任何敏感性基團。其中必須或想要保 護之情況，及關於保護之適當方法，係為熟諳此藝者所已 知。習用保護基可根據標準實務使用（關於說明可參閱 T.W.Green，有機合成上之保護基，J〇hnWiley&s〇ns，i9叫。因此 ，若反應物包含一些基團，譬如胺基、羧基或羥基，則一 般可能期望在本文所提及之—些反應中保護此基團。 對於胺基或燒胺基之適當保護基，係為例如㈣，例㈣ 譬…基’燒氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基 A弟二-丁氧幾基，芳甚 I y 基甲虱叛基，例如苄氧羰基，或芳醯 基，例如苯甲醯基。關 須隨著保護基之選^ : 《去除保護條件，必 基……改變。因此’例如酿基，譬如烷醯 基或^兀氧象基或芳驢其， 當鹼，嬖如鹼全屬。 例如水解作用，使用適 除。戈：：屬双氧化物’例如氫氧化麵或納，而被移 酸逛如蹢蛤罘一 丁虱羰基，可藉由例如以適當 敗-如鹽、硫酸或磕尸 基曱氧-或二贶醋酸處理而被移除，及芳 么T虱莰基，譬如芊惫 虱莰基，可例如於觸媒譬如鈀/碳上， •32- 200306838 藉由氫化作用，或經由以一 ^ 巧丈以妁如參（二鼠醋酸）硼處理 除。料-級胺基之適當替代料基為例如献酸 經由以燒基胺，例如二甲胺基丙胺，或以耕處理 而被移除。 對於幾基之適當保護基為例如酿基，例如燒驢基，嬖如乙 酸基，芳酿基，例如苯甲酿基，或芳基甲基，例如i基。 關於上文保護基之去除保護條件，係必須隨著保護基之選 擇而改.又。因A，例如醯基，譬如燒醢基或芳驢基可藉由 Ή ·Κ解作用’使用適當驗，譬如驗金屬氣氧化物，例如 氫氧化鋰或鈉’而被移除。或者，芳基甲&，譬如苄基， 可例如使用觸媒譬如#e/瑗，藉由氫化作用而被移除。 對於羧基之適當保護基係為例如酯化基圏，例如甲基或乙 基，其可例如使用鹼，譬如氫氧化鈉，藉由水解作用，而 被移除’或例如第三·丁基，其可例如使用酸，例如有機酸 ，譬如三氟醋酸處理，而被移除，或例如苄基，其可例如 使用觸媒，譬如鈀/碳，藉由氫化作用而被移除。 保護基可在合成中之任何合宜階段下，使用化學技藝上習 知之習用技術移除。 如前文所述，於本發明中定義之化合物係具有抗細胞增生 活性，譬如抗癌活性，咸信其係源自於此化合物之Cdk抑制 活性。此等性質可例如使用詳述於W〇〇2/〇4429中之程序評估。 雖然式（I)化合物之藥理學性質會隨著結構變化而改變，但 一般而言，式（I)化合物所具有之活性可在25〇 至i 範 園内之ICw濃度或劑量下，於W0 02/04429中所述之活體外檢 -33- 200306838 測中註實。 本發明化合物之典型IQo值，當在W002/04429中所述之SRB 檢測中測試時，係在1 mM至1 nM之範圍内。 根據本發明之另一方面，係提供一種醫藥組合物，其包本 如前文定義之式（I)嘧啶衍生物，或其藥學上可接受之瞒戈 活體内可水解酯，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 此組合物可呈適合口服投藥之形式，例如作成片劑：膠囊 ’作成無菌^夜、懸ί孚液或乳化液供非經腸注射（包括靜脈 内二皮下、肌内、血管内或灌注）’作成軟膏或乳膏供局部 投藥，或作成栓劑供直腸投藥。 一般而言，上述組合物可以習用方式，使用習用賦形劑製 成0 式①化合物通常係以每平方米動物身體面積，於5養毫 克《範圍内，意即大約〇鳩毫克/公斤之單位劑量下，投 予溫血動物，1這通常係提供治療上有效之劑量。單位： 量形式，譬如片劑或膠囊，妳堂八 裏、、二吊3有例如1·250毫克活性成 {刀。較佳係採用1·5〇毫克/入片 毛兄/么斤軛圍内之日服劑量。但是， 此日服劑量係必須依待治秦 盛、、、 佇，口療芡佰王、特定投藥途徑及被治 療疾病之嚴重性而改變。因卜畀 ^ U此，取通苴劑量可由正在治療 任何特定病患之執業醫師決定。 、 根據本發明之另一方面 ，七甘… 囬係柄如可又定義之式(I)化合物 或其樂學上可接受之鹽或 士成丄 X内可水解酯，供使用於藉 由療法以治療人類或動物身體之方法中。 吾人已發現，於本發明由a M、 中疋我<化合物或其藥學上可接受 34- 200306838 之風或活Ba内可水解酯，係為有效細胞循環抑制劑（抗細胞 增生劑），咸信此性質係源自於其CDK抑制性質。因此，預 期本發明化合物可用於治療單獨或部份藉由cdk酶所媒介之 疾病或^•療症狀，：t即此等化合物可在需要此種治療之溫 血動物中，用以產生咖抑制作用。因&，本發明化合物係 提供-種治㈣性細胞增生之方法，其特徵為抑制cdk酶， 意即此等化合物可用以產生單獨或—部份藉由cdk之抑制所 媒介之抗增生作用。預期本發明之此種化合物具有廣範圍 之抗癌性質，因CDK係與許多一般人類癌症有關聯，譬如白 血病’及乳房、肺臟、結腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、 ⑽及#巢癌。m期本發明化合物將具有抵抗此等 癌症之抗癌活性。此外，_本發明化合物將具有抵抗一 範圍之白血病、淋巴樣惡性病症及固態腫瘤，譬如在一些 組織例如肝臟、腎臟、前列腺及胰臟中之癌瘤與肉瘤之活 性。特定言之，預期本發明之此種化合物可有利地減緩例 如結腸、乳居、前列腺、肺臟及皮膚之原發性與再發生固 態腫瘤之生長。更料言之，預期本發明之此種化合物或 其樂學上可接受之鹽或活體内可水解酉旨，會抑制與CDK有關 聯之原發性與再發生固態腫瘤之生長，尤其是顯著地依賴 CDK(腫瘤，關於其生長與擴展，包括例如結腸、乳房、前 列腺、肺臟、女陰及皮膚之某些腫瘤。特定言之，"癌症,， 係選自白血病、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌…前列腺 癌：膀耽癌、騰癌、卵巢癌、肝癌、腎癌、皮膚癌及女陰 夂癌症。 -35- 200306838 進一步預期本發明化合物將在廣範圍其他疾病狀態中具有 抵抗其他細胞增生疾病之活性，該疾病包括白血病、纖維 增生與分化病症、牛皮癖、風濕性關節炎、卡波西氏肉瘤 、血官瘤、急性與慢性腎病、動脈粥瘤、動脈粥瘤硬化、 動脈再狹窄、自身免疫疾病、急性與慢性發炎、骨質疾病 及具有視網膜血管增生之眼部疾病。 因此’根據本發明之此方面，係提供如前文定義之式①化 口物’或其樂學上可接受之鹽或活體内可水解酯作為藥劑 使用；及如前文定義之式①化合物，或其藥學上可接受之 鹽或活體内可水解酯在藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫 血動物譬如人類中，用於產生細胞循環抑制（抗細胞增生） 作用。特定言之，抑制作用係藉由CDK2、CDK4及/或CDK6 ，尤其是CDK2之抑制，以防止其進入或進展經過s期而產 生。 根據本發明之另一項特徵，係提供如前文定義之式①化合 物’或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯，用於藥劑 <製化，以用於治療癌症（固態腫瘤與白血病）、纖維增生 二刀化病症、牛皮癬、風濕性關節炎、卡波西氏肉瘤、血 巨瘤急性與杈性腎病、動脈粥瘤、動脈粥瘤硬化、動脈 再狹乍、自身免疫疾病、急性與慢性發炎、骨質疾病及具 有視網膜血管增生之眼部疾病，特別是於癌症之治療上/ 本發明此方面之進-步特徵，係提供-種在需要治療 <溫血動物譬如人類中，產生細胞循環抑制（抗細胞增生） 作用之方法’其包括對該動物投予有效量之如緊接於上文 -36- 200306838 所定義之化合物。特定言之’抑制作用係藉由⑶Κ2、c腦 及/或CDK6，尤其是CDK2之抑帝J，以防止進入或進展經過 s期而產生。 根據本發明此方面之進一步特徵，係提供一種在需要治療 《溫血動物譬如人類中，產生細胞循環抑制（抗細胞增生） 作用（方法’其包括對該動物投予有效量之如前文定義之 式(I): 口 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 ，定言之，抑制作用係藉由CDK2、咖4及/或C·，尤其 疋CDK2《抑制，以防止進入或進展經過s期而產生。 根據本發明此方面之另一個特徵，係提供一種在需要治療 ^溫血動物譬如人類中，治療癌症（固態腫瘤與白血病）、 緘:增生，分化病症、牛皮癖、風濕性關節炎、卡波西氏 人4 目瘤’公性與性腎病、動脈粥瘤、動脈粥瘤硬 化、動脈再狹窄、白| $ # — 、 ^ 、、、、 目身免反疾病、急性與慢性發炎、骨質 及具有視網膜血管增生之眼部疾病之方法，其包括對 可如、心、百放里又如則又疋義之式（D化合物或其藥學上 口接文之鹽或活體内可水解酯。 ;、、、^係棱供一種在需要治療之溫血動物譬如人類 、Μ療癌症〈方法’其包括對該動物投予有效量之如前

Lt我〈式^化合物或其藥學上可接受之鹽或活體内可水 解酯。 於本發明 > 另 、τ 二、、 万面，係提供一種醫藥組合物，其包含如 則又疋義之式①化合物， 八 可水解杯处一 枭子上可接文爻鹽或活體内 曰…隨f藥學上可接受之稀釋劑或载劑，供使用 -37- 200306838 2血動物譬如人類中，以產生細胞循環抑制（抗細胞增生） 於本發明之另一方面，係提供一種醫藥組合物，立包含如 前文定義式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或活體内可 水解酿，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑，在溫血動 物譬如人類中，用於治療癌症（固態腫瘤與白血病）、纖維 增生與分化病纟、牛皮癬、風濕性關節炎、卡波西氏肉瘤 、血管瘤、急性與慢性腎病、動脈粥瘤、動脈粥瘤硬化、 動脈再狹窄、自身免疫疾病、急性與慢性發炎、骨質疾病 及具有視網膜血管增生之眼部疾病。 A於本發明之另一方面’係提供一種醫藥組合物，其包含如 則又疋義《式(I)化合物’或其藥學上可接受之鹽或活體内 可水解酿’伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑，在溫血 動物譬如人類中，用於治療癌症。 藉由抑制必要之S-期引發活性，譬如咖引發作用，以 防止細胞進人麵合成巾，亦可祕保護身體之正常細胞 ’免於循環專-藥狀毒性。CDK2iu之抑制，將防止進展 至正常細胞之細胞循環中，其可限制會作用在S-期、G2或 刀'處:循Μ一藥劑之毒性。此種保護可造成防止 k吊與此等藥劑有關聯之毛髮掉落。 人因此’於本發明之另一方面，係提供如上文定義之式①化 ::或其樂學上可接受之鹽或活體内可水解酿，作為細胞 保護劑使用。 因此，於本發明之另 万面，係提供如上文定義之式（I)化 -38- 200306838 合物或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯，用於防止 由於使用樂劑治療惡性症狀而發生之毛髮掉落。 用於治療惡性症狀而已知會造成毛髮掉落之藥劑之實例， 包括烷基化劑，譬如依發斯醯胺（if〇sfamide)與環磷醯胺；抗 代身物㊁如胺甲噪呤、5-氟尿π密淀、真西塔賓（gemcitabine) 及阿糖胞甘，長春花植物鹼及類似物，譬如長春新鹼、長 春花鹼、長春花素、威諾賓（vin〇rdbine);紅豆杉烷類，譬如 培克里他索（paclitaxel)與多謝他索（d〇cetaxd);拓樸異構酶〗抑制 劑，譬如伊林托提肯（irint〇tecan)與拓波提肯〇叩〇攸_ ;細胞毒 性抗生素’譬如多克索紅菌素、道諾紅菌素、絲裂黃酮 (mitoxamrone)、放線菌素七及絲裂霉素；及其他，譬如衣托 糖替（etoposide)與崔替諾因扣etin〇in)。 於本毛月之另一方面，式①化合物，或其藥學上可接受之 鹽或活體内可水解0旨，可伴隨著—或多種上述藥劑一起投 :。在：：財’式①化合物可藉由系統或非系統方式投 藥特疋° <，式⑴化合物可藉由非系統方式投藥，例如 局部投藥。 因此，在本發明之另一項特徵中，係提供一種於使用藥劑 治療：或多種惡性症狀期間，在溫血動物譬如人類中，防 止毛友掉洛〈万法’其包括對該動物投予有效量之式α)化 合物，或其樂學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 於本發明之另_ ^去 /、争斂中，係提供一種於使用藥 或多種惡性症狀期門，六^ Μ ^ 在/皿血動物譬如人類中，防止革# 掉落之方法，並舍括斟兮氣仏 π止毛lc /、G括對孩動物投予有效量之式①化合物， -39- :個:二上有可接受之鹽或活體内可水解酷，且同時、相繼 叙了有效量之該藥劑。 根據本發日月> $ _ > 止由、 — ，係提供一種醫藥組合物，用於防 由表使用藥劍Ά卷亞、 式⑴化人：症狀而發生之毛髮掉落，其包含 ①：…或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解醋， 广：刮係伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 合物1月广3万面’係提供—種套件，其包含式（I)化 5、其木學上可接受之鹽或活體内可水解醋，及用以 b療惡性症狀而已知會造成毛髮掉落之藥劑。 根據本發明^► g _ > 、 面，係提供一種套件，其包含： ajd)化合物，或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯， 主弟一種單位劑量形式； ^用於治療惡性症狀而已知會造成毛髮掉落之藥劑；呈第二 種單位劑量形式；及 C)用於容納該第一種盥筮― /、弟一種劑I形式之容器裝置。 根據本發明之另—Mr料 2^ _ 特欲’係楗供式①化合物，或其藥學上 了接雙之鹽或活體内可士紐 # 、鬥了水解酉曰於樂劑製造上之用途，該藥 劑係在使用藥劑治療$性， % 於〜、f玍症狀期間，用於防止毛髮掉落。 根據本發明之進—JLh. - jr- t ^ 步万面，係提供一種用於防止毛髮掉落 之組合治療，*包括對溫血動物譬如人類，投予有效量之 式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯，視 情況伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑，且同時、相繼 或個別投予有效量之用於治療惡性症狀之藥劑。 文所iC用衣冶療或預防治療特定細胞增生疾病所需 -40- 200306838 要劑量 < 大小’係必須依待治療之宿主、投藥途徑及被治 療疾病之嚴重性而改變。單位劑量，在例如毫克/公 斤之範圍内’較佳為丨_50毫克/公斤，是可設想到的。 别文足i之CDK抑制活性，可以單一療法施用，或除了本 發明化合物之外，可涉及一或多種其他物質及/或治療。此 種共同治療可經由同時、相繼或個別投予治療之個別成份 · 而達成。在醫療腫瘤學之領域中，正常實施係使用不同治 . 療形式之組合’以治療每位具有癌症之病患。在醫療腫瘤 _ 學中’此種共同治療之其他成份，除了前文所定義之細胞 循環抑制治療以外，可為··手術、射線療法或化學療法。 此種化學療法可涵蓋三種主要治療劑類別： (1)其他細胞循環抑制劑，藉由與前文所定義者相同或不同 之機制發生作用； ⑼細胞抑制劑’譬如抗雌激素（例如他摩西吩(tamoxifen)、托 里米吩（toremifene)、瑞洛西吩（raloxifene)、卓洛西吩（droloxifene) 、琪氧吩（iodoxyfene))、孕激素類（例如甲地孕酮醋酸鹽）、芳 ® 香酶抑制劑（例如安那史峻（anastrozole)、列措唆(letrazole)、玻 拉嗤（vorazole)、約克美斯燒（exemestane))、抗孕激素類、抗雄 . 激素物質（例如弗如酸胺（flutamide)、尼如酸胺（nilutamide)、二 卡如醯胺(bicalutamide)、環丙氯地孕酮醋酸鹽）、LHRH催動劑 與拮抗劑（例如郭捨瑞林（goserelin)醋酸鹽、留普洛賴得 (Luprolide))、睪酮5 α-二氫還原酶之抑制劑（例如菲那史替來 (finasteride))、抗侵入劑（例如金屬蛋白酶抑制劑’例如馬利制 酶素（Marimastat)，與尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功 -41 - 200306838 能之抑制劑）及生長因子功能之抑制劑（此種生長因子包括 例如血小板衍生之生長因子與肝細胞生長因子，此種抑制 劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體、酪胺酸激酶抑 制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑）；及 (111)使用於醫療腫瘤學之抗增生/抗腫瘤藥物及其組合，譬 如抗代謝物（例如抗葉酸鹽，例如胺甲喋呤，氟基嘧啶類， 例如5-氟尿嘧啶，嘌呤及腺苷類似物，阿拉伯糖胞苷”抗 腫瘤抗生素（例如蒽環素，例如多克索紅菌素、道諾霉素、 表紅菌素與依達紅菌素、絲裂霉素（、達克汀霉素、光神 莓素），鉑衍生物（例如順氯胺鉑、碳氯胺鉑”烷基化劑（例 如氮芥、$丙胺酸氮芥、$ 丁酸氮芥(e-η)、白血福 恩（busulphan)、環磷醯胺、依發斯醯胺（if〇sfamide)、亞硝基脲 、噻替哌（th1〇tepa));抗有絲分裂劑（例如長春花植物，例如長 春新驗，級^如紅豆杉醇、紅豆杉帖里(tax〇tere)) ’拓樸異構酶抑制劑（例如表鬼臼脂素，例如衣托糖苷 ㈣P响與天尼甞，阿姆薩素(麵她e)，拓波提肯㈣〇te㈣） 二根據本發明之此方面’係提供一種醫藥產物，其包含如 :又足義之式①化合物，及另一種如前文定義之抗腫瘤物 貝，用於癌症之共同治療。 、式①化合物及其藥學上可接受之鹽，除了其在治療醫藥上 :、τ 了在/舌體外與活體内試驗系統之發展與標 準化中，作為藥理學 在~4 “ 胞循環活性抑制劑 :…動物中之作用’譬如描、狗、兔予、猴子、大白 乳及老鼠，作為搜尋新穎治療劑之一部份。 -42- 200306838 乂在上文其他醫藥組合物、製程、方法、用途及藥劑製造特 徵中，本又中所述本發明化合物之替代與較佳具體實施例 亦適用。 本文中所述之一部份中間物係為新穎的，且因此提供作為 本發明之進一步方面。例如，本發明之另一方面係指式α) 化合物。一種特定式（X)化合物係為4_(1_異丙基丨甲基^峻_5_ 基）-2-[4-(甲硫基）苯胺基]嘧啶（方法86)。 【實施方式】 實例 現在藉由下述非限制性實例說明本發明，其中除非另有述 及，否則： (0溫度係以攝氏度數rc)表示；操作係在室溫或環境溫度 下進行，意即在18-25°C範圍之溫度下； ⑻有機溶液係以無水硫酸鎂脫水乾燥；溶劑蒸發係使用 迴轉式蒸發器，在減壓（60(M000巴斯卡；4·5_3〇毫米Hg)下， 使用至高60°C之浴溫進行； (m)層析係意謂在矽膠上急驟式層析；薄層層析法（tlc)係 於矽膠板上進行； (iv)—般而言，反應過程係藉TLC追蹤，且給予反應時間僅 為說明； ⑺最後產物具有令人滿意之質子核磁共振^光譜及/ 或質譜數據； (VI)所丁之產率僅為說明，而未必是可藉由費心製程發展 所獲得者；若需要較多物質，則重複製備； -43- 200306838 (vii) 當給予NMR數據時，其係呈主要診斷質子之5值形式 ，以相對於作為内標準之四甲基矽烷（TMS)之每百萬份之份 數（ppm)表示，於300 MHz下，使用全氘化二甲亞砜（DMSO-d6) 作為溶劑測定，除非另有指出； (viii) 化學符號具有其常用意義；使用SI單位與符號； (ix) 溶劑比例係以體積：體積（v/v)為觀點表示；及 ⑻質譜係在化學電離（CI)模式中，使用直接曝露探測物， 以70電子伏特之電子能操作；其中所指示之離子化作用係 藉由電子碰撞（EI)、快速原子撞擊(FAB)或電喷霧(ESP)達成； 給予m/z之數值；通常僅報告顯示母體質量之離子；且除非 另有述及，否則所引用之質量離子係為（MH)+ ; (xi) 除非另有述及，否則含有不對稱取代之碳及/或硫原 子之化合物尚未被解析； (xii) 在將一合成描述為類似先前實例中所述者之情況中， 所使用之量係為相當於先前實例中所使用者之毫莫耳比例； (xvi)已使用下歹|J縮寫： DMFDMA 二甲基甲醯胺二甲基縮醛； DMF 二甲基甲醯胺； EtOAc 醋酸乙酯； 醚 乙醚； MeOH 甲醇；及 DCM 二氯甲烷； xvii)在指稱Isolute SCX-2管柱之情況中，此係意謂π離子交換 萃取藥筒，用於驗性化合物之吸附，意即一種含有苯續酸 -44- 200306838 為基料之強陽離子交換吸著劑之聚丙晞管件，根據得自國 際吸著劑技術有限公司（Dyffryn Business Park，Hengeod，Mid Glamorgan， UK，CF82 7RJ)之製造商說明書使用； xviii) 在指稱Isolute胺管柱之情況中，此係意謂”離子交換π 萃取藥筒，用於酸性化合物之吸附，意即一種含有胺基矽 烷共價結合至矽膠粒子之聚丙烯管件，根據得自國際吸著 劑技術有限公司（Dyffryn Business Park，Hengeod，Mid Glamorgan，UK， CF82 7RJ)之製造商說明書使用；及 xix) 在指稱Chemelut管柱之情況中，此係意謂用於移除水之 萃取藥筒，意即一種含有矽藻土之聚丙晞管件，根據得自 Varian Harbor City，California，USA 之製造商說明書使用。 實例1 4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基V2-(4-rN-(2-乙氧基乙基）胺磺醯基1茉 胺基丨嘧啶 將氯磺酸（280微升，4毫莫耳）逐滴添加至2-苯胺基-4-(1-乙 基-2-甲基咪唑-5-基）嘧啶（方法30 ; 279毫克，1毫莫耳）在二氯 化亞硫醯（5毫升）中，於〇°C下冷卻之溶液内，並將混合物於 〇°C下攪拌10分鐘，然後在90°C下加熱90分鐘。藉蒸發移除 揮發性物質，並使殘留物於高真空（<2毫米Hg)下乾燥1小時 。將所形成之固體置於氮氣下，並添加2-乙氧基乙胺（356毫 克，4毫莫耳）與二乙基甲胺（1毫升，15毫莫耳）在MeOH (3毫 升）中之溶液。將混合物攪拌15分鐘，並在真空中蒸發揮發 性物質。添加水（20毫升），並以DCM萃取（2 X 25毫升）。使DCM 脫水乾燥，及在真空中蒸發。使殘留物於矽膠上藉急驟式 -45- 200306838 層析純化，以DCM : MeOH(l〇〇: 〇，於極性上漸增至97: $ 溶離’而得白色泡沫物。使白色泡沫物溶於Me〇H (3毫升）中 ，並以醚中之1MHC1 (0.55毫升，〇·55毫莫耳）處理。於真空中 悉發溶劑，並將所形成之固體以醚研製，藉過濾收集，且 在真空及60°C下乾燥，產生標題化合物（128毫克，47% )，為 黃色固體。NMR: 1.05 (t，3H)，1.30 (t，3H)，2.76 (s，3H)，2.88 (m，2H)，3·32 (m，4Η)，4·76 (m，2Η)，7·37 (d，1Η)，7·52 (m，1Η)，7.73 (d，2Η)，7.90 (d，2Η)， 8.43 (s，1H)，8.65 (d，1H)，10.14 (brs，1H) ; m/z 431. 實例2-41 下列化合物係藉由實例1之程序，使用適當胺與2-苯胺基-4_(1·乙基-2-甲基咪唑_5_基）π密啶（方法30 ;實例2-11，15, 16, 31-34) 、2-苯胺基-4-(l，2-二甲基咪唑-5-基）喊啶（方法34 ;實例12-14) 、2-苯胺基-4-(1-異丙基冬甲基咪唑-5-基）嘧啶（方法31 ;實例 17, 18, 23-30及35-41)、2-苯胺基斗[1-(2•甲基丙基）-2-甲基咪唑-5-基]嘧啶（方法38 ;實例19-20)及2-苯胺基-4-(2-甲基-1-丙基咪唑· 5-基）嘧啶（方法37 ;實例21-22)製成。 -46- 200306838

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實例 R1 R2 NMR M7z 22 Et 1.28 (t，3H)，2.72 (s, 3H)，3.18 (m，2H)，3.22 (m， 2H), 4.74 (q, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.88 (t, 4H), 8.42 (t, 1H), 8.47 (s, 1H), 8 68 (d, 1H), 8.78(d, 1H), 10 19 (s, 1H) 464 3〕 Et NHx^ 1 28 (t, 3H), 1.40 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.91 (s, 1H), 4.72 (q, 2H), 7.34 (d, 1H), 7 74 (d, 2H), 7.83 (d-i-m, 3H), 8.43 (s? 1H), 8.68 (d, 1H), 10.11 (s, 1H) 425 44 Et N CF3 1.30 (t, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.18 (d, 2H), 5.78 (q, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.29 (t, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 10.18 (s, 1H) 518 Et H \ 1.25 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.95 (m7 2H)，3.16 (m，2H), 4 73 (q, 2H)，7.39 (d, m), 7.75 (d，2H)，7.78 (m, 1H)，7 90 (d，2H)，8 48 (s， 1H), 8.67 (d, 1H), 10.20 (s, 1H) 468 Et NH^〇 1.25 (t, 3H), 2.70 (s, 3H), 2 82 (m? 2H), 3.04 (m, 2H)，4.72 (q，2H)，7,38 (d，1H)，7.63 (m，2H)’ 7.70 (d，2H)，7.88 (d，2H)，8Ό1 (d，1H)，8·41 (s， 1H), 8.60 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 10.15 (s, 1H) 464 -47- 200306838 實例 R1 R2 NMR M/z 7 6, 14 Et 1.25 (t，3H)，2.70 (s，3H)，3.08 (t，2H)，3.18 (q， 2H)，4.72 (q，2H)，7.38 (d，1H)，7.68 (t，1H)，7.70 (m，4H)，7.88 (d，2H)，8,48 (s，1H)，8.68 (d，1H), 9.15 (d, 1H), 10.18 (s, 1H) 465 87 Et >N"H 1.24 (t, 3H), 2 22 (s7 6H), 2 50 (m, 2H), 2 71 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 4.72 (q, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.47 (s, 1H)? 8.68 (d, 1H), 10.18 (s, 1H) 481 9δ Et 1.25 (t，3H)，1.54 (m，2H)，2.14 (s，3H)，2.34 (t， 2H)，2.72 (m，5H)，4.72 (q，2H)，7.36 (d，1H)， 7.47 (t，1H)，7.59 (s，1H)，7.71 (d，2H)，7.88 (d， 2H), 8.43 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 10.12 (s, 1H) 481 10 9 Et NH^o 1.25 (t, 3H), 2.70 (m, 5H), 2.81 (t, 2H), 3.08 (m? 2H), 4.72 (q, 2H), 7 37 (d, 1H), 7 64 (m 1H), 7 71 (d+s, 3H), 7 89 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 8 68 (d, 1H)，9.19 (d，2H), 10.14 (s，1H) 465 u Et 1.20 (t, 3H), 2. 38 (s, 3H), 4 04 (s, 2H), 4 58 (q, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.84 (d, 2H), 8.41 (d, 2H), 9.80 (s, 1H) 450 12 10, 12 Me N#S、 νη^\〇Λ^ν 2.35 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.93 (d, 2H)，8.30 (s, 1H)，8.45 (d，1H), 9.95 (s， 1H) 473 13 11 Me N，S、 2_35 (s，3H)，3.12 (m, 2H)，3 95 (s，3H)，4.25 (t， 2H), 6 65 (d, 1H), 7 2 (cl, 1H), 7.60 (s, 1H), 7 7 (m, 3H), 7.9 (cl, 2H), 8.25 (cl, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.9 (s, 1H) 472 14 10， 13 Me 1.84 (m，2H)，2.40 (s，3H)，2,90 (t，2H)，3,95 (s， 3H), 4.20 (t, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.50 (brs, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.95 (s, 1H) 468 (M-H)' -48- 200306838 實例 R1 R2 NMR M/z 15 Et 1.03 (d，6H)，1.28 (t，3H)，2.71 (s，3H)，2.86 (q， 2H)，3.31 (t，2H)，3.46 (m，1H)，4.74 (q，2H)，7.35 (d, 1H)，7.49 (t，1H)，7.72 (d, 2H)，7.88 (d，2H)， 8.42 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 10.12 (s, 1H) 445 16 Et 0 81 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.44 (m, 2H), 2 70 (s, 3H), 2.88 (q, 2H), 3.23 (t, 2H), 3 34 (t, 2H), 4 72 (qT 2H), 7.35 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7 72 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8 42 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 10.12 (s, 1H) 445 17 i- Pr NH-一〇人 1.01 (d, 6H), 1.50 (d? 6H), 2.79 (s, 3H), 2.84 (q, 2H), 3 30 (t, 2H), 3.50 (m, 1H), 5 56 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 10.17 (s, 1H) 459 18 i- Pr 0.88 (t, 3H), 1.42 (quin, 2H), 1.51 (d, 6H), 2.77 (s, 3H), 2.87 (q, 2H), 3.23 (t, 2H), 5 55 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 10.17 (s, 1H) 459 19 i- Bu (400MHz) 0 69 (d, 6H), 1 78 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.32 (m? 2H), 4.60 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 10.20 (S, 1H) 445 20 i- Bu (400MHz) 0.72 (d, 6H), 1.06 (t, 3H), 1.78 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.89 (q, 2H), 3.36 (m, 4H), 4.60 (d, 2H), 7.36 (d，lH), 7.55 (t, 1H)，7 75 (d, 2H)，7,80 (d，2H)，8,43 (s，1H)，8.68 (d，1H)， 10.20 (s, 1H) 459 21 n- Pr 0 70 α 3H)，i 03 (t，3H), 1 60 (m, 2H)，2 73 (s5 3H), 2.86 (t, 2.04), 3.32 (m, 4H), 4.69 (t, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7.88 (d，2H)，8.47 (s，1H)，8.64 (d, 1H)，10.25 (s，1H) 445 -49- 200306838 實例 R1 R2 NMR M/z 22 n- Pr 0.70 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 3.16 (m, 3H), 3.30 (t, 2H), 4.68 (t, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 10.19 (s, 1H) 431 23 i- Pr 1 484 24 i- Pr r ΝΗΧ^γΝν^ι 484 25 i- Pr 4 470 26 i- Pr O〇 486 27 i- Pr ΝΗ^^Ν^ι 500 28 i- Pr 484 29 i- Pr NH^^oh 1.48 (d, 6H), 2 50 (s, 3H), 2 78 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 4.62 (t, 1H), 5.68 (sept, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.38 (br s，1H), 7.48 (s, 1H)，7.70 (d, 2H), 7.89 (d，2H)，8.47(d，lH)，9.89(s，1H) 417 30 i- Pr NH 八/ 1·55 (m，8H)，2.78 (m, 5H)，3.18 (s，3H)，3.36 (m， 6H)，5.58 (m，1H)，7.25 (d，1H)，7.4i (t，1H)，7.69 (d，2H)，7,89 (d，2H)，8.19 (s，1H)，8 68 (d，1H)， 10.19 (s, 1H) 488 31 Et NH^^〇^0 1.22 (t，3H)，2,75 (s，3H)，3.10 (t，2H)，3.96 (t， 2H), 4.74 (m, 2H), 6.85 (m, 3H), 122 (t, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.76 (cl, 2H), 7.85 (m, 1H), 7 92 (d, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.63 (d, iH), 10 24 (s, 1H) 479 -50- 200306838 實例 R1 R2 NMR M/z 32 Et 1.26 (t, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.88 (t, 2H), 4.73 (m, 2H), 6.78 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.75 (m, 3H), 7 89 (d, 2H), 8 47 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 10.18 (s, 1H) 509 33 Et ! 〇\ 1.26 (t, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.93 (3 08), 3.73 (s, 3H), 3.95 (t, 2H), 4.74 (m, 2H), 6.88 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.77 (d? 3H), 7.91 (d, 2H), 8.47 (s, 1H), 8 65 (d，1H)，10.20 (s，1H) 509 34 Et 1.19 (t，3H)，2.40 (s，3H)，2.99 (q，2H)，3.65 (t， 2H), 3.95 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.57 (m, 2H), 6.43 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.42 (d, 1H), 9.81 (s, 1H) 429 35 i- Pr NH 八 1.05 (s, 9H), 1.52 (m, 8H), 2.06 (m, 2H), 2.80 (s, 3H)，3.24 (t, 2H), 5.49 (m，1H)，7.25 (d, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.21 (s, 1H), 8 68 (d, 1H), 10.20 (s, 1H) 487 36 i- Pr 产〇，^〇 1.04 (t, 3H), 1.54 (m, 8 H), 2.80 (m7 5H), 3.38 (m, 12H), 5.58 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.21 (s, 1H), 10,20 (s, 1H) 547 37 i- Pr nh、^n/ ! 444 38 i- Pr 顺\^(\ 472 39 i- Pr νη^Λ〇 七 1.30 (s, 9H), 1.47 (d, 6H), 3 53 (cl, 2H), 5.65 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.85 (m，3H)，8.45 (d，1H)，9.86 (s，1H) 487 40 i- Pr x^o 546 -51 - 200306838 實例 R1 R2 NMR M/z 41 i- Pr 〇 nh\A〇/ 1.46 (d，6H)，3.26 (s，3H)，3.52 (s，3H)，3.66 (s， 2H), 5.66 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.87 (s, 1H) 445 1以自由態鹼單離 2藉急·驟式矽膠層析純化，DCM : MeOH (96 ·· 4) 3藉急騾式矽膠層析純化，DCM ·· MeOH (98 : 2，於極性上漸 增至96 : 4) 4藉急驟式矽膠層析純化，DCM : MeOH (95 : 5) 5藉急驟式矽膠層析純化，DCM : MeOH (98 : 2，於極性上漸 增至90: 10)。殘留物係進一步藉急騾式氧化鋁層析純化，DCM ：MeOH (90 ： 10) 6添加水（15毫升），以飽和碳酸氫鈉溶液鹼化至pH 8，於EtOAc (5 X 15毫升）中萃取。將有機物質以鹽水（10毫升）洗滌，脫水 乾燥，蒸發。 7藉急驟式氧化鋁層析純化，DCM : MeOH (96 : 4，於極性上 漸增至80 : 20) 8藉急驟式氧化鋁層析純化，DCM : MeOH (98 : 2，於極性上 漸增至90 : 10) 9藉急騾式氧化鋁層析純化，DCM : MeOH (96 : 4，於極性上 漸增至90 : 10)。殘留物係進一步藉急騾式矽膠層析純化（DCM :MeOH (97: 3)):氨（100: 0，於極性上漸增至 99: 1) 1G藉Isolute胺管柱純化 11自MeOH再結晶 12起始胺-方法78 13起始胺-方法79 14 起始胺-JACS 1950, 72, 3539 -52- 200306838 實例42-45 下列化合物係藉由貫例1之程序，使用適當胺與2_苯胺基_ 4_(1-丙基咪唑-5-基）嘧啶（方法36 ;實例42、44及45)及2·苯胺 基-4-(1-乙基咪唑-5-基）嘧啶（方法32 ;實例43)製成。

實例 R1 NMR M/z 42 n-Pr 0.74 (t, 3H), 1.70 (m, 2H), 2.86 (q, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 4.69 (t, 2H), 7.40 (d5 1H), 7 55 (t, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 9 28 (s, 1H), 10 17 (s, 1H) , 417 43 Et 1.04 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 2 84 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 4 74 (q, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.74 (d，2H)，7.89 (d, 2H)，8.55 (s，1H)， 8.68 (d, 1H), 9.40 (s, 1H), 10.20 (s, 1H) 417 44 n-Pr 0.72 (t, 3H)7 1.05 (t, 3H), 1.70 (sext, 2H), 2 85 (q, 2H), 3.31 (q, 4H), 4.69 (t, 2H), 7.38 (d7 1H), 7.51 (t, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.47 (s, 2H), 8.66 (cl, iH), 9.25 (s, 1H), 10.16 (s, 1H) 431 45 n-Pr nhJO 0.73 (t, 3H), 1.50 (m? 2H), 1 73 (m, 4H)7 2.73 (m，2H), 3 55 (q, 1H)，3 67 (q，1H)，3.80 (quin, 1H), 4.70 (t, 1H), 7 38 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.71 (d，2H)，7.85 (d, 2H)，8,50 (s，2H)，8·67 (d, 1H)，9.30 (s，1H)，10.17 (s，1H) 443 -53- 200306838 實例46 -5-基）-2-{4-[N-f環丙基）胺磺醯某1革 將氯續酸（25微升，3·6毫莫耳）逐滴添加至2-苯胺基_4_(ι_乙 基咪唑-5-基）喊啶（方法32 ; 250毫克，0.9毫莫耳）在二氯化亞 硫驢（5毫升）中，於〇它下冷卻之溶液内，並將混合物於 下攪拌10分鐘，然後在90°C下加熱90分鐘。藉蒸發移除揮發 性物質’並使殘留物於高真空（<2毫米Hg)下乾燥i小時。將 所形成之固體置於氮氣下，並添加環丙基胺（1毫升，13·5毫 莫耳）在MeOH (4毫升）中之溶液。將混合物攪拌15分鐘，並 在真空中蒸發揮發性物質。添加水（2〇毫升），並將所形成之 固體以水（2 X 1〇毫升），醚（2 X 10毫升）洗條，及在真空及6〇°c 下乾燥18小時。使所形成之固體溶於MeOH(4毫升）中，並以 醚中之1MHC1(0.62毫升，0.62毫莫耳）處理。在真空中蒸發溶 劑，並將所形成之固體以醚研製，藉過濾收集，及在真空 及60°C下乾燥，產生標題化合物（220毫克，56% )，為金色固 體。NMR: 0.34 (m，2H)，0.52 (m，2H)，L52 (t，3H)，2.21 (m，1H)，4.77 (q，2H)， 7.43 (d，1H)，7.74 (m，3H)，7·93 (d，2H)，8·54 (s，1H)，8·72 (d，1H)，9.41 (s，1H)， 10.20 (brs，1H) ; m/z 385_ -54- 200306838 實例47-64 下列化合物係藉由實例46之程序，使用適當起始物質製成。 R3

R 實例 R1 R2 R3 R4 NMR M/z SM 471 Me Me Η 1.04 (t, 3Η)，2.40 (s，3H)，2.88 (q， 2H)，3.32 (m，4H)，3.96 (s，3H)， 7.18 (d, H), 7.44 (t, 1H), 7 68 (s, 1H)，7.70 (d，2H)，7.92 (d，2H)， 8.44 (d, 1H), 9.92 (s, 1H) 417 方法 34

-55- 200306838 實例 R1 R2 R3 R4 NMR M/z SM 48 1 Me Me H NH十 1 15(s，9H)，2.38(s，3H)，3.97(s， 3H)，7.19(d，lH)，7.24(s，1H)， 7.63 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.42 (d, 1H), 9.87 (s, 1H) 401 方法 34 491 2 Me Me H 0.74 (t, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.45 (q, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.70 (d, 2H)?7.91 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 9.90 (s, 1H) 415 方法 34 50 1 Me Me H ΝΗ--^νΛ\ 2.39 (s, 3H), 3.12 (q, 2H), 3.96 (s, 3H)，4.15(t，2H)，6.19(s, 1H)’ * 7.20 (d, 1H),7.40 (s, 1H), 7.58 (t, 1H)? 7.68-7.62 (m,4H),7.92 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 9.92 (s, 1H) 439 方法 34 51 1 Me Me H ΝΗγ^ΟΗ 0.89 (d, 3H),2.40 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 3.96 (s，3H), 4.60 (s, 1H), 7.22 (dd, 2H), 7.74 (m，3H)，7.92 (d，2H)，8.43 (d，1H)，9,90 (s，1H) 方法 34 52 1.3 Me Me H ΝΗγ-〇Η 、OH 2.39 (s，3H)，3.08-3.00 (m，2H)， 3.32-3.22 (m, 2H), 3 60-3 44 (m, 1H), 3.98 (s,3H),4.50 (t, 2H), 7.14 (d, 1H),7.20 (d, 1H), 7 64 (s, 1H), 7.73 (d，2H)，7.90 (d，2H)， 8.44 (d, 1H), 9.89 (s, 1H) 419 方法 34 53 1 Me Me H 0.9 (d, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.25-3.06 (m, 6H),3.97 (s, 3H), 7.20 (d, 1H)，7.40 (d，1H)，7.64 (s，1H)， 7.72 (d，2H), 7.92 (d, 2H)，8 43 (d, IH), 9.89 (s, 1H) 417 方法 34 -56- 200306838 實例 R1 R2 R3 R4 NMR M/z SM 54 /- Pr H H NH. V 0.34 (m, 2H),0.52(m, 2H), 1.52 (d，6H)，2.21 (m，1H)，5 81 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.74 (m, 3H)? 7.92 (d，2H)，8,52 (s，1H)，8.71 (d， 1H)，9.54 (s，1H), 10.20 (brs, 1H) 399 方法 33 55 l· Pr H H 1.52 (d，6H)，2.86 (m，2H)，3.16 (s， 3H), 3.28 (m, 2H), 5.79 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.55(m, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.20 (brs, 1H) * 417 方法 33 56 l· Pr H H 1.50 (m,7H), 1.75 (m,3H), 2.86 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.78(m, 1H), 5.80 (m, 1H), 7.38(d, 1H)，7.53 (m, 1H)，7,72 (d, 2H)，7.86 (d，2H)，8.52 (s，1H)， 8.68 (d，1H), 9.58 (s，1H)，10.19 (brs, 1H) 443 方法 33 574 /- Pr Me H NH\ 1.52 (d, 6H),2.39 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 5.58 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.30 (br t, 1H), 7 69 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8 20 (s, 1H) 8.70 (d, 1H), 10.20 (s, 1H), 15.00 (v brs, 0.7H) 387 方法 31 585 Et H H NH心八〇〆 1.40 (t, 3H),2.90 (q, 2H),3.15 (s, 3H), 3.3 (t, 2H), 4.75 (q, 2H), 7.4 (d, 1H)，7.5 (t, 1H)，7.73 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 8.5(s, 1H), 8.7 (d, 1H), 9 30 (s, 1H) . 403 方法 32 -57- 200306838 實例 R1 R2 R3 R4 NMR M/z SM 59 1,6 Me Me H NH^P〇h 1.00(s，6H)，2.37(s，3H)，3 17(d， 2H)，3.95 (s，3H)，4.68 (t，1H)，7 0 (s, iH), 7 17 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.73 (d，2H)，7.87 (d，2H)，8.43 (d， 1H), 9 87 (s, IH) 417 方法 34 60 1 Me Me F 2.37 (s, 3H),2.93 (t, 2H), 3.17(s, 3H),3.28 (t, 2H),3.84 (s, 3H), 7.2 (d, IH), 7.6 (m, 3H), 7.67 (s, IH), 8.08 (t, IH), 8.38 (d, IH), 9.4 (s, IH) 421 方法 35 61 1.5 Me Me F nh2 2.35 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.2 (d, ‘ IH), 7 35 (s, 2H), 7 62 (m, 3H), 8.07(t，1H)，8.4 (d，1H)，9.35 (s， IH) 363 方法 35 62 i- Pr Me H nh2 1·47 (d，6H)，2.49 (s，3H)，5.68 (sept, 1H),7.13 (m, 3H),7.43 (s, 1H)，7.72 (d，2H), 7.85 (d，2H)， 8.44 (d, 1H),9.81 (s, IH) 373 方法 31 63 n- Pr H H NH^ V 0.38 (m, 2H)，0.43 (m，2H)，0.75 (t，3H)，1.70 (m，2H)，2.10 (s，1H)， 4.71 (t，2H)，7.40 (d，1H)，7.74 (d， 3H), 7.92 (d, 2H), 8.51 (s, IH), 8.69 (d, IH), 9.30 (s, IH), 10.20 (s, IH) 399 方法 36 64 n- Pr Me H NH^ V 0,37 (m，2H)，0.46 (m，2H), 0.69 (m, 3H), 1.61 (m, 2H),2.11 (m, 1H)，2,73 (s, 3H), 4.69 (t，2H), 7.36 (d, 1H),7.74 (m, 3H),7.91 (d, 2H), 8.47 (s, IH), 8.66 (d, 1H)? 10.25 (s, IH) 413 方法 37 -58- 200306838 1以自由態驗單離 2藉急騾式矽膠層析純化，DCM : MeOH (90 : 1〇) 3藉急驟式矽膠層析純化，DCM : MeOH (85 : 15) 4藉急騾式矽膠層析純化，DCM : MeOH (95 : 5，於極性上漸 增至 90 : 10) 、

5藉Isolute胺管柱純化 6使用i-PrOH取代MeOH 實例65 2-{4-防二(i-嗎複琳基-2-甲基丙-2-某）胺磺醯某1苯胺基二 甲基咪唑-5_某）嘧啶 使2-[4-(2,2-一甲基氣丙淀-1-基績酸基）苯胺基]-4-(1，2-二甲基咪 唑-5_基）喊啶（實例47 ; 200毫克，0.502毫莫耳）在溫熱下溶於 嗎福淋（4.7毫升，過量）中，並於室溫下揽拌3天。於真空中 移除過量嗎福啉，並使殘留物溶於EtOAc (40毫升）中，及以 水洗滌（3 X 40毫升），脫水乾燥，在真空中蒸發溶劑。將粗 產物以醚研製，過濾，以醚洗滌及風乾，而得標題化合物（2〇〇 毫克，82% )，為白色固體。NMR ι·〇3 (s，6H)，2.27 (s，2H)，2·38 (s，3H)， 2·47 (m，4Η)，3.52 (m，4Η)，3·95 (s，3Η)，7_05 (s，1Η)，7.2 (d，1Η)，7_63 (s，1Η)， 7.72 (d，2H)，7.88 (d，2H)，8.43 (d，1H)，9.86 (s，1H) ; m/z 486. 實例66 實例66係藉由實例65之程序，使用適當起始物質製成。 實例 化合物 NMR m/z 662 2-{4-[Ν-(1-四氫吡咯小基- 2-甲基丙-2-基）胺磺醯基] 苯胺基}-4-(1，2-二甲基咪 唑-5-基）嘧啶 1.03 (s，6H)，1.62 (m，4H)，2.35 (s ，3H)，2.42 (s，2H)，2·53 (m，4H)， 3.93 (s，3H)，6.95 (s，1H)，7.18 (d， 1H)，7.63 (s，1H)，7·73 (d，2H)， 7.87 (d，2H)，8.43 (d，1H)，9.86 (s，1H) 470 -59- 200306838 實例67 iil·異丙基-2-甲基咪唑-5-基）-2-{4-ΓΝ-(2·乙氯基乙甚偷碏硫芊1 苯胺基丨嘧啶 於2-胺基-4-(1-異丙基-2-甲基咪吐-5-基）喊淀（方法39 ; 163毫 克’ 0.75毫莫耳）、N-(2-乙氧基乙基）-4·ί典苯磺酿胺（方法44; 400 毫克，U3毫莫耳）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0)(35毫克，〇 〇38 毫莫耳）及2,2f-雙（二苯基膦基）-ΐ，;ι’-聯莕（47毫克，0·076毫莫耳） 在二氧陸圜（10毫升）中之經攪拌溶液内，添加第三-丁醇鋼 (258愛克’ 2.69愛旲耳）’並將混合物於8〇°c下加熱過夜。使 反應物冷卻至室溫’並添加MeOH (105毫升），且將混合物傾 倒在Isolute SCX-2管柱上，首先以MeOH溶離（10 X 30毫升），然 後將產物以5%甲醇性氨（1〇 x 30毫升）溶離。藉蒸發移除溶劑 ，並使殘留物於矽膠上藉急騾式層析純化，以DCM/Me〇H溶 離（100: 0，於極性上漸增至97: 3)，而得泡沫物，使其溶於 MeOH(2毫升）中，並以醚中之1NHC1(350微升，〇·35毫莫耳） 處理5分鐘。在真空中蒸發溶劑，產生黃色泡沫物，將其以 醚研製’過漉後’獲得標題化合物，為黃色固體（I#毫克， 39% )NMR: 1.05 (t，3Η)，1.53 (d，6Η)，2.80 (s，3Η)，2.85 (q，2Η)，3.32 (m，4Η)， 5.58 (m? 1H)? 7.21 (d? 1H)5 7.52 (t? 1H)5 7.73 (d5 2H)5 7.86 (d5 2H)5 8.39 (s5 1H)? 8.68 (d，1H)，10.18 (brs，1H) ; m/z 445. 實例68-76 下列化合物係藉由實例67之程序，使用適當起始物質製成。 200306838 Η

實例 R1 R2 NMR M/z SM 682 i- Pr MeO(CH2)3- 1,57 (d, 6H), 1,78 (my 2H), 2.81 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 8.22 (g7 1H), S，78 (cUH), 10.32 (s, 1H) 434 方法 39 Meth 69 69^ /- Pr Me 1,52 (d? 6H), 2,79 (s, 3H),3.14(s, 3H)，5.56 (m, IH), 7.28 (cUH), 7.S3 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 10.2S (sT 1H) 372 方法 39 7 70' i- Pr Me2N(CH£b， 1.52 (d, 6H)T 1.98 (m, 2H), 2,68 (st 9H), 3.09 (t7 2H), 338 (t? 2H), 5.58 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 7,99 (d, 2H), 8.65 (d, 1H), 10.25 (s, 1H), 10,53 (brs, 0.7H) 443 方法 39 方法 65 715 l· Pr n-Bu 0.82 (t, 3H), 1.30 (m7 2H), 1.49 (m, 2H), 1.51 (d, 6H), 2.S0 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 5.54 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.79 (d, 2H),7,96 (d, 2H), 8.20 (s, 1H)? 8,71 (d, 1H), 10,29 (s, 1H), 15.10 (v brs, 0.7H) 414 方法 39 方法 67 ΊΪ1 i- Pr 〇V(CH2)2_ h 1.52 (d, 6H), 2,58 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 5.56 (m, 1H), 7.30 (d71H), 7,89 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 10.36 (s, 1H), 15. 50 (v brs, 0,7H) 454 方法 39 方法 66 73 1 Me NH 十、/ L05 (s> 6H), 237 (s, 3H), 3.1 (s, 5H), 3.95 (s, 3H), 7·18 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.88 (d, 2H),8.43 (d, 1H), 9,86 (s, 1H) 431 方法 40 方法 43 -61 - 200306838 實例 R1 ^ NMR M/z SM 74 i- Pr 1.54 (d, 6H)t 1 75 (m, 2H), 1,93 (m, 2H)，2.79 (s, 3H)，3.45 (t，2H)，3.52 (m, 1H), 3.60 (q, 1H), 4.04 (quin, 1H), 5.57 (sept, 1H)T 7.29 (d, 2H)7 7.79 (d, 2H)7 7.94 (d, 2H), 8.21 (s71H), 8.72 (d, 1H)710.29 (s, 1H) 442 方法 39 方法 48 75 lm Pr EtO(CH2)^ 1.06 (t, 3H), 1.55 (d, 6H), 1J6 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 5.59 (sept, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.99 (d, 2H)T 8.21 (s， 1H), 8.73 (d, 1H), 10,32 (s, 1H) 444 方法 39 方法 49 76 i- Pr 0.11 (m, 2H), 0,40 (m, 2H), 0.91 (m, 1H), 1.53 (d, 6H), 1,80 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 3,14 (d, 2H), 3.35 (t, 2H), 5.57 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.55 (t? lH)r 7 J2 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,69 (cUH), 10,18 (s, 1H) 471 方法 39 方法 47 1以自由態鹼單離 2藉急騾式矽膠層析純化（DCM : MeOH 98 : 2):氨（100 : 0，於 極性上漸增至99 : 1)。殘留物係進一步藉急騾式矽膠層析純 化，DCM : MeOH (96 ·· 4) 3藉急驟式矽膠層析純化，DCM : MeOH (98 : 2，於極性上漸 增至90 : 10) 4藉急驟式矽膠層析純化，DCM : MeOH/NH3(l% v/v)(95 : 5，於 極性上漸增至85 : 15) 5藉急驟式矽膠層析純化，DCM : MeOH (97 : 3，於極性上漸 增至95 : 5) 6藉急驟式矽膠層析純化，DCM : MeOH (95 : 5) 7另一種中間物為‘溴苯基-甲基颯（市購可得） -62- 200306838 實例77 苯胺基丨峰啥

於5°C下，將氯磺酸（230微升，3·31毫莫耳）添加至孓苯胺基_ 4-(1，2-二甲基咪唑_5_基）嘧啶（方法34 ; 3〇〇毫克，112毫莫耳） 在二氯化亞硫醯（6毫升）中之溶液内。將混合物於5艺下攪拌 30为4里，皇溫1小時，並在回流下加熱15小時。使混合物冷 卻至罜溫，並將過量1，3-二甲氧基—2-胺基丙烷（方法59)在乙 醇（20毫升）與二甲基乙胺（0.5毫升）中之溶液，添加至殘留物 中，且知混合物於室溫下擾掉18小時。藉蒸發移除揮發性 物質。將殘留物以水研製，並藉過濾收集固體產物，且在 真空及60°C下乾燥。使殘留物藉急騾式矽膠層析純化，dCM :MeOH (95 : 5)，而得標題化合物。NMR: 2.40 (s，3H)，3.10 (s，6H)， 3.20 (d，4H)，3.32-3.28 (m，1H)，3.98 (s，3H)，7·20 (d，1H)，7.55 (d，1H)，7.65 (s， 2H)，7.74 (d，2H)，7.90 (d，2H)，8.44 (d，2H)，9.89 (s，1H) ; m/z 447 實例78-80 下列化合物係藉由實例77之程序，使用適當胺製成。

實例 R1 NMR ^ -- M/z 78 2 NH 丫、八^ 0.9 (d, 3H), 1.0 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.14-3.08 (m, 1H), 3.31-3.20 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 7 19 (d, 1H), 7 38 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8 43 (d, 1H), 9.91 (s> 1H) 431 -63 - 200306838 實例 R1 NMR ] M/z 79 3,1 0.02 (t，2Η)，0.25 (t，2Η)，0.75 (s，3Η)，2 08 (s，3Η)，3.64 (s， 3H), 6.90 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.60 (d，2H)，8.10 (d, iH)，9.60 (s，1H) 399 80 4 0.79 (t, 3H), 0.89 (d? 3H), 1.40 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.12-" 3.08 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 7.20 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.64 (s? 1H), 7.75 (d, 2H), 7 92 (d, 2H), 8 41 (d, 1H), 9.90 (s, 1H) 445 1起始物質··方法52 2藉急驟式矽膠層析純化，DCM : MeOH (96 : 4);起始物質： 方法60 3藉急·驟式矽膠層析純化，DCM : MeOH (93 : 7) 4藉急騾式矽膠層析純化，DCM : MeOH (97 : 3);起始物質： 方法61 實例81 U4-rN-(l-甲硫基-2-甲基丙-2-某）胺磺醯基1苯胺基二甲 基咪VT坐-5-基 >密读 使2-[4-(2,2_一曱基氮^丙淀-1-基績酸基）苯胺基]-4·(1，2-二甲基味 吐冬基）喊啶（實例47; 200毫克，0.50毫莫耳）溶於無水DMF (10 毫升）中，並以固體添加NaSMe (176毫克，2.51毫莫耳）。將混 合物於惰性氣體及室溫下攪拌過夜。添加醋酸（15〇微升，2·62 笔莫耳）’並在真空中蒸發揮發性物質。將殘留物以Et〇Ac (3〇 愛升）/水（30毫升）處理，並過濾此懸浮液，且將固體以水洗 務及脫水乾燥。將粗產物以Me〇H研製，過滤，以MeOH洗務 ，並乾燥，而得標題化合物（205毫克，75% )，為白色固體； -64- 200306838 NMR 1_10 (s，6H)，2.06 (s，3H)，2.37 (s，3H)，2·62 (2, 2H)，3.95 (s，3H)，7·2 (d， 1H)，7.35 (s，1H)，7.63 (s，1H)，7.73 (d，2H)，7.87 (d，2H)，8.43 (d，1H)，9.86 (s， lH)，m/z 447. 實例82 下列化合物係藉由方法80之程序，使用方法72作為起始物 質製成。 實例 化合物 NMR m/z 82 5-溴基-4-(1-異丙基-2-甲 基咪唑-5-基）-2-{4-[N-(2-甲 氧基乙基）胺磺醯基]苯 胺基}嘧啶 1.44 (d，6H)，2.78 (s，3H)，2.87 (q，2H)，3.15 (s，3H)，3.28 (t， 2H)，5.76 (m，1H)，7_59 (t，1H)， 7.71 (d，2H)，7.87 (d，2H)，8.01 (s，1H)，8.96 (s，1H)，10.52 (s， 1H)，14.50 (vbrs，0.7H) 509 實例83 j二氰基冰(1-乙基_1甲基咪唑各某V2•丨甲氧基乙基）胺碏 醯基1笨胺基丨嘧喩 使5-溴基-4-(1-乙基_2_甲基咪唑_5_基>2-{4-[Ν-(2·甲氧基乙基）胺 磺醯基]苯胺基}喊啶（方法8〇 ; 0.35克，0·70毫莫耳）、氰化鋅 (0.05克，0.42毫莫耳）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼(〇 〇2克，〇.02 毫莫耳）及U’-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵（〇.〇3克，〇·〇5毫莫 耳）在DMF (7毫升，〇·ΐ Μ)中之懸浮液脫氣(Ν2滌氣），然後於120 。(：下加熱48小時。使混合物冷卻，並經過矽藻土過濾，然後 在真空中濃縮，並使殘留物藉急騾式矽膠層析純化，DCM : MeOH (97 : 3)，而得標題化合物，為黃色油（80毫克，26% )。 NMR 1.22 (t，3H)，2.52 (s，3H)，3·15 (q，2H)，3.27 (s，：3H)，3.42 (t，2H)，4.41 (q， -65 - 200306838 2H)，5.08 (t，1Η)，7.75 (d，1Η)，7.83 (d，1H)，7.90 (s，1Η)，8·18 (s，1Η)，8·68 (s， 1H) ； m/z442. 實例84 一甲基亂丙淀-1-基續I盔基）笨胺基1-4-(1,2-二甲基味吐-5-基）嘧啶 於2_{4-[Ν-(1_(4-甲苯磺醯氧基）·2·甲基丙-2·基）胺磺醯基]苯胺 基}-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基）喊啶（方法81 ; 2.14克，3.75毫莫耳） 在丙酮（73毫升）中之溶液内，添加粉末狀無水碳酸鉀（〇.57克 ’ 4.13毫莫耳）。將混合物於回流下加熱4小時。將反應混合 物冷過濾，並以丙酮洗滌固體。蒸發濾液，而得標題化合 物（U6 克，91% )，為白色固體。NMR 1.42 (s，6Η)，2·37 (s，3Η)，2·43 (s， 2Η)，3.95 (s，3Η)，7.20 (d，1Η)，7.63 (s，1Η)，7.77 (d，2Η)，7.95 (d，2Η)，8·43 (d， 1H)，10.0 (s，lH),m/z 399· 實例85 H4-(芊基磺醯基)苯胺基ΐ-4_(ι·異丙基_2_甲基咪吨_5•基）p密症 將100體積之過氧化氫（〇·3毫升）添加至2-[4-(苄硫基）苯胺基]_ _ 4-(1-異丙基-2-甲基咪唑-5·基）喊啶（方法50 ; ι6〇毫克，〇·39毫 莫耳）在冰醋酸（2毫升）中之溶液内，並將混合物於6〇_7〇〇c下 加熱一小時。添加另外之過氧化氫（〇·3毫升），並再持續加 * 熱30分鐘。藉由添加碎冰，將混合物稀釋及冷卻，然後藉 · 蒸發移除溶劑。使殘留物於DCM(60毫升）、飽和碳酸氫鈉水 溶液（15毫升）及水（10毫升）之間作分液處理。分離有機層， 並將水層以DCM (25毫升）再萃取。將有機萃液合併，以水 笔升）及鹽水（15 *升）洗滌，脫水乾燥，並藉蒸發移除揮發 -66- 200306838 性物g °使殘留物於矽膠上藉層析純化，以DCM/MeOH (98 : 2) ’谷離。使已純化之自由態鹼產物（55毫克）溶於Me〇H (3毫升） 中，並添加醚中之1M HC1 (140微升）。蒸發揮發性物質，並 以_研製，而得標題化合物（53毫克）。NMR: 1.52 (d，6H)，2.80 (s， 3H)，4·61 (s，2H)，5·58 (m, 1H)，7.19 (m，2H)，7.31 (m5 4H)，7·60 (d，2H)，7.90 (d，2H)，8.21 (s，1H)，8.74 (d，1H)，10.30 (s，1H)，15.00 (br s，1H) ; m/z 448· · t M 86 基-2-甲基咪唑-5-基）-2-『4-(3-嗎福淋某丙基磺醯基成胺 · 基1嘧啶 將水（0.5毫升）與生氧劑（400毫克）之溶液添加至4-(1-異丙基-2-甲基咪唑-5-基）-2-[4-(3-嗎福啉基丙基硫基）苯胺基]嘧啶（方法 85 ; 260毫克，〇_58毫莫耳）在MeOH (2.5毫升）與丙酮（〇·5毫升） 中之溶液内。將混合物攪拌4小時，添加偏亞硫酸氫鈉（250 毫克）在水（1毫升）中之溶液，並將混合物再攪拌2〇分鐘。藉 蒸發移除揮發性物質。將水（10毫升）添加至殘留物中，並添 加飽和碳酸氫鈉水溶液，以鹼化溶液。將水溶液以Et0Ac萃 β 取（2 X 25毫升），合併萃液，以鹽水（1〇毫升）洗滌，脫水乾燥 ，及蒸發。使殘留物於石夕膠上藉層析純化，以DCM/MeOH (98 Μ :2，於極性上漸增至92 : 8)溶離。使已純化之產物溶於甲 醇(4毫升）中，添加1Μ含醚氯化氫（270微升），並藉蒸發移除 揮發性物質。將殘留物以醚研製，而得標題化合物（120毫克 ，43% )。NMR : 1.52 (d，6Η)，1.98 (br t，2Η)，2.62 (s，3Η)，2.88-3.00 〇 m， 6H)? 3.33 (t? 2H)? 3.77 (br s? 4H)5 5.53 (-b ί # ? 1H)? 7.20 (d5 1H)? 7.69 (s9 1H)5 7·81 (d，2H)，7.98 (d，2H)，8.58 (d，1H)，9.77 (s，1H) ; m/z 485. -67- 200306838 實例87 異丙基-2-甲某味烷碏醯甚笨胺某㈣电 將溴（50微升，0·94毫莫耳）添加至4-(μ異丙基冬甲基咪唑彳 基）-2-(4-甲烷磺醯基苯胺基）嘧啶（實例69; 35〇毫克，〇.94毫莫 耳）在冰醋酸（3.5毫升）中之溶液内。將混合物於6〇〇c下加熱 140为|里，然後藉条發移除揮發性物質。使殘留物與水共沸 ，而得膠質，接著將其以EtOAc研製，獲得固體（470毫克）。 使此粗產物於矽膠上藉層析純化，以DCM/Me〇H (98 ·· 2，於 極性上漸增至95 : 5)溶離。將已純化之產物以Et〇Ac研製， 而得標題化合物（125毫克，30% )，為固體。NMR : U9(d， 6H)，2.48 (s，3H)，3.12 (s，3H)，4.68 (七重學，1H), 7.20 (s，1H)，7.81 (d，2H)， 7·92 (d，2H)，8.79 (s，1H)，10.28 (br s，1H) ; m/z 450. 實例88 iii:異丙基-2_甲基咪)_2_{4_阶(2-羧甲基）胺磺醯某说脖 基丨嘧啶 將4-(1-異丙基-2-甲基咪唑_5·基甲氧基羰基甲基）胺 磺醯基]苯胺基}嘧啶（實例41 ; 9〇毫克，〇·2〇3毫莫耳）添加至 氫氧化經單水合物（9·4毫克，〇·23毫莫耳）在水（5毫升）與MeOH (5晕升）中之經攪拌溶液内。將混合物於環境溫度下授拌 小時’然後藉蒸發移除揮發性物質。使粗製固體殘留物溶 於MeOH (10晕升）中，並添加1M含醚氯化氫（5〇8微升，〇 5〇8 愛莫耳）’及藉蒸發移除揮發性物質，而得標題化合物鹽酸 鹽（與鼠化麵之1 · 1混合物）(104毫克，100% )，為黃色固體 ° NMR : 1，51 (d，6H)，2.82 (s5 3H)，3.51 (s，2H)，5,64 (m5 1H)，7.27 (d，1H)， -68- 200306838 7.69 (d5 2H)? 7.90 (d5 2H)5 8.23 (s5 1H)5 8.67 (s? 1H)? 10.29 (s5 1H) ； m/z 431. 龙益β之實例-實例69之一 jjLJy丙基冬甲基咪唑-5-基基石|^|^ )笨胺基1嘧啶 將異丙醇鈦（188微升，0.62毫莫耳）添加至4_(1_異丙基_2_甲 基咪唑_5_基）-2-[4-(甲硫基）苯胺基減啶（方法祕；7〇〇毫克，2 〇6 笔莫耳）在醋酸丁酯（4·9毫升）中之混合物内，並將混合物加 熱至50°C。於40分鐘内，添加氫過氧化異丙苯（8〇〇微升，4.32 耄莫耳），並使混合物冷卻至2(rc。藉過濾收集所形成之沉 澱物，以醋酸丁酯洗滌，並於5{rc及真空下脫水乾燥，而得 標題化合物（331毫克，42% )。 起始物質之製備 用於上文實例之起始物質係為市購可得，或容易藉由標準 方法，製自已知物質。例如，下列反應物係為使用於上文 反應中之一些起始物質之說明，而非限制。 方法1-21 _ T列化合物係按J〇C 1987, 2714-2716中所述之程序合成。 方法 化合物 異丙基胺基）-5- 甲基異4也 NMR__ ^CDCl3)1.12(d5~ 6H)，2.3 (s，3H)， 3.21 (1H，七重峰）， 8·01 (s，1H) m/z 141 SM__ 4-胺基_5-甲 基異p号峻 2 5-甲基斗(N-異丙基 乙醯胺基）異噚唑 (CDC13) 1.02 (br s5 6H)? 1.8 (s? 3H)? 2.38 (s3 3H)? 4.99 (1H，七重峰）， 8_09 (s，1H) 183 方法1 -69- 200306838 方法 化合物 NMR m/z SM 3 5 -乙酿基-1 -異丙基_ 2-甲基味也 1.4 (d，6H)，2.38 (s， 3H)? 2.42 (s? 3H)? 5.08 (brm，1H)，7.81 (s，1H) 167 方法2 4 5-甲基-4-(N-乙醯胺 基）異嘮唑 2_0 (s，3H)，2.34 (s， 3H)，8.64 (s，1H)， 9.6 (brs，1H) 141 4-胺基甲 基異0号峻 鹽酸鹽 5 5-甲基-4-(乙胺基） 異4唆鹽酸鹽 L21 (t，3H)，2.58 (s， 3H)，3.22 (q，2H)， 8.76 (s，1H) 127 方法4 6 5-甲基-4-(N-乙基乙 酉盛胺基）異p号吐 0.96 (t，3H)，1.77 (s， 3H)，2.36 (s，3H)， 3.52 (q，2H)，8.7 (s， 1H) 169 方法5 7 5-乙酸基-1-乙基-2- 甲基咪唑 1.3(t，3H)，2_4(m， 6H)，4.3 (q，2H)， 7.64 (s，1H) 153 方法6 8 5-甲基-4-(N-乙基甲 醢胺基）異p号也 使用粗製物 方法5 9 5 -乙酸基-1 -乙基味口坐 1.23(t，3H)，2_48(s， 3H)，4.27 (q，2H)， 7.86 (s，1H)，7·92 (s， 1H) 方法8 10 5-甲基_4-(N-異丙基 甲酿胺基）異 '"号吐 使用粗製物 方法1 11 5·乙驗基-1-異丙基 味吐 1.38 (d，6H)，2.48 (s， 3H)，5.13(q，2H)， 7.86(s，1Η)，8·1 (s， 1H) 153 方法10 -70- 200306838 方法 化合物 NMR m/z SM 12 5-甲基_4-(N-丙醯基 醯胺基）異噚唑 1·05 (t，3H)，2.28 (q， 2H), 2.35 (s5 3H)5 8.65 (s，1H)，9.5 (s， 1H) 153 (M-Η)' 4-胺基-5-甲 基異噚唑 鹽酸鹽 13 5-甲基-4-(丙胺基） 異吟嗤 0.9 (t，3H)，1.62 (m， 2H)，2·53 (s，3H)， 3.1 (t，2H)，8.68 (s， 1H) 141 方法12 14 5-甲基斗(N-丙基甲 醯胺基）異噚唑 0.82 (m，3H)，1.42 (m，2H)，2.28 & 2.38 (s，3H)，3.5 (m，2H)， 8.08 & 8.23 (2s5 1H) ，8·62 & 8.72 (s，1H) 167 (M -Η， 方法13 15 5 -乙基-1 -丙基味 口坐 0.76(t，3H)，1_63 (m，2H)，2.4 (s，3H)， 4.28 (t，2H)，7.9 (s， 1H)，7.95 (s，1H) 153 方法14 16 5-甲基-4-(N-丙基乙 驗胺基）異号峻 0.91 (t，3H)，1.5 (m， 2H)，1.88 (s，3H)， 2.4 (s5 3H), 3.52 (t9 2H)，8.15 (s，1H) 183 4-胺基-5-甲 基異p号峻 鹽酸鹽 17 5-乙醯基-2-曱基-1- 丙基咪吐 0.83 (t，3H)，1·6 (m， 2Η)，2·38 (s，6H)， 4.19 (dd，2H)，7.83 (s，1H) 167 方法16 18 5-甲基-4-(N-(2_甲基 丙醯基）醯胺基）異 口咢口坐 1.07 (d，6H)，1.35 (s， 3H)，1.57 (m，1H)， 8.65 (s，1H)，9.47 (s， 1H) 169 4-胺基-5-甲 基異号嗤 鹽酸鹽 200306838 方法 化合物 NMR m/z SM 19 5-甲基-4-(異丁基胺 基）異呤唑 0·96 (d，6H)，1.95 (m，1H)，2.52 (s， 3H)，2.99 (d，2H)， 8.68 (s，1H) 155 方法18 20 5-甲基-4-[N-(異丁基 )乙醯胺基]異崎唑 0·81 (d，6H)，1.6(m， 1H), 1.77 & 2.12 (s? 3H)5 2.24 & 2.36 (s5 3H)，3.32 (m，2H)， 8.55 & 8.69 (s，1H) 197 方法19 21 5-乙驗基-1-(異丁基 )咪口坐 0.78 (d，6H)，1.9 (m， 1H)，2.32 (s，3H)， 2.36 (s，3H)，4.03 (d， 2H)? 7.83 (s5 1H) 181 方法20 方法22 二甲胺基丙-2-嬌-1-醯基Μ,2-二甲基咪吐 使 2-甲基-4-乙驢基咪口坐（Tetrahedron Letters 1985, 26 (29)，3423-3426 ;129克，1.04莫耳）溶於DMF(900毫升）與DMF.DMA(1.5升）之 混合物中，並將混合物於回流下，在氮大氣下加熱18小時 。使反應混合物冷卻至環境溫度，產物形成結晶。藉過濾 收集固體產物，以DMF.DMA，然後以醚洗滌，及在真空及40 °C下乾燥，而得標題化合物（115克，57% )，為淡褐色結晶性 固體。NMR: 2.13 (s，3H)，2.95 (s，6H)，3·78 (s，3H)，5.56 (d，1H)，7.5 (d，1H)， 7.53 (s，1H) ; m/z 194. 31^2^29 下列化合物係藉由方法22之程序合成。 -72- 方法 化合物 NMR m/z SM 231 5_(3_二甲胺基丙_2_烯 -1-醯基）-1-乙基-2-甲 基咪峻 1.17(t，3H)，2.16(s，3H)， 2·95 (s，6H)，4.27 (q，2H)， 5.57 (d，1H)，7.5 (d，1H), 7.53 (s，1H) 208 方法7 242 5-(3-二甲胺基丙-2-晞 -1-驗基）-1-異丙基-2_ 甲基咪唑 1.43(d，6H)，2.4(s，3H)， 2.95 (brs，6H)，3·31 (s， 3H)，5.22 (七重峰，1H)， 5.54(d，lH)，7.48(s，1H)， 7.52 (d，1H) 222 方法3 25 5-(3-二甲胺基丙-2-烯 -1-·基）-1-乙基味吐 1.23 (t，3H)，2.95 (m， 6H)，4.31 (q，2H)，5·6 (d5 1H)，7.55 (d，1H)，7.62 (s， 1H)，7.76 (s，1H) 194 方法9 26 5-(3-二甲胺基丙-2-烯 -1-醒基）-1-異丙基味峻 1.43 (d，6H)，2.95 (m， 6H)，5·32 (m，1H)，5.58 (d，1H)，7.6 (m，2H)，7.9 (s，1H) ND 方法11 27 5-(3-二甲胺基丙-2-締 -1-·基）-1-丙基味。圭 0.75 (t，3H)，1.65 (m， 2H), 2.95 (br s? 6H)? 4.25 (t，2H)，5.62 (d，1H)，7.55 (d，1H)，7.64 (s，1H)，7.66 (s，1H) 208 方法15 28 5-(3-二甲胺基丙-2-烯 -1·醯基）小丙基-2_甲 基咪吐 0.8 (t，3H)，1.58 (m，2H)， 2.32 (s，3H)，2.95 (br s， 6H)，4.22 (dd，2H)，5.58 (d，1H)，7.50 (d，1H)， 7·54 (s，1H) 222 方法17 29 5-(3-二甲胺基丙-2-錦· -1-醯基H-(異丁基）_2- 甲基咪咬 400 MHz : 0·78 (d，6H)， 1.92(m，1H)，2.31 (s， 3H)，2.95 (brs，6H)，4.12 (d，2H) 5.57 (d，1H)，7.52 (d，1H)，7.57 (s，1H) 236 方法21 1只使用DMF.DMA作為溶劑 -73- 200306838 2於矽膠上藉急騾式層析純化，以DCM/Me〇H (98 : 2，於極性 上漸增至92.5 : 7.5)溶離 方法30 ^:·务胺基-4-(1-乙基-2-艺基咪口坐_5_甚㈣冶 使5-(3-二甲胺基丙-2-烯-1-醯基）小乙基_2_甲基咪嗤（方法23 ; 2.10克，1〇·1毫莫耳）、苯胍碳酸氫鹽（2·2克，lu毫莫耳）及 甲醇鋼（1.2克，22.2毫莫耳）懸浮於無水DMA (15毫升）中，並 將混合物於11(TC下加熱18小時。使反應混合物冷卻至環境 溫度’並倒入水（5〇毫升）中。將此溶液以Et〇Ac萃取（2 X 5〇毫 升）。將合併之萃液以水（2 x 5〇毫升），然後以鹽水（2 χ 5〇毫升） 洗ί條’脫水乾燥，並藉蒸發移除揮發性物質。將殘留物以 醚研製’藉過濾收集，及風乾，而得標題化合物（L48克，53 % ) ’ 為紅褐色固體。NMr ! 17 (t，3H)，2 38 (s，3Η)，4·52 (q，2Η)，6·93 (t，1H)，7.08 (d，1H)，7·27 (t，2H)，7.60 (s，1H)，7.62 (d，2H)，8.35 (d，1H)，9·35 (s，lH); m/z280. 方法31-38 下列化合物係藉由方法3〇之程序合成。 方法 化合物 NMR m/z SM 311 2-苯胺基-4-(1-異 丙基-2-甲基咪唑 -5-基）喊p定 1.44 (d，6H)，2.51 (s，3H)， 5·72 (七重峰，1Η)，6·99 (t，1Η)，7.04 (d，1Η)，7.3 (t， 2H)，7.42 (s，1H)，7.67 (d， 2H)，8.39 (d，1H)，9.42 (s， 1H) 294 方法 24 -74- 200306838 方法 化合物 NMR m/z SM 32 2-苯胺基-4-(1-乙 基咪4 -5-基）p密淀 1.21 (t，3H)，4.55 (q，2H)， 6.96 (t，1Η)，7.16 (d，1H)， 7.29 (t，2H)，7.62 (d，2H)， 7.7 (s，1H)，7.86 (s，1H)， 8.38 (d，1H)，9.4 (s，1H) 266 方法 25 33 2-苯胺基-4-(1-異 丙基味峻-5-基） 口密口定 1.21 (d，6H)，5.65 (m，1H)， 6.96(t，lH)，7.12(d，1H)， 7.29 (t，2H)，7.63 (m，3H)， 8_04(s，lH)，8.38(d，1H)， 9·4 (s，1H) 280 方法 26 342 2_苯胺基-4-(1，2_ 二甲基咪唑-5-基 )口密淀 2.37 (s，3H)，3.93 (s，3H)， 6_95 (t，1H)，7·08 (d，1H)， 7.28 (t，2H)，7.59 (s，1H)， 7·69 (d，2H)，8.35 (d，1H)， 9.43 (s，1H) 266 方法 22 35 2-(2-氣基豕胺基 )-4-(1,2-二甲基咪 吐-5-基）痛口定 2.33 (s，3H)，3.75 (s，3H)， 7.07(d，lH)，7.17(m，3H)， 7.58 (s，1H)，7.65 (t，1H)， 8.3 (d，1H)，9.02 (s，1H) 284 方法 22 方法 70 36 2-苯胺基-4-(1- 丙基味嗤-5-基） 口密淀 0.68 (t，3H)，1.55 (m，2H)， 4.48 (t，2H)，6.97 (t，1H)， 7.14 (d，lH)，7.3 (t，2H)， 7.63 (d，2H)，7.73 (s，1H)， 7.88 (s，1H)，8.38 (d，1H)， 9.4 (s，1H) 280 方法 27 37 2-苯胺基-4-(2- 甲基-1-丙基咪唑 -5-基）p密口足 0.62 (t，3H)，1.5 (m，2H)， 2.38 (s，3H)，4.46 (t，2H)， 6.98 (t，1H)，7.06 (d，1H)， 7·28 (t，2H)，7.55-7.65 (m， 3H)，8.35 (d，1H)，9.36 (s， IlH) 294 方法 28 -75- 200306838 方法 化合物 NMR m/z SM 38 2-苯胺基-4-[>(2-甲基丙基）-2-甲基咪唑j基] 嘧啶 400 MHz: 0.63 (d，6H)，1.7 (m，1H)，2.37 (s，3H)，4·36 (d，2H)，6.95 (t，1H)，7·08 (d，1H)，7.29 (t，2H)，7.6 (s， 1H)，7.64 (d，2H)，8.35 (d， 1H)，9.4 (s, 1H). 308 方法 29 1固體係自EtOAc結晶 2自MeOH再結晶 方法39 L胺基_4-(1-異丙基甲某味唑_5_基）嘧啶 使5-(3-二甲胺基丙-2-缔小醯基）小異丙基-2-甲基咪唑（方法24 ;4.9克’ 22.2毫莫耳）與胍鹽酸鹽（5·3克，55·6毫莫耳）懸浮於 1_ 丁醇（70毫升）中。以一份添加Na〇Me (4.8克，88毫莫耳）， 並將混合物於回流下，在氮大氣下加熱3小時。藉蒸發移除 揮發性物質。添加水（5〇毫升），並以EtOAc (3 X 50毫升）萃取 。將有機層合併，並脫水乾燥，於真空中蒸發。將殘留物 以異己燒研製，而得標題化合物，為褐色固體（1.9克，40% ) 。NMR : 1.46 (d，6H)，2.43 (s，3H)，5.45 (m，1H)，6.5 (brs，1H)，6.74 (d，1H)， 7.28 (s?1H)3 8.12 (d?lH)； m/z218 方法40 下列化合物係藉由方法39之程序合成。 方法 化合物 NMR m/z SM 40 2-胺基-4-(1，2-二甲基 咪唑-5-基）嘧啶 2.16 (s，3H)，3.93 (s，3H)， 6.52 (s，2H)，6.8 (d，1H)， 7.47 (s, 1H)，8.17 (d, 1H) 190 方法 22 -76- 200306838 方法41 酿基氣基y乙某）冰碘甚 使2-胺基_2-甲基小丙醇（1·34克，15毫莫耳）溶於無水吡啶中 ，並在惰性氣體下冷卻至（TC。以固體分次添加氯化對碘苯 磺醯（9.52克，31.5毫莫耳），保持溫度<2t。於下再攪拌1〇 分鉍’然後在室溫下18小時。將反應混合物倒入經激烈攪 拌之冰水中，並使用調整至1〇。將已沉澱之固體 過濾，以水洗滌，並脫水乾燥，而得標題化合物（7 〇3克，乃 % )，為褐色固體；NMR (CDC13) 1.29 (s，6H)，3.93 (s, 2H)，4.76 (s，1H)， 7.55 (m5 4H)? 7.82 (d5 2H)5 7.73 (d? 2H). 方法42 毛2-二甲基氮丙p定-1-基-4_破基確赫胳 於N-(l，l-二甲基-2-(4-蛾基續酸基氧基）_乙基）-4-硪基續酸胺（ 方法41; 7·0克，11.27毫莫耳）在丙酮（112毫升）中之經攪拌溶 液内，添加粉末狀無水碳酸鉀（1.71克，12.4毫莫耳）。將混 合物於回流下加熱20小時，並在室溫下留置2天。過濾反應 混合物’並將固體以丙g同洗滌。於真空中蒸發濾、液。使粗 產物藉急驟式矽膠層析純化，DCM :異己烷（3 ·· 1)，而得標 題化合物（3.36 克，88% )，為白色固體。NMR(CDC13) 1.53 (s，6H)， 2.43 (s，2H)，7.63 (d，2H)，7.85 (d，2H) ; m/z 337. 方法43 坠(1,1·二甲基-2-甲氧基乙基V4-碘某碏醯胺 於2,2-二甲基氮丙啶-1-基-4-碘基磺醯胺（方法42 ; 3.35克，9.94 晕莫耳）在無水THF (100毫升）中之經攪拌溶液内，於惰性氣 -77- 200306838 體之氣層下，迅速添加Na〇Me (2·68克，49_7毫莫耳）。將此懸 浮液於回流下，在惰性氣體下加熱6小時。使反應混合物冷 卻，然後傾倒在蒸餾水與醋酸（3.2毫升，22·4毫莫耳）之經授 拌混合物上。添加醚（1〇〇毫升），以水（1〇〇毫升）洗滌，脫水 乾燥，並在真空中蒸發溶劑。將粗產物以醚/異己烷研製， 過濾，以異-己烷洗滌，並脫水乾燥，而得標題化合物（2.44 克，67%)，為白色固體。nmr [03(5,611),3.07^31^3.1(8,211) 7.55 (m，3H)，7.93 (d，2H) ; m/z 370. 方法44 乙氧t基乙基）-4-$典苯續驢胺

使2-乙氧基乙胺（2·14克，24毫莫耳）與二異丙基乙胺（4·2毫 升，24毫莫耳）溶於DCM (50毫升）中，並冷卻至〇°C。於其中 分次添加氯化對蛾苯續酸（6.05克，20毫莫耳），並將反應物 攪拌18小時。於真空中蒸發揮發性物質。使殘留物溶sEt〇Ac (50毫升）中，以0.33M檸檬酸（2 X 50毫升）、鹽水（50毫升）洗滌 ’脫水乾燥，並在真空中蒸發，產生油狀物，其係於靜置 時固化，而得標題化合物，為淡黃色固體（6·97克，98% )。NMR :1·01 (t，3H)，2.89 (q，2H)，3.3 (m，4H)，7.53 (d，2H)，7.75 (t，1H)，7.97 (d，2H) ；m/z354(M-H)\ 方法45 心(2_羥乙基V4-破茇旙醯脍 標題化合物係藉由方法44之程序，使用適當起始物質製成 ° NMR : 2.79 (t，2H)，3_35 (m，2H)，4.62 (t，lH)，7.55 (d，2H)，7.62(s，lH)， 7.98 (d5 2H) ； m/z 326 (M-H)'. -78- 200306838 方法46 N-(2-甲烷磺醯基氣基乙基）-4-碘苯磺醯胺 於5°C及氮氣下，將二異丙基乙胺（585微升，3.36毫莫耳）， 接著是氯化甲燒續酸（260微升，3.36毫莫耳）添加至乙 基）-4-破苯續醯胺（方法45 ; 1克，3.06毫莫耳）在EtOAc (25毫升） 中之經攪拌溶液内。使反應物溫熱至環境溫度，並攪拌24 小時。將反應混合物以1M鹽酸（3 X 25毫升）、飽和碳酸氫鋼 水溶液（3 X 25毫升）、鹽水（2 X 25毫升）洗務，然後脫水乾燥。 藉蒸發移除揮發性物質，並使殘留物於矽膠上藉層析純化 ，以DCM/MeOH (100 : 〇，於極性上漸增至99 :丨）溶離，而得 標題化合物（562毫克，45% )，為白色固體。NMR : 3.08 (m，2H)， 3.12 (s，3H)，4.08 (t，2H)，7.55 (d，2H)，7·98 (d，2H)，8·03 (t，1H) ; m/z 405. 方法47 K2-環丙基甲氧基乙基）-4-破苯碏醯胺 於0 C及氮氣下，將氬化鈉（136毫克，於礦油中之6〇%懸浮 液’ 3.39毫莫耳）慢慢添加至環丙基甲醇（275微升，3.39毫莫 耳）在DMF (8耄升）中之經攪拌溶液内。將混合物攪拌2〇分鐘 ，然後慢慢添加N-(2-甲烷磺醯基氧基乙基）_‘碘苯磺醯胺（方 法46; 550毫克，L36毫莫耳）在1)从[7(6毫升）中之溶液，並使 反應物溫熱至環境溫度，及攪拌18小時。藉蒸發移除揮發 性物質，並將水（30毫升）添加至殘留物中。將水溶液以Et〇Ac 萃取（3χ20Φ升），將萃液合併，以水（3χ4〇毫升）、鹽水（2χ3〇 笔升）洗滌，脫水乾燥，並藉蒸發移除揮發性物質。使殘留 物於矽膠上藉層析純化，#DCM/Me〇H(1〇〇·· 〇，於極性上漸 -7Q . 200306838 增至99 ·· 1)溶離，而得標題化合物（328毫克，74% )，為無色 油，其係於靜置時固化。NMR: 〇.〇9 (m，2H)，0.4 (m，2H)，0.89 (m，1H)， 2.90 (m，2H)，3.11 (d，2H)，3·33 (t5 2H)，7.55 (d，2H)，7.77 (t，1H)，7.96 (d，2H) ；m/z380 (M-H)". 方法48 1-(四氫咬喃-2_基甲基續g蠢某）·4-漠苯 將4-溴基硫酚（1.9克，1〇毫莫耳）與碳酸鉀（1.5克，11毫莫 耳）在丙酮（40毫升）中攪拌。逐滴添加四氫呋喃甲基溴（2克 ’ 12毫莫耳）’然後將混合物於45°C下加熱2小時。使混合物 冷卻，藉過濾移除不溶物，並將過濾墊以丙酮洗滌。藉蒸 發自濾液移除揮發性物質，獲得粗製1-(2-四氫嗅喃基甲硫基 )-4-溴苯（3.1克），為油（m/z 273)。使此粗產物溶於甲醇（60毫升） 與水（10毫升）中。分次添加生氧劑（8克），並將混合物攪拌2.5 小時。添加水（20毫升），並藉蒸發移除甲醇。將另外之水（20 毫升）添加至含水殘留物中，然後將其以DCM (2 X 50毫升）萃 取。將萃液合併，以鹽水（15毫升）洗滌，脫水乾燥，並蒸發 溶劑。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以DCM /異己烷/ EtOAc (10 : 8 : 2)溶離，而得標題化合物（1.7克，56% )，為固 體。NMR (CDC13) : 1.56 (m，1H)，1.88 (m，2H)，2.13 (m，1H)，3.2 (dd5 1H)， 3·39 (dd，1H)，3.72 (m，2H)，4.26 (m，1H)，7.68 (d，2H)，7·79 (d，2H) ; m/z 305· 方法49 1-(3-乙氧基丙基續S篮基）-4-〉臭苯 將1-溴基-3-乙氧基丙烷（2.2克，13.3毫莫耳）按方法48中所 述處理，而得標題化合物（2.9克，71%)。NMR(CDC13): U2 -80- 200306838 (t，3H)，1.98 (m，2H)，3.20 (m，2H)，3·42 (m，4H)，7·7 (d5 2H)，7.78 (d，2H); m/z 307. 方法50 2-「4-(芊硫某）茉胺某M-(l-異丙基-2-甲基咪唑-5_基）嘧啶 標題化合物係藉由實例67之程序，使用適當起始物質製成 。NMR : 1.48 (d，6H)，2.77 (s，3H)，4.12 (s，2H)，5.58 (m，1H)，7.14 (m，1H)， 7.2 (m，1H)，7.28 (m，6H)，7.59 (d，2H)，8.18 (s，1Η)，8.61 (d，1H)，9·79 (s，1H) ;m/z 416. 方法51 ι_α·甲某環丙烷读醯胺 將氯化草醯（8·24毫升，0.095莫耳），然後是DMF (數滴）， 添加至1-(1-甲基環丙烷）羧酸（9.42克，0.094莫耳）在DCM (150毫 升）中，於5°C下冷卻之落液内’並將混合物於5°C下攪拌30 分鐘，接著在環境溫度下3小時。藉蒸發移除溶劑與過量氯 化草St，使殘留物溶於DCM中，並添加至氨（過量）在Me〇H 中，於5°C下冷卻之溶液内。使混合物溫熱至環境溫度，並 藉蒸發移除揮發性物質，而得標題化合物。NMR : (X29 & 2Η)，0.71 (q，2Η)，1.02 (s，3Η)，6.62 (s，1Η)，6.85 (s，1Η). 方法52 1-胺某-1-甲基環丙燒 於0-5°C下，將溴（2.87毫升，0.056莫耳）添加至氫氧化鈉（13.5 克，0.338莫耳）在水（100毫升）中之溶液内。然後，添加丨_(1_ 甲基環丙烷）羧醯胺（方法51 ; 5.70克，0.056莫耳）在水（5〇毫升） 中之聚液’並將反應混合物於5 C下授掉2小時，接著在環境 -81 - 200306838 溫度下留置24小時。然後，將混合物於80°C下加熱2.5小時， 使其冷卻，並使混合物蒸餾，而得標題化合物（沸點75-80°C ) 。NMR : 0·2 (q，2H)，0· 14 (q，2H)，0.96 (s，3H), 1.42 (s，2H)· 方法53 1，3-二甲氣基-2-甲烷磺醯基氣基丙烷 於1，3-二甲氧基-2-羥基丙烷（3.84克，0.032莫耳）在DCM (70毫 升）中，於5°C下冷卻之溶液内，添加三乙胺（5毫升，0.036莫 耳）’接煮缓添加鼠化甲燒續驗（2.72晕升，0.035莫耳）。然 後’將混合物於環境溫度下攪:拌24小時。接著使混合物吸 附於矽膠上，並藉急驟式矽膠層析純化，DCM :異己烷（3 : 1) ，而得標題化合物（3.74 克，59% )。NMR 3.15 (s，3H)，3.28 (s，6H)， 3.52 (d，4H)，4.78 (q，1H). 方法54-55 下列化合物係藉由方法53之程序，使用適當起始物質製成。 方法 化合物 NMR 54 1-乙氧基-2-甲烷磺 醯基氧基丙烷 l.l(t，3H)，1.28(d，3H)，3.14(s，3H)，3.42-3.48 (m, 2H), 3.65 (m5 2H), 4.78 (q, 1H) 55 1-丙氧基-2-甲烷磺 醯基氧基丙烷 0.86(t，3H)，1.28(d，3H)5l_51(q，2H)， 3.33-3.40 (m，2H)，3.44 (d，2H)，3.69 (d， 3H)，4.78 (q, 1H) 方法56 L3-二甲氧基-2-疊氮基丙燒 將1，3-二甲氧基-2-甲燒績醯基氧基丙燒（方法53 ; 3.74克，19 毫莫耳）與疊氮化鈉（2.03克，31毫莫耳）在DMA (55毫升）中， 於1CKTC下加熱8小時，然後在環境溫度下留置24小時。將混 -82- 200306838 合物以水稀釋，以舰e萃取，合併萃液，並以水洗滕，脫 水乾燥’及藉蒸發移除揮發性物f，而得標題化合物(2〇克 ’ 74%)，為透明油。 3^57-58 I列化口物係藉由方法56之程序，使用適當起始物質製成

化合物 -2-疊氮基丙燒 t丙氧基-2-疊氮基丙烷 方法59 一甲氧基-2-胺某雨檢 將10%免/炭（500毫克）添加至丨，3_二甲氧基_2_疊氮基丙燒（ 方法56 , 2克，〇·〇ΐ4莫耳）在乙醇（4〇毫升）中之溶液内，並將 混合物於氫大氣及環境溫度下，攪拌6小時。經過矽藻土， 藉過濾移除觸媒，並將過濾墊以乙醇洗滌，獲得標題化合 物在乙醇中之溶液（2〇毫升）。 方法60-61 下列化合物係藉由方法59之程序，使用適當起始物質製成。 方法 化合物 SM 60 1-乙氧基-2-胺基丙烷 方法57 61 1-丙氧基-2-胺基丙烷 —方法58 ^ 方法62

Ij3-(N,N-二甲胺基）丙某硫某μ-溴茉 將3-(二甲胺基）氯丙烷鹽酸鹽（3·48克，22毫莫耳）分次添加 至4-溴基硫酚（3_78克，20毫莫耳）與碳酸钾（5.52克，4〇毫莫 耳）在DMF (40毫升）中之懸浮液内’並將反應混合物力口熱至6〇 -83- 200306838 °C，歷經15分鐘。使混合物冷卻至環境溫度，並倒入水（100 毫升）中，及以EtOAc萃取（2 X 1〇〇毫升）。將萃液合併，以鹽 水洗條（3 X 100毫升），脫水乾燥（chemelut管柱1010)，並蒸發 ，而得標題化合物（5.25克，96% )，為淡黃色油。NMR 1.76 (m，2H)， 2.2 (s，6H)，2·35 (t，2H)，2.93 (t，2H)，7·18 (d，2H)，7·38 (d，2H) ; m/z 276. 方法63 1-(3,3,3-三氣丙基硫基）-4-溴苯 將3->臭基-1，1，1-三氟丙燒（640微升，6毫莫耳）添加至4-溴基 硫酚（945毫克，5毫莫耳）與碳酸鉀（760毫克，5.5毫莫耳）在 DMF (5毫升）中之混合物内，並將反應混合物於40°C下加熱1 小時。使混合物冷卻至環境溫度，並倒入水（50毫升）中，及 以EtOAc萃取（2 X 30毫升）。將萃液合併，以鹽水洗滌（3 X 30毫 升），脫水乾燥（Chemelut管柱1010)，並蒸發，而得標題化合 物（1.36 克，95% )，為淡黃色油。NMR 2.56 (m，2H)，3·13 (t，2H)，7.31 (d， 2H)? 7.51 (d5 2H) ； m/z 285 (M+). 方法64 I I)調 標題化合物係以類似方法63之方法合成。NMR 0.85 (t，3H)， 1.38 (m，2H)，1.51 (m，2H)，2.96 (t，2H)，7.23 (d，2H)，7·46 (d，2H) ; m/z 244 (M+)_ 方法65 143-(N，N-二甲胺基）丙&碏醯基1-4-溴_苯 將生氧劑（14克，23毫莫耳）添加至l-[3-(N，N-二甲胺基）丙基 硫醇]-4-溴苯（方法62 ; 5.24克’ 19.1毫莫耳）在Me〇H (150毫升） -84- 200306838 與水（30毫升）中之溶液内，並將混合物於環境溫度下攪拌90 分鐘。將反應混合物傾倒在Isolute SCX-2管柱上，以MeOH (6 X 40 毫升）洗滌，並使產物以2%甲醇性氨（1〇 X40毫升）溶離。蒸 發溶劑，並使殘留物於矽膠上藉急騾式層析純化，以DCM / 2%甲醇性氨（100 : 0，於極性上漸增至94 : 6)溶離，產生標 題化合物（4.68克，80%)，為淡黃色油。NMR 1.62 (m，2H)，2.03 (s，6H)，2·19 (t，2H)，3.32 (m5 2H)，7_81 (m，4H) ; m/z 306. 方法66 1-(3,3,3-三氟丙基石夤g盛基）-4-$臭笨 將生氧劑（3.7克，6毫莫耳）添加至i-(3,3,3-三氟丙基硫基）-4-溴苯（方法63 ; 1.36，4.75毫莫耳）在MeOH (25毫升）與水（5毫升） 中之溶液内，並將混合物於環境溫度下攪拌18小時。蒸發 MeOH，並添加水（20毫升），且將混合物以DCM萃取。使萃 液脫水乾燥（Chemelut管柱CE1005)，並藉蒸發移除溶劑，而得 標題化合物（1·43克，95% )，為白色固體。NMR 2.62 (m，2H)，3.67 (m， 2H)，7.86 (s，4H) ; m/z 316 (M+ )· 方法67 1-(1-丁基石夤酿基V4-、;臭笨

標題化合物係以類似方法66之方法，自方法64合成。NMR :0.8 (t，3H)，1.31 (m，2H)，1.47 (m，2H)，3.29 (t，2H)，7.78 (d，2H)，7.86 (d，2H) ；m/z 276 (M+). 方法68 3-甲氧基-1-丙醇甲烷碏酸_ 將氯化甲烷磺醯（1.75毫升，22毫莫耳）添加至3-甲氧基-1-丙 200306838 醇（1·81克，20毫莫耳）與三乙胺（3.35毫升，24毫莫耳）在DCM (40毫升）中，於冰浴中冷卻之溶液内，並將混合物於環境溫 度下攪拌18小時。添加DCM (25毫升）與水（50毫升），並分離 液相，且將水層以DCM (25愛升）年取。將萃液合併，以水（5〇 毫升）及鹽水（50毫升）洗滌，脫水乾燥（Chemelut管柱CE1010)， 並蒸發，而得標題化合物3.25克（97% )，為淡黃色油。nmr 2.0 (m，2H)，3.01 (s，3H)，3.35 (s，3H)，3·49 (t，2H)，4.38 (t，2H). 方法69 1-(3-甲氣基丙某磺醯基M-溴苯 將竣酸钟（2.8克，20毫莫耳）添加至甲燒績酸3-甲氧基丙+ 基酯（方法68 ; 3.25克，19.3毫莫耳）與4-溴基硫酚（3.48克，18.4 毫莫耳）在DMF (30毫升）中之溶液内，並將混合物於4〇它下加 熱4小時。使混合物冷卻至環境溫度，倒入水（1〇〇毫升）中， 並以EtOAc萃取（2 X 50毫升）。將萃液合併，以飽和碳酸氫鈉 水溶液（50毫升）及鹽水（2 X 50毫升）洗滌，脫水乾燥（Chemelut 管柱CE1010)，並藉蒸發移除揮發性物質。使殘留物溶於MeQH (150毫升）與水（30毫升）中，並分次添加生氧劑（13 4克，21·6 毫莫耳）。將混合物在環境溫度下攪拌18小時。蒸發MeOH， 添加水（50毫升），並將溶液以DCM萃取（3 X 50毫升）。將萃液 合併，以鹽水（50毫升）洗滌，脫水乾燥（Chemelut管柱cm〇1〇) ’並蒸發。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以異己 烷：EtOAc (100 : 0，於極性上漸增至9〇 : 1〇)溶離，而得標題 化合物（3.32 克，62% )，為無色油。NMR 1.95 (m，2H)，3·19 (m，2H)， 3.26 (s，3H)，3.41 (t，2H)，7.7 (d，2H)，7·78 (d，2H). -86 - 200306838 方法70 H笨某n 將水(4.8毛升）中之濃鹽酸（6毫升）添加至2_氟苯胺（7·94克， 71.2毛莫耳）與氰胺（6·98克，166毫莫耳）之混合物内，並將混 口物於115 C下加熱2.5小時。使反應混合物冷卻至環境溫度 並藉由小心添加40%氫氧化鈉水溶液，將溶液調整至ρΗ 13 。以EtOAc萃取水溶液，並將合併之有機萃液脫水乾燥 (NadO4) ’及藉蒸發移除揮發性物質。使粗產物溶於水(4〇毫 升）中，並使二氧化碳氣體起泡通過溶液，直到懸浮液之pH 值保持fe定（大約pH 9)為止。藉過濾收集已沉澱之固體，以 水節制地洗滌，並乾燥，而得標題化合物（11·95克，78%)， 為白色固體。NMR : 6.83 (m，2Η)，7· (m，2Η) ; m/z ·· 154· 方法71-72 下列化合物係藉由實例46之程序，使用適當起始物質製成。

方法 R1 ~NMR M/z SM 71 1 Et 1.25 (t, 3H)，2.40 (s’ 3H)，3.05 (q，2H)，3.20 (s，3H)，3.36 (t，2H)， 4.43 (q, 2H), 4.92 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.32 (brs, iH), 7.50 (s, 1H),7.72 (m,4H), 8.35 (d, 1H) 4Π 方法 30 12^ /-Pr 1.48 (d, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.29 (t, 2H), 5.66 (septuple!, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.49 (t, 1H)7 7.69 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 9.88 (s, 1H) 431 方法 31 -87- 200306838 方法73 3-羥某玉噚唑 一將經胺鹽酸鹽（35克，〇·5莫耳）添加至氫氧化納（58克，L45 莫耳）在水（580笔升）中之溶液内。然後，分次添加Me〇H (6〇〇 晕升），接著是丙炔酸乙酯（38毫升，〇·37莫耳），並將所形成 之/合液於％境溫度下攪拌6天。以濃鹽酸使混合物酸化至阳2 · ’然後以氯化納飽和。將溶液以DCM萃取（8χ5〇〇毫升），合 . 併午液，脫水乾燥，並蒸發溶劑。將固體殘留物以熱異己 鲁 烷洗滌（3 X 300晕升），並使最後懸浮液冷卻，及藉過濾收集 所形成之固體，於真空下脫水乾燥，而得標題化合物（1U6 克，35% )，為白色固體結晶。丽以偶（s，m)，8·43 (s，1Η)，1116 (s，lH).m/z85 (Μ+). U夬基胺甲画姦 在2小時内’於液態氨（3〇〇毫升）中，添加丙炔酸甲酯（52·4 克’ 〇.62莫耳），保持溫度於-70°C下。使氨留置蒸發，並在 ® 真空中漆發反應混合物，產生標題化合物（43克），使用之而 未進行任何進一步純化。熔點：54-5yc。 31^75 _2,3_二氫-14^1 二唑 於乙块基胺甲醯（方法74 ; 43克，0·62莫耳）在水（310毫升） 中’於冰浴中冷卻之經攪拌溶液内，以一份添加硫代硫酸 錢（92.35克，0.62莫耳）。使反應物溫熱至室溫，歷經5小時 。於反應混合物中，在10分鐘内，迅速添加碘（79.2克，0.31 -88- 200306838 莫耳）在MeOH (11)中之溶液，而產生暗色溶液。添加硫代硫 酸銨’直到獲得黃色溶液為止。蒸發溶劑至大約400毫升， 並以_ (3 X 300毫升）萃取。將含醚溶液以鹽水（1〇〇毫升）洗滌 ’通過相分離紙，及在真空中蒸發，產生標題化合物，為 淡橘色固體（32.8克，52% )。熔點：70-71。(：。 方法76 1「2 (也一 -丁乳談基胺基）乙氧基i_i,2,5-p塞二口坐 將偶氮二羧酸二異丙酯（1·1毫升，5.5毫莫耳）逐滴添加至2-( 第三-丁氧羰基胺基）乙醇（850微升，5.5毫莫耳）、3-酮基-2,3_ 二氫-1，2,5-嘍二唑（方法75 ; 510毫克，5毫莫耳）及三苯膦（1.44 克’ 5.5毫莫耳）在THF (2〇毫升）中之溶液内，並將混合物於 環境溫度下攪拌18小時。蒸發溶劑，並使殘留物於矽膠上 藉急，驟式層析純化，以異己烷：Et〇Ac (1〇〇 : 〇，於極性上漸 增至4 :丨）溶離，而得標題化合物（L17克，95% )，為白色固 ft ° NMR 1.38 (s? 9H)? 3.31 (m5 2H)5 4.16 (t5 2H)? 6.96 (m3 1H), 8.35 (s? 1H)； m/z 246. 方法77 下列化合物係以類似方法76之方法，使用適當胺與雜環作 為起始物質進行合成。 方法 化合物 NMR m/z SM 57 3-[3-(第三-丁氧羰基 胺基）丙氧基]異噚唑 1.36(s，9H)，1.8(m，2H)， 3.04 (q，2H)，4.17 (t，2H)， 6.24 (s，1H)，6·83 (m，1H)， 8.61 (s, 1H) 243 方法 73 31^78 -89- 200306838 3-(2-胺某乙氧基VI,2,5-嘧二唑鹽酸鹽 將二氧陸圜中之4M氯化氫（10毫升）添加至3-[2-(第三-丁氧 羰基胺基）乙氧基]-1，2,5-噻二唑（方法76 ; 1.17克，4·74毫莫耳） 在二氧陸圜（20毫升）中之溶液内，並將混合物於環境溫度下 攪拌2天。藉過濾收集所形成之固體，以醚洗滌，並脫水乾 燥，而得標題化合物（803毫克，93% )，為白色固體NMR3.2 (m，2Η)，4·58 (t，2Η)，8·36 (m，4Η) ; m/z 146. 方法79 下列化合物係以類似方法78之方法合成。 方法 化合物 NMR m/z SM 79 3-(3-胺基丙氧基）異 嘮唑鹽酸鹽 2.02 (m，2H)，2.83 (m，2H)， 4.24 (t，2H)，6_29 (s，1H)， 8.2 (s, 3H), 8.61 (s? 1H) 143 方法 77 漠基冰乙基咪唑-5-基V2_{4-iN-(2-甲氣基乙某、脍旙 醯基1苯月安基}口密口舍 將溴（8微升，〇·ΐ4毫莫耳）添加至4_(μ乙基冬甲基咪唑_5•基）_ 2-{4-[Ν-(2-甲氧基乙基）胺磺醯基]苯胺基}嘧啶（方法Μ ; %毫 克，0·13 *莫耳）在冰醋酸毫升）中，於6〇〇c下加熱之溶液 内。將混合物於6(TC下加熱4小時，然後藉蒸發移除溶劑。 使殘留物溶於DCM (20毫升）中，以飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇 毫升）洗滌，脫水乾燥（chemdut管柱1〇〇5)，並藉急驟式層析 純化，以DCM/2%甲醇性氨（1〇〇: 〇，於極性上漸增至97曰：3) 溶離，產生標題化合物（37毫克，6〇%)，為白色泡沫物。 -90- 200306838 1.25 (t，3H)，2·5 (s，3H)，3.15 (q，2H)，3.26 (s，3H)，3.42 (t，2H)，4.33 (q，2H)， 4.92 (t，1H)，7.4 (s，1H)，7.71 (d，2H)，7.82 (m，3H)，8.61 (s，1H) ; m/z 497. 方法81 g-{4-[N-(l-(4-甲苯橫驗氧基）-2-甲基丙-2-基）胺確醯某1笨胺基}-4_ (1,2-二甲基咪唑-5-某）嘧啶 使2-{4-[Ν-(1-經基-2·甲基丙-2-基）胺續醯基]苯胺基}_4-(l，2-二甲 基咪唑-5-基）嘧啶（實例59 ; 2·36克，5.66毫莫耳）溶於無水吡 啶（55毫升）中，並將溶液攪拌，及在惰性氣體下冷卻至〇°c 。於2分鐘内，分次添加固體氯化對·甲苯磺醯（5·61克，29.4 毫莫耳）。將反應物在〇°C下攪拌10分鐘，然後於室溫下18小 時。將反應混合物以水（200毫升）稀釋，並使已沉澱之油沉 降析出。傾析上層清液水層，並將殘留油以更多水洗滌， 及將其傾析。重複此程序，然後使此油於EtOAc (100毫升）與 水（50毫升）之間作分液處理。分離液層，並將有機層以水（5〇 毫升）洗滌，脫水乾燥，及在真空中蒸發溶劑，產生標題化 合物，為膠質（1·94 克，60% )。NMR 1.0 (s，6H)，2.36 (s，3H)，2.38 (s，3H)， 3.77 (s，2Η)，3.93 (s，3Η)，7.2 (d，1Η)，7.43 (d，2Η)，7.55 (s，1Η)，7.65 (m，5Η)， 7.87 (d，2H)，8.45 (d，1Η)，9.9 (s，1Η) ; m/z 571· 方法82 1-(3-羥丙基硫基V4-硝基笨 將3-氯基丙醇（6·0克’ 63_5毫莫耳）逐滴添加至4-硝基硫盼 (8.2克，52.9毫莫耳）與氫氧化鈉（3.2克）在水（120毫升）中，經 攪拌並於80°C及氮氣下加熱之溶液内，並將混合物於80°C下 加熱205分鐘。使混合物冷卻，然後以EtOAc萃取（2 X 100毫升） 200306838 。將萃液合併，以水（5〇毫升）及鹽水（50毫升）洗滌，脫水乾 燥’並备發’而得標題化合物（11.1克，98% )。NMR (CDCI3) 1·99 (in， 2Η)，3.18 (t，2Η)，3.81 (m，2Η)，7·35 (d，2Η)，8.13 (d，2Η). 方法83 K3-羥丙基硫某H賒 將鐵粉（330毫克）與濃鹽酸（0.3毫升）添加至1-(3-羥丙基硫基 硝基苯（方法82 ; }克，4.69毫莫耳）在乙醇（6毫升）與水（3 毫升）中之溶液内。將混合物攪拌，並於9〇°C下加熱3小時， 添加另外之鐵粉（3〇〇毫克）與濃HC1 (0.2毫升），並再持續加熱 2小時。藉蒸發移除揮發性物質，並將水（20毫升）添加至殘 留物中。以2M鹽酸使混合物酸化至pH 1，經過矽藻土過濾 ’並將濾液以EtOAc洗滌（2x25毫升）。以濃氫氧化鈉水溶液 使水層鹼化至pH 11，並以EtOAc萃取（2x25毫升）。將萃液合 併’以鹽水（15毫升）洗滌，脫水乾燥，並於減壓下蒸發，而 得標題化合物（900毫克，1〇〇% )。m/z 184. 方法84 基咪唑-5-某V2-「4彳3-羥丙基硫某胺基1嘧啶 將2M鹽酸（10毫升）與氰胺（500毫克）添加至4-(3-羥丙基硫基） 苯胺（方法83 ; 900毫克）在乙醇（1〇毫升）中之溶液内。將混合 物於回流下攪拌19小時，並添加另外之2M鹽酸（0.5毫升）與 氰胺(400毫克），且再持續加熱6小時。藉蒸發移除揮發性物 質’將水（5毫升）添加至殘留物中，並以濃氫氧化鈉溶液， 使混合物鹼化至大於pH Η。將含水混合物以Et〇Ac萃取（2χ3〇 毫升），以水（5毫升）及鹽水（1〇毫升）洗滌。將有機萃液合併 -92- 200306838 ’蒸發’並與甲醇共沸，獲得粗製4_(3_羥丙基硫基）苯胍（880 毫克）’為紫色油（m/z 226)。將此粗產物按方法3〇中所述，以 5-(3-二甲胺基丙-2-烯-1-醯基）-1_異丙基_2_甲基咪唑（方法24; 400 毫克，1.81毫莫耳）處理，而得標題化合物（4〇〇毫克，58%) 。NMR : 1.44 (d，6H)，1.68 (m，2H)，2.92 (t，2H)，3.34 (s，3H)，3.49 (m，2H)， 4.52 (t，1H)，5.7 (七重 _，1H)，7.05 (d，1H)，7.3 (d，2H)，7.42 (s，1H)，7.64 (d， 2H)，8·39 (d，1H)，9.51 (s，1H) ; m/z 384. 方法85 i-(l-異丙.棊-2-甲基咪嗎福4某兩篡硫基）苯胺基1 嘧啶 使4-(1-異丙基-2-甲基咪唑_5_基>2_[4_(3_羥丙基硫基）苯胺基]嘧 啶（方法84 ; 250毫克，〇·65毫莫耳）懸浮於DCM(8毫升）與乙 腈（2毫升）中’並在室溫及氮氣下攪拌。添加三乙胺（1〇〇微 升），接著逐滴添加氯化甲蟓磺醯（5〇微升）。將混合物攪拌2·5 小時，然後使其靜置18小時。藉蒸發移除揮發性物質，使 殘留物溶於乙腈（5耄升）中，並添加嗎福啉（12〇微升）與碳酸 鉀（50毫克）。將混合物攪拌，並於8〇t：下加熱3·5小時，然後 藉蒸發移除揮發性物質。使殘留物於Et〇Ac (5〇毫升）與水（2〇 *升）之間作分液處理。以碳酸氫鈉溶液使水層鹼化至pH 9 。分離液相，並將水層以EtOAc再萃取。合併萃液，以水（1〇 毫升）及鹽水（10毫升）洗滌，脫水乾燥，然後蒸發，而得標 題化合物（260宅克’ 88% ) rn/z 453· 方法86 丙基：甲基立基上)苯胺基1嘧啶 -93- 200306838 將N-[4-(甲硫基）苯基]胍Yl克，5.5毫莫耳）與5-(3-二甲胺基 丙-2-細 -1-S盈基）-1-異丙基-2-甲基味唾（方法24 ; 1.22克，5.5毫 莫耳）在甲苯（10毫升）中之混合物，於回流下加熱24小時。 使混合物冷卻至60°C，以異己烷（10毫升）稀釋，然後冷卻至5 °C。藉過濾收集所形成之沉澱物，以甲苯/異己烷（1 : 1)洗 滌，並於50°C及真空下脫水乾燥，而得標題化合物（1.3克，70 % )。NMR: 1·51 (d，6H)，2_45 (s，3H)，2.73 (s，3H)，5.53-5.66 (m，1H)，7.12 (d， 1H)，7.26 (d，2H)，7·64 (d，2H) 8·0 (s，1H)，8.58 (d，1H)，9.70 (s，1H) ; m/z 340. 1 參閱例如 Alexandria 醫藥科學期刊（1988)，2(2) 130-2 ; Archive der Pharaiazie (Weinheim，Germany)(1985)，318(11)，1043-5 ;及 Archive der Pharmazie (Weinheim，Germany)( 1979)，312(5)，426_31 實例89 下列係說明含有式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽或活體 内可水解酯（後文稱為化合物X)之代表性醫藥劑量形式，用 於人類中之治療或預防用途：- ⑻：片劑I 毫克/片劑 化合物X 100 乳糖Ph.Eur 182.75 交聯羧甲基纖維素鈉 12.0 玉米殿粉糊劑（5% w/v糊劑） 2.25 硬脂酸鎂 3.0 ⑼：片劑II 毫克/片劑 化合物X 50 乳糖Ph.Eur 223.75 交聯羧甲基纖維素鈉 6.0 -94- 200306838 玉米澱粉 15.0 聚乙烯基四氫外1:洛酉同 (5% w/v 糊劑） 2.25 硬脂酸鎂 3.0 (c):片劑 III 毫克/片劑 化合物X 1.0 乳糖Ph.Eur 93.25 交聯羧甲基纖維素鈉 4.0 玉米澱粉糊劑（5% w/v糊劑） 0.75 硬脂酸鎂 1.0 ⑼：膠囊 毫克/膠囊 化合物X 10 乳糖Ph.Eur 488.5 硬脂酸鎂 1.5 (e):注射液I (50毫克/毫升） 化合物X 5.0% w/v 1M氫氧化鈉溶液 15.0% v/v 0.1M鹽酸 (以調整pH至7·6) 聚乙二醇400 4.5% w/v 注射用水 至 100% ⑴：注射液II 10毫克/毫升 化合物X 1.0% w/v 構酸鈉BP 3.6% w/v 0.1M氫氧化鈉溶液 15.0% v/v 注射用水 至 100% (g):注射液in (1毫克/毫升，經緩衝至pH 6) 化合物X 0.1% w/v -95- 200306838 磷酸鈉BP 2.26% w/v 擰檬酸 0.38% w/v 聚乙二醇400 3.5% w/v 注射用水 至 100% 上述配方可藉由醫藥技藝上所習知之習用程序獲得。片劑 ⑻-(c)可藉習用方式進行腸溶性物質塗覆，例如提供醋酸g太 酸纖維素之塗層。 -96-

Claims (1)

1. 200306838 拾、申請專利範園： 1_ 一種具有式（I) 一 般性結構之式（IA)、（IB)、（IC)、（ID)、（IE) 及（IF)化合物：

   (I) 其中： i)式（IA)化合物係選自：

   (IA) 其中： R1為2-(吡唑基-1-基）乙基、3-(異噚唑-3-基氧基）丙基、2-( 異嘧唑-3-基氧基）乙基、2-(隹二唑-3-基氧基）乙基、1，3-二羥 丙-2-基、1-甲基-1·羥甲基乙基、1，1-二甲基丙基、1-甲基環 丙基、弟二-丁基、2-嗎福p林基-1，1-二甲基乙基、2-四氮外匕 咯·1_基-1，1-二甲基乙基、2-甲硫基_1，1-二甲基乙基、1，3-二 甲氧基丙-2-基、1-甲乳基丙-2-基、1-¾丙-2-基、1-乙乳基 200306838 丙-2-基、1-丙氧基丙-2-基、乙氧基乙基或2-甲氧基]1_二 甲基乙基；且 R2為氫； 或R1與R2 —起形成2,2-二甲基氮丙啶-1-基； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯； ii)式（IB)化合物係選自： Η

   其中： R1為吡啶-2-基甲基、2-(2-甲基-1，2,4-三唑_5_基）乙基、2一 口比呢·2·基乙基、2_嗒畊-3-基乙基、2-(3,5-二甲基三吐冬基） 乙基、2-吡啶各基乙基、2-甲氧基乙基、3_(5•甲基吡唑基） 丙基、2-二氟甲基ρ比淀-5-基甲基、2_塔ρ井-4-基乙基、1 1 一 甲基丙-2-炔基、2-乙氧基乙基、2-苯氧基乙基、2_忤甲氧 基私氧基）乙基、2-(2-甲氧基苯氧基）乙基、2_(乙烯基氧基） 乙基、2-(異丙氧基）乙基及2-(丙氧基）乙基；且 R2為氫或氰基； ’ 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯； 其條件是當R1為2_甲氧基乙基時，R2為氰基； iii)式（1C)化合物係選自： 200306838

   (ic) 其中： R1為氫、雜環基、C^6烷基或(^_6烷氧基Ci_6烷基；其 中R1可视情況在碳上被一或多個藉基、叛基、q _ 6燒氧基 、Cu烷氧羰基、n，n_(Ch烷基）2胺基、雜環基、C3_6環 燒基及ci -6垸氧基C! _6燒氧基取代；且其中若雜環基含有 -NH-部份基團，則該氮可視情況被Cl_6烷基或苄基取代； R2為氫、鹵基或氰基； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯； 其條件疋當R1為2-甲氧基乙基、環丙基甲基或峨淀基 甲基時，R2不為氫； iv)式（ID)化合物係選自：

   (ID) 其中： 200306838 R1為氫、Cyfe基、c2_4埽基、C2_4決基、C3 6環烷基 、C3_6環烷基烷基、雜環基或雜環基Ci_3烷基；其中 R1可視情況在竣上被一或多個甲基、乙基、甲氧基、乙 氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、2,2,2_三氟乙氧 基或壤丙基甲氧基取代；且其中若該雜環基含有_NH_部 份基團，則該氮可視情況被一或多個甲基、乙基、乙醯 基、2,2,2-三氟乙基或甲氧基乙基取代； R2為氫、鹵基或氰基； R3為C2_6烷基； 或其樂學上可接受之鹽或活體内可水解酯； v)式（IE)化合物係選自：

   其中： R1為氫、CVA基、c2-4晞基、c2_4块基、〇3_6環烷基 、C3_6環燒基Cufe基、雜環基或雜環基Ci_3燒基；其中 R1可視情況在碳上被一或多個甲基、乙基、甲氧基 '乙 氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基2,2,2_三氟乙氧基 或裱丙基甲氧基取代；且其中若該雜環基含有_NH-部份 基團，則該氮可視情況被一或多個甲基、乙基、乙醯基 200306838 、2,2,2-三氟乙基或甲氧基乙基取代； R2為鹵基、氰基、q-3烷基或(^_3烷氧基； P為1_2;其中R2之意義可為相同或不同； R3為氫、鹵基或氰基； r4為Cb4垸基； R5為Ci_6烷基或c2_6烯基；其中r5可視情況在碳上被一 或夕個甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧 基、2,2,2-三氟乙氧基或環丙基甲氧基取代； 或其樂學上可接受之鹽或活體内可水解酯； 其條件是該化合物不為 4_(1，2-二甲基咪嗤_5_基）-2-[2-甲氧基-4_(N-甲基胺磺醯基）-5-甲 基苯胺基]喊淀； vi)式（IF)化合物係選自：

   R (IF) 其中： R為CV4烷基、c2_4晞基、c2 4炔基、C3_6環烷基、c3_ 6環:^基C^3烷基、雜環基或雜環基烷基；其中Rl可 視情況在碳上被一或多個甲基、乙基、甲氧基、乙氧基 、丙氧基、二氟甲基、三氟甲氧基、二甲胺基、2,2,2-三 200306838 =基、苯基或環丙基甲氧基取代；且其中 基含有秘部份基圈，則該氮可視情況被—或多個甲基衣 、乙基、乙SS基、2,2,2_三氟乙基或甲氧基乙基取代； R2為齒基、氰基、Cl-3烷基或Ci—3烷氧基； p為0-2 ;其中;r2 +立M 思我可為相同或不同； R為鼠、1¾基或氨基； R4為C2 _ 6烷基； R為。卜6烷基或c2-6烯基；其中r5可視情況在碳上被一 或多個甲氧基、乙轰其 系备梵 产 〇虱基、丙虱基、三氟甲基、三氟甲氧 基、2,2,2-三氟乙氧基或環丙基甲氧基取代； 或其藥學上可接受$ t A 文又义鹽或活體内可水解酯； vii)式（IG)化合物係選自：

   (IG) 其中： R為Ch^基、c2-4埽基、〇2 4決基、c3_u完基、q· 基C"烷基、雜環基或雜環基Ch烷基；其中Rl可 視情況在石炭上被—点> 或多個甲基、乙基、甲氧基、乙氧基 、丙氧基、三翁甲f 弗、三氟甲氧基、二甲胺基、2,2,2-三 氟乙氧基、笨某武# & 4 %丙基甲氧基取代；且其中若該雜環 200306838 基含有-ΝΉ-部份基團，則該氮可視情況被一或多個甲基 、乙基、乙醯基、2,2,2-三氟乙基或甲氧基乙基取代； R2為鹵基、氰基、Cle3烷基或Ci 3烷氧基； p為0_2，其中R2之意義可為相同或不同； R3為氫、鹵基或氰基； R4為正-丙基或C4 _ 6燒基； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 2·根據申請專利範圍第丨項之式①化合物，其係為式（IA)化 合物或其樂學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 3· —種式（IA)化合物，其係選自： 2-{4-[N-(2-乙氧基乙基）胺磺醯基]苯胺基}冰(1，2_二甲基咪唑· 5-基 >密啶； 2-{4-[N-(第三-丁基）胺磺醯基]苯胺基}冰(1，2_二甲基咪唑净基） 嘧啶； 2-{4-[Ν-(1-乙氧基丙_2-基）胺磺醯基]苯胺基}_4_(1，2_二甲基咪 唑-5-基）嘧啶； 2]4-[Ν_(1-丙氧基丙1基）胺續醯基]苯胺基}_4_(ι，2-二甲基咪 唑-5-基）嘧啶；及 2_{4供(1-甲基環丙基）胺磺醯基]苯胺基}冰(1，2_二甲基咪峻_ 5-基）η密淀； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 4·根據申請專利範圍第丨項之式①化合物，其係為式σΒ)化 合物或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 5· —種式（ΙΒ)化合物，其係選自： 200306838 4-(1-乙基-2-甲基咪唑各基）-2-{4-p^(2_乙氧基乙基）胺磺醯基] 苯胺基}喊咬； 2·{4_[Ν·(2-異丙氧基乙基）胺磺醯基]苯胺基}_4_(1_乙基_2_甲基 咪唑-5-基）喊啶； 2-{4-[Ν-(2-丙氧基乙基）胺績醯基]苯胺基Η_(μ乙基|甲基咪 峻-5-基）喃唉； 2-{4-[Ν-(1，1_二甲基丙冬炔基）胺磺醯基]苯胺基卜4-(1-乙基·2_ 甲基咪峻-5-基）Ρ密ρ定；及 2-{4-[Ν-(2-乙烯基氧基乙基）胺磺醯基]苯胺基卜4_(1_乙基-2_甲 基咪吐-5-基）,淀； 或其樂學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 6·根據申請專利範圍第1項之式①化合物，其係為式（IC)化 合物或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 7·根據申請專利範圍第6項之式（ic)化合物或其藥學上可接 受之鹽或活體内可水解酯；其中 R1為氫、2-甲氧基乙基、甲基、厶乙氧基乙基、L異丙 氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-(環丙基甲氧基）乙基、3_(第 三-丁氧基）丙基、3_[2_(2·乙氧基乙氧基）乙氧基]丙基、3_(2_ 甲氧基乙氧基）丙基、羧甲基、第三_丁氧羰基甲基、2_羥 乙基、2-(N-甲基四氫吡咯冬基）乙基、N_乙基四氫吡咯么 基甲基、2-四氳吡咯小基乙基、嗎福啉基乙基、3_嗎福 琳基丙基、N-苄基六氫吡啶_4_基、2-六氫吡啶-μ基乙基、 2-二甲胺基乙基、二乙胺基乙基或甲氧羰基甲基；且 R2為氫或溴基； 200306838 其條件是當R1為2-甲氧基乙基時，R2不為氫。 8· —種式（1C)化合物，其係選自： 4-(1-異丙基-2-甲基咪唑-5_基）-2_{4-[N-(2-乙氧基乙基）胺磺醯 基]苯胺基}嘧啶； 4-(1_異丙基_2_甲基咪唑-5-基）-2-{4-[N-(2-異丙氧基乙基）胺磺 醯基]苯胺基}嘧啶； 4-(1_異丙基-2-甲基咪唑_5_基）-2-{4-[N-(2-丙氧基乙基）胺磺醯 基]苯胺基}嘧啶； 4_(1-異丙基-2-甲基咪唑·5·基）-2-(4-{N-[2-(環丙基甲氧基）乙基] 胺磺醯基}苯胺基）嘧啶；及 4-(1-異丙基_2_甲基咪唑-5_基）-2-{4-[N-(甲基）胺磺醯基]苯胺基} 嘧咬； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 9.根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其係為式（ID)化 合物或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 1〇·根據申請專利範圍第9項之式（ID)化合物或藥學上可接受 之鹽或活體内可水解酯；其中 R1為環丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或四氫吱喃 4基甲基； R2為氫；及 R為乙基、丙基或異丙基。 U·—種式（ID)化合物，其係選自： 異丙基咪唑_5_基）-2-{4-[N-(環丙基）胺磺醯基]苯胺基}嘧 啶； 200306838 4-(1-異丙基咪唑_5_基氫呋喃_2_基甲基)胺磺醯基] 苯胺基}喃淀； 4-(1-丙基咪唑_5_基甲氧基乙基）胺磺醯基]苯胺基} 嘧淀； 4-(1-乙基咪唑基）_2_{4_[n_(2_曱氧基乙基）胺磺醯基]苯胺基} 嘧啶；及 Ml-異丙基咪唑_5_基）甲氧基乙基）胺磺醯基]苯胺 基}嘧啶； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 泛根據申請專利範圍第i項之式①化合物，其係為式化 泛物或其樂學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 13·根據申請專利範圍第12項之式0E)化合物或其藥學上可接 雙之鹽或活體内可水解酯；其中 R1為氫或2-甲氧基乙基； R2為氟基； P為1， R3為氫；及 R4為甲基。 14· 一種式（IE)化合物，其係選自： 2-{4-[N-(2-甲氧基乙基）胺磺醯基]_2-氟基苯胺基卜4-(1，2_二甲 基咪唑-5-基）嘧啶；與 2_(4-胺磺醯基冬氟基苯胺基）-4-(1，2_二甲基咪唑-5-基）痛啶； 或其樂學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 15·根據申請專利範圍第1項之式①化合物，其係為式（IF)化 200306838 合物或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 16·根據申請專利範圍第15項之式（IF)化合物或其藥學上可接 雙之鹽或活體内可水解酯；其中 R1為甲基、3_二甲胺基丙基、3-甲氧基丙基、3,3,3·三氟 丙基、丁基、芊基、四氫呋喃-2-基甲基、3-乙氧基丙基或 3- 嗎福琳基丙基； P為0 ; R3為氫或溴基； R4為異丙基；及 R5為甲基。 17. 一種式（IF)化合物，其係選自： 4- (1-異丙基-2-甲基咪唑-5_基）_2-(4·甲烷磺醯基苯胺基）喃啶； 4-(1-異丙基-2-甲基咪唑_5-基）_2-[4-(四氫呋喃-2-基甲基磺醯 基）苯胺基]喊咬； 4-屮異丙基-2-甲基咪唑_5_基>2_[4_(3_乙氧基丙基磺醯基）苯 胺基]喃u定； 木(1-異丙基-2-甲基咪唑-5-基>244-(3_甲氧基丙基磺醯基）苯 胺基]喃淀；及 (/、丙基-2-甲基咪吨基）-2-[4·(3_Ν，Ν-二甲胺基丙基績酿 基）苯胺基]喃淀； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 18. 根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其係為式（IG)化 合物或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酿。 19·根據申請專利範圍第18項之式（IG)化合物或其藥學上可接 200306838 受之鹽或活體内可水解酯；其中 R1為2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或環丙基； p為0 ; R3為氫；及 R4為正-丙基或異丁基。 20· —種式（IG)化合物，其係選自： 4_(1_丙基-2_甲基咪唑_5_基）_2_{4-[N-(2_乙氧基乙基）胺磺醯基] 苯胺基}嘧啶； 4-(1-丙基-2-甲基咪唑-5-基）-2·{4·[Ν-(2_甲氧基乙基）胺磺醯基] 苯胺基}喊淀； 4-(1-丙基_2-甲基咪唑-5-基(環丙基）胺磺醯基]苯胺基} 嘧啶； 4-(1-異丁基-2-甲基咪唑_5_基）-2·{4-[Ν-(2-甲氧基乙基）胺磺醯 基]苯胺基}喊淀；及 4-(1-異丁基-2-甲基咪唑_5_基>2_{4_呎(2_乙氧基乙基）胺磺醯 基]苯胺基}嘧啶； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酿。 21. —種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第㈣項中任 一項之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽或活體内可水 解酯，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 22.根據申請專利範圍第1-2〇項中任一 藥學上可接受之鹽或活體内可水解 法以治療人類或動物身艘之方法中 项之式（I)化合物或其 酉旨’其係用於藉由癥 項之式⑴化舍物4 * 23.根據申請專利範圍第卜2〇項中任一 12- 200306838 其係作為藥劑使 藥學上可接受之鹽或活體内可水解酉旨 用。 24. —種根據申請專利範圍第1-2〇項中 τ 1士 ，艾式（I)化合物 上 細 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水 、、、、 >鮮酯於藥劑製造 之用途’該藥劑係在溫血動物譬如人麵 、頌T，用於產生 胞循環抑制（抗細胞增生）作用。 25.-種根據中請專利㈣中任—项之式①化人物 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯於藥劑製造上 之用途，該藥劑係用於治療癌症（固態腫冑與白血病）、 纖維增生與分化病症、牛皮癣、風濕性關節炎、卡波西 氏肉瘤、血管瘤、急性與慢性腎病、動脈粥瘤、動脈粥 瘤硬化、動脈再狹窄、自身免疫疾病、急性與慢性發炎 月貝疾病及具有視網膜血管增生之眼部疾病。 沉一種根據申請專利範圍第丨_2〇項中任一項之式①化合物 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯於藥劑製造上 之用途，該藥劑係用於治療癌症。 27·根據申請專利範圍第26項之用途，其中癌症係選自白血 病、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、前列腺癌、膀胱 癌、騰癌、卵巢癌、肝癌、腎臟癌症、皮膚癌及女陰之 癌症。 28·根據申請專利範圍第i_2〇項中任一項之式①化合物或其 樂學上可接受之鹽或活體内可水解酯，其係在溫血動物 譬如人類中，用於產生細胞循環抑制（抗細胞增生）作用。 29·根據申請專利範圍第L20項中任一項之式（I)化合物或其 -13- 200306838 藥學切接受之鹽或活體内可水解酿，其係用於治療癌 症（固態腫瘤與白血病）、纖維增生與分化病症、牛皮癖 :广難關節炎、卡波西氏肉瘤、血管瘤、急性與慢性 腎揭、動脈粥瘤、動脈粥瘤硬化、動脈再狹窄、自身免 疫疾病、急性與慢性發炎、骨質疾病及具有視網膜血管 增生之眼部疾病。 3〇.=申請專利範圍第㈣項中任一項之式（I)化合物或其 木卞上可接文之鹽或活體内可水解酯，其係用於治療痔 症。 4 31·^申請專利g圍第㈣項中^壬一項之式⑴化合物或其 藥學上可接雙之鹽或活體内可水解酯，其係用於治療白 、病乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、前列腺癌、膀 脱癌月夷癌、卵巢癌、肝癌、腎臟癌症、皮膚癌及女陰 之癌症。 、ί : ί申睛專利範圍第1-20項中任一項之式①化合物 ^ 孚上可接雙之鹽或活體内可水解酯於藥劑製造上 之用逐，该樂劑係用於防止由於使用藥劑治療惡性症狀 而發生之毛髮掉落。 -14- 200306838 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   (I)