CN110314161A - 化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种化合物、该化合物的制备方法以及该化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。通过上述技术方案，可以认为：本公开鉴定出一种针对JMJD1C的小分子抑制剂；以JI‑4为代表的JMJD1C小分子抑制剂能选择性杀伤白血病细胞。

Description

化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地，涉及一种化合物在制备治疗肿瘤的 药物中的用途。
背景技术
急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是中国成人发病率最 高的白血病类型，其亚型预后差别很大。混合系白血病基因异位AML(mixed lineage leukemiarearranged AML，MLLr AML)约占成人AML的5％和婴儿 AML的10％，而且预后中等或不良。另外，有证据表明MLLr AML患者并 不能从造血干细胞移植中受益，而目前流行的免疫疗法也没有针对MLLr AML的有效手段。目前针对MLLr AML最有希望的策略是靶向治疗。
多种染色质相关蛋白是MLLr AML维持必需蛋白，例如组蛋白H3K79 位甲基转移酶DOT1L，包含组蛋白H3K27位甲基转移酶组分的PRC2复合 物，组蛋白去甲基化酶LSD1(KDM1A)，KDM4C，组蛋白修饰结合蛋白 BRD4，RNF20，MENIN，LEDGF，CBX8。这些MLLr AML维持必需蛋白 是MLLr AML的潜在药靶。针对其中一些蛋白的小分子抑制剂已经研发成 功。例如JQ1和I-BET151能抑制BRD4同组蛋白之间的相互作用；EPZ004777 能抑制DOT1L介导的H3K79甲基化；MI-2和MI-3能抑制menin-MLL相 互作用；GSK126、EPZ-6438和EI1抑制EZH2介导的H3K27甲基化； ORY-1001能抑制LSD1介导的H3K4去甲基化。很多小分子抑制剂已经进入临床，但是白血病细胞很快发展出抗药性。多种药靶协同靶定策略可能一 定程度克服抗药性。需要更多的药靶和特异性抑制剂。
组蛋白H3赖氨酸9位(H3K9)去甲基化酶JMJD1C也是一个MLLr AML 维持的必需蛋白，是包括MLLr AML白血病在内的多种造血系统恶性异常 的一个很好的药靶。
Sroczunska等(Blood.2014Mar 20；123(12):1870-82.)在MLL-AF9融合 癌基因诱导的小鼠AML模型中以及作为对照的小鼠骨髓中，采用shRNA文 库敲除了319个染色质相关蛋白。结果发现JMJD1C对MLL-AF9白血病细 胞的生存最为关键，但对正常骨髓没有显著影响，表现出最强的药靶潜力。 相比之下，白血病维持关键分子和药靶Brd4位列MLL-AF9生存关键基因第 29位。进一步的体外和体内实验表明，MLL-AF9融合癌基因诱导小鼠白血 病细胞、人白血病细胞系对JMJD1C的敲除敏感，细胞增殖下降明显。相比 之下，正常骨髓细胞、c-Kit+/Sca-1+/Lin-造血干细胞对JMJD1C的敲除不敏 感。Zhu等(J Clin Invest.2016Mar1；126(3):997-1011.)针对MLL-AF9AML 进行了另一项筛选，目标是149个MLL-AF9靶基因。JMJD1C位列MLL-AF9 白血病干细胞和正常干细胞差异表达基因的第3位，前两位分别是HOXA9 和HOXA10。JMJD1C敲除在体外导致MLL-AF9白血病细胞集落形成削弱， 凋亡增加和终末分化，产生更多的类似中性粒细胞和巨噬细胞的细胞，在体 内导致造血干细胞频率的下降。JMJD1C对于白血病的维持是必需的，但是 对白血病的起始则不是必需的。这些结果表明，JMJD1C是MLL异位AML 维持的关键因子。
Chen等(Genes Dev.2015Oct 15；29(20):2123-39.)发现JMJD1C对于含 有AML1/ETO融合基因的AML也非常关键。JMJD1C能够和AML1/ETO 复合物相互作用。JMJD1C对于AML1/ETO融合基因细胞系Kasumi-1和 SKNO-1的生存是必需的。这些结果表明，JMJD1C也是AML1/ETO AML 维持的关键因子。
Sroczunska等(Blood.2014Mar 20；123(12):1870-82.)的研究发现，不 仅含有MLL异位和AML1/ETO融合基因的AML细胞对JMJD1C敲除敏感， 其它造血系统恶性异常包括急性淋巴细胞白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL)细胞系SEM(B-ALL)，慢性髓细胞白血病(Chronic Myelogenous Leukemia，CML)细胞系K562，淋巴瘤细胞系U-937，都对JMJD1C敲除敏感。Peeken等(Blood.2018Mar 8.pii:blood-2017-10-810622.) 发现骨髓增殖性肿瘤同样对JMJD1C敲除敏感。
总之，JMJD1C是多种造血系统恶性异常的一个很好的药靶。具有1) 肿瘤靶向特异性：JMJD1C的敲除特异性杀死肿瘤细胞而不是正常细胞；和 2)肿瘤靶向广谱性：多种含有不同细胞遗传学改变的造血系统恶性异常对 JMJD1C敲除敏感。JMJD1C是否是其它恶性肿瘤的必需蛋白尚不清楚。尽 管如此，目前还没有针对JMJD1C的小分子抑制剂。开发针对JMJD1C的小 分子抑制剂对于造血系统恶性异常，尤其是MLL异位等分子遗传学异常的 白血病，以及其它恶性肿瘤的靶向治疗具有重要的意义。
发明内容
本公开提供了组蛋白去甲基化酶抑制剂JI-4及其结构类似物在抑制造 血系统恶性肿瘤中的药物应用。
本公开提供了一种化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其中，该化 合物如式(1)所示：
式(1)中，A为Q为
R1为H、甲基、甲酰基、
R2为
通过上述技术方案，本公开鉴定出一类针对JMJD1C的小分子抑制剂； 这些JMJD1C小分子抑制剂能选择性杀伤白血病细胞，并具有良好的白血病 治疗效果。
本公开的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
附图是用来提供对本公开的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与 下面的具体实施方式一起用于解释本公开，但并不构成对本公开的限制。在 附图中：
图1是10种虚拟筛选得到的小分子化合物对多种造血系统恶性异常细 胞系增殖的选择性抑制。
图2是JI-4及其结构类似物对多种造血系统恶性异常细胞系及其它细胞 系的半数抑制率(IC50)。
图3是体外酶活性确定JMJD1C小分子抑制剂JI-4对JMJD1C去甲基化 酶活性的抑制。
图4是体内酶活性确定JMJD1C小分子抑制剂JI-4及其结构类似物对 JMJD1C去甲基化酶活性的抑制。
图5是集落形成实验衡量JI-4结构类似物对细胞集落形成的影响。
图6是小鼠实验确定JMJD1C小分子抑制剂JI-4及其结构类似物对白血 病的抑制。
图7是实施例5的结果图。
具体实施方式
以下结合附图对本公开的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是， 此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本公开，并不用于限制本公 开。
本公开提供了一种化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其中，该化 合物如式(1)所示：
式(1)中，A为Q为
R1为H、甲基、甲酰基、
R2为
其中，优选地，A为
其中，优选地，Q为
其中，优选地，其中，R1为
其中，优选地，R2为
其中，优选地，所述化合物为式a1-式a14中的任意一者：
本公开还提供了如上所述的化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
其中，所述肿瘤可以为造血系统恶性肿瘤，更具体地为白血病、骨髓增 殖性肿瘤、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。
以下，通过实施例进一步详细说明本发明。
实施例1
选择性抑制白血病细胞的潜在JMJD1C小分子抑制剂的鉴定。
对于从近20万种天然组分和中药有效成分中通过虚拟筛选得到的前10 位小分子化合物，结构式分别如下式t1-式t10所示，式t1-式t10的化合物均 购自MolPort。
(也就是式a3)、
(也就是式a2)、
首先通过细胞增殖实验筛选能对急性白血病具有选择性抑制的小分子 化合物。采用了含有MLL(mixed-lineage leukemia)基因异位的细胞系 MOLM-13，THP-1(MLL-AF9融合基因)，MV4-11，SEM(MLL-AF4融合 基因)，HL-60，以及KG-1。
细胞增殖实验：选取通过虚拟筛选得到潜在JMJD1C小分子抑制剂中的 前10位，检测其对多种造血系统细胞系的抑制作用。多种造血系统细胞系 (HL-60，Jurkat，K562，Kasumi-1，KG-1，MOLM-13，MV4-11，SEM，T HP-1等)来源于德国国家细胞研究所(LeibnizInstitute DSMZ-German Col lection of Microorganisms and Cell Cultures)。细胞按照DSMZ网站(https: //www.dsmz.de/catalogues/catalogue-human-and-animal-cell-lines.html)上提供 的培养方法放置于37℃，5％二氧化碳的环境中培养。培养基(RPMI1640， α-MEM)及胎牛血清来自Thermal Fisher。
细胞按照30000/ml的浓度以100微升接种于V字底96孔板，从而保证 在6天的培养中细胞保持指数生长。接种后24小时，加入10μM各种小分 子化合物(溶解于DMSO)孵育6天，DMSO的浓度不超过0.1％。然后采 用ATP检测试剂盒(LT07-121，Lonza)检测化学发光，衡量ATP的含量从 而反映细胞增殖的情况。DMSO处理组的ATP含量设定为100％，药物处理 组按相对于DMSO处理组百分数来表示(％of control)。每组数值是指实验 数据的平均值±标准差，至少有三次独立重复的实验数据。柱形图条上星号 代表具有统计学差异(即P＜0.05)。
如图1所示，当将10种小分子化合物分别用10uM处理各种细胞系6 天后，发现2种能抑制除KG-1以外的细胞系的小分子化合物#4(式t4)， #8(式t8)。chen等的研究结果中，JMJD1C的基因敲除能抑制除KG-1外的 所有检测细胞系包括Kasumi-1，MOLM-13，NB-4，HNT-34，CMV，MV4-11， HEL，NOMO-1，HL-60，THP-1。Sroczunska等的研究结果则表明JMJD1C 的基因敲除能抑制MOLM-13，MV4-11，THP-1，K562，U937，SEM的细 胞增殖和集落形成。基于这些结果，小分子化合物#4(式t4，也就是式a3) 和#8(式t8，也就是式a2)在10微摩浓度时不能抑制KG-1细胞系，表明 小分子化合物#4和#8特异性抑制JMJD1C依赖的白血病细胞。
考虑到#4和#8在结构上只有一个氟原子的差别，进一步就#4和#8共同 的结构，通过相似物搜索的方式得到了更多的结构类似物#11-#22，也就是式 a1、式a4-式a14。
结构类似物#11-#22，也就是式a1、式a4-式a14，均具有白血病细胞抑 制活性，结果如图2所示。其中#16(也就是式a1)具有最好的白血病细胞 抑制活性。扩大细胞系，检测#4，#8，#16对白血病细胞系HL-60，Jurkat， K562，Kasumi-1，KG-1，MOLM-13，MV4-11，SEM，THP-1的IC50。结 果如图3所示，图3示出了#4(a3)、#8(a2)和#16(a1)对各种白血病细 胞系的IC50值。
实施例2
体外酶活性实验：通过体外酶活性实验确认得到的小分子化合物对 JMJD1C重组蛋白的去甲基化酶活性的抑制。然后通过Western blot检测组 蛋白甲基化修饰的变化情况。如图4描述。
按如下组分进行体外酶活性实验：4ug组蛋白(10223565001，Sigma， Shanghai)，1.5μg组蛋白去甲基化酶JMJD1C(武汉华美生物)，2uM小分子 抑制剂(溶于DMSO，浓度不超过体系的0.1％，图4中的#1、#2、#3和#4 分别为式t1、式t2、式t3、式t4(a3)所示的化合物)，50mM Tris-HCl pH8.0， 1mMα-酮戊二酸(α-KG)，100μM FeSO4，2mM抗坏血酸(ascorbicacid)， 以及蛋白酶抑制剂(protease inhibitors cocktail)，37摄氏度孵育4小时，加 入Laemili上样缓冲液煮样3分钟，然后采用Western blot检测组蛋白甲基化 修饰的变化情况(组蛋白H3抗体α-H3：货号06-755,批号2802577，Millipore； 组蛋白H3K9单甲基化抗体α-H3K9-me1：货号07-450,批号DAM1791354, Millipore；组蛋白H3K9二甲基化抗体α-H3K9-me2：货号07-441，批号 2517832,Millipore；组蛋白H3K9三甲基化抗体α-H3K9-me3：货号07-442, Millipore；抗兔二抗α-Rabbit：货号NA934V，批号9568295,GE Healthcare)。
体外酶活性实验表明，#4(式t4或a3)能够逆转JMJD1C的去甲基化 酶活性。
实施例3
体内酶活性实验：通过体内酶活性实验衡量#4(式t4或a3)，#8(式t8 或a2)对细胞内源组蛋白H3K9甲基化修饰的影响。
MV4-11细胞以200000-500000/ml密度接种24小时后，分别加入 0.05uM、0.5uM和5uM的#4(式t4或a3)和#8(式t8或a2)化合物，孵 育48h后，收集细胞，计数，按10000/ulRIPA裂解缓冲液(Cell Signaling) 加入裂解液裂解后进行Western blot检测组蛋白甲基化修饰的变化情况，所 用抗体同体外酶活性实验。结果如图5所示，结果表明小分子化合物#4(式t4或a3)和#8(式t8或a2)能上调全细胞水平的组蛋白H3K9单甲基化水 平。
实施例4
集落形成实验：通过集落形成实验衡量#4和#8对细胞集落形成的影响。 结果如图6描述。
MV4-11，MOLM-13细胞以200/ml接种于甲基纤维素培养基(H4434, Stem CellTechnologies)中，同时添加10uM的#4(式t4或a3)或#8(式t8 或a2)。14-16天后，统计集落形成的数量。每组数值是指实验数据的平均值 ±标准误或标准差，至少有三次独立重复的试验数据。柱形图条上星号代表 具有统计学差异(即P＜0.05)。结果表明小分子化合物#4(式t4或a3)和#8 (式t8或a2)能抑制MV4-11，MOLM-13细胞的集落形成。
实施例5
动物实验：采用非肥胖糖尿病/重症联合免疫缺陷(NOD-SCID)小鼠(北 京维通利华实验动物技术有限公司)。结果如图7描述。
小鼠实验确定JMJD1C小分子抑制剂#16(式a1)。6-8周龄小鼠(对照 和处理各n＝8)采用亚致死剂量(200cGY)射线全身照射后，尾静脉注射 1000万MV4-11细胞。在注射MV4-11后的第21天，将我们得到的#4结构 类似物中活性最好的#16(式a1)粉末溶解于含5％二甲基亚砜(DMSO，体 积-体积比)和10％羟丙基β-环糊精(Kleptose HPB，质量-体积比)的生理盐 水，计量按30mg/kg(5ml/kg)，用1ml注射器抽取配好的药物行小鼠腹腔注 射。之后每天观察2次。图7的结果表明，#16(或a1)具有白血病抑制活 性。
以上结合附图详细描述了本公开的优选实施方式，但是，本公开并不限 于上述实施方式中的具体细节，在本公开的技术构思范围内，可以对本公开 的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本公开的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特 征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必 要的重复，本公开对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本公开的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其 不违背本公开的思想，其同样应当视为本公开所公开的内容。

Claims (8)

1.化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其特征在于，该化合物如式(1)所示：
式(1)中，A为Q为
R1为H、甲基、甲酰基、
R2为
2.根据权利要求1所述的用途，其中，A为
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，Q为
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的用途，其中，R1为
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的用途，其中，R2为
6.根据权利要求1所述的用途，其中，所述化合物为式a1-式a14中的任意一者：
7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述肿瘤为造血系统恶性肿瘤。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述肿瘤为白血病、骨髓增殖性肿瘤、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。
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Schmitt et al. ERK activation and cell growth require CaM kinases in MCF-7 breast cancer cells

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