UA78292C2 - Cdk-inhibiting derivatives of 4-(imidasol-5-yl)-2-(4-sulfoanilino)pyrimidine - Google Patents

Cdk-inhibiting derivatives of 4-(imidasol-5-yl)-2-(4-sulfoanilino)pyrimidine Download PDF

Info

Publication number
UA78292C2
UA78292C2 UA20041008095A UA20041008095A UA78292C2 UA 78292 C2 UA78292 C2 UA 78292C2 UA 20041008095 A UA20041008095 A UA 20041008095A UA 20041008095 A UA20041008095 A UA 20041008095A UA 78292 C2 UA78292 C2 UA 78292C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
pyrimidine
Prior art date
Application number
UA20041008095A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas John Newcombe
Andrew Peter Thomas
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA78292C2 publication Critical patent/UA78292C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується похідних піримідину, або їх фармацевтично прийнятний солей або складних ефірів, здатних до гідролізу в умовах іп мімо, які мають інгібуючу дію на клітинний цикл, і, таким чином, є корисними у зв'язку з їх інгібуючою дією на проліферацію клітин (такою як протиракова дія) і тому корисні в способах лікування людини або тварини. Винахід також стосується способів одержання вказаних похідних піримідину, фармацевтичних композицій, які їх містять, і їх застосування для приготування лікарських засобів для застосування для забезпечення дії, яка пригнічує проліферацію клітин, у теплокровної тварини, такої як людина. 70 Сімейство внутрішньоклітинних білків, відомих як цикліни, відіграють вирішальну роль у клітинному циклі.
Синтез і розпад циклінів ретельно контролюється, таким чином, що рівень їх експресії змінюється протягом клітинного циклу. Цикліни зв'язуються із циклін-залежними сериновими/треониновими кіназами (СОК) і ця асоціація є істотною для активності СОК (таких як СОКІ, СОК2, СОКА та/або СОКб) у клітинах. Незважаючи на те, що певні подробиці об'єднаної дії кожного із цих факторів на регулювання активності СОК відомі погано, 72 рівновага між ними є визначальною для того, буде клітина проходити через клітинний цикл чи ні.
Зараз при дослідженні конвергенції онкогенів і пухлинних супресорних генів було встановлено, що регуляція входження в клітинний цикл є вирішальним регулюючим моментом мітогенезу пухлин. Крім того, виявлене інгібування СОК у багатьох канцерогенних метаболічних шляхах передачі сигналів. Порушення регуляції активності СОК шляхом підвищення активності циклінів та/"або видалення ендогенних інгібіторів є важливою ланкою між мітогенними метаболічними шляхами передачі сигналів і проліферацією пухлинних клітин.
Таким чином, встановлено, що інгібітор кіназ клітинного циклу, особливо інгібітори СОК2, СОКА та/або СОКб (які діють у З-фазі, (31-5 й (31-5 фазі відповідно) є цінними як селективний інгібітор проліферації клітин, таких як ріст злоякісних клітин ссавців.
Даний винахід грунтується на відкритті того, що певні сполуки піримідину несподівано інгібують дії кіназ с 29 клітинного циклу, виявляючи вибірковість по відношенню до СОК2, СОКА4 й СОКб, і в такий спосіб мають Ге) властивості, які пригнічують проліферацію клітин. Такі властивості, як вважають, є цінними при лікуванні хворобливих станів, пов'язаних з порушеннями клітинного циклу й проліферацією клітин, таких як злоякісні новоутворення (солідні пухлини й лейкози), фібропроліферативні порушення й порушення диференціації, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркома Капоши, гемангіома, гостра й хронічна нефропатії, атерома, сч атеросклероз, артеріальний рестеноз, аутоїмунні захворювання, гострі й хронічні запальні процеси, Ге»! захворювання кісток і захворювання очей із проліферацією судин сітківки.
Таким чином, даний винахід забезпечує сполуку формули (ІА), (ІВ), (12), (ІС), (Є) ї (ІЄ) наступної сч загальної структурної формули ПХ с
М М ша ї- з
Ід ЕМ ше « 2ВІ ра оо - с ЗМ ш ;» -к ін -І со ()
ІФ) де В", В, 23, ВУ, В й р мають значення, вказані далі; с 50 або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
Зокрема, відповідно до даного винаходу, забезпечується сполука формули (ІА): кі» М
М М дог що
І
- в М в (Ф) оо іме) шт ех во р; вв (А) де:
В являє собою 2-(піразоліл-1-іл)етил, З-(ізоксазол-З-ілокси)пропіл, 2-(ізотіазол-З-ілокси)етил, 2-(тіадіазол-З-ілокси)етил, 1,3-дигідроксипроп-2-іл, 1-метил-1-гідроксиметилетил, 1,1-диметилпропіл, 1-метилциклопропіл, трет-бутил, 2-морфоліно-1,1-диметилетил, 2-піролідин-1-іл-1,1-диметилетил, 0 2-метилтіо-1,1-диметилетил, 1,3-диметоксипроп-2-іл, 1-метоксипроп-2-іл, 1-гідроксипроп-2-іл, 1-етоксипроп-2-іл, 1-пропоксипроп-2-іл, етоксіетил або 2-метокси-1,1-диметилетил; і
В? являє собою водень; або В! й 82 разом утворюють 2,2-диметилазиридин-1-іл; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується сполука формули (ІВ): м. ин
Н
3 о: Шо Е! о ра ра
ІВ
(8) сч де: о
Ге являє собою пірид-2-илметил, 2-(2-метил-1,2,4-триазол-5-іл)етил, 2-пірид-2-илетил, 2-піридазин-3-ілетил, 2-(3,5-диметилтриазол-4-іл)етил, 2-пірид-З-илетил, 2-метоксіетил, 3-(5-метилпіразоліа-іл)іпропіл, 2-трифторметилпірид-о--илметил, 2-піридазин-4-ілетил, 1,1-диметилпроп-2-ініл, 2-етоксіетил, 2-феноксіетил, 2-(4-метоксифенокси)етил, 2-(2-метоксифенокси)етил, 2-(вінілокси)етил,8 СМ 2-(ізопропокси)етил й 2-(пропокси)етил; і б»
В? являє собою водень або ціано; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; с за умови, що якщо ВК! являє собою 2-метоксіетил, то 2 являє собою ціано. со
Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується сполука формули (ІС): н і -
М М
Що н ре м дя в" « ме 2 ре ба с чех .
І» -к -І со ен о де: (се) 250 В являє собою водень, гетероцикліл, С 4-Св-алкіл або С.-Св-алкоксиС.--Св-алкіл; де К' може бути ' необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше гсгідрокси, карбокси, С .4-Св-алкокси, щі С.-Св-алкоксикарбонілом, М, М-(С4-Св-алкіл)оаміно, гетероциклілом, Са3-С5-циклоалкілом Й
С.-Св-алкоксиС.--Св-алкокси; і де, якщо гетероцикліл містить -МН- частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений С.4-Св-алкілом або бензилом; 59 В? являє собою водень, галоген або ціано;
ГФ) або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо;
ГІ за умови, що якщо К' являє собою 2-метоксіетил, циклопропілметил або пірид-2-илметил, то К ? не являє собою водень. во Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується сполука формули (ІВ): б5
Й ще н боями дво ви о о о
І де:
В являє собою водень, С 41-С,.-алкіл, Со-С,;-алкеніл, Со-С,-алкініл, Сз-Се-циклоалкіл,
С.-С у циклоалкілС,-С.-алкіл, гетероцикліл або гетероциклілС/-Сз-алкіл; де ВК може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метилом, етилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси або циклопропілметокси; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН- частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений одним або більше метилом, етилом, ацетилом, 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом;
В? являє собою водень, галоген або ціано;
ВЗ являє собою Со-Св-алкіл; с або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо. Ге)
Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується сполука формули (ІЕ): й
Н у с с
М Н Ф кш -- «7 ЕЕ 7 м се те о со
У-« - (в) ші с де: ів . . 5. . а В являє собою водень, С 41-С,.-алкіл, Со-С,;-алкеніл, Со-С,-алкініл, Сз-Се-циклоалкіл,
С.-С у циклоалкілС,-С.-алкіл, гетероцикліл або гетероциклілС/-Сз-алкіл; де ВК може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метилом, етилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, -і трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси або циклопропілметокси; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН- со частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений одним або більше метилом, етилом, ацетилом, 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом; їмо) В? являє собою галоген, ціано, С4-Сз-алкіл або С.-Сз-алкокси;
Ге) 20 р являє собою 1-2; де значення 2 можуть бути однаковими або різними;
ВЗ являє собою водень, галоген або ціано; до) А .
К" являє собою С.-С,-алкіл;
ВЗ являє собою С 1-Св-алкіл або Со-Св-алкеніл; де К? може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю вв ОдНИМ або більше метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси або циклопропілметокси; (Ф) або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; г за умови, що вказана сполука не являє собою 4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-(2-метокси-4-(М-метилсульфамоїл)-5-метиланіліно|піримідин. во Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується сполука формули (ІГР): б5 ноту
М. М
ГГ в -М ії оо щі с 70 ря
Ко 6 ЧЕ) де:
В' являє собою С 4-Су.-алкіл, Со-С.-алкеніл, Со-С.-алкініл, Са-Св-циклоалкіл, Сз-Сев-циклоалкілС 1-Сз-алкіл, гетероцикліл або гетероциклілС-Саз-алкіл; де К" може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метилом, етилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, диметиламіно, 2,2,2-трифторетокси, фенілом або циклопропілметокси; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН- частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений одним або більше метилом, етилом, ацетилом, 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом;
В? являє собою галоген, ціано, С4-Сз-алкіл або С.-Сз-алкокси; р являє собою 0-2; де значення в? можуть бути однаковими або різними; с » ВЗ являє собою водень, галоген або ціано; о
В" являє собою Со-Св-алкіл; 2? являє собою С 4-Св-алкіл або Со-Св-алкеніл; де Е? може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, 2,2,2--рифторетокси або «су циклопропілметокси; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо. о
Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується сполука формули (ІС): Ге «А й шень і в -М тел в ал
В о «
І й - с - ;» - (о) о де:
В' являє собою С 4-Су.-алкіл, Со-С.-алкеніл, Со-С.-алкініл, Са-Св-циклоалкіл, Сз-Сев-циклоалкілС 1-Сз-алкіл, ді гетероцикліл або гетероциклілС-Саз-алкіл; де К" може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним (Те) 20 або більше метилом, етилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, диметиламіно, 2,2,2-трифторетокси, фенілом або циклопропілметокси; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН- частину, ї» то атом азоту може бути необов'язково заміщений одним або більше метилом, етилом, ацетилом, 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом;
В? являє собою галоген, ціано, С4-Сз-алкіл або С.-Сз-алкокси; р являє собою 0-2; де значення в? можуть бути однаковими або різними; (Ф, ВЗ являє собою водень, галоген або ціано; ко В" являє собою н-пропіл або С.-Св-алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо. во В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (ІА) (як зображено вище), у якій:
В" являє собою /2-(піразоліл-1-іл)етил, З3-(ізоксазол-З-ілокси)пропіл, 2-(тіазол-З-ілокси)етил, 2-(тіадіазол-З-ілокси)етил, 1,3-дигідроксипроп-2-іл, 1-метил-1-гідроксиметилетил, 1,2-диметилпропіл, 1-метилциклопропіл, 2,2-диметилазиридин-1-іл, трет-бутил, 2-морфоліно-1,1-диметилетил, 2-піролідин-1-іл-1,1-диметилетил, 2-метилтіо-1,1-диметилетил, 1,3-диметоксипроп-2-іл, 1-метоксипроп-2-іл, 65 1-гідроксипроп-2-іл, 1-етоксипроп-2-іл, 1-пропоксипроп-2-іл, етоксіетил або 2-метокси-1,1-диметилетил; і
В? являє собою водень;
або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (ІВ) (як зображено вище), у якій:
Ге являє собою пірид-2-илметил, 2-(2-метил-1,2,4-триазол-5-іл)етил, 2-пірид-2-илетил, 2-піридазин-3-ілетил, 2-(3,5-диметилтриазол-4-іл)етил, 2-пірид-З-илетил, 2-метоксіетил, 3-(5-метилпіразоліа-іл)пропіл, 2-трифторметилпірид-5-илметил, 2-піридазин-4-ілетил, 1,1-диметилпропін-2-іл або 2-етоксіетил; і
В? являє собою водень або ціано; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; за умови, що якщо ВК! являє собою 2-метоксіетил, то 2 являє собою ціано.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (ІС) (як зображено вище), у якій:
В" являє собою водень, Сі-Св-алкіл або С4-Св-алкоксиС 1-Св-алкіл; і
В? являє собою водень, галоген або ціано; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; за умови, що якщо В! являє собою 2-метоксієтил, то В? не являє собою водень.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (ІР) (як зображено вище), у якій: 2 В' являє собою С 4-Су.-алкіл, Со-С.-алкеніл, Со-С.-алкініл, Са-Св-циклоалкіл, Сз-Сев-циклоалкілС 1-Сз-алкіл, гетероцикліл або гетероциклілС-Саз-алкіл; де К" може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метилом, етилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, диметиламіно, 2,2,2-трифторетокси або циклопропілметокси; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН- частину, то атом сч ов азоту може бути необов'язково заміщений одним або більше метилом, етилом, ацетилом, 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом; і)
В? являє собою галоген, ціано, С4-Сз-алкіл або С.-Сз-алкокси; р являє собою 0-2; де значення 2 можуть бути однаковими або різними;
ВЗ являє собою водень, галоген або ціано; с 30 В" являє собою Со-Св-алкіл; Фо
ВЗ являє собою С 1-Св-алкіл або Со-Св-алкеніл; де К? може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси або с циклопропілметокси; с або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
Зо У даному винаході термін "алкіл" включає як алкільні групи із прямим ланцюгом, так і з розгалуженим - ланцюгом, однак щодо конкретних алкільних груп, таких як "пропіл", маються на увазі тільки групи із прямим ланцюгом. Наприклад, "Сі-Св-алкіл", "Со-Св-алкіл", "С.-С,-алкіл" й "С.-Сз-алкіл" включають етил, пропіл. й ізопропіл. Приклади "С.-Св-алкілу" включають трет-бутил, ізобутил і втор-бутил. Однак щодо конкретних « алкільних груп, таких як "пропіл", маються на увазі тільки групи із прямим ланцюгом і щодо конкретних - 70 алкільних груп з розгалуженим ланцюгом, таких як "ізопропіл", маються на увазі тільки групи з розгалуженим с ланцюгом. Аналогічна умова застосовується й щодо інших радикалів, наприклад "С 3-Сециклоалкіло 4-Сз-алкіл" з» включає циклопропілметил, 1-циклобутилетил й 2-циклопентилетил. Термін "галоген" стосується фтору, хлору, брому і йоду.
Якщо необов'язкові замісники вибрані з "однієї або більше" груп, то мається на увазі, що таке визначення 45 охоплює всі замісники, які можуть бути вибрані з будь-якої із вказаних груп або замісники, які можуть бути і вибрані із двох або більше вказаних груп. (ее) "Гетероцикліл" являє собою насичене, частково насичене або ненасичене моноциклічне кільце, яке містить 4-6 атомів, у якому принаймні один атом вибраний з азоту, сірки або кисню, який, якщо спеціально не вказано ді інакше, може бути зв'язаний з атомом вуглецю або азоту, а кільцевий атом сірки може бути необов'язково (се) 20 окислений, утворюючи 5-оксид(и). Прикладами й підходящими значеннями "гетероциклілу" є морфоліно, піперидил, піридил, піраніл, піроліл, ізотіазоліл, тієніл, тіадіазоліл, піперазиніл, тіазолідиніл, о тіоморфоліно, піролініл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофурил, імідазоліл, піримідил, піразиніл, піридазиніл. й ізоксазоліл. Підходяще "гетероцикліл" являє собою тетрагідрофурил. В іншому варіанті здійснення винаходу, підходяще "гетероцикліл" являє собою піролідиніл, морфоліно, піперидиніл або тетрагідрофурил.
Прикладами "С.-Св-алкокси" й "С.-Сз-алкокси" є метокси, оетокси й пропокси. Прикладами
ГФ) "С.-Сс-алкоксикарбонілу" є метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і трет-бутоксикарбоніл. Прикладами кю "М, М(С1-Св-алкокси) заміно" є диметиламіно, діетиламіно й метилетиламіно. Прикладами "О2-Св-алкенілу!м Й
Со-С,-алкенілу" є вініл, аліл й 1-пропеніл. Прикладами "Со-С,-алкінілу"ї є етиніл, 1-пропініл й 2-пропініл.
Прикладами "Сз-Се-циклоалкілу" є циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Прикладами 60 "гетероциклілСі-Сз-алкілу" є піридилметил, З-морфолінопропіл й 2-піримид-2-илетил. Прикладами "С.-Сс-алкоксиС.-Св-алкілу" є 2-метоксіетил, етоксиметил, 2-етоксипропіл й 2-етоксіетил. Прикладами "С.-Со-алкоксиС.-Се-алкокси" є 2-метоксіетокси, етоксиметокси, 2-етоксипропокси й 2-етоксіетокси.
Підходящою фармацевтично прийнятною сіллю сполуки за винаходом є, наприклад, кислото-адитивна сіль сполуки за винаходом, яка є достатньо основною, наприклад, кислото-адитивна сіль, наприклад, з неорганічною 62 або органічною кислотою, наприклад, соляною, бромистоводневою, сірчаною, фосфорною, трифтороцтовою,
лимонною або малеїновою кислотою. Крім того, підходяща фармацевтично прийнятна сіль сполуки за винаходом, яка є достатньо кислотною, являє собою сіль лужного металу, наприклад, натрієву або калієву сіль, сіль лужноземельного металу, наприклад, кальцієву або магнієву сіль, сіль амонію, або сіль із органічною основою, яка утворює фізіологічно прийнятний катіон, наприклад, сіль із метиламіном, диметиламіном, триметиламіном, піперидином, морфоліном або трис-(2-гідроксіетил)аміном.
Складний ефір сполуки формули (І), який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, який містить карбоксильну або гідроксильну групу, являє собою, наприклад, фармацевтично прийнятний складний ефір, який гідролізується в організмі людини або тварини з утворенням вихідної кислоти або спирту. Підходящі фармацевтично прийнятні /о складні ефіри для карбоксильної групи включають С 4-Св-алкоксиметилові складні ефіри, наприклад, метоксиметил, С.4-Св-алканоїлоксиметилові складні ефіри, наприклад, півалоїлоксиметил, фталідилові складні ефіри, С3-Св-циклоалкоксикарбонілоксиС 4-Св-алкілові складні ефіри, наприклад, 1-циклогексилкарбонілоксіетил; 1,3-діоксолен-2-онілметилові складні ефіри, наприклад,
Б-метил-1,3-діоксолен-2-онілметил; і Сі-Св-алкоксикарбонілоксіетилові складні ефіри, наприклад, 7/5 1-метоксикарбонілоксіетил, і можуть утворюватися будь-якою карбоксильною групою сполук за даним винаходом.
Складний ефір сполуки формули (І), який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, який містить гідроксильну групу, включає неорганічні складні ефіри, такі як фосфатні складні ефіри й о-ацилоксіалкілові прості ефіри й відповідні сполуки, які в результаті розщеплення складного ефіру при гідролізі в умовах іп мімо утворюють го вихідну гідроксильну групу. Приклади о-ацилоксіалкілових простих ефірів включають ацетоксиметокси й 2,2-диметилпропіонілокси-метокси. Прикладами груп, які утворюють складні ефіри, здатні до гідролізу в умовах іп мімо, для гідроксильної групи є алканоїл, бензоїл, фенілацетил і заміщені бензоїл і фенілацетил, алкоксикарбоніл (для одержання алкілкарбонатних складних ефірів), діалкілкарбамоїл й
М-(діалкіламіноетил)-М-алкілкарбамоїл (для одержання карбаматів), діалкіламіноацетил і карбоксіацетил. Га
Прикладами замісників біля бензоїлу є морфоліно й піперазино, зв'язані з кільцевим атомом азоту за допомогою метиленової групи в З-му або 4-му положенні бензоїльного кільця. і)
Деякі сполуки формули (І) можуть мати хіральні центри та/або геометричні ізомерні центри (Е- і 7- ізомери), і мається на увазі, що винахід охоплює всі такі оптичні ізомери, діастереоіїзомери й геометричні ізомери, які мають інгібуючу дію по відношенню до СОК. сі
Винахід стосується будь-якої і всіх таутомерних форм сполук формули (І), які мають інгібуючу дію по відношенню до СОК. Зокрема, середній фахівець у даній галузі візьме до уваги, що якщо БК являє собою Ф водень, то імідазольне кільце, як представлено у формулі (І), може таутомеризуватися. с
Також мається на увазі, що певні сполуки формули (І) можуть існувати у вигляді сольватів, а також у со вигляді несольватованих форм, таких як, наприклад, гідратовані форми. Також мається на увазі, що під обсяг винаходу підпадають всі такі сольватовані форми, які мають інгібуючу дію по відношенню до СОК. -
Підходящими значеннями для Б 7, 2, 3, в", в? й р є наступні значення. Такі значення можуть використовуватися, якщо це є прийнятним, відповідно до будь-яких визначень, пунктів формули або варіантів здійснення, вказаних раніше в даному винаході або надалі. «
Для сполук формули (ІС).
В" являє собою водень або С.-Св-алкоксиС -Св-алкіл. в с ВЕ" являє собою метил, метоксієтил або етоксієтил. :з» В являє собою водень, метил, етил, пропіл, 2-метоксіетил, 2-етоксіетил, 2-пропоксіетил, 2-ізопропоксіетил, З-(трет-бутокси)пропіл, З-етоксипропіл і піперидиніл; де Б' може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше гідрокси, карбокси, метокси, метоксикарбонілом, -І трет-бутоксикарбонілом, диметиламіно, діетиламіно, циклопропілом, 2-етоксіетокси, піролідинілом, морфоліно або піперидинілом; і де, якщо вказаний піролідиніл або піперидиніл містить -МН- частину, то атом азоту може со бути необов'язково заміщений метилом, етилом або бензилом. ко ВЕ являє собою водень, 2-метоксіеєтил, метил, 2-етоксіетил, 2-ізопропоксіетил, 2-пропоксіетил, 5р 2 (циклопропілметокси)етил, 2-(трет-бутокси)пропіл, 3-(2-(2-етоксіетокси)етокси|пропіл, і, 3-(2-метоксіетокси)пропіл, карбоксиметил, трет-бутоксикарбоніл метил, 2-гідроксіетил, з 2-(М-метилпіролідин-2-іл)етил, М-етилпіролідин-2-ілметил, 2-піролідин-1-ілетил, 2-морфоліноетил,
З-морфолінопропіл, М-бензилпіперидин-4-іл, 2-піперидин-1-ілетил, 2-диметиламіноетил, 2-діетиламіноетил або метоксикарбонілметил.
В? являє собою водень або галоген. о В? являє собою водень або бром.
Сполука формули (ІС) (як зображено вище), у якій: де В являє собою водень, метил, етил, пропіл, 2-метоксіетил, 2-етоксіетил, 2-пропоксіетил, 2-ізопропоксіетил, З-(трет-бутокси)пропіл, З-етоксипропіл і піперидиніл; де Б' може бути необов'язково 60 заміщений на атомі вуглецю одним або більше гідрокси, карбокси, метокси, метоксикарбонілом, трет-бутоксикарбонілом, диметиламіно, діетиламіно, циклопропілом, 2-етоксіетокси, піролідинілом, морфоліно або піперидинілом; і де, якщо вказаний піролідиніл або піперидиніл містить -МН- частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений метилом, етилом або бензилом; і
В? являє собою водень або галоген; бо або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо;
за умови, що якщо ЕК" являє собою 2-метоксіетил або циклопропілметил, то 2 не являє собою водень.
Сполука формули (ІС) (як зображено вище), у якій:
ВЕ являє собою водень, 2-метоксіеєтил, метил, 2-етоксіетил, 2-ізопропоксіетил, 2-пропоксіетил, 2-(циклопропілметокси)етил, З-(трет-бутокси)пропіл, 3-(2-(2-етоксіетокси)етокси|пропіл, 3-(2-метоксіетокси)пропіл, карбоксиметил, трет-бутоксикарбонілметил, 2-гідроксіетил, 2-(М-метилпіролідин-2-іл)етил, М-етилпіролідин-2-ілметил, 2-піролідин-1-ілетил, 2-морфоліноетил,
З-морфолінопропіл, М-бензилпіперидин-4-іл, 2-піперидин-1-ілетил, 2-диметиламіноетил, 2-діетиламіноетил або метоксикарбонілметил; і
В? являє собою водень або бром; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; за умови, що якщо В! являє собою 2-метоксієтил, то В? не являє собою водень.
Для сполук формули (ІВ).
В" являє собою С 1-Су.-алкіл, Сз-Се-циклоалкіл або гетероциклілС1-Сз-алкіл; де К" може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним метокси.
В" являє собою циклопропіл, 2-метоксіетил або тетрагідрофур-2-илметил.
В" являє собою С 1-Са-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл або гетероциклілС1-Сз-алкіл; де В може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метокси або етокси.
В" являє собою циклопропіл, 2-метоксіетил, 2-етоксіетил або тетрагідрофур-2-илметил.
В? являє собою водень.
ВЗ являє собою етил або ізопропіл.
ВЗ являє собою етил, пропіл або ізопропіл.
Сполука формули (ІС) (як зображено вище), у якій: с
В" являє собою С 4-Су-алкіл, Са-Св-циклоалкіл або гетероциклілС1-Сз-алкіл; де БК" може бути необов'язково г) заміщений на атомі вуглецю одним або більше метокси або етокси;
В? являє собою водень; і
ЕЗ являє собою етил, пропіл або ізопропіл; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо. см 3о Сполука формули (ІС) (як зображено вище), у якій: (о)
В" являє собою циклопропіл, 2-метоксіетил, 2-етоксіетил або тетрагідрофур-2-илметил; сч
В? являє собою водень; і
ЕЗ являє собою етил, пропіл або ізопропіл; со або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо. ча
Для сполук формули (Є).
В" являє собою водень або С.-С,-алкіл; де В може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним метокси. «
ВЕ! являє собою водень або 2-метоксіетил.
В? являє собою галоген. З с В? являє собою фтор.
Із» р являє собою 1.
ВЗ являє собою водень. 415 В" являє собою метил. - Сполука формули (ІЕ) (як зображено вище), у якій:
ВЕ" являє собою водень або С.-С,-алкіл; де ВЕ! може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним со метокси; ко В? являє собою галоген; р являє собою 1; ї-о ЕЗ являє собою водень; і кі» В" являє собою метил; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
Сполука формули (ІЕ) (як зображено вище), у якій: 99 ВЕ" являє собою водень або 2-метоксіетил;
Ф! В? являє собою фтор; юю р являє собою 1;
ЕЗ являє собою водень; і во В" являє собою метил; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
Для сполук формули (ІБ).
В" являє собою С 4-Су-алкіл; де К! може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метокси, трифторметилом або диметиламіно. 65 В" являє собою метил, З-диметиламінопропіл, З-метоксипропіл, 3,3,3-трифторпропіл або бутил.
В" являє собою С.-С.-алкіл або гетероциклілС-Сз-алкіл; де БК! може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метокси, етокси, трифторметилом, диметиламіно або фенілом.
ВЕ являє собою метил, З-диметиламінопропіл, З-метоксипропіл, 3,3,3-трифторпропіл, бутил, бензил, тетрагідрофур-2-илметил, З-етоксипропіл або З-морфолінопропіл. р являє собою 1.
ВЗ являє собою водень.
ВЗ являє собою водень або галоген.
ВЗ являє собою водень або бром.
В" являє собою ізопропіл. то В? являє собою метил.
Сполука формули (ІГР) (як зображено вище), у якій:
В" являє собою С.-С.-алкіл або гетероциклілС-Сз-алкіл; де БК! може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метокси, етокси, трифторметилом, диметиламіно або фенілом; 75 р являє собою 0;
ВЗ являє собою водень або галоген;
ВЕ" являє собою ізопропіл; і
В? являє собою метил; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
Сполука формули (ІГР) (як зображено вище), у якій:
В являє собою метил, З-диметиламінопропіл, З-метоксипропіл, 3,3,3З-трифторпропіл, бутил, бензил, тетрагідрофур-2-илметил, З-етоксипропіл або З-морфолінопропіл. р являє собою 0;
ВЗ являє собою водень або бром; с
В являє собою ізопропіл; і Ге)
В? являє собою метил; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
Для сполук формули (ІВ). сч
В' являє собою С 4-С.-алкіл або Сз-Се-циклоалкіл; де Б" може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метокси або етокси. (є)
В" являє собою 2-метоксіетил, 2-етоксіетил або циклопропіл. с р являє собою 0.
ВЗ являє собою водень. со
В" являє собою н-пропіл або ізобутил. -
Сполука формули (ІС) (як зображено вище), у якій:
В' являє собою С 4-Су/-алкіл або Са-Св-циклоалкіл; де В" може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метокси або етокси; « р являє собою 0;
ЕЗ являє собою водень; і о) с В" являє собою н-пропіл або ізобутил;
Із» або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
В являє собою 2-метоксієтил, 2-етоксіетил або циклопропіл; р являє собою 0; - 175 ВЗ являє собою водень; і
В" являє собою н-пропіл або ізобутил; со або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
ГІ В іншому варіанті здійснення винаходу, переважними сполуками за винаходом є будь-яка із сполук, описаних
У прикладах, або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо. ік Переважний варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної
Ге солі.
Для запобігання невизначеності, будь-який варіант здійснення винаходу, описаний у даному описі, який стосується сполуки формули (І), також стосується сполуки формули (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (ІЄ), (ІГР) або (І).
Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп іФ) мімо, при цьому спосіб (де Б", К2, КЗ, КК, В? й р мають значення, якщо спеціально не вказано інакше, як іме) визначено у формулі (І), або де, якщо будь-який з 2", В, ВЕУ, В", В й р не визначені у формулі (І), то В", В, ВУ, 27, і/або 2? являють собою водень й/або р являє собою 0) включає: 60 Спосіб а) взаємодію піримідину формули (І): б5 й я з М
КК чу
Ба ю Кк (1) де І являє собою групу, яку витісняють; з аніліном формули (11):
Ко нм 1 в о ото (05 або с
Спосіб б) взаємодію сполуки формули (ІМ): о ц (Не),
НИ М
Ба сч ї зо мА, -В Ф зх о о с с (М і - із сполукою формули (М): ня «
М рх т с | т ;» З
Ге зр -і - со М еЕ іме) с (М)
Кз де Т являє собою О або 5; ЕХ може бути однаковим або різним й являє собою С.-Се-алкіл;
Спосіб в) для сполук формули (І), у яких К' являє собою аміногрупу або групу К !-МН»; взаємодію піримідину формули (МІ):
Ф) іме) 60 б5
Н и
М М
Щі й з М ш-К
Е 28 т о 70 Бл 18 (У де Х являє собою групу, яку витісняють; з аміном формули (МІ):
МН.
Сл), де КЗ являє собою водень або БК;
Спосіб г) взаємодію піримідину формули (МІП!)
М. МН, ще зо Вч" т ве (8) т с
Фо с
ЛІВ із сполукою формули (ІХ): со зчй ї-
У в! 50 їх й осо но с . » " ах) де ХУ являє собою групу, яку витісняють; , - Спосіб д) для сполук формули (ІГР); окислення сполуки формули (Х): г со ц. й;
Що им 1
Ко) - - че дк
Ф) іме) (ху бо і потім, при необхідності: ї) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (1); ї) видалення будь-яких захисних груп; ії) утворення фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
Ї являє собою групу, яку витісняють, підходящими значеннями для | є, наприклад, галоген або бо сульфонілокси група, наприклад хлор, бром, метансульфонілокси або толуол-4-сульфонілокси група.
Х являє собою групу, яку витісняють, підходящими значеннями для Х є, наприклад фтор або хлор.
Переважно Х являє собою фтор.
М являє собою групу, яку витісняють, підходящими значеннями для У є, наприклад, галоген або сульфонілокси група, наприклад бром, йод або трифторметансульфонілокси група. Переважно У являє собою йод.
Конкретними умовами реакцій для вищенаведених реакцій є наступні.
Спосіб а) Піримідини формули (Ії) і аніліни формули (ІІ) можуть реагувати разом: ї) У присутності підходящого розчинника, наприклад кетону, такого як ацетон, або спирту, такого як етанол 7/о або бутанол, або ароматичного вуглеводню, такого як толуол або М-метилпіролідин, необов'язково в присутності підходящої кислоти, наприклад неорганічної кислоти, такої як соляна кислота або сірчана кислота, або органічної кислоти, такий як оцтова кислота або мурашина кислота (або підходящої кислоти Л'юіса) і при температурі в діапазоні від 0еС до температури флегми, переважно при температурі флегми; або ії) у стандартних умовах Бухвальда І|наприклад, див. у. Ат. Спет. бос, 118, 7215; 9). Ат. Спет. 5ос, 119, 75 8451; 9. Огу. Спет., 62, 1568 й 6066) наприклад у присутності ацетату паладію, у підходящому розчиннику, наприклад в ароматичному розчиннику, такому як толуол, бензол або ксилол, з підходящою основою, наприклад, неорганічною основою, такою як карбонат цезію або органічною основою, такою як трет-бутоксид калію, в присутності підходящого ліганду, такого як 2,2'-бісб(ідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил і при температурі в діапазоні от 25 до 8090.
Піримідини формули (ІЇ), де Г являє собою хлор, можуть бути отримані відповідно до схеми 1:
Ех м. МН,
М сх з й
ШІ їй ще с ня , т А. ве о
Кк п МН. в ВН Ге - о чх ще
МаоМе, н«-ВИОН -і с зо -А 1009 Ф во
Кк сч
Су (У) со м. мамо,
НС! (водн.) « - с з | морон ат
Осі, А в і (у -ЩжЖ- 4 - - в со Ши тех ко рек о 50 о г» (Шах 59 Схема 1 (Ф) Аніліни формули (Ії) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або вони можуть
ГІ бути отримані за допомогою стандартних способів, відомих у даній галузі техніки.
Спосіб б) Сполуки формули (ІМ) і сполуки формули (М) піддаються спільній взаємодії в підходящому бо розчиннику, такому як М-метилпіролідинон або бутанол при температурі в інтервалі 100-2002С, переважно в інтервалі 150-1702С. Реакцію переважно здійснювати в присутності підходящої основи, такої як, наприклад, гідрид натрію, метилат натрію або карбонат калію.
Сполуки формули (М) можуть бути отримані відповідно до схеми 2: б5
Н ще. он в Мемовг, тгФ ду
Ши Ше» оМемово г ЗД те ре -0о р; й (ма) Кк (мо
Мп, діоксан. г о 4
ДМФАДМА, А в ще
М) -- « ( ( (Щ(ЯСЖ; Ж - « - 4 - -- 7 " (Ме) с
Схеда 2 о
Сполуки формули (ІМ) і (Ма) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або вони можуть бути отримані за допомогою стандартних способів, відомих у даній галузі техніки.
Ргосезз в) Сполуки формули (МІ) і аміни формули (МІЇ) можуть піддаватися спільній взаємодії в присутності Ге інертного розчинника, такого як М-метилпіролідинон або піридин, у присутності основи, наприклад, неорганічної б» основи, такої як карбонат цезію, або в присутності органічної основи, такої як надлишок (МІ!) Її при температурі в інтервалі від 25 до 8026. Ге
Сполуки формули (МІ) (де Х являє собою хлор) можуть бути отримані відповідно до схеми 3: со нн Р,
М М -
Ще во г М 5ОСІ,. СІЗО.Н « ----х НнжІВшжзЗь5ь ьШю««Ьжх хх фОШшео ві вв (М) я В зе пес ші с М 5 Лем (ла) п
Гн -І
Ге! Схема З т Сполуки формули (Міа) можуть бути отримані у відповідності до способу а, способу б або способу г, але де сполуки (ПУ, (ІМ) і (І) не заміщені В50О»-. се) Спосіб г) Сполуки формули (МІ) і аміни формули (ІХ) можуть спільно реагувати в стандартних умовах
ГІ Бухвальда, як описано в способі а.
Синтез сполук формули (МІЇЇ) описаний на схемі 1.
Сполуки формули (ІХ) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або вони можуть бути отримані за допомогою стандартних способів, відомих у даній галузі техніки.
Аміни формули (МІ) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або вони можуть бути
Ф) отримані за допомогою стандартних способів, відомих у даній галузі техніки. ко Спосіб д) Сполуки формули (Х) можуть бути окислені в стандартних умовах окислення сірки; наприклад, за допомогою перекису водню й трифтороцтової кислоти при температурі, або оксонію в метанолі й ацетоні; або во ізопропоксиду титану й гідроперекису кумену в бутилацетаті; при температурі в інтервалі від 09С до температури флегми, переважно при кімнатній температурі або приблизно при кімнатній температурі.
Сполуки формули (Х) можуть бути отримані за допомогою способу, описаного вище для одержання сполуки формули (ІГР), але де сульфон формули (ІГ) являє собою сульфід.
В одному варіанті здійснення винаходу, забезпечується спосіб одержання сполуки формули (І), який являє б5 собою спосіб, вибраний із способу а), способу б), способу в) або способу г).
В іншому варіанті здійснення винаходу, забезпечується спосіб одержання сполуки формули (ІГР), який являє собою спосіб д).
Також слід врахувати, що певні різні кільцеві замісники в сполуках згідно із даним винаходом можуть бути введені за допомогою стандартних реакцій ароматичного заміщення або отримані шляхом модифікації звичайних функціональних груп як перед, так і безпосередньо після способів, описаних вище, і по суті включені у варіант здійснення способу відповідно до винаходу. Такі реакції й модифікації включають, наприклад, введення замісника за допомогою реакції ароматичного заміщення, відновлення замісників, алкілування замісників й окислення замісників. Реагенти й умови реакцій для таких методик добре відомі в галузі хімії.
Конкретними прикладами реакцій ароматичного заміщення є введення нітрогрупи за допомогою концентрованої 70 азотної кислоти, введення ацильної групи за допомогою, наприклад, ацилгалогеніду й кислоти Л'юіса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах Фріделя Крафта; введення алкільної групи за допомогою алкілгалогеніду й кислоти Л'юїса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах Фріделя Крафта; і введення галогенової групи.
Конкретними прикладами модифікацій є окислення нітрогрупи до аміногрупи, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації з ніселевим каталізатором або обробкою залізом у присутності соляної кислоти при нагріванні; /5 окислення алкілтіогрупи до алкілсульфінілу або алкілсульфонілу.
Також слід врахувати, що при здійсненні деяких реакцій, описаних у даному винаході, може бути необхідним/бажаним захищати будь-які чутливі групи в сполуках. Приклади, коли такий захист необхідний або бажаний й підходящі способи захисту відомі фахівцеві в даній галузі хімії. Можуть застосовуватися звичайні захисні групи відповідно до стандартних способів |див., наприклад, Т.МУ. Сгееп, Ргоїесіїме Сгойрз іп Огдапіс 2о Зупіпевів, допп УМіеу й Зопз, 1991). Таким чином, якщо реагуючі речовини містять, наприклад, такі групи, як аміногрупа, карбоксильна група або гідроксильна група, може бути бажаним захищати таку групу в деяких реакціях, описаних у даному винаході.
Підходящою захисною групою для аміногрупи або алкіламіногрупи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикарбонільна, с об етоксикарбонільна або трет-бутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільна група, наприклад, бензилоксикарбоніл, або ароїльна група, наприклад, бензоїл. Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних і) груп головним чином залежать від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або алкоксикарбонільна група або ароїльна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідролізу з підходящою основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид літію або натрію. Альтернативно, с зо ацильна група, така як трет-бутоксикарбонільна група може бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки підходящою кислотою, такою як соляна, сірчана або фосфорна кислота або трифтороцтова кислота й б» арилметоксикарбонільна група, така як бензилоксикарбонільна група, може бути відщеплена, наприклад, с шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, або шляхом обробки кислотою
Л'юїіса, наприклад, трис(трифторацетатом) бору. Підходящою альтернативною захисною групою для первинної со аміногрупи є, наприклад, фталоїльна група, яка може бути відщеплена шляхом обробки алкіламіном, наприклад, ї- диметиламінопропіламіном, або гідразином.
Підходящою захисною групою для гідроксильної групи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, ароїльна група, наприклад, бензоїл, або арилметильна група, наприклад, бензил. Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних груп головним чином будуть залежати від вибору захисної групи. « 70 Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або ароїльна група, може бути відщеплена, наприклад, за /- с допомогою гідролізу з підходящою основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад гідроксид літію або натрію. Альтернативно, арилметильна група, така як бензильна група, може бути відщеплена, наприклад, ;» шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі.
Підходящою захисною групою для карбоксильної групи є, наприклад, естерифікована група, наприклад,
Метильна або етильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідролізу з основою, такою як -І гідроксид натрію, або, наприклад, трет-бутильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки кислотою, наприклад, органічною кислотою, такою як трифтороцтова кислота, або, наприклад, бензильна група, со яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на ко вугіллі.
Захисні групи можуть бути відщеплені на будь-якій підходящій стадії синтезу за допомогою звичайних се) методик, добре відомих в галузі хімії.
Ге Як зазначалося вище, сполуки, описані в даному винаході, мають інгібуючу дію на проліферацію клітин, таку як протиракова дія, яка, як вважають, є результатом інгібуючої дії сполуки на СОК. Такі властивості можуть бути оцінені, наприклад, за допомогою методики, викладеної в УМО 02/04429.
Незважаючи на те, що фармакологічні властивості сполук формули (І) відрізняються у зв'язку із структурними відмінностями, у цілому сполуки формули (І) можуть виявляти активність при ІС 5о концентраціях (Ф) або дозах в інтервалі 250мкМ-1нНМ у дослідженні іп міго, описаному в УМО 02/04429. ка Звичайно ІСво значення для сполук за винаходом при дослідженні в аналізі ЗКВ, описаному в УУО 02/04429, знаходяться в інтервалі від ТММ до 1нМ. во Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка містить похідне піримідину формули (І), або його фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, як описано вище, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
Композиція може знаходитися у формі, яка придатна для перорального введення, наприклад, у вигляді 65 таблетки або капсули, для парентерального введення (включаючи внутрішньовенне, підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньосудинне введення або інфузію), наприклад, у вигляді стерильного розчину,
суспензії або емульсії, для місцевого введення, у вигляді мазі або пасти, або для ректального введення у вигляді супозиторію.
Загалом, вищенаведені композиції можуть бути приготовлені звичайним способом при використанні звичайних наповнювачів.
Сполука формули (І) звичайно вводиться теплокровній тварині в стандартній дозі в діапазоні 5-5000мг на м? поверхні тіла тварини, тобто приблизно 0,1-100мг/кг, і звичайно вона є терапевтично ефективною дозою.
Стандартна дозована форма, така як таблетка або капсула, звичайно включає, наприклад, 1-250мг активного компонента. Переважно, застосовувана денна доза знаходиться в діапазоні 1-5Омг/кг. Однак, денна доза 70 обов'язково залежить від організму, який піддається лікуванню, особливості шляху введення й тяжкості захворювання, яке піддається лікуванню. Отже, оптимальна доза може бути визначена лікарем для кожного пацієнта.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується сполука формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, як описано вище, /5 для застосування в способі терапевтичного лікування людини або тварини.
Нами було виявлено, що сполуки, розкриті в даному винаході, або їх фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, є ефективними інгібіторами клітинного циклу (засобами, які пригнічують проліферацію клітин), ці властивості, як вважають, є результатом їх інгібуючої дії по відношенню до СОК. Таким чином, сполуки згідно із даним винаходом, як очікується, є придатними для
Лікування захворювань або хворобливих станів, опосередковуваних тільки ферментами СОК або частково опосередковуваних цими ферментами, тобто сполуки можуть застосовуватися для одержання інгібуючої дії по відношенню до СОК у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування. Таким чином, сполуки згідно із даним винаходом забезпечують спосіб лікування проліферації злоякісних клітин, який характеризується інгібуванням СОК ферментів, тобто сполуки можуть застосовуватися для одержання антипроліферативної дії, сч ов опосередкованої тільки інгібуванням СОК, або частково опосередкованої інгібуванням цього ферменту. Таким чином, сполука за винаходом, як очікується, має значні протиракові властивості, тому що СОК залучені до і) багатьох розповсюджених видів злоякісних новоутворень у людей, таких як лейкоз і рак молочної залози, легень, товстої кишки, прямої кишки, шлунка, передміхурової залози, сечового міхура, підшлункової залози і яєчників.
Отже, вважають, що сполука за винаходом має протиракову дію по відношенню до цих видів злоякісних с зо новоутворень. Крім того, вважають, що сполука згідно із даним винаходом має протиракову активність по відношенню до ряду лейкозів, злоякісних новоутворень лімфоїдної тканини й солідних пухлин, таких як рак і Ме) саркоми в таких тканинах, як печінка, нирки, передміхурова залоза й підшлункова залоза. Особливо, такі с сполуки за винаходом, як очікується, сприятливо зменшують ріст первинних і рецидивних солідних пухлин, наприклад, товстої кишки, молочної залози, передміхурової залози, легень і шкіри. Більш переважно, такі со
Зз5 сполуки за винаходом, або їх фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в ча умовах іп мімо, як вважають, інгібують ріст тих первинних і рецидивних солідних пухлин, які пов'язані з СОК, особливо тих пухлин, які істотно залежні від СОК для їх росту й поширення, включаючи, наприклад, певні пухлини товстої кишки, молочної залози, передміхурової залози, легенів, зовнішніх жіночих статевих органів й шкіри. Переважно, "злоякісне новоутворення" вибирають із лейкозу, раку молочної залози, раку легень, раку « 470 прямої кишки, раку шлунка, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, раку підшлункової залози, раку Ше) с яєчників, раку печінки, раку нирки, раку шкіри й раку зовнішніх жіночих статевих органів.
Також вважають, що сполука згідно із даним винаходом є ефективною по відношенню до багатьох інших ;» захворювань, пов'язаних із проліферацією клітин, включаючи лейкози, фібропроліферативні порушення й порушення диференціації, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркому Капоши, гемангіому, гостру й хронічну нефропатії, атерому, атеросклероз, артеріальний рестеноз, аутоімунні захворювання, гострі й хронічні запальні -І процеси, захворювання кісток і захворювання очей із проліферацією судин сітківки.
Таким чином, відповідно до цього варіанта здійснення винаходу, забезпечується сполука формули (І), або її со фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, як описано вище, ко для застосування як лікарський засіб; і застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної боро солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, як описано вище, для приготування ік лікарського засобу для застосування для забезпечення інгібування клітинного циклу (дії, яка пригнічує
Ге проліферацію клітин) у теплокровної тварини, такої як людина. Переважно, інгібуюча дія забезпечується шляхом запобігання входження в 5-фазу або проходження через 5-фазу шляхом інгібування СОК2, СОКА та/або СОКб, особливо СОК2О.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується сполука формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, як описано вище, (Ф, для приготування лікарського засобу для застосування для лікування злоякісних новоутворень (солідних пухлин і ка лейкозів), фібропроліферативних порушень і порушень диференціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми
Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефропатій, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, бо аутоїмунних захворювань, гострих і хронічних запальних процесів, захворювань кісток і захворювань очей із проліферацією судин сітківки, переважно для лікування злоякісних новоутворень.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб інгібування клітинного циклу (дії, яка пригнічує проліферацію клітин) у теплокровної тварини, такої як людина, що потребує такого лікування, який передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки, як визначено 65 безпосередньо вище. Переважно, інгібуюча дія забезпечується шляхом запобігання входження в 5-фазу або проходження через 5-фазу шляхом інгібування СОК2, СОКА та/або СОКб, особливо СОК2О.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб інгібування клітинного циклу (дії, яка пригнічує проліферацію клітин) у теплокровної тварини, такої як людина, що потребує такого лікування, який передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, як описано вище. Переважно, інгібуюча дія забезпечується шляхом запобігання входження в З-фазу або проходження через
З-фазу шляхом інгібування СОК2, СОКА та/або СОКб, особливо СОК2О.
Відповідно до додаткового варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб лікування злоякісних новоутворень (солідних пухлин і лейкозів), фібропроліферативних порушень і порушень диференціації, псоріазу, /о ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефропатій, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоїмунних захворювань, гострих і хронічних запальних процесів, захворювань кісток і захворювань очей із проліферацією судин сітківки, у теплокровної тварини, такої як людина, що потребує такого лікування, який передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, як описано /5 ВИЩЕ.
Переважно забезпечується спосіб лікування злоякісного новоутворення в теплокровної тварини, такої як людина, що потребує такого лікування, який передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, як описано вище.
В подальшому варіанті здійснення винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, як визначено вище, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм для застосування для забезпечення інгібування клітинного циклу (дії яка пригнічує проліферацію клітин) у теплокровної тварини, такої як людина. сч
В подальшому варіанті здійснення винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп і) мімо, як визначено вище, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм для застосування для лікування злоякісних новоутворень (солідних пухлин і лейкозів), фібропроліферативних порушень і порушень диференціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної с зо нефропатій, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоїмунних захворювань, гострих і хронічних запальних процесів, захворювань кісток і захворювань очей із проліферацією судин сітківки, у теплокровної Ме тварини, такої як людина. с
В подальшому варіанті здійснення винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп со з5 УїМо, як визначено вище, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм для застосування ча для лікування злоякісного новоутворення в теплокровної тварини, такої як людина.
Перешкоджання початку синтезу ДНК у клітинах шляхом інгібування основної ініціюючої дії в З-фазі, такої як ініцювання СОК2, також може бути корисним для захисту нормальних клітин організму від токсичної дії фармацевтичних засобів, які діють специфічно на клітинний цикл. Інгібування СОК2 або 4 може запобігати « проходженню нормальних клітин через клітинний цикл, що може обмежувати токсичну дію фармацевтичних 7-3) с засобів, які діють специфічно в клітинному циклі, а саме які діють в З-фазі, 52 або в мітозі. Така захисна дія може приводити до запобігання випадання волосся, що звичайно пов'язане із введенням таких засобів. ;» Таким чином, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І), як визначено вище, або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, для
Застосування як засіб, який захищає клітини. -І Таким чином, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І), як визначено вище, або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, для со застосування для запобігання випадання волосся, яке виникає при лікуванні злоякісних станів фармацевтичними
ГІ препаратами.
Прикладами фармацевтичних засобів для лікування злоякісних станів, які, як відомо, викликають випадання се) волосся, є алкілувальні засоби, такі як іфосфамід і циклофосфамід; антиметаболіти, такі як метотрексат,
Ге 5-фторурацил, гемцитабін і цитарабін; алкалоїди барвінку і їх аналоги, такі як вінкристин, вінбластин, віндезин і вінорелбін; таксани, такі як опаклітаксел і доцетаксел; інгібітори топоіїзомерази |, такі іринтотекан і топотекан; цитотоксичні антибіотики, такі як доксорубіцин, даунорубіцин, мітоксантрон, актиноміцин-О і мітоміцин; і інші, такі як етопозид і третиноїн.
В іншому варіанті здійснення винаходу, сполука формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль або (Ф) складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, може вводиться в сполученні з одним або декількома ка іншими фармацевтичними препаратами. У цьому випадку, сполука формули (І) може вводитися системно або несистемно. Переважно, сполука формули (І) може вводитися несистемно, наприклад, за допомогою місцевого бор введення.
Отже, у додатковому варіанті здійснення винаходу, забезпечується спосіб запобігання випадання волосся при лікуванні одного або більше злоякісних станів за допомогою фармацевтичних препаратів у теплокровної тварини, такої як людина, який передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо. 65 У додатковому варіанті здійснення винаходу, забезпечується спосіб запобігання випадання волосся при лікуванні одного або більше злоякісних станів за допомогою фармацевтичних препаратів, у теплокровної тварини, такої як людина, який передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, з одночасним, послідовним або окремим введенням ефективної кількості вказаного фармацевтичного препарату.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується фармацевтична композиція для застосування для запобігання випадання волосся, що виникає при лікуванні злоякісних станів фармацевтичними препаратами, яка містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, і вказаний фармацевтичний препарат у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. 70 Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується набір, який містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, і фармацевтичний засіб для лікування злоякісних станів, який, як відомо, викликає випадання волосся.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується набір, який містить: а) сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в /5 умовах іп мімо, у першій одиничній дозованій формі;
Б) фармацевтичний засіб для лікування злоякісних станів, який, як відомо, викликає випадання волосся; у другій одиничній дозованій формі; і с) ємність, у якій містяться вказані перші й друга дозовані форми. Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, для приготування лікарського засобу для запобігання випадання волосся, яке виникає при лікуванні злоякісних станів фармацевтичними препаратами.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується комбіноване лікування для запобігання випадання волосся, яке включає введення ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, необов'язково сч ов В сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, з одночасним, послідовним або окремим введенням ефективної кількості фармацевтичного препарату для лікування злоякісних станів у теплокровної і) тварини, такої як людина.
Як було вказано вище, доза, необхідна для лікування або профілактики конкретного захворювання, зв'язаного із проліферацією клітин, обов'язково залежить від організму, який піддається лікуванню, шляху с зо введення й тяжкості захворювання, яке піддається лікуванню. Застосовувана щоденна доза знаходиться в діапазоні, наприклад, 1-100мг/кг, переважно 1-5Омг/кг. Ме)
Інгібуюча дія по відношенню до СОК, описана вище, може застосовуватися у вигляді монотерапії, або, с додатково до сполуки за винаходом, можна застосовувати одна або декілька інших речовин або лікувань. Таке комбіноване лікування може здійснюватися шляхом одночасного, послідовного або окремого введення окремих со компонентів для лікування. У медичній онкології є звичайною практикою застосовувати комбінацію різних форм ї- лікування для лікування кожного пацієнта із злоякісним новоутворенням. У медичній онкології іншим(и) компонентом(ами) для такого спільного лікування додатково до лікування, яке забезпечує інгібування клітинного циклу, описаного вище, можуть бути: хірургія, променева терапія або хіміотерапія. Така хіміотерапія може охоплювати три основні категорії терапевтичних засобів: « (Ї) інші засоби, які інгібують клітинний цикл, які діють за таким же механізмі, або мають інший механізм в с дії, який відрізняється від описаного в даному винаході вище; . (її цитостатичні засоби, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, и?» дролоксифен і йодоксифен), прогестогени (наприклад, мегестрол ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летразол, воразол й ексеместан), антипрогестогени, антиандрогени (наприклад, флутамід,
Нілутамід, бікалутамід, ципротерон ацетат), агоністи ІНКН й антагоністи (наприклад, ацетат гозереліну, -І лупролід), інгібітори тестостерон-бо-дигідроредуктази (наприклад, фінастерид), антиінвазійні засоби (наприклад, інгібітори металопротеїнази, такі як маримастат й інгібітори функції рецептора урокіназного бо активатора плазміногену) і інгібітори дії фактора росту (такі фактори росту включають наприклад, фактор росту ка похідних тромбоцитів і фактор росту гепатоцитів, такі інгібітори включають антитіла до фактора росту, 5р антитіла до рецептора фактора росту, інгібітори тирозинкінази й інгібітори серин/греонин кінази); і о (ії) антипроліферативні/протипухлинні лікарські засоби і їх сполучення, які застосовуються в медичній з онкології, такі як антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі як метотрексат, фторпіримідини, такі як 5-фторурацил, пурин й аналоги аденозину, арабінозид цитозину); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин й ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин, Мітраміцин); похідні платини (наприклад, цисплатин, карбоплатин); алкілувальні засоби (наприклад, азотний іприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан, циклофосфамід, іфосфамід, нітрозосечовини, тіотепа); (Ф, антимітотичні засоби (наприклад, алкалоїди барвінку, такі як вінкристин, і таксоїди, такі як таксол, ко таксотер); інгібітори топоіїзомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі етопозид і теніпозид, амсакрин, топотекан). Відповідно до цього варіанта здійснення винаходу, забезпечується фармацевтичний продукт, який бо містить сполуку формули (І), як визначено вище, і додаткову протипухлинну речовину, як визначено вище, для спільного лікування злоякісного новоутворення.
Додатково до їх застосування в терапевтичній медицині, сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі також корисні як фармацевтичні засоби для розвитку й стандартизації тестових систем в умовах іп мйго й іп мімо для оцінки дій інгібіторів активності клітинного циклу в лабораторних тварин, таких як коти, собаки, 65 Кролики, мавпи, щури й миші, як компонент пошуку нових терапевтичних засобів.
В інших вищевказаних варіантах фармацевтичної композиції, способу, методу, застосування й приготування лікарського засобу також застосовуються альтернативні й переважні варіанти здійснення сполук, описані в даному винаході.
Деякі проміжні продукти, описані в даному винаході, є новими, і, отже, забезпечують подальший варіант здійснення винаходу. Наприклад, додатковий варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули (Х).
Переважною сполукою формули (Х) є 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-(метилтіо)аніліно|піримідин (спосіб 86).
Приклади
Далі винахід ілюструється наступними прикладами, які не обмежують його обсяг, у яких, якщо спеціально не 7/о вказано інакше: () температура наведена в градусах Цельсію (С); дії здійснювали при кімнатній температурі або при температурі навколишнього середовища, тобто при температурі в діапазоні 18-2590; (ії) органічні розчини висушували над безводним сульфатом магнію, випаровування розчинника здійснювали на роторному випарнику при зниженому тиску (600-4000Па; 4,5-3ЗОмм.рт.ст.) при температурі бані до 602С; (її) хроматографію здійснювали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі; тонкошарову хроматографію (ТШХ) здійснювали на силікагелевих пластинках; (ім) у цілому, хід реакцій відслідковували за допомогою ТШХ і час реакції наведений тільки з метою ілюстрації; (М) структуру кінцевих продуктів підтверджували за допомогою спектра протонного ядерного магнітного резонансу (ЯМР) і/або мас-спектральних даних; (мії) виходи представлені тільки з метою ілюстрації й необов'язково, що їх можна одержати при ретельному здійсненні способу; приготування може повторюватися, якщо необхідна додаткова кількість речовини; (мії) дані ЯМР, якщо вони наведені, представлені у вигляді дельта-значень для основних визначальних протонів, вказаних у вигляді част, на млн (ррт) відносно тетраметилсилану (ТМС) як внутрішнього еталону, визначених при ЗООМГЦц із застосуванням обробленого дейтерієм диметилсульфоксиду (ДМСО-й в) як Ге розчинника, якщо спеціально не вказано інакше; о (мії) хімічні символи мають звичайні значення; застосовуються одиниці й символи 51; (їх) співвідношення розчинників представлене у вигляді об'ємних значень (об./об.); і (0) мас-спектрометричний аналіз здійснювали при енергії електронів 7беВ методом хімічної іонізації (СІ), використовуючи зонд прямого опромінення; де вказану іонізацію здійснювали шляхом іонізації електронним Ге
Ударом (ЕЇ), бомбардування швидкими атомами (РАВ) або електророзпилювальнох іонізації (ЕР); представлені значення для маси/заряду (т/7); звичайно наведені тільки для іонів, які вказані у вихідній масі й, якщо не б вказано інакше, мас-іон представлений у дужках у вигляді (МН) 7; с (хі) якщо спеціально не вказано інакше, сполуки, які містять асиметрично заміщений атом вуглецю та/або со сірки, не розділяються; (хі) якщо описуваний синтез є аналогічним до описаного в попередньому прикладі, то застосовувані і - кількості являють собою мілімолярні співвідношення, еквівалентні по відношенню до застосовуваних в попередньому прикладі; (хуї) використані наступні скорочення: «
ДМФАДМА - диметилформамід диметилацетат;
ДМФА - диметилформамід; - с ЕЮАс - етилацетат; ч ефір - простий діетиловий ефір; ,» Меон - метанол; і
ДХМ - дихлорметан; хмії) якщо посилаються на колонку Ізоїше 5СХ-2, то під цим розуміють "іонообмінний" екстракційний - картридж для абсорбції лужних сполук, тобто поліпропіленову трубку, яка містить сильний катіонообмінний о сорбент на основі бензолсульфонової кислоти, що застосовується відповідно до інструкцій виробника, отриманий від Іпіегпайопа! Зогрепі Тесппоіодієз І ітіей, Оуйтуп Визіпезз Рагк, Непдеод, Мій Сіатогдап, ОК, іме) СЕ82 7К); с 50 хмії) якщо посилаються на амінову колонку ІзоЇшШе, то під цим розуміють "іонообмінний" екстракційний картридж для абсорбції кислих компонентів, тобто поліпропіленову трубку, яка містить аміносилан, ковалентно
Із зв'язаний із частками діоксиду кремнію, що застосовується відповідно до інструкцій виробника, отриманий від
Іпіегпайопаї! Зогрепі Тесппоіодіез І ітіеа, Суйтуп Визіпезз РагКк, Непдеосд, Міа Сіатогдап, ОК, СЕ82 7КУ; і хіх) якщо посилаються на колонку СПпетеїці, то під цим розуміють екстракційний картридж для видалення води, тобто поліпропіленову трубку, яка містить діатомову землю, що застосовується відповідно до інструкцій о виробника, отриманий від Магіап, Нагрог Сіїу, СаїІйогпіа, ОА.
Приклад 1 іме) 4-(1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-(М-(2-етоксіетил)сульфамо/!лі|аніліно)піримідин
Хлорсульфонову кислоту (28Омкл, 4мМмоль) по краплях додавали до розчину 60 2-аніліно-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)упіримідину (спосіб 30; 27Омг, ммоль) у тіонілхлориді (5мл), охолодженому при 02С, і суміш перемішували при 02 протягом 10 хвилин, потім нагрівали при 902С протягом 90 хвилин. Леткі компоненти видаляли шляхом випарювання й залишок висушували у високому вакуумі («2мм.рт.ст.) протягом 1 години. Отриману тверду речовину поміщали в азот і додавали розчин 2-етоксіетиламіну (3З5бмг, 4ммоль) і діетилметиламіну (їІмл, ї5ммоль) в Меон (Змл). Суміш перемішували бо протягом 15 хвилин і леткі компоненти випарювали у вакуумі. Додавали воду (2О0мл) і екстрагували ДХМ
(2х25мл). ДХМ висушували й випарювали у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елюючи ДХМ:Меон (100:0 підвищуючи полярність до 97:3), одержуючи білу піну. Білу піну розчиняли в Меон (Змл) і обробляли 1М НОЇ в ефірі (О0,55мл, О,55ммоль). Розчинник випарювали у вакуумі й отриману тверду речовину розтирали в порошок з ефіром, збирали шляхом фільтрації й висушували у вакуумі при 602С, одержуючи вказану в заголовку сполуку (128мг, 4790) у вигляді жовтої твердої речовини. ЯМР: 1,05 (ї, ЗН), 1,30 (6 З), 2,76 (в, ЗН), 2,88 (т, 2Н), 3,32 (т, 4Н), 4,76 (т, 2Н), 7,37 (4, 1), 7,52 (т, 1), 7,73 (4, 2Н), 7,90 (4, 2Н), 8,43 (в, 1Н), 8,65 (й, 1Н), 10,14 (ргв, 1Н); т/2 431.
Приклади 2-41
Наступні сполуки одержували за допомогою методики із прикладу 1, використовуючи підходящий амін й 2-аніліно-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)піримідин (спосіб 30; приклади 2-11, 15, 16, 31-34), 2-аніліно-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин (спосіб 34; приклади 12-14), 2-аніліно-4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)упіримідин (спосіб 31; приклади 17, 18, 23-30 й 35-41), 2-аніліно-4-(І1--2-метилпропіл)-2-метилімідазол-5-іл|піримідин (спосіб 38; приклади 19-20) і 75 2-аніліно-4-(2-метил-1-пропілімідазол-5-іл)піримідин (спосіб 37; приклади 21-22). с (8) с
Фо с с м. « ші с ;» -І (ее) іме) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Н
М. ОМ що Фе
М ве - дв в оо я рн; 5 в ТМН з 28 (ЗНУ, 2,72 (в, ЗН), 3,18 (т, 2Н), (464 ши 3.22 (т, 2Н), 4,74 (а, 2Н). 7.38 (0, 1Н), 7,70 (8, 2, 7,78 (6 НН), 7,88 (Ні, 720 8,42 (І, 1), 84 (5, 18), 8,08 (4, Ну, 8,78 (9, 1Н3, 10,19 (5, 1Н) г ре 128 й, ЗНІ 140 (8, НУ 2,71 (8, ЗН), 1425 сч
МН
2,91 (8, 16), 4,72 (4, 2), 7,34 (й, 1), і) 7.74 (9, 2Н), 7,83 (дягт, ЗНУ, 8,43 (5, 18),
В.В (9, 18), 10,11 (в, 1Н) сч вк єр 1,30 (6 38), 2575 (5, ЗНУ 4,18 (4, 2Н), |518 Ф с
Ме ток, Б. 78 (4, 2 7,40 са, Ну, 7,72 (а, 2Н), со зв 7,80 (а, А, 7,88 (а, 2), 7,94 (а, тн), м 8,29 (, НІ), 8,48 (5, 13, 8,80 (5, 1Н), 8,70 а, НУ, 10,18 (8, 1Н) « с 70 г ан 1,25 (1, ЗНУ 2,49 (5, ЗН), 2,72 (з, ЗН), (468 н- і г НК М (2,95 (т, 2), 3,16 (т, 2Н), 4,73 (д, 2Н), 7.39 (94, 1), 7,75 (9, 2), 7,78 (т, 18), щи 7.90 (0, 2), 8,48 (5, 1Н), 8,67 (й. 1Н), со 10,20 (в, 1Н) о є |чн т, 125 (6 ЗН), 2,70 (8, ЗН), 2,82 (т, 2Н), (464
Ф ста 3,04 (т, 2Н), 4,72 (9, 2Н), 7,38 (8, 1Н).
Із МО 17,83 (т, 2), 7.70 (0, 2), 7,88 (9, 2Н),
ІЙ 8,01 (9, 1Н), 8,41 (5, 13, 8,60 (т, 2НУ, о 8,55 (4, 1Н), 10,15 (5, 1Н) ко бо б5 пер ема 7 МН - 1128 (. ЗНУ, 2.70 (5, ЗН), 3.08 (, 2Н), (485 в, ши 3.18 (34, 23, 4,72 (4, 28), 7,38 (9, 1). й ТМ 768 й, НУ, 7,70 (т, АН), 7,88 (9, 2Н), о 8,48 (5, 1), 8,68 (4, 1), 915 (ан), 10,18 (8. 1Н) 87 ТЕ тан) 222 (85, ВНУ 250 іт, 2Н), 1481 в тд 2,71 (в, ЗНУ, 2,82 (т, ?Н), 4,72 (3, 2Н), стгво7,39 (4, НУ 760 0, НУ, 7,71 (а, 2Н), 7,89 (9, 2Н3, 8,47 (5, 1Н), 8,68 (4, 18), 10,18 (в, 1Н)
ВЕ -М ев а ЗНУ Твя т, 2), 214 (3, З, В о 2,34 (0, 2Н), 2,72 (т, БНУ, 4,72 (д, 2Н), сч 7,36 (3, 1), 7,47 й, НУ, 7,59 (85, 1Н), о 7,71 (9, 2), 7,88 (Я, 2Н), 843 (5, 1Н), 8,67 (9, 1Н3, 10,12 (в, 1Н) сч 7 є МН щ- 1125 (ЗНУ 270 (т, БН), 2,81, 2Н), (465 Ф те 3,08 (т, 2Н), 4.72 (4, ?Н), 7,37 (а, 183, см
МИ 7,64 (т 1НУ, 7.71 (дхв, ЗН), 7,89 (9, ?НІ, со 7 8,45 (5, 1Н), 8,68 (4, 18), 919 (92), й. 1014 (вин) « ою МЕ нат 1200, 3) 238 (5, ЗНІ, 404 5. 2), МБО - с М. 4,58 (З, НІ), 7,21 (т, 28), 7,27 (9, 1Н), г» 7,70 (т, АН), 7,84 (й, 2), 8,41 (й, 2Н), 1 9,80 (5, 1Н) й 12 Нв 2,355, ЗН), 320 й, 2Н), 385 (8, ЗН), 173 сю 7.75 (т, ЗНУ, 7,93 (а, 2Н), 8,30 (5, НІ, ще 8,45 (4, 1Н), 9,95 (5, 1Н) 13 М-8 2358, ЗН), 312 (т, 2Н), 3.95 (в, ЗН), 1472 ї | Пе ю (в, 18, 7,7 (т, ЗНУ, 7,9 (9, 2Н), 825 (а, 1Н), 8,82 (4, 13, 9,9 (в, 1Н) бо б5 в.
я ; Мити, 1,84 (т, 2НІ, 240 (855 ЗН), 2.90 й, 28), ВЕ т м-5 13,95 (8, ЗН), 4,20 (, 2), 6,25 (в, 15, (М-ну "з 7.25 (4, 1Н), 7,50 (бгв, 1), 7,65 (в, 18), о 7,75 (9, 23, 7,95 (9, 2Н), 8,45 (й, 1Н), 8,85 (5, 1Н3, 9,95 (5, 1Н)
ТЕ 1,03 (4, 6Н), 1,28 (, ЗНУ, 2,71 (в, ЗН), 445 ів чо, 2,86 (94, 2Н), 3,31 (, 2), 3,46 (т, НІ, 4,74 (4, 2Н), 7,35 (9, 1Н), 7,49 Й, МН), 7.72 а, НУ 7,88 (4, 2Н), 8,42 (5, ТН), 8,65 (9, 1Н), 10,12 (в, 1Н) 16 ЕГО МН дитин ОВ З), 1,25 ( ЗН), 1,44 (т, 2Н), 445. 2,70 (5, ЗН), 2,88 (д, 2Н), 3,23 (, 2Н), сч 3.34 (ї, 25), 4,72 (да, 2НІ, 7,35 (й, 1), о 7,49 й, 1), 7,72 (8, 2Н), 7,88 (4, ?Н), 8,42 (в, 1Н), 8,65 (й, 1Н), 10,12 (8, 1Н) сч 7 ТО (а, вну 1,80 (4, ВНІ, 2,79 (5, ЗН), 459 о
Рт мно, 2,84 (4, ?Н3, 3,30 (Й, 2), 3,50 (т, 18), їй з Б, БВ (т, 1), 7.24 (4, 1Н), 7,49 0, 1Н), щ 7,70 (4, 2Н), 7,88 (а, 2Н), 842 (в, 1Н), 8.68 (а, 1Н), 10,17 (5, 18) « яю ВО НО ди 10880, ЗНУ, 142 (дов, 2НУ, 1,55 (9, ЄН), 1459 з - Ре 2,77 (в, ЗНУ, 2,87 (9, 28), 3,23 8, 2Н), т 5,55 (т, ТН), 7.24 (0, 1Н), 7,57 Й, 1Н), со І ГО шЕЕННя со 5.68, 18, 10,17 (5, 1 ю воно (400 МГц) 0,69 (9, ВНУ, 1,78 (т, 1), 2,69 1445
Фо Ви (в. ЗНУ, 2.88 (т, ?Н), 3.20 (5, ЗН), 3,32 г» (т, 2НУ, 4,60 (а, 2Н), 7,36 (Я, НУ, 7,55 (ї, 1Н3, 7,73 (а, 2 7,73 га, 2НІУ, 8,42 (5, о 9 зн), 8,68 (а, 1Н), 10,20 (в, 1Н) ко бо б5 т.
ДВ Кл хе С
МН ит 0400 МГц) 0,72 (4, ВН), 1,06 (і, ЗНУ, 1.78 (459 й (т, 1Н), 2,72 (в. ЗН), 2,89 (4. 7), 3,36 (т, 4Н), 4,60 (4, 2Н3, 7,38 (4, 1), 7,55
Й 1Н), 7,75 (9, 2Н), 7,80 (п, 2Н), 843 (8, 1НІ, 8,68 (9, 1Н), 10,20 (5, 1Н) п- МН ит Ото ЗН), 1,03 0, ЗА), 160 (т, 2Н), 1445 18 Рг 2,73 (в, ЗНІ, 2,86 (ї, 2,04), 3,32 (т, АН), 4,59 (ї, 2Н), 7,38 (й, 1Н), 7,57 (Бг 5, 1Н), 7.73 (а, 2), 7,88 (9, 2Н), 847 (8, 1Н), 8,64 (й, 1НУ, 10,25 (5, 1Н) пт- ІН чо 0,70 (5 ЗН), 1,80 (т, 2Н), 2.72 (5, ЗН), 1431
Рг 2,21 (т, 2Н, 3,16 (п, ЗНУ, 3,30 (, 2Н), см з 4,88 й, 2), 7.35 (а, 1НУ, 7,56 (ог з, 1, о 7.73 (8, 2Н), 7.87 (9, 2Н), 845 (5, 1Н), 8,65 (9, 1Н), 10,19 (5, 1Н) сч з0 Фо 484 (ее)
Рг Й 484 ї-
МН" т « зо ірг|чн 470 як с З з
І Ме 4 - І ваше бо Рг С ю ко о
Що)
МНК 484 . З (Ф ко 60 65
ВА Ма НН м ООН сн
ОМА тон 1.48 (4, 6Н), 2,50 (8, ЗН), 2,78 (т, 2Н), 417 й Рг 3,35 (т, 2Н), 4,62 (ї, 1Н), 5,68 (зері, 1Н), 7.14 (д, 1Н), 7,38 (Бе 5, 1Н), 7,48 (8, 1Н), 7.70 (9, ?2Н), 7,89 (0, 2НУ, В.А? (9, 1Н), й 8,89 (5. 1Н)
КОТИ 1,55 (т, ВН). 2,78 (т, 5Н), 318 (8, ЗНУ 4880
Ів Ре ро 3,36 (т, БН), 5.58 (т. 1Н), 7,25 (4, 1Н),
ТАТ ІН), 769 (9, 2Н), 7,89 (а, 2Н), -й: (в. 1Н). 8,68 (4, 1Н), 10,18(5,1Н).
ГІ 1,29 И ЗН, 2,75 (5, З), 3,10 (Е 2Н), 1479
МН. оо г 3,96 (й 2Н), 4,74 (т, 2НУ, 6,85 (т, ЗН), 7,22 (, 2Н), 7,38 (9, 1Н), 7,76 (д, 2Н), сч 7.85 (т, 1Н), 7,82 (4, 2Н), 8,49 (8, 1Н), о 8.63 (0, 1Н), 10,24 (в. 1Н) 32 | дня. 1128 (6 ЗН). 2,72 (8, ЗН), 3,08 (т, 2Н), сч
ПАЙ
5,78 (т, НІ, 7,57 (а, 1, 7.75 (тп, ЗНУ, с 7,89 (0, 2н)у, 8,47 (в, "Н), 8,65 (ан), що ч- 10,18 (вин) 33 |в 125 (0 ЗНУ 2,93 (5, ЗН), 7,93 (3,08), « дю поле 3,73 (в, ЗН), 3,95 (, 2Н), 4,74 (т, 2Н), но! с б 688 (т, 4Н), 7,38 (0, 1Н), 7,77 (а, ЗН), що 7,91 (9, 2Н), 8,7 (в, 1Н), 8,85 (4, 1Н), 10,20 (8, 1Н) й. МН тд 1119 ЗНУ, 20 (8, ЗН), 2,99 (д, 2Н), (429 ю 3,85 (ї, 2Н), 3,95 (йсі, ТН), 4,13 (да, 1Н),
Фо 4,57 (т, 2Н), 8,43 (й, 1НУ, 7,21 (а, 1Н), го 7,80 (0 1Н), 7.68 (8, 1Н), 7,71 (0, 2Н), 7,89 (ад, 2НУ, 8,42 (3, 1Н), 9,81 (5, 1Н) 52 іФ) іме) 60 б5
І- 1,05 (5, ЗНІ, 1,52 (т, ВНІ, 2,0 ,2Ну, 48 й мит (5, ВН), 152 (т. ВН), 206 (т, ЗНО, ав
Рг 2,80 (5, ЗНІ, 3,24 (ї, 2Н). 5,49 (т, 18).
Ба Яну Зо (рев, 1НІУ, 70 (А. 2), 7,89 (8, 2Н3, 8,21 (5, ТНІ, 8,68 га, 1Н), 10,20 (в, ТН) мито 1,04 (1, ЗНУ, 1,54 (т, 85 Нь 2,80 (т, ЗНІ, 547 75 дуття 3,38 (т, 12Н), 5,58 (т, 1, 7,25 (а, НІ, 7.41 (ргв, НУ, 7.70 (9, 2Н), 7,89 (д, 2НІ, 8,21 (5, 13, 10,20 (в, 19) 2 37 6 Мт 444
Рг р 8 | МН тьми ат о
Рг С
І- о 1,50 (85, 9Н), 1,47 (У, 6НУ, 3,53 (9, 2Н), 487 сч зо ! кН Ж А (в, п) с ) ( ) й
Рг о 5,65 (т, НІ, 7,14 (9, 1Н)У, 7,44 (в, 1Н), с 7,87 (0, 2НУ 7,85 (т, ЗН), 8,45 (9, 1Н), со з 9,86 (в, 1Н) ща іє ве Б5ав
Рг ХА «
МН ші с з» - 1,46 (98Н), 3,28 (5, ЗН), 3,52 (5, ЗНІ, 445
Рг о Зб (85, 2НІ, 566 (т, 1) 07.14 (3, 18), -1 чн и 7.44 (8, 1Н), 7,68 (а, 2Н), 7.87 (4, 2Н), (ее) 7,98 (5, 1Н), 8,45 (4, ТН), 9,87 (5, 1Н)
Виділена у вигляді вільної основи ік 2 Очищена шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію ДХМ:МеОН (96:4)
Кз З Очищена шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію ДХМ:Меон (98:2 підвищуючи полярність до 96:4) 4 Очищена шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію ДХМ:МеОН (95:5) 22 5 Очищена шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію ДХМ:Меон (98:2 підвищуючи полярність
Ге! до 90:10). Залишок додатково очищали шляхом флеш-хроматографії на основі оксиду алюмінію ДХМ:Меон (90:10) де 6 Додавали воду (15мл), підлуговували насиченим розчином бікарбонату натрію до значення рН 8, екстрагували в ЕАс (5х15мл). Органічні речовини промивали соляним розчином (1Омл), зневоднювали 60 випарюванням. 7 Очищена шляхом флеш-хроматографії на основі оксиду алюмінію ДХМ:Меон (96:4 підвищуючи полярність до 80:20). 8 Очищена шляхом флеш-хроматографії на основі оксиду алюмінію ДХМ:Меон (98:2 підвищуючи полярність до 90:10). б 9 Очищена шляхом флеш-хроматографії на основі оксиду алюмінію ДХМ:Меон (96:4 підвищуючи полярність до 90:10). Залишок додатково очищали шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію (ДХМ:МЄЕеОН (97:3)):аміак (100:0 підвищуючи полярність до 99:1) 10 Очищена за допомогою амінової колонки Ізоіше 7 Перекристалізували з меон 12 Вихідний амін - спосіб 78 13 Вихідний амін - спосіб 79 1 Вихідний амін - "АС5 1950, 72, 3539
Приклади 42-45
Наступні сполуки одержували за допомогою методики із прикладу 1, використовуючи підходящий амін й 2-аніліно-4-(1-пропілімідазол-5-іл)піримідин (спосіб 36; приклади 42, 44 Й 45) і 2-аніліно-4-(1-етилімідазол-5-іл)піримідин (спосіб 32; приклад 43).
Н
М. М
СА о7х, в! о зва
Тим пе Км й п-Ег МН ит 0,74 П, ЗНУ, 1,70 (пт, 2Н), 2,85 (9, 2Н;), (417 ся 3,15 (8, ЗН), 3,29 (пі, 28), 4,69 (ї, 2Н), о тота ін Ба їн те са, г), зо 7,87 (2, 2Н), 8,50 (5, 1Н), 8,67 (9, 1Н), їй 9,28 (в, 1Н), 10,17 (5, 1Н) сч
ЕОМ тот 104 0, ЗН), 1,38 Й, ЗН), 2,84 (т, 2Н), 417 со зв 3,30 (т, НУ 4,74 (а, 2НУ 7,40 са, їм 1Н), 7,55 (т, 150), 7,74 (а, 2Н), 7,89 (Я, 25, 8,55 (в, 1Н), 8,68 (9, 1НУ, 9,40 « -7 (в, 1Н), 10,20 (5, ТН) як «з пори ГМА. ру 172 (ЗНУ 105 (Ф ЗН), 1,70 (вех, (431 2НІ, 2,85 (4, 28), 3,31 (9, 4), 4,69 Й, щи 2НУ, 7,38 (4, 18), 7,51 Й, ТУ, 7,71 (а, со 2НІ, 7.85 (9, 2Н), 8,47 (5, 2), 8,86 (9, о) 18), 9,25 (8, 18), Т0,16 (5, 1Н) о ПАР о 0,73 (5 ЗНУ 1,50 (т, 2Н), 1,73 (т, (443
Ко) «ЛО 4Н), 2,73 (т, 2Н). 3,55 (9, 1Н), 387 зв (4. 18), 3,80 (дшіп, 1Н), 4,70 (ї, 1),
Ге) Т.З, 1), 7 5БІ НІ Я, (8, НІ, о) 7,85а, 2Н), 8,50 (5, 70, 8,67 (8, 1), 60 9,0 ге, 1), 10,17 (5, 1Н)
Приклад 46 4-(1-Етилімідазол-5-іл)-2-14-ІМ-(циклопропіл)сульфамоїлі|аніліно)піримідин
Хлорсульфонову кислоту (25Омкл, З,бммоль) по краплях додавали до розчину 65 2-аніліно-4-(1-етилімідазол-5-іл)піримідину (спосіб 32; 25О0мг, О,Уммоль) у тіонілхлориді (5мл), охолодженому при 02С, і суміш перемішували при 02С протягом 10 хвилин, потім нагрівали при 902 протягом 90 хвилин. Леткі компоненти видаляли шляхом випарювання й залишок висушували у високому вакуумі («2мм.рт.ст.) протягом 1 години. Отриману тверду речовину поміщали в азот і додавали розчин циклопропіламіну (Імл, 13,5ммоль) в
Меон (4мл). Суміш перемішували протягом 15 хвилин і леткі компоненти випарювали у вакуумі. Додавали воду (20мл) і отриману тверду речовину промивали водою (2х1Омл), ефіром (2х1Омл) і висушували у вакуумі при 602 протягом 18 годин. Отриману тверду речовину розчиняли в Меон (4мл) і обробляли 1М НСЇ в ефірі (0О0,62мл, 0,62ммоль). Розчинник випарювали у вакуумі й отриману тверду речовину розтирали в порошок з ефіром, збирали шляхом фільтрації й висушували у вакуумі при 602С, одержуючи вказану в заголовку сполуку (220мг, 56905) у вигляді золотистої твердої речовини. ЯМР: 0,34 (т, 2Н), 0,52 (т, 2Н), 1,52 (Її, ЗН), 2,21 (т, 70. 1Н), 4,77 (а, 2), 7,43 (а, 1Н), 7,74 (т, ЗН), 7,93 (й, 2Н), 8,54 (в, 1Н), 8,72 (й, 1Н), 9,41 (в, 1Н), 10,20 (рге, 1Н); т/2 385.
Приклади 47-64
Наступні сполуки одержували за допомогою методики із прикладу 46, використовуючи підходящі вихідні речовини. з
Н
М М
Що 4 -- М Я -Зх
Ох
Е! о
Ш- У рн с о 2 ее мі ій
Фо 47 НОІМНУ ати 04 й, ЗН), 2,40 (5, ЗН), (417 |С-6 сч 2,88 (4, 2Н), 3,32 (т, 4Н), за со зв 3,96 (5, ЗНУ, 7,18 (9, МН), ча 7,44 1Н), 7,66 (8, тн), 7.7О га, 2 792 ца, 2н), « 20 844 (а, 1), 9,92 (5, 1НІ 2 си ав Н ну 1,15 (5,9Н), 2,38 (5, ЗН). (401 |С-6 ;» ; 3,97 (5, ЗНУ 7,19(8, МН), 34 7.24 (8, НУ, 7,63 (8, НІ, -І со 7.76 (а, 2), 7,88 (й, 2Н), ю 8,42 (4, 1Н), 9,87 (5, 1НІ о 50 на - . - я шия й щ-
Ко)
Ф) іме) 60 б5
МОВИВ ПО век 0,74 ( ЗН), 1,05 (8, ЗН), ше у 1,45 (2, ЗНУ, 2,40 (5, ЗН), за 3,95 (5, ЗН), 7,22-7,18 (т, о 2Н), 7,5 (в, 1НУ, 7.70 (й, 2Н3, 7,91 с, 2Н), 8,45 (й, 1Н), 9,90 (в, 1Н) 18 Ме Мити 2,39 (8, ЗН), 3,12 (9, 2Н), 4395 ЇС-6 о; 3,98 (8, ЗН), 415 й, 2), Іза 6,19 (5, 1Н), 7,20 (9, їН), 20 ТО (85, Ну, 5, 1, 7.88-7,82. (пп, 4Н), 7,92 (89, 2Н3, 8,43 (0, НУ 9,92 (85, | сч 25 1Ну о
МН сно 0894, ЗНУ 2,40 (5, ЗН), с-6 на 3,08 (ї, 2Н), 3,98 (5, ЗН), за сч щ 4,80 (в, 1НІ, 7,22 (49, 2Н), Ф 7,7А (т, ЗН), 7,92 (д, 2Н), | ся й 8,43 (4, 1Н), 9,90 (в, 1Н) ш 52 Ме ІН чн оно 239 (8, ЗН), 308-300 (т, (419 |С-6 на 2), 3,32-3,22 (т, ?Н), за «
ОН 3,60-3,44 (т, 1Н), 3,98 (5, ; - с ЗА), 4,50 й, 2, 714 (4, г» 1), 7,20 (4, 1Н), 7,64 (85, 13, 7,73 (4, 2), 7,80 (а, ще со 2НІ, 8.44 (9, 1Н), 9,89 (5, ю 1н) со н рос пе (а, зн), 2,38 (5, ЗНУ, 417 0-6 го 3,25-3,08 (т, ВНІ, 3,97 (в, 34
ЗН), 7,20 (а, 13, 7,40 (9, 29 1Н), 7,84 (8, 1Н), 7,72 (4, о 2Н), 7.92 (д, 2НІ, 8,43 (9, 1НІ, 89 (5, 1) бо у -ШЩ8-- - . А -А -- « / б5 пиві ямб мів
БА Н МН 0,34 (т, 2Н), 0,52 (т, 2Н), 1399166 й у 1,52 (9, 6Н), 2,21 (т, 1Н), 33
БВ1 (т. 1Н), 7,43 (9, 1Н), й 7,74 (т, ЗНУ, 7,92 (4, 2Н), 8.52 (в. 1Н), 8,71 (9, 18), 254 (в, 1Н), 10,20 (Ьгв, 1Нн) бронз мно б 0--0011529, БНУ 2,86 (т, 2Н), М17 |С5 3.18 (в, ЗН), 3.28 (т, 2НУ, 33 й 5.79 (т, 18), 7,38 (9, 1Н), 7,55 (т, 1), 7,72 (8, ?Н), 7,86 (а, 2Н), 65,52 (5, 1НІ, сч 868 (й, НУ, 9,55 (5, 1Н), о) 1020 (бгв, 11)
РОН 150 (т, 78, 1,75 (т, ЗНУ 1443165 сч зо "о, 2,85 (т. ?Н). 3,55 (т, 1Н). 33 о) 3,86 (т, 1Н), 3,78 (т, 1Н), сч 580 (т, 1), 7,38 (9, 110 со їм- 7.53 (т, 1НІ, 7,72 (9, 2Н), 786 (9, 3, 8,52 (в. 18). «
Й 8,68 (4, 1Н), 9,58 (в, ТН). З с 10,19 (бгв, 1НІ і» БТР Ме НОМ 1524, НУ 2385, ЗНУ, 38706 й 318 (5, ЗН), 2,79 (в, ЗН), 31 - 5,58 (т, 1), 7,28 (а, 1Н3, со 7,30 (бг й, 1НУ 7,69 (9, ко ще 2), 7,89 (й, ?Н), 8,20 (8, їй 1) 8,70 (4, 1Н), 10,20 (в, 1Н), 15,00 (ж їв, 07Н) о ко 60 65
«ори о ор
Й век ВО 1240 1, З), 2,80 (9, 2Н), 1403 315 (8, ЗН), 3,3 (, 2Н), 32 4,75 (4, 2Н), 7,4 (0, 1Н), 7,51, 7,73 (4,2), 7.9 7 (й, ?2Н), 8,5 (5, 1Н), 8,7 (4, 1Н). 9,30 (5, ТН) 59 НТ 1005, ВН), 2,37 (5, ЗН), 417 1С-6 ши ук 3,17 (9, 2Н), 3,95 (8, ЗН). за 4,58 (НІ, 7,0 (в, 1Н), 7.17 (Ф, 1Н), 7,83 (в, МН), 7.73 (а, 2), 7,87 (9, 2Н), 8,43 (4, 18), 9,87 (в, 1Н) зв КОН о 0237 (8, ЗНУ, 2,93 (, 2Н), 21 |0-6 о 3,17 (8, ЗН), 3,28 (ї, 28), 35 3,84 (8, ЗН), 7.2 (4, 1Н), зо 7,8 (т, ЗН), 7,67 (5, МН), їй 8.08 (, 1), 8,38 (9, МН), с 9.4 (в, 1Н) со зв |б1 Е МН; 2,35 (5, ЗНУ, 3,85 (5, ЗНУ 363 1С-6 М
Ши 7.2 (4, 1Н), 7,35 (5, 2Н), 35 7,67 (т, ЗН), 8,07 (ї, 1Н), « -7 8,4 (9, ТН), 9,35 (8, 1Н) а т» 00006202 Ме НОМ 1479, НУ, 2,49 (5, ЗН), 137306
АЙ що ЗНІ), 7,43 (в, 183, 7,72 «9, со ?НІ, 7.85 (4, 2НУ, 8,44 «9, з 1Н), 8,81 (85, 1Н) о 50 . . ще) (Ф) ко бо б5 зв.
ВОВНИ ож зай са НН о асо п- ІНН МН 09,38 (т, 2Н), 0,43 (т, 2Н), 399 10-6
Рг щу 0,75 (, ЗН), 1,70 (т, 2), зв 2Л1О (85, 1, 471 0, НІ, 7,40 (4, 1НУ, 7,74 га, зн), 7,92 (8, 2Н), 8,51 (5, 1Н), 8,69 (9, 1), 9,30 (8, 1), ів 10,20 (8, 1Н) 64 п- Ме МН 037 (т, 2НУ 0,46 спі, 28), 13 |С-6
Ре у 0,09 (т, ЗНУ, 191 (т еН), 3 2 2,11 (т, 18), 2,73 (8, ЗН), 465 0, 2НУ, 7,36 (а, ЯН), 7.74 (т, 3), 7,91 (9, Ну, с 8,47 (5, 1Н), 8,65 (а, МН), о 19,25 (5, 18) с ! Виділена у вигляді вільної основи Ф 7Очищена шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію с дхм:меон (90:10) со
ЗОчищена шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію те дхХМм:мМеон (65:15) . що «
Очищена шляхом флеш-хроматографії на основі дюоксиду кремнію - , . с ДдХМ.Меон (95:5 підвищуючи полярність до 50-10 з 5 очищена за допомогою амінової колонки ІзоЇішще 61-РООН використовували замість МЕОН - Приклад 65 2-14-ІМ-(1-Морфоліно-2-метилпроп-2-іл)усульфамоїліаніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин (ее) 2-ІД-(2,2-Диметилазиридин-1-ілсульфоніл)аніліно|-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин (приклад 47; т 200мг, 0,502ммоль) розчиняли при нагріванні в морфоліні (4,7мл, надлишок) і перемішували при кімнатній температурі впродовж З днів. Надлишок морфоліну видаляли у вакуумі й залишок розчиняли в ЕЮАс (40Омл) і (Се) 50 промивали водою (З3х4О0мл), висушували розчинник шляхом випарювання у вакуумі. Неочищений продукт
КЗ розтирали в порошок з ефіром фільтрували, промиваючи ефіром, і висушували на повітрі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (200мг, 8290) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР 1,03 (в, 6Н), 2,27 (в, 2Н), 2,38 (в,
ЗН), 2,47 (т, 4Н), 3,52 (т, 4Н), 3,95 (в, ЗН), 7,05 (в, 1Н), 7,2 (0, 71), 7,63 (в, 1), 7,72 (а, 2н), 7,88 (9, 2Н), 8,43 (а,1Н), 9,86 (в, 1Н); т/2 486.
Приклад 66 (Ф) Приклад 66 одержували за допомогою методики із прикладу 65, використовуючи підходящу вихідну речовину іме) 66 2-14-І(ІМ-піролідин-1-іл-2-метилпроп-2-іл)усульфамо!/!ліаніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин 1,03 (5,6Н), 1,62 (т,4Н) 2,35 (в, до 60 (|2 ЗН), 2,42 (в, 2Н), 2,53 (т, 4Н), 3,93 (в, ЗН), 6,95 (в,1Н), 7,18 (дн), 7,63 (в, 1Н), 7,73 (д, 2Н) 7,87 (а, ?Н), 8,43 (4, 1Н), 9,86 (в, 1Н)
Приклад 67 бо 4-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-етоксіетил)сульфамо/лі|аніліно)піримідин
До перемішуваного розчину 2-аміно-4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)упіримідину (спосіб 39; 16Змг, 0,75ммоль), М-(2-етоксіетил)-4-йодбензолсульфонаміду (спосіб 44; 400мг, 1,13ммоль), трис(дибензиліденацетон) дипаладію (0) (Збмг, 0О,03вммоль) і 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (47мг, 0,07бммоль) у діоксані (1Омл) додавали трет-бутоксид натрію (258мг, 2,69ммоль) і суміш нагрівали при 802С всю ніч. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й додавали Меон (105мл) і суміш поміщали на колонку Ізоіїшще ЗСХ-2, елюючи спочатку МеОН (10хЗОмл) і потім продукт елюювали 596 метанольним аміаком (1ОхЗОмл). Розчинник видаляли шляхом випарювання й залишок очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елюючи ДХМ/
Ммеон (100:0 підвищуючи полярність до 97:3), одержуючи піну, яку розчиняли в Меон (2мл) і обробляли 1н. НСІ 70 в ефірі (З5Омкл, 0,35ммоль) протягом 5 хвилин. Розчинник випарювали у вакуумі, одержуючи жовту піну, яку розтирали в порошок з ефіром, одержуючи після фільтрації вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (141мг, 3995) ЯМР: 1,05 (ї, ЗН), 1,53 (а, 6Н), 2,80 (в, ЗН), 2,85 (а, 2Н), 3,32 (т, 4Н), 5,58 (т, 1Н)У, 7,21 (а, 1Нн), 7,52 (ї, 1), 7,73 (а, 2Н), 7,86 (а, 2Н), 8,39 (в, 1Н), 8,68 (а, 1Н), 10,18 (Бгв, 1Н); т/2 445.
Приклади 68-76
Наступні сполуки одержували за допомогою методики із прикладу 67, використовуючи підходящі вихідні речовини.
Н
М М що т М т Б: -Зх
Го! т
В о -х
М с тм (о)
Ями Міг с зо - ІмМе(СНав- 1,57 (9, 6Н), 1,78 (п, 2НУ, 2,51 за с-о Ф
Рг (5, ЗН), 3,15 (5, ЗН), 5,28 (т. з5 сч 2НІ, 3,36 (т, 2Н), 5,58 (т, 1Н), С-6 со 7,30 (8, 1Н), 7,82 (9, 2Н), 7,99 69 ї- (б, НІ, 8,22 (в, 18), 8,78 (в, 1Ну, 10,32 (в, 1Н) « : -- нн --------- ---т-- -в с 69 |- Ме 1,52 4, НУ 2.79 (5, ЗНУ), 3,14 1372 |С-Б хз» Рі (5, ЗН), 5,565 (п ЯН), 7,28 (9, зв 1Ну, 7,53 (а, 2), 7,96 (9, 2Н), Й -І 8,20 (5, 1), 8,77 (а, 1н),. 10,28
Со (5. 71Н) ка - "т --- 2 «; 945 - «2 « « « 5 - о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 ія; як ою то 1 |Мем(сНв- 1,524, БН), 198 (т, 2Ну, 2,68 443 |с-6 ? Ре (5, ЗН), 3,09 (, 2НІ, 3,38 (ї, 2Н)І, 39 5,58 (т, 1), 7,25 (9, 1Н), 7,81 с-6 (4, 23, 7,98 (5, 1), 7,99 (4, в5 й 2Н), 8,85 (4, 1Н), 10,25 (в, 18), 10,53 (бгв, 0,7Н) я ТК тва 0,82 (6 ЗН), 1,30 (т, 28), 1,49 414 |С-6 ре (т, 2). 1,51 (4, вН), 2,80 (в, за
ЗНІ, 3,22 (т, 2Н), 5,54 (т, 1Н), с-6 ю 7.29 (а, 1), 7,79 (4, 2Н), 7,96 87 (4, 28), 8,20 (5, 1Н), 8,71 (4, 1Н), 10,29 (в, 18), 15,10 (м ге, й 0,7) о т25 1: |СРУ(СНІю- 1,52 (4, 6Н), 2,58 (т, 283, 2,80 1454 |С-6
Ре (8. ЗН), 3,55 (т, 2Н), 5,56 (т, 39 сч зо ІН, 7,30 (8, 1), 7,89 (4, 2) с-6 Ф 8,00 (а, 2), 8,22 (в, 1Н), 8,76 вв сч (4, НУ, 10,38 (в, 1Н), 15, 50 (У со га, 0.7) - 73 чн 10548, 6Н), 2,37 (8, ЗН), 3,1 (8,431 Сб уто- БНУ, 3,95 (в, ЗН), 7.18 (а, 1Н), 40 ч с 70 | 7.22 (5, 1), 7,83 (5, 180, 7,76 с-б - з (а, 2), 7,88 (4, 2), 8,43 (9, 43 1Н;, 5,85 (5, 1Н) - та ЕР" 1,54 (4, ВНУ, 1,75 (т, ?Н), 1,93 442 |С-5 39 со ра, (т, 2), 2,79 (в, ЗНУ, 3,45 й, с-5 48 о -сн; 2Н), 3,52 (п 1Н), 3,80 (д, 18),
ФО" 4,04 (дніп, 1), 5,57 (вері, 1Н), й 7.29 (8, 2Н), 7,79 (й, ?Н3, 7,94 (4, ?Н3, 8,21 (в, 1Н), 8,72 (9, о 7 1Н), 10,29 (в, 1Н) ко бо б5 вв.
ДО ІІ и сі св са 75 АРЧЕСКХСНІ»- 106 п ЗНУ, 1,55 (4, 6Н), 1,76І1444 10-56 й (т, 2), 2,82 (в, ЗН), 3,25 (т, 39 2НУ 3,34 (т, 4Н), 5,59 (вері, 0-6
ТНК Зо (а, Ну, 782 (а, ен), 43 7,89 (4, 25, 8,21 (5, 1Н), 8,73 (4, 1НУ, 10,32 (в, 1Н) 576 ит 0,11 (т, 2Н), 0,40 (т, 2), 09147 1-6 (т. ЗНУ, 1,53 (4, ВНЗ, 1,80 (5, 39
ЗН, 2,87 (т, 7), 3,14 (9, 2Н), с-6 р. 3,35 (2), 5,57 (т, НІ, 7,25 47 га, Ну, 7,55 (Ь ЯН, 7,72 (4, 2Н), 7,889, 25, 8,20 (5, 1Н), 8,89 (4, с 18), 19,18 (5, 1Н) о
Биділена у вигляді вільної аснави г чищена Шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію зо ДдХхМ:Меон 58:2): аміак (100:0 підвищуючи полярність да 9851) Залишки ся (22) додатково очищали шляхом флеш-хроматоградиї на основі діоксиду кремнію сч дхм'меон (98:4) со зОчищена шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію чн
ДдхХМ:Меон (98:2 підвишуючи полярність до 90:10) "Очищена шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію « 0 ДдхмМ:мМеон/МН» (1 95 обов.) 95:5 підвищуючи полярність до 85:15) - с зОчищена шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію ;» ! дхм:меон (97:35 підвищуючи полярність до 95:55) 5 Очищена шляхом флеш-хроматогтрафії на основі діоксиду кремнію -І со дхм'месн (95:51 юю "Інший проміжний продукт являв собою 4-Бром-фенілметип сульфон со 20 (комерційно доступний) "з Приклад 77 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(1,3-диметоксипроп-2-іл)усульфамоїлі|аніліно)піримідин
Хлорсульфонову кислоту (23Омкл, З,З1мМмоль) додавали до розчину 2-аніліно-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідину (спосіб 34; З0Омг, 1,12ммоль) у тіонілхлориді (бмл) при 526.
Суміш перемішували при 59С протягом 30 хвилин, при кімнатній температурі протягом 1 години й нагрівали із (Ф) зворотним холодильником протягом 1,5 години. Суміш залишали охолонути до кімнатної температури й до
ГІ залишку додавали розчин 1,3-диметокси-2-амінопропану в надлишку (спосіб 59) в етанолі (2Омл) і диметилетиламін (0,5мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Леткі компоненти бо Видаляли шляхом випарювання. Залишок розтирали в порошок у воді й твердий продукт збирали шляхом фільтрації й висушували у вакуумі при 600. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію ДХМ.МеонН (95:5), одержуючи вказану в заголовку сполуку. ЯМР: 2,40 (в, ЗН), 3,10 (в, 6Н), 3,20 (а, 4Н), 3,32-3,28 (т, 71Н), 3,98 (в, ЗН), 7,20 (й, 1), 7,55 (4, 1), 7,65 (в, 2Н), 7,74 (а, 2Н), 7,90 (49, 2Н), 8,44 (й, 2Н), 9,89 (8, 1Н); т/2 447 65 Приклади 78-80
Наступні сполуки одержували за допомогою методики із прикладу 77, використовуючи підходящий амін.
ЦЕ
ІЧ М р рий М По ще со зкех ! рик пет 77110 дДЯМе 77111111 Мк т5 178 буть ба, ЗНО, ЗН), 2,38 (5, ЗНУ, 3,14-3,08 431 ? (т, тн), 3,51-3,20 (т, 4Н), 3.97 (8, ЗН), 719 (4, 1), 7,38 (а, 1), 7,63 (5, 1), 7,7 (4, 2Н), 20 7,50 (9, 2Н), 8,43 (0, 1Н), 9,91 (5, 1НІ 79 Ми 0,02, 2Н),0,25 1, 2), 0,75 (8, ЗН), 2,08 (5, 399 за о ЗН), 3,84 (5, ЗН), 6,90 (9, НУ, 7,31 (5, 1Н), сч 25 7.38 (9, 2Н), 7,45 (5, 1), 7,50 га, 2Н), 8,10 о (8, 18), 9,60 (8, ТН» с
СУДИ Я СНИ тт СТЕЙ Ф
ВО ТчН 0,75, ЗН), 0,85 (4, ЗН), 1,40 (9, 2Н), 2,39 |445 реа (, ЗНУ, 0.89 (9, ЗНУ, 1,40 (4, 2Н) сч й (5, ЗНУ, 3,12-3,08 (т, ТН), 3,23-3,18 (т, 4НІ, со зв 3,98 (5, ЗН), 7.20 (й, 28), 7,40 (4, 1, 7,64 ща (8, 13, 7,75 (9, 2Н), 7,92 (4, 2Н), ВА (4, 1), 9,90 (в, 1НУ « ю Вихідна речовина: спосіб 52 З с 7 Очищена шпяхом Ффлеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію з дхм:мМеонН (98:4); вихідна речовина; спосіб 50
З - - а -
СОчищена шляхом флеш-хроматотграфії на основі діоксиду кремнію їв. дхм:меон (93:7) со 4 й ше !
ОСОчищена шляхом флаш-хроматографії на основі діоксиду кремнію іме) 5о ДАМ Меон (97:3); вихідна речовина: спосіб 61 ї-о Приклад 81 що) 2-14-М-(1-Метилтіо-2-метилпроп-2-іл)сульфамоїліаніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин 2-І(4--2,2-Диметилазиридин-1-ілсульфоніл)аніліно|-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин (приклад 47; 200мг, 0,50ммоль) розчиняли в безводному ДМФА (1Омл) і МазМе (17бмг, 2,51ммоль) додавали у вигляді твердої речовини. Суміш перемішували в атмосфері інертного газу при кімнатній температурі всю ніч. Додавали о оцтову кислоту (15О0мкл, 2,62ммоль) і леткі компоненти випарювали у вакуумі. Залишок обробляли ЕЮАс (ЗОмлуводою (ЗОмл) і суспензію фільтрували й тверду речовину промивали водою й висушували. Неочищений іме) продукт розтирали в порошок з МеонН, фільтрували, промивали МеоН і висушували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (205мг, 7590) у вигляді білої твердої речовини; ЯМР 1,10 (з, 6Н), 2,06 (в, ЗН), 2,37 (в, 60 ЗН), 2,62 (2, 2Н), 3,95 (в, ЗН), 7,2 (0, 71), 7,35 (85, 1Н), 7,63 (в, 1), 7,73 (а, 2Н), 7,87 (а, 2н), 8,43 (д, 1Н), 9,86 (8, 1Н), т/з: 447.
Приклад 82
Наступну сполуку одержували за допомогою методики способу 80, використовуючи спосіб 72 як вихідну речовину. б5
БУ сс о АННИ сс
Б-бром-4-(1-ізопропіл-2- 11,44 (4, ОН), 2,78 (5, ЗН), 2,87 (2, 2Н), 509 метилімідазол-б- іл)-2-(4- 13,15 (5, ЗН), 3,28 (1, 2Н), 5,78 (т, 1), (В-(2- 7,59 й, Ну, 7,71 (9, 2), 7.87 (й, 2НІ, ю метоксіетилісульфамеоїл| ІВ, (5, 18), 8,95 (8, 1), 10,52 (з, ТН), анілінозпіримідин 14,50 (м Бг5, 0,7 НІ
Приклад 83 5-Ціано-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(ІМ-(2-метоксіетил)сульфамоїлі|аніліно)піримідин
Суспензію 5-бром-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-метоксіетил)сульфамоїліаніліно)піримідину (спосіб 80; 0,35г, 0,7Оммоль), ціаніду цинку (0,05г, 0,42ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію (0) (0,02г, О,02ммоль) і 1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероцену (0,03г, 0, О0бммоль) у ДМФА (7мл, 0,1М) дегазували (продування М), потім нагрівали при 1209 впродовж 48 годин. Суміш охолоджували й фільтрували через діатомову землю, потім концентрували у вакуумі й залишок очищали шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію ДХМ:МеОнН (97:3), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтого масла (8Омг, 2690). ЯМР 1,22 (Б ЗН), 2,52 (8, ЗН), 3,15 (а, 2Н), 3,27 (в, ЗН), 3,42 (Б 2Н), 4,41 (а, 2Н), 5,08 (ї, 1Н), 7,75 (а, 1н), 7,83 (а, 1 Н), 7,90 (в, 1 Н), 8,18 (в, 1 Н), 8,68 (в, 1 Н); т/2 442.
Приклад 84 2-І(4--2,2-Диметилазиридин-1-ілсульфоніл)аніліно|-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин с
До розчину 2-1А4-ІМ-(1-(4-толуолсульфонтокси)-2-метилпроп-2-іл)усульфамоїліаніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідину о (спосіб 81; 2,14г, З3,75ммоль) в ацетоні (/УЗмл) додавали порошкоподібний безводний карбонат калію (0,57г, 4,1З3ммоль). Суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш залишали фільтруватися при охолодженні й тверду речовину промивали ацетоном. Фільтрат випарювали, одержуючи Га зо вказану в заголовку сполуку (1,36г, 9190) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР 1,42 (в, 6Н), 2,37 (8, ЗН), 2,43 (в, 2Н), 3,95 (в, ЗН), 7,20 (д, 1Н), 7,63 (в, 1Н), 7,77 (а, 2Н), 7,95 (д, 2Н), 8,43 (а, 1Н), 10,0 (8, 1Н), т/2 399. о
Приклад 85 Га 2-(4-«-Бензилсульфоніл)аніліно1-4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)піримідин 100о6. перекису водню (0,Змл) додавали до розчину со 2-ІД-(бензилтіо)аніліно|-4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)упіримідину (спосіб 50; 16бОмг, 0,ЗОммоль) У Кк льодяній оцтовій кислоті (2мл) і суміш нагрівали при 60-70 протягом однієї години. Додатково додавали перекис водню (0,З3мл) і продовжували додатково нагрівати протягом 30 хвилин. Суміш розводили й охолоджували шляхом додавання подрібненого льоду й потім розчинник видаляли шляхом випарювання. «
Залишок розподіляли між ДХМ (бОмл), насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (15мл) і водою (1Омл).
Органічний шар відокремлювали й водний шар повторно екстрагували ДХМ (25мл). Органічні екстракти - с об'єднували, промивали водою (20мл) і соляним розчином (15мл), висушували й леткі компоненти видаляли ц шляхом випарювання. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагел, елюючи ДХМ/МеонН (98:2). "» Очищений продукт у вигляді вільної основи (55мг) розчиняли в Меон (Змл), і додавали 1М НСЇІ в ефірі (14Омкл).
Леткі компоненти випарювали й при розтиранні в порошок з ефіром одержували вказану в заголовку сполуку (5Змг). ЯМР: 1,52 (а, 6Н), 2,80 (в, ЗН), 4,61 (в, 2Н), 5,58 (т, 71Н), 7,19 (т, 2Н), 7,31 (т, 4Н), 7,60 (а, -І 2Н), 7,90 (й, 2Н), 8,21 (85, 1Н), 8,74 (д, 1Н), 10,30 (8, 1Н), 15,00 (рг 5, 1 Н); т/2 448.
Пример 86
Ме 4-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-І4-(З3-морфолінопропілсульсроніл)аніліно|піримідин ко Розчин води (0,бмл) і оксону (400мг) додавали до розчину 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4--З3-морфолінопропілтіо)аніліно|піримідину (спосіб 85; 260мг, ї-о О,5в8ммоль) в Меон (2,5мл) і ацетоні (О0,5мл). Суміш перемішували протягом 4 годин, додавали розчин
ІЗ метабісульфіту натрію (250мг) у воді (тІмл) і суміш перемішували додатково протягом 20 хвилин. Леткі компоненти видаляли шляхом випарювання. До залишку додавали воду (1Омл) і додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію для підлуговування розчину. Водний розчин екстрагували Е(Ас (2 х25мл), екстракти об'єднували, промивали соляним розчином (1О0мл), висушували й випарювали. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі, елюючи ДХМ/МеонН (98:2 підвищуючи полярність до 92:8). Очищений о продукт розчиняли в метанолі (4Амл), додавали 1М ефірний хлористий водень (27Омкл) і леткі компоненти ко видаляли шляхом випарювання. Залишок розтирали в порошок з ефіром, одержуючи вказану в заголовку сполуку (120мг, 4395). ЯМР: 1,52 (0, 6Н), 1,98 (рг ї, 2Н), 2,62 (в, ЗН), 2,88-3,00 (рг т, 6Н), 3,33 (ї, 2Н), бо 3,77 (Ьг в, 4Н), 5,53 (зері, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,69 (в, 1Н), 7,81 (9, 2Н), 7,98 (а, 2Н), 8,58 (49, 1Н), 9,77 (в, 1Н); т/з2 485.
Приклад 87 5-Бром-4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-мезиланіліно)піримідин
Бром (5БОмкл, О,94ммоль) додавали до розчину 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-мезиланіліно)піримідину (приклад 69; ЗБ5Омг, О0,94ммоль) у льодяній 65 оцтовій кислоті (3,5мл). Суміш нагрівали при 602 протягом 140 хвилин і потім леткі компоненти видаляли шляхом випарювання. Залишок азеотропували з водою, одержуючи смолу, яку потім розтирали в порошок з
ЕЮАс, одержуючи тверду речовину (470мг). Цей неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі, елюючи ДХМ/МеОйнН (98:2 підвищуючи полярність до 95:5). Очищений продукт розтирали в порошок з
ЕЮАс, одержуючи вказану в заголовку сполуку (125мг, З0О9о) у вигляді твердої речовини. ЯМР: 1,39 (а, 6Н), 2,48 (5, ЗН), 3,12 (в, ЗН), 4,68 (зері, 1Н), 7,20 (в, 1 Н), 7,81 (а, 2Н), 7,92 (9, 2Н), 8,79 (в, 1Н), 10,28 (Бгв, 1Н); т/2 450.
Приклад 88 4-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-ІМ-(2-карбоксиметил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 4-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-ІМ-(2-метилоксикарбонілметил)сульфамо!ліаніліно)піримідин (приклад 41; 9Омг, 0,203ммоль) додавали до перемішуваного розчину моногідрату гідроксиду літію (9,4мг, 7/0 б,2Зммоль) у воді (зхмл) і МеонН (5мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин, потім леткі компоненти видаляли шляхом випарювання. Неочищений твердий залишок розчиняли в Меон (1Омл) і додавали 1М ефірний хлористий водень (508мкл, 0,508ммоль) і леткі компоненти видаляли шляхом випарювання, одержуючи гідрохлорид вказаної в заголовку сполуки (1:11 суміш із хлоридом літію) (104мг, 10095) у вигляді жовтої твердої речовини. ЯМР: 1,51 (а, 6Н), 2,82 (8, ЗН), 3,51 (в, 2Н), 5,64 75 (т, 1Н), 7,27 (й, 1Н), 7,69 (9, 2Н), 7,90 (0, 2Н), 8,23 (8, 1Н), 8,67 (8, 1Н), 10,29 (в, 1Н); т/2 431.
Приклад способу д) - альтернативний синтез прикладу 69 4-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-(метилсульфоніл)аніліноіпіримідин
Ізопропоксид титану (188мкл, О,б2мМмоль) додавали до суміші 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-І4-(метилтіо)аніліно|)піримідину (спосіб 86; 7ООмг, 2,0бммоль) у 20 бутилацетаті (4,9Умл) і суміш нагрівали до 502С. Додавали гідроперекис кумолу (800мкл, 4,32ммоль) протягом 40 хвилин і суміш залишали охолонути до 202С. Отриманий осад збирали шляхом фільтрації, промивали бутилацетатом і висушували при 502С у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (З3З31мг, 42965).
Одержання вихідних речовин
Вихідні речовини для вищеописаних прикладів є або комерційно доступними або легко можуть бути отримані СУ 25 за допомогою звичайних способів з відомих речовин. Наприклад, наступні реакції деяких вихідних речовин, які о використовуються у вищеописаних реакціях, наведені з метою ілюстрації, але не обмежують винахід.
Способи 1-21
Наступні сполуки синтезували за допомогою методики, описаної в ОС 1987,2714-2716. с зб0096111111111111сюлухюо/1111111111111111ямб | тжі ВР 1 4-(Ізопропіламіно)-5-метилізоксазол (СОСІЗ) 1,12 (9, 6Н), 2,30 (в, ЗН), 3,21 (1Н, 141. |4-аміно-5-метилізоксазол б» зер), 8,01 (в, 1Н) с 2 Б-метил-4-(М-ізопропілацетамідо)ізоксазол (СОСІЗ) 1,02 (ргв, 6Н), 1,80 (в, ЗН), 2,38 183 |0-61 (в, ЗН), 4,99 (1Н, верб), 8,09 (в, 1Н) ее)
З Б5-ацетил-1-ізопропіл-2-метилімідазол 1,40 (а, 6Н), 2,38 (в, ЗН), 2,42 (в, ЗН), 5,08 167 6-62 35 (рт, 1НУ, 7,81 (в, 18) о 4 5-метил-4-(М-ацетамідо)ізоксазол 2,00 (в, ЗН), 2,34 (в, ЗН), 8,64 (в, 1Н), 9,60 (ргв, 1Н)| 141 гідрохлорид 4-аміно-5-метилізоксазолу (5 пароюлорид вметита етиламінодюксяволу (121 3), 2 58 5, ЗН). 522, 2), 7651) «
Б5-метил-4-(М-етилацетамідо)ізоксазол 0,96 (Її, ЗН), 1,77 (в, ЗН), 2,36 (в, ЗН), 3,52 169 |6-65 40 (4, 2Н), 8,70 (в, 1Н) 8 с (7 Бецетллетлометлидают 150, З), 20 (т, ВН) 30 (а, ОН) 7645 ТР) . (8 Блютита(етижрормідодоюязя Використовували неочищену 00000065 п » 5-ацетил-1-етилімідазол 1,23 (ї, ЗН), 2,48 (в, ЗН), 4,27 (а, 2Н), 7,86 6-68 (в, 1Н),7,92(85, 1Н) пБо 00079 метил ак вопропілформідодноюяхол Використовували неочищену 11000000000000610000000 -і 11 /5-ацетил-1-ізопропілімідазол 1,38 (9, 6Н), 2,48 (в, ЗН), 5,13 (д,2Н), 7,86 153 /06-610 (в, 1Н), 8,10 (в, 1Н) (ее) 12 |5-метил-4-(М-пропіоніламідо)ізоксазол 1,05 (ї, ЗН), 2,28 (а, 2Н), 2,35 (в, ЗН), 8,65 153 гідрохлорид (5, 1Н), 9,50 (в, 1Н) (М-Н)- 4-аміно-5-метилізоксазолу о 13 |5-метил-4-(пропіламіно)ізоксазол 0,90 (ЕЗН), 1,62 (т, 2Н), 2,53 (в5,3Н), 3,10 141 |0-612 со 020 (2), 8,68 (в, 1Н) 14 |Б5-метил-4-(М-пропілформідо)ізоксазол 0,82 (т, ЗН), 1,42 (т, 2Н), 2,28 8. 2,38 (в, ЗН), 167 с-6 13 що) 3,50 (т,2Н), 8,08 8. 8,23 (25, 1Н), 8,62 8.8,72(в,... (М-Н)- 18) /(5-Ацетил-1-пропілімідазол 0,76 (Її, ЗН), 1,63 (т, 2Н), 2,40 (в, ЗН), 4,28 153 |0-6 14 55 (Б 2Н), 7,90 (в, 1Н), 7,95 (ВИН) 16 |5-метил-4-(М-пропілацетамідо)ізоксазол 0,91 (ЕЗН), 1,50 (т, 2Н), 1,88 (в, ЗН), 2,40 183 (гідрохлорид
ГФ) (в, ЗН), 3,52 (Її, 2Н), 8,15 (в, 1Н) 4-аміно-Б5-метилізоксазолу 17 (5-ацетил-2-метил-1-пропілімідазол 0,83 (Її, ЗН), 1,60 (т, 2Н), 2,38 (в,6Н), 4,19 167 |6-616 ю (ад, 2Н), 7,83 (в, 1Н) 18 |5-метил-4-(М-(2-метилпропіоніл)амідо)ізоксазол 1,07 (й, 6Н), 1,35 (в, ЗН), 1,57 (т, 1Н), 8,65 169 (гідрохлорид во (5, 1Н), 9,47 (в, 1Н) 4-аміно-5-метилізоксазолу 19 |5-метил-4-(ізобутиламіно)ізоксазол 0,96 (а, 6Н), 1,95 (т, 1Н), 2,52 (в,З3Н), 2,99 155 /|0-618 (а, 2Н), 8,68 (в, 1Н) |Б-метил-4-(М-(ізобутил)ацетамідо|ізоксазол 0,81 (9, 6Н), 1,60 (т, 1Н), 1,77 8 2,12 (в, ЗН), 197 |0-619 2,24 8. 2,36 (в, ЗН), 3,32 (т,2Н), 8,55 8 8,69 (в, 1Н) 21 |Б-ацетил-1-(ізобутил)імідазол 0,78 (9, 6Н), 1,90 (т, 1Н), 2,32 (в, ЗН), 2,36 181 |6-620 бо (в, ЗН), 4,03 (4, 2Н), 7,83 (ВИН) -д42-
Спосіб 22 5-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1,2-диметилімідазол 2-Метил-4-ацетилімідазол (Тейгапедгоп ІеЦеге 1985, 26 (29), 3423-3426; 129г, 1,04моль) розчиняли в суміші ДМФА (900мл) ії ДМФА.ДМА (1,5л) і суміш нагрівали із зворотним холодильником, в атмосфері азоту, протягом 18 годин. Реакційну суміш залишали охолонути до температури навколишнього середовища продукт кристалізували. Твердий продукт збирали шляхом фільтрації промивали ДМФА.ДМА й потім ефіром і висушували у вакуумі при 402С, одержуючи вказану в заголовку сполуку (115г, 57905) у вигляді ясно-коричневої кристалічної твердої речовини. ЯМР: 2,13 (в, ЗН), 2,95 (в, 6Н), 3,78 (в, ЗН), 5,56 (а, 1), 7,50 (а, тн), 70...7,53 (8, 1Н); т/2 194.
Способи 23-29
Наступні сполуки синтезували за допомогою методики способу 22. рю ям не. 23 |5-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-етил-2-метилімідазол 1,17 (ї, ЗН), 2,16 (в, ЗН), 2,95 (в, 6Н), 4,27 (д, 2Н), 5,57 |208|0-6 7 1 (а, 1НУ, 7,50 (9, 1Н), 7,53 (в, 1Н) 24 |5-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-ізопропіл-2-метилімідазол 1,43 (а, 6Н), 2,40 (в, ЗН), 2,95 (Біг, 6Н), 3,31 (в, ЗН), 222 5-63 2 5,22 (вері, 1Н), 5,54 (д, 1Н), 7,48 (в, 1Н), 7,52 (а, 1Н) 25 |5-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-етилімідазол 1,23 (І, ЗН), 2,95 (т, 6Н), 4,31 (д, 2Н), 5,60 (а, 1Н), 7,55 |194|0-69 (а, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,76 (в, 1Н) 26 5--3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-ізопропілімідазол 1,43 (а, 6Н), 2,95 (т, 6Н), 5,32 (т, 1Н), 5,58 (а, 1н), 7,60) НД 0-6 (т, 2Н), 7,90 (в, 1Н) 11 27 15-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-пропілімідазол 0,75 (І, ЗН), 1,65 (т, 2Н), 2,95 (Бг 5, 6Н), 4,25 (І, 2Н), 208|0-6 5,62 (а, 1Н), 7,55 (а, 1Н), 7,64 (в, 1Н), 7,66 (в, 1Н) 15 28 15-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-пропіл-2-метилімідазол 0,80 (І, ЗН), 1,58 (т, 2Н), 2,32 (5, ЗН), 2,95 (бБг в, 6Н), 222|6-6 с 4,22 (да, ?2Н), 5,58 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,54 (в, 1Н) 17 29 5-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-(ізобутил)-2-метилімідазол /400МГц : 0,78 (а, 6Н), 1,92 (т, 1Н), 2,31 (в, ЗН), 2,95 (рг 236 0-6 Ге) 5, 6Н), 4,12 (д, 2Н) 5,57 (а, 1Н), 7,52 (а, 1Н), 7,57 (в, 1Н) 21 2 Очищена шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елюючи ДХМ/Меон (98:2 підвищуючи полярність до 92,5:7,5) с
Ге)
Спосіб 30 2-Аніліно-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)піримідин с 5-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-етил-2-метилімідазол (спосіб 23; 2,10г, 10,ммоль), гідрокарбонат Ге) фенілгуанідину (2,2г, 11,1ммоль) і метилат натрію (1,2г, 22,2ммоль) суспендували в безводному ДМА (15мл) і суміш нагрівали при 11092С протягом 18 годин. Реакційну суміш залишали охолонути до температури - навколишнього середовища й вливали у воду (5Омл). Розчин екстрагували Е(ОАс (2х5Омл). Об'єднані екстракти промивали водою (2х50мл) і потім соляним розчином (2 х5Омл), висушували й леткі компоненти видаляли шляхом випарювання. Залишок розтирали в порошок з ефіром, збирали шляхом фільтрації й висушували на « 20 повітрі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,48г, 5395) у вигляді червонуватої твердої речовини. ЯМР 1,17 -в с (, З), 2,38 (85, ЗН), 4,52 (а, 2Н), 6,93 (ї, 1), 7,08 (й, 1), 7,27 (5 2Н), 7,60 (в, 71Н), 7,62 (а, 2Н), 8,35 (9, 1Н), 9,35 (8, 1Н); т/2 280. :з» Способи 31-38
Наступні сполуки синтезували за допомогою методики способу 30. вояк 31 /2-аніліно-4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)піримідин 1,44 (а,6Н), 2,51 (в, ЗН), 5,72 (верішрівд 1Н), 6,99 (ї, 294|0-6 24 со 1 1Н), 7,04 (д, 1Н), 7,30 (2Н), 7,42 (в, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 8,39 (й, 1Н), 9,42 (в, 1Н) ко 32 |2-аніліно-4-(1-етилімідазол-5-іл)піримідин 1,21 (ї, ЗН), 4,55 (д, 2Н), 6,96 (ї, 1Н), 7,16 (а, 1н), 7,29. |266|0-6 25 (Б 2Н), 7,62 (д, 2Н), 7,70 (в, 1Н), 7,86 (в, 1Н), 8,38 (а, (Со) 1н), 9,40 (в, 1Н) 33 2-аніліно-4-(1-ізопропілімідазол-5-іл)піримідин 1,21 (а, 6Н), 5,65 (т, 1Н), 6,96 (Її, 1Н), 7,12 (ан), 7,29 |280|0-6 26 що) (Б 2Н), 7,63 (т, ЗН), 8,04 (в, 1Н), 8,38 (а,1Н), 9,40 (в/1Н) 34 |2-аніліно-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин 2,37 (в, ЗН), 3,93 (в, ЗН), 6,95 (Її, 1Н), 7,08 (й, 1Н), 7,28 266 060-622 2 (Б 2Н), 7,59(в5, 1Н), 7,69 (а, 2Н), 8,35 (д.1Н), 9,43 (в/1Н) 22 35 І2-(2-фтораніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин 2,33 (в, ЗН), 3,75 (в, ЗН), 7,07 (а, 1Н), 7,17 (т, ЗН), 7,58 284 060-622 о (в, 1Н), 7,65 (ї, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 9,02 (в1Н) с-6 70 36 /2-аніліно-4-(1-пропілімідазол-5-іл)піримідин 0,68 (І, ЗН), 1,55 (т, 2Н), 4,48 (І, 2Н), 6,97 (Її, 1Н), 7,14 280 0-627 ко (д, 1Н), 7,30 (ї, 2Н), 7,63 (а, 2Н), 7,73 (в, 1Н), 7,88 (в, 1н), 8,38 (д, 1Н), 9,40 (в, 1Н) 37 |2-аніліно-4-(2-метил-1-пропілімідазол-5-іл)піримідин 0,62 (І, ЗН), 1,50 (т, 2Н), 2,38 (в, ЗН), 4,46 (І, 2Н), 6,98 |294 0-6 28 60 (Б 1н),7,06(а, 1Н), 7,28 (ї, 2Н), 7,55-7,65 (т, ЗН), 8,35 (а, 1Н), 9,36 (в, 1Н) 38 2-аніліно-4-(1-(2-метилпропіл)-2-метилімідазол-5-іл|Іпіримідин /400МГц: 0,63 (а, 6Н), 1,70 (т, 1Н), 2,37 (в, ЗН), 4,36 (а, (308|0-6 29 2Н), 6,95 (ї, 1Н), 7,08 (а, 1Н), 7,29 (ї, 2Н), 7,60(в,1 Н), 7,64 (д, ?2Н), 8,35 (д, 1Н), 9,40 (в, 1Н) 65 ' !
Тверду речовину кристалізували з ЕОАс -А3-
Спосіб 39 2-Аміно-4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)піримідин 5-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-ізопропіл-2-метилімідазол (спосіб 24; 4,9г, 22,2ммоль) і гідрохлорид гуанідину (5,3г, 55,6бммоль) суспендували в 1-бутанолі (7Омл). Однією порцією додавали МаОМе (4, 8г, 8в8ммоль) і суміш нагрівали із зворотним холодильником, в атмосфері азоту, протягом З годин. Леткі компоненти видаляли шляхом випарювання. Додавали воду (5Омл) і екстрагували ЕЮАс (3 х5Омл). Органічні шари об'єднували й 7/0 висушували випарювали у вакуумі. Залишок розтирали в порошок з ізогексаном, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (1,9г, 4095), ЯМР: 1,46 (а, 6Н), 2,43 (в, ЗН), 5,45 (т, 1Н), 6,50 (Бгв, 1Н), 6,74 (й, 1Н), 7,28 (в, 1Н), 8,12 (д, 1Н); т/2 218.
Спосіб 40
Наступні сполуки синтезували за допомогою методики способу 39. всю ям0111111111111100 ен ве
Спосіб 41 (М-1,1-Диметил-2-(4-йодсульфонілокси)-етил)-4-йодсульфонамід й й ня 2-Аміно-2-метил-1-пропанол (1,34г, 15ммоль) розчиняли в безводному піридині й охолоджували до 02С в атмосфері інертного газу. Порціями додавали пипсилхлорид (9,52г, 31,5ммоль) у вигляді твердої речовини, підтримуючи температуру «22С. Перемішували додатково 10 хвилин при 02С і потім при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш вливали в інтенсивно перемішую суміш води з льодом і значення рн сч об доводили до 1,0, використовуючи конц. НСІ. Осаджену тверду речовину фільтрували, промиваючи водою, і висушували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (7,03г, 7590) у вигляді коричневої твердої речовини; ЯМР (8) (СОСІ») 1,29 (в, 6Н), 3,93 (8, 2Н), 4,76 (в, 1Н), 7,55 (т, 4Н), 7,82 (а, 2Н), 7,73 (а, 2Н).
Спосіб 42 2,2-Диметилазиридин-1-іл-4-йодсульфонамід с зо До перемішуваного розчину М-(1,1-диметил-2-(4-йодсульфонілокси)-етил)-4-йодсульфонаміду (спосіб 41; 7,0г, 11,27ммоль) в ацетоні (112мл) додавали порошкоподібний безводний карбонат калію (1,71г, 12,4ммоль). (є)
Суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 20 годин і залишали відстоюватися при кімнатній с температурі протягом 2 днів. Реакційну суміш фільтрували й тверду речовину промивали ацетоном. Фільтрат випарювали у вакуумі. Неочищений продукт очищали шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію со
ДХМ:ізогексану (3:11), одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,3бг, 8890) у вигляді білої твердої речовини. їм-
ЯМР (СОСІ») 1,53 (5, 6Н), 2,43 (8, 2 Н), 7,63 (й, 2Н), 7,85 (й, 2Н); т/2 337.
Спосіб 43
ІМ-(1,1-Диметил-2-метоксіетил)-4-йодсульфонамід
До перемішуваного розчину 2,2-диметилазиридин-1-іл-4-йодсульфонаміду (спосіб 42; 3,35г, 9,94ммоль) у « 20 безводному ТГФ (100мл), в атмосфері інертного газу швидко додавали МаОМе (2,68г, 49,7ммоль). Суспензію с нагрівали із зворотним холодильником в атмосфері інертного газу протягом 6 годин. Реакційну суміш залишали охолонути й потім вливали в перемішувану суміш дистильованої води й оцтової кислоти (3,2мл, 22,4мМмоль). :з» Додавали ефір (100мл), промивали водою (100мл), висушували й розчинник випарювали у вакуумі. Неочищений продукт розтирали в порошок з ефіром/ізогексаном, фільтрували, промивали і-гексаном і висушували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,44г, 6790) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР 1,03 (в, 6Н), 3,07 -І (5, ЗН), 3,1 (85, 2Н), 7,55 (т, ЗН), 7,93 (а, 2Н); т/2 370.
Спосіб 44 бо М-(2-Етоксіетил)-4-йодбензолсульфонамід
Ге 2-Етоксіетиламін (2,14г, 24ммоль) і дізопропілетиламін (4,2мл, 24ммоль) розчиняли в ДХМ (5О0мл) і 5ор охоподжували до 02С. До цієї суміші порціями додавали пипсилхлорид (6,05г, 20ммоль) і реакційну суміш ік перемішували протягом 18 годин. Леткі компоненти випарювали у вакуумі. Залишок розчиняли в ЕЮАс (50мл),
Ге промивали 0,33М лимонною кислотою (2х5Омл), соляним розчином (5Омл), висушували й випарювали у вакуумі, одержуючи масло, яке тверднуло при відстоюванні, утворюючи вказану в заголовку сполуку у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (6,97г, 98905). ЯМР: 1,01 (Її, ЗН), 2,89 (а, 2Н), 3,30 (т, 4Н), 7,53 (а, 2Н), 7,75 (, 1Н), 7,97 (а, 2Н); т/2 354 (М-Н).
Спосіб 45
ІФ) М-(2-Гідроксіетил)-4-йодбензолсульфонамід іме) Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою методики способу 44, використовуючи підходящі вихідні речовини. ЯМР: 2,79 (І, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 4,62 (ї, 1Н), 7,55 (а, 2Н), 7,62 (8, 1Н), 7,98 (а, 2Н); т/2 326 (М-Н). 60 Спосіб 46
М-(2-метансульфонілоксіетил)-4-йодбензолсульфонамід
Додавали діїзопропілетиламін (585мкл, З,З3бммоль), потім метансульфонілхлорид (2бОмкл, З,3бммоль) до перемішуваного розчину М-(2-гідроксіетил)-4-йодбензолсульфонаміду (спосіб 45; 1г, 3. 0бммоль) в ЕІЮАс (25мл) при 52С, в атмосфері азоту. Реакційну суміш залишали нагрітися до температури навколишнього середовища й 65 перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш промивали 1М соляною кислотою (3 х25мл), насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (Зх2бмл), соляним розчином (2 х25мл), потім висушували. Леткі компоненти видаляли шляхом випарювання й залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі, елюючи дхм/Меон (100:0 підвищуючи полярність до 99:11), одержуючи вказану в заголовку сполуку (562мг, 4590). у
ВИГЛЯДІ білої твердої речовини. ЯМР: 3,08 (т, 2Н), 3,12 (в, ЗН), 4,08 (5 2Н), 7,55 (а, 2Н), 7,98 (а, 2Н), 8,03 (Б1Н); т/2 405.
Спосіб 47
М-(2-ииклопропілметоксіетил)-4-йодбензолсульфонамід
Гідрид натрію (1З3бмг 6095 суспензія в мінеральному маслі, З,3З9ммоль) повільно додавали до перемішуваного 7/0 розчину циклопропілметанолу (275мкл, 3,39ммоль) у ДМФА (дмл), при 09С в атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом 20 хвилин, потім повільно додавали розчин
М-(2-метансульфонілоксіетил)-4-йодбензолсульфонаміду (спосіб 46; 55О0мг, 1,3бммоль) у ДМФА (бмл) і реакційну суміш залишали нагрітися до температури навколишнього середовища й перемішували протягом 18 годин. Леткі компоненти видаляли шляхом випарювання й до залишку додавали воду (ЗОмл). Водний розчин екстрагували 75 ЕЮАс (З3х20мл), екстракти об'єднували, промивали водою (Зх4Омл), соляним розчином (2 хЗОл), висушували й леткі компоненти видаляли шляхом випарювання. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі, елюючи ДХМ/Меон (100:0 підвищуючи полярність до 99:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (328мг, 7490) у вигляді безбарвного масла, яке тверднуло при відстоюванні. ЯМР: 0,09 (т, 2Н), 0,40 (т, 2Н), 0,89 (т, 1Н), 2,90 (т, 2Н), 3,11 (9, 2Н), 3,33 (ї, 2Н), 7,55 (9, 2Н), 7,77 (І, 1Н), 7,96 (а, 2Н); т/2 380 (М-Н).
Спосіб 48 1-"Тетрагідрофур-2-илметилсульфоніл)4-бромбензол 4-Бромтіофенол (1,9г, 1Оммоль) і карбонат калію (1,5г, 11ммоль) перемішували в ацетоні (4Омл). По краплях додавали тетрагідрофурфурилберомід (2г, 12ммоль), і суміш потім нагрівали при 459С протягом 2 годин. Суміш залишали охолонути, нерозчинні речовини видаляли шляхом фільтрації й фільтрувальну основу промивали с 29 ацетоном. Леткі компоненти видаляли з фільтрату шляхом випарювання, одержуючи неочищений о 1-(2-тетрагідрофурилметилтіо)-4-бромбензол (3,1г), масло (т/2 273). Цей неочищений продукт розчиняли в метанолі (бОмл) і воді (1ІОмл). Порціями додавали оксон (8г) і суміш перемішували протягом 2,5 годин. Додавали воду (20мл) і метанол видаляли шляхом випарювання. Додатково до водного залишку додавали воду (20мл), який потім екстрагували ДХМ (2 х5Омл). Екстракти об'єднували, промивали соляним розчином (15мл), с висушували й розчинник випарювали. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі, елюючи Ге!
ДдхМі/ізогексаном/Е(ОАс (10:8:2), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,7г, 5695) у вигляді твердої речовини.
ЯМР (СОСІв): 1,56 (т, 1Н), 1,88 (т, 2Н), 2,13 (т, 1Н), 3,20 (ад, їн), 3,39 (ад, 1н), 3,72 (т, 2Н), 4,26 (т, с 1Н), 7,68 (а, 2Н), 7,79 (й, 2Н); т/2 305. со
Спосіб 49
Зо 1--3-Етоксипропілсульфоніл)-4-бромбензол ї- 1-Бром-3-етоксипропан (2,2г, 13,3ммоль) обробляли, як описано в способі 48, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,9г, 7190). ЯМР (СОСІ5): 1,12 (6 ЗН), 1,98 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 3,42 (т, 4Н), 7,70 (а, 2нН), 7,78 (д, 2Н); т/:2 307. «
Спосіб 50 2-(4-(Бензилтіо)аніліно1-4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)піримідин З с Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою методики із прикладу 67, використовуючи підходящі "» вихідні речовини. ЯМР: 1,48 (а, 6Н), 2,77 (8, ЗН), 4,12 (в, 2Н), 5,58 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,20 (т, 1Н), " 7,28 (т, 6Н), 7,59 (й, 2Н), 8,18 (5, 1Н), 8,61 (й, 1Н), 9,79 (в, 1Н); т/2 416.
Спосіб 51 1--1-Метилциклопропан)карбоксамід - Оксалілхлорид (8,24мл, 0,095моль) і потім ДМФА (декілька крапель) додавали до розчину
Го! 1-"1-метилциклопропан)карбонової кислоти (9,42г, 0,094моль) у ДХМ (150мл), охолодженому при 52С, і суміш перемішували при 59С протягом З0 хвилин і потім протягом З годин при температурі навколишнього о середовища. Розчинник і надлишок оксалілхлориду видаляли шляхом випарювання, залишок розчиняли в ДХМ і (Се) 20 додавали до розчину аміаку (надлишок) в МеОН, охолодженому при 59С. Суміш залишали нагрітися до
Кз температури навколишнього середовища й леткі компоненти видаляли шляхом випарювання, одержуючи вказану в заголовку сполуку. ЯМР: 0,29 (а, 2Н), 0,71 (а, 2Н), 1,02 (в, ЗН), 6,62 (в, 1Н), 6,85 (в, 1Н).
Спосіб 52 1-Аміно-1-метилциклопропан 59 Бром (2,87мл, 0,05бмоль) додавали до розчину гідроксиду натрію (13,5г, 0О,338моль) у воді (1ООмл) при
ГФ) 0-50. Потім додавали суспензію 1-(1-метилциклопропан)карбоксаміду (спосіб 51; 5,70г О,05бмоль) у воді (5Омл)
ГІ і реакційну суміш перемішували при 59С протягом 2 годин, потім залишали відстоюватися при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин. Суміш потім нагрівали при 802С протягом 2,5 годин, залишали бо охолонути й суміш переганяли, одержуючи вказану в заголовку сполуку (їкип 75-802С). ЯМР: 0,2 (а, 2Н), 0,14 (а, 2Н), 0,96 (в, ЗН), 1,42 (в, 2Н).
Спосіб 53 1,3-Диметокси-2-метансульфонілоксипропан
До розчину 1,3-диметокси-2-гідроксипропану (3,84г, 0,032моль) у ДХМ (7Омл), охолодженому при 59С, 65 додавали триетиламін (мл, 0,03бмоль), потім повільно додавали метансульфонілхлорид (2,72мл, 0,035моль).
Суміш потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин. Після цього суміш абсорбували на силікагелі й очищали шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію ДХМ:ізогексану (3:11), одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,74г, 5996). ЯМР 3,15 (в, ЗН), 3,28 (в, 6Н), 3,52 (й, 4Н), 4,78 (а, 1Н).
Способи 54-55
Наступні сполуки одержували за допомогою методики способу 53, використовуючи підходящі вихідні речовини. ю
Спосіб 56 1,3-Диметокси-2-азидопропан 1,3-Диметокси-2-метансульфонілоксипропан (спосіб 53; 3,74г, 19ммоль) і азид натрію (2,03г, ЗіІммоль) у ДМА (5б5мл) нагрівали при 10023 протягом 8 годин потім залишали відстоюватися при температурі навколишнього то середовища протягом 24 годин. Суміш розводили водою, екстрагували ЕЮОАс, екстракти об'єднували й промивали водою, висушували й леткі компоненти видаляли шляхом випарювання, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,0г, 7490) у вигляді прозорого масла.
Способи 57-58
Наступні сполуки одержували за допомогою методики способу 56, використовуючи підходящі вихідні речовини. сб Сполюа. | ве с о
Спосіб 59 1,3-Диметокси-2-амінопропан 1095 Паладію на вугіллі (50О0мг) додавали до розчину 1,3-диметокси-2-азидопропану (спосіб 56; 2г,
О,014моль) в етанолі (40мл) і суміш перемішували в атмосфері водню при температурі навколишнього с середовища протягом 6 годин. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації через діатомову землю й фільтрувальну б основу промивали етанолом, одержуючи розчин вказаної в заголовку сполуки в етанолі (20мл).
Способи 60-61 сч
Наступні сполуки одержували за допомогою методики способу 59, використовуючи підходящі вихідні со речовини. і - со стю | ве (во тЕтоксжтеміопропян Спосіб БТ «
Спосіб 62 - с 1-Ї(3-(М,М-Диметиламіно)пропілтіо1-4-бромбензол а Гідрохлорид З3-(диметиламіно)пропілхлориду (3,48г, 22ммоль) порціями додавали до суспензії "» 4-бромтіофенолу (3,78г, 20ммоль) і карбонату калію (5,52г, 4О0ммоль) у ДМФА (40Омл) і реакційну суміш нагрівали до 602С протягом 15 хвилин. Суміш залишали охолонути до температури навколишнього середовища й вливали у воду (10Омл) і екстрагували ЕАс (2х100О0мл). Екстракти об'єднували, промивали соляним розчином - (Зх10Омл), висушували (колонка Спетеїцші 1010) і випарювали, одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,25Гг,
Го! 9690) у вигляді ясно-жовтого масла. ЯМР 1,76 (т, 2Н), 2,20 (в, 6Н), 2,35 (, 2Н), 2,93 (Її, 2Н), 7,18 (а, 2Н), 7,38 (а, 2Н); т/2 276. о Спосіб 63 со 020 1-(3,3,3-Трифторпропілтіо)-4-бромбензол
З-Бром-1,1,1-трифторпропан (6б40мкл, бммоль) додавали до суміші 4-бромтіофенолу (945мг, бммоль) і г» карбонату калію (7бОмг, 5,5ммоль) у ДМФА (5мл) і реакційну суміш нагрівали при 402С протягом 1 години. Суміш залишали охолонути до температури навколишнього середовища й вливали у воду (5Омл) і екстрагували ЕЮАс (2х3Омл). Екстракти об'єднували, промивали соляним розчином (ЗхЗОмл), висушували (колонка Спетеїці 1010) і 25 випарювали, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,36бг, 95965) у вигляді ясно-жовтого масла. ЯМР 2,56 (т,
ГФ) 2Н), 3,13 (, 2Н), 7,31 (4, 2Н), 7,51 (9, 2Н); т/2 285 (М). 7 Спосіб 64 1-(1-Бутилтіо)-4-бромбензол
Вказані в заголовку сполуки синтезували за допомогою способу, аналогічного до способу 63. ЯМР 0,85 (ї, бо ЗН), 1,38 (т, 2Н), 1,51 (т, 2Н), 2,96 (Її, 2Н), 7,23 (а, 2Н), 7,46 (д, 2Н); т/2 244
Спосіб 65 1-І3-(«М,М-Диметиламіно)пропілсульфоніл|-4-бромбензол
Оксон (14г, 23ммоль) додавали до розчину 1-(3-(М,М-диметиламіно)пропілтіо|-4-бромбензолу (спосіб 62; 5,24г, 19,1ммоль) в Меон (150мл) і воді (ЗОмл) і суміш перемішували при температурі навколишнього бо середовища протягом 90 хвилин. Реакційну суміш поміщали на колонку Ізоїще ЗСХ-2, промивали Меон
(бх4Омл) і продукт елюювали 295 метанольним аміаком (10х40мл). Розчинник випарювали й залишок очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі елюючи ДХМ/296 метанольним аміаком (100:0 підвищуючи полярність до 94:6), одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,68г, 80905) у вигляді ясно-жовтого масла. ЯМР 1,62 (т, 2Н), 2,03 (в, 6Н), 2,19 (ї, 2Н), 3,32 (т, 2Н), 7,81 (т, 4Н); т/2 306.
Спосіб 66 1-(3,3,3-Трифторпропілсульфоніл)-4-бромбензол
Оксон (3,7г, бммоль) додавали до розчину 1-(3,3,3-трифторпропілтіо)-4-бромбензолу (спосіб 63; 1,36, 4,75ммоль) в Меон (25мл) і воді (5мл) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища 7/0 протягом 18 годин. МеоН випарювали й додавали воду (20мл) і суміш екстрагували ДХМ. Екстракти висушували (колонка Спетеїші СЕ1005) і розчинник видаляли шляхом випарювання, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,43г, 9596) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР 2,62 (т, 2Н), 3,67 (т, 2Н), 7,86 (в, 4Н); т/2 316 (М).
Спосіб 67 1--1-Бутилсульфоніл)-4-бромбензол
Вказану в заголовку сполуку синтезували зі способу 64 за допомогою способу, аналогічного до способу 66.
ЯМР: 0,80 (ї, ЗН), 1,31 (т, 2Н), 1,47 (т, 2Н), 3,29 (ї, 2Н), 7,78 (4, 2Н), 7,86 (4, 2Н); т/2 276 (М).
Спосіб 68
З-Метокси-1-пропанолметансульфонат
Метансульфонілхлорид (1,/75мл, 22ммоль) додавали до розчину З-метокси-1-пропанолу (1,81г, 20ммоль) і триетиламіну (3,35мл, 24ммоль) у ДХМ (40мл), охолодженого на льодяній бані, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Додавали ДХМ (25мл) і воду (5Омл) і фази розділяли й водний шар екстрагували ДХМ (25мл). Екстракти об'єднували, промивали водою (5Омл) і соляним розчином (5Омл), висушували (колонка Спетеїш СЕ1010) і випарювали, одержуючи вказану в заголовку сполуку
З,25г (9790) у вигляді ясно-жовтого масла. ЯМР 2,00 (т, 2Н), 3,01 (в, ЗН), 3,95 (в, ЗН), 3,49 (ї, 2Н), 4,38 (ї, 2Н). сем
Спосіб 69 (5) 1--3-Метоксипропілсульфоніл)-4-бромбензол
Карбонат калію (2,8г, 2Оммоль) додавали до розчину З-метоксипропан-1-ілметансульфонату (спосіб 68; 3,25г, 19,3ммоль) і 4-бромтіофенолу (3,48г, 18,4ммоль) у ДМФА (ЗОмл) і суміш нагрівали при 402С протягом 4 годин.
Суміш залишали охолонути до температури навколишнього середовища, вливали у воду (100мл) і екстрагували ЄМ ЕОдс (2Х50мл). Екстракти об'єднували, промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (5Омл) і о соляним розчином (2 х5Омл), висушували (колонка Спетеїші СЕ1010) і леткі компоненти видаляли шляхом випарювання. Залишок розчиняли в Меон (15Омл) і воді (ЗОмл) і порціями додавали оксон (13,4г, 21, бммоль). с
Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. МеоОН випарювали, со додавали воду (5Омл) і розчин екстрагували ДХМ (Зх5Омл). Екстракти об'єднували, промивали соляним
Зо розчином (5Омл), висушували (колонка Спетеїші СЕ1010), і випарювали. Залишок очищали за допомогою - флеш-хроматографії на силікагелі, елюючи ізо-гексаном:'Є(ОАс (100:0 підвищуючи полярність до 90:10), одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,32г, 6295) у вигляді безбарвного масла. ЯМР 1,95 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 3,26 (в, ЗН), 3,41 (ї, 2Н), 7,70 (а, 2Н), 7,78 (а, 2Н). «
Спосіб 70 З 70 2-Фторфенілгуанідин бікарбонат с Концентровану соляну кислоту (бмл) у воді (4,8мл) додавали до суміші 2-фтораніліну (7,94г, 71,2ммоль) і з» ціанаміду (6,98г, 16бммоль) і суміш нагрівали при 1159 протягом 2,5 годин. Реакційну суміш залишали охолонути до температури навколишнього середовища й значення рН розчину доводили до 13 шляхом обережного додавання 4095 водного розчину гідроксиду натрію. Водний розчин екстрагували ЕІЮАс й об'єднані 75 органічні екстракти висушували (Ма»5О)) і леткі компоненти видаляли шляхом випарювання. Неочищений ї продукт розчиняли у воді (40мл) і вуглекислий газ барботували через розчин, доти, поки значення рН суспензії (ее) залишалося постійним (приблизно рН 9). Осаджену тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали невеликою кількістю води й висушували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (11,95г, 7890) у вигляді білої о твердої речовини. ЯМР: 6,83 (т, 2Н), 7,0 (т, 2Н); т/27: 154. со 00 Способи 71-72
Наступні сполуки одержували за допомогою методики із прикладу 46, використовуючи підходящі вихідні
Іо речовини.
Ф) іме) 60 б5
Н
М М що / 2-х г ча
ВІ о
Шо - ю р сб ме 00000000 ВЕ 7 Те; 1125 й, ЗНУ 20 і5, ЗН), 3,05 (3, 2НУ 320 (8, ЗНМ 0 С-6 3,36, 2Н), 4,43 (а, 2Н), 4.92 Й, 1), 5,55 (а, 1), 7,32 Зо (реа, 19), 7,50 (5, 1, 7,72 (т, 4Н), 8.35 (Я, ТН) 727 (ЕР 1,48 (9, БНУ, 2,51 (5, ЗА), 2,86 (т, 2Н), 3,16 (8, ЗНЗ 1-6 3,29 (ї, 2), 5,86 (зерішрівї, 1Н), 7,14 (9, 1), 7,46 (5, ЗІ сч
ТУ, 7,45 Ч, 1Н, 765, 2Н), 7,89 (й, 2Н), 85,45 (4, о 15, 5,88 (5, 1НІ
Спосіб 73
З-Гідроксіізоксазол сч 3о Гідрохлорид гідроксиламіну (З5г, О,бмоль) додавали до розчину гідроксиду натрію (58г, 1,45 моль) у воді Ф) (580мл). Після цього Меон (боОмл), потім етилпропіолат (Звмл, 0,37моль) додавали порціями й отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 6 днів. Суміш підкисляли до рН 2 см концентрованою соляною кислотою й потім насичували хлоридом натрію. Розчин екстрагували ДХМ (8х50Омл), (ее) зв екстракти об'єднували, висушували й розчинник випарювали. Твердий залишок промивали гарячим ізо-гексаном м (ЗхЗО0Омл) і кінцеву суспензію залишали охолонути й отриману тверду речовину збирали шляхом фільтрації, висушували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (11,16г, 3595) у вигляді білої кристалічної твердої речовини. ЯМР 6,04 (5, 1Н), 8,43 (в, 1Н), 11,16 (в, 1Н), т/2 85 (М).
Спосіб 74 «
Етинілкарбамоїл з с До рідкого аміаку (ЗООмл) додавали метилпропіолат (52,4г, 0,62моль) протягом 2 годин, підтримуючи . температуру -702С. Залишали для випаровування аміаку й реакційну суміш випарювали у вакуумі, одержуючи "» вказану в заголовку сполуку (43г), яку використовували без подальшого очищення. їдл: 54-5596.
Спосіб 75 3-Оксо-2,3-дигідро-1,2,5-тіадіазол -І До перемішуваного розчину етинілкарбамоїлу (спосіб 74; 43г, 0,62моль) у воді (З10мл), охолодженого на льодяній бані, однією порцією додавали тіосульфат амонію (92,35г, 0,62моль). Реакційну суміш залишали со нагрітися до кімнатної температури протягом 5 годин. До реакційної суміші додавали розчин йоду (792г, ко 0,Зїмоль) в Меон (Тл) швидко протягом 10 хвилин, одержуючи темний розчин. Додавали тіосульфат амонію доти, поки не одержували жовтий розчин. Розчинник випарювали приблизно до 40Омл й екстрагували ефіром шо (ЗхЗ0Омл). Ефірний розчин промивали соляним розчином (100мл), пропускали через папір з розділялючими що) фазами й випарювали у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтогарячої твердої речовини (32,8г, 5290). дл: 70-7196,
Спосіб 76 3-(2-(трет-Бутоксикарбоніламіноетокси|-1,2,5-тіадіазол о Діїзопропілазодикарбоксилат (1,Тмл, 5,5мММоль) по краплях додавали до розчину 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)детанолу (85Омкл, 5,бммоль), 3-оксо-2,3-дигідро-1,2,5-тіадіазолу (спосіб 75; ко 51О0мг, ммоль) і трифенілфосфіну (1,44г, 5,5ммоль) у ТГФ (20мл) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Розчинник випарювали й залишок очищали шляхом 60 флеш-хроматографії на силікагелі, елюючи ізо-гексаном:Е(ОАс (100:0 підвищуючи полярність до 4/1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,17г, 9590) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР 1,38 (з, 9Н), 3,931 (т, 2Н), 4,16 (І, 2Н), 6,96 (т, 1Н), 8,35 (в, 1Н); т/2 246.
Спосіб 77
Наступну сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до способу 76, використовуючи 65 підходящий амін і гетероцикл як вихідні речовини.
веду 00001111 ями внви пропокси|ізоксазол 6,83 (т, 1Н), 8,61 (5, 1Н) 73 9 Спосіб 78
Гідрохлорид 3-(2-аміноетокси)-1,2,5-тіадіазолу 4мМ Хлористий водень у діоксані (1Омл) додавали до розчину 3-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)етокси|-1,2,5-тіадіазолу (спосіб 76; 1,17г, 4,74ммоль) у діоксані (2Омл) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів. Отриману тверду речовину 70 збирали шляхом фільтрації, промивали ефіром і висушували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (803мг, 93965) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР 3,20 (т, 2Н), 4,58 (Ї, 2Н), 8,36 (т, 4Н); т/2 146.
Спосіб 79
Наступну сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до способу 78. вве! 1111111сюлуюао/1111111111111111111111111111яМР 77777171 путі ВР
Спосіб 80 5-Бром-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-метоксіетил)сульфамоїлі|аніліно)піримідин
Бром (вВмкл, О,14ммоль) додавали до розчину 4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-(М-(2-метоксіетил)сульфамоїліаніліно)піримідину (спосіб 71; 52мг, 0,1Зммоль) у льодяній оцтовій кислоті (2мл), нагрітій при 602С. Суміш нагрівали при 602С протягом 4 годин, потім розчинник видаляли шляхом випарювання. Залишок розчиняли в ДХМ (20мл), промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (2О0мл), висушували (колонка Спетеїшї 1005) і очищали шляхом с флеш-хроматографії, елюючи ДХМ/29о метанольним аміаком (100:О0 підвищуючи полярність до 97:3), одержуючи о вказану в заголовку сполуку (37мг, 6095) у вигляді білої піни ЯМР 1,25 (Її, ЗН), 2,50 (в, ЗН), 3,15 (а, 2Н), 3,26 (5, ЗН), 3,42 (І, 2Н), 4,33 (а, 2Н), 4,92 (ї, 1Н), 7,40 (в, 1Н), 7,71 (а, 2Н), 7,82 (т, ЗН), 8,61 (в, 1Н); т/2 497.
Спосіб 81 2-1А4-(ІМ-(1-«4-Толуолсульфонілокси)-2-метилпроп-2-іл)сульфамої/!ліаніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримі с дин Фо 2-14-ІМ-(1-гідрокси-2-метилпроп-2-іл)сульфамої!ліаніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)іпіримідин (приклад 59; 2,36г, 5,6бммоль) розчиняли в безводному піридині (55мл) і розчин перемішували й охолоджувалидо0оС в СМ атмосфері інертного газу. Порціями додавали твердий п-толуолсульфонілхлорид (5,61г, 29,4ммоль) протягом 2 со хвилин. Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 10 хвилин і потім при кімнатній температурі протягом
Зо 18 годин. Реакційну суміш розводили водою (200мл) і осаджене масло залишали для випадання в осад. -
Надосадовий водний шар зливали й масло, що залишилося, промивали додатковою кількістю води й її зливали.
Цей спосіб повторювали й потім масло розподіляли між Е(ОАс (100Омл) і водою (5Омл). Шари розділяли й водний шар промивали водою (50мл), висушували й розчинник випарювали у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку «4, сполуку у вигляді смоли (1,94г, 6095) ЯМР 1,0 (в, 6Н), 2,36 (в, ЗН), 2,38 (в, ЗН), 3,77 (в, 2Н), 3,93 (в, ЗН), 40. 7,20 (д, 1Н), 7,43 (д, 2Н), 7,55 (з, 1Н), 7,65 (т, 5Н), 7,87 (9, 2Н), 8,45 (4, 1Н), 9,9 (в, 1Н); т/2 571. в с Спосіб 82 "з 1-(3-Гідроксипропілтіо)-4-нітробензол " З-Хлорпропанол (б,0г, 63,5ммоль) по краплях додавали до розчину 4-нітротіофенолу (8,2г, 52,9ммоль) і гідроксиду натрію (3,2 г) у воді (120мл) перемішували й нагрівали при 802С в атмосфері азоту й суміш нагрівали при 802 протягом 205 хвилин. Суміш залишали охолонути й потім екстрагували ЕЮАс (2 х10Омл). Екстракти - об'єднували, промивали водою (5Омл) і соляним розчином (5Омл), висушували й випарювали, одержуючи (ее) вказану в заголовку сполуку (11,2г, 9890), ЯМР (СОСІ5) 1,99 (т, 2Н), 3,18 ( 2Н), 3,81 (т, 2Н), 7,35 (а,2Н), 8,13 (а, 2Нн). о Спосіб 83 (Се) 50 4-(3-Гідроксипропілтіо)анілін
Залізний порошок (З3ЗОмгГг) Її конц. соляну кислоту (0,Змл) додавали до розчину їз 1-(3-гідроксипропілтіо)-4-нітробензолу (спосіб 82; г, 4,69ммоль) в етанолі (бмл) і воді (Змл). Суміш перемішували й нагрівали при 902 протягом З годин, додавали ще залізний порошок (З0Омг) і конц. НС (0,2мл) і продовжували додатково нагрівати протягом 2 годин. Леткі компоненти видаляли шляхом випарювання й до залишку додавали воду (20мл). Суміш підкисляли до рН 1 2М соляною кислотою, фільтрували через
ГФ) діатомову землю, і фільтрат промивали ЕЮАс (2х25мл). Водний шар підлуговували до рН 11 за допомогою конц.
Ге водного розчину гідроксиду натрію й екстрагували Е(Ас (2х25мл). Екстракти об'єднували, промивали соляним розчином (15мл), висушували й випарювали при зниженим тиском, одержуючи вказану в заголовку сполуку во (900мг, 10090). т/2 184.
Спосіб 84 4-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-І4-(З-гідроксипропілтіо)аніліно|піримідин 2М Соляну кислоту (1Омл) і ціанамід (500мг) додавали до розчину 4-(3-гідроксипропілтіо)аніліну (спосіб 83; 900мг) в етанолі (1Омл). Суміш перемішували в колбі із зворотним холодильником протягом 19 годин і 65 додатково додавали 2М соляну кислоту (0,5мл) і ціанамід (40Омг) і продовжували додатково нагрівати протягом б годин. Леткі компоненти видаляли шляхом випарювання, до залишку додавали воду (бмл) і суміш підлуговували концентрованим розчином гідроксиду натрію до значення рН вище 11. Водну суміш екстрагували
ЕЮАс (2х3Омл), промивали водою (бмл) і соляним розчином (1Омл). Органічні екстракти об'єднували, випарювали, і азеотропували метанолом, одержуючи неочищений 4-(3-гідроксипропілтіо)фенілгуанідин (88Омг) у вигляді пурпурового масла (т/7 226). Цей неочищений продукт обробляли 5-(З-диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-ізопропіл-2-метилімідазолом (спосіб 24; 400мг, 1,8іммоль), як описано в способі ЗО, одержуючи вказану в заголовку сполуку (40Омг, 58905). ЯМР: 1,44 (й, 6Н), 1,68 (т, 2Н), 2,92 (ї, 2Н), 3,34 (в, ЗН), 349 (т, 2Н), 4,52 (ї 1), 5,70 (вер 1Н), 7,05 (а, 1), 7,30 (4, 2Н), 7,42 (8, 1Н), 7,64 (а, 2Н), 8,39 (й, 1Н), 9,51 (8, 1Н); т/2 384. 70 Спосіб 85 4-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-І4-(3-морфолінопропілтіо)аніліно|піримідин 4-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-І4-(З-гідроксипропілтіо)аніліно|піримідин (спосіб 84; 25О0мг, 0О,ббммоль) суспендували в ДХМ (мл) і ацетонітрилі (2мл) і перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Додавали триетиламін (10Омкл), потім по краплях додавали метансульфонілхлорид (5Омкл). 75 Суміш перемішували протягом 2,5 годин і потім залишали відстоюватися протягом 18 годин. Леткі компоненти видаляли шляхом випарювання, залишок розчиняли в ацетонітрилі (мл), і додавали морфолін (12Омкл) і карбонат калію (5Омг). Суміш перемішували й нагрівали при 802С протягом 3,5 годин і потім леткі компоненти видаляли шляхом випарювання. Залишок розподіляли між ЕЮОАс (5Омл) і водою (2О0мл). Водний шар підлуговували до рН 9 за допомогою розчину бікарбонату натрію. Фази розділяли і водний шар повторно 2о екстрагували Е(ОАс. Екстракти об'єднували, промивали водою (1Омл) і соляним розчином (1Омл), висушували і потім випарювали, одержуючи вказану в заголовку сполуку (26Омг, 88905) т/: 453.
Спосіб 86 4-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(І4-(метилтіо)аніліно|піримідин
Суміш М-І4-(метилтіо)феніл|ігуанідину 7 |! Див., наприклад, АїІехапагіа дошгпа! ої Рпапгтасеціїсаї Зсієпсез8 СМ (1988), 2(2) 130-2; Агспіме дег РНагтагіе (М/еіпйеійт, Сегптапу) (1985), 318 (11), 1043-55 і Агспіме дег (5)
Рпагта?гіє (Меїіппеїт, Септапу) (1979), 312 (5), 426-311 (1, 5,5мММоль) і 5-(З-диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-ізопропіл-2-метилімідазолу (спосіб 24; 1,22г, 5,5ммоль) у толуолі (1Омл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 24 годин. Суміш залишали охолонути до 6б02С, розводили ізогексаном (1Омл) і потім охолоджували до 59С. Отриманий осад збирали шляхом фільтрації, промивали с толуолом/ізогексаном (1:11) і висушували при 5092 у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,Зг, б 7090). ЯМР: 1,51 (0, 6Н), 2,45 (в, ЗН), 2,73 (в, ЗН), 5,53-5,66 (т, 1), 7,12 (4, 1), 7,26 (а, 2Н), 7,64 (а, 2Н) 8,00 (в, 1Н), 8,58 (а, 1Н), 9,70 (в, 1Н); т/2340. с
Приклад 89 со
Далі з метою ілюстрації наведені типові фармацевтичні лікарські форми, які містять сполуку формули (1), 32 або її рармацевтично прийнятну сіль, або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо (надалі ї- сполуку Х), для лікувального або профілактичного застосування в людей: « 2 з с щ ; нини ще в со
Квоюкармелоа татю 11111111111111111101111118600 й
Фо
Із нини
Ф. ю в 0000 ве (д) Інекційний розчин | (БОмг/мл) -БО0-
1М розчин гідроксиду натрію 15,09606./06.
Поліетиленгліколь. 400 4,595 мас./об.
Вода для ін'єкцій до 10095 (е) Інекційний розчин І! (1Омг/мл) 70 Фосфат натрію ВР 3,695 мас./об.
О,1М розчин гідроксиду натрію 15,095 об./о6.
Вода для ін'єкцій до 10095 (є) Ін'єкційний розчин ЇЇ (мг/мл, забуферений до рН 6)
Фосфат натрію ВР 2,2695 мас./об.
Поліетиленгліколь. 400 3,595 мас./об.
Вода для ін'єкцій до 10095
Примітка:
Вищенаведені склади можуть бути отримані за допомогою звичайних методик, добре відомих в галузі фармацевтики. Таблетки (а)-(в) можуть бути покриті ентеросолюбільним покриттям за допомогою звичайних способів, наприклад, покриттям з ацетатфталату целюлози. се що о

Claims (31)

Формула винаходу
1. Сполука формули (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (ІЄ) і (І) загальної структурної формули (1): сч (2 що) 7 Н В Ф З с ц щ со не 3з5 |З 8 Кк ї- ти -
Е-. -е М « 40 /- М - з» З де: 45 ї) сполука формули (ІА) вибрана з: В н (А) Ге) ІІ МІ -й - то 50 (Те) -М М ше Е" що) о х; "о ко 2 бо пе: В' являє собою 2-(піразоліл-1-іл)етил, 3-(ізоксазол-З-ілокси)пропіл, 2-(ізотіазол-З3-ілоксі)етил, 2-(тіадіазол-З-ілоксі)етил, 1,3-дигідроксипроп-2-іл, 1-метил-1-гідроксиметилетил, 1,1-диметилпропіл, 1-метилциклопропіл, трет-бутил, 2-морфоліно-1,1-диметилетил, 2-піролідин-1-іл-1,1-диметилетил, 2-метилтіо-1,1-диметилетил, 1,3-диметоксипроп-2-іл, 1-метоксипроп-2-іл, 1-гідроксипроп-2-іл, ве 1-етоксипроп-2-іл, 1-пропоксипроп-2-іл, етоксіетил або 2-метокси-1,1-диметилетил; і В2 являє собою водень;
або В'й 2 разом утворюють 2,2-диметилазиридин-1-іл; або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; її) сполука формули (ІВ) вибрана з: н (В) МІ М з Н й - М М ю К ше З Е й еле; р ех лк де: Ге являє собою пірид-2-илметил, 2-(2-метил-1,2,4-триазол-5-іл)етил, 2-пірид-2-илетил, 2-піридазин-3-ілетил, 2-(3,5-диметилтриазол-4-іл)етил, 2-пірид-З-илетил, 2-метоксіетил, 3-(5-метилпіразол-4-іл)упропіл, 2-трифторметилпірид-5--илметил, 2-піридазин-4-ілетил, 1,1-диметилпроп-2-ініл, 2-етоксіетил, 2-феноксіетил, 2-(4-метоксифеноксі)етил, 2-(2-метоксифеноксі)етил, 2-(вінілоксі)етил, 2-(ізопропоксі)етил й 2-(пропоксі)етил; і В? являє собою водень або ціано; с або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; о за умови, що якщо ВК! являє собою 2-метоксіетил, то 2 являє собою ціано; ії) сполука формули (ІС) вибрана з: Н ; (С) с М зо М 5 Ф н сч Е:2 - М й - 1 (ге) З Е тр че о о -м ші с "» де: п В являє собою водень, гетероцикліл, С -Св-алкіл або С.-Св-алкоксіС--Св-алкіл; де Б' може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше гсгідрокси, карбокси, С .4-Св-алкокси,
С.-Св-алкоксикарбонілом, М, М-(С4-Св-алкіл)оаміно, гетероциклілом, Са3-С5-циклоалкілом Й -І
С.і-Св-алкоксіС--Св-алкокси; і де, якщо гетероцикліл містить -МН-частину, то атом азоту може бути о необов'язково заміщений С.4-Св-алкілом або бензилом; юю В? являє собою водень, галоген або ціано; або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; іс), за умови, що якщо БК" являє собою 2-метоксіетил, циклопропілметил або пірид-2-илметил, то ВК 2 не являє Кз собою водень; їм) сполука формули (ІС) вибрана з: Н (о) ІІ М у (Ф, | Н ов Ше Й 1 ре во Той що вз о о -мМ б5 й де:
В' являє собою водень, С 41-С,.-алкіл, Со-С,;-алкеніл, Со-С,-алкініл, Сз-Се-циклоалкіл,
С.-С у циклоалкілС,-С.-алкіл, гетероцикліл або гетероциклілС/-Сз-алкіл; де В може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метилом, етилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси або циклопропілметокси; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН-частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений одним або більше метилом, етилом, ацетилом, 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом; В? являє собою водень, галоген або ціано; ВЗ являє собою Со-Св-алкіл; або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; м) сполука формули (ІЕ) вибрана з: Н (Кк ; (Є)
М.О М Й | М Н ЕЗ -4 м 5 я 7 Е! й ех я вом оо -мМ с де: о В являє собою водень, С 41-С,.-алкіл, Со-С,;-алкеніл, Со-С,-алкініл, Сз-Се-циклоалкіл,
С.-С у циклоалкілС-С.-алкіл, гетероцикліл або гетероциклілС.і-Сз-алкіл; де В може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метилом, етилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, ЄМ трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси або циклопропілметокси; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить Фо -МН-частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений одним або більше метилом, етилом, ацетилом, 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом; с В? являє собою галоген, ціано, С4-Сз-алкіл або С.4-Сз-алкокси; со р являє собою 1-2; де значення 2 можуть бути однаковими або різними; ВЗ являє собою водень, галоген або ціано; ге В" являє собою С.-С.-алкіл; ВЗ являє собою С 1-Св-алкіл або Со-Св-алкеніл; де К? може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси або « циклопропілметокси; в с або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; за умови, що вказана сполука не являє собою ; » 4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-(2-метокси-4-(-М-метилсульфамоїл)-5-метиланіліно|піримідин; мі) сполука формули (ІГ) вибрана з: н (Кк "бю і М М со | з їмо) ре І раї ВЗ о не ух о) о по М - лм Ф) -е іме) де: 60 В' являє собою С 4-Су.-алкіл, Со-С.-алкеніл, Со-С.-алкініл, Са-Св-циклоалкіл, Сз-Сев-циклоалкілС 1-Сз-алкіл, гетероцикліл або гетероциклілС-Саз-алкіл; де К" може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метилом, етилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, диметиламіно, 2,2,2-трифторетокси, фенілом або циклопропілметокси; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН-частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений одним або більше метилом, етилом, ацетилом, бо 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом;
В? являє собою галоген, ціано, С4-Сз-алкіл або С.-Сз-алкокси; р являє собою 0-2; де значення 2 можуть бути однаковими або різними; ВЗ являє собою водень, галоген або ціано; 9 В" являє собою Со-Св-алкіл; ВЗ являє собою С 1-Св-алкіл або Со-Св-алкеніл; де К? може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси або циклопропілметокси; або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; мії) сполука формули (ІС) вибрана з: Н (Кр ; (ІС) М М М ів | Н М М не т в! вх ві о о Шк й: /- й с де: В' являє собою С 4-Су.-алкіл, Со-С.-алкеніл, Со-С.-алкініл, Са-Св-циклоалкіл, Сз-Сев-циклоалкілС 1-Сз-алкіл, і) гетероцикліл або гетероциклілС-Саз-алкіл; де К" може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метилом, етилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, диметиламіно, 2,2,2-трифторетокси, фенілом або циклопропілметокси; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН-частину,той С атом азоту може бути необов'язково заміщений одним або більше метилом, етилом, ацетилом, 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом; Ф В? являє собою галоген, ціано, С4-Сз-алкіл або С.-Сз-алкокси; с р являє собою 0-2; де значення 2 можуть бути однаковими або різними; со ВЗ являє собою водень, галоген або ціано; В" являє собою н-пропіл або С.-Срв-алкіл; ге або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
2. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, яка являє собою сполуку формули (ІА), або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо. «
3. Сполука формули (ІА) відповідно до пункту 1, вибрана з: з ! ту ще и, , 2-1А4-ІМ-(2-етоксіетил)сульфамоїліаніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідину; с 2-(А-ІЇМ-(трет-бутил)сульфамоїлі|аніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідину; ; з» 2-14-ІМ-(1-етоксипроп-2-іл)усульфамоїліаніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідину; 2-14-ІМ-(1-пропоксипроп-2-іл)сульфамоїлі|аніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідину і 2-14-(Ї(М-(1-метилциклопропіл)сульфамоїлі|аніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідину; -1 15 або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
4. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, яка являє собою сполуку формули (ІВ) або її фармацевтично (ее) прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
т 5. Сполука формули (ІВ) відповідно до пункту 1, вибрана з: 4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-етоксіетил)сульфамо/!лі|аніліно)піримідину; (Се) 20 2-(4-(ЇМ-(2-ізопропоксіетил)сульфамо!ліаніліно)-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)піримідину; "з 2-1А4-ІМ-(2-пропоксіетил)сульфамоїліаніліно)-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)піримідину; 2-14-ІМ-(1,1-диметилпроп-2-ініл)усульфамоїліаніліно)-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)піримідину і 2-14-ІМ-(2-вінілоксіетил)сульфамої!лі|аніліно)-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)піримідину; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
6. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, яка являє собою сполуку формули (ІС) або її фармацевтично ГФ) прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
7 7. Сполука формули (ІС) відповідно до пункту 6 або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; у якій во ВЕ являє собою водень, 2-метоксіеєтил, метил, 2-етоксіетил, 2-ізопропоксіетил, 2-пропоксіетил, 2-(циклопропілметоксі)етил, З-(трет-бутокси)пропіл, 3-(2-(2-етоксіетоксі)етокси|пропіл, 3-(2-метоксіетокси)пропіл, карбоксиметил, трет-бутоксикарбонілметил, 2-гідроксіетил, 2-(М-метилпіролідин-2-іл)етил, М-етилпіролідин-2-ілметил, 2-піролідин-1-ілетил, 2-морфоліноетил, З-морфолінопропіл, М-бензилпіперидин-4-іл, 2-піперидин-1-ілетил, 2-диметиламіноетил, 2-діетиламіноетил або 65 метоксикарбонілметил; і В? являє собою водень або бром; -Б4-
за умови, що якщо В! являє собою 2-метоксієтил, то В? не являє собою водень.
8. Сполука формули (ІС) відповідно до пункту 1, вибрана з: 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-етоксіетил)сульфамоїлі|аніліно)піримідину; 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-ізопропоксіетил)сульфамоїліаніліно)піримідину; 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-пропоксіетил)сульфамої!лі|аніліно)піримідину; 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-14-(2-(циклопропілметоксі)етил|сульфамоїл)аніліно)піримідину:і 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(ІМ-(метил)сульфамо/!лі|аніліно)піримідину; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо. 70
9. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, яка являє собою сполуку формули (ІС) або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
10. Сполука формули (ІС) відповідно до пункту 9 або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; у якій В" являє собою циклопропіл, 2-метоксіетил, 2-етоксіетил або тетрагідрофур-2-илметил; В2 являє собою водень; і ВЗ являє собою етил, пропіл або ізопропіл.
11. Сполука формули (ІС) відповідно до пункту 1, вибрана з: 4-(1-ізопропілімідазол-5-іл)-2-14-(ІМ-(циклопропіл)усульфамоїліаніліно)піримідину; 4-(1-ізопропілімідазол-5-іл)-2-14-ІМ-(тетрагідрофур-2-илметил)сульфамої!лі|аніліно)піримідину; 4-(1-пропілімідазол-5-іл)-2-(4-(ІМ-(2-метоксіетил)сульфамоїліаніліно)піримідину; 4-(1-етилімідазол-5-іл)-2-14-(ІМ-(2-метоксіетил)сульфамої!лі|аніліно)піримідину і 4-(1-ізопропілімідазол-5-іл)-2-14-ЇМ-(2-метоксіетил)сульфамоїлі|аніліно)піримідину; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
12. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, яка являє собою сполуку формули (ІЕ) або її фармацевтично с прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо. о
13. Сполука формули (ІЕ) відповідно до пункту 12 або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; у якій ВЕ! являє собою водень або 2-метоксіетил; В? являє собою фтор; см р являє собою 1; (о) ВЗ являє собою водень; і сч В являє собою метил.
14. Сполука формули (ІЕ) відповідно до пункту 1, вибрана з: со 2-4-ІМ-(2-метоксіетил)сульфамоїл|-2-фтораніліно)-4-(1,2- ї- диметилімідазол-5-іл)піримідину і 2-(4-сульфамоїл-2-фтораніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідину; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо. «
15. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, яка являє собою сполуку формули (ІГР) або її рармацевтично п) с прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
.
16. Сполука формули (ІГР) відповідно до пункту 15 або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, ит який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; у якій ВЕ являє собою метил, З-диметиламінопропіл, З-метоксипропіл, 3,3,3-трифторпропіл, бутил, бензил, тетрагідрофур-2-илметил, З-етоксипропіл або З-морфолінопропіл; -І р являє собою 0; со ВЗ являє собою водень або бром; ВЕ" являє собою ізопропіл; і ко В? являє собою метил. Ге) 20
17. Сполука формули (ІГР) відповідно до пункту 1, вибрана з: 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-мезиланіліно)піримідину; г» 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-(тетрагідрофур-2-илметилсульфоніл)аніліно|піримідину; 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-(З-етоксипропілсульфоніл)аніліно|піримідину; 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-І4-(3-метоксипропілсульфоніл)аніліно|піримідину і 59 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-(3-М,М-диметиламінопропілсульфоніл)аніліно|піримідину; Ф! або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
18. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, яка являє собою сполуку формули (ІС) або її фармацевтично де прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
19. Сполука формули (ІС) відповідно до пункту 18 або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, 60 який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; у якій ВЕ" являє собою 2-метоксіетил, 2-етоксіеєтил або циклопропіл; р являє собою 0; ЕЗ являє собою водень; і бе В" являє собою н-пропіл або ізобутил.
20. Сполука формули (ІС) відповідно до пункту 1, вибрана з:
4-(1-пропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-етоксіетил)сульфамоїліаніліно)піримідину; 4-(1-пропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-метоксіетил)сульфамоїліаніліно)піримідину; 4-(1-пропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-4-ІМ-(циклопропіл)сульфамої!лі|аніліно)піримідину; 4-(1-ізобутил-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-ІМ-(2-метоксіетил)сульфамо!ліаніліно)піримідину і 4-(1-ізобутил-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-ІМ-(2-етоксіетил)сульфамої!л|аніліно)піримідину; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
21. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, за будь-яким з пунктів 1-20, у сполученні з 7/0 фФармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
22. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, за будь-яким з пунктів 1-20, для застосування в способі терапевтичного лікування людини або тварини.
23. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу /5 В умовах іп мімо, за будь-яким з пунктів 1-20, для застосування як лікарський засіб.
24. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, за будь-яким з пунктів 1-20, для приготування лікарського засобу для застосування для забезпечення інгібування клітинного циклу (дії, яка пригнічує проліферацію клітин) у теплокровної тварини, такої як людина.
25. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, за будь-яким з пунктів 1-20, для приготування лікарського засобу для застосування для лікування злоякісних новоутворень (солідних пухлин і лейкозів), фібропроліферативних порушень і порушень диференціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефропатій, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоїмунних захворювань, гострих і сч ов Хронічних запальних процесів, захворювань кісток і захворювань очей із проліферацією судин сітківки.
26. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який і) здатний до гідролізу в умовах іп мімо, за будь-яким з пунктів 1-20, для приготування лікарського засобу для застосування для лікування злоякісного новоутворення.
27. Застосування відповідно до пункту 26, де злоякісне новоутворення вибирають з лейкозу, раку молочної с зо залози, раку легень, раку прямої кишки, раку шлунка, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, раку підшлункової залози, раку яєчників, раку печінки, раку нирки, раку шкіри й раку зовнішніх жіночих статевих Ме органів. с
28. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, за будь-яким з пунктів 1-20, для застосування для забезпечення інгібування клітинного циклу со (дії, яка пригнічує проліферацію клітин) у теплокровної тварини, такої як людина. ї-
29. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, за будь-яким з пунктів 1-20, для застосування для лікування злоякісних новоутворень (солідних пухлин і лейкозів), фібропроліферативних порушень і порушень диференціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефропатій, атероми, атеросклерозу, « артеріального рестенозу, аутоїмунних захворювань, гострих і хронічних запальних процесів, захворювань кісток у с і захворювань очей із проліферацією судин сітківки.
30. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу ;» в умовах іп мімо, за будь-яким з пунктів 1-20, для застосування для лікування злоякісного новоутворення.
31. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу В умовах іп мімо, за будь-яким з пунктів 1-20, для застосування для лікування лейкозу, раку молочної залози, -І раку легень, раку прямої кишки, раку шлунка, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, раку підшлункової залози, раку яєчників, раку печінки, раку нирки, раку шкіри й раку зовнішніх жіночих статевих со органів. ко 32. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, за будь-яким з пунктів 1-20, для приготування лікарського засобу для і, застосування для запобігання випадання волосся, яке виникає при лікуванні злоякісних станів фармацевтичними Із препаратами. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних дв Мікросхем", 2007, М З, 15.03.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о науки України. іме) 60 б5 -58в-
UA20041008095A 2002-03-09 2003-06-03 Cdk-inhibiting derivatives of 4-(imidasol-5-yl)-2-(4-sulfoanilino)pyrimidine UA78292C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0205693.5A GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-03-09 Chemical compounds
PCT/GB2003/000983 WO2003076436A1 (en) 2002-03-09 2003-03-06 Derivatives of 4- (imidazol-5-yl)-2-(4-sulfoanilino) pyrimidine with cdk inhibitory activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA78292C2 true UA78292C2 (en) 2007-03-15

Family

ID=9932723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041008095A UA78292C2 (en) 2002-03-09 2003-06-03 Cdk-inhibiting derivatives of 4-(imidasol-5-yl)-2-(4-sulfoanilino)pyrimidine

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7465728B2 (uk)
EP (1) EP1487823A1 (uk)
JP (2) JP3569524B1 (uk)
KR (1) KR20040091114A (uk)
CN (1) CN1649863A (uk)
AR (1) AR039563A1 (uk)
AU (1) AU2003214394A1 (uk)
BR (1) BR0308212A (uk)
CA (1) CA2478701A1 (uk)
GB (1) GB0205693D0 (uk)
IL (1) IL163910A0 (uk)
IS (1) IS7439A (uk)
MX (1) MXPA04008807A (uk)
NO (1) NO20043851L (uk)
PL (1) PL372703A1 (uk)
RU (1) RU2004130440A (uk)
TW (1) TW200306838A (uk)
UA (1) UA78292C2 (uk)
UY (1) UY27705A1 (uk)
WO (1) WO2003076436A1 (uk)
ZA (1) ZA200406937B (uk)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7442697B2 (en) 2002-03-09 2008-10-28 Astrazeneca Ab 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with CDK inhibitory activity
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0504753D0 (en) * 2005-03-08 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2007015064A1 (en) 2005-07-30 2007-02-08 Astrazeneca Ab Imidazolyl-pyrimidine compounds for use in the treatment of proliferative disorders
US7858807B2 (en) * 2005-08-23 2010-12-28 Ube Industries, Ltd. Method for producing 1-substituted-5-acylimidazole compound
US8378117B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
US8378096B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
JP2009510160A (ja) * 2005-10-03 2009-03-12 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アルツハイマー病を予防および／または治療するための医薬の製造におけるピリミジン誘導体の使用
UY29827A1 (es) * 2005-10-03 2007-05-31 Astrazeneca Ab 2-amina-pirimidina-4-(2-metil-1-(tetrahidro-2h-piran-4-il)-1-imidazol-5-y1) sustituidas y sus derivados, composiciones farmacéuticas que las contienen, procesos para su preparación y aplicaciones
TW200811169A (en) * 2006-05-26 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2044058B1 (en) 2006-06-21 2010-09-29 AstraZeneca AB Chemical compounds
AU2007275634B2 (en) * 2006-07-21 2011-01-20 Novartis Ag Formulations for benzimidazolyl pyridyl ethers
US8507511B2 (en) 2007-04-24 2013-08-13 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
WO2008129080A1 (en) 2007-04-24 2008-10-30 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh 4, 6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases
JP5379787B2 (ja) * 2007-04-24 2013-12-25 インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ プロテインキナーゼの阻害剤
JP5693951B2 (ja) * 2007-04-24 2015-04-01 アストラゼネカ エービー プロテインキナーゼの阻害剤
CA2721371C (en) 2008-04-14 2016-07-12 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
CN102459252A (zh) * 2009-04-15 2012-05-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗糖原合酶激酶3相关疾病诸如阿尔茨海默病的咪唑取代的嘧啶
WO2014060375A2 (en) * 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
AU2013358876B2 (en) 2012-12-14 2018-05-10 Phusis Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inhibiting CNKSR1
CA2983260C (en) 2015-04-20 2024-01-23 Phusis Therapeutics, Inc. Sulfonamide compounds, compositions and methods for inhibiting cnksr1
JP6902025B2 (ja) * 2015-06-18 2021-07-14 ティン セラピューティックス エルエルシー 聴覚損失の予防および治療のための方法および組成物
CN110314161A (zh) * 2018-03-30 2019-10-11 潍坊医学院 化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途
JP2023506768A (ja) 2019-12-12 2023-02-20 ティン セラピューティックス エルエルシー 聴覚損失の予防及び治療のための組成物及び方法
WO2022020114A2 (en) 2020-07-10 2022-01-27 Ting Therapeutics Llc Methods for the prevention and treatment of hearing loss

Family Cites Families (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4659363A (en) 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
WO1989009393A1 (en) * 1988-03-24 1989-10-05 Igen, Inc. Luminescent chimeric proteins
US4946956A (en) 1988-09-21 1990-08-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. Arylenediamine substituted pyrimidines
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4983608A (en) 1989-09-05 1991-01-08 Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
US5545618A (en) * 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
AU672790B2 (en) * 1992-07-15 1996-10-17 Novartis Ag Variants of parathyroid hormone and its fragments
US5516775A (en) 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
KR100262254B1 (ko) 1992-10-05 2000-07-15 나카히로 마오미 피리미딘 화합물
US6077822A (en) * 1993-09-14 2000-06-20 Dumex-Alpharma A/S Drug salts
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
ES2262137T3 (es) 1993-10-01 2006-11-16 Novartis Ag Derivados de pirimidinamina farmacologicamente activos y procedimientos para su preparacion.
US5612340A (en) 1993-10-01 1997-03-18 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
ATE208772T1 (de) 1993-10-01 2001-11-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Pharmacologisch wirksame pyridinderivate und verfahren zu deren herstellung
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
JP2896532B2 (ja) 1994-08-13 1999-05-31 ユーハン コーポレーション 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法
AU707323B2 (en) 1995-03-10 1999-07-08 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US6852690B1 (en) * 1995-08-22 2005-02-08 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for enhanced parenteral nutrition
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU2381397A (en) 1996-04-19 1997-11-12 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TW440563B (en) 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
AU708883B2 (en) 1996-06-10 1999-08-12 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998016230A1 (en) 1996-10-17 1998-04-23 Smithkline Beecham Corporation Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US7091183B1 (en) * 1996-12-03 2006-08-15 Boston Medical Center Corporation Specific antagonists for glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)
EP0964864B1 (en) 1997-02-05 2008-04-09 Warner-Lambert Company LLC Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
US5846937A (en) * 1997-03-03 1998-12-08 1149336 Ontario Inc. Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system
DE19710435A1 (de) 1997-03-13 1998-09-17 Hoechst Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen
US5998204A (en) * 1997-03-14 1999-12-07 The Regents Of The University Of California Fluorescent protein sensors for detection of analytes
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU734009B2 (en) 1997-05-30 2001-05-31 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
EP0988301B1 (en) 1997-06-12 2006-08-09 Aventis Pharma Limited Imidazolyl-cyclic acetals
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
WO1999018096A1 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
JP2001519381A (ja) 1997-10-10 2001-10-23 インペリアル・カレッジ・イノベイションズ・リミテッド 子宮収縮管理のためのｃｓａｉｄｔｍ化合物の使用
WO1999031073A1 (fr) 1997-12-15 1999-06-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide
JP2001526230A (ja) 1997-12-19 2001-12-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ヘテロアリール置換イミダゾール化合物、その医薬組成物および使用
NZ506417A (en) 1998-02-17 2003-05-30 Tularik Inc Anti-viral pyrimidine derivatives
ATE232521T1 (de) 1998-03-27 2003-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv hemmende pyrimidin derivate
GB9806739D0 (en) 1998-03-28 1998-05-27 Univ Newcastle Ventures Ltd Cyclin dependent kinase inhibitors
ES2270612T3 (es) 1998-08-29 2007-04-01 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
ES2274634T3 (es) 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
ID29028A (id) 1998-09-18 2001-07-26 Basf Ag Pirolopirimidina sebagai penghambat protein kinase
TR200101395T2 (tr) 1998-09-18 2001-11-21 Basf Ag. Kinaz engelleyiciler olarak 4-Aminopyrrolopyrimidin'ler
EP1119625B1 (en) * 1998-10-07 2005-06-29 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone
US6531477B1 (en) 1998-10-13 2003-03-11 Dupont Pharmaceuticals Company 6-substituted pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors
JP2002528499A (ja) 1998-10-29 2002-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビターであるアミノ核誘導化合物
AU6476599A (en) 1998-11-03 2000-05-22 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
BR0007919A (pt) 1999-02-01 2002-04-09 Cv Therapeutics Inc Composição purina 2,6,9-trisubstituìda
US7745216B2 (en) * 1999-02-10 2010-06-29 Curis, Inc. Methods and reagents for treating glucose metabolic disorders
GB9903762D0 (en) 1999-02-18 1999-04-14 Novartis Ag Organic compounds
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6627633B2 (en) 1999-03-17 2003-09-30 Albany Molecular Research, Inc. 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents
DK1171465T3 (da) * 1999-03-29 2004-12-13 Uutech Ltd Analoger til gastroinhibitorisk peptid og deres anvendelse til behandling af diabetes
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6849714B1 (en) * 1999-05-17 2005-02-01 Conjuchem, Inc. Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components
US6514500B1 (en) * 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2001030778A1 (en) 1999-10-27 2001-05-03 Novartis Ag Thiazole and imidazo [4,5-b] pyridine compounds and their pharmaceutical use
AU1529901A (en) 1999-11-22 2001-06-04 Smithkline Beecham Plc Compounds
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
EP1242385B1 (en) 1999-12-28 2009-11-25 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
WO2001060816A1 (en) 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU2001256757B2 (en) * 2000-05-16 2006-03-09 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Agents for preventing or ameliorating insulin resistance and/or obesity
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1305338A2 (en) * 2000-08-02 2003-05-02 Theratechnologies Inc. Modified peptides with increased potency
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0100569D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab New compounds
US7078410B2 (en) 2001-02-20 2006-07-18 Astrazeneca Ab 2-arylamino-pyrimidines for the treatment of GSK3-related disorders
WO2002092573A2 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
IL159120A0 (en) 2001-05-29 2004-05-12 Schering Ag Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003007955A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
EP2275117B1 (en) * 2001-07-31 2016-10-26 The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services GLP-1, exendin-4, peptide analogs and uses thereof
WO2003011837A1 (en) 2001-08-01 2003-02-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7176278B2 (en) * 2001-08-30 2007-02-13 Biorexis Technology, Inc. Modified transferrin fusion proteins
GB0123589D0 (en) 2001-10-01 2001-11-21 Syngenta Participations Ag Organic compounds
US7244740B2 (en) 2001-10-05 2007-07-17 Smithkline Beecham Corporation Imidazo-pyridine derivatives for use in the treatment of herpes viral infection
EP1448556A1 (en) 2001-11-01 2004-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
WO2003040131A1 (en) 2001-11-07 2003-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidines and pyridines
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7442697B2 (en) 2002-03-09 2008-10-28 Astrazeneca Ab 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with CDK inhibitory activity
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20030232761A1 (en) * 2002-03-28 2003-12-18 Hinke Simon A. Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
BR0311843A (pt) * 2002-06-15 2005-03-15 Enteromed Inc Métodos para prevenir, inibir, tratar ou reduzir esteatose hepática não- alcoólica em um animal e para prevenir o desenvolvimento e/ou a reversão do processo de nafld em um animal
EP1554269A1 (en) 2002-07-09 2005-07-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
GB0226583D0 (en) 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
GB0226582D0 (en) 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Anti-viral compounds
US20040235834A1 (en) 2003-03-25 2004-11-25 Farmer Luc J. Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
ATE396731T1 (de) 2003-03-25 2008-06-15 Vertex Pharma Thiazole zur verwendung als inhibitoren von protein-kinasen
ATE549028T1 (de) * 2003-05-15 2012-03-15 Tufts College Stabile analoga von glp-1
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
JP2008514571A (ja) 2004-09-29 2008-05-08 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 細胞周期−キナーゼまたはレセプター−チロシン−キナーゼインヒビターとしての置換２−置換アニリノピリミジン類、それらの製造および薬剤としての使用
JP2008515986A (ja) 2004-10-13 2008-05-15 ワイス Ｎ−ベンゼンスルホニル置換アニリノ−ピリミジン類似物

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200406937B (en) 2006-02-22
IS7439A (is) 2004-09-07
NO20043851L (no) 2004-09-14
RU2004130440A (ru) 2005-05-10
US20050131000A1 (en) 2005-06-16
KR20040091114A (ko) 2004-10-27
GB0205693D0 (en) 2002-04-24
JP2005519135A (ja) 2005-06-30
JP2004256550A (ja) 2004-09-16
BR0308212A (pt) 2004-12-21
WO2003076436A1 (en) 2003-09-18
JP3569524B1 (ja) 2004-09-22
CN1649863A (zh) 2005-08-03
AU2003214394A1 (en) 2003-09-22
MXPA04008807A (es) 2004-11-26
PL372703A1 (en) 2005-07-25
CA2478701A1 (en) 2003-09-18
US7465728B2 (en) 2008-12-16
IL163910A0 (en) 2005-12-18
TW200306838A (en) 2003-12-01
UY27705A1 (es) 2003-10-31
AR039563A1 (es) 2005-02-23
EP1487823A1 (en) 2004-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA78292C2 (en) Cdk-inhibiting derivatives of 4-(imidasol-5-yl)-2-(4-sulfoanilino)pyrimidine
ES2944573T3 (es) Antagonistas de TLR7/8 y usos de los mismos
EP3010901B1 (en) Heteroaryl substituted pyrazoles
ES2540992T3 (es) Derivados de piperidinona como inhibidores de MDM2 para el tratamiento de cáncer
EP3390395B1 (en) Compounds useful as kinase inhibitors
CN101778841B (zh) 用于合成用于治疗丙型肝炎的化合物的方法
BR112017000470B1 (pt) Compostos, composição farmacêutica e uso do composto ou da composição
UA74206C2 (uk) Імідазоло-5-іл-2-анілінопіримідини як агенти для інгібування проліферації клітин
UA123010C2 (uk) Модулятори сот та способи їх застосування
UA80283C2 (en) Pyrimidyl sulphone amide derivatives as chemokine receptor modulators
CA2956465A1 (en) Cyclohexyl-ethyl substituted diaza- and triaza-tricyclic compounds as indole-amine-2,3-dioxygenase (ido) antagonists for the treatment of cancer
UA126231C2 (uk) Піримідин-2-іламіно-1н-піразоли як інгібітори lrrk2 для застосування при лікуванні нейродегенеративних захворювань
UA123813C2 (uk) Заміщені індазоли, способи їх одержання, фармацевтичні препарати, які їх містять, та їх застосування для одержання лікарських засобів
UA86196C2 (uk) ПОХІДНІ ІНДАЗОЛУ ЯК ІНГІБІТОРИ р38 ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ
CN103842340A (zh) 核转运调节剂及其应用
BR112015004637B1 (pt) Derivados de imidazolina, seus usos e seus processos de preparação, e composição farmacêutica
JP5346345B2 (ja) Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤としての水酸化されたピリミジルシクロペンタン類
IL266875A (en) Pyrimidine compounds containing acidic groups
US7485638B2 (en) Pyrimidine compounds
CN112513061A (zh) 用于治疗癌症的4’-硫代-核苷酸和-核苷前药
US20060074096A1 (en) 4-Imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with cdk inhibitory activity
US7446105B2 (en) Pyrimidine compounds
ES2576692T3 (es) Derivados bicíclicos de cicloalquildiamina de heteroarilo como inhibidores de las tirosina quinasas de bazo (SYK)
UA124777C2 (uk) Інгібітори полі(адф-рибоза)полімерази (parp)
ES2699776T3 (es) Derivado de pirimidin-4-il-oxi-1H-indol-1-carboxamida y su uso