UA78292C2 - Cdk-inhibiting derivatives of 4-(imidasol-5-yl)-2-(4-sulfoanilino)pyrimidine - Google Patents
Cdk-inhibiting derivatives of 4-(imidasol-5-yl)-2-(4-sulfoanilino)pyrimidine Download PDFInfo
- Publication number
- UA78292C2 UA78292C2 UA20041008095A UA20041008095A UA78292C2 UA 78292 C2 UA78292 C2 UA 78292C2 UA 20041008095 A UA20041008095 A UA 20041008095A UA 20041008095 A UA20041008095 A UA 20041008095A UA 78292 C2 UA78292 C2 UA 78292C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- pyrimidine
- Prior art date
Links
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 72
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 237
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 179
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 29
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- -1 3-(isoxazol-3-yloxy)propyl Chemical group 0.000 claims description 261
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 90
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 90
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 40
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 34
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 17
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 16
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 15
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 10
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 8
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000008578 acute process Effects 0.000 claims description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims description 7
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 7
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 7
- JPTLMLOCZLXXNA-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-3-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound CN1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)F)=N1 JPTLMLOCZLXXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OURRXQUGYQRVML-AREMUKBSSA-N [4-[(2s)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=C([C@@H](CN)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C=C1 OURRXQUGYQRVML-AREMUKBSSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 32
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 32
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 23
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Br)C=C1 FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 4
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000003658 preventing hair loss Effects 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FIFORGYAAQMQQM-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-(2-methyl-3-propan-2-ylimidazol-4-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound CC(C)N1C(C)=NC=C1C(=O)C=CN(C)C FIFORGYAAQMQQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMEHPLCOBIOVAP-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)-n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound CN1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC=CC=2)=N1 QMEHPLCOBIOVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXSQAPOGARZZLS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-ethylimidazol-4-yl)-n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound CCN1C=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC=CC=2)=N1 OXSQAPOGARZZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Substances ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MUHCEAIVGKVBHE-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazol-3-one Chemical compound OC=1C=NSN=1 MUHCEAIVGKVBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSZCUJHVOLGWBO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethoxypropan-2-amine Chemical compound COCC(N)COC DSZCUJHVOLGWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UELKIIFZVNFDDY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)CCSC1=CC=C(Br)C=C1 UELKIIFZVNFDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanamine Chemical compound CCOCCN BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XILUWJCKAFDLLU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitrophenyl)sulfanylpropan-1-ol Chemical compound OCCCSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XILUWJCKAFDLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMTVSTZYSDEWJT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-(3-ethyl-2-methylimidazol-4-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound CCN1C(C)=NC=C1C(=O)C=CN(C)C PMTVSTZYSDEWJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAUUUCULWCEHGZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-ethyl-2-methylimidazol-4-yl)-n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound CCN1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC=CC=2)=N1 DAUUUCULWCEHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGMHRTDVNDXDBB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazol-4-amine Chemical compound CC=1ON=CC=1N QGMHRTDVNDXDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006679 metabolic signaling pathway Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C(C)=O REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZESKRVSPQJVIMH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(O)COC ZESKRVSPQJVIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYFLECMGUTMQO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethoxypropan-2-yl methanesulfonate Chemical compound COCC(COC)OS(C)(=O)=O FPYFLECMGUTMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVTRAWODTXIBEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-3-propylimidazol-4-yl)ethanone Chemical compound CCCN1C(C)=NC=C1C(C)=O SVTRAWODTXIBEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGWKQVJEEPQMLB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethylimidazol-4-yl)ethanone Chemical compound CCN1C=NC=C1C(C)=O XGWKQVJEEPQMLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXQIKLXFVXWEPW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-propan-2-ylimidazol-4-yl)ethanone Chemical compound CC(C)N1C=NC=C1C(C)=O VXQIKLXFVXWEPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZFQYXXXEDFAPL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-propylimidazol-4-yl)ethanone Chemical compound CCCN1C=NC=C1C(C)=O PZFQYXXXEDFAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVZZKSUKAQCUDG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(3,3,3-trifluoropropylsulfonyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)CCS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 NVZZKSUKAQCUDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJXXXKZRCWHNMR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(3-ethoxypropylsulfonyl)benzene Chemical compound CCOCCCS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KJXXXKZRCWHNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYFJLXXVMAJKNN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-butylsulfanylbenzene Chemical compound CCCCSC1=CC=C(Br)C=C1 CYFJLXXVMAJKNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXAWSAKJABKW-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopropan-1-amine Chemical compound CC1(N)CC1 VSRXAWSAKJABKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- DRZCZBODVWOOHD-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,5-thiadiazol-3-yloxy)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCOC=1C=NSN=1 DRZCZBODVWOOHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOHILFSOWRNVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)oxolane Chemical compound BrCC1CCCO1 VOHILFSOWRNVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJUDUZWGWVTUTE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)sulfanylmethyl]oxolane Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1SCC1OCCC1 CJUDUZWGWVTUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGXSKXRFGACALW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-hydroxypropylsulfanyl)phenyl]guanidine Chemical compound NC(=N)NC1=CC=C(SCCCO)C=C1 CGXSKXRFGACALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- KNICEVMXGFIDOK-UHFFFAOYSA-N 2-azido-1,3-dimethoxypropane Chemical compound COCC(COC)N=[N+]=[N-] KNICEVMXGFIDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKMRHSCBMAJRJC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)sulfanylpropan-1-ol Chemical compound NC1=CC=C(SCCCO)C=C1 SKMRHSCBMAJRJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWFKHQALORBJBS-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-(2-methyl-3-propan-2-ylimidazol-4-yl)prop-2-en-1-one;4-(2-methyl-3-propan-2-ylimidazol-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CC(C)N1C(C)=NC=C1C(=O)C=CN(C)C.CC(C)N1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(N)=N1 KWFKHQALORBJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAUGMJLWYLQPEM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,1,1-trifluoropropane Chemical compound FC(F)(F)CCBr SAUGMJLWYLQPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDFDHBSESGTDAL-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-ol Chemical compound COCCCO JDFDHBSESGTDAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- YQTDRNNOUXFTKF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-3-propylimidazol-4-yl)-n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound CCCN1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC=CC=2)=N1 YQTDRNNOUXFTKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOVPUEUJDUZKBM-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound COCCCCS(O)(=O)=O NOVPUEUJDUZKBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrothiophenol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S)C=C1 AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZJQQQBTMQVDT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-(2-methyl-3-propan-2-ylimidazol-4-yl)-n-(4-methylsulfonylphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CC(C)N1C(C)=NC=C1C1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=NC=C1Br XLZJQQQBTMQVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRTACPRMYNTZHO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-n-propan-2-yl-1,2-oxazol-4-amine Chemical compound CC(C)NC=1C=NOC=1C SRTACPRMYNTZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFBCPCYABWIXBL-UHFFFAOYSA-N CN(C=CC(=O)C1=CN=C(N1CC(C)C)C)C Chemical compound CN(C=CC(=O)C1=CN=C(N1CC(C)C)C)C PFBCPCYABWIXBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBOYFKMJGIODOV-UHFFFAOYSA-N COCC(COC)N=[N+]=[N-].COCC(COC)OS(C)(=O)=O Chemical compound COCC(COC)N=[N+]=[N-].COCC(COC)OS(C)(=O)=O RBOYFKMJGIODOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101150060303 SOK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000124033 Salix Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 241001103555 Vinca major Species 0.000 description 1
- UXZMLECYBHANRH-UHFFFAOYSA-K [B+3].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F Chemical compound [B+3].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F UXZMLECYBHANRH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- XYXNTHIYBIDHGM-UHFFFAOYSA-N ammonium thiosulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S([O-])(=O)=S XYXNTHIYBIDHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XDSYAIICRRZSJX-UHFFFAOYSA-N carbamimidoyl(phenyl)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC(O)=O.NC(N)=NC1=CC=CC=C1 XDSYAIICRRZSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZYKYUOODOCNPIC-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;2-(2-fluorophenyl)guanidine Chemical compound OC(O)=O.NC(=N)NC1=CC=CC=C1F ZYKYUOODOCNPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical compound [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026374 cyclin catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#C IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylethanamine Chemical compound CCN(C)CC GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQDOMHSUVICSRN-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-4-(3-propylimidazol-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CCCN1C=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC=CC=2)=N1 VQDOMHSUVICSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C=CC=NC=1NC1=CC=CC=C1 XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O oxonium Chemical compound [OH3+] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical compound [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000012799 strong cation exchange Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується похідних піримідину, або їх фармацевтично прийнятний солей або складних ефірів, здатних до гідролізу в умовах іп мімо, які мають інгібуючу дію на клітинний цикл, і, таким чином, є корисними у зв'язку з їх інгібуючою дією на проліферацію клітин (такою як протиракова дія) і тому корисні в способах лікування людини або тварини. Винахід також стосується способів одержання вказаних похідних піримідину, фармацевтичних композицій, які їх містять, і їх застосування для приготування лікарських засобів для застосування для забезпечення дії, яка пригнічує проліферацію клітин, у теплокровної тварини, такої як людина. 70 Сімейство внутрішньоклітинних білків, відомих як цикліни, відіграють вирішальну роль у клітинному циклі.
Синтез і розпад циклінів ретельно контролюється, таким чином, що рівень їх експресії змінюється протягом клітинного циклу. Цикліни зв'язуються із циклін-залежними сериновими/треониновими кіназами (СОК) і ця асоціація є істотною для активності СОК (таких як СОКІ, СОК2, СОКА та/або СОКб) у клітинах. Незважаючи на те, що певні подробиці об'єднаної дії кожного із цих факторів на регулювання активності СОК відомі погано, 72 рівновага між ними є визначальною для того, буде клітина проходити через клітинний цикл чи ні.
Зараз при дослідженні конвергенції онкогенів і пухлинних супресорних генів було встановлено, що регуляція входження в клітинний цикл є вирішальним регулюючим моментом мітогенезу пухлин. Крім того, виявлене інгібування СОК у багатьох канцерогенних метаболічних шляхах передачі сигналів. Порушення регуляції активності СОК шляхом підвищення активності циклінів та/"або видалення ендогенних інгібіторів є важливою ланкою між мітогенними метаболічними шляхами передачі сигналів і проліферацією пухлинних клітин.
Таким чином, встановлено, що інгібітор кіназ клітинного циклу, особливо інгібітори СОК2, СОКА та/або СОКб (які діють у З-фазі, (31-5 й (31-5 фазі відповідно) є цінними як селективний інгібітор проліферації клітин, таких як ріст злоякісних клітин ссавців.
Даний винахід грунтується на відкритті того, що певні сполуки піримідину несподівано інгібують дії кіназ с 29 клітинного циклу, виявляючи вибірковість по відношенню до СОК2, СОКА4 й СОКб, і в такий спосіб мають Ге) властивості, які пригнічують проліферацію клітин. Такі властивості, як вважають, є цінними при лікуванні хворобливих станів, пов'язаних з порушеннями клітинного циклу й проліферацією клітин, таких як злоякісні новоутворення (солідні пухлини й лейкози), фібропроліферативні порушення й порушення диференціації, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркома Капоши, гемангіома, гостра й хронічна нефропатії, атерома, сч атеросклероз, артеріальний рестеноз, аутоїмунні захворювання, гострі й хронічні запальні процеси, Ге»! захворювання кісток і захворювання очей із проліферацією судин сітківки.
Таким чином, даний винахід забезпечує сполуку формули (ІА), (ІВ), (12), (ІС), (Є) ї (ІЄ) наступної сч загальної структурної формули ПХ с
М М ша ї- з
Ід ЕМ ше « 2ВІ ра оо - с ЗМ ш ;» -к ін -І со ()
ІФ) де В", В, 23, ВУ, В й р мають значення, вказані далі; с 50 або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
Зокрема, відповідно до даного винаходу, забезпечується сполука формули (ІА): кі» М
М М дог що
І
- в М в (Ф) оо іме) шт ех во р; вв (А) де:
В являє собою 2-(піразоліл-1-іл)етил, З-(ізоксазол-З-ілокси)пропіл, 2-(ізотіазол-З-ілокси)етил, 2-(тіадіазол-З-ілокси)етил, 1,3-дигідроксипроп-2-іл, 1-метил-1-гідроксиметилетил, 1,1-диметилпропіл, 1-метилциклопропіл, трет-бутил, 2-морфоліно-1,1-диметилетил, 2-піролідин-1-іл-1,1-диметилетил, 0 2-метилтіо-1,1-диметилетил, 1,3-диметоксипроп-2-іл, 1-метоксипроп-2-іл, 1-гідроксипроп-2-іл, 1-етоксипроп-2-іл, 1-пропоксипроп-2-іл, етоксіетил або 2-метокси-1,1-диметилетил; і
В? являє собою водень; або В! й 82 разом утворюють 2,2-диметилазиридин-1-іл; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується сполука формули (ІВ): м. ин
Н
3 о: Шо Е! о ра ра
ІВ
(8) сч де: о
Ге являє собою пірид-2-илметил, 2-(2-метил-1,2,4-триазол-5-іл)етил, 2-пірид-2-илетил, 2-піридазин-3-ілетил, 2-(3,5-диметилтриазол-4-іл)етил, 2-пірид-З-илетил, 2-метоксіетил, 3-(5-метилпіразоліа-іл)іпропіл, 2-трифторметилпірид-о--илметил, 2-піридазин-4-ілетил, 1,1-диметилпроп-2-ініл, 2-етоксіетил, 2-феноксіетил, 2-(4-метоксифенокси)етил, 2-(2-метоксифенокси)етил, 2-(вінілокси)етил,8 СМ 2-(ізопропокси)етил й 2-(пропокси)етил; і б»
В? являє собою водень або ціано; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; с за умови, що якщо ВК! являє собою 2-метоксіетил, то 2 являє собою ціано. со
Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується сполука формули (ІС): н і -
М М
Що н ре м дя в" « ме 2 ре ба с чех .
І» -к -І со ен о де: (се) 250 В являє собою водень, гетероцикліл, С 4-Св-алкіл або С.-Св-алкоксиС.--Св-алкіл; де К' може бути ' необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше гсгідрокси, карбокси, С .4-Св-алкокси, щі С.-Св-алкоксикарбонілом, М, М-(С4-Св-алкіл)оаміно, гетероциклілом, Са3-С5-циклоалкілом Й
С.-Св-алкоксиС.--Св-алкокси; і де, якщо гетероцикліл містить -МН- частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений С.4-Св-алкілом або бензилом; 59 В? являє собою водень, галоген або ціано;
ГФ) або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо;
ГІ за умови, що якщо К' являє собою 2-метоксіетил, циклопропілметил або пірид-2-илметил, то К ? не являє собою водень. во Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується сполука формули (ІВ): б5
Й ще н боями дво ви о о о
І де:
В являє собою водень, С 41-С,.-алкіл, Со-С,;-алкеніл, Со-С,-алкініл, Сз-Се-циклоалкіл,
С.-С у циклоалкілС,-С.-алкіл, гетероцикліл або гетероциклілС/-Сз-алкіл; де ВК може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метилом, етилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси або циклопропілметокси; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН- частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений одним або більше метилом, етилом, ацетилом, 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом;
В? являє собою водень, галоген або ціано;
ВЗ являє собою Со-Св-алкіл; с або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо. Ге)
Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується сполука формули (ІЕ): й
Н у с с
М Н Ф кш -- «7 ЕЕ 7 м се те о со
У-« - (в) ші с де: ів . . 5. . а В являє собою водень, С 41-С,.-алкіл, Со-С,;-алкеніл, Со-С,-алкініл, Сз-Се-циклоалкіл,
С.-С у циклоалкілС,-С.-алкіл, гетероцикліл або гетероциклілС/-Сз-алкіл; де ВК може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метилом, етилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, -і трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси або циклопропілметокси; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН- со частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений одним або більше метилом, етилом, ацетилом, 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом; їмо) В? являє собою галоген, ціано, С4-Сз-алкіл або С.-Сз-алкокси;
Ге) 20 р являє собою 1-2; де значення 2 можуть бути однаковими або різними;
ВЗ являє собою водень, галоген або ціано; до) А .
К" являє собою С.-С,-алкіл;
ВЗ являє собою С 1-Св-алкіл або Со-Св-алкеніл; де К? може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю вв ОдНИМ або більше метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси або циклопропілметокси; (Ф) або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; г за умови, що вказана сполука не являє собою 4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-(2-метокси-4-(М-метилсульфамоїл)-5-метиланіліно|піримідин. во Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується сполука формули (ІГР): б5 ноту
М. М
ГГ в -М ії оо щі с 70 ря
Ко 6 ЧЕ) де:
В' являє собою С 4-Су.-алкіл, Со-С.-алкеніл, Со-С.-алкініл, Са-Св-циклоалкіл, Сз-Сев-циклоалкілС 1-Сз-алкіл, гетероцикліл або гетероциклілС-Саз-алкіл; де К" може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метилом, етилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, диметиламіно, 2,2,2-трифторетокси, фенілом або циклопропілметокси; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН- частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений одним або більше метилом, етилом, ацетилом, 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом;
В? являє собою галоген, ціано, С4-Сз-алкіл або С.-Сз-алкокси; р являє собою 0-2; де значення в? можуть бути однаковими або різними; с » ВЗ являє собою водень, галоген або ціано; о
В" являє собою Со-Св-алкіл; 2? являє собою С 4-Св-алкіл або Со-Св-алкеніл; де Е? може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, 2,2,2--рифторетокси або «су циклопропілметокси; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо. о
Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується сполука формули (ІС): Ге «А й шень і в -М тел в ал
В о «
І й - с - ;» - (о) о де:
В' являє собою С 4-Су.-алкіл, Со-С.-алкеніл, Со-С.-алкініл, Са-Св-циклоалкіл, Сз-Сев-циклоалкілС 1-Сз-алкіл, ді гетероцикліл або гетероциклілС-Саз-алкіл; де К" може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним (Те) 20 або більше метилом, етилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, диметиламіно, 2,2,2-трифторетокси, фенілом або циклопропілметокси; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН- частину, ї» то атом азоту може бути необов'язково заміщений одним або більше метилом, етилом, ацетилом, 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом;
В? являє собою галоген, ціано, С4-Сз-алкіл або С.-Сз-алкокси; р являє собою 0-2; де значення в? можуть бути однаковими або різними; (Ф, ВЗ являє собою водень, галоген або ціано; ко В" являє собою н-пропіл або С.-Св-алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо. во В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (ІА) (як зображено вище), у якій:
В" являє собою /2-(піразоліл-1-іл)етил, З3-(ізоксазол-З-ілокси)пропіл, 2-(тіазол-З-ілокси)етил, 2-(тіадіазол-З-ілокси)етил, 1,3-дигідроксипроп-2-іл, 1-метил-1-гідроксиметилетил, 1,2-диметилпропіл, 1-метилциклопропіл, 2,2-диметилазиридин-1-іл, трет-бутил, 2-морфоліно-1,1-диметилетил, 2-піролідин-1-іл-1,1-диметилетил, 2-метилтіо-1,1-диметилетил, 1,3-диметоксипроп-2-іл, 1-метоксипроп-2-іл, 65 1-гідроксипроп-2-іл, 1-етоксипроп-2-іл, 1-пропоксипроп-2-іл, етоксіетил або 2-метокси-1,1-диметилетил; і
В? являє собою водень;
або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (ІВ) (як зображено вище), у якій:
Ге являє собою пірид-2-илметил, 2-(2-метил-1,2,4-триазол-5-іл)етил, 2-пірид-2-илетил, 2-піридазин-3-ілетил, 2-(3,5-диметилтриазол-4-іл)етил, 2-пірид-З-илетил, 2-метоксіетил, 3-(5-метилпіразоліа-іл)пропіл, 2-трифторметилпірид-5-илметил, 2-піридазин-4-ілетил, 1,1-диметилпропін-2-іл або 2-етоксіетил; і
В? являє собою водень або ціано; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; за умови, що якщо ВК! являє собою 2-метоксіетил, то 2 являє собою ціано.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (ІС) (як зображено вище), у якій:
В" являє собою водень, Сі-Св-алкіл або С4-Св-алкоксиС 1-Св-алкіл; і
В? являє собою водень, галоген або ціано; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; за умови, що якщо В! являє собою 2-метоксієтил, то В? не являє собою водень.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (ІР) (як зображено вище), у якій: 2 В' являє собою С 4-Су.-алкіл, Со-С.-алкеніл, Со-С.-алкініл, Са-Св-циклоалкіл, Сз-Сев-циклоалкілС 1-Сз-алкіл, гетероцикліл або гетероциклілС-Саз-алкіл; де К" може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метилом, етилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, диметиламіно, 2,2,2-трифторетокси або циклопропілметокси; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН- частину, то атом сч ов азоту може бути необов'язково заміщений одним або більше метилом, етилом, ацетилом, 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом; і)
В? являє собою галоген, ціано, С4-Сз-алкіл або С.-Сз-алкокси; р являє собою 0-2; де значення 2 можуть бути однаковими або різними;
ВЗ являє собою водень, галоген або ціано; с 30 В" являє собою Со-Св-алкіл; Фо
ВЗ являє собою С 1-Св-алкіл або Со-Св-алкеніл; де К? може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси або с циклопропілметокси; с або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
Зо У даному винаході термін "алкіл" включає як алкільні групи із прямим ланцюгом, так і з розгалуженим - ланцюгом, однак щодо конкретних алкільних груп, таких як "пропіл", маються на увазі тільки групи із прямим ланцюгом. Наприклад, "Сі-Св-алкіл", "Со-Св-алкіл", "С.-С,-алкіл" й "С.-Сз-алкіл" включають етил, пропіл. й ізопропіл. Приклади "С.-Св-алкілу" включають трет-бутил, ізобутил і втор-бутил. Однак щодо конкретних « алкільних груп, таких як "пропіл", маються на увазі тільки групи із прямим ланцюгом і щодо конкретних - 70 алкільних груп з розгалуженим ланцюгом, таких як "ізопропіл", маються на увазі тільки групи з розгалуженим с ланцюгом. Аналогічна умова застосовується й щодо інших радикалів, наприклад "С 3-Сециклоалкіло 4-Сз-алкіл" з» включає циклопропілметил, 1-циклобутилетил й 2-циклопентилетил. Термін "галоген" стосується фтору, хлору, брому і йоду.
Якщо необов'язкові замісники вибрані з "однієї або більше" груп, то мається на увазі, що таке визначення 45 охоплює всі замісники, які можуть бути вибрані з будь-якої із вказаних груп або замісники, які можуть бути і вибрані із двох або більше вказаних груп. (ее) "Гетероцикліл" являє собою насичене, частково насичене або ненасичене моноциклічне кільце, яке містить 4-6 атомів, у якому принаймні один атом вибраний з азоту, сірки або кисню, який, якщо спеціально не вказано ді інакше, може бути зв'язаний з атомом вуглецю або азоту, а кільцевий атом сірки може бути необов'язково (се) 20 окислений, утворюючи 5-оксид(и). Прикладами й підходящими значеннями "гетероциклілу" є морфоліно, піперидил, піридил, піраніл, піроліл, ізотіазоліл, тієніл, тіадіазоліл, піперазиніл, тіазолідиніл, о тіоморфоліно, піролініл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофурил, імідазоліл, піримідил, піразиніл, піридазиніл. й ізоксазоліл. Підходяще "гетероцикліл" являє собою тетрагідрофурил. В іншому варіанті здійснення винаходу, підходяще "гетероцикліл" являє собою піролідиніл, морфоліно, піперидиніл або тетрагідрофурил.
Прикладами "С.-Св-алкокси" й "С.-Сз-алкокси" є метокси, оетокси й пропокси. Прикладами
ГФ) "С.-Сс-алкоксикарбонілу" є метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і трет-бутоксикарбоніл. Прикладами кю "М, М(С1-Св-алкокси) заміно" є диметиламіно, діетиламіно й метилетиламіно. Прикладами "О2-Св-алкенілу!м Й
Со-С,-алкенілу" є вініл, аліл й 1-пропеніл. Прикладами "Со-С,-алкінілу"ї є етиніл, 1-пропініл й 2-пропініл.
Прикладами "Сз-Се-циклоалкілу" є циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Прикладами 60 "гетероциклілСі-Сз-алкілу" є піридилметил, З-морфолінопропіл й 2-піримид-2-илетил. Прикладами "С.-Сс-алкоксиС.-Св-алкілу" є 2-метоксіетил, етоксиметил, 2-етоксипропіл й 2-етоксіетил. Прикладами "С.-Со-алкоксиС.-Се-алкокси" є 2-метоксіетокси, етоксиметокси, 2-етоксипропокси й 2-етоксіетокси.
Підходящою фармацевтично прийнятною сіллю сполуки за винаходом є, наприклад, кислото-адитивна сіль сполуки за винаходом, яка є достатньо основною, наприклад, кислото-адитивна сіль, наприклад, з неорганічною 62 або органічною кислотою, наприклад, соляною, бромистоводневою, сірчаною, фосфорною, трифтороцтовою,
лимонною або малеїновою кислотою. Крім того, підходяща фармацевтично прийнятна сіль сполуки за винаходом, яка є достатньо кислотною, являє собою сіль лужного металу, наприклад, натрієву або калієву сіль, сіль лужноземельного металу, наприклад, кальцієву або магнієву сіль, сіль амонію, або сіль із органічною основою, яка утворює фізіологічно прийнятний катіон, наприклад, сіль із метиламіном, диметиламіном, триметиламіном, піперидином, морфоліном або трис-(2-гідроксіетил)аміном.
Складний ефір сполуки формули (І), який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, який містить карбоксильну або гідроксильну групу, являє собою, наприклад, фармацевтично прийнятний складний ефір, який гідролізується в організмі людини або тварини з утворенням вихідної кислоти або спирту. Підходящі фармацевтично прийнятні /о складні ефіри для карбоксильної групи включають С 4-Св-алкоксиметилові складні ефіри, наприклад, метоксиметил, С.4-Св-алканоїлоксиметилові складні ефіри, наприклад, півалоїлоксиметил, фталідилові складні ефіри, С3-Св-циклоалкоксикарбонілоксиС 4-Св-алкілові складні ефіри, наприклад, 1-циклогексилкарбонілоксіетил; 1,3-діоксолен-2-онілметилові складні ефіри, наприклад,
Б-метил-1,3-діоксолен-2-онілметил; і Сі-Св-алкоксикарбонілоксіетилові складні ефіри, наприклад, 7/5 1-метоксикарбонілоксіетил, і можуть утворюватися будь-якою карбоксильною групою сполук за даним винаходом.
Складний ефір сполуки формули (І), який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, який містить гідроксильну групу, включає неорганічні складні ефіри, такі як фосфатні складні ефіри й о-ацилоксіалкілові прості ефіри й відповідні сполуки, які в результаті розщеплення складного ефіру при гідролізі в умовах іп мімо утворюють го вихідну гідроксильну групу. Приклади о-ацилоксіалкілових простих ефірів включають ацетоксиметокси й 2,2-диметилпропіонілокси-метокси. Прикладами груп, які утворюють складні ефіри, здатні до гідролізу в умовах іп мімо, для гідроксильної групи є алканоїл, бензоїл, фенілацетил і заміщені бензоїл і фенілацетил, алкоксикарбоніл (для одержання алкілкарбонатних складних ефірів), діалкілкарбамоїл й
М-(діалкіламіноетил)-М-алкілкарбамоїл (для одержання карбаматів), діалкіламіноацетил і карбоксіацетил. Га
Прикладами замісників біля бензоїлу є морфоліно й піперазино, зв'язані з кільцевим атомом азоту за допомогою метиленової групи в З-му або 4-му положенні бензоїльного кільця. і)
Деякі сполуки формули (І) можуть мати хіральні центри та/або геометричні ізомерні центри (Е- і 7- ізомери), і мається на увазі, що винахід охоплює всі такі оптичні ізомери, діастереоіїзомери й геометричні ізомери, які мають інгібуючу дію по відношенню до СОК. сі
Винахід стосується будь-якої і всіх таутомерних форм сполук формули (І), які мають інгібуючу дію по відношенню до СОК. Зокрема, середній фахівець у даній галузі візьме до уваги, що якщо БК являє собою Ф водень, то імідазольне кільце, як представлено у формулі (І), може таутомеризуватися. с
Також мається на увазі, що певні сполуки формули (І) можуть існувати у вигляді сольватів, а також у со вигляді несольватованих форм, таких як, наприклад, гідратовані форми. Також мається на увазі, що під обсяг винаходу підпадають всі такі сольватовані форми, які мають інгібуючу дію по відношенню до СОК. -
Підходящими значеннями для Б 7, 2, 3, в", в? й р є наступні значення. Такі значення можуть використовуватися, якщо це є прийнятним, відповідно до будь-яких визначень, пунктів формули або варіантів здійснення, вказаних раніше в даному винаході або надалі. «
Для сполук формули (ІС).
В" являє собою водень або С.-Св-алкоксиС -Св-алкіл. в с ВЕ" являє собою метил, метоксієтил або етоксієтил. :з» В являє собою водень, метил, етил, пропіл, 2-метоксіетил, 2-етоксіетил, 2-пропоксіетил, 2-ізопропоксіетил, З-(трет-бутокси)пропіл, З-етоксипропіл і піперидиніл; де Б' може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше гідрокси, карбокси, метокси, метоксикарбонілом, -І трет-бутоксикарбонілом, диметиламіно, діетиламіно, циклопропілом, 2-етоксіетокси, піролідинілом, морфоліно або піперидинілом; і де, якщо вказаний піролідиніл або піперидиніл містить -МН- частину, то атом азоту може со бути необов'язково заміщений метилом, етилом або бензилом. ко ВЕ являє собою водень, 2-метоксіеєтил, метил, 2-етоксіетил, 2-ізопропоксіетил, 2-пропоксіетил, 5р 2 (циклопропілметокси)етил, 2-(трет-бутокси)пропіл, 3-(2-(2-етоксіетокси)етокси|пропіл, і, 3-(2-метоксіетокси)пропіл, карбоксиметил, трет-бутоксикарбоніл метил, 2-гідроксіетил, з 2-(М-метилпіролідин-2-іл)етил, М-етилпіролідин-2-ілметил, 2-піролідин-1-ілетил, 2-морфоліноетил,
З-морфолінопропіл, М-бензилпіперидин-4-іл, 2-піперидин-1-ілетил, 2-диметиламіноетил, 2-діетиламіноетил або метоксикарбонілметил.
В? являє собою водень або галоген. о В? являє собою водень або бром.
Сполука формули (ІС) (як зображено вище), у якій: де В являє собою водень, метил, етил, пропіл, 2-метоксіетил, 2-етоксіетил, 2-пропоксіетил, 2-ізопропоксіетил, З-(трет-бутокси)пропіл, З-етоксипропіл і піперидиніл; де Б' може бути необов'язково 60 заміщений на атомі вуглецю одним або більше гідрокси, карбокси, метокси, метоксикарбонілом, трет-бутоксикарбонілом, диметиламіно, діетиламіно, циклопропілом, 2-етоксіетокси, піролідинілом, морфоліно або піперидинілом; і де, якщо вказаний піролідиніл або піперидиніл містить -МН- частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений метилом, етилом або бензилом; і
В? являє собою водень або галоген; бо або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо;
за умови, що якщо ЕК" являє собою 2-метоксіетил або циклопропілметил, то 2 не являє собою водень.
Сполука формули (ІС) (як зображено вище), у якій:
ВЕ являє собою водень, 2-метоксіеєтил, метил, 2-етоксіетил, 2-ізопропоксіетил, 2-пропоксіетил, 2-(циклопропілметокси)етил, З-(трет-бутокси)пропіл, 3-(2-(2-етоксіетокси)етокси|пропіл, 3-(2-метоксіетокси)пропіл, карбоксиметил, трет-бутоксикарбонілметил, 2-гідроксіетил, 2-(М-метилпіролідин-2-іл)етил, М-етилпіролідин-2-ілметил, 2-піролідин-1-ілетил, 2-морфоліноетил,
З-морфолінопропіл, М-бензилпіперидин-4-іл, 2-піперидин-1-ілетил, 2-диметиламіноетил, 2-діетиламіноетил або метоксикарбонілметил; і
В? являє собою водень або бром; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; за умови, що якщо В! являє собою 2-метоксієтил, то В? не являє собою водень.
Для сполук формули (ІВ).
В" являє собою С 1-Су.-алкіл, Сз-Се-циклоалкіл або гетероциклілС1-Сз-алкіл; де К" може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним метокси.
В" являє собою циклопропіл, 2-метоксіетил або тетрагідрофур-2-илметил.
В" являє собою С 1-Са-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл або гетероциклілС1-Сз-алкіл; де В може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метокси або етокси.
В" являє собою циклопропіл, 2-метоксіетил, 2-етоксіетил або тетрагідрофур-2-илметил.
В? являє собою водень.
ВЗ являє собою етил або ізопропіл.
ВЗ являє собою етил, пропіл або ізопропіл.
Сполука формули (ІС) (як зображено вище), у якій: с
В" являє собою С 4-Су-алкіл, Са-Св-циклоалкіл або гетероциклілС1-Сз-алкіл; де БК" може бути необов'язково г) заміщений на атомі вуглецю одним або більше метокси або етокси;
В? являє собою водень; і
ЕЗ являє собою етил, пропіл або ізопропіл; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо. см 3о Сполука формули (ІС) (як зображено вище), у якій: (о)
В" являє собою циклопропіл, 2-метоксіетил, 2-етоксіетил або тетрагідрофур-2-илметил; сч
В? являє собою водень; і
ЕЗ являє собою етил, пропіл або ізопропіл; со або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо. ча
Для сполук формули (Є).
В" являє собою водень або С.-С,-алкіл; де В може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним метокси. «
ВЕ! являє собою водень або 2-метоксіетил.
В? являє собою галоген. З с В? являє собою фтор.
Із» р являє собою 1.
ВЗ являє собою водень. 415 В" являє собою метил. - Сполука формули (ІЕ) (як зображено вище), у якій:
ВЕ" являє собою водень або С.-С,-алкіл; де ВЕ! може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним со метокси; ко В? являє собою галоген; р являє собою 1; ї-о ЕЗ являє собою водень; і кі» В" являє собою метил; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
Сполука формули (ІЕ) (як зображено вище), у якій: 99 ВЕ" являє собою водень або 2-метоксіетил;
Ф! В? являє собою фтор; юю р являє собою 1;
ЕЗ являє собою водень; і во В" являє собою метил; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
Для сполук формули (ІБ).
В" являє собою С 4-Су-алкіл; де К! може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метокси, трифторметилом або диметиламіно. 65 В" являє собою метил, З-диметиламінопропіл, З-метоксипропіл, 3,3,3-трифторпропіл або бутил.
В" являє собою С.-С.-алкіл або гетероциклілС-Сз-алкіл; де БК! може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метокси, етокси, трифторметилом, диметиламіно або фенілом.
ВЕ являє собою метил, З-диметиламінопропіл, З-метоксипропіл, 3,3,3-трифторпропіл, бутил, бензил, тетрагідрофур-2-илметил, З-етоксипропіл або З-морфолінопропіл. р являє собою 1.
ВЗ являє собою водень.
ВЗ являє собою водень або галоген.
ВЗ являє собою водень або бром.
В" являє собою ізопропіл. то В? являє собою метил.
Сполука формули (ІГР) (як зображено вище), у якій:
В" являє собою С.-С.-алкіл або гетероциклілС-Сз-алкіл; де БК! може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метокси, етокси, трифторметилом, диметиламіно або фенілом; 75 р являє собою 0;
ВЗ являє собою водень або галоген;
ВЕ" являє собою ізопропіл; і
В? являє собою метил; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
Сполука формули (ІГР) (як зображено вище), у якій:
В являє собою метил, З-диметиламінопропіл, З-метоксипропіл, 3,3,3З-трифторпропіл, бутил, бензил, тетрагідрофур-2-илметил, З-етоксипропіл або З-морфолінопропіл. р являє собою 0;
ВЗ являє собою водень або бром; с
В являє собою ізопропіл; і Ге)
В? являє собою метил; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
Для сполук формули (ІВ). сч
В' являє собою С 4-С.-алкіл або Сз-Се-циклоалкіл; де Б" може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метокси або етокси. (є)
В" являє собою 2-метоксіетил, 2-етоксіетил або циклопропіл. с р являє собою 0.
ВЗ являє собою водень. со
В" являє собою н-пропіл або ізобутил. -
Сполука формули (ІС) (як зображено вище), у якій:
В' являє собою С 4-Су/-алкіл або Са-Св-циклоалкіл; де В" може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метокси або етокси; « р являє собою 0;
ЕЗ являє собою водень; і о) с В" являє собою н-пропіл або ізобутил;
Із» або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
В являє собою 2-метоксієтил, 2-етоксіетил або циклопропіл; р являє собою 0; - 175 ВЗ являє собою водень; і
В" являє собою н-пропіл або ізобутил; со або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
ГІ В іншому варіанті здійснення винаходу, переважними сполуками за винаходом є будь-яка із сполук, описаних
У прикладах, або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо. ік Переважний варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної
Ге солі.
Для запобігання невизначеності, будь-який варіант здійснення винаходу, описаний у даному описі, який стосується сполуки формули (І), також стосується сполуки формули (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (ІЄ), (ІГР) або (І).
Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп іФ) мімо, при цьому спосіб (де Б", К2, КЗ, КК, В? й р мають значення, якщо спеціально не вказано інакше, як іме) визначено у формулі (І), або де, якщо будь-який з 2", В, ВЕУ, В", В й р не визначені у формулі (І), то В", В, ВУ, 27, і/або 2? являють собою водень й/або р являє собою 0) включає: 60 Спосіб а) взаємодію піримідину формули (І): б5 й я з М
КК чу
Ба ю Кк (1) де І являє собою групу, яку витісняють; з аніліном формули (11):
Ко нм 1 в о ото (05 або с
Спосіб б) взаємодію сполуки формули (ІМ): о ц (Не),
НИ М
Ба сч ї зо мА, -В Ф зх о о с с (М і - із сполукою формули (М): ня «
М рх т с | т ;» З
Ге зр -і - со М еЕ іме) с (М)
Кз де Т являє собою О або 5; ЕХ може бути однаковим або різним й являє собою С.-Се-алкіл;
Спосіб в) для сполук формули (І), у яких К' являє собою аміногрупу або групу К !-МН»; взаємодію піримідину формули (МІ):
Ф) іме) 60 б5
Н и
М М
Щі й з М ш-К
Е 28 т о 70 Бл 18 (У де Х являє собою групу, яку витісняють; з аміном формули (МІ):
МН.
Сл), де КЗ являє собою водень або БК;
Спосіб г) взаємодію піримідину формули (МІП!)
М. МН, ще зо Вч" т ве (8) т с
Фо с
ЛІВ із сполукою формули (ІХ): со зчй ї-
У в! 50 їх й осо но с . » " ах) де ХУ являє собою групу, яку витісняють; , - Спосіб д) для сполук формули (ІГР); окислення сполуки формули (Х): г со ц. й;
Що им 1
Ко) - - че дк
Ф) іме) (ху бо і потім, при необхідності: ї) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (1); ї) видалення будь-яких захисних груп; ії) утворення фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
Ї являє собою групу, яку витісняють, підходящими значеннями для | є, наприклад, галоген або бо сульфонілокси група, наприклад хлор, бром, метансульфонілокси або толуол-4-сульфонілокси група.
Х являє собою групу, яку витісняють, підходящими значеннями для Х є, наприклад фтор або хлор.
Переважно Х являє собою фтор.
М являє собою групу, яку витісняють, підходящими значеннями для У є, наприклад, галоген або сульфонілокси група, наприклад бром, йод або трифторметансульфонілокси група. Переважно У являє собою йод.
Конкретними умовами реакцій для вищенаведених реакцій є наступні.
Спосіб а) Піримідини формули (Ії) і аніліни формули (ІІ) можуть реагувати разом: ї) У присутності підходящого розчинника, наприклад кетону, такого як ацетон, або спирту, такого як етанол 7/о або бутанол, або ароматичного вуглеводню, такого як толуол або М-метилпіролідин, необов'язково в присутності підходящої кислоти, наприклад неорганічної кислоти, такої як соляна кислота або сірчана кислота, або органічної кислоти, такий як оцтова кислота або мурашина кислота (або підходящої кислоти Л'юіса) і при температурі в діапазоні від 0еС до температури флегми, переважно при температурі флегми; або ії) у стандартних умовах Бухвальда І|наприклад, див. у. Ат. Спет. бос, 118, 7215; 9). Ат. Спет. 5ос, 119, 75 8451; 9. Огу. Спет., 62, 1568 й 6066) наприклад у присутності ацетату паладію, у підходящому розчиннику, наприклад в ароматичному розчиннику, такому як толуол, бензол або ксилол, з підходящою основою, наприклад, неорганічною основою, такою як карбонат цезію або органічною основою, такою як трет-бутоксид калію, в присутності підходящого ліганду, такого як 2,2'-бісб(ідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил і при температурі в діапазоні от 25 до 8090.
Піримідини формули (ІЇ), де Г являє собою хлор, можуть бути отримані відповідно до схеми 1:
Ех м. МН,
М сх з й
ШІ їй ще с ня , т А. ве о
Кк п МН. в ВН Ге - о чх ще
МаоМе, н«-ВИОН -і с зо -А 1009 Ф во
Кк сч
Су (У) со м. мамо,
НС! (водн.) « - с з | морон ат
Осі, А в і (у -ЩжЖ- 4 - - в со Ши тех ко рек о 50 о г» (Шах 59 Схема 1 (Ф) Аніліни формули (Ії) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або вони можуть
ГІ бути отримані за допомогою стандартних способів, відомих у даній галузі техніки.
Спосіб б) Сполуки формули (ІМ) і сполуки формули (М) піддаються спільній взаємодії в підходящому бо розчиннику, такому як М-метилпіролідинон або бутанол при температурі в інтервалі 100-2002С, переважно в інтервалі 150-1702С. Реакцію переважно здійснювати в присутності підходящої основи, такої як, наприклад, гідрид натрію, метилат натрію або карбонат калію.
Сполуки формули (М) можуть бути отримані відповідно до схеми 2: б5
Н ще. он в Мемовг, тгФ ду
Ши Ше» оМемово г ЗД те ре -0о р; й (ма) Кк (мо
Мп, діоксан. г о 4
ДМФАДМА, А в ще
М) -- « ( ( (Щ(ЯСЖ; Ж - « - 4 - -- 7 " (Ме) с
Схеда 2 о
Сполуки формули (ІМ) і (Ма) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або вони можуть бути отримані за допомогою стандартних способів, відомих у даній галузі техніки.
Ргосезз в) Сполуки формули (МІ) і аміни формули (МІЇ) можуть піддаватися спільній взаємодії в присутності Ге інертного розчинника, такого як М-метилпіролідинон або піридин, у присутності основи, наприклад, неорганічної б» основи, такої як карбонат цезію, або в присутності органічної основи, такої як надлишок (МІ!) Її при температурі в інтервалі від 25 до 8026. Ге
Сполуки формули (МІ) (де Х являє собою хлор) можуть бути отримані відповідно до схеми 3: со нн Р,
М М -
Ще во г М 5ОСІ,. СІЗО.Н « ----х НнжІВшжзЗь5ь ьШю««Ьжх хх фОШшео ві вв (М) я В зе пес ші с М 5 Лем (ла) п
Гн -І
Ге! Схема З т Сполуки формули (Міа) можуть бути отримані у відповідності до способу а, способу б або способу г, але де сполуки (ПУ, (ІМ) і (І) не заміщені В50О»-. се) Спосіб г) Сполуки формули (МІ) і аміни формули (ІХ) можуть спільно реагувати в стандартних умовах
ГІ Бухвальда, як описано в способі а.
Синтез сполук формули (МІЇЇ) описаний на схемі 1.
Сполуки формули (ІХ) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або вони можуть бути отримані за допомогою стандартних способів, відомих у даній галузі техніки.
Аміни формули (МІ) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або вони можуть бути
Ф) отримані за допомогою стандартних способів, відомих у даній галузі техніки. ко Спосіб д) Сполуки формули (Х) можуть бути окислені в стандартних умовах окислення сірки; наприклад, за допомогою перекису водню й трифтороцтової кислоти при температурі, або оксонію в метанолі й ацетоні; або во ізопропоксиду титану й гідроперекису кумену в бутилацетаті; при температурі в інтервалі від 09С до температури флегми, переважно при кімнатній температурі або приблизно при кімнатній температурі.
Сполуки формули (Х) можуть бути отримані за допомогою способу, описаного вище для одержання сполуки формули (ІГР), але де сульфон формули (ІГ) являє собою сульфід.
В одному варіанті здійснення винаходу, забезпечується спосіб одержання сполуки формули (І), який являє б5 собою спосіб, вибраний із способу а), способу б), способу в) або способу г).
В іншому варіанті здійснення винаходу, забезпечується спосіб одержання сполуки формули (ІГР), який являє собою спосіб д).
Також слід врахувати, що певні різні кільцеві замісники в сполуках згідно із даним винаходом можуть бути введені за допомогою стандартних реакцій ароматичного заміщення або отримані шляхом модифікації звичайних функціональних груп як перед, так і безпосередньо після способів, описаних вище, і по суті включені у варіант здійснення способу відповідно до винаходу. Такі реакції й модифікації включають, наприклад, введення замісника за допомогою реакції ароматичного заміщення, відновлення замісників, алкілування замісників й окислення замісників. Реагенти й умови реакцій для таких методик добре відомі в галузі хімії.
Конкретними прикладами реакцій ароматичного заміщення є введення нітрогрупи за допомогою концентрованої 70 азотної кислоти, введення ацильної групи за допомогою, наприклад, ацилгалогеніду й кислоти Л'юіса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах Фріделя Крафта; введення алкільної групи за допомогою алкілгалогеніду й кислоти Л'юїса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах Фріделя Крафта; і введення галогенової групи.
Конкретними прикладами модифікацій є окислення нітрогрупи до аміногрупи, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації з ніселевим каталізатором або обробкою залізом у присутності соляної кислоти при нагріванні; /5 окислення алкілтіогрупи до алкілсульфінілу або алкілсульфонілу.
Також слід врахувати, що при здійсненні деяких реакцій, описаних у даному винаході, може бути необхідним/бажаним захищати будь-які чутливі групи в сполуках. Приклади, коли такий захист необхідний або бажаний й підходящі способи захисту відомі фахівцеві в даній галузі хімії. Можуть застосовуватися звичайні захисні групи відповідно до стандартних способів |див., наприклад, Т.МУ. Сгееп, Ргоїесіїме Сгойрз іп Огдапіс 2о Зупіпевів, допп УМіеу й Зопз, 1991). Таким чином, якщо реагуючі речовини містять, наприклад, такі групи, як аміногрупа, карбоксильна група або гідроксильна група, може бути бажаним захищати таку групу в деяких реакціях, описаних у даному винаході.
Підходящою захисною групою для аміногрупи або алкіламіногрупи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикарбонільна, с об етоксикарбонільна або трет-бутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільна група, наприклад, бензилоксикарбоніл, або ароїльна група, наприклад, бензоїл. Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних і) груп головним чином залежать від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або алкоксикарбонільна група або ароїльна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідролізу з підходящою основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид літію або натрію. Альтернативно, с зо ацильна група, така як трет-бутоксикарбонільна група може бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки підходящою кислотою, такою як соляна, сірчана або фосфорна кислота або трифтороцтова кислота й б» арилметоксикарбонільна група, така як бензилоксикарбонільна група, може бути відщеплена, наприклад, с шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, або шляхом обробки кислотою
Л'юїіса, наприклад, трис(трифторацетатом) бору. Підходящою альтернативною захисною групою для первинної со аміногрупи є, наприклад, фталоїльна група, яка може бути відщеплена шляхом обробки алкіламіном, наприклад, ї- диметиламінопропіламіном, або гідразином.
Підходящою захисною групою для гідроксильної групи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, ароїльна група, наприклад, бензоїл, або арилметильна група, наприклад, бензил. Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних груп головним чином будуть залежати від вибору захисної групи. « 70 Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або ароїльна група, може бути відщеплена, наприклад, за /- с допомогою гідролізу з підходящою основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад гідроксид літію або натрію. Альтернативно, арилметильна група, така як бензильна група, може бути відщеплена, наприклад, ;» шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі.
Підходящою захисною групою для карбоксильної групи є, наприклад, естерифікована група, наприклад,
Метильна або етильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідролізу з основою, такою як -І гідроксид натрію, або, наприклад, трет-бутильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки кислотою, наприклад, органічною кислотою, такою як трифтороцтова кислота, або, наприклад, бензильна група, со яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на ко вугіллі.
Захисні групи можуть бути відщеплені на будь-якій підходящій стадії синтезу за допомогою звичайних се) методик, добре відомих в галузі хімії.
Ге Як зазначалося вище, сполуки, описані в даному винаході, мають інгібуючу дію на проліферацію клітин, таку як протиракова дія, яка, як вважають, є результатом інгібуючої дії сполуки на СОК. Такі властивості можуть бути оцінені, наприклад, за допомогою методики, викладеної в УМО 02/04429.
Незважаючи на те, що фармакологічні властивості сполук формули (І) відрізняються у зв'язку із структурними відмінностями, у цілому сполуки формули (І) можуть виявляти активність при ІС 5о концентраціях (Ф) або дозах в інтервалі 250мкМ-1нНМ у дослідженні іп міго, описаному в УМО 02/04429. ка Звичайно ІСво значення для сполук за винаходом при дослідженні в аналізі ЗКВ, описаному в УУО 02/04429, знаходяться в інтервалі від ТММ до 1нМ. во Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка містить похідне піримідину формули (І), або його фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, як описано вище, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
Композиція може знаходитися у формі, яка придатна для перорального введення, наприклад, у вигляді 65 таблетки або капсули, для парентерального введення (включаючи внутрішньовенне, підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньосудинне введення або інфузію), наприклад, у вигляді стерильного розчину,
суспензії або емульсії, для місцевого введення, у вигляді мазі або пасти, або для ректального введення у вигляді супозиторію.
Загалом, вищенаведені композиції можуть бути приготовлені звичайним способом при використанні звичайних наповнювачів.
Сполука формули (І) звичайно вводиться теплокровній тварині в стандартній дозі в діапазоні 5-5000мг на м? поверхні тіла тварини, тобто приблизно 0,1-100мг/кг, і звичайно вона є терапевтично ефективною дозою.
Стандартна дозована форма, така як таблетка або капсула, звичайно включає, наприклад, 1-250мг активного компонента. Переважно, застосовувана денна доза знаходиться в діапазоні 1-5Омг/кг. Однак, денна доза 70 обов'язково залежить від організму, який піддається лікуванню, особливості шляху введення й тяжкості захворювання, яке піддається лікуванню. Отже, оптимальна доза може бути визначена лікарем для кожного пацієнта.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується сполука формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, як описано вище, /5 для застосування в способі терапевтичного лікування людини або тварини.
Нами було виявлено, що сполуки, розкриті в даному винаході, або їх фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, є ефективними інгібіторами клітинного циклу (засобами, які пригнічують проліферацію клітин), ці властивості, як вважають, є результатом їх інгібуючої дії по відношенню до СОК. Таким чином, сполуки згідно із даним винаходом, як очікується, є придатними для
Лікування захворювань або хворобливих станів, опосередковуваних тільки ферментами СОК або частково опосередковуваних цими ферментами, тобто сполуки можуть застосовуватися для одержання інгібуючої дії по відношенню до СОК у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування. Таким чином, сполуки згідно із даним винаходом забезпечують спосіб лікування проліферації злоякісних клітин, який характеризується інгібуванням СОК ферментів, тобто сполуки можуть застосовуватися для одержання антипроліферативної дії, сч ов опосередкованої тільки інгібуванням СОК, або частково опосередкованої інгібуванням цього ферменту. Таким чином, сполука за винаходом, як очікується, має значні протиракові властивості, тому що СОК залучені до і) багатьох розповсюджених видів злоякісних новоутворень у людей, таких як лейкоз і рак молочної залози, легень, товстої кишки, прямої кишки, шлунка, передміхурової залози, сечового міхура, підшлункової залози і яєчників.
Отже, вважають, що сполука за винаходом має протиракову дію по відношенню до цих видів злоякісних с зо новоутворень. Крім того, вважають, що сполука згідно із даним винаходом має протиракову активність по відношенню до ряду лейкозів, злоякісних новоутворень лімфоїдної тканини й солідних пухлин, таких як рак і Ме) саркоми в таких тканинах, як печінка, нирки, передміхурова залоза й підшлункова залоза. Особливо, такі с сполуки за винаходом, як очікується, сприятливо зменшують ріст первинних і рецидивних солідних пухлин, наприклад, товстої кишки, молочної залози, передміхурової залози, легень і шкіри. Більш переважно, такі со
Зз5 сполуки за винаходом, або їх фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в ча умовах іп мімо, як вважають, інгібують ріст тих первинних і рецидивних солідних пухлин, які пов'язані з СОК, особливо тих пухлин, які істотно залежні від СОК для їх росту й поширення, включаючи, наприклад, певні пухлини товстої кишки, молочної залози, передміхурової залози, легенів, зовнішніх жіночих статевих органів й шкіри. Переважно, "злоякісне новоутворення" вибирають із лейкозу, раку молочної залози, раку легень, раку « 470 прямої кишки, раку шлунка, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, раку підшлункової залози, раку Ше) с яєчників, раку печінки, раку нирки, раку шкіри й раку зовнішніх жіночих статевих органів.
Також вважають, що сполука згідно із даним винаходом є ефективною по відношенню до багатьох інших ;» захворювань, пов'язаних із проліферацією клітин, включаючи лейкози, фібропроліферативні порушення й порушення диференціації, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркому Капоши, гемангіому, гостру й хронічну нефропатії, атерому, атеросклероз, артеріальний рестеноз, аутоімунні захворювання, гострі й хронічні запальні -І процеси, захворювання кісток і захворювання очей із проліферацією судин сітківки.
Таким чином, відповідно до цього варіанта здійснення винаходу, забезпечується сполука формули (І), або її со фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, як описано вище, ко для застосування як лікарський засіб; і застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної боро солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, як описано вище, для приготування ік лікарського засобу для застосування для забезпечення інгібування клітинного циклу (дії, яка пригнічує
Ге проліферацію клітин) у теплокровної тварини, такої як людина. Переважно, інгібуюча дія забезпечується шляхом запобігання входження в 5-фазу або проходження через 5-фазу шляхом інгібування СОК2, СОКА та/або СОКб, особливо СОК2О.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується сполука формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, як описано вище, (Ф, для приготування лікарського засобу для застосування для лікування злоякісних новоутворень (солідних пухлин і ка лейкозів), фібропроліферативних порушень і порушень диференціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми
Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефропатій, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, бо аутоїмунних захворювань, гострих і хронічних запальних процесів, захворювань кісток і захворювань очей із проліферацією судин сітківки, переважно для лікування злоякісних новоутворень.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб інгібування клітинного циклу (дії, яка пригнічує проліферацію клітин) у теплокровної тварини, такої як людина, що потребує такого лікування, який передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки, як визначено 65 безпосередньо вище. Переважно, інгібуюча дія забезпечується шляхом запобігання входження в 5-фазу або проходження через 5-фазу шляхом інгібування СОК2, СОКА та/або СОКб, особливо СОК2О.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб інгібування клітинного циклу (дії, яка пригнічує проліферацію клітин) у теплокровної тварини, такої як людина, що потребує такого лікування, який передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, як описано вище. Переважно, інгібуюча дія забезпечується шляхом запобігання входження в З-фазу або проходження через
З-фазу шляхом інгібування СОК2, СОКА та/або СОКб, особливо СОК2О.
Відповідно до додаткового варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб лікування злоякісних новоутворень (солідних пухлин і лейкозів), фібропроліферативних порушень і порушень диференціації, псоріазу, /о ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефропатій, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоїмунних захворювань, гострих і хронічних запальних процесів, захворювань кісток і захворювань очей із проліферацією судин сітківки, у теплокровної тварини, такої як людина, що потребує такого лікування, який передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, як описано /5 ВИЩЕ.
Переважно забезпечується спосіб лікування злоякісного новоутворення в теплокровної тварини, такої як людина, що потребує такого лікування, який передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, як описано вище.
В подальшому варіанті здійснення винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, як визначено вище, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм для застосування для забезпечення інгібування клітинного циклу (дії яка пригнічує проліферацію клітин) у теплокровної тварини, такої як людина. сч
В подальшому варіанті здійснення винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп і) мімо, як визначено вище, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм для застосування для лікування злоякісних новоутворень (солідних пухлин і лейкозів), фібропроліферативних порушень і порушень диференціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної с зо нефропатій, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоїмунних захворювань, гострих і хронічних запальних процесів, захворювань кісток і захворювань очей із проліферацією судин сітківки, у теплокровної Ме тварини, такої як людина. с
В подальшому варіанті здійснення винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп со з5 УїМо, як визначено вище, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм для застосування ча для лікування злоякісного новоутворення в теплокровної тварини, такої як людина.
Перешкоджання початку синтезу ДНК у клітинах шляхом інгібування основної ініціюючої дії в З-фазі, такої як ініцювання СОК2, також може бути корисним для захисту нормальних клітин організму від токсичної дії фармацевтичних засобів, які діють специфічно на клітинний цикл. Інгібування СОК2 або 4 може запобігати « проходженню нормальних клітин через клітинний цикл, що може обмежувати токсичну дію фармацевтичних 7-3) с засобів, які діють специфічно в клітинному циклі, а саме які діють в З-фазі, 52 або в мітозі. Така захисна дія може приводити до запобігання випадання волосся, що звичайно пов'язане із введенням таких засобів. ;» Таким чином, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І), як визначено вище, або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, для
Застосування як засіб, який захищає клітини. -І Таким чином, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І), як визначено вище, або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, для со застосування для запобігання випадання волосся, яке виникає при лікуванні злоякісних станів фармацевтичними
ГІ препаратами.
Прикладами фармацевтичних засобів для лікування злоякісних станів, які, як відомо, викликають випадання се) волосся, є алкілувальні засоби, такі як іфосфамід і циклофосфамід; антиметаболіти, такі як метотрексат,
Ге 5-фторурацил, гемцитабін і цитарабін; алкалоїди барвінку і їх аналоги, такі як вінкристин, вінбластин, віндезин і вінорелбін; таксани, такі як опаклітаксел і доцетаксел; інгібітори топоіїзомерази |, такі іринтотекан і топотекан; цитотоксичні антибіотики, такі як доксорубіцин, даунорубіцин, мітоксантрон, актиноміцин-О і мітоміцин; і інші, такі як етопозид і третиноїн.
В іншому варіанті здійснення винаходу, сполука формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль або (Ф) складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, може вводиться в сполученні з одним або декількома ка іншими фармацевтичними препаратами. У цьому випадку, сполука формули (І) може вводитися системно або несистемно. Переважно, сполука формули (І) може вводитися несистемно, наприклад, за допомогою місцевого бор введення.
Отже, у додатковому варіанті здійснення винаходу, забезпечується спосіб запобігання випадання волосся при лікуванні одного або більше злоякісних станів за допомогою фармацевтичних препаратів у теплокровної тварини, такої як людина, який передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо. 65 У додатковому варіанті здійснення винаходу, забезпечується спосіб запобігання випадання волосся при лікуванні одного або більше злоякісних станів за допомогою фармацевтичних препаратів, у теплокровної тварини, такої як людина, який передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, з одночасним, послідовним або окремим введенням ефективної кількості вказаного фармацевтичного препарату.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується фармацевтична композиція для застосування для запобігання випадання волосся, що виникає при лікуванні злоякісних станів фармацевтичними препаратами, яка містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, і вказаний фармацевтичний препарат у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. 70 Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується набір, який містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, і фармацевтичний засіб для лікування злоякісних станів, який, як відомо, викликає випадання волосся.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується набір, який містить: а) сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в /5 умовах іп мімо, у першій одиничній дозованій формі;
Б) фармацевтичний засіб для лікування злоякісних станів, який, як відомо, викликає випадання волосся; у другій одиничній дозованій формі; і с) ємність, у якій містяться вказані перші й друга дозовані форми. Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, для приготування лікарського засобу для запобігання випадання волосся, яке виникає при лікуванні злоякісних станів фармацевтичними препаратами.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується комбіноване лікування для запобігання випадання волосся, яке включає введення ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, необов'язково сч ов В сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, з одночасним, послідовним або окремим введенням ефективної кількості фармацевтичного препарату для лікування злоякісних станів у теплокровної і) тварини, такої як людина.
Як було вказано вище, доза, необхідна для лікування або профілактики конкретного захворювання, зв'язаного із проліферацією клітин, обов'язково залежить від організму, який піддається лікуванню, шляху с зо введення й тяжкості захворювання, яке піддається лікуванню. Застосовувана щоденна доза знаходиться в діапазоні, наприклад, 1-100мг/кг, переважно 1-5Омг/кг. Ме)
Інгібуюча дія по відношенню до СОК, описана вище, може застосовуватися у вигляді монотерапії, або, с додатково до сполуки за винаходом, можна застосовувати одна або декілька інших речовин або лікувань. Таке комбіноване лікування може здійснюватися шляхом одночасного, послідовного або окремого введення окремих со компонентів для лікування. У медичній онкології є звичайною практикою застосовувати комбінацію різних форм ї- лікування для лікування кожного пацієнта із злоякісним новоутворенням. У медичній онкології іншим(и) компонентом(ами) для такого спільного лікування додатково до лікування, яке забезпечує інгібування клітинного циклу, описаного вище, можуть бути: хірургія, променева терапія або хіміотерапія. Така хіміотерапія може охоплювати три основні категорії терапевтичних засобів: « (Ї) інші засоби, які інгібують клітинний цикл, які діють за таким же механізмі, або мають інший механізм в с дії, який відрізняється від описаного в даному винаході вище; . (її цитостатичні засоби, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, и?» дролоксифен і йодоксифен), прогестогени (наприклад, мегестрол ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летразол, воразол й ексеместан), антипрогестогени, антиандрогени (наприклад, флутамід,
Нілутамід, бікалутамід, ципротерон ацетат), агоністи ІНКН й антагоністи (наприклад, ацетат гозереліну, -І лупролід), інгібітори тестостерон-бо-дигідроредуктази (наприклад, фінастерид), антиінвазійні засоби (наприклад, інгібітори металопротеїнази, такі як маримастат й інгібітори функції рецептора урокіназного бо активатора плазміногену) і інгібітори дії фактора росту (такі фактори росту включають наприклад, фактор росту ка похідних тромбоцитів і фактор росту гепатоцитів, такі інгібітори включають антитіла до фактора росту, 5р антитіла до рецептора фактора росту, інгібітори тирозинкінази й інгібітори серин/греонин кінази); і о (ії) антипроліферативні/протипухлинні лікарські засоби і їх сполучення, які застосовуються в медичній з онкології, такі як антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі як метотрексат, фторпіримідини, такі як 5-фторурацил, пурин й аналоги аденозину, арабінозид цитозину); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин й ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин, Мітраміцин); похідні платини (наприклад, цисплатин, карбоплатин); алкілувальні засоби (наприклад, азотний іприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан, циклофосфамід, іфосфамід, нітрозосечовини, тіотепа); (Ф, антимітотичні засоби (наприклад, алкалоїди барвінку, такі як вінкристин, і таксоїди, такі як таксол, ко таксотер); інгібітори топоіїзомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі етопозид і теніпозид, амсакрин, топотекан). Відповідно до цього варіанта здійснення винаходу, забезпечується фармацевтичний продукт, який бо містить сполуку формули (І), як визначено вище, і додаткову протипухлинну речовину, як визначено вище, для спільного лікування злоякісного новоутворення.
Додатково до їх застосування в терапевтичній медицині, сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі також корисні як фармацевтичні засоби для розвитку й стандартизації тестових систем в умовах іп мйго й іп мімо для оцінки дій інгібіторів активності клітинного циклу в лабораторних тварин, таких як коти, собаки, 65 Кролики, мавпи, щури й миші, як компонент пошуку нових терапевтичних засобів.
В інших вищевказаних варіантах фармацевтичної композиції, способу, методу, застосування й приготування лікарського засобу також застосовуються альтернативні й переважні варіанти здійснення сполук, описані в даному винаході.
Деякі проміжні продукти, описані в даному винаході, є новими, і, отже, забезпечують подальший варіант здійснення винаходу. Наприклад, додатковий варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули (Х).
Переважною сполукою формули (Х) є 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-(метилтіо)аніліно|піримідин (спосіб 86).
Приклади
Далі винахід ілюструється наступними прикладами, які не обмежують його обсяг, у яких, якщо спеціально не 7/о вказано інакше: () температура наведена в градусах Цельсію (С); дії здійснювали при кімнатній температурі або при температурі навколишнього середовища, тобто при температурі в діапазоні 18-2590; (ії) органічні розчини висушували над безводним сульфатом магнію, випаровування розчинника здійснювали на роторному випарнику при зниженому тиску (600-4000Па; 4,5-3ЗОмм.рт.ст.) при температурі бані до 602С; (її) хроматографію здійснювали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі; тонкошарову хроматографію (ТШХ) здійснювали на силікагелевих пластинках; (ім) у цілому, хід реакцій відслідковували за допомогою ТШХ і час реакції наведений тільки з метою ілюстрації; (М) структуру кінцевих продуктів підтверджували за допомогою спектра протонного ядерного магнітного резонансу (ЯМР) і/або мас-спектральних даних; (мії) виходи представлені тільки з метою ілюстрації й необов'язково, що їх можна одержати при ретельному здійсненні способу; приготування може повторюватися, якщо необхідна додаткова кількість речовини; (мії) дані ЯМР, якщо вони наведені, представлені у вигляді дельта-значень для основних визначальних протонів, вказаних у вигляді част, на млн (ррт) відносно тетраметилсилану (ТМС) як внутрішнього еталону, визначених при ЗООМГЦц із застосуванням обробленого дейтерієм диметилсульфоксиду (ДМСО-й в) як Ге розчинника, якщо спеціально не вказано інакше; о (мії) хімічні символи мають звичайні значення; застосовуються одиниці й символи 51; (їх) співвідношення розчинників представлене у вигляді об'ємних значень (об./об.); і (0) мас-спектрометричний аналіз здійснювали при енергії електронів 7беВ методом хімічної іонізації (СІ), використовуючи зонд прямого опромінення; де вказану іонізацію здійснювали шляхом іонізації електронним Ге
Ударом (ЕЇ), бомбардування швидкими атомами (РАВ) або електророзпилювальнох іонізації (ЕР); представлені значення для маси/заряду (т/7); звичайно наведені тільки для іонів, які вказані у вихідній масі й, якщо не б вказано інакше, мас-іон представлений у дужках у вигляді (МН) 7; с (хі) якщо спеціально не вказано інакше, сполуки, які містять асиметрично заміщений атом вуглецю та/або со сірки, не розділяються; (хі) якщо описуваний синтез є аналогічним до описаного в попередньому прикладі, то застосовувані і - кількості являють собою мілімолярні співвідношення, еквівалентні по відношенню до застосовуваних в попередньому прикладі; (хуї) використані наступні скорочення: «
ДМФАДМА - диметилформамід диметилацетат;
ДМФА - диметилформамід; - с ЕЮАс - етилацетат; ч ефір - простий діетиловий ефір; ,» Меон - метанол; і
ДХМ - дихлорметан; хмії) якщо посилаються на колонку Ізоїше 5СХ-2, то під цим розуміють "іонообмінний" екстракційний - картридж для абсорбції лужних сполук, тобто поліпропіленову трубку, яка містить сильний катіонообмінний о сорбент на основі бензолсульфонової кислоти, що застосовується відповідно до інструкцій виробника, отриманий від Іпіегпайопа! Зогрепі Тесппоіодієз І ітіей, Оуйтуп Визіпезз Рагк, Непдеод, Мій Сіатогдап, ОК, іме) СЕ82 7К); с 50 хмії) якщо посилаються на амінову колонку ІзоЇшШе, то під цим розуміють "іонообмінний" екстракційний картридж для абсорбції кислих компонентів, тобто поліпропіленову трубку, яка містить аміносилан, ковалентно
Із зв'язаний із частками діоксиду кремнію, що застосовується відповідно до інструкцій виробника, отриманий від
Іпіегпайопаї! Зогрепі Тесппоіодіез І ітіеа, Суйтуп Визіпезз РагКк, Непдеосд, Міа Сіатогдап, ОК, СЕ82 7КУ; і хіх) якщо посилаються на колонку СПпетеїці, то під цим розуміють екстракційний картридж для видалення води, тобто поліпропіленову трубку, яка містить діатомову землю, що застосовується відповідно до інструкцій о виробника, отриманий від Магіап, Нагрог Сіїу, СаїІйогпіа, ОА.
Приклад 1 іме) 4-(1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-(М-(2-етоксіетил)сульфамо/!лі|аніліно)піримідин
Хлорсульфонову кислоту (28Омкл, 4мМмоль) по краплях додавали до розчину 60 2-аніліно-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)упіримідину (спосіб 30; 27Омг, ммоль) у тіонілхлориді (5мл), охолодженому при 02С, і суміш перемішували при 02 протягом 10 хвилин, потім нагрівали при 902С протягом 90 хвилин. Леткі компоненти видаляли шляхом випарювання й залишок висушували у високому вакуумі («2мм.рт.ст.) протягом 1 години. Отриману тверду речовину поміщали в азот і додавали розчин 2-етоксіетиламіну (3З5бмг, 4ммоль) і діетилметиламіну (їІмл, ї5ммоль) в Меон (Змл). Суміш перемішували бо протягом 15 хвилин і леткі компоненти випарювали у вакуумі. Додавали воду (2О0мл) і екстрагували ДХМ
(2х25мл). ДХМ висушували й випарювали у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елюючи ДХМ:Меон (100:0 підвищуючи полярність до 97:3), одержуючи білу піну. Білу піну розчиняли в Меон (Змл) і обробляли 1М НОЇ в ефірі (О0,55мл, О,55ммоль). Розчинник випарювали у вакуумі й отриману тверду речовину розтирали в порошок з ефіром, збирали шляхом фільтрації й висушували у вакуумі при 602С, одержуючи вказану в заголовку сполуку (128мг, 4790) у вигляді жовтої твердої речовини. ЯМР: 1,05 (ї, ЗН), 1,30 (6 З), 2,76 (в, ЗН), 2,88 (т, 2Н), 3,32 (т, 4Н), 4,76 (т, 2Н), 7,37 (4, 1), 7,52 (т, 1), 7,73 (4, 2Н), 7,90 (4, 2Н), 8,43 (в, 1Н), 8,65 (й, 1Н), 10,14 (ргв, 1Н); т/2 431.
Приклади 2-41
Наступні сполуки одержували за допомогою методики із прикладу 1, використовуючи підходящий амін й 2-аніліно-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)піримідин (спосіб 30; приклади 2-11, 15, 16, 31-34), 2-аніліно-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин (спосіб 34; приклади 12-14), 2-аніліно-4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)упіримідин (спосіб 31; приклади 17, 18, 23-30 й 35-41), 2-аніліно-4-(І1--2-метилпропіл)-2-метилімідазол-5-іл|піримідин (спосіб 38; приклади 19-20) і 75 2-аніліно-4-(2-метил-1-пропілімідазол-5-іл)піримідин (спосіб 37; приклади 21-22). с (8) с
Фо с с м. « ші с ;» -І (ее) іме) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Н
М. ОМ що Фе
М ве - дв в оо я рн; 5 в ТМН з 28 (ЗНУ, 2,72 (в, ЗН), 3,18 (т, 2Н), (464 ши 3.22 (т, 2Н), 4,74 (а, 2Н). 7.38 (0, 1Н), 7,70 (8, 2, 7,78 (6 НН), 7,88 (Ні, 720 8,42 (І, 1), 84 (5, 18), 8,08 (4, Ну, 8,78 (9, 1Н3, 10,19 (5, 1Н) г ре 128 й, ЗНІ 140 (8, НУ 2,71 (8, ЗН), 1425 сч
МН
2,91 (8, 16), 4,72 (4, 2), 7,34 (й, 1), і) 7.74 (9, 2Н), 7,83 (дягт, ЗНУ, 8,43 (5, 18),
В.В (9, 18), 10,11 (в, 1Н) сч вк єр 1,30 (6 38), 2575 (5, ЗНУ 4,18 (4, 2Н), |518 Ф с
Ме ток, Б. 78 (4, 2 7,40 са, Ну, 7,72 (а, 2Н), со зв 7,80 (а, А, 7,88 (а, 2), 7,94 (а, тн), м 8,29 (, НІ), 8,48 (5, 13, 8,80 (5, 1Н), 8,70 а, НУ, 10,18 (8, 1Н) « с 70 г ан 1,25 (1, ЗНУ 2,49 (5, ЗН), 2,72 (з, ЗН), (468 н- і г НК М (2,95 (т, 2), 3,16 (т, 2Н), 4,73 (д, 2Н), 7.39 (94, 1), 7,75 (9, 2), 7,78 (т, 18), щи 7.90 (0, 2), 8,48 (5, 1Н), 8,67 (й. 1Н), со 10,20 (в, 1Н) о є |чн т, 125 (6 ЗН), 2,70 (8, ЗН), 2,82 (т, 2Н), (464
Ф ста 3,04 (т, 2Н), 4,72 (9, 2Н), 7,38 (8, 1Н).
Із МО 17,83 (т, 2), 7.70 (0, 2), 7,88 (9, 2Н),
ІЙ 8,01 (9, 1Н), 8,41 (5, 13, 8,60 (т, 2НУ, о 8,55 (4, 1Н), 10,15 (5, 1Н) ко бо б5 пер ема 7 МН - 1128 (. ЗНУ, 2.70 (5, ЗН), 3.08 (, 2Н), (485 в, ши 3.18 (34, 23, 4,72 (4, 28), 7,38 (9, 1). й ТМ 768 й, НУ, 7,70 (т, АН), 7,88 (9, 2Н), о 8,48 (5, 1), 8,68 (4, 1), 915 (ан), 10,18 (8. 1Н) 87 ТЕ тан) 222 (85, ВНУ 250 іт, 2Н), 1481 в тд 2,71 (в, ЗНУ, 2,82 (т, ?Н), 4,72 (3, 2Н), стгво7,39 (4, НУ 760 0, НУ, 7,71 (а, 2Н), 7,89 (9, 2Н3, 8,47 (5, 1Н), 8,68 (4, 18), 10,18 (в, 1Н)
ВЕ -М ев а ЗНУ Твя т, 2), 214 (3, З, В о 2,34 (0, 2Н), 2,72 (т, БНУ, 4,72 (д, 2Н), сч 7,36 (3, 1), 7,47 й, НУ, 7,59 (85, 1Н), о 7,71 (9, 2), 7,88 (Я, 2Н), 843 (5, 1Н), 8,67 (9, 1Н3, 10,12 (в, 1Н) сч 7 є МН щ- 1125 (ЗНУ 270 (т, БН), 2,81, 2Н), (465 Ф те 3,08 (т, 2Н), 4.72 (4, ?Н), 7,37 (а, 183, см
МИ 7,64 (т 1НУ, 7.71 (дхв, ЗН), 7,89 (9, ?НІ, со 7 8,45 (5, 1Н), 8,68 (4, 18), 919 (92), й. 1014 (вин) « ою МЕ нат 1200, 3) 238 (5, ЗНІ, 404 5. 2), МБО - с М. 4,58 (З, НІ), 7,21 (т, 28), 7,27 (9, 1Н), г» 7,70 (т, АН), 7,84 (й, 2), 8,41 (й, 2Н), 1 9,80 (5, 1Н) й 12 Нв 2,355, ЗН), 320 й, 2Н), 385 (8, ЗН), 173 сю 7.75 (т, ЗНУ, 7,93 (а, 2Н), 8,30 (5, НІ, ще 8,45 (4, 1Н), 9,95 (5, 1Н) 13 М-8 2358, ЗН), 312 (т, 2Н), 3.95 (в, ЗН), 1472 ї | Пе ю (в, 18, 7,7 (т, ЗНУ, 7,9 (9, 2Н), 825 (а, 1Н), 8,82 (4, 13, 9,9 (в, 1Н) бо б5 в.
я ; Мити, 1,84 (т, 2НІ, 240 (855 ЗН), 2.90 й, 28), ВЕ т м-5 13,95 (8, ЗН), 4,20 (, 2), 6,25 (в, 15, (М-ну "з 7.25 (4, 1Н), 7,50 (бгв, 1), 7,65 (в, 18), о 7,75 (9, 23, 7,95 (9, 2Н), 8,45 (й, 1Н), 8,85 (5, 1Н3, 9,95 (5, 1Н)
ТЕ 1,03 (4, 6Н), 1,28 (, ЗНУ, 2,71 (в, ЗН), 445 ів чо, 2,86 (94, 2Н), 3,31 (, 2), 3,46 (т, НІ, 4,74 (4, 2Н), 7,35 (9, 1Н), 7,49 Й, МН), 7.72 а, НУ 7,88 (4, 2Н), 8,42 (5, ТН), 8,65 (9, 1Н), 10,12 (в, 1Н) 16 ЕГО МН дитин ОВ З), 1,25 ( ЗН), 1,44 (т, 2Н), 445. 2,70 (5, ЗН), 2,88 (д, 2Н), 3,23 (, 2Н), сч 3.34 (ї, 25), 4,72 (да, 2НІ, 7,35 (й, 1), о 7,49 й, 1), 7,72 (8, 2Н), 7,88 (4, ?Н), 8,42 (в, 1Н), 8,65 (й, 1Н), 10,12 (8, 1Н) сч 7 ТО (а, вну 1,80 (4, ВНІ, 2,79 (5, ЗН), 459 о
Рт мно, 2,84 (4, ?Н3, 3,30 (Й, 2), 3,50 (т, 18), їй з Б, БВ (т, 1), 7.24 (4, 1Н), 7,49 0, 1Н), щ 7,70 (4, 2Н), 7,88 (а, 2Н), 842 (в, 1Н), 8.68 (а, 1Н), 10,17 (5, 18) « яю ВО НО ди 10880, ЗНУ, 142 (дов, 2НУ, 1,55 (9, ЄН), 1459 з - Ре 2,77 (в, ЗНУ, 2,87 (9, 28), 3,23 8, 2Н), т 5,55 (т, ТН), 7.24 (0, 1Н), 7,57 Й, 1Н), со І ГО шЕЕННя со 5.68, 18, 10,17 (5, 1 ю воно (400 МГц) 0,69 (9, ВНУ, 1,78 (т, 1), 2,69 1445
Фо Ви (в. ЗНУ, 2.88 (т, ?Н), 3.20 (5, ЗН), 3,32 г» (т, 2НУ, 4,60 (а, 2Н), 7,36 (Я, НУ, 7,55 (ї, 1Н3, 7,73 (а, 2 7,73 га, 2НІУ, 8,42 (5, о 9 зн), 8,68 (а, 1Н), 10,20 (в, 1Н) ко бо б5 т.
ДВ Кл хе С
МН ит 0400 МГц) 0,72 (4, ВН), 1,06 (і, ЗНУ, 1.78 (459 й (т, 1Н), 2,72 (в. ЗН), 2,89 (4. 7), 3,36 (т, 4Н), 4,60 (4, 2Н3, 7,38 (4, 1), 7,55
Й 1Н), 7,75 (9, 2Н), 7,80 (п, 2Н), 843 (8, 1НІ, 8,68 (9, 1Н), 10,20 (5, 1Н) п- МН ит Ото ЗН), 1,03 0, ЗА), 160 (т, 2Н), 1445 18 Рг 2,73 (в, ЗНІ, 2,86 (ї, 2,04), 3,32 (т, АН), 4,59 (ї, 2Н), 7,38 (й, 1Н), 7,57 (Бг 5, 1Н), 7.73 (а, 2), 7,88 (9, 2Н), 847 (8, 1Н), 8,64 (й, 1НУ, 10,25 (5, 1Н) пт- ІН чо 0,70 (5 ЗН), 1,80 (т, 2Н), 2.72 (5, ЗН), 1431
Рг 2,21 (т, 2Н, 3,16 (п, ЗНУ, 3,30 (, 2Н), см з 4,88 й, 2), 7.35 (а, 1НУ, 7,56 (ог з, 1, о 7.73 (8, 2Н), 7.87 (9, 2Н), 845 (5, 1Н), 8,65 (9, 1Н), 10,19 (5, 1Н) сч з0 Фо 484 (ее)
Рг Й 484 ї-
МН" т « зо ірг|чн 470 як с З з
І Ме 4 - І ваше бо Рг С ю ко о
Що)
МНК 484 . З (Ф ко 60 65
ВА Ма НН м ООН сн
ОМА тон 1.48 (4, 6Н), 2,50 (8, ЗН), 2,78 (т, 2Н), 417 й Рг 3,35 (т, 2Н), 4,62 (ї, 1Н), 5,68 (зері, 1Н), 7.14 (д, 1Н), 7,38 (Бе 5, 1Н), 7,48 (8, 1Н), 7.70 (9, ?2Н), 7,89 (0, 2НУ, В.А? (9, 1Н), й 8,89 (5. 1Н)
КОТИ 1,55 (т, ВН). 2,78 (т, 5Н), 318 (8, ЗНУ 4880
Ів Ре ро 3,36 (т, БН), 5.58 (т. 1Н), 7,25 (4, 1Н),
ТАТ ІН), 769 (9, 2Н), 7,89 (а, 2Н), -й: (в. 1Н). 8,68 (4, 1Н), 10,18(5,1Н).
ГІ 1,29 И ЗН, 2,75 (5, З), 3,10 (Е 2Н), 1479
МН. оо г 3,96 (й 2Н), 4,74 (т, 2НУ, 6,85 (т, ЗН), 7,22 (, 2Н), 7,38 (9, 1Н), 7,76 (д, 2Н), сч 7.85 (т, 1Н), 7,82 (4, 2Н), 8,49 (8, 1Н), о 8.63 (0, 1Н), 10,24 (в. 1Н) 32 | дня. 1128 (6 ЗН). 2,72 (8, ЗН), 3,08 (т, 2Н), сч
ПАЙ
5,78 (т, НІ, 7,57 (а, 1, 7.75 (тп, ЗНУ, с 7,89 (0, 2н)у, 8,47 (в, "Н), 8,65 (ан), що ч- 10,18 (вин) 33 |в 125 (0 ЗНУ 2,93 (5, ЗН), 7,93 (3,08), « дю поле 3,73 (в, ЗН), 3,95 (, 2Н), 4,74 (т, 2Н), но! с б 688 (т, 4Н), 7,38 (0, 1Н), 7,77 (а, ЗН), що 7,91 (9, 2Н), 8,7 (в, 1Н), 8,85 (4, 1Н), 10,20 (8, 1Н) й. МН тд 1119 ЗНУ, 20 (8, ЗН), 2,99 (д, 2Н), (429 ю 3,85 (ї, 2Н), 3,95 (йсі, ТН), 4,13 (да, 1Н),
Фо 4,57 (т, 2Н), 8,43 (й, 1НУ, 7,21 (а, 1Н), го 7,80 (0 1Н), 7.68 (8, 1Н), 7,71 (0, 2Н), 7,89 (ад, 2НУ, 8,42 (3, 1Н), 9,81 (5, 1Н) 52 іФ) іме) 60 б5
І- 1,05 (5, ЗНІ, 1,52 (т, ВНІ, 2,0 ,2Ну, 48 й мит (5, ВН), 152 (т. ВН), 206 (т, ЗНО, ав
Рг 2,80 (5, ЗНІ, 3,24 (ї, 2Н). 5,49 (т, 18).
Ба Яну Зо (рев, 1НІУ, 70 (А. 2), 7,89 (8, 2Н3, 8,21 (5, ТНІ, 8,68 га, 1Н), 10,20 (в, ТН) мито 1,04 (1, ЗНУ, 1,54 (т, 85 Нь 2,80 (т, ЗНІ, 547 75 дуття 3,38 (т, 12Н), 5,58 (т, 1, 7,25 (а, НІ, 7.41 (ргв, НУ, 7.70 (9, 2Н), 7,89 (д, 2НІ, 8,21 (5, 13, 10,20 (в, 19) 2 37 6 Мт 444
Рг р 8 | МН тьми ат о
Рг С
І- о 1,50 (85, 9Н), 1,47 (У, 6НУ, 3,53 (9, 2Н), 487 сч зо ! кН Ж А (в, п) с ) ( ) й
Рг о 5,65 (т, НІ, 7,14 (9, 1Н)У, 7,44 (в, 1Н), с 7,87 (0, 2НУ 7,85 (т, ЗН), 8,45 (9, 1Н), со з 9,86 (в, 1Н) ща іє ве Б5ав
Рг ХА «
МН ші с з» - 1,46 (98Н), 3,28 (5, ЗН), 3,52 (5, ЗНІ, 445
Рг о Зб (85, 2НІ, 566 (т, 1) 07.14 (3, 18), -1 чн и 7.44 (8, 1Н), 7,68 (а, 2Н), 7.87 (4, 2Н), (ее) 7,98 (5, 1Н), 8,45 (4, ТН), 9,87 (5, 1Н)
Виділена у вигляді вільної основи ік 2 Очищена шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію ДХМ:МеОН (96:4)
Кз З Очищена шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію ДХМ:Меон (98:2 підвищуючи полярність до 96:4) 4 Очищена шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію ДХМ:МеОН (95:5) 22 5 Очищена шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію ДХМ:Меон (98:2 підвищуючи полярність
Ге! до 90:10). Залишок додатково очищали шляхом флеш-хроматографії на основі оксиду алюмінію ДХМ:Меон (90:10) де 6 Додавали воду (15мл), підлуговували насиченим розчином бікарбонату натрію до значення рН 8, екстрагували в ЕАс (5х15мл). Органічні речовини промивали соляним розчином (1Омл), зневоднювали 60 випарюванням. 7 Очищена шляхом флеш-хроматографії на основі оксиду алюмінію ДХМ:Меон (96:4 підвищуючи полярність до 80:20). 8 Очищена шляхом флеш-хроматографії на основі оксиду алюмінію ДХМ:Меон (98:2 підвищуючи полярність до 90:10). б 9 Очищена шляхом флеш-хроматографії на основі оксиду алюмінію ДХМ:Меон (96:4 підвищуючи полярність до 90:10). Залишок додатково очищали шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію (ДХМ:МЄЕеОН (97:3)):аміак (100:0 підвищуючи полярність до 99:1) 10 Очищена за допомогою амінової колонки Ізоіше 7 Перекристалізували з меон 12 Вихідний амін - спосіб 78 13 Вихідний амін - спосіб 79 1 Вихідний амін - "АС5 1950, 72, 3539
Приклади 42-45
Наступні сполуки одержували за допомогою методики із прикладу 1, використовуючи підходящий амін й 2-аніліно-4-(1-пропілімідазол-5-іл)піримідин (спосіб 36; приклади 42, 44 Й 45) і 2-аніліно-4-(1-етилімідазол-5-іл)піримідин (спосіб 32; приклад 43).
Н
М. М
СА о7х, в! о зва
Тим пе Км й п-Ег МН ит 0,74 П, ЗНУ, 1,70 (пт, 2Н), 2,85 (9, 2Н;), (417 ся 3,15 (8, ЗН), 3,29 (пі, 28), 4,69 (ї, 2Н), о тота ін Ба їн те са, г), зо 7,87 (2, 2Н), 8,50 (5, 1Н), 8,67 (9, 1Н), їй 9,28 (в, 1Н), 10,17 (5, 1Н) сч
ЕОМ тот 104 0, ЗН), 1,38 Й, ЗН), 2,84 (т, 2Н), 417 со зв 3,30 (т, НУ 4,74 (а, 2НУ 7,40 са, їм 1Н), 7,55 (т, 150), 7,74 (а, 2Н), 7,89 (Я, 25, 8,55 (в, 1Н), 8,68 (9, 1НУ, 9,40 « -7 (в, 1Н), 10,20 (5, ТН) як «з пори ГМА. ру 172 (ЗНУ 105 (Ф ЗН), 1,70 (вех, (431 2НІ, 2,85 (4, 28), 3,31 (9, 4), 4,69 Й, щи 2НУ, 7,38 (4, 18), 7,51 Й, ТУ, 7,71 (а, со 2НІ, 7.85 (9, 2Н), 8,47 (5, 2), 8,86 (9, о) 18), 9,25 (8, 18), Т0,16 (5, 1Н) о ПАР о 0,73 (5 ЗНУ 1,50 (т, 2Н), 1,73 (т, (443
Ко) «ЛО 4Н), 2,73 (т, 2Н). 3,55 (9, 1Н), 387 зв (4. 18), 3,80 (дшіп, 1Н), 4,70 (ї, 1),
Ге) Т.З, 1), 7 5БІ НІ Я, (8, НІ, о) 7,85а, 2Н), 8,50 (5, 70, 8,67 (8, 1), 60 9,0 ге, 1), 10,17 (5, 1Н)
Приклад 46 4-(1-Етилімідазол-5-іл)-2-14-ІМ-(циклопропіл)сульфамоїлі|аніліно)піримідин
Хлорсульфонову кислоту (25Омкл, З,бммоль) по краплях додавали до розчину 65 2-аніліно-4-(1-етилімідазол-5-іл)піримідину (спосіб 32; 25О0мг, О,Уммоль) у тіонілхлориді (5мл), охолодженому при 02С, і суміш перемішували при 02С протягом 10 хвилин, потім нагрівали при 902 протягом 90 хвилин. Леткі компоненти видаляли шляхом випарювання й залишок висушували у високому вакуумі («2мм.рт.ст.) протягом 1 години. Отриману тверду речовину поміщали в азот і додавали розчин циклопропіламіну (Імл, 13,5ммоль) в
Меон (4мл). Суміш перемішували протягом 15 хвилин і леткі компоненти випарювали у вакуумі. Додавали воду (20мл) і отриману тверду речовину промивали водою (2х1Омл), ефіром (2х1Омл) і висушували у вакуумі при 602 протягом 18 годин. Отриману тверду речовину розчиняли в Меон (4мл) і обробляли 1М НСЇ в ефірі (0О0,62мл, 0,62ммоль). Розчинник випарювали у вакуумі й отриману тверду речовину розтирали в порошок з ефіром, збирали шляхом фільтрації й висушували у вакуумі при 602С, одержуючи вказану в заголовку сполуку (220мг, 56905) у вигляді золотистої твердої речовини. ЯМР: 0,34 (т, 2Н), 0,52 (т, 2Н), 1,52 (Її, ЗН), 2,21 (т, 70. 1Н), 4,77 (а, 2), 7,43 (а, 1Н), 7,74 (т, ЗН), 7,93 (й, 2Н), 8,54 (в, 1Н), 8,72 (й, 1Н), 9,41 (в, 1Н), 10,20 (рге, 1Н); т/2 385.
Приклади 47-64
Наступні сполуки одержували за допомогою методики із прикладу 46, використовуючи підходящі вихідні речовини. з
Н
М М
Що 4 -- М Я -Зх
Ох
Е! о
Ш- У рн с о 2 ее мі ій
Фо 47 НОІМНУ ати 04 й, ЗН), 2,40 (5, ЗН), (417 |С-6 сч 2,88 (4, 2Н), 3,32 (т, 4Н), за со зв 3,96 (5, ЗНУ, 7,18 (9, МН), ча 7,44 1Н), 7,66 (8, тн), 7.7О га, 2 792 ца, 2н), « 20 844 (а, 1), 9,92 (5, 1НІ 2 си ав Н ну 1,15 (5,9Н), 2,38 (5, ЗН). (401 |С-6 ;» ; 3,97 (5, ЗНУ 7,19(8, МН), 34 7.24 (8, НУ, 7,63 (8, НІ, -І со 7.76 (а, 2), 7,88 (й, 2Н), ю 8,42 (4, 1Н), 9,87 (5, 1НІ о 50 на - . - я шия й щ-
Ко)
Ф) іме) 60 б5
МОВИВ ПО век 0,74 ( ЗН), 1,05 (8, ЗН), ше у 1,45 (2, ЗНУ, 2,40 (5, ЗН), за 3,95 (5, ЗН), 7,22-7,18 (т, о 2Н), 7,5 (в, 1НУ, 7.70 (й, 2Н3, 7,91 с, 2Н), 8,45 (й, 1Н), 9,90 (в, 1Н) 18 Ме Мити 2,39 (8, ЗН), 3,12 (9, 2Н), 4395 ЇС-6 о; 3,98 (8, ЗН), 415 й, 2), Іза 6,19 (5, 1Н), 7,20 (9, їН), 20 ТО (85, Ну, 5, 1, 7.88-7,82. (пп, 4Н), 7,92 (89, 2Н3, 8,43 (0, НУ 9,92 (85, | сч 25 1Ну о
МН сно 0894, ЗНУ 2,40 (5, ЗН), с-6 на 3,08 (ї, 2Н), 3,98 (5, ЗН), за сч щ 4,80 (в, 1НІ, 7,22 (49, 2Н), Ф 7,7А (т, ЗН), 7,92 (д, 2Н), | ся й 8,43 (4, 1Н), 9,90 (в, 1Н) ш 52 Ме ІН чн оно 239 (8, ЗН), 308-300 (т, (419 |С-6 на 2), 3,32-3,22 (т, ?Н), за «
ОН 3,60-3,44 (т, 1Н), 3,98 (5, ; - с ЗА), 4,50 й, 2, 714 (4, г» 1), 7,20 (4, 1Н), 7,64 (85, 13, 7,73 (4, 2), 7,80 (а, ще со 2НІ, 8.44 (9, 1Н), 9,89 (5, ю 1н) со н рос пе (а, зн), 2,38 (5, ЗНУ, 417 0-6 го 3,25-3,08 (т, ВНІ, 3,97 (в, 34
ЗН), 7,20 (а, 13, 7,40 (9, 29 1Н), 7,84 (8, 1Н), 7,72 (4, о 2Н), 7.92 (д, 2НІ, 8,43 (9, 1НІ, 89 (5, 1) бо у -ШЩ8-- - . А -А -- « / б5 пиві ямб мів
БА Н МН 0,34 (т, 2Н), 0,52 (т, 2Н), 1399166 й у 1,52 (9, 6Н), 2,21 (т, 1Н), 33
БВ1 (т. 1Н), 7,43 (9, 1Н), й 7,74 (т, ЗНУ, 7,92 (4, 2Н), 8.52 (в. 1Н), 8,71 (9, 18), 254 (в, 1Н), 10,20 (Ьгв, 1Нн) бронз мно б 0--0011529, БНУ 2,86 (т, 2Н), М17 |С5 3.18 (в, ЗН), 3.28 (т, 2НУ, 33 й 5.79 (т, 18), 7,38 (9, 1Н), 7,55 (т, 1), 7,72 (8, ?Н), 7,86 (а, 2Н), 65,52 (5, 1НІ, сч 868 (й, НУ, 9,55 (5, 1Н), о) 1020 (бгв, 11)
РОН 150 (т, 78, 1,75 (т, ЗНУ 1443165 сч зо "о, 2,85 (т. ?Н). 3,55 (т, 1Н). 33 о) 3,86 (т, 1Н), 3,78 (т, 1Н), сч 580 (т, 1), 7,38 (9, 110 со їм- 7.53 (т, 1НІ, 7,72 (9, 2Н), 786 (9, 3, 8,52 (в. 18). «
Й 8,68 (4, 1Н), 9,58 (в, ТН). З с 10,19 (бгв, 1НІ і» БТР Ме НОМ 1524, НУ 2385, ЗНУ, 38706 й 318 (5, ЗН), 2,79 (в, ЗН), 31 - 5,58 (т, 1), 7,28 (а, 1Н3, со 7,30 (бг й, 1НУ 7,69 (9, ко ще 2), 7,89 (й, ?Н), 8,20 (8, їй 1) 8,70 (4, 1Н), 10,20 (в, 1Н), 15,00 (ж їв, 07Н) о ко 60 65
«ори о ор
Й век ВО 1240 1, З), 2,80 (9, 2Н), 1403 315 (8, ЗН), 3,3 (, 2Н), 32 4,75 (4, 2Н), 7,4 (0, 1Н), 7,51, 7,73 (4,2), 7.9 7 (й, ?2Н), 8,5 (5, 1Н), 8,7 (4, 1Н). 9,30 (5, ТН) 59 НТ 1005, ВН), 2,37 (5, ЗН), 417 1С-6 ши ук 3,17 (9, 2Н), 3,95 (8, ЗН). за 4,58 (НІ, 7,0 (в, 1Н), 7.17 (Ф, 1Н), 7,83 (в, МН), 7.73 (а, 2), 7,87 (9, 2Н), 8,43 (4, 18), 9,87 (в, 1Н) зв КОН о 0237 (8, ЗНУ, 2,93 (, 2Н), 21 |0-6 о 3,17 (8, ЗН), 3,28 (ї, 28), 35 3,84 (8, ЗН), 7.2 (4, 1Н), зо 7,8 (т, ЗН), 7,67 (5, МН), їй 8.08 (, 1), 8,38 (9, МН), с 9.4 (в, 1Н) со зв |б1 Е МН; 2,35 (5, ЗНУ, 3,85 (5, ЗНУ 363 1С-6 М
Ши 7.2 (4, 1Н), 7,35 (5, 2Н), 35 7,67 (т, ЗН), 8,07 (ї, 1Н), « -7 8,4 (9, ТН), 9,35 (8, 1Н) а т» 00006202 Ме НОМ 1479, НУ, 2,49 (5, ЗН), 137306
АЙ що ЗНІ), 7,43 (в, 183, 7,72 «9, со ?НІ, 7.85 (4, 2НУ, 8,44 «9, з 1Н), 8,81 (85, 1Н) о 50 . . ще) (Ф) ко бо б5 зв.
ВОВНИ ож зай са НН о асо п- ІНН МН 09,38 (т, 2Н), 0,43 (т, 2Н), 399 10-6
Рг щу 0,75 (, ЗН), 1,70 (т, 2), зв 2Л1О (85, 1, 471 0, НІ, 7,40 (4, 1НУ, 7,74 га, зн), 7,92 (8, 2Н), 8,51 (5, 1Н), 8,69 (9, 1), 9,30 (8, 1), ів 10,20 (8, 1Н) 64 п- Ме МН 037 (т, 2НУ 0,46 спі, 28), 13 |С-6
Ре у 0,09 (т, ЗНУ, 191 (т еН), 3 2 2,11 (т, 18), 2,73 (8, ЗН), 465 0, 2НУ, 7,36 (а, ЯН), 7.74 (т, 3), 7,91 (9, Ну, с 8,47 (5, 1Н), 8,65 (а, МН), о 19,25 (5, 18) с ! Виділена у вигляді вільної основи Ф 7Очищена шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію с дхм:меон (90:10) со
ЗОчищена шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію те дхХМм:мМеон (65:15) . що «
Очищена шляхом флеш-хроматографії на основі дюоксиду кремнію - , . с ДдХМ.Меон (95:5 підвищуючи полярність до 50-10 з 5 очищена за допомогою амінової колонки ІзоЇішще 61-РООН використовували замість МЕОН - Приклад 65 2-14-ІМ-(1-Морфоліно-2-метилпроп-2-іл)усульфамоїліаніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин (ее) 2-ІД-(2,2-Диметилазиридин-1-ілсульфоніл)аніліно|-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин (приклад 47; т 200мг, 0,502ммоль) розчиняли при нагріванні в морфоліні (4,7мл, надлишок) і перемішували при кімнатній температурі впродовж З днів. Надлишок морфоліну видаляли у вакуумі й залишок розчиняли в ЕЮАс (40Омл) і (Се) 50 промивали водою (З3х4О0мл), висушували розчинник шляхом випарювання у вакуумі. Неочищений продукт
КЗ розтирали в порошок з ефіром фільтрували, промиваючи ефіром, і висушували на повітрі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (200мг, 8290) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР 1,03 (в, 6Н), 2,27 (в, 2Н), 2,38 (в,
ЗН), 2,47 (т, 4Н), 3,52 (т, 4Н), 3,95 (в, ЗН), 7,05 (в, 1Н), 7,2 (0, 71), 7,63 (в, 1), 7,72 (а, 2н), 7,88 (9, 2Н), 8,43 (а,1Н), 9,86 (в, 1Н); т/2 486.
Приклад 66 (Ф) Приклад 66 одержували за допомогою методики із прикладу 65, використовуючи підходящу вихідну речовину іме) 66 2-14-І(ІМ-піролідин-1-іл-2-метилпроп-2-іл)усульфамо!/!ліаніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин 1,03 (5,6Н), 1,62 (т,4Н) 2,35 (в, до 60 (|2 ЗН), 2,42 (в, 2Н), 2,53 (т, 4Н), 3,93 (в, ЗН), 6,95 (в,1Н), 7,18 (дн), 7,63 (в, 1Н), 7,73 (д, 2Н) 7,87 (а, ?Н), 8,43 (4, 1Н), 9,86 (в, 1Н)
Приклад 67 бо 4-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-етоксіетил)сульфамо/лі|аніліно)піримідин
До перемішуваного розчину 2-аміно-4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)упіримідину (спосіб 39; 16Змг, 0,75ммоль), М-(2-етоксіетил)-4-йодбензолсульфонаміду (спосіб 44; 400мг, 1,13ммоль), трис(дибензиліденацетон) дипаладію (0) (Збмг, 0О,03вммоль) і 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (47мг, 0,07бммоль) у діоксані (1Омл) додавали трет-бутоксид натрію (258мг, 2,69ммоль) і суміш нагрівали при 802С всю ніч. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й додавали Меон (105мл) і суміш поміщали на колонку Ізоіїшще ЗСХ-2, елюючи спочатку МеОН (10хЗОмл) і потім продукт елюювали 596 метанольним аміаком (1ОхЗОмл). Розчинник видаляли шляхом випарювання й залишок очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елюючи ДХМ/
Ммеон (100:0 підвищуючи полярність до 97:3), одержуючи піну, яку розчиняли в Меон (2мл) і обробляли 1н. НСІ 70 в ефірі (З5Омкл, 0,35ммоль) протягом 5 хвилин. Розчинник випарювали у вакуумі, одержуючи жовту піну, яку розтирали в порошок з ефіром, одержуючи після фільтрації вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (141мг, 3995) ЯМР: 1,05 (ї, ЗН), 1,53 (а, 6Н), 2,80 (в, ЗН), 2,85 (а, 2Н), 3,32 (т, 4Н), 5,58 (т, 1Н)У, 7,21 (а, 1Нн), 7,52 (ї, 1), 7,73 (а, 2Н), 7,86 (а, 2Н), 8,39 (в, 1Н), 8,68 (а, 1Н), 10,18 (Бгв, 1Н); т/2 445.
Приклади 68-76
Наступні сполуки одержували за допомогою методики із прикладу 67, використовуючи підходящі вихідні речовини.
Н
М М що т М т Б: -Зх
Го! т
В о -х
М с тм (о)
Ями Міг с зо - ІмМе(СНав- 1,57 (9, 6Н), 1,78 (п, 2НУ, 2,51 за с-о Ф
Рг (5, ЗН), 3,15 (5, ЗН), 5,28 (т. з5 сч 2НІ, 3,36 (т, 2Н), 5,58 (т, 1Н), С-6 со 7,30 (8, 1Н), 7,82 (9, 2Н), 7,99 69 ї- (б, НІ, 8,22 (в, 18), 8,78 (в, 1Ну, 10,32 (в, 1Н) « : -- нн --------- ---т-- -в с 69 |- Ме 1,52 4, НУ 2.79 (5, ЗНУ), 3,14 1372 |С-Б хз» Рі (5, ЗН), 5,565 (п ЯН), 7,28 (9, зв 1Ну, 7,53 (а, 2), 7,96 (9, 2Н), Й -І 8,20 (5, 1), 8,77 (а, 1н),. 10,28
Со (5. 71Н) ка - "т --- 2 «; 945 - «2 « « « 5 - о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 ія; як ою то 1 |Мем(сНв- 1,524, БН), 198 (т, 2Ну, 2,68 443 |с-6 ? Ре (5, ЗН), 3,09 (, 2НІ, 3,38 (ї, 2Н)І, 39 5,58 (т, 1), 7,25 (9, 1Н), 7,81 с-6 (4, 23, 7,98 (5, 1), 7,99 (4, в5 й 2Н), 8,85 (4, 1Н), 10,25 (в, 18), 10,53 (бгв, 0,7Н) я ТК тва 0,82 (6 ЗН), 1,30 (т, 28), 1,49 414 |С-6 ре (т, 2). 1,51 (4, вН), 2,80 (в, за
ЗНІ, 3,22 (т, 2Н), 5,54 (т, 1Н), с-6 ю 7.29 (а, 1), 7,79 (4, 2Н), 7,96 87 (4, 28), 8,20 (5, 1Н), 8,71 (4, 1Н), 10,29 (в, 18), 15,10 (м ге, й 0,7) о т25 1: |СРУ(СНІю- 1,52 (4, 6Н), 2,58 (т, 283, 2,80 1454 |С-6
Ре (8. ЗН), 3,55 (т, 2Н), 5,56 (т, 39 сч зо ІН, 7,30 (8, 1), 7,89 (4, 2) с-6 Ф 8,00 (а, 2), 8,22 (в, 1Н), 8,76 вв сч (4, НУ, 10,38 (в, 1Н), 15, 50 (У со га, 0.7) - 73 чн 10548, 6Н), 2,37 (8, ЗН), 3,1 (8,431 Сб уто- БНУ, 3,95 (в, ЗН), 7.18 (а, 1Н), 40 ч с 70 | 7.22 (5, 1), 7,83 (5, 180, 7,76 с-б - з (а, 2), 7,88 (4, 2), 8,43 (9, 43 1Н;, 5,85 (5, 1Н) - та ЕР" 1,54 (4, ВНУ, 1,75 (т, ?Н), 1,93 442 |С-5 39 со ра, (т, 2), 2,79 (в, ЗНУ, 3,45 й, с-5 48 о -сн; 2Н), 3,52 (п 1Н), 3,80 (д, 18),
ФО" 4,04 (дніп, 1), 5,57 (вері, 1Н), й 7.29 (8, 2Н), 7,79 (й, ?Н3, 7,94 (4, ?Н3, 8,21 (в, 1Н), 8,72 (9, о 7 1Н), 10,29 (в, 1Н) ко бо б5 вв.
ДО ІІ и сі св са 75 АРЧЕСКХСНІ»- 106 п ЗНУ, 1,55 (4, 6Н), 1,76І1444 10-56 й (т, 2), 2,82 (в, ЗН), 3,25 (т, 39 2НУ 3,34 (т, 4Н), 5,59 (вері, 0-6
ТНК Зо (а, Ну, 782 (а, ен), 43 7,89 (4, 25, 8,21 (5, 1Н), 8,73 (4, 1НУ, 10,32 (в, 1Н) 576 ит 0,11 (т, 2Н), 0,40 (т, 2), 09147 1-6 (т. ЗНУ, 1,53 (4, ВНЗ, 1,80 (5, 39
ЗН, 2,87 (т, 7), 3,14 (9, 2Н), с-6 р. 3,35 (2), 5,57 (т, НІ, 7,25 47 га, Ну, 7,55 (Ь ЯН, 7,72 (4, 2Н), 7,889, 25, 8,20 (5, 1Н), 8,89 (4, с 18), 19,18 (5, 1Н) о
Биділена у вигляді вільної аснави г чищена Шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію зо ДдХхМ:Меон 58:2): аміак (100:0 підвищуючи полярність да 9851) Залишки ся (22) додатково очищали шляхом флеш-хроматоградиї на основі діоксиду кремнію сч дхм'меон (98:4) со зОчищена шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію чн
ДдхХМ:Меон (98:2 підвишуючи полярність до 90:10) "Очищена шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію « 0 ДдхмМ:мМеон/МН» (1 95 обов.) 95:5 підвищуючи полярність до 85:15) - с зОчищена шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію ;» ! дхм:меон (97:35 підвищуючи полярність до 95:55) 5 Очищена шляхом флеш-хроматогтрафії на основі діоксиду кремнію -І со дхм'месн (95:51 юю "Інший проміжний продукт являв собою 4-Бром-фенілметип сульфон со 20 (комерційно доступний) "з Приклад 77 4-(1,2-Диметилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(1,3-диметоксипроп-2-іл)усульфамоїлі|аніліно)піримідин
Хлорсульфонову кислоту (23Омкл, З,З1мМмоль) додавали до розчину 2-аніліно-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідину (спосіб 34; З0Омг, 1,12ммоль) у тіонілхлориді (бмл) при 526.
Суміш перемішували при 59С протягом 30 хвилин, при кімнатній температурі протягом 1 години й нагрівали із (Ф) зворотним холодильником протягом 1,5 години. Суміш залишали охолонути до кімнатної температури й до
ГІ залишку додавали розчин 1,3-диметокси-2-амінопропану в надлишку (спосіб 59) в етанолі (2Омл) і диметилетиламін (0,5мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Леткі компоненти бо Видаляли шляхом випарювання. Залишок розтирали в порошок у воді й твердий продукт збирали шляхом фільтрації й висушували у вакуумі при 600. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію ДХМ.МеонН (95:5), одержуючи вказану в заголовку сполуку. ЯМР: 2,40 (в, ЗН), 3,10 (в, 6Н), 3,20 (а, 4Н), 3,32-3,28 (т, 71Н), 3,98 (в, ЗН), 7,20 (й, 1), 7,55 (4, 1), 7,65 (в, 2Н), 7,74 (а, 2Н), 7,90 (49, 2Н), 8,44 (й, 2Н), 9,89 (8, 1Н); т/2 447 65 Приклади 78-80
Наступні сполуки одержували за допомогою методики із прикладу 77, використовуючи підходящий амін.
ЦЕ
ІЧ М р рий М По ще со зкех ! рик пет 77110 дДЯМе 77111111 Мк т5 178 буть ба, ЗНО, ЗН), 2,38 (5, ЗНУ, 3,14-3,08 431 ? (т, тн), 3,51-3,20 (т, 4Н), 3.97 (8, ЗН), 719 (4, 1), 7,38 (а, 1), 7,63 (5, 1), 7,7 (4, 2Н), 20 7,50 (9, 2Н), 8,43 (0, 1Н), 9,91 (5, 1НІ 79 Ми 0,02, 2Н),0,25 1, 2), 0,75 (8, ЗН), 2,08 (5, 399 за о ЗН), 3,84 (5, ЗН), 6,90 (9, НУ, 7,31 (5, 1Н), сч 25 7.38 (9, 2Н), 7,45 (5, 1), 7,50 га, 2Н), 8,10 о (8, 18), 9,60 (8, ТН» с
СУДИ Я СНИ тт СТЕЙ Ф
ВО ТчН 0,75, ЗН), 0,85 (4, ЗН), 1,40 (9, 2Н), 2,39 |445 реа (, ЗНУ, 0.89 (9, ЗНУ, 1,40 (4, 2Н) сч й (5, ЗНУ, 3,12-3,08 (т, ТН), 3,23-3,18 (т, 4НІ, со зв 3,98 (5, ЗН), 7.20 (й, 28), 7,40 (4, 1, 7,64 ща (8, 13, 7,75 (9, 2Н), 7,92 (4, 2Н), ВА (4, 1), 9,90 (в, 1НУ « ю Вихідна речовина: спосіб 52 З с 7 Очищена шпяхом Ффлеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію з дхм:мМеонН (98:4); вихідна речовина; спосіб 50
З - - а -
СОчищена шляхом флеш-хроматотграфії на основі діоксиду кремнію їв. дхм:меон (93:7) со 4 й ше !
ОСОчищена шляхом флаш-хроматографії на основі діоксиду кремнію іме) 5о ДАМ Меон (97:3); вихідна речовина: спосіб 61 ї-о Приклад 81 що) 2-14-М-(1-Метилтіо-2-метилпроп-2-іл)сульфамоїліаніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин 2-І(4--2,2-Диметилазиридин-1-ілсульфоніл)аніліно|-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин (приклад 47; 200мг, 0,50ммоль) розчиняли в безводному ДМФА (1Омл) і МазМе (17бмг, 2,51ммоль) додавали у вигляді твердої речовини. Суміш перемішували в атмосфері інертного газу при кімнатній температурі всю ніч. Додавали о оцтову кислоту (15О0мкл, 2,62ммоль) і леткі компоненти випарювали у вакуумі. Залишок обробляли ЕЮАс (ЗОмлуводою (ЗОмл) і суспензію фільтрували й тверду речовину промивали водою й висушували. Неочищений іме) продукт розтирали в порошок з МеонН, фільтрували, промивали МеоН і висушували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (205мг, 7590) у вигляді білої твердої речовини; ЯМР 1,10 (з, 6Н), 2,06 (в, ЗН), 2,37 (в, 60 ЗН), 2,62 (2, 2Н), 3,95 (в, ЗН), 7,2 (0, 71), 7,35 (85, 1Н), 7,63 (в, 1), 7,73 (а, 2Н), 7,87 (а, 2н), 8,43 (д, 1Н), 9,86 (8, 1Н), т/з: 447.
Приклад 82
Наступну сполуку одержували за допомогою методики способу 80, використовуючи спосіб 72 як вихідну речовину. б5
БУ сс о АННИ сс
Б-бром-4-(1-ізопропіл-2- 11,44 (4, ОН), 2,78 (5, ЗН), 2,87 (2, 2Н), 509 метилімідазол-б- іл)-2-(4- 13,15 (5, ЗН), 3,28 (1, 2Н), 5,78 (т, 1), (В-(2- 7,59 й, Ну, 7,71 (9, 2), 7.87 (й, 2НІ, ю метоксіетилісульфамеоїл| ІВ, (5, 18), 8,95 (8, 1), 10,52 (з, ТН), анілінозпіримідин 14,50 (м Бг5, 0,7 НІ
Приклад 83 5-Ціано-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(ІМ-(2-метоксіетил)сульфамоїлі|аніліно)піримідин
Суспензію 5-бром-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-метоксіетил)сульфамоїліаніліно)піримідину (спосіб 80; 0,35г, 0,7Оммоль), ціаніду цинку (0,05г, 0,42ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію (0) (0,02г, О,02ммоль) і 1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероцену (0,03г, 0, О0бммоль) у ДМФА (7мл, 0,1М) дегазували (продування М), потім нагрівали при 1209 впродовж 48 годин. Суміш охолоджували й фільтрували через діатомову землю, потім концентрували у вакуумі й залишок очищали шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію ДХМ:МеОнН (97:3), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтого масла (8Омг, 2690). ЯМР 1,22 (Б ЗН), 2,52 (8, ЗН), 3,15 (а, 2Н), 3,27 (в, ЗН), 3,42 (Б 2Н), 4,41 (а, 2Н), 5,08 (ї, 1Н), 7,75 (а, 1н), 7,83 (а, 1 Н), 7,90 (в, 1 Н), 8,18 (в, 1 Н), 8,68 (в, 1 Н); т/2 442.
Приклад 84 2-І(4--2,2-Диметилазиридин-1-ілсульфоніл)аніліно|-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин с
До розчину 2-1А4-ІМ-(1-(4-толуолсульфонтокси)-2-метилпроп-2-іл)усульфамоїліаніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідину о (спосіб 81; 2,14г, З3,75ммоль) в ацетоні (/УЗмл) додавали порошкоподібний безводний карбонат калію (0,57г, 4,1З3ммоль). Суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш залишали фільтруватися при охолодженні й тверду речовину промивали ацетоном. Фільтрат випарювали, одержуючи Га зо вказану в заголовку сполуку (1,36г, 9190) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР 1,42 (в, 6Н), 2,37 (8, ЗН), 2,43 (в, 2Н), 3,95 (в, ЗН), 7,20 (д, 1Н), 7,63 (в, 1Н), 7,77 (а, 2Н), 7,95 (д, 2Н), 8,43 (а, 1Н), 10,0 (8, 1Н), т/2 399. о
Приклад 85 Га 2-(4-«-Бензилсульфоніл)аніліно1-4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)піримідин 100о6. перекису водню (0,Змл) додавали до розчину со 2-ІД-(бензилтіо)аніліно|-4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)упіримідину (спосіб 50; 16бОмг, 0,ЗОммоль) У Кк льодяній оцтовій кислоті (2мл) і суміш нагрівали при 60-70 протягом однієї години. Додатково додавали перекис водню (0,З3мл) і продовжували додатково нагрівати протягом 30 хвилин. Суміш розводили й охолоджували шляхом додавання подрібненого льоду й потім розчинник видаляли шляхом випарювання. «
Залишок розподіляли між ДХМ (бОмл), насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (15мл) і водою (1Омл).
Органічний шар відокремлювали й водний шар повторно екстрагували ДХМ (25мл). Органічні екстракти - с об'єднували, промивали водою (20мл) і соляним розчином (15мл), висушували й леткі компоненти видаляли ц шляхом випарювання. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагел, елюючи ДХМ/МеонН (98:2). "» Очищений продукт у вигляді вільної основи (55мг) розчиняли в Меон (Змл), і додавали 1М НСЇІ в ефірі (14Омкл).
Леткі компоненти випарювали й при розтиранні в порошок з ефіром одержували вказану в заголовку сполуку (5Змг). ЯМР: 1,52 (а, 6Н), 2,80 (в, ЗН), 4,61 (в, 2Н), 5,58 (т, 71Н), 7,19 (т, 2Н), 7,31 (т, 4Н), 7,60 (а, -І 2Н), 7,90 (й, 2Н), 8,21 (85, 1Н), 8,74 (д, 1Н), 10,30 (8, 1Н), 15,00 (рг 5, 1 Н); т/2 448.
Пример 86
Ме 4-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-І4-(З3-морфолінопропілсульсроніл)аніліно|піримідин ко Розчин води (0,бмл) і оксону (400мг) додавали до розчину 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4--З3-морфолінопропілтіо)аніліно|піримідину (спосіб 85; 260мг, ї-о О,5в8ммоль) в Меон (2,5мл) і ацетоні (О0,5мл). Суміш перемішували протягом 4 годин, додавали розчин
ІЗ метабісульфіту натрію (250мг) у воді (тІмл) і суміш перемішували додатково протягом 20 хвилин. Леткі компоненти видаляли шляхом випарювання. До залишку додавали воду (1Омл) і додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію для підлуговування розчину. Водний розчин екстрагували Е(Ас (2 х25мл), екстракти об'єднували, промивали соляним розчином (1О0мл), висушували й випарювали. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі, елюючи ДХМ/МеонН (98:2 підвищуючи полярність до 92:8). Очищений о продукт розчиняли в метанолі (4Амл), додавали 1М ефірний хлористий водень (27Омкл) і леткі компоненти ко видаляли шляхом випарювання. Залишок розтирали в порошок з ефіром, одержуючи вказану в заголовку сполуку (120мг, 4395). ЯМР: 1,52 (0, 6Н), 1,98 (рг ї, 2Н), 2,62 (в, ЗН), 2,88-3,00 (рг т, 6Н), 3,33 (ї, 2Н), бо 3,77 (Ьг в, 4Н), 5,53 (зері, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,69 (в, 1Н), 7,81 (9, 2Н), 7,98 (а, 2Н), 8,58 (49, 1Н), 9,77 (в, 1Н); т/з2 485.
Приклад 87 5-Бром-4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-мезиланіліно)піримідин
Бром (5БОмкл, О,94ммоль) додавали до розчину 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-мезиланіліно)піримідину (приклад 69; ЗБ5Омг, О0,94ммоль) у льодяній 65 оцтовій кислоті (3,5мл). Суміш нагрівали при 602 протягом 140 хвилин і потім леткі компоненти видаляли шляхом випарювання. Залишок азеотропували з водою, одержуючи смолу, яку потім розтирали в порошок з
ЕЮАс, одержуючи тверду речовину (470мг). Цей неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі, елюючи ДХМ/МеОйнН (98:2 підвищуючи полярність до 95:5). Очищений продукт розтирали в порошок з
ЕЮАс, одержуючи вказану в заголовку сполуку (125мг, З0О9о) у вигляді твердої речовини. ЯМР: 1,39 (а, 6Н), 2,48 (5, ЗН), 3,12 (в, ЗН), 4,68 (зері, 1Н), 7,20 (в, 1 Н), 7,81 (а, 2Н), 7,92 (9, 2Н), 8,79 (в, 1Н), 10,28 (Бгв, 1Н); т/2 450.
Приклад 88 4-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-ІМ-(2-карбоксиметил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 4-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-ІМ-(2-метилоксикарбонілметил)сульфамо!ліаніліно)піримідин (приклад 41; 9Омг, 0,203ммоль) додавали до перемішуваного розчину моногідрату гідроксиду літію (9,4мг, 7/0 б,2Зммоль) у воді (зхмл) і МеонН (5мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин, потім леткі компоненти видаляли шляхом випарювання. Неочищений твердий залишок розчиняли в Меон (1Омл) і додавали 1М ефірний хлористий водень (508мкл, 0,508ммоль) і леткі компоненти видаляли шляхом випарювання, одержуючи гідрохлорид вказаної в заголовку сполуки (1:11 суміш із хлоридом літію) (104мг, 10095) у вигляді жовтої твердої речовини. ЯМР: 1,51 (а, 6Н), 2,82 (8, ЗН), 3,51 (в, 2Н), 5,64 75 (т, 1Н), 7,27 (й, 1Н), 7,69 (9, 2Н), 7,90 (0, 2Н), 8,23 (8, 1Н), 8,67 (8, 1Н), 10,29 (в, 1Н); т/2 431.
Приклад способу д) - альтернативний синтез прикладу 69 4-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-(метилсульфоніл)аніліноіпіримідин
Ізопропоксид титану (188мкл, О,б2мМмоль) додавали до суміші 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-І4-(метилтіо)аніліно|)піримідину (спосіб 86; 7ООмг, 2,0бммоль) у 20 бутилацетаті (4,9Умл) і суміш нагрівали до 502С. Додавали гідроперекис кумолу (800мкл, 4,32ммоль) протягом 40 хвилин і суміш залишали охолонути до 202С. Отриманий осад збирали шляхом фільтрації, промивали бутилацетатом і висушували при 502С у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (З3З31мг, 42965).
Одержання вихідних речовин
Вихідні речовини для вищеописаних прикладів є або комерційно доступними або легко можуть бути отримані СУ 25 за допомогою звичайних способів з відомих речовин. Наприклад, наступні реакції деяких вихідних речовин, які о використовуються у вищеописаних реакціях, наведені з метою ілюстрації, але не обмежують винахід.
Способи 1-21
Наступні сполуки синтезували за допомогою методики, описаної в ОС 1987,2714-2716. с зб0096111111111111сюлухюо/1111111111111111ямб | тжі ВР 1 4-(Ізопропіламіно)-5-метилізоксазол (СОСІЗ) 1,12 (9, 6Н), 2,30 (в, ЗН), 3,21 (1Н, 141. |4-аміно-5-метилізоксазол б» зер), 8,01 (в, 1Н) с 2 Б-метил-4-(М-ізопропілацетамідо)ізоксазол (СОСІЗ) 1,02 (ргв, 6Н), 1,80 (в, ЗН), 2,38 183 |0-61 (в, ЗН), 4,99 (1Н, верб), 8,09 (в, 1Н) ее)
З Б5-ацетил-1-ізопропіл-2-метилімідазол 1,40 (а, 6Н), 2,38 (в, ЗН), 2,42 (в, ЗН), 5,08 167 6-62 35 (рт, 1НУ, 7,81 (в, 18) о 4 5-метил-4-(М-ацетамідо)ізоксазол 2,00 (в, ЗН), 2,34 (в, ЗН), 8,64 (в, 1Н), 9,60 (ргв, 1Н)| 141 гідрохлорид 4-аміно-5-метилізоксазолу (5 пароюлорид вметита етиламінодюксяволу (121 3), 2 58 5, ЗН). 522, 2), 7651) «
Б5-метил-4-(М-етилацетамідо)ізоксазол 0,96 (Її, ЗН), 1,77 (в, ЗН), 2,36 (в, ЗН), 3,52 169 |6-65 40 (4, 2Н), 8,70 (в, 1Н) 8 с (7 Бецетллетлометлидают 150, З), 20 (т, ВН) 30 (а, ОН) 7645 ТР) . (8 Блютита(етижрормідодоюязя Використовували неочищену 00000065 п » 5-ацетил-1-етилімідазол 1,23 (ї, ЗН), 2,48 (в, ЗН), 4,27 (а, 2Н), 7,86 6-68 (в, 1Н),7,92(85, 1Н) пБо 00079 метил ак вопропілформідодноюяхол Використовували неочищену 11000000000000610000000 -і 11 /5-ацетил-1-ізопропілімідазол 1,38 (9, 6Н), 2,48 (в, ЗН), 5,13 (д,2Н), 7,86 153 /06-610 (в, 1Н), 8,10 (в, 1Н) (ее) 12 |5-метил-4-(М-пропіоніламідо)ізоксазол 1,05 (ї, ЗН), 2,28 (а, 2Н), 2,35 (в, ЗН), 8,65 153 гідрохлорид (5, 1Н), 9,50 (в, 1Н) (М-Н)- 4-аміно-5-метилізоксазолу о 13 |5-метил-4-(пропіламіно)ізоксазол 0,90 (ЕЗН), 1,62 (т, 2Н), 2,53 (в5,3Н), 3,10 141 |0-612 со 020 (2), 8,68 (в, 1Н) 14 |Б5-метил-4-(М-пропілформідо)ізоксазол 0,82 (т, ЗН), 1,42 (т, 2Н), 2,28 8. 2,38 (в, ЗН), 167 с-6 13 що) 3,50 (т,2Н), 8,08 8. 8,23 (25, 1Н), 8,62 8.8,72(в,... (М-Н)- 18) /(5-Ацетил-1-пропілімідазол 0,76 (Її, ЗН), 1,63 (т, 2Н), 2,40 (в, ЗН), 4,28 153 |0-6 14 55 (Б 2Н), 7,90 (в, 1Н), 7,95 (ВИН) 16 |5-метил-4-(М-пропілацетамідо)ізоксазол 0,91 (ЕЗН), 1,50 (т, 2Н), 1,88 (в, ЗН), 2,40 183 (гідрохлорид
ГФ) (в, ЗН), 3,52 (Її, 2Н), 8,15 (в, 1Н) 4-аміно-Б5-метилізоксазолу 17 (5-ацетил-2-метил-1-пропілімідазол 0,83 (Її, ЗН), 1,60 (т, 2Н), 2,38 (в,6Н), 4,19 167 |6-616 ю (ад, 2Н), 7,83 (в, 1Н) 18 |5-метил-4-(М-(2-метилпропіоніл)амідо)ізоксазол 1,07 (й, 6Н), 1,35 (в, ЗН), 1,57 (т, 1Н), 8,65 169 (гідрохлорид во (5, 1Н), 9,47 (в, 1Н) 4-аміно-5-метилізоксазолу 19 |5-метил-4-(ізобутиламіно)ізоксазол 0,96 (а, 6Н), 1,95 (т, 1Н), 2,52 (в,З3Н), 2,99 155 /|0-618 (а, 2Н), 8,68 (в, 1Н) |Б-метил-4-(М-(ізобутил)ацетамідо|ізоксазол 0,81 (9, 6Н), 1,60 (т, 1Н), 1,77 8 2,12 (в, ЗН), 197 |0-619 2,24 8. 2,36 (в, ЗН), 3,32 (т,2Н), 8,55 8 8,69 (в, 1Н) 21 |Б-ацетил-1-(ізобутил)імідазол 0,78 (9, 6Н), 1,90 (т, 1Н), 2,32 (в, ЗН), 2,36 181 |6-620 бо (в, ЗН), 4,03 (4, 2Н), 7,83 (ВИН) -д42-
Спосіб 22 5-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1,2-диметилімідазол 2-Метил-4-ацетилімідазол (Тейгапедгоп ІеЦеге 1985, 26 (29), 3423-3426; 129г, 1,04моль) розчиняли в суміші ДМФА (900мл) ії ДМФА.ДМА (1,5л) і суміш нагрівали із зворотним холодильником, в атмосфері азоту, протягом 18 годин. Реакційну суміш залишали охолонути до температури навколишнього середовища продукт кристалізували. Твердий продукт збирали шляхом фільтрації промивали ДМФА.ДМА й потім ефіром і висушували у вакуумі при 402С, одержуючи вказану в заголовку сполуку (115г, 57905) у вигляді ясно-коричневої кристалічної твердої речовини. ЯМР: 2,13 (в, ЗН), 2,95 (в, 6Н), 3,78 (в, ЗН), 5,56 (а, 1), 7,50 (а, тн), 70...7,53 (8, 1Н); т/2 194.
Способи 23-29
Наступні сполуки синтезували за допомогою методики способу 22. рю ям не. 23 |5-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-етил-2-метилімідазол 1,17 (ї, ЗН), 2,16 (в, ЗН), 2,95 (в, 6Н), 4,27 (д, 2Н), 5,57 |208|0-6 7 1 (а, 1НУ, 7,50 (9, 1Н), 7,53 (в, 1Н) 24 |5-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-ізопропіл-2-метилімідазол 1,43 (а, 6Н), 2,40 (в, ЗН), 2,95 (Біг, 6Н), 3,31 (в, ЗН), 222 5-63 2 5,22 (вері, 1Н), 5,54 (д, 1Н), 7,48 (в, 1Н), 7,52 (а, 1Н) 25 |5-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-етилімідазол 1,23 (І, ЗН), 2,95 (т, 6Н), 4,31 (д, 2Н), 5,60 (а, 1Н), 7,55 |194|0-69 (а, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,76 (в, 1Н) 26 5--3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-ізопропілімідазол 1,43 (а, 6Н), 2,95 (т, 6Н), 5,32 (т, 1Н), 5,58 (а, 1н), 7,60) НД 0-6 (т, 2Н), 7,90 (в, 1Н) 11 27 15-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-пропілімідазол 0,75 (І, ЗН), 1,65 (т, 2Н), 2,95 (Бг 5, 6Н), 4,25 (І, 2Н), 208|0-6 5,62 (а, 1Н), 7,55 (а, 1Н), 7,64 (в, 1Н), 7,66 (в, 1Н) 15 28 15-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-пропіл-2-метилімідазол 0,80 (І, ЗН), 1,58 (т, 2Н), 2,32 (5, ЗН), 2,95 (бБг в, 6Н), 222|6-6 с 4,22 (да, ?2Н), 5,58 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,54 (в, 1Н) 17 29 5-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-(ізобутил)-2-метилімідазол /400МГц : 0,78 (а, 6Н), 1,92 (т, 1Н), 2,31 (в, ЗН), 2,95 (рг 236 0-6 Ге) 5, 6Н), 4,12 (д, 2Н) 5,57 (а, 1Н), 7,52 (а, 1Н), 7,57 (в, 1Н) 21 2 Очищена шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елюючи ДХМ/Меон (98:2 підвищуючи полярність до 92,5:7,5) с
Ге)
Спосіб 30 2-Аніліно-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)піримідин с 5-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-етил-2-метилімідазол (спосіб 23; 2,10г, 10,ммоль), гідрокарбонат Ге) фенілгуанідину (2,2г, 11,1ммоль) і метилат натрію (1,2г, 22,2ммоль) суспендували в безводному ДМА (15мл) і суміш нагрівали при 11092С протягом 18 годин. Реакційну суміш залишали охолонути до температури - навколишнього середовища й вливали у воду (5Омл). Розчин екстрагували Е(ОАс (2х5Омл). Об'єднані екстракти промивали водою (2х50мл) і потім соляним розчином (2 х5Омл), висушували й леткі компоненти видаляли шляхом випарювання. Залишок розтирали в порошок з ефіром, збирали шляхом фільтрації й висушували на « 20 повітрі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,48г, 5395) у вигляді червонуватої твердої речовини. ЯМР 1,17 -в с (, З), 2,38 (85, ЗН), 4,52 (а, 2Н), 6,93 (ї, 1), 7,08 (й, 1), 7,27 (5 2Н), 7,60 (в, 71Н), 7,62 (а, 2Н), 8,35 (9, 1Н), 9,35 (8, 1Н); т/2 280. :з» Способи 31-38
Наступні сполуки синтезували за допомогою методики способу 30. вояк 31 /2-аніліно-4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)піримідин 1,44 (а,6Н), 2,51 (в, ЗН), 5,72 (верішрівд 1Н), 6,99 (ї, 294|0-6 24 со 1 1Н), 7,04 (д, 1Н), 7,30 (2Н), 7,42 (в, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 8,39 (й, 1Н), 9,42 (в, 1Н) ко 32 |2-аніліно-4-(1-етилімідазол-5-іл)піримідин 1,21 (ї, ЗН), 4,55 (д, 2Н), 6,96 (ї, 1Н), 7,16 (а, 1н), 7,29. |266|0-6 25 (Б 2Н), 7,62 (д, 2Н), 7,70 (в, 1Н), 7,86 (в, 1Н), 8,38 (а, (Со) 1н), 9,40 (в, 1Н) 33 2-аніліно-4-(1-ізопропілімідазол-5-іл)піримідин 1,21 (а, 6Н), 5,65 (т, 1Н), 6,96 (Її, 1Н), 7,12 (ан), 7,29 |280|0-6 26 що) (Б 2Н), 7,63 (т, ЗН), 8,04 (в, 1Н), 8,38 (а,1Н), 9,40 (в/1Н) 34 |2-аніліно-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин 2,37 (в, ЗН), 3,93 (в, ЗН), 6,95 (Її, 1Н), 7,08 (й, 1Н), 7,28 266 060-622 2 (Б 2Н), 7,59(в5, 1Н), 7,69 (а, 2Н), 8,35 (д.1Н), 9,43 (в/1Н) 22 35 І2-(2-фтораніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідин 2,33 (в, ЗН), 3,75 (в, ЗН), 7,07 (а, 1Н), 7,17 (т, ЗН), 7,58 284 060-622 о (в, 1Н), 7,65 (ї, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 9,02 (в1Н) с-6 70 36 /2-аніліно-4-(1-пропілімідазол-5-іл)піримідин 0,68 (І, ЗН), 1,55 (т, 2Н), 4,48 (І, 2Н), 6,97 (Її, 1Н), 7,14 280 0-627 ко (д, 1Н), 7,30 (ї, 2Н), 7,63 (а, 2Н), 7,73 (в, 1Н), 7,88 (в, 1н), 8,38 (д, 1Н), 9,40 (в, 1Н) 37 |2-аніліно-4-(2-метил-1-пропілімідазол-5-іл)піримідин 0,62 (І, ЗН), 1,50 (т, 2Н), 2,38 (в, ЗН), 4,46 (І, 2Н), 6,98 |294 0-6 28 60 (Б 1н),7,06(а, 1Н), 7,28 (ї, 2Н), 7,55-7,65 (т, ЗН), 8,35 (а, 1Н), 9,36 (в, 1Н) 38 2-аніліно-4-(1-(2-метилпропіл)-2-метилімідазол-5-іл|Іпіримідин /400МГц: 0,63 (а, 6Н), 1,70 (т, 1Н), 2,37 (в, ЗН), 4,36 (а, (308|0-6 29 2Н), 6,95 (ї, 1Н), 7,08 (а, 1Н), 7,29 (ї, 2Н), 7,60(в,1 Н), 7,64 (д, ?2Н), 8,35 (д, 1Н), 9,40 (в, 1Н) 65 ' !
Тверду речовину кристалізували з ЕОАс -А3-
Спосіб 39 2-Аміно-4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)піримідин 5-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-ізопропіл-2-метилімідазол (спосіб 24; 4,9г, 22,2ммоль) і гідрохлорид гуанідину (5,3г, 55,6бммоль) суспендували в 1-бутанолі (7Омл). Однією порцією додавали МаОМе (4, 8г, 8в8ммоль) і суміш нагрівали із зворотним холодильником, в атмосфері азоту, протягом З годин. Леткі компоненти видаляли шляхом випарювання. Додавали воду (5Омл) і екстрагували ЕЮАс (3 х5Омл). Органічні шари об'єднували й 7/0 висушували випарювали у вакуумі. Залишок розтирали в порошок з ізогексаном, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (1,9г, 4095), ЯМР: 1,46 (а, 6Н), 2,43 (в, ЗН), 5,45 (т, 1Н), 6,50 (Бгв, 1Н), 6,74 (й, 1Н), 7,28 (в, 1Н), 8,12 (д, 1Н); т/2 218.
Спосіб 40
Наступні сполуки синтезували за допомогою методики способу 39. всю ям0111111111111100 ен ве
Спосіб 41 (М-1,1-Диметил-2-(4-йодсульфонілокси)-етил)-4-йодсульфонамід й й ня 2-Аміно-2-метил-1-пропанол (1,34г, 15ммоль) розчиняли в безводному піридині й охолоджували до 02С в атмосфері інертного газу. Порціями додавали пипсилхлорид (9,52г, 31,5ммоль) у вигляді твердої речовини, підтримуючи температуру «22С. Перемішували додатково 10 хвилин при 02С і потім при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш вливали в інтенсивно перемішую суміш води з льодом і значення рн сч об доводили до 1,0, використовуючи конц. НСІ. Осаджену тверду речовину фільтрували, промиваючи водою, і висушували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (7,03г, 7590) у вигляді коричневої твердої речовини; ЯМР (8) (СОСІ») 1,29 (в, 6Н), 3,93 (8, 2Н), 4,76 (в, 1Н), 7,55 (т, 4Н), 7,82 (а, 2Н), 7,73 (а, 2Н).
Спосіб 42 2,2-Диметилазиридин-1-іл-4-йодсульфонамід с зо До перемішуваного розчину М-(1,1-диметил-2-(4-йодсульфонілокси)-етил)-4-йодсульфонаміду (спосіб 41; 7,0г, 11,27ммоль) в ацетоні (112мл) додавали порошкоподібний безводний карбонат калію (1,71г, 12,4ммоль). (є)
Суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 20 годин і залишали відстоюватися при кімнатній с температурі протягом 2 днів. Реакційну суміш фільтрували й тверду речовину промивали ацетоном. Фільтрат випарювали у вакуумі. Неочищений продукт очищали шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію со
ДХМ:ізогексану (3:11), одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,3бг, 8890) у вигляді білої твердої речовини. їм-
ЯМР (СОСІ») 1,53 (5, 6Н), 2,43 (8, 2 Н), 7,63 (й, 2Н), 7,85 (й, 2Н); т/2 337.
Спосіб 43
ІМ-(1,1-Диметил-2-метоксіетил)-4-йодсульфонамід
До перемішуваного розчину 2,2-диметилазиридин-1-іл-4-йодсульфонаміду (спосіб 42; 3,35г, 9,94ммоль) у « 20 безводному ТГФ (100мл), в атмосфері інертного газу швидко додавали МаОМе (2,68г, 49,7ммоль). Суспензію с нагрівали із зворотним холодильником в атмосфері інертного газу протягом 6 годин. Реакційну суміш залишали охолонути й потім вливали в перемішувану суміш дистильованої води й оцтової кислоти (3,2мл, 22,4мМмоль). :з» Додавали ефір (100мл), промивали водою (100мл), висушували й розчинник випарювали у вакуумі. Неочищений продукт розтирали в порошок з ефіром/ізогексаном, фільтрували, промивали і-гексаном і висушували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,44г, 6790) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР 1,03 (в, 6Н), 3,07 -І (5, ЗН), 3,1 (85, 2Н), 7,55 (т, ЗН), 7,93 (а, 2Н); т/2 370.
Спосіб 44 бо М-(2-Етоксіетил)-4-йодбензолсульфонамід
Ге 2-Етоксіетиламін (2,14г, 24ммоль) і дізопропілетиламін (4,2мл, 24ммоль) розчиняли в ДХМ (5О0мл) і 5ор охоподжували до 02С. До цієї суміші порціями додавали пипсилхлорид (6,05г, 20ммоль) і реакційну суміш ік перемішували протягом 18 годин. Леткі компоненти випарювали у вакуумі. Залишок розчиняли в ЕЮАс (50мл),
Ге промивали 0,33М лимонною кислотою (2х5Омл), соляним розчином (5Омл), висушували й випарювали у вакуумі, одержуючи масло, яке тверднуло при відстоюванні, утворюючи вказану в заголовку сполуку у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (6,97г, 98905). ЯМР: 1,01 (Її, ЗН), 2,89 (а, 2Н), 3,30 (т, 4Н), 7,53 (а, 2Н), 7,75 (, 1Н), 7,97 (а, 2Н); т/2 354 (М-Н).
Спосіб 45
ІФ) М-(2-Гідроксіетил)-4-йодбензолсульфонамід іме) Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою методики способу 44, використовуючи підходящі вихідні речовини. ЯМР: 2,79 (І, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 4,62 (ї, 1Н), 7,55 (а, 2Н), 7,62 (8, 1Н), 7,98 (а, 2Н); т/2 326 (М-Н). 60 Спосіб 46
М-(2-метансульфонілоксіетил)-4-йодбензолсульфонамід
Додавали діїзопропілетиламін (585мкл, З,З3бммоль), потім метансульфонілхлорид (2бОмкл, З,3бммоль) до перемішуваного розчину М-(2-гідроксіетил)-4-йодбензолсульфонаміду (спосіб 45; 1г, 3. 0бммоль) в ЕІЮАс (25мл) при 52С, в атмосфері азоту. Реакційну суміш залишали нагрітися до температури навколишнього середовища й 65 перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш промивали 1М соляною кислотою (3 х25мл), насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (Зх2бмл), соляним розчином (2 х25мл), потім висушували. Леткі компоненти видаляли шляхом випарювання й залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі, елюючи дхм/Меон (100:0 підвищуючи полярність до 99:11), одержуючи вказану в заголовку сполуку (562мг, 4590). у
ВИГЛЯДІ білої твердої речовини. ЯМР: 3,08 (т, 2Н), 3,12 (в, ЗН), 4,08 (5 2Н), 7,55 (а, 2Н), 7,98 (а, 2Н), 8,03 (Б1Н); т/2 405.
Спосіб 47
М-(2-ииклопропілметоксіетил)-4-йодбензолсульфонамід
Гідрид натрію (1З3бмг 6095 суспензія в мінеральному маслі, З,3З9ммоль) повільно додавали до перемішуваного 7/0 розчину циклопропілметанолу (275мкл, 3,39ммоль) у ДМФА (дмл), при 09С в атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом 20 хвилин, потім повільно додавали розчин
М-(2-метансульфонілоксіетил)-4-йодбензолсульфонаміду (спосіб 46; 55О0мг, 1,3бммоль) у ДМФА (бмл) і реакційну суміш залишали нагрітися до температури навколишнього середовища й перемішували протягом 18 годин. Леткі компоненти видаляли шляхом випарювання й до залишку додавали воду (ЗОмл). Водний розчин екстрагували 75 ЕЮАс (З3х20мл), екстракти об'єднували, промивали водою (Зх4Омл), соляним розчином (2 хЗОл), висушували й леткі компоненти видаляли шляхом випарювання. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі, елюючи ДХМ/Меон (100:0 підвищуючи полярність до 99:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (328мг, 7490) у вигляді безбарвного масла, яке тверднуло при відстоюванні. ЯМР: 0,09 (т, 2Н), 0,40 (т, 2Н), 0,89 (т, 1Н), 2,90 (т, 2Н), 3,11 (9, 2Н), 3,33 (ї, 2Н), 7,55 (9, 2Н), 7,77 (І, 1Н), 7,96 (а, 2Н); т/2 380 (М-Н).
Спосіб 48 1-"Тетрагідрофур-2-илметилсульфоніл)4-бромбензол 4-Бромтіофенол (1,9г, 1Оммоль) і карбонат калію (1,5г, 11ммоль) перемішували в ацетоні (4Омл). По краплях додавали тетрагідрофурфурилберомід (2г, 12ммоль), і суміш потім нагрівали при 459С протягом 2 годин. Суміш залишали охолонути, нерозчинні речовини видаляли шляхом фільтрації й фільтрувальну основу промивали с 29 ацетоном. Леткі компоненти видаляли з фільтрату шляхом випарювання, одержуючи неочищений о 1-(2-тетрагідрофурилметилтіо)-4-бромбензол (3,1г), масло (т/2 273). Цей неочищений продукт розчиняли в метанолі (бОмл) і воді (1ІОмл). Порціями додавали оксон (8г) і суміш перемішували протягом 2,5 годин. Додавали воду (20мл) і метанол видаляли шляхом випарювання. Додатково до водного залишку додавали воду (20мл), який потім екстрагували ДХМ (2 х5Омл). Екстракти об'єднували, промивали соляним розчином (15мл), с висушували й розчинник випарювали. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі, елюючи Ге!
ДдхМі/ізогексаном/Е(ОАс (10:8:2), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,7г, 5695) у вигляді твердої речовини.
ЯМР (СОСІв): 1,56 (т, 1Н), 1,88 (т, 2Н), 2,13 (т, 1Н), 3,20 (ад, їн), 3,39 (ад, 1н), 3,72 (т, 2Н), 4,26 (т, с 1Н), 7,68 (а, 2Н), 7,79 (й, 2Н); т/2 305. со
Спосіб 49
Зо 1--3-Етоксипропілсульфоніл)-4-бромбензол ї- 1-Бром-3-етоксипропан (2,2г, 13,3ммоль) обробляли, як описано в способі 48, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,9г, 7190). ЯМР (СОСІ5): 1,12 (6 ЗН), 1,98 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 3,42 (т, 4Н), 7,70 (а, 2нН), 7,78 (д, 2Н); т/:2 307. «
Спосіб 50 2-(4-(Бензилтіо)аніліно1-4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)піримідин З с Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою методики із прикладу 67, використовуючи підходящі "» вихідні речовини. ЯМР: 1,48 (а, 6Н), 2,77 (8, ЗН), 4,12 (в, 2Н), 5,58 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,20 (т, 1Н), " 7,28 (т, 6Н), 7,59 (й, 2Н), 8,18 (5, 1Н), 8,61 (й, 1Н), 9,79 (в, 1Н); т/2 416.
Спосіб 51 1--1-Метилциклопропан)карбоксамід - Оксалілхлорид (8,24мл, 0,095моль) і потім ДМФА (декілька крапель) додавали до розчину
Го! 1-"1-метилциклопропан)карбонової кислоти (9,42г, 0,094моль) у ДХМ (150мл), охолодженому при 52С, і суміш перемішували при 59С протягом З0 хвилин і потім протягом З годин при температурі навколишнього о середовища. Розчинник і надлишок оксалілхлориду видаляли шляхом випарювання, залишок розчиняли в ДХМ і (Се) 20 додавали до розчину аміаку (надлишок) в МеОН, охолодженому при 59С. Суміш залишали нагрітися до
Кз температури навколишнього середовища й леткі компоненти видаляли шляхом випарювання, одержуючи вказану в заголовку сполуку. ЯМР: 0,29 (а, 2Н), 0,71 (а, 2Н), 1,02 (в, ЗН), 6,62 (в, 1Н), 6,85 (в, 1Н).
Спосіб 52 1-Аміно-1-метилциклопропан 59 Бром (2,87мл, 0,05бмоль) додавали до розчину гідроксиду натрію (13,5г, 0О,338моль) у воді (1ООмл) при
ГФ) 0-50. Потім додавали суспензію 1-(1-метилциклопропан)карбоксаміду (спосіб 51; 5,70г О,05бмоль) у воді (5Омл)
ГІ і реакційну суміш перемішували при 59С протягом 2 годин, потім залишали відстоюватися при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин. Суміш потім нагрівали при 802С протягом 2,5 годин, залишали бо охолонути й суміш переганяли, одержуючи вказану в заголовку сполуку (їкип 75-802С). ЯМР: 0,2 (а, 2Н), 0,14 (а, 2Н), 0,96 (в, ЗН), 1,42 (в, 2Н).
Спосіб 53 1,3-Диметокси-2-метансульфонілоксипропан
До розчину 1,3-диметокси-2-гідроксипропану (3,84г, 0,032моль) у ДХМ (7Омл), охолодженому при 59С, 65 додавали триетиламін (мл, 0,03бмоль), потім повільно додавали метансульфонілхлорид (2,72мл, 0,035моль).
Суміш потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин. Після цього суміш абсорбували на силікагелі й очищали шляхом флеш-хроматографії на основі діоксиду кремнію ДХМ:ізогексану (3:11), одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,74г, 5996). ЯМР 3,15 (в, ЗН), 3,28 (в, 6Н), 3,52 (й, 4Н), 4,78 (а, 1Н).
Способи 54-55
Наступні сполуки одержували за допомогою методики способу 53, використовуючи підходящі вихідні речовини. ю
Спосіб 56 1,3-Диметокси-2-азидопропан 1,3-Диметокси-2-метансульфонілоксипропан (спосіб 53; 3,74г, 19ммоль) і азид натрію (2,03г, ЗіІммоль) у ДМА (5б5мл) нагрівали при 10023 протягом 8 годин потім залишали відстоюватися при температурі навколишнього то середовища протягом 24 годин. Суміш розводили водою, екстрагували ЕЮОАс, екстракти об'єднували й промивали водою, висушували й леткі компоненти видаляли шляхом випарювання, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,0г, 7490) у вигляді прозорого масла.
Способи 57-58
Наступні сполуки одержували за допомогою методики способу 56, використовуючи підходящі вихідні речовини. сб Сполюа. | ве с о
Спосіб 59 1,3-Диметокси-2-амінопропан 1095 Паладію на вугіллі (50О0мг) додавали до розчину 1,3-диметокси-2-азидопропану (спосіб 56; 2г,
О,014моль) в етанолі (40мл) і суміш перемішували в атмосфері водню при температурі навколишнього с середовища протягом 6 годин. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації через діатомову землю й фільтрувальну б основу промивали етанолом, одержуючи розчин вказаної в заголовку сполуки в етанолі (20мл).
Способи 60-61 сч
Наступні сполуки одержували за допомогою методики способу 59, використовуючи підходящі вихідні со речовини. і - со стю | ве (во тЕтоксжтеміопропян Спосіб БТ «
Спосіб 62 - с 1-Ї(3-(М,М-Диметиламіно)пропілтіо1-4-бромбензол а Гідрохлорид З3-(диметиламіно)пропілхлориду (3,48г, 22ммоль) порціями додавали до суспензії "» 4-бромтіофенолу (3,78г, 20ммоль) і карбонату калію (5,52г, 4О0ммоль) у ДМФА (40Омл) і реакційну суміш нагрівали до 602С протягом 15 хвилин. Суміш залишали охолонути до температури навколишнього середовища й вливали у воду (10Омл) і екстрагували ЕАс (2х100О0мл). Екстракти об'єднували, промивали соляним розчином - (Зх10Омл), висушували (колонка Спетеїцші 1010) і випарювали, одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,25Гг,
Го! 9690) у вигляді ясно-жовтого масла. ЯМР 1,76 (т, 2Н), 2,20 (в, 6Н), 2,35 (, 2Н), 2,93 (Її, 2Н), 7,18 (а, 2Н), 7,38 (а, 2Н); т/2 276. о Спосіб 63 со 020 1-(3,3,3-Трифторпропілтіо)-4-бромбензол
З-Бром-1,1,1-трифторпропан (6б40мкл, бммоль) додавали до суміші 4-бромтіофенолу (945мг, бммоль) і г» карбонату калію (7бОмг, 5,5ммоль) у ДМФА (5мл) і реакційну суміш нагрівали при 402С протягом 1 години. Суміш залишали охолонути до температури навколишнього середовища й вливали у воду (5Омл) і екстрагували ЕЮАс (2х3Омл). Екстракти об'єднували, промивали соляним розчином (ЗхЗОмл), висушували (колонка Спетеїці 1010) і 25 випарювали, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,36бг, 95965) у вигляді ясно-жовтого масла. ЯМР 2,56 (т,
ГФ) 2Н), 3,13 (, 2Н), 7,31 (4, 2Н), 7,51 (9, 2Н); т/2 285 (М). 7 Спосіб 64 1-(1-Бутилтіо)-4-бромбензол
Вказані в заголовку сполуки синтезували за допомогою способу, аналогічного до способу 63. ЯМР 0,85 (ї, бо ЗН), 1,38 (т, 2Н), 1,51 (т, 2Н), 2,96 (Її, 2Н), 7,23 (а, 2Н), 7,46 (д, 2Н); т/2 244
Спосіб 65 1-І3-(«М,М-Диметиламіно)пропілсульфоніл|-4-бромбензол
Оксон (14г, 23ммоль) додавали до розчину 1-(3-(М,М-диметиламіно)пропілтіо|-4-бромбензолу (спосіб 62; 5,24г, 19,1ммоль) в Меон (150мл) і воді (ЗОмл) і суміш перемішували при температурі навколишнього бо середовища протягом 90 хвилин. Реакційну суміш поміщали на колонку Ізоїще ЗСХ-2, промивали Меон
(бх4Омл) і продукт елюювали 295 метанольним аміаком (10х40мл). Розчинник випарювали й залишок очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі елюючи ДХМ/296 метанольним аміаком (100:0 підвищуючи полярність до 94:6), одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,68г, 80905) у вигляді ясно-жовтого масла. ЯМР 1,62 (т, 2Н), 2,03 (в, 6Н), 2,19 (ї, 2Н), 3,32 (т, 2Н), 7,81 (т, 4Н); т/2 306.
Спосіб 66 1-(3,3,3-Трифторпропілсульфоніл)-4-бромбензол
Оксон (3,7г, бммоль) додавали до розчину 1-(3,3,3-трифторпропілтіо)-4-бромбензолу (спосіб 63; 1,36, 4,75ммоль) в Меон (25мл) і воді (5мл) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища 7/0 протягом 18 годин. МеоН випарювали й додавали воду (20мл) і суміш екстрагували ДХМ. Екстракти висушували (колонка Спетеїші СЕ1005) і розчинник видаляли шляхом випарювання, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,43г, 9596) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР 2,62 (т, 2Н), 3,67 (т, 2Н), 7,86 (в, 4Н); т/2 316 (М).
Спосіб 67 1--1-Бутилсульфоніл)-4-бромбензол
Вказану в заголовку сполуку синтезували зі способу 64 за допомогою способу, аналогічного до способу 66.
ЯМР: 0,80 (ї, ЗН), 1,31 (т, 2Н), 1,47 (т, 2Н), 3,29 (ї, 2Н), 7,78 (4, 2Н), 7,86 (4, 2Н); т/2 276 (М).
Спосіб 68
З-Метокси-1-пропанолметансульфонат
Метансульфонілхлорид (1,/75мл, 22ммоль) додавали до розчину З-метокси-1-пропанолу (1,81г, 20ммоль) і триетиламіну (3,35мл, 24ммоль) у ДХМ (40мл), охолодженого на льодяній бані, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Додавали ДХМ (25мл) і воду (5Омл) і фази розділяли й водний шар екстрагували ДХМ (25мл). Екстракти об'єднували, промивали водою (5Омл) і соляним розчином (5Омл), висушували (колонка Спетеїш СЕ1010) і випарювали, одержуючи вказану в заголовку сполуку
З,25г (9790) у вигляді ясно-жовтого масла. ЯМР 2,00 (т, 2Н), 3,01 (в, ЗН), 3,95 (в, ЗН), 3,49 (ї, 2Н), 4,38 (ї, 2Н). сем
Спосіб 69 (5) 1--3-Метоксипропілсульфоніл)-4-бромбензол
Карбонат калію (2,8г, 2Оммоль) додавали до розчину З-метоксипропан-1-ілметансульфонату (спосіб 68; 3,25г, 19,3ммоль) і 4-бромтіофенолу (3,48г, 18,4ммоль) у ДМФА (ЗОмл) і суміш нагрівали при 402С протягом 4 годин.
Суміш залишали охолонути до температури навколишнього середовища, вливали у воду (100мл) і екстрагували ЄМ ЕОдс (2Х50мл). Екстракти об'єднували, промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (5Омл) і о соляним розчином (2 х5Омл), висушували (колонка Спетеїші СЕ1010) і леткі компоненти видаляли шляхом випарювання. Залишок розчиняли в Меон (15Омл) і воді (ЗОмл) і порціями додавали оксон (13,4г, 21, бммоль). с
Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. МеоОН випарювали, со додавали воду (5Омл) і розчин екстрагували ДХМ (Зх5Омл). Екстракти об'єднували, промивали соляним
Зо розчином (5Омл), висушували (колонка Спетеїші СЕ1010), і випарювали. Залишок очищали за допомогою - флеш-хроматографії на силікагелі, елюючи ізо-гексаном:'Є(ОАс (100:0 підвищуючи полярність до 90:10), одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,32г, 6295) у вигляді безбарвного масла. ЯМР 1,95 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 3,26 (в, ЗН), 3,41 (ї, 2Н), 7,70 (а, 2Н), 7,78 (а, 2Н). «
Спосіб 70 З 70 2-Фторфенілгуанідин бікарбонат с Концентровану соляну кислоту (бмл) у воді (4,8мл) додавали до суміші 2-фтораніліну (7,94г, 71,2ммоль) і з» ціанаміду (6,98г, 16бммоль) і суміш нагрівали при 1159 протягом 2,5 годин. Реакційну суміш залишали охолонути до температури навколишнього середовища й значення рН розчину доводили до 13 шляхом обережного додавання 4095 водного розчину гідроксиду натрію. Водний розчин екстрагували ЕІЮАс й об'єднані 75 органічні екстракти висушували (Ма»5О)) і леткі компоненти видаляли шляхом випарювання. Неочищений ї продукт розчиняли у воді (40мл) і вуглекислий газ барботували через розчин, доти, поки значення рН суспензії (ее) залишалося постійним (приблизно рН 9). Осаджену тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали невеликою кількістю води й висушували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (11,95г, 7890) у вигляді білої о твердої речовини. ЯМР: 6,83 (т, 2Н), 7,0 (т, 2Н); т/27: 154. со 00 Способи 71-72
Наступні сполуки одержували за допомогою методики із прикладу 46, використовуючи підходящі вихідні
Іо речовини.
Ф) іме) 60 б5
Н
М М що / 2-х г ча
ВІ о
Шо - ю р сб ме 00000000 ВЕ 7 Те; 1125 й, ЗНУ 20 і5, ЗН), 3,05 (3, 2НУ 320 (8, ЗНМ 0 С-6 3,36, 2Н), 4,43 (а, 2Н), 4.92 Й, 1), 5,55 (а, 1), 7,32 Зо (реа, 19), 7,50 (5, 1, 7,72 (т, 4Н), 8.35 (Я, ТН) 727 (ЕР 1,48 (9, БНУ, 2,51 (5, ЗА), 2,86 (т, 2Н), 3,16 (8, ЗНЗ 1-6 3,29 (ї, 2), 5,86 (зерішрівї, 1Н), 7,14 (9, 1), 7,46 (5, ЗІ сч
ТУ, 7,45 Ч, 1Н, 765, 2Н), 7,89 (й, 2Н), 85,45 (4, о 15, 5,88 (5, 1НІ
Спосіб 73
З-Гідроксіізоксазол сч 3о Гідрохлорид гідроксиламіну (З5г, О,бмоль) додавали до розчину гідроксиду натрію (58г, 1,45 моль) у воді Ф) (580мл). Після цього Меон (боОмл), потім етилпропіолат (Звмл, 0,37моль) додавали порціями й отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 6 днів. Суміш підкисляли до рН 2 см концентрованою соляною кислотою й потім насичували хлоридом натрію. Розчин екстрагували ДХМ (8х50Омл), (ее) зв екстракти об'єднували, висушували й розчинник випарювали. Твердий залишок промивали гарячим ізо-гексаном м (ЗхЗО0Омл) і кінцеву суспензію залишали охолонути й отриману тверду речовину збирали шляхом фільтрації, висушували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (11,16г, 3595) у вигляді білої кристалічної твердої речовини. ЯМР 6,04 (5, 1Н), 8,43 (в, 1Н), 11,16 (в, 1Н), т/2 85 (М).
Спосіб 74 «
Етинілкарбамоїл з с До рідкого аміаку (ЗООмл) додавали метилпропіолат (52,4г, 0,62моль) протягом 2 годин, підтримуючи . температуру -702С. Залишали для випаровування аміаку й реакційну суміш випарювали у вакуумі, одержуючи "» вказану в заголовку сполуку (43г), яку використовували без подальшого очищення. їдл: 54-5596.
Спосіб 75 3-Оксо-2,3-дигідро-1,2,5-тіадіазол -І До перемішуваного розчину етинілкарбамоїлу (спосіб 74; 43г, 0,62моль) у воді (З10мл), охолодженого на льодяній бані, однією порцією додавали тіосульфат амонію (92,35г, 0,62моль). Реакційну суміш залишали со нагрітися до кімнатної температури протягом 5 годин. До реакційної суміші додавали розчин йоду (792г, ко 0,Зїмоль) в Меон (Тл) швидко протягом 10 хвилин, одержуючи темний розчин. Додавали тіосульфат амонію доти, поки не одержували жовтий розчин. Розчинник випарювали приблизно до 40Омл й екстрагували ефіром шо (ЗхЗ0Омл). Ефірний розчин промивали соляним розчином (100мл), пропускали через папір з розділялючими що) фазами й випарювали у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтогарячої твердої речовини (32,8г, 5290). дл: 70-7196,
Спосіб 76 3-(2-(трет-Бутоксикарбоніламіноетокси|-1,2,5-тіадіазол о Діїзопропілазодикарбоксилат (1,Тмл, 5,5мММоль) по краплях додавали до розчину 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)детанолу (85Омкл, 5,бммоль), 3-оксо-2,3-дигідро-1,2,5-тіадіазолу (спосіб 75; ко 51О0мг, ммоль) і трифенілфосфіну (1,44г, 5,5ммоль) у ТГФ (20мл) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Розчинник випарювали й залишок очищали шляхом 60 флеш-хроматографії на силікагелі, елюючи ізо-гексаном:Е(ОАс (100:0 підвищуючи полярність до 4/1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,17г, 9590) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР 1,38 (з, 9Н), 3,931 (т, 2Н), 4,16 (І, 2Н), 6,96 (т, 1Н), 8,35 (в, 1Н); т/2 246.
Спосіб 77
Наступну сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до способу 76, використовуючи 65 підходящий амін і гетероцикл як вихідні речовини.
веду 00001111 ями внви пропокси|ізоксазол 6,83 (т, 1Н), 8,61 (5, 1Н) 73 9 Спосіб 78
Гідрохлорид 3-(2-аміноетокси)-1,2,5-тіадіазолу 4мМ Хлористий водень у діоксані (1Омл) додавали до розчину 3-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)етокси|-1,2,5-тіадіазолу (спосіб 76; 1,17г, 4,74ммоль) у діоксані (2Омл) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів. Отриману тверду речовину 70 збирали шляхом фільтрації, промивали ефіром і висушували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (803мг, 93965) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР 3,20 (т, 2Н), 4,58 (Ї, 2Н), 8,36 (т, 4Н); т/2 146.
Спосіб 79
Наступну сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного до способу 78. вве! 1111111сюлуюао/1111111111111111111111111111яМР 77777171 путі ВР
Спосіб 80 5-Бром-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-метоксіетил)сульфамоїлі|аніліно)піримідин
Бром (вВмкл, О,14ммоль) додавали до розчину 4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-(М-(2-метоксіетил)сульфамоїліаніліно)піримідину (спосіб 71; 52мг, 0,1Зммоль) у льодяній оцтовій кислоті (2мл), нагрітій при 602С. Суміш нагрівали при 602С протягом 4 годин, потім розчинник видаляли шляхом випарювання. Залишок розчиняли в ДХМ (20мл), промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (2О0мл), висушували (колонка Спетеїшї 1005) і очищали шляхом с флеш-хроматографії, елюючи ДХМ/29о метанольним аміаком (100:О0 підвищуючи полярність до 97:3), одержуючи о вказану в заголовку сполуку (37мг, 6095) у вигляді білої піни ЯМР 1,25 (Її, ЗН), 2,50 (в, ЗН), 3,15 (а, 2Н), 3,26 (5, ЗН), 3,42 (І, 2Н), 4,33 (а, 2Н), 4,92 (ї, 1Н), 7,40 (в, 1Н), 7,71 (а, 2Н), 7,82 (т, ЗН), 8,61 (в, 1Н); т/2 497.
Спосіб 81 2-1А4-(ІМ-(1-«4-Толуолсульфонілокси)-2-метилпроп-2-іл)сульфамої/!ліаніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримі с дин Фо 2-14-ІМ-(1-гідрокси-2-метилпроп-2-іл)сульфамої!ліаніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)іпіримідин (приклад 59; 2,36г, 5,6бммоль) розчиняли в безводному піридині (55мл) і розчин перемішували й охолоджувалидо0оС в СМ атмосфері інертного газу. Порціями додавали твердий п-толуолсульфонілхлорид (5,61г, 29,4ммоль) протягом 2 со хвилин. Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 10 хвилин і потім при кімнатній температурі протягом
Зо 18 годин. Реакційну суміш розводили водою (200мл) і осаджене масло залишали для випадання в осад. -
Надосадовий водний шар зливали й масло, що залишилося, промивали додатковою кількістю води й її зливали.
Цей спосіб повторювали й потім масло розподіляли між Е(ОАс (100Омл) і водою (5Омл). Шари розділяли й водний шар промивали водою (50мл), висушували й розчинник випарювали у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку «4, сполуку у вигляді смоли (1,94г, 6095) ЯМР 1,0 (в, 6Н), 2,36 (в, ЗН), 2,38 (в, ЗН), 3,77 (в, 2Н), 3,93 (в, ЗН), 40. 7,20 (д, 1Н), 7,43 (д, 2Н), 7,55 (з, 1Н), 7,65 (т, 5Н), 7,87 (9, 2Н), 8,45 (4, 1Н), 9,9 (в, 1Н); т/2 571. в с Спосіб 82 "з 1-(3-Гідроксипропілтіо)-4-нітробензол " З-Хлорпропанол (б,0г, 63,5ммоль) по краплях додавали до розчину 4-нітротіофенолу (8,2г, 52,9ммоль) і гідроксиду натрію (3,2 г) у воді (120мл) перемішували й нагрівали при 802С в атмосфері азоту й суміш нагрівали при 802 протягом 205 хвилин. Суміш залишали охолонути й потім екстрагували ЕЮАс (2 х10Омл). Екстракти - об'єднували, промивали водою (5Омл) і соляним розчином (5Омл), висушували й випарювали, одержуючи (ее) вказану в заголовку сполуку (11,2г, 9890), ЯМР (СОСІ5) 1,99 (т, 2Н), 3,18 ( 2Н), 3,81 (т, 2Н), 7,35 (а,2Н), 8,13 (а, 2Нн). о Спосіб 83 (Се) 50 4-(3-Гідроксипропілтіо)анілін
Залізний порошок (З3ЗОмгГг) Її конц. соляну кислоту (0,Змл) додавали до розчину їз 1-(3-гідроксипропілтіо)-4-нітробензолу (спосіб 82; г, 4,69ммоль) в етанолі (бмл) і воді (Змл). Суміш перемішували й нагрівали при 902 протягом З годин, додавали ще залізний порошок (З0Омг) і конц. НС (0,2мл) і продовжували додатково нагрівати протягом 2 годин. Леткі компоненти видаляли шляхом випарювання й до залишку додавали воду (20мл). Суміш підкисляли до рН 1 2М соляною кислотою, фільтрували через
ГФ) діатомову землю, і фільтрат промивали ЕЮАс (2х25мл). Водний шар підлуговували до рН 11 за допомогою конц.
Ге водного розчину гідроксиду натрію й екстрагували Е(Ас (2х25мл). Екстракти об'єднували, промивали соляним розчином (15мл), висушували й випарювали при зниженим тиском, одержуючи вказану в заголовку сполуку во (900мг, 10090). т/2 184.
Спосіб 84 4-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-І4-(З-гідроксипропілтіо)аніліно|піримідин 2М Соляну кислоту (1Омл) і ціанамід (500мг) додавали до розчину 4-(3-гідроксипропілтіо)аніліну (спосіб 83; 900мг) в етанолі (1Омл). Суміш перемішували в колбі із зворотним холодильником протягом 19 годин і 65 додатково додавали 2М соляну кислоту (0,5мл) і ціанамід (40Омг) і продовжували додатково нагрівати протягом б годин. Леткі компоненти видаляли шляхом випарювання, до залишку додавали воду (бмл) і суміш підлуговували концентрованим розчином гідроксиду натрію до значення рН вище 11. Водну суміш екстрагували
ЕЮАс (2х3Омл), промивали водою (бмл) і соляним розчином (1Омл). Органічні екстракти об'єднували, випарювали, і азеотропували метанолом, одержуючи неочищений 4-(3-гідроксипропілтіо)фенілгуанідин (88Омг) у вигляді пурпурового масла (т/7 226). Цей неочищений продукт обробляли 5-(З-диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-ізопропіл-2-метилімідазолом (спосіб 24; 400мг, 1,8іммоль), як описано в способі ЗО, одержуючи вказану в заголовку сполуку (40Омг, 58905). ЯМР: 1,44 (й, 6Н), 1,68 (т, 2Н), 2,92 (ї, 2Н), 3,34 (в, ЗН), 349 (т, 2Н), 4,52 (ї 1), 5,70 (вер 1Н), 7,05 (а, 1), 7,30 (4, 2Н), 7,42 (8, 1Н), 7,64 (а, 2Н), 8,39 (й, 1Н), 9,51 (8, 1Н); т/2 384. 70 Спосіб 85 4-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-І4-(3-морфолінопропілтіо)аніліно|піримідин 4-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-І4-(З-гідроксипропілтіо)аніліно|піримідин (спосіб 84; 25О0мг, 0О,ббммоль) суспендували в ДХМ (мл) і ацетонітрилі (2мл) і перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Додавали триетиламін (10Омкл), потім по краплях додавали метансульфонілхлорид (5Омкл). 75 Суміш перемішували протягом 2,5 годин і потім залишали відстоюватися протягом 18 годин. Леткі компоненти видаляли шляхом випарювання, залишок розчиняли в ацетонітрилі (мл), і додавали морфолін (12Омкл) і карбонат калію (5Омг). Суміш перемішували й нагрівали при 802С протягом 3,5 годин і потім леткі компоненти видаляли шляхом випарювання. Залишок розподіляли між ЕЮОАс (5Омл) і водою (2О0мл). Водний шар підлуговували до рН 9 за допомогою розчину бікарбонату натрію. Фази розділяли і водний шар повторно 2о екстрагували Е(ОАс. Екстракти об'єднували, промивали водою (1Омл) і соляним розчином (1Омл), висушували і потім випарювали, одержуючи вказану в заголовку сполуку (26Омг, 88905) т/: 453.
Спосіб 86 4-(1-Ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(І4-(метилтіо)аніліно|піримідин
Суміш М-І4-(метилтіо)феніл|ігуанідину 7 |! Див., наприклад, АїІехапагіа дошгпа! ої Рпапгтасеціїсаї Зсієпсез8 СМ (1988), 2(2) 130-2; Агспіме дег РНагтагіе (М/еіпйеійт, Сегптапу) (1985), 318 (11), 1043-55 і Агспіме дег (5)
Рпагта?гіє (Меїіппеїт, Септапу) (1979), 312 (5), 426-311 (1, 5,5мММоль) і 5-(З-диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-1-ізопропіл-2-метилімідазолу (спосіб 24; 1,22г, 5,5ммоль) у толуолі (1Омл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 24 годин. Суміш залишали охолонути до 6б02С, розводили ізогексаном (1Омл) і потім охолоджували до 59С. Отриманий осад збирали шляхом фільтрації, промивали с толуолом/ізогексаном (1:11) і висушували при 5092 у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,Зг, б 7090). ЯМР: 1,51 (0, 6Н), 2,45 (в, ЗН), 2,73 (в, ЗН), 5,53-5,66 (т, 1), 7,12 (4, 1), 7,26 (а, 2Н), 7,64 (а, 2Н) 8,00 (в, 1Н), 8,58 (а, 1Н), 9,70 (в, 1Н); т/2340. с
Приклад 89 со
Далі з метою ілюстрації наведені типові фармацевтичні лікарські форми, які містять сполуку формули (1), 32 або її рармацевтично прийнятну сіль, або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо (надалі ї- сполуку Х), для лікувального або профілактичного застосування в людей: « 2 з с щ ; нини ще в со
Квоюкармелоа татю 11111111111111111101111118600 й
Фо
Із нини
Ф. ю в 0000 ве (д) Інекційний розчин | (БОмг/мл) -БО0-
1М розчин гідроксиду натрію 15,09606./06.
Поліетиленгліколь. 400 4,595 мас./об.
Вода для ін'єкцій до 10095 (е) Інекційний розчин І! (1Омг/мл) 70 Фосфат натрію ВР 3,695 мас./об.
О,1М розчин гідроксиду натрію 15,095 об./о6.
Вода для ін'єкцій до 10095 (є) Ін'єкційний розчин ЇЇ (мг/мл, забуферений до рН 6)
Фосфат натрію ВР 2,2695 мас./об.
Поліетиленгліколь. 400 3,595 мас./об.
Вода для ін'єкцій до 10095
Примітка:
Вищенаведені склади можуть бути отримані за допомогою звичайних методик, добре відомих в галузі фармацевтики. Таблетки (а)-(в) можуть бути покриті ентеросолюбільним покриттям за допомогою звичайних способів, наприклад, покриттям з ацетатфталату целюлози. се що о
Claims (31)
1. Сполука формули (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (ІЄ) і (І) загальної структурної формули (1): сч (2 що) 7 Н В Ф З с ц щ со не 3з5 |З 8 Кк ї- ти -
Е-. -е М « 40 /- М - з» З де: 45 ї) сполука формули (ІА) вибрана з: В н (А) Ге) ІІ МІ -й - то 50 (Те) -М М ше Е" що) о х; "о ко 2 бо пе: В' являє собою 2-(піразоліл-1-іл)етил, 3-(ізоксазол-З-ілокси)пропіл, 2-(ізотіазол-З3-ілоксі)етил, 2-(тіадіазол-З-ілоксі)етил, 1,3-дигідроксипроп-2-іл, 1-метил-1-гідроксиметилетил, 1,1-диметилпропіл, 1-метилциклопропіл, трет-бутил, 2-морфоліно-1,1-диметилетил, 2-піролідин-1-іл-1,1-диметилетил, 2-метилтіо-1,1-диметилетил, 1,3-диметоксипроп-2-іл, 1-метоксипроп-2-іл, 1-гідроксипроп-2-іл, ве 1-етоксипроп-2-іл, 1-пропоксипроп-2-іл, етоксіетил або 2-метокси-1,1-диметилетил; і В2 являє собою водень;
або В'й 2 разом утворюють 2,2-диметилазиридин-1-іл; або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; її) сполука формули (ІВ) вибрана з: н (В) МІ М з Н й - М М ю К ше З Е й еле; р ех лк де: Ге являє собою пірид-2-илметил, 2-(2-метил-1,2,4-триазол-5-іл)етил, 2-пірид-2-илетил, 2-піридазин-3-ілетил, 2-(3,5-диметилтриазол-4-іл)етил, 2-пірид-З-илетил, 2-метоксіетил, 3-(5-метилпіразол-4-іл)упропіл, 2-трифторметилпірид-5--илметил, 2-піридазин-4-ілетил, 1,1-диметилпроп-2-ініл, 2-етоксіетил, 2-феноксіетил, 2-(4-метоксифеноксі)етил, 2-(2-метоксифеноксі)етил, 2-(вінілоксі)етил, 2-(ізопропоксі)етил й 2-(пропоксі)етил; і В? являє собою водень або ціано; с або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; о за умови, що якщо ВК! являє собою 2-метоксіетил, то 2 являє собою ціано; ії) сполука формули (ІС) вибрана з: Н ; (С) с М зо М 5 Ф н сч Е:2 - М й - 1 (ге) З Е тр че о о -м ші с "» де: п В являє собою водень, гетероцикліл, С -Св-алкіл або С.-Св-алкоксіС--Св-алкіл; де Б' може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше гсгідрокси, карбокси, С .4-Св-алкокси,
С.-Св-алкоксикарбонілом, М, М-(С4-Св-алкіл)оаміно, гетероциклілом, Са3-С5-циклоалкілом Й -І
С.і-Св-алкоксіС--Св-алкокси; і де, якщо гетероцикліл містить -МН-частину, то атом азоту може бути о необов'язково заміщений С.4-Св-алкілом або бензилом; юю В? являє собою водень, галоген або ціано; або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; іс), за умови, що якщо БК" являє собою 2-метоксіетил, циклопропілметил або пірид-2-илметил, то ВК 2 не являє Кз собою водень; їм) сполука формули (ІС) вибрана з: Н (о) ІІ М у (Ф, | Н ов Ше Й 1 ре во Той що вз о о -мМ б5 й де:
В' являє собою водень, С 41-С,.-алкіл, Со-С,;-алкеніл, Со-С,-алкініл, Сз-Се-циклоалкіл,
С.-С у циклоалкілС,-С.-алкіл, гетероцикліл або гетероциклілС/-Сз-алкіл; де В може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метилом, етилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси або циклопропілметокси; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН-частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений одним або більше метилом, етилом, ацетилом, 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом; В? являє собою водень, галоген або ціано; ВЗ являє собою Со-Св-алкіл; або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; м) сполука формули (ІЕ) вибрана з: Н (Кк ; (Є)
М.О М Й | М Н ЕЗ -4 м 5 я 7 Е! й ех я вом оо -мМ с де: о В являє собою водень, С 41-С,.-алкіл, Со-С,;-алкеніл, Со-С,-алкініл, Сз-Се-циклоалкіл,
С.-С у циклоалкілС-С.-алкіл, гетероцикліл або гетероциклілС.і-Сз-алкіл; де В може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метилом, етилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, ЄМ трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси або циклопропілметокси; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить Фо -МН-частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений одним або більше метилом, етилом, ацетилом, 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом; с В? являє собою галоген, ціано, С4-Сз-алкіл або С.4-Сз-алкокси; со р являє собою 1-2; де значення 2 можуть бути однаковими або різними; ВЗ являє собою водень, галоген або ціано; ге В" являє собою С.-С.-алкіл; ВЗ являє собою С 1-Св-алкіл або Со-Св-алкеніл; де К? може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси або « циклопропілметокси; в с або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; за умови, що вказана сполука не являє собою ; » 4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-(2-метокси-4-(-М-метилсульфамоїл)-5-метиланіліно|піримідин; мі) сполука формули (ІГ) вибрана з: н (Кк "бю і М М со | з їмо) ре І раї ВЗ о не ух о) о по М - лм Ф) -е іме) де: 60 В' являє собою С 4-Су.-алкіл, Со-С.-алкеніл, Со-С.-алкініл, Са-Св-циклоалкіл, Сз-Сев-циклоалкілС 1-Сз-алкіл, гетероцикліл або гетероциклілС-Саз-алкіл; де К" може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метилом, етилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, диметиламіно, 2,2,2-трифторетокси, фенілом або циклопропілметокси; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН-частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений одним або більше метилом, етилом, ацетилом, бо 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом;
В? являє собою галоген, ціано, С4-Сз-алкіл або С.-Сз-алкокси; р являє собою 0-2; де значення 2 можуть бути однаковими або різними; ВЗ являє собою водень, галоген або ціано; 9 В" являє собою Со-Св-алкіл; ВЗ являє собою С 1-Св-алкіл або Со-Св-алкеніл; де К? може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси або циклопропілметокси; або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; мії) сполука формули (ІС) вибрана з: Н (Кр ; (ІС) М М М ів | Н М М не т в! вх ві о о Шк й: /- й с де: В' являє собою С 4-Су.-алкіл, Со-С.-алкеніл, Со-С.-алкініл, Са-Св-циклоалкіл, Сз-Сев-циклоалкілС 1-Сз-алкіл, і) гетероцикліл або гетероциклілС-Саз-алкіл; де К" може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метилом, етилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, диметиламіно, 2,2,2-трифторетокси, фенілом або циклопропілметокси; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН-частину,той С атом азоту може бути необов'язково заміщений одним або більше метилом, етилом, ацетилом, 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом; Ф В? являє собою галоген, ціано, С4-Сз-алкіл або С.-Сз-алкокси; с р являє собою 0-2; де значення 2 можуть бути однаковими або різними; со ВЗ являє собою водень, галоген або ціано; В" являє собою н-пропіл або С.-Срв-алкіл; ге або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
2. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, яка являє собою сполуку формули (ІА), або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо. «
3. Сполука формули (ІА) відповідно до пункту 1, вибрана з: з ! ту ще и, , 2-1А4-ІМ-(2-етоксіетил)сульфамоїліаніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідину; с 2-(А-ІЇМ-(трет-бутил)сульфамоїлі|аніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідину; ; з» 2-14-ІМ-(1-етоксипроп-2-іл)усульфамоїліаніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідину; 2-14-ІМ-(1-пропоксипроп-2-іл)сульфамоїлі|аніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідину і 2-14-(Ї(М-(1-метилциклопропіл)сульфамоїлі|аніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідину; -1 15 або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
4. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, яка являє собою сполуку формули (ІВ) або її фармацевтично (ее) прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
т 5. Сполука формули (ІВ) відповідно до пункту 1, вибрана з: 4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-етоксіетил)сульфамо/!лі|аніліно)піримідину; (Се) 20 2-(4-(ЇМ-(2-ізопропоксіетил)сульфамо!ліаніліно)-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)піримідину; "з 2-1А4-ІМ-(2-пропоксіетил)сульфамоїліаніліно)-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)піримідину; 2-14-ІМ-(1,1-диметилпроп-2-ініл)усульфамоїліаніліно)-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)піримідину і 2-14-ІМ-(2-вінілоксіетил)сульфамої!лі|аніліно)-4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)піримідину; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
6. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, яка являє собою сполуку формули (ІС) або її фармацевтично ГФ) прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
7 7. Сполука формули (ІС) відповідно до пункту 6 або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; у якій во ВЕ являє собою водень, 2-метоксіеєтил, метил, 2-етоксіетил, 2-ізопропоксіетил, 2-пропоксіетил, 2-(циклопропілметоксі)етил, З-(трет-бутокси)пропіл, 3-(2-(2-етоксіетоксі)етокси|пропіл, 3-(2-метоксіетокси)пропіл, карбоксиметил, трет-бутоксикарбонілметил, 2-гідроксіетил, 2-(М-метилпіролідин-2-іл)етил, М-етилпіролідин-2-ілметил, 2-піролідин-1-ілетил, 2-морфоліноетил, З-морфолінопропіл, М-бензилпіперидин-4-іл, 2-піперидин-1-ілетил, 2-диметиламіноетил, 2-діетиламіноетил або 65 метоксикарбонілметил; і В? являє собою водень або бром; -Б4-
за умови, що якщо В! являє собою 2-метоксієтил, то В? не являє собою водень.
8. Сполука формули (ІС) відповідно до пункту 1, вибрана з: 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-етоксіетил)сульфамоїлі|аніліно)піримідину; 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-ізопропоксіетил)сульфамоїліаніліно)піримідину; 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-пропоксіетил)сульфамої!лі|аніліно)піримідину; 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-14-(2-(циклопропілметоксі)етил|сульфамоїл)аніліно)піримідину:і 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(ІМ-(метил)сульфамо/!лі|аніліно)піримідину; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо. 70
9. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, яка являє собою сполуку формули (ІС) або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
10. Сполука формули (ІС) відповідно до пункту 9 або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; у якій В" являє собою циклопропіл, 2-метоксіетил, 2-етоксіетил або тетрагідрофур-2-илметил; В2 являє собою водень; і ВЗ являє собою етил, пропіл або ізопропіл.
11. Сполука формули (ІС) відповідно до пункту 1, вибрана з: 4-(1-ізопропілімідазол-5-іл)-2-14-(ІМ-(циклопропіл)усульфамоїліаніліно)піримідину; 4-(1-ізопропілімідазол-5-іл)-2-14-ІМ-(тетрагідрофур-2-илметил)сульфамої!лі|аніліно)піримідину; 4-(1-пропілімідазол-5-іл)-2-(4-(ІМ-(2-метоксіетил)сульфамоїліаніліно)піримідину; 4-(1-етилімідазол-5-іл)-2-14-(ІМ-(2-метоксіетил)сульфамої!лі|аніліно)піримідину і 4-(1-ізопропілімідазол-5-іл)-2-14-ЇМ-(2-метоксіетил)сульфамоїлі|аніліно)піримідину; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
12. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, яка являє собою сполуку формули (ІЕ) або її фармацевтично с прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо. о
13. Сполука формули (ІЕ) відповідно до пункту 12 або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; у якій ВЕ! являє собою водень або 2-метоксіетил; В? являє собою фтор; см р являє собою 1; (о) ВЗ являє собою водень; і сч В являє собою метил.
14. Сполука формули (ІЕ) відповідно до пункту 1, вибрана з: со 2-4-ІМ-(2-метоксіетил)сульфамоїл|-2-фтораніліно)-4-(1,2- ї- диметилімідазол-5-іл)піримідину і 2-(4-сульфамоїл-2-фтораніліно)-4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідину; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо. «
15. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, яка являє собою сполуку формули (ІГР) або її рармацевтично п) с прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
.
16. Сполука формули (ІГР) відповідно до пункту 15 або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, ит який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; у якій ВЕ являє собою метил, З-диметиламінопропіл, З-метоксипропіл, 3,3,3-трифторпропіл, бутил, бензил, тетрагідрофур-2-илметил, З-етоксипропіл або З-морфолінопропіл; -І р являє собою 0; со ВЗ являє собою водень або бром; ВЕ" являє собою ізопропіл; і ко В? являє собою метил. Ге) 20
17. Сполука формули (ІГР) відповідно до пункту 1, вибрана з: 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-мезиланіліно)піримідину; г» 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-(тетрагідрофур-2-илметилсульфоніл)аніліно|піримідину; 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-(З-етоксипропілсульфоніл)аніліно|піримідину; 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-І4-(3-метоксипропілсульфоніл)аніліно|піримідину і 59 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-(3-М,М-диметиламінопропілсульфоніл)аніліно|піримідину; Ф! або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
18. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, яка являє собою сполуку формули (ІС) або її фармацевтично де прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
19. Сполука формули (ІС) відповідно до пункту 18 або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, 60 який здатний до гідролізу в умовах іп мімо; у якій ВЕ" являє собою 2-метоксіетил, 2-етоксіеєтил або циклопропіл; р являє собою 0; ЕЗ являє собою водень; і бе В" являє собою н-пропіл або ізобутил.
20. Сполука формули (ІС) відповідно до пункту 1, вибрана з:
4-(1-пропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-етоксіетил)сульфамоїліаніліно)піримідину; 4-(1-пропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-(М-(2-метоксіетил)сульфамоїліаніліно)піримідину; 4-(1-пропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-4-ІМ-(циклопропіл)сульфамої!лі|аніліно)піримідину; 4-(1-ізобутил-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-ІМ-(2-метоксіетил)сульфамо!ліаніліно)піримідину і 4-(1-ізобутил-2-метилімідазол-5-іл)-2-14-ІМ-(2-етоксіетил)сульфамої!л|аніліно)піримідину; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо.
21. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, за будь-яким з пунктів 1-20, у сполученні з 7/0 фФармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
22. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, за будь-яким з пунктів 1-20, для застосування в способі терапевтичного лікування людини або тварини.
23. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу /5 В умовах іп мімо, за будь-яким з пунктів 1-20, для застосування як лікарський засіб.
24. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, за будь-яким з пунктів 1-20, для приготування лікарського засобу для застосування для забезпечення інгібування клітинного циклу (дії, яка пригнічує проліферацію клітин) у теплокровної тварини, такої як людина.
25. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, за будь-яким з пунктів 1-20, для приготування лікарського засобу для застосування для лікування злоякісних новоутворень (солідних пухлин і лейкозів), фібропроліферативних порушень і порушень диференціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефропатій, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоїмунних захворювань, гострих і сч ов Хронічних запальних процесів, захворювань кісток і захворювань очей із проліферацією судин сітківки.
26. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який і) здатний до гідролізу в умовах іп мімо, за будь-яким з пунктів 1-20, для приготування лікарського засобу для застосування для лікування злоякісного новоутворення.
27. Застосування відповідно до пункту 26, де злоякісне новоутворення вибирають з лейкозу, раку молочної с зо залози, раку легень, раку прямої кишки, раку шлунка, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, раку підшлункової залози, раку яєчників, раку печінки, раку нирки, раку шкіри й раку зовнішніх жіночих статевих Ме органів. с
28. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, за будь-яким з пунктів 1-20, для застосування для забезпечення інгібування клітинного циклу со (дії, яка пригнічує проліферацію клітин) у теплокровної тварини, такої як людина. ї-
29. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, за будь-яким з пунктів 1-20, для застосування для лікування злоякісних новоутворень (солідних пухлин і лейкозів), фібропроліферативних порушень і порушень диференціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефропатій, атероми, атеросклерозу, « артеріального рестенозу, аутоїмунних захворювань, гострих і хронічних запальних процесів, захворювань кісток у с і захворювань очей із проліферацією судин сітківки.
30. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу ;» в умовах іп мімо, за будь-яким з пунктів 1-20, для застосування для лікування злоякісного новоутворення.
31. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу В умовах іп мімо, за будь-яким з пунктів 1-20, для застосування для лікування лейкозу, раку молочної залози, -І раку легень, раку прямої кишки, раку шлунка, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, раку підшлункової залози, раку яєчників, раку печінки, раку нирки, раку шкіри й раку зовнішніх жіночих статевих со органів. ко 32. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, за будь-яким з пунктів 1-20, для приготування лікарського засобу для і, застосування для запобігання випадання волосся, яке виникає при лікуванні злоякісних станів фармацевтичними Із препаратами. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних дв Мікросхем", 2007, М З, 15.03.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о науки України. іме) 60 б5 -58в-
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0205693.5A GB0205693D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-03-09 | Chemical compounds |
PCT/GB2003/000983 WO2003076436A1 (en) | 2002-03-09 | 2003-03-06 | Derivatives of 4- (imidazol-5-yl)-2-(4-sulfoanilino) pyrimidine with cdk inhibitory activity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA78292C2 true UA78292C2 (en) | 2007-03-15 |
Family
ID=9932723
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA20041008095A UA78292C2 (en) | 2002-03-09 | 2003-06-03 | Cdk-inhibiting derivatives of 4-(imidasol-5-yl)-2-(4-sulfoanilino)pyrimidine |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7465728B2 (uk) |
EP (1) | EP1487823A1 (uk) |
JP (2) | JP3569524B1 (uk) |
KR (1) | KR20040091114A (uk) |
CN (1) | CN1649863A (uk) |
AR (1) | AR039563A1 (uk) |
AU (1) | AU2003214394A1 (uk) |
BR (1) | BR0308212A (uk) |
CA (1) | CA2478701A1 (uk) |
GB (1) | GB0205693D0 (uk) |
IL (1) | IL163910A0 (uk) |
IS (1) | IS7439A (uk) |
MX (1) | MXPA04008807A (uk) |
NO (1) | NO20043851L (uk) |
PL (1) | PL372703A1 (uk) |
RU (1) | RU2004130440A (uk) |
TW (1) | TW200306838A (uk) |
UA (1) | UA78292C2 (uk) |
UY (1) | UY27705A1 (uk) |
WO (1) | WO2003076436A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200406937B (uk) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0113041D0 (en) | 2001-05-30 | 2001-07-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JP2005524672A (ja) | 2002-03-09 | 2005-08-18 | アストラゼネカ アクチボラグ | Cdk阻害活性を有するイミダゾリル置換ピリミジン誘導体 |
GB0205690D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0311276D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0311274D0 (en) * | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
TW200528101A (en) | 2004-02-03 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0504753D0 (en) * | 2005-03-08 | 2005-04-13 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
KR20080033450A (ko) | 2005-07-30 | 2008-04-16 | 아스트라제네카 아베 | 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 이미다졸릴-피리미딘화합물 |
AU2006282428A1 (en) | 2005-08-23 | 2007-03-01 | Ube Industries, Ltd. | Method for producing 1-substituted-5-acylimidazole compound |
US8378096B2 (en) * | 2005-09-23 | 2013-02-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators |
US8378117B2 (en) * | 2005-09-23 | 2013-02-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators |
US20080214560A1 (en) * | 2005-10-03 | 2008-09-04 | Astrazeneca Ab | Use of Pyrimidine Derivatives in the Manufacture of a Medicament for Prevention and/or Treatment of Alzheimer's Disease |
UY29827A1 (es) * | 2005-10-03 | 2007-05-31 | Astrazeneca Ab | 2-amina-pirimidina-4-(2-metil-1-(tetrahidro-2h-piran-4-il)-1-imidazol-5-y1) sustituidas y sus derivados, composiciones farmacéuticas que las contienen, procesos para su preparación y aplicaciones |
TW200811169A (en) * | 2006-05-26 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JP2009541285A (ja) | 2006-06-21 | 2009-11-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | 化学化合物 |
DK2046292T3 (da) * | 2006-07-21 | 2010-06-07 | Novartis Ag | Formuleringer for benzimidazolylpyridylethere |
JP5693951B2 (ja) * | 2007-04-24 | 2015-04-01 | アストラゼネカ エービー | プロテインキナーゼの阻害剤 |
US8507498B2 (en) | 2007-04-24 | 2013-08-13 | Ingenium Pharmaceuticals Gmbh | 4, 6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases |
JP5379787B2 (ja) * | 2007-04-24 | 2013-12-25 | インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ | プロテインキナーゼの阻害剤 |
US8507511B2 (en) | 2007-04-24 | 2013-08-13 | Ingenium Pharmaceuticals Gmbh | Inhibitors of protein kinases |
US8420678B2 (en) | 2008-04-14 | 2013-04-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Small molecule inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same |
UA103319C2 (en) | 2008-05-06 | 2013-10-10 | Глаксосмитклайн Ллк | Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds |
MX2011010732A (es) * | 2009-04-15 | 2011-11-18 | Astrazeneca Ab | Pirimidinas sustituidas por imidazol utiles en el tratamiento de trastornos relacionados con glucogeno sintasa cinasa 3 como la enfermedad de alzheimer. |
EP2909176B1 (en) * | 2012-10-18 | 2016-07-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group |
WO2014093988A2 (en) | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Phusis Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for inhibiting cnksr1 |
WO2016172191A1 (en) | 2015-04-20 | 2016-10-27 | Phusis Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions and methods for inhibiting cnksr1 |
WO2016205806A1 (en) * | 2015-06-18 | 2016-12-22 | St. Jude Children's Research Hospital | Methods and compositions for the prevention and treatment of hearing loss |
US11759450B2 (en) | 2018-02-06 | 2023-09-19 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Substituted benzothiophene analogs as selective estrogen receptor degraders |
CN110314161A (zh) * | 2018-03-30 | 2019-10-11 | 潍坊医学院 | 化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途 |
EP4073102A4 (en) | 2019-12-12 | 2024-05-08 | Ting Therapeutics LLC | COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTION AND TREATMENT OF HEARING LOSS |
US11857551B1 (en) | 2020-07-10 | 2024-01-02 | Ting Therapeutics Llc | Methods for the prevention and treatment of hearing loss |
Family Cites Families (111)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4659363A (en) | 1983-07-25 | 1987-04-21 | Ciba-Geigy Corporation | N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof |
AU3342689A (en) * | 1988-03-24 | 1989-10-16 | Igen Incorporated | Luminescent chimeric proteins |
US4946956A (en) | 1988-09-21 | 1990-08-07 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Arylenediamine substituted pyrimidines |
HU206337B (en) | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
US4983608A (en) | 1989-09-05 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines |
US5545618A (en) * | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
GB9012592D0 (en) | 1990-06-06 | 1990-07-25 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
SG64322A1 (en) | 1991-05-10 | 1999-04-27 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
US5521184A (en) * | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
AU672790B2 (en) * | 1992-07-15 | 1996-10-17 | Novartis Ag | Variants of parathyroid hormone and its fragments |
US5516775A (en) | 1992-08-31 | 1996-05-14 | Ciba-Geigy Corporation | Further use of pyrimidine derivatives |
WO1994007890A1 (en) | 1992-10-05 | 1994-04-14 | Ube Industries, Ltd. | Pyrimidine compound |
US6077822A (en) * | 1993-09-14 | 2000-06-20 | Dumex-Alpharma A/S | Drug salts |
EP0672041B1 (en) | 1993-10-01 | 2001-11-14 | Novartis AG | Pharmacologically active pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
US5543520A (en) | 1993-10-01 | 1996-08-06 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives |
AU693475B2 (en) | 1993-10-01 | 1998-07-02 | Novartis Ag | Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
US5705502A (en) | 1993-10-01 | 1998-01-06 | Novartis Corporation | Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
GB9325217D0 (en) | 1993-12-09 | 1994-02-09 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
ES2201112T3 (es) | 1994-08-13 | 2004-03-16 | Yuhan Corporation | Nuevos derivados de pirimidina y procedimientos para su preparacion. |
DK0813525T3 (da) | 1995-03-10 | 2004-02-16 | Berlex Lab | Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter |
US5739143A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds and compositions |
US5658903A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
US6852690B1 (en) * | 1995-08-22 | 2005-02-08 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for enhanced parenteral nutrition |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
WO1997040017A2 (en) | 1996-04-19 | 1997-10-30 | Novo Nordisk A/S | Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units |
DE19616486C5 (de) * | 1996-04-25 | 2016-06-30 | Royalty Pharma Collection Trust | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
TW440563B (en) | 1996-05-23 | 2001-06-16 | Hoffmann La Roche | Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof |
EP0906307B1 (en) | 1996-06-10 | 2005-04-27 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity |
GB9619284D0 (en) | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
WO1998016230A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-23 | Smithkline Beecham Corporation | Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue |
GB9622363D0 (en) | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US7091183B1 (en) * | 1996-12-03 | 2006-08-15 | Boston Medical Center Corporation | Specific antagonists for glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) |
ATE391719T1 (de) | 1997-02-05 | 2008-04-15 | Warner Lambert Co | Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-primidine als inhibitoren der zellulären proliferation |
US5846937A (en) * | 1997-03-03 | 1998-12-08 | 1149336 Ontario Inc. | Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system |
DE19710435A1 (de) | 1997-03-13 | 1998-09-17 | Hoechst Ag | Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen |
US5998204A (en) * | 1997-03-14 | 1999-12-07 | The Regents Of The University Of California | Fluorescent protein sensors for detection of analytes |
GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
CA2291709A1 (en) | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
CA2293436C (en) | 1997-06-12 | 2010-10-26 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Imidazolyl-cyclic acetals as tnf inhibitors |
TW517055B (en) | 1997-07-02 | 2003-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds |
JP2001519345A (ja) | 1997-10-02 | 2001-10-23 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 |
EP1021173A1 (en) | 1997-10-10 | 2000-07-26 | Imperial College Innovations Limited | Use of csaid?tm compounds for the management of uterine contractions |
AU1507199A (en) | 1997-12-15 | 1999-07-05 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives |
AR017219A1 (es) | 1997-12-19 | 2001-08-22 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de imidazol 1,4,5 sustituidos, composiciones que los comprenden, procedimiento para la preparacion de dichos derivados, uso de los derivados parala manufactura de un medicamento |
NZ506417A (en) | 1998-02-17 | 2003-05-30 | Tularik Inc | Anti-viral pyrimidine derivatives |
SI0945443T1 (en) | 1998-03-27 | 2003-08-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | HIV inhibiting pyrimidine derivatives |
GB9806739D0 (en) | 1998-03-28 | 1998-05-27 | Univ Newcastle Ventures Ltd | Cyclin dependent kinase inhibitors |
ES2270612T3 (es) | 1998-08-29 | 2007-04-01 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirimidina. |
ES2274634T3 (es) | 1998-08-29 | 2007-05-16 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirimidina. |
PL346700A1 (en) | 1998-09-18 | 2002-02-25 | Basf Ag | Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
SK3852001A3 (en) | 1998-09-18 | 2003-03-04 | Basf Ag | 4-Aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors |
DE69926007T2 (de) * | 1998-10-07 | 2005-12-29 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Glukose-abhängiges, insulinotropisches peptid für die verwendung als osteotropes hormon |
US6531477B1 (en) | 1998-10-13 | 2003-03-11 | Dupont Pharmaceuticals Company | 6-substituted pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors |
JP2002528499A (ja) | 1998-10-29 | 2002-09-03 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Impdh酵素のインヒビターであるアミノ核誘導化合物 |
WO2000026209A1 (en) | 1998-11-03 | 2000-05-11 | Novartis Ag | Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles |
GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
IL144675A0 (en) | 1999-02-01 | 2002-05-23 | Cv Therapeutics Inc | PURINE INHIBITORS OF CYCLIN DEPENDENT KINASE 2 AND IkB-α |
US7745216B2 (en) * | 1999-02-10 | 2010-06-29 | Curis, Inc. | Methods and reagents for treating glucose metabolic disorders |
GB9903762D0 (en) | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6627633B2 (en) | 1999-03-17 | 2003-09-30 | Albany Molecular Research, Inc. | 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents |
WO2000058360A2 (en) * | 1999-03-29 | 2000-10-05 | Uutech Limited | Analogs of gastric inhibitory peptide and their use for treatment of diabetes |
GB9907658D0 (en) | 1999-04-06 | 1999-05-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6514500B1 (en) * | 1999-10-15 | 2003-02-04 | Conjuchem, Inc. | Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!} |
US6849714B1 (en) * | 1999-05-17 | 2005-02-01 | Conjuchem, Inc. | Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components |
GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9924862D0 (en) | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
WO2001030778A1 (en) | 1999-10-27 | 2001-05-03 | Novartis Ag | Thiazole and imidazo [4,5-b] pyridine compounds and their pharmaceutical use |
PL355912A1 (en) | 1999-11-22 | 2004-05-31 | Smithkline Beecham Plc. | Novel compounds |
US7101869B2 (en) | 1999-11-30 | 2006-09-05 | Pfizer Inc. | 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants |
WO2001047921A1 (en) | 1999-12-28 | 2001-07-05 | Pharmacopeia, Inc. | Pyrimidine and triazine kinase inhibitors |
CA2400447C (en) | 2000-02-17 | 2008-04-22 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
GB0004888D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004886D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
US20030157107A1 (en) * | 2000-05-16 | 2003-08-21 | Kazumasa Miyawaki | Agents for preventing or ameliorating insulin resistance and/or obesity |
GB0016877D0 (en) * | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2002010195A2 (en) * | 2000-08-02 | 2002-02-07 | Theratechnologies Inc. | Modified peptides with increased potency |
GB0021726D0 (en) * | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7129242B2 (en) | 2000-12-06 | 2006-10-31 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto |
US7122544B2 (en) | 2000-12-06 | 2006-10-17 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto |
GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2002066480A2 (en) | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Astrazeneca Ab | 2-arylamino-pyrimidines for the treatment of gsk3-related disorders |
SE0100569D0 (sv) | 2001-02-20 | 2001-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
AU2002308748A1 (en) | 2001-05-16 | 2002-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases |
JP4291135B2 (ja) | 2001-05-29 | 2009-07-08 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | Cdk阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用 |
GB0113041D0 (en) | 2001-05-30 | 2001-07-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AU2002317377A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-03-03 | Cancer Research Technology Limited | Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer |
AU2002317599B2 (en) * | 2001-07-31 | 2008-04-03 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | GLP-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof |
WO2003011837A1 (en) | 2001-08-01 | 2003-02-13 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US7176278B2 (en) * | 2001-08-30 | 2007-02-13 | Biorexis Technology, Inc. | Modified transferrin fusion proteins |
GB0123589D0 (en) | 2001-10-01 | 2001-11-21 | Syngenta Participations Ag | Organic compounds |
DE60211539T2 (de) | 2001-10-05 | 2006-09-21 | Smithkline Beecham Corp. | Imidazopyridinderivate zur verwendung bei der behandlung von herpes-vireninfektion |
BR0213792A (pt) | 2001-11-01 | 2004-12-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaril aminas como inibidores de glicogênio sintase cinase 3beta (inibidores de gsk3) |
BR0213899A (pt) | 2001-11-07 | 2004-08-31 | Hoffmann La Roche | Aminopirimidinas e aminopiridinas |
GB0205688D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JP2005524672A (ja) | 2002-03-09 | 2005-08-18 | アストラゼネカ アクチボラグ | Cdk阻害活性を有するイミダゾリル置換ピリミジン誘導体 |
GB0205690D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US20030232761A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-12-18 | Hinke Simon A. | Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
WO2003105760A2 (en) * | 2002-06-15 | 2003-12-24 | Enteromed, Inc. | Prevention and treatment of nonalcoholic fatty liver disease (nafld) by antagonism of the receptor to glucose-dependent insulinotropic polypeptide (gip) |
US7361665B2 (en) | 2002-07-09 | 2008-04-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases |
GB0226582D0 (en) | 2002-11-14 | 2002-12-18 | Cyclacel Ltd | Anti-viral compounds |
GB0226583D0 (en) | 2002-11-14 | 2002-12-18 | Cyclacel Ltd | Compounds |
US7276502B2 (en) | 2003-03-25 | 2007-10-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases |
WO2004087698A2 (en) | 2003-03-25 | 2004-10-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases |
CN102174102A (zh) * | 2003-05-15 | 2011-09-07 | 塔夫茨大学信托人 | 肽和多肽药物的稳定类似物 |
GB0311276D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
DE10349423A1 (de) | 2003-10-16 | 2005-06-16 | Schering Ag | Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
JP2008514571A (ja) | 2004-09-29 | 2008-05-08 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 細胞周期−キナーゼまたはレセプター−チロシン−キナーゼインヒビターとしての置換2−置換アニリノピリミジン類、それらの製造および薬剤としての使用 |
RU2007114080A (ru) | 2004-10-13 | 2008-11-27 | Вайет (Us) | N-бензилсульфонил-замещенные аналоги анилинопиримидина |
-
2002
- 2002-03-09 GB GBGB0205693.5A patent/GB0205693D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-03-06 WO PCT/GB2003/000983 patent/WO2003076436A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-03-06 EP EP03709965A patent/EP1487823A1/en not_active Ceased
- 2003-03-06 AU AU2003214394A patent/AU2003214394A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-06 RU RU2004130440/04A patent/RU2004130440A/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-03-06 JP JP2003574653A patent/JP3569524B1/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-06 PL PL03372703A patent/PL372703A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-03-06 CA CA002478701A patent/CA2478701A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-06 CN CNA038100053A patent/CN1649863A/zh active Pending
- 2003-03-06 MX MXPA04008807A patent/MXPA04008807A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-06 US US10/507,081 patent/US7465728B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-06 KR KR10-2004-7014055A patent/KR20040091114A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-03-06 IL IL16391003A patent/IL163910A0/xx unknown
- 2003-03-06 BR BR0308212-1A patent/BR0308212A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-07 TW TW092104931A patent/TW200306838A/zh unknown
- 2003-03-07 UY UY27705A patent/UY27705A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-07 AR ARP030100799A patent/AR039563A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-03 UA UA20041008095A patent/UA78292C2/uk unknown
-
2004
- 2004-04-26 JP JP2004129350A patent/JP2004256550A/ja active Pending
- 2004-08-31 ZA ZA200406937A patent/ZA200406937B/en unknown
- 2004-09-07 IS IS7439A patent/IS7439A/is unknown
- 2004-09-14 NO NO20043851A patent/NO20043851L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL372703A1 (en) | 2005-07-25 |
NO20043851L (no) | 2004-09-14 |
BR0308212A (pt) | 2004-12-21 |
GB0205693D0 (en) | 2002-04-24 |
JP2005519135A (ja) | 2005-06-30 |
WO2003076436A1 (en) | 2003-09-18 |
RU2004130440A (ru) | 2005-05-10 |
CN1649863A (zh) | 2005-08-03 |
TW200306838A (en) | 2003-12-01 |
UY27705A1 (es) | 2003-10-31 |
MXPA04008807A (es) | 2004-11-26 |
JP2004256550A (ja) | 2004-09-16 |
ZA200406937B (en) | 2006-02-22 |
AR039563A1 (es) | 2005-02-23 |
US20050131000A1 (en) | 2005-06-16 |
IL163910A0 (en) | 2005-12-18 |
KR20040091114A (ko) | 2004-10-27 |
US7465728B2 (en) | 2008-12-16 |
EP1487823A1 (en) | 2004-12-22 |
IS7439A (is) | 2004-09-07 |
AU2003214394A1 (en) | 2003-09-22 |
JP3569524B1 (ja) | 2004-09-22 |
CA2478701A1 (en) | 2003-09-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA78292C2 (en) | Cdk-inhibiting derivatives of 4-(imidasol-5-yl)-2-(4-sulfoanilino)pyrimidine | |
ES2944573T3 (es) | Antagonistas de TLR7/8 y usos de los mismos | |
EP3010901B1 (en) | Heteroaryl substituted pyrazoles | |
ES2971445T3 (es) | Derivados de piperidinona como inhibidores de MDM2 para el tratamiento de cáncer | |
UA73522C2 (en) | Imidazo[1,2-a]pyridine and pyrazole[2,3-a]pyridine derivatives | |
CN101778841B (zh) | 用于合成用于治疗丙型肝炎的化合物的方法 | |
UA75084C2 (en) | Pyrimidine derivatives | |
UA74206C2 (uk) | Імідазоло-5-іл-2-анілінопіримідини як агенти для інгібування проліферації клітин | |
UA123010C2 (uk) | Модулятори сот та способи їх застосування | |
UA80283C2 (en) | Pyrimidyl sulphone amide derivatives as chemokine receptor modulators | |
CA2956465A1 (en) | Cyclohexyl-ethyl substituted diaza- and triaza-tricyclic compounds as indole-amine-2,3-dioxygenase (ido) antagonists for the treatment of cancer | |
UA126231C2 (uk) | Піримідин-2-іламіно-1н-піразоли як інгібітори lrrk2 для застосування при лікуванні нейродегенеративних захворювань | |
UA123813C2 (uk) | Заміщені індазоли, способи їх одержання, фармацевтичні препарати, які їх містять, та їх застосування для одержання лікарських засобів | |
UA86196C2 (uk) | ПОХІДНІ ІНДАЗОЛУ ЯК ІНГІБІТОРИ р38 ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ | |
CN103842340A (zh) | 核转运调节剂及其应用 | |
BR112015004637B1 (pt) | Derivados de imidazolina, seus usos e seus processos de preparação, e composição farmacêutica | |
ES2927587T3 (es) | Derivados de indolizina que se pueden aplicar a enfermedades neurodegenerativas | |
JP5346345B2 (ja) | Aktタンパク質キナーゼ阻害剤としての水酸化されたピリミジルシクロペンタン類 | |
IL266875A (en) | Pyrimidine compounds containing acidic groups | |
UA124777C2 (uk) | Інгібітори полі(адф-рибоза)полімерази (parp) | |
US7485638B2 (en) | Pyrimidine compounds | |
US20060074096A1 (en) | 4-Imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with cdk inhibitory activity | |
US7446105B2 (en) | Pyrimidine compounds | |
ES2576692T3 (es) | Derivados bicíclicos de cicloalquildiamina de heteroarilo como inhibidores de las tirosina quinasas de bazo (SYK) | |
ES2699776T3 (es) | Derivado de pirimidin-4-il-oxi-1H-indol-1-carboxamida y su uso |