ES2247078T3 - Derivados 4-amino-5-ciano-2-anilino-pirimidinicos y su uso como inhibidores de quinasas del ciclo celular. - Google Patents

Derivados 4-amino-5-ciano-2-anilino-pirimidinicos y su uso como inhibidores de quinasas del ciclo celular.

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ES2247078T3 ES01914026T ES01914026T ES2247078T3 ES 2247078 T3 ES2247078 T3 ES 2247078T3 ES 01914026 T ES01914026 T ES 01914026T ES 01914026 T ES01914026 T ES 01914026T ES 2247078 T3 ES2247078 T3 ES 2247078T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en la que: R1 es halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, alquilo C1_6, alquenilo C2_6 o alquinilo C2_6; p es 0-4; en la que los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 es sulfamoílo o un grupo B-E-; en el que B se selecciona de alquilo C1_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_8, cicloalquil C3-8-alquiloC1_66, fenilo, un grupo heterocíclico, fenilalquilo C1_6 o (grupo heterocíclico)-alquilo C C1-6; en el que dichos alquilo C1_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_8, cicloalquil C3-8-alquilo C C1-6, fenilo, un grupo heterocíclico, fenilalquilo C1_6 o (grupo heterocíclico)-alquilo C C1-6 están opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más D; y en el que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógenopuede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G; E es -(CO)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -S(O)r-, 2N(Ra)-o N(Ra)SO2; en los que Ra es hidrógeno o alquilo C1-6opcionalmente sustituido con uno o más D, y r es 1-2.

Description

Derivados 4-amino-5-ciano-2-anilino-pirimidínicos y su uso como inhibidores de quinasas del ciclo celular.
La invención se refiere a derivados pirimidínicos, o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos, que poseen actividad inhibidora del ciclo celular y, en consecuencia, son útiles por su actividad contra la proliferación celular (tal como anticáncer), y por lo tanto son útiles en medicamentos para el tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados pirimidínicos, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en la fabricación de medicamentos de uso en la producción de un efecto contra la proliferación celular en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Una familia de proteínas intracelulares, denominadas ciclinas, desempeña un papel central en el ciclo celular. La síntesis y degradación de ciclinas está fuertemente controlada de forma que su nivel de expresión fluctúa durante el ciclo celular. Las ciclinas se unen a serina/treonina quinasas dependientes de ciclinas (CDK), y esta asociación es esencial para la actividad de CDK (tales como CDK1, CDK2, CDK4 y/o CDK6) en la célula. Aunque se comprenden muy mal los detalles precisos de cómo cada uno de estos factores se combinan para regular la actividad de las CDK, el balance entre los dos dicta si la célula progresará o no a través del ciclo celular.
La convergencia reciente de la investigación oncogénica y de genes supresores de tumores ha identificado la regulación de la entrada en el ciclo celular como el punto clave de control de la mitogénesis en tumores. Además, las CDK parece que se encuentran en dirección 3' de un número de vías de señalización oncogénica. La desregulación de la actividad de CDK por el aumento de ciclinas y/o la eliminación de inhibidores endógenos parece que es un eje importante entre las vías de señalización mitogénica y la proliferación de células tumorales.
En consecuencia, se ha reconocido que un inhibidor de quinasas del ciclo celular, particularmente los inhibidores de CDK2, CDK4 y/o CDK6 (que operan en la fase S, G1-S y fase G1-S, respectivamente) debe ser valioso como un inhibidor selectivo de la proliferación celular, tal como el crecimiento de células cancerígenas en mamíferos.
La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertos compuestos pirimidínicos inhiben sorprendentemente los efectos de las quinasas del ciclo celular, mostrando selectividad por CDK2, CDK4 y CDK6, y de este modo poseen propiedades contra la proliferación celular. Se espera que tales propiedades sean valiosas en el tratamiento de enfermedades asociadas con ciclos celulares aberrantes y proliferación celular tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
El documento WO 98/33798 describe derivados 2-anilino-pirimidínicos con actividad inhibidora de CDK, faltando, entre otros, el presente grupo 5-ciano.
En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
1
en la que:
R^{1} es halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
p es 0-4; en la que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes;
R^{2} es sulfamoílo o un grupo B-E-; en el que
B se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo heterocíclico, fenilalquilo C_{1-6} o (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6}; en el que dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo heterocíclico, fenilalquilo C_{1-6} o (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6} están opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más D; y en el que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;
E es -(CO)-, -N(R^{a})C(O)-, -C(O)N(R^{a})-, -S(O)_{r}-, -SO_{2}-N(R^{a})- o -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más D, y r es 1-2;
D se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil (C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en la que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo;
G se selecciona de alquilo C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, carbamoílo, N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; y
q es 0-2; en la que los valores de R^{2} pueden ser iguales o diferentes; y en la que p + q = 1-5; con la condición de que ese compuesto no sea 2-(2,4-dimetilanilino)-4-amino-5-cianopirimidina, 4-amino-5-ciano-2-[2-(2-hidroxietoxicarbonil)anilino]pirimidina o 4-amino-5-ciano-2-[2-(metoxicarbonil)anilino]pirimidina; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales, tal como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente. Por ejemplo, "alquilo C_{1-6}" incluye alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-3}, propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales, tales como "isopropilo", son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Se aplica una convención similar a otros radicales, por ejemplo "fenilalquilo C_{1-6}" que incluye fenilalquilo C_{1-4}, bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
Cuando los sustituyentes opcionales se eligen entre "uno o más" grupos, se entiende que esta definición incluye todos los sustituyentes que se escogen de uno de los grupos especificados, o los sustituyentes que se escogen de dos o más de los grupos especificados.
Un "grupo heterocíclico" es un anillo mono- o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4-12 átomos de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, un átomo de nitrógeno anular puede tener opcionalmente un grupo alquilo C_{1-6} y formar un compuesto cuaternario, o un átomo de nitrógeno y/o de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar el N-óxido y/o los S-óxidos. Los ejemplos y valores adecuados de la expresión "grupo heterocíclico" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, N-óxido de piridina y N-óxido de quinolina. Preferiblemente, un "grupo heterocíclico" es un anillo mono- o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno, y un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente sustituido por un -C(O)-, y un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos. Más preferiblemente, un
"grupo heterocíclico" es tetrahidrofurilo, piridilo, pirrolidinonilo, morfolino, imidazolilo, piperidinilo o pirrolidinilo.
Un ejemplo de "alcanoiloxi C_{1-6}" es acetoxi. Los ejemplos de "alcoxicarbonilo C_{1-6}" incluyen alcoxicarbonilo C_{1-4}, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Los ejemplos de "alcoxi C_{1-6}" incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Los ejemplos de "alcanoilamino C_{1-6}" incluyen formamido, acetamido y propionilamino. Los ejemplos de "alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2" incluyen alquilsulfonilo C_{1-4}, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Los ejemplos de "alquil C_{1-6}-S(O)_{r} en el que r es 1 a 2" incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Los ejemplos de "alcanoilo C_{1-6}" incluyen alcanoilo C_{1-4}, propionilo y acetilo. Los ejemplos de "N-alquilamino C_{1-6}" incluyen metilamino y etilamino. Los ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino" incluyen di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y N-etil-N-metilamino. Los ejemplos de "alquenilo C_{2-6}" son vinilo, alilo y 1-propenilo. Los ejemplos de "alquinilo C_{2-6}" son etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Los ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo" son N-(metil)sulfamoílo y N-(etil)sulfamoílo. Los ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo" son N,N-(dimetil)sulfamoílo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoílo. Los ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})carbamoílo" son N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Los ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo" son N,N-(alquil C_{1-4})_{2}
carbamoílo, dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Los ejemplos de "cicloalquilo C_{3-8}" son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de "(grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6}" incluyen piridilmetilo, 3-morfolinopropilo y 2-pirimid-2-iletilo. Los ejemplos de "cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}" con ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, 2-ciclopropilpropilo y ciclohexiletilo.
Una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de la invención que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácidos con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención que es suficientemente ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en forma de un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que se rompe en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I).
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo del ser humano o del animal para producir el ácido o alcohol progenitor. Los ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen ésteres alcoxi C_{1-6} metílicos, por ejemplo metoximetilo, ésteres alcanoil C_{1-6}-oximetílicos, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi C_{3-8}-carboniloxi alquílicos C_{1-6}, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo, y ésteres alcoxi C_{1-6} carboniloxietílicos, por ejemplo 1-metoxi-carboniloxietilo, y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres \alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se rompen para dar el grupo hidroxi progenitor. Los ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes en el benzoilo incluyen morfolino y piperazino enlazados a partir de un átomo de nitrógeno anular vía un grupo metilénico a la posición 3 ó 4 del anillo benzoílico.
Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E y Z), y se entenderá que la invención engloba todos los citados isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que posean actividad inhibidora de CDK.
La invención se refiere a cualquiera y a todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I) que posean actividad inhibidora de CDK.
También se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención engloba todas las citadas formas solvatadas que posean actividad inhibidora de CDK.
Los valores preferidos de R^{1}, R^{2}, p y q son los siguientes. Tales valores se pueden usar, cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas en lo anterior o en lo sucesivo.
Preferiblemente, R^{1} es halo o alquilo C_{1-2}.
Más preferiblemente, R^{1} es fluoro, cloro o metilo.
Particularmente, R^{1} es fluoro o cloro.
Más particularmente, R^{1} es cloro.
Preferiblemente, R^{1} está en meta o para con respecto al grupo amino de la anilina, en la fórmula (I).
Más preferiblemente, R^{1} está en meta con respecto al grupo amino de la anilina, en la fórmula (I).
Preferiblemente, p es 0-2; en el que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes.
Más preferiblemente, p es 0 ó 1.
En un aspecto de la invención, preferiblemente p es 0.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente p es 1.
En un aspecto adicional de la invención, preferiblemente p es 2; en el que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes.
Preferiblemente, R^{2} es sulfamoílo o un grupo B-E-; en el que
B se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, fenilalquilo C_{1-6} o (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en el que dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, fenilalquilo C_{1-6} o (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6} pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más D; y en el que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;
E es -N(R^{a})SO_{2}-; en el que R^{a} es hidrógeno;
D se selecciona independientemente de halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino; y
G es alquilo C_{1-4};
Más preferiblemente, R^{2} es sulfamoílo o un grupo B-E-; en el que
B está opcionalmente sustituido con D, y se selecciona de etilo, propilo, pentilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, bencilo, fenetilo, tetrahidrofurilmetilo, piridiletilo, pirrolidinonilpropilo, morfolinopropilo, imidazolilpropilo, piperidiniletilo, pirrolidiniletilo (opcionalmente sustituido en el nitrógeno anular con metilo);
E es -NHSO_{2}-;
D se selecciona independientemente de fluoro, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, isopropilamino y dimetilamino.
Particularmente, R^{2} se selecciona de sulfamoílo, N-(ciclopropilmetil)sulfamoílo, N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)-sulfamoílo, N-(2-metoxietil)sulfamoílo, N-(2-pirid-2-il-etil)sulfamoílo, N-(2-piperidin-1-iletil)sulfamoílo, N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]sulfamoílo, N-(2-isopropil-aminoetil)sulfamoílo, N-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoílo, N-(3-metoxipropil)sulfamoílo, N-(3-etoxipropil)sulfamoílo, N-(3-isopropoxipropil)sulfamoílo, N-(3-dimetilaminopropil)-sulfa-
moílo, N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]sulfamoílo, N-(3-morfolinopropil)sulfamoílo, N-(3-imidazol-1-ilpropil)-sulfamoílo, N-(3-isopropilaminopropil)sulfamoílo, N-(propil)sulfamoílo, N-(pentil)sulfamoílo, N-(alil)-sulfamoílo, N-(ciclopropil)sulfamoílo, N-(ciclobutil)-sulfamoílo, N-(3-metoxibencil)sulfamoílo, N-(4-fluoro-bencil)sulfamoílo, N-(fenetil)sulfamoílo, N-(4-hidroxi-fenetil)sulfamoílo y N-(4-metoxifenetil)sulfamoílo.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente R^{2} es sulfamoílo o un grupo B-E-; en el que
B se selecciona de alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), cicloalquilo (C_{3-8}), cicloalquil (C_{3-8})-alquilo (C_{1-6}), fenil-alquilo (C_{1-6}) o (grupo heterocíclico)-alquilo (C_{1-6}); en el que dichos alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), cicloalquilo (C_{3-8}), cicloalquil (C_{3-8})-alquilo (C_{1-6}), fenil-alquilo (C_{1-6}) o (grupo heterocíclico)-alquilo (C_{1-6}) están opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más D; y en el que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;
E es -N(R^{a})SO_{2}- o -N(R^{a})C(O)-; en los que R^{a} es hidrógeno;
D se selecciona independientemente de halo, hidroxi, alcoxi (C_{1-6}) o N-(alquil (C_{1-6}))amino, N,N-(alquil (C_{1-6}))_{2}amino; y
G es alquilo (C_{1-4}).
En otro aspecto de la invención, más preferiblemente, R^{2} es sulfamoílo o un grupo B-E-; en el que
B está opcionalmente sustituido con D, y se selecciona de etilo, propilo, pentilo, 2,2-dimetilpropilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, bencilo, fenetilo, tetrahidrofurilmetilo, piridiletilo, pirrolidinonilpropilo, morfolinopropilo, imidazolilpropilo, piperidiniletilo, pirrolidiniletilo (opcionalmente sustituido en el nitrógeno anular con metilo),
E es -NHSO_{2}- o -N(R^{a})C(O)-;
D se selecciona independientemente de fluoro, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, isopropilamino y dimetilamino.
En otro aspecto de la invención, particularmente, R^{2} se selecciona de sulfamoílo, N-(ciclopropilmetil)-sulfamoílo, N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)sulfamoílo, N-(2-metoxietil)sulfamoílo, N-(2-pirid-2-iletil)sulfamoílo, N-(2-piperidin-1-iletil)sulfamoílo, N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]sulfamoílo, N-(2-isopropilaminoetil)sulfamoílo, N-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoílo, N-(2-dimetilaminoetil)-sulfamoílo, N-(3-metoxipropil)sulfamoílo, N-(3-etoxi-propil)sulfamoílo, N-(3-isopropoxipropil)sulfamoílo, N-(3-dimetilaminopropil)sulfamoílo, N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)-propil]sulfamoílo, N-(3-morfolinopropil)sulfamoílo, N-(3-imidazol-1-ilpropil)sulfamoílo, N-(3-isopropilaminopropil)-sulfamoílo, N-(propil)sulfamoílo, N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)sulfamoílo, N-(pentil)sulfamoílo, N-(alil)-sulfamoílo, N-
(ciclopropil)sulfamoílo, N-(ciclobutil)-sulfamoílo, N-(3-metoxibencil)sulfamoílo, N-(4-fluorobencil)sulfamoílo, N-(fenetil)sulfamoílo, N-(4-hidroxifenetil)sulfamoílo, N-(4-metoxifenetil)sulfamoílo y N-(3-imidazol-1-ilpropil)carbamoílo.
Preferiblemente, R^{2} está en meta o para con respecto al grupo amino de la anilina, en la fórmula (I).
Más preferiblemente, R^{2} está en meta con respecto al grupo amino de la anilina, en la fórmula (I).
Preferiblemente, E es -NHSO_{2}-.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente, E es -NHSO_{2}- o -N(R^{a})C(O)-.
Preferiblemente, q es 0 ó 1.
En un aspecto de la invención, preferiblemente, q es 0.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente, q es 1.
En un aspecto adicional de la invención, preferiblemente, q es 2; en el que los valores de R^{2} pueden ser iguales o diferentes.
Preferiblemente, p + q = 1 ó 2.
Más preferiblemente, p + q = 1.
Por lo tanto, en un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se representa anteriormente), en la que:
R^{1} es halo o alquilo (C_{1-2});
p es 0-2; en el que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes;
R^{2} es sulfamoílo o un grupo B-E-; en el que
B se selecciona de alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), cicloalquilo (C_{3-8}), cicloalquil (C_{3-8})-alquilo (C_{1-6}), fenil-alquilo (C_{1-6}) o (grupo heterocíclico)-alquilo (C_{1-6}); en los que dichos alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), cicloalquilo (C_{3-8}), cicloalquil (C_{3-8})alquilo (C_{1-6}), fenil-alquilo (C_{1-6}) o (grupo heterocíclico)-alquilo (C_{1-6}) están opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más D; y en el que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;
E es -N(R^{a})SO_{2}-; en el que R^{a} es hidrógeno;
D se selecciona independientemente de halo, hidroxi, alcoxi (C_{1-6}) o N-(alquil (C_{1-6}))amino, N,N-(alquil (C_{1-6}))_{2}amino;
G es alquilo (C_{1-4}); y
q es 0 ó 1; y p + q = 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se representa anteriormente), en la que:
R^{1} es fluoro, cloro o metilo;
p es 0 ó 1;
R^{2} es sulfamoílo o un grupo B-E-; en el que
B está opcionalmente sustituido con D, y se selecciona de etilo, propilo, pentilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, bencilo, fenetilo, tetrahidrofurilmetilo, piridiletilo, pirrolidinonilpropilo, morfolinopropilo, imidazolilpropilo, piperidiniletilo, pirrolidiniletilo (opcionalmente sustituido en el nitrógeno anular con metilo),
E es -NHSO_{2}-;
D se selecciona independientemente de fluoro, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, isopropilamino y dimetilamino; y
q es 0 ó 1; y p + q = 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se representa anteriormente), en la que:
p es 0;
R^{2} se selecciona de sulfamoílo, N-(ciclopropilmetil)-sulfamoílo, N-(tetrahidrofur-2-ihnetil)sulfamoílo, N-(2-metoxietil)sulfamoílo, N-(2-pirid-2-iletil)sulfamoílo, N-(2-piperidin-1-iletil)sulfamoílo, N-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)etil]sulfamoílo, N-(2-isopropilamino-etil)sulfamoílo, N-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoílo, N-(3-metoxipropil)sulfamoílo, N-(3-etoxipropil)sulfamoílo, N-(3-isopropoxipropil)sulfamoílo, N-(3-dimetilamino-propil)sulfamoílo, N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-sulfamoílo, N-(3-morfolinopropil)sulfamoílo, N-(3-imidazol-1-ilpropil)sulfamoílo, N-(3-isopropilamino-propil)sulfamoílo, N-(propil)sulfamoílo, N-(pen-til)-sulfamoílo, N-(alil)sulfamoílo, N-(ciclopropil)-sulfamoílo, N-(ciclobutil)sulfamoílo, N-(3-metoxi-bencil)sulfamoílo, N-(4-fluorobencil)sulfamoílo, N-(fenetil)sulfamoílo, N-(4-hidroxifenetil)sulfamoílo y N-(4-metoxifenetil)sulfamoílo; y
q es 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos 1-27, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos.
En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos 1-31, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos.
En un aspecto adicional de la invención, los compuestos preferidos de fórmula (I) son:
4-amino-5-ciano-2-{4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]-anilino}pirimidina;
4-amino-5-ciano-2-{4-[N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)-sulfamoil]anilino}pirimidina;
4-amino-5-ciano-2-{4-[N-(4-fluorobencil)sulfamoil]-anilino}pirimidina;
4-amino-5-ciano-2-{4-[N-(3-metoxipropil)sulfamoil]-anilino}pirimidina;
4-amino-5-ciano-2-{4-[N-(ciclopropil)sulfamoil]-anilino}pirimidina;
4-amino-5-ciano-2-[4-(N-alilsulfamoil)anilino]-pirimidina;
4-amino-5-ciano-2-[4-(N-propilsulfamoil)anilino]-pirimidina;
4-amino-5-ciano-2-{4-[N-(2-isopropilaminoetil)-sulfamoil]anilino}pirimidina;
4-amino-5-ciano-2-{4-[N-(3-isopropilaminopropil)-sulfamoil]-anilino}pirimidina; y
4-amino-5-ciano-2-{4-[N-(2-piperidinoetil)sulfamoil]-anilino}pirimidina;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
Los aspectos preferidos de la invención son aquellos que se refieren al compuesto de fórmula (I) o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, procedimiento (en el que R^{1}, R^{2}, p y q son, excepto que se especifique de otro modo, como se definen en la fórmula (I)) el cual comprende:
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a) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):
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2 
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en la que L es un grupo desplazable;
con una anilina de fórmula (III):
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3 
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b) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):
4
en la que L es un grupo desplazable;
con amoníaco; o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V):
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5 
\newpage
con un compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es O o S; R^{3} es alquilo C_{1-6};
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VII):
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7 
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e) cuando R^{2} es sulfamoílo o un grupo B-E-, y E es -NHSO_{2}-, hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (VIII):
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8 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un grupo desplazable;
con una amina de fórmula (IX):
(IX)B-NH_{2}
y después, si es necesario:
i)
convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);
ii)
eliminar cualquiera de los grupos protectores;
iii)
formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo.
L es un grupo desplazable, y los valores adecuados para L son, por ejemplo, un halógeno o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi.
X es un grupo desplazable, y los valores adecuados para L son, por ejemplo, un grupo halógeno, por ejemplo un grupo fluoro, cloro o bromo. Preferiblemente, X es fluoro.
Las condiciones específicas de reacción, para las reacciones anteriores, son las siguientes:
a) y b) Las pirimidinas de fórmula (II) y las anilinas de fórmula (III), y las pirimidinas de fórmula (IV) y el amoníaco, se pueden hacer reaccionar juntos:
i)
en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo una cetona tal como acetona, o un alcohol tal como etanol o butanol, o un hidrocarburo aromático tal como tolueno o N-metilpirrolidina, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido fórmico (o un ácido de Lewis adecuado), y a una temperatura en el intervalo de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente la temperatura de reflujo; o
ii)
en condiciones de Buchwald estándares (por ejemplo, véase J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 y 6066), por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato de cesio, o una base orgánica, tal como t-butóxido de potasio, en presencia de un ligando adecuado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC.
Las pirimidinas de la fórmula (II) y (IV) y las anilinas de fórmula (III) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica.
c) y d) Los compuestos de fórmula (V) y los compuestos de fórmula (VI) o fórmula (VII) se hacen reaccionar juntos en un disolvente adecuado, tal como N-metilpirrolidinona o butanol, a una temperatura en el intervalo de 100-200ºC, preferiblemente en el intervalo de 150-170ºC. La reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, metóxido sódico o carbonato de potasio.
Los compuestos de fórmula (V) y (VI) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica.
e) Los compuestos de fórmula (VIII) y los compuestos de fórmula (IX) se pueden hacer reaccionar juntos en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio, en presencia de un disolvente inerte, tal como tolueno o tetrahidrofurano, o en presencia de una base orgánica, tal como un exceso de (IX), y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC.
Los compuestos de fórmula (VIII), en la que X es fluoro, se pueden preparar según el Esquema:
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9 
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Los compuestos de fórmula (VIIIa) y (IX) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica.
Se apreciará que se pueden introducir algunos de los diversos sustituyentes del anillo, en los compuestos de la presente invención, mediante reacciones estándares de sustitución aromática, o se pueden generar mediante modificaciones de grupos funcionales convencionales, antes o inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto del procedimiento de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, la reducción de sustituyentes, la alquilación de sustituyentes y la oxidación de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o mediante tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico y calor; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
También se observará que, en algunas de las reacciones mencionadas aquí, puede ser necesario/deseable proteger cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en los que es necesaria o deseable la protección, y los métodos adecuados para la protección, son conocidos por los expertos en la técnica. Se pueden usar grupos protectores convencionales según la práctica estándar (para una ilustración, véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). De este modo, si los agentes reaccionantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas aquí.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, que se puede eliminar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo, tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un alcanoilo, o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido sódico, o, por ejemplo, un grupo t-butilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o, por ejemplo, un grupo bencilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química.
Como se establece aquí anteriormente, los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad contra la proliferación celular, tal como actividad anticáncer, que se cree surge de la actividad inhibidora de CDK del compuesto. Estas propiedades se pueden determinar, por ejemplo, usando el procedimiento expuesto a continuación.
Ensayo
Se usaron las siguientes abreviaturas:
HEPES es N-[2-hidroxietil]piperazin-N'-[ácido 2-etanosulfónico]
DTT es ditiotreitol
PMSF es fluoruro de fenilmetilsulfonilo.
Los compuestos se evaluaron en un ensayo de quinasa in vitro en un formato de 96 pocillos usando un ensayo mediante centelleo por proximidad (SPA-obtenido de Amersham), para medir la incorporación de trifosfato de [\gamma-33-P]-adenosina en un sustrato de ensayo (GST-retinoblastoma; GST-Rb). En cada pocillo se colocó el compuesto a ensayar (diluido en DMSO y agua para corregir las concentraciones), y en los pocillos del control se colocó roscovitina como un control inhibidor, o DMSO como un control positivo.
Se añadieron a cada pocillo aproximadamente 0,2 \mul de enzima parcialmente purificada de CDK2/ciclina E (la cantidad depende de la actividad de la enzima), diluida en 25 \mul de tampón de incubación, y después se añadieron 20 \mul de mezcla GST-Rb/ATP/ATP33 (que contiene 0,5 \mug de GST-Rb y 0,2 \muM de ATP y 0,14 \muCi de trifosfato de [\gamma-33-P]-adenosina en tampón de incubación), y la mezcla resultante se agitó suavemente, y después se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos.
Después se añadieron a cada pocillo 150 \mul de disolución de parada que contiene (0,8 mg/pocillo de perla de SPA de Proteína A-PVT (Amersham)), 20 pM/pocillo de IgG de conejo anti-glutationa transferasa (obtenida de Molecular Probes), 61 mM de EDTA y 50 mM de HEPES, pH 7,5, que contiene 0,05% de azida sódica.
Las placas se cerraron herméticamente con sellantes de placas Topseal-S, se dejaron durante dos horas, y después se hicieron girar a 2500 rpm, 1124xg, durante 5 minutos. Las placas se leyeron en un Topcount durante 30 segundos por pocillo.
El tampón de incubación, usado para diluir las mezclas de enzima y de sustrato, contenía 50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de MnCl_{2}, 1 mM de DTT, 100 \muM de vanadato de sodio, 100 \muM de NaF, 10 mM de glicerofosfato de sodio, BSA (1 mg/ml final).
Sustrato de ensayo
En este ensayo sólo se usó una parte de la proteína retinoblastómica (Science 13 de Marzo de 1987; 235 (4794): 1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.), fusionada a un marcador GST. Se realizó la PCR del gen retinoblastómico que codifica los aminoácidos 379-928 (obtenido del plásmido retinoblastómico ATCC pLRbRNL), y la secuencia se clonó en el vector de fusión pGEX 2T (Smith D.B. y Johnson, K.S., Gene 67, 31 (1988); que contenía un promotor tac para la expresión inducible, un gen lac I^{q} interno para uso en cualquier hospedante de E. coli, y una región codificante para la ruptura por escisión de trombina-obtenido de Pharmacia Biotech) que se usó para amplificar los aminoácidos 792-928. Esta secuencia se clonó nuevamente en pGEX 2T.
La secuencia 792-928 retinoblastómica así obtenida se expresó en E. coli (células BL21 (DE3) pLysS) usando técnicas estándares de expresión inducible, y se purificó según lo siguiente.
La pasta de E. coli se resuspendió en 10 ml/g de tampón NETN (50 mM de Tris pH 7,5, 120 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 0,5% v/v de NP-40, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina, 1 \mug/ml de aprotinina y 1 \mug/ml de pepstatina), y se sometió a ultrasonidos durante 2 x 45 segundos por 100 ml de homogenado. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó en una columna de Sepharose con glutationa, de 10 ml (Pharmacia Biotech, Herts, UK), y se lavó con tampón NETN. Después de lavar con tampón de quinasa (50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de DTT, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina, 1 \mug/ml de aprotinina y 1 \mug/ml de pepstatina), la proteína se eluyó con 50 mM de glutationa reducida, en tampón de quinasa. Se reunieron las fracciones que contienen GST-Rb (792-927), y se dializaron toda la noche frente a tampón de quinasa. El producto final se analizó mediante PAGE (gel de poliacrilamida) con dodecilsulfato de sodio (SDS) usando geles de Tris-glicina al 8-16% (Novex, San Diego,
USA).
CDK2 y ciclina E
Los marcos de lectura abierta de CDK2 y de la ciclina E se aislaron mediante PCR de transcriptasa inversa, usando como molde ARNm de células HeLa y de células T activadas, y se clonaron en el vector de expresión pVL1393 de insectos (obtenido del número de catálogo de Invitrogen 1995: V1392-20). Después, la CDK2 y la ciclina E se expresaron dualmente [usando una técnica estándar de coinfección de virus Baculogold] en el sistema de células SF21 de insectos (células de Spodoptera Frugiperda derivadas de tejido ovárico de la oruga militar tardía o gusano cogollero -
comercialmente disponible).
Ejemplo de producción de ciclina E/CDK2
El siguiente Ejemplo proporciona detalles de la producción de ciclina E/CDK2 en células SF21 (en TC100 + 10% de FBS (TCS) + 0,2% de Pluronic) que tienen una multiplicidad MOI de infección dual de 3 para cada virus de ciclina E y CDK2.
Se usaron células SF21, que se hicieron crecer en un cultivo con botellas de rosca hasta 2,33 x 10^{6} células/ml, para inocular 10 x botellas de rosca de 500 ml a 0,2 x 10 E6 células/ml. Las botellas de rosca se incubaron en una plataforma de rosca a 28ºC.
Después de 3 días (72 horas) las células se contaron, y se encontró que la media para 2 botellas era 1,86 x 10E6 células/ml (99% viable). Los cultivos se infectaron entonces con los virus duales a una multiplicidad de infección MOI de 3 para cada virus.
Los virus se mezclaron juntos antes de la adición a los cultivos, y los cultivos se devolvieron a la plataforma de rosca a 28ºC.
Después de 2 días (48 horas) tras la infección, se recogieron 5 litros de cultivo. El recuento total de células en la recogida fue 1,58 x 10E6 células/ml (99% viable). Las células se hicieron girar a 2500 rpm, 30 minutos, 4ºC en Heraeus Omnifuge 2.0 RS, en lotes de 250 ml. Se desechó el sobrenadante.
Copurificación parcial de Cdk2 y ciclina E
Se resuspendieron células Sf21 en tampón de lisis (50 mM de Tris pH 8,2, 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de DTT, 10 mM de glicerofosfato, 0,1 mM de ortovanadato de sodio, 0,1 mM de NaF, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina y 1 \mug/ml de aprotinina), y se homogeneizaron durante 2 minutos en un homogeneizador Dounce de 10 ml. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó en una columna de intercambio aniónico Poros HQ/M 1.4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK). La CDK2 y la ciclina E se coeluyeron al comienzo de un gradiente de NaCl 0-1 M (realizado en tampón de lisis menos los inhibidores de proteasa) en 20 volúmenes de columna. La coelución se comprobó mediante transferencia western usando tanto anticuerpos anti-CDK2 como anti-ciclina E (Santa Cruz Biotechnology, California, US).
Por analogía, se pueden construir ensayos diseñados para determinar la inhibición de CDK4 y CDK6. La CDK2 (Número de acceso de EMBL X62071) se puede usar junto con ciclina A o ciclina E (véase el número de acceso de EMBL M73812), y los detalles adicionales para tales ensayos están contenidos en la Publicación Internacional PCT nº WO 99/21845, en las secciones pertinentes de Evaluaciones Bioquímica y Biológica, las cuales se incorporan aquí como referencia).
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula (I) varían con el cambio estructural, en general la actividad que poseen los compuestos de la fórmula (I) se puede demostrar a concentraciones de IC_{50} o dosis en el intervalo de 250 \muM hasta 1 nM.
Cuando se analiza en el ensayo in vitro anterior, la actividad inhibidora de CDK2 del Ejemplo 21 fue IC_{50} = 0,033 \muM, y la del Ejemplo 23 fue IC_{50} = 0,017 \muM.
La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención se puede determinar mediante técnicas estándares, por ejemplo midiendo la inhibición del crecimiento celular y determinando la citotoxicidad.
La inhibición del crecimiento celular se puede medir tiñendo células con sulforrodamina B (SRB), un colorante fluorescente que tiñe a las proteínas y, por lo tanto, da una estimación de la cantidad de proteína (es decir, células) en un pocillo (véase Boyd, M.R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10:1-12). De este modo, se proporcionan los siguientes detalles para medir la inhibición del crecimiento celular:
Las células se colocaron en placas en medio apropiado, en un volumen de 100 ml, en placas de 96 pocillos; los medios fueron el medio Eagle modificado de Dulbecco para MCF-7, SK-UT-1B y SK-UT-1. Se dejó que las células se adhirieran toda la noche, después se añadieron los compuestos inhibidores, a diversas concentraciones en una concentración máxima de 1% de DMSO (v/v). Se analizó una placa de control para dar un valor para las células antes de la dosificación. Las células se incubaron a 37ºC, (5% de CO_{2}) durante tres días.
Al final de los tres días, se añadió TCA a las placas hasta una concentración final de 16% (v/v). Las placas se incubaron entonces a 4ºC durante 1 hora, se retiró el sobrenadante, y las placas se lavaron con agua del grifo. Después de secar, se añadieron 100 ml de colorante de SRB (0,4% de SRB en 1% de ácido acético), durante 30 minutos a 37ºC. Se eliminó el exceso de SRB, y las placas se lavaron en 1% de ácido acético. La SRB unida a proteína se solubilizó en 10 mM de Tris pH 7,5, y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las densidades ópticas (OD) se leyeron a 540 nm, y la concentración del inhibidor que provoca una inhibición del 50% del crecimiento se determinó a partir de una gráfica semi-logarítmica de la concentración de inhibidor frente a la absorbancia. La concentración de compuesto que redujo la densidad óptica por debajo de la obtenida cuando las células se colocaban en las placas al comienzo del experimento dio el valor de la toxicidad.
Los valores típicos de IC_{50}, para compuestos de la invención cuando se analizan en el ensayo de SRB, están en el intervalo de 1 mM hasta 1 nM.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado pirimidínico de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula, para inyección parenteral (que incluye la intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión) como una disolución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento o crema, o para administración rectal como un supositorio.
En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional usando excipientes convencionales.
El compuesto de fórmula (I) normalmente se administrará a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria en el intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria, tal como un comprimido o cápsula, contendrá habitualmente, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado, de la vía particular de administración, y de la gravedad de la enfermedad que se trata. En consecuencia, la dosis óptima se puede determinar por el médico que trata a cualquier paciente particular.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Se ha encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, son inhibidores eficaces del ciclo celular (agentes contra la proliferación celular), propiedad la cual se cree que surge de sus propiedades inhibidoras de CDK. En consecuencia, es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o estados patológicos mediados sólo o en parte por enzimas CDK, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de CDK en un animal de sangre caliente que necesite de tal tratamiento. De este modo, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar la proliferación de células cancerígenas, caracterizado por la inhibición de enzimas CDK, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto antiproliferativo mediado sólo o en parte por la inhibición de las CDK. Se espera que tal compuesto de la invención posea un amplio intervalo de propiedades contra el cáncer, puesto que las CDK se han visto implicadas en muchos cánceres habituales de seres humanos tales como leucemia y cáncer de mama, de pulmón, de colon, rectal, de estómago, de próstata, de intestino, de páncreas y ovárico. De este modo, se espera que un compuesto de la invención poseerá actividad anticancerosa frente a estos cánceres. Además, se espera que un compuesto de la presente invención poseerá actividad frente a un intervalo de leucemias, cánceres linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como el hígado, el riñón, la próstata y el páncreas. En particular, se espera que tales compuestos de la invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, colon, mama, próstata, pulmones y piel. Más particularmente, se espera que tales compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con las CDK, especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de las CDK para su crecimiento y su expansión, incluyendo, por ejemplo, ciertos tumores del colon, mama, próstata, pulmón, vulva y piel.
Se espera además que un compuesto de la presente invención poseerá actividad frente a otras enfermedades de la proliferación celular en un amplio intervalo de otros estados patológicos, incluyendo leucemias, trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
De este modo, según este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso como un medicamento; y el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular) en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Particularmente, el efecto inhibidor se produce evitando la entrada o la progresión a través de la fase S mediante inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2.
Según una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, particularmente en el tratamiento de cánceres.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un medicamento con un efecto inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto como se define inmediatamente antes. Particularmente, el efecto inhibidor se produce evitando la entrada o la progresión a través de la fase S mediante inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2.
Como se explica anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular de proliferación celular necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad que se está tratando. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg.
La actividad inhibidora de CDK definida aquí anteriormente se puede aplicar como una terapia individual, o puede implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede lograr mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica es práctica normal usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica, el otro u otros componentes de tal tratamiento conjunto, además del tratamiento inhibidor del ciclo celular definido aquí anteriormente, pueden ser: la cirugía, la radioterapia o la quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres categorías principales de agentes terapéuticos:
(i)
otros agentes inhibidores del ciclo celular que funcionan mediante los mismos mecanismos o diferentes de los definidos aquí anteriormente;
(ii)
agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), antagonistas y agonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento hepatocítico, y tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa); y
(iii)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos purínicos y adenosínicos, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo,antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina); derivados del platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, y taxoides como taxol, taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecan). Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se define aquí anteriormente, y una sustancia antitumoral adicional como se define aquí anteriormente, para el tratamiento conjunto del cáncer.
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación en busca de nuevos agentes terapéuticos.
En las otras características anteriores de la composición farmacéutica, del procedimiento, del método, del uso y de la fabricación de medicamentos, también se aplican las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritas aquí.
Ejemplos
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, excepto que se establezca de otro modo:
(i)
las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
(ii)
las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador giratorio a presión reducida (600-4000 Pascales) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
(iii)
cromatografía significa cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice; la cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice;
(iv)
en general, el transcurso de las reacciones fue seguido mediante TLC, y los tiempos de reacción se dan con fines solamente ilustrativos;
(v)
los productos finales tuvieron unos espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) protónica y/o datos espectrales de masa satisfactorios;
(vi)
los rendimientos se dan sólo para ilustración, y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante el desarrollo diligente del procedimiento; las preparaciones se repitieron si se requería más material;
(vii)
cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta para los protones principales de diagnóstico, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz usando dimetilsulfóxido perdeuterado (DMSO-d_{6}) como disolvente, excepto que se indique de otro modo;
(viii)
los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;
(ix)
las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v); y
(x)
los espectros de masas (MS) se llevaron a cabo con una energía electrónica de 70 electrón-voltios en el modo de ionización química (CI), usando una sonda de exposición directa; cuando se indica, la ionización se efectuó mediante impacto electrónico (EI), bombardeo con átomos rápidos (FAB) o mediante pulverización electrónica (ESP); se dan los valores para m/z; generalmente, sólo se dan iones que indican la masa progenitora;
(xi)
excepto que se establezca de otro modo, los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o un átomo de azufre asimétricamente sustituidos no están resueltos;
(xii)
cuando una síntesis se describe como análoga a la descrita en un ejemplo previo, las cantidades usadas son la relación milimolar equivalente a las usadas en el ejemplo previo;
(xiii)
se usan las siguientes abreviaturas:
NMP
1-Metil-2-pirrolidinona; y
DMSO
Dimetilsulfóxido.
Ejemplo 1 4-Amino-5-ciano-2-(4-sulfamoilanilino)pirimidina
Una disolución de 4-amino-2-cloro-5-cianopirimidina (0,5 g, 3,24 mmoles) y 4-sulfamoilanilina (0,58 g, 3,4 mmoles) en NMP (2 ml) se calentó a 80ºC durante 20 horas. La mezcla se dejó enfriar y se diluyó con agua. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 60ºC para dar el compuesto del título (889 mg, 95%). RMN: 7,08 (s, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 10,03 (s, 1H); m/z 291 (MH)^{+}.
Ejemplo 2 4-Amino-5-ciano-2-{4-[N-(3-dimetilaminopropil)sulfamoil]-anilino}pirimidina
Se añadió 3-dimetilaminopropilamina (3 ml) a 4-amino-5-ciano-2-(4-fluorosulfonilanilino)pirimidina (Método 1; 250 mg, 0,853 mmoles), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 45 minutos, y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano/metanol (50:50:0), creciendo en polaridad hasta (80:0:20). El producto se trituró con éter y con unas pocas gotas de metanol, y el sólido resultante se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título (176 mg, 55%). RMN: 1,45 (t, 2H), 2,04 (s, 6H), 2,10 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,40 (s, 1H); m/z 376 (MH)^{+}.
Ejemplos 3-20
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, y usando 4-amino-5-ciano-2-(4-fluorosulfonilanilino)pirimidina (Método 1) y la amina apropiada, se prepararon los siguientes compuestos.
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Ejemplo 21 4-Amino-5-ciano-2-{4-[N-(ciclobutil)sulfamoil]-anilino}pirimidina
Se añadió ciclobutilamina (2 ml) a 4-amino-5-ciano-2-(4-fluorosulfonilanilino)pirimidina (Método 1; 250 mg, 0,853 mmoles), y la mezcla se calentó a 40ºC durante 1 hora, y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Losvolátiles se eliminaron mediante evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (50:50). El producto se trituró con éter/hexano, y el sólido resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (91 mg, 31%). RMN: 1,41-1,50 (m, 2H); 1,62-1,78 (m, 2H); 1,82-1,90 (m, 2H); 3,59 (m, 1H); 7,60 (s, 2H); 7,62 (d, 2H); 7,98 (d, 2H); 8,40 (s, 1H); m/z: 345 (MH)^{+}.
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Ejemplos 22-27
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21 y usando 4-amino-5-ciano-2-(4-fluorosulfonilanilino)pirimidina (Método 1) y la amina apropiada.
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Ejemplo 28 4-Amino-5-ciano-2-{4-[N-(3-imidazol-1-ilpropil)carbamoil]-anilino}pirimidina
Una disolución de 4-amino-2-cloro-5-cianopirimidina (200 mg, 1,3 mmoles) y 4-[N-(3-imidazol-1-ilpropil)-carbamoil]anilina (Método 3; 633 mg, 2,6 mmoles) en NMP (10 ml) se calentó a 120ºC durante 48 horas. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron, y el disolvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se trituró con éter/hexano, y el producto se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título (10 mg, 2%). RMN: 1,92 (q, 2H) 3,20 (q, 2H), 4,00 (t, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,32 (t, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,90 (s, 1H); m/z 363
(MH)^{+}.
Ejemplo 29 4-Amino-5-ciano-2-{4-[N-(2-N,N-dimetilaminoetil)-sulfamoil]anilino}pirimidina
Se añadió 2-dimetilaminoetilamina (2 ml) a 4-amino-5-ciano-2-(4-fluorosulfonilanilino)pirimidina (Método 1; 250 mg, 0,853 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexano/metanol (50:50:0), creciendo en polaridad hasta (95:0:5). El producto se trituró con éter y se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título (110 mg, 36%). RMN: 2,05 (s, 6H), 2,20 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 7,68-7,70 (m, 3H), 7,98 (d, 2H), 8,40 (s, 1H); m/z 362 (MH)^{+}.
Ejemplo 30 4-Amino-5-ciano-2-{4-[N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-sulfamoil]anilino}pirimidina
Una disolución de 4-amino-2-cloro-5-cianopirimidina (150 mg, 0,97 mmoles), 4-[N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-sulfamoil]anilina (Método 4; 274 mg, 1,07 mmoles) en NMP (5 ml) se calentó a 120ºC durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron, y el disolvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se trituró con éter, y el producto se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título (187 mg, 52%). RMN: 0,72 (s, 6H), 2,52 (d, 2H), 3,08 (d, 2H), 4,40 (t, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,40 (s, 1H); m/z 375 (M-H)^{-}.
Ejemplo 31 4-Amino-5-ciano-2-(3-cloroanilino)pirimidina
La 3-cloroanilina (277 mg, 2,2 mmoles) se trató con 4-amino-2-cloro-5-cianopirimidina (0,3 g, 2,0 mmoles) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título (430 mg, 90%). RMN: 7,00 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,81 (s, 1H); m/z 246 (MH)^{+}.
Preparación de los Materiales de Partida
Los materiales de partida para los Ejemplos anteriores están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones pero no limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de partida usados en las reacciones anterio-
res.
Método 1
4-Amino-5-ciano-2-(4-fluorosulfonilanilino)pirimidina
Una disolución de 4-amino-2-cloro-5-cianopirimidina (8,0 g, 52 mmoles) y fluoruro de sulfanililo (9,07 g, 52 mmoles) en NMP (155 ml) se calentó a 120ºC durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriar y se diluyó con agua. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 60ºC durante 2 horas. El producto bruto se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (5,45 g, 37%). RMN: 7,70 (s, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,45 (s, 1H); m/z: 292 (MH)^{+}.
Método 2
4-[N-(3-imidazol-1-ilpropil)carbamoil]nitrobenceno
Se añadió una disolución de 1-(3-aminopropil)imidazol (3,87 ml, 33 mmoles) en etanol (65 ml) a cloruro de 4-nitrobenzoilo (4,0 g, 22 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación, y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y se secó. El disolvente se eliminó mediante evaporación, el residuo se trituró con hexano, y el producto se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título (3,2 g, 55%). RMN: 1,98 (t, 2H), 3,24 (q, 2H), 4,01 (t, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,30 (d, 2H), 8,80 (t, 1H); m/z 275 (MH)^{+}.
Método 3
4-[N-(3-imidazol-1-ilpropil)carbamoil]anilina
Se añadió paladio al 10% sobre carbón (500 mg) a una disolución de 4-[N-(imidazol-1-ilpropil)carbamoil]-nitrobenceno (Método 2; 3,0 g, 11 mmoles) disuelto en etanol (200 ml) y acetato de etilo (50 ml). La mezcla se agitó en hidrógeno durante 2 horas, el catalizador se eliminó mediante filtración a través de tierra de diatomeas, y la almohadilla del filtro se lavó con metanol. El disolvente se eliminó del filtrado mediante evaporación para dar el compuesto del título (1,5 g, 57%). RMN: 1,91 (t, 2H), 3,19 (q, 2H), 3,98 (t, 2H), 5,58 (s, 2H), 6,52 (d, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,00 (t, 1H); m/z 245 (MH)^{+}.
Método 4
4-[N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)sulfamoil]anilina
Una mezcla de fluoruro de sulfanililo (1 g, 5,7 mmoles), 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol (884 mg, 8,6 mmoles) y trietilamina (0,876 ml, 6,3 mmoles) en 1-butanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título. RMN: 0,72 (s, 6H), 2,52 (d, 2H), 3,08 (d, 2H), 4,40 (t, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,40 (s, 1H); m/z 259 (MH)^{+}.
\newpage
Ejemplo 32
Lo siguiente ilustra las formas y dosificación farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo (en lo sucesivo compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
(a): Comprimido I mg/comprimido
Compuesto X 100
Lactosa Ph. Eur. 182,75
Croscarmelosa sódica 12,0
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 2,25
Estearato de magnesio 3,0 
\vskip1.000000\baselineskip
(b): Comprimido II mg/comprimido
Compuesto X 50
Lactosa Ph. Eur. 223,75
Croscarmelosa sódica 6,0
Almidón de maíz 15,0
Polivinilpirrolidona (pasta al 5% p/v) 2,25
Estearato de magnesio 3,0 
\vskip1.000000\baselineskip
(c): Comprimido III mg/comprimido
Compuesto X 1,0
Lactosa Ph. Eur. 93,25
Croscarmelosa sódica 4,0
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 0,75
Estearato de magnesio 1,0 
\vskip1.000000\baselineskip
(d): Cápsula mg/cápsula
Compuesto X 10
Lactosa Ph. Eur. 488,5
Estearato de magnesio 1,5 
\vskip1.000000\baselineskip
(e): Inyección I (50 mg/ml)
Compuesto X 5,0% p/v
Disolución de hidróxido de sodio 1M 15,0% v/v
Ácido clorhídrico 0,1M (para ajustar el pH
hasta 7,6)
Polietilenglicol 400 4,5% p/v
Agua para inyección Hasta 100% 
\vskip1.000000\baselineskip
(f): Inyección II 10 mg/ml
Compuesto X 1,0% p/v
Fosfato sódico BP 3,6% p/v
Disolución de hidróxido de sodio 0,1M 15,0% v/v
Agua para inyección Hasta 100% 
\vskip1.000000\baselineskip
(g): Inyección III (1 mg/ml, tamponada
hasta pH 6)
Compuesto X 0,1% p/v
Fosfato sódico BP 2,26% p/v
Ácido cítrico 0,38% p/v
Polietilenglicol 400 3,5% p/v
Agua para inyección Hasta 100%
Nota:
Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de celulosa.

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula (I):
17
en la que:
R^{1} es halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
p es 0-4; en la que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes;
R^{2} es sulfamoílo o un grupo B-E-; en el que
B se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo heterocíclico, fenilalquilo C_{1-6} o (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6}; en el que dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo heterocíclico, fenilalquilo C_{1-6} o (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6} están opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más D; y en el que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;
E es -(CO)-, -N(R^{a})C(O)-, -C(O)N(R^{a})-, -S(O)_{r}-, -SO_{2}-N(R^{a})- o -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más D, y r es 1-2;
D se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil (C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en la que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo;
G se selecciona de alquilo C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, carbamoílo, N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; y
q es 0-2; en la que los valores de R^{2} pueden ser iguales o diferentes; y en la que p + q = 1-5; con la condición de que ese compuesto no sea 2-(2,4-dimetilanilino)-4-amino-5-cianopirimidina, 4-amino-5-ciano-2-[2-(2-hidroxietoxicarbonil)anilino]pirimidina o 4-amino-5-ciano-2-[2-(metoxicarbonil)anilino]-pirimidina;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que R^{1} es cloro; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en el que p es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
4. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R^{2} es sulfamoílo o un grupo B-E-; en el que
B se selecciona de alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), cicloalquilo (C_{3-8}), cicloalquil (C_{3-8})-alquilo (C_{1-6}), fenil-alquilo (C_{1-6}) o (grupo heterocíclico)-alquilo (C_{1-6}); en el que dichos alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), cicloalquilo (C_{3-8}), cicloalquil (C_{3-8})-alquilo (C_{1-6}), fenil-alquilo (C_{1-6}) o (grupo heterocíclico)-alquilo (C_{1-6}) están opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más D; y en el que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;
E es -N(R^{a})SO_{2}- o -N(R^{a})C(O)-; en los que R^{a} es hidrógeno;
D se selecciona independientemente de halo, hidroxi, alcoxi (C_{1-6}) o N-(alquil (C_{1-6}))amino, N,N-(alquil (C_{1-6}))_{2}amino; y
G es alquilo (C_{1-4}).
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
5. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{2} se selecciona de sulfamoílo, N-(ciclopropilmetil)sulfamoílo, N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)sulfamoílo, N-(2-metoxietil)-sulfamoílo, N-(2-pirid-2-iletil)sulfamoílo, N-(2-piperidin-1-iletil)sulfamoílo, N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-sulfamoílo, N-(2-isopropilaminoetil)sulfamoílo, N-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoílo, N-(2-dimetilaminoetil)-sulfamoílo, N-(3-metoxipropil)sulfamoílo, N-(3-etoxi-propil)sulfamoílo, N-(3-isopropoxipropil)sulfamoílo, N-(3-dimetilaminopropil)sulfamoílo, N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)-propil]sulfamoílo, N-(3-morfolinopropil)sulfamoílo, N-(3-imidazol-1-ilpropil)sulfamoílo, N-(3-isopropilaminopropil)-sulfamoílo, N-(propil)sulfamoílo, N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)sulfamoílo, N-(pentil)sulfamoílo, N-(alil)-sulfamoílo, N-(ciclopropil)sulfamoílo, N-(ciclobutil)-sulfamoílo, N-(3-metoxibencil)sulfamoílo, N-(4-fluorobencil)sulfamoílo, N-(fenetil)sulfamoílo, N-(4-hidroxifenetil)sulfamoílo, N-(4-metoxifenetil)sulfamoílo y N-(3-imidazol-1-ilpropil)carbamoílo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
6. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que q es 0 ó 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
7. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que p + q = 1; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
8. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, seleccionado de:
4-amino-5-ciano-2-{4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]-anilino}pirimidina;
4-amino-5-ciano-2-{4-[N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)-sulfamoil]anilino}pirimidina;
4-amino-5-ciano-2-{4-[N-(4-fluorobencil)sulfamoil]-anilino}pirimidina;
4-amino-5-ciano-2-{4-[N-(3-metoxipropil)sulfamoil]-anilino}pirimidina;
4-amino-5-ciano-2-{4-[N-(ciclopropil)sulfamoil]-anilino}pirimidina;
4-amino-5-ciano-2-[4-(N-alilsulfamoil)anilino]-pirimidina;
4-amino-5-ciano-2-[4-(N-propilsulfamoil)anilino]-pirimidina;
4-amino-5-ciano-2-{4-[N-(2-isopropilaminoetil)-sulfamoil]anilino}pirimidina;
4-amino-5-ciano-2-{4-[N-(3-isopropilaminopropil)-sulfamoil]-anilino}pirimidina; y
4-amino-5-ciano-2-{4-[N-(2-piperidinoetil)-sulfamoil]-anilino}pirimidina;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, procedimiento (en el que R^{1}, R^{2}, p y q son, excepto que se especifique de otro modo, como se definen en la reivindicación 1) el cual comprende:
a) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):
18
en la que L es un grupo desplazable;
con una anilina de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):
20 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L es un grupo desplazable;
con amoníaco; o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V):
21 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es O o S; R^{3} es alquilo C_{1-6};
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
e) cuando R^{2} es sulfamoílo o un grupo B-E-, y E es -NHSO_{2}-, hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un grupo desplazable;
con una amina de fórmula (IX):
(IX)B-NH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
y después, si es necesario:
i)
convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);
ii)
eliminar cualquiera de los grupos protectores;
iii)
formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
12. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para uso como un medicamento.
13. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cánceres.
14. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
15. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
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