ES2326636T3 - Compuestos de pirimidina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I):** ver fórmula** en la que: R1 es halógeno, ciano, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3; p es 0-2; en la que los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 es amino, R6 o R6-NH -; R3 es hidrógeno, halógeno o ciano; R4 es cicloalquilo C3-6, cicloalquilC3-6alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-4 o 1-metoxiprop-2-ilo; en la que R4 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono del anillo con uno o más metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o ciclopropilmetoxi; y en la que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más metilo, etilo, acetilo, 2,2,2- trifluoroetil o metoxietilo; R5 es alquilo C1-6 o alquenilo C2-6; en la que R5 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o ciclopropilmetoxi; R6 es alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquilC3-6alquilo C1-3, un grupo heterocíclico o (grupo heterocíclico)alquilo C1-3; en la que R6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o ciclopropilmetoxi; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más metilo, etilo, acetilo, 2,2,2-trifluoroetil o metoxietilo; en la que cualquier heterociclilo en el compuesto de fórmula (I) es un anillo monocíclico saturado, enlazado vía un carbono del anillo, que contiene 3-6 átomos de los cuales por lo menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno en la que un átomo de azufre del anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar el S-óxido(s); y en la que cualquier grupo heterocíclico en el compuesto de fórmula (I) se selecciona de morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo y isoxazolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Compuestos de pirimidina.
La invención se refiere a derivados de
pirimidina, o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres
hidrolizables in vivo de los mismos, que poseen actividad
inhibidora del ciclo celular y por consiguiente son útiles por su
actividad anti-proliferación celular (tal como
anti-cáncer) y son por lo tanto útiles en métodos de
tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención se refiere
también a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de
pirimidina, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su
uso en la fabricación de medicamentos de uso en la producción de un
efecto anti-proliferación celular en un animal de
sangre caliente tal como el ser humano.
Una familia de proteínas intracelulares llamada
ciclinas juega un papel central en el ciclo celular. La síntesis y
degradación de ciclinas está fuertemente controlada de tal manera
que sus niveles de expresión fluctúan durante el ciclo celular. Las
ciclinas se unen a serina/treonina cinasas dependientes de ciclinas
(CDKs, por sus siglas en inglés) y esta asociación es esencial para
la actividad CDK (tal como CDK1, CDK2, CDK4 y/o CDK6) dentro de la
célula. Aunque los detalles precisos de cómo cada uno de estos
factores se combinan para regular la actividad CDK están mal
entendidos, el equilibrio entre los dos dicta si la célula
progresará a través del ciclo celular o no.
La convergencia reciente de la investigación de
oncogenes y genes supresores de tumores ha identificado la
regulación de la entrada en el ciclo celular como un punto de
control clave de la mitogenia en tumores. Además, las CDKs parecen
estar aguas abajo de varias vías de señalización de oncogenes. La
alteración de la regulación de la actividad CDK mediante la
regulación por incremento de ciclinas y/o la eliminación de
inhibidores endógenos parece ser un eje importante entre vías de
señalización mitógenas y la proliferación de células tumorales.
Por consiguiente, se ha reconocido que un
inhibidor de cinasas del ciclo celular, particularmente inhibidores
de CDK2, CDK4 y/o CDK6 (que operan en la fase S,
G1-S y fase G1-S, respectivamente)
deben ser de valor como un inhibidor selectivo de la proliferación
celular, tal como el crecimiento de células cancerosas de
mamífero.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que ciertos compuestos de pirimidina inhiben
sorprendentemente los efectos de las cinasas del ciclo celular
mostrando selectividad para CDK2, CDK4 y CDK6, y, por tanto, poseen
propiedades anti-proliferación celular. Se espera
que tales propiedades sean de valor en el tratamiento de patologías
asociadas con ciclos celulares aberrantes y proliferación celular
tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos
fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías aguda y
crónica, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades
autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades de los
huesos y enfermedades oculares con proliferación de vasos
retinianos.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R^{1} es halógeno, ciano, alquilo
C_{1-3} o alcoxi C_{1-3};
p es 0-2; en la que los valores
de R^{1} pueden ser iguales o diferentes;
R^{2} es amino, R^{6} o
R^{6}-NH -;
R^{3} es hidrógeno, halógeno o ciano;
R^{4} es cicloalquilo
C_{3-6},
cicloalquilC_{3-6}alquilo
C_{1-4}, heterociclilo, heterociclilalquilo
C_{1-4} o
1-metoxiprop-2-ilo;
en la que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono
del anillo con uno o más metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi o ciclopropilmetoxi; y en la
que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más metilo, etilo,
acetilo, 2,2,2-trifluoroetil o metoxietilo;
R^{5} es alquilo C_{1-6} o
alquenilo C_{2-6}; en la que R^{5} puede estar
opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más metoxi, etoxi,
propoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi o ciclopropilmetoxi;
R^{6} es alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4}, alquinilo
C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquilC_{3-6}alquilo
C_{1-3}, un grupo heterocíclico o (grupo
heterocíclico)alquilo C_{1-3}; en la que
R^{6} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno
o más metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometilo,
trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o
ciclopropilmetoxi; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene
un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido
con uno o más metilo, etilo, acetilo,
2,2,2-trifluoroetil o metoxietilo;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
En esta memoria descriptiva, el término
"alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como
ramificada, si bien las referencias a grupos alquilo individuales,
tales como "propilo" son específicas únicamente para la
versión de cadena lineal. Por ejemplo, "alquilo
C_{1-6}", "alquilo
C_{1-4}" y "alquilo
C_{1-3}" incluyen propilo, isopropilo y
t-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos
alquilo individuales tales como "propilo" son específicas
solamente para la versión de cadena lineal y las referencias a
grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como
"isopropilo" son específicas solamente para la versión de
cadena ramificada. Una convención similar se aplica a otros
radicales, por ejemplo
"cicloalquilC_{3-6}alquilo
C_{1-4}" y
"cicloalquilC_{3-6}alquilo
C_{1-3}" incluyen ciclopropilmetilo,
1-ciclobutiletilo y
3-ciclopropilpropilo. El término "halógeno" se
refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
Cuando los sustituyentes opcionales se eligen de
"uno o más" grupos, se debe entender que esta definición
incluye todos los sustituyentes que se eligen de uno de los grupos
especificados o los sustituyentes que se eligen de dos o más de los
grupos especificados.
Un "heterociclilo" es un anillo monocíclico
saturado, enlazado vía un carbono del anillo, que contiene
3-6 átomos de los cuales por lo menos un átomo se
elige de nitrógeno, azufre u oxígeno y un átomo de azufre del
anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar el
S-óxido(s). Ejemplos y valores adecuados del término
"heterociclilo" son tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo,
dioxolanilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo o 1,1-dioxotiomorfolino.
"Heterociclilo" adecuado es el tetrahidrofuranilo.
Un "grupo heterocíclico" se selecciona de
morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo,
tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, tiomorfolino,
pirrolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, imidazolilo,
pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo y isoxazolilo. Convenientemente
un "grupo heterocíclico" es piridilo.
Los ejemplos de "alcoxi
C_{1-3}" incluyen metoxi, etoxi y propoxi.
Ejemplos de "alquenilo C_{2-6}" y
"alquenilo C_{2-4}" son vinilo, alilo,
2-metilprop-1-enilo
y 1-propenilo. Ejemplos de "alquinilo
C_{2-4}" son etinilo,
1-propinilo y 2-propinilo. Ejemplos
de "cicloalquilo C_{3-6}" son ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de "(grupo
heterocíclico)alquilo C_{1-3}" incluyen
piridilmetilo, 3-morfolinopropilo y
2-pirimid-2-iletilo.
Ejemplos de "heterociclilalquilo C_{1-6}" son
tetrahidrofurilmetilo, 2-morfolinoetilo y
2-pirrolidin-1-ilpropilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de
ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básico,
por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido
inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además,
una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la
invención que sea suficientemente ácida es una sal de metal
alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal
alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de
amonio o una sal con una base orgánica que da un catión
fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden
tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E
y Z) y se debe entender que la invención abarca todos esos isómeros
ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que poseen
actividad inhibidora CDK.
La invención se refiere a cualquiera y todas las
formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I) que poseen
actividad inhibitoria CDK. En particular el lector experto apreciará
que cuando R^{4} es hidrógeno, el anillo de imidazol según se
dibuja en la fórmula (I) puede tautomerizarse.
También debe entenderse que ciertos compuestos
de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no
solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe
entenderse que la invención abarca todas dichas formas solvatadas
que poseen actividad inhibitoria CDK.
Valores adecuados de R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y p son como sigue. Tales valores se pueden usar
cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones,
reivindicaciones o realizaciones descritas antes o a continuación
en la presente memoria.
R^{1} es flúor, cloro, ciano, metilo, etilo,
metoxi o etoxi.
p es 0.
p es 1.
p es 2.
R^{2} es R^{6}-NH- en la que
R^{6} es alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquilC_{3-6}alquilo
C_{1-3} o (grupo heterocíclico)alquilo
C_{1-3}; y en la que R^{6} puede estar
opcionalmente sustituido en el carbono con un metoxi, etoxi o
trifluorometilo.
R^{2} es R^{6}-NH- en la que
R^{6} es alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquilC_{3-6}alquilo
C_{1-3} o (grupo heterocíclico)alquilo
C_{1-3}; y en la que R^{6} puede estar
opcionalmente sustituido en el carbono con un metilo, metoxi, etoxi
o trifluorometilo.
R^{2} es R^{6}-NH- en la que
R^{6} es metilo, etilo, propilo, t-butilo, alilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo,
tetrahidrofur-2-ilmetilo o
pirid-2-ilmetilo; y en la que
R^{6} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con un
metoxi, etoxi o trifluorometilo.
R^{2} es R^{6}-NH- en la que
R^{6} es metilo, etilo, propilo, t-butilo, alilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo,
tetrahidrofur-2-ilmetilo o
pirid-2-ilmetilo; y en la que
R^{6} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con un
metilo, metoxi, etoxi o trifluorometilo.
R^{2} es metilamino, alilamino,
t-butilamino, 2-metoxietilamino,
2-etoxietilamino,
3-metoxipropilamino, ciclopropilamino,
ciclobutilamino, ciclopropilmetilamino,
2,2,2-trifluoroetilamino,
tetrahidrofur-2-ilmetilamino o
pirid-2-ilmetilamino.
R^{3} es hidrógeno, cloro o flúor.
R^{3} es hidrógeno.
R^{4} es cicloalquilo
C_{3-6},
cicloalquilC_{3-6}alquilo
C_{1-4}, heterociclilo o
1-metoxiprop-2-ilo.
R^{4} es cicloalquilo
C_{3-6},
cicloalquilC_{3-6}alquilo
C_{1-4}, heterociclilo o
1-metoxiprop-2-ilo.
R^{4} es ciclopropilmetilo, ciclobutilo,
ciclopropilo, ciclopentilo,
1-metoxiprop-2-ilo o
tetrahidrofurilo.
R^{4} es ciclopropilmetilo,
2-ciclopropiletilo, ciclobutilo, ciclopropilo,
ciclopentilo,
1-metoxiprop-2-ilo
o tetrahidrofurilo.
R^{4} es ciclopropilmetilo, ciclobutilo,
ciclopropilo, ciclopentilo,
1-metoxiprop-2-ilo o
tetrahidrofur-3-ilo.
R^{4} es ciclopropilmetilo,
2-ciclopropiletilo, ciclobutilo, ciclopropilo,
ciclopentilo,
1-metoxiprop-2-ilo
o tetrahidrofur-3-ilo.
R^{5} es alquilo
C_{1-6}.
R^{5} es alquilo
C_{1-3}.
R^{5} es metilo.
R^{5} es alquilo C_{1-6} o
alquenilo C_{2-6}; en la que R^{5} puede estar
opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más metoxi.
R^{5} es metilo, etilo, propil o
2-metilprop-1-enilo;
en la que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido en el
carbono por uno o más metoxi.
R^{5} es metilo, etilo, propilo, metoximetilo
o
2-metilprop-1-enilo.
Por lo tanto, en otro aspecto de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado
más arriba) en la que:
p es 0;
R^{2} es R^{6}-NH- en la que
R^{6} es alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquilC_{3-6}alquilo
C_{1-3} o (grupo heterocíclico)alquilo
C_{1-3}; y en la que R^{6} puede estar
opcionalmente sustituido en el carbono con un metoxi, etoxi o
trifluorometilo;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es cicloalquilo
C_{3-6},
cicloalquilC_{3-6}alquilo
C_{1-4}, heterociclilo o
1-metoxiprop-2-ilo;
R^{5} es
alquilo(C_{1}-C_{6});
o su sal farmacéuticamente aceptable.
Por lo tanto, en otro aspecto de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado
más arriba) en la que:
p es 0;
R^{2} es R^{6}-NH- en la que
R^{6} es alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquilC_{3-6}alquilo
C_{1-3} o (grupo heterocíclico)alquilo
C_{1-3}; y en la que R^{6} puede estar
opcionalmente sustituido en el carbono con un metoxi, etoxi o
trifluorometilo;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es cicloalquilo
C_{3-6},
cicloalquilC_{3-6}alquilo
C_{1-4}, heterociclilo o
1-metoxiprop-2-ilo;
R^{5} es alquilo C_{1-6} o
alquenilo C_{2-6}; en la que R^{5} puede estar
opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más metoxi;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha
representado más arriba) en la que:
p es 0;
R^{2} es metilamino, alilamino,
t-butilamino, 2-metoxietilamino,
2-etoxietilamino,
3-metoxipropilamino, ciclopropilamino,
ciclobutilamino, ciclopropilmetilamino,
2,2,2-trifluoroetilamino,
tetrahidrofur-2-ilmetilamino o
pirid-2-ilmetilamino;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es ciclopropilmetilo, ciclobutilo,
ciclopropilo, ciclopentilo,
1-metoxiprop-2-ilo o
tetrahidrofur-3-ilo;
R^{5} es metilo;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha
representado más arriba) en la que:
p es 0;
R^{2} es metilamino, alilamino,
t-butilamino, 2-metoxietilamino,
2-etoxietilamino,
3-metoxipropilamino, ciclopropilamino,
ciclobutilamino, ciclopropilmetilamino,
2,2,2-trifluoroetilamino,
tetrahidrofur-2-ilmetilamino o
pirid-2-ilmetilamino;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es ciclopropilmetilo,
2-ciclopropiletilo, ciclobutilo, ciclopropilo,
ciclopentilo,
1-metoxiprop-2-ilo
o tetrahidrofur-3-ilo;
R^{5} es metilo, etilo, propilo, metoximetilo
o
2-metilprop-1-enilo;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la invención, compuestos
particulares de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto de la invención, compuestos
particulares de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos 7,
22, 23, 24, 25, 34, 39, 41, 46 o 48 o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
\newpage
Un aspecto particular de la invención es aquel
que se refiere al compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento
(en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y p son, a
menos que se especifique lo contrario, como se han definido en la
fórmula (I)) que comprende:
Procedimiento a) reacción de una
pirimidina de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L es un grupo
desplazable; con una anilina de fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
Procedimiento b) hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (IV):
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\newpage
con un compuesto de fórmula
(V):
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en la que T es O o S; R^{x} puede
ser el mismo o diferente y es alquilo
C_{1-6};
Procedimiento c) para compuestos de
fórmula (I) en la que R^{2} es amino o un grupo
R^{6}-NH -; hacer reaccionar una pirimidina de
fórmula (VI):
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en la que X es un grupo
desplazable; con una amina de fórmula
(VII):
(VII)R^{a}-NH_{2}
en la que R^{a} es hidrógeno o
R^{6};
Procedimiento d) hacer reaccionar una
pirimidina de fórmula (VIII)
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\newpage
con un compuesto de fórmula
(IX):
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en la que Y es un grupo
desplazable;
o
Procedimiento e) para compuestos de
fórmula (I) en la que R^{2} es R^{6}; oxidar un compuesto de
fórmula (X):
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y después, si es
necesario:
- i)
- convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);
- ii)
- eliminar cualquier grupo protector;
- iii)
- formar una sal farmacéuticamente aceptable.
L es un grupo desplazable, valores adecuados
para L son por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi, por
ejemplo un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi o
toluen-4-sulfoniloxi.
X es un grupo desplazable, valores adecuados
para L son por ejemplo, un grupo flúor o cloro. Preferentemente X
es flúor.
Y es un grupo desplazable, valores adecuados
para Y son por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi, por
ejemplo un grupo bromo, yodo o trifluorometanosulfoniloxi.
Preferentemente Y es yodo.
Las condiciones de reacción específicas para las
reacciones anteriores son como sigue:
Procedimiento a) Pueden hacerse
reaccionar juntas pirimidinas de fórmula (II) y anilinas de fórmula
(III):
- i)
- en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo una cetona tal como acetona o un alcohol tal como etanol o butanol o un hidrocarburo aromático tal como tolueno o N-metil pirrolidina, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido fórmico (o un ácido de Lewis adecuado) y a una temperatura en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, preferentemente a la temperatura de reflujo; o
- ii)
- en condiciones de Buchwald convencionales (véase, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc.,118, 7.215; J. Am. Chem. Soc.,119, 8.451; J. Org. Chem., 62, 1568 y 6066) por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio o una base orgánica tal como t-butóxido potásico, en presencia de un ligando adecuado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC.
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Las pirimidinas de la fórmula (II) en la que L
es cloro se pueden preparar según el Esquema 1:
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Esquema
1
Las anilinas de fórmula (III) son compuestos
disponibles de forma comercial, o son conocidos en la bibliografía,
o se preparan por procedimientos convencionales conocidos en la
técnica.
Procedimiento b) Se hacen reaccionar
juntos compuestos de fórmula (IV) y compuestos de fórmula (V) en un
disolvente adecuado tal como N-metilpirrolidinona o butanol a
una temperatura en el intervalo de 100-200ºC,
preferentemente en el intervalo de 150-170ºC. La
reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base
adecuada tal como, por ejemplo, hidruro sódico, metóxido sódico o
carbonato potásico.
\newpage
Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar
según el Esquema 2:
Esquema
2
Los compuestos de fórmula (IV) y (Va) son
compuestos disponibles de forma comercial, o son conocidos en la
bibliografía, o se preparan por procesos convencionales conocidos en
la técnica.
Procedimiento c) Se pueden hacer
reaccionar juntos compuestos de fórmula (VI) y aminas de fórmula
(VII) en presencia de un disolvente inerte tal como
N-metilpirrolidinona o piridina, en presencia de una
base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio o
en presencia de una base orgánica tal como exceso de (VII) y a una
temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC.
Los compuestos de fórmula (VI) (en la que X es
cloro) se pueden preparar según el Esquema 3:
Esquema
3
Los compuestos de fórmula (VIa) se pueden
preparar según el Procedimiento a, Procedimiento b o
Procedimiento d pero en los que los compuestos (III), (IV) y
(IX) no están sustituidos con R^{2}SO_{2}-.
Procedimiento d) Se puede hacer
reaccionar juntos compuestos de fórmula (VIII) y aminas de fórmula
(IX) bajo condiciones de Buchwald convencionales como se describe
en el Procedimiento a.
La síntesis de los compuestos de fórmula (VIII)
se describe en el Esquema 1.
Los compuestos de fórmula (IX) son compuestos
disponibles de forma comercial, o son conocidos en la bibliografía,
o se preparan por procedimientos convencionales conocidos en la
técnica.
Las aminas de fórmula (VI) son compuestos
disponibles de forma comercial, o son conocidos en la bibliografía,
o se preparan por procedimientos convencionales conocidos en la
técnica.
Procedimiento e) Los compuestos de
fórmula (X) se pueden oxidar bajo condiciones convencionales de
oxidación de azufre; por ejemplo utilizando peróxido de hidrógeno y
ácido trifluoroacético a una temperatura, u oxone en metanol y
acetona; o isopropóxido de titanio e hidroperóxido de cumeno en
acetato de butilo; preferentemente a o cerca de temperatura
ambiente.
Los compuestos de fórmula (X) se pueden preparar
utilizando un procedimiento descrito anteriormente para la
preparación de un compuesto de fórmula (I) pero en el que la sulfona
de fórmula (I) es un sulfuro.
En un aspecto de la invención, se proporciona un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) que es un
procedimiento seleccionado de Procedimiento a),
Procedimiento b), Procedimiento c) o Procedimiento
d).
En otro aspecto de la invención, se proporciona
un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) que es
el Procedimiento e).
Se apreciará que ciertos de los diversos
sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención
se pueden introducir por reacciones de sustitución aromática
estándar o generar por modificaciones de grupos funcionales
convencionales, bien antes o bien inmediatamente después de los
procedimientos mencionados anteriormente, y como tales están
incluidos en el aspecto de los procedimientos de la invención.
Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la
introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución
aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes
y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de
reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica
química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución
aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido
nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por
ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro
de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de
un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis
(tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts;
y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de
modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo
amino, por ejemplo, por hidrogenación catalítica con un catalizador
de níquel o el tratamiento con hierro en presencia de ácido
clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio a
alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
También debe ser apreciado que en algunas de las
reacciones mencionadas en este documento puede ser
necesario/deseable proteger a cualquier grupo sensible en los
compuestos. Los casos en los que la protección es necesaria o
deseable y los métodos adecuados para la protección son conocidos
por los expertos en la materia. Pueden utilizarse grupos
protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual (para
ilustración véase T.W. Green, Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Así, si los agentes de
reacción incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede
ser deseable proteger el grupo en alguna de las reacciones
mencionadas en la presente memoria.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino
o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un
grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo,
un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo o un
grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores varían
necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por
ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o
alcoxicarbonilo o un grupo aroilo, puede retirarse, por ejemplo,
por hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de
metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. De
manera alternativa, se puede quitar un grupo acilo tal como un
grupo t-butoxicarbonilo, por ejemplo, mediante el
tratamiento con un ácido apropiado tal como ácido clorhídrico,
sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo
arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede
quitar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal
como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis
por ejemplo tris-(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector
alternativo, adecuado, para un grupo amino primario es, por ejemplo,
un grupo ftaloilo, que puede retirarse por tratamiento con una
alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con
hidracina.
Un grupo protector adecuado para un grupo
hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo
alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo
o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores variarán
necesariamente con la elección de grupo protector. Así, por
ejemplo, un grupo acilo tal como un alcanoilo o un grupo aroilo
puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base
adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo,
hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, un grupo
arilmetilo tal como un grupo bencilo, puede eliminarse por ejemplo,
por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre
carbono.
Un grupo protector adecuado para un grupo
carboxilo es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un
grupo metilo o etilo que puede retirarse, por ejemplo, por
hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio o, por ejemplo
un grupo t-butilo que puede retirarse, por ejemplo, por
tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como
ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede
retirarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal
como paladio sobre carbón.
Los grupos protectores pueden retirarse en
cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas
convencionales muy conocidas en la técnica química.
Como se ha indicado anteriormente en la presente
memoria los compuestos definidos en la presente invención poseen
actividad anti-proliferación celular tal como
actividad anticancerosa que se cree que surge de la actividad
inhibitoria CDK del compuesto. Estas propiedades se pueden evaluar,
por ejemplo, utilizando los procedimientos expuestos en el
documento WO 02/04429.
Aunque las propiedades farmacológicas de los
compuestos de la fórmula (I) varia con el cambio estructural, en
general se puede demostrar la actividad poseída por los compuestos
de la fórmula (I) a concentraciones IC_{50} o dosis en el
intervalo de 250 \muM a 1 nM en el ensayo in vitro descrito
en el documento WO 02/04429.
Los valores típicos de IC_{50} para los
compuestos de la invención cuando se prueban en el ensayo de SRB
descrito en el documento WO 02/04429 están en el intervalo de 1 mM a
1 nM.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado
de pirimidina de la fórmula (I), o una sal aceptable
farmacéuticamente del mismo, como se ha definido anteriormente en
la presente memoria en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La composición puede estar en una forma adecuada
para administración oral, por ejemplo, en forma de un comprimido o
cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa,
subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) en forma de
una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración
tópica en forma de una pomada o crema o para administración rectal
en forma de supositorio.
En general las composiciones anteriores se
pueden preparar de una forma convencional usando excipientes
convencionales.
El compuesto de fórmula (I) se administrará
normalmente a animales de sangre caliente a una dosis unitaria
dentro del intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado
de superficie corporal del animal, es decir, aproximadamente
0,1-100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una
dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria tal como
un comprimido o cápsula normalmente contendrá, por ejemplo,
1-250 mg de ingrediente activo. Con preferencia, se
emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50
mg/kg. No obstante, la dosis diaria variará necesariamente
dependiendo del huésped tratado, de la vía de administración
particular y de la intensidad de la enfermedad que se está
tratando. Por consiguiente, la dosis óptima puede determinarla el
médico que está tratando a un paciente
particular.
particular.
Hemos encontrado que los compuestos definidos en
la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, son inhibidores eficaces del ciclo celular (agentes
anti-proliferación celular), propiedad que se cree
que surge de sus propiedades inhibitorias CDK. Por consiguiente, se
espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en
el tratamiento de enfermedades o dolencias médicas mediadas, solo o
en parte, por enzimas CDK, es decir, los compuestos se pueden usar
para producir un efecto inhibitorio CDK en un animal de sangre
caliente necesitado de tal tratamiento. Así, los compuestos de la
presente invención proporcionan un método para tratar la
proliferación de células malignas caracterizado por la inhibición de
enzimas CDK, es decir, los compuestos se pueden utilizar para
producir un efecto anti-proliferativo mediado, solo
o en parte, por la inhibición de CDKs. Un compuesto tal de la
invención se espera que posea un amplio rango de propiedades
anti-cancerosas en la medida que las CDKs han estado
implicadas en muchos cánceres humanos comunes tales como leucemia y
cáncer de mama, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga,
páncreas y ovario. Así, se espera que un compuesto de la invención
poseerá actividad anti-cancerosa contra estos
cánceres. Se espera adicionalmente que un compuesto de la presente
invención poseerá actividad contra una gama de leucemias,
neoplasias linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y
sarcomas en tejidos tales como el hígado, riñón, próstata y
páncreas. En particular, es de esperar que dichos compuestos de la
invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores
sólidos primarios y recurrentes, por ejemplo, de colon, mama,
próstata, pulmones y piel. Más particularmente se espera que tales
compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o
éster hidrolizable in vivo de los mismos, inhiban el
crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes que
están asociados con CDKs, especialmente los tumores que son
significativamente dependientes de CDKs para su crecimiento y
extensión, incluidos por ejemplo, ciertos tumores de colon, mama,
próstata, pulmón, vulva y piel. Particularmente el "cáncer" se
selecciona de leucemia, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer
colorrectal, cáncer de estómago, cáncer de próstata, cáncer de
vejiga, cáncer pancreático, cáncer de ovario, cáncer de hígado,
cáncer de riñón, cáncer de piel y cáncer de vulva.
Se espera adicionalmente que un compuesto de la
presente invención poseerá actividad contra otras enfermedades de
proliferación celular en una amplia gama de otras patologías
incluidas leucemias, trastornos fibroproliferativos y
diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis,
reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación
aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con
proliferación de vasos retinianos.
Así, según este aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la
presente memoria para su uso como un medicamento; y el uso de un
compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria
en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de
un efecto inhibidor del ciclo celular
(anti-proliferación celular) en un animal de sangre
caliente tal como el ser humano. Particularmente, se produce un
efecto inhibitorio evitando la entrada en o progresión a través de
la fase S por inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente
CDK2.
Según una característica adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido
anteriormente en la presente memoria, para la fabricación de un
medicamento para su uso en el tratamiento de cánceres (tumores
sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y
diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis,
reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación
aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con
proliferación de vasos retinianos, particularmente en el tratamiento
de
cánceres.
cánceres.
Según una característica adicional de este
aspecto de la invención se proporciona un método para producir un
efecto inhibitorio del ciclo celular
(anti-proliferación celular) en un animal de sangre
caliente, tal como el ser humano, que necesita de tal tratamiento,
que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un
compuesto como se ha definido inmediatamente más arriba.
Particularmente, se produce un efecto inhibitorio evitando la
entrada en o progresión a través de la fase S por inhibición de
CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2.
Según una característica adicional de este
aspecto de la invención se proporciona un método para producir un
efecto inhibitorio del ciclo celular
(anti-proliferación celular) en un animal de sangre
caliente, tal como un ser humano, que necesita de tal tratamiento
que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente del
mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
Particularmente, se produce un efecto inhibitorio evitando la
entrada en o progresión a través de la fase S por inhibición de
CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2.
Según una característica adicional de este
aspecto de la invención, se proporciona un método de tratar cánceres
(tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y
diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis,
reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación
aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con
proliferación de vasos retinianos, en un animal de sangre caliente,
tal como el ser humano, que necesita de tal tratamiento, que
comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
Particularmente se proporciona un método de
tratar el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el ser
humano, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar a
dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según se ha definido
anteriormente en la presente memoria.
En un aspecto adicional de la invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
como se ha definido anteriormente en la presente memoria en
asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables
para su uso en la producción de un efecto inhibitorio del ciclo
celular (anti-proliferación celular) en un animal de
sangre caliente tal como el ser humano.
En un aspecto adicional de la invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
como se ha definido anteriormente en la presente memoria en
asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables
para su uso en el tratamiento de cánceres (tumores sólidos y
leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos,
psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma,
nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis
arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y
crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con
proliferación de vasos retinianos, en un animal de sangre caliente
tal como el ser humano.
En un aspecto adicional de la invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
como se ha definido anteriormente en la presente memoria en
asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables
para su uso en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre
caliente tal como el ser humano.
Evitar que las células entren en la síntesis de
ADN mediante al inhibición de la fase S esencial que inicia
actividades tales como la iniciación de la CDK2 también puede ser
útil para proteger a las células normales del cuerpo de la
toxicidad de los agentes farmacéuticos específicos del ciclo. La
inhibición de la CDK2 o 4 evitará la progresión en el ciclo celular
en las células normales lo que podría limitar la toxicidad de los
agentes farmacéuticos específicos del ciclo que actúan en la fase S,
G2 o mitosis. Tal protección puede dar como resultado la prevención
de la caída del cabello asociada normalmente con estos agentes.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha
definido más arriba o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
para su uso como agente protector celular.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha
definido más arriba o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
para su uso en la prevención de la caída del cabello que surge del
tratamiento de dolencias cancerosas con agentes farmacéuticos.
Los ejemplos de agentes farmacéuticos para
tratar dolencias cancerosas que se sabe que causan pérdida del
cabello incluyen agentes alquilantes tales como ifosfamida y
ciclofosfamida; antimetabolitos tales como metotrexato,
5-fluorouracilo, gemcitabina y citarabina;
alcaloides de la vinca y análogos tales como vincristina,
vinblastina, vindesina, vinorelbina; taxanos tales como paclitaxel
y docetaxel; inhibidores de la topoisomerasa I tales como
irintotecan y topotecan; antibióticos citotóxicos tales como
doxorubicina, daunorubicina, mitoxantrona,
actinomicina-D y mitomicina; y otros tales como
etopósido y tretinoína.
En otro aspecto de la invención, el compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se
puede administrar en asociación con uno o más de los agentes
farmacéuticos de más arriba. En este caso el compuesto de fórmula
(I) se puede administrar por medios sistémicos o no sistémicos.
Particularmente el compuesto de fórmula (I) se puede administrar
por medios no sistémicos, por ejemplo administración tópica.
Por lo tanto, en una característica adicional de
la invención, se proporciona un método para prevenir la caída del
cabello durante el tratamiento de una o más dolencias cancerosas con
agentes farmacéuticos, en un animal de sangre caliente, tal como el
ser humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un método para prevenir la caída del cabello
durante el tratamiento de una o más dolencias cancerosas con agentes
farmacéuticos, en un animal de sangre caliente, tal como el ser
humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz
de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o
separada con una cantidad eficaz de dicho agente farmacéutico.
Según un aspecto adicional de la invención se
proporciona una composición farmacéutica para su uso en la
prevención de la caída del cabello que surge del tratamiento de
dolencias cancerosas con agentes farmacéuticos, que comprende un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y dicho agente farmacéutico, en asociación con un diluyente
o vehículo farmacéuticamente aceptables.
Según un aspecto adicional de la presente
invención se proporciona un kit que comprende un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
agente farmacéutico para tratar dolencias cancerosas que se sabe
que causa pérdida del cabello.
Según otro aspecto de la presente invención se
proporciona un kit que comprende:
- a)
- a compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma farmacéutica unitaria;
- b)
- un agente farmacéutico para tratar dolencias cancerosas que se sabe que causa pérdida del cabello; en una segunda forma farmacéutica unitaria; y
- c)
- medios de envase para contener dichas primera y segunda formas farmacéuticas.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para la prevención de la pérdida del cabello durante el
tratamiento de dolencias cancerosas con agentes farmacéuticos.
Según un aspecto adicional de la presente
invención se proporciona un politratamiento para la prevención de
la pérdida del cabello que comprende la administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables, con la
administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad
eficaz de un agente farmacéutico para el tratamiento de dolencias
cancerosas en un animal de sangre caliente, tal como el ser
humano.
Como se ha expuesto anteriormente, el tamaño de
la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico
de una enfermedad citoproliferativa particular variará
necesariamente en función del hospedador tratado, de la vía de
administración y de la gravedad de la enfermedad tratada. Se prevé
una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo,
1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50
mg/kg.
La actividad inhibitoria CDK definida
anteriormente en la presente memoria puede aplicarse como terapia
exclusiva o puede implicar, además a un compuesto de la invención,
una u otras sustancias y/o tratamientos más. Dicho tratamiento
conjunto puede conseguirse por medio de la administración
simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales
del tratamiento. En el campo de la oncología médica es práctica
normal utilizar una combinación de diferentes formas de tratamiento
para tratar cada paciente con cáncer. En oncología médica el/los
otro(s)
componente(s) de dicho tratamiento conjunto además del tratamiento inhibidor del ciclo celular definido anteriormente puede(n) ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres categorías principales de agente terapéutico:
componente(s) de dicho tratamiento conjunto además del tratamiento inhibidor del ciclo celular definido anteriormente puede(n) ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres categorías principales de agente terapéutico:
- (i)
- otros agentes inhibitorios del ciclo celular que trabajan mediante el mismo mecanismo o mecanismos diferentes de los definidos anteriormente en la presente memoria;
- (ii)
- agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrozol, vorazol, exemestano), antiprogestágenos, antiandrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo inhibidores de metaloproteasa tales como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno de tipo uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (dichos factores de crecimiento incluyen, por ejemplo el factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas y factores de crecimiento de hepatocitos, dichos inhibidores incluyen anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos de receptor de factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa); y
- (iii)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, usados en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, purina y análogos de adenosina, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina y idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platino (por ejemplo cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo mostazas nitrogenoadas, melfalán, clorambucilo, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca tales como vincristina y taxoides tales como taxol, taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán). Según este aspecto de la invención se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en la presente memoria y una sustancia adicional antitumoral como se ha definido anteriormente en la presente memoria para el tratamiento conjunto del cáncer.
Además de su uso en medicina terapéutica, los
compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables
también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo
y normalización de sistemas de ensayo in vitro e in
vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la
actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como
gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la
búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.
En la otra composición farmacéutica anterior, el
procedimiento, el método, uso y propiedades de fabricación del
medicamento, las realizaciones alternativas y preferidas de los
compuestos de la invención descritos en esta invención también se
aplican.
Algunos de los intermedios descritos en la
presente memoria son nuevos y se proporcionan así como un aspecto
adicional de la invención. Por ejemplo, un aspecto adicional de la
invención se refiere a un compuesto de fórmula (X).
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La invención se ilustrará a continuación
mediante los siguientes ejemplos no limitativos en los que, a menos
que se exprese de otra manera:
- (i)
- las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
- (ii)
- las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30 mm Hg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
- (iii)
- cromatografía significa cromatografía instantánea ("flash") en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) se realizó en placas de gel de sílice;
- (iv)
- en general, el curso de las reacciones se siguió por TLC y los tiempos de reacción se dan únicamente a título ilustrativo;
- (v)
- los productos finales tuvieron espectros de resonancia magnética nuclear de protón (RMN) y/o datos espectrales de masas satisfactorios;
- (vi)
- los rendimientos se dan únicamente a título ilustrativo y no son necesariamente los que se pueden obtener por un desarrollo del procedimiento diligente; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;
- (vii)
- cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta para de diagnóstico principales, dándose en partes por millón (ppm) relativas al tetrametilsilano (TMS) como referencia interna, determinados a 300 MHz utilizando dimetil sulfóxido perdeuterado (DMSO-d_{6}) como disolvente a menos que se indique lo contrario;
- (viii)
- los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;
- (ix)
- las proporciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v); y
- (x)
- los espectros de masa se barrieron con una energía electrónica de 70 electronvoltios en el modo de ionización química (CI, por sus siglas en inglés) usando una sonda de exposición directa; en el caso de que se indique, la ionización se efectuó por impacto de electrones (IE), bombardeo con átomos rápidos (FAB, por sus siglas en inglés) o electronebulización (ESP, por sus siglas en inglés); se dan los valores para m/z; de manera general, sólo se muestran los iones que indican la masa principal y, a menos que se exprese de otro modo, el ion de masa citado es (MH)^{+};
- (xi)
- a menos que indique de otra manera los compuestos que contienen átomos de carbono y/o de azufre asimétricamente sustituidos no se han resuelto;
- (xii)
- cuando se describe una síntesis como análoga a la descrita en un ejemplo previo las cantidades utilizadas son las equivalentes en relación milimolar a las utilizadas en el ejemplo previo;
- (xiii)
- se utilizaron las abreviaturas siguientes:
- EtOAc
- acetato de etilo;
- éter
- dietil éter;
- MeOH
- metanol; y
- DCM
- diclorometano;
- (xvii)
- cuando se hace referencia a una columna Isolute SCX-2, esto significa un cartucho de extracción de "intercambio iónico" para la adsorción de compuestos básicos, es decir, un tubo de polipropileno que contiene un sorbente de intercambio catiónico fuertemente ácido basado en ácido bencenosulfónico, utilizado según las instrucciones del fabricante, obtenido de International Sorbent Technologies Limited, Dyffryn Business Park, Hengeod, Mid Glamorgan, UK, CF82 7RJ;
- (xviii)
- cuando se hace referencia a una columna Isolute amina, esto significa un cartucho de extracción de "intercambio iónico" para la adsorción de compuestos ácidos, es decir, un tubo de polipropileno que contiene un amino silano unido covalentemente a una partícula de sílice, utilizado según las instrucciones del fabricante, obtenido de International Sorbent Technologies Limited, Dyffryn Business Park, Hengeod, Mid Glamorgan, UK, CF82 7RJ;
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Ejemplo
1
Se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (150
\mul, 2,16 mmol) a una disolución de
2-anilino-4-(1-ciclobutil-2-metilimidazol-5-il)pirimidina
(Método 61; 165 mg, 0,54 mmol) en cloruro de tionilo (3 ml),
enfriado a 0ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos y a
continuación se calentó a 90ºC durante 90 minutos. Se eliminaron las
sustancias volátiles mediante evaporación y el residuo se secó a
alto vacío (<2 mmHg) durante 1 hora. El sólido resultante se puso
bajo nitrógeno y se añadió una disolución de ciclopropilmetilamina
(700 \mul, 8,1 mmol) en MeOH (3 ml). La mezcla se agitó durante
30 minutos y las sustancias volátiles se evaporaron a vacío. Se
añadió agua (20 ml) y se recogió el precipitado sólido por
filtración, y se lavó con agua (2 x 10 ml). El sólido se disolvió en
MeOH y se vertió sobre una columna Isolute amina y se eluyó primero
con MeOH (30 ml). El disolvente se evaporó a vacío y la espuma
resultante se trituró con éter. El sólido se recogió por filtración
y se lavó con éter (2 x 10 ml) y se secó a vacío a 60ºC para rendir
un sólido beis. El sólido se suspendió en éter (6 ml), HCl 1M en
éter (2 ml, 2 mmol) y el disolvente se evaporó a vacío. El sólido
resultante se trituró con éter, se recogió por filtración y se secó
a vacío para rendir el compuesto del título (174 mg, 63%) como un
sólido higroscópico. RMN: 0,05 (m, 2H), 0,34 (m, 2H), 0,79 (m, 1H),
1,70 (m, 2H), 2,37 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 5,40 (m,
1H), 7,23 (d, 1H), 7,54 (s ancho, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,91 (d, 2H),
8,14 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 10,26 (s ancho, 1H); m/z 429.
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Ejemplos
2-19
Los Ejemplos siguientes se prepararon mediante
el procedimiento del Ejemplo 1 usando los productos de partida
apropiados.
Ejemplos
20-21
Los Ejemplos siguientes se prepararon también
mediante el procedimiento del Ejemplo 1 usando los productos de
partida apropiados.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
A una disolución agitada de
2-amino-4-(1-metoxiprop-2-il-2-metilimidazol-5-il)pirimidina
(Método 53; 118 mg, 0,75 mmol),
N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)-4-yodobencenosulfonamida
(Método 68; 413 mg, 1,13 mmol), tris(dibencilidenacetona)
dipaladio (0) (35 mg, 0,038 mmol) y
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(47 mg, 0,076 mmol) en dioxano (10 mL) se añadió
t-butóxido sódico (258 mg, 2,69 mmol) y la mezcla se
calentó a 80ºC durante toda la noche. La reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se añadió MeOH (5 ml) y la mezcla se vertió
sobre una columna Isolute SCX-2, se eluyó primero
con MeOH (10 x 30 ml) y a continuación el producto se eluyó con
amoniaco metanólico al 10% (10 x 30 ml). El disolvente se eliminó
por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía
instantánea sobre gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (100:0
aumentando en polaridad a 97:3) para rendir una espuma que se
disolvió en MeOH (2 ml) y se trató con HCl 1M en éter (300 \muL,
0,30 mmol) durante 5 minutos. El disolvente se evaporó a vacío para
rendir un sólido amarillo (115 mg, 30%). RMN: 1,52 (d, 3H), 1,75 (m,
4H), 2,70 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,63 (m, 5H), 5,65
(m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,88 (d, 2H),
8,21 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 10,19 (s ancho, 1H); m/z 487.
\newpage
Ejemplos
23-39
Los Ejemplos siguientes se prepararon mediante
el procedimiento del Ejemplo 22 usando los productos de partida
apropiados.
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\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplos
40-47
Los Ejemplos siguientes se prepararon también
mediante el procedimiento del Ejemplo 22 usando los productos de
partida apropiados.
Ejemplo
48
Se añadió anisol (4,57 ml) seguido por ácido
trifluoroacético (22 ml) a
4-(1-ciclopropilmetil-2-etilimidazol-5-il)-2-{4-[N-(2-metoxietil)-N-(t-butil)sulfamoil]anilino}pirimidina
(Método 76; 3,7 g, 7,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante dos horas, las sustancias volátiles se evaporaron
y el residuo se disolvió en agua y a continuación se extrajo con
EtOAc. La capa acuosa se neutralizó con disolución saturada de
hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. El extracto se
secó y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con EtOAc/MeOH (100:0 aumentando la polaridad hasta 98:2) para dar
el compuesto del título (1,58 g, 48%) como una espuma. RMN:
0,00-0,02 m, 2H), 0,18-0,20 m, 2H),
0,86-0,90 (m, 1H), 1,10 (t, 3H), 2,60 (c, 2H), 2,75
(c, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,18 (c, 2H), 4,40 (d, 2H), 7,10 (d, 1H),
7,35 (t, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,30 (d,
1H), 9,70 (s, 1H); m/z 457.
Ejemplo
49
Se disolvió
4-amino-N-metil-bencenosulfonamida
(250 mg, 1,34 mmol)) en la cantidad mínima de MeOH y se añadió
cloruro de hidrógeno 1M en éter (1,34 ml). Se eliminaron las
sustancias volátiles por evaporación y se añadió cianamida (68 mg,
1,62 mmol) seguido por dimetilacetamida (0,5 ml) y la mezcla se
calentó a 100ºC durante 45 minutos. La mezcla se dejó enfriar y se
añadieron
1-bencil-5-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-2-metilimidazol
(Método 50; 230 mg, 0,86 mmol) y metóxido sódico (150 mg, 2,78
mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla
se dejó enfriar y se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada
de hidrógeno carbonato de sodio. Se separó la capa orgánica, se
lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y las sustancias
volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco
metanólico 7N (96:4). Se trituró el producto purificado con la
mínima cantidad de EtOAc caliente para dar el compuesto del título
(260 mg, 70%) como un sólido color crema. RMN: 2,28 (s, 3H), 2,37
(d, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,15-7,28 (m,
5H), 7,54 (d, 2H), 7,75-7,81 (m, 3H), 8,40 (d, 1H),
9,86 (s, 1H); m/z 435.
Ejemplo
50
Se añadió anisol (146 \mul, 1,34 mmol) seguido
por ácido trifluoroacético al 90% en agua (10 ml) a
4-(1-ciclopropilmetil-2-(2-metilprop-1-enil)imidazol-5-il)-2-{4-[N-(2-metoxietil)-N-(t-butil)sulfamoil]anilino}pirimidina
(Método 80; 120 mg, 0,22 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante una hora. La disolución se extrajo con éter y capa
acuosa restante se neutralizó a pH 7 y luego se extrajo con
EtOAc.
Los extractos de EtOAc se combinaron, se secaron
y las sustancias volátiles se eliminaron por evaporación para dar
el compuesto del título (30 mg, 41%) como un sólido. RMN: 0,15 (c,
2H), 0,32 (c, 2H), 1,01 (t, 1H), 1,99 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,87
(c, 2H), 3,18 (s, 3H), 4,65 (d, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,29 (d, 1H),
7,50 (t, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,47 (d,
1H), 9,87 (s, 1H); m/z 457.
Los materiales de partida para los ejemplos
anteriores están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente
por métodos convencionales a partir de materiales conocidos. Por
ejemplo, las siguientes reacciones son una ilustración, pero sin
limitación, de algunos de los materiales de partida usados en las
reacciones anteriores.
Métodos
1-36
Los compuestos siguientes se prepararon
utilizando procedimientos análogos a los descritos en JOC 1987,
2714-2726.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
37
Se disolvió
1-ciclobutil-2-metil-4-acetilimidazol
(Método 3; 2,52 g, 14,1 mmol) en DMF.DMA (75 mL) y la mezcla se
calentó a reflujo, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 54
horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura
ambiente, el producto cristalizó. El producto sólido se recogió por
filtración, se lavó con DMF.DMA y a continuación con éter y se secó
a vacío a 40ºC para dar el compuesto del título (1,55 g, 47%) como
un sólido cristalino marrón claro. RMN: 1,72 (m, 2H), 2,28 (m, 2H),
2,39 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,95 (m, 6H), 5,22 (m, 1H), 5,50 (d,
1H), 7,39 (s, 1H), 7,51 (d, 1H).
\newpage
Métodos
38-50
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Método 37 usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
51
Se suspendieron
5-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-1-ciclobutil-2-metilimidazol
(Método 37; 466 mg, 2 mmol) e hidrocloruro de guanidina (476 mg, 5
mmol) en 1-butanol (10 ml). Se añadió metóxido
sódico (432 g, 8 mmol) en una porción y la mezcla se calentó a
reflujo, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 2 horas. La mezcla
de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se
pre-absorbió sobre gel de sílice y se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
DCM/amoniaco metanólico al 2% (100:0 aumentando en polaridad a
97:3) para dar el compuesto del título (301 g, 66%). RMN: 1,73 (m,
2H), 2,45 (m, 7H), 5,36 (m, 1H), 6,58 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,24
(s, 1H), 8,16 (d, 1H); m/z 230.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Métodos
52-60
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Método 51 usando los materiales de partida
apropiados.
\newpage
Método
61
Se suspendieron
5-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-1-ciclobutil-2-metilimidazol
(Método 37; 466 mg, 2 mmol), hidrógeno carbonato de fenilguanidina
(434 g, 2,2 mmol) y metóxido sódico (238 mg, 4,4 mmol) en DMA
anhidra (5 ml) y la mezcla se calentó a 160ºC durante 3 horas. La
mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se
vertió sobre agua (50 ml). La disolución se extrajo con EtOAc (2 x
50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml) y
a continuación con salmuera (2 x 50 ml), se secaron y las sustancias
volátiles se eliminaron por evaporación. Se trituró el residuo con
éter, se recogió por filtración y se secó al aire para dar el
compuesto del título (205 mg, 35%) como un sólido marrón. RMN: 1,63
(m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 5,51 (m, 1H), 6,96 (d, 2H),
7,28 (m, 4H), 7,70 (d, 2H), 8,39 (d, 1H), 9/45 (s, 1H); m/z 306.
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos
62-65
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Método 61 usando los materiales de partida
apropiados.
Método
66
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro
de 4-yodofenilsulfonilo (3,64 g, 12 mmol) en DCM (30
ml) a una disolución de 2-metoxietilamina (1,3 ml,
15 mmol) y trietilamina (2 ml, 15 mmol) en DCM (60 ml) enfriada
mediante un baño de hielo a 0ºC. A continuación la mezcla se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El
disolvente se eliminó por evaporación y el aceite resultante se
disolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó con disolución acuosa de ácido
cítrico 0,33M (2 x 100 ml), salmuera (100 ml) y se secó. La
sustancias volátiles se eliminaron por evaporación para dar el
compuesto del título (4,1 g, 100%) como un aceite transparente. NMR
3,12 (2H, c), 3,28 (3H, s), 3,44 (2H, t), 4,90 (1H, t), 7,57 (2H,
d), 7,81 (2H, d); m/z: 342.
\newpage
Métodos
67-74
Los compuestos siguientes se sintetizaron con un
método análogo al Método 66 utilizando los productos de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
75
Se añadió hidruro sódico (71 mg, 1,77 mg) a una
disolución de
N-t-butil-4-yodobencenosulfonamida
(Método 73; 500 mg, 1,47 mmol), en DMF anhidra (15 ml), bajo
nitrógeno a 0ºC. La suspensión resultante se agitó a 0ºC durante 30
minutos. A continuación se añadió gota a gota una disolución de
1-bromo-2-metoxietano
(167 \mul, 1,77 mmol), y yoduro sódico (265 mg, 1,77 mmol) en DMF
(15 ml) (que se había pre-agitado a temperatura
ambiente durante 1 hora), a la mezcla de manera que la temperatura
de reacción se mantuviera a 0ºC y a continuación la mezcla se agitó
durante 10 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente, y después se calentó a 60ºC durante 20 horas y luego se
dejó enfriar a temperatura ambiente. A continuación se añadió gota a
gota una disolución adicional de
1-bromo-2-metoxietano
(167 \mul, 1,77 mmol), y yoduro sódico (265 mg, 1,77 mmol), en
DMF (15 ml), (pre-agitada a temperatura ambiente
durante 1 hora), y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante
20 horas más. A continuación la mezcla se enfrió y el disolvente se
eliminó por evaporación. El residuo se disolvió en éter (25 ml), se
lavó con disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% (20 ml), agua
(3 x 25 ml), y se secó. Las sustancias volátiles se eliminaron por
evaporación y el residuo se purificó por cromatografía instantánea
sobre gel de sílice eluyendo con DCM para rendir el compuesto del
título (147 mg, 25%), como un aceite transparente que cristalizó al
dejarlo estar en reposo. RMN: 1,23 (s, 9H), 3,24 (s, 3H), 3,48 (s,
4H), 7,57 (d, 2H), 7,94 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
76
Se trató
2-amino-4-(1-ciclopropilmetil-2-etilimidazol-5-il)pirimidina
(Método 56; 2,35 g, 9,67 mmol) con
N-(2-metoxietil)-N-(t-butil)-4-yodobenceno
sulfonamida (Método 75; 4,61 g, 11,6 mmol) bajo las condiciones
descritas en el Ejemplo 22 para dar el compuesto del título (3,7 g,
75%). RMN: 0,0-0,02 (m, 2H),
0,07-0,10 (m, 2H), 0,89-0,95 (m,
1H), 1,09 (s, 9H), 1,15 (t, 3H), 2,60 (c, 2H), 3,17 (s, 3H),
3,36-3,41 (m, 4H), 4,42 (d, 2H), 7,10 (d, 1H),
7,55-7,60 (m, 3H), 7,77 (d, 2H), 8,30 (d, 1H), 9,89
(s, 1H). m/z 513.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
77
Se disolvió una mezcla bruta de
4-acetil-1-bencil-2-metilimidazol
y
5-acetil-1-bencil-2-metilimidazol
(Método 8 del documento WO 02/20512; 20 g, 93,5 mmol) en
isopropanol (200 ml) y ciclohexeno (100 ml) y se añadió paladio
sobre carbono al 10% (20 g). La mezcla se calentó a reflujo bajo una
atmósfera de nitrógeno durante dos horas, a continuación se dejó
enfriar, se eliminó el catalizador por filtración y el filtrado se
evaporó. El residuo que contenía el compuesto del título y
4-acetil-2-metilimidazol
se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con
DCM/amoniaco metanólico 7N (99,5:0,5 aumentando en polaridad a 94:6)
para dar el compuesto del título (2,72 g). RMN: 2,26 (s, 3H), 2,37
(s, 3H), 5,56 (s, 2H), 6,95-6,98 (m, 2H),
7,20-7,32 (m, 3H), 7,92 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
78
Se trató
2-amino-4-(1-ciclopropilmetil-2-metilimidazol-5-il)pirimidina
(Método 54; 2 g, 8,73 mmol) con
N-(2-metoxietil)-N-(t-butil)-4-yodobencenosulfonamida
(Método 77; 3,82 g, 9,61 mmol) bajo las condiciones descritas en el
Ejemplo 22. La reacción se detuvo por adición de ácido acético (250
\mul, 4,37 mmol), la mezcla se vertió sobre agua y se extrajo con
EtOAc. Los extractos se combinaron, se lavaron con agua y luego con
salmuera, se secaron y el disolvente se eliminó por evaporación. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con DCM/MeOH (97:3) para dar el compuesto del título (1,4 g, 32%)
como una espuma amarilla clara. RMN: 0,01 (m, 2H) 0,18 (m, 2H) 1,90
(m, H) 2,26 (s, 3H) 3,15 (s, 3H) 3,37 (m, 4H) 4,42 (d, 2H) 7,08 (d,
H) 7,52 (s, H) 7,58 (d, 2H) 7,75 (d, 2H) 8,30 (d, H) 9,75 (s, H);
m/z 499.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
79
Se disolvió
4-(1-ciclopropilmetil-2-metilimidazol-5-il)-2-{4-[N-(2-metoxietil)-N-(t-butil)sulfamoil]anilino}pi-
rimidina (Método 78; 1,15 g, 2,31 mmol) en THF anhidro (80 ml), bajo nitrógeno. La disolución se enfrió a -78ºC y se añadió lentamente n-butil litio (2,88 ml de una disolución 1,6 N en hexanos, 4,62 mmol), manteniendo la temperatura a menos de -65ºC. La mezcla de reacción se agitó a continuación a -78ºC durante 30 minutos, luego se añadió acetona (1187 \mul, 2,54 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre agua (100 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), y se secaron. Las sustancias volátiles se eliminaron y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para dar el compuesto del título (465 mg, 36%) como un sólido amarillo. RMN: 0,10 (m, 2H) 0,18 (m, 2H) 0,89 (m, H) 1,07 (s, 6H) 1,12 (s, 9H) 2,75 (s, 2H) 3,15 (s, 3H) 3,38 (m, 4H) 4,54 (d, 2H) 7,11 (d, H) 7,58 (m, 3H) 7,75 (d, 2H) 8,34 (d, H) 9,8 (s, H); m/z 557.
rimidina (Método 78; 1,15 g, 2,31 mmol) en THF anhidro (80 ml), bajo nitrógeno. La disolución se enfrió a -78ºC y se añadió lentamente n-butil litio (2,88 ml de una disolución 1,6 N en hexanos, 4,62 mmol), manteniendo la temperatura a menos de -65ºC. La mezcla de reacción se agitó a continuación a -78ºC durante 30 minutos, luego se añadió acetona (1187 \mul, 2,54 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre agua (100 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), y se secaron. Las sustancias volátiles se eliminaron y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para dar el compuesto del título (465 mg, 36%) como un sólido amarillo. RMN: 0,10 (m, 2H) 0,18 (m, 2H) 0,89 (m, H) 1,07 (s, 6H) 1,12 (s, 9H) 2,75 (s, 2H) 3,15 (s, 3H) 3,38 (m, 4H) 4,54 (d, 2H) 7,11 (d, H) 7,58 (m, 3H) 7,75 (d, 2H) 8,34 (d, H) 9,8 (s, H); m/z 557.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
80
Se añadieron trietilamina (660 \mul, 4,74
mmol) y cloruro de metanosulfonilo (248 \mul, 3,30 mmol) a una
disolución de
4-(1-ciclopropilmetil-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)imidazol-5-il)-2-{4-[N-(2-metoxietil)-N-(t-butil)sulfamoil]anilino}pirimidina
(Método 79; 440 mg, 0,791 mmol) en DCM (15 ml) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se
lavó con agua (2 x 20 ml), salmuera (10 ml), se secó y las
sustancias volátiles se eliminaron por evaporación. Se purificó el
residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
EtOAc/isohexano (60:40 aumentando en polaridad a 90: 10) para dar el
compuesto del título (117 mg, 27%) como una espuma amarilla clara.
RMN: 0,15 (m, 2H) 0,30 (m, 2H) 1,0 (m, H) 1,23 (s, 9H) 1,95 (s, 3H)
2,15 (s, 3H) 3,30 (escondido, 3H) 3,50 (m, 4H) 4,65 (d, 2H) 6,28
(s, H) 7,27 (d, H) 7,71 (d, 2H) 7,83 (s, H) 7,88 (d, H) 8,43 (d,
H); m/z 540.
\newpage
Ejemplo
51
Lo siguiente ilustra las formas farmacéuticas
representativas que contienen el compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en adelante en la
presente memoria compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico
en seres humanos:
Claims (25)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R^{1} es halógeno, ciano, alquilo
C_{1-3} o alcoxi C_{1-3};
p es 0-2; en la que los valores
de R^{1} pueden ser iguales o diferentes;
R^{2} es amino, R^{6} o
R^{6}-NH -;
R^{3} es hidrógeno, halógeno o ciano;
R^{4} es cicloalquilo
C_{3-6},
cicloalquilC_{3-6}alquilo
C_{1-4}, heterociclilo, heterociclilalquilo
C_{1-4} o
1-metoxiprop-2-ilo;
en la que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono
del anillo con uno o más metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi o ciclopropilmetoxi; y en la
que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más metilo, etilo,
acetilo, 2,2,2-trifluoroetil o metoxietilo;
R^{5} es alquilo C_{1-6} o
alquenilo C_{2-6}; en la que R^{5} puede estar
opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más metoxi, etoxi,
propoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi o ciclopropilmetoxi;
R^{6} es alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4}, alquinilo
C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquilC_{3-6}alquilo
C_{1-3}, un grupo heterocíclico o (grupo
heterocíclico)alquilo C_{1-3}; en la que
R^{6} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno
o más metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometilo,
trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o
ciclopropilmetoxi; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene
un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido
con uno o más metilo, etilo, acetilo,
2,2,2-trifluoroetil o metoxietilo;
en la que cualquier heterociclilo en el
compuesto de fórmula (I) es un anillo monocíclico saturado, enlazado
vía un carbono del anillo, que contiene 3-6 átomos
de los cuales por lo menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u
oxígeno en la que un átomo de azufre del anillo puede estar
opcionalmente oxidado para formar el S-óxido(s); y
en la que cualquier grupo heterocíclico en el
compuesto de fórmula (I) se selecciona de morfolino, piperidilo,
piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, tienilo, tiadiazolilo,
piperazinilo, tiazolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, imidazolilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridazinilo y isoxazolilo; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que p es 0; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
3. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que
R^{2} es R^{6}-NH- en la que R^{6} es alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquilC_{3-6}alquilo
C_{1-3} o (grupo heterocíclico)alquilo
C_{1-3}; y en la que R^{6} puede estar
opcionalmente sustituido en el carbono con un metoxi, etoxi o
trifluorometilo; y
en la que cualquier grupo heterocíclico en el
compuesto de fórmula (I) se selecciona de morfolino, piperidilo,
piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, tienilo, tiadiazolilo,
piperazinilo, tiazolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, imidazolilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridazinilo y isoxazolilo; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
4. Un compuesto de fórmula (I) una cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, en la que R^{3} es
hidrógeno, cloro o flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. Un compuesto de fórmula (I) una cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, en la que R^{4} es
cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquilC_{3-6}alquilo
C_{1-4}, heterociclilo o
1-metoxiprop-2-ilo;
y
en la que cualquier heterociclilo en el
compuesto de fórmula (I) es un anillo monocíclico saturado, enlazado
vía un carbono del anillo, que contiene 3-6 átomos
de los cuales por lo menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u
oxígeno en la que un átomo de azufre del anillo puede estar
opcionalmente oxidado para formar el S-óxido(s);
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
6. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que
R^{5} es alquilo C_{1-6}; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 6, en la que R^{5} es metilo; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que:
p es 0;
R^{2} es metilamino, alilamino,
t-butilamino, 2-metoxietilamino,
2-etoxietilamino,
3-metoxipropilamino, ciclopropilamino,
ciclobutilamino, ciclopropilmetilamino,
2,2,2-trifluoroetilamino,
tetrahidrofur-2-ilmetilamino o
pirid-2-ilmetilamino;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es ciclopropilmetilo,
2-ciclopropiletilo, ciclobutilo, ciclopropilo,
ciclopentilo,
1-metoxiprop-2-ilo
o tetrahidrofur-3-ilo;
R^{5} es metilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
9. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que el compuesto es
4-(1-ciclopentil-2-metilimidazol-5-il)-2-{4-[N-(ciclopropil)sulfamoil]anilino}-pirimidina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que el compuesto es
4-(1-metoxiprop-2-il-2-metilimidazol-5-il)-2-{4-[N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)-sulfamoil]anilino}pirimidina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que el compuesto
4-(1-ciclopropilmetil-2-metilimidazol-5-il)-2-{4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]-anilino}pirimidina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que el compuesto
4-(1-ciclopropilmetil-2-metilimidazol-5-il)-2-{4-[N-(2,2,2-trifluoroetil)-sulfamoil]anilino}pirimidina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que el compuesto
4-(1-ciclopropilmetil-2-metilimidazol-5-il)-2-(4-[N-(ciclobutil)sulfamoil]-anilino}pirimidina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento (en el que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y p son, a menos que se
especifique lo contrario, como se han definido en la reivindicación
1) que comprende o
\newpage
Procedimiento a) reacción de una
pirimidina de fórmula (II):
en la que L es un grupo
desplazable; con una anilina de fórmula
(III):
o
Procedimiento b) hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (IV):
con un compuesto de fórmula
(V):
en la que T es O o S; R^{x} puede
ser el mismo o diferente y es alquilo
C_{1-6};
\newpage
Procedimiento c) para compuestos de
fórmula (I) en la que R^{2} es amino o un grupo
R^{6}-NH -; hacer reaccionar una pirimidina de
fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un grupo
desplazable; con una amina de fórmula
(VII):
(VII)R^{a}-NH_{2}
en la que R^{a} es hidrógeno o
R^{6};
o
Procedimiento d) hacer reaccionar una
pirimidina de fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(IX):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y es un grupo
desplazable;
y después, si es necesario:
- i)
- convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);
- ii)
- eliminar cualquier grupo protector;
- iii)
- formar una sal farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones
1-13, junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, para su uso como un
medicamento.
17. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-13, en la fabricación de
un medicamento para la producción de un efecto inhibidor del ciclo
celular (anti-proliferación celular) en un animal de
sangre caliente tal como el ser humano.
18. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-13, en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de cánceres, un trastorno
fibroproliferativo, un trastorno diferenciativo, psoriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y
crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial,
enfermedades autoinmunitarias, inflamación agua o crónica,
enfermedades óseas o enfermedades oculares con proliferación de
vasos retinianos.
19. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-13, en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento del cáncer.
20. El uso según la reivindicación 19, en el que
el cáncer se selecciona de leucemia, cáncer de mama, cáncer de
pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de estómago, cáncer de próstata,
cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de ovario, cáncer de
hígado, cáncer de riñón, cáncer de piel y cáncer de vulva.
21. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, para su uso en la producción
de un efecto inhibidor del ciclo celular
(anti-proliferación celular) en un animal de sangre
caliente tal como el ser humano.
22. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, para su uso en el tratamiento
del cáncer, un trastorno fibroproliferativo, un trastorno
diferenciativo, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis,
reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación
agua o crónica, enfermedades óseas o enfermedades oculares con
proliferación de vasos retinianos.
23. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, para su uso en el tratamiento
del cáncer.
24. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 23,
para su uso en el tratamiento del cáncer donde el cáncer se
selecciona de leucemia, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer
colorrectal, cáncer de estómago, cáncer de próstata, cáncer de
vejiga, cáncer pancreático, cáncer de ovario, cáncer de hígado,
cáncer de riñón, cáncer de piel y cáncer de vulva.
25. Un producto farmacéutico que comprende un
compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones
1-13, y una sustancia anti-tumoral
adicional para su uso en el tratamiento conjunto del cáncer.
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