ES2208397T3 - Derivados de imidazo (1,2-a) piridina y de pirazolo (2,3-a) piridina. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a derivados de pirimidina, o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos, que poseen actividad inhibidora del ciclo celular y son útiles por su actividad contra la proliferación celular (tal como contra el cáncer), y son por lo tanto útiles en los métodos de tratamiento del cuerpo animal o del ser humano. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de pirimidina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos de uso en la producción de un efecto contra la proliferación celular en un animal de sangre caliente, tal como un hombre.

Description

Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y de pirazolo[2,3-a]piridina.

La invención se refiere a derivados de pirimidina, o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos, que poseen actividad inhibidora del ciclo celular y son útiles por su actividad contra la proliferación celular (tal como contra el cáncer), y son por lo tanto útiles en los métodos de tratamiento del cuerpo animal o del ser humano. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de pirimidina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos de uso en la producción de un efecto contra la proliferación celular en un animal de sangre caliente, tal como un hombre.

Una familia de proteínas intracelulares denominadas ciclinas desempeñan un papel central en el ciclo celular. La síntesis y degradación de las ciclinas es estrictamente controlada, de forma que su nivel de expresión fluctúa durante el ciclo celular. Las ciclinas se unen a serina/treonina-quinasas (CDK) dependientes de ciclinas, y esta asociación es esencial para la actividad de las CDK (tal como CDK1, CDK2, CDK4 y/o CDK6) dentro de la célula. Aunque se comprenden mal los detalles precisos de cómo cada uno de esos factores se combina para regular la actividad de la CDK, el equilibrio entre los dos regirá si la célula progresará o no durante el ciclo celular.

La reciente convergencia de la investigación de los oncogenes y del gen supresor de tumores ha identificado la regulación de la entrada en el ciclo celular como un punto de control clave de la mitogénesis en tumores. Además, las CDK parecen estar detrás de un número de rutas de señalización de oncogenes. La desregulación de la actividad de las CDK mediante la regulación al alza de las ciclinas y/o supresión de inhibidores endógenos parece ser un importante eje entre las rutas de señalización mitogénica y la proliferación de las células tumorales.

En consecuencia, se ha reconocido que un inhibidor de quinasas del ciclo celular, particularmente los inhibidores de CDK2, CDK4 y/o CDK6 (que operan en la fase S, G1-S y fase G1-S, respectivamente), deben tener valor como un inhibidor selectivo de la proliferación celular, tal como crecimiento de células cancerígenas en mamíferos.

El documento US 5.521.184 describe compuestos de 2-anilino-pirimidina útiles como agentes antitumorales; y el documento WO 96 40143 describe imidazoles 1,4,5-sustituidos como inhibidores de citoquinas.

La presente invención se basa en el descubirimiento de que ciertos compuestos de pirimidina inhiben sorprendentemente los efectos de las quinasas del ciclo celular mostrando selectividad por CDK2, CDK4 y CDK6, y de este modo poseen propiedades contra la proliferación celular. Se espera que tales propiedades sean de valor en el tratamiento de los estados mórbidos asociados con ciclos celulares y proliferación celular anormales tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos diferenciativos y fibroproliferativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, neuropatías crónicas y agudas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoimmunes, inflamación crónica y aguda, enfermedades de los huesos y enfermedades oculares con proliferación de los vasos de la retina.

En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

1

en la que:

El anillo A es imidazo[1,2a]pirid-3-ilo o pirazolo[2,3a]pirid-3-ilo;

R^{2} está unido a un carbono anular, y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, [alquil C_{1-6}]-S(O)_{a} en la que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, fenilo, grupo heterocíclico, feniltio o (grupo heterocíclico)tio; en el que algún alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, fenilo o grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más G; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Q;

m es 0-5; en el que los valores de R^{2} pueden ser los mismos o diferentes;

R^{1} es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, alquinilo C_{2-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoilo C_{1-3}, N-(alquil C_{1-3})amino, N,N-(alquil C_{1-2})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-3}, N-(alquil C_{1-3})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-2})carbamoilo, [alquilo C_{1-3}]S(O)a en la que a es 0 a 2, N-(alquil C_{1-3})sulfamoilo o N,N-(alquil C_{1-3})_{2}sulfamoilo; en el que cualquier alquilo C_{1-2}, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3} o alquinilo C_{2-3} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más J;

n es 0 a 2, en el que los valores de R^{1} pueden ser los mismos o diferentes;

El anillo B es fenilo o fenilo condensado con un anillo cicloalquilo C_{5-7};

R^{3} es halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};

p es 0-4; en el que los valores de R^{3} pueden ser los mismos o diferentes;

R^{4} es un grupo A-E; en el que

A se selecciona de alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo heterocíclico, cicloalquilo C_{3-8}, fenil-alquilo C_{1-6}, (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6} o (cicloalquil-C_{3-8})cicloalquilo C_{1-6}; los cuales grupos alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo heterocíclico, cicloalquilo C_{3-8}, fenil-alquilo C_{1-6}, (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6} o (cicloalquil C_{3-8})-cicloalquilo C_{1-6} pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más D; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R;

E es un enlace directo o -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R^{a})C(O)-, -C(O)N(R^{a})-, -N(R^{a})-, -S(O)_{r}-, -SO_{2}N(R^{a})- o -N(R^{a})SO_{2}-; en las que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más D, y r es 0-2;

D se selecciona independientemente de oxo, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, (alquil C_{1-6})S(O)_{a} en la que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6}, benciloxicarbonilamino, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo; en el que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o fenilo puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más K;

q es 0-2; en el que los valores de R^{4} pueden ser los mismos o diferentes; y en las que p + q \leq 5;

G, J y K se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metilito, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetisulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; y

Q y R se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carbamoilo, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

Para evitar dudas, la frase "en el que cualquier alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido", y otras frases semejantes, también incluyen la posibilidad de sustitución opcional con otros grupos que contienen un grupo alquilo C_{1-6}, por ejemplo un alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, (alquilo C_{1-6})S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo o N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo.

En esta descripción, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada pero las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas sólo para la versión de cadena lineal. Por ejemplo, "alquilo C_{1-6}" incluye alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-3}, alquilo C_{1-2}, propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas sólo para la versión de cadena lineal, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas sólo para la versión de cadena ramificada. Un convenio similar se aplica a otros radicales, por ejemplo "fenilalquilo C_{1-6}" incluye fenilalquilo C_{1-4}, bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.

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Cuando los sustituyentes opcionales se eligen entre "uno o más" grupos, se entiende que esta definición incluye todos los sustituyentes que se eligen de uno de los grupos específicos o los sustituyentes elegidos de entre dos o más de los grupos específicos.

Un "grupo heterocíclico" es un anillo saturado, parcialmente saturado o no saturado, monocíclico o bicíclico, que contiene de 4 a 12 átomos, de los cuales al menos uno se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede estar enlazado, salvo que se especifique de otro modo, por carbono o nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, un átomo de nitrógeno anular puede llevar opcionalmente un grupo alquilo C_{1-6} y formar un compuesto cuaternario, o un átomo de nitrógeno y/o de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar el N-óxido y/o los S-óxidos. Ejemplos y valores aceptables del término "grupo heterocíclico" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, N-óxido de piridina y N-óxido de quinolina. Preferiblemente, un "grupo heterocíclico" es un anillo saturado, parcialmente saturado o no saturado, monocíclico o bicíclico, que contiene 5 ó 6 átomos de los que al menos uno se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede estar enlazado, salvo que se indique de otro modo, por carbono o nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, un átomo de nitrógeno anular puede llevar opcionalmente un grupo alquilo C_{1-6} y formar un compuesto cuaternario, o un átomo de nitrógeno y/o de azufre anular puede estar opcionalmente oxidados para formar el N-óxido y/o los S-óxidos.

Un valor adecuado para fenilo condensado con un anillo cicloalquílico C_{5-7} es indanilo o tetralinilo.

Un ejemplo de "alcanoiloxi C_{1-6}" es acetoxi. Ejemplos de "alcoxicarbonilo C_{1-6}" incluyen alcoxicarbonilo C_{1-4}, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Ejemplos de "alcoxi C_{1-6}" incluyen alcoxi C_{1-3}, metoxi, etoxi y propoxi. Ejemplos de "alcanoilamino C_{1}-_{6}" incluyen alcanoilamino C_{1-3}, formamido, acetamido y propionilamino. Ejemplos de "(alquil C_{1-6})S(O)_{a} en la que a es 0 a 2" incluyen alquilsulfonilo C_{1-4}, (alquilC_{1-3})S(O)_{a}, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Ejemplos de "alcanoilo C_{1-6}" incluyen alcanoilo C_{1-4}, alcanoilo C_{1-3}, propionilo y acetilo. Ejemplos de "N-alquilamino C_{1-6}" incluyen N-(alquil C_{1-3})amino, metilamino y etilamino. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino" incluyen N,N-(alquil C_{1-2})_{2}amino, di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y N-etil- N-metilamino. Ejemplos de "alquenilo C_{2-6}" son alquenilo C_{2-3}, vinilo, alilo y 1-propenilo. Ejemplos de "alquinilo C_{2-6}" son alquinilo C_{2-3}, etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo" son N-(alquil C_{1-3})sulfamoilo, N-(metil)sulfamoilo y N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo" son N,N-(alquil C_{1-3})_{2}sulfamoilo, N,N-(dimetil)sulfamoilo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})carbamoilo" son N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N-(alquil C_{1-3})carbamoilo, metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo" son N,N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(C_{1-2})_{2}carbamoilo, dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Ejemplos de "anillo cicloalquílico C_{5-7}" son ciclopropilo y ciclohexilo. Ejemplos de "(grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}" incluyen piridilmetilo, 3-morfolinopropilo y 2-pirimid-2-iletilo. Ejemplos de "(grupo heterocíclico)tio" incluyen tieniltio y piridiltio. Ejemplos de "cicloalquilo C_{3-8}" incluyen ciclopropilo y ciclohexilo. Ejemplos de "(cicloalquil C_{3-8})-cicloalquilo C_{1-6}" incluyen ciclopropilmetilo y 2-ciclohexilpropilo. Ejemplos de "alcoxicarbonilamino C_{1-6}" incluyen metoxicarbonilamino y t-butoxicarbonilamino.

Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de la invención que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácidos con, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención que es suficientemente ácido, es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal potásica o sódica, una sal de metal alcalino-térreo, por ejemplo una sal de magnesio o de calcio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

Los compuestos de la formula (I) se pueden administrar en forma de un pro-fármaco que se rompe en el cuerpo del ser humano o del animal para dar un compuesto de la fórmula (I). Ejemplos de pro-fármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo del compuesto de la fórmula (I).

Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la formula (I) que contiene carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo del ser humano o del animal para producir el ácido o alcohol progenitores. Los ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen ésteres alcoximetílicos C_{1-6}, por ejemplo metoximetilo, ésteres alcanoiloximetílicos C_{1-6}, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres (cicloalcoxicarboniloxi-C_{3-8})-alquílicos C_{1-6}, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo; y ésteres alcoxicarboniloxietílicos C_{1-6}, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.

Un ester hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres fosfatos y éteres \alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se rompen para dar el grupo hidroxi rogenitor. Ejemplos de ésteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y 2, 2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de éster hidrolizable in vivo, que forman grupos para hidroxi, incluye alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo, y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonatos de alquilo), dialquilcarbamoilo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes en benzoilo incluyen morfolino y piperazino enlazados de un átomo de nitrógeno anular vía un grupo metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo.

Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z), y de ello se desprende que la invención abarca todos los mencionados isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que poseen actividad inhibidora de CDK.

La invención se refiere a cualquiera y a todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad inhibidora de CDK.

También se entiende que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como en formas no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entiende que la invención abarca todas las mencionadas formas solvatadas que poseen actividad inhibidora de CDK.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se representa anteriormente) en la que:

El anillo A es imidazo[1,2a]pirid-3-ilo o pirazolo[2,3a]pirid-3-ilo;

R^{2} está unido a un carbono anular, y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, [alquil C_{1-6}]-S(O)_{a} en la que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo;

m es 0-5; en el que los valores de R^{2} pueden ser los mismos o diferentes;

R^{1} es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, alquinilo C_{2-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoilo C_{1-3}, N-(alquil C_{1-3})amino, N,N-(alquil C_{1-2})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-3}, N-(alquil C_{1-3})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-2})_{2}carbamoilo, (alquilo C_{1-3})S(O)a en la que a es 0 a 2, N-(alquil C_{1-3})sulfamoilo o N,N-(alquil C_{1-3})_{2}sulfamoilo;

n es 0 a 2, en el que los valores de R^{1} pueden ser los mismos o diferentes;

El anillo B es fenilo o fenilo condensado con un anillo cicloalquilo C_{5-7};

R^{3} es halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};

p es 0-4; en el que los valores de R^{3} pueden ser los mismos o diferentes;

R^{4} es un grupo A-E; en el que

A está opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más D y se selecciona alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo heterocíclico, fenil-alquilo C_{1-6}, o (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6};

E es un enlace directo o -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R^{a})C(O)-, -C(O)N(R^{a})-, -N(R^{a})-, -S(O)_{r}-, -SO_{2}N(R^{a})- o -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más D, y r es 0-2;

D se selecciona independientemente de oxo, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, (alquilo C_{1-6})S(O)_{a} en la que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo;

q es 0-2; en el que los valores de R^{4} pueden ser los mismos o diferentes; y en los que p + q \leq 5; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

Los valores preferidos de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, n, m, p, q, Anillo A y Anillo B son los siguientes. Tales valores se pueden usar cuandos sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas anteriormente o más adelante.

En un aspecto de la invención, el Anillo A es preferiblemente imidazo[1,2a]pirid-3-ilo.

En otro aspecto de la invención el Anillo A es preferiblemente pirazolo[2,3a]pirid-3-ilo.

R^{2} está preferiblemente unido a un carbono anular, y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoilo C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, N-(alquil C_{1-3})amino, N,N-(alquil C_{1-2})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-3}, N-(alquil C_{1-3})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-2})_{2}carbamoilo, (alquil C_{1-3})S(O)_{a} en la que a es 0 a 2, N-(alquil C_{1-3})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-3})_{2}sulfamoilo.

Más preferiblemente, R^{2} está unido a un carbono anular, y es alquilo C_{l-3}.

Particularmente, R^{2} está unido a un carbono anular, y es metilo.

En otro aspecto de la invención, R^{2} está preferiblemente unido a un carbono anular, y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, alquinilo C_{2-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoilo C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, N-(alquil C_{1-3})amino, N,N-(alquil C_{1-3})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-3}, N-(alquil C_{1-3})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-3})_{2}carbamoilo, (alquilo C_{1-3})S(O)_{a} en la que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-3}, N-(alquil C_{l-3})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-3})_{2}sulfamoilo, fenilo, grupo heterocíclico, feniltio o (grupo heterocíclico)tio; en el que cualquier alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, alquinilo C_{2-3}, fenilo o grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más G; y en el que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con grupo seleccionado de Q.

En otro aspecto de la invención, R^{2} está más preferiblemente unido a un carbono anular, y se selecciona de halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, (alquilo C_{1-6})S(O)_{a} en el que a es 0, fenilo, feniltio o (grupo heterocíclico)tio; en el que cualquier alquilo C_{1-6}, fenilo o grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más G; en el que G se selecciona de hidroxi y dimetilamino.

En otro aspecto de la invención, R^{2} está particularmente unido a un carbono anular, y se selecciona de bromo, ciano, metilo, metoxi, etiltio, 2-hidroxietiltio, 2-dimetilaminoetiltio, fenilo, feniltio o tien-2-iltio.

En otro aspecto de la invención, R^{2} está más particularmente unido a un carbono anular, y se selecciona de bromo, ciano, metilo, metoxi, etiltio, 2-hidroxietiltio o 2-dimetilaminoetiltio.

En otro aspecto de la invención, R^{2} particularmente preferido está unido a un carbono anular, y se selecciona de 2-hidroxietiltio.

En un aspecto adicional de la invención, preferiblemente R^{2} está unido a un carbono anular, y se selecciona de de fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, metoxi, etiltio, 2-hidroxietiltio o 2-dimetilaminoetiltio.

Preferiblemente, m es 0-2; en el que los valores de R^{2} pueden ser los mismos o diferentes.

En un aspecto de la invención, m es preferiblemente 0.

En otro aspecto de la invención, m es preferiblemente 1.

En un aspecto adicional de la invención, m es preferiblemente 2; en el que los valores de R^{2} pueden ser los mismos o diferentes.

En un aspecto adicional de la invención, R^{2} está preferiblemente unido a un carbono anular, y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, metoxi, etiltio, 2-hidroxietiltio o 2-dimetilaminoetiltio, y m es 0-2; en el que los valores de R^{2} pueden ser los mismos o diferentes.

Preferiblemente, R^{2} está unido a un carbono anular, y se selecciona de bromo, ciano, metilo, metoxi, etiltio, 2-hidroxietiltio o 2-dimetilaminoetiltio, y m es 0-2; en el que los valores de R^{2} pueden ser los mismos o diferentes.

Preferiblemente, el Anillo A y (R^{2})_{m} juntos forman imidazo[1,2a]pirid-3-ilo, pirazolo[2,3a]pirid-3-ilo, 2-metilimidazo[1,2a]pirid-3-ilo, 2-metilpirazolo[2,3a]pirid-3-ilo o 2,5-dimetilimidazo[1,2a)pirid-3-ilo.

En otro aspecto de la invención, preferiblemente el anillo A y (R^{2})m juntos forman imidazo[1,2a]pirid-3-ilo, pirazolo[2,3a]pirid-3-ilo, 2-metilimidazo[1,2a]pirid-3-ilo, 2-metilpirazolo[2,3a]pirid-3-ilo, 2,5-dimetilimidazo[1,2a]-pirid-3-ilo, 6-fenilimidazo[1,2a]pirid-3-ilo, 2-metil-6-metoxiimidazo[1,2a]pirid-3-ilo, 5-bromoimidazo[1,2a]pirid-3-ilo, 5-feniltioimidazo[1,2a]pirid-3-ilo, 5-etiltioimidazo-[1,2a]pirid-3-ilo, 5-(2-hidroxietiltio)imidazo[1,2a]pirid-3-ilo, 5-tien-2-iltioimidazo[1,2a]pirid-3-ilo, 5-ciano-imidazo[1,2a]pirid-3-ilo o 5-(2-dimetilaminoetiltio)-imidazo[1,2a]pirid-3-ilo.

En otro aspecto de la invención, más preferiblemente el Anillo A y (R^{2})m juntos forman imidazo[1,2a]pirid-3-ilo o 5-(2-hidroxietiltio)imidazo[1,2a]pirid-3-ilo.

Preferiblemente, n es 0 ó 1 y, cuando n es 1, preferiblemente R^{1} está unido a la posición 5 del anillo de pirimidina.

Más preferiblemente, n es 0.

Preferiblemente, R^{1} es halo o (alquilo C_{1-3})S(O)_{a} en la que a es 0; en el que el grupo alquilo C_{1-3} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más J; en el que J es hidroxi.

Más preferiblemente, R^{1} es bromo o 2-hidroxietiltio.

Particularmente, R^{1} es bromo o 2-hidroxietiltio, y n es 0-1.

Preferiblemente, el Anillo B es fenilo o indanilo.

Más preferiblemente, el Anillo B es fenilo o indan-5-ilo.

Particularmente, el Anillo B es fenilo.

Preferiblemente, R^{3} es halo o sulfamoilo.

Más preferiblemente, R^{3} es fluoro, cloro, bromo o sulfamoilo.

Particularmente, R^{3} es cloro o sulfamoil.

Más particularmente, R^{3} es sulfamoilo.

Preferiblemente, p es 0-2; en el que los valores de R^{3} pueden ser los mismos o diferentes.

En un aspecto de la invención, p es preferiblemente 0.

En otro aspecto de la invención, p es preferiblemente 1.

En un aspecto adicional de la invención, p es preferiblemente 2; en el que los valores de R^{3} pueden ser los mismos o diferentes.

Preferiblemente, R^{3} es fluoro, cloro, bromo o sulfamoilo; y p es 1.

En un aspecto adicional de la invención, cuando el Anillo B es fenilo y p es 1, preferiblemente R^{3} está unido meta al resto -NH- de la fórmula (I).

Preferiblemente, R^{a} es hidrógeno.

Preferiblemente, E es -NHSO_{2}-.

Preferiblemente, R^{4} es un grupo A-E-; en el que

A está opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más D, y se selecciona de alquilo C_{1-4}, fenilo, un grupo heterocíclico o fenilalquiloC_{1-4};

E es un enlace directo o -O-, -C(O)-, -N(R^{a})C(O)-, -S(O)_{r}-o -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno, metilo o etilo, y r es 0-2;

D es oxo, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, alquinilo C_{2-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoilo C_{1-3}, N-(alquil C_{1-3})amino, N,N-(alquil C_{l-2})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-3}, N-(alquil C_{1-3})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-2})_{2}carbamoilo, (alquilo C_{1-3})S(O)_{a} en la que a es 0 a 2, N-(alquil C_{1-3})sulfamoilo o N,N-(alquil C_{l-3})_{2}sulfamoilo.

Más preferiblemente, R^{4} es un grupo A-E-; en el que

A está opcionalmente sustiutido en el carbono con uno o más D, y se selecciona de alquilo C_{1-4}, fenilo, un grupo heterocíclico o fenil-alquilo C_{1-4};

E es un enlace directo o -O-, -C(O)- o -S(O)_{r}-; en el que r es 0-2;

D es hidroxi o N,N-(alquil C_{1-2})_{2}amino.

Particularmente, R^{4} es metilo, etilo, metoxi, metiltio, mesilo, acetilo, 3-N,N-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 2-N,N-dietilaminoetoxi, benciloxi, anilinosulfonilo, pirimidin-2-ilaminosulfonilo, fenoxi, 3,5-dioxapiperidin-1-ilsulfonilo.

En otro aspecto de la invención, R^{4} es preferiblemente un grupo A-E-; en el que

A se selecciona de alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo heterocíclico, cicloalquilo C_{3-8}, fenil-alquilo C_{1-6}, (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1}-_{6} o (cicloalquil C_{3-8})-cicloalquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo heterocíclico, cicloalquilo C_{3-8}, fenil-alquilo C_{1-6}, (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6} o (cicloalquil C_{3-8} )-cicloalquilo C_{1-6} los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más D; y en el que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R;

E es un enlace directo o -O-, -C(O)-, -N(R^{a})C(O)-, -S (O)_{r}- o -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y r es 0-2;

D se selecciona independientemente de hidroxi, amino, alcoxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcoxicarbonilamino C_{1-6} o benciloxicarbonilamino; en los que cualquier alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más K;

K se selecciona de hidroxi o dietilamino; y

R es alquilo C_{1-4}.

En otro aspecto de la invención, R^{4} es más preferiblemente un grupo A-E-; en el que

A se selecciona de metilo, etilo, propilo, pentilo, fenilo, pirimidilo, 3,5-dioxapiperidin-1-ilo, ciclopropilo, bencilo, pirrolidin-1-iletilo, piperidin-1-iletilo, pirrolidin-2-iletilo, 3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)propilo, 3-imidazol-1-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-imidazol-4-iletilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo o ciclopropilmetilo; en el que A puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más D; y en el que pirrolidin-2-ilo, imidazol-4-ilo o piperazin-1-ilo pueden estar opcionalmente sustituidos en el nitrógeno con un grupo seleccionado

\hbox{de R;}

E es un enlace directo o -O-, -C(O)-, -N(R^{2})C(O)-, -S(O)_{r} o -N(R^{a})SO_{2}-, en el que R^{a} es hidrógeno o metilo, y r es 0-2;

D se selecciona independientemente de hidroxi, amino, metoxi, metilamino, etilamino, isopropilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, t-butoxicarbonilamino obbenciloxicarbonilamino; en el que cualquier metilo, etilo, isopropilo, o t-butilo, puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más K;

K se selecciona de hidroxi o dietilamino; y

R es metilo.

En otro aspecto de la invención, R^{4} es particularmente metilo, etilo, metoxi, metiltio, acetilo, benciloxi, mesilo, N,N-dietilaminoetoxi, 3-N,N-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi, fenoxi, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N-(3-imidazol-1-ilpropil)carbamoilo, N-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)propil]carbamoilo, 3,5-dioxapiperidin-1-ilsulfonilo, N-ciclopropilsulfamoilo, N-ciclopropilmetil-sulfamoilo, anilinosulfonilo, N-pirimidin-2-ilsulfamoilo, N-metilsulfa-
moilo, N-propisulfamoilo, N-(2-metoxietil)-sulfamoilo, N-(2-metilaminoetil)sulfamoilo, N-(2-isopropil-aminoetil)sulfamoilo, N-(2-dimetilaminoetil)sulfamoilo, N-(2-dietilaminoetil)sulfamoilo, N-[2-(hidroxietilamino)etil]-sulfamoilo, N-[2-(dietilaminoetil)etil]sulfamoilo, N-(pirrolidin-1-iletil)sulfamoilo, N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]sulfamoilo, N-(2-piperidin-1-iletil)sulfamoilo, N-(2-piperazin-1-iletil)sulfamoilo, N-(2-morfolinoetil)-sulfamoilo, N-(2-imidazol-4-iletil)sulfamoilo, N-(3-hidroxipropil)sulfamoilo, N-(2,3-dihidroxipropil)-sulfamoilo, N-(3-metoxipropil)sulfamoilo, N-(3-amino-propil)sulfamoilo, N-(3-metilaminopropil)sulfamoilo, N-(3-dimetilaminopropil)sulfamoilo, N-(3-dietilaminopropil)-sulfamoilo, N-(3-isopropilaminopropil)sulfamoilo, N-(3-t-butoxicarbonilaminopropil)sulfamoilo, N-(3-benciloxi-carbonilaminopropil)sulfamoilo, N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]sulfamoilo, N-(3-morfolinopropil)sulfamoilo, N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]sulfamoilo, N-(3-imidazol-1-ilpropil)sulfamoilo o N-(5-hidroxipentil)sulfamoilo.

En otro aspecto de la invención, más particularmente R^{4} es N-metilsulfamoilo, N-(2-metoxietil)sulfamoilo, N-(2-metilaminoetil)sulfamoilo, N-(2-dimetilaminoetil)-sulfamoilo, N-(3-metoxipropil)sulfamoilo, N-(3-dimetil-aminopropil)sulfamoilo o N-(3-isopropilaminopropil)-sulfamoilo.

Preferiblemente, R^{4} es metilo, etilo, metoxi, metiltio, acetilo, benciloxi, mesilo, N,N-dietilaminoetoxi, 3-N,N-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, fenoxi, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N-(3-imidazol-1-ilpropil)carbamoilo, N-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)propil]carbamoilo, 3,5-dioxa-piperidin-1-ilsulfonilo, N-ciclopropilsulfamoilo, N-ciclopropilmetilsulfamoilo, anilinosulfonilo, N-pirimidin-2-ilsulfamoilo, N-metilsulfamoilo, N-propilsulfamoilo, N-(2-metoxietil)sulfamoilo, N-(2-metilaminoetil)sulfamoilo, N-(2-isopropilaminoetil)sulfamoilo, N-(2-dimetilaminoetil)-sulfamoilo, N-(2-dietilaminoetil)-sulfamoilo, N-[2-(hidroxi-etilamino)etil]sulfamoilo, N-[2-(dietilaminoetil)etil]-sulfamoilo, N-(pirrolidin-1-iletil)sulfamoilo, N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]sulfamoilo, N-(2-piperidin-1-iletil)sulfamoilo, N-(2-piperazin-1-iletil)sulfamoilo, N-(2-morfolinoetil)sulfamoilo, N-(2-imidazol-4-iletil)-sulfamoilo, N-(3-hidroxipropil)sulfamoilo, N-(2,3-dihidroxipropil)sulfamoilo, N-(3-metoxipropil)sulfamoilo, N-(3-aminopropil)sulfamoilo, N-(3-metilaminopropil)-sulfamoilo, N-(3-dimetilaminopropil)sulfamoilo, N-(3-dietilaminopropil)sulfamoilo, N-(3-isopropilaminopropil)-sulfamoilo, N-(3-t-butoxicarbonilaminopropil)sulfamoilo, N-(3-benciloxicarbonilaminopropil)sulfamoilo, N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]sulfamoilo, N-(3-morfolino-propil)sulfamoilo, N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-sulfamoilo, N-(3-imidazol-1-ilpropil)sulfamoil o N-(5-hidroxipentil)sulfamoil; y q es 1.

Preferiblemente, q es 0-1.

En un aspecto de la invención, q es 0.

En otro aspecto de la invención, q es 1.

En un aspecto adicional de la invención, cuando el Anillo B es fenilo y q es 1, preferiblemente R^{4} está unido para al resto -NH- de fórmula (I).

Preferiblemente, el Anillo B, (R^{3})_{p} y (R^{4})q juntos forman fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-etilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-metiltiofenilo, 4-metiltiofenilo, 4-mesilfenilo, 3-sulfamoilfenilo, 4-sulfamoilfenilo, 3-acetilfenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 4-(3-N,N-dimetilamino-2-hidroxipropoxi)fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-anilinosulfonilfenilo, 4-(pirimidin-2-ilsulfonil)fenilo, 4-fenoxifenilo, 4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)fenilo, 4-(3,5-dioxapiperidin-1-ilsulfonil)fenilo o indanilo.

En otro aspecto de la invención, más preferiblemente el Anillo B, (R^{3})_{p} y (R^{4})_{q} juntos forman fenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-bromofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 3-metiltiofenilo, 3-acetilfenilo, 3-etilfenilo, 3-sulfamoilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-sulfamoilfenilo, 3-metil-4-sulfamoilfenilo, 4-(N-metilcarbamoil)fenilo, 4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenilo, 4-metiltiofenilo, 4-mesilfenilo, 4-(N-metilsulfamoil)fenilo, 4-(N-propilsulfamoil)fenilo, 3-cloro-4-(N-propilsulfamoil)fenilo, 4-(N,N-dietilamino-etoxi)fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-fenoxifenilo, 4-(N-ciclopropilsulfamoil)fenilo, 4-(N-ciclopropilmetil-sulfamoil)fenilo, 4-(3,5-dioxapiperidin-1-ilsulfonil)-fenilo, 4-anilinosulfonilfenilo, 4-(N-pirimidin-2-ilsulfamoil)fenilo, 4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]fenilo, 3-cloro-4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]fenilo, 3-metil-4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]fenilo, 4-[N-(3-dietilaminopropil)-sulfamoil]fenilo, 4-{N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-sulfamoil]}fenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 4-(3-N,N-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)fenilo, 4-[N-(3-hidroxipropil)sulfamoil]fenilo, 4-{N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]sulfamoil}fenilo, 4-[N-(5-hidroxipentil)sulfamoil]fenilo, 4-[N(3-metoxipropil)-sulfamoil)fenilo, indan-5-ilamino, 4-[N-(3-isopropilamino-propil)sulfamoil]fenilo, 4-[N-(2-iso-
propilaminoetil)-sulfamoil]fenilo, 4-[N-(3-imidazol-1-ilpropil)sulfamoil]-fenilo, 4-[N-(3-dimetilaminopropil)sulfa-
moil]fenilo, 4-[N-(3-morfolinopropil)sulfamoil]fenilo, 3-metil-4-[N-(3-morfolinopropil)sulfamoil]fenilo, 4-[N{3-aminopropil)-sulfamoil]fenilo, 4-{N-[2-hidroxietilamino)etil]sulfamoil}-fenilo, 4-[N-(2-imidazol-4-iletil)sulfamoil]fenilo, 4-[N-(3-metilaminopropil)sulfamoil]fenilo, 4-[N-(2-piperazin-1-iletil)sulfamo]fenilo, 4-[N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]sulfamoil]fenilo, 4-[N-(2,3-dihidroxipropil)-sulfamoil]fenilo, 4-[N-(3-imidazol-1-ilpropil)carbamoil]-fenilo, 4-[N-[2-(dietilaminoetil)etil]sulfamoil]fenilo, 4-[N-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)propil]carbamoil]fenilo, 4-[N-(2-dimetilaminoetil)sulfamoil]fenilo, 4-[N-(2-morfolino-etil)sulfamoil]fenilo, 3-metil-4-[N-(2-morfolinoetil)-sulfamoil]fenilo, 4-[N-(piriolidin-1-iletil)sulfamoil)-fenilo, 4-[N-(2-metilaminoetil)sulfamoil]fenilo, 4-(N-(2-piperidin-1-iletil)sulfamoil]fenilo, 4-[N-(2-dietilamino-etil)sulfamoil]fenilo, 4-[N-(3-t-butoxicarbonilaminopropil)-sulfamoil]fenilo, 4-[N-(3-benciloxicarbonilaminopropil)-sulfamoil]fenilo o 4-[N-(3-dietilaminopropil)sulfamoil]-fenilo.

En otro aspecto de la invención, particularmente el Anillo B, (R^{3})_{p} y (R^{4})_{q} juntos forman 4-sulfamoilfenilo, 4-(N-metilsulfamoil)fenilo, 4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]-fenilo, 4-[N-(3-metoxipropil)sulfamoil]fenilo, 4-[N-(3-isopropilaminopropil)sulfamoil]fenilo, 4-[N-(3-dimetilamino-propil)sulfamoil]fenilo, 4-[N-(2-dimetilaminoetil)-sulfamoil]fenilo o 4-[N-(2-metilaminoetil)sulfamoil]fenilo.

Por lo tanto, en un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) según se representa anteriormente, en la que:

El Anillo A es imidazo[1,2a]pirid-3-ilo o pirazolo[2,3a]pirid-3-ilo;

R^{2} está unido a un carbono anular, y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoilo C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, N-(alquil C_{1-3})amino, N,N-(alquil C_{1-2})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-3}, N-(alquil C_{1-3})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-2})_{2}carbamoilo, (alquil C_{1-3})S(O)_{a} en la que a es 0 a 2, N-(alquil C_{1-3})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-3})_{2}sulfamoilo;

m es 0-2; en el que los valores de R^{2} pueden ser los mismos o diferentes;

n es 0;

El Anillo B es fenilo o indanilo;

R^{3} es halo o sulfamoilo;

R^{4} es un grupo A-E-; en el que

A está opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más D, y se selecciona de alquilo C_{1-4}, fenilo, un grupo heterocíclico o fenil-alquilo C_{1-4};

E es un enlace directo o -O-, -C(O)-, -N(R^{a})C(O)-, -S(O)_{r} o -N(R^{a})SO_{2}-; en el que R^{a} es hidrógeno, metilo o etilo, y r es 0-2;

p es 0-2; en el que los valores de R^{3} pueden ser los mismos o diferentes;

D es oxo, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, alquinilo C_{2-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoil C_{1-3}, N-(alquil C_{1-3})amino, N,N-(alquil C_{1-2})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-3}, N-(alquil C_{1-3})carbamoilo, N,N-(alquil C_{l-2})_{2}carbamoilo, (alquil C_{1-3})S(O)_{a} en la que a es 0 a 2, N-(alquil C_{1-3})sulfamoilo o N,N-(alquil C_{1-3})_{2}
sulfamoilo;

q es 0-1; en el que los valores de R^{4} pueden ser los mismos o diferentes;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un ester hidrolizable in vivo del mismo.

Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se representa anteriormente, en el que:

El Anillo A es imidazo[1,2a]pirid-3-ilo o pirazolo[2,3a]pirid-3-ilo;

R^{2} está unido a un carbono anular, y es alquilo C_{1-3};

m es 0-2; en el que los valores de R^{2} pueden ser los mismos o diferentes;

n es 0;

El Anillo B es fenilo o indan-5-ilo;

R^{3} es fluoro, cloro, bromo o sulfamoilo;

p es 0-2; en el que los valores de R^{3} pueden ser los mismos o diferentes;

R^{4} es metilo, etilo, metoxi, metiltio, mesilo, acetilo, 3-N,N-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 2-N,N-dietilaminoetoxi, benciloxi, anilinosulfonilo, pirimidin-2-ilaminosulfonilo, fenoxi, 3,5-dioxapiperidin-1-ilsulfonilo.

q es 0-1; en el que los valores de R^{4} pueden ser los mismos o diferentes;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se representa anteriormente en el que:

El Anillo A y (R^{2})_{m} juntos forman imidazo[1,2a]pirid-3-ilo, pirazolo[2,3a]pirid-3-ilo, 2-metilimidazo-[1,2a]pirid-3-ilo, 2-metilpirazolo[2,3a]pirid-3-ilo o 2,5-dimetilimidazo[1,2a]pirid-3-ilo;

n es 0;

el Anillo B, (R^{3})_{p} y (R^{4})_{q} juntos forman fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-etilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-metiltiofenilo, 4-metiltiofenilo, 4-mesilfenilo, 3-sulfamoilfenilo, 4-sulfamoilfenilo, 3-acetilfenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 4-(3-N,N-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-anilinosulfonilfenilo, 4-(pirimidin-2-ilsulfonil)fenilo, 4-fenoxifenilo, 4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)fenilo, 4-(3,5-dioxapiperidin-1-il-sulfonil)fenilo o indanilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

Por lo tanto, en una aspecto más adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se representa anteriormente, en el que:

El anillo A es imidazo[1,2a]pirid-3-ilo o pirazolo[2,3a]pirid-3-ilo;

R^{1} es halo o (alquil C_{1-3})S(O)_{a} en la que a es 0; en el que el grupo alquilo C_{1-3} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más J; en el que J es hidroxi.

n es 0-1;

R^{2} está unido a un carbono anular, y se selecciona de halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, (alquil C_{1-6})S(O)_{a} en la que a es 0, fenilo, feniltio o (grupo heterocíclico)tio; en el que cualquier alquilo C_{1-6}, fenilo o grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más G; en el que G se selecciona de hidroxi y dimetilamino.

m es 0-2; en el que los valores de R^{2} pueden ser los mismos o diferentes;

El Anillo B es fenilo o indan-5-ilo;

R^{3} es fluoro, cloro, bromo o sulfamoilo;

p es 0-1;

R^{4} es un grupo A-E-; en el que

A se selecciona de alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo heterocíclico, cicloalquilo C_{3-8}, fenil-alquilo C_{1-6}, (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6} o (cicloalquil C_{3-8})-cicloalquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo heterocíclico, cicloalquilo C_{3-8}, fenil-alquilo C_{1-6}, (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6} o (cicloalquil C_{3-8})-cicloalquilo C_{1-6} los cuales pueden estaropcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más D; y en el que, si el grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R;

E es un enlace directo o -O-, -C(O)-, -N(R^{a})C(O)-, -S(O)_{r}- o -N(R^{a})SO_{2}-; en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y r es 0-2;

D se selecciona independientemente de hidroxi, amino, alcoxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcoxicarbonilamino C_{1-6} o benciloxicarbonilamino; en el que cualquier alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más K;

K se selecciona de hidroxi o dietilamino; y

R es alquilo C_{1-4}; y

q es 0-1;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un ester hidrolizable in vivo del mismo.

Por lo tanto, en otro aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se representa anteriormente, en el que:

El Anillo A es imidazo[1,2a]pirid-3-ilo;

n es 0;

El Anillo B es fenilo;

R^{3} es sulfamoilo;

p es 0-1;

R^{4} es N-metilsulfamoilo, N-(2-metoxietil)sulfamoilo, N-(2-metilaminoetil)sulfamoilo, N-(2-dimetilaminoetil)-sulfamoilo, N-(3-metoxipropil)sulfamoilo, N-(3-dimetilaminopropil)sulfamoilo o N-(3-isopropilamino-propil)sulfamoil; y q es 0-1;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son cualquiera de los Ejemplos 1-38, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos.

En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos 1-98, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos.

En un aspecto adicional de la invención, los compuestos preferidos de la invención son los Ejemplos 7, 39, 40, 52, 53, 55, 65, 68 y 86, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos.

Aspectos preferidos de la invención son aquellos que se refieren al compuesto de fórmula (I), o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de formula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, dicho procedimiento (en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Anillo A, Anillo B, m, p, q y n son, salvo que se indique de otro modo, como se definen en la fórmula (I)) comprende:

a)

hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):

2

en la que L es un grupo desplazable; con una amina de fórmula (III):

3

b)

hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):

4

con un compuesto de fórmula (V):

5

en la que uno de M y Q es un grupo desplazable X y el otro es un agente reactivo metálico Y; o

c)

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):

6

con un compuesto de fórmula (VII):

7

en la que R^{5} es alquilo C_{1-6} y R^{6} es hidrógeno o R^{1};

y después, si es necesario:

i)

convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);

ii)

eliminar cualquiera de los grupos protectores;

iii)

formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo.

L es un grupo desplazable, y los valores adecuados para L son, por ejemplo, un halógeno o grupo sulfoniloxi, por ejemplo un cloro, bromo, metanosulfoniloxi o grupo tolueno-4-sulfoniloxi.

Un grupo desplazable X adecuado es, por ejemplo, un halógeno o grupo sulfonilo, por ejemplo un bromo, yodo o grupo trifluorometilsulfonilo.

Un grupo metálico Y adecuado, es, por ejemplo, cobre, litio, un agente reactivo organoboro tal como

\hbox{-B(OH) _{2} ,}

-B(OPr^{i})_{2} o -B(Et)_{2},o un compuesto organoestánnico tal como SnBu_{3}, un compuesto organosilícico tal como Si(Me)F_{2}, un compuesto organocirconio tal como ZrCl_{3}, un compuesto organoaluminio tal como AlEt_{2}, un compuesto organomagnésico tal como MgBr, un compuesto organozinc tal como ZnCl, o un compuesto organomercurio tal como HgBr. Las condiciones de reacción específicas para las reacciones anteriores son las siguientes:

a)

Las pirimidinas de la fórmula (II) y las aminas de la formula (III) se pueden hacer reaccionar juntas:

i)

en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo, una cetona, tal como acetona, o un alcohol, tal como etanol o butanol, o un hidrocarbono aromático, tal como tolueno o N-metilpirrolidina, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal com ácido acético o ácido fórmico (o un ácido de Lewis adecuado), y a una temperatura en el intervalo de 0ºC a reflujo, preferiblemente a reflujo; o

ii)

en condiciones de Buchwald estándar (véase por ejemplo J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 y 6066), por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio, o una base orgánica tal como t-butóxido de potasio, en presencia de un ligando adecuado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC.

Las pirimidinas de la formula (II) se pueden preparar según el Esquema I

Esquema I

8

en el que uno de M y Q es un grupo desplazable X como se define anteriormente y el otro es un agente reactivo metálico Y como se define anteriormente.

Las condiciones de acoplamiento cruzado son bien conocidas en la técnica. Las condiciones adecuadas incluyen, por ejemplo, aquellas descritas en b) más abajo.

Cuando el Anillo A es imidazo[1,2a]pirid-3-ilo, los compuestos de la fórmula (II) también se pueden preparar según el Esquema II.

K es un grupo saliente adecuado (por ejemplo, alcanoiloxi C_{l-6}), R^{6} es como se define anteriormente, y es 0-4, R^{7} es hidrógeno o R^{2}; Q es un grupo saliente adecuado (por ejemplo, alcoxi C_{1-6}), y R^{5} es como se define anteriormente.

Cuando el Anillo A es pirazolo[2,3a]pirid-3-ilo, los compuestos de la fórmula (II) también se pueden preparar según el ESQUEMA III

Esquema II

9

\newpage

Esquema III

10

en los que R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se definen anteriormente.

Los compuestos de la fórmula (IIf) o (IIk) pueden ser modificados posteriormente para producir los compuestos de la fórmula (IIn):

Esquema IV

11

Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que los compuestos de la formula (IIn) pueden ser modificados adicionalmente por reacciones estándares de modificación de grupos funcionales, conocidas en la técnica, para producir los compuestos de la fórmula (II), en la que L es otro grupo saliente, por ejemplo, cloro, bromo, tosilo y mesilo.

Los compuestos de las formulas (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIh), (IIi) y (IIl) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan por procedimientos estándares conocidos en la técnica.

b)

Los compuestos de la formula (IV) y los compuestos de la fórmula (V) se pueden hacer reaccionar juntos en condiciones de acoplamiento cruzado estándares. Ejemplos de éstas son en presencia de un catalizador, por ejemplo, un catalizador metálico tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), cloruro de paladio(II), bromuro de paladio(II), cloruro de níquel(II), bromuro de níquel(II) o cloruro de bis(trifenilfosfina)níquel(II), en presencia de un diluyente o disolvente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, metanol o etanol. La reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de potasio, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina o morfolina, y convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 60 a 120ºC.

Los compuestos de la formula (IV) se pueden preparar según el Esquema V

Esquema V

12

Los compuestos de la formula (V) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan por procedimientos estándar conocidos en la técnica.

c)

Los compuestos de la fórmula (VI) y los compuestos de la fórmula (VII) se hacen reaccionar juntos en un disolvente adecuado tal como N-metilpirrolidinona o butanol a una temperatura en el intervalo de 100-200ºC, preferiblemente en el intervalo de 150-170ºC. La reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, metóxido de sodio o carbonato potásico.

Los compuestos de las fórmulas (VI) y (VII) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan porprocedimientos estándares conocidos en la técnica, o los compuestos de la fórmula (VII) se pueden preparar por un procedimiento similar al descrito para (IIf) y (IIk) anteriormente.

Se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención se pueden introducir por reacciones de sustitución aromáticas estándares, o se pueden generar por modificaciones convencionales de grupos funcionales, bien antes o bien inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en los aspectos del proceso de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los agentes reactivos y condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino mediante, por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.

Se apreciará también que en algunas de las reacciones mencionadas aquí puede ser necesario/deseable proteger cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en los que es necesaria o deseable la protección, y los métodos adecuados para la protección, son conocidos por los expertos en la técnica. Se pueden usar grupos convencionales de acuerdo con la práctica estándar (para aclaraciones véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). De este modo, si los agentes reaccionantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger al grupo de algunas de las reacciones mencionadas aquí.

Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo a grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo, se pueden eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o de litio. Alternativamente, un grupo acilo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, que se puede eliminar mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.

Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, tal como benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un alcanoilo, o un grupo aroilo se pueden eliminar, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o de litio. Alternativamente, un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbón.

Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o etilo que se puede eliminar, por ejemplo, por hidrólisis con una base, tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbón.

Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química.

Como se expresa aquí anteriormente, los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad contra la proliferación celular, tal como actividad anticáncer, que se cree surge de la actividad inhibidora de CDK del compuesto. Estas propiedades pueden evaluarse, por ejemplo, usando el procedimiento expuesto a continuación:

Ensayo

Se han usado las siguientes abreviaturas:

HEPES es N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[ácido 2-etanosulfónico]

DTT es ditiotretiol

PMSF es fluoruro de fenilmetilsulfonilo

Los compuestos se ensayaron en un ensayo de quinasa in vitro en formato de 96 pocillos usando Ensayo de Proximidad por Centelleo (SPA-obtenido de Amersham) para medir la incorporación de [\gamma-33-P]-Adenosina Trifosfato en un sustrato de ensayo (proteína retinoblastoma con GST; GST-Rb). En cada pocillo se colocó el compuesto a ensayar (diluido en DMSO y agua para corregir las concentraciones) y en pocillos de control se colocó roscovitina como un control inhibidor o DMSO como un control positivo.

Se añadieron, a cada pocillo, aproximadamente 0,2 \mul de enzima parcialmente purificada, de CDK2/Ciclina E (cantidad dependiente de la actividad de la enzima), diluida en 25 \mul de tampón de incubación, y después se añadieron 20 \mul de la mezcla GST-Rb/ATP/ATP33 (que contiene 0,5 \mug de GST-Rb y 0,2 \muM de ATP y 0,14 \mupCi de [y-33-P]-Adenosina Trifosfato en tampón de incubación), y la mezcla resultante se agitó suavemente, y después se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos.

A cada pocillo se añadieron después 150 \mul de disolución de detención que contiene (0,8 mg/pocillo de Proteína A-perla PVT SPA (Amersham)), 20 pM/pocillo de IgG de conejo anti-glutationa transferasa (obtenida de Molecular Probes), 61 mM de EDTA y 50mM de HEPES pH 7,5 que contiene 0,05% de azida de sodio.

Las placas se sellaron herméticamente con sellador de placas Topseal-S, se dejaron durante dos horas, y después se hicieron girar a 2500 rpm, 1124xg., durante 5 minutos. Las placas se leyeron en un contador Topcount durante 30 segundos por pocillo.

El tampón de incubación usado para diluir las mezclas de enzima y sustrato contenía 50mM de HEPES pH 7,5, 10mM de MnCl_{2}, 1 mM de DTT, 100 \muM de vanadato de sodio, 100 \muM de NaF, 10mM de glicerofosfato de sodio, BSA (1 mg/ml final).

Sustrato del ensayo

En este ensayo sólo se usó la parte de la proteína del retinoblastoma (Science 1987 Mar l3;235(4794):1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.), fusionada a una marca GST. Se realizó la PCR de los aminoácidos 379-928 codificante del gen de retinoblastoma (obtenidos del plásmido del retinoblastoma ATCC pLRbRNL), y la secuencia se clonó en el vector de fusión pGEX 2T (Smith D.B. y Johnson, K.S. Gene 67,31 (1988); que contenía un promotor tac para la expresión inducible, el gen lac I^{q} interno para uso en cualquier hospedante de E. coli, y una región codificante para la ruptura de la trombina - obtenida de Pharmacia Biotech) que se usó para amplificar los aminoácidos 792-928. Esta secuencia se clonó de nuevo en pGEX 2T.

La secuencia 792-928 del retinoblastoma así obtenida se expresó en E. coli (células BL21 (DE3) pLysS) usando técnicas de expresión inducible estándares, y se purificó según lo siguiente.

Las pasta de E.coli se resuspendió en 10ml/g de tampón NETN (50 mM de Tris pH 7,5, 120 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 0,5%v/v de NP-40, 1 mM de PMSF, 1 ug/ml de leupeptina, 1 ug/ml de aprotinina y 1 ug/ml de pepstatina), y se sonicó durante 2 x 45 segundos por 100 ml de homogenato. Tras centrifugar, el sobrenadante se cargó en una columna de Sefarosa de 10 ml de glutationa (Pharmacia Biotech, Herts, UK), y se lavó con tampón NETN. Tras lavar con el tampón de quinasa (50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MgCl_{2}, 1 mM DTT, 1 mM PMSF, 1 ug/ml de leupeptina, 1 ug/ml de aprotinina y 1 ug/ml de pepstatina), la proteína se eluyó con 50 mM de glutationa reducida, en tampón de quinasa. Las fracciones que contenían GST- Rb(792-927) se reunieron y se dializaron toda la noche frente al tampón de quinasa. El producto final se analizó mediante dodecasulfato sódico (SDS)-PAGE (gel de poliacrilamida) usando 8-16% de geles de Tris-Glicina (Novex, San Diego, USA).

CDK2 y Ciclina E

Las ventanas de lectura abiertas de CDK2 y Ciclina E se aislaron por PCR-transcriptasa inversa usando célula HeLa y ANRm de célula T activada como molde, y se clonó en el vector de expresión de insecto pVL1393 (obtenido de Invitrogen 1995 número de catálogo: V1392-20). La CDK2 y la ciclina E se expresaron entonces doblemente [usando una técnica de co-infección Baculogold de virus estándar] en el sistema celular SF21 del insecto (células de Spodoptera Frugiperda derivadas de tejido ovárico comercialmente disponibles en Fall Army Worm).

Ejemplo de producción de Ciclina E/CDK2

El siguiente ejemplo proporciona detalles de la producción de Ciclina E/CDK2 en células SF21 (en TC100 + 10% FBS(TCS) + 0,2% Pluronic) que tienen infección doble MOI 3 para cada virus de Ciclina E y de CDK2.

Se usaron células SF21, que se hicieron crecer en un cultivo de botella giratoria a 2,33 x 10^{6} células/ml, para inocular 10 de botellas giratorias de 500 ml a 0,2 x 10E6 células/ml. Las botellas giratorias se incubaron en una plataforma giratoria a 28ºC.

Tras 3 días (72 horas), las células se contaron, y se encontró que el promedio de 2 botellas fue 1,86 x 10E6 células/ml (viable al 99%). Los cultivos se infectaron entonces con virus dobles en un MOI 3 para cada virus.

Los virus se mezclaron juntos antes de la adición a los cultivos, y los cultivos regresaron a la plataforma giratoria a 28ºC.

Tras 2 días (48 horas) de post-infección, se cosecharon los 5 litros de cultivo. El recuento de las células totales en la cosecha fue 1,58 x 10E6 células/ml (viable al 99%). Las células se hicieron girar a 2500 rpm, 30 mins., 4ºC en Heraeus Omnifuge 2,0 RS en lotes de 250 ml. Se descartó el sobrenadante.

Co-purificación parcial de Cdk2 y Ciclina E

Las células Sf21 se resuspendieron en tampón de lisis (50 mM Tris pH 8,2, l0 mM MgCl_{2}, 1 mM DTT, l0 mM de glicerofosfato, 0,1 mM de ortovanadato de sodio, 0,1 mM NaF, 1 mM PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina y 1 \mug/ml de aprotinina), y se homogeneizaron durante 2 minutos en un homogeneizador Dounce de 10 ml. Tras centrifugar, el sobrenadante se cargó en una columna de intercambio aniónico Poros HQ/M 1.4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK). La Cdk2 y la Ciclina E se coeluyeron al comienzo de un gradiente de NaCl 0-1 M (redalizado en tampón de lisis pero sin inhibidores de proteasas) en 20 volúmenes de columna. La co-elución se comprobó por transferencia Western usando anticuerpos tanto anti-Cdk2 como anti-ciclina E (Santa Cruz Biotechnology, California, US).

Análogamente, se pueden construir ensayos diseñados para evaluar la inhibición de CDK4 y CDK6. La CDK2 (EMBL de Acceso No. X62071) se puede usar junto con Ciclina A o Ciclina E (véase EMBL de acceso No. M73812), y los detalles adicionales para cada ensayo están contenidos en la publicación internacional PCT nº WO99/21845, cuyas secciones pertinentes de la Evaluación Bioquímica y Biológica se incorporan aquí como referencia.

Aunque las propiedades farmacéuticas de los compuetos de la formula (I) varían con cambios estructurales, en general la actividad que poseen los compuestos de la fórmula (I) se puede demostrar en concentraciones o dosis de IC_{50} en el intervalo de 250 \muM a 1 nM.

Cuando se examinó en el ensayo in-vitro anterior, la actividad inhibidora del CDK2 del Ejemplo 11 se midió como IC_{50} = 0,19 \muM, y la del Ejemplo 12 como IC_{50} = 0,17 \muM.

La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención se puede evaluar por técnicas estándares, por ejemplo midiendo la inhibición del crecimiento celular y evaluando la citotoxicidad.

La inhibición del crecimiento celular se puede medir tiñendo las células con Sulforodamina B (SRB), un colorante fluorescente que tiñe las proteínas y da por lo tanto una estimación de la cantidad de proteína (es decir, células) en un pocillo (véase Boyd, M.R(1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10:1-12). De este modo, se proporcionan los siguientes detalles de la medición de la inhibición del crecimiento
celular:

Las células se colocaron en un medio apropiado en un volumen de 100 ml en placas de 96 pocillos; el medio fue medio Eagle modificado de Dulbecco para MCF-7, SK-UT-1B y SK-UT-1. Las células se dejaron adherir toda la noche, depués se añadieron los compuestos inhibidores a diversas concentraciones, en una concentración máxima de 1% de DMSO (v/v). Se evaluó una placa de control para dar un valor a las células antes de la dosificación. Las células se incubaron a 37ºC, (5% de CO_{2}) durante tres días.

Al final de los tres días se añadió TCA a las placas hasta una concentración final de 16% (v/v). Las placas se incubaron entonces a 4ºC durante 1 hora, se eliminó el sobrenadante, y las placas se lavaron en agua de grifo. Tras secar, se añadieron 100 ml de colorante SRB (0,4% de SRB en 1% de ácido acético), durante 30 minutos a 37ºC. Se eliminó el exceso de SRB, y las placas se lavaron en ácido acético al 1%. La SRB unida a la proteína se solubilizó en 10 mM de Tris pH 7,5, y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las OD se leyeron a 540 nm, y se determinó la concentración de inhibidor que provoca una inhibición del 50% del crecimiento, a partir de una gráfica semi-log de concentración de inhibidor frente a la absorbancia. La concentración de compuesto que reduce la densidad óptica por debajo de la obtenida cuando las células se colocan enplacas al comienzo del experimento, dio el valor de la toxicidad.

Los valores típicos de IC_{50} para los compuestos de la invención están en el intervalo de 1mM a 1nM cuando se ensayan en el ensayo de SRB.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La composición puede estar en forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión) como una disolución, suspensión o emulsión estéril, para la administración tópica como un ungüento o crema, o para la administración rectal, como un supositorio.

En general, las composiciones anteriores se puede preparar de una forma convencional usando excipientes habituales.

El compuesto de fórmula (I) se administrará normalmente a un animal de sangre caliente en una dosis única dentro del intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado del área corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg, y esto proporciona habitualmente una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de dosificación unitaria, tal como un comprimido o cápsula, contendrá habitualmente, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del individuo tratado, la ruta particular de administración, y la gravedad de la enfermedad que se está tratando. En consecuencia, la dosis optima se determina por quien esté tratando a un paciente particular.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

Se ha encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos, son inhibidoresefectivos del ciclo celular (agentes contra la proliferación celular), propiedad la cual se cree que surge de sus propiedades inhibidoras de CDK. En consecuencia, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de trastornos o estados médicos mediados sólo o en parte por enzimas de CDK, es decir los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de CDK en un animal de sangre caliente que necesite de tal tratamiento. De este modo, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar la proliferación de células malignas, caracterizado por la inhibición de las enzimas de CDK, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto anti-proliferativo mediado solo o en parte por la inhibición de las CDK. Se espera que tal compuesto de la invención posea un amplio intervalo de propiedades anticancerígenas puesto que las CDK han estado implicadas en muchos cánceres comunes en seres humanos, tal como leucemia y cáncer de mama, de pulmón, de colon, rectal, de estómago, de próstata, de vejiga, de páncreas y de ovarios. De este modo, se espera que un compuesto de la invención posea actividad anticáncer contra estos cánceres. Además se espera que un compuesto de la presente invención posea actividad contra un conjunto de leucemias, cánceres linfoideos y tumores sólidos como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como el hígado, riñón, próstata y páncreas. En particular, se espera que tales compuestos de la invención retrasen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, colon, mama, próstata, pulmón y la piel. Más particularmente, se espera que tales compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos, inhiban el crecimiento de esos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con las CDK, especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de las CDK para su crecimiento y expansión, incluyendo, por ejemplo, algunos tumores del colon, mama, próstata, pulmón, vulva y piel.

También se espera que un compuesto de la presente invención posea actividad frente a otras enfermedades de proliferación celular en un amplio conjunto de otros estados mórbidos, incluyendo leucemias, trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, neuropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoimmunes, inflamación crónica y aguda, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de los vasos de la retina.

De este modo, según este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la formula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente, para uso como un medicamento; y el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. Particularmente, un efecto inhibidor se produce evitando la entrada en o la progresión a través de la fase S, por inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2.

Según una característica adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cánceres (tumores sólidos y leucemias), enfermedades fibroproliferativas y diferenciativas, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, neuropatías crónicas y agudas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoimmunes, inflamación crónica y aguda, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de los vasos de la retina.

Según un rasgo adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesite tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto como se define inmediatamente antes. Particularmente, un efecto inhibidor se produce evitando la entrada en o la progresión a través de la fase S, por inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2.

Como se expone anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad de proliferación celular particular variará necesariamente dependiendo del individuo tratado, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad que se está tratando. Se contempla una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg.

La actividad inhibidora de CDK definida anteriormente se puede aplicar como una única terapia, o puede implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto puede realizarse por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica, es práctica habitual usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En la oncología médica, el o los otros componentes de tal tratamiento conjunto, además del tratamiento inhibidor del ciclo celular definido anteriormente, pueden ser:

cirugía, radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres categorías principales de agentes terapéuticos:

(i)

otros agentes inhibidores del ciclo celular que operan por los mismos o diferentes mecanismos que los definidos anteriormente;

(ii)

agentes citostáticos, tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa tal como marimastato, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno de uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento, (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento de hepatocitos, y tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa); y

(iii)

fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como los usados en la oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifoliatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos de purina y de adenosina, citosin-arabinósido); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo mostaza de nitrógeno, melfalano, clorambucilo, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de vinca tal como vincristina, y taxoides tales como taxol, taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas tales como etoposida y teniposida, amsacrina, topotecán). Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente, y una sustancia anti-tumoral adicional, como se describe anteriormente, para el tratamiento conjunto de cáncer.

Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la formula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son también útiles como instrumentos farmacológicos en el desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.

En la anterior composición farmacéutica, proceso, método, uso y características de fabricación del medicamento, también se aplican las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos aquí.

Ejemplos

La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes en los que, salvo que se indique de otro modo:

(i)

las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;

(ii)

las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador giratorio a presión reducida (600-4000 Pascales 4,50-30 mm Hg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;

(iii)

cromatografía significa cromatografía ultrarrápida en gel de sílice; la cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice; cuando se cite una columna Bond Elut de sílice, esto significa una columna que contiene 10 g o 20 g de sílice de 40 micrómetros de tamaño de partículas, estando la sílice contenida en una jeringa desechable de 60 ml y soportada mediante un disco poroso, obtenida de Varian, Harbor City, California, USA, con el nombre de "Mega Bond Elut SI", "Mega Bond Elut" es una marca;

(iv)

en general, el transcurso de las reacciones se siguió por TLC, y los tiempos de reacción se dan sólo para ilustración,

(v)

los productos finales tuvieron espectros satisfactorios de resonancia magnética nuclear de protones (NMR) y/o datos de espectro de masas;

(vi)

los rendimientos se dan sólo como ilustración, y no son necesariamente aquellos que se pueden obtener por el desarrollo diligente del proceso; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;

(vii)

cuando se dan, los datos de NMR están en foma de valores delta para los principales protones de diagnóstico, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como un patrón interno, determinado a 300 MHz usando perdeuterio-dimetilsulfóxido (DMSO-d_{6}) como disolvente, salvo que se indique de otro modo;

(viii)

los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan símbolos y unidades del SI;

(ix)

las relaciones de disolvente se dan en volúmen:volúmen (v/v); y

(x)

el espectro de masas se realizó con una energía del electrón de 70 electrón-voltios en el modo de ionización química (CI) usando una sonda de exposición directa; cuando la ionización indicada se efectuó por impacto de electrones (EI), bombardeo con átomos rápido (FAB) o electropulverización (ESP); se dan los valores para m/z; generalmente, sólo se dan los iones que indican la masa principal;

(xi)

salvo que se exprese de otro modo, los compuestos que contienen un átomo de azufre y/o de carbono sustituido asimétricamente no se han resuelto;

(xii)

cuando se describe una síntesis como análoga a la descrita en el ejemplo previo, las cantidades usadas son las equivalentes a la relación milimolar a las usadas en el ejemplo previo;

(xvi)

se han usado las siguientes abreviaturas:

NMP	1-metil-2-pirrolidinona;
DMF	N,N-dimetilformamida;
DMFDMA	N,N-dimetil formamidadimetilacetilo;
DMSO	dimetilsulfóxido;
THF	tetrahidrofurano; y
EA	análisis elemental.

Ejemplo 1 2-(3-cloroanilino)4-(2-metilimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina

Se añadió hidruro de sodio (236 mg de una suspensión al 60% en aceite mineral, 5,9 mmoles) a una disolución de 3-cloroanilina (496 ml, 4,7 mmoles) en NMP (10 ml) en nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y se añadió una disolución de 4-(2-metilimidazo[1,2a]pirid-3-il)-2-metiltiopirimidina (Método 1) (600 mg, 2,3 mmoles) en NMP (2 ml). La mezcla se calentó a 150ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar diluida con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron, y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1) aumentando en polaridad hasta acetato de etilo/metanol (97:3). El producto purificado se trituró con éter y hexano, se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título (159 mg, 21%). NMR: 2,62 (s, 3H). 6,98-7,04 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,72 (d, 1H), 9,84 (s, 1H).

Ejemplos 2-12

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, y usando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos.

(Tabla pasa a página siguiente)

13

^{1} se usó bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (1M, disolución en THF) en lugar de hidruro de sodio

14

^{1} Se usó bis(trimetilsililo)amiduro de sodio (1M, disolución en THF) en lugar de hidruro de sodio

^{2} El producto se purificó por cromatografía, eluyendo con diclorometano/metanol (100:0 aumentando a 80:20), se trituró con éter y hexano, y se recogió por filtración.

Ejemplo 13 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi)anilino]-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina

Una mezcla de 4-(3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi)anilina (497 mg, 1,76 mmoles) (Método 11) y cianamida (185 mg, 4,4 mmoles) en NMP (1 ml) se calentó a 160ºC durante 30 minutos. Se añadió después una mezcla de 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)imidazo[1,2a]piridina (Método 5) (400 mg, 1,76mmoles) y metóxido de sodio (183mg, 3,5mmoles) en 1-butanol (10 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar, y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con acetato de etilo/metanol (97:3 aumentando en polaridad hasta 90:10) para dar el compuesto del título (30mg, 4%). NMR: 2,35 (s, 6H), 2,40-2,63 (m, 2H), 3,82-4,02 (m, 3H), 6,90 (d, 2H), 7,06 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,74 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,42 (s, 1H); m/z: 405 [MH]^{+}.

Ejemplos 14-15

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 13, y usando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos.

16

^{1} El producto se purificó por cromatografía eluyendo con diclorometano/hexano (1:1), aumentando en polaridad hasta diclorometano/metanol/trietilamina (96:4:0,5)

^{2} El producto se purificó por cromatografía eluyendo con diclorometano/metanol/trietilamina (96:4:0,5), y se recristalizó en acetonitrilo/metanol.

Ejemplos 16-36

Los siguientes ejemplos se prepararon, se purificaron y se caracterizaron por el siguiente método genérico:

Se añadió bis(trimetilsililo)amiduro de sodio (2,05 ml de una disolución 1 M en THF, 2,05 mmoles) a una disolución de anilina (1,65 mmoles) en NMP (1,5ml), en nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y se añadió una disolución de 4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)-2-metiltiopirimidina (Método 4) (200 mg, 0,83 mmoles) en NMP (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 2,5 horas. El disolvente y los volatiles se eliminaron por evaporación, y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo, después acetato de etilo/metanol (97:3) y finalmente acetato de etilo/metanol (97:3). Los productos de la reacción se caracterizaron mediante HPLC en una columna de 4,6 mm x 10 cm Hichrom RPB 100A eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido fórmico (95:5:0,1 durante 1,5 minutos y después 10 minutos en un gradiente a 5:95:0,1) con un caudal de 1,0 ml/minuto, detectando a 254 nm (ancho de banda 10 nm).

17

Ejemplo 37 2-(3-cloroanilino)-4-(2,5-dimetilimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina

Se añadió 2-metiltio-4-(2,5-dimetilimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Método 14) (200 mg, 0,74 mmoles) a una disolución de 3-cloroanilina (0,16 ml, 1,48 mmoles) e hidruro de sodio (60 mg, 1,48 mmoles) en NMP (1 ml), en nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 4 horas, y después se dejó enfriar. La mezcla de reacción bruta se cargó en una columna Bond Elut eluyendo con diclorometano para eliminar el NMP, y después con diclorometano/metanol/metilamina (75:20:5) para eluir el producto. El producto se purificó posteriormente por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexano (8:2) y después acetato de etilo, para dar el compuesto del título (22 mg, 9%). NMR: 2,27 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 7,01 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,57 (d, 1H),9 41 (s 1H), 9,83 (s, 1H); m/z: 350 [MH]^{+}.

Ejemplo 38

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 37, y usando los materiales de partida apropiados, se preparó el siguiente compuesto.

19

Ejemplo 39 2-[4-(N-metilsulfamoil)anilino]-4-(imidazol[1,2a] pirid-3-il)pirimidina

Se añadió tolueno (4 ml) a una mezcla de tris(dibencidenacetona)dipaladio(0) (24 mg, 0,026 mmoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (21 mg, 0,034 mmoles), 2-cloro-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Método 20; 150 mg, 0,652 mmoles) y 4-(N-metilsulfamoil)anilina (Método 23; 135 mg, 0,725 mmoles), en nitrógeno. El matraz se evacuó y se rellenó con nitrógeno, y se añadió terc-butóxido de sodio (140 mg, 1,46 mmoles), y el matraz se volvió a evacuar y se rellenó con nitrógeno. La mezcla se calentó a 100ºC durante 3 horas, y después se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó y se eliminaron los volátiles por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/metanol (100:0 aumentando la polaridad hasta 97:3), para dar 15 mg del compuesto del título, (60%). NMR: 2,42 (d, 3H), 7,25-7,10 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,79-7,70 (m, 3H), 7,98 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H); m/z: 381 MH]^{+}.

Ejemplos 40-44

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 39, y usando los materiales de partida apropiados se prepararon los siguientes compuestos.

20

21

^{1} El producto se purificó por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (70:30) aumentando en polaridad hasta (0:100)

^{2} El producto se purificó por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) aumentando en polaridad hasta acetato de etilo/metanol (95:5)

^{3} El producto se purificó por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (80:20) aumentando en polaridad hasta acetato de etilo/metanol (90:10)

Ejemplo 45 2-{4-[N-(3-hidroxipropil)sulfamoil]anilino)-4-imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina

Se disolvió 2-anilino-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)-pirimidina (Ejemplo 16; 100 mg, 0,347 mmoles) en cloruro de tionilo (4 ml), y la mezcla se enfrió hasta 5ºC. Se añadió ácido clorosulfónico (0,06 ml, 0,90 mmoles), y la mezcla se agitó a 5ºC durante 30 minutos, después se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 60 minutos. La mezcla se calentó entonces a reflujo durante 90 minutos. Se eliminaron los volátiles por evaporación, y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. Se añadió 3-aminopropanol (3 ml) al residuo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se purificó por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) aumentando en polaridad hasta acetato de etilo/metanol (85:15), 60 mg (41 %). NMR: 1,45-1,56 (m, 2H), 2,79 (q, 2H)), 3,35 (q, 2H), 4,39 (t, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,70-7,79 (m, 3H), 7,95 (d,2H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H); m/z: 423 [M-H]^{-}.

Ejemplos 46-50

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, y usando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos.

23

Ejemplo 51 2-(4-{N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]sulfamoil}anilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina

Se disolvió 2-anilino-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)-pirimidina (Ejemplo 16; 100 mg, 0,347 mmoles) en cloruro de tionilo (3 ml), y la mezcla se enfrió hasta 5ºC. Se añadió ácido clorosulfónico (0,06 ml, 0,90 mmoles), y la mezcla se agitó a 5ºC durante 30 minutos, se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 60 minutos. La mezcla se calentó entonces a reflujo durante 90 minutos. Se eliminaron los volátiles por evaporación, y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. Se añadieron pirimidina (3 ml) y 3-(2-oxopirrolidin-1-il)propilamina (3 ml) al residuo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se purificó por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) aumentando en polaridad hasta acetato de etilo/metanol (80:20). 60 mg (36%). NMR: 1,51-1,60 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,13 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,10 (t; 2H), 3,20 (t, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H); m/z: 492 [MH]^{+}.

Ejemplos 52-70

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, y usando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos.

(Tabla pasa a página siguiente)

24

26

27

28

^{1} El producto se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/metanol (100:0) aumentando en polaridad hasta (70:30)

^{2} El producto se aisló sin cromatografía, por trituración de la mezcla de reacción con diclorometano y meta- nol

Ejemplo 71 2-{4-[N-(3-imidazol-1-ilpropil)carbamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina

Se añadió tolueno (10 ml) a 2-amino-4-(imidazo[1,2a]-pirid-3-il)pirimidina (Método 22; 200 mg, 0,95 mmoles), 1-[3-(4-bromobenzoilamino)propil]imidazol (Método 27; 350 mg, 1,14 mmoles), tris(dibencidenacetona)dipaladio(0) (43 mg, 0,047 mmoles) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (28 mg, 0,046 mmoles), en nitrógeno. Se añadió terc-butóxido de sodio (218 mg, 0,0023 mmoles), la mezcla de reacción se inundó completamente con nitrógeno, y después se calentó a 100ºC durante 24 horas. Se eliminaron los volátiles por evaporación, y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) aumentando en polaridad hasta acetato de etilo/metanol (95:5), para dar 99 mg (24%) del compuesto del título. NMR: 1,90-2,00 (m, 2H), 3,22 (q, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,42-7,55 (m, 2H), 6,80 (s, 3H), 7,78 (d, 1H), 7,83 (s, 4H), 8,38 (t, 1H) 8,48 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,92 (s, 1H); m/z: 439 [MH]^{+}.

Ejemplos 72-74

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 71, y usando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos.

(Tabla pasa a página siguiente)

29

^{1} Reacción calentada a 100ºC durante 48 horas y purificada por cromatografía eluyendo con dicloro- metano/metanol (90:10)

^{2} Partiendo de 2,4-dicloro-1-(2-metoxietilsulfamoil)benceno (Método 29)

^{3} Partiendo de 2,4-dicloro-1-(1-propilsulfamoil)benceno (Método 30)

Ejemplo 75 2-(3-Metil-4-sulfamoilanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina

Se trató 2-(3-metilanilino)-4-(imidazo[1,2a])pirid-3-il)pirimidina (Ejemplo 35; 80 mg, 0,266 mmoles) como se describe en el Ejemplo 45, pero con amoníaco etanólico 2M, para dar el compuesto del título (6 mg, 17%). NMR: 2,60 (s,3H), 6,95-7,20 (m, 4H), 7,46-7,50 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 4H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,87 (s, 1H); m/z: 381 [MH]^{+}.

Ejemplos 76-78

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 75, y usando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos.

30

Ejemplo 79 5-bromo-2-(4-sulfamoilanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina

Se trató 2-anilino-5-bromo-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Ejemplo 97; 73 mg, 0,2 mmoles) como se describe en el Ejemplo 45, pero con amoníaco etanólico 2M, para dar el compuesto del título (18 mg, 21%). NMR: 7,12 (dd, 1H), 7,19 (s, 2H), 7,53 (dd, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 8,76 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,62 (s, 1H); m/z: 445 [MH]^{+}.

Ejemplos 80-81

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 79, y usando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos.

(Tabla pasa a página siguiente)

31

^{1} El producto se purificó por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) aumentando en polaridad hasta acetato de etilo/metanol (70:30)

Ejemplo 83 2-{4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]anilino}-4-(5-bromoimidazo-[1,2a)pirid-3-il)pirimidina

Se trató 2-anilino-4-(5-bromoimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Ejemplo 98; 70 mg, 0,2 mmoles) con 2-metoxietilamina, en las condiciones descritas en el Ejemplo 51, para dar 23 mg (25%) del compuesto del título. NMR: 2,90 (q, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,26-3,29 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,74-7,78 (m, 3H), 7,90 (d, 1H), 8,54 (d, 1H),8,62 (s, 1H); m/z: 503 [MH]^{+}.

Ejemplo 84 2-{4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]anilino}-4-(5-fenil-tioimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina

Se añadió hidruro de sodio (80 mg de una suspensión al 60% en aceite mineral, 2,0 mmoles) a tiofenol (0,102 ml, 1,0 mmoles) en NMP (4 ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió 2-[4-(N-(2-metoxietil)-sulfamoil)anilino]-4-(5-bromoimidazo[1,2a] pirid-3-il)-pirimidina (Ejemplo 83; 100 mg, 0,19 mmoles) en NMP (1 ml), y la mezcla se calentó a 150ºC durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron, y los volátiles por evaporación. El residuo se trituró con éter y se recogió se eliminaron por filtración, para dar 20 mg (20%) del compuesto del título. NMR: 2,85 (q, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,24 (q, 2H), 7,10-7,30 (m, 5H), 7,38 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,54 (d,1H), 8,66 (s, 1H); m/z: 533 [MH]^{+}.

Ejemplos 85-88

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 84 y usando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos.

33

^{1} El producto se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/metanol (100:0) aumentando en polaridad hasta (95:5)

^{2} El producto se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo

^{3} El producto se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/metanol (100:0) aumentando en polaridad hasta (70:30)

Ejemplo 89 2-{4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]anilino}-4-(5-cianoimidazo-[1,2a]pirid-3-il)pirimidina

Se enjuagaron a conciencia, con nitrógeno, 2-{4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]anilino}-4-(5-bromoimidazo [1,2a]-pirid-3-il)pirimidina (Ejemplo 83; 87 mg, 0,17 mmoles), cianuro de tetraetilamono (27 mg, 0,17 mmoles), difenilfosfinoferroceno (23 mg, 0,03 mmoles), cianuro de cobre(I) (62 mg, 0,7 mmoles) y tris(dibencidenacetona) dipaladio(0) (7 mg, 0,008 mmoles) en dioxano seco (6 ml), y se calentó a reflujo durante 48 horas. Se eliminaron los volátiles por evaporación, y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50), aumentando en polaridad hasta (0:100), para dar 16 mg (21%) del compuesto del título. NMR: 2,90 (q, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,25-3,30 (m, 2H), 7,42 (dd,1H). 7,58 (d, 1H), 7,72-7,78 (m, 3H), 7,90-7,98 (m, 3H), 8,59 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 10,53 (s, 1H); m/z: 447 [M-H]^{-}.

Ejemplo 90 2-{4-[N-(3-dimetilaminopropil)sulfamoil]anilino}-4-(5-bromoimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina

Se trató 2-anilino-4-(5-bromoimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Ejemplo 98; 200 mg. 0,52 mmoles) como se describe en el Ejemplo 45, pero con 3-dimetilaminopropil-amina para dar el compuesto del título (92 mg, 34%). NMR: 1,48-1,58 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 2,20-2,28 (m, 2H), 2,72-2,80 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,71-7,78 (m, 3H), 7,90 (d, 2H); 8,55 (d, 1H),8,64 (s, 1H); m/z: 530 [MH]^{+}.

Ejemplo 91 5(2-hidroxietiltio)-2-{4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]-anilino}-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina

Se añadió hidruro de sodio (158 mg de una suspensión al 60% en aceite mineral; 4,0 mmoles) a 2-mercaptoetanol (0,139 ml, 2,0 mmoles) en NMP (4 ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió 5-bromo-2-{4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Ejemplo 80; 100 mg, 0,19 mmoles) en NMP (1 ml), y la mezcla se calentó a 120ºC durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó con agua, se neutralizó con ácido clorhídrico 2M, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y salmuera, se secaron, y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50), aumentando en polaridad hasta acetato de etilo/metanol (95:5), para dar 39 mg (20%) del compuesto del título. NMR: 2,85-2,98 (m, 4H), 3,15 (s; 3H), 3,24-3,30 (m, 2H), 3,51 (q, 2H), 4,82 (t, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,72 (d, 1H), 10,18 (s, 1H); m/z: 501

\hbox{[MH] ^{+} .}

Ejemplo 92 2-(4-{N-[3-(terc-Butoxicarbonilamino)propil]sulfamoil}-anilino)-4-(imidazo(1,2a]pirid-3-il)pirimidina

Se disolvió 2-anilino-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Ejemplo 16; 290 mg, 1,0 mmoles) en cloruro de tionilo (6 ml), y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se añadió lentamente ácido clorosulfónico (0,266 ml, 4,0 mmoles), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos, se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante dos horas y después se calentó a reflujo durante una hora. Se eliminaron los volátiles por evaporación. El residuo se disolvió en piridina seca (5 ml), y la disolución resultante se añadió lentamente a una disolución de 3-(terc-butoxicarbonilamino)propilamina (0,209 ml, 1,2 mmoles) y dietilmetilamina (1,21 ml, 10 mmoles en piridina (10 ml), y se enfrió a 0ºC en nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante una hora, después a temperatura ambiente durante dos horas. Se eliminaron los volátiles por evaporación y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con agua. El residuo se trituró con agua, se recogió por filtración, y después se purificó por cromatografía eluyendo con diclorometano/metanol (95:5), aumentando en polaridad hasta (90:10), para dar 207 mg (40%) del compuesto del título. NMR: 1,30 (s, 9H), 1,50 (quin, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,95 (d, 2H) ; 8,58 (d, 1H), 8,80 (s, 1H); m/z: 524 [MH]^{+}.

Ejemplo 93 2-(4-{N-[3-(benciloxicarbonilamino)propil]sulfamoil}-anilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina

Se trataron 2-anilino-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Ejemplo 16; 290 mg, 1,0 mmoles) y 3-(benciloxicar-
bonilamino)propilamina (0,294 ml, 1,2 mmoles)como se describe en el Ejemplo 92, para dar 212 mg (38%) del compuesto del título. NMR: 1,50 (quin, 2H), 2,70 (q, 2H), 2,98 (dd, 2H), 4,98 (s, 2H), 7,12-7,15 (m, 4H), 7,18 (t, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,60 (s, 1H); m/z: 558 [MH]^{+}.

Ejemplo 94 2-[4-(2-dietilaminoetoxi)anilino]-4-(6-fenilimidazo[1,2a]-pirid-3-il)pirimidina

Se añadió 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-6-fenilimidazo[1,2a]piridina (Método 38; 50 mg, 0,17 mmoles) a una disolución de 4-(2-dietilaminoetoxi)fenilguanidina (Método 42; 60 mg, 0,19 mmoles) y metóxido de sodio (11 mg, 0,21 mmoles) en n-butanol (1,5 ml), y la mezcla se calentó a 115ºC durante 15 horas. Se eliminaron los volátiles por evaporación, y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50), aumentando en polaridad hasta acetato de etilo/metanol (80:20), para dar el compuesto del título (5 mg, 6%). NMR: 1,07 (t, 6H), 2,64 (q,4H), 2,92 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,08 (m, 2H),7,15 (d, 1H), 7,37-7,60 (m, 4H), 7,70 (d, 2H), 7,92 (s, 1H),8,30 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,80 (d, 1H); m/z: 479 [MH]^{+}.

Ejemplo 95 4-(6-metoxi-2-metilimidazo[1,2a]pirid-3-il)-2-(4-sulfamoil-anilino)pirimidina

Se añadió 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-2-metil-6-metoxiimidazo[1,2a]piridina (Método 39; 862 mg, 3,51 mmoles) a una disolución de 4-sulfamoilfenilguanidina (Método 41; 1,5 g, 7,0 mmoles) y metóxido de sodio (758 mg, 14 mmoles) en n-butanol (4 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriar, y el precipitado resultante se recogió por filtración y se purificó por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50), aumentando en polaridad hasta acetato de etilo/metanol (90:10), para dar el compuesto del título. NMR: 2,60 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,70 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,52 (d, 1H), 9,68 (d, 1H), 9,97 (s, 1H); m/z: 411 [MH]^{+}.

Ejemplo 96 2-(3-cloroanilino)-4-(pirazolo[2,3a]pirid-3-il)pirimidina

Se añadió n-butanol seco (6,0 ml) a una mezcla de 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-2-metilpirazolo[2,3a]-piridina (Método 18; 180 mg, 0,84 mmoles), 3-clorofenilguanidina (142 mg, 0,84 mmoles) e hidruro de sodio (67 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 1,67 mmoles), y la mezcla se calentó en nitrógeno a 125ºC durante 7 horas. Se eliminaron los volátiles por evaporación, y el residuo se trituró con una mezcla de éter y agua estilada. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter y agua destilada, y se secó para dar el compuesto del título (78 mg, 29%). NMR: 7,00 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,50 (t, 1H); 7,60 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,82 (d, 2H), 9,68 (s, 1H); m/z: 322 [MH]^{+}.

Ejemplo 97 2-anilino-5-bromo-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina

Se trataron 2-amino-5-bromo-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Método 31; 200 mg, 0,67 mmoles) y bromobenceno (0,08 ml, 0,76 mmoles) como se describe en el Ejemplo 71, y el producto se purificó por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50), aumentando en polaridad hasta (0:100), para dar el compuesto del título. NMR: 6,98-7,10 (m, 2H), 7,30 (dd, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,72 (s, 1H), 9,01 (d, 1H), 9,82 (s, 1H).

Ejemplo 98 2-anilino-4-(5-bromoimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina

Se trataron 2-amino-4-(5-bromoimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Método 35; 1,0 g, 3,4 mmoles), y bromobenceno (4,36 ml, 4,1 mmoles) como se describe en el Ejemplo 71, y el producto se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/metanol (98:2), aumentando en polaridad hasta (90:10), para dar 70 mg (6%) del compuesto del título. NMR: 7,00 (dd, 1H), 7,30-7,40 (m, 4H), 7,59 (d, 1H), 7,65-7,75 (m, 3H); 8,42 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,70 (s, 1H); m/z: 364 [M-H]^{-}.

Preparación de los materiales de partida

Los materiales de partida para los Ejemplos anteriores están comercialmente disponibles, o bien se preparan fácilmente por métodos estándares de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones, pero no limitaciones, de la preparación de algunos de los materiales de partida usados en las reacciones anteriores.

Método 1 4-(2-metilimidazo[1,2a]pirid-3-il)-2-metiltiopirimidina

Se calentó en nitrógeno a 85ºC durante dos horas una mezcla de 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-2-metil-imidazo[1,2a]piridina (Método 2) (20 g, 87 mmoles), tiourea (6,52 g, 86 mmoles) y metóxido de sodio (1,19 g, 22 mmoles)en butanol (220 ml). Se añadió yoduro de metilo (2 ml, 32 mmoles), y la mezcla se calentó a 85ºC durante 1 hora más. Se añadió metanol, y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/metanol (100:0, aumentando en polaridad hasta 97:3), para dar el compuesto del título (16 g, 71 %). NMR: 2,59 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 7,10 (dd, 1H),7,40 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,54 (d, 1H), m/z: 257 [MH]^{+}.

Método 2 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-2-metilimidazo[1,2a]-piridina

Se calentó a reflujo en nitrógeno durante 4 días una mezcla de 3-acetil-2-metilimidazo[1,2a]piridina (Método 3) (40 g, 0,23 mol) y DMFDMA (200 ml). Se eliminaron los volátiles por evaporación, el residuo se trituró con éter caliente, y el producto sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título (21 g, 40%). NMR: 2,64 (s, 3H), 3,29 (s, 6H), 5,50 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 9,55 (d, 1H), m/z: 230 [MH]^{+}.

Método 3 3-acetil-2-metilimidazo[1,2a]piridina

Una mezcla de 2-aminopiridina (60 g, 0,64 mol) y 3-cloro-2,4-pentanodiona (101,4 g, 0,75 mol) en éter (450 ml) y THF (750 ml) se calentó a reflujo durante 12 horas, después se dejó reposar a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con diclorometano/hexano (1:1), aumentando en polaridad hasta diclorometano/metanol (98:2). El producto purificado se trituró con hexano para dar el compuesto del título (46,2 g, 40%). NMR: 2,55 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 7,15 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 9,58 (d, 1H), m/z: 175 [MH]^{+}.

Método 4 4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)-2-metiltiopirimidina

Una mezcla de 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)imidazo[1,2a]piridina (Método 5) (0,90 g, 4,2 mmoles), tiourea (0,32 g, 4,2 mmoles) y metóxido de sodio (0,34 g, 6,3 mmoles) se calentó a 85ºC en n-butanol (10 ml) durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a 30ºC, se añadió gota a gota yoduro de metilo (0,6 ml, 9,6 mmoles), y la agitación se continuó durante 3 horas más. Se eliminaron los volátiles por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con acetato de etilo/metanol (100:0 aumentando en polaridad hasta 97:3), para dar el compuesto del título (0,94 g, 93%). NMR: 2,61 (s, 3H), 7,22 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,83 (d, 1H); m/z: 243 [MH]^{+}.

Método 5 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)imidazo[1,2a]pirridina

Una mezcla de 3-acetilimidazo[1,2,a]piridina bruta (Método 6) (3,3 g, 19,1 mmoles) y DMFDMA (40 ml) se calentó a reflujo durante 60 horas. La mezcla se dejó enfriar, se eliminaron los volátiles por evaporación, y el residuo se trituró con éter caliente. El producto sólido se recogió por filtración para darl 2,29 g, 52%, del compuesto del título. NMR: 2,90 (brs, 3H), 3,10 (br s, 3H), 5,81 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (d, 1H). 8,43 (s, 1H), 9,72 (d, 1H); m/z: 216 (MH]^{+}.

Método 6 3-acetilimidazo[1,2a]piridina

Se añadió cloruro de aluminio (20,4 g, 153,2 mmoles) en porciones pequeñas a una disolución de imidazo[1,2a]piridina (8,9 g, 75,7 mmoles) en diclorometano (150 ml) enfriado a 5ºC. La mezcla se dejó entonces calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora, y después se calentó a reflujo. Se añadió después anhídrido acético (5,1 ml, 53,9 mmoles) lentamente durante unos 30 minutes y la mezcla se calentó a reflujo durante 90 minutos más. La mezcla se dejó enfriar, se eliminó el disolvente por evaporación y se añadió agua helada al residuo. La mezcla acuosa se hizo alcalina con disolución 2M de hidróxido de sodio acuoso, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron y se eliminaron los volátiles por evaporación para dar un aceite marrón. Este aceite mostró que consistía en \sim35% del compuesto del título, siendo el resto imidazo[1,2,a]piridina. La mezcla se usó sin purificación adicional. NMR: 2,57 (s; 3H), 7,22 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,52 (d, 1H).

Método 7 4-(3,5-dioxapiperidin-1-il)sulfonil anilina

Una mezcla de 1-(3,5-dioxapiperidin-1-il)sulfonil-4-nitrobenceno (Método 8) (500 mg, 1,82 mmoles), y catalizador de paladio al 10% sobre carbón (150 mg) en etanol (25 ml) y acetato de etilo (25 ml), se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas, y la almohadilla de filtro se lavó con etanol y acetato de etilo. Se eliminaron los volátiles del filtrado por evaporación, y el residuo se trituró con éter y hexano para dar el compuesto del título (395 mg, 88%). NMR: 4,90 (s, 2H); 5,10 (s, 4H), 6,02 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 7,50 (d, 2H).

Método 8 1-(3,5-dioxapiperidin-1-il)sulfonil-4-nitrobenceno

Se añadió 4-nitrobencenosulfonamida (2,02 g, 10 mmoles)a una disolución de 1,3,5-trioxano (1,96g, 20 mmoles) en ácido acético (5 ml). La mezcla se agitó durante 5 minutos y se añadió lentamente ácido metanosulfónico (10 ml). La mezcla se agitó después a 35ºC durante 20 minutos, se enfrió a 0ºC, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron dos veces con agua y dos veces con disolución al 5% de hidrogenocarbonato sódico acuoso, después se secó, y se eliminaron los volátiles por evaporación. El residuo se recristalizó a partir de etanol para dar el compuesto del título (955 mg, 35%). NMR: 4,87 (s, 2H), 5,30 (s, 4H), 8,20 (d, 2H), 8,42 (d, 2H).

Método 9 4-(2-dietilaminoetoxi)anilina

Una mezcla de 4-(2-dietilaminoetoxi)-1-nitrobenceno (Método 10) (1,0 g, 4,2 mmoles) y catalizador de paladio al 10% sobre carbón (200 mg) en etanol (30 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas, y la almohadilla de filtro se lavó con metanol. Se eliminaron los volátiles del filtrado por evaporación para dar el compuesto del título (400 mg, 46%) como un aceite. M/z: 209 [MH]^{+}.

Método 10 4-(2-dietilaminoetoxi)-1-nitrobenceno

Se añadieron agua (8 ml) y xileno (35 ml) a una mezcla de 4-nitrofenóxido de sodio (10,5 g, 65 mmoles), hidrocloruro de cloruro de 2-(dietilamino)etilo (8,6g, 50 mmoles) y carbonato potásico (10,4 g, 75 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. Se ajustó un aparato Dean-Stark y se eliminó el agua. La disolución orgánica se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se dejó durante 18 horas. La disolución se decantó del precipitado sólido y se eliminaron los volátiles de la disolución decantada por evaporación para dar el compuesto del título (8,0 g, 52%) como un aceite. NMR: 0,90 (t, 6H), 2,50 (q, 2H), 2,89 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,15 (d, 2H), 8,18 (d, 2H); m/z: 239 [MH]^{+}.

Método 11 4-[3-(N,N-dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilina

Se disolvió en etanol (40 ml) 3-N,N-dimetilamino-2-hidroxi-3-(4-nitrofenoxi)propano (Método 12) (3,75 g). Se añadió en una atmósfera de nitrógeno paladio al 10% sobre carbón (0,4 g). La atmósfera de nitrógeno se sustituyó por una de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. El catalizador se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en éter dietílico que contiene una pequeña cantidad de isopropanol, y se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno (1 M en éter, 16 ml). El éter se evaporó, y el residuo sólido se suspendió en isopropanol. Esta mezcla se calentó en un baño de vapor de agua durante varios minutos, y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El polvo resultante se recogió por filtración, se lavó con isopropanol, éter y se secó (3,04 g 72,4%). NMR: 2,80 (s, 6H), 3,15 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,93 (br s, 1H), 6,88 (m, 4H); m/z 211 [MH]^{+}; EA C_{11}H_{18}N_{2}O_{2}. 1,6 HCl requerido C; 49,2, H; 7,4, N; 10,4, Cl; 21,7%: encontrado: C; 49,2, H; 7,2, N; 10,1; Cl; 19,1%.

Método 12 3-N,N-dimetilamino-2-hidroxi-1-(4-nitrofenox)propano

Se disolvió 1-(4-nitrofenoxi)-2,3-epoxipropano (Método 13) (4,3 g) en metanol (30 ml) y DMF (10 ml). Se añadió dimetilamina (disolución 2Men metanol, 17 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, y el residuo se disolvió en una disolución de bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separó y se lavó dos veces con salmuera saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para dar un aceite que se cristalizó lentamente a vacío alto (4,79 g, 89,9%). NMR (CDCl_{3}): 2,33 (s, 6H), 2,98 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 7,00 (d, 2H), 8,20 (d, 2H); m/z 241 [MH]^{+}.

Método 13 1-(4-nitrofenoxa)-2,3-epoxipropano

Se prepara 1-(4-nitrofenoxi)-2,3-epoxipropano por un método análogo al descrito por Zhen-Zhong Lui et. al. en Synthetic Communications (1994), 24, 833-838.

Se mezclaron 4-nitrofenol (4,0 g), carbonato potásico anhidro (8,0 g) y bromuro de tetrabutilamonio (0,4 g) con epibromohidrina (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 1 hora. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad, y el residuo se co-diluyó dos veces con tolueno. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con etanol (1,0%):diclorometano para dar en la evaporación un aceite que se cristalizó (4,36 g, 77,7%). NMR (CDCl_{3}): 2,78 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 4,02 (dd, 1H), 4,38 (dd, 1H), 7,00 (d, 2H), 8,20 (d, 2H); m/z 196 [MH]^{+}.

Método 14 2-metiltio-4-(2,5-dimetilimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina

Una mezcla de 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-2,5-dimetilimidazo[1,2a]piridina (Método 15) (3,50 g, 14,4 mmoles), tiourea (1,09 g, 14,4 mmoles) y metóxido de sodio (1,01 g, 18,7 mmoles) se calentó a 85ºC en 1-butanol (50 ml) durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta 30ºC, y se añadió gota a gota yoduro de metilo (1,8 ml, 28,8 mmoles), y la mezcla se agitó durante unas 3 horas más. Los volatiles se eliminaron por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/metanol (100:0 aumentando en polaridad hasta 97:3) para dar el compuesto del título (2,37g, 61%). NMR: 2,41 (s, 3H); 2,60 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 7,56 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 9,39 (s, 1H); m/z: 271 [MH]^{+}.

Método 15 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-2,5-dimetilimidazo[1,2a]piridina

Una disolución de 3-acetil-2,5-dimetilimidazo[1,2,a]-piridina (Método 16) (3,60 g, 19,1 mmoles) en DMFDMA (20 ml) se calentó a reflujo durante 60 horas. La mezcla se dejó enfriar, y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se trituró con éter caliente, el sólido se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título (3,61 g, 84%). NMR: 2,30 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,90 (br s,3H), 3,10 (br s, 3H), 5,48 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 9,39 (dd, 1H).

Método 16 3-acetilo-2,5-dimetilimidazo[1,2a]piridina

Se añadió 3-cloro-2,4-pentanodiona (6,5 ml, 54,4 mmoles) a una suspensión de 2-amino-4-metilpiridina (5,00 g, 46,3 mmoles) y yoduro de sodio (10 mg) en THF (60 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y el disolvente se eliminó por evaporación. El sólido resultante se trituró con hexano caliente, se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título (3,69 g, 43%). NMR: 2,35 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 7,41 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 9,40 (d, 1H); m/z: 189 [MH]^{+}.

Método 17 4-(2-metilpirazolo[2,3a]pirid-3-il)-2-metiltiopirimidina

Una mezcla de 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-2-metil-pirazolo[2,3a]piridina (Método 18) (3,89 g, 17 mmoles), tiourea (1,27g, 17 mmoles) y metóxido de sodio (0,929 g, 17 mmoles) en butanol (45 ml) se calentó a 85ºC durante dos horas en nitrógeno. Se añadió yoduro de metilo (1,05 ml, 17 mmoles), y la mezcla se calentó a 85ºC durante 2 horas más. Se eliminaron los volátiles por evaporación, y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/metanol (100:0 aumentando en polaridad hasta 97:3) para dar el compuesto del título (3,1 g, 68%). NMR: 2,58 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 7,04 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,72 (d, 1H); m/z: 257 [MH]^{+}.

Método 18 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-2-metilpirazolo[2,3a]piridina

Una mezcla de 3-acetil-2-metilpirazolo[2,3a]piridina (Método 19) (2 g, 11,5 mmoles) y DMFDMA (10 ml) se calentó a 110ºC en nitrógeno durante 48 horas. Se eliminaron los volatiles por evaporación, el residuo se trituró con éter caliente y el producto sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título (1,98 g, 75%). NMR: 2,60 (s, 3H), 3,30 (s, 6H), 5,49 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,62 (d, 1H); m/z: 230 [MH]^{+}.

Método 19 3-acetilo-2-metilpirazolo[2,3a]piridina

Se añadieron carbonato potásico (53,8 g, 0,39 moles) y después 2,4-pentanodiona (24,8 g, 0,25 moles) a una disolución de yoduro de 1-aminopiridinio (26,9 g, 0,12 moles) en agua (336 ml), y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2 horas, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se dejó estar durante 18 horas. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se recristalizó a partir de hexano caliente y el producto se recogió por filtración. El disolvente se eliminó del filtrado por evaporación y se añadió al residuo insoluble de la recristalización. La mezcla bruta se purificó por cromatografía eluyendo con diclorometano/hexano (1:1) aumentando en polaridad hasta diclorometano/metanol (97:3). Este producto se trituró con hexano y se añadió al producto obtenido a partir de la recristalización inicial para dar el compuesto del título (9,6g, 33%). NMR: 2,50 (s, 3H), 2,62 (s,3H), 7,09 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,72 (d, 1H); m/z: 175 [MH]^{+}.

Método 20 2-cloro-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina

Una suspensión de 2-hidroxi-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Método 21; 9,92 g, 46%) en cloruro de fosforilo (200 ml) y pentacloruro de fósforo (11 g, 53%) se calentó a reflujo en nitrógeno durante 24 horas. Se eliminó el exceso de cloruro de fosforilo por evaporación, se añadió agua helada y la mezcla se neutralizó con disolución 2Mde hidróxido de sodio acuoso. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo, se secó y se evaporó para dar el compuesto del título 7,42 g (69%). NMR: 7,15 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,72 (d, 1H); m/z: 231 [MH]^{+}.

Método 21 2-hidroxi-4-(imidazo[1,2]pirid-3-il)pirimidina

Se añadió una disolución de nitrato de sodio (11,04 g, 0,16 moles) en agua (100 ml) a una disolución de 2-amino-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Método 22; 11,27g, 0,053 moles) en ácido acético al 70% (330 ml) a 60ºC. La mezcla se calentó a 60ºC durante 3 horas, se dejó enfriar y se neutralizó con disolución 5 m de hidróxido de sodio acuoso, el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó rápidamente con agua fría y se secó a vacío a unos 50ºC para dar el compuesto del título 9,95 g (89%). NMR: 6,98 (d,1H), 7,12 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,82 (d,1H), 8,70 (s, 1H); m/z: 213 [MH]^{+}.

Método 22 2-amino-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina

Una mezcla de 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-imidazo[1,2a]piridina (Método 5; 20 g, 0,093 moles), sometóxido de sodio (20,1 g, 0,372 moles) e hidrocloruro de guanidina (22,09 g, 0,233 moles) en n-butanol (1500 ml) y metanol (1000 ml) se calentó a reflujo durante 60 horas. La disolución resultante se decantó del material insoluble, se eliminaron los volatiles por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con diclorometano/metanol (97:3) para dar 13 g del compuesto del título (67%). NMR: 6,78 (s, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,70 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,15 (d, 1H); m/z: 212 [MH]^{+}.

Método 23 4-(N-metilsulfamoil)anilina

Se añadió metilamina (3 ml de una disolución al 33% en etanol) y después trietilamina (0,159 ml, 1,1 mmoles) a fluoruro de sulfanililo (200 mg, 1,1 mmoles), y la mezcla se calentó a 80ºC durante 6 horas y después a temperatura ambiente durante 18 horas. Los volatiles se eliminaron por evaporación, y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno para dar el compuesto del título (160 mg, 76%). NMR: 2,30 (s, 3H), 5,85 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 7,39 (d, 2H); m/z: 187 [MH]^{+}.

Método 24 4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]anilina

Se calentó a reflujo durante 18 horas una mezcla de 2-metoxietilamina (859 mg, 11,4 mmoles), cloruro de sulfanililo (1,0 g, 5,71 mmoles), y trietilamina (1,72 g, 22,9 mmoles) en n-butanol (15 ml). La mezcla se dejó enfriar y los volatiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexano (50:50) aumentando en polaridad hasta (70:30) para dar el compuesto del título (860 mg, 65%). NMR: 2,78 (q, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,40 (d, 2H); m/z: 231 [MH]^{+}.

Método 25-26

Se prepararon los siguientes compuestos usando el procedimiento del Método 24.

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Método 27 1-[3-(4-bromobenzoilamino)propilimidazol

Se añadió 1-(3-aminopropil)imidazol (2,39 ml, 0,02 mol) a una disolución de cloruro de 4-bromobenzoilo (4,0 g, 0,018 mol) en etanol (250 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los volatiles se evaporaron por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con hexano/diclorometano (50:50) aumentando en polaridad hasta diclorometano/metanol (80:20) para dar el compuesto del título. NMR: 1,95 (m, 2H), 3,20 (q, 2H), 4,0 (t, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,68 (s,1H), 7,78 (d; 2H), 8,58 (t, 1H); m/z: 308 [MH]^{+}.

Método 28 1-[3-(4-bromobenzoilamino)propil]-2-oxopirolidina

Se trató 1-(3-aminopropil)-2-oxopirrolidina (3,07 ml 14 mmoles) como se describe en el método 27 para dar el compuesto del título. NMR: 1,68 (quin, 2H), 1,90 (quin, 2H), 2,0 (t, 2H), 3,15-3,22 (m, 4H), 3,29-3,33 (m, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,78 (fd, 2H), 8,48 (t, 1H).

Método 29 2,4-dicloro-1-(2-metoxietilsulfamoil)benceno

Se calentó a reflujo cloruro de 2,4-diclorobenceno-sulfonilo (500 mg 2,1 mmoles) y 2-metoxietilamina (230 mg, 3,1 mmoles) en n-butanol (10 ml), durante una hora. Los volátiles se eliminaron por evaporación, y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) para dar el compuesto del título. NMR: 3,04 (t, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,0 (s, 1H); m/z: 282 [M-H]^{-}.

Método 30 2,4-dicloro-1-(1-propilsulfamoil]benceno

Se calentó a reflujo cloruro de 2,4-dicloro-bencenosulfonilo (500 mg 2,1 mmoles) y 1-propilamina (0,2 m1, 2,4 mmoles) en n-butanol (10 ml) durante 48 horas. Los volatiles se eliminaron por evaporación y el residuo se trituró con éter y el producto se recogió por filtración para dar el compuesto del título. NMR: 0,78 (t, 3H), 1,35 (q, 2H), 2,79 (t, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,92 (d, 2H)

Método 31 2-amino-5-bromo-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina

Se añadió gota a gota bromo (54 m1, 0,0011 moles) a una disolución de 2-amino-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Método 22; 200 mg, 0,95 mmoles) en ácido acético (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 65ºC durante 90 minutos y se dejó enfriar. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con hexano y se secó para dar el compuesto del título. NMR: 7,44 (dd, 1H), 7,90-8,00 (m,2H), 8,59 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,78 (d, 1H); m/z: 290 [MH]^{+}.

Método 32 5-bromoimidazo[1,2a]piridina

Se calentó a reflujo durante 30 minutos una disolución de dietilacetilo de bromoacetaldehído (50 ml, 0,332 moles) en dioxano (143 ml), agua (85 ml) y ácido clorhídrico concentrado (5 ml), y la mezcla se dejó enfriar. Se añadió hidrogenocarbonato sódico (53 g), seguido de una disolución de 5-bromo-2-aminopiridina (30 g, 0,174 moles) en dioxano (230 ml) y agua (85 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriar, se vertió en agua y se acidificó con ácido clorhídrico 2M. La mezcla se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa se basificó con disolución 2M de hidróxido de sodio acuoso. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se secaron y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) aumentando en polaridad hasta (25:50) para dar 20 g (59%) del compuesto del título. NMR: 7,30 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,89 (s, 1H); m/z: 197 [MH]^{+}.

Método 33 3-acetil-5-bromoimidazo[1,2a]piridina

Se añadió cloruro de aluminio (10,2 g, 77 mmoles) en porciones durante unos 10 minutos a una disolución de 5-bromoimidazo [1,2a]piridina (Método 32; 5,0 g, 26 mmoles) en diclorometano (100 ml) enfriado a 0ºC. La mezcla se calentó a reflujo y se añadió cloruro de acetilo (2,54 ml, 36 mmoles) durante unos 15 minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió a 0ºC, y se añadió más cloruro de aluminio (10,2 g, 77 mmoles) seguido de cloruro de acetilo (3,26 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas y después los volátiles se eliminaron por evaporación. Se añadió agua helada, la mezcla se basificó con disolución 2Mde hidróxido de sodio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y el disolvente se evaporó al 4,0 g del compuesto del título sin purificación adicional. NMR: 2,58 (s, 3H), 7,74-7,82 (m, 2H),8,62 (s, 1H), 9,62 (s, 1H); m/z: 241 [MH]^{+}

Método 34 5-bromo-3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)imidazo[1,2a]-piridina

Se disolvió 3-acetil-5-bromoimidazo[1,2a]piridina (Método 33; 4,0 g) en DMFDMA (200 ml) y la mezcla se calentó a reflujo en nitrógeno durante 72 horas. Se eliminó el exceso de DMFDMA por evaporación y el residuo se trituró con éter caliente, se recogió por filtración y se lavó con éter para dar 2,6g (53%) del compuesto del título. NMR: 2,90 (S. 3H). 3,12(s, 1H), 5,82 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), m/z: 294 [MH]^{+}.

Método 35 2-amino-4-(5-bromoimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina

Una mezcla de 5-bromo-3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)imidazo[1,2a]piridina (Método 34; 2,5 g, 8,5 mmoles) hidrocloruro de guanidina (2,01 g, 21 mmoles) y metóxido de sodio (1,83 g, 34 mmoles) en n-butanol (140 ml) y metanol (45 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. Los volatiles se eliminaron por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con diclorometano/metanol (95:5) para dar 1,1 g (45%) del compuesto del título. NMR: 6,86 (s, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,57 (dd, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,51 (s, 1H); m/z: 290 [MH]+.

Método 36 6-fenilimidazo[1,2a]piridina

Se trató 2-amino-4-fenilpiridina (0,90 g, 5,29 mmoles) como se describe en el Método 32 para dar el compuesto del título. NMR: 7,07 (d, 1H), 7,35-7,53 (m, 4H), 7,59 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,18 (d, 1H); m/z: 195
[MH]^{+}.

Método 37 3-bromo-6-fenilimidazo[1,2a]piridina

Se añadió una disolución de bromine (0,24 ml, 4,6 mmoles) en agua (10 ml) a una disolución de 6-fenilimidazo[1,2a]piridine (Método 36; 0,85 g, 4,88 mmoles) en etanol (15 ml) y la mezcla se agitó durante 14 horas en la oscuridad. La mezcla se basificó con disolución de hidrogenocarbonato sódico acuoso, y se extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron, el disolvente se eliminó por evaporación y el residuo se trituró con éter y se recogió por filtración para dar el compuesto del título. NMR: 7,38-7,56 (m, 4H), 7,77 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,39 (d, 1H); m/z: 273 [MH]^{+}.

Método 38 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-6-fenilimidazo[1,2a]-piridina

Se añadió bromuro de fenilmagnesio (2,7 ml de una disolución 1 M en THF) a una disolución de 3-bromo-6-fenilimidazo[1,2a]piridina (Método 37; 0,48 g, 1,76 mmoles) en THF en nitrógeno y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota N-metoxi-N-metilacetamida (0,3 ml 2,64 mmoles). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó con disolución de carbonato de hidrógeno sódico acuoso, después con salmuera y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se disolvió en DMFDMA (l0 ml) y la mezcla se calentó a reflujo en nitrógeno durante 60 horas. Se eliminó el exceso de DMFDMA por evaporación y al residuo se trituró con éter caliente, se recogió por filtración y se lavó con éter para dar 170 mg (33%) del compuesto del título. NMR: 2,8-3,2 (br d, 6H), 5,85 (d, 1H), 7,38-7,58 (m, 4H), 7,67 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,76 (d, 1H); m/z: 292 [MH]^{+}.

Método 39 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-2-metil-6-metoxiimidazo-[1,2a]piridina

Se calentó a reflujo durante 20 horas 3-acetil-6-metoxi-2-metilimidazo[1,2a]piridina (Método 40; 1,49 g, 7,3 mmoles) y ácido toluenosulfónico (5 mg) en DMFDMA (25 ml)El exceso de DMFDMA se eliminó por evaporación. El residuo se trituró con éter y el producto se recogió por filtración para dar el compuesto del título. NMR: 2,69 (s, 3H), 3,28 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,44 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 9,21 (d, 1H); m/z: 260 [MH]^{+}.

Método 40 3-Acetil-6-metoxi-2-metilimidazo[1,2a]piridina

Se añadió una disolución de 3-cloroacetoacetona (2,86 ml) en THF (6 ml) a una disolución de 2-amino-4-metoxipiridina (2,71 g, 21,8 mmoles) en THF (14 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con diclorometano/metanol (100:0) aumentando en polaridad hasta (97:3). El producto se recristalizó de éter terc-butilmetílico para dar el compuesto del título (2,1 g, 47%). NMR: 2,05 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,83 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 9,20 (d, 1H); m/z: 205 [MH]+.

Método 41 4-Sulfamoilfenilguanidina

Una mezcla de sulfanilamida (20 g, 0,166 moles), cianamida de benzoilo (34 g, 0,33 moles) en etanol (60 ml) y ácido clorhídrico concentrado (11 ml) se calentó en un baño de vapor de agua hasta que el disolvente se hubo evaporado. Se añadió agua y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 minutos. Se añadió hidróxido de sodio (14,4 g) y la mezcla se calentó a reflujo. La mezcla se dejó enfriar y se ajustó hasta un pH2 con ácido clorhídrico y el precipitado sólido se eliminó por filtración. El filtrado se neutralizó y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se recristalizó a partir de agua para dar el compuesto del título bruto. m/z: 215 [MH]^{+}.

Método 42 4-(2-dietilaminoetoxi)fenilguanidina

Una mezcla de nitrato de 3,5-dimetilpirazolilformidinio (0,20 g, 1 mmoles), 4-(2-dietilaminoetoxi)anilina (Método 9; 1,0 g, 4,8 mmoles) en agua (1 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se eliminó por filtración, el residuo se trituró con éter caliente y el producto se recogió por filtración para el compuesto del título bruto. NMR: 0,98 (t, 6H), 2,57 (q, 4H), 2,79 (t, 2H), 4,00 (t; 2H), 6,99 (d, 2H), 7,15 (d, 2H); m/z: 251 [MH]^{+}.

Ejemplo 99

Las siguientes formas de dosificación farmacéutica representativas ilustradas contienen el compuesto de formula(I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo (en adelante compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:

37

38

39

40

41

42

43

Nota

Las formulaciones anteriores se pueden obtener por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento de ftalato-acetato de celulosa.

Claims (20)

1. Un compuesto de formula (I):

44

en la que:

El anillo A es imidazo[1,2a]pirid-3-ilo o pirazolo[2,3a]pirid-3-ilo;

R^{2} está unido a un carbono anular, y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, [alquil C_{1-6}]-S(O)_{a} en la que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, fenilo, grupo heterocíclico, feniltio o (grupo heterocíclico)tio; en el que algún alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, fenilo o grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más G; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Q;

m es 0-5; en el que los valores de R^{2} pueden ser los mismos o diferentes;

R^{1} es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, alquinilo C_{2-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoilo C_{1-3}, N-(alquil C_{1-3})amino, N,N-(alquil C_{1-2})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-3}, N-(alquil C_{1-3})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-2})_{2}carbamoilo, [alquilo C_{1-3}]S(O)a en la que a es 0 a 2, N-(alquil C_{1-3})sulfamoilo o N,N-(alquil C_{1-3})_{2}sulfamoilo; en el que cualquier alquilo C_{1-2}, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3} o alquinilo C_{2-3} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más J;

n es 0 a 2, en el que los valores de R^{1} pueden ser los mismos o diferentes;

El anillo B es fenilo o fenilo condensado con un anillo cicloalquilo C_{5-7};

R^{3} es halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};

p es 0-4; en el que los valores de R^{3} pueden ser los mismos o diferentes;

R^{4} es un grupo A-E; en el que

A se selecciona de alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo heterocíclico, cicloalquilo C_{3-8}, fenil-alquilo C_{1-6}, (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6} o (cicloalquil-C_{3-8})cicloalquilo C_{1-6}; los cuales grupos alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo heterocíclico, cicloalquilo C_{3-8}, fenil-alquilo C_{1-6}, (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6} o (cicloalquil C_{3-8})-cicloalquilo C_{1-6} pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más D; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R;

E es un enlace directo o -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R^{a})C(O)-, -C(O)N(R^{a})-, -N(R^{a})-, -S(O)_{r}-, -SO_{2}N(R^{a})- o -N(R^{a})SO_{2}-; en las que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más D, y r es 0-2;

D se selecciona independientemente de oxo, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, (alquil C_{1-6})S(O)_{a} en la que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6}, benciloxicarbonilamino, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo; en el que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o fenilo puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más K;

q es 0-2; en el que los valores de R^{4} pueden ser los mismos o diferentes; y en las que p + q \leq 5;

G, J y K se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metilito, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N, N-dimetisulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; y

Q y R se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carbamoilo, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

2. Un compuesto de la formula (I) según la reivindicación 1, en el que R^{1} es bromo o 2-hidroxietiltio, y n es 0-1; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

3. Un compuesto de la formula (I) según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el Anillo A es imidazo[1,2a]pirid-3-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.

4. Un compuesto de la formula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R^{2} está unido a un carbono anular, y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, metoxi, etiltio, 2-hidroxietiltio o 2-dimetilaminoetiltio, y m es 0-2; en el que los valores de R^{2} pueden ser los mismos o diferentes;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

5. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{3} es fluoro, cloro, bromo o sulfamoilo; y p es 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

6. Un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R^{4} es metilo, etilo, metoxi, metiltio, acetilo, benciloxi, mesilo, N,N-dietilaminoetoxi, 3-N,N-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi, fenoxi, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N-(3-imidazol-1-ilpropil)carbamoilo, N-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)propil]carbamoilo, 3, 5-dioxapiperidin-1-ilsulfonilo, N-ciclopropilsulfamoilo, N-ciclopropilmetil-sulfamoilo, anilinosulfonilo, N-pirimidin-2-ilsulfamoilo, N-metil-sulfamoilo, N-propisulfamoilo, N-(2-metoxietil)-sulfamoilo, N-(2-metilaminoetil)sulfamoilo, N-(2-isopropil-aminoetil)-sulfamoilo, N-(2-dimetilaminoetil)sulfamoilo, N-(2-dietilaminoetil)sulfamoilo, N-[2-(hidroxietilamino)etil]-sulfamoilo, N-[2-(dietilaminoetil)etil]sulfamoilo, N-(pirrolidin-1-iletil)sulfamoilo, N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]sulfamoilo, N-(2-piperidin-1-iletil)sulfamoilo, N-(2-piperazin-1-iletil)sulfamoilo, N-(2-morfolinoetil)-sulfamoilo, N-(2-imidazol-4-iletil)sulfamoilo, N-(3-hidroxipropil)sulfamoilo, N-(2,3-dihidroxipropil)-sulfamoilo, N-(3-metoxipropil)sulfamoilo, N-(3-amino-propil)sulfamoilo, N-(3-metilaminopropil)sulfamoilo, N-(3-dimetilaminopropil)sulfamoilo, N-(3-dietilaminopropil)-sulfamoilo, N-(3-isopropilaminopropil)sulfamoilo, N-(3-t-butoxicarbonilaminopropil)sulfamoilo, N-(3-benciloxi-carbonilaminopropil)sulfamoilo, N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]sulfamoilo, N-(3-morfolinopropil)sulfamoilo, N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]sulfamoilo, N-(3-imidazol-1-ilpropil)sulfamoilo o N-(5-hidroxipentil)sulfamoilo; y q es 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

7. Un compuesto de formula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el Anillo B es fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

8. Un compuesto de formula (I) seleccionado de:

2-(4-sulfamoilanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina;

2-[4-(N-metilsulfamoil)anilina]-4-(imidazo[1,2a]-pirid-3-il)pirimidina;

2-(4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo-[1,2a]pirid-3-il)pirimidina;

2-(4-[N-(3-metoxipropil)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina;

2-{4-[N-(3-isopropilaminopropil)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina;

2-{4-[N-(3-dimetilaminopropil)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina;

2-{4-[N-(2-dimetilaminoetil}sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina;

2-{4-[N-(2-metilaminoetil)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina; o

2-{4-[N-(2-metoxietil}sulfamoil]anilino}-4-[5-(2-hidroxietiltio)imidazo[1,2a]pirid-3-il]pirimidina;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

9. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, comprendiendo dicho proceso (en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Anillo A, Anillo B, m, p, q y n son, salvo que se indique de otro modo, como se definen en la fórmula (I)) de:

a)

hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):

45

en la que L es un grupo desplazable; con una amina de fórmula (III):

46

b)

hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):

47

con un compuesto de fórmula (V):

48

en la que uno de M y Q es un grupo desplazable X y el otro es un agente reactivo metálico Y; o

c)

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):

49

con un compuesto de fórmula (VII):

50

en la que R^{5} es alquilo C_{1-6} y R^{6} es hidrógeno o R^{1};

y después, si es necesario:

i)

convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);

ii)

eliminar cualquiera de los grupos protectores;

iii)

formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de formula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de la formula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso en un método de tratamiento por terapia del cuerpo animal o humano.

12. El uso de un compuesto de la formula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, neuropatías crónicas y agudas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación crónica y aguda, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de los vasos de la retina.

13. Un compuesto de la formula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, para su uso como un medicamento.

14. El uso de un compuesto de la formula (I) según una cualquiera de las reivindicciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como un hombre.

15. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de la CDK.

16. El uso de un compuesto de la formula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer.

17. El uso según la reivindicación 16, en el que el cáncer se selecciona de leucemia y cáncer de mama, de pulmón, de colon, rectal, de estómago, de próstata, de vejiga, de páncreas y de ovario.

18. El uso según la reivindicación 16, en el que el cáncer se selecciona de leucemias, cánceres linfoideos y tumores sólidos tales como carcicomas y sarcomas en tejidos tales como hígado, riñón, próstata y páncreas.

19. El uso según la reivindicación 16, en el que el cáncer se selecciona de tumores sólidos recurrentes y primarios del colon, mama, próstata, pulmón y piel.

20. El uso según la reivindicación 16, en el que el cáncer se selecciona de tumores sólidos recurrentes y primarios que dependen significativamente de las CDK para su crecimiento y expansión, particularmente, tumores de colon, de mama, de próstata, de pulmón, de vulva y de piel.