UA73522C2 - Imidazo[1,2-a]pyridine and pyrazole[2,3-a]pyridine derivatives - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до піримідинових похідних, або їх фармацевтично прийнятних солей, або складних ефірів, здатних зазнавати гідролізу іп мімо, які мають інгібіторну активність по відношенню до клітинного циклу і є корисними внаслідок їх антипроліферативної активності (такої, як протиракова) і, отже, можуть застосовуватися у способах лікування людини або тварин. Винахід також відноситься до способів промислового одержання згаданих піримідинових похідних, до фармацевтичних композицій, які містять їх, і до їх застосування у виробництві лікарських препаратів, застосування яких засноване на одержанні 70 антипроліферативного ефекту у теплокровної тварини, такої, як людина.

Сімейство внутрішньоклітинних білків, які називають циклінами, грає центральну роль у клітинному циклі.

Синтез та деградація циклінів суворо регулюється таким чином, що рівень їх експресії коливається у процесі клітинного циклу. Цикліни зв'язуються з циклін-залежними серин/треоніновими кіназами (СОКве), і таке зв'язування є необхідним для вияву активності СОК (такої як СОКІ, СОК2, СОКА і/або СОКб) у клітині. Хоча 19 точні подробиці того, як кожний з даних факторів об'єднується для регуляції активності СОК, не цілком зрозумілі, рівновага між двома з них визначає, чи дійсно клітина буде розвиватися у процесі клітинного циклу.

Останнім часом внаслідок зближення досліджень онкогена та гена супресії пухлин було встановлено, що регуляція вступу у клітинний цикл є ключовою контрольною точкою мутагенезу у пухлинах. Більше того виявилося, що СОКзе знаходяться внизу ряду онкогенних сигнальних шляхів. Порушення регуляції активності 20 СОК внаслідок підвищуючої регуляції (иргедціайоп) циклінів і/або видалення ендогенних інгібіторів є важливою зв'язуючою ланкою між мітогенними сигнальними шляхами та проліферацією пухлинних клітин.

Відповідно, було встановлено, що інгібітор кіназ клітинного циклу, який особливо відноситься до інгібіторів СОК2, СОКА і/або СОКб (діючих у 5-фазі, с31-5 та 1-5 фазі, відповідно), повинен мати цінність як селективний інгібітор клітинної проліферації, такої як зростання ракових клітин ссавців. с 29 Даний винахід заснований на відкритті, що деякі піримідинові сполуки несподівано інгібують дію кіназ Ге) клітинного циклу, демонструючи селективність у відношенні СОК2, СОКЯ4 та СОКб, і, отже, мають антипроліферативні властивості. Очікується, що такі властивості повинні мати цінність при лікуванні хворобливих станів, пов'язаних з аберантними клітинними циклами та клітинною проліферацією, таких як ракові захворювання (тверді пухлини та лейкемія), фібропроліферативні та диференційні порушення, псоріаз, сч 30 ревматоїдний артрит, саркома Капоши, гемангіома, гостра та хронічна нефропатії, атерома, атеросклероз, с артеріальний повторний стеноз, аутоїмунні захворювання, гостре та хронічне запалення, кісткові захворювання та очні захворювання з проліферацією судин клітковини. о

Відповідно, даний винахід відноситься до сполуки формули (1): со 35 о й і - «У С ІС:

Іл , (кое « 40 о - с де:

Із» цикл А являє собою імідазо|1,2а|пірид-З-іл або піразолі2,За|пірид-З-іл;

В? приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, Сі валкілу, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, -1 Сі -валкокси, С. валканоїлу, С. валканоїлокси, М-(С. валкіл)аміно, ММ С валкіл)гаміно, С. вапканоїламіно,

М-( Су. валкіл)укарбамоїлу, М,М-( С. валкіл)докарбамоїлу, С. валкіле(О)4, де а дорівнює від 0 до 2, (95) С. валкоксикарбонілу, М-( Сі валкіл)усульфамоїлу, М,М-( С. валкіл)»осульфамоїлу, фенілу, гетероциклічної групи, сл фенілтіо або (гетероциклічна група) тіо; де будь-який С 4валкіл, Совалкеніл, Совалкініл, феніл або гетероциклічна група може бути необов'язково заміщеним по атому вуглецю одним або декількома 0; і де, якщо ко 50 згадана гетероциклічна група містить -МН-фрагмент, то азот може бути необов'язково заміщений групою,

Кз вибраною з С); т дорівнює 0-5; при цьому значення В? можуть бути однаковими або різними;

В" означає галоген, нітро, ціано, гідрокси, трифторметил, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїл, ов Меркапто, сульфамоїл, С.-залкіл, Созалкеніл, Созалкініл, Сізалкокси, Сізалканоїл, М-( С.-залкіл)аміно,

М,М-( С..»алкіл)»аміно, С.і.залканоїламіно, М-( С..залкіл) карбамоїл, М,М-( С..»алкіл)ькарбамоїл, С..залкіле(О) а, (Ф; де а дорівнює від 0 до 2, М-( Сі.залкіл)усульфамоїл або М,М-( С. залкіл)у»осульфамоїл; де будь-який С .»алкіл, ка С..залкіл, Созалкеніл або Созалкініл може бути необов'язково заміщений по атому вуглецю одним або декількома у; во п дорівнює від 0 до 2, при цьому значення КЕ" можуть бути однаковими або різними;

Цикл В являє собою феніл або феніл, конденсований з С5 7Циклоалкільним циклом;

ВЗ означає галоген, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, С» валкеніл або Со валкініл;

Р дорівнює 0-4; при цьому значення ЕЕ? можуть бути однаковими або різними; бо В" означає групу А-Е-; де

А вибраний з С. валкілу, фенілу, гетероциклічної групи, Сз вциклоалкілу, феніл С. валкілу, (гетероциклічна група) Сівалкілу або СзаЦиклоалкіл С. 6Циклоалкілу; причому С. валкіл, феніл, гетероциклічна група,

Сз.аЦиклоалкіл, феніл С. валкіл, (гетероциклічна група) Сі. валкіл або Сз вЦиклоалкіл С. «Циклоалкіл можуть бути необов'язково заміщені по атому вуглецю одним або декількома О; і де, якщо згадана гетероциклічна група

Містить -МН-фрагмент, то азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з К;

Е означає прямий зв'язок або -0О-, -С(О », -ОС(0)-, -Ф(Ф00-, -Щ(К2)С(0)-, -С(О)М(К2)-, -МЩ(К2)-, -5(О) р, -50Щ(22)-або -МЖ(К2)505-; де К? означає водень або С. валкіл, необов'язково заміщений одним або декількома р, а гдорівнює 0-2;

О незалежно вибраний з оксо, галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, 70 карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С..валкілу, Со валкенілу, Со валкінілу, Сі. валкокси, С. валканоїлу,

Сі валканоїлокси, М-( С. валкіл)даміно, М,М-( Су валкіл)2аміно, С. валканоїламіно, М,М(С. валкіл)укарбамоїлу,

М,М-( С..валкіл)"2гкарбамоїлу, Сівалкіле(О)4, де а дорівнює від 0 до 2, Сі валкоксикарбонілу,

С. валкоксикарбоніламіно, бензилоксикарбоніламіно, М, (С. валкіл)усульфамоїлу та М,М-(

С. валкіл)2гсульфамоїлу; де будь-який С 4.валкіл, С-.валкеніл, Со валкініл або феніл може бути необов'язково заміщений по атому вуглецю одним або декількома К; 4 дорівнює 0-2; при цьому значення ЕЕ" можуть бути однаковими або різними; і де рнде5;

Сб, У та К незалежно вибрані з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, М-метил-М-етиламіно, ацетиламіно, М-метилкарбамоїлу,

М-етилкарбамоїлу, М,М-диметилкарбамоїлу, М,М-діетилкарбамоїлу, М-метил-М-етилкарбамоу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу,

М-метилсульфамоїлу, М-етилсульфамоїлу, М,М-диметилсульфамоїлу, М,М-діетилсульфамоїлу або

М-метил-М-етилсульфамоїлу; та

ОО та К незалежно вибрані з С.далкілу, С. алканоїлу, С. алкілсульфонілу, С. лалкоксикарбонілу, с карбамоїлу, М-( С. далкіл)укарбамоїлу, М,М-( Су.далкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу та (39 фенілсульфонілу; або її фармацевтично прийнятну сіль, або складний ефір, здатний зазнавати гідролізу іп мімо.

Щоб уникнути невизначеності, фраза "де будь-який С 46валкіл необов'язково заміщений", а також інші подібні фрази, також включає можливість необов'язкового заміщення по інших групах, які містять С 4.валкільну групу, наприклад, таких, як С ч4валкокси, С.валканоїл, С. валканоїлокси, М-( С. валкіл)даміно, /-М,М-( с

С. валкіл)»аміно, С. валканоїламіно, М-( Су. валкіл)укарбамоїл, М,М-( С..валкіл)»карбомоїл, Сі валкіле(О)4, деа су дорівнює від О до 2, Сі валкоксикарбоніл, С. валкоксикарбоніламіно, М-( С. валкіл) сульфамоїл або М,М-(

С) валкіл)хсульфамоїл. о

У даному описі термін "алкіл" включає алкільні групи як з прямим, так і з розгалуженим ланцюгом, але со вказівки на індивідуальні алкільні групи, такі як "пропіл", відносяться тільки до варіантів з прямим ланцюгом. Наприклад, " Сі валкіл" включає С..лалкіл, С.-залкіл, Сі оалкіл, пропіл, ізопропіл та трет-бутил. -

Однак вказівки на індивідуальні алкільні групи, такі як "пропіл", відносяться тільки до варіантів з прямим ланцюгом, а вказівки на індивідуальні алкільні групи з розгалуженим ланцюгом, такі як "ізопропіл", відносяться тільки до варіантів з розгалуженим ланцюгом. Подібне правило застосовується до інших радикалів, « наприклад, "фенілС. валкіл" включає фенілС.алкіл, бензил, 1-фенілетил та 2-фенілетил. Термін "галоген" відноситься до фтору, хлору, брому та йоду. З с Якщо необов'язкові замісники вибрані з "однієї або декількох" груп, потрібно розуміти, що дане визначення з» включає всі замісники, вибрані з однієї з описаних груп, або замісники, вибрані з двох або більше описаних груп. "Гетероциклічна група" являє собою насичену, частково насичену або ненасичену, моно- або біциклічну структуру, яка містить 4-12 атомів, з яких щонайменше один атом вибраний з азоту, сірки або кисню, який може бути зв'язаний, якщо не обумовлено інше, з вуглецем або азотом, де група -СН 2- може бути необов'язково

Ше замінена на -С(0)-, циклічний атом азоту може необов'язково нести С 4 валкільну групу та утворювати г) четвертинну сполуку, або циклічний атом азоту і/або сірки необов'язково може бути окислений з утворенням

М-оксиду і/або 5-оксидів. Прикладами та відповідними значеннями терміну "гетероциклічна група" є морфолін, о піперидил, піридил, піраніл, піроліл, ізотіазоліл, індоліл, хіноліл, тієніл, 1,3-бензодіоксоліл, тіадіазоліл, ка 50 піперазиніл, тіазолідиніл, піролідиніл, тіоморфолін, піролініл, гомопіперазиніл, 3З,5-діоксапіперидиніл, тетрагідропіраніл, імідазоліл, піримідил, піразиніл, піридазиніл, ізоксазоліл, М-метилпіроліл, 4-піридон, їз 1-ізохінолон, 2-піролідон, 4-тіазолідон, піридин-М-оксид та хінолін-М-оксид. Переважно, "гетероциклічна група" являє собою насичену, частково насичену або ненасичену, моно- або біциклічну структуру, яка містить 5 або 6 атомів, з яких щонайменше один атом вибраний з азоту, сірки або кисню, який може бути зв'язаний, якщо 22 не обумовлено інше, з вуглецем або азотом, де група -СНг- може бути необов'язково замінена на -С(0)-,

Ф! циклічний атом азоту може необов'язково нести Сі балкільну групу та утворювати четвертинну сполуку, або циклічний атом азоту і/або сірки необов'язково може бути окислений з утворенням М-оксиду і/або 5-оксидів. ді Відповідним значенням для фенілу, конденсованого з С5-7 Циклоалкільним циклом, є інданіл або тетралініл.

Прикладом "С. валканоїлокси" є ацетокси. Приклади "С. валкоксикарбонілу" включають С. валкоксикарбоніл, бо метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н- та трет-бутоксикарбоніл. Приклади " С. валкокси" включають С.залкокси, метокси, етокси та пропокси. Приклади " С. валканоїламіної включають С); залканоїламіно, формамідо, ацетамідо та пропіоніламіно. Приклади " С. валкіле(О)4, де а дорівнює від О до 2", включають

Сі валкілсульфоніл, С. залкіле(О)4, метилтіо, етилтіо, метилсульфініл, етилсульфініл, мезил та етилсульфоніл.

Приклади " С. валканоїлу, включають Сі валканоїл, С. залканоїл, пропіоніл та ацетил. Приклади бо "М-С; валкіламіно" включають М-(С4 залкіл)уаміно, метиламіно та етиламіно. Приклади "М,М-( С. валкіл)»гаміно"

включають М,М-( С. оалкіл Заміно, ди-М-метиламіно, ди-(М-етил)аміно та М-етил-М-метиламіно. Прикладами " С. валкенілу" є С. залкеніл, вініл, аліл та 1-пропеніл. Прикладами " С. валкінілуї є С. залкініл, етиніл, 1-пропініл та 2-пропініл. Прикладами "М-( С. валкіл)усульфамоїлу" є Н-( С. залкіл)усульфамоїл,

М-(метил)сульфамоїл та М-(еетил) сульфамоїл. Прикладами /"М-(С- валкіл)уосульфамоїлу" є М.М

С. залкіл)»осульфамоїл, М,М-(диметил)сульфамоїл та М-(метил)-М|-(етил)сульфамоїл. Прикладами "М-(С..валкіл)укарбамоїлу" є М-(Су.далкіл)карбамоїл, М-(С..залкіл)карбамоїл, метиламінокарбоніл та етиламінокарбоніл. Прикладами "М,М-( С. валкіл)»карбамоїлу" є М,М-(С.-лалкіл)»ькарбамоїл,

М,М-(С 4. »алкіл)2карбамоїл, диметиламінокарбоніл та метилетиламінокарбоніл. Прикладами "Св УЦиклоалкілу" є 7/0 Чиклопропіл та циклогексил. Приклади "(гетероциклічна група) С.-валкілу, включають піридилметил,

З-морфолінпропіл та 2-піримід-2-ілетил. Приклади "(гетероциклічна група)тіої включають тієнілтіо та піридилтіо. Приклади "Сз вЦиклоалкілу" включають циклопропіл та циклогексил. Приклади "Сз вЦиклоалкілС 3 єЦиклоалкілу" включають циклопропілметил та 2-циклогексилпропіл. Приклади "Сі валкоксикарбоніламіно" включають метоксикарбоніламіно та трет-бутоксикарбоніламіно.

Відповідною фармацевтично прийнятною сіллю сполуки даного винаходу є, наприклад, кислотно-адитивна сіль сполуки даного винаходу, яка є досить основною, наприклад, кислотно-адитивна сіль, наприклад, з неорганічною або органічною кислотою, наприклад, хлористоводневою, бромистоводневою, сірчаною, фосфорною, трифтороцтовою, лимонною або малеїновою кислотою. Крім того, відповідною фармацевтично прийнятною сіллю сполуки даного винаходу, яка є досить кислою, є сіль лужного металу, наприклад, натрієва або калійна сіль, сіль лужноземельного металу, наприклад, кальцієва або магнієва сіль, амонійна сіль, або сіль з органічною основою, яка дає фізіологічно прийнятний катіон, наприклад, сіль з метиламіном, диметиламіном, триметиламіном, піперидином, морфоліном або трис-(2-гідроксіетил)аміном.

Сполуки формули (І) можуть бути введені у вигляді пролікової форми, яка руйнується в організмі людини або тварини з утворенням сполуки формули (І). Приклади пролікових форм включають складні ефіри сполуки сч гв формули (І), які можуть зазнавати гідролізу іп мімо.

Здатним зазнавати гідролізу іп мімо складним ефіром сполуки формули (І), який містить карбоксильну або і) гідроксильну групу, є, наприклад, фармацевтично прийнятний ефір, який гідролізується в організмі людини або тварини з утворенням вихідної кислоти або спирту. Відповідні фармацевтично прийнятні складні ефіри, які утворюються карбоксильною групою, включають С 1. валкоксиметилові ефіри, наприклад, метоксиметиловий, су зо Сі валканоїлоксиметилові ефіри, наприклад, півалоїлоксиметиловий, фталідиловий ефіри,

Сз вЦиклоалкоксикарбонілоксис 4 валкілові ефіри, наприклад, І-циклогексилкарбонілоксіетил; с 1,3-діоксолен-2-онілметилові ефіри, наприклад, Б-метил-1,3-діоксолен-2-онілметиловий; та ю

С. валкоксикарбонілоксіетилові ефіри, наприклад, 1-метоксикарбонілоксіегиловий, і можуть бути утворені за будь-якою карбоксильною групою сполук даного винаходу. о

Здатні зазнавати гідролізу іп мімо складні ефіри сполук формули (І), які містять гідроксильну групу, ї- включають неорганічні ефіри, такі як ефір фосфорної кислоти, і ос-ацилоксіалкілові ефіри, а також споріднені сполуки, які внаслідок гідролізу складного ефіру іп мімо розпадаються з утворенням вихідної гідроксильної групи. Приклади а-ацилоксіалкілових ефірів включають ацетоксиметоксильні та 2,2-диметилпропіонілоксиметоксильні. Групи, що утворюють з гідроксильними групами складноефірні групи, « здатні до гідролізу іп мімо, включають алканоїл, бензоїл, фенілацетил, а також заміщений бензоїл та пл») с фенілацетил, алкоксикарбоніл (утворюючий алкілкарбонатні ефіри), діалкілкарбамоїл та . М-(діалкіламіноетил)-М-алкілкарбамоїл (утворюючий карбамати), діалкіламіноацетил та карбоксіацетил. и?» Приклади замісників бензоїльної групи включають морфолін та піперазин, атом азоту яких зв'язаний з положенням З або 4 бензоїльного кільця через метиленову групу.

Деякі сполуки формули (І) можуть мати хіральні центри, і/або утворюють геометричні ізомери (Е- та -І 27-ізомери), і потрібно розуміти, що винахід охоплює всі такі оптичні та геометричні ізомери, а також діастереомери, які мають інгібіторну активність по відношенню до СОК. о Винахід відноситься до всіх таутомерних форм сполук формули (І) і до кожної з них, які мають інгібіторну с активність по відношенню до СОК.

Потрібно також розуміти, що деякі сполуки формули (І) можуть існувати як у несольватованому вигляді, так ю і у сольватованому вигляді, наприклад, у вигляді гідратів. Потрібно розуміти, що винахід охоплює всі такі

Ге сольватовані форми, які мають інгібіторну активність по відношенню до СОК.

В іншому аспекті винаходу пропонується сполука формули (І) (зображеної вище), в якій:

Цикл А являє собою імідазо|1,2а|пірид-3-іл або піразолі2,За|пірид-3-іл;

В? приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С..валкілу, Со валкенілу, С» валкінілу, о Сі валкокси, С. валканоїлу, Сі валканоїлокси, М-( С. валкіл)аміно, М,М-( С. валкіл)»аміно, С. валканоїламіно, ко М-( Су. валкіл)укарбамоїлу, М,М-І-( С. валкіл/окарбамоїлу, С. валкіл5(О)4, де а дорівнює від 0 до 2,

С. валкоксикарбонілу, М-( Сі. валкіл)усульфамоїлу та М,М-( С. валкіл)угосульфамоїлу; 60 т дорівнює 0-5; при цьому значення К2 можуть бути однаковими або різними;

В" означає галоген, нітро, ціано, гідрокси, трифторметил, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, Созалкіл, Созалкеніл, Созалкініл, С. залкокси, С. залканоїл, М-(С. залкіл)аміно,

М,М-(С Сі.залкіл)аміно, С..залканоїламіно, М-( С. залкіл)укарбамоїл, М,М-( С..»алкіл)»карбамоїл, С. залкіле(О) а, де а дорівнює від 0 до 2, М-( Сі залкіл)усульфамоїл або М,М-( С. залкіл)угосульфамоїл; бо п дорівнює від 0 до 2, при цьому значення К" можуть бути однаковими або різними; М Цикл В являє собою феніл або феніл, конденсований з Св УЦиклоалкільним циклом;

Кк означає галоген, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, Сг-балкеніл або С. валкініл;

Р дорівнює 0-4; при цьому значення КЗ можуть бути однаковими або різними;

В" означає групу А-Е-; де

А необов'язково заміщений по атому вуглецю одним або декількома ОО та вибраний з С. валкілу, фенілу, гетероциклічної групи, фенілСі-балкілу або (гетероциклічна група) С..валкілу;

Е означає прямий зв'язок або -О-, -С(0)-, -ОС(О)-, -ФО)Ю-, -Ж(К 3С(О)-, -«ОоЖ(кК2)-, -Щ(Кг)-, -5(0)-, -502М(К2)-або -МЩ(К2)5ОА4-; де КУ означає водень або С. вілкіл, необов'язково заміщений одним або декількома 0, а г дорівнює 0-2;

О незалежно вибраний з оксо, галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С..валкілу, Сі. валкенілу, С..валкінілу, С-.валкокси, С. валканоїлу,

Сі валканоїлокси, М-( С. валкіл)аміно, М,М-( С. валкіл)»гаміно, С. валканоїламіно, М-( С. валкіл)укарбамоїлу,

М,М-(С. валкіл)уькарбамоїлу, Сівалкіл5(О)А, де а дорівнює від 0 до 2, Сі валкоксикарбонілу,

М-(С. валкіл)усульфамоїлу та М,М-( С. валкіл)2сульфамоїілу; і 4 дорівнює 0-2; при цьому значення ЕЕ" можуть бути однаковими або різними; і де рнд«5; або її фармацевтично прийнятна сіль, або складний ефір, здатний зазнавати гідролізу іп мімо.

Переважні значення К 1, 2, 83, в, п, т, р, 4, циклу А та циклу В вказані нижче. Такі значення можуть застосовуватися у разі відповідності будь-якому з визначень, пунктів формули винаходу або втілень, визначених в описі вище або нижче.

В одному аспекті винаходу цикл А переважно являє собою імідазо|1,2а|пірид-3-іл.

В іншому аспекті винаходу цикл А переважно являє собою піразолі2,За|пірид-3-іл.

Переважно, Б? приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, см трифторметилу, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, сульфамоїлу, С.валкілу, С..валкенілу, (о)

Сізалкокси, С. залканоїлу, С. залканоїлокси, М-( С. залкіл)аміно, М,М-(С.4 »алкіл)аміно, С. залканоїламіно,

М-( С.залкіл)/карбамоїлу, /М,М-(С.і оалкіл)»ькарбамоїлу, С.ізалкіле(О)4, де а дорівнює від 0 до 2, "ЦеСі-залкіл)усульфамоїлу та М,М-(С. залкіл)»осульфамоїлу. сч

Більш переважно, К приєднаний до циклічного атома вуглецю і означає С. залкіл.

Зокрема, ВЕ? приєднаний до циклічного атома вуглецю і означає метил. с

В іншому аспекті винаходу переважно К приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з галогену, Му нітро, ціано, гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, Сізалкілу, Созалкенілу, Созалкінілу, Сізалкокси, С. залканоїлу, С. залканоїлокси, о

Зв М-(Сі-залкіл)аміно, М,ч-(С. залкіл)»аміно, С. залканоїламіно, М-(С..залкіл)карбамоїлу, ї-

М,М-(С4 залкіл)»ькарбамоїлу, Сізалкіле(О)4, де а дорівнює від 0 до 2, С.залкоксикарбонілу, /-М-(

С. залкіл)усульфамоїлу, М,М-( Сі залкіл)уосульфамоїлу, фенілу, гетероциклічної групи, фенілтіо або (гетероциклічна група)тіо; де будь-який С 4.залкіл, Со залкеніл, С. залкініл, феніл або гетероциклічна група може бути необов'язково заміщеним по атому вуглецю одним або декількома с; і де, якщо згадана гетероциклічна «

Група містить -МН-фрагмент, то азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з с); шщ с В іншому аспекті винаходу більш переважно КЕ? приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з ц галогену, ціано, С. валкілу, Сі.валкокси, Су валкіла(О)а) де а дорівнює 0, фенілу, фенілтіо або (гетероциклічна "» група)тіо; де будь-який С..валкіл, феніл або гетероциклічна група може бути необов'язково заміщеним по атому вуглецю одним або декількома с; де З вибраний з гідрокси та диметиламіне

В іншому аспекті винаходу особливо переважно К? приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з -| брому, ціано, метилу, метокси, етилтіо, 2-гідроксіетилтіо, 2-диметиламіноетилтіо, фенілу, фенілтіо або с тієн-2-ілтіо.

В іншому аспекті винаходу ще більш переважно К2 приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з 1 брому, ціано, метилу, метокси, етилтіо, 2-гідроксіетилтіо або 2-диметиламіноетилтіо.

ГІ 50 В іншому аспекті винаходу особливо переважно К? приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з 2-гідроксіетилтіо. ї» У наступному аспекті винаходу переважно К? приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, метилу, метокси, етилтіо, 2-гідроксіетилтіо або 2-диметиламіноетилтіо.

Переважно, т дорівнює 0-2; при цьому значення К2? можуть бути однаковими або різними.

В одному аспекті винаходу переважно т дорівнює 0.

ГФ) В іншому аспекті винаходу переважно т дорівнює 1. г У наступному аспекті винаходу переважно т дорівнює 2; при цьому значення 2 можуть бути однаковими або різними. 60 У наступному аспекті винаходу переважно К? приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, метилу, метокси, етилтіо, 2-гідроксіетилтіо або 2-диметиламіноетилтіо і т дорівнює 0-2; при цьому значення Р? можуть бути однаковими або різними.

Переважно, Б? приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з брому, ціано, метилу, метокси, етилтіо, 2-гідроксіетилтіо або 2-диметиламіноетилтіо і т дорівнює 0-2; при цьому значення Б 2 можуть бути б5 однаковими або різними.

Переважно, цикл А та (КО)п разом утворюють імідазо|1,2а|пірид-З-іл, піразол (2,За|пірид-З-іл,

2-метил-імідазо (|1,2а) пірид-3 -іл, 2-метилпіразол (2,3 а|пірид-3 -іл або 2,5-диметилімідазої|1,2а|пірид-3-іл.

В іншому аспекті винаходу переважно цикл А та (К7)»4 разом утворюють імідазо|1,2а|пірид-3-іл, піразоліІ2,За|пірид-3-іл, 2-метилімідазо|1,2а|пірид-З-іл, 2-метилпіразолі2,За|пірид-З-іл, 2,5-диметилімідазо|1,2а|пірид-3З-іл, б-фенілімідазо|1,2а|пірид-З-іл, 2-метил-6б-метоксіїмідазо|/1,2а|пірид-З-іл, 5-бромімідазо|1,2а|пірид-3-іл, 70 5-фенілтіоіїмідазо|1,2а|пірид-З-іл, 5-етилтіоіїмідазо|1,2а|пірид-З-іл, 5-(2-гідроксіетилтіо)імідазо|1,2а|пірид-З-іл, 5 -тієн-2-ілтіоімідазо | 1,2а|пірид-3 -іл, 5-ціаноїмідазо|1,2а|пірид-3-іл або 5-(2-диметиламіноетилтіо)імідазо|1,2а|пірид-З-іл.

В іншому аспекті винаходу більш переважно цикл А та (К7)п разом утворюють імідазо|1,2а|пірид-З-іл або 5-(2-гідроксіетилтіо)імідазо|1,2а|пірид-З-іл.

Переважно, п дорівнює 0 або 1, і, якщо Н дорівнює 71, переважно К приєднаний по положенню 5 піримідинового циклу.

Більш переважно, п дорівнює 0.

Переважно, БК" означає галоген або С. залкілб(О)4, де а дорівнює 0; де С. залкільна група може бути необов'язково заміщена по атому вуглецю одним або декількома .; де у означає гідрокси.

Більш переважно, ВК! означає бром або 2-гідроксіетилтіо.

Особливо переважно, В означає бром або 2-гідроксіетилтіо та Н дорівнює 0-1. с

Переважно, цикл В являє собою феніл або інданіл. Ге)

Більш переважно, цикл В являє собою феніл або індан-5-іл.

Особливо переважно, цикл В являє собою феніл.

Переважно, К являє собою галоген або сульфамоїл.

Більш переважно, КЗ являє собою фтор, хлор, бром або сульфамоїл. с р , р, р, ор У.

Зо Особливо переважно, КЗ являє собою хлор або сульфамоїл. с

Ще більш переважно, ВЗ означає сульфамоїл. ю

Переважно, Р дорівнює 0-2; при цьому значення КЗ можуть бути однаковими або різними.

В одному аспекті винаходу переважно Р дорівнює 0. о

В іншому аспекті винаходу переважно Р дорівнює 1. -

У наступному аспекті винаходу переважно Р дорівнює 2; при цьому значення ВЕ? можуть бути однаковими або різними.

Переважно, ВЗ означає фтор, хлор, бром або сульфамоїл; і Р дорівнює 1. «

У наступному аспекті винаходу, якщо цикл В являє собою феніл і Р дорівнює 1, переважно, КЗ приєднаний у мета-положенні по відношенню до фрагмента -МН-формули (1). З с Переважно, КУ означає водень. з Переважно, Е означає -МНЗО2-.

Переважно, В" означає групу А-Е-; де 15 А є необов'язково заміщеним по атому вуглецю одним або декількома О та вибраний з Смалкілу, фенілу, -1 гетероциклічної групи або фенілСмалкілу;

Е означає прямий зв'язок або -О-, -С(0)-, -Щ(К 2)С(0)-, -5(0),-або -Щ(К2)505-; де КЗ означає водень, метил або о етил, а г дорівнює 0-2; с О означає ооксо, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, сульфамоїл, С.ізалкіл, С»валкеніл,

Со залкініл, С-залкокси, С.залканоїл, М-( Су залкіл)даміно, М,М-( Су залкіл)»аміно, С. залканоїламіно, М-( ко С.залкіл) карбамоїл, М,М-( С.залкіл)»ькарбамоїл, С.залкіле(О)а, де а дорівнює від 0 до 2, М-(

ГІ С. залкіл)усульфамоїл або М,М-( С. залкіл)госульфамоїл.

Більш переважно, К7 означає групу А-Е-; де

А є необов'язково заміщеним по атому вуглецю одним або декількома О та вибраний з Смалкілу, фенілу, Гетероциклічної групи або фенілС. лалкілу;

Е означає прямий зв'язок або -О-, -С(0)- або -5(0),; де г дорівнює 0-2; іФ) Ор означає гідрокси або М, Н-(Сі|.2алкіл)2аміно. іме) Особливо переважно, ВК! означає метил, етил, метокси, метилтіо, мезил, ацетил, 3-14,М-диметиламіно-2-гідроксипропокси, 2-їЇЧГ,М-діетиламшоетокси, бензилокси, 60 аніліносульфоніл, піримідин-2-іламіносульфоніл, фенокси, З,5-діоксапіперидин-1-ілсульфоніл.

В іншому аспекті винаходу переважно В" означає групу А-Е-; де

А вибраний з С. валкілу, фенілу, гетероциклічної групи, Сз аЦиклоалкілу, феніл С..валкілу, (гетероциклічна група) Сі-валкілу або С»з8Циклоалкіл С..6Циклоалкілу; вказані С. валкіл, феніл, гетероциклічна група,

Сз вЦиклоалкіл, феніл С. валкіл, (гетероциклічна група) С. валкіл або Сз 8ЦИклоалкіл. Сі. 6Циклоалкіл. можуть 65 бути необов'язково заміщені по атому вуглецю одним або декількома Б; і, якщо згадана гетероциклічна група містить фрагмент -МН-, то азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з Кк;

Е означає прямий зв'язок або -0-, -С(0)-, -Щ(В 2)С(0)-, -5(0)- або -МЩ(К2)505-; де К? означає водень або

С, валкіл, а г дорівнює 0-2;

О незалежно вибраний з гідрокси, аміно, С.івалкокси, М-( С. валкіл)аміно, М,М-( С. валкіл)аміно,

Сівалкоксикарбоніламіно або бензилоксикарбоніламіно; де будь-який С 46алкіл може бути необов'язково заміщений по атому вуглецю одним або декількома К;

К вибраний з гідрокси або діетиламіно; і

К означає С. далкіл.

В іншому аспекті винаходу більш переважно КВ" означає групу А-Е-; де

А вибраний з метилу, етилу, опропілу, пентилу, фенілу, піримідилу, 3,5-діоксапіперидин-1-ілу, циклопропілу, бензилу, піролідин-1-ілетилу, піперидин-1-ілетилу, піролідин-2-іл етилу, 3-(2-оксо-піролідин-1-іл)пропілу, З-імідазол-1-ілпропілу, 2-морфолінетилу, З-морфолінпропілу, 2-імідазол-4-ілетилу, 2-піперазин-1-ілетилу, З-піперазин-1-іллпропілу або циклопропілметилу; де А може бути необов'язково заміщений по атому вуглецю одним або декількома Ю; і де піролідин-2-іл, імідазол-4-іл або 75 піперазин-1-іл може бути необов'язково заміщений по атому азоту групою, вибраною з Кк;

Е означає прямий зв'язок або -О-, -С(0)-, -Щ(В 2)С(0)-, -5(0)- або -МЩ(К2)505-; де ЕК? означає водень або метил, а г дорівнює 0-2;

О незалежно вибраний з гідрокси, аміно, метокси, метиламіно, етиламіно, ізопропіламіно, М,М-диметиламіно,

М,М-діетиламіно, трет-бутоксикарбоніламіно або бензилоксикарбоніламіно; де будь-який з метилу, етилу,

Іізопропілу або трет-бутилу може бути необов'язково заміщений по атому вуглецю одним або декількома К;

К вибраний з гідрокси або діетиламіно; і

К означає метил.

В іншому аспекті винаходу особливо переважно К" означає метил, етил, метокси, метилтіо, ацетил, бензилокси, с мезил, М,М-діетиламіноетокси, Ге) 3-М,МІ-диметиламіно-2-гідроксипропокси, фенокси,

М-метилкарбамоїл, М,М-диметилкарбамоїл,

ІМ-(З -імідазол-1 -ілпропіл)карбамоїл,

ІМ-ІЗ-(2-оксопіролідин-1 -іл)пропіл|Ікарбамоїл, с 3,5 -діоксапіперидин-1 -іл сульфоніл, Ге

М-циклопропілсульфамоїл, М-циклопропілметилсульфамоїл, аніліносульфоніл, М-піримідин-2-ілсульфамоїл, о

М-метилсульфамоїл, М-пропілсульфамоїл, со

М-(2-метоксіетил)сульфамоїл,

Зо М-(2-метиламіноетил)сульфамоїл, -

М-(2-ізопропіламіноетил)сульфамоїл,

М-(2-диметиламіноетил)сульфамоїл,

М-(2-діетиламіноетил)сульфамоїл, «

ІМ-(2-(гідроксіетиламіно)етил|сульфамоїл, - 70 М-(2-(діетиламіноетил)етил| сульфамоїл, с М-(піролідин-1 -ілетил)сульфамоїл, з» ІМ-(2-( 1 -метилпіролідин-2-іл)уетил|сульфамоїл,

М-(2-тперидин-1 -ілетил)сульфамоїл,

М-(2-піперазНН-1 -ілетил)сульфамоїл,

М-(2-морфолінетил)сульфамоїл, і М-(2-імідазол-4-ілетил)сульфамоїл, оз М-(З-гідроксипропіл)сульфамоїл,

ІМ-(2,3-дигідроксипропіл)сульфамоїл, і-й М-(З-метоксипропіл)сульфамоїл, ка 20 М-(З-амінопропіл)сульфамоїл,

М-(З-метиламінопропіл)сульфамоїл, о М-(З-диметиламінопропіл)сульфамоїл,

М-(З-діетиламінопропіл)сульфамоїл,

М-(З-ізопропіламінопропіл)сульфамоїл,

М-(З-трет-бутоксикарбоніламінопропіл)сульфамоїл,

ГФ) М-(З-бензилоксикарбоніламінопропіл)сульфамоїл,

ІМ-ІЗ-(2-оксопіролідин-1-іл)упропіл|Ісульфамоїл, о М-(З-морфолінпропіл)сульфамоїл,

ІМ-(З-(4-метилпіперазин-1 -іл)пропіл|Ісульфамоїл, 60 М-(3-імідазол-1 -ілпропіл)усульфамоїл або

М-(5-гідроксипентил)сульфамоїл. в іншому аспекті винаходу, ще більш переважно Гечи означає М-метилсульфамоїл,

М-(2-метоксіетил)сульфамоїл,

М-(2-метиламіноетил)сульфамоїл, бо М-(2-диметиламіноетил)сульфамоїл,

М-(З-метоксипропіл)сульфамоїл,

М-(З-диметиламінопротл)сульфамоїл або

М-(З-ізопропіламінопропіл)сульфамоїл.

Переважно, ЕВ" означає метил, етил, метокси, метилтіо, ацетил, бензилокси, мезил, М,М-діетиламіноетокси,

З -М,М-диметиламіно-2-гідроксипропокси, фенокси,

М-метилкарбамоїл, М,М-диметилкарбамоїл,

М-(3-імідазол-1 -ілпропіл)карбамоїл,

ІМ-ІЗ-(2-оксо-пішролідин-1 -іл)пропіл|Ікарбамоїл, 70 3,5 -діоксапіперидин-1 -ілсульфоніл,

М-циклопропілсульфамоїл, М-циклопропілметилсульфамоїл, аніліносульфоніл, М-піримідин-2-ілсульфамоїл,

М-метилсульфамоїл, М-пропілсульфамоїл,

М-(2-метоксіетил)сульфамоїл,

М-(2-метиламіноетил)сульфамоїл,

М-(2-ізопропіламіноетил)сульфамоїл,

М-(2-диметиламіноетил)сульфамоїл,

М-(2-діетиламіноетил)сульфамоїл,

ІМ-(2-(гідроксіетиламіно)етил|сульфамоїл,

М-(2-(діетиламіноетил)етил|сульфамоїл,

М-(піролідин-1 -ілетил)сульфамоїл,

ІМ-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил|сульфамоїл,

М-(2-піперпІНН-1 -ілетил)сульфамоїл,

М-(2-піперазНН-1 -ілетил)сульфамоїл, Га

М-(2-морфолінетил)сульфамоїл, о

М-(2-імідазол-4-ілетил)сульфамоїл,

М-(З-гідроксипропіл)сульфамоїл,

ІМ-(2,3-Дигідроксипропіл)сульфамоїл,

М-(З-метоксипропіл)сульфамоїл, Ге

М-(З-амінопропіл)сульфамоїл,

М-(З-метиламінопропіл)сульфамоїл, с

М-(З-диметиламінопропіл)сульфамоїл, ю

М-(З-діетиламінопропіл)сульфамоїл,

М-(З-ізопропіламінопропіл)сульфамоїл, о

М-(З-трет-бутоксикарбоніламінопропіл)сульфамоїл, -

М-(З-бензилоксикарбоніламінопропіл)сульфамоїл,

ІМ-ІЗ-(2-оксопіролідин-1-іл)упропіл|Ісульфамоїл,

М-(З-морфолінпропіл)сульфамоїл, «

М- ІЗ -4-метилпіперазин-1 -іл)пропіл| сульфамоїл,

М-(3-імідазол-1 -ілпропіл)усульфамоїл або - с М-(5-гідроксипентил)сульфамоїл; і д дорівнює 1. ц Переважно, 4 дорівнює 0-1. "» В одному аспекті винаходу 4 дорівнює 0.

В іншому аспекті винаходу 4 дорівнює 1.

У наступному аспекті винаходу, якщо цикл В являє собою феніл і 4 дорівнює 1, переважно Б" приєднаний у -і пара-положення по відношенню до -МН- фрагменту формули (1). о Переважно, цикл В, (в( а і разом утворюють феніл, 2-фторфеніл, З-фторфеніл, 4-фторфеніл, 2-хлорфеніл, З-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, З-бромфеніл, З-метилфеніл, 4-метилфеніл, 1 З-етилфеніл, З-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, З-метилтіофеніл, 4-метилтіофеніл, 4-мезилфеніл, з 20 З-сульфамоїлфеніл, 4-сульфамоїлфеніл, З-ацетилфеніл, З,4-дихлорфеніл, З-хлор-4-фторфеніл, 2-хлор-4-метилфеніл, 4-(3-ІМ,|М-диметиламіно-2-гідроксипропокси)феніл, 4-бензилоксифеніл,

ІК) 4-аніліносульфонілфеніл, 4-(піримідин-2-ілсульфоніл)феніл, 4-феноксифеніл, 4-(2-М,М-діетиламіноетокси)феніл, 4-(3,5-діоксапіперидин-1-ілсульфоніл)феніл або інданіл.

В іншому аспекті винаходу, більш переважно цикл В, (ВЗ)( а і разом утворюють феніл, 2-хлорфеніл, 52 2-фторфеніл, З-фторфеніл, З-хлорфеніл, З-бромфеніл, З-метилфеніл, З-метоксифеніл, З-метилтіофеніл,

ГФ) З-ацетилфеніл, З-етилфеніл, З-сульфамоїлфеніл, 4-фторфеніл, 4-хлорфеніл, 4-метилфеніл, 4-метоксифеніл, 4-сульфамоїлфеніл, З-метил-4-сульфамоїлфеніл, де 4-(М-метилкарбамощ)феніл, 4-М,М,М-диметилкарбамоїл)феніл, 4-метилтіофеніл, 4-мезилфеніл, 6о 4-(М-метилсульфамоїл)феніл, 4-(М-пропілсульфамоїл)феніл,

З-хлор-4-(М-пропілсульфамоїл)феніл, 4-(М,М-діетиламіноетокси)феніл, 4-бензилоксифеніл, 4-феноксифеніл, 4-(«М-циклопропілсульфамоїл)феніл, 4-(М-циклопропілметилсульфамоїл)феніл, бо 4-(3,5-діоксапіперидин-1-ілсульфоніл)феніл,

4-аніліносульфонілфеніл, 4-(М-піримідин-2-ілсульфамоїл)феніл, 4-(М-(2-метоксіетил)сульфамо!їті|феніл,

З-хлор-4-(ІМ-(2-метоксіетил)сульфамоїлі|феніл,

З-метил-4-М-(2-метоксіетил)сульфамоїл|феніл, 4-(М-(3-ді етил амінопропіл)усульфамоїлі феніл, 4-14-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил|сульфамоїлі)феніл,

З-хлор-4-фторфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 2-хлор-4-метилфеніл, 70 4-(3-М,М-диметиламіно-2-гідроксипропокси)феніл, 4-(М-(З-гідроксипропіл)усульфамоїлі|феніл, 4-14-ІЗ-(2-оксопіролідин-1-іл)упропіл|Ісульфамоїлуфеніл, 4- ЇМ-(5 -гідроксипентил)сульфамоїл|феніл, 4-(М-(З-метоксипропіл)сульфамоїлі|феніл, індан-5-іламіно, 4-(М-(3-ізопропіламінопропіл)усульфамоїлі|феніл, 4-(М-(2-ізопропіламіноетил)сульфамо!л|феніл, 4-(М-(3-імідазол-1 -ілпропіл)усульфамоїлі| феніл, 4-(М-(З-диметиламінопропіл)усульфамоїл|феніл 4-(ІМ-(З-морфолінпропіл)сульфамоїл|феніл,

З-метил-4- ІМ-(3 -морфолінпропіл)сульфамоїлі| феніл, 4-(М-(3З-амінопропіл)усульфамоїлі|феніл, 4-14-(2-(гідроксіетиламіно)етил|сульфамоїлуфеніл, 4-(М-(2-імідазол-4-ілетил)сульфамоїлі|феніл, сч 4-ІМ-(З3-метиламшопропіл)сульфамоїлі|феніл, 4-(М-(2-шперазин-1 -ілетил)сульфамоїлі| феніл, і) 4- І(М- (З -4-метилпіперазин-1 -іл)пропіл| сульфамоїл| феніл, 4-(М-(2,3-дигідроксипропіл)сульфамоїлі|феніл, 4-ІМ-(3-імідазол-1-ілпропіл)карбамоїлІ|феніл, с зо 4-(М-(2-(діетиламіноетил)етил|сульфамоїлі|феніл, 4-ІМ-(3-(2-оксопіролідин-1-іл)/пропілІікарбамоїлі|феніл, с 4-(ІМ-(2-диметиламіноетил)сульфамоїлі|феніл, ю 4-(ІМ-(2-морфолінетил)сульфамоїлі|феніл,

З-метил-4-(М-(2-морфолінетил)сульфамоїлі|феніл, ме) 4-(М-(піролідин-1 -ілетил)сульфамоїл| феніл, ї- 4-(М-(2-метиламіноетил)сульфамоїлі|феніл, 4-(М-(2-піперидин-1-ілетил)сульфамоїлі|феніл, 4-(М-(2-діетиламіноетил)сульфамоїлі|феніл, 4-ІМ-(З-трет-бутоксикарбоніламінопропіл)усульфамоїлі|феніл, « 4-ІМ-(З-бензилоксикарбоніламінопропіл)усульфамоїл|феніл або з с 4-(М-(З-діетиламінопропіл)усульфамоїлі|феніл. ц В іншому аспекті винаходу, особливо переважно цикл В, (в( а і разом утворюють 4-сульфамоїлфеніл, "» 4-(М-метилсульфамоїл)феніл, 4-(М-(2-метоксіетил)сульфамоїл|феніл, 4-(М-(З-метоксипропіл)сульфамоїлі|феніл, -І 4-(М-(3-ізопропіламінопропіл)усульфамоїлі|феніл, 4-(М-(З-диметиламінопропіл)сульфамоїлі|феніл, о 4-ІМ-(2-диметиламіноетил)сульфамоїл|феніл або ос 4-(М-(2-метиламіноетил)сульфамоїлі|феніл.

Таким чином, в одному аспекті винаходу пропонується сполука формули (І), зображеної вище, де: ді Цикл А являє собою імідазо|1,2а|пірид-3-іл або піразолі2,За|пірид-3-іл; що) В? приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, сульфамоїлу, Сізалкілу, Созалкенілу, Сі-залкокси,

Сізалканоїлу, С. залканоїлокси, М-( С. залкіл)даміно, /М,М-(С. галкіл)у2гаміно, С. залканоїламіно, - М-(

Сізалкіл)карбамоїлу, М,М-(С.і.оалкіл)2карбамоїлу, Сізалкіле(О)3, де а дорівнює від 0 до 2, М о С) залкіл)усульфамоїлу та М,М-( С. залкіл)2гсульфамоїлу; т дорівнює 0-2; при цьому значення К2 можуть бути однаковими або різними; ко п дорівнює 0; цикл В являє собою феніл або інданіл; 6о ВЗ являє собою галоген або сульфамоїл;

В означає групу А-Е-; де

А необов'язково заміщений по атому вуглецю одним або декількома ОО та вибраний з С ...алкілу, фенілу, гетероциклічної групи або феніл С. залкілу;

Е означає прямий зв'язок або -О-, -С(0)-, -ЩАК 2)С(0)-, -5(0),-або -Щ(К2)505-; де К? означає водень, метил або бо етил, а г дорівнює 0-2;

Р дорівнює 0-2; при цьому значення ЕЕ? можуть бути однаковими або різними;

О означає ооксо, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, сульфамоїл, С.ізалкіл, С»залкеніл,

Созалкініл, Сізалкокси, С.ізалканоїл, М-( С. залкіл)аміно, М,М-(С. галкіл)»гаміно, С. залканоїламіно, /-М-(

Сізалкіл)карбамоїл, М,М-(С4 залкфл)окарбомоїл, Сі залкіл5(О)4, де а дорівнює від 0 до 2, М

С. залкіл)усульфамоїл або М,М-(малкіл)»сульфамоїл; 4 дорівнює 0-1; при цьому значення Б 7 можуть бути однаковими або різними; або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, здатний зазнавати гідролізу іп мімо.

Таким чином, у наступному аспекті винаходу пропонується сполука формули (І), зображеної вище, де: 70 Цикл А являє собою імідазо|1,2а|пірид-3-іл або піразолі2,За|пірид-3-іл;

В? приєднаний до циклічного атома вуглецю і означає Сьзалкіл; т дорівнює 0-2; при цьому значення В? можуть бути однаковими або різними;

Н дорівнює 0;

Цикл В являє собою феніл або індан-5-іл; 19 ВЗ означає фтор, хлор, бром або сульфамоїл;

Р дорівнює 0-2; при цьому значення КЗ можуть бути однаковими або різними;

ВК означає метил, етил, метокси, метилтіо, мезил, ацетил, 3-М,М-диметиламіно-2-гідроксипропокси, 2-М,М-діетиламіноетокси, бензилокси, аніліносульфоніл, піримідин-2-іламіносульфоніл, фенокси,

З,5-діоксапіперидин-1-ілсульфоніл. 4 дорівнює 0-1; при цьому значення К 7 можуть бути однаковими або різними; або її фармацевтично прийнятна сіль, або складний ефір, здатний зазнавати гідролізу іп мімо.

Таким чином, у додатковому аспекті винаходу пропонується сполука формули (І), зображеної вище, де:

Цикл А та (вт разом утворюють імідазо|1,2а|пірид-З-іл, піразолі2,За|пірид-З-іл, с 2-мМетилімідазо|1,2а|пірид-3-іл, 2-метилпіразолі2,За) пірид-З-іл або 2,5- диметилімідазо|1,2а|пірид-З-іл; п дорівнює 0; о

Цикл В, (8Ур та (Ва разом утворюють феніл, 2-фторфеніл, З-фторфеніл, 4-фторфеніл, 2-хлорфеніл,

З-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, З-бромфеніл, З-метилфеніл, 4-метилфеніл, З-етилфеніл, З-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, З-метилтіофеніл, 4-метилтіофеніл, 4-мезилфеніл, З-сульфамоїлфеніл, 4-сульфамоїлфеніл, С З-ацетилфеніл, З,4-дихлорфеніл, З-хлор-4-фторфеніл, 2-хлор-4-метилфеніл, 4-(3-М,М-диметиламіно-2-гідроксипропокси)феніл, 4-бензилоксифеніл, 4-аніліносульфонілфеніл, см 4-(піримідин-2-ілсульфоніл)феніл, 4-феноксифеніл, 4-(2-М,|-діетиламіноетокси)фешл, У 4-(3,5-діоксапіперидин-1-ілсульфоніл)феніл або інданіл; або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, здатний зазнавати гідролізу іп мімо. о

Таким чином, у наступному додатковому аспекті винаходу пропонується сполука формули (І), зображеної ї- вище, де:

Цикл А являє собою імідазо|1,2а|пірид-3-іл або піразолі2,За|пірид-3-іл;

В" являє собою галоген або С 4.залкіле(О) 4, де а дорівнює 0; де С. залкільна група може бути необов'язково « заміщена по атому вуглецю одним або декількома ./); де / означає гідрокси.

Н дорівнює 0-1; - с В? приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з галогену, ціано, С. валкілу, С. валкокси, » С. валкіле(О)а, де а дорівнює 0, фенілу, фенілтіо або (гетероциклічна група)тіо; де будь-який Сьбалкіл, феніл або гетероциклічна група можуть бути необов'язково заміщені по атому вуглецю одним або декількома о; де Об вибраний з гідрокси та диметиламіне - 15 т дорівнює 0-2; при цьому значення К2 можуть бути однаковими або різними;

Цикл В являє собою феніл або індан-5-іл; о ВЗ означає фтор, хлор, бром або сульфамоїл; с Р дорівнює 0-1;

В" означає групу А-Е-; де ю А вибраний з С. валкілу, фенілу, гетероциклічної групи, Сз вциклоалкілу, феніл С. валкілу, (гетероциклічна

Ге група) Сівалкілу або СзаЦиклоалкіл С. 6Циклоалкілу; причому С. валкіл, феніл, гетероциклічна група,

Сз.аЦиклоалкіл, феніл С. валкіл, (гетероциклічна група) Сі. валкіл або Сз вЦиклоалкіл С. «Циклоалкіл можуть бути необов'язково заміщені по атому вуглецю одним або декількома О; і де, якщо згадана гетероциклічна група дв Містить -МН- фрагмент, то азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з Кк;

Е означає прямий зв'язок або -О-, -С(0), -Щ(К 2)С(0)-, -Б(О); -або -Щ(К2)502-; де К? означає водень або іФ) Сі-балкіл, а г дорівнює 0-2; ко О незалежно вибраний з гідрокси, аміно, Сівалкокси, М-( С. валкіл)аміно, М,М-( С..валкіл)2аміно,

С. валкоксикарбоніламіно або бензилоксикарбоніламіно; де будь-який С 4 валкіл може бути необов'язково бо заміщений по атому вуглецю одним або декількома К;

К вибраний з гідрокси або діетиламіно; і

К означає Смалкіл; а 4 дорівнює 0-1; або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, здатний зазнавати гідролізу іп мімо. 65 Таким чином, в іншому додатковому аспекті винаходу пропонується сполука формули (І), зображеної вище, де:

Цикл А являє собою імідазо|1,2а|пірид-3З-іл; п дорівнює 0; 5 Цикл В являє собою феніл;

ВЗ означає сульфамоїл;

Р дорівнює 0-1; в означає М-метилсульфамоїл, К-(2-метоксіетил)сульфамоїл, М-(2-метиламіноетил)сульфамоїл,

М-(2-диметиламіноетил)сульфамоїл, М-(З-метоксіпропіл)усульфамоїл, М-(З-диметиламінопропіл)сульфамоїл або

М-(З-ізопропіламінопропіл)сульфамоїл; і 4 дорівнює 0-1; 70 або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, здатний зазнавати гідролізу іп мімо.

В іншому аспекті винаходу до переважних сполук винаходу відноситься будь-яка сполука прикладів 1-38 або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, здатний зазнавати гідролізу іп мімо.

В іншому аспекті винаходу до переважних сполук винаходу відноситься будь-яка сполука прикладів 1-98 або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, здатний зазнавати гідролізу іп мімо.

У наступному аспекті винаходу до переважних сполук винаходу відносяться сполуки прикладів 7, 39, 40, 52, 53, 55, 65, 68 та 86 або їх фармацевтично прийнятні солі, або їх складні ефіри, здатні зазнавати гідролізу іп мімо.

Переважними аспектами винаходу є такі аспекти, які відносяться до сполуки формули (І) або до її фармацевтично прийнятної солі.

В іншому аспекті даного винаходу пропонується спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її складного ефіру, здатного зазнавати гідролізу іп мімо, даний спосіб (де К 1, в2, ВЗ, в, цикл А, цикл В, т, р, 4 та п, якщо не указано інше, є такими, як визначено у формулі (І)) включає: а) взаємодію піримідину формули (І):

Мети (І) с нг

ІА р (5) о й в. с би й де Г є відхідною групою; з аміном формули (1): с ня (у й (г) -, с (кх м. р) взаємодію піримідину формули (ІМ) най в Ме ех, ч - о ій - с М "» У п . із сполукою формули (М): (М) -І о вих сл ! ка 50 де один з М та О є здатною до заміщення групою Х, а інший є металевим реагентом У;або їз с) взаємодію сполук формули (МІ): й (М)

Ше й (в 53

МН, в в, щ)

Ф! 4 ке (М) во із сполукою формули (МІ): б5 к

Е ї М. дз о

В

(в (УП) де КЗ означає С. валкіл, а 25 означає водень або В"; і потім, при необхідності: ї) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (1); ії) видалення всіх захисних груп; ії) одержання фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, здатного зазнавати гідролізу іп мімо.

Ї являє собою відхідну групу, відповідними значеннями для Г. є, наприклад, галоген або сульфонілоксильна група, наприклад, хлор, бром, метансульфонілоксильна або! толуол-4-сульфонілоксильна група.

Хорошою відхідною групою Х є, наприклад, галоген або сульфонільна група, наприклад, бром, йод або трифторметилсульфонільна група.

Відповідною металевою групою У є, наприклад, мідь, літій, борорганічний реагент, такий як -В(ОН)», -«В(ОРГ)» або -В(ЕО», або оловоорганічна сполука, така як ЗпВи з, кремнійорганічна сполука, така як ЗІ(МеЕ », цирконійорганічна сполука, така як 7гСЬ, алюмінійорганічна сполука, така як АІЕЄ, магнійорганічна сполуку, така як МоВг, цинкорганічна сполука, така як 7псСІіЇ, або ртутєорганічна сполука, така як НоВг. Конкретні умови реакції для вказаних вище взаємодій наведені нижче. сч а) Піримідини формули (І) та аміни формули (ІІ) можуть взаємодіяти: Її) у присутності відповідного розчинника, наприклад, кетона, такого як ацетон, або спирту, такого як етанол або бутанол, або ароматичного о вуглеводню, такого як толуол, або М-метилпіролідину, необов'язково, у присутності відповідної кислоти, наприклад, неорганічної кислоти, такої як хлористоводнева або сірчана кислота, або органічної кислоти, такої як оцтова або мурашина кислота (або відповідна кислота Льюїса), і при температурі від 02С до температури сч зо дефлегмації, переважно, при температурі дефлегмації; або ії) у стандартних умовах Бухвальда (Виспмаїа) (наприклад, див. 9У.Ат.СПпет.бос, 118, 7215; дУ.Ат. Спет.бос, 119, 8451; 9.Огд.Спет, 62, 1568 та 6066), с наприклад, у присутності ацетату паладію, у відповідному розчиннику, наприклад, в ароматичному розчиннику, ю такому як толуол, бензол або ксилол, з відповідною основою, наприклад, неорганічною основою, такою як карбонат цезію, або органічною основою, такою як трет-бутоксид калію, у присутності відповідного ліганду, і) зв Такого як 2,2'-біс(дифенілфосфін)-1,1-бінафтил, і при температурі в інтервалі від 25 до 8026. їм-

Піримідини формули (ІЇ) можуть бути одержані за схемою

ЕХ й Умови перехресного сполучення -53535252З3 522 НН" конк: й св «

М - с Фа) "» Схема Ї " де один з М та О є відхідною групою Х, як визначено вище, а інший являє собою металевий реагент У, як визначено вище.

Умови перехресного сполучення добре відомі з рівня техніки. Відповідні умови включають, наприклад, умови, - описані нижче у пункті б).

Га Якщо цикл А являє собою імідазо|1,2а|пірид-З-іл, то сполуки формули (Ії) можуть бути також одержані за схемою ІІ. і-й К означає хорошу відхідну групу (наприклад Сьбалканоїлокси), КЕ? такий, як визначено вище, у дорівнює 20 7 . спі 5 ко 0-4, Кк" означає водень або К; 0 означає хорошу відхідну групу (наприклад Сі валкокси) та К" є таким, як "з визначено вище.

Якщо цикл А являє собою піразолі2,За|пірид-3-іл, то сполуки формули (ІЇ) можуть бути також одержані за схемою ІІ.

Ф) іме) 60 б5

4 Ж»

У спот" у фе за Фріделем-Крафтом о (а) са Зх або вудр -

Б О,ТНЕ ше) в ї ше вол, д- А ше у

В

Фо «а4) А о 70 і. опе, вок

У У -5Ме ------ о. й тор с ВюН, А ві са йуме є ст ох З або и ЗМ ско Ж коме «о вот, й

Схема ЇЇ о. й: са ее КМ во, ж шо 7 7 Я й / с шк св щ. т) 5 о що мабме Ах | КВ ,; в ОО кої ум оон, А ов с

М є й ес и або са Ж се в р гу ї

АК ночі каоме зи ю

Фо) рин пою вон, А со

Схема ЦІ у де Е?, Вб та В" такі, як визначені вище.

Сполуки формули (ІЮ) або (ІК) можуть бути далі модифіковані з одержанням сполук формули (ІІп): т МН, хх 1 і он вн, -х о нко, Фу й «

МмаоМме Стандартні умови М 4000 вон, тт , - с Фю я ПС Фо

Із» «По) ав)

Схема ІУ

Фахівцеві у даній області повинно бути зрозуміло, що сполуки формули (Пп) можуть бути додатково - модифіковані за допомогою стандартних реакцій модифікації функціональних груп, відомих з рівня техніки, з одержанням сполук формули (ІЇ), де Ї являє собою іншу відхідну групу, наприклад хлор, бром, тозил та мезил. о Сполуки формул (Па), (ППБ), (Пс), (МПа), (ПР), (Ії) та (П) являють собою комерційно доступні або с відомі з літератури сполуки, або вони можуть бути одержані за допомогою стандартних способів, відомих з рівня техніки. іме) 5) Сполуки формули (ІМ) та сполуки формули (М) можуть взаємодіяти одна з одною у стандартних умовах

Кз перехресного сполучення. Прикладами таких умов є присутність каталізатора, наприклад, металевого каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), хлорид паладію(І!), бромід паладію(І!), хлорид нікелю(І!), бромід нікелю(ІїЇ) або хлориду біс(трифенілфосфін)нікелю(І!), присутність відповідного інертного вв Возчинника або розріджувача, наприклад тетрагідрофурану, 1,4-діоксану, 1,2-диметоксіетану, бензолу, толуолу, ксилолу, метанолу або етанолу. Реакцію переважно проводять у присутності відповідної основи, такої як, (Ф; наприклад, карбонат натрію або карбонат калію, піридин, 4-диметиламінопіридин, триетиламін або морфолін, і

ГІ звичайно при температурі, яка знаходиться в інтервалі, наприклад, від 10 до 2502С, переважно в інтервалі від 6О до 12020. 60 Сполуки формули (ІМ) можуть бути одержані за схемою М

Фа) а» Умови як у способі а) ах

Схема У

Сполуки формули (М) являють собою комерційно доступні або відомі з літератури сполуки, або вони можуть 65 бути одержані за допомогою стандартних способів, відомих з рівня техніки. с) сполуки формули (МІ) та сполуки формули (МІЇ) взаємодіють одна з одною у відповідному розчиннику,

такому як М-метилпіролідинон або бутанол при температурі, яка знаходиться в інтервалі 100-2002С, переважно в інтервалі 150-1702С7. Реакцію переважно проводять у присутності відповідної основи, такої як, наприклад, метоксид натрію або карбонат калію.

Сполуки формул (МІ) та (МІЇ) являють собою комерційно доступні або відомі з літератури сполуки, або вони можуть бути одержані за допомогою стандартних способів, відомих з рівня техніки, або сполуки формули (МІЇ) можуть бути одержані способом, подібним описаному вище для (Пі) та (ІК).

Потрібно розуміти, що деякі з різних циклічних замісників у сполуках даного винаходу можуть бути введені за допомогою стандартних реакцій ароматичного заміщення, або можуть бути утворені шляхом 70 загальноприйнятих модифікацій функціональних груп, або до, або відразу після проведення згаданих вище способів, і, як такі, включені в аспект способу одержання відповідно до даного винаходу. Такі реакції та модифікації включають, наприклад, введення замісника за допомогою реакції ароматичного заміщення, відновлення замісників, алкілування замісників та окиснення замісників. Реагенти та умови реакцій для таких процедур добре відомі у хімії. Конкретні приклади реакцій ароматичного заміщення включають введення 75 Нітрогрупи з використанням концентрованої азотної кислоти, введення ацильної групи з використанням, наприклад, галогенангідриду кислоти та кислоти Льюїса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах

Фріделя-Крафтса; введення алкільної групи з використанням алкілгалогеніду та кислоти Льюїса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах Фріделя-Крафтса; а також введення галогенної групи. Конкретні приклади модифікацій включають відновлення нітрогрупи до аміногрупи, наприклад шляхом каталітичного гідрування, з використанням нікелевого каталізатора або обробки залізом у присутності хлористоводневої кислоти при нагріванні; окиснення алкілтіо до алкілсульфінілу або алкілсульфонілу.

Потрібно також розуміти, що у деяких згаданих тут реакціях може бути необхідно/бажано захищати у сполуках чутливі групи. Випадки, в яких захист є необхідним або бажаним, а також відповідні методи захисту відомі фахівцям у даній області. Традиційні захисні групи можуть використовуватися відповідно до стандартних Га практичних посібників (наприклад, див. Т.МУ. Сгееп, Ргоїесіме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевів, Уопйп УмМіеу апа

Зопв, 1991). Таким чином, якщо реагенти включають такі групи, як аміно, карбокси або гідрокси, захист такої і) групи у деяких зі згаданих реакцій може бути бажаним.

Відповідною захисною групою для аміногрупи або алкіламіногрупи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така, як ацетил, алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикарбонільна, Ге етоксикарбонільна або трет-бутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільна група, наприклад, бензилоксикарбонільна, або ароїльна група, наприклад, бензоїльна. Умови, в яких проводять видалення сч вищезгаданих захисних груп, необхідно варіювати в залежності від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або алкоксикарбонільна група, або ароїльна група може бути видалена, наприклад, шляхом гідролізу у присутності відповідної основи, такої як гідроксид лужного металу, наприклад о гідроксид літію або натрію. Альтернативно, ацильна група, така як трет-бутоксикарбонільна група, може бути рч- видалена, наприклад, шляхом обробки відповідною кислотою, такою як хлористоводнева, сірчана або фосфорна кислота, або трифтороцтова кислота, і арилметоксикарбонільна група, така як бензилоксикарбонільна група, може бути видалена, наприклад, шляхом гідрування над таким каталізатором, як паладій на вугіллі, або шляхом « обробки кислотою Льюїса, наприклад, трис-трифторацетатом бору. Відповідною альтернативною захисною 420 групою для первинної аміногрупи є, наприклад, фталоїльна група, яка може бути видалена шляхом обробки - с алкіламіном, наприклад диметиламінопропіламіном, або гідразином. ц Відповідною захисною групою для гідроксильної групи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна "» група, така як ацетильна, ароїльна група, наприклад, бензоїльна, або арилметильна група, наприклад, бензильна. Умови, в яких проводять видалення вищезгаданих захисних груп, необхідно варіювати в залежності

Від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або ароїльна група може бути -І видалена, наприклад, шляхом гідролізу в присутності відповідної основи, такої як гідроксид лужного металу, наприклад гідроксид літію або натрію. Альтернативно, арилметильна група, така як бензильна група, може бути о видалена, наприклад, шляхом гідрування над таким каталізатором, як паладій на вугіллі. с Відповідною захисною групою для карбоксильної групи є, наприклад, етерифікуюча група, наприклад, метильна або етильна група, яка може бути видалена, наприклад, шляхом гідролізу в присутності основи, такої о як гідроксид натрію, або, наприклад, трет-бутильна група, яка може бути видалена, наприклад, шляхом обробки з кислотою, наприклад органічною кислотою, такою як трифтороцтова кислота, або, наприклад, бензильна група, яка може бути видалена, наприклад, шляхом гідрування над таким каталізатором, як паладій на вугіллі.

Захисні групи можуть бути видалені на будь-якій відповідній стадії синтезу за допомогою традиційних методів, добре відомих в області хімії.

Як вказано раніше, сполуки, визначені у даному винаході, мають активність проти проліферації клітин, таку

Ф, як протиракова активність, яка як вважають, є наслідком СОК-інгібіторної активності сполуки. Дані іме) властивості можуть бути оцінені, наприклад, за допомогою наведеної нижче процедури:

Аналіз 60 Абревіатури, які використовуються:

НЕРЕЗ означає М-(2-гідроксіетил|піперазин-М-(2-етансульфонову кислоту)

ОТ означає дитіотретіол

РМ5Е означає фенілметилсульфонілфторид

Сполуки тестують у кіназному аналізі іп мійго у 9б-ямковому форматі, використовуючи сцинтиляційний 65 проксимальний аналіз (ЗсіпіПайоп Ргохітіу Авззау) (ЗРА одержують від Атегепат) для вимірювання включення

ІГ-33-РІ-аденозинтрифосфату у субстрат, що досліджується (35Т-ретинобластомний білок; З5Т-КЬ). У кожну ямку вміщують сполуку, що тестується (розбавлену у ОМ5О та воді до потрібних концентрацій) і у контрольну ямку вміщують або росковітин, як контроль інгібування, або ОМ5О, як позитивний контроль.

Приблизно 0,2 мкл частково очищеного ферменту СОК2/циклін Е (кількість, залежить від активності ферменту), розбавленого 25 мкл інкубаційного буфера, додають у кожну ямку, потім додають 20 мкл суміші

О5Т-КБ/АТР/АТРЗЗ (яка містить 0,5 мкг З5ТІ-КЬ та 0,2 мкМ АТР ії 0,14 мккКі Іу-33-Р|-аденозинтрифосфату в інкубаційному буфері), одержану суміш обережно струшують, після чого інгібують при кімнатній температурі протягом 60 хвилин.

У кожну ямку потім додають 150 мкл затримуючого розчину (який містить 0,8 мг/ямка гранул білка А-РМТ ЗРА 7/0 (Атегзпат)), 20 пМ/ямка кролячих Ід проти глутатіонтрансферази (одержаних від Моіесціаг Ргорез), 61 мМ

ЕОТА та 50 мМ НЕРЕЗ рН 7,5, що містить 0,0595 азиду натрію.

Планшети закривають пристроєм для заклеювання планшетів ТорзеаІ-5, залишають на дві години, потім центрифугують при 2500 об/хв, 1124ха9, протягом 5 хвилин. Планшети зчитують на Торсоцшпі протягом 30 секунд на ямку.

Інкубаційний буфер, який використовується для розбавлення сумішей ферменту та субстрату, містить 50 ММ

НЕРЕЗ рН,5, 10 мМ Масі», 1 мм ОТ, 100 мкм ванадату натрію, 100 мкМ Мак, 10 мМ гліцерофосфату натрію,

ВЗА (кінцева концентрація 1 мг/мл).

Аналітичний субстрат

У даному аналізі використовують тільки частину ретинобластомного білка (Зсіепсе, 1987 Маг.13; 235(4794): 1394-1399; І ее МУ.Н., Вооквівїп К., Нопо Р., Моипу Г.3., Зпем/ ).М., І ее Е.У.), гібридизованого з 5Т-маркером.

Проводять РСК ретинобластомного гена, що кодує амінокислоти 379-928 (одержаного з ретинобластомної плазміди АТСС рі КЬКМІ), і послідовність клонують у гібридному векторі рОЕХ 27 (тій О.В. апа доппзоп, К.5.

Сепе, 67, 31 (1988); який містить ас промотор для індукції експресії, внутрішній Іас | 7 ген для застосування у будь-якому хазяїні Е.соїї, і кодуючу ділянку для розщеплення тромбіном - одержаний від Рпагтасіа Віоїесп), Га який використовують для ампліфікації амінокислот 792-928. Дану послідовність знову клонують у векторі РОЕХ о 2т.

Одержану таким чином ретинобластомну послідовність 792-928 експресують у Е.соїї (клітини ВІ 21 (ОЕЗ) рі уз5), використовуючи стандартні методи індукції експресії, Її очищають, як описано нижче.

Пасту Е.соїї ресуспендують у 10 мл/г буфери МЕТМ (50 мМ Тгтгів рН 7,5, 120 мМ масі, 1 мМ ЕОТА, 0,595 об/об «І

МР-40, 1 мМ РМ5БЕ, 1 мкг/мл лейпептину, 1 мкг/мл апротиніну та 1 мкг/мл пепстатину) і обробляють ультразвуком протягом 2х45 секунд на 100 мл гомогенату. Після центрифугування супернатант завантажують на колонку з 10 с мл глутатіон-сефарози (РНагтасіа Віоїесй, Негіз, ОК) і промивають буфером МЕТМ. Після промивання кіназним ю буфером (50 мМ НЕРЕЗ рН 7,5, 10 мМ Масі», 1 мм ОТ, 1 мМ РМ5РЕ, 1 мкг/мл лейпептину, 1 мкг/мл апротиніну та 1 мкг/мл пепстатину) білок елюють 50 мМ розчином відновленого глутатіону у кіназному буфері. Фракції, які о містять ЗЗТ-КЬ(792-927), об'єднують та діалізують протягом ночі проти кіназного буфера. Кінцевий продукт - аналізують методом 5ЗО5 (додецилсульфат натрію)-РАОЕ (поліакриламідний гель), використовуючи 8-1695 трис-гліцинові гелі (Момех, Зап Оіедо, ОА).

СОКО та циклін Е «

Відкриті рамки зчитування СОК2 та цикліну Е виділяють методом РСК із зворотною транскриптазою, використовуючи клітини Не/а, а також мРНК активованих Т-клітин як матриці, і клонують в експресійному векторі с комах рмі 1393 (одержаному від Іпийгодеп, номер за каталогом 1995: М1392-20). Потім проводять подвійну ц експресію СОК2 та цикліну Е |використовуючи стандартну методику со-інфікування вірусу Васцодоїа| у клітинній "» системі комах ЗЕ21 (клітини Зродоріега Егидірегда, одержані з тканини яєчника РаїЇ Агту МУогт - комерційно доступні).

Приклад одержання Цикліну Е/СОК2 -І У наступному прикладі наведені деталі одержання цикліну Е/СОКО у клітинах ЗЕ21 (у ТС 100 ж- 10965

ЕВБ(ТСВ) ж 0,296 Рішгопіс), які зазнавали подвійного інфікування з МОЇ (множинність зараження) З для кожного о вірусу з цикліном Е та СОК2О. 1 Клітини ЗЕ21, вирощені у середовищі у ролер-флаконі до концентрації 2,33х109 клітин/мл, використовують т 50 для інокуляції 10х500 мл ролер-флаконів при 0,2х10Е6б клітин/мл. Ролер-флакони інгібують на ролерній установці при 2896.

Ко) Через З дні (72 г) клітини лічать і середнє для 2 флаконів визначають як 1,86хХЮЕб клітин/мл (9990 життєздатних). Потім культури піддають повторному інфікуванню вірусами з МОЇ З для кожного вірусу.

Віруси змішують разом перед додаванням до культур і культури повертають на ролерну установку при 28260. оо Через 2 дні (48 г) після інфікування збирають 5 літрів культури. Загальний клітинний рахунок у момент

ГФ! збирання становить 1,58Х10Е6 клітин/мл (9995 життєздатних). Клітини центрифугують при 2500 об/хв, ЗО хв, 42С, у Негаеиз Отпіїцде 2,0 К5 порціями об'ємом 250 ті. Супернатант відкидають. о Часткове спільне очищення СакК2 та цикліну Е

Клітини 5121 ресуспендують у буфері для лізису (50 мМ Ттіз рН 8,2, 10 мМ МасСЬ, 1 мМ ОТ, 10 мм 60 гліцерофосфату, 1,1 мМ ортованадату натрію, 0,1 мМ Мав, 1 мМ РМ5БЕ, 1 мкг/мл лейпептину та 1 мкг/мл апротиніну) і гомогенізують протягом 2 хвилин у гомогенізаторі Юоцпсе об'ємом 10 мл. Після центрифугування супернатант завантажують на аніонообмінну колонку Рогоз НО/М 1,4/100 (РЕ Віозувіетв, Непога, ОК). Сак2 та циклін Е спільно елюється на початку градієнта 0-1М Масі (градієнт здійснюють у буфері для лізису, який не містить інгібіторів протеаз) протягом 20 об'ємів колонки. Спільне елюювання контролюють за допомогою бо вестерн-блотінгу, використовуючи антитіла проти Сак? та проти цикліну Е (Запіа Сги Віоїесппоіоду,

Саїйогпіа, О5).

Аналогічно можна провести аналіз інгібування СОКА та СОКб. СОК2 (ЕМВІ Мо за каталогом Х62071) може використовуватися разом з цикліном А або цикліном Е (див. ЕМВІ Мо за каталогом М7З3812), детальніше такі аналізи описані у міжнародній публікації РСТ Мо МУ 99/21845, розділи якої, ті, що відносяться до розділів біохімічних та біологічних аналізів, включені у даний документ як посилання.

Хоча фармакологічні властивості сполук формули (І) варіюються у залежності від структурних змін, в основному активність сполук формули (І) може виявлятися при концентраціях ІС5О або дозах в інтервалі від 250

МКМ до 1 НМ.

При тестуванні в описаному вище аналізі СОК2-інгібіторної активності іп міго було виявлено, що для 70 сполуки прикладу 11 ІСьо 0,19 мкМ, а для сполуки прикладу 12 ІСво-0.17мкМ.

Активність сполук даного винаходу іп мімо може бути оцінена за допомогою стандартних методів, наприклад шляхом вимірювання інгібування клітинного росту та оцінки цитотоксичності.

Інгібування клітинного росту може бути виміряне шляхом фарбування клітин Сульфородаміном С (ЗКВ), флуоресцентним барвником, який забарвлює білки і, отже, дозволяє оцінити кількість білка (тобто клітин) у 75 ямці (див. Воуй, М.К. (1989) Зфай5 ої (Ше МС! ргесіїпісаї апійштоцг дгод аівсомегу зсгееп,

Ргіп.Ргас.Опсо)., 10:1-12). Таким чином, далі наводяться деталі вимірювання інгібування клітинного росту.

Клітини розташовують у відповідному середовищі об'ємом 100 мл у 99-ямкові планшети; для МСЕ-7,

ЗК-ОТ-18 та 5К-ОТ-1 як середовище використовують модифіковану за Дульбекко середовище Ігла. Клітини залишають прикріплятися протягом ночі, потім додають інгібіторні сполуки у різних концентраціях з максимальною концентрацією ЮОМ5О 196 (об/об). Аналізуючи контрольний планшет, одержують значення для клітин перед одержанням дози інгібіторної сполуки. Клітини інгібують при 372С (595 СО») протягом З днів.

По закінченні трьох днів до планшетів додають ТС А до кінцевої концентрації 1695 (06/06). Потім планшети інгібують при 42 протягом 1 години, супернатант видаляють і планшети промивають водопровідною водою.

Після просушування додають 100 мл барвника ЗКВ (0,495 КВ у 1905 оцтовій кислоті) на ЗО хвилин при 37 20. Ге

Надлишок ЗКВ видаляють і планшети промивають 195 оцтовою кислотою. Пов'язаний з білюм КВ о солюбілізують у 10 мМ Тіз рН 7,5 і струшують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Значення оптичної щільності зчитують при 540 нм і концентрацію інгібітора, яка викликає 50905 інгібування росту, визначають з напівлогарифмічної залежності поглинання від концентрації інгібітора. Концентрація сполуки, яка зменшує оптичну щільність нижче значення, одержаного для клітин, розташованих у планшеті на початку експерименту, с дає значення токсичності. сч

Звичайно значення ІС5О для сполук даного винаходу при тестуванні у ЗКВ аналізі знаходяться в інтервалі від 1 мМ до 1 НМ. І в)

У відповідності до наступного аспекту даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, яка с включає піримідинове похідне формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль, або складний ефір, здатний до гідролізу іп мімо, як указано вище, у поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. -

У відповідності до наступного аспекту даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, яка включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, або складний ефір, здатний до гідролізу іп мімо, як указано вище, у поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. «

Композиція може бути представлена у формі, відповідній для перорального введення, наприклад, у вигляді таблетки або капсули, для парентеральної ін'єкції (включаючи внутрішньовенну, підшкірну внутрішньом'язову, ші с внутрішньосудинну, або вливання) у вигляді стерильного розчину, суспензії або емульсій, для місцевого м введення у вигляді мазі або крему, або для ректального введення у вигляді свічки. я В основному, вищезазначені композиції можуть бути одержані традиційним способом, з використанням традиційних ексципієнтів.

Сполуку формули (І) звичайно вводять теплокровній тварині в одиничній дозі, яка знаходиться в інтервалі -і 5-5000 мг на квадратний метр площі тіла тварини, тобто приблизно 0,1-100 мг/кг, дана доза звичайно є с терапевтично ефективної. Разова лікарська форма, така як таблетка або капсула, звичайно містить, наприклад, 1-250 мг активного інгредієнта. Переважно використовують денну дозу, яка знаходиться в інтервалі 1-50 мг/кг. 1 Однак денну дозу необхідно варіювати у залежності від хазяїна, який підлягає лікуванню, конкретного способу 7 50 введення, а також тяжкості захворювання, що підлягає лікуванню. Відповідно, оптимальний дозувальний режим може бути встановлений лікарем, що лікує конкретного пацієнта.

Із У відповідності до наступного аспекту даного винаходу пропонується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, або складний ефір, здатний до гідролізу іп мімо, як указано вище, для застосування у терапевтичному способі лікування організму, людини або тварини.

Автори даного винаходу виявили, що сполуки, визначені у даному винаході, або їх фФбармацевтично прийнятні о солі, або складні ефіри, здатні до гідролізу іп мімо, є ефективними інгібіторами клітинного циклу (антипроліфераційними агентами), вважають, що дана властивість є наслідком їх інгібіторної активності по їмо) відношенню до СОК. Відповідно чекають, що сполуки відповідно до винаходу можуть бути корисними при лікуванні захворювань або медичних станів, опосередованих тільки або частково ферментами СОК, тобто дані 60 сполуки можуть використовуватися для досягнення інгібіторного ефекту по відношенню до СОК у теплокровних тварин, потребуючих такого лікування. Таким чином, сполуки відповідно до винаходу забезпечують спосіб лікування проліферації злоякісних клітин, що характеризується інгібуванням ферментів СОК, тобто дані сполуки можуть використовуватися для продукування антипроліферативного ефекту, опосередованого тільки, або частково інгібуванням СОКв. Вважають, що така сполука відповідно до винаходу має широкий діапазон 65 протиракових властивостей, оскільки СОКе беруть участь у багатьох поширених ракових захворюваннях людини, таких як лейкемія, а також рак грудей, легень, ободової кишки, прямої кишки, шлунку, простати,

сечового міхура, підшлункової залози та яєчників. Таким чином, вважають, що сполука відповідно до винаходу має протиракову активність по відношенню до даних ракових захворювань. Крім того, вважають, що сполука відповідно до винаходу може мати активність проти ряду лейкемії, лімфоїдних злоякісних захворювань та твердих пухлин, таких як карциноми та саркоми, у таких тканинах, як печінка, нирки, простата та підшлункова залоза. Вважають, що такі сполуки відповідно до винаходу істотно вповільнюють зростання первинних та рецидивних твердих пухлин, наприклад, ободової кишки, грудей, простати, легень та шкіри. Більш конкретно, вважають, що такі сполуки відповідно до винаходу або їх фармацевтично прийнятні солі, або складні ефіри, здатні до гідролізу іп мімо, інгібують зростання таких первинних та рецидивних твердих пухлин, які пов'язані умо З СОК», особливо тих пухлин, зростання та поширення яких значною мірою залежать від СОКз5, включаючи, наприклад, деякі пухлини ободової кишки, грудей, простати, легень, вульви та шкіри.

Далі вважають, що сполука відповідно до даного винаходу може мати активність проти інших проліфераційних захворювань у широкому діапазоні інших хворобливих станів, що включають лейкемію, фібропроліферативні та диференційні порушення, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркому Капоши, гемангіому, /5 Гострі та хронічні нефропатії, атерому, атеросклероз, артеріальний повторний стеноз, аутоімунні захворювання, гостре та хронічне запалення, кісткові хвороби та очні хвороби з проліферацією судин сітківки.

Таким чином, відповідно до даного аспекту винаходу пропонується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, або складний ефір, здатний до гідролізу іп мімо, як визначено вище, для застосування як лікарського препарату; а також застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або складного ефіру, здатного до гідролізу іп мімо, як визначено вище, у промисловому одержанні лікарського препарату, призначеного для застосування при одержанні інгібіторного ефекту по відношенню до клітинного циклу (антипроліферативного ефекту) у теплокровної тварини, такої, як людина.

Особливо, інгібіторний ефект досягається шляхом запобігання входу у З-фазу або розвитку 5-фази, у результаті інгібування СОК2, СОКА і/або СОКб, особливо, СОК2. с

У відповідності до наступного аспекту даного винаходу пропонується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або складного ефіру, здатного до гідролізу іп мімо, як визначено вище, у і) промисловому одержанні лікарського препарату, призначеного для застосування при лікуванні ракових захворювань (твердих пухлин та лейкемії), фібропроліферативних та диференційних порушень, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострих та хронічних нефропатій, атероми, атеросклерозу, с зо артеріального повторного стенозу, аутоїмунних захворювань, гострого та хронічного запалення, кісткових хвороб та очних хвороб з проліферацією судин сітківки. с

У відповідності до наступного аспекту винаходу, пропонується спосіб одержання інгібіторного ефекту по ю відношенню до клітинного циклу (антипроліферативного ефекту) у теплокровної тварини, такої, як людина, яка потребує такого лікування, який включає введення згаданій тварині ефективної кількості сполуки, як визначена ме) безпосередньо перед даним абзацом. Особливо, інгібіторний ефект досягається шляхом запобігання входу у ча

З-фазу або розвитку З-фази, у результаті інгібування СОК2, СОКА і/або СОКб, особливо, СОК2.

Як указано вище, розмір дози, необхідної для лікування або профілактики конкретного клітинно-проліферативного захворювання, необхідно варіювати в залежності від хазяїна, що підлягає лікуванню, способу введення та тяжкості захворювання, що підлягає лікуванню. Передбачена разова доза знаходиться в « інтервалі, наприклад, 1-100 мг/кг, переважно 1-50 мг/кг. з с СОкК-інгібіторна активність, визначена вище, може застосовуватися як самостійна терапія, або може включати, крім сполуки даного винаходу, одну або декілька інших речовин і/або лікувань. Таке об'єднане ;» лікування може бути досягнуте шляхом одночасного, послідовного або роздільного введення індивідуальних компонентів лікування. В області медичної онкології звичайною практикою є застосування поєднання різних

Форм лікування для кожного пацієнта з раковим захворюванням. У медичній онкології іншим(и) -І компонентом(компонентами) такого об'єднаного лікування, на додаток до лікування інгібіторами клітинного циклу, визначеними вище, можуть бути: хірургія, радіотерапія або хіміотерапія. Така хіміотерапія може о охоплювати три основні категорії терапевтичних агентів: с (Ї) інші агенти, інгібуючі клітинний цикл, механізми дії яких співпадають з механізмами, визначеними 5р вище, або відрізняються від них; ю (ї) цитостатичні агенти, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен,

Ге дролоксифен, йодоксифен), прогестогени (наприклад, ацетат мегестролу), інгібітори ароматаз (наприклад, анастрозол, летразол, воразол, екземестан), антипрогестогени, антиандрогени (наприклад, флютамид, нілютамід, бікалютамід, ацетат ципротерону), агоністи та антагоністи | НКН (наприклад, ацетат госереліну, дв люпролід), інгібітори тестостерон-ба-дигідроредуктази (наприклад, фінастерид), антиінвазійні агенти (наприклад, інгібітори металопротеїназ, такі як маримастат, та інгібітори функції рецептора урокіназного

Ф) активатора штазміногена) та інгібітори функції факторів росту (такі фактори росту включають, наприклад, ка тромбоцитарний фактор росту та гепатоцитарний фактор росту, а такі інгібітори включають антитіла проти фактора росту, антитіла проти рецептора фактора росту, інгібітори тирозинкінази та інгібітори бо серин/треонінкінази); і (ії) антипроліферативні/лантинеопластичні лікарські препарати та їх поєднання, що застосовуються у медичній онкології, такі як антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі як метотрексат, фторпіримідини, такі як 5-фторурацил, пурин та аналоги аденозину, арабінозид цитозину); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин та ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин, 65 мітраміцин); похідні платини (наприклад, цисплатин, карбоплатин); алкілуючі агенти (наприклад, азотистий іприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, циклофосфамід, іфосфамід, нітрозасечовини, тіотепа); антимітотичні агенти (наприклад, алкалоїди міпса, такі як вінкристин, та таксоїди, такі як таксол, таксотер); інгібітори толоізомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі як етопозид та теніпозид, амсакрин, топотекан). Відповідно до даного аспекту винаходу пропонується фармацевтичний продукт, який включає сполуку формули (1), як визначено вище, і додаткову протипухлинну речовину, як визначено вище, для консолідованого лікування ракового захворювання.

Крім застосування у терапевтичній медицині, сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть також використовуватися як фармакологічні інструменти у розробці та стандартизації аналітичних систем іп міо та іп мімо для оцінки ефектів інгібіторів активності клітинного циклу у лабораторних тварин, таких як 7/0 Кішки, собаки, кролі, мавпи, пацюки та миші, як частина дослідження нових терапевтичних агентів.

До інших, описаних вище фармацевтичних композицій, процесів, способів застосування та промислового виробництва лікарських препаратів також застосовні альтернативні та переважні втілення сполук даного винаходу, описані у даному документі.

Приклади

Далі даний винахід ілюструється за допомогою нижченаведених не обмежуючих прикладів, в яких, якщо не вказано інше: () температури наведені у градусах Цельсія ( 2С); операції проводять при кімнатній температурі або температурі навколишнього середовища, тобто при температурі в інтервалі 18-259С; (ї) органічні розчини сушать над безводним сульфатом магнію; упарювання розчинника здійснюють за допомогою роторного випарника при зниженому тиску (600-4000 Па; 4,5-30 мм рт.ст.) і температурі бані не вище 602; (ії) хроматографія означає флеш-хроматографію на силікагелі; тонкошарову хроматографію (ТСХ) проводять на пластинах з силікагелем; якщо згадується колонка з оксидом кремнію Вопа ЕїЇшії, то мають на увазі колонку, яка містить 10 г або 20 г частинок оксиду кремнію розміром 40 мікрон, причому оксид кремнію міститься в Ге одноразовому шприці об'ємом 60 мл та підтримується пористим диском, шприц одержують від Магіап, Нагрог о

Су, Саїїогпіа, ОБА під назвою "Меда Вопа Еїші 51", "Меда Вопа Еш є торговою маркою; (м) в основному протікання реакцій відстежують за допомогою ТСХ, а час реакцій наводять тільки для ілюстрації; (М) кінцеві продукти мають задовільні спектри протонного ядерного магнітного резонансу (ЯМР) і/або Ге мас-спектральні дані; (мі) виходи наведені тільки для ілюстрації і не є в точності такими, які можуть бути одержані внаслідок см ретельно проведеного процесу; одержання повторюють, якщо потрібна більша кількість речовини; юю (мії) якщо присутні дані ЯМР, вони наводяться у вигляді значень дельта для основних характеристичних протонів, у мільйонних частках (м.4-.) по відношенню до внутрішнього стандарту тетраметилсилану (ТМ), о з5 значення визначають при 300 МГц, використовуючи пердейтерій-диметилсульфоксид (0ОМ5О-й 5) як розчинник, ї- якщо не указано інше; (мії) хімічні символи мають звичайні значення; використовуються одиниці та символи системи СВ; (їх) співвідношення розчинників приводяться як об'єм об'єм (об/об); і «

СО мас-спектри знімають при енергії електронів, яка дорівнює 70 електрон-вольт, у режимі хімічної іонізації (СІ), використовуючи систему прямого введення; де указано, іонізацію спричиняють електронним ударом - с (ЕІ), бомбардуванням швидкими атомами (БАВ) або електророзпиленням (Е5Р); наводяться значення т/л; ц звичайно, наводяться тільки іони, які визначають вихідну масу; "» (хі) якщо не обумовлено інше, сполуки, які містять асиметрично заміщений атом вуглецю і/або сірки, не розділяють; (хі) якщо синтез описують як аналогічний описаному у попередньому прикладі, кількості, що -і використовуються, є у мілімолярному відношенні еквівалентними кількостям, наведеним у попередньому прикладі; і : : . гоп . (хуї) використовуються наступні скорочення: ММР 1-метил-2-піролідинон; 1 ОМЕ М,М-диметилформамід; юю 50 ОМЕОМА М,М-диметилформамідциметилацетил; ОМ5О диметилсульфоксид;

ТНЕ тетрагідрофуран; та

Ко) Е А елементний аналіз.

ПРИКЛАД 1. 2-(3-Хлоранілін)-4-(2-метилімідазо|1,2а|пірид-3-іл)ушримідин

Гідрид натрію (236 мг, 60905 суспензії у мінеральному маслі, 5,9 ммоль) додають до розчину З-хлораніліну (496 мл, 4,7 ммоль) у ММР (10 мл) в атмосфері азоту. Суміш перемішують протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища і додають розчин 4-(2-метилімідазо|1,2а|пірид-3-іл)-2-метилтіопіримідину (спосіб 1) о (600 мг, 2,3 ммоль) у ММР (2 мл). Суміш нагрівають при 1502 протягом З годин. Реакційну суміш залишають ко охолоджуватися, розбавляють водою та екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать і леткі речовини видаляють упарюванням. Залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/гексан (1:1), бо збільшуючи полярність до етилацетат/метанол (97:3). Очищений продукт розтирають з ефіром та гексаном, відділяють фільтрацією і сушать, одержуючи вказану у заголовку сполуку (159 мг, 2196).

ЯМР: 2,62(с, ЗН), 6,98-7,04(м, 2Н), 7,12(д, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,42(дд, 1Н), 7,59-7,64(м, 2Н), 8,02(с, 1Н), 8,55(д, 1Н), 9,72(д, 1Н), 9,84(с, 1Н).

ПРИКЛАДИ 2-12 65 Дотримуючись способу прикладу 71 і використовуючи відповідні вихідні речовини, одержують наступні сполуки.

ям теТМн 2. |244-Сульфамоїланілін)-4-(02- з,б4(с,ЗН), 7,05ідд,їні, 7,155 381 7.2, ЗН, 7,4 (дд, 18), метилімідазо|1,2а|-пірид-3-іл) 7,64(д,1Н), 7,74(д, 2), 2, 7,82(д,2Ні, 8, Євсд, іні, . шримідин 9,548, 1Н) ! 37 |2-Анілін-4-(2-метилімідазо 2,58а(с,3Н), б,32-7,00(м, 302) , й , й їн), 7,08(д,1Н), 7,30(дд, 70 Пеа|пірид-3-іл)піримідин 18), 7,40(дд,15), 7,60 (д, 10), 7,72і(д,2Н), 8,0 ід, 1н), 9,60(с,1Н), 9,175 ід,18) . а 00 1244-Хлоранілін)-4-(2- 2,75(с,38), 6,б2ідд,1Н), 336 с. і Затпірид-3-ї 7,01(4,1Н), 7,22 щир.с,1Н), метилімідазої з а|пірид- -іл) 7, 30 (м, ЗК) , 7, о (м, 2ні 1 піримідин 8,27ід,1Н), 9,5З(д, 18) -- 7,02і(д,18), 7,12(дд,1н), 322 5 ДР Хлоракілів) ї 7,ЗО(дд,1Н), 7,42(д,1Н), (імідазо|1,2а|пірид-3-іл) піримідин | 7,З0(дд,1нН), 7,60(д, 1Н), 7,73ід,1Н), 8,00 (с,1н), 8,48(д, 18), 8,б1(с,1Н), . - -- З,82(с,18) 2-(3,4-Дихлоранілін)-4-(імідазо 7,15ідд,1Н), 7,50ілд,Н), ! с зв . ПІНИ 7,58ід,1н), 7,65(дд,1Н)

ГЕг2а|пірид-3-іл)упіримідин ' ' ' ' , ' ! Ге) 7,78 ід,ін), 8, 22(д,1нН), 8,бО0(д,1Н), 8,22(с,1Н), й 9, 25 іс, 1Н) 1 і с сч 7. |2-(4-Сульфамоїланіпін)-4- Т,ей(н,3н), козід,2Н), о й . .- , . 8,вО(д, ЗН), 8,95ід,2Н), І : імідазор1,да|пірид-З-ілупіримідин |в8,50(д, 18, 8,БНіс,18), 10,05(с,18), 10,10(д, 1) ме) 2-(3-Хлор-4-фторанілін)-4-(імілазо | г 14 (пд, 181, 7,32-7,55(м, 340 і | ? ? й в) Є ЗНУ, 7,б0(дд,1й), 7,78 (д,. - п заїпірид-3-іл)піримідми 18), 8,10(дд,18), 8,48 (Дд, й 1ні, 8,62іс,1Н), 9,82(с, 18) « 542-Хлораніліні 4 мідазо- 7,08(лд,1н), 7,17(8,19), 322 ю С-Хлоравіліну ч-Ямід 7,37(м,2Н), 7,48(дд,1Н), о с П.2а|шрид-3-іл) піримідин 7,581(шир.с,1Н), 7,52 (д, 1Ні, 7,7б(д, ІН), 8,30 (с, "» 185, 8,40(м,1Н), а,81 (д, и -- 18), 9,94 (дд,1Н) 10. |2402-Хлор-4-метиланілін)-4- 2,38(с2,3Н), б,Зі(дл,1Ні, 336 (імідазо|1,2а|пірид-3-іл)піримідин 7,14(д,1н), 7,28(шир.с, 8), -І 7,38(м,2), 7,ві(с,18), 7,73(д,1Н), 8,16(д,1Н), (95) 8,28(с,1Н), 8,40(д,1Н), - - З,т8і(д,1Н) 1 2-(4-(3,5-Діоксапіперидин- 1- 4,87іс,2н|, 5,50іс,4Н, 439

Н Н лі клі 7,16(дд, 1Н), 7,31(д,2Н), : І -4- , ка ілісульфоніланіліні Сдідязо 2175(щ3В), 7ів3ід,оНі,

ГІ П,ба|пшрид-3-іл)піримідин 7,98(д,2н), 8,50(д,18), - - -- 8,64(с,18), 1257 12-44422-Дістиламіностокси)аніліні-/ 0,98(т,6Ні, 7.50-2,62(м, 403 лю випоит. зн), 2,78-2,82(м,25), 4,09 4-(імідазо| 1,2а|пірид-3-іл) (т,2н), б,В4(дд,2н), 7,08 о піримідин ідд,1н1, 7,39Зід,1н), 7,48 І (дд,1н), 7,601с2,2п), 7,75 ко (д,1Н), 8,38(д,1Н), 8,59 іс,1н), 9,42(с,1Н 60 Замість гідриду натрію використовують біс(триметилсиліл)амід натрію (ЇМ розчин у ТНЕ). 2 Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю дихлорметан/метанол (від 100:0 до 80:20), розтирають з ефіром та гексаном та відділяють фільтрацією.

ПРИКЛАД 13.2-І4-(3-Диметиламіно-2-гідроксипропокси)анілін|-4-(імідазо|1,2а|пірид-3-іл)піримідин

Суміш 4-(З-диметиламіно-2-гідроксипропокси)аніліну (497 мг, 1,76 ммоль) (спосіб 11) та ціанаміду (185 мг, бо 4,4 ммоль) у ММР (1 мл) нагрівають при 1609 протягом 30 хвилин. Потім додають суміш

3-(З-диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)імідазо|1,2а|піридин (спосіб 5) (400 мг, 1,76 ммоль) та метоксиду натрію (183 мг, 3,5 ммоль) у 1-бутанолі (10 мл) і одержану суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом З годин. Суміш залишають охолоджуватися і залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/метанол (97:3, збільшуючи полярність до 90:10), одержуючи вказану у заголовку сполуку (30 мг, 4965).

ЯМР: 2,35(с, 6Н), 2,40-2,63(м, 2Н), 3,82-4,02(м, ЗН), 6,90 (д, 2Н), 7,0б(дд, 71Н), 7,ЗО(д, 1Н), 7,5О(дд, 1Н), 7,59(с, 2Н), 7,74 (д, 1Н), 8,38(д, 1Н), 8,58(с, 1Н), 9,42(с, 1Н). т/2: 405 МНІ".

ПРИКЛАДИ 14-15 70 Дотримуючись способу прикладу 13 та використовуючи відповідні вихідні речовини, одержують наступні сполуки. тив 14 2-І4443-Диметиламіно-7» 2,20(с,68Н), 2,26-е,43ім, 519 . г. 2н), 2,651с,3Н), 3,80-3,95 тідроксипропокси)анілін|-4-(2- (м, Зн), 4,80(с,1н), 6,88 й з Іразол|?,За)пірид-3-ї ід,25), 7,00(д,2Н), 7,38 метилпіразолід,За)пірнд 3-х) ідд,18), 7,50(д,2Н), 8,38 піримідин (д,1н;, 8,44(ц,1нН), 8,65 ід,1їн), 9,21(с,1НІ 157. 12-(4-(3-Диметиламіно-2- ги63(с,3Н), 2,80(с, БИ), 419 | ЩІ 3,12-3,26(м,2Н), 4,27 (шир, тідроксипропокси)анілін!-4-42- | с,ії), 5,93 (шир.с, 18), іхді : : 5Б.30-7,04(м,4Нн), 7,40(Ф, метилімідазо 1, 2а|пірид-3-1л3 ІН), 7,60 (дв, 2ну, 8,45 піримідин Ід,1н), 9,45(с,18), 9,73 (д, 18) і с о "Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю дихлорметан/гексан (1:1), збільшуючи полярність до дихлорметан/метанол/триетиламін (96:4:0,5). 2 Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю дихлорметан/метанол/триетиламін (96:4:0,5), та перекристалізують з суміші ацетонітрил/метанол. с

ПРИКЛАДИ 16-36 сі

Наступні приклади сполук одержують, очищають та характеризують за допомогою нижченаведеного загального способу: ів)

Біс(триметилсиліл)амід натрію (2,05 мл ЇМ розчини у ТНЕ, 2,05 ммоль) додають до розчину аніліну (1,65 со ммоль) у ММР (1,5 мл) в атмосфері азоту. Суміш перемішують протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища і додають розчин 4-(імідазо|1,2а|пірид-3-іл)-2-метилтіопіримідину (спосіб 4) (200 ї- мг, 0,83 ммоль) у ММР (1 мл). Реакційну суміш нагрівають при 1502 протягом 2,5 годин. Розчинник і леткі речовини видаляють упарюванням і залишок очищають хроматографією, елюючи етилацетатом, потім сумішшю етилацетат/метанол (97:3) і у кінці сумішшю етилацетат/метанол (97:3). Продукти реакції характеризують « методом ВЕРХ на колонці 4,6 мм Х 10 см Ніспгот КРВ 100А, елюючи сумішшю вода/ацетонітрил/мурашина кислота (95:5:0,1 протягом 1,5 хвилин, потім в умовах 10-хвилинного градієнта доводять до 5:95:0,1) з о, с швидкістю потоку 1,0 мл/хвилину, детектують при 254 нм (ширина смуги 10 нм). ;» -І (95) 1 з 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5

Приклад Сполука ВЕРХ, час |ш/2|МНІ т утрим., (хв.) : 2-Амнілін-4-(імідазо ГП ба|пірид-3-іл)-піримідин 7,26 258 17. 12-2-Фторанілін)-4-(мідазо|і,2азпіркд-3іл) 7,26 306 " штримідин 19 2-(3-Фторанілін)-4-(імідазої 1,28 |пірид-3-іл) 7,70 306 12-(3-Метоксіанілін)-4-(імідазо|!! 2а1іїрид-3-тл) 7,39 ЗІ 21 2-«3-Метилтіоанілін)-4-(імідазої1,7а|пірид-3-іл) 7,98 334 220 |2-(3-Ацетиланілін)-4-(імідазо| І, 2аіпірид-3-іл) 73 330 23 2-(3-Етиланідін)-4-(імідазо| 1,28 |пірид-З»іл) 5,11 316 с 24. 12-4(4-Фторанілін)-4-(мідазої 12а)птрид-3-їл3 Та 306 піримідин ю 26 2-(а4-Метоксіанілін)-4-(імідазо| 1, 2а)піриде3-1л) 7,02 318 со кн ї 27 2-4-Бензилоксіанілін)-4-(імідазо 1,2а|пірид-3-іл) 8,65 394 ше ши ши М 28 2-(4-(Анілінсульфоніл)анілін|-4-імідазо(|1,2аЇ 7,79 445 « бою ; ї піримідин : 30 2-(4-Метилтіоанілін)-4-(імідазо І 24|пірид-3-іл) 7,59 3з3а ян о о му 0 до)

Ф) ко 6о 65

31 2-(4-Метиланілін)-4-(імідазо| 1,2а|пірид-3-іл) 7,65 302 шримідин 32 2-(3-Сульфамоїланілін)-4-(імідазо-11,2а|пірид-3- 6,30 367 іл) піримідин 33 2-ІА44(Піримід-2-1ламіносульфоніл)-анілін |-4- 6,72 "445 о / (імідазо| 1,2а|пірид-3-1л)-піримідин 34 2-(4-Февоксіанілін)-4-(імідазо І ,2аІпірид-3-іл) 8,85 350 піримідинн 35 2-(3-Метиланілін)-4-(імідазо| 1,2аіпірид-3-іл) 7,63 302 їз піримідив : 36 2-(ІІндан-5-іламіно)-4-(імідазо І, 2а пнрид-3-іл) 8,20 328 піримідин '

ПРИКЛАД 37. 2-(3-Хлоранілін)-4--2,5-диметилімідазо-|1,2а|пірид-3-іл)піримідин 2-Метилтіо-4-(2,5-диметилімідазо|1,2а|пірид-З-іл)іпіримідин (спосіб 14) (200 мг, 0,74 ммоль) додають до розчину З-хлораніліну (0,16 мл, 1,48 ммоль) та гідриду натрію (60 мг, 1,48 ммоль) у ММР (1 мл) в атмосфері азоту. Суміш нагрівають при 1502 протягом 4 годин і потім залишають охолоджуватися. Неочищену реакційну сч суміш завантажують на колонку Вопа ЕЇшї, елюють дихлорметаном для видалення ММР і потім сумішшю дихлорметан/метанол/метиламін (75:20:15) елюють продукт. Продукт додатково очищають хроматографією, о елюючи сумішшю етилацетат/гексан (8:2) і потім етилацетатом, одержуючи вказану у заголовку сполуку (22 мг, 9906).

ЯМР: 2,27 (с, ЗН), 2,61 (с, ЗН), 7,01(д, 71Н), 7,12(д, 1Н), 7,30(м, 2Н), 7,56(д, 1Н), 7,62(д, 1Н), 8,57(д, с 1Н), 9,41(с, 1Н), 9,83(с, 1Н); т/2: 350 (МНІ. сч

ПРИКЛАД з8

Дотримуючись способу прикладу 37 та використовуючи відповідні вихідні речовини, одержують наступні ЩО сполуки. т со

Пр. Сполука пт/х (МН м. 38 |2-(3-Хлоранілін)-4-(2-метилпіразол | 2,64(с,З3Н), 6,95-7,03(м, | 336 й ПЧ ген), 7.17(д,1НІ, 7,32(д,

Р.ЗаІпірид-3-1іл)-піримідин ін), 7,44(дд,1їН), 7,58-7,54 й (м,2Н), 8,04(с,18), 8,57(д, «

ІН 3,72 (д, ІН), 9,В4(с, з с - з ПРИКЛАД 39. 2-(4-"-метилсульфамо/їл)анілін|-4-(імідазо-/П1,2а|пірид-3-іл)іпіримідин

Толуол (4 мл) додають до суміші трис(дибензиденацетон)дипаладію(0) (24 мг, 0,026 ммоль), 2,2'-біс(дифенілфосфін)-1,Г-бінафтилу (21 мг, 0,034 ммоль), 2-хлор-4-(імідазо-(/1,2а|пірид-3-іл)піримідину -1 75 (спосіб 20; 150 мг, 0,652 ммоль) та 4-«-«М-метилсульфамоїл)аніліну (спосіб 23; 135 мг, 0,725 ммоль) в атмосфері азоту. Колбу вакуумують та заповнюють азотом, додають трет-бутоксид натрію (140 мг, 1,46 ммоль) і колбу знову (95) вакуумують та заповнюють азотом. Суміш нагрівають при 1009С протягом З годин і потім залишають сл охолоджуватися. Суміш розбавляють етилацетатом та промивають водою. Органічну фазу відділяють, сушать та леткі речовини видаляють упарюванням. Залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю ко етилацетат/метанол (100:0, із збільшенням полярності до 97:3), одержуючи 15 мг вказаної у заголовку сполуки,

Кз (6096).

ЯМР: 2,42(д, ЗН), 7,25-7,10(м, 2Н), 7,62-7,45(м, 2Н), 7,79-7,70(м, ЗН), 7,98(д, 2Н), 8,5О(д, 1Н), 8,62(с, 1Н); т/2: 381 ІМНІ.

ПРИКЛАДИ 40-44

Дотримуючись способу прикладу 39 та використовуючи відповідні вихідні речовини, одержують наступні (Ф. сполуки. іме) 60 б5

Пр. Сполука ЯМ т/х Вихідна ' ІМНІ | речовина 40. |2-14-(М-(2-Метоксиетил)- 2,.90(кв,2Н), 3,18(с,| 425 | Спосіб. ре г. о. зи), 3,28-3,30(м,ен), 24 судьфамоїл|анілін )-4-(імідазо|у,36(дд,1н), 7,58-7,54 1,2а|пірид-3-ілупіримі; (м,ЗН), 7,7-1,89(м,

ПІ,да)пірид-З-ілупіримідин зв), 7,95ід,28), 8,50 (д.1Н), 8,62(с,1Н) тя. 7 я В, во (т, ЗВ) . 1, 34-1, 42 499 Спосіб. 417 12-1440М-Пропілесульфамоїл) (м,?28), 2,65-2,75(м, 25 анілін|-4-(імідазо|іі,2а)пірид- (28), 7,154дх, М), 7,17 й ; . (дя,15), 7,35-71,48(м,

Зллу-піримідни 28), 7,7а-7,79(м,ЗН), ! 7,з5і(д,2Н),5,ЗО(д,1Н), 715 8,63(с,18) 42. 12-І14-(04-Циклопропія- 0,00-0,05(м,28), 0,09-1 405 бос о, о,12(м,28), 1,70-1,75 МАНІ" Спосю сульфамоїл)анілін |-4-4Чімідазо (м,1Н), 6,7Відд, 1), 1.2едтні -3-іпупіри Міли 7.10-7,15(м4,2н)і, 7,32-

ГІ зедмірид з івупіримід тичз(м,4Н), 7.б0(д,2Н), 8,12(д,1Н), 8,28(с,1Н), з,74(с,1Н), 9,75(с,18) 43 |2-(44(М,М-Диметилкарбамоїл)! 2, 98(с,6Н), 7,10(1дд,| 359 г. . . 18), 7,38-7,50(м,ЗН), аніліні-я-(імідазо| 1,2а)пірид- | 7,72-7,82(м,3Н), 8,45 сч

З-ілпівиміцдин іїл,1Н), 8,Б1іс,1Н),

Упіриміди 8,82(с,18) о яд 12444-05-Метилкарбамоїл)- 2,18(д,ЗН), 7,15 (дд, 345 ний с. 18), 7,43(д,1Н), 7,50 анілін)-4-(імідазо-11 да) (ддезн), 7 75-7, 82 (м, пірид-3-ілі-піримідин 5Н), В8,24(д,1н), 5,48 с (д,1Н), 8,в2і(с,1Н), 9,90(с, 18) : с "Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (70:30) із збільшенням полярності о до (0:100). со 2 Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (50:50) із збільшенням полярності м до етилацетат/метанол (95:5).

З Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (80:20) із збільшенням полярності до етилацетат/метанол (90:10).

ПРИКЛАД 45. 2-14-М-(3-Гідроксипропіл)сульфамоїлі|анілін)-4-(імідазо|1,2а|пірид-3-іл)піримідин « 20 2-Анілін-4-(імідазо|1,2а|пірид-З-іл)упіримідин (приклад 16; 100 мг, 0,347 ммоль) розчиняють у ш-в с тіонілхлориді (4 мл) і суміш охолоджують до 523. Додають хлорсульфонову кислоту (0,06 мл, 0,90 ммоль) і суміш перемішують при 59С протягом 30 хвилин, потім залишають нагріватися до температури навколишнього . а середовища і перемішують протягом 60 хвилин. Потім суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 90 хвилин. Леткі речовини видаляють упарюванням і залишок піддають азеотропній перегонці з толуолом. До залишку додають З-амінопропанол (З мл) і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища -і протягом ЗО хвилин. Суміш очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (50:50) із збільшенням полярності до етилацетат/метанол (85:15). бОмг (4190). ЯМР: 1,45-1,56(м, 2Н), 2,79(кв, 2Н), о З,35(кв, 2Н), 4,39(т, 1), 7,15(дд, Л1Н), 7,31(т, 1), 7,45-7,54(м, 2Н), 7,70-7,79(м, ЗН), 7,95(д, 2Н), 1 8,5О(д, 1Н), 8,62(с, 1Н); т/2: 423 (М-НГ

ПРИКЛАДИ 46-50 о Дотримуючись способу прикладу 45 та використовуючи відповідні вихідні речовини, одержують наступні з сполуки.

Ф) іме) 60 б5

Пр. Сполука ЯМР пт/

МН

46 |2-1А-1М-(Циклопропілметил)- 0,00-0,04(м,28), 0,25-0,32| 421 2 о, Що (м,2Н), 0,70-0,78(м,18), 2,60 сульфамоїл|анілін )-4-(1мідазо (т2Н), 7,10ї(дд,1Н), 7,28- - -З-ілу-пірамі 7,42(м,ЗН), 7,68-7,75(м, ЗН),

П,да|)шрид-3-іл)-піримідчн півтєдионі, 8,42(д;,18), 8,50 іс,18) тт 1,18-1,40(м,ВН), 2,701т,05), | 453 70 47 12-1А-(ІМ-(5-Гідроксипентил)- А,25ішир.с, 18), 7,15ідд, 18), сульфамоїл|внілін)-4-(імідазо |) 7,48-7,52(м,285), 7,70-7,78 (м,

І І й І ЗНІ, "7,95(д,2Н;), В8,50(д,1Н),

П,га|пірид-3-іл)-піримідин 8,б2(с,1н) | й 48 |244-27М-4241-Метилпіролідин-2-|1,18-1,25ім,25), 1,98-1,

І у, ім,29), 1,50-1,70(м,18), | ЇМ-й)" іп )етил)сульфамоїл)анілій)-4- |1,90-2,00(м, 2), 2,10с(с, імідазо-Г1 За)пірид-3-і зн), 2,70-2,85(м,4н), 7,15

См що. ІпірнлиЗ-іл) (дд,ін), 7,40(с,1Н), 7,48- піримідин 1,53(м,28), 7,70-7,80'м, ЗИ), 7,95ід,2Н), 8,50(д,1Н), 8,63 (с, 18)

Її 49 |2-14-ЇМ-(3-Дієтиламінопропіл) |0,86(т,6Н), 1,42ікв,21), 2,30| 480 ня. с. іхв,48), 7,38-2,42(м,28), сульфамоїл|анілін )-4-(імідазо 2,15ікв,ОН), 7,15(ДД,18),

ПП За|пірид-3-іл)-піримідин 1,42-7,55ім,24), 7,79-7,80 сч (м, ЗН), 7,95ід,2Б), 8,550 по (д,18н), 8,65(с,1Н) о 50 |2-44-(М-(2-Ізопропіламіноетил) )0,87їс,3Н), 0,90(с,3Н3І, 2,461 452 - г. спи 2,50(м,23), 2,50ікзв,2Н), 2,80 сульфамоїл|анілін | -4-(імідазо (т,2н), 7, 18 (дл, 1Е) ; т,а8-

П,2ашірид-3-іл)піримідни 7,52(м,2Н), 7,70-7,80 (м, зн), 7,95ід,2н), 8,5О(д, 18), с 8,62(с,1Б) сч

ІС) "Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (70:30) із збільшенням полярності со до (0:100). 2 Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (50:50) із збільшенням полярності і - до етилацетат/метанол (95:5).

З Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (80:20) із збільшенням полярності до етилацетат/метанол (90:10). «

ПРИКЛАД 51. 2-(4--М|3-(2-Оксопіролідин-1-іл)пропіл|-сульфамоїл)анілін)-4-(імідазо|/1,2а|пірид-3-іл)піримідин 2-Анілін-4-(імідазо|1,2а|пірид-З-іл)упіримідин (приклад 16; 100 мг, 0,347 ммоль) розчиняють у З с тіонілхлориді (З мл) та суміш охолоджують до 5920. Додають хлорсульфонову кислоту (0,06 мл, 0,90 ммоль) і з» суміш перемішують 30 хвилин при 52С, залишають нагріватися до температури навколишнього середовища та перемішують 60 хвилин. Потім суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 90 хвилин. Леткі речовини видаляють упарюванням і залишок піддають азеотропній перегонці з толуолом. До залишку додають піридин (З - 45 мл) та 3-(2-оксопіролідин-1-іл)упропіламін, (З мл), суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом однієї години. Суміш очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат о (50:50) із збільшенням полярності до етилацетат/метанол (80:20); 60 мг (3690). ЯМР: 1,51-1,60(м, 2Н), сл 1,0-1,90(м, 2Н), 213(т, 2Н), 2,70(т, 2Н), ЗЛО(т, 2), 320(т, 2Н), 7, 16б(дд, Л1Н), 7,48-7,55(м, 2Н), 7,70-7,80(м, ЗН), 7,95(д, 2Н), 8,5О(д, 1Н), 8,62 (с, 1Н); т/2: 492 ІМНІ". іме) ПРИКЛАДИ 52-70

Кз Дотримуючись способу прикладу 45 та використовуючи відповідні вихідні речовини, одержують наступні сполуки.

Ф) іме) 60 б5

Пр. Сполука ЯМР т/х (МН 2 52. 12-14-ДЧ43-Метоксипропіл)- 1,55-1,62(м,2Н), 2,75-2,81(м, 439 па 2ні, 3,12(с,3Н), 3,23-3,28 ! сульфамоїл|анілін )-4-(імідазо їм,2н), 7,і5ідд,1Н), 7,38(т, 1,28)пірид-3-іл)піримідин ін), 7,53(юм,2н), 7,70-7, 80

ГІ ов)пірнд, З ілупіриміди (м,З8), 7,96(д, 2), 8,50 ід, 1н), 8,е2(с,1Н) 53 12-44-ІМ-(3-Ізолропіламінопропіл) | 1,59(2,2Н), 1,80(д,бН), 2,42 466 ! 0, що (т,2н), 2,53(м,1н), 2,79(х, сульфамоїл|анілін )-4-(імідазо 28), 7,15(дд,18), 7,88-7,55 1,28І1пірид-3-іл)піримідин (м,2Н), 7,70-7,80(м,ЗН), 7,95 їв ПІ звіпіридну упіримід ідо), 8,50(Щ,;1Н), 8,62(с,15) 54 12-14-ЇМ-(3-Імідазол-1-ілиротіл) 1,80(м,2Н)», 2,70(кв,2Н), 3,94| 473 дищ « НИ с, (т,2Н), 5,82(с,1Н), 7,08(с, | ІМ-НІ" сульфамоїл|анілін )-4-(імідазо 1н), т7,14дд,1Н), 7,48-7,52

Пбаіпірид-3-іл)піримідин (м,анН), 7,70(д,2н), 7,78(д, о 1н), 7,98(д,2н), 8,50(д,1Н),

В,Б2(с,1Н) 55 2-14-ПЧ-(3-Диметиламінопропіл) 1,58іт,2Н), 2, ріс, бН), 2,12 452 й ліні-4-(мі (т, 2Н), 2,78(т,2Н), 7,15 сульфамоїл |анілін 1-4-(імідазо (дд,1н), 7,38(с,18), 7,48-

Пудаіпірид-3-іл)піримілин 7,51(м,28), 7,72(д,2н), с 7,78ід, 1Н), 7,98 (д,2Е), Ге) 8,50ід,1н), 8,62(с,1Н) 56 12-14-(М-(3-Морфолінпропіл)- 1,52(т,2Н), 2.18-2,22ім, | 498 . г. с. б), 2,78(т,2Н), 3,43-3,48 сульфамоїл|анілін )-4-(імідазо (мін), 7,15(дд,1н), 7,38(с, с ; ц : : 18) 7,48-7,553(м,2Н) 7,74

П.2а)пірид-3-іл)-піримідин ' ' ' 1 ' се рид-Злутір (д,28), 7,78(д,18), 7,98 (д, . 2Н), 8,збід,і1н), 8,62(с,1Н) ІФ) (зе) - « - с з -І (95) 1 мо що) (Ф) ко во 65

57 12-44-(ІМ-(3-Амінопропіл)- 1,38-1,85(ім,48н), 2,19і1ж8,2Н), 42 сульфамоїл|аніліні-4-ймідазо (1,2а|пірид- 15(дд,1Н), 7,46-7,56(м,2Н)|, 3-іл)-піримідин Й 7-7, (м. 195) , 7, тА (д, г) є . : 7,79(д,1Н), 7,99(д,2Н), 8,50 (д,18), 8,б2(с,18) 587|2-(4-14-(2-(2-Гідроксісєтиламіпо) 2,75(т,28), 2,80-2,90(м,2Н),| 454 етилісульфамоїл'авілін |-4-(імідазо|!,2а|- |3,54(т,2Н), 3,б0(т,28), 7,08 пірид-3-іл)піримідин (д,2н), 7,18(дд,1Н), 7,22- 7,З5ім, 2) І; 1,75-7, 80 (м, ЗН), І 8,00(д,2Н), 8,52(д,1Н), 8,62 . Іс, 18) 597|2-14-ІМ-(2-Імідазол-4-ілетил) Зи10(т,2н), 3,95(2,2Н), 7,19 сульфамоїліанілін)-4-(імідазої І, 2а)пірид- Д2оЙІ и, Тих, 3. . . й Р 2), 7,58(д,2н), 7,6З(д,сВ), "ілупіримідин 7,75(д,1н)р, 8,45(д,1НІ, 8,50 75 (с,18), 8,79(с,18), 9,75(с, . іні, 10,1(с,18) : 2-14-(ЇМ-(3-Метиламінопропіл) Й 1,70-1,78 (ім, иа: В , 2 се, зн) 2 436 Й сульфамоїліаніліні-4-(імідазо (1 баїприд- тов 7н),; і ( вні зн), п Гм-нІ - . - 7 т ' ' ' ' г.

З ілупіримідин 2), 7,51(м,1Н), 7,70-7,80 20 ім,3Н), 8,02(д,1Н), 89,52ід, ія), 8,63(с,18) 61712-14-|Мо-(2-Піперазни-1-ілетил) 2,30(т,2Н), 2,40-8,43(м, АН), сульфамоїліанілін )-4-(імідазо|1,2а|пірид- 2,59іт,2Н), 2,83-2,90(м; 4),

З-ілупірямідин Т,18інд,3Н), 7,19-7,55(М,2Н),

Р 7,68(д,2н), 7,79(д,1Н), 9,02 Га 25 7 (л,2Н , 8,50ід,1Н), я,БА(С, НІ Ге) 62 |244-1М-І34(4-Метилліперазин- 1- 1,49(м,2Н), 2,10(с,3Н), 2,15-| 507 іл)пропілісульфамоїпіанин)-4- 2,25ім,8Н), 2,78(кв,2Н), 3,255 (імідазо|1,2а|пірид-3-іл)піримідин 3,29(м,2Н), 7,18(дд, 10), 7,40 (ддиін), 7,50(д,2Н), 7,75 (щ,28), 8,80(д,18), 7,95 д, сч 30 1н), 8,52(д,1н), 8,95(с,1НІ| с 63 12-(4-1М-(242-Діетиламіноетиламіно)етилі 0,53(т,6Н), 7,40-2,58(м, 4Н), 503 сульфамоїл)анілін)-4-(імідазо| 1, 2а|пірид- | Зебг(сеаН), 2,84(т,2Н), 3,207 юю 3-ілупіримідин 3,40(м,4й), 7,10(д,1Н), 7,18 (дд,1Н), 7,42-7,50(м,3Н), і 7,72-7,80їм,3н), 7,98(д,2я),

Зо - - 8,50(д,1Н), 8,62іс, 18) - ва 1244-ЇМ(2,3-Дигідроксипропіл) 2,ббім,1Н), 2,86(м,15), 3,217 441 сульфамоїл|анілін 1-4-(імілазо|(1,2а|пірид- | 3,30(м,28), 3,46(м,1н), 4,59 3-пупіримідин (т,1Н), 4,70(д,16), 7,16 (дд, | « 18), 7,24(дд,1Н), 7,48-7,52 20 (м,2нІ, 7,70-7,80см,3Н), 7,98 -в (д,2Н), 8,50(д,1НІ, 9,62(с, с 1н) з» 65 |2-14-ПЧ-(2-Диметиламіноетил) с,О8іс,БН), 2,24(т,2Н), 2,82 438 сульфамоїя |анілін і-4-(імідазо 1 ,28)півид- (т,2Н), 1,7(дд,1М), 7,30(с, 3-іп)піримідин 18), 7,44-7,54(м,2Н), 7,70- т,Вофм,3Н), 7,95(д,2Н), 8,50 -і - (д,1нН), 8, 632,1) 2-44-14-(2-Морфолінетил) 2,3442,45ім, Б), 2,872, 95 (м, 478 9) сульфамоїл|анілін)-4-(імідазо|1,2а|пірид- | 28), 3,46-3,60(м,48), 7,09(д, | ЇМ-НІ" 3-ілипримідин 2Н) , 7, 18 (дл, 18) . 7,42-1,50 ім, 1 Зв), 7,74-7,80(4,2н), 7,98 (д, й 2Н), 8,50(д,1Н), 8,62(с, 18) ! го ;

І»

Ф) го 60 65

67 .|2-14-П4 42. Піролідин- 1-ілетил) 1,64-1,74(м,4Н), 2,52-2,545| 464 - НН г, (м,6бН), 2,81-2,92(м,2Ні, сульфамоїл |знілін )-44ймідазо 7,18(пд,18), 7,48-7, 54 (м, 1,28|пірид-3-ілзпіримідин зн), Тб7,Т2-т7,8О(м,ЗК), ТК.

Поазшіри З-ілупір (де2Н), 8,50(Д,1Н), 8,62 (с, 18 2-44-ІЇМ-(2-Метиламіноетил)- 2,51-2,64(м,2Н), 2,68(с,3Н), | 494 е а а 2,90(7,2Н), 7,18ідд,15), 7,48 сульфамоїл|анілін )-4-(1мідазо т,5в(м,2Н), 7,58-7,79 (м, 48), 1,2а|трид-3-іл)піримідин Т,95(ді1н), 8,00(д,18), 8,5

Ге двітряд З літри (д,2н), 8,64 (с, 18) 2-44-ГМ-(2-Піперидин- 1-1летил) 1,28-1,40ім,2Н), 1,40-1,58| 478 я г, г. (м,4н), 2,20-2,50(м,6Н), 2,84- сульфамоїліанілін |-4-(імілазо 2,92(м,2Н), 7,18(дд,1Н),

Пугаїпірид-3-іл)піримідин 7,48-7,53ід,2Н), 7,72-7,80 (м,3Н), 7,98(д,еНІ, 8,50(д, іні, 8,62(с,іні 70 12-14-1Ч-(2-Діетиламікноеєетня) О,вбіт,вн), 2,.32-2,42ім, 466 чат НІ, 2,79(7,2Н), ,18(дд, сульфамоїлІавілін )-4- ін), 7,23іс,1н), 7,48-7,52 (імідазо| 1,2а)пірид-3-іл)піримідин | М,2Н), 7,70-7,80(м,3Н), 7,98 720 (д,2Н), 8,50(д,1Н), 8,62(с, 1н) "Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/метанол (100:0) із збільшенням полярності до (70:30). Га 2 Продукт виділяють без хроматографії, шляхом розтирання з реакційної суміші з дихлорметаном та о метанолом.

ПРИКЛАД 71. 2-14-М-(3-Імідазол-1-ілпропіл)карбамоїл|-аніліно)-4-(імідазо|1,2а|пірид-3-іл)піримідин

До суміші 2-аміно-4-(імідазо|1,2а|пірид-З-іл)іпіримідину (спосіб 22; 200 мг, 0,95 ммоль), 1-(3--4-бромбензошаміно)-пропіліімідазолу (спосіб 27; 350 мг, 1,14 ммоль), трис(ідибензиденацетон)дипаладію(0) СМ (43 мг, 0,047 ммоль) та 2,2'-бісб(ідифенілфосфін)-1, Г-бінафтилу (28 мг, 0,046 ммоль) додають толуол (10 мл) в сч атмосфері азоту. Додають трет-бутоксид натрію (218 мг, 0,0023 ммоль), реакційну суміш ретельно продувають азотом і потім нагрівають при 1002 протягом 24 годин. Леткі речовини видаляють упарюванням і залишок ІС о) очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (50:50) із збільшенням полярності до с етилацетат/метанол (95:5), одержуючи вказану у заголовку сполуку, ЗОмг (2496). ЯМР: 1,90-2,00(м, 2Н), 3,22(кв, 2Н), 4,02(т, 2Н), 6,86(с, 1), 7,1б(ідд, 71Н), 7,21(с, 1Н), 7,42-7,55(м, 2Н), 6,80(с, ЗН), 7,78(д, 1), 7,83(д, ї-

АН), 8,38(т, 1Н), 8,48(д, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 9,92(с, 1Н); т/2: 439 ІМНІ".

ПРИКЛАДИ 72-74

Дотримуючись способу прикладу 71 та використовуючи відповідні вихідні речовини, одержують наступні «ф сполуки. н-кк т с Пр. Сполука ЯМР т/х | Вихідна з» ІМНУ | речовина " 72. 12-(4-3М-|3-(2-Оксопіролідин-; 1, 70(хин,2Н), 1,90схин, | 456 1 Спосіб , . . 2Н), 2,21(т,2Н), 3,18-3,24 28

І-ї )пропіл|карбамоїл) їм,ан)і, 3,30-3,38(м, 2Н), - Ї анілін)-4-(імідазо | 1,2а)- Ти15ідд,ТН), тТьаа-тл,5а виш (м,2н), 7,78(д,1й), 7,82 (95) пірид-З»«іл) піримідин (с,4нН), 8,27іт,1НІ, 8,49 Ї сл ід,1н)., 8,62(с,1Н), 9,90 й (с, 18) ма 70007371 13-Хлор-і|М-о- 3,00(кв,2Н), 3,12(с,3Н),| 459 й . 3,25-3,30(м,2н), 7,18(дц,

Ко) метоксістил)сульфамоїл) ін), 7,50-7,58(м,2н), 7,68 ілінх-4-(імі 1 (т,18), 7,75-7,80(м,2Н), ванілін) -4-(мідазо 1,2) 7,В7(с,1н), 8,22(с,18), 5 пірид-3-іл)піримідин 8,З5(д,1нН), 8,64(с,1Н 0о,в8о(т,З3Н), 1,38(м,2Н), |) 443 о ТЯ 2-1 -Хлор-я (м 2,79(кв,2Н), 7,18(дд,1Н), пропілсульфамоїп)аніліні-4- | 7,59-7,55(м,2Н), 7,бб(дд, о Що | | 18), 7.7Відд,2Н), 7,92 (імідазо| 1,22 |пірид-3-іл) (д,1н), 8,25(с,18), 8,55 60 піримідия (д,1н), 8,69(с,1Н), 10,10 ід,1н), 10,26(с,1Н) тРеакційну суміш нагрівають при 1002С протягом 48 годин та очищають хроматографією, елюючи сумішшю 65 дихлорметан/метанол (90:10).

2 Вихідною речовиною є 2,4-дихлор-1-(2-метоксіетилсульфамо'л)бензол (спосіб 29)

З Вихідною речовиною є /2,4-дихлор-1-(1-пропілсульфамоїл)бензол (спосіб 30) ПРИКЛАД 75.2-(3-Метил-4-сульфамо/їланілін)-4-(імідазо|1,2а|пірид-З-іл) піримідин 2-(3-Метиланілін)-4-(імідазо|1,2а|пірид-3-іл)упіримідин (приклад 35; 80 мг, 0,266 ммоль) обробляють, як описано у прикладі 45, але використовують 2М етанольний розчин аміаку, одержуючи вказану у заголовку сполуку (6 мг, 17905).

ЯМР: 2,6О(с, ЗН), 6,95-7,20(м, 4Н), 7,46-7,50(м, 2Н), 7,70-7,80(м, 4Н), 8,50(д, 1Н), 8,62(с, 1Н), 9,87(с, 1Н); т/2: 381 ІМНІ.

ПРИКЛАДИ 76-78

Дотримуючись способу прикладу 75 та використовуючи відповідні вихідні речовини, одержують наступні сполуки.

Про с Сполука ЯМ ш/т

МН

76 2-13-Метил-4-(М-(2-метоксієтил) 2г.т5іс,ЗНІ, 2,91(ке,2Н), 3,11 439 - г. щи й (с,ЗН), 3,22(т,28), 7,12(дл, сульфамоїл|анілін)-4-(імідазоїі,2а| | 1), 7,44-7,55(м,3Н), 7,744. . : тут о. Т,80(м,4Н), 8,50(д,1н), 8,62 : пірид-3-1л)піримідни . й пір 12,18), 5,98(с,1Н) 77. П2-413-Метил-4-ІМ-(3-морфолін 1,49(м,еН), 2,13-2,20(м,4Н), | 508 - Й и й. З,24-3,32м, НІ г 2, 58 (с, зні ' пропіл)сульфамоїланілін)-4- 2,80(т,2Н), 3,22-3,48(м, 48), ! ти: ти : Я : 7,.12(дд,1Н), 7,48-7,53|м, 28) 1 -З»іл)» : й (імідазо(1,2а|нірид-3»іл)-ніримідин з;те-7,80(миан), 8. 50ід,1И), с 8,62 (с,18) о 78 12-13-Метил-4-ГМ-(2-морфолінетил) 2218-2,21ім,4н), 2,39-3,39| 494 с, .. с. ім,2Н), 2,59(с,3И), й,87(т, сульфамоїл|анілін )-4-(імідазоїіЇ,2а| | 281, 3,42-3,48(м,4н), 7,12 : З4іпі ; Іідд, 18), 7,42-7,551м4,3Н), Га зо пірндз-ілупіримідин Тит5-т7,ВО(м,4Н), 8,50д,18), 8,62іс,1Н), 9,98(с,1Н) се

ІС)

Приклад 79. 5-Бром-2-(4-сульфамоїланілін)-4-(імідазо-|1,2а)| пірид-З-іл)піримідин 2-Анілін-5-бром-4-(імідазо|1,2а|пірид-3-іл)упіримідин (приклад 97; 73 мг, 0,2 ммоль) обробляють, як о описано у прикладі 45, але використовують 2М етанольний розчин аміаку, одержуючи вказану у заголовку сполуку (18 мг, 2196).

ЯМР: 712(дд, 1Н), 7,19 (с, 2Н), 7,53(дд, 2Н), 7,72(д, 2Н), 7,79(д, 1Н), 7,84(д, 2Н), 8,76(с, 1Н), 8,78(с, 1Н), 9,62(с, 1Н); т/2: 445 ІМНІ. «

ПРИКЛАДИ 80-81

Дотримуючись способу прикладу 79 та використовуючи відповідні вихідні речовини, одержують наступні - с сполуки. я ватні 5-Бром-2-14-(М-(2-метоксіетил)у |2.90(м,2н), 3,18(с,3Н), зЗ03 и ,. г. зЗ,28(кв,2Нн), 7,10(дд,18), -1 сульфамоїліанілін) -4-(імідазо 7,48-7,58(м,28), 7,70 (д,

ГЕ да|пірид-3-ілинримідин 2м), 7,79(д,1н), Т,86(д, |.

Ге) 2н), 8,76(с,3н), 8,78(с, 1Кк), 9,60(д, 1) о БІ 5-Бром-2-414-(М-(2-диметил- 2. 06 Іс, б , 2, 25 (т, гі ' 5І6 ма 70 . ел 2,82(т,28), 7,15(дд, 1), аміноетил)сульфамоїл|анілін 1-4- | 7,30(с,1н), 7,55(дд,1Н), до) імідазогІ 2аїні ли 7,12ід, 2), 7,80(4,1Н, (імідазо І, 2а|пірид-3-іл) сіво(д,оНі. 875(с,18), пірнмідин З,во(с,18), 9,55іДд,1Ні, . | 10,28(с,1Н) 52 |5-Бром-2-34-|М-(3-диметил- 1,70-14,80(м,2Н), 1,87-1,98 за іФ) . : шо. | (М,2Н), 2,62(л,бН), 2,79 юю амінопропіл)сульфамоїл| анілін) (кв, 28), 7,х?(ддеї1Н), -4-(імідазоГ1,2а|пірид-3-іл) 7,55(дд,ИїВ), 7,58(дд, З), й й 7,7бід,2Н), 7,75(д,Н), 60 піримідин 7,90(д,2нН)і, 8,78(с,1НІ, 8,79(с,18), 9З,ба(д,1Н), 15,32(с,1Н) 65 "Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (50:50) із збільшенням полярності до етилацетат/метанол (70:30).

ПРИКЛАД 83. 2-(4-М-(2-Метоксіетил)сульфамої!ліанілін)-4-(5-бромімідазо|1,2а|пірид-3-іл)піримідин 2-Анілін-4-(5-бромімідазо|1,2а|пірид-З-іл)упіримідин (приклад 98; 70 мг, 0, ммоль) обробляють 2-метоксіетиламіном в умовах, описаних у прикладі 51, одержуючи вказану у заголовку сполуку, 23 мг (2595). Я ЯМР: 2,90(кв, 2Н), 3,18 (с, ЗН), 3,26-3,29(м, 2Н), 7,49-7,54(м, 2Н), 7,6О(дд, 1), 7,74-7,78(м, ЗН), 7,9О(д, 1Н), 8,54(д, 1Н), 8,62(с, 1Н); т/2: 503 МН

ПРИКЛАД 84. 2-(4-М-(2-Метоксіетил)сульфамоїліанілін)-4-(5-фенілтіоімідазо|1,2а|пірид-3-іл)піримідин

Гідрид натрію (80 мг 6095 суспензії у мінеральному маслі, 2,0 ммоль) додають до розчину тіофенолу (0,102 мл, 1,0 ммоль) у ММР (4 мл) і суміш перемішують протягом ЗО хвилин. Додають 70. 2-ЇД-(-К-(2-метоксіетил)сульфамої!л)анілін|-4-(5-бромімідазо|1,2а|-пірид-З-іл)піримідин (приклад 83; 100 мг, 0,19 ммоль) у ММР (1 мл) і суміш нагрівають при 150 «С протягом 18 годин. Суміш залишають охолоджуватися, розбавляють водою та екстрагують етилацетатом. Екстракти промивають водою, сушать і леткі речовини видаляють упарюванням. Залишок розтирають з ефіром та відділяють фільтрацією, одержуючи вказану у заголовку сполуку, 20 мг (20965). ЯМР: 2,85(кв, 2Н), 3,15(с, ЗН),

З2га(кв, 2Н), 7,10-7,30(м, 5Н), 7,38(д, 1Н), 7,46бідд, Ш), 7,52(д, Ш), 7,75 (д, 2Н), 7,79(д, 1Н), 7,92(д, 2Н), 8,54(д, Ш), 8,66(с, 1Н); т/2: 533 МНІ".

ПРИКЛАДИ 85-88

Дотримуючись способу прикладу 84 та використовуючи відповідні вихідні речовини, одержують наступні сполуки. » атм 5 12-14-|ЇМ-2-Метоксістнл)сульфамоїл 1,18(т,35), 2,84-2,55іМ, 195 8 і ІМ й ) у ф ! 4), 3,1а(с, Ні), 3,828- анілін)-4-(5-етилтіоімідазо| 1, 2а|пірид-3- | 3, 30(м,2Н), 7,49-7,58 (м, зн), 7,71-ї,79(м,аН), 7,90 сем 25 іліримідни (д,2н), 8,50-8,55ім,1Н), 8,50(с,1н), 8,83(с, 1Н) (о) 2-44-(«М-42-Метоксієтил)сульфамоїл « їм сульф І 2,30ї18,2Н), 3,05(т,2И), з01 анілін)-4-(15-(2-гідроксістилтіо)імідазо | 3,20(с,38), 3,32(т,2Н), с 30 Й Й , , 3,б0і(кв, 28), Б,бО(т, НІ,

П,да|)прид-3-ілісіримідин 7,45(дд,1н), 7,50(д,1Н), с 1,58(Дд,1н), 7,70-7,73(м, ї Зн), 7,95ід,2н), 8,50/д, о 1п), 8,58(с,1), 9,95І1:, «|1н), 10,05(с,18) і, 877 |2-44-ГМ-(2-Метоксієтил)сульфамоїл 2,90|м,28), 3,15(с,ЗН), 539 35 вч дсульф 1 З,24(кв,2Н), 7,08-7,10(м, ге анілін 1-4-(5-(тієн-2-ілтіо)імілахч І,2а|- 1), 7,32ід,ін), 7,42(д, . , о . 18), 7,ЗО(д,1Н), 7,70-7,80 пірид-3-іл|Іпіримідин (м,4н), 7,94(Дд,2н), 8,52 ідб1н), 8,63 (с,18) « : ре 2,15(с,6Н), 2,940-9,50ік загв 887 |2-44-ІМ-(2-Метоксістил)сульфамоїл) 2), З,90(кв.2н), 3,09 - с спіці.а-Т5 у, В гло (ті2Н), 3,20іс, ЗИ), 3,28- й анілін )-4-(5-(2-диметиламіноетилтію) 3,32(м,2Н), 7,48-7,58(М, » імідазо | 1,2а|пірид-3-іл|піримідин зн, 7,72-7,80(м,3Н), " дазої 1 ба)пірид З ілупіреміди 7,95(д,2Н), 8,51іД,1Н), 8,бО0(с,1Н), 9,90(с,1Н), 10,11(с,18І -І (95) 1 "Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/метанол (100:0) із збільшенням 7 50 полярності до (95:5). 2 Продукт очищають хроматографією, елюючи етилацетатом. і» З Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/метанол (100:0) із збільшенням полярності до (70:30).

ПРИКЛАД 89. 2-14-М-2-Метоксіетил)сульфамоїліанілін)-4-(5-ціаноїмідазо|1,2а|пірид-3-іл)піримідин 29 2-А-ЇМ-(2-Метоксіетил)сульфамоїліанілін)-4-(5-бромімідазо|1,2а|пірид-3-іл) піримідин (приклад 83; 87 мг, (ФІ 0,17 ммоль), ціанід тетраетиламонію (27 мг, 0,17 ммоль), дифенілфосфінфероцен (23 мг, 0,03 ммоль), ціанід юю міді(І) (62 мг, 0,7 ммоль) та трис(ідибензиденацетон)дипаладій(О) (7 мг, 0,008 ммоль) у безводному діоксані (б мл). ретельно продувають азотом та кип'ятить із зворотним холодильником протягом 48 годин.

Леткі речовини видаляють упарюванням та залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю 60 гексан/'етилацетат (50:50) із збільшенням полярності до (0:100), одержуючи вказану у заголовку сполуку, 16 мг (21 в). ЯМР: 2,90(кв, 2Н), З3,15(с, ЗН), 3,25-3,30 (м, 2Н), 7,42(дд, 1Н), 7,58(д, 1), 7,72-7,78(м, ЗН), 7,90-7,98(м, ЗН), 8,59(д, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 10,23(с, 1Н), 10,53 (с, 1Н); т/:: 447 |МНІ".

ПРИКЛАД 90.2-(А4-ІМ-(3-Диметиламінопрошл)сульфамої!ліанілін)-4-15-бромімідазої|1,2а) пірид-3-іл)піримідин в 2-Анілін-4-(5-бромімідазо|1,2а|пірид-3-іл)упіримідин (приклад 98; 200 мг, 0,52 ммоль) обробляють, як описано у прикладі 45, але використовують З-диметиламінопропіламін, одержуючи вказану у заголовку сполуку

(92 мг, 34965). ЯМР: 1,48-1,58(м, 2Н), 2,10(с, 6Н), 2,20-2,28(м, 2Н), 2,72-2,80(м, 2Н), 7,08(д, 1Н), 7,40-7,48 (м, 2Н), 7,51(д, 1Н), 7,61(дд, 1Н), 7,71-7,78(м, ЗН), 7,90(д, 2Н), 8,55(д, 1Н), 8,64 (с, 1Н); т/2: 530 МНІ".

ПРИКЛАД 91. 9-(2-Гідроксіетілтіо)-2-(4-М-(2-метоксіетил)сульфамоїл|анілін)-4-імідазо|1,2а|пірид-З-іл)піримідин

Гідрид натрію (158 мг 609о суспензії у мінеральному маслі, 4,0 ммоль) додають до 2-меркаптоетанолу (0,139 мл, 2,0 ммоль) у ММР (4 мл) і суміш перемішують протягом 30 хвилин. Додають 5-бром-2-4-ІМ-(2-метоксіетил)сульфамоїліанілін)-4-(імідазо|1,2а|-пірид-З-іл)упіримідин (приклад 80; 100 мг, 0,19 ммоль) у ММР (1 мл) і суміш нагрівають при 1202 протягом З годин. Суміш залишають охолоджуватися, 70 розбавляють водою, нейтралізують 2М хлористоводневою кислотою та екстрагують етилацетатом. Екстракти промивають водою та насиченим соляним розчином, сушать і леткі речовини видаляють упарюванням. Залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (50:50) із збільшенням полярності до етилацетат/метанол (95:5), одержуючи вказану у заголовку сполуку, 39 мг (2095). ЯМР: 2,85-2,98(м, 4Н), З15(с,

ЗН), 3,24-3,30(м, 2Н), З,51(кв, 2Н), 4,82 (т, 1Н), 7,1О(дд, 1Н), 7,45-7,54(м, 2Н), 7,7О(д, 2Н), 7,78(д, 1Н), 75 7,9О(д, 2Н), 8,7О(с, 1Н), 8,85(с, 1Н), 9,72(д, 1Н), 10,18 (с, 1Н); т/2: 501 ІМНІ".

ПРИКЛАД 92. 2-(4--МІЗ-(трет-Бутоксикарбоніламіно)пропіл|ісульфамоїл) анілін)-4-(імідазо|1,2а|пірид-3-іл)піримідин 2-Анілін-4-(імідазо|1,2а|пірид-3-іл)упіримідин (приклад 16; 290 мг, 1,0 ммоль) розчиняють у тіонілхлориді (6 мл) і суміш охолоджують до 02. Повільно додають хлорсульфонову кислоту (0,266 мл, 4,0 ммоль) і суміш перемішують при 09 30 хвилин, залишають нагріватися до температури навколишнього середовища, перемішують дві години і потім кип'ятять із зворотним холодильником протягом однієї години. Леткі речовини видаляють упарюванням. Залишок розчиняють у сухому піридині (5 мл) і одержаний розчин повільно додають до розчину 3-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропіламіну (0,209 мл, 1,2 ммоль) та діетилметиламіну (1,21 мл, 10 ммоль) у піридині (10 мл) та охолоджують до 02 в атмосфері азоту. Суміш перемішують при 02С протягом с 29 однієї години, потім при температурі навколишнього середовища протягом двох годин. Леткі речовини ге) видаляють упарюванням і залишок піддають азеотропній перегонці з водою. Залишок розтирають з водою, збирають фільтрацією і потім очищають хроматографією, елюючи сумішшю дихлорметан/метанол (95:5) із збільшенням полярності до (90:10), одержуючи вказану у заголовку сполуку, 207 мг (40905). ЯМР: 1,30(с, 9Н), 1,50(квнт, 2Н), 2,67(м, 2Н), 2,85(м, 2Н), 7,38(м, 2Н), 7,58(д, 1Н), 7,68(д, 1Н), 7,70(д, 2Н), 7,89(д, МН), с 7,95(д, 2Н), 8,58 (д, 1Н), 8,8О(с, 1Н); т/2: 524 МНІ". Ге!

ПРИКЛАД 93. 2-(4-М-ІЗ-«"Бензилоксикарбоніламіно)пропіл|сульфамоїл) анілін)-4-(імідазо|1,2а|пірид-3-іл)піримідин що 2-Анілін-4-(імідазо|1,2а8|пірид-3-іл)піримідин (приклад 16; 290 мг, 1,0 ммоль) та є

З-(бензилоксикарбоніламіно)пропіламін (0,294 мл, 1,2 ммоль) обробляють, як описано у прикладі 92, одержуючи вказану у заголовку сполуку, 212 мг (3895). ЯМР: 1,50(квнт, 2Н), 2,70(кв, 2Н), 2,9в8(дд, 2Н), 4,98 (с, 2Н), в 7,12-7,15(м, 4Н), 7,18(т, 2Н), 7,19(т, 1Н), 7,75(д, 2Н), 7,79(д, 1Н), 7,90(д, 2Н), 8,5О(д, 1Н), 8,60 (с, 1Н); т/2: 558

ІМНІ»,

ПРИКЛАД 94. 2-І4-(2-Діетіламіноетокси)анілін|-4-(б-фенілімідазо|1,2а) пірид-З-іл) піримідин « 20 3-(3-Діметіламінопроп-2-ен-1-оїл)-6-фенілімідазо|1,2а|-піридин (спосіб 38; 50 мг, 0,17 ммоль) додають до -о розчину 4-(2-діетиламіноетокси)фенілгуанідину (спосіб 42; 60 мг, 0,19 ммоль) та метоксиду натрію (11 мг, 0,21 с ммоль) у н-бутанолі (1,5 мл) і суміш нагрівають при 11597 протягом 15 годин. Леткі речовини видаляють :з» упарюванням і залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (50:50) із збільшенням полярності до етилацетат/метанол (80:20), одержуючи вказану у заголовку сполуку (5 мг, 690). ЯМР: 1,07(т, 6Н), 2,б4(кв, 4Н), 2,92 (т, 2Н), 4,10 (т, 2), 6б,98(д, 2Н), 7,08(м, 2Н), 7,15 (д, 7), 7,37-7,60(м, 4Н), 7,7О(д, -і 2Н), 7,92(0, 1Нн), 8,3О(с, 1Н), 8,35(д, 1Н), 9,8О(д, 1Н); т/2: 479 МНІ".

ПРИКЛАД 95. 4-(6-Метокси-2-метилімідазолі|1,2а|пірид-3-іл)-2-(4- сульфамо/їланілін)піримідин о 3-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-2-метил-б-метоксіїмідазо-(1,2а|Іпіридин (спосіб 39; 862 мг, 3,51 ммоль) «сл додають до розчину 4-сульфамоїлфенілгуанідину (спосіб 41; 1,5 г, 7,0 ммоль) та метоксиду натрію (758 мг, 14 5р ммоль) у н-бутанолі (4 мл) і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 24 годин. Суміш залишають о охолоджуватися, одержаний осад відділяють фільтрацією та очищають хроматографією, елюючи сумішшю

ГЯ6) гексан/'етилацетат (50:50) із збільшенням полярності до етилацетат/метанол (90:10), одержуючи вказану у заголовку сполуку. ЯМР: 2,60 (с, ЗН), 3,88 (с, ЗН), б,7О(дд, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,12(д, 1Н), 7, 18 (с, 2Н), 7,75(д, 2Н), 7,9О(д, 2Н), 8,52(д, 1Н), 9,68(д, 1Н), 9,97 (с, 1Н);т/2:411 (МНІ".

ПРИКЛАД 96. 2-(3-Хлоранілін)-4-(піразоліІ2, За|пірид-3-іл)піримідин

Безводний н-бутанол (6,0 мл) додають до суміші і) 3-(З-диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-2-метилпіразолі|2,За|Іпіридину (спосіб 18; 180 "мг, 0,84 ммоль), ко З-хлорфенілгуанідину (142 мг, 0,84 ммоль) та гідриду натрію (67 мг 6095 дисперсії у мінеральному маслі, 1,67 ммоль) і суміш нагрівають в атмосфері азоту при 1259 протягом 7 годин. Леткі речовини видаляють 60 упарюванням і залишок розтирають зі сумішшю ефіру та дистильованої води. Осаджену тверду речовину відділяють фільтрацією, промивають ефіром та дистильованою водою і сушать, одержуючи вказану у заголовку сполуку (78 мг, 2995). ЯМР: 7,00(д, 1Н), 7,10(т, 1Н), 7,35(м, 2Н), 7,50(т, 1Н), 7,бО(д, 2Н), 8,08(с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,7О(д, 1Н), 8,82(д, 2Н), 9,68(с, 1Н); т/2: 322 |МНІ".

ПРИКЛАД 97. 2-Анілін-5-бром-4-(імідазо|1,2а|шрид-3-іл)піримідин 65 2-Аміно-5-бром-4-(імідазо|1,2а|пірид-З-іл)упіримідин (спосіб 31; 200 мг, 0,67 ммоль) та бромбензол (0,08 мл, 0,76 ммоль) обробляють, як описано у прикладі 71, і продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (50:50) із збільшенням полярності до (0:100), одержуючи вказану у заголовку сполуку.

ЯМР: 6,98-7,10(м, 2Н), 7,ЗО(дд, 2Н), 7,50(дд, 1Н), 7,6б(д, 2Н), 7,78(д, 1Н), 8,64(с, 2Н), 8,72(с, 1Н), 9,01(д, 1Н), 9,82(с, 1Н).

ПРИКЛАД 98. 2-Анілін-4-(5-бромімідазо|1,2а|пірид-3-іл)упіримідин 2-Аміно-4-(5-бромімідазо|1,2а|пірид-3-іл)піримідин (спосіб 35; 1,0 г, 3,4 ммоль) та бромбензол (4,36 мл, 4,1 ммоль) обробляють, як описано у прикладі 71, і продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/метанол (98:2) із збільшенням полярності до (90:10), одержуючи вказану у заголовку сполуку, 70 мг (69б). 70 ЯМР: 7,0О(дд, 1), 7,30-7,40(м, 4Н), 7,59(д, 1), 7,65-7,75(м, ЗН), 8,42(д, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 9,7Ф(с, 1Н); т/2: 364 |М-НІ.

Одержання вихідних речовин

Вихідні речовини для описаних вище прикладів або є комерційно доступними, або можуть бути легко одержані за допомогою стандартних способів з відомих речовин. Наприклад, нижченаведені реакції є 75 ілюстраціями, але не обмеженнями способів одержання деяких вихідних речовин, які використовуються в описаних вище реакціях.

СПОСІБ 1. 4--2-Метилімідазої|1,2а|пірид-3-іл)-2-метилтіопіримідин

Суміш 3-(З-диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-2-метилімідазо|1,2а|піридин (спосіб 2) (20 г, 87 ммоль), тіосечовини (6,52 г, 86 ммоль) та метоксиду натрію (1,19 г, 22 ммоль) у бутанолі (220 мл) нагрівають при 8 5 С 20 протягом двох годин в атмосфері азоту. Додають метилийодид (2 мл, 32 ммоль) і суміш нагрівають при 8590 протягом ще 1 години. Додають метанол і леткі речовини видаляють упарюванням. Залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/метанол (100:0 із збільшенням полярності до 97:3), одержуючи вказану у заголовку сполуку (16 г, 7195). ЯМР: 2,59 (с, 1Н), 2,62 (с, ЗН), 7,1О(дд, 71Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,Аг(д, 1Н), 7,63(д, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 9,54(д, 1Н); т/2: 257 (МНІ". с 25 СПОСІБ 2. 3-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-2-метилімідазо|1,2а|піридин о

Суміш З-ацетил-2-метилімідазо|1,2а|піридин (спосіб 3) (40 г, 0,23 моль) та ОМЕОМА (200 мл) кип'ятять із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 4 днів. Леткі речовини видаляють упарюванням, залишок розтирають з гарячим ефіром і твердий продукт збирають фільтрацією, одержуючи вказану у заголовку сполуку (21 г, 4095), ЯМР: 2,64(с, ЗН), 3,29(с, 6Н), 5,50(д, 1Н), 7,00(дд, 1), 7,38(дд, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,70(д, СМ 30 А1Н), 9,55(д, 1Н); т/2: 230 (МНІ. сч

СПОСІБ 3. З3-Ацетил-2-метилімідазо|1,2а|піридин

Суміш 2-амінопіридину (6О г, 0,64 моль) та З-хлор-2,4-пентандіону (101,4 г, 0,75 моль) в ефірі (450 мл) юю та ТНЕ (750 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 12 годин, потім залишають стояти 18 годин при с температурі навколишнього середовища. Розчинник видаляють упарюванням і залишок очищають

Зо Хроматографією, елюючи сумішшю дихлорметан/гексан (1:1) із збільшенням полярності до - дихлорметан/метанол (98:2). Очищений продукт розтирають з гексаном, одержуючи вказану у заголовку сполуку (46,2 г, 40965). ЯМР: 2,55 (с, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 7,15 (дд, 1Н), 7,56(дд, 1Н), 7,б4(д, 1Н), 9,58(д, 1Н); т/2: 175 (МНІ".

СПОСІБ 4. 4-(Імщазо|1,2а|пірид-3-іл)-2-метилтіошримідин «

Суміш 3-(З-диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)імідазо|1,2а|піридину (спосіб 5) (0,90 г, 4,2 ммоль), тіосечовини З т0 (0,32 г, 4,2 ммоль) та метоксиду натрію (0,34 г, 6,3 ммоль) нагрівають при 852С у н-бутанолі (10 мл) протягом 2 с годин. Суміш залишають охолоджуватися до 3029, додають по краплях метилиодид (0,6 мл, 9,6 ммоль) і :з» перемішування продовжують протягом ще З години. Леткі речовини видаляють упарюванням і залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/метанол (100:0 із збільшенням полярності до 97:3), одержуючи вказану у заголовку сполуку (0,94 г, 9396). -1 ЯМР: 2,61 (с, ЗН), 7,22(дд, 1Н), 7,54(дд, 1Н), 7,72(д, 1Н), 7,77(д, 1Н), 8,56(д, 1Н), 8,66(с, 1Н), 9, 83 (д, 1Н); т/2: 243 |МНІ. о СПОСІБ 5. 3-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)імідазо|1,2а|піридин с Суміш неочищеного З-ацетилімідазо|1,2а|Іпіридину (спосіб 6) (3,3 г, 1991 ммоль) та ОМЕОМА (40 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 60 годин. Суміш залишають охолоджуватися, леткі речовини іме) видаляють упарюванням і залишок розтирають з гарячим ефіром. Твердий продукт збирають фільтрацією, кз одержуючи вказану у заголовку сполуку, 2,29 г, 52905.

ЯМР: 2,90 (шир.с, ЗН), З,1О(шир.с, ЗН), 5,81(д, 71), 7,09(дд, 1Н), 7,42 (дд, 71Н), 7,б5(д, 1Н), 7,7О(д, 1нН), 8,43(с, 1Н), 9,72(д, 1Н); т/2: 216 (ІМНІ.

СПОСІБ 6. 3-Ацетилімідазо|1,2а|піридин

Хлорид алюмінію (20,4 г, 153,2 ммоль) додають маленькими порціями до розчину імідазо|1,2а|піридин (8,9 г,

Ф) 75,7 ммоль) в охолодженому дихлорметані (150 мл) при 59С. Потім суміш залишають нагріватися до ко температури навколишнього середовища і перемішують 71 годину, після чого кип'ятять із зворотним холодильником. Потім повільно протягом ЗО хвилин додають оцтовий ангідрид (5,1 мл, 53,9 ммоль) і суміш бо кип'ятять із зворотним холодильником протягом ще 90 хвилин. Суміш залишають охолоджуватися, розчинник видаляють упарюванням і до залишку додають воду з льодом. Водну суміш підлуговують 2М водним розчином гідроксиду натрію та екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать і леткі речовини видаляють упарюванням, одержуючи коричневе масло. Показано, що дане масло приблизно на 3595 складається з вказаної у заголовку сполуки, інша речовина являє собою |імідазо|1,2а|піридин. Дану суміш використовують без 65 додаткового очищення.

ЯМР: 2,57(с, ЗН), 7,22(дд, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,79(д, 1Н), 8, 60 (с, 1Н), 9,52(д, 1Н).

СПОСІБ 7. 4-(3,5-Діоксапіперидин-1-іл)усульфоніланілін

Суміш /1-(3,5-діоксапіперидин-1-іл)усульфоніл-4-нітробензолу (спосіб 8) (500 мг, 1,802 ммоль) та каталізатора 1095 паладію на вугіллі (150 мг) в етанолі (25 мл) та етилацетаті (25 мл) перемішують в атмосфері

Водню протягом З годин. Каталізатор видаляють фільтрацією через діатомову землю та фільтрувальну подушку промивають етанолом та етилацетатом. Леткі речовини видаляють з фільтрату упарюванням і залишок розтирають з ефіром та гексаном, одержуючи вказану у заголовку сполуку (395 мг, 88965).

ЯМР: 4,90(с, 2Н), 5,10 (с, 4Н), 6,02(с, 2Н), 6,58(д, 2Н), 7,50(д, 2Н).

СПОСІБ 8.1-(3,5-Діоксапіперидин-1-іл)усульфоніл-4-нітробензол 70 4-Нітробензолсульфонамід (2,02 г, 10 ммоль) додають до розчину 1,3,5-триоксану (1,96 г, 20 ммоль) в оцтовій кислоті (5 мл). Суміш перемішують протягом 5 хвилин і повільно додають метансульфонову кислоту (10 мл). Потім суміш перемішують при 3592 20 хвилин, охолоджують до 02С, розбавляють водою та екстрагують етилацетатом.

Об'єднані екстракти промивають двічі водою та двічі 595 водним розчином гідрокарбонату натрію, потім 7/5 сушать і леткі речовини видаляють упарюванням. Залишок перекристалізовують з етанолу, одержуючи вказану у заголовку сполуку (955 мг, 35905). ЯМР: 4,87(с, 2Н), 5,30(с, 4Н), 8,20(д, 2Н), 8,42(д, 2Н).

СПОСІБ 9. 4-(2-Діетіламіноетокси)анілін

Суміш 4-(2-діетиламіноетокси)-1 -нітробензолу (спосіб 10) (1,0 г, 4,2 ммоль) та каталізатора 1095 паладію на вугіллі (200 мг) в етанолі (ЗО мл) перемішують в атмосфері водню протягом З годин. Каталізатор видаляють фільтрацією через діатомову землю та фільтрувальну подушку промивають метанолом. Леткі речовини видаляють з фільтрату упарюванням, одержуючи вказану у заголовку сполуку (400 мг, 4695) у вигляді масла, п/з: 209 ІМНІ.

СПОСІБ 10. 4-(2-Діетіламіноетокси)-1-нітробензол

До суміші 4-нітрофеноксиду натрію (10,5 г, 65 ммоль), гідрохлориду 2-(діетиламіно)детилхлориду (8,6 г, 50 ДШД Кс

ММмоль) та карбонату калію (10,4 г, 75 ммоль) додають воду (8 мл) та ксилол (35 мл) і одержану суміш кип'ятять о із зворотним холодильником протягом 2 годин. Потім приєднують насадку Старка та видаляють воду. Органічний розчин залишають охолоджуватися до температури навколишнього середовища і залишають стояти на 18 годин.

З осадженої твердої речовини декантують розчин і леткі речовини видаляють з декантованого розчину упарюванням, одержуючи вказану у заголовку сполуку (8,0 г, 5295) у вигляді масла. Ге

ЯМР: 0,90(т, 6Н), 2,50(кв, 2Н), 2,89(т, 2Н), 4,15(т, 2Н), 7,15(д, 2Н), 8,18(д, 2Н); т/2: 239 МНІ". сч

СПОСІБ 11. 4-ІЗ3--"К-Диметил)аміно-2-гідроксипропокси|-анілін 3-М,М-Диметиламіно-2-гідрокси-3-(4-нітрофенокси)пропан (спосіб 12) (3,75 г) розчиняють в етанолі (40 мл). ІФ)

В атмосфері азоту додають 1095 паладій на вугіллі (0,4 г). Атмосферу азоту замінюють воднем і реакційну суміш с перемішують протягом ночі. Каталізатор видаляють фільтрацією через діатомову землю і фільтрат упарюють досуху. Залишок розчиняють у діетиловому ефірі, що містить невелику кількість ізопропанолу, і додають розчин - хлористого водню (1МБ ефірі, 16 мл). Ефір упарюють і твердий залишок суспендують в ізопропанолі. Дану суміш нагрівають на паровій бані протягом декількох хвилин, потім залишають охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Одержаний порошок відділяють фільтрацією, промивають ізопропанолом, ефіром і « сушать (3,04 г, 72,490). ЯМР: 2,80(с, 6Н), 3,15(м, 2Н), 3,88(м, 2Н), 4,25(м, 1Н), 5,93(шир.с, 1Н), 6б,88(м, 40. АНУ; т/х: 211 (МН. 8 с ЕА:гдля СиНівМ»О571,6НСЇІ "» потрібно: С: 49,2, Н: 7,4, М: 10,4, СІ: 21,79; " виявлено: С: 49,2, Н: 7,2, М: 10,1, СІ: 191965.

СПОСІБ 12. 3-М,М-Диметиламіно-2-гідрокси-1-(4-нітрофенокси)пропан 1-(4-Нітрофенокси)-2,3-епоксипропан (спосіб 13) (4,3 г) розчиняють у метанолі (ЗОмл) та ОМЕ (10 мл). - Додають диметиламін (2М розчин у метанолі, 17 мл) і суміш перемішують при температурі навколишнього с середовища протягом . ночі. Реакційну суміш упарюють досуху і залишок розчиняють у насиченому розчині гідрокарбонату натрію та етилацетаті. Етилацетатний шар відділяють та промивають двічі насиченим соляним о розчином, сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують та упарюють, одержуючи масло, яке повільно

ГІ 20 кристалізується у високому вакуумі (4,79 г, 89,995). ЯМР (СОСБ): 2,33 (с, 6Н), 2,98(м, 1), 2,54(м, 1Н), 4,00(м, ЗН), 7,ОО(д, 2Н), 8,20(д, 2Н); т/2: 241 МНІ. і» СПОСІБ 13.1-(4-Нітрофенокси)-2,3-токсипропан 1-(4-Нітрофенокси)-2,3-епоксипропан одержують за способом, аналогічним описаному 7Пеп-2попа ці еї аї. у зЗупіпейс Соттипісайопз (1994), 24, 833-838. 29 4-Нітрофенол (4,0 г), безводний карбонат калію (8,0 г) та бромід тетрабутиламонію (0,4 г) змішують з (ФІ епібромгідрином (10 мл). Реакційну суміш нагрівають при 1002 протягом 1 години. Після охолоджування до кю температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляють етилацетатом та фільтрують. Фільтрат упарюють досуху і залишок двічі переганяють з толуолом. Одержане масло очищають за допомогою колонкової хроматографії елюють сумішшю етанол (1,095);дихлорметан, одержуючи після упарювання масло, яке 60 кристалізується (4,36 г, 77790).

ЯМР (СОС15): 2,78(м, 71Н), 2,95(м, 1), 3,38(м, 71Н), 4,02 (дд, 1Н), 4,З8(дд, 1Н), 7,00(д, 2Н), 8,2О(д, 2Н); т/2: 196 МНІ".

СПОСІБ 14.2-Метилтіо-4--2,5-диметилімідазо (|(1,2а) пірид-3-іл)піримідин

Суміш 3-(З-диметиламінопроп-2-ен-1 -оїл)-2,5-диметилімідазо-(1,2а|Іпіридин (спосіб 15) (3,50 г, 144 65 ммоль), тіосечовини (1,09 г, 14,4 ммоль) та метоксиду натрію (1,01 г, 18,7 ммоль) нагрівають при 8590 у

1-бутанолі (50 мл) протягом 2 годин. Суміш залишають охолоджуватися до 30 С, додають по краплях метилйиодид (1,8 мл, 28,8 ммоль) і суміш перемішують ще З години. Леткі речовини видаляють упарюванням і залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/метанол (100:0 із збільшенням полярності до 97:3), одержуючи вказану у заголовку сполуку (2,37 г, 6195). ЯМР: 2,41 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН), 2,7О0(с, ЗН), 7,56 (д, 1Н), 7,88(д, 1Н), 7,92(д, 1Н), 8,81(д, 1Н), 9,39(с, 1Н); т/2: 271 (МНІ".

СПОСІБ 15.3-3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-2,5-диметилімідазо|1,2а|піридин

Розчин З-ацетил-2,5-диметилімідазо|1,2а|піридин (спосіб 16) (3,60 г, 19,1 ммоль) у

ОМЕОМА (20 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом бО годин. Суміш залишають 70 охолоджуватися і розчинник видаляють упарюванням. Залишок розтирають з гарячим ефіром, тверду речовину збирають фільтрацією і сушать, одержуючи вказану у заголовку сполуку (3,61 г, 8495). ЯМР: 2,30 (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН), 2,90(шир.с, ЗН), З,10(шир.с, ЗН), 5,48(д, 1Н), 7,22(дд, 1Н), 7,44(д, 1Н), 7, 68 (д, 1Н), 9, 39 (дд, 1Н).

СПОСІБ 16. 3-Ацетіл-2,5-диметилімідазо|1,2а|піридин

З-Хлор-2,4-пентандіон (6,5 мл, 54,4 ммоль) додають до суспензії 2-аміно-4-метилпіридину (5,00 г, 46,3 75 Ммоль) та йодиду натрію (10 мг) у ТНЕ (60 мл) і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 16 годин.

Реакційну суміш залишають охолоджуватися і розчинник видаляють упарюванням. Одержаний твердий залишок розтирають з гарячим гексаном, збирають фільтрацією і сушать, одержуючи вказану у заголовку сполуку (3,69 г, 4390). ЯМР: 2,35(с, ЗН), 2,75(с, ЗН), 7,41(дд, 1Н), 7,57(д, 1Н), 9,4О(д, 1Н); т/2: 189ІМНІ".

СПОСІБ 17. 4-2-Метилпіразолі2,За|пірид-3-іл)-2-метилтіопіримідин

Суміш 3-(З-диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-2-метилпіразол-|(2,За|піридину (спосіб 18) (3,89 г, 17 ммоль), тіосечовини (1/27 г, 17 ммоль) та метоксиду натрію (0,929 г, 17 ммоль) у бутанолі (45 мл) нагрівають при 8590 протягом двох годин в атмосфері азоту. Додають метилйодид (1,05 мл, 17 ммоль) і суміш нагрівають при 859С ще 2 години. Леткі речовини видаляють упарюванням і залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/метанол (100:0 із збільшенням полярності до 97:3), одержуючи вказану у заголовку сполуку (3,1 г, с 68905). о

ЯМР: 2,58 (с, 1), 2,68 (с, ЗН), 7,04(дд, 71Н), 7,3У9(дд, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 8,35(д, 1Н), 8,50(д, МН), 8,72(д, 1Н); т/2: 257 |МНІ".

СПОСІБ 18. 3--3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-2-метилпіразоліІ2,За|піридин

Суміш З3-ацетил-2-метилпіразоліІ2,За|піридину (спосіб 19) (2 г, 11,5 ммоль) та ОМЕОМА (10 мл) нагрівають сч при 11022 в атмосфері азоту протягом 48 годин. Леткі речовини видаляють упарюванням, залишок розтираютьз «с гарячим ефіром і твердий продукт відділяють фільтрацією, одержуючи вказану у заголовку сполуку (1,98 г, 75905).

ЯМР: 2,60(с, ЗН), З,ЗО(с, 6Н), 5,49(д, 1Н), бУб(ідд, 1Н), 7,38(дд, 1Н), 7,62(д, 1Н), 8,10(д, 1Н), 8,62(д, що 1Н); т/2: 230 МНІ. со

СПОСІБ 19. 3-Ацетил-2-метилпіразолі|2,За)піридин м

Карбонат калію (53,8 г, 0,39 моль) і потім 2,4-пентандіон (24,8 г, 0,25 моль) додають до розчину йодиду 1-амінопіридину (26,9 г, 0,12 моль) у воді (336 мл) і суміш нагрівають при 8023 протягом 2 годин, залишають охолоджуватися до температури навколишнього середовища та залишають стояти на 18 годин. Додають воду і суміш екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать і леткі речовини видаляють упарюванням. « 20 Залишок перекристалізовують з гарячого гексану і продукт відділяють фільтрацією. Розчинник видаляють з ш-в фільтрату упарюванням і додають до нерозчинного залишку від перекристалізації. с Неочищену суміш очищають хроматографією, елюючи сумішшю дихлорметан/гексан (1:1) із збільшенням :з» полярності до дихлорметан/метанол (97:3). Одержаний продукт розтирають з гексаном і додають до продукту, одержаного у результаті первинної перекристалізації, одержуючи вказану у заголовку сполуку (9,6 г, 3390).

ЯМР: 2,50 (с, 2Н), 2,62 (с, ЗН), 7,09 (дд, 1Н), 7,55(дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,72(д, 1Н); т/2: 175 (МНІ". -І СПОСІБ 20. 2-Хлор-4-(іімідазо|1,2а|пірид-3-іл)піримідин

Суспензію 2-гідрокси-4-(імідазо|1,2а|пірид-3-іл)упіримідину (спосіб 21; 9,92 г, 4695) у фосфорилхлориді о (200 мл) та пентахлорид фосфору (11 г, 5395) кип'ятять із зворотним холодильником в атмосфері азоту 24 с години. Надлишок фосфорилхлориду видаляють упарюванням, додають крижану воду і суміш нейтралізують 2М Водним розчином гідроксиду натрію. Водну суміш екстрагують етилацетатом, сушать та упарюють, одержуючи ю вказану у заголовку сполуку, 7,42 г (6996). з ЯМР: 7,15(дд, 1Н), 7,59(дд, 1Н), 7,8О(д, 1Н), 8,05(д, 1Н), 8,64(д, 1Н), 8,79(с, 1Н), 9,72 (д, 1Н); т/2: 231 МНІ".

СПОСІБ 21. 2-Гідрокси-4-(імідазо|1,2а|пірид-3-іл)піримідин

Розчин нітрату натрію (11,04 г, 0,16 моль) у воді (100 мл) додають до розчину 2-аміно-4-(імідазо/1,2а|пірид-3-іл)піримідину (спосіб 22; 11,27 г, 0,053 моль) у 7095 оцтовій кислоті (330 мл) при 602С. Суміш нагрівають при 602С протягом З годин, залишають охолоджуватися і нейтралізують 5М водним о розчином гідроксиду натрію, одержаний осад відділяють фільтрацією, швидко промивають холодною водою і ко сушать у вакуумній шафі при 502С, одержуючи вказану у заголовку сполуку, 9,95 г (8990).

ЯМР: 6,98(д, 1Н), 7,12(дд, 1Н), 7,55(дд, 1Н), 7,8О(д, 1Н), 7,82(д, 1Н), 8,7О(с, 1Н); т/2: 213 (МНІ". 60 СПОСІБ 22. 2-Аміно-4-(імідазо|1,2а|пірид-3-іл)піримідин

Суміш 3-(З-диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)імідазо|(1,2а|піридину (спосіб 5; 20 г, 0,093 моль), метоксиду натрію (20,1 г, 0,372 моль) та гідрохлориду гуанідину (22,09 г, 0,233 моль) у н-бутанолі (1500 мл) та метанолі (1000 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 60 годин. Одержаний розчин декантують з нерозчинного осаду, леткі речовини видаляють упарюванням і залишок очищають хроматографією, елюючи бо сумішшю дихлорметан/метанол (97:3), одержуючи вказану у заголовку сполуку, 13 г (6790).

ТН ЯМР: 6,78(с, 1Н), 7,15-7,05(м, 2Н), 7,45(дд, 2Н), 7,70(д, 1Н), 8,20(д, 1Н), 8,50(с, 1Н), 10,15(д, 1Н); т/2: 212 (МНІ".

СПОСІБ 23. 4-М-Метилсульфамоїл)анілін

До сульфанілілфториду (200 мг, 1,1 ммоль) додають метиламін (З мл 3395 розчину в етанолі) і потім триетиламін (0,159 мл, 1,1 ммоль) і суміш нагрівають при 802 б годин, потім витримують при температурі навколишнього середовища 18 годин. Леткі речовини видаляють упарюванням і залишок піддають азеотропній перегонці з толуолом, одержуючи вказану у заголовку сполуку (160 мг, 7690).

ЯМР: 2,30(с, ЗН), 5,85(с, 2Н), 6,6О(д, 2Н), 7,39(д, 2Н); т/2: 187 (МНІ".

СПОСІБ 24. 4-М-(2-Метоксіетил)сульфамоїліанілін

Суміш 2-метоксіетиламіну (859 мг, 11,4 ммоль), сульфанілілфториду (1,0 г, 5,71 ммоль) та триетиламіну (1,72 г, 22,9 ммоль) у н-бутанолі (15 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 18 годин. Суміш залишають охолоджуватися і леткі речовини видаляють упарюванням. Залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/гексан (50:50) із збільшенням полярності до (70:30), одержуючи вказану у 72 заголовку сполуку (860 мг, 6595). ЯМР: 2,78(кв, 2Н), 3,15 (с, ЗН), 3,25(т, 2Н), 5,87(с, 2Н), 6,58(д, 2Н), 7,19(т, 1Н), 7,4О(д, 2Н); т/2: 231 ІМНІ".

СПОСІБ 25-26

Наступні сполуки одержують, використовуючи методику способу 24.

Б | яіхпроплсульфамом) анітно (0/ві, ЗН). 140-254. 29), 260, 2), БВ, ЗН) 659 ЗНО

СПОСІБ 27.1-І(3--4-Бромбензоїламіно)пропіліімідазол с 1-(3-Амінопропіл)імідазол (2,39 мл, 0,02 моль) додають до розчину 4-бромбензоїлхлориду (4,0 г, 0,018 о моль) в етанолі (250 мл). Суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин.

Леткі речовини видаляють упарюванням і залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/дихлорметан (50:50) із збільшенням полярності до дихлорметан/метанол (80:20), одержуючи вказану у заголовку сполуку. с

ЯМР: 1,95(м, 2Н), З320(кв, 2Н), 4,0 (Т, 2Н), 6,87 (с, 71Н), 7,19(с, 71Н), 7,64(д, 2Н), 7,68 (с, 1Н), сч 7,78(д, 2Н), 8,58 (т, 1Н); т/2: 308 ІМНІ.

СПОСІБ 28.1-ІЗ3-(4-Бромбензоїламіно)пропіл|-2-оксопіролідин юю 1-(3-Амінопропіл)-2-оксопіролідин (3,07 мл, 14 ммоль) обробляють, як описано у способі 27, одержуючи с вказану у заголовку сполуку.

ЯМР: 1,б8(квнт, 2Н), 1,90(квнт, 2Н), 2,0(Т, 2Н), 3,15-3,22 (м, 4Н), 3,29-3,33(м, 2Н), 7,64(д,.2Н), - 7,78(д, 2Н), 8,48(т, 1Н).

СПОСІБ 29. 2,4 -Дихлор-1-(2-метоксіетилсульфамоїл)бензол 2,4-Дихлорбензолсульфонілхлорид (500 мг, 2,1 ммоль) та 2-метоксіетиламін (230 мг, 3,1 ммоль) у н-бутанолі « (10 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом однієї години. Леткі речовини видаляють упарюванням і залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (50:50), одержуючи вказану у в с заголовку сполуку. з» ЯМР: 3,04 (т, 2Н), 3,08 (с, ЗН), 3,22 (т, 2Н), 7,бО(дд, 1Н), 7,82(д, 1Н), 7,92(д, 1Н), 8,0 (с, 1Н); т/2: 282 |М-НІ.

СПОСІБ 30. 2,4-Дихлор-1-(1-пропілсульфамоїл)бензол 2,4-Дихлорбензолсульфонілхлорид (500 мг 2,1 ммоль) та 1-пропіламін (0,2 мл, 2,4 ммоль) у н-бутанолі (10 35 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 48 годин. Леткі речовини видаляють упарюванням, залишок розтирають з ефіром і продукт відділяють фільтрацією, одержуючи вказану у заголовку сполуку. 9) ЯМР: 0,78 (т, ЗН), 1,35(кв, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 7,бО(дд, 1Н), 7,84(д, 1Н), 7,92(д, 2Н).

СПОСІБ 31. 2-Аміно-5-бром-4-(імідазо|1,2а|пірид-3-іл)піримідин і-й Бром (54 мл, 0,0011 моль) додають по краплях до розчину 2-аміно-4-(імідазо(/1,2а|пірид-3-іл)/піримідину ко 20 (спосіб 22; 200 мг, 0,95 ммоль) в оцтовій кислоті (4 мл) при температурі навколишнього середовища. Суміш нагрівають при 652С протягом 90 хвилин і залишають охолоджуватися. Одержаний осад відділяють фільтрацією, їз промивають гексаном і сушать, одержуючи вказану у заголовку сполуку.

ЯМР: 7,44(дд, 1Н), 7,90-8,00 (м, 2Н), 8,59 (с, 1Н), 8,99(с, 1Н), 9,78(д, 1Н); т/2: 299ІМНІ.

СПОСІБ 32. 5-Бромімідазо|1,2а|піридин

Розчин діетилацетил бромацетальдегіду (50 мл, 0,332 моль) у діоксані (143 мл), воді (85 мл) і (Ф) концентрованій хлористоводневій кислоті (5 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 30 хвилин і г суміш залишають охолоджуватися. Додають гідрокарбонат натрію (53 г), потім розчин 5-бром-2-амінопіридину (30 г, 0,174 моль) у діоксані (230 мл) та воді (85 мл) і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом во 24 годин. Суміш залишають охолоджуватися, виливають у воду та підкисляють 2М хлористоводневою кислотою.

Суміш промивають етилацетатом і водний шар підлуговують 2М водним розчином гідроксиду натрію. Водну суміш екстрагують етилацетатом. Екстракти об'єднують, сушать і леткі речовини видаляють упарюванням.

Залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (50:50) із збільшенням полярності до (25:50), одержуючи вказану у заголовку сполуку, 20 г (5996). 65 ЯМР: 7,ЗО(дд, 1Н), 7,54(д, 1Н), 7,59(с, 1Н), 7,90(с, 1Н), 8,89(с, 1Н); т/2: 197 (МНІ".

СПОСІБ 33. 3-Ацетил-5-бромімідазо|1,2а|піридин

Хлорид алюмінію (10,2 г, 77 ммоль) додають порціями протягом 10 хвилин до розчину 5-бромімідазо|1,2а|піридин (спосіб 32; 5,0 г, 26 ммоль) у дихлорметані (100 мл), охолодженому до 02С. Суміш нагрівають до температури дефлегмації і протягом 15 хвилин додають ацетилхлорид (2,54 мл, 36 ммоль). Суміш Кип'ятять із зворотним холодильником протягом 24 годин, охолоджують до 0 С, і додають додаткову кількість хлориду алюмінію (10,2 г, 77 ммоль) і потім ацетилхлорид (3,26 мл). Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 24 годин і потім леткі речовини видаляють упарюванням. Додають крижану воду, суміш підлуговують 2М водним розчином гідроксиду натрію та екстрагують етилацетатом. Екстракти промивають водою, сушать і розчинник упарюють, одержуючи вказану у заголовку сполуку, яку використовують без 70 додаткового очищення, 4,0 м. ЯМР: 2,58 (с, ЗН), 7,74-7,82(м, 2Н), 8,62 (с, Ш), 9,62 (с, 1Н); т/2: 241 ІМНІ".

СПОСІБ 34. 5-Бром-3-(З-диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-імідазо|1,2а|піридин 3-Ацетил-5-бромімідазо|1,2а|піридин (спосіб 33; 4,0 г) розчиняють у ОМЕОМА (200 мл) і суміш кип'ятять із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 72 годин. Надлишок ОМЕОМА видаляють упарюванням, залишок розтирають з гарячим ефіром, відділяють фільтрацією та промивають ефіром, одержуючи вказану у 75 заголовку сполуку, 2,6 г (5390).

ЯМР: 2,90(с, ЗН), 3,12(с, 1Н), 5,82(д, 71Н), 7,58(дд, 1Н), 7,б4(д, 1Н), 7,70(с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 9,9Ф(с, 1Н); т/2: 294 ІМНІ".

СПОСІБ 35. 2-Аміно-4-(5-бромімідазо|1,2а|пірид-3-іл)-піримідин

Суміш 5-бром-3-(З-диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)імідазо|1,2а|піридин (спосіб 34; 2,5 г, 8,5 ммоль), гідрохлориду гуанідину (2,01 г, 21 ммоль) та метоксиду натрію (1,83 г, 34 ммоль) у н-бутанолі (140 мл) та метанолі (45 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 18 годин. Леткі речовини видаляють упарюванням і залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю дихлорметан/метанол (95:5), одержуючи вказану у заголовку сполуку 1,1 г (4596).

ЯМР: 6,86 (с, 2Н), 7,12(д, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,68(д, 1Н), 8,22(д, 1Н), 8,51 (с, 1Н); т/2: 290 (МНІ". с

СПОСІБ 36. б-Фенілшідазо|1,2а|піридин о 2-Аміно-4-фенілпіридин (0,90 г, 5,29 ммоль) обробляють, як описано у способі 32, одержуючи вказану у заголовку сполуку. ЯМР: 7,07(д, 1Н), 7,35-7,53(м, 4Н), 7,59(с, 1Н), 1,64(д, 2Н), 7,83(с, 1Н), 8,18(д, 1Н); т/2: 195 МН)".

СПОСІБ 37. З3-Бром-6-фенілімідазо|1,2а|піридин с

Розчин брому (0,24 мл, 4,6 ммоль) у воді (10 мл) додають до розчину б-фенілімідазо|1,2а|піридину (спосіб с 36; 0,85 г, 4,88 ммоль) в етанолі (15 мл) і суміш перемішують 14 годин у темряві. Суміш підлуговують водним розчином гідрокарбонату натрію та екстрагують дихлорметаном. Екстракти сушать, розчинник видаляють юю упарюванням, залишок розтирають з ефіром і відділяють фільтрацією, одержуючи вказану у заголовку сполуку. со

ЯМР: 7,38-7,56(м, 4Н), 7,77 (с, 1Н), 7,83(д, 2Н), 7,96(с, 1Н), 8,39(д, 1Н);т/2:273|МНІ. м

СПОСІБ 38. 3--3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-6-фенілімідазо|/1,2а|піридин

Фенілмагнійбромід (2,7 мл ЇМ розчини у ТНЕ) додають до розчину З-бром-6б-фенілімідазо|1,2а|піридин (спосіб 37; 0,48 г, 1,76 ммоль) у ТНЕ в атмосфері азоту і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш охолоджують до 02 і по краплях додають М-метокси-М-метилацетамід (0,3 мл, 2,64 ммоль). Суміш « 0 Залишають нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішують протягом 18 годин. Реакційну -о суміш розбавляють ефіром, промивають водним розчином гідрокарбонату натрію, потім соляним розчином, с сушать і леткі речовини видаляють упарюванням. Залишок розчиняють у ОМЕОМА (10 мл) і суміш кип'ятять із :з» зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 60 годин. Надлишок ОМЕОМА видаляють упарюванням, залишок розтирають з гарячим ефіром, відділяють фільтрацією та промивають ефіром, одержуючи вказану у заголовку сполуку, 170 мг (3390). ЯМР: 2,8-3,2(шир.д, 6Н), 5,85(д, 1Н), 7,38-7,58(м, 4Н), 7,67(д, 1Н), 7,86(д, -І 2Н), 8,00(с, 1Н), 8,48(с, 1Н), 9,76(д, 1Н); т/2: 292 МНІ.

СПОСІБ 39. 3--(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-2-метил-б-метоксіїмідазої|1,2а) піридин і 3-Ацетил-6б-метокси-2-метилімідазо|1,2а|піридин (спосіб 40; 1,49 г, 7,3 ммоль) та толуолсульфонову кислоту с (5 мг) у ОМЕОМА (25 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 20 годин. Надлишок ОМЕОМА видаляють упарюванням. Залишок розтирають з ефіром і продукт відділяють фільтрацією, одержуючи вказану у іме) заголовку сполуку. ЯМР: 2,69(с, ЗН), 3,28(с, б6Н), 3,82(с, ЗН), 5,44 (д, 1Н), б,бО(дд, 71), 6,97(д, 1Н), з 7,65(д, 1Н), 9,21(д, Ш); т/2: 260 МНІ".

СПОСІБ 40. 3-Ацетил-б6-метокси-2-метилімідазо (1,2а| піридин

Розчин З-хлорацетоацетону (2,86 мл) у ТНЕ (6 мл) додають до розчину 2-аміно-4-метоксипіридину (2,71 г, 21,8 ммоль) у ТНЕ (14 мл) і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ЗО хвилин і потім кип'ятять із зворотним холодильником протягом З годин. Розчинник видаляють упарюванням і залишок іФ) очищають хроматографією, елюючи сумішшю дихлорметан/метанол (100:0) із збільшенням полярності до (97:3). ко Продукт перекристалізовують з трет-бутилметилового ефіру, одержуючи вказану у заголовку сполуку (2,1 г, 4796). ЯМР: 2,05(с, ЗН), 2,63(с, ЗН), 3,86(с, ЗН), 6,83(дд, 1Н), 7,07(д, 1Н), 9,20(д, 1Н); т/2: 205 (МНІ". 60 СПОСІБ 41. 4- Сульфамоїлфенілгуанідин

Суміш сульфаніламіду (20 г, 0,166 моль), бензоїлціанаміду (34 г, 0,33 моль) в етанолі (60 мл) та концентрованої хлористоводневої кислоти (11 мл) нагрівають на паровій бані до упарювання розчинника.

Додають воду і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 5 хвилин. Додають гідроксид натрію (14,4 г) Її суміш кип'ятять із зворотним холодильником. Суміш залишають охолоджуватися, доводять до рН 2 65 хлористоводневою кислотою і осаджену тверду речовину видаляють фільтрацією. Фільтрат нейтралізують і розчинник видаляють упарюванням. Залишок перекристалізовують з води, одержуючи вказаний у заголовку неочищений продукт; т/72: 215 МНІ.

СПОСІБ 42. 4-(2-Діетиламіноетокси)фенілгуанідин

Суміш нітрату 3,5-диметилпіразолілформідинію (0,20 г, 1 ммоль) та 4-(2-діетиламіноетокси)аніліну (спосіб 59; 1,0 г, 4,8 ммоль) у воді (1 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом З годин. Розчинник видаляють упарюванням, залишок розтирають з гарячим ефіром і продукт відділяють фільтрацією, одержуючи вказану у заголовку неочищену сполуку.

ТН ЯМР: 0,98 (т, 6Н), 2,57(кв, 4Н), 2,79 (т, 2Н), 4,00 (т, 2Н), 6,99(д, 2Н), 7,15(д, 2Н); т/2: 251 МНІ".

ПРИКЛАД 99 70 Далі наводяться приклади типових лікарських дозованих форм, які містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, або складний ефір, здатний зазнавати гідролізу іп мімо (далі згадується як сполука Х), призначених для терапевтичного або профілактичного застосування у людей: ів сч

Кроськармелоса (нетісва сл 50 о с зо сч їй

Фо з щ « зо - с ;» - с і-й з 50 їз ов о іме) й б5

Зауваження

Вказані вище композиції можуть бути одержані за допомогою традиційних методик, добре відомих в області фармацевтики.

Таблетки (а)-(с) можуть мати ентеропокриття, нанесені за допомогою звичайних способів, наприклад, з одержанням покриття з ацетатфталатце люлози.

Claims (13)

Формула винаходу

1. Сполука формули (І) 70 М ці І - Фу Се риль (в (ДЕ А де: цикл А являє собою імідазо|1,2а|пірид-3-ил або піразоліІ2,За|пірид-3-ил; К приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С..валкілу, Совалкенілу, С» валкінілу, Сі валкокси, С. валканоїлу, С. валканоїлокси, М-(С. валкіл)аміно, М,М-(С. валкіл)»гаміно, С. валканоїламіно, М-(С4-валкіл) карбамоїлу, М,М-(С. валкіл)у»ькарбамоїлу, Сівалкіле(О)А, де а дорівнює від 0 до 2,

С. валкоксикарбонілу, М-(С..валкіл)усульфамоїлу, М,М-(С. валкіл)уосульфамоїлу, фенілу, гетероциклічної групи, в фенілтіо або (гетероциклічна група)тіо; де будь-який С 4валкіл, С. валкеніл, Со-валкініл, феніл або сч гетероциклічна група можуть бути необов'язково заміщеними по атому вуглецю одним або декількома С; іде, (3 якщо згадана гетероциклічна група містить -МН-фрагмент, то азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з С); т дорівнює 0-5; при цьому значення К2 можуть бути однаковими або різними; с зо В" означає галоген, нітро, ціано, гідрокси, трифторметил, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, С. залкіл, Созалкеніл, Соз алкініл, С.-залкокси, С. залканоїл, М-(С. залкіл)аміно, с М,М-(С.-залкіл)гаміно, С. залканоїламіно, М-(С. залкіл)укарбамоїл, М,М-(С4 залкіл)»карбамоїл, С. залкіла(О)а, де (у а дорівнює від О до 2, М-(С-.залкіл)усульфамоїл або М,М-(С. залкіл)'осульфамоїл; де будь-який С 42алкіл,

С..залкіл, Созалкеніл або Созалкініл може бути необов'язково заміщений по атому вуглецю одним або і, Зз5 декількома .; ч- п дорівнює від 0 до 2, при цьому значення В можуть бути однаковими або різними; цикл В являє собою феніл або феніл, конденсований з Св /Уциклоалкільним циклом; ВЗ означає галоген, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, С» валкеніл « або С» валкініл; р дорівнює 0-4; при цьому значення КЗ можуть бути однаковими або різними; о, с В" означає групу А-Е-, де "з А вибраний з С..валкілу, фенілу, гетероциклічної групи, Сз вциклоалкілу, фенілС. валкілу, (гетероциклічна " група)Сівалкілу або СзвациклоалкілС.і 6циклоалкілу; причому С.і-валкіл, феніл, гетероциклічна група,

Сз.вциклоалкіл, фенілС. валкіл, (гетероциклічна група)С.. валкіл або Сз вциклоалкілС і єциклоалкіл можуть бути необов'язково заміщені по атому вуглецю одним або декількома О; і де, якщо згадана гетероциклічна група це. містить Га -МН-фрагмент, то азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з Кк; сл Е означає прямий зв'язок або -0-, -С(0)-, -ОС(0)-, -ФЩО)0-, -М(К .2)С(0)-, -Ф(ОМ(2)-, -М(К2)-, -5(О)-, -530М(В 2) -або -МЩ(К2)505-; де К? означає водень або С. валкіл, необов'язково заміщений одним або декількома ко О, а г дорівнює 0-2; КЗ О незалежно вибраний з оксо, галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С..валкілу, Со валкенілу, Со. валкінілу, С-.валкокси, С. валканоїлу, Сі валканоїлокси, /М-(С.- валкіл)аміно, /М,М-(С4 валкіл)гаміно, С. валканоїламіно, /- М-(С. валкіл)укарбамоїлу, 5 М,М-(С. валкіл)уькарбамоїлу, Сівалкіл5(О)А, де а дорівнює від 0 до 2, Сі валкоксикарбонілу,

С. валкоксикарбоніламіно, бензилоксикарбоніламіно, М-(С.4 валкіл)усульфамоїлу та М,М-(С. валкіл)угосульфамоїлу; (Ф) де будь-який С. валкіл, Со.валкеніл, Со валкініл або феніл може бути необов'язково заміщений по атому вуглецю Ге одним або декількома К; 4 дорівнює 0-2; при цьому значення ЕЕ" можуть бути однаковими або різними; і де ра х 5; 60 Сб, У та К незалежно вибрані з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіну, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, М-метил-М-етиламіно, ацетиламіно, М-метилкарбамоїлу, М-етилкарбамоїлу, М,М-диметилкарбамоїлу, М,М-діетилкарбамоїлу, М-метил-М-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, бБ /М-метилсульфамоїлу, М-етилсульфамоїлу, М,М-диметилсульфамоїлу, М,М-діетилсульфамоїлу або М-метил-М-етилсульфамоїлу; і

ОО та К незалежно вибрані з С.далкілу, С. алканоїлу, С. алкілсульфонілу, С. лалкоксикарбонілу, карбамоїлу, М-(Сі.лалкіл)укарбамоїлу, М,М-(С.4.лалкіл)/карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу та фенілсульфонілу; або її фармацевтично прийнятна сіль, або складний ефір, здатний зазнавати гідролізу іп мімо.

2. Сполука формули (І) за пунктом 1, де В! означає бром або 2-гідроксіетилтіо, а п дорівнює 0-1; або її фармацевтично прийнятна сіль, або складний ефір, здатний зазнавати гідролізу іп мімо.

3. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1 або 2, де цикл А являє собою імідазо|1,2а|пірид-3-ил; або її фармацевтично прийнятна сіль, або складний ефір, здатний зазнавати гідролізу іп мімо. 70

4. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-3, де Б? приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, метилу, метокси, етилтіо, 2-гідроксіетилтіо або 2-диметиламіноетилтіо, а т дорівнює 0-2, де значення 2 можуть бути однаковими або різними; або її фармацевтично прийнятна сіль, або складний ефір, здатний зазнавати гідролізу іп мімо.

5. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-4, де БЕЗ означає фтор, хлор, бром або сульфамоїл; і р 79 дорівнює 1; або її фармацевтично прийнятна сіль, або складний ефір, здатний зазнавати гідролізу іп мімо.

6. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-5, де 7 означає метил, етил, метокси, метилтіо, ацетил, бензилокси, мезил, М,М-діетиламіноетокси, 3-М,М-диметиламіно-2-гідроксипропокси, фенокси, М-метилкарбамоїл, М,М-диметилкарбамоїл, М-(3-імідазол-1-ілпропіл)карбамоїл, М-І3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл|карбамоїл, З,5-діоксапіперидин-1-ілсульфоніл, М-циклопропілсульфамоїл, М-циклопропілметилсульфамоїл, аніліносульфоніл, М-піримідин-2-ілсульфамоїл, М-метилсульфамоїл, М-пропілсульфамоїл, М-(2-метоксіетил)сульфамоїл, М-(2-метиламіноетил)сульфамоїл, М-(2-ізопропіламіноетил)сульфамоїл, с М-(2-диметиламіноетил)сульфамоїл, М-(2-діетиламіноетил)сульфамоїл, Ге) ІМ-(2-(гідроксіетиламіно)етил|сульфамоїл, М-(2-(діетиламіноетил)етил|сульфамоїл, М-(піролідин-1-ілетил)сульфамоїл, М-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)уетил|сульфамоїл, М-(2-піперидин-1-ілетил)сульфамоїл, М-(2-піперазин-1-ілетил)сульфамоїл, М-(2-морфоліноетил)сульфамоїл, М-(2-імідазол-4-ілетил)сульфамоїл, М-(З-гідроксипропіл)сульфамоїл, ІМ-(2,3-дигідроксипропіл)сульфамоїл, с М-(З-метоксипропіл)сульфамоїл, М-(З-амінопропіл)сульфамоїл, М-(З-метиламінопропіл)усульфамоїл, С М-(З-диметиламінопропіл)сульфамоїл, М-(З-діетиламінопропіл)сульфамоїл, М-(3-ізопропіламінопропіл)усульфамоїл, М-(З-трет-бутоксикарбоніламінопропіл)сульфамоїл, о М-(З-бензилоксикарбоніламінопропіл)сульфамоїл, М-І(3-(2-оксопіролідин-1-іл)/пропіл|ісульфамоїл, со М-(З-морфолінопропіл)сульфамоїл, М-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|Ісульфамоїл, Зо М-(3-імідазол-І-ілпропіл)усульфамоїл або М-(5-гідроксипентил)сульфамоїл; і д дорівнює 1; - або її фармацевтично прийнятна сіль, або складний ефір, здатний зазнавати гідролізу іп мімо.

7. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-6, де цикл В являє собою феніл; або її фармацевтично прийнятна сіль, або складний ефір, здатний зазнавати гідролізу іп мімо. «

8. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-7, або її фармацевтично прийнятна сіль, або складний - 70 ефір, що здатний піддаватися гідролізу іп мімо, для застосування у терапевтичному способі лікування організму с людини або тварини. з»

9. Сполука формули (І), вибрана з: 2-(4-сульфамоїланілін)-4-(імідазо|1,2а|пірид-3-ил)піримідину; 2-І(4-(М-метилсульфамоїл)анілін|-4-(імідазо/1,2а|пірид-3-ил)піримідину; 2-1А4-ІМ-(2-метоксіетил)сульфамої!лі|анілін)-4-(імідазо|1,2а|-пірид-3-ил)піримідину; і 2-14-(ІМ-(З-метоксипропіл)сульфамо!ліанілін)-4-(імідазо-/1,2а|пірид-3-ил)піримідину; оз 2-14-М-(3-ізопропіламінопропіл)сульфамоїлі|анілін)-4-(імідазо|1,2а|пірид-3-ил)піримідину; 2-4-(М-(З3-диметиламінопропіл)сульфамоїліанілін)-4-(імідазо/1,2а|пірид-3-ил)піримідину; і-й 2-4-(ІМ-(2-диметиламіноетил)сульфамо!лі|анілін)-4-(імідазо-/1,2а|пірид-3-ил)піримідину; ка 20 2-А-ЇМ-(2-метиламіноетил)сульфамоїліанілін)-4-(імідазо-(1,2а|пірид-З-ил)піримідину або 2-1А4-(ІМ-(2-метоксіетил)сульфамоїлі|анілін)-4-(5-(2-гідроксіетилтіо)імідазо|1,2а|пірид-3-ил|піримідину; о або її фармацевтично прийнятна сіль, або складний ефір, здатний зазнавати гідролізу іп мімо.

10. Сполука формули (І) за пунктом 9 або її фармацевтично прийнятна сіль, або складний ефір, здатний зазнавати гідролізу іп мімо, для застосування у терапевтичному способі лікування організму людини або тварини.

11. Спосіб одержання сполуки формули (І), вказаної в пункті 1, або її фармацевтично прийнятної солі, або ГФ) складного ефіру, здатного зазнавати гідролізу іп мімо (де 27, в2, 3, в, цикл А, цикл В, т, р, 4 та п, якщо не 7 указано інше, є такими, як визначено у формулі (І)), при якому здійснюють: а) взаємодію піримідину формули (І): 60 б5

М С, (І) зу п ро М 2 (2 де Г є здатною до заміщення групою, з аміном формули (111):

Н.М (в) » 24 за (11); Б) взаємодію піримідину формули (ІМ) н 720 М. ОМ з з (В), КУ М 4 й (9, сч М (8) (М) із сполукою формули (М): ; (М) с сч 2 а) ою й й со де один з М та О здатний до заміщення групою Х, а інший є металевим реагентом У; або Зо с) взаємодію сполуки формули (МІ): ї- Іі по 83), « і (3, З с (м) :з» із сполукою формули (МІ): В ; МІ) ТЯ -1 Е Мов ; о 0 1 54 з 50 р. Пе) (Вк де КЗ означає С. валкіл, а 25 означає водень або В"; і потім, при необхідності: ї) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (1); Ф) ії) видалення всіх захисних груп; ка ії) одержання фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, здатного зазнавати гідролізу іп мімо.

12. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), вказану в будь-якому з пунктів 1-7 або 9, во або її фармацевтично прийнятну сіль, або складний ефір, здатний зазнавати гідролізу іп мімо, у поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.

13. Застосування сполуки формули (І), вказаної в будь-якому з пунктів 1-8, або її фармацевтично прийнятної солі, або складного ефіру, здатного зазнавати гідролізу іп мімо, у промисловому виробництві лікарського препарату, призначеного для лікування ракових захворювань (твердих пухлин та лейкемії), 65 фібропроліферативних та диференційних порушень, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоші, гемангіоми, гострої та хронічної нефропатії, атероми, атеросклерозу, артеріального повторного стенозу,

аутоїмунних захворювань, гострого та хронічного запалення, кісткових захворювань та очних захворювань з проліферацією судин сітківки. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 8, 15.08.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) с с ІС) (зе) і - -

с . и? -І (95) 1 з 50 Ко) іме) 60 б5