PT1274692E - Compostos de quinazolina - Google Patents

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PT1274692E
PT1274692E PT01921530T PT01921530T PT1274692E PT 1274692 E PT1274692 E PT 1274692E PT 01921530 T PT01921530 T PT 01921530T PT 01921530 T PT01921530 T PT 01921530T PT 1274692 E PT1274692 E PT 1274692E
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alkyl
fluorophenylamino
propoxy
methoxyquinazoline
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PT01921530T
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Elaine Sophie Elizabeth Stokes
Laurent Francois Andre Hennequin
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE QUINAZOLINA" A presente invenção refere-se a derivados da quinazolina, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas que os contêm como ingrediente activo, métodos de tratamento de estados de doença associados com a angiogénese e/ou à permeabilidade vascular aumentada, à sua utilização como medicamentos e à sua utilização na produção de medicamentos para utilização na produção de efeitos anti-angiogénicos e/ou de redução da permeabilidade vascular em animais de sangue quente, tais como humanos. A angiogénese normal desempenha um papel importante em vários processos, incluindo desenvolvimento embrionário, cicatrização de feridas e vários componentes da função reprodutiva feminina. A angiogénese indesejável ou patológica tem sido associada com estados de doença incluindo retinopatia diabética, psoríase, cancro, artrite reumatóide, ateroma, sarcoma de Kaposi e hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sei. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Pensa-se que a alteração da permeabilidade vascular desempenhe um papel, tanto em processos fisiológicos normais como patológicos (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al., 1993, Câncer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Foram identificados vários polipéptidos com actividade promotora do crescimento in vitro de células endoteliais, incluindo factores de crescimento de fibroblastos acidicos e 1 básicos (aFGF & bFGF) e o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF). Devido à expressão restrita dos seus receptores, a actividade do factor de crescimento VEGF, em contraste com a dos FGFs, é relativamente especifica para células endoteliais. Indicios recentes indicam que o VEGF é um estimulador importante da angiogénese, tanto normal como patológica (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al., 1995, Breast Câncer Research and Treatment, 36:139-155) e permeabilidade vascular (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). O antagonismo da acção do VEGF pela sequestração do VEGF com um anticorpo pode resultar na inibição do crescimento tumoral (Kim et al., 1993, Nature 362: 841-844) .
As cinases da tirosina receptoras (RTKs) são importantes na transmissão de sinais bioquímicos através da membrana plasmática das células. Estas moléculas transmembranares consistem, de um modo característico, num domínio extracelular de ligação ao ligando ligado a um domínio intracelular de cinase da tirosina, através de um segmento na membrana plasmática. A ligação do ligando, ao receptor resulta no estímulo da actividade da cinase da tirosina associada ao receptor, a qual origina a fosforilação de resíduos de tirosina, tanto no receptor como em outras moléculas intracelulares. Estas modificações na fosforilação da tirosina iniciam uma cascata sinalizadora que origina várias respostas celulares. Até à data, foram identificadas, pelo menos, dezanove subfamílias distintas da RTK, definidas pela homologia da sequência de aminoácidos. Uma destas subfamílias é, presentemente, compreendida pelo receptor cinase da tirosina semelhante a fms, Flt ou Fltl e pelo receptor contendo o domínio de inserção da cinase, KDR (também designado como Flk-1) e outro receptor cinase da tirosina semelhante a fms, Flt4. Foi 2 demonstrado que duas destas RTKs relacionadas, Flt e KDR, se ligam ao VEGF com elevada afinidade (De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys.
Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586) . A ligação do VEGF a estes receptores expressos em células heterólogas tem sido associada com modificações no estado de fosforilação das tirosinas de proteinas celulares e dos fluxos de cálcio.
Os compostos da presente invenção inibem os efeitos do VEGF, uma propriedade com valor no tratamento de estados de doença associados com a angiogénese e/ou a permeabilidade vascular aumentada, tais como cancro, diabetes, psoriase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, restenose arterial, doenças auto-imunes, inflamação aguda, formação de cicatrizes e de adesões excessivas, endometriose, hemorragia uterina disfuncional e doenças oculares com proliferação de vasos retinianos.
Os compostos da presente invenção possuem uma potência mais elevada contra a cinase da tirosina do receptor do VEGF, enquanto possuem alguma actividade contra a cinase da tirosina do receptor do EGF. Para além disso, os compostos da presente invenção, possuem uma potência substancialmente mais elevada contra a cinase da tirosina do receptor do VEGF do que contra a cinase da tirosina do receptor do EGF ou a cinase da tirosina do receptor do FGF RI.
Os seguintes documentos divulgam compostos estruturalmente relacionados: 3
Dl: EP-A-0566226 (ZENECA) 20 de Outubro de 1993 (1993-10-20) D2: WO 98/13354 A (ZENECA) 2 de Abril de 1998 (1998-04-02) D3: WO 97/38983 A (WARNER-LAMBERT) 23 de Outubro de 1997 (1997-10-23) D4: WO 97/32856 A (ZENECA) 12 de Setembro de 1997 (1997-09-12) D5: WO 97/30035 A (ZENECA) 21 de Agosto de 1997 (1997-08-21) D6: WO 97/22596 A (ZENECA) 26 de Junho de 1997 (1997-06-26) D7: DE 19911509 A (BOEHRINGER) 21 de Setembro de 2000 (2000-09-21)
Os documentos D2 e D4 a D6 divulgam inibidores da RTK VEGF (cinase da tirosina do receptor do factor de crescimento endotelial vascular).
De acordo com a presente invenção é proporcionado um derivado da quinazolina de fórmula I:
4 0) [em que: o anel A é fenilo Z é -0-, -NH- ou -S-; m é um número inteiro de 0 a 5, inclusive; R1 é hidrogénio, hidroxilo, halogeno, nitro, trif luorometilo, ciano, alquiloCi-3, alcoxiloCi-3, alquilCi-3tio ou -NR5R6 (em que R5 e R6, os quais podem ser iguais ou diferentes, são hidrogénio ou alquiloCi-3) ; R2 é hidrogénio, hidroxilo, halogeno, alquiloCi-3, alcoxiloCi-3, trif luorometilo, amino ou nitro; R3 é hidroxilo, halogeno, alquiloCi-3, alcoxiloCi-3, alcanoilCi-3oxilo, trifluorometilo, ciano, amino ou nitro; desde que, quando o anel A é um anel heterociclico com 5 ou 6 membros, pelo menos, um R3 seja hidroxilo ou halogeno; X1 é -0-, -CH2-, -S-, -S0-, -SO2-, -NR7-, -NR7C0-, -CONR7-, -S02NR7- ou -NR7S02-, (em que R7 é hidrogénio, alquiloCi-3 ou alcoxiCi-3alquiloC2_3) ; R4 é seleccionado de um dos grupos seguintes: 1) -Y1X2COR8 [em que -Y1- é uma cadeia alquilenoC2_5, em que cada grupo metileno (diferente daquele do carbono a) é, opcionalmente, substituído com 1 substituinte 5 seleccionado, independentemente, de hidroxilo, halogeno, amino e alcanoilCi-40xilo, desde que estejam presentes, pelo menos, 1 e não mais do que 3 substituintes na cadeia alquilenoC2-5; X2 é -0- ou -NR1- (no qual R1 é hidrogénio, alquiloCi-3 ou alcoxiCi-3alquiloC2-3) e R2 é alquiloCi-3, -NR^R3 ou -0R4 (em que R5, R3 e R4, os quais podem ser iguais ou diferente, são hidrogénio, alquiloCi-3 ou alcoxiCi-3alquiloC2-3) ] ; 2) -Y2-X6 7 8R13 [em que -Y2- é alquilenoC2-s, alcenilenoC3_5 ou alcinilenoC3-5, em que cada grupo metileno (diferente daquele do carbono a) é, opcionalmente, substituído com 1 substituinte seleccionado, independentemente, de hidroxilo, halogeno, amino e alcanoilCi-40xilo, desde que esteja presente, pelo menos, 1 substituinte e não mais do que 3 substituintes na cadeia alquileno, alcenileno ou alcinileno; X6 é -0-, -S-, -S0-, -SO2-, -OCO-, -NR9C0--CONR9- -S02NR2-, -NR1S02- ou -NR5- (em que R4 é como aqui acima definido) e R13 é hidrogénio ou alquiloCi_3, em que o grupo alquiloCi-3 pode conter um ou dois substituintes, seleccionados de oxo, hidroxilo, halogeno e alcoxiloCi-4/ 6 1 seleccionados, independentemente, de 0, Se N, em que o 2 membros, contendo até 3 heteroátomos do anel 3 substituído com um ou dois substituintes, seleccionados 4 de oxo, hidroxilo, halogeno, alquiloCi_4, (em que o grupo 5 grupo carbociclico ou heterociclico é, opcionalmente, 6 -Y1-X10alquilCi-5R14 [em que Y1 é como aqui acima 7 definido e X10 é -0-, -S-, -S0-, -SO2-, -NR9C0-, -CONR9-, 8 -S02NR2-, -NR5S02- ou -NR4- (em que R9 é como aqui acima 9 heterociclico saturado ou parcialmente saturado com 3 a 7 10 definido) e R14 é cicloalquiloCi-? ou um grupo alquiloCi_4 é, opcionalmente, substituído com 1 ou 2 substituintes, seleccionados de hidroxilo, ciano, halogeno, amino, nitro, morfolino, cicloalquiloC3-5, piperidin-l-ilo e piperazin-l-ilo) , alceniloC2-4, alciniloC2-4, hidroxialquiloCi-4, alcoxiloCi-4, carbamoílo, alquilCi-3carbamoílo, N,N-di (alquilCi-3) carbamoílo, alcanoí I0C1-4, alcoxiCi-4carbonilo, alquilCi-4tio, alquilCi_4Sulfinilo, alquilCi-4Sulfonilo, alcanoilC2-4amino, N-alquilCi-3-alcanoilC2-4amino, N-alquilCi-3sulf amor lo, N, N-di-[alquilCi_3] sulfamoílo, alcanoCi-3sulfonilamino e N-alquilCi-3-alcanoCi-3sulfonilamino ou R14 é um grupo piridona, um grupo fenilo ou um grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros, contendo 1 a 3 heteroátomos do anel seleccionados, independentemente, de 0, N e S e em que o grupo piridona, fenilo ou heterocíclico é, opcionalmente, substituído com até 5 substituintes, seleccionados de halogeno, amino, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, hidroxialquiloCi-4, aminoalquiloCi-4, alquilCi-4amino, hidroxialcoxiloCi-4, carboxilo, ciano, alquilCi-4tio, alquilCi-4sulf inilo, alquilCi-4Sulf onilo, N-alquilCi_3sulfamoílo N,N-di- [alquilCi_3] sulfamoílo, alcanoCi_3sulfoni lamino, N-alquilCi_3- alcanoCi-3sulfonilamino, -CONR10R1:L e -NR10CORi:l (em que R10 e R11 são como aqui acima definidos)]; 7 5) -Y1-0-alquiloCi-3 (em que Y1 é como aqui acima definido) desde que X1 seja -0-, -S-, -S0- ou -SO2-; 6) -Y2-R16 {em que -Y2- é como aqui acima definido e R16 é um anel heterociclico saturado ou parcialmente saturado com 3 a 7 membros, contendo até 3 heteroátomos seleccionados de 0, S e N [em que o anel heterociclico é, opcionalmente, substituído com até 3 substituintes, seleccionados de oxo, hidroxilo, halogeno, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4 e cicloalquiloC3-7 (em que alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4 e cicloalquiloC3-7 são, eles mesmo, opcionalmente, substituídos por até 3 substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno, ciano, alquiloCi-3, alcoxiloCi_3, alcanoilCi-3oxilo, trifluorometilo, amino, nitro e R14, como aqui acima definido) , alcoxiloCi-4, carbamoílo, alquilCi-4carbamoílo, N-N-di (alquilCi-4) carbamoílo, alcanoí I0C2-4, alcoxiCi-4carbonilo, cicloalquiloC3-7, alquilCi_4tio, alquilCi-4Sulf inilo, alquilCi-^sulf onilo, alcanoilC2-4amino, N-alquilCi-3-alcanoilC2-4amino, N-alquilCi-3Sulf amoí lo, N,N-di-[alquilCi-3] sulfamoílo, alcanoCi-3Sulfonilamino e N-alquilCi-3-alcanoCi-3Sulfonilamino ou R16 é um grupo piridona, um grupo fenilo ou um grupo heterociclico aromático com 5 ou 6 membros, contendo 1 a 3 heteroátomos do anel seleccionados, independentemente, de 0, N e S e em que o grupo piridona, fenilo ou heterociclico é, opcionalmente, substituído com até 5 substituintes, seleccionados de halogeno, amino, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, hidroxialquiloCi-4, aminoalquiloCi-4, alquilCi_4amino, hidroxialcoxiloCi-4, carboxilo, ciano, alquilCi-4tio, alquilCi-4sulf inilo, alquilCi-4Sulf onilo, N-alquilCi-3Sulf amoí lo, N,N-di- [alquilCi-3] sulfamoílo, 8 alcanoCi_3Sulfoni lamino, N-alquilCi-3- alcanoCi-3sulfonilamino, -CONR^R11 e -NR10CORn (em que R10 e R11 são como aqui acima definidos)]; 7) -Y2-X6-R14 (em que Y2, X6 e R14 são como aqui acima definidos); e 8) -Y2-NR17R18 [em que Y2 é como aqui acima definido e R17 e R18 são seleccionados, independentemente, de hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6 ou 17 alcoxiCi-3alquiloCi-6 (em que qualquer grupo alqurlo em R ou R18 é, opcionalmente, substituído com até 2 substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno, alquiloCi-3, alcoxiloCi_3, alcanoilCi-30xilo, trifluorometilo, ciano, amino ou nitro)]; desde que, quando: m é um número inteiro de 1 a 3; R1 é metoxilo; R2 é hidrogénio; Z é -NH-; R3 é halogeno ou alquiloCi-3; e X1 é -0-; então R4 não é seleccionado de um dos três grupos seguintes: a) -alquilC2-5R19 (em que R19 é piperidin-4-ilo, o qual pode apresentar um ou dois substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno, alquiloCi_4, hidroxialquiloCi-4 e alcoxiloCi-4) ; 9 b) -alcenilC2-5R19 (em que R19 é como aqui anteriormente definido); c) -alcinilC2-5R19 (em que R19 é como aqui anteriormente definido); em que qualquer cadeia alquileno, alcenileno ou alcinileno nos grupos a) a c) , acima, é, opcionalmente, substituída por um ou mais substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno e amino; ou um seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável.
De acordo com outro aspecto da presente invenção é proporcionado um derivado da quinazolina de fórmula I:
© [em que: o anel A é fenilo Z é -0-, -NH- ou -S-; 10 m é um número inteiro de 0 a 5, inclusive; R1 é hidrogénio, hidroxilo, halogeno, nitro, trif luorometilo, ciano, alquiloCi-3, alcoxiloCi-3, alquilCi_3tio ou -NR5R6 (em que R5 e R6, os quais podem ser iguais ou diferentes, são hidrogénio ou alquiloCi-3) ; R2 é hidrogénio, hidroxilo, halogeno, alquiloCi-3, alcoxiloCi-3, trifluorometilo, amino ou nitro; R3 é hidroxilo, halogeno, alquiloCi-3, alcoxiloCi-3, alcanoilCi_3oxilo, trifluorometilo, ciano, amino ou nitro; X1 é -0-, -CH2-, -S-, -S0-, -SO2-, -NR7-, -NR7C0-, -CONR7-, -SO2NR7- ou -NR7S02-, (em que R7 é hidrogénio, alquiloCi-3 ou alcoxiCi-3alquiloC2-3) R4 é seleccionado de um dos grupos seguintes: 1) -Y1X2COR8 [em que -Y1- é uma cadeia alquilenoC2-5/ em que cada grupo metileno (diferente daquele do carbono a) é, opcionalmente, substituído com 1 substituinte seleccionado, independentemente, de hidroxilo, halogeno e amino, desde que estejam presentes, pelo menos, 1 e não mais do que 3 substituintes na cadera alquilenoC2-5; X e -0- ou -NR9- (no qual R9 é hidrogénio, alquiloCi-3 ou alcoxiCi-3alquiloC2-3) e R8 é alquiloCi_3, NR10R11 ou -0R12 (em que R10, R11 e R12, os quais podem ser iguais ou diferentes, são hidrogénio, alquiloCi-3 ou alcoxiCi-3alquiloC2-3) ] ; 11 2) -Y2-X3R13 [em que -Y2- é alquilenoC2_5, alcenilenoC3-5 ou alcinilenoC3-5, em que cada grupo metileno (diferente daquele do carbono a) é, opcionalmente, substituído com 1 substituinte seleccionado, independentemente, de hidroxilo, halogeno e amino, desde que esteja presente, pelo menos, 1 substituinte e não mais do que 3 substituintes na cadeia alquileno, alcenileno ou alcinileno; X3 é -0-, -S-, -S0-, -S02-, -OCO-, -NR7C0-, -CONR7-, -S02NR7-, -NR7S02- ou -NR7- (em que R7 é como aqui acima definido) e R13 é hidrogénio ou alquiloCi-3, em que o grupo alquiloCi_3 pode conter um ou dois substituintes, seleccionados de oxo, hidroxilo, halogeno e alcoxiloCi-4; 3) -Y-X6alquilCi-5R14 [em que Y1 é como aqui acima definido e X6 é -0-, -S-, -S0-, -S02, -NR7C0-, -CONR7-, -S02NR7-, -NR7S02- ou -NR7- (em que R7 é como aqui acima definido) e R14 é cicloalquiloC3-7 ou um grupo heterociclico, saturado ou parcialmente saturado, com 3 a 7 membros, contendo até 3 heteroátomos do anel seleccionados, independentemente, de 0, Se N, em que o grupo carbociclico ou heterociclico é, opcionalmente, substituído com um ou dois substituintes, seleccionados de oxo, hidroxilo, halogeno, alquiloCi-4, (em que o grupo alquiloCi-4 é, opcionalmente, substituído com 1 ou 2 substituintes, seleccionados de hidroxilo, ciano, halogeno, amino, nitro, morfolino, cicloalquiloC3-5, piperidin-l-ilo e piperazin-l-ilo) , alceniloC2-4, alciniloC2-4, hidroxialquiloCi-4, alcoxiloCi_4, carbamoí lo, alquilCi-3carbamoí lo, N,N-di (alquilCi_3) carbamoílo, alcanoíloC2_4, alcoxiCi-4carbonilo, alquilCi_4tio, alquilCi-4Sulf inilo, alquilCi-4Sulfonilo, alcanoilC2_4amino, N-alquilCi_3-alcanoilC2-4 amino, N-alquilCi-3sulf amoí lo, 12 Ν,Ν-di-[alquilCi-3] sulfamoílo, alcanoCi_3Sulfonilamino e N-alquilCi-3-alcanoCi-3Sulfonilamino ou R14 é um grupo piridona, um grupo fenilo ou um grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros, contendo 1 a 3 heteroátomos do anel seleccionados, independentemente, de 0, N e S e em que o grupo piridona, fenilo ou heterociclico é, opcionalmente, substituído com até 5 substituintes, seleccionados de halogeno, amino, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, hidroxialquiloCi-4, aminoalquiloCi_4, alquilCi-4amino, hidroxialcoxiloCi-4, carboxilo, ciano, alquilCi-4tio, alquilCi-4sulf inilo, alquilCi-4sulf onilo, N-alquilCi-3sulfamoílo, N,N-di- [alquilCi-3] sulfamoílo, a lcanoCi_3sulf oni lamino, N-alquilCi-3-alcanoCi- 3sulfonilamino, -CONR^R11 e -NR^COR11 (em que R10 e R11 são como aqui acima definidos)]; 4) -Y1-X4alquilCi-5X5R15 [em que Y1 é como aqui acima definido e X4 e X5, os quais podem ser iguais ou diferentes, são, cada um, -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NR1 2C0-, -CONR3-, -SO2NR4-, -NR5S02- ou -NR7- (em que R7, é como aqui acima definido e R15 é hidrogénio ou alquiloCi_3) ] / 5) -Y1-0-alquiloCi-3 (em que Y1 é como aqui acima definido) desde que X1 seja -0-, -S-, -S0 - ou -S02-; 13 1 -Y2-R16 (em que -Y2- é como aqui acima definido e R16 é um anel heterociclico saturado ou parcialmente saturado 2 com 3 a 7 membros, contendo até 3 heteroátomos 3 seleccionados de 0, S e N [em que o anel heterociclico é, 4 opcionalmente, substituído com até 3 substituintes, 5 seleccionados de oxo, hidroxilo, halogeno, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4 e cicloalquiloC3-7 (em que alquiloCi-4, alceniloC2-4/ alciniloC2-4 e cicloalquiloC3-7 são, eles mesmo, opcionalmente, substituídos por até 3 substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno, ciano, alquiloCi-3, alcoxiloCi-3, alcanoilCi-3oxilo, trifluorometilo, amino, nitro e R14, como aqui acima definido) , alcoxiloCi-4, carbamoílo, alquilCi_4carbamoílo, N-N-di (alquilCi-4) carbamoílo, alcanoíloC2-4/ alcoxiCi_3carbonilo, cicloalquiloC3_7, alquilCi-4tio, alquilCi_4sulf inilo, alquilCi-4sulf onilo, alcanoilC2-4amino, N-alquilCi_3-alcanoilC2-4amino, N-alquilCi_3sulf amoí lo, N,N-di-[alquilCi_3] sulfamoílo, alcanoCi_3sulf onilamino e N-alquilCi_3-alcanoCi-3sulf onilamino ou R16 é um grupo piridona, um grupo fenilo ou um grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros, contendo 1 a 3 heteroátomos do anel seleccionados, independentemente, de 0, N e S e em que o grupo piridona, fenilo ou heterocíclico é, opcionalmente, substituído com até 5 substituintes, seleccionados de halogeno, amino, alquiloCi_4, alcoxiloCi-4, hidroxialquiloCi-4, aminoalquiloCi-4, alquilCi-4amino, hidroxialcoxiloCi-4, carboxilo, ciano, alquilCi-4tio, alqui lCi-4 sul f inilo, alqui lCi_4sulf onilo, N-alquilCi-3sulfamoílo, N,N-di- [alquilCi_3] sulfamoílo, alcanoCi-3sulf onilamino, N-alqui 1Ci-3- alcanoCi-3sulfonilamino, -CONR10R1:L e -NR10COR1:L (em que R10 e R11 são como aqui acima definidos)]; 7) -Y1-X6-R14 (em que Y2, X6 e R14 são como aqui acima definidos); e 8) -Y2-NR17R18 [em que Y2 é como aqui acima definido e R17 e R18 são seleccionados, independentemente, de hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2-6/ alciniloC2-6 ou 14 alcoxiCi-3alquiloCi-6 (em que qualquer grupo alquilo em R17 ou R18 é, opcionalmente, substituído com até 2 substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno, alquiloCi-3, alcoxiloCi-3, alcanoilCi-3oxilo, trifluorometilo, ciano, amino ou nitro)]; desde que, quando: m é um número inteiro de 1 a 3/ R1 é metoxilo; R2 é hidrogénio; Z é -NH-; R3 é halogeno ou alquiloCi-3; e X1 é -0-; então R4 não é seleccionado de um dos três grupos seguintes: a) -alquilC2-5R19 (em que R19 é piperidin-4-ilo, o qual pode apresentar um ou dois substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno, alquiloCi-4, hidroxialquiloCi_4 e alcoxiloCi-4) ; b) -alcenilC2-5R19 (em que R19 é como aqui anteriormente definido); c) -alcinilC2-5R19 (em que R19 é como aqui anteriormente definido); em que qualquer cadeia alquileno, alcenileno ou alcinileno nos grupos a) a c) , acima, é, opcionalmente, substituída por um ou 15 mais substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno e amino; ou um seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável.
De acordo com outro aspecto da presente invenção é fornecido um derivado da quinazolina de fórmula I:
00 [em que: Z é -0-, -NH- ou -S-; m é um número inteiro de 0 a 5, inclusive; R1 é hidrogénio, hidroxilo, halogeno, nitro, trif luorometilo, ciano, alquiloCi-3, alcoxiloCi-3, alquilCi_3tio ou -NR5R6 (em que R5 e R6, os quais podem ser iguais ou diferentes, são hidrogénio ou alquiloCi-3) ; R2 é hidrogénio, hidroxilo, halogeno, alquiloCi-3, alcoxiloCi-3, trif luorometilo, amino ou nitro; R3 é hidroxilo, halogeno, alquiloCi-3, alcoxiloCi_3, alcanoilCi_3oxilo, trifluorometilo, ciano, amino ou nitro; 16 X1 é -o-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR1-, -NR1CO-, -CONR1-, -S02NR1- ou -NR1S02-, (em que R1 é hidrogénio, alquiloCi_3 ou alcoxiCi-3alquiloC2-3) ; R2 é seleccionado de um dos grupos seguintes: 1) -Y1X3 4COR5 [em que -Y1- é uma cadeia alquilenoC2-5 em que cada grupo metileno (diferente daquele do carbono a) é, opcionalmente, substituído com 1 substituinte seleccionado, independentemente, de hidroxilo, halogeno e amino, desde que estejam presentes, pelo menos, 1 e não mais do que 3 substituintes na cadeia alquilenoC2-5; X6 é -0- ou -NR7- (no qual R7 é hidrogénio, alquiloCi-3 ou alcoxiCi-3alquiloC2-3) e R5 é alquiloCi_3, -NR8Ri:l ou -0R9 (em que R8, R10 e R9, os quais podem ser iguais ou diferentes, são hidrogénio, alquiloCi_3 ou alcoxiCi_3alquiloC2-3) ] ; 17 1 pelo menos, 1 substituinte e não mais do que 3 2 daquele do carbono a) é, opcionalmente, substituído com 1 3 substituinte seleccionado, independentemente, de 4 hidroxilo, halogeno e amino, desde que esteja presente, 5 substituintes na cadeia alquileno, alcenileno ou 6 -Y6-X11R12 [em que Y6- é alquilenoC2-5, alcenilenoC3-5 ou 7 alcinileno; X11 é -0-, -S-, -SO-, -S02-, -OCO-, -NR1C0-, 8 -CONR1-, -S02NR5-, -NR1S02- ou -NR5- (em que R9 é como aqui 9 o grupo alquiloCi-3 pode conter um ou dois substituintes, 10 acima definido) e R12 é hidrogénio ou alquiloCi-3, em que 11 alcinilenoC3-5, em que cada grupo metileno (diferente 12 seleccionados de oxo, hidroxilo, halogeno e alcoxiloCi-4/ 3) -Y1-X6alquilCi_5R14 [em que Y1 é como aqui acima definido e X6 é -0-, -S-, -S0-, -S02, -NR7C0-, -CONR7-, -S02NR7-, -NR7S02- ou -NR7- (em que R7 é como aqui acima definido) e R14 é cicloalquiloC3-7 ou um grupo heterociclico, saturado ou parcialmente saturado, com 3 a 7 membros, contendo até 3 heteroátomos do anel seleccionados, independentemente, de 0, Se N, em que o grupo carbociclico ou heterociclico é, opcionalmente, substituído com um ou dois substituintes, seleccionados de oxo, hidroxilo, halogeno, alquiloCi-4, (em que o grupo alquiloCi-4 é, opcionalmente, substituído com 1 ou 2 substituintes, seleccionados de hidroxilo, ciano, halogeno, amino, nitro, morfolino, cicloalquiloC3-5, piperidin-l-ilo e piperazin-l-ilo) , alceniloC2_4, alciniloC2-4, alcoxiloCi_4, carbamoilo, alquilCi-3carbamoílo, N,N-di (alquilCi-3) carbamoilo, alcanoiloC2-4, alcoxiCi-4carbonilo, alquilCi_4tio, alquilCi-4sulfinilo, alquilCi-4sulf onilo, alcanoilC2-4amino, N-alquilCi-3-alcanoilC2-4amino N-alquilCi-3sulf amoilo, N, N-di-[alquilCi-3] sulfamoilo, alcanoCi_3sulf onilamino e N-alquilCi-3-alcanoCi_3sulf onilamino ou R14 é um grupo piridona, um grupo fenilo ou um grupo heterociclico aromático com 5 ou 6 membros, contendo 1 a 3 heteroátomos do anel seleccionados, independentemente, de 0, N e S e em que o grupo piridona, fenilo ou heterociclico é, opcionalmente, substituído com até 5 substituintes, seleccionados de halogeno, amino, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, hidroxialquiloCi-4, aminoalquiloCi-4, alquilCi_4amino, hidroxialcoxiloCi-4, carboxilo, ciano, alquilCi-4tio, alquilCi-4Sulf inilo, alquilCi-4Sulf onilo, N-alquilCi-3sulfamoilo, N,N-di- [alquilCi_3] sulfamoilo, alcanoCi-3sulfoni lamino, N-alquilCi-3- 18 alcanoCi_3Sulfonilamino, -CONR10R11 e -NR10COR11 (em que R10 e R11 são como aqui acima definidos)]; 1 K 1 X alquilCi-5X5R15 [em que Y1 é como aqui acima definido e X4 e X5, os quais podem ser iguais ou diferentes, são, cada um, - 0-, -S-, -so-, -S02 -, -NR7C0-, -CONR7-, -so2nr7-, -nr7so2- ou -NR7- (em que R7, é como aqui acima definido e R15 é hidrogénio ou alquiloCi-3) ] ; 5) -Y1-0-alquiloCi-3 (em que Y1 é como aqui acima definido) desde que X1 seja -0-, -S-, -S0 - ou -SO2-;
6) -Y2-R16 (em que -Y2- é como aqui acima definido e R16 é um anel heterociclico saturado ou parcialmente saturado com 3 a 7 membros, contendo até 3 heteroátomos seleccionados de 0, S e N
[em que o anel heterociclico é, opcionalmente, substituído com até 3 substituintes, seleccionados de oxo, hidroxilo, halogeno, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4 e cicloalquiloC3-7 (em que alquiloCi_4, alceniloC2-4, alciniloC2-4 e cicloalquiloC3-7 são, eles mesmo, opcionalmente, substituídos por até 3 substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno, ciano, alquiloCi-3, alcoxiloCi_3, alcanoilCi_3oxilo, trifluorometilo, amino, nitro e R14, como aqui acima definido) , alcoxiloCi-4, carbamoílo, alquilCi-4carbamoílo, N-N-di (alquilCi-4) carbamoílo, alcanoíI0C2-4, alcoxiCi-4carbonilo, cicloalquiloC3-7, alquilCi_4tio, alquilCi-4Sulf inilo, alquilCi-4Sulf onilo, alcanoilC2-4amino, N-alquilCi_3-alcanoilC2-4amino, N-alquilCi_3sulf amoí lo, N, N-di-[alquilCi-3] sulfamoílo, alcanoCi-3sulf onilamino e 19 N-alquilCi-3-alcanoCi_3Sulf onilamino ou R16 é um grupo piridona, um grupo fenilo ou um grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros, contendo 1 a 3 heteroátomos do anel independentemente seleccionados de 0, N e S e em que o grupo piridona, fenilo ou heterocíclico é, opcionalmente, substituído com até 5 substituintes, seleccionados de halogeno, amino, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, hidroxialquiloCi-4, aminoalquiloCi-4, alquilCi-4amino, hidroxialcoxiloCi-4, carboxilo, ciano, alquilCi-4tio, alquilCi-4sulf inilo, alquilCi-4sulf onilo, N-alquilCi_3Sulfamoílo, N,N-di- [alquilCi-3] sulfamoílo, a lcanoCi-3 sul f onilamino, N-alquilCi-3- alcanoCi-3sulfonilamino, -CONR1 2 3RU e -NR^COR4 (em que R5 6 e R4 são como aqui acima definidos)]; 7) -Y2-X6-R7 (em que Y8, X6 e R7 são como aqui acima definidos); e 20 1 -Y8-NR17R18 [em que Y2 é como aqui acima definido e R17 e R18 são seleccionados, independentemente, de hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2_6, alciniloC2-6 ou 2 alcoxiCi-3alquiloCi-6 (em que qualquer grupo alquilo em R17 3 ou R18 é, opcionalmente, substituído com até 2 4 substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno, 5 alquiloCi-3, alcoxiloCi-3, alcanoilCi-30xilo, trifluorometilo, ciano, amino ou nitro)]; 6 desde que, quando: 7 m é um número inteiro de 1 a 3; 8 R1 é metoxilo; R2 é hidrogénio; Z é -NH-; é halogeno ou alquiloCi-3/ e R3 X1 é -0-; então R4 não é seleccionado de um dos três grupos seguintes: a) -alquilC2-5R19 (em que R19 é piperidin-4-ilo, o qual pode apresentar um ou dois substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno, alquiloCi-4, hidroxialquiloCi-4 e alcoxiloCi-4) ; b) -alcenilC2-5R19 (em que R19 é como aqui anteriormente definido); c) -alcinilC2_5R19 (em que R19 é como aqui anteriormente definido); em que qualquer cadeia alquileno, alcenileno ou alcinileno nos grupos a) a c) , acima é, opcionalmente, substituída por um ou mais substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno e amino ou um seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável.
Nesta descrição o termo genérico "alquilo" inclui, grupos alquilo, tanto de cadeia linear como de cadeia ramificada. No entanto, as referências a grupos alquilo individuais, tais como "propilo", são específicas apenas para a versão de cadeia linear e as referências a grupos alquilo de cadeia ramificada individuais, tais como "isopropilo", são específicas apenas para a versão de cadeia ramificada. Aplica-se uma convenção análoga a outros termos genéricos. 21
Deve ser entendido que, na medida em que alguns dos compostos de fórmula I acima definida se podem encontrar presentes sob formas opticamente activas ou racémicas, devido a um ou mais átomos de carbono assimétricos, a invenção inclui na sua definição qualquer dessas formas opticamente activas ou racémicas, as quais possuem a actividade anteriormente referida. A síntese de formas opticamente activas pode ser realizada por técnicas padrão da química orgânica, bem conhecidas na técnica, por exemplo, pela síntese de materiais de partida opticamente activos ou pela resolução de uma forma racémica. De um modo semelhante, a actividade acima referida pode ser avaliada utilizando as técnicas de laboratório padrão aqui seguidamente referidas.
Na fórmula I, como aqui anteriormente definida, o hidrogénio irá estar presente nas posições 2 e 8 do grupo quinazolina.
No âmbito da presente invenção, deve ser entendido que uma quinazolina de fórmula I ou um seu sal pode apresentar o fenómeno do tautomerismo e que os desenhos das fórmulas no âmbito desta descrição podem representar apenas uma das formas tautoméricas possíveis. Deve ser entendido que a invenção abrange qualquer forma tautomérica, a qual iniba a actividade da cinase da tirosina do receptor do VEGF e não deve ser limitada apenas a qualquer uma forma tautomérica utilizada no âmbito dos desenhos das fórmulas.
Deve ser, igualmente, entendido que algumas quinazolinas de fórmula I e os seus sais, podem encontrar-se presentes tanto sob formas solvatadas como não solvatadas, tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrange 22 todas essas formas solvatadas que inibem a actividade da cinase da tirosina do receptor do VEGF.
Para evitar qualquer dúvida, deve ser entendido que, quando X1 é, por exemplo, um grupo de fórmula -NR7CO-, é o átomo de azoto que apresenta o grupo R7 que se encontra ligado ao anel quinazolina e o grupo carbonilo (CO) encontra-se ligado a R4, enquanto que, quando X1 é, por exemplo, um grupo de fórmula -CONR7-, é o grupo carbonilo que se encontra ligado ao anel quinazolina e o átomo de azoto que apresenta o grupo R7 encontra-se ligado a R4. Aplica-se uma convenção semelhante aos outros grupos de ligação X1 com dois átomos. Quando X1 é -NR7- é o átomo de azoto que apresenta o grupo R7 que se encontra ligado ao anel quinazolina e a R4. Aplica-se uma convenção análoga a outros grupos. Deve ser, adicionalmente, entendido que, quando X1 é -NR7- e R7 é alcoxiCi-3alquiloC2-3, é a parte alquiloC2-3 que se encontra ligada ao átomo de azoto de X1 e aplica-se uma convenção análoga a outros grupos. O carbono α nas cadeias alquileno, alcenileno ou alcinileno em Y1 e Y2 é o átomo de carbono na cadeia que se encontra ligado a X1. 0 carbono β é o átomo de carbono na cadeia de carbono ligado ao carbono a. para Y1 incluem 2-hidroxipropileno, 3-hidroxibutileno e
Os significados preferidos 2- acetoxipropileno, 2-hidroxietileno, 3- hidroxipropileno, 2-hidroxibutileno, 4- hidroxibutileno.
Os significados adequados para Y1 incluem 2-hidroxietileno, 2- hidroxipropileno, 3-hidroxipropileno, 2-hidroxibutileno, 3- hidroxibutileno e 4-hidroxibutileno. 23
Os significados adequados para Y2 incluem os acima referidos para Y1 e 2-hidroxibut-3-enileno, 2-hidroxipent-3-enileno, 4-hidroxibut-2-enileno e 3-hidroxipent-4-enileno.
Os significados mais preferidos para Y1 são 2-hidroxipropileno e 2-acetoxipropileno.
Os significados mais preferidos para Y2 são 2-hidroxipropileno e 2-acetoxipropileno.
Os exemplos de grupos heterociclicos saturados ou parcialmente saturados com 3 a 7 membros adequados para R14 e R16, incluem pirrolidina, piperidina, aziridina, azetidina, piperazina, homopiperidina, pirrolina, morfolina, tiomorfolina, (tetra-hidro-1,4-tiazina), tiazolidina, 1,2, β-tetra-hidropiridina, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, 1,1-dioxotetra-hidro-l,4-tiazina, homopiperazina di-hidropiridina, tetra-hidropiridina, di-hidropirimidina e tetra-hidropirimidina.
Os exemplos de grupos cicloalquiloC3-7 adequados em R14, R16 e Ra incluem, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. Em particular, ciclopropilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo.
Os exemplos de grupos heterociclicos aromáticos com 5 ou 6 membros para R14 e R16 incluem furano, pirrole, tiofeno, oxazole, isoxazole, imidazole, pirazole, tiazole, isotiazole, oxadiazole, tiadiazole, triazole, tetrazole, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,3,5-triazina, índole. 24
Os grupos heterocíclicos aromáticos com 5 ou 6 membros preferidos para R14 e R16 incluem piridina, imidazole, tiofeno, triazole e piridazina. De um modo mais preferido, piridina, imidazole ou triazole.
Os significados adequados para qualquer dos grupos "R" (R1 a R19) ou para vários grupos substituintes numa cadeia de alquilo ou sistema de anel em R4 incluem: para halogeno para alquiloCi-6: para alceniloC2-5: para alciniloC2-5: para alcoxiloCi-6: para alcenilC2-60xilo: para alcinil02-6Oxilo: para alquilCi_4tio: para alquilCi-4sulf inilo : para alquilCi_4Sulf onilo: para alquilCi-4amino: para di- [alquilCi-4] amino fluoro, cloro, bromo e iodo; metilo, etilo, propilo, isopropilo e terc-butilo; vinilo, alilo e but-2-enilo; etinilo, 2-propinilo e but-2-inilo; metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo e butoxilo; viniloxilo e aliloxilo/ etiniloxilo e 2-propiniloxilo; metiltio, etiltio e propiltio; metilsulfinilo e etilsulfinilo; metilsulfonilo e etilsulfonilo; metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino e butilamino; dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino e di-isopropilamino; 25 (continua) para alcoxiCi_4carbonilo: para N-alquilCi-4carbamoí lo: para N,N-di-[ alquilCi-4 ] carbamoí lo : para alcanoí I0C2-4: para alcanoilCi-40xilo: para alcanoilC2-4amino: para N-alquilCi-3-alcanoilC2-4amino: para N-alquilCi_3Sulfamoílo: para N,N-di-[alquilCi-3] sulfamoílo: para alcanoCi_3sulf onilamino: para N-alquilCi-3-alcanoCi_3Sulf onilamino: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo e terc-butoxicarbonilo; N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo e N-propilcarbamoílo; N,N-dimetilcarbamoílo, N-etil N-metilcarbamoilo e N,N-dietilcarbamoílo; acetilo e propionilo; acetoxilo e propioniloxilo; acetamida e propionamida; N-metilacetamida e N-metilpropionamida; N-metilsulfamoílo e N-etilsulfamoílo; N,N-dimetilsulfamoílo; metanossulfonilamino e etanossulfonilamino; N-metilmetanossulfonilamino e N-metiletanossulfonilamino.
Os substituintes preferidos para grupos heterocíclicos saturados ou parcialmente saturados em R14 e R16 incluem oxo, hidroxilo, halogeno, alquiloCi-4, (em que o grupo alquiloCi-4 é, opcionalmente, substituído com 1 ou 2 substituintes, seleccionados de hidroxilo, ciano, halogeno, amino, nitro, morfolino, cicloalquiloC3-5, piperidin-l-ilo e piperazin-l-ilo) , 26 alceniloC2-4r alciniloC2-4f alcoxiloCi-4, carbamoilo, alquilCi-3carbamoílo, N, N-di (alquilCi_3) carbamoilo, alcanoíI0C2-4 e alcoxiCi-4carbonilo.
Num outro aspecto da presente invenção, os substituintes preferidos para grupos heterociclicos saturados ou parcialmente saturados em R14 e r16 incluem oxo, hidroxilo, halogeno, alquiloCi-4, (em que 0 grupo alquiloCi-4 é, opcionalmente, substituído com 1 ou 2 substituintes, seleccionados de hidroxilo, ciano, halogeno , amino, morfolino , cicloalquiloC3-5, piperidin-l-ilo e piperazin-l-ilo) , alceniloC2-4, alciniloC2-4, alcoxiloCi-4, carbamoilo, alquilCi-3carbamoilo, N, N-di (alquilCi_3) carbamoilo, alcanoí I0C2-4 e alcoxiCi-4carbonilo .
Os substituintes mais preferidos para grupos heterociclicos saturados ou parcialmente saturados em R14 e R16 incluem oxo, hidroxilo, halogeno, alquiloCi-4 (opcionalmente substituído por hidroxilo, ciano, morfolino, ciclopentilo, piperidin-l-ilo ou piperazin-l-ilo) , alilo, alcoxiloCi-4, alcanoíI0C2-4 ou alcoxiCi-4carbonilo.
Os substituintes mais preferidos para grupos heterociclicos saturados ou parcialmente saturados em R14 e R16 incluem oxo, hidroxilo, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-morfolinoetilo, ciclopropilo, alilo, metoxilo, acetilo e metoxicarbonilo.
Os substituintes preferidos para átomos de carbono do anel em grupos heterociclicos saturados ou parcialmente saturados em R14 e R16 incluem hidroxilo, bromo e metilo. De um modo mais preferido, os átomos de carbono do anel em grupos heterociclicos 27 saturados ou parcialmente saturados em R14 e R16 são não substituídos.
Os substituintes preferidos para grupos NH do anel em grupos heterocíclicos saturados ou parcialmente saturados em R14 e R16 incluem alquiloCi-4 (opcionalmente substituído, como aqui acima definido), alquiloC2-5/ alcanoí I0C2-4 ou alcoxiCi-4carbonilo. De um modo mais preferido, alquiloCi-4 (opcionalmente substituído por hidroxilo, fluoro, cloro, bromo, ciclopentilo, morfolino, piperazin-l-ilo ou piperidin-l-ilo) , acetilo, alilo ou metoxicarbonilo.
De um modo preferido, o grupo aromático em R14 e R16 é substituído por até 3 substituintes. De um modo mais preferido, até 2 substituintes.
Os substituintes preferidos para grupos aromáticos em R14 e R16 incluem halogeno, alquiloCi-4, amino, alcoxiloCi-4, hidroxialquiloCi-4 ou hidroxialcoxiloCi-4. Os substituintes mais preferidos incluem fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxilo, hidroximetilo e 2-hidroxietilo.
De um modo preferido, m é um número inteiro de 1 a 5, inclusive. De um modo mais preferido, m é 2 ou 3. De um modo muito preferido, m é 2.
De um modo preferido, R1 é hidrogénio, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, alquiloCi-3, alcoxiloCi-3 ou amino.
De um modo mais preferido, R1 é hidrogénio, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxilo ou etoxilo. De um modo ainda mais preferido, R1 é hidrogénio, metilo 28 ou metoxilo. De um modo muito preferido, R1 é hidrogénio ou metoxilo, mas, especialmente, metoxilo.
De um modo preferido, R2 é hidrogénio, fluoro, amino ou nitro. De um modo muito preferido, R2 é hidrogénio. De um modo preferido, R3 é hidroxilo, halogeno, alquiloCi-2, alcoxiloCi-2, trifluorometilo, ciano, amino ou nitro.
De um modo mais preferido, R3 é fluoro, cloro, bromo, metilo ou metoxilo.
Os significados particulares do anel A apresentando (R3)m são 2-fluoro-4-cloro-5-hidroxifenilo, 2-fluoro-4-bromo-5- hidroxifenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo ou 2-fluoro-4-bromofenilo.
De um modo preferido, m é 2 e o anel fenilo é substituído nas posições 2 e 4 .
De um modo preferido, m é 2 e o anel fenilo é substituído nas posições 2 e 4 por substituintes seleccionados, independentemente, de fluoro, cloro e bromo.
De um modo mais preferido, o anel A apresentando (R3)m é 2-fluoro-4-clorofenilo ou 2-fluoro-4-bromofenilo. num outro aspecto, o anel A apresentando (R3)m é 2-cloro-3-metoxifenilo, 2-bromo-3-clorofenilo, 2,3-dibromofenilo, 2,3-diclorofenilo 2,4-diclorofenilo, 2-bromo-4-clorofenilo, 2-cloro-3-metilfenilo, 2-bromo-4-metilfenilo, 2-cloro-3-metoxifenilo ou 3-cloro-4-fluorofenilo.
De um modo preferido, X1 é -0-, -S-, -NR7C0-, -NR7S02_ ou -NR7- (em que R7 é hidrogénio, alquiloCi-2 ou alcoxiCi-2etilo) . De 29 um modo preferido, X1 é -0-, -S-, -NR7C0- ou -NR7S02- (em que R7 é hidrogénio, metilo ou etilo) . De um modo mais preferido, X1 é -0-, -S-, -NR7C0- (em que R7 é hidrogénio ou metilo) .
De um modo ainda mais preferido, X1 é -0- ou -NHCO- ou -S-. De um modo ainda mais preferido, X1 é -0- ou -S-. De um modo muito preferido, X1 é -0-.
De um modo preferido, X2 é -0- ou -NR9- (em que R9 é hidrogénio, alquiloCi-3 ou alcoxiCi-2etilo) .
De um modo preferido, X3 é -0-, -S-, -S0-, -SO2-, -NR7C0-, -NR7S02- ou -NR7- (em que R7 é hidrogénio, alquiloCi-2 ou alcoxiCi- 2etilo).
De um modo mais preferido, X3 é -0-, -S-, -S0-, -S02- ou -NR7- (em que R7 é hidrogénio, alquiloCi_2 ou alcoxiCi_2etilo) .
De um modo ainda mais preferido, X3 é -0- ou -NR7- (em que R7 é hidrogénio, metilo ou etilo).
De um modo preferido, X4 e X5, os quais podem ser iguais ou diferentes, são, cada um, -0-, -S-, -S0-, -S02- ou -NR7- (em que R7 é hidrogénio, alquiloCi-3 ou alcoxiCi_2etilo) . podem ser (em que R7
De um modo mais preferido, X4 e X5, os quais iguais ou diferentes, são, cada um, -0-, -S- ou -NR7- é hidrogénio, metilo, etilo ou alcoxiCi_2etilo) .
De um modo mais preferido, X4 e X5, os quais podem ser iguais ou diferentes, são, cada um, -0- ou -NH-. 30
De um modo preferido, X6 é -0-.
De um modo preferido, R4 é seleccionado de um dos grupos seguintes: la) -Y1-X2COR8 (em que Y1, X2 e R8 são como aqui acima definidos); 2a) -Y2-X3R13 (em que Y1, X2 e R13 são como aqui acima definidos); 3a) -Y1-R20 (em que Y1 é como aqui acima definido e R20 é um grupo heterociclico, saturado ou parcialmente saturado, com 3 a 7 membros, contendo 1 ou 2 átomos do anel seleccionados, independentemente, de 0, Se N, em que o grupo heterociclico pode apresentar 1 ou 2 substituintes, seleccionados de oxo, hidroxilo, halogeno, alquiloCi-4 (opcionalmente substituído por hidroxilo, halogeno, ciano, cicloalquiloC5-7 ou um grupo heterociclico saturado com 5 ou 6 membros, contendo um ou dois heteroátomos do anel seleccionados, independentemente, de 0, S e N) , alceniloC2-5, alciniloC2-5, alcoxiloCi_4, carbamoílo, alquilCi-4carbamoílo, N,N-di (alquilCi-4) carbamoílo, alcanoíloCi-4 e alcoxiCi-4carbonilo; 4a) -Y1-X4alquilCi-5X5R15 (em que Y1, X4, X5 e R15 são como aqui acima definidos), 5a) alcoxiCi-3-Υ1-, (em que Y1 é como aqui acima definido) desde que X1 seja -0-, -S-, -S0 - ou -SC>2_; 31 6a) -Y1-X6alquilCi-5R21 (em que Y1 e X6 são como aqui acima definidos e R21 é ciclopentilo, ciclo-hexilo ou um grupo heterociclico saturado com 5 ou 6 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos do anel seleccionados, independentemente, de O, S e N, em que o ciclopentilo, ciclo-hexilo ou grupo heterociclico pode apresentar um ou dois substituintes, seleccionados de oxo, hidroxilo, halogeno, alquiloCi-4, hidroxialquiloCi-4, alcoxiloCi_4, carbamoilo, alquilCi-4carbamoílo, N,N-di (alquilCi-4) carbamoilo, alcanoiloCi-4 e alcoxiCi-4carbonilo; 7a) -Y1X6R21 (em que Y1, X6 e R21 são como aqui acima definidos); e 8a) -Y1-NR17R18 (em que Y1, R17 e R18 são como aqui acima definidos).
De um modo mais preferido, R4 é seleccionado de um dos grupos seguintes: lb) -Y1-R20; 2b) alcoxiCi-3-Υ1-; 3b) -Y1-X6-R21 ; 4b) -Y1-NR17R18 / em que Y1, X6, Ra, R17, R18, R20 e R21 são como aqui acima definidos e Y4 é uma cadeia alquilenoC2-s em que cada grupo metileno (diferente daquele do carbono a) é, opcionalmente, substituído com 1 substituinte seleccionado, independentemente, de 32 hidroxilo, halogeno e amino, desde que estejam presentes não mais do que 3 substituintes na cadeia alquilenoC2-s;
De um modo ainda mais preferido, R4 é seleccionado de um dos grupos seguintes: lc) -Y1-R22 2c) alcoxiCi-3-Υ1-; 3c) Y1-X6-R22 ; 4c) -Y1-NR17R18; em que Y1, Y4, X6, Ra, R17 e R18 são como aqui acima definidos e R22 é ciclopentilo, ciclo-hexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo, pirrolilo, morfolino, tiomorfolino, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo e 1,2,β-tetra-hidropiridilo, sendo cada um dos sistemas de anel acima referidos, opcionalmente, substituídos por 1 ou 2 substituintes, seleccionados de oxo, hidroxilo, halogeno, alquiloCi_4, alcoxiloCi-4, hidroxialquiloCi-4, alcanoí loC2-4 e alcoxiCi-4carbonilo .
De um modo preferido, o grupo alquileno, alcenileno ou alcinileno em Y1 ou Y2 em R4 é substituído por um grupo hidroxilo, halogeno, amino ou alcanoilCi-4oxilo no carbono β.
De um modo preferido, o grupo alquileno, alcenileno ou alcinileno em Y1 ou Y2 em R4 é substituído por um grupo hidroxilo, halogeno ou amino no carbono β. 33
De um modo preferido, a cadeia alquileno, alcenileno ou alcinileno em Y1 ou Y2 em R4 é substituída por hidroxilo ou acetoxilo.
De um modo preferido, a cadeia alquileno, alcenileno ou alcinileno em Y1 ou Y2 em R4 é substituída por hidroxilo.
De um modo preferido, Y2 em R4 é alquilenoC2-s, em que cada grupo metileno (diferente daquele do carbono a) é, opcionalmente, substituído com 1 substituinte seleccionado, independentemente, de hidroxilo, halogeno, amino e alcanoilCi_4oxilo, desde que esteja presente, pelo menos, 1 substituinte e não mais do que 3 substituintes na cadeia alquileno, alcenileno ou alcinileno.
De um modo preferido, Y2 em R4 é alquilenoC2-5, em que cada grupo metileno (diferente daquele do carbono a) é, opcionalmente, substituído com 1 substituinte seleccionado, independentemente, de hidroxilo, halogeno e amino, desde que esteja presente, pelo menos, 1 substituinte e não mais do que 3 substituintes na cadeia alquileno, alcenileno ou alcinileno.
De um modo preferido, Y1 ou Y2 em R4 é substituído por apenas 1 substituinte seleccionado de hidroxilo, halogeno, amino e acetoxilo. De um modo mais preferido, Y1 ou Y2 em R4 é uma cadeia alquilenoC2-s, a qual é substituída por 1 substituinte, no carbono β, seleccionado de hidroxilo, halogeno, amino e acetoxilo. De um modo ainda mais preferido, Y1 ou Y2 em R4 é 2-hidroxipropileno, 2-acetoxipropileno ou 2-hidroxibutileno. De um modo especialmente preferido, Y1 ou Y2 em R4 é 2-hidroxipropileno ou 2-acetoxipropileno. 34
De um modo preferido, Y1 ou Y2 em R4 é substituído por apenas 1 substituinte seleccionado de hidroxilo, halogeno e amino. De um modo mais preferido, Y1 ou Y2 em R4 é uma cadeia alquilenoC2-5, a qual é substituída por 1 substituinte, no carbono β, seleccionado de hidroxilo, halogeno e amino. De um modo ainda mais preferido, Y1 ou Y2 em R4 é 2-hidroxipropileno ou 2-hidroxibutileno. De um modo muito preferido, Y1 ou Y2 em R4 é 2-hidroxipropileno.
De um modo preferido, R4 tem a fórmula -Y2-R16, -Y2-NR17R18 ou Y3Ra, em que Y2, Y3, Ra, R16, R17 e R18 são como aqui acima definidos.
De um modo mais preferido, R4 tem a fórmula -Y1-R16, -Y2-NR17R18 ou -Y3-Ra, em que Y1 e Y3 são como aqui acima definidos, R16 é um grupo heterocíclico saturado ou parcialmente saturado com 4 a 7 membros, contendo um ou dois heteroátomos do anel seleccionados, independentemente, de 0, S e N e em que o anel heterocíclico é, opcionalmente, substituído, como aqui acima definido e Ra, R17 e R18 são como aqui acima definidos.
De um modo preferido, R16 é um grupo heterocíclico saturado ou parcialmente saturado com 4 a 7 membros, contendo um átomo de azoto no anel e contendo, opcionalmente, um heteroátomo do anel adicional, seleccionado de 0, S e N e em que o anel heterocíclico se encontra ligado a -Y2- pelo átomo de azoto do anel e em que o anel heterocíclico é, opcionalmente, substituído, como aqui acima definido.
Os grupos heterocíclicos preferidos para R16 incluem pirrolidina, piperidina, azetidina, piperazina, homopiperidina, 35 pirrolina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina e 1,2,6-tetra-hidropiridina.
Os substituintes opcionais preferidos para um grupo heterociclico em R16 incluem oxo, hidroxilo, alquiloCi-4, hidroxialquiloCi-4, alcoxiloCi-4, alcanoíloCi-4, cicloalquiloC2-s ou um anel heterociclico saturado ou parcialmente saturado com 5 ou 6 membros, contendo um ou dois heteroátomos do anel seleccionados de 0, Se N.
Os substituintes opcionais mais preferidos para um grupo heterociclico em R16 incluem, oxo, hidroxilo, metilo, etilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, metoxilo, etoxilo, acetilo, ciclopropilo, vinilo, alilo e 2-morfolinoetilo.
Os substituintes opcionais preferidos para átomos de carbono do anel num grupo heterociclico em R16 incluem metilo e hidroxilo. Os substituintes opcionais preferidos para átomos de azoto do anel num grupo heterociclico em R16 incluem alquiloCi-4, hidroxialquiloCi-4, alceniloCi-5, alcanoiloCi-5, alciniloC2-s, cicloalquiloC2-5 e alquiloCi-3 substituído por um grupo heterociclico. Os substituintes opcionais mais preferidos para átomos de azoto do anel num grupo heterociclico em R16 incluem metilo, 2-hidroxietilo, alilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, ciclopropilo e 2-morfolinoetilo. De um modo preferido, o grupo heterociclico em R16 é não substituído.
De um modo preferido, R17 e R18 em NR17R18 são seleccionados, independentemente, de hidrogénio, alquiloCi-4, hidroxialquiloCi-4, cianoalquiloCi-4, alceniloC2-s, alciniloC2-s, alcoxilCi-4alquiloCi-3 e hidroxialcoxiCi-3alquiloCi_3. 36
De um modo mais preferido, R17 e R18 em NR17R18 são seleccionados, independentemente, de hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metilpropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 2-hidroxietilo, vinilo, alilo, 2-(etoxi)etilo e 2-(2-hidroxietoxi) etilo. De um modo preferido, um de R17 e R18 é hidrogénio ou metilo.
De um modo muito preferido, R17 e R18 são seleccionados, independentemente, de hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metilpropil e alilo.
Uma classe particular de compostos tem a fórmula (I) , em que: m é 1, 2 ou 3; Z, R1, R2 e R3 são como aqui anteriormente definidos; X1 é 1 00 1 1 0 [ -nr7co-, -NR7S02- ou -NR7- (em que R7 é hidrogénio, metilo, etilo, metoxietilo ou etoxietilo); e R4 é seleccionado dos grupos la) a 8a) , como aqui acima definido; desde que, quando: m é um número inteiro de 1 a 3; R1 é metoxilo; R2 é hidrogénio; Z é -NH-; R3 é halogeno ou alquiloCi-3; e X1 é -0-; então 37 R4 não é seleccionado de um dos três grupos seguintes: a) -alquilC2-5R19 (em que R19 é piperidin-4-ilo, o qual pode apresentar um ou dois substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno, alquiloCi-4, hidroxialquiloCi_4 e alcoxiloCi-4) ; b) -alcenilC2-5R19 (em que R19 é como aqui anteriormente definido); c) -alcinilC2-5R19 (em que R19 é como aqui anteriormente definido); em que qualquer grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo é, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno e amino; ou um seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável.
Uma classe particular adicional do composto tem a fórmula (I), em que: m é 1, 2 ou 3; Zé -NH-; R1, R2 e R3 são como aqui acima definidos; X1 é -0-, -S-, -NR7C0-, -NR7S02- ou -NR7- (em que R7 é hidrogénio, metilo, etilo ou metoxietilo); e R4 é seleccionado dos grupos lb) a 4b), como aqui acima definido; desde que, quando: m é um número inteiro de 1 a 3; 38 R1 é metoxilo; R2 é hidrogénio; Z é -NH-; R3 é halogeno ou alquiloCi-3; e X1 é -0-; então R4 não é seleccionado de um dos três grupos seguintes: a) -alquilC2-5R19 (em que R19 é piperidin-4-ilo, o qual pode apresentar um ou dois substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno, alquiloCi_4, hidroxialquiloCi_4 e alcoxiloCi-4) ; b) -alcenilC2-5R19 (em que R19 é como aqui anteriormente definido); c) -alcinilC2-5R19 (em que R19 é como aqui anteriormente definido); em que qualquer grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo é, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno e amino; ou um seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável.
Uma classe particular adicional de compostos de fórmula (I), em que: m é 1, 2 ou 3; Z é -NH-; 39 R1, R2 e R3 são como aqui acima definidos; X1 é -0-, -S-, -NR7C0-, -NR7S02- ou -NR7- (em que R7 é hidrogénio, metilo, etilo ou metoxietilo); e R4 é seleccionado dos grupos lc) a 4c), como aqui acima definido; desde que, quando: m é um número inteiro de 1 a 3; R1 é metoxilo; R2 é hidrogénio; Z é -NH-; R3 é halogeno ou alquiloCi-3; e X1 é -0-; então R4 não é seleccionado de um dos três grupos seguintes: a) -alquilC2-5R19 (em que R19 é piperidin-4-ilo, o qual pode apresentar um ou dois substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno, alquiloCi-4, hidroxialquiloCi-4 e alcoxiloCi-4) ; b) -alcenilC2-5R19 (em que R19 é como aqui anteriormente definido); c) -alcinilC2-5R19 (em que R19 é como aqui anteriormente definido); em que qualquer grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo é, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno e amino; 40 ou um seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável.
Uma classe particular ainda adicional de compostos tem a fórmula (I), em que: m é 1, 2 ou 3; Z é -NH-; R1, R2 e R3 são como aqui acima definidos; X1 é -0- ou -S-; e R4 tem a fórmula -Y1R20 ou Y4NR17R18, como aqui acima definido; desde que, quando: m é um número inteiro de 1 a 3; R1 é metoxilo; R2 é hidrogénio; Z é -NH-; R3 é halogeno ou alquiloCi-3; e X1 é -0-; então R4 não é seleccionado de um dos três grupos seguintes: a) -alquilC2-5R19 (em que R19 é piperidin-4-ilo, o qual pode apresentar um ou dois substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno, alquiloCi-4, hidroxialquiloCi-4 e alcoxiloCi-4) ; 41 b) -alcenilC2-5R19 (em que R19 é como aqui anteriormente definido); c) -alcinilC2-5R19 (em que R19 é como aqui anteriormente definido) em que qualquer grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo é, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno e amino; ou um seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável.
Uma classe particular ainda adicional de compostos tem a fórmula (I), em que: Z é -NH-; m é 1, 2 ou 3; R1 é hidrogénio ou metoxilo; R2 é hidrogénio; R3 é fluoro, cloro, bromo, metilo ou metoxilo; X1 é -0- ou -S-; e R4 tem a fórmula -Y1-R20 ou -Y1-NR17R18 (em que Y1, R17, R18 e R20 são como aqui acima definidos; desde que, quando: 42 m é um número inteiro de 1 a 3; R1 é metoxilo; R2 é hidrogénio; Z é -NH-; R3 é halogeno ou alquiloCi-3; e X1 é -0-; então R4 não é seleccionado de um dos três grupos seguintes: a) -alquilC2-5R19 (em que R19 é piperidin-4-ilo, o qual pode apresentar um ou dois substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno, alquiloCi-4, hidroxialquiloCi-4 e alcoxiloCi-4) ; b) -alcenilC2-5R19 (em que R19 é como aqui anteriormente definido); c) -alcinilC2-5R19 (em que R19 é como aqui anteriormente definido); em que qualquer grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo é, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno e amino; ou um seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável.
Os compostos particulares da presente invenção incluem: 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina 43 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2-hidroxi-3-(morfolino)propoxi)-6-metoxi)quinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(tiazolidin- 3- il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-pirrolin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-(2-morfolinoetil)piperazin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-(3-hidroxipropil)piperazin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-tercbutil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 44 cloridrato de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi- 3- (N-isopropil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isobutil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(morfolino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(piperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(piperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(homopiperidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N- (2-hidroxietil)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 45 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(tiazolidin- 3- il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4- (4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-pirrolin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(tiomorfolin 4-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-{2-hidroxi-3-[4- (2-morfolinoetil)piperazin-l-il]propoxi}-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-{2-hidroxi-3-4- (3-hidroxipropil)piperazin-l-il]propoxi}-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-{2-hidroxi-3- [4- (2-hidroxietil)]piperazin-l-il)propoxi}-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(azetidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(2,5-dimetil 3- pirrolin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4- (4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3- (4-metilpiperidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 46 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-N-(prop-2-in-1-il)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(2-metilpirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil-N-etilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(2-cianoetil)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi]6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isobutil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(n-propil)-N-etilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e os compostos particulares adicionais da presente invenção são 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-piridilsulfanil)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(1-metilimidazol-2-ilsulfanil)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 47 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-(2-acetoxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxiquinazolina 4-bromo-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-acetoxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-bromo-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis
Os compostos preferidos da presente invenção são 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin 1-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(morfolino)propoxi]-6-metoxi)quinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(tiazolidin 3- il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-pirrolin 1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 48 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-(2-morfolinoetil)piperazin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-(3-hidroxipropil)piperazin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-tercbutil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina cloridrato de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi- 3- (N-isopropil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isobutil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(morfolino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(piperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 49 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(piperidin-1 il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(homopiperidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-pirrolin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(tiomorfolin 4-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-{2-hidroxi-3-[4-(2-morfolinoetil)piperazin-l-il]propoxi}-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-{2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxietil)]piperazin-l-il)propoxi}-6-metoxiquinazolina 50 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(2,5-dimetil 3- pirrolin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4- (4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(2-metilpirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3- (N-(2-cianoetil)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isobutil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-(2-acetoxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxiquinazolina 4-bromo-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-acetoxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-bromo-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 51 A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula I, como aqui anteriormente definidos, assim como aos seus sais. Os sais para utilização em composições farmacêuticas serão sais farmaceuticamente aceitáveis, mas outros sais podem ser úteis na produção dos compostos de fórmula I e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da invenção podem, por exemplo, incluir sais de adição ácida dos compostos de fórmula I, como aqui anteriormente definidos, os quais são suficientemente básicos para formar esses sais. Esses sais de adição ácida incluem, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos originando aniões farmaceuticamente aceitáveis, tais como com haletos de hidrogénio (especialmente ácido clorídrico ou bromídrico, dos quais o ácido clorídrico é particularmente preferido) ou com ácido sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético, cítrico ou maleico. Para além disso, quando os compostos de fórmula I são suficientemente acídicos, podem ser formados sais farmaceuticamente aceitáveis com uma base inorgânica ou orgânica, os quais originam um catião farmaceuticamente aceitável. Esses sais com bases inorgânicas ou orgânicas incluem, por exemplo, um sal de metal alcalino, tal como um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalino-terroso tal como um sal de magnésio ou cálcio, um sal de amónio ou, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina. São bem conhecidas na técnica várias formas de pró-fármacos. Para exemplos desses derivados de pró-fármaco, ver: 52 a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et ai. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capitulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991) ; c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992) ; d) H. Bundgaard, et ai., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); e e) N. Kakeya, et ai., Chem Pharm Buli, 32, 692 (1984).
Um éster hidrolisável in vivo formado num grupo hidroxilo é um exemplo de um pró-fármaco. Um éster hidrolisável in vivo de um composto de fórmula I contendo um grupo hidroxilo é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável, o qual é hidrolisado no organismo humano ou animal para produzir o álcool original. O termo inclui ésteres inorgânicos, tais como ésteres de fosfato e éteres de α-aciloxialquilo e compostos relacionados, os quais, em consequência da hidrólise do éster in vivo quebram para originar o grupo hidroxilo original. Os exemplos de éteres α-aciloxialquilo incluem acetoximetoxilo e 2,2-dimetilpropioniloximetoxilo. Uma selecção de grupos formadores de ésteres hidrolisáveis in vivo para o hidroxilo inclui alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo e benzoílo e fenilacetilo substituído, alcoxicarbonilo (para se obter ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo e 53 N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para se obter carbamatos), dialquilaminoacetilo e carboxiacetilo.
Um composto de fórmula I ou seu sal e outros compostos da invenção (como aqui seguidamente definido) pode ser preparado por qualquer processo conhecido como sendo aplicável à preparação de compostos quimicamente relacionados. Esses processos incluem, por exemplo, os ilustrados em Pedidos de Patente Europeia, Publicações N°. 0520722, 0566226, 0602851, 0635498, 0873319, 0880508 e 0929530. Esses processos são fornecidos como uma caracteristica adicional da invenção e são como aqui seguidamente descritos. Os materiais de partida necessários podem ser obtidos por processos padrão da química orgânica. A preparação desses materiais de partida é descrita no âmbito dos Exemplos incluídos não limitantes. Alternativamente, os materiais de partida necessários são obteníveis por processos análogos aos ilustrados, os quais se encontram dentro do conhecimento normal de um químico orgânico.
Deste modo, os processos seguintes (a) a (f) e (i) a (vi) constituem características adicionais da presente invenção.
Síntese de Compostos de fórmula I ser (a) Os compostos de fórmula I e os seus sais podem preparados pela reacção de um composto de fórmula III: 54
(em que R1, R2, X1 e R4 são como definidos aqui anteriormente e L1 é uma parte substituível) , com um composto de fórmula IV:
(em que o anel A, Z, R3 e m são como aqui anteriormente definidos) através da qual são obtidos compostos de fórmula I e os seus sais. Uma parte L1 substituível conveniente é, por exemplo, um grupo halogeno, alcoxilo (de um modo preferido, alcoxiloCi-4) , ariloxilo, alquilsulfanilo, arilsulfanilo, alcoxialquilsulfanilo ou sulfoniloxilo, por exemplo, um grupo cloro, bromo, metoxilo, fenoxilo, metilsulfanilo, 2-metoxietilsulfanilo, metanossulfoniloxilo ou tolueno-4-sulfoniloxilo. A reacção é, de um modo vantajoso, realizada na presença de um ácido ou de uma base. Esse ácido é, por exemplo, um ácido inorgânico anidro tal como o cloreto de hidrogénio. Essa base é, por exemplo, uma base amina orgânica tal como, 55 por exemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, tetrametilguanidina, morfolina, N-metilmorfolina ou diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou, por exemplo, um carbonato ou hidróxido de um metal alcalino ou de um metal alcalino terroso, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Alternativamente, essa base é, por exemplo, um hidreto de um metal alcalino, por exemplo, hidreto de sódio ou uma amida de um metal alcalino ou de um metal alcalino terroso, por exemplo, amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, amida de potássio ou bis(trimetilsilil)amida de potássio. A reacção é, de um modo preferido, realizada na presença de um solvente ou diluente inerte, por exemplo, um alcanol ou éster tal como metanol, etanol, isopropanol ou acetato de etilo, um solvente halogenado tal como cloreto de metileno, triclorometano ou tetracloreto de carbono, um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano, um solvente hidrocarboneto aromático tal como tolueno ou um solvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona ou dimetilsulfóxido. De um modo preferido, quando o anel a é heterociclico, é utilizada uma base. A reacção é, convenientemente, realizada a uma temperatura na gama, por exemplo, de 10 a 150 °C, de um modo preferido, na gama de 20 a 80 °C. O composto da invenção pode ser obtido a partir deste processo sob a forma da base livre ou, alternativamente, este pode ser obtido sob a forma de um sal com o ácido de fórmula H-L1 em que L1 tem o significado aqui anteriormente definido. Quando é pretendido obter a base livre a partir 56 do sal, o sal pode ser tratado com uma base como aqui anteriormente definido utilizando um processo convencional. (b) Em que o grupo de fórmula lia:
(Π») (em que o anel A, R3 e m são como aqui anteriormente definidos) é um anel contendo um ou mais grupos hidroxilo, um composto de fórmula I e os seus sais podem ser preparados pela desprotecção de um composto de fórmula V:
00 (em que o anel A, X1, m, R1, R2, R3, R4 e Z são como aqui anteriormente definidos, P é um grupo de protecção de hidroxilo e p1 é um número inteiro de 1 a 5 igual ao número de grupos hidroxilo protegidos e de forma a que m-p1 seja igual ao número de substituintes R3 que não são hidroxilos protegidos). A escolha do grupo P de protecção de hidroxilo encontra-se dentro dos conhecimentos normais de um químico orgânico, por exemplo, os incluídos em textos de 57 como referência, tais como "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene e R.G.M. Wuts, 2a Ed. Wiley 1991, incluindo éteres (por exemplo, metilico, metoximetilico, alilico e benzilico), éteres sililicos (por exemplo, t-butildifenilsililico e t-butildimetilsililico), ésteres (por exemplo, acetato e benzoato) e carbonatos (por exemplo, de metilo e de benzilo). A remoção desse grupo de protecção de hidroxilo pode ser realizada por qualquer dos processos conhecidos para essa transformação, incluindo as condições de reacção indicadas em textos de referência, tais como os aqui anteriormente indicados ou por um processo relacionado. De um modo preferido, as condições de reacção que, são aquelas em que o derivado do hidroxilo é produzido na ausência de reacções não pretendidas em outros locais dentro de compostos de partida ou de produto. Por exemplo, quando o grupo de protecção P é o acetato, a transformação pode ser, convenientemente, realizada pelo tratamento do derivado da quinazolina com uma base como aqui anteriormente definido e incluindo amónia e os seus derivados mono e di-alquilados, de um modo preferido, na presença de um solvente ou co-solvente prótico tal como água ou um álcool, por exemplo, metanol ou etanol. Essa reacção pode ser realizada na presença de um solvente ou diluente inerte adicional, como aqui anteriormente definido e a uma temperatura na gama de 0 a 50 °C, convenientemente, a cerca de 20 °C. (c) Produção dos compostos de fórmula I e os seus sais, em que o substituinte X1 é -O-, -S- ou -NR7- pode ser obtido pela reacção, convenientemente na presença de uma base, como aqui anteriormente definido, de um composto de fórmula 58 VI:
(VI) (em que o anel A, m, X1, R1, R2, R3 e Z são como aqui anteriormente definidos) com um composto de fórmula VII: (VII) R4-L2 (em que R4 e L1 são como aqui anteriormente definidos); L1 é uma parte substituível, por exemplo, um grupo halogeno ou sulfoniloxilo tal como um grupo bromo ou metanossulfoniloxilo. A reacção, é de um modo preferido, realizada na presença de uma base (como aqui anteriormente definido no processo (a)) e, vantajosamente, na presença de um solvente ou diluente inerte (como aqui anteriormente definido no processo (a)), vantajosamente, a uma temperatura na gama, por exemplo, de 10 a 150 °C, convenientemente, a cerca de 50 °C. (d) Os compostos de fórmula I e os seus sais podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula VIII: 59
(vm) com um composto de fórmula IX: R4-X1-H (IX) (em que o anel A, L1, R1, R2, R3, R4, Z, m e X1 são, todos, como aqui anteriormente definidos) . A reacção pode ser, convenientemente, realizada na presença de uma base (como aqui anteriormente definido no processo (a) ) e, vantajosamente, na presença de um solvente ou diluente inerte (como aqui anteriormente definido no processo (a) ) , vantajosamente, a uma temperatura na gama, por exemplo, de 10 a 150 °C, convenientemente, a cerca de 100 °C. e) Compostos de fórmula (I) e os seus sais, em que R4 é uma cadeia 2-hidroxipropilo substituída por -NR17R18 (em que R17 e R18 são como aqui acima definidos) ou um anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado contendo e ligado através de um átomo de azoto do anel e contendo até 2 heteroátomos do anel adicionais seleccionados de O, Se N, por reacção de um composto de fórmula X: 60
(em que o anel A, R1, R2, R3, Z, m e X1 são, na totalidade, como aqui anteriormente definido), com a amina adequada. A reacção é, convenientemente, realizada num solvente orgânico inerte tal como etanol ou clorofórmio numa gama de temperaturas de 0 °C a 100 °C. Podem ser utilizadas reacções análogas para produzir compostos de fórmula (1) em que R4 compreende cadeias alquileno, alcenileno ou alcinileno mais longas, substituídas com hidroxilo. f) Os compostos de fórmula (I) e os seus sais, em que o grupo em R4 ligado a -Y1- ou -Y2- está ligado através de um átomo de N, O ou S, podem ser preparados, fazendo reagir um composto de fórmula (XI):
(em que o anel A, L1, X1, R1, R2, R3, Z e m são como aqui acima definido e Q é -Y1- ou -Y2-), com o composto adequado 61 contendo um grupo HN, HO ou HS. A reacção é, convenientemente, realizada na presença de uma base (como aqui acima definido no processo (a)), na presença de um solvente orgânico inerte (como definido no processo (a) ) , numa gama de temperaturas de 0 °C a 150 °C.
Sintese de Intermediários (i) os compostos de fórmula III e os seus sais, constituem uma caracteristica adicional da presente invenção. Esses compostos, nos quais L1 é halogeno podem, por exemplo, ser preparados por halogenação de um composto de fórmula XII:
(em que R1, R2, R4 e X1 são como aqui anteriormente definidos).
Os agentes de halogenação convenientes incluem haletos de ácidos inorgânicos, por exemplo, cloreto de tionilo, cloreto de fósforo (III), oxicloreto de fósforo (V) e cloreto de fósforo (V) . A reacção de halogenação é, convenientemente, realizada na presença de um solvente ou diluente inerte tal como, por exemplo, um solvente halogenado tal como cloreto de metileno, triclorometano ou tetracloreto de carbono ou um solvente hidrocarboneto aromático tal como benzeno ou tolueno. A reacção é, convenientemente, realizada a uma temperatura na gama, por 62 exemplo, de 10 a 150 °C, de um modo preferido, na gama de 40 a 100 °c.
Os compostos de fórmula XII e os seus sais, os quais constituem uma caracteristica adicional da presente invenção podem, por exemplo, ser preparados, fazendo reagir um composto de fórmula XIII:
ραπ) (em que R1, R2 e L1 são como aqui anteriormente definidos) com um composto de fórmula IX, como aqui anteriormente definido. A reacção pode ser, convenientemente, realizada na presença de uma base (como aqui anteriormente definido no processo (a)) e vantajosamente na presença de um solvente ou diluente inerte (como aqui anteriormente definido no processo (a) ) , vantajosamente a uma temperatura na gama, por exemplo, de 10 a 150 °C, convenientemente, a cerca de 100 °C.
Os compostos de fórmula XII e os seus sais podem ser, igualmente, preparados por ciclização de um composto de fórmula XIV:
(XIV) 63 (em que R1, R2, R4 e X1, são como aqui anteriormente definidos e A1 é um qrupo hidroxilo, alcoxilo (de um modo preferido, alcoxiloCi-4) ou grupo amino) , através da qual se forma um composto de fórmula XII ou um seu sal. A ciclização pode ser realizada fazendo reagir um composto de fórmula XIV, em que A1 é um grupo hidroxilo ou alcoxilo, com formamida ou um seu equivalente eficaz na promoção da ciclização através da qual é obtido um composto de fórmula XII ou seu sal, tal como cloreto de [3-(dimetilamino)-2-azaprop-2-enilideno]dimetilamónio. A ciclização é, convenientemente, realizada na presença de formamida como solvente ou na presença de um solvente ou diluente inerte tal como um éter, por exemplo, 1,4-dioxano. A ciclização é, convenientemente, realizada a uma temperatura elevada, de um modo preferido, na gama de 80 a 200 °C. Os compostos de fórmula XII podem, igualmente, ser preparados por ciclização de um composto de fórmula XIV, em que A1 é um grupo amino, com o ácido fórmico ou um seu equivalente eficaz na promoção da ciclização, através da qual é obtido um composto de fórmula XII ou um seu sal. Os equivalentes do ácido fórmico eficazes na promoção da ciclização incluem, por exemplo, um tri-alcoxiCi-4metano, por exemplo, trietoximetano e trimetoximetano. A ciclização é, convenientemente, realizada na presença de uma quantidade catalítica de um ácido anidro, tal como um ácido sulfónico, por exemplo, ácido p-toluenossulfónico e na presença de um solvente ou diluente inerte tal como, por exemplo, um solvente halogenado tal como cloreto de metileno, triclorometano ou tetracloreto de carbono, um éter tal como éter dietílico ou tetra-hidrofurano ou um solvente hidrocarboneto aromático tal como tolueno. A ciclização é, convenientemente, realizada a uma temperatura na gama, por exemplo, de 10 a 100 °C, de um modo preferido, na gama de 20 a 50 °C. 64
Os compostos de fórmula XIV e os seus sais, os quais constituem uma caracteristica adicional da presente invenção podem, por exemplo, ser preparados pela redução do grupo nitro num composto de fórmula XV:
(XV) (em que R1, R2, R4, X1 e A1 são como aqui anteriormente definidos), para originar um composto de fórmula XIV, como aqui anteriormente definido. A redução do grupo nitro pode ser, convenientemente, realizada por qualquer dos processos conhecidos para essa transformação. A redução pode ser realizada, por exemplo, pela hidrogenação de uma solução do composto nitro na presença de um solvente ou diluente inerte, como aqui anteriormente definido na presença de um metal eficaz na catálise de reacções de hidrogenação, tal como paládio ou platina. Um agente de redução adicional é, por exemplo, um metal activado, tal como ferro activado (produzido, por exemplo, pela lavagem de pó de ferro com uma solução diluída de um ácido, tal como ácido clorídrico). Deste modo, por exemplo, a redução pode ser realizada por aquecimento do composto nitro e do metal activado na presença de um solvente ou diluente, tal como uma mistura de água e álcool, por exemplo, metanol ou etanol, a uma temperatura na gama, por exemplo, de 50 a 150 °C, convenientemente, a cerca de 70 °C. 65
Os compostos de fórmula XV e os seus sais, os quais constituem uma caracteristica adicional da presente invenção podem, por exemplo, ser preparados pela reacção de um composto de fórmula XVI:
I _ O (XVI) (em que R1, R2, L1 e A1 são como aqui anteriormente definidos) com um composto de fórmula IX, como aqui anteriormente definido para originar um composto de fórmula XV. A reacção dos compostos de fórmulas XVI e IX é, convenientemente, realizada sob condições como aqui anteriormente descrito para o processo (d).
Os compostos de fórmula XV e os seus sais podem, por exemplo, ser, igualmente, preparados pela reacção de um composto de fórmula XVII: 2
i _
O (XVH) 66 (em que R1, R2, X1 e A1 são como aqui anteriormente definidos, com a condição de que X1 não seja -CH2-) com um composto de fórmula VII como aqui anteriormente definido para originar um composto de fórmula XV, como aqui anteriormente definido. A reacção dos compostos de fórmulas XVII e VII é, convenientemente, realizada sob condições como aqui anteriormente descrito para o processo (c) .
Os compostos de fórmula III e os seus sais podem ser, igualmente, preparados, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula XVIII: R2 L2
(xvm) (em que R1, R2 e X1 são como aqui anteriormente definidos, com a condição de que X1 não seja -0¾- e L2 seja uma parte de protecção substituível) com um composto de fórmula VII, como aqui anteriormente definido, através do qual é obtido um composto de fórmula III, no qual L1 é representado por L2. É, convenientemente, utilizado um composto de fórmula XVIII, no qual L2 é um grupo fenoxilo, o qual pode, se desejado, apresentar até 5 substituintes, de um modo preferido, até 2 substituintes, seleccionados de halogeno, nitro e ciano. A reacção pode ser, convenientemente, realizada sob condições como aqui anteriormente descrito para o processo (c). 67
Os compostos de fórmula XVIII e os seus sais, como aqui anteriormente definidos, podem, por exemplo, ser preparados por desprotecção de um composto de fórmula XIX:
(em que R1, R2, P, X1 e L2 são como aqui anteriormente definidos, com a condição de que X1 não seja -0¾-) . A desprotecção pode ser realizada por técnicas bem conhecidas na literatura, por exemplo, quando P é um grupo benzilo, a desprotecção pode ser realizada por hidrogenólise ou por tratamento com ácido trifluoroacético.
Um composto de fórmula III pode, se desejado, ser convertido num outro composto de fórmula III, no qual a parte L1 é diferente. Deste modo, por exemplo, um composto de fórmula III, no qual L1 é diferente de halogeno, por exemplo, fenoxilo opcionalmente substituído, pode ser convertido num composto de fórmula III, no qual L1 é halogeno, por hidrólise de um composto de fórmula III (no qual L1 é diferente de halogeno) , para originar um composto de fórmula XII, como aqui anteriormente definido , seguido pela introdução de um haleto no composto de fórmula XII, deste modo obtido, para originar um composto de fórmula III, como aqui anteriormente definido, no qual L1 é halogeno * 68 (ii) os compostos de fórmula V e os seus sais, constituem uma característica adicional da presente invenção e podem, por exemplo, ser preparados pela reacção de um composto de fórmula III, como aqui anteriormente definido, com um composto de fórmula XX:
(R3W ^/(OP)pl
ZH (XX) (em que o anel A, R3, m, p1, P e Z são como aqui anteriormente definidos). A reacção pode, por exemplo, ser realizada como aqui anteriormente descrito para o processo (a).
Os compostos de fórmula V e os seus sais podem ser, igualmente, preparados, fazendo reagir um composto de fórmula XXI:
(XXQ (em que o anel A, R1, R2, L1, Z, R3, m, p1 e P são como aqui anteriormente definidos), com um composto de fórmula IX, como aqui anteriormente definido. A reacção pode, por exemplo, ser realizada como descrito para o processo (d), acima. 69
Os compostos de fórmula V e os seus sais podem ser, igualmente, preparados, fazendo reagir um composto de fórmula XXII:
(ΧΧΠ) (em que o anel A, R1, R2, R3, X1, Z, P, p1 e m são como aqui anteriormente definidos, com a condição de que X1 não seja -CH2-) com um composto de fórmula VII, como aqui anteriormente definido. A reacção pode, por exemplo, ser realizada como aqui anteriormente descrito para o processo (c).
Os compostos de fórmula XXI e os seus sais podem, por exemplo, ser preparados pela reacção de um composto de fórmula XXIII: R2 L>
(ΧΧΏΧ) (em que R1, R2 e L1 são como aqui anteriormente definidos e L1 nas posições 4 e 7 pode ser igual ou diferente) com um composto de fórmula XX, como aqui anteriormente definido. A reacção pode ser 70 realizada, por exemplo, por um processo como descrito em (a) , acima.
Os compostos de fórmula XXII e os seus sais podem ser preparados, fazendo reagir compostos de fórmulas XIX e XX, como aqui anteriormente definidos, sob condições aqui anteriormente descritas em (a), para originar um composto de fórmula XXIV:
(XXIV) (em que o anel A, R1, R2, R3, P, Z, X1, p1 e m são como aqui anteriormente definidos, com a condição de que X1 não seja -CH2-) e, seguidamente, desprotegendo o composto de fórmula XXIV, por exemplo, como descrito em (i), acima. (iii) Os compostos de fórmula VI, como aqui anteriormente definidos e os seus sais podem ser preparados por desprotecção do composto de fórmula XXV:
71 (em que o anel A, R1, R2, R3, P, Z, X1 e m são como aqui anteriormente definidos) por um processo, por exemplo, como descrito em (i), acima.
Os compostos de fórmula XXV e os seus sais podem ser preparados, fazendo reagir compostos de fórmulas XIX e IV, como aqui anteriormente definido, sob as condições aqui anteriormente descritas em (a), para originar um composto de fórmula XXV ou um seu sal. (iv) Os compostos de fórmula VIII e os seus sais, como aqui anteriormente definidos, podem ser preparados, fazendo reagir compostos de fórmulas XXIII e IV, como aqui anteriormente definido, sendo a reacção realizada, por exemplo, por um processo como descrito em (a), acima. (v) Os compostos de fórmula (X) podem ser preparados, fazendo reagir o composto epóxido substituído adequado por um grupo abandonante tal como halo (por exemplo, no caso de Y1 ou Y2 serem 2,3-epoxiprop-l-ilo, pode ser utilizado l-bromo-2,3- epoxiprepano) , com um composto de fórmula (XXV) (por exemplo, o derivado 7-hidroxiquinazolina). A reacção é, convenientemente, realizada na presença de uma base fraca tal como um carbonato metálico (e. g., carbonato de potássio). (vi) Os compostos de fórmula XI, como aqui anteriormente definidos e os seus sais podem, por exemplo, ser preparados pela reacção de um composto de fórmula VI, como aqui anteriormente definido, com um composto de fórmula XXVI: L1-Q-L1 (XXVI) 72 (em que L1 e Q são como aqui anteriormente definidos) , para originar um composto de fórmula XI. A reacção pode ser realizada, por exemplo, por um processo como descrito em (c) , acima.
Os compostos de fórmula XI e os seus sais podem ser, igualmente, preparados, por exemplo, por desprotecção de um composto de fórmula XXVII:
(XXVII) R2, R3, Z, P, m e p1 são como um processo, por exemplo, como (em que o anel A, L1, Q, X1, R1, aqui anteriormente definidos) por descrito em (b), acima.
Os compostos de fórmula XXVII e os seus sais podem ser preparados, por exemplo, fazendo reagir compostos de fórmulas XXII e XXVI, como aqui anteriormente definido, sob as condições descritas em (c), acima.
Quando é necessário um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I, este pode ser obtido, por exemplo, pela reacção do referido composto com, por exemplo, um ácido, 73 utilizando um processo convencional, tendo o ácido um anião farmaceuticamente aceitável.
Alguns dos intermediários aqui definidos são novos, por exemplo, os que têm as fórmulas V e X e estes são fornecidos como uma caracteristica adicional da invenção.
Os substituintes opcionais podem ser convertidos noutros substituintes opcionais. Por exemplo, um grupo alquiltio pode ser oxidado num grupo alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, um grupo nitro reduzido num grupo amino, um grupo hidroxilo alquilado num grupo metoxilo ou um grupo bromo convertido num grupo alquiltio.
Podem ser introduzidos vários substituintes em compostos de fórmulas (I) e intermediários na preparação das fórmulas (I) e intermediários na preparação de compostos de fórmulas (I) , quando adequado, utilizando métodos padrão conhecidos na técnica. Por exemplo, pode ser introduzido um grupo nitro num anel de benzeno activado, por nitração com ácido nitrico concentrado ácido sulfúrico concentrado e brominação com bromo ou tribrometo de tetra(n-butil)amónio.
Será tido em consideração que, em determinados passos da sequência da reacção em compostos de fórmula (I), será necessário proteger determinados grupos funcionais nos intermediários, de forma a prevenir reacções secundárias. A desprotecção pode ser realizada numa etapa conveniente na sequência da reacção, logo que a protecção deixe de ser necessária. 74
Os grupos de protecção podem, em geral, ser escolhidos a partir de qualquer dos grupos descritos na literatura ou conhecidos do químico especialista, como adequado para a protecção do grupo em questão e pode ser introduzido por métodos convencionais. Os grupos de protecção podem ser removidos por qualquer método conveniente, como descrito na literatura ou conhecidos do químico especialista, como adequado para a remoção do grupo de protecção em questão, sendo esses métodos escolhidos de forma a realizar a remoção do grupo de protecção com uma perturbação mínima dos grupos com outra localização na molécula.
Por conveniência, são fornecidos, abaixo, exemplos específicos de grupos de protecção, nos quais "inferior", como em, por exemplo, alquilo inferior, significa que o grupo ao qual é aplicado tem, de um modo preferido, 1-4 átomos de carbono. Será entendido que estes exemplos não são exaustivos.
Quando são fornecidos, abaixo, exemplos específicos de métodos para a remoção de grupos de protecção, estes, de um modo semelhante, não são exaustivos. A utilização de grupos de protecção e métodos de desprotecção não especificamente referidos encontram-se, obviamente, dentro do âmbito da invenção.
Um grupo de protecção de carboxilo pode ser o resíduo de um álcool alifático ou arilalifático formador de ésteres ou de um silanol formador de ésteres (contendo o referido álcool ou silanol, de um modo preferido, 1-20 átomos de carbono) . Os exemplos de grupos de protecção do carboxilo incluem grupos alquilo(1-12C) de cadeia linear ou ramificada (por exemplo, isopropilo e terc-butilo); grupos alcoxi inferior alquilo inferior (por exemplo, metoximetilo, etoximetilo e 75 isobutoximetilo); grupos aciloxi inferior alquilo inferior, (por exemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo e pivaloiloximetil); grupos alcoxi inferior carboniloxialquilo inferior (por exemplo, 1-metoxicarboniloxietilo e 1-etoxicarboniloxietilo); grupos arilalquilo inferior (por exemplo, benzilo, 4-metoxibenzilo, 2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo, benzidrilo e ftalidilo); grupos tri(alquil inferior)sililo (por exemplo, trimetilsililo e terc-butildimetilsililo); grupos tri(alquil inferior)sililalquilo inferior (por exemplo, trimetilsililetilo); e grupos alcenilo(2-6C) (por exemplo, alilo). Os métodos particularmente adequados para a remoção de grupos de protecção do carboxilo incluem, por exemplo, quebra catalisada por ácido, base, metal ou enzimática.
Os exemplos de grupos de protecção de hidroxilo incluem grupos alquilo inferior (por exemplo, terc-butilo), grupos alcenilo inferior (por exemplo, alilo); grupos alcanoilo inferior (por exemplo, acetilo); grupos alcoxi inferior carbonilo (por exemplo, terc-butoxicarbonilo); grupos alcenil inferior oxicarbonilo (por exemplo, aliloxilocarbonilo); grupos arilalcoxil inferior carbonilo (por exemplo, benziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo e 4-nitrobenziloxicarbonilo); tri(alquil inferior)sililo (por exemplo, trimetilsililo e terc-butildimetilsililo) e grupos arilalquilo inferior (por exemplo, benzilo).
Os exemplos de grupos de protecção amino incluem formilo, grupos arilalquilo inferior (por exemplo, benzilo e benzilo substituído, 4-metoxibenzilo, 2-nitrobenzilo e 2,4-dimetoxibenzilo e trifenilmetilo)/ di-4-anisilmetilo e 76 grupos furilmetil; alcoxi inferior carbonilo (por exemplo, terc-butoxicarbonilo); alcenil inferior oxicarbonilo (por exemplo, aliloxilocarbonilo) ; grupos arilalcoxi inferior carbonilo (por exemplo, benziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo e 4-nitrobenziloxicarbonilo)/ trialquilsililo (por exemplo, trimetilsililo e terc-butildimetilsililo) ; alquilideno (por exemplo, metilideno) e benzilideno e grupos benzilideno substituídos.
Os métodos adequados para a remoção de grupos de protecção de hidroxilo e amino incluem, por exemplo, hidrólise catalisada por ácido, base, metal ou enzimática para grupos, tais como 2-nitrobenziloxicarbonilo, hidrogenação para grupos, tais como benzilo e fotoliticamente para grupos, tal como 2-nitrobenziloxicarbonilo. 0 leitor é encaminhado para "Advanced Organic Chemistry", 4a Edição, por J. March, publicado por John Wiley & Sons 1992, para uma orientação geral sob condições de reacção e reagentes e para "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a Ed, por T. Greene e R.G.M. Wuts, para uma orientação geral sobre grupos de protecção. A identificação de compostos que inibem potentemente a actividade da cinase da tirosina associada com receptores do VEGF, tais como Flt e/ou KDR, e que inibem a angiogénese e/ou a permeabilidade vascular aumentada, é desejável e constitui o assunto da presente invenção. Estas propriedades podem ser avaliadas, por exemplo, utilizando um ou mais dos processos estabelecidos abaixo: 77 (a) Teste de Inibição In vitro da Cinase da Tirosina
Receptora
Este ensaio determina a capacidade de um composto de teste inibir a actividade da cinase da tirosina. 0 ADN codificando os domínios citoplasmáticos do receptor do VEGF, FGF ou EGF podem ser obtidos por síntese génica total (Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) ou por clonagem. Estes podem ser, seguidamente, expressos num sistema de expressão adequado de forma a obter o polipéptido com actividade de cinase da tirosina. Por exemplo, os domínios citoplasmáticos do receptor do VEGF, FGF e EGF, os quais foram obtidos por expressão da proteína recombinante em células de insecto, revelaram apresentar actividade intrínseca de cinase da tirosina. No caso do receptor Flt do VEGF (número de acesso Genbank X51602), um fragmento de ADN com 1,7 kb codificando a maior parte do domínio citoplasmático, iniciando na metionina 783 e incluindo o codão de terminação, descrito por Shibuya et al. (Oncogene, 1990, 5:519-524), foi isolado a partir de ADNc e
clonado num vector de transferência de baculovírus (por exemplo, pAcYMl (ver The Baculovírus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King e R.D. Possee, Chapman and Hall, 1992) ou pAc360 ou pBlueBacHis (disponível de Invitrogen Corporation)). Esta construção recombinante foi co-transfectada em células de insecto (por exemplo, Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) com ADN virai (eg Pharmingen BaculoGold) para preparar baculovírus recombinante. (Os detalhes dos métodos de montagem de moléculas de ADN recombinante e da preparação e utilização de baculovírus recombinantes podem ser encontrados em textos de referência, por exemplo, Sambrook et al., 1989, Molecular cloning-A Laboratory
Manual, 2a edição, Cold Spring Harbour Laboratory Press e 78 0'Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, Nova Iorque) . Para outras cinases da tirosina para utilização em ensaios, os fragmentos citoplasmáticos que iniciam na metionina 806 (KDR, número de acesso Genbank L04947), metionina 668 (receptor do EGF, número de acesso Genbank X00588) e metionina 399 (receptor RI do FGF, número de acesso Genbank X51803) podem ser clonados e expressos de uma forma semelhante.
Para a expressão da actividade cFlt da cinase da tirosina, as células Sf21 foram infectadas com o vírus recombinante cFlt, puro de placa, numa multiplicidade de infecção de 3 e recolhidas ao fim de 48 horas. As células recolhidas foram lavadas com solução gelada de soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS) (fosfato de sódio 10 mM pH 7,4, cloreto de sódio 138 mM, cloreto de potássio 2,7 mM) , seguidamente, ressuspensas em HNTG/PMSF gelado (Hepes 20 mM pH 7,5, cloreto de sódio 150 mM, glicerol 10% v/v, Triton X100 1% v/v, cloreto de magnésio 1,5 mM, ácido etilenoglicol-bis(paminoetileter)N,N,Ν', N'-tetra-acético (EGTA) 1 mM, PMSF 1 mM (fluoreto de fenilmetilsulfonilo) ; o PMSF é adicionado imediatamente antes da utilização de uma solução 100 mM em metanol preparada recentemente), utilizando 1 mL de HNTG/PMSF por 10 milhões de células. A suspensão foi centrifugada durante 10 minutos a 13000 rpm a 4 °C, o sobrenadante (armazenamento de enzima) foi removido e armazenado em aliquotas a -70 °C. Cada novo lote do armazenamento de enzima foi titulado no ensaio, pela diluição com o diluente da enzima (Hepes 100 mM pH 7,4, ortovanadato de sódio 0,2 mM, Triton X 100 0,1% v/v, ditiotreitol 0,2 mM) para um lote típico, o armazenamento de enzima é diluído de 1 para 2000 com o diluente da enzima e são utilizados 50 pL da enzima diluída, para cada poço de ensaio. 79
Foi preparado um armazenamento de solução de substrato, a partir de um co-polímero aleatório contendo tirosina, por exemplo, Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), armazenado como um armazenamento de 1 mg/mL em PBS a -20 °C, e diluido de 1 para 500 com PBS, para o revestimento de placas.
No dia anterior ao ensaio, foram distribuídos 100 pL da solução de substrato diluida, a todos os poços das placas de ensaio (imunoplacas Nunc maxisorp de 96 poços), as quais foram seladas e deixadas, durante a noite, a 4 °C.
No dia do ensaio a solução de substrato foi rejeitada e os poços da placa do ensaio foram lavados uma vez com PBST (PBS contendo Tween 20 0,05% v/v) e uma vez com Hepes 50 mM pH 7,4.
Os compostos de teste foram diluidos com dimetilsulfóxido (DMSO) 10% e foram transferidos 25 pL do composto diluido para poços nas placas de ensaio lavadas. Os poços de controlo "totais" continham DMSO 10% em lugar do composto. Foram adicionados vinte e cinco microlitros de adenosina-5'-trifosfato (ATP) 8 pM contendo cloreto de manganês 40 mM (II), a todos os poços de teste, excepto aos poços de controlo "em branco", os quais continham o cloreto de manganês (II) sem ATP. Foram adicionados 50 pL de enzima recentemente diluida a cada poço para iniciar as reacções e as placas foram incubadas à temperatura ambiente durante 20 minutos. O liquido foi então rejeitado e os poços foram lavados duas vezes com PBST. Foram adicionados a cada poço cem microlitros de anticorpo anti-fosfotirosina IgG de murganho (produto 05-321 de Upstate Biotechnology Inc.), diluido de 1 para 6000 com PBST contendo albumina de soro bovina (BSA) 0,5% p/v e as placas foram 80 incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente, antes de rejeitar o liquido e lavar os poços duas vezes com PBST. Foram adicionados cem microlitros de anticorpo Ig de ovelha anti-murganho ligado a peroxidase de rábano (HRP) (produto NXA 931 de Amersham) , diluido de 1 para 500 com PBST contendo BSA 0,5% p/v e as placas foram incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente, antes de rejeitar o liquido e lavar os poços duas vezes com PBST. Foi adicionado a cada poço cem microlitros de solução de ácido 2,2'-azino-bis(3-etilbenzotiazolina-6-sulfónico) (ABTS), preparada recentemente utilizando um comprimido de ABTS de 50 mg (Boehringer 1204 521) em 50 mL de tampão fosf ato-citrato 50 mM pH 5,0 + 0,03% de perborato de sódio (preparado com 1 cápsula de tampão fosfato-citrato com perborato de sódio (PCSB) (Sigma P4922) por 100 mL de água destilada), preparado recentemente. As placas foram, então, incubadas durante 20-60 minutos à temperatura ambiente até o valor de densidade óptica dos poços de controlo "totais", medidos a 405 nm utilizando um espectrofotómetro leitor de placas, ser, aproximadamente, 1,0. Os valores de controlo "em branco" (ausência de ATP) e "total" (ausência de composto) foram utilizados para determinar a gama de diluição do composto de teste, a qual originou inibição de 50% da actividade enzimática.
(b) Ensaio In Vitro de Proliferação de HUVEC
Este ensaio determina a capacidade de um composto de teste inibir a proliferação de células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC), estimulada pelo factor de crescimento.
As células HUVEC foram isoladas em MCDB 131 (Gibco BRL) + soro de vitelo fetal (FCS) 7,5% v/v e plaqueadas (na passagem 2 81 a 8), em MCDB 131 + FCS 2% v/v + heparina 3 pg/mL + hidrocortisona 1 pg/mL, numa concentração de 1000 células/poço em placas de 96 poços. Após um mínimo de 4 horas, estas foram doseadas com o factor de crescimento adequado (í. e. VEGF 3 ng/mL, EGF 3 ng/mL ou b-FGF 0,3 ng/mL) e com o composto. As culturas foram, então, incubadas durante 4 dias a 37 °C com CCç a 7,5%. No dia 4, as culturas foram sujeitas a um pulso de 1 pCi/poço de timidina tritiada (produto TRA 61 de Amersham) e incubadas durante 4 horas. As células foram recolhidas utilizando um colector de placas de 96 poços (Tomtek) e, seguidamente, ensaiadas para a incorporação de trítio, com um contador Beta de placas. A incorporação de radioactividade nas células, expressa como cpm, foi utilizada para medir a inibição por parte dos compostos da proliferação celular estimulada pelo factor decrescimento. (c) Modelo In Vivo de Doença de Tumor Sólido
Este teste mede a capacidade de compostos para inibirem o crescimento de um tumor sólido.
Foram estabelecidos xenoenxertos do tumor CaLu-6 no flanco de murganhos Swiss nu/nu atímicos fêmea, por injecção subcutânea de 1 x 106 CaLu-6 células/murganho em 100 pL de solução de Matrigel 50% (v/v) em meio de cultura isento de soro. Dez dias após o implante celular, os murganhos foram repartidos em grupos de 8-10, de forma a obter volumes médios de grupo comparáveis. Os tumores foram medidos utilizando compassos de vernier e os volumes foram calculados como: (1 x w) x V (I x w) x (Π/6) , em que 1 é o diâmetro mais longo e w o diâmetro perpendicular ao mais longo. Os compostos de teste foram administrados oralmente, 82 uma vez diariamente, durante um minimo de 21 dias e os animais de controlo receberam diluente do composto. Os tumores foram medidos duas vezes semanalmente. 0 nivel da inibição do crescimento foi calculado pela comparação do volume médio dos tumores do grupo de controlo com o do grupo de tratamento, utilizando um teste T de Student e/ou um Teste de Soma de Ordens de Mann-Whitney. 0 efeito inibitório do tratamento com o composto foi considerado significativo quando p<0,05.
Embora as propriedades farmacológicas dos compostos de fórmula I variem com a modificação estrutural, em geral, a actividade apresentada por compostos de fórmula I, pode ser demonstrada nas concentrações ou doses seguintes, num ou mais dos testes (a) e (b), acima:
Teste (a):- IC5o na gama, por exemplo, <10 μΜ,
Teste (b)IC50 na gama, por exemplo, <10 μΜ;
Por exemplo, no teste (a), o Exemplo 1 apresentou um IC50 de 0,015-0,05 μΜ, utilizando o receptor KDR.
De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica, a qual compreende um composto de fórmula I como aqui anteriormente definido ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um excipiente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A composição pode encontrar-se sob uma forma adequada para administração oral como, por exemplo, um comprimido ou cápsula, para injecção parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) como, por exemplo, uma 83 solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica como, por exemplo, um unguento ou creme ou para administração rectal como, por exemplo, um supositório. Em geral, as composições acima podem ser preparadas de uma forma convencional, utilizando excipientes convencionais.
As composições da presente invenção são, de um modo vantajoso, apresentadas sob a forma de dosagem unitária. 0 composto será, normalmente, administrado a um animal de sangue quente, numa dose unitária dentro da gama de 5-5000 mg por metro quadrado de área corporal do animal, i. e., é aproximadamente 0,1-100 mg/kg. É visada uma dose unitária na gama, por exemplo, de 1-100 mg/kg, de um modo preferido, de 1-50 mg/kg e isto, normalmente, fornece uma dose terapeuticamente eficaz. Uma forma de dose unitária tal como um comprimido ou cápsula irá conter, normalmente, por exemplo, 1-250 mg do ingrediente activo.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui anteriormente definido, para utilização num método de tratamento do organismo humano ou animal, por terapia.
Foi determinado que os compostos da presente invenção inibem a actividade da cinase da tirosina do receptor do VEGF e têm, consequentemente, interesse pelos seus efeitos anti-angiogénicos e/ou pela sua capacidade para causar uma redução da permeabilidade vascular.
Uma caracteristica adicional da presente invenção consiste num composto de fórmula I ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para utilização como um medicamento, 84 convenientemente, um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como um medicamento para produzir um efeito anti-angiogénico e/ou de redução da permeabilidade vascular, num animal de sangue quente, tal como um ser humano.
Deste modo, de acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecida a utilização de um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para utilização na produção de um efeito anti-angiogénico e/ou de redução da permeabilidade vascular num animal de sangue quente, tal como um ser humano.
De acordo com uma caracteristica adicional da invenção, é fornecido um método para produzir um efeito anti-angiogénico e/ou de redução da permeabilidade vascular num animal de sangue quente, tal como um ser humano, com necessidade desse tratamento, que compreende a administração, ao referido animal, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como aqui anteriormente definido.
Como referido acima, o tamanho da dose necessária para o tratamento terapêutico ou profiláctico de um estado de doença em particular, irá, necessariamente, variar dependendo do hospedeiro em tratamento, da via de administração e da gravidade da doença em tratamento. De um modo preferido, é utilizada uma dose diária na gama de 1-50 mg/kg. No entanto, a dose diária irá, necessariamente, variar, dependendo do hospedeiro em tratamento, da via de administração em particular e da gravidade da doença em tratamento. Consequentemente, a dosagem óptima pode 85 ser determinada pelo médico que está a tratar qualquer doente em particular. 0 tratamento anti-angiogénico e/ou de redução da permeabilidade vascular aqui anteriormente definido pode ser aplicado como a única terapia ou pode envolver, para além de um composto da invenção, uma ou mais substâncias e/ou tratamentos adicionais. Esses tratamentos conjuntos podem ser realizados através da administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. No campo da oncologia médica é a prática normal utilizar uma combinação de diferentes formas de tratamento para tratar cada doente com cancro. Em oncologia médica, o(s) outro(s) componente(s) desse tratamento conjunto, para além do tratamento anti-angiogénico e/ou de redução da permeabilidade vascular aqui anteriormente definido, pode(m) ser: cirurgia, radioterapia ou quimioterapia. Essa quimioterapia pode cobrir três categorias principais de agentes terapêuticos: (i) outros agentes anti-angiogénicos que actuam através de mecanismos diferentes dos aqui anteriormente definidos (por exemplo, linomida, inibidores da função da integrina ανβ3, angiostatina, razoxina, talidomida) e incluindo agentes de direccionamento vascular (por exemplo, fosfato de combretastatina e os agentes de deterioração vascular descritos na Publicação do Pedido de Patente Internacional N°. WO 99/02166, sendo a descrição completa desse documento aqui incorporada por referência, (por exemplo, O-fosfato de N-acetilcolchinol)); (ii) agentes citostáticos, tais como, antiestrogénios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, 86 iodoxifeno) , progestogéneos (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo, anastrozole, letrazole, vorazole, exemestano) , antiprogestogéneos, antiandrogéneos (por exemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas e antagonistas de LHRH (por exemplo, acetato de goserelina, luprolida), inibidores da 5a-di-hidroredutase da testosterona (por exemplo, finasterida), agentes anti-invasão (por exemplo, inibidores de metaloproteinases como marimastato e inibidores da função receptora do activador plasminogéneo da urocinase) e inibidores da função do factor de crescimento, (esses factores de crescimento incluem, por exemplo, o factor de crescimento derivado das plaqueta e o factor de crescimento de hepatócitos, esses inibidores incluem anticorpos contra o factor de crescimento, anticorpos contra o receptor do factor de crescimento, inibidores da cinase da tirosina e inibidores da cinase da serina/treonina); e (iii) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos e suas combinações, como utilizados em oncologia médica, tais como, antimetabolitos (por exemplo, antifolatos, como metotrexato, fluoropirimidinas, como 5-fluorouracilo, análogos de purina e adenosina, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas como doxorubicina, daunomicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platina (por exemplo, cisplatina, carboplatina); agentes alquilantes (por exemplo, mostarda de azoto, melfalano, clorambucil, bussulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureias, tiotepa); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides da vinca, como vincristina e taxóides, 87 como taxol, taxotero); inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, como etopósido e tenipósido, amsacrina, topotecano e, igualmente, irinotecano); igualmente, enzimas (por exemplo, asparaginase); e inibidores da sintetase do timidilato (por exemplo, raltitrexedo); e os tipos adicionais de agente quimioterapêuticos incluem: (iv) modificadores da resposta biológica (por exemplo, interferão); e (v) anticorpos (por exemplo, edrecolomabo).
Por exemplo, esse tratamento conjunto pode ser realizado através da administração simultânea, sequencial ou separada de um composto de fórmula I como aqui anteriormente definido e um agente de direccionamento vascular descrito no documento WO 99/02166 tal como O-fosfato de N-acetilcolchinol (Exemplo 1 do documento WO 99/02166).
Como referido acima, os compostos definidos na presente invenção têm interesse pelos seus efeitos anti-angiogénicos e/ou de redução da permeabilidade vascular. É esperado que esses compostos da invenção sejam úteis numa ampla gama de estados de doença incluindo cancro, diabetes, psoriase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, restenose arterial, doenças autoimunitárias, inflamação aguda, formação de cicatrizes e adesões excessivas, endometriose, hemorragia uterina disfuncional e doenças oculares com a proliferação de vasos retinianos. Em particular, é esperado que esses compostos da invenção reduzam, de um modo 88 vantajoso, a velocidade de crescimento de tumores sólidos primários e recorrentes, por exemplo, do cólon, mama, próstata, pulmões e pele. Mais em particular, é esperado que esses compostos da invenção inibam o crescimento dos tumores sólidos primários e recorrentes que se encontram associados com o VEGF, especialmente, dos tumores que estão significativamente dependentes do VEGF para o seu crescimento e disseminação, incluindo, por exemplo, determinados tumores do cólon, mama, próstata, pulmão, vulva e pele.
Para além da sua utilização em medicina terapêutica, os compostos de fórmula I e os seus sais f armaceuticamente aceitáveis são, igualmente, úteis como instrumentos farmacológicos no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo, para a avaliação dos efeitos dos inibidores da actividade da cinase da tirosina do receptor do VEGF em animais de laboratório, tais como, gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e murganhos, como parte da pesquisa de novos agentes terapêuticos.
Deve ser entendido que quando é utilizado o termo "éter" em qualquer local desta descrição, este refere-se ao éter dietílico. A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos não limitantes, nos quais, a menos que estabelecido de outra forma: - (i) as operações foram realizadas à temperatura ambiente, i. e., na gama de 17 a 25 °C e sob uma atmosfera de um gás inerte tal como árgon, a menos que estabelecido de outra forma; 89 (ii) as evaporações foram realizadas por evaporação rotativa in vacuo e os processos de acumulação foram realizados após a remoção dos sólidos residuais por filtração; (iii) a cromatografia em coluna (pelo processo flash) e a cromatografia liquida de média pressão (MPLC) foram realizadas em silica Merck Kieselgel (Art. 9385) ou em sílica de fase reversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtida de E. Merck, Darmstadt, Alemanha ou a cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) foi realizada em sílica de fase reversa C18, por exemplo, numa coluna preparativa de sílica de fase reversa Dynamax C-18 60 Â; (iv) os rendimentos, quando presentes, são fornecidos apenas como ilustração e não são, necessariamente, o máximo atingível; (v) em geral, os produtos finais de fórmula I, apresentam microanálises satisfatórias e as suas estruturas foram confirmadas por ressonância magnética nuclear (RMN) e/ou técnicas espectrais de massa; foram obtidos dados espectrais de massa de bombardeamento atómico rápido (FAB), utilizando um espectrómetro Platform e, quando adequado, foram recolhidos, quer dados de iões positivos, quer dados de iões negativos; os significados dos valores dos deslocamentos químicos de RMN foram medidos na escala delta [os espectros de ressonância magnética de protão foram determinados utilizando um espectrómetro Varian Gemini 2000 funcionando numa força de campo de 300 MHz ou um espectrómetro Bruker AM300, funcionando numa força de campo 90 de 300 MHz]; foram utilizadas as abreviaturas seguintes: s, singuleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, largo; (vi) os intermediários não foram, geralmente, completamente caracterizados e a pureza foi avaliada por cromatografia em camada fina, HPLC, infravermelhos (IR) e/ou análise de RMN; (vii) os pontos de funsão são não-corrigidos e foram determinados utilizando um equipamento de ponto de fusão automático Mettler SP62 ou um equipamento de banho de óleo; os pontos de fusão para os produtos finais de fórmula I foram determinados após cristalização a partir de um solvente orgânico convencional, tais como etanol, metanol, acetona, éter ou hexano, isoladamente ou em mistura; e (viii) foram utilizadas as abreviaturas seguintes DMP N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido TFA ácido trifluoroacético Reagente de Gold {cloreto de dimetilaminometilenoaminometileno)-dimetilamónio, cloreto de [3-(dimetilamino)-2-azaprop-2-en-l-ilideno]dimetilamónio} 91
Exemplo 1 4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina
OAC MeO
Foi aquecida uma solução de 7-[2-acetoxi-3-(4- metilpiperazin-l-il)propoxi]-6-metoxi-4-cloroquinazolina (103 mg, 0,25 mmol) e 2-f luoro-4-bromoanilina (52,7 mg, 0,28 mmol) em isopropanol (3 mL) , a 80 °C, durante 2 horas. Após arrefecimento, foi adicionado éter (1 mL) e o precipitado foi filtrado e lavado com uma mistura de isopropanol/éter (2/1) ; seguido por éter (2 mL) . O sólido foi suspenso numa solução de metanol saturada com amónia (5 mL) e a mistura foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob vácuo. O sólido foi triturado com éter, filtrado e seco durante a noite, sob vácuo, a 50 °C. O sólido foi dissolvido em metanol/cloreto de metileno (5/95) e eluído através de uma Coluna isolute® SPE (NH2, 10 g), utilizando metanol/cloreto de metileno (5/95). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas para originar o produto do titulo (36 mg, 27%). MS-ESI: 520 [MH+ ]
Espectro de RMN de ΧΗ (DMSO-d6) : 2,1 (s, 3H) ; 2,15-2,5 (m, 10H) ; 3,9 (s, 3H) ; 3,9-4,0 (m, 2H) ; 4,1 (m, 1H) ; 4,85 (brs, 1H) ; 92 7,15 (s, 1H) ; 7,4 (d, 1H) ; 7,45 (dd, 1H) ; 7,6 (d, 1H) ; 7,75 (s, 1H) ; 8,3 (s, 1H) ; 9,5 (s, 1H) 0 material inicial foi preparado como se segue:
Foi agitada e aquecida em refluxo, durante 24 horas, uma mistura de 2-amino-4-benziloxi-5-metoxibenzamida (10 g, 0,04 mol) , (J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149) e de reagente de Gold (7,4 g, 0,05 mol) em dioxano (100 mL) . Foram adicionados acetato de sódio (3,02 g, 0,037 mol) e ácido acético (1,65 mL, 0,029 mol) à mistura de reacção e esta foi aquecida durante 3 horas adicionais. Os voláteis foram removidos por evaporação, foi adicionada a água ao residuo, o sólido foi recolhido por filtração, lavado com água e seco. A recristalisação a partir de ácido acético originou 7-benziloxi-6-metoxi-3,4-di- hidroquinazolin-4-ona (8,7 g, 84%).
Foi adicionado hidreto de sódio (1,44 g de uma suspensão a 60% em óleo mineral, 36 mmol, ) em porções, ao longo de 20 minutos, a uma solução de 7-benziloxi-6-metoxi-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (8,46 g, 30 mmol), em DMF (70 mL) e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. Foi adicionado pivalato de clorometilo (5,65 g, 37,5 mmol), gota a gota, e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etilo (100 mL) e vertida sobre gelo/água (400 mL) e ácido clorídrico 2 M (4 mL) . A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo, os extractos combinados foram lavados com solução salina, secos (MgSCh) e o solvente foi removido por evaporação. O resíduo foi triturado com uma mistura de éter e éter de petróleo, o sólido foi recolhido por filtração e seco sob vácuo, para originar 93 7-benziloxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (10 g, 84%) .
Espectro de RMN de ΧΗ : (DMSO-d6) 1,11 (s, 9H) ; 3,89 (s, 3H) ; 5,3 (s, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 7,27 (s, 1H) / 7,35 (m, 1H) / 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H)
Foi agitada uma mistura de 7-benziloxi-6-metoxi-3-(pivaloiloximetil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (7 g, 17,7 mmol) e de catalisador de paládio-em-carvão a 10% (700 mg) em acetato de etilo (250 mL) , DMF (50 mL), metanol (50 mL) e ácido acético (0,7 mL), sob hidrogénio à pressão atmosférica, durante 40 minutos. O catalisador foi removido por filtração e o solvente foi removido a partir do filtrado por evaporação. O resíduo foi triturado com éter, recolhido por filtração e seco sob vácuo, para originar 7-hidroxi-6-metoxi-3-(pivaloiloximetil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (4,36 g, 80%).
Espectro de RMN de : (DMSO-d6) 1,1 (s, 9H) / 3,89 (s, 3H)/ 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Foi agitada uma solução de 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloximetil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (15 g, 49 mmol), l-bromo-2,3-epoxipropano (6,3 mL, 73,5 mmol), carbonato de potássio (13,5 g, 98 mmol) em DMF (150 mL) , a 60 °C, durante 1 hora, seguido de 2 horas a 80 °C. Após arrefecimento, a mistura foi vertida sobre gelo/água (600 mL) . O precipitado foi filtrado, lavado com água, seguida por éter. O sólido foi seco durante a noite, sob vácuo, para originar 7-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metoxi-3-(pivaloiloximetil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (17,3 g, 98%) 94 MS-ESI: 385 [MNa+]
Espectro de RMN de XH (DMSO-d6) : 1,15 (s, 9H) ; 2,75 (m, 1H) ; 2,9 (t, 1H) ; 3,4 (m, 1H) / 3,9 (s, 3H) ; 3,97 (dd, 1H) ; 4,52 (dd, 1H)/ 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H)/ 7,52 (s, 1H)/ 8,35 (s, 1H) .
Foi sujeita a refluxo uma solução de 7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxi-3-(pivaloiloximetil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (5 g, 13,8 mmol) e N-metilpiperazina (1,7 mL) em clorofórmio (70 mL), durante 21 horas. Após arrefecimento, a mistura foi vertida para uma coluna de silica e eluida com metanol/cloreto de metileno/acetato de etilo (5/45/50), seguida por (8/42/50), seguido por metanol (saturado com amónia)/cloreto de metileno/metanol (5/45/50), seguido por (8/42/50). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e os voláteis foram removidos sob vácuo. O sólido foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e seco sob vácuo, para originar 7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi]-6-metoxi-3-(pivaloiloximetil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (4,8 g, 75%).
Espectro de RMN de ΧΗ (DMSO-de) : 1 , 1 (s, 9H) ; 2, 15 (s, 3H) ; 2,2-2,55 (m, 10H) ; 3,9 (s, 3H); 3,95-4, 02 (m, 2H) ; 4, 15 (d, 1H) ; 4,95 (br s, 1H) ; 5,9 (s, 2H) ; 7,2 (s, 1H) ; 7,45 (s , 1H) ; 8,32 (s, 1H)
Foi agitada uma solução de 7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi]-6-metoxi-3-(pivaloiloximetil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (4,3 g, 9,3 mmol) em metanol saturado com amónia (100 mL) , durante 2 dias, à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o residuo foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e seco sob vácuo, para originar 95 7-(2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-ona (3,4 g, quant.).
Espectro de RMN de ΧΗ (DMSO-d6) : 2,15 (s, 3H) ; 2,2-2,6 (m, 10H) ; 39 (s, 3H) ; 4,05 (d, 2H) ; 4,15 (m, 1H) ; 4,9 (br s, 1H) ; 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H)
Foi agitada uma solução de 7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-ona (1,2 g, 3.3 mmol) e anidrido acético (670 pL) em éter (2 mL) , 10 minutos, à temperatura ambiente. Foi novamente adicionado éter (2 mL) , seguido por anidrido acético (670 pL) . Após 1 hora de agitação à temperatura ambiente, foi adicionada água (305 pL) e agitação foi continuada durante 1,5 horas. A mistura foi repartida entre cloreto de metileno e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraida adicionalmente com cloreto de metileno. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgS04) e evaporadas. O sólido foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e seco sob vácuo, para originar 7-[2-acetoxi-3-(4-metilpiperazin-l-il) propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-ona (0,93 g, 72%). MS-ESI: 391 [MH] + (s, 3H) ; 2,12 (s, 3H) ; 3H) ; 4,3 (m, 2H) ; 5,3 (s, 1H) ; 12,07 (br s,
Espectro de RMN de ΧΗ (DMSO-d6) : 2,0 2.3 (br s, 4H) ; 2,4-2,7 (m, 6H) ; 3,9 (s, (m, 1H) ; 7,2 (s, 1H) ; 7,45 (s, 1H) ; 8,0 1H)
Foi aquecida uma solução de 7-[2-acetoxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-ona (930 mg, 2.4 mmol) em cloreto de tionilo (10 mL) contendo DMF (150 pL) a 96 80 °C, durante 5 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo formou uma mistura azeotrópica com o tolueno. O sólido foi repartido entre cloreto de metileno e água e o pH da camada aquosa foi ajustado para 7 com bicarbonato de sódio sólido. A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca (MgSCt) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluíndo com cloreto de metileno/metanol saturado com amónia (95/5). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e os voláteis foram removidos sob vácuo, para originar 7-[2-acetoxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi]-6- metoxi-4-cloroquinazolina (859 mg, 88%). MS-ESI-409 [MH+]
Espectro de RMN de ΧΗ (DMSO-de) : 2,02 (S, 3H); 2,13 (s, 3H) ; 2,2 -2,35 (m, 4o), 2,35-2,6 (m, 4H) ; 2, 6 (m, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,2 1H) (m, 2H) ; 5,35 (m, 1H) / 7,41 (s, 1H) ; 7,53 (s, 1H); 8,51 (s,
Exemplo 2 4-(4-Cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina
97
Foi agitada uma solução de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina (56 mg, 0,15 mmol) e pirrolidina (26 mg, 0,37 mmol) numa mistura de clorofórmio (500 pL) e etanol (500 pL) a 40 °C, durante 5 horas. Foi adicionado cloreto de metileno (10 mL) e a mistura foi vertida sobre silica e eluida com cloreto de metileno, seguido por cloreto de metileno/metanol (98/2), seguido por cloreto de metileno/metanol saturado com amónia (97/3) e (95/5) . As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e os voláteis foram removidos sob vácuo. O residuo foi triturado com cloreto de hidrogénio etéreo 6,2 N (25 pL) . O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo, para originar o produto do titulo sob a forma de cloridrato (31,5 mg, 41%). MS-ESI: 447 [MH]+
Espectro de RMN de 1H (DMSO-d6, CF3COOD) : 1,85-2,1 (m, 4H) / 3,1-3,2 (m, 2H) ; 3,38 (d, 2H) ; 3,6-3,7 -m, 2H) ; 4,05 (s, 3H)/ 4,25 (d, 2H) ; 4,4 (t, 1H) / 7,43 (s, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,6-7,7 (m, 2H) ; 8,2 (s, 1H) / 8,9 (s, 1H) O material inicial foi preparado como se segue:
Foi sujeita a refluxo uma solução de 7-benziloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (1,2 g, 4 mmol), (preparada, por exemplo, como descrito no documento WO 00/47212, Exemplo 1) e de 4-cloro-2-fluoroanilina (444 pL, 4 mmol) em 2-propanol (40 mL) , durante 1,5 horas. Após arrefecimento, o precipitado foi recolhido por filtração, lavado com 2-propanol, seguido de éter e seco sob vácuo, para originar cloridrato de 7-benziloxi-4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6-metoxiquinazolina (1,13 g, 64%). 98 p.f. 239-242 °C.
Espectro de RMN de 1H : (DMSO-de) 4,0 (s, 3H) / 5,36 (s, 2H) ; 7,39-7,52 (m, 9H)/ 8,1 (s, 1H)/ 8,75 (s, 1H) MS-ESI: 410 [MH]+
Análise elementar: Encontrado C 59, 2 H 4,3 N 9, 4 C22H17N302CIF 1HC1 Requer C 59, 2 H 4,1 N 9,41% Foi sujeita a refluxo uma solução de cloridrato de 7-benziloxi-4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6-metoxiquinazolina (892 mg, 2 mmol) em TFA (10 mL) , durante 50 minutos. Após arrefecimento, a mistura foi vertida sobre gelo. O precipitado foi recolhido por filtração, dissolvido em metanol (10 mL) e basifiçado para pH 11 com amónia aquosa. Após concentração por evaporação, o produto sólido foi recolhido por filtração, lavado com água, seguida por éter e seco sob vácuo, para originar 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina sob a forma de um sólido amarelo (460 mg, 72%). p.f. 141-143 °C.
Espectro de RMN de 1R : (DMSO-d6) 3,95 (s, 3H) / 7,05 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,54-7,59 (m, 2H) 7,78 (s, 1H); 8,29 (s, 1H) MS-ESI: 320-322 [MH]+
Foi adicionado l-bromo-2,3-epoxipropano (1,49 mL, 17,4 mmol) a uma solução de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-fluoro-4-clorofenilamino)quinazolina (5,56 g, 17,4 mmol) em DMF (100 mL) , contendo carbonato de potássio (4,8 g, 34,8 mmol). A mistura foi 99 agitada a 60 °C, durante 3 horas. Após arrefecimento, foi adicionada água (400 mL) , o precipitado foi filtrado e seco sob vácuo a 60 °C, durante 2 horas, sobre P2O5. O produto foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com cloreto de metileno seguido por cloreto de metileno/metanol saturado com amónia 98/2. As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas para originar 4-(4-cloro-2- fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina (2,82 g, 43%) . MS-ESI: 376-378 [MH]+
Espectro de RMN de XH (DMSO-d6) : 2,8 (m, 1H) / 2,92 (m, 1H) ; 3,45 (m, 1H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H) / 4,55 (dd, 1H) / 7,25 (s, 1H) / 7,35 (d, 1H) ; 7,5-7,65 (m, 2H) ; 7,85 (s, 1H) / 8,4 (s, 1H) ; 9, 6 (br s, 1H)
Exemplo 3 4-(4-Cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina
Foi feita reagir 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina (56 mg, 0,15 mmol) com metilpiperazina (37 mg, 0,37 mmol), utilizando um processo 100 semelhante ao descrito no Exemplo 2. 0 composto do título foi isolado sob a forma de base livre (45 mg, 63%), após cromatografia em coluna e evaporação dos voláteis. MS-ESI: 476 [MH]+
Espectro de RMN de (DMSO-de): 2,15 (s, 3H) ; 2,2-2,6 (m, 10H) ; 3,45 (m, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,05 (m, 2H) ; 4,2 (m, 1H) ; 4,92 (d, 1H) ; 7,22 (s, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,5-7,65 (m, 2H) ; 7,8 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,55 (s, 1H)
Exemplo 4 4-(4-Cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2-hidroxi-3-(morfolino)propoxi)-6-metoxi)quinazolina
Foi feita reagir 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina (56 mg, 0,15 mmol) com morfolina (32 mg, 0,37 mmol), utilizando um processo semelhante ao do Exemplo 2, para originar o composto do título sob a forma de cloridrato (17,5 mg, 22%), após formação do sal. MS-ESI: 463 [MH] 2H) ; 7,28
Espectro de RMN de ΧΗ (DMSO-de) : 3,12 (m, 4H) ; 3,4 (m, 3,8 (m, 4H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,2 (m, 2H) ; 4,3-4,4 (br s, 1H) ; 101 (s, 1H); 7,38 (d, 1H) ; 7,5-7,65 (m, 2H) ; 7,9 (s, iH) ; 8,4 (s, 1H) ; 8,9-9,1 (br s, 1H) ; 9,7 (br s, 1H)
Exemplo 5 4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxj-3-(tiazolidin-3-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina
Foi adicionada tiazolidina (53 mg, 0,6 mmol) a uma solução de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6- metoxiquinazolina (100 mg, 0,24 mmol), numa mistura de etanol (1 mL) e clorofórmio (1 mL) . A mistura foi agitada a 40 °C, durante 24 horas. Foi adicionado cloreto de metileno (20 mL) e a mistura foi vertida para uma coluna de silica isolute® e foi eluida com cloreto de metileno (15 mL) seguido por cloreto de metileno/acetato de etilo/metanol (48/50/2) (60 mL) , seguido por cloreto de metileno/acetato de etilo/metanol saturado com amónia (46/50/4) (90 mL) e por (42/50/8) (150 mL). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi diluído com isopropanol (2 mL) e foi adicionado cloreto de hidrogénio 6 N em isopropanol (25 pL) . O precipitado foi filtrado, lavado com éter e seco sob vácuo, para originar o composto do titulo sob a forma de cloridrato (65 mg, 48%). MS-ESI: 509-511 [MH]+ 102
Espectro de RMN de (DMSO-d6, CF3COOD) : 3,25 (m, 2H) ; 3,4- 3,6 (m, 2H) ; 3,6-3,9 (br m, 2H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,25 (s, 2H) ; 4,4-4,5 (m, 1H) ; 4,5-4,6 (m, 2H) ; 7,42 (s, 1H) ; 7,5-7,62 (m, 2H) ; 7,8 (d, 1H) ; 8,12 (s 1H) ; 8,9 (s, 1H) O material inicial foi preparado como se segue:
Foi aquecida, em refluxo, uma solução de 7-benziloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (8,35 g, 27,8 mmol) e 4-bromo-2-fluoroanilina (5,65 g, 29,7 mmol) em 2-propanol (200 mL), durante 4 horas. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com 2-propanol, seguido de éter e seco sob vácuo, para originar cloridrato de 7-benziloxi-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-metoxiquinazolina (9,46 g, 78%). 5, 37 8, 14
Espectro de RMN de ΧΗ : (DMSO-d6; CD3COOD) 4,0 (s, 3H) ; (s, 2H) ; 7,35-7,5 (m, 4H) ; 7,52-7, 62 (m, 4H) ; 7,8 (d, 1H) ; (9s, 1H); 8,79 (s, 1H) MS-ESI: 456 [MH]+
Análise elementar: Encontrado C 54,0 H 3,7 N 8,7 C22Hi7N302BrF 0, 9 HC1 Requer C 54,2 H 3,7 N 8, 6% Foi aquecida, em refluxo, uma solução de cloridrato de 7-benziloxi-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-metoxiquinazolina (9,4 g, 19,1 mmol) em TFA (90 mL), durante 50 minutos. A mistura foi deixada a arrefecer e foi vertida sobre gelo. O precipitado resultante foi recolhido por filtração e dissolvido em metanol (70 mL) . A solução foi ajustada para pH 9-10 com solução aquosa concentrada de amónia. A mistura foi concentrada por evaporação, 103 até metade do volume inicial. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água, seguida por éter e seco sob vácuo, para originar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (5, 66 g, 82%) .
Espectro de RMN de 1H : (DMSO-d6/ CD3COOD) 3, 95 (s, 3H) ; 7,09 (s, 1H) ; 7,48 (s, 1H) ; 7,54 (t, 1H) ; 7,64 (d, 1H) ; 7,79 (s, 1H); 8,31 (s, 1H) MS-ESI: 366 [MH]+
Análise elementar: Encontrado C 49,5 H 3,1 N 11,3
Ci5HiiN302BrF Requer C 49,5 H 3,0 N 11,5%
Foi feita reagir 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2—fluoro-4-bromofenilamino)quinazolina (6 g, 16,5 mmol) com l-bromo-2,3-epoxipropano (1,7 mL, 19,8 mmol) em DMF (50 mL) , na presença de carbonato de potássio (4,55 g, 3,3 mmol) e foi purificada como descrito, para originar 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina (1,8 g, 26%), utilizando um processo semelhante ao descrito no Exemplo 2, para a preparação de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6- metoxiquinazolina. MS-ESI: 420-422 [MH]+
Espectro de RMN de 1H (DMSO-dô) : 2,75 (m, 1H) ; 2,9 (m, 1H) ; 3,42 (m, 1H); 3,97 (s, 3H); 4,02 (m, 1H)/ 4,55 (dd, 1H); 722 (s, 1H); 7,48 (d, 1H) ; 7,52 (dd, 1H) ; 7,65 (d, 1H) / 7,82 (s, 1H) ; 8,37 (s, 1H) ; 9,58 (s, 1H)
Tempo de retenção em HPLC (min): 3,20 104 0 tempo de retenção em HPLC foi medido como se segue:
Gel TSK Super® ODS 2 pm 4,6 mm x 5 cm - eluindo com um gradiente linear de 0% a 100% de CH3CN em água contendo TFA a 0,1%, durante 7 min. - Velocidade de fluxo: 1.4 mL/min -Detecção U.V (254 nm) e LDD. As amostras são dissolvidas em 1 gota de DMSO e diluidas com água.
Exemplo 6
Foi feita reagir 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina (do Exemplo 5) (100 mg, 0,24 mmol) com a amina adequada, utilizando um processo semelhante ao descrito no Exemplo 5, para originar os compostos descritos na Tabela I.
R2 OH 105
Tabela I
Composto RXR^N Peso (mg) Rendimento (%) MS-ESI [MH] + min RT HPLC Nota 1 Cr 20 16 489-491 3,16 a 2 0 s 0 / 89 64 619-621 3, 05 b 3 65 49 564-566 3, 04 c 4 HOv— Un 62 47 550-552 3, 03 d 5 0 / 30 24 503-505 3,22 e 6 tBuN(Me)- 17 14 507-509 3,30 f 7 iPrN(Me)- 12 10 493-495 3,24 g 8 iBuN(Me)- 28 23 507-509 3,36 h 9 H°Nrv'|^' Me 24 19 495-497 3,10 i 10 0 \ 59 44 507-509 3, 13 j 11 Me2N- 17 14 465-467 3, 12 k 12 0 / 25 20 505-507 3,25 1 13 <y 54 41 491-493 3,18 m 106 a) Foi feita reagir 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com 3-pirrolina (41 mg), para originar cloridrato de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-pirrolin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de (DMSO, CF3COOD) : 3, 45-3, 55 (m, 2H) / 4,01 (S, 3H) ; 4,05-4,2 (m, 2H) ; 4,2-4,5 (m, 5H) ; 6,0 (s, 2H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,5-7,65 (m, 2H) ; 7,85 (d, 1H) ; 8,2 (s, 1H) ; 8.9 (s, 1H) b) Foi feita reagir 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3- epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com 1-(2-morfolinoetil- )piperazina (120 mg), para originar cloridrato de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-(2-morfolinoetil)piperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de ΧΗ (DMSO-d6, CF3COOD) : 3,2-3,8 (m, 18H); 3,9 (br s, 4H) ; 4,08 (s, 3H) ; 4,3 (d, 2H) ; 4,55 (br s, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ; 7,52-7, 65 (m, 2H) ; 7,8 (d, 1H) ; 8,22 (s, 1H) ; 8.9 (s, 1H) c) Foi feita reagir 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3- epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com 1-(3-hidroxipropil)-piperazina (87 mg), (Chem. Pharm. Buli. 1994, 42 (4), 963-71), para originar cloridrato de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-(3-hidroxipropil)piperazin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de ΧΗ (DMSO-d6, CF3COOD) : 1,75-1, 95 (m, 2H) ; 3,2-3,9 (m, 14H) ; 4,1 (s, 3H) ; 4,3 (s, 2H) ; 4,5-4,6 (m, 1H) ; 7,5 107 (s, 1H) ; 7,55-7, 65 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,85 (s, 1H) d) Foi feita reagir 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com 1-(2-hidroxietil)- piperazina (78 mg), para originar cloridrato de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de (DMSO-d6, CF3COOD) : 3,3 (br s, 2H) ; 3,3-3,9 (m, 12H) ; 4,1 (s, 3H) ; 4,25 (d, 2H) ; 4,55 (m, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ; 7,55-7, 65 (m, 2H) ; 7,8 (d, 1H) ; 8,25 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H) e) Foi feita reagir 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com 1,2,3,6-tetra- hidropiridina (50 mg) , para originar cloridrato de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de (DMSO-d6, CF3COOD) : 3,25-3,5 (m, 5H) ; 3,5-3,65 (m, 1H) ; 3,75 (d, 1H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,25 (d, 2H) ; 4,5 (m, 1H) ; 5,8 (d, 1H) ; 1 5, 95 (br s, 1H) ; 7,45 1H) ; 7,55-7,65 (m, 2H) ; 7,8 (d, 1H) ; 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H) f) Foi feita reagir 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com N-tercbutil-N-metilamina (52 mg) , para se obter cloridrato de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-tercbutil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina. 108 g) Foi feita reagir 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3- epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com N-isopropil-N-metilamina (44 mg), para originar cloridrato de 4-(4-bromo-2- fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil-N- metilamino)propoxi]- 6-metoxiquinazolina. h) Foi feita reagir 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3- epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com N-(iso-butil)-N-metilamina (52 mg), para originar cloridrato de 4-(4-bromo-2- fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isobutil-N-metilamino)-propoxi]-6-metoxiquinazolina. i) Foi feita reagir 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com N-(2-hidroxietilo)-N-metilamina (45 mg), para originar cloridrato de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(2-hidroxietil)-N- metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de (DMSO-d6, CF3COOD) : 2, 90 (s, 3H) ; 3,2- -3,35 (m, 2H) ; 3,35 -3, 45 (m, 2H) ; 3, 82 (br s, 2H); 4,02 (s, 3H) ; 4,25 (s, r 2H) ; 4, 45 (br s, 1H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7 , 5-7, 65m, 2H) ; • 7,82 (d, 1H) ; 8,2 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H) j) Foi feita reagir 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com morfolina (52 mg), para originar cloridrato de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(morfolino)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de 1 H (DMSO- -d6, CF3COOD) : 3,1-3,45 (m, 4H) ; 3,5 (t, 2H) ; 3,7 -3, 9 (m, 2H) ; 3 , 95 (d, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,3 (d, 2H) ; 4,5 (m, 1H) ; 7, 45 (s, 1H) ; 7,5-7,62 (m, 2H) ; 7,8 (d, 1H) ; 8,2 (s, 1H) ; 8, 9 (s, 1H) 109 k) Foi feita reagir 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com dimetilamina (27 mg), para originar cloridrato de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de (DMSO-de, CF3COOD) : 2, 9 (s, 3H) ; 2, 95 (s, 3H) ; 3,3 (m, 2H) ; 4, 05 (s, 3H); 4,25 (d, 2H) ; 4,45 (m, 1H) ; 7,42 (s, 1H); 7, 5-7, 65 (m, 2H) ; 7,8 (d, 1H) ; 8,2 (s, 1H); 1 8, 9 (s, 1H) l) Foi feita reagir 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3- epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com piperidina (51 mg), para originar cloridrato de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2- hidroxi-3-(piperidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de (DMSO-d6, CF3COOD) : 1,4-1,5 (m, 1H) ; 1,7-1,9 (m, 5H) ; 2,9-3,2 (m, 2H) ; 3,3-3,4 (m, 2H) ; 3,55 (t, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,25 (d, 2H) ; 4,5 (m, 1H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,5-7,6 (m, 2H) ; 7,8 (d, 1H) ; 8,2 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H) m) Foi feita reagir 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3- epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com pirrolidina (45 mg), para originar cloridrato de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2- hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de 1R (DMSO -d6, CF3COOD) : 1, 9- -2,15 (m, 4H) ; 3,2 (m, 2H) ; 3,4 (d , 2H) ; 3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H) ; 4,3 (d, 2H) ; 4, 4 (m, 1H); 7, 42 (s, 1H) ; 7,5 -7,65 (m, 2H) ; 7,8 (d, 1H) ; 8,2 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H) 110
Exemplo 7
Foi feita reagir 4-(4-cloro-2-fluorofenilatnino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina (100 mg, 0,26 mmol) (do Exemplo 4) com a amina adequada (0,65 mmol), utilizando um processo semelhante ao descrito no Exemplo 4, para se obter o composto descrito na Tabela II.
Tabela II
Composto RiR^N Peso (mg) Rendimento (%) MS-ESI [MH] + min RT HPLC Nota 1 Me2N- 31 25 421-423 3, 04 a 2 O / 86 62 461-463 3, 17 b 3 O- 70 52 475-477 3,27 c 4 1 Me 43 34 451-453 3, 03 d 5 \_y 80 58 465-467 3, 13 e 111 (continuação)
Composto RXR^N Peso (mg) Rendimento (%) MS-ESI [MH] + min RT HPLC Nota 6 Cr 69 51 445-447 3,09 f 7 0 \ 86 62 479-481 3,16 g 8 P Hcr 48 37 463-465 3, 04 h 9 <pi U 40 31 575-577 2, 99 i 10 HD Ρλ 72 53 520-522 2, 97 j 11 hONv/^>j^v Cpp 64 48 506-508 2, 96 k 12 DN" 25 20 433-435 3, 07 1 13 Me àr Me 7 6 473-475 3,23 m 14 “V 38 30 475-477 3,29 n 15 ^Me 55 42 445-447 3, 13 0 112 (continuação) Composto RXR^N Peso (mg) Rendimento (%) MS-ESI [MH] + min RT HPLC Nota 16 Me 18 15 461-463 3, 18 P 17 iPrN (E)- 73 54 463-465 3,23 q 18 N*. 1 20 16 460-462 3,09 r 19 iPrlN (Me)- 52 40 449-451 3, 17 s 20 iBuN (Me)- 36 28 463-465 3,3 t 21 n-PrN (E)- 36 29 463-465 3,27 u a) Foi feita reagir 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3- epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com dimetilamina (29 mg), para originar cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2- hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina. (s, 3H) ; 7,45 (s, 1H); 8,9 RMN de (DMSO-d6, CF3COOD) : 2,87 (s, 3H) ; 2,92 3,3 (m, 2H) ; 4,05 (s, 2H) ; 4,22 (d, 2H) ; 4,42 (m, 1H) ; 1H) ; 7,5 (d, 1H) ; 7,62 (dd, 1H) ; 7,7 (dd, 1H) ; 8,2 (s, (s, 1H) b) Foi feita reagir 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3- epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com piperidina (55 mg), para originar cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2- hidroxi-3-(piperidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de ΧΗ (DMSO-d6) : 1,4-1,5 (m, 1H) ; 1,6-1,95 (m, 5H) ; 2,45-3, 05 (m, 2H) ; 3,1-3,25 (m, 2H) ; 3,55 (br s, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,2 (d, 2H) ; 4,5 (m, 1H) ; 6,1 (br s, 1H) ; 7,45 (s, 113 1Η) ; 7,47 (d, 1H) ; 7,6 (dd, 1H) ; 7,65 (d, 1H) ; 8,25 (s, 1H) ; 8,8 (s, 1H); 9,75 (br s, 1H) c) Foi feita reagir 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com homopiperidina (64 mg), para originar cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(homopiperidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de (DMSO-d6, CF3COOD) : 1,6-1,8 (m, 4H)/ 1,8-2,0 (m, 4H) ; 3,20-3, 35 (m, 3H) ; 3,4-3,55 (m, 3H) / 4,02 (s, 3H) ; 4,25 (d, 2H); 4,45 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,7 (d, 1H)/ 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H) d) Foi feita reagir 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3- epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com N-metil-N-2- hidroxietilo)amina ((49 mg), para originar cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N- (2-hidroxietil)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de ΧΗ (DMSO-d6, CF3COOD) : 2,95 (d, 3H) ; 3,2- 3'55 (m, 4H) ; 3,8 (t, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,25 (s, 2H) ; 4,5 (m, 1H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,5 (d, 1H) ; 7,65 (dd, 1H) ; 7,75 (dd, 1H) ; 8'25 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H) e) Foi feita reagir 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com tiazolidina (58 mg), para originar cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(tiazolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de ΧΗ (DMSO-d6, CF3COOD) : 3,25 (t, 2H)/ 3,45-3, 62 (m, 2H) / 3,7-3,9 (m, 2H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,28 (d, 2H)/ 114 4,5 (m, 1H) ; 4,6 (m, 2H) ; 7,48 (s, 1H) ; 7,5 (d, 1H) ; 7,65 (dd, 1H); 7,7 (dd, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H) f) Foi feita reagir 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com 3-pirrolina (45 mg), para originar cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-pirrolin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de (DMSO-de, CF3COOD) : 3, .4-3,6 (m, 2H) ; 4,02 (s, 3H) , : 4, 15 (d, 2H) ; 4,25 (d, 2H) ; 4,35 (dd, 2H) ; 4,40 (m, 1H) ; 6, 0 (s, 2H) ; 7, 45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7, 67 (dd, 1H) ; 7,7 (d, 1H) ; 8,2 (s, 1H) ; 8, 9 (s, 1H) g) Foi feita reagir 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com tiomorfolina (67 mg), para originar cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(tiomorfolin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de ΧΗ (DMSO-d6, CF3COOD) : 2,8-3, 0 (m, 2H) ; (t, 2H) ; 3,15-3,45 (m, 4H) ; 3,5 (d, 1H) ; 3,9 (t, 2H) ; 4,05 3H) ; 4,3 (d, 1H); 4,55 (m, 1H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,5 (d, 1H) ; 7,7-7,8 (m, 2H) ; 8,25 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H) h) Foi feita reagir 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com 3-hidroxipirrolidina (57 mg), para originar cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de (DMSO-d6, CF3COOD) : 1,85-2,15 (m, 2H) ; 3,1-3,5 (m, 4H) ; 3,55-3,8 (m, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,25 (t, 2H) ; 115 4,4-4,55 (m, 2H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,5 (d, 1H) ; 7,7 (dd, 1H) ; 7,75 (dd, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,9 (s, 1H) i) Foi feita reagir 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3- epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com 1-(2-morfolinoetil)- piperazina (130 mg), para originar cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-{2-hidroxi-3-[4-(2-morfolinoetil)piperazin-l-il]propoxi}-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de (DMSO-d6, CF3COOD) : 3,25-3,75 (m, 18H) ; 3,95 (br s, 4H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,3 (d, 2H) ; 4,55 (m, 1H) ; 7,48 (s, 1H) ; 7,5 (d, 1H) ; 7,62 (dd, 1H) ; 7,68 (dd, 1H) ; 8,2 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H) j) Foi feita reagir 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3- epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com 1-(3-hidroxipropil)- piperazina (94 mg), para originar cloridrato de 4-(4-cloro-2- fluorofenilamino)-7-{2-hidroxi-3-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-l-il]propoxi}-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de (DMSO-d6, CF3COOD) : 1,8-1,9 (m, 2H) ; 3,2-3,95 (m, 14H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,3 (s, 2H) ; 4,55 (m, 1H) ; 7,5 (m, 2H); 7,65 (dd, 1H); 7,7 (dd, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H) k) Foi feita reagir 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3- epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com 1-(2-hidroxietil)- piperazina (85 mg), para originar cloridrato de 4-(4-cloro-2- fluorofenilamino)-7-{2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxietil)]piperazin-1-il)propoxi}-6-metoxiquinazolina. 116
Espectro de RMN de ΧΗ (DMSO-d6, CF3COOD) : 3,25-3, 95 (m, 14H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,3 (d, 2H) ; 4,55 (m, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ; 7,6-7,7 (m, 2H) ; 8,3 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H) l) Foi feita reagir 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3- epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com azetidina (37 mg), para originar cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2- hidroxi-3-(azetidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina. m) Foi feita reagir 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com 2,5-dimetil-3-pirrolina (63 mg), para originar cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(2,5-dimetil-3-pirrolin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina. n) Foi feita reagir 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com 4-metilpiperidina (64 mg), para originar cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de ΧΗ (DMSO-d6, CF3COOD) : 1,1 (d, 3H) ; 1,35- 1,75 (m, 3H) ; 1, 75 -1, 9 (m, 2H) ; 3 ,1 (td, 2H) ; 3,35 (m, 2H) ; 3 ,5- 3, 65 (m, 2H) ; 4 ,1 (s, 3H) , ; 4,3 (d, 2H) ; 4,5 (m, 1H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,5 (d, 1H) r 7, 65 (dd , 1H) ; 7, 7 (d, 1H) ; 8,25 (s, 1H) ; 8, 9 (s, 1H) 0) Foi f ei ta reagir 4- (4-cloro-2-fluoro fenilamino )-7- (2 ,3- epox ipropoxi) -6- metoxiquina zolina com N- (prop- -2-in -1-il) -N- metilamina (45 mg) , para originar cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3- (N-(prop-2-in-l-il)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina. 117
Espectro de RMN de 1R (DMSO-de) : 2,9 (s, 3H) ; 3,3-3,4 (m, 2H) ; 3, 9 (s, 1H); 4,0 (s, 3H) ; 4, 19 (s, 2H) ; 4,25 (d, 2H) ; (m, 1H) ; 6,15 (br s, 1H) ; 74 (s , 1H) ; 7,42 (d, 1H) ; 7, 6 1H) ; 7, 65 (d, 1H); 8,25 (br s, 1H) ; 8,7 (br s, 1H) p) Foi feita reagir 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com 2-metilpirrolidina (55 mg) , para originar cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(2-metilpirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de ΧΗ (DMSO-d6, CF3COOD) : 1,4 (2d, 3H) ; 1,6- 1,8 (m, 1H) ; 1,9-2,1 (m, 2H) ; 2,15-2,3 (m, 1H) ; 3,15-3,35 (m, 2H); 3,4-3,5 (m, 1H); 3,5-3,7 (m, 1H); 3,7-3,8 (m, 1H); 4,05 (s, 3H) ; 4,25 (br s, 2H) ; 4,3-4,5 (m, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,5 (d, 1H) ; 7,62 (dd, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,12 (s, 1H) ; 8,95 (s, 1H) q) Foi feita reagir 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com N-isopropil-N-etilamina (57 mg), para originar cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil-N-etilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de ΧΗ (DMSO-d6, CF3COOD) : 1,25-1,37 (m, 9H) ; 3,1-3,45 (m, 4H) ; 3,75 (m, 1H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,3 (m, 2H) ; 4,4 (m, 1H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,47 (d, 1H) ; 7,62 (dd, 1H) ; 7,68 (d, 1H); 8,22 (s, 1H)/ 8,9 (s, 1H) r) Foi feita reagir 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com N-metil-Beta- alaninenitrile (55 mg), para originar cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(2-cianoetil)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina. 118
Espectro de RMN de 1 H (DMSO-de, CF3COOD) : 2,95 (br s, 3H) ; 3, 15 (br s, 2H) ; 3,4 (br s, 2H) ; 3, 6 (br s, 2 H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,25 (d, 2H) ; 4,5 (br s, 1H); 7,45 (s, 1H) ; 7,47 (d, 1H); 7, 6- 7,72 (m, 2H); 8,25 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H) s) Foi feita reagir 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com N-isopropil-N-metilamina (48 mg), para originar cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de 1R (DMSO-de, CF3COOD) : 1,3 (m, 6H) ; 2,8 (s, 3H); 3,05- -3,5 (m, 2H) ; 3,5-3,75 (m, 1H) ; 4,05 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,45 (br s, 1H) ; 7,4-7,55 (m, 2H) ; 7, 65 (dd, 1H) ; 7,7 (dd, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,95 (s, 1H) t) Foi feita reagir 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com N-isobutil-N-metilamina (57 mg), para originar cloridrato de 4- (4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isobutil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de ΧΗ (DMSO- -d6 , CF3COOD) : O \—1 (m, 6H) ; 2,15 (m, 1H) ; 2, 95 (s, 3H) ; 3,0 (m, 1H) ; 3,05- -3,35 (m, 2H) ; 3,35 -3,5 (m, 1H) ; 4,02 (s , 3H) ; 4,25 (br s , 2H) ; 4,5 (m, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,5 (s, : 1H) ; 7,70 (dd, 1H); 7, 85 (d, 1H) ; 8,2 5 (s, 1H) ; 8, 9 (s, 1H) u) Foi feita reagir 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina com N-(n-propil)-N-(etilo (57 mg), para originar cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino) - 119 7-[2-hidroxi-3-(N-(n-propil)-N-etilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN de ΧΗ (DMSO- d6, CF3COOD) : 1,0 (m, 3H) ; 1,25 (t, 3H) ; 1,75 (m, 2H) ; 3, 05-3,2 (m, 2H) ; 3,2. -3, 4 (m, 4H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,25 (s, 2H) ; 4, 5 (br s, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,6-7,75 (m, 2H) ; 8,25 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H)
Exemplo 8 4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-piridilsulfanil)propoxil]-6-metoxiquinazolina
Foi adicionada 4-mercaptopiridina (93 mg) a uma suspensão de hidreto de sódio 60% (12 mg) em DMF (2 mL) , sob azoto. Após agitação durante 15 minutos, foi adicionada 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina (100 mg) (do Exemplo 5) e a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob vácuo. O residuo foi repartido entre cloreto de metileno e água e o pH da camada aquosa foi ajustado para 7 com HCl 1 N. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seguida por solução salina, seca (MgS04) e evaporada, para originar 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-piridilsulfanil)propoxil]-6-metoxiquinazolina (20 mg). 120
Espectro de RMN de : (DMSOde) 3, 2 (dd, 2H) , 4,0 (s, 3H) , 4,15 (m, 1H) , 4, 22 (d, 2H) , 5,7 (d, 1H) , 7,22 (s, 1H), 7,32 (d, 2H) , 7,5 (d, 1H) r 7,55 (dd, 1H) , 7, 68 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H) , 8,4 (d, 2H), í 3,4 (s , 1H) , 9,6 i (s, 1H)
Espectro de massa Μ H 529 e 531
Exemplo 9 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(1-metilimidazol-2-ilsulfanil)propoxi]-6-metoxiquinazolina
Foi feita reagir 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxiquinazolina (100 mg) (do Exemplo 5) com 2_mercapto-l-metilimidazole (32,6 mg), para se obter 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(l-metilimidazol-2-ilsulfanil)propoxi]-6-metoxiquinazolina (65 mg), utilizando um processo semelhante ao descrito para a preparação do Exemplo 8.
Espectro de RMN de 1H : (DMSOd6) 3,15-3,35 (m, 2H) , 3,6 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,1-4,25 (m, 3H) , 5,8 (d, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,55 (dd, 1H) , 7,7 (d, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 9,6 (br s, 1H) Espectro de massa: M+H+ 534,4 e 536,4 121
Exemplo 10 4-Cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
Cl o
/O o
Foi agitada uma suspensão de 4-cloro-2-fluoro-5- hidroxifenilamino-7-[2-acetoxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina (170 mg) em metanol saturado com amónia (6 mL) , à temperatura ambiente, durante 2 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água. O pH da camada aquosa foi ajustado para 6,5. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca (MgS04) e evaporada. O resíduo foi triturado sob éter dietílico, filtrado, lavado com éter e seco sob vácuo, para originar 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il ) propoxi ]- 6-metoxiquinazolina (20 mg). 122 (m, 2H) , (m, 2H) , 7,42 (s,
Espectro de RMN de ΧΗ : (DMSOde, CF3COOD) 1,9-2,0 2,0-2,1 (m, 2H) , 3,1-3,2 (m, 2H) , 3,4 (m, 2H) , 3,6-3,7 4,03 (s, 3H) , 4,25 (d, 2H) , 4,4 (m, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 1H), 7,55 (d, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H)
Espectro de massa: M+H+ 463,55 O material inicial foi preparado como se segue:
Foi agitada uma mistura de 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (40 g) , (do Exemplo 1), em DMF (400 mL) e carbonato de potássio (36 g) , à temperatura ambiente, durante 10 minutos, seguidamente, foi adicionada epibromo-hidrina (16,8 mL) e a mistura de reacção foi aquecida a 70 °C, durante 1,5 horas. A mistura foi vertida sobre gelo/água (1,5 L), sob agitação. O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água (1,61) e éter (500 mL) e seco sob vácuo sobre pentóxido de fósforo, para originar o epóxido pretendido (46,7 g).
Foi dissolvida uma porção do epóxido acima (8 g) em clorofórmio (120 mL) e foi adicionada pirrolidina (1,98 mL) . A mistura de reacção foi aguecida em refluxo durante a noite, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash, utilizando diclorometano/metanol (95:5 até 40:60) como eluente. A evaporação do solvente e trituração em éter/éter de petróleo (1:1) originou 7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi)-6-metoxi-l-((pivaloiloxi)metil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (7,8 g), sob a forma de uma espuma branca.
Foi agitada 7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (7,8 g) , durante 48 horas, numa solução de metanol saturada com 123 amónia (200 mL) . O solvente foi evaporado e o sólido obtido foi lavado com éter (2 x) e éter/diclorometano (95:5, 2 x 100 mL) , para originar 7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi)-6-metoxi-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (5,5 g).
Foi suspensa 7-(2-Hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi)-6- metoxi-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (5 g) em anidrido acético (7,4 mL). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos, seguida pela adição de água (2,8 mL) e a mistura de reacção foi agitada durante 2 horas adicionais, de forma a hidrolisar o subproduto diacetato. A mistura foi arrefecida com um banho de gelo, foi adicionada mais água (100 mL) e foi lentamente adicionada uma solução de hidróxido de sódio (2 N) para ajustar o pH para 9,5. O produto foi extraído com diclorometano (3 vezes), as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, solução salina, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi evaporado, para originar 7-(2-acetoxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi)-6-metoxi-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (4,2 g) , sob a forma de um sólido branco.
Foi suspensa 7-(2-acetoxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi)-6- metoxi-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (4,7 g) em cloreto de tionilo (55 mL) , foi adicionado DMF (0,5 mL) e a mistura foi aquecida em refluxo, durante 1 hora. O cloreto de tionilo foi evaporado sob vácuo, foi adicionado tolueno e o solvente foi evaporado. Este processo foi repetido duas vezes. O residuo foi retomado em gelo/água, o pH foi ajustado para 7,5 com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seguido por hidróxido de sódio 2 N até pH 9 e a solução aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Os extractos combinados foram lavados com água e solução salina, secos sobre sulfato de magnésio e 124 filtrados. 0 filtrado foi evaporado sob vácuo e o residuo foi triturado com éter, para originar 4-cloro-7-[2-acetoxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina (4,1 g) , sob a forma de uma espuma branca.
Espectro de RMN de : (CDCI3 + 4 gotas de CD3COOD) 2,05 (s, 4H) , 2,15 (s, 3H) , 3,45 (br s, 4H), 3, 65 (m, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 4,4 (d, 2H) , 5, 65 (m, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H), 8,9 (s, 1H),
Foi agitada uma suspensão de 4-cloro-7-[2-acetoxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina (120 mg) e 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxianilina (56 mg), (como descrito no documento EP 61741 A2), em isopropanol (6 mL) contendo cloreto de hidrogénio 6 N em isopropanol (58 pL) , a 80 °C, durante 1,5 horas. Após arrefecimento, foi adicionado éter (1 mL) e o precipitado foi filtrado, lavado com éter e seco sob vácuo, para originar 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-acetoxi-3- (pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina (170 mg).
Espectro de RMN de 1 H : (DMSOde) 1,9-2,0 (m, 2H) , 2,0-2,1 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 3, 1-3,25 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,05 (s, 3H) , 4,4- 4,55 (m, 2H) , 5,6 (m, 1H) , 7,2 (d, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 8,3 (s, 1H), 8,8 (s, 1H) 125
Exemplo 11 4-Cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-(2-acetoxi-3-piperidinopropoxi-6-metoxiguinazolina
gjçCcò
Foi feita reagir 4-cloro-7-(2-acetoxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxiquinazolina (120 mg) com 2-fluoro-4-cloro-5-hidroxianilina (54 mg) , (como descrito no documento EP 61741 A2), utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 10, para originar 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-(2-acetoxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxiquinazolina (160 mg).
Espectro de RMN de 1H : (DMSOde) 1,3-1,5 (m, 1H) , 1,6-1,9 (m, 5H) , 2,15 (s, 3H) , 2,9-3,1 (m, 2H) , 3,4-3,6 (m, LO O ta (s, 3H) , 4,4-4,5 (m, 2H) , 5, 65 (m, 1H) , , 7,2 (d, 1H) , 7,42 (s, 1H) , . 7,55 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,8 (s, 1H)
Espectro de massa: M+H+ 519,6 e 521,6 O material inicial foi preparado como se segue:
Foi preparada 4-cloro-7-(2-acetoxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxiquinazolina, utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 10. 126
Espectro de RMN de ΧΗ : (CDCI3 + 4 gotas de CD3COOD) 1,6 (m, 2H) , 1,9 (m, 4H) , 2,1 (s, 3H) , 3,2 (br s, 4H) , 3,5 (m, 2H), 4,05 (s, 3H) , 4,35 (m, 2H) , 5,7 (m, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 7,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
Exemplos 12 e 13 4-bromo-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-acetoxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-bromo-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina
Foi feita reagir il)propoxi]-6-metoxiquinazolina (120 mg), (do Exemplo 10), com 2-fluoro-4-bromo-5-hidroxianilina (71 mg), (como descrito no documento EP 61741 A2) , utilizando um processo análogo ao 127 descrito no Exemplo 11, para originar 4-bromo-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-acetoxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina (135 mg).
Espectro de RMN de XH (DMSOde, CF3COOD) 1,9-2,0 (m, 2H) , 2,05- -2,15 (m, 2H) , 2, 15 (s, 3H) , 3,15-3,25 (m, 2H) , 3, 6-3, 8 (m, 4H) , 4,05 (s, 3H) , r 4, 4-4, 6 (m, 2H) , 5,65 (m, 1H), 7,2 (d, 1H) , 7,42 (s, 1H), 7, 62 (d, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 8,9 (s , 1H)
Espectro de massa: M+H+ 549,49 e 551,5
Foi tratada 4-bromo-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2- acetoxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina (106 mg) com metanol saturado com amónia, utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 10, para originar 4-bromo-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina (68 mg)
Espectro de RMN de 1H (DMSOd6, CF3COOD) 1,9-2,0 (m, 2H) , 2,1-2,2 (m, 2H) , 3,1-3,25 (m, 2H) , 3,4 (d, 2H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 4, 25 (d, 1H), 4, 4 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,45 (s, a \—1 7,65 (d, 1H) CO ro (s, 1H), 8, 9 (s, 1H) Espectro de massa M+H+ 507, 47 e 509,47
Exemplo 14 O seguinte ilustra formas de dosagem farmacêuticas representativas contendo o composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (seguidamente, composto X), para utilização terapêutica ou profiláctica em humanos: 128
Comprimido I mg/comprimido Composto X 100 Lactose Ph. Eur 182,75 Croscarmelose de sódio 12,0 Pasta de amido de milho (5% p/v pasta) 2,25 Estearato de magnésio 3, 0 Comprimido II mg/comprimido Composto X 50 Lactose Ph. Eur 223,75 Croscamelose de sódio 6, 0 Amido de milho 15, 0 Polivinilopirrolidona (5% p/ 'v pasta) 2,25 Estearato de magnésio 3, 0 Comprimido III mg/comprimido Composto X 1,0 Lactose Ph. Eur 93,25 Croscarmelose de sódio 4,0 Pasta de amido de milho (5% p/v pasta) 0,75 Estearato de magnésio 1,0 (d) Cápsula mg/cápsula Composto X 10 Lactose Ph. Eur 488,5 Estearato de magnésio 1,5 'e) Injecção I (50 mg/mL) Composto X 5,0% p/v Solução de hidróxido de Sódio 1 N 15,0% v/v 129 (continuação) (e) Injecção I (50 mg/mL) Ácido clorídrico 0,1 N (para ajustar o pH para 7,6) Polietilenoglicol 400 Água para injecção até 100% 4,5% p/v (f) Injecção II (10 mg/mL) Composto X 1,0% p/v Fosfato de sódio BP 3,6% p/v Solução de hidróxido de sódio 0,1 N Água para injecção até 100% 15,0% v/v (g) Injecção III (1 mg/mL, tamponado para pH 6)
Composto X 0,1% p/v Fosfato de sódio BP 2,26% p/v Ácido cítrico 0,38% p/v Polietilenoglicol 400 Água para injecção até 100% 3,5% p/v
Nota
As formulações acima podem ser obtidas por processos convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica. Os comprimidos (a)-(c) podem ser revestidos entericamente através de meios convencionais para, por exemplo, fornecer um revestimento de ftalato de acetato de celulose.
Lisboa, 29 de Setembro de 2006 130

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    [em que: o anel A é fenilo Z é -0-, -NH- ou -S-; m é um número inteiro de 0 a 5, inclusive; R1 é hidrogénio, hidroxilo, halogeno, nitro, trif luorometilo, ciano, alquiloCi-3, alcoxiloCi-3, alquilCi_3tio ou -NR5R6 (em que R5 e R6, os quais podem ser iguais ou diferentes, são hidrogénio ou alquiloCi-3) ; R2 é hidrogénio, hidroxilo, halogeno, alquiloCi-3, alcoxiloCi-3, trif luorometilo, amino ou nitro; R3 é hidroxilo, halogeno, alquiloCi-3, alcoxiloCi-3, alcanoilCi-30xilo, trifluorometilo, ciano, amino ou nitro; 1 X1 é -0-, -CH2-, -S-, -so-, -SO2-, -NR1-, -NR1CO-, -CONR1-, -SO2NR1- ou -NR1S02-, (em que R1 é hidrogénio, alquiloCi_3 ou alcoxiCi_3alquiloC2-3) ; R2 é seleccionado de um dos grupos seguintes: 1) -Y3X4COR5 [em que -Y1- é uma cadeia alquilenoC2-5, em que cada grupo metileno (diferente daquele do carbono a) é, opcionalmente, substituído com 1 substituinte seleccionado, independentemente, de hidroxilo, halogeno, amino e alcanoilCi_40xilo, desde que estejam presentes, pelo menos, 1 e não mais do que 3 substituintes na cadeia alquilenoC2-5; X6 é -0- ou -NR7- (no qual R7 é hidrogénio, alquiloCi_3 ou alcoxiCi-3alquiloC2-3) e R5 é alquiloCi_3, -NR8R9 ou -0R10 (em que R8, R9 e R10, os quais podem ser iguais ou diferentes, são hidrogénio, alquiloCi_3 ou alcoxiCi-3alquiloC2-3) ] ; 2 1 alcanoilCi-4oxilo, desde que esteja presente, pelo 2 (diferente daquele do carbono a) é, opcionalmente, 3 substituído com 1 substituinte seleccionado, 4 independentemente, de hidroxilo, halogeno, amino e 5 menos, 1 substituinte e não mais do que 3 6 -Y6-X11R12 [em que -Y6- é alquilenoC2-5, alcenilenoC3-5 7 substituintes na cadeia alquileno, alcenileno ou 8 alcinileno; X11 é -0-, -S-, -SO-, -S02-, -OCO-, -NR1C0-, 9 -CONR1-, -S02NR5-, -NR1S02- ou -NR5- (em que R10 é como 10 aqui definido) e R12 é hidrogénio ou alquiloCi_3, em 11 ou alcinilenoC3-5, em que cada grupo metileno 12 que o grupo alquiloCi-3 pode conter um ou dois substituintes, seleccionados de oxo, hidroxilo, halogeno e alcoxiloCi-4; 3) -Y1-X6alquilCi-5R14 [em que Y1 é como aqui definido e X6 é -O-, -S-, -so-, -so2-, -nr7co-, -conr7-, -so2nr7-, -NR7S02- ou -NR7- (em que R7 é como aqui definido) e R14 é cicloalquiloC3-7 ou um grupo heterociclico, saturado ou parcialmente saturado, com 3 a 7 membros, contendo até 3 heteroátomos do anel seleccionados, independentemente, de 0, Se N, em que o grupo carbociclico ou heterociclico é, opcionalmente, substituído com um ou dois substituintes, seleccionados de oxo, hidroxilo, halogeno, alquiloCi-4, (em que o grupo alquiloCi-4 é, opcionalmente, substituído com 1 ou 2 substituintes, seleccionados de hidroxilo, ciano, halogeno, amino, nitro, morfolino, cicloalquiloC3-5, piperidin-l-ilo e piperazin-l-ilo) , alceniloC2_4, alciniloC2-4, hidroxialquiloCi-4, alcoxiloCi-4, carbamoílo, alquilCi-3carbamoí lo, N,N-di (alquilCi-3) carbamoílo, alcanoí loC2-4/· alcoxiCi-4carbonilo, alquilCi-4tio, alquilCi-4Sulf inilo, alquilCi-4sulfonilo, alcanoilC2-4amino, N-alquilCi-3-alcanoilC2_ 4amino, N-alquilCi-3Sulf amoí lo, N,N-di- [alquilCi-3] sulfamoílo, alcanoCi_3sulfonilamino e N-alqui IC1-3-alcanoCi-3 sul foni lamino, ou R14 é um grupo piridona, um grupo fenilo ou um grupo heterociclico aromático com 5 ou 6 membros, contendo 1 a 3 heteroátomos do anel seleccionados, independentemente, de 0, N e S e em que o grupo piridona, fenilo ou heterociclico é, opcionalmente, substituído com até 5 substituintes, seleccionados de 3 halogeno, amino, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, hidroxialquiloCi-4, aminoalquiloCi-4, alquilCi-4amino, hidroxialcoxiloCi-4, carboxilo, ciano, alquilCi-4tio, alquilCi-4sulf inilo, alquilCi_4sulf onilo, N-alquilCi_3Sulfamoílo, N,N-di- [alquilCi-3] sulfamoílo, alcanoCi-3Sulfoni lamino, N-alquilCi-3- alcanoCi-sSulfonilamino, -CONR10Ri:l e -NR10COR1:L (em que R10 e R11 são como aqui definidos) ] ; 4) -Y1-X4alquilCi-5X5R15 [em que Y1 é como aqui definido e X4 e X5, os quais podem ser iguais ou diferentes, são, cada um, -0-, -S-, -S0-, -SO2-, -NR1 2C0-, -CONR3-, -SO2NR4-, -NR7S02- ou -NR7- (em que R7, é como aqui definido e R15 é hidrogénio ou alquiloCi_3) ] ; 5) -Y1-0-alquiloCi-3 (em que Y1 é como aqui definido) desde que X1 seja -0-, -S-, -S0 - ou -SO2-/ 4 1 -Y2-R16 {em que -Y2- é como aqui definido e R16 é um anel heterociclico saturado ou parcialmente saturado com 3 a 7 membros, contendo até 3 heteroátomos 2 seleccionados de 0, S e N [em que o anel heterociclico é, opcionalmente, substituído com até 3 substituintes, 3 seleccionados de oxo, hidroxilo, halogeno, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4 e cicloalquiloC3-7 (em que alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4 e cicloalquiloC3-7 4 são, eles mesmo, opcionalmente, substituídos por até 3 substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno, ciano, alquiloCi-3, alcoxiloCi-3, alcanoilCi-30xilo, trifluorometilo, amino, nitro e R14 como aqui definido) , alcoxiloCi-4, carbamoílo, alquilCi-4carbamoílo, N-N-di (alquilCi-4) carbamoílo, alcanoíloC2- 4 , alcoxiCi-4carbonilo, alquilCi-4Sulfinilo, alcanoilC2-4amino, N-alquilCi-3Sulf amoí lo, alcanoCi-3Sulf oni lamino alcanoCi-3Sulf oni lamino cicloalquiloC3-7/ alquilCi-4tio, alquilCi-4Sulfonilo, N-alquilCi-3-alcanoilC2-4amino, N,N-di- [alquilCi-3] sulfamoílo, e N-alquilCi-3- ou R16 é um qrupo piridona, um qrupo fenilo ou um grupo heterociclico aromático com 5 ou 6 membros, contendo 1 a 3 heteroátomos do anel seleccionados, independentemente, de 0, N e S e em que o grupo piridona, fenilo ou heterociclico é, opcionalmente, substituído com até 5 substituintes, seleccionados de halogeno, amino, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, hidroxialquiloCi-4, aminoalquiloCi-4, alquilCi-4amino, hidroxialcoxiloCi-4, carboxilo, ciano, alquilCi-4tio, alquilCi_4sulf inilo, alquilCi-4sulf oni lo, N-alquilCi_3Sulf amoí lo, N,N-di- [alquilCi-3] sulfamoílo, a lcanoCi_3Sulf oni lamino, N-alquilCi-3- alcanoCi_3Sulfonilamino, -CONR1 2 3R4 e -NR5 6COR1:L (em que ,H R3 e R4 são como aqui definidos) ] ; 7) -Y5-X6-R14 (em que Y2, X6 e R14 são como aqui definidos); e 5 1 -Y2-NR17R18 [em que Y2 é como aqui definido e R17 e 2 R18 são seleccionados, independentemente, de 3 hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6 ou 4 alcoxiCi_3alquiloCi-6 (em que qualquer grupo alquilo em 5 R17 ou R18 é, opcionalmente, substituído com até 2 6 substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno, alcanoilCi-30xilo, alquiloCi-3, alcoxiloCi-3, trifluorometilo, ciano, amino ou nitro)]; desde que, quando: m é um número inteiro de 1 a 3, R1 é metoxilo; R2 é hidrogénio; Z é -NH-; R3 é halogeno ou alquiloCi-3; e X1 é -0-; então R4 não é seleccionado de um dos três grupos seguintes: a) -alquilC2-5R19 (em que R19 é piperidin-4-ilo, o qual pode apresentar um ou dois substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno, alquiloCi-4, hidroxialquiloCi-4 e alcoxiloCi-4) ; b) -alcenilC2-5R19 (em que R19 é como aqui definido); c) -alcinilC2_5R19 (em que R19 é como aqui definido); em que qualquer cadeia alquileno, alcenileno ou alcinileno nos grupos a) a c) , acima, é, opcionalmente, substituída por um ou mais substituintes, seleccionados de hidroxilo, halogeno e amino;] ou um seu sal. 6
  2. 2 . Composto de hidrogénio. acordo com a reivindicação 1 , em que R1 é
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 em que R1 é hidrogénio ou metoxilo.
  4. 4 . Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R2 é hidroxilo, halogeno, alquiloCi-2, alcoxiloCi-2, trifluorometilo, ciano, amino ou nitro.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que m é 2 ou 3.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o anel A apresentando apresentando (R2)m é 2-fluoro-4-cloro-5-hidroxifenilo, 2-fluoro-4-bromo-5- hidroxifenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo ou 2-fluoro-4- bromofenilo.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que X1 é -0-, -S-, -NR7C0- ou -NR7S02_ (em que R7 é hidrogénio, metilo ou etilo).
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R4 é selecionado de um dos grupos seguintes: 1) -Y1-X1COR8 (em que Y1, X1 e R8 são como definidos na reivindicação 1); 7 1 -Y7-X3R13 (em que Y1, X1 e R13 são como definidos na 2 reivindicação 1); 3) — γ1—R20 (em que Y1 é como definido na reivindicação 1 e R20 é um grupo heterociclico, saturado ou parcialmente saturado, com 3 a 7 membros, contendo 1 ou 2 átomos do anel seleccionados, independentemente, de 0, S e N, em que 0 grupo heterociclico pode conter 1 ou 2 substituintes, seleccionados de oxo, hidroxilo, halogeno, alquiloCi-4 (opcionalmente substituído por hidroxilo, halogeno, ciano, cicloalquiloCs-7 ou um grupo heterociclico saturado com 5 ou 6 membros, contendo um ou dois heteroátomos do anel seleccionados, independentemente, de 0, S e N) , alceniloC2-5r alciniloC2-5, alcoxiloCi-4, carbamoílo, alquilCi-4carbamoílo, N, N-di (alquilCi-4) carbamoílo, alcanoíI0C1-4 e alcoxiCi_4carbonilo; 4) -Y1-X4alquilCi_5X5R15 (em que Y1, X4, X5 e R15 são como definidos na reivindicação 1), 5) alcoxiCi-3-Υ1-, (em que Y1 é como definido na reivindicação 1), desde que X1 seja -0-, -S-, -S0- ou -SO2-; 6) -Y1-X6alquilCi-5R21 (em que Y1 e X6 são como definidos na reivindicação 1 e R21 é ciclopentilo, ciclo- hexilo ou um grupo heterociclico saturado com 5 ou 6 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos do anel seleccionados, independentemente, de 0, Se N, em que o ciclopentilo, ciclo-hexilo ou grupo heterociclico pode conter um ou dois substituintes, seleccionados de oxo, hidroxilo, halogeno, alquiloCi-4, hidroxialquiloCi-4, alcoxiloCi-4, carbamoílo, alquilCi-4 carbamoílo, Ν,Ν-di (alquilCi-4) carbamoílo, alcanoíloCi-4 e alcoxiCi-4carbonilo; 7) -Y1X6R21 (em que Y1, X6 e R21 são como definidos na reivindicação 1)/ e 8) -Y1-NR17R18 (em que Y1, R17 e R18 são como definidos na reivindicação 1). qualquer uma das reivindicações cadeia alquileno, alcenileno ou R4 é substituída por hidroxilo ou Y2 e R4 são como definidos na
  9. 9. Composto de acordo com anteriores, em que a alcinileno em Y1 ou Y2 em acetoxilo, em que Y1, reivindicação 1.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi]-β-metoxi)quinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(2-hidroxi-3-(morfolino)propoxi)-6-metoxi)quinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(tiazolidin-3-il)propoxi]-6-metoxi)quinazolina 9 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-pirrolin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-(2-morfolinoetil)piperazin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-(3-hidroxipropil)piperazin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(1,2,3, 6-tetra-hidropiridin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-tercbutil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina cloridrato de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isobutil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(morfolino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 10 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-(2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(piperidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N,N,-dimetilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(piperidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4- (4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(homopiperidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4- (4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-pirrolin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4- (4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(tiomorfolin-4-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4- (4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 11 4- (4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-{2-hidroxi-3-[4-(2-morfolinoetil)piperazin-l-il]propoxi}-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-{2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxietil)]piperazin-l-il)propoxi)-6-metoxiquinazolina 4- (4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(2,5-dimetil-3-pirrolin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4- (4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(2-metilpirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-(2-cianoetil)-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4- (4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isobutil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-(2-acetoxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxiquinazolina 12 4-bromo-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-acetoxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina 4-bromo-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina; ou um seu sal.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores sob a forma de um sal f armaceuticamente aceitável.
  12. 12. Processo de preparação de um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1, ou um seu sal, o qual compreende: (a) a reacção de um composto de fórmula III:
    (ΠΙ) (em que R1, R2, X1 e R4 são como definidos na reivindicação 1 e L1 é uma parte substituível) , com um composto de fórmula IV: 13
    (em que o anel A, Z, R3 e m são como definidos na reivindicação 1); (b) em que o grupo de fórmula lia:
    (R!)m (Ha) (em que o anel A, R3 e m são como definidos na reivindicação 1) é um anel que apresenta um ou mais grupos hidroxilo, a desprotecção de um composto de fórmula V:
    14 (V) (em que o anel A, X1, m, R1, R2, R3, R4 e Z são como definidos na reivindicação 1, P é um grupo de protecção de hidroxilo e p1 é um número inteiro de 1 a 5 igual ao número de grupos hidroxilo protegidos e de forma a que m-p1 seja igual ao número de substituintes R3 que não são hidroxilos protegidos); (c) os compostos de fórmula (I) e os seus sais, em que o substituinte X1 é -0-, -S- ou -NR7- (em que R7 é como definido na reivindicação 1), podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula VI:
    (VI) (em que o anel A, m, X1, R1, R2, R3 e Z são como definidos na reivindicação 1) com o composto de fórmula VII: R4-L7 (VII) (em que R4 é como definido na reivindicação 1 e L1 é como aqui definido); 15 (d) a reacção de um composto de fórmula VIII:
    (VIII) com um composto de fórmula IX: (IX) R4-X1-H (em que o anel A, R1, R2, R3, R4, Z, em e X1 são, na totalidade, como definidos na reivindicação 1 e L1 é como aqui definido); e) os compostos de fórmula (I) e os seus sais, em que R4 17 IR é uma cadeia 2-hidroxipropilo substituída por -NR R (em que R17 e R18 são como definidos na reivindicação 1) ou um anel heterociclico saturado ou parcialmente saturado contendo e ligado através de um átomo de azoto do anel e contendo até 2 heteroátomos do anel adicionais, seleccionados de 0, Se N, podem ser preparados, fazendo reagir um composto de fórmula X:
    (R3)„ (X) 16 (em que o anel A, R1, R2, R3, Z, m e X1 são, todos como definidos na reivindicação 1) com a amina adequada e podem ser utilizadas reacções análogas para produzir compostos de fórmula (1), em que R4 compreende cadeias alquileno, alcenileno ou alcinileno mais longas, substituídas com hidroxilo; f) os compostos de fórmula (I) e os seus sais, em que o grupo em R4 ligado a -Y1- ou -Y2- se encontra ligado através um átomo de N, 0 ou S, podem ser preparados, fazendo reagir um composto de fórmula (XI):
    (em que o anel A, X1, R1, R2, R3, Z e m são como definidos na reivindicação 1, L1 é como aqui definido e Q é -Y1- ou -Y2- (em que -Y1- ou -Y2- são como definidos na reivindicação 1), com o composto adequado contendo um grupo HN, HO ou HS, e, quando é necessário um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I, pela reacção do composto obtido com um ácido ou base, através da qual se obtém o sal pretendido farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Composição farmacêutica, a qual compreende um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1 ou um seu sal 17 farmaceuticamente aceitável, em associação com um excipiente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para utilização na produção de um efeito anti-angiogénico e/ou de redução da permeabilidade vascular, num animal de sangue quente, tal como um ser humano. Lisboa, 29 de Setembro de 2006 18
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