CN101489558A - 炔类杂芳基化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中变化基团如说明书中定义，还涉及它们的制备和用途。

Description

炔类杂芳基化合物

发明背景

蛋白激酶代表一大家族蛋白质，其在多种细胞过程的调控中和细胞功能的维持控制中起着重要作用。非限制性的列出一部分的这类激酶，包括abl、Akt、bcr-abl、Blk、Brk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Pak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK和Zap70。异常的蛋白激酶活性与多种疾病相关，这些疾病从无生命威胁的疾病如牛皮癣到极度严重的疾病例如癌。

考虑到如此大数量的蛋白激酶和众多与蛋白激酶相关的疾病，因此一直存在提供具有增加的选择性的新种类化合物的需求，这些化合物可以用作蛋白激酶抑制剂并由此用于治疗与蛋白酪氨酸激酶有关的疾病。

本发明涉及一族新的炔类杂芳基化合物及其在治疗癌症、骨病、代谢疾病和炎性疾病和其它疾病中的用途。

发明内容

1.本发明化合物的概述

本发明化合物具有广泛有用的生物学和药理学活性，从而涉及这些化合物在药物组合物中的用途和治疗下述疾病的方法：代谢疾病、骨病(例如骨质疏松症、佩吉特病等)、炎症(包括类风湿性关节炎及其它炎性疾病)和癌症(包括实体瘤和白血病，尤其是那些由一个或多个激酶如Src或kdr介导的，或由激酶例如Abl及其突变体失调介导的癌症)，包括晚期病例(advancedcases)和对一种或多种其它治疗抵抗或耐受的病例。

包括式I的化合物、其互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或其它溶剂合物：

式I

其中：

环T代表取代或未取代的包含1-4个氮的6-元杂芳基环；

环A代表5-或6-元芳基或杂芳基环并且其任选地被1-4个R^a基团取代；

环B代表5-或6-元芳基或杂芳基环并且其任选地被1-5个R^b基团取代；

L¹选自NR¹C(O)和C(O)NR¹；

在每种情况下，R^a和R^b独立地选自卤素、-CN、-NO₂、-R⁴、-OR²、-NR²R³、-C(O)YR²、-OC(O)YR²、-NR²C(O)YR²、-SC(O)YR²、-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、-C(＝S)YR²、-YC(＝NR³)YR²、-YP(＝O)(YR⁴)(YR⁴)、-Si(R⁴)₃、-NR²SO₂R²、-S(O)_rR²、-SO₂NR²R³和-NR²SO₂NR²R³，其中Y独立地是化学键、-O-、-S-或-NR³-；

R¹、R²和R³独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基和杂芳基；

或者，NR²R³基团可以是5-或6-元饱和的、部分饱和的或不饱和的环，其任选地被取代并且其含有0-2个选自N、O和S(O)_r的其它杂原子；

在每种情况下，R⁴独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、杂芳基；

(a)X¹是CH或CR^t1，其中R^t1是卤素、OR⁵、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、碳连接的杂芳基、碳连接的杂环基；其中R⁵是H、烷基、烯基、炔基；和；

(a)-1：X²是CR^t2和X³是N；或

(a)-2：X²是CR^t2和X³是CR^t3，其中R^t2和R^t3独立地选自H或R^a，条件是当X¹是CH和R^t3是H时，R^t2不是-C(O)OCH₃、-C(O)OH或H；或

(a)-3：X²是N和X³是CR^t4或N；其中R^t4是H、卤素、-CN、-NO₂、-R²、-OR²、-C(O)YR²、-OC(O)YR²、-SC(O)YR²、-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、-C(＝S)YR²、-YC(＝NR³)YR²、-YP(＝O)(YR²)(YR²)、-Si(R⁴)₃、-S(O)_rR²、-SO₂NR²R³；

或

(b)X¹是N，X²是N或CR^t2和X³是CR^t3或N；和

在(a)或(b)中，R^t2和R^t3任选地与它们相连的原子一起形成饱和的、部分饱和的或不饱和的5-或6-元环，其包含碳原子和0-3个选自O、N、S(O)_r和C(O)的杂原子并且该环任选地被取代；条件是当X¹是CH时，R^t2和R^t3不形成未取代的苯基；

或

(c)X¹是CR^t，X²是N或CR^t2和X³是N或CR^t3，其中R^t选自-CN、-NO₂、-OR⁶、-NR²R³、-C(O)YR²、-OC(O)YR²、-NR²C(O)YR²、-SC(O)YR²、-NR²C(＝＝S)YR²、-OC(＝＝S)YR²、-C(＝＝S)YR²、-YC(＝＝NR³)YR²、-YP(＝O)(YR⁴)(YR⁴)、-Si(R⁴)₃、-NR²SO₂R²、-S(O)rR²、-SO₂NR²R³和-NR²SO₂NR²R³，其中R⁶是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、或杂环基，和；

(c)-1：R^t、R^t2、R^t3、R^a和R^b中至少一个是或含有YP(＝O)(YR⁴)(YR⁴)、Si(R⁴)₃或-YC(＝NR³)YR²取代基；或

(c)-2：R^a和R^t中至少一个是或含有-NR²C(＝S)OR²、-OC(＝S)YR²、或-C(＝S)OR²取代基；或

(c)-3：R^b、R^t2和R^t3中至少一个是或含有-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、或-C(＝S)YR²取代基；或

c)-4：R^t2和R^t3与它们相连的原子一起形成饱和的、部分饱和的或不饱和的5-或6-元环，其包含碳原子和0-3个选自O、N、S(O)_r和C(O)的杂原子并且该环任选地被取代；和

或者，R^t和R^t2可与它们相连的原子一起形成饱和的、部分饱和的或不饱和的5-或6-元环，其包含碳原子和0-3个选自O、N、S(O)_r和C(O)的杂原子并且该环任选地被取代；

前述的各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被取代；

m是0、1、2、3或4；

p是0、1、2、3、4或5；

r是0、1或2。

下面进一步详细说明并例证前述的定义，并且除另有说明外这些定义适用于后面所有的情况。

2.特征类型的化合物及其一般用途

本发明包括式I的化合物、其互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或其它溶剂合物：

式I

其中：

环T代表取代或未取代的包含1-4个氮的6-元杂芳基环；

环A代表5-或6-元芳基或杂芳基环并且其任选地被1-4个R^a基团取代；

环B代表5-或6-元芳基或杂芳基环并且其任选地被1-5个R^b基团取代；

L¹选自NR¹C(O)和C(O)NR¹；

在每种情况下，R^a和R^b独立地选自卤素、-CN、-NO₂、-R⁴、-OR²、-NR²R³、-C(O)YR²、-OC(O)YR²、-NR²C(O)YR²、-SC(O)YR²、-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、-C(＝S)YR²、-YC(＝NR³)YR²、-YP(＝O)(YR⁴)(YR⁴)、-Si(R⁴)₃、-NR²SO₂R²、-S(O)rR²、-SO₂NR²R³和-NR²SO₂NR²R³，其中Y独立地是化学键、-O-、-S-或-NR³-；

R¹、R²和R³独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基和杂芳基；

或者，NR²R³基团可以是5-或6-元饱和的、部分饱和的或不饱和的环，其任选地被取代并且其含有0-2个选自N、O和S(O)_r的其它杂原子；

在每种情况下，R⁴独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、杂芳基；

(a)X¹是CH或CR^t1，其中R^t1是卤素、OR⁵、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、碳连接的杂芳基、碳连接的杂环基；其中R⁵是H、烷基、烯基、炔基；

和

(a)-1：X²是CR^t2和X³是N；或

(a)-2：X²是CR^t2和X³是CR^t3，其中R^t2和R^t3独立地选自H或R^a；或

(a)-3：X²是N和X³是CR^t4或N；其中R^t4是H、卤素、-CN、-NO₂、-R²、-OR²、-C(O)YR²、-OC(O)YR²、-SC(O)YR²、-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、-C(＝S)YR²、-YC(＝NR³)YR²、-YP(＝O)(YR²)(YR²)、-Si(R⁴)₃、-S(O)_rR²、-SO₂NR²R³；

或

(b)X¹是N，X²是N或CR^t2和X³是CR^t3或N；和

在(a)或(b)中，R^t2和R^t3任选地与它们相连的原子一起形成饱和的、部分饱和的或不饱和的5-或6-元环，其包含碳原子和0-3个选自O、N、S(O)_r和C(O)的杂原子并且该环任选地被取代；条件是当X¹是CH时，R^t2和R^t3不形成未取代的苯基；

或

(c)X¹是CRt，X²是N或CR^t2和X³是N或CR^t3，其中Rt选自-CN、-NO₂、-OR⁶、-NR²R³、-C(O)YR²、-OC(O)YR²、-NR²C(O)YR²、-SC(O)YR²、-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、-C(＝S)YR²、-YC(＝NR³)YR²、-YP(＝O)(YR⁴)(YR⁴)、-Si(R⁴)₃、-NR²SO₂R²、-S(O)_rR²、-SO₂NR²R³和-NR²SO₂NR²R³，其中R⁶是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、或杂环基，和；

(c)-1：R^t、R^t2、R^t3、R^a和R^b中至少一个是或含有YP(＝O)(YR⁴)(YR⁴)、Si(R⁴)₃或-YC(＝NR³)YR²取代基；或

(c)-2：R^a和R^t中至少一个是或含有-NR²C(＝S)OR²、-OC(＝S)YR²、或-C(＝S)OR²取代基；或

(c)-3：R^b、R^t2和R^t3中至少一个是或含有-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、或-C(＝S)YR²取代基；或

c)-4：R^t2和R^t3与它们相连的原子一起形成饱和的、部分饱和的或不饱和的5-或6-元环，其包含碳原子和0-3个选自O、N、S(O)_r和C(O)的杂原子并且该环任选地被取代；和

或者，R^t和R^t2可与它们相连的原子一起形成饱和的、部分饱和的或不饱和的5-或6-元环，其包含碳原子和0-3个选自O、N、S(O)_r和C(O)的杂原子并且该环任选地被取代；

前述的各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被取代；

m是0、1、2、3或4；

p是0、1、2、3、4或5；

r是0、1或2；

条件是所述化合物不是下述任一化合物：

本发明中一类特别有意义的化合物是如上面部分1中所述的式I化合物，其中X¹是CH或CR^t1；X³是N；和X²是CR^t2。

该类化合物表示为式I化合物，其中环T是下述类型之一的吡嗪：

其中R^t2选自H、卤素、-CN、-NO₂、-R²、-OR²、-NR²R³、-C(O)YR²、-OC(O)YR²、-NR²C(O)YR²、-SC(O)YR²、-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、-C(＝S)YR²、-YC(＝NR³)YR²、-YP(＝O)(YR⁴)(YR⁴)、-Si(R⁴)₃、-NR²SO₂R²、-S(O)_rR²、-SO₂NR²R³和-NR²SO₂NR²R³，其中Y和R^t1如前述所定义。

这类化合物的示例包括其中环T是如下任一的那些化合物：

特别有意义的是前述其中X¹是CH、X³是N、和X²是CR^t2的小类。

特别有意义的另一类是如上面部分1中所述的式I化合物，其中X¹是CH或CR^t1；X²是CR^t2和X³是CR^t3，条件是所述化合物不是下述任一化合物：

或者条件是当X¹是CH和R^t3是H时，R^t2不是-C(O)OCH₃或-C(O)OH，并且当X¹是CH时，R^t3和R^t2不形成未取代的苯环。

该类化合物表示为式I化合物，其中环T是下述类型之一的吡啶：

其中R^t1、R^t2和R^t3如上面部分1中所定义。

这类化合物的示例包括其中环T是如下任一的那些化合物：

另一类有意义的是其中X¹是CH或CR^t1、X²是N和X³是CR^t4或N的式I化合物。

该类化合物表示为式I化合物，其中环T是下述类型的嘧啶或三嗪：

其中R^t4和R^t1如前所定义。

这类化合物的示例包括其中环T是如下任一的那些化合物：

特别有意义的还包括其中X¹是N、X²是N或CR^t2、和X³是CR^t3或N的式I化合物。

该类化合物表示为式I化合物，其中环T选自如下类型：

其中R^t2和R^t3如部分1中所定义。

这类化合物的示例包括其中环T是如下任一的那些化合物：

另一类有意义的包括其中X¹是CR^t、X²是N或CR^t2、X³是N或CR^t3的式I化合物；其中R^t、R^t2和R^t3如前述部分1中所定义；和

1.R^t、R^t2、R^t3、R^a和R^b中至少一个是或含有YP(＝O)(YR⁴)(YR⁴)、Si(R⁴)₃或-YC(＝NR³)YR²；或

2.R^a和R^t中至少一个是或含有-NR²C(＝S)OR²、-OC(＝S)YR²、或-C(＝S)OR²；或

3.R^b、R^t2和R^t3中至少一个是或含有-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、或-C(＝S)YR²。

对于该类化合物，优选R^t、R^t2、R^t3、R^a和R^b中至少一个是或含有YP(＝O)(YR⁴)(YR⁴)、Si(R⁴)₃或-YC(＝NR³)YR²。

该类化合物的示例包括如下化合物：

特别有意义的是前述其中X¹是CR^t、X²是CR^t2和X³是CR^t3的小类；其中R^t如前述部分1中所定义并且其中R^t2和R^t3可与它们相连的原子一起形成饱和的、部分饱和的或不饱和的5-或6-元环，其包含碳原子和0-3个选自O、N、S(O)_r和C(O)的杂原子并且该环任选地被取代。

该小类化合物的示例包括如下化合物：

在该类和小类的多种实施方案中，下述各项也可以适用：

1.R^t、R^t2、R^t3、R^a和R^b中至少一个是或含有YP(＝O)(YR⁴)(YR⁴)、Si(R⁴)₃或-YC(＝NR³)YR²；或

2.R^a和R^t中至少一个是或含有-NR²C(＝S)OR²、-OC(＝S)YR²、或-C(＝S)OR²；或

3.R^b、R^t2和R^t3中至少一个是或含有-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、或-C(＝S)YR²。

一个示例是：

特别有意义的是包含R^t2和R^t3的式I化合物和上述所有种类和小类的化合物小类，其中R^t2和R^t3与它们相连的原子一起形成饱和的、部分饱和的或不饱和的5-或6-元环(环E)，其包含0-3个选自O、N、S(O)_r和C(O)、C(S)的杂原子，环E任选地被1-4个R^e基团取代，其中各个R^e独立地选自卤素、＝O、＝S、-CN、-NO₂、-R⁴、-OR²、-NR²R³、-C(O)YR²、-OC(O)YR²、-NR²C(O)YR²、-SC(O)YR²、-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、-C(＝S)YR²、-YC(＝NR³)YR²、-YP(＝O)(YR⁴)(YR⁴)、-Si(R⁴)₃、-NR²SO₂R²、-S(O)_rR²、-SO₂NR²R³和-NR²SO₂NR²R³，其中Y、r、R²和R³如前述部分1中所定义；条件是该化合物不是：

和条件是当X¹是CH时，R^t1和R^t2不形成未取代的苯基。

该小类表示为式II化合物：

式II

其中X¹是CR^t1、CR^t、CH或N。

这类化合物的示例包括但不限于那些其中由环T和环E形成的稠合双环杂芳基体系是如下类型之一的化合物：

其中s是0、1、2、3或4。在所有的情况下，应理解取代基R^e的总数不超过正常可用的化合价。因此，例如，当环E是与环T稠合的苯环时，其任选地被1至4个取代基取代(即s是0、1、2、3或4)，然而当环E是与环T稠合的吡唑或咪唑时，其任选地被最多2个取代基取代(即s是0、1或2)。还应理解的是除非另有说明，当环E未被取代时，存在氢原子以满足所需的化合价。

目前有意义的化合物包括其中X¹是CH的式II化合物。

另一类有意义的化合物包括其中X¹是N或CR^t1的式II化合物。

在本发明的所有化合物中，对于前述的化合物种类和小类，环A和环B如部分1中所定义。

取代的环A的示例为：

环B代表如前述部分1中所定义的5或6-元芳基或杂芳基环。

取代的环B的示例为：

特别有意义的是如上述部分1中所述的另一类式I的化合物，其中R^b取代基中之一是5-或6-元环(环C)，该环可以是杂芳基或杂环基，其包含碳原子和1-3个独立地选自O、N、和S(O)r的杂原子，环C在碳或杂原子上任选地被1至5个取代基R^c取代。

该类表示为式III化合物：

式III

其中X¹、X²、X³、R^a、R^b、m、L¹、A和B如上面部分1中所定义；并且在每种情况下，R^c选自卤素、-CN、＝O、＝S、-NO₂、-R⁴、-OR²、-NR²R³、-C(O)YR²、-OC(O)YR²、-NR²C(O)YR²、-Si(R⁴)₃、-SC(O)YR²、-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、-C(＝S)YR²、-YC(＝NR³)YR²、-YP(＝O)(YR⁴)(YR⁴)、-NR²SO₂R²、-S(O)_rR²、-SO₂NR²R³和-NR²SO₂NR²R³，其中Y、r、R²、R³和R⁴如前面部分1中所定义；t是0、1、2、3或4，且v是0、1、2、3、4或5。

环C体系的示例包括但不限于下述类型：

其中v和R^c如上所定义并且其中取代基R^c的总数不超过正常的化合价(normal valency)。

对于式III化合物小类和本发明的所有化合物，环T可选自前述所有的种类和小类。

具体地，该类的非限制性示例包括下述化合物：

其中显示了多种示例的[环A]-[L¹]-[环B][环C]部分。

有意义的化合物包括式III化合物，其中环C是未取代或被一个或多个R^c基团取代的杂芳基环。目前特别有意义的是其中环C是咪唑环的这一小类化合物。更有意义的是其中环C具有单个低级烷基(如甲基)R^c基团的这一小类化合物。

目前有意义的化合物包括其中X¹是CH、CR^t1或N的式III化合物。

本发明的另一特征涉及如部分1中所述的式I化合物，其中R^b取代基之一是-[L²]-[环D]。该类由式IV化合物表示：

其中X¹、X²、X³、R^a、R^b、m、L¹、A和B如前面部分1中所定义；和

L²选自(CH₂)_z、O(CH₂)_x、NR³(CH₂)_x、S(CH₂)_x、和(CH₂)_xNR³C(O)(CH₂)_x，并且所述连接基团L²可以以任一方向连接；

D代表包含碳原子和1-3个独立地选自O、N和S(O)_r的杂原子的5-、6-元杂环或杂芳基环，并且D在碳或杂原子上任选地被1-5个R^d基团取代；

在每种情况下，R^d选自卤素、＝O、＝S、-CN、-NO₂、-R⁴、-OR²、-NR²R³、-Si(R⁴)₃、-C(O)YR²、-OC(O)YR²、-NR²C(O)YR²、-SC(O)YR²、-NR²C(＝S)YR²、_-OC(＝S)YR²、-C(＝S)YR²、-YC(＝NR³)YR²、-YP(＝O)(YR⁴)(YR⁴)、-NR²SO₂R²、-S(O)_rR²、-SO₂NR²R³和-NR²SO₂NR²R³，其中Y、r、R²、R³和R⁴如前面部分1中所定义；和

w是0、1、3、4或5；

x是0、1、2或3；

z是1、2、3或4；和

t是0、1、2、3或4。

式I化合物中和具有任何前述环T、环A和L¹小类的化合物中的-[环B]-[L²]-[环D]基团的非限制性示例包括：

具体地，该类的非限制性示例包括下述化合物：

有意义的化合物包括式IV化合物，其中环D是杂环，例如哌嗪环，其任选地在氮上被R^d取代和L²是-CH₂。目前特别有意义的是其中R^d是取代或未取代的低级烷基(即，1-6个碳的烷基)的这一小类化合物。

其它有意义的化合物包括式IV化合物，其中环D是杂芳基环，其未取代或被一个或多个R^d基团取代。

用于本发明的特别有意义的是其中环A和B是苯基的式I、II、III和IV化合物。

该小类的非限制性示例包括式III-a至III-f化合物；式IV-a至IV-e化合物和式II-a至II-b化合物：

式III-a               式III-b

式III-c               式III-d

式III-e                  式III-f

式II-a

式IV-a                          式IV-b

式IV-c                     式IV-d

式IV-e                     式II-b

其中X¹是N、CH、CR^t1和CR^t，其它变量如部分1中所定义，以及其中(R^d)_0-1代表0至1个R^d基团。当环D未被取代时，对于专业人员显而易见的是氢原子代替所示的R^d基团以满足所需的化合价。

特别有意义的种类包括式III-a至III-f化合物，其中m是1、t是1、v是1、R^a和R^c是低级烷基(例如-CH₃)；R^b是异丙基或-CF₃，R^t2、R^t3和R^t4当存在时是H，R^t1当存在时是-(CH₂)_zC(＝O)NH₂、-(CH₂)_zC(＝O)NH-烷基、-(CH₂)_zNHC(＝O)烷基、-(CH₂)_zNH₂、-(CH₂)_zNH-烷基、-(CH₂)_zN(烷基)₂、-(CH₂)_z杂环基、-(CH₂)_z芳基、-(CH₂)_z杂芳基，其中z是1、2、3或4和烷基包括直链(即未分支的或无环的)、支链和环状的烷基，并且烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被取代。

有意义的另一小类包括式IV-a至IV-e化合物，其中m是1、t是1、R^a是低级烷基；R^b是异丙基或-CF₃，R^d是低级烷基(例如-CH₃)或-CH₂CH₂OH；R^t2、R^t3和R^t4当存在时是H，R^t1当存在时是-(CH₂)_zC(＝O)NH₂、-(CH₂)_zC(＝O)NH-烷基、-(CH₂)_zNHC(＝O)烷基、-(CH₂)_zNH₂、-(CH₂)_zNH-烷基、-(CH₂)_zN(烷基)₂、-(CH₂)_z杂环基、-(CH₂)_z芳基、-(CH₂)_z杂芳基，其中z是1、2、3或4和烷基包括直链(即未分支的或无环的)、支链和环状的烷基，并且烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被取代。

特别有意义的种类包括式III-a、III-c和IVb化合物，其中m是1、t是1、v是1、R^a和R^c是低级烷基(例如-CH₃)；R^b是异丙基或-CF₃；R^t3和R^t4当存在时是H，R^t2当存在时是-(CH₂)_xC(＝O)NH₂、-(CH₂)_xC(＝O)NH-烷基、-(CH₂)_xNHC(＝O)烷基、-(CH₂)_xNH₂、-(CH₂)_xNH-烷基、-(CH₂)_xN(烷基)₂、-(CH₂)_x杂环基、-(CH₂)_x芳基、-(CH₂)_x杂芳基，其中x是0、1、2或3和烷基包括直链(即未分支的或无环的)、支链和环状的烷基，并且烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被取代。

另外，有意义的另一小类是式I、III或IV化合物，其中环T是未取代的吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪。

有意义的一小类是式II、II-a和II-b化合物，其中X¹是CH、CR^t1或N。

有意义的另一小类是式II、II-a和II-b化合物，其中环T是6/6或5/6稠合的杂芳基环体系，其任选地被R^e取代。特别有意义的化合物是其中R^e是卤素、低级烷基、烷氧基、氨基、-NH-烷基、-C(O)NH-烷基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(NH)-烷基、-NHC(NH)NH₂、-NH(CH₂)_x-杂芳基、-NH(CH₂)_x-杂环、-NH(CH₂)_x-芳基或-(CH₂)_xC(O)NH₂，其中x是0-3的整数和烷基包括直链(即未分支的或无环的)、支链和环状的烷基，并且其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被取代。

目前有意义的其它小类是式I、III或IV化合物，其中环T是被R^t取代基取代的单环吡啶、吡嗪和嘧啶。特别有意义的化合物是其中R^t选自下列的化合物：氨基、-NH-烷基、-C(O)NH-烷基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(＝NH)NH₂、-NHC(＝NH)烷基、-NH(CH₂)_x-杂芳基、-NH(CH₂)_x-杂环、-NH(CH₂)_x-芳基或-C(O)NH₂，其中x是0-3的整数和烷基包括直链(即未分支的或无环的)、支链和环状的烷基，并且其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被取代，并且对于该小类化合物，R^a是-NHC(＝NH)NH₂、或-NHC(＝NH)烷基或者R^b是或含有P(＝O)(R⁴)₂和/或Si(R⁴)₃取代基。

本发明特别有意义的化合物包括具有一个或多个下述特征的那些化合物：

·分子量小于1000、优选小于750并更优选小于600质量单位(不包括任何溶剂化或共结晶物质的重量、在其盐的情况下不包括任何反离子的重量、或引入以形成前药或其它药学上可接受的衍生物的基团的重量)；或

·对抗野生型或突变(尤其是临床相关的变异)的激酶的抑制活性，所述激酶尤其为Src家族激酶，如Src、Yes、Lyn或Lck；VEGF-R如VEGF-R1(Flt-1)、VEGF-R2(kdr)或VEGF-R3；PDGF-R；Abl激酶或其它所关注的激酶，所述抑制活性为IC50值为1μM或更小(使用任何科学上可接受的激酶抑制试验测定)，优选的IC50值为500nM或更好，且最佳IC50值为250nM或更好；或

·对抗给定激酶的抑制活性，IC50值至少低于对其它关注激酶的IC50值的1/100；或

·对抗Src和kdr的抑制活性，对每个激酶的IC50值为1μM或更好；或

·对体外保持的癌细胞系的细胞毒性或生长的抑制作用，或在动物研究中使用科学上可接受的癌细胞异种移植模型的细胞毒性或生长抑制作用(尤其优选抑制培养的K562细胞增殖的本发明的化合物，通过比较研究测定，所述化合物的作用至少与格列卫(Gleevec)相同，优选为格列卫的至少两倍，且更优选为格列卫的至少10倍)。

本发明也提供了组合物，其包含至少一种本发明的化合物或其盐、水合物或其它溶剂合物，和至少一种药学可接受的赋形剂或添加剂。可以向所需受治疗者给药所述组合物以抑制癌症的生长、发展和/或转移，所述癌症包括实体瘤(如，乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、CNS和头颈癌等)和多种形式的白血病，包括对其它治疗抵抗(包括对格列卫或其它激酶抑制剂抵抗)的白血病和其它癌症，所述组合物通常用于治疗和预防由一种或多种激酶介导的疾病或不希望的病症，所述激酶被本发明的化合物抑制。

本发明的癌症治疗方法涉及向所需要的人或动物给药(作为单一疗法或与一种或多种其它抗癌药物、一种或多种改善副作用的药物、放疗等组合)治疗有效量的本发明的化合物以抑制、减慢或逆转受治疗者中癌症的生长、发展或扩散，所述癌症包括实体瘤或其它形式的癌症，如白血病。所述给药构成治疗或预防由一种或多种激酶介导的疾病的方法，所述激酶被本发明所公开的化合物或其药学可接受衍生物中的一种抑制。“给药”本发明的化合物包括向受治疗者给予本文所述种类的化物，或其前药或其它药学可接受的衍生物，使用如本文所述的任何合适的制剂或给药途径。一般每月给药所述化合物一次或多次，通常每周一次或多次，例如每天、隔天、5天/周等。现在尤其关注的是口服给药和静脉给药。

本文所用的词语“药学可接受的衍生物”表示所述化合物的任何药学可接受的盐、酯、或该酯的盐、或任何其它加成产物或衍生物，当将其向病人给药后能够提供(直接或间接)本文所述的其他形式化合物，或其代谢产物或残余物(MW>300)。因此药学可接受的衍生物包括前药。前药为化合物的衍生物通常具有明显降低的药理学活性，前药含有其它在体内易于除去的部分而产生作为药理学活性物质的母体分子。前药的实例为在体内裂解产生所关注化合物的酯。多种化合物的前药，和使母体化合物衍生以产生前药的材料和方法是已知的，且适用于本发明。

尤其优选的母体化合物的衍生物和前药是那些当向哺乳动物给药时能够相对于母体化合物增加化合物的生物利用度的衍生物和前药(如通过口服后增加进入血液的吸收度)或那些相对于母体化合物增加向所关注的生物学隔室的递送(例如脑或淋巴系统)。优选的前药包括相对于母体化合物具有增加的水溶性或通过肠道膜转运活性物质的本发明组合物的衍生物。

本发明的一个重要方面为治疗有需要的受治疗者癌症的方法，该方法包括向受治疗者给药治疗有效量的含有本发明化合物的组合物。可以由此治疗的各种癌症在本文的其它地方描述，且还包括所提到的或已变成对其它抗癌药物抵抗的癌症，所述其它抗癌药物如格列卫、易瑞沙、特罗凯或本文所述的其它药物中的一种。治疗可以与一种或多种其它癌症疗法组合，所述其它疗法包括手术、放疗(如γ-辐射、中子束放疗、电子束放疗、质子疗法、近距离放射疗法、和全身放射性同位素等)、内分泌疗法、生物反应调节剂(如干扰素类、白介素、和肿瘤坏死因子(TNF))、过热疗法、冷冻疗法、减弱任何不良作用的药物(如止吐药)、和其它癌症化疗药物。其它药物可以使用制剂给药，给药途径和给药方案与本发明的化合物相同或不同。

所述其它药物包括但不限于一种或多种下述药物：抗癌烷化剂或嵌入试剂(如氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、和异环磷酰胺)；抗代谢药(如甲氨蝶呤)；嘌呤拮抗剂或嘧啶拮抗剂(如6-巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、和吉西他滨)；纺锤体抑制剂(如长春碱、长春新碱、长春瑞滨、和紫杉醇)；鬼臼毒素(如依托泊苷、伊立替康、托泊替康)；抗生素(如多柔比星、博莱霉素、和丝裂霉素)；亚硝基脲类(如卡莫司汀、洛莫司汀)；无机离子(如顺铂、卡铂、奥沙利铂或oxiplatin)；酶(如天冬酰胺酶)；激素(如他莫昔芬、亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)；mTOR抑制剂(如西罗莫司(雷帕霉素)、Temsirolimus(CCI779)、依维莫司(RAD001)、AP23573或公开于美国专利7,091,213中的其它化合物)；蛋白酶体抑制剂(如万珂、其它蛋白酶体抑制剂(参见例如WO02/096933)，或其它NF-kB抑制剂，包括例如IkK抑制剂)；其它激酶抑制剂(如Src、BRC/Abl、kdr、flt3、aurora-2、糖原合成酶激酶3(“GSK-3”)、EGF-R激酶(如易瑞沙、特罗凯等)、VEGF-R激酶、PDGF-R激酶等的抑制剂)；抗体、可溶性受体或抵抗癌症中涉及的受体或激素的其它受体拮抗剂(包括受体如EGFR、ErbB2、VEGFR、PDGFR和IGF-R；和药物如赫赛汀、阿瓦斯丁、爱必妥等)；等等。为了更全面说明最新的癌症疗法，参见http://www.nci.nih.gov/，FDA批准的肿瘤学药物的列表在http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm，和The Merck Manual，第17版1999，全部内容在此引用作为参考。其它治疗药物的实例如本文其它地方所述，且包括别嘌醇、alemtuzmab、六甲密胺、氨磷汀、nastrozole、对抗前列腺特异性膜抗原的抗体(如MLN-591、MLN591RL和MLN2704)、三氧化二砷、贝沙罗汀、博莱霉素、白消安、卡培他滨、Gliadel Wafer、塞来考昔、苯丁酸氮芥、顺铂-肾上腺素凝胶、克拉曲滨、阿糖胞苷脂质体、柔红霉素脂质体、柔红霉素、红比霉素、右雷佐生、多西紫杉醇、多柔比星、Elliott′sB溶液、表柔比星、磷雌氮芥、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、氟达拉滨、5-FU、氟维司群、吉西他滨、吉姆单抗-奥佐米星、醋酸戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、伊达比星、去甲氧柔红霉素、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、伊立替康(或其它拓扑异构酶抑制剂，包括抗体如MLN576(XR11576))、来曲唑、亚叶酸钙、亚叶酸钙左旋咪唑、脂质体柔红霉素、美法仑、L-PAM、美司钠、甲氨蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、米托蒽醌、MLN518或MLN608(或其它flt-3受体酪氨酸激酶、PDFG-R或c-kit的抑制剂)、itoxantrone、紫杉醇、培加酶、喷他司丁、卟吩姆钠、利妥昔单抗(RITUXAN

)、滑石、他莫昔芬、temozolamide、替尼泊昔、VM-26、托泊替康、托瑞米芬、2C4(或干扰HER2-介导的信号传导的其它抗体)、维甲酸、ATRA、戊柔比星、长春瑞滨、或氨羟二磷酸二钠、唑来二磷酸二钠或其它二磷酸盐。

本发明还包括任何式I、II、III或IV化合物或任何其它的本发明化合物小类(即III-a至III-f、IV-a至IV-e和II-a至II-b)的制备方法。

本发明也包括本发明的化合物或其药学可接受的衍生物在制备用于治疗急性或慢性癌症(包括白血病和实体瘤，原发的或转移的，包括本文其它地方所述的癌症且包括对一种或多种其它治疗抵抗或耐受的癌症)的药物中的用途。本发明的化合物用于制备抗癌药物。本发明的化合物也用于制备用于通过抑制一种或多种激酶(如Src、kdr、abl等)缓解或预防病症的药物。

可用本发明的化合物治疗的其它病症包括代谢疾病、炎性疾病和骨质疏松症及其它骨病症。在这些病例中，本发明的化合物可以用作单一疗法或与对于该病症的其它药物，如在骨质疏松症或其它骨相关的疾病中的二膦酸盐组合给药。

本发明还包括含本发明化合物的组合物，该组合物包括任何所述类型或亚类的化合物，包括上述任何化学式的化合物等，优选所述化合物的量为治疗有效量，和至少一种药学可接受的载体、佐剂或稀释剂。

本发明的化合物也用作表征各种激酶的标准物和试剂，所述激酶尤其为但不限于kdr和Src家族的激酶，且本发明的化合物也用于研究这些激酶在生物学和病理学现象中的作用；用于研究通过这些激酶介导的细胞内信号转到途径，以比较评估新的激酶抑制剂；且用于研究细胞系和动物模型中的多种癌症。

3.定义

读这篇文件时，除另有说明，都使用下述信息和定义。而且，除另有说明，所有出现的官能团都是独立地被选择的，有时通过使用斜杠标记或涂上底色提醒读者，以简单表示两次出现可以相同或不同(例如R、R’、R”，或Y、Y’、Y”等)。

术语“烷基”是指包括直链(即非支链或非环状)、支链、环状或多环非芳香烃基，其任选被一个或多个官能团取代。除非另有说明，“烷基”包含1-8个，且优选1-6个碳原子。C_1-6烷基是指包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆烷基。低级烷基是指含1-6个碳原子的烷基。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、己基、异己基、环己基等。烷基可以被取代或未被取代。示例性的取代烷基包括，但不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、苄基、取代的苄基、苯乙基、取代的苯乙基等。

术语“烷氧基”表示烷基的亚类，其中烷基如上述定义，通过氧桥连接所示数量的碳。例如，“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中所述烷基含有1-8个碳原子，其可以是直链、支链、环状结构。“烷氧基”的实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基、仲戊氧基等。

“卤代烷基”包括支链和直链的饱和烃，且该烃具有一个或多个被卤素取代的碳。卤代烷基的实例包括，但不限于，三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基等。

术语“烯基”是指包括直链、支链或环状结构的烃链，且该烃链在链或环的任何稳定的位点具有一个或多个不饱和的碳-碳键。除非另有说明，“烯基”一般具有2-8个，通常2-6个碳原子。例如，“烯基”可以指丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基、己-5-烯基、2，3-二甲基丁-2-烯基等。而且，烯基可以被取代或未被取代。

术语＂炔基＂包括直链或支链结构的烃链，且该烃链在链的任何稳定位点具有一个或多个碳-碳三键。除非另有说明，“炔基”具有2-8，优选2-6个碳。“炔基”的实例包括，但不限于丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、己-2-炔基、己-5-炔基等。而且，炔基可以被取代或未被取代。

环烷基为烷基的亚类，且包括任何稳定的3-13个碳原子的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等，当作为其它烷基部分时可以任选被取代。术语“环烷基”可以与术语“碳环基”互换使用。

环烯基为烯基的亚类，且包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基具有3-13个碳原子，优选5-8个碳原子，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。

环炔基为炔基的亚类，且包括任何稳定的5-13个碳原子的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳三键。当作为其它烯基和炔基部分时，环烯基和环炔基可任选被取代。

本文所用的＂杂环＂、＂杂环基＂或＂杂环的(heterocyclic)＂是指具有5-14个，优选5-10个环原子的非芳香环体系，其中一个或多个环碳，优选1-4个环碳各自被如N、O或S的杂原子替代。杂环基非限制性实例包括3-1H-苯并咪唑-2-酮、(1-取代)-2-氧代-苯并咪唑-3-基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、2-硫吗啉基、3-硫吗啉基、4-硫吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、4-噻唑烷基、偶氮环戊烯基(diazolonyl)、N-取代的偶氮环戊烯基、1-苯并吡咯烷酮(1-phthalimidinyl)、苯并噁烷基(benzoxanyl)、苯并吡咯烷基、苯并哌啶基、苯并氧杂环戊基、苯并硫杂环戊基(benzothiolanyl)和苯并噻烷基(benzothianyl)。如本文所述的术语＂杂环的＂或＂杂环基＂的范围内也包括下述基团，其中非芳香含杂原子的环稠合到一个或多个芳香或非芳香环上，如在二氢吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基中，其中连接基团或连接点在非芳香含杂原子的环上。术语＂杂环＂、＂杂环基＂或＂杂环的＂无论饱和或部分饱和也涉及任选被取代的环。

单独使用或作为较大基团(如＂芳烷基＂、＂芳烷氧基＂或＂芳氧基-烷基＂中)一部分使用的术语＂芳基＂是指具有6-14个环原子的芳香环基团，如苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基。＂芳基＂环可含有一个或多个取代基。术语“芳基”可与术语＂芳基环＂互换使用。＂芳基＂也包括稠合的多环芳香环体系，其中芳香环稠合到一个或多个环上。有用的芳基环基团的非限制性实例包括苯基、羟基苯基、卤代苯基、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、三烷氧基苯基、亚烷基二氧基苯基、萘基、菲基、蒽基、菲并(phenanthro)等，以及1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基。本文所用的术语＂芳基＂的范围内也包括下述基团，其中芳香环稠合到一个或多个非芳香环上，如在茚满基、菲啶基或四氢萘基中，其中连接基团或连接点在芳香环上。

本文所用的术语“杂芳基”是指稳定的杂环基，和具有5-14个环原子的多杂环芳香基团。杂芳基可以被取代或未取代，且可以包含一个或多个环。一般的杂芳环的实例包括5-元单环基团，如噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异噁唑基、噻唑基等；6-元单环基团，如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等；和多环杂环基基团，如苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、苯并氧硫杂环己烯基(phenoxathienyl)、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噻唑、苯并咪唑、四氢喹啉、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、氮杂环丁烷基、萘嵌间二氮杂苯基(perimidinyl)、二氮菲基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等(参见，如Katritzky，Handbook of HeterocyclicChemistry)。杂芳基环的其它特定的实例包括2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁二唑基、5-噁二唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、5-四唑基、2-三唑基、5-三唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、氮杂环丁烷基或苯并异噁唑基。杂芳基还包括下述基团，其中杂芳香环稠合到一个或多个芳香或非芳香环上，其中连接基团或连接点在杂芳香环上。实例包括四氢喹啉、四氢异喹啉和吡啶并[3，4-d]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-c]嘧啶基、吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪基、吡唑并[1，5-c]嘧啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，5-a]嘧啶基、吡唑并[1，5-b][1，2，4]三嗪、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、咪唑并三嗪基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、三唑并嘧啶基、吡啶并吡嗪基。术语“杂芳基”也指任选被取代的环。术语＂杂芳基＂可以与术语＂杂芳基环＂或术语＂杂芳香基＂互换使用。

芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、或芳氧烷基等的芳基部分)或杂芳基(包括杂芳烷基或杂芳基烷氧基等的杂芳基部分)可以含有一个或多个取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上合适的取代基的例子包括卤素(F、Cl、Br或I)、烷基、烯基、炔基、-CN、-R⁴、-OR²、-S(O)_rR²(其中r是0、1或2的整数)、-SO₂NR²R³、-NR²R³、-(CO)YR²、-O(CO)YR²、-NR²(CO)YR²、-S(CO)YR²、-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、-C(＝S)YR²，其中在每种情况下，Y独立地是-O-、-S-、-NR³-、或化学键；因此-(CO)YR²包括-C(＝O)R²、-C(＝O)OR²、和-C(＝O)NR²R³。其它的取代基包括-YC(＝NR³)Y’R²、-COCOR²、-COMCOR²(其中M是1-6个碳的烷基)、-YP(＝O)(YR⁴)(YR⁴)(包括-P(＝O)(R⁴)₂)、-Si(R⁴)₃、-NO₂、-NR²SO₂R²和-NR²SO₂NR²R³。为了进一步说明，其中Y是-NR³的取代基还包括-NR³C(＝O)R²、-NR³C(＝O)NR²R³、-NR³C(＝O)OR²、和-NR³C(＝NH)NR²R³。R⁴取代基选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基；R²和R³取代基在每种情况下独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、以及R²、R³和R⁴取代基本身可以被取代或未被取代。R²、R³和R⁴上可有的取代基的例子包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、卤素、烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基、烷氧基、卤烷氧基。另外的示例包括保护的OH(例如酰氧基)、苯基、取代的苯基、-O-苯基、-O-(取代的)苯基、-苄基、取代的苄基、-O-苯乙基(即-OCH₂CH₂C₆H₅)、-O-(取代的)苯乙基。取代的R²、R³或R⁴基团的非限制性示例包括卤烷基和三卤烷基、烷氧基烷基、卤苯基、-M-杂芳基、-M-杂环、-M-芳基、-M-OR²、-M-SR²、-M-NR²R³、-M-OC(O)NR²R³、-M-C(＝NR²)NR²R³、-M-C(＝NR²)OR³、-M-P(O)R²R³、Si(R²)₃、-M-NR²C(O)R³、-M-NR²C(O)OR²、-M-C(O)R²、-M-C(＝S)R²、-M-C(＝S)NR²R³、-M-C(O)NR²R³、-M-C(O)NR²-M-NR²R³、-M-NR²C(NR³)NR²R³、-M-NR²C(S)NR²R³、-M-S(O)₂R³、-M-C(O)R³、-M-OC(O)R³、-MC(O)SR²、-M-S(O)₂NR²R³、-C(O)-M-C(O)R²、-MCO₂R²、-MC(＝O)NR²R³、-M-C(＝NH)NR²R³、和-M-OC(＝NH)NR²R³(其中M是1-6个碳的烷基)。

一些更特别的例子包括但不限于氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、甲氧基乙基、烷氧基苯基、卤苯基、-CH₂-芳基、-CH₂-杂环、-CH₂C(O)NH₂、-C(O)CH₂N(CH₃)₂、-CH₂CH₂OH、-CH₂OC(O)NH₂、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂CH₂NEt₂、-CH₂OCH₃、-C(O)NH₂、-CH₂CH₂-杂环、-C(＝S)CH₃、-C(＝S)NH₂、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NH)OEt、-C(O)NH-环丙基、C(O)NHCH₂CH₂-杂环、-C(O)NHCH₂CH₂OCH₃、-C(O)CH₂CH₂NHCH₃、-CH₂CH₂F、-C(O)CH₂-杂环、-CH₂C(O)NHCH₃、-CH₂CH₂P(O)(CH₃)₂、Si(CH₃)₃等。

烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤烷基、环烷基、环烯基、环炔基或非芳香族的杂环基还可以含有一个和多个取代基。这些基团上合适的取代基的例子包括，但不限于前面用于芳基或杂芳基的碳原子所列出的那些取代基，另外还包括下述用于饱和碳原子的取代基：＝O、＝S、＝NH、＝NNR²R³、＝NNHC(O)R²、＝NNHCO₂R²、或＝NNHSO₂R²，其中在每种情况下，R²和R³独立地是氢、烷基、烯基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基。脂肪族、杂脂肪族或杂环的基团上取代基的示例包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、-CN、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、-OH、卤烷氧基、或卤烷基。

氮(例如在杂芳基或非芳香族的杂环上)上的示例取代基包括R⁴、-NR²R³、-C(＝O)R²、-C(＝O)OR²、-C(＝O)SR²、-C(＝O)NR²R³、-C(＝NR²)NR²R³、-C(＝NR²)OR²、-C(＝NR²)R³、-COCOR²、-COMCOR²、-CN、-SO₂R³、S(O)R³、-P(＝O)(YR²)(YR²)、-NR²SO₂R³和-NR²SO₂NR²R³，其中在每种情况下，R⁴是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和杂环基；在每种情况下，R²和R³独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和杂环基。

当环体系(例如环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基)被许多在清楚定义范围内变化的许多取代基取代时，应理解的是取代基的总数不超过存在条件下的正常可用的化合价。因此，例如被“p”个取代基的苯环(其中“p”的范围是0-5)可具有0-5个取代基，而应理解的是被“p”个取代基取代的吡啶环具有0-4个取代基。本发明化合物的基团的最大取代基数可以容易的确定。还应理解的是当“p”是0时，即所述环体系未被取代时，又未另外说明，则存在氢原子代替取代基。

本发明仅包括在稳定的或化学上可用的化合物中的取代基和变体的那些组合。稳定的化合物或化学上可用的化合物为对于其制备和检测足够稳定的化合物。优选的本发明化合物是足够稳定的，使得当在40℃或更低的温度下，在水分存在下或其它化学反应条件下保持至少一周基本上不改变。

某些本发明的化合物可以以互变异构体形式存在，且除非另有说明本发明包括所有这些化合物的互变异构体形式。

除非另有说明，本文所述的结构也包括所有所述结构的立体化学形式；即，对于每个不对称中心为R和S构型。因此，单个立体化学异构体以及本发明化合物的对应异构体和非对应异构体混合物在本发明的范围内。因此，本发明包括每种非对应异构体或对应异构体而基本不含其它异构体(>90％，且优选>95％，摩尔比例，不含其它立体异构体)，以及这些异构体的混合物。

可以通过常规方法拆分外消旋体混合物得到具体的光学异构体，所述方法如通过用光学活性的酸或碱处理形成非对应异构体盐。适合的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸、和樟脑磺酸，然后通过结晶分离非对应异构体混合物，然后从这些盐中析出光学活性的碱。分离光学异构体的不同方法包括使用对于最大分离对应异构体最佳选择的手性色谱柱。其它方法包括通过使本发明的化合物与活性形式光学纯的酸或光学纯的异氰酸反应，以合成共价结合的非对应异构体分子。该合成的非对应异构体可以通过常规方法分离，如色谱法、蒸馏、结晶或升华，然后水解得到对应异构体纯的化合物。

本发明的光学活性的化合物可以通过使用活性起始物料得到。这些异构体可以为游离酸、游离碱、酯或盐的形式。

本发明的化合物可以以放射标记的形式存在，即所述化合物可以包含一个或多个原子量或质量数不同于自然界中通常存在的原子量或质量数的原子。氢、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分别包括³H、¹⁴C、³²P、³⁵S、⁴³F和³⁶Cl。含有这些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的本发明的化合物在本发明的范围中。氚即³H，和碳-14即¹⁴C同位素对于它们容易的制备和检测是尤其优选的。

放射性标记的本发明的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的方法制备。方便地，这些放射性标记的化合物可以通过本文所述的方法制备，只是容易地将可用的放射性标记的反应试剂替换非放射性的反应试剂。

4.合成概述

专业人员拥有关于杂环及其它相关的化学转变、回收和纯化技术的公知文献，将其与下面的实施例所包含的信息结合使用，用于指导对本发明化合物的合成、回收和表征的合成策略、保护基、和其它原料和方法，所述化合物包括含有多种选择的R^t、R^t1、R^t2、R^t3、R^t4、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e和环T、E、A、B、C和D的化合物。

可以使用多种合成方法制备本文所述的化合物，包括下述方案所述的方法。专业人员将理解这些方法中可以使用保护基。＂保护基＂是用于暂时阻断潜在的反应位点化学反应的部分(例如，胺、羟基、巯基、醛等)使得反应可以在多个官能团化合物的其它位点上选择性进行。在优选的实施方案中，保护基选择性反应以高产率得到适合计划反应的被保护的物质；所述保护基应该通过快速可用的优选无毒的反应试剂以高产率选择性除去，所述反应试剂不会过度影响本发明的其它官能团；保护基优选形成可容易分离的衍生物(更优选不产生新的立构中心)；且保护基优选具有最小的其它功能以避免使反应其他位点复杂化。多种保护基和使用和移除这些保护基的方案、试剂和条件是本领域已知的。参见，例如＂Protective Groups in Organic Synthesis＂Third Ed.Greene，T.W.和Wuts，P.G.，Eds.，John Wiley & Sons，New York：1999。对于保护基方法的其它背景信息(用于保护和去保护的物料、方法和方案)和其它用于保护本文所述化合物的合成化学转化参见R.Larock，Comprehensive organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd.Ed.，John Wileyand Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Enrcyclopedia ofReagents for Organic Synthesis，John Wiley和Sons(1995)。这些文献的全部内容在此引用作为参考。

而且，人们可以选择富集所需同位素的试剂，如氘代替氢，以制备含有这些同位素的本发明的化合物。在一个或多个位置含有氘代替氢的化合物，或含有多种C、N、P和O同位素的化合物包括在本发明中，且可以用于例如研究这些化合物的代谢和/或组织分布，或改变代谢的速度或途径，或生物学功能的其它方面。

本发明的化合物可以使用下述方法与有机化学合成领域已知的合成方法，或通过本领域技术人员理解对这些方法的变化方法合成。优选的方法包括，但不限于下述方法。在适合于所用的反应试剂和物料和适合影响转化的溶剂中进行反应。有机合成领域的技术人员将理解分子中存在的官能度应该与打算的转化一致。有时需要一些判断以改变合成步骤的顺序或选择一种特殊的工艺方案以得到所需的本发明的化合物。

本发明化合物可以按照方案I至方案XVIII中概括的方法和通过本领域技术人员已知的标准方法制备。

如方案I和II所示，钯催化的Sonogashira偶联反应用于将“顶部”环T与“底部”[环A]-L¹-[环B]部分连接在一起。在方案I中，由炔类“顶部”环T和“底部”[环A]-L¹-[环B]部分进行所述Sonogashira偶联反应，其中“底部”[环A]-L¹-[环B]部分被存在的反应活性基W活化；W是碘、溴或其它允许所需偶联反应的反应活性基团。中间体[环A]-L¹-[环B]中的变量如前所定义，环A和B任选地分别被允许的R^a和R^b基团取代。

方案I：Sonogashira偶联反应

在方案II中描述了可选的偶联反应，其中环T是被存在的反应活性基W(例如I或Br)活化并在类似的钯催化偶联条件下偶联到“底部”炔类[环A]-L¹-[环B]上。

方案II：可选的Sonogashira偶联反应

方案I和II中所述的Sonogashira偶联条件可应用于单环和双环的杂芳基环T中并可用于合成本发明的所有化合物。

根据已知的转化，在下面的方案III至VI中说明了多种示例性的用于制备炔类环T部分的全合成方法：

方案III：4-乙炔基异喹啉或8-乙炔基-1，6-萘啶的制备

方案IV：4-乙炔基噌啉的制备

方案V：7-乙炔基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制备

方案VI：C-8取代的4-乙炔基异喹啉的制备

方案VII至XI说明了炔类单环T环如吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪的多种合成方法。

方案VII：3-乙炔基吡啶或5-乙炔基嘧啶的制备

方案VIII：4-乙炔基哒嗪的制备

方案IX：2-乙炔基吡嗪的制备

方案X：5-取代的3-乙炔基吡啶的制备

本领域普通域技术人员会认可用于制备多种取代的炔类环T基的这些方法广泛地适用于没有显示出的其它双环和单环杂芳环。

下面的方案XI至XVI说明用于方案I和II中所述偶联反应的式W-[环A]-L¹-[环B]化合物的合成。

显然下式的中间体是特别有意义的：

因为其与“顶部”杂芳环发生偶联反应产生本发明化合物。可变基团A、L¹、和B如前所定义并且如本文所述任选地被取代，且W是I或允许所需偶联反应的可选反应活性基团。

这些中间体的示例包括下述结构：

其中可变基团R^a、R^b、R^c和R^d如前所定义。例如，在一些实施方案中R^a选自卤素即F，或烷基即Me，在一些实施方案中R^b选自Cl、F、Me、叔丁基、-CF₃或-OCF₃。那些和其他具有多种允许的取代基的式W-[环A]-L¹-[环B]化合物用于制备本文中所公开的多种结构式、种类和小类所定义的本发明相应化合物。

试剂和代表性中间体制备的一些说明性合成路线如下所示：

方案XI描述了其中环A和B是苯基，和L¹是NHC(O)的W-[环A]-L¹-[环B]中间体的示例合成。

              方案XI

方案XII描述了其中环B是2-吡啶和L¹是C(O)NH(即另一个方向上)的前述中间体变体的合成。

              方案XII

下面的方案XIII和XIV说明了其中环A和B是苯基，且环C是杂芳环的W-[环A]-L¹-[环B][环C]的合成。这些中间体用于制备式III化合物。

更尤其是，方案XIV描述了其中环C是咪唑环的中间体的制备。

               方案XIII

方案XV描述了其中环C是吡咯或噁唑环的中间体的制备。

                   方案XIV

方案XV说明了其中环A和B是苯基，且一个R^b取代基是L²-[环D]的W-[环A]-L¹-[环B]的合成。这些中间体用于制备其中环D是含有一个或两个杂原子的5或6-元杂环的式IV化合物。

                     方案XV

在该方案中，取代基R^b的非限制性例子为卤素，例如Cl、低级烷基例如异丙基，和取代的低级烷基，例如CF₃；环D的非限制性例子是N，N-二甲基吡咯烷、N-(2-羟基乙基)哌嗪、和N-甲基哌嗪。

特别有意义的是其中R^b取代基是含磷取代基的化合物。方案XVI说明了其中环B是被P(＝O)(CH₃)₂取代的苯基的中间体[环B]-L²-[环D]的合成。

                方案XVI

方案XVII说明了其中环B是被Si(CH₃)₃取代的苯基的类似中间体[环B]-L²-[环D]的合成。

               方案XVII

本领域普通技术人员会认识到这些用于引入含硅或磷的取代基的方法适用于环B的其它位置以及适用于这里没有显示出的环A上含硅或磷的取代基。

含磷取代基还可被引入环D或C上。这类取代的例子在方案XVIII中说明，其中说明中间体[环B]-L²-[环D]的合成。类似的化学可用于在环C上引入含磷取代基。

                   方案XVIII

例如上面各种合成方案中所示的中间体W-[环A]-L¹-[环B]可以使用一般方案I中所述的Sonogashir偶联条件与炔类环T反应。

在下面的方案XIX中说明一个例子，其中2-(5-乙炔基吡嗪-2-基)乙酰胺环T部分进行Sonogashira偶联。

                   方案XIX

或者，W-[环A]-L¹-[环B]可在Sonogashira条件下与三甲基硅烷基乙炔反应，然后如一般方案II中所述与碘或溴活化的环T偶联。

方案XX中说明一个例子。

            方案XX

在其它实施方案中，所述步骤可以不同的顺序进行。例如，如方案XXI中所示，Sonogashira偶联反应可用于连接环T和环A，之后将该部分连接到环B和/或[环B]-[L²]-[环D]和/或[环B]-[环C]上。

                方案XXI

在其中环A和B是苯基，且L¹是CONH的非限制性例子中，方案XXII描述了炔类环T与3-碘-4-甲基苯甲酸(环A部分)的Sonogashira偶联产生[环T]-[环A]中间体，然后其与任选取代的环B部分进行酰胺偶联反应：

                 方案XXII

可选地，如方案XXIIII说明的，专业人员的连接选择范围内的另一示例是3-碘-4-甲基苯甲酸环A中间体可以与三甲基硅烷基乙炔发生Sonogashira反应，然后其在硅烷基脱保护之后可以与活化的环T进行第二次Sonogashira偶联反应。

           方案XXIII

按照诸如前面所述的合成方法、结合下面的实施例、本文中提供的其它信息以及常规方法和原料，专业人员应该能够制备本文所公开的全部范围内化合物。

5.用途、制剂、给药

药学用途；适应症

本发明提供了具有生物学性质的化合物，这些性质使这些化合物能够治疗或改善所关注的可能涉及激酶的疾病，这些疾病的症状，或由激酶介导的其它生理学事件的作用。例如，许多本发明的化合物显示出抑制Src和abl的酪氨酸激酶活性，以及其它认为调节癌症的生长、发展和/或转移的酪氨酸激酶。已经发现许多本发明的化合物具有强效的体外抵抗癌症细胞系的活性，所述癌症细胞系包括K-562白血病细胞。在用K562细胞的常规抗增殖试验中所观察到的效果是格列卫的10倍。

因此这些化合物对治疗癌症是关注的，所述癌症包括原发性的和转移的癌症，包括实体瘤以及淋巴瘤和白血病(包括CML、AML和ALL)，且包括对其它治疗(包括涉及给药激酶抑制剂，如格列卫、特罗凯或易瑞沙的治疗)抵抗的癌症。

这些癌症包括乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、头颈癌、胃肠基质癌，以及下述疾病，如黑素瘤、多发性骨髓瘤、非何杰金(氏)淋巴瘤、黑素瘤、胃癌和白血病(如骨髓性、淋巴细胞性、髓细胞性和成淋巴细胞性白血病)，包括对一种或多种其它治疗(包括格列卫、特罗凯或易瑞沙)抵抗的疾病。

对多种抗癌药抵抗可能是由于癌症介体或效应子的突变(如，在激酶如Src或Abl中的突变)引起，这与病人的药物结合性质、磷酸结合性质、蛋白结合性质、自身调节或其它性质有关。例如，在BCR-Abl(与慢性髓细胞性白血病相关的激酶)的情况中，对格列卫的抵抗已经映射到多种BCR/Abl突变，所述突变与多种功能后果有关，包括药物在激酶的活性位点占据的立体位阻、磷酸结合P环可变性的改变、对于围绕活性位点的激活环的结构的影响等。参见例如Shah等人，2002，Cancer Cell 2，117-125和Azam等人，2003，Cell 112，831-843，和其中对于这些在与药物抵抗有关的Bcr/Abl中的突变的代表性实例所引用的参考文献。也参见下述参考文献对于BCR/Abl背景信息的补充，其在CML和药物抵抗产生机理和突变中的机理作用：Kurzrock等人，Philadelphia chromosome-positive leukemias：from basic mechanisms tomolecular therapeutics，Ann Intern Med.2003 May 20；138(10)：819-30；O′Dwyer等人，Demonstration of Philadelphia chromosome negative abnormal clones inpatients with chronic myelogenous leukemia during major cytogenetic responsesinduced by imatinib mesylate.Leukemia.2003 Mar；17(3)：481-7；Hochhaus等人，Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib(STI571)therapy，Leukemia.2002 Nov；16(11)：2190-6；O′Dwyer等人，The impact ofclonal evolution on response to imatinib mesylate(STI571)in accelerated phaseCML.Blood.2002 Sep 1；100(5)：1628-33；Braziel等人，Hematopathologic andcytogenetic findings in imatinib mesylate-treated chronic myelogenous leukemiapatients：14 months′experience.Blood.2002 Jul 15；100(2)：435-41；Corbin等人，Analysis of the structural basis of specificity of inhibition of the Abl kinase bySTI571.J Biol Chem.2002 Aug 30；277(35)：32214-9；Wertheim等人，BCR-ABL-induced adhesion defects are tyrosine kinase-independent.Blood.2002Jun1；99(11)：4122-30；Kantarjian等人，Hematologic and cytogeneticresponses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia，N Engl J Med.2002 Feb 28；346(9)：645-52.Erratum in：N Engl J Med 2002 Jun 13；346(24)：1923；Hochhaus等人，Roots of clinical resistance to STI-571 cancertherapy.Science.2001 Sep 21；293(5538)：2163；Druker等人，Activity of aspecific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronicmyeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphiachromosome.N Engl J Med.2001 Apr 5；344(14)：1038-42.Erratum in：N Engl JMed 2001 Jul 19；345(3)：232；Mauro等人，Chronic myelogenous leukemia.Curr Opin Oncol.2001 Jan；13(1)：3-7.Review；Kolibaba等人，CRKL bindingto BCR-ABL and BCR-ABL transformation.Leuk Lymphoma.1999 Mar；33(1-2)：119-26；Bhat等人，Interactions of p62(dok)with p210(bcr-abl)andBcr-Abl-associated proteins.J Biol Chem.1998 Nov 27；273(48)：32360-8；Senechal等人，Structural requirements for function of the Crkl adapter proteinin fibroblasts and hematopoietic cells.Mol Cell Biol.1998 Sep；18(9)：5082-90；Kolibaba et al.，Protein tyrosine kinases and cancer.Biochim Biophys Acta.1997Dec 9；1333(3)：F217-48.Review；Heaney等人，Direct binding of CRKL toBCR-ABL is not required for BCR-ABL transformation.Blood.1997 Jan 1；89(1)：297-306；Hallek等人，Interaction of the receptor tyrosine kinase p145c-kitwith the p210bcr/abl kinase in myeloid cells.Br J Haematol.1996 Jul；94(1)：5-16；Oda等人，The SH2 domain of ABL is not required forfactor-independent growth induced by BCR-ABL in a murine myeloid cell line.leukemia.1995 Feb；9(2)：295-301；Carlesso等人，Use of a temperature-sensitivemutant to define the biological effects of the p210BCR-ABL tyrosine kinase onproliferation of a factor-dependent murine myeloid cell line.Oncogene.1994Jan；9(1)：149-56。

再次，我们认为本发明的化合物既可以单一疗法也可以组合疗法，用于抵抗白血病和其它对于一种或多种其它抗癌药物具有抗性的癌症，包括对于其它抗癌药(尤其包括格列卫和其它激酶抑制剂)完全或部分抵抗的癌症，且尤其包括涉及BCR/Abl中一个或多个突变(激酶区域中或外面)的白血病，包括但不限于上述公开的任何一种。尤其参见Azam等人的论文和其中对于BCR/Abl中的突变的实例所引用的参考文献，所述突变包括在药物结合裂解中的突变、磷酸结合P环中的突变、激活环中的突变、激酶β-3片层的保守VAVK的突变、小N叶(lobe)的催化α-1螺旋的突变、大C叶中长α-3螺旋的突变、和活化环的C叶下游中的区域的突变。

药学方法

本发明的方法包括向所需受治疗者给药治疗有效量的本发明的化合物。

＂治疗有效量＂为对于下述作用有效的量：可检测的杀死癌细胞或抑制癌细胞生长或扩散；肿瘤的大小或数量；或对癌症水平、阶段、进展或严重程度的其它测定。确切的量将根据受治疗者的不同而改变，其根据受治疗者的人种、年龄和一般情况，疾病的严重程度，特定的抗癌药物，给药方式，与其它治疗的组合治疗等而改变。

化合物或含有该化合物的组合物可以使用有效杀死或抑制肿瘤生长或其它癌症形成的任何量和任何给药途径给药。

本发明的抗癌化合物优选配制为方便给药的单位剂型，且剂量均匀。本文所用的术语＂单位剂型＂是指对所治疗的病人适合的抗癌药的物理分离的单位。通常，本发明的化合物和组合物的总日剂量将由主治医师使用根据合理的医学判断的常规程序决定。对于任何具体病人或有机体的特定治疗有效剂量水平将依赖于多种因素，包括要治疗的疾病；疾病的严重程度；所用具体化合物的效能；所用的具体组合物；病人的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；给药的途径和方案；化合物代谢和/或排泄的速度；治疗的持续时间；组合药物中使用的或与本发明化合物同时给药的药物；和医药领域公知的类似因素。

而且，以所需剂量与适合的药学可接受的载体配制后，本发明的组合物可以向人或其它动物以下述方式给药：口服、经直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过透皮贴片、粉末、软膏或滴剂)、舌下、含服、口或鼻喷雾等。

该化合物的有效全身剂量通常范围为0.01至500mg化合物/kg病人体重，优选0.1至125mg/kg，且有时1至25mg/kg，以单剂量或多剂量给药。通常，向需要这种治疗的病人给药该化合物的日剂量范围为约50至约2000mg/病人。给药可以以周为单位中(或其它多天间隔)每天1次或多次，或以间隔的时间。例如，以周为单位(如每周一)该化合物可以每天给药一次或多次不定或持续几周，如4-10周。或者，每天给药持续几天(如2-10天)，然后几天(如1-30天)不给药该化合物，不定的重复该循环或重复给定的次数，如4-10个循环。例如，本发明的化合物可以每天给药，持续5天，然后间断9天，然后再每天给药持续5天，然后间断9天，等等，不定的重复该循环或共重复4-10次。

有效用于治疗或预防特定病症或疾病的化合物的量将部分依赖于影响药物剂量的公知的因素。而且，任选使用体外或体内试验帮助确定最佳剂量范围。对于有效剂量的大概指导可以从剂量-响应曲线中外推得到，所述曲线来自体外或动物模型试验体系。精确的剂量水平应该由主治医师或其他卫生保健人员确定，且将依赖于下述公知的因素，包括给药途径、个体的年龄、体重、性别和一般健康状况；疾病的性质、严重程度和临床阶段；共同治疗的使用(或不使用)；病人中细胞的基因工程的性质和范围。

当用于治疗或预防特定疾病状态或病症给药时，本发明化合物的有效剂量可根据下述因素而改变：所用的具体化合物、给药方式、所治疗的病症的病情和其严重程度、以及多种与所治疗的个体相关的身体因素。在许多病例中，当化合物以下述剂量给药时得到满意的结果，所述剂量为约0.01mg/kg-500mg/kg，优选0.1至125mg/kg，且更优选1至25mg/kg。计划的每日剂量根据给药途径改变。因此，胃肠外给药剂量通常为约口服给药剂量的10％至20％。

当本发明的化合物用作组合药物给药方法的一部分时，在所需治疗期间给药组合药物中每种成分的剂量。组合药物的成分可以同时给药；以含有两种成分的单一剂型，或分开的剂型；在治疗期间组合的成分也可以在不同时间给药，或给药一种成分作为另一种成分的预先治疗。

关于化合物

本发明的化合物可以以用于治疗的游离形式存在，或如果合适以其药学可接受的盐或其它衍生物存在。本文所用的术语＂药学可接受的盐＂是指在合理的医药判断范围内适合用于与人或较低级动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等的那些盐，且具有相当的合理利益/风险比。胺、羧酸、膦酸和其它类型的化合物的药学可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge，等人详细描述了药学可接受的盐，J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)，在此引用作为参考。在分离和纯化本发明化合物时可以原位制备所述的盐，或使本发明化合物的游离碱或游离酸分别与适合的酸或碱反应。药学可接收的非毒性的酸加成盐的实例为：氨基与无机酸形成的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸；氨基与有机酸形成的盐，所述有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸；或通过使用本领域中的其它方法如离子交换。其它药学可接受的盐包括已二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐(hernisulfate)、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。当适合时，药学可接受的盐还包括无毒铵盐、季铵盐和胺的阳离子与反离子形成的盐，所述反离子如卤素离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。

而且，本文所用的术语＂药学可接受的酯＂优选是指体内水解的酯，且包括在人体内快速分解以产生母体化合物或其盐的酯。适合的酯包括，例如，来自药学可接受的脂肪族羧酸的酯，所述羧酸尤其为链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸，其中每个烷基或烯基部分有利地最多6个碳原子。具体酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。明显地，酯可以由本发明化合物的羟基或羧酸基形成。

而且，本文所用的术语＂药学可接受的前药＂是指本发明化合物的前药，其在合理的医药判断的范围内，所述前药适合用于与人和较低级动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，具有合理的利益/风险比例，且对其所要的用途是有效的，以及如果合适可以为本发明化合物的两性离子形式。术语＂前药＂是指在体内转化(例如通过在血液中水解)产生上述结构式的母体化合物的化合物。参见例如T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，和Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987，均在此引用作为参考。

组合物

提供的组合物包含任何一种本文所述的化合物(或其前药，药学可接受的盐或其它药学可接受的衍生物)，和一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。这些组合物任选还包含一种或多种其它治疗剂。或者，本发明的化合物可以与一种或多种其它治疗方案(如格列卫或其它激酶抑制剂、干扰素、骨髓移植、法尼基转移酶抑制剂、二膦酸盐、沙利度胺、癌症疫苗、激素疗法、抗体、放疗等)组合向所需病人给药。例如，对于组合给药或包括在具有本发明化合物的药学组合物中的其它治疗剂可以为其它一种或多种抗癌药。

如本文所述，本发明的组合物包含本发明的化合物以及本文所用的适合所需具体剂型的药学可接受的载体(包括任何和所有的溶剂、稀释剂或其它赋形剂、分散剂或助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等)。Remington′s Pharmaceutical Sciences，FifteenthEdition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1975)公开了多种用于配制药物组合物的载体和其制备的已知技术。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容，如产生不希望的生物学作用或与药物组合物中的任何其它成分产生有害的相互作用，认为任何常规载体介质在本领域的范围内。可以作为药学可接受的载体的物料的一些实例包括，但不限于，糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧基甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末化的西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油；红花油；麻油；橄榄油；玉米油和豆油；乙二醇；丙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇、和磷酸盐缓冲液，以及本发明也可以使用其它无毒相容的润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂。

制剂

本发明也包括一类组合物，其包含本发明的活性化合物与一种或多种药学可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂(本文总称为＂载体＂物质)，以及视需要其它活性成分。本发明的活性化合物可以通过任何适合的途径给药，优选以适合这些途径的药物组合物的形式，且以对于所需治疗有效的剂量给药。本发明的化合物和组合物可以例如通过下述方式给药，口服、粘膜、局部、直肠、肺(如通过吸入喷雾)、或胃肠外，包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、胸骨内和输注技术，以含有常规药学可接受的载体、佐剂和赋形剂的剂量单位剂型。

本发明药学活性的化合物可以根据常规药剂学方法加工以制备向病人(包括人和其它哺乳动物)给药的药物试剂。

对于口服给药，所述药物组合物可以以下述形式，例如，片剂、胶囊、混悬剂或液体。所述药物组合物优选制备成含有特定量活性成分的剂量单位形式。

这些剂量单位的实例为片剂或胶囊。例如，这些剂量单位可以含有的活性成分的量为约1-2000mg，优选约1至500mg，更通常为约5至200mg。对于人或其它哺乳动物适合的日剂量可以根据病人的情况和其它因素改变，但是再次可以使用常规方法确定。

给药的化合物的量和使用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病的剂量方案依赖于多种因素，包括受治疗者的年龄、体重、性别和医学状况、疾病的类型、疾病的严重程度、给药途径和频率、和所用的具体化合物。因此，剂量方案可以在很宽范围内改变，但可以使用标准方法常规地确定。通常的日剂量范围为0.0l至500mg化合物/kg体重，优选0.1至125mg/kg体重，且有时为1至25mg/kg体重。如上所述，日剂量可以一次给药或可以分为2、3、4或更多次给药。

为了治疗目的，本发明的活性化合物通常与所述适合给药途径的一种或多种佐剂、赋形剂或载体组合。如果口服给药，所述化合物可以与下述物质混合：乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、金合欢胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，然后制成适合方便给药的片剂或胶囊。当活性化合物分散在羟丙甲纤维素中时，这些胶囊或片剂可以含有控释制剂。

对于皮肤病况，可以优选使用本发明化合物的局部制剂在受侵袭的区域每天施用2-4次。

适合局部给药的制剂包括适合通过皮肤渗透液体或半液体制剂(如搽剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂或糊剂)和适合对于眼、耳或鼻给药的滴剂。本发明化合物的活性成分的适合局部给药的剂量为0.1mg至150mg，每天给药1-4次，优选1或2次。对于局部给药，活性成分可以占制剂的0.001％至10％w/w，如1％至2％重量，虽然可以占制剂的10％w/w，但是优选不超过5％w/w，且更优选0.1％至1％。

当配制成软膏剂时，活性成分可以与石蜡或与水可溶混的软膏基质使用。或者，活性成分可以与水包油乳膏基质配制成乳膏剂。视需要，乳膏基质的水相可以包括例如至少30％w/w的多元醇，如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。局部制剂可以希望包括提高活性成分通过皮肤或其它受侵袭区域吸收或渗透的化合物。这些皮肤渗透增强剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。

本发明的化合物也可以通过经皮设备给药。优选的经皮给药将使用存储器和多孔膜类型的贴片或固体基质类型的贴片实现。在这两种情况中，递送活性试剂—该活性试剂连续地从存储器或微囊中通过膜进入活性试剂可渗透的粘合剂，该粘合剂与接受者的皮肤或粘膜接触。如果活性试剂通过皮肤吸收，则以可控和预定流量的活性试剂向接受者给药。在微囊的情况中，包入胶囊的药物也可以起膜的功能。

本发明乳剂的油相可以从已知成分用已知方式构成。

而该相可以仅含乳化剂，该相可以含有至少一种乳化剂与脂或油的混合物或至少一种乳化剂与脂和油的混合物。优选的亲水性乳化剂可以与作为稳定剂的亲脂性乳化剂一起包含在乳化剂中。优选既包括油又包括脂。含或不含稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，且该蜡与油和脂一起组成所谓的乳化软膏基质，该基质形成乳膏制剂的油分散相。用于本发明制剂中的乳化剂和乳化稳定剂包括吐温60、司盘80、十八/十六醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、二硬脂酸甘油酯，这些物质单独使用或与蜡或其它本领域公知的物料一起使用。

对于制剂合适的油或脂的选择可以基于实现所需的装饰性质，因为活性成分在大多数可能用于药物乳剂中的油中的溶解度是非常低的。因此，所述乳剂应该优选是非油脂的、不污染的、和可洗涤的产品，其具有合适的稠度以避免从管或其它容器中漏出。可以使用直链或支链、一-或二烷基酯，如异己二酸二酯、硬脂酸异十六烷基脂、丙二醇二椰油脂肪酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或支链酯的混合物。根据所需的性质，这些物质可以单独使用或组合使用。

或者，可以使用高熔点脂质，如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。

适合向眼局部给药的制剂也包括滴眼剂，其中活性成分溶解或混悬在适合的载体中，尤其是活性成分的含水溶剂中。

在这些制剂中存在的活性成分的浓度优选为0.5至20％，有利地为0.5至10％，且特别为约1.5％w/w。

用于胃肠外给药的制剂可以为含水或不含水的等渗无菌注射溶液或混悬液的形式。这些溶液和混悬液可以从无菌粉末或颗粒使用配制口服给药的制剂中所用的一种或多种载体或稀释剂制备，或通过使用其它稳定的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。该化合物可以溶解在下述物质中：水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲液。

其它佐剂和给药方法是药学领域众所周知的。活性成分可以通过注射组合物给药，所述组合物具有适合的载体，包括盐水、葡萄糖或水，或具有环糊精(即Captisol)、共溶剂增溶剂(即丙二醇)或胶束增溶剂(即吐温80)。

无菌可注射制剂也可以为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以使用水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。而且，无菌的不挥发油方便地用作溶剂或混悬介质。为此目的可以使用任何混和的不挥发油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。而且，发现了脂肪酸，如油酸在可注射制剂中的使用。

对于肺给药，药物组合物可以以气雾剂或吸入剂，包括干燥粉末气雾剂的吸入剂形式给药。

用于直肠给药的栓剂可以通过将药物与适合的无刺激的赋形剂混合来制备，所述赋形剂如可可脂和聚乙二醇，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，且因此将在直肠中熔解和释放药物。

可以对药物组合物进行常规的药学操作，如灭菌和/或可以含有常规的佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。可以用肠衣进一步制备片剂和丸剂。这些组合物也可以包含佐剂，如润湿剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。

本发明的药物组合物包含本文所述的结构式的化合物或其药学可接受的盐；其它药物，其选自激酶抑制剂(小分子、多肽、抗体等)、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素、或抗血管过度增殖化合物；和任何药学可接受的载体、佐剂或赋形剂。

本发明的其它组合物包含本文所述结构式的化合物或其药学可接受的盐；和药学可接受的载体、佐剂或赋形剂。这些组合物可以任选包含一种或多种其它治疗试剂，包括例如，激酶抑制剂(小分子、多肽、抗体等)、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素、或抗血管过度增殖化合物。

术语＂药学可接受的载体或佐剂＂是指可以与本发明的化合物一起向病人给药的载体或佐剂，且其不破坏本发明化合物的药理学活性，且当以足以递送治疗量的化合物的量给药时是无毒的。

可以用于本发明的药物组合物中的药学可接受的载体、佐剂和赋形剂包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送体系(SEDDS)如d-atocopherol聚乙二醇1000琥珀酸酯、药物剂型中所用的表面活性剂如吐温或其它相似的聚合物递送基质、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如鱼精蛋白硫酸盐(protamine sulfate)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基的物质、聚乙二醇、羧基甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精，如u-、P-和y-环糊精，或化学改性的衍生物如羟基烷基环糊精，包括2和3-羟基丙基-环糊精，或其它可溶衍生物也可有利地用于提高本文所述结构式的化合物的递送。

药物组合物可以以下述任何口服可接受的剂型口服给药，所述剂型包括，但不限于，胶囊、片剂、乳剂和含水混悬剂、分散剂和溶液。在用于口服的片剂的情况中，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。一般也加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和无水玉米淀粉。当口服给药含水混悬剂和/或乳剂时，可以将活性成分混悬或溶解在与乳化剂和/或助悬剂混合的油相中。

视需要，可以加入某些甜味剂、矫味剂和/或着色剂。

药物组合物可以包括利用脂质体或微胶囊技术的制剂，其多种实例是本领域已知的。

药物组合物可以通过鼻气雾剂或吸入剂给药。这些组合物根据药物制剂领域公知的技术制备，且可以使用下述物质制备成在盐水中的溶液：苯甲醇或其它适合的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、氟代烃和/或其它增溶剂或分散剂，其实例是本领域公知的。

组合药物

虽然本发明的化合物可以以单独活性药物给药，但是它们也可以与一种或多种其它本发明的化合物或一种或多种其它药物组合给药。当以组合药物给药时，可以将治疗药物配制为单独的组合物，同时给药，或在不同的时间顺序给药，或可以作为单个组合物给予治疗药物。

术语“组合疗法＂是指本发明的化合物与其它药物一起使用，即在在各种情况下在将提供药物组合的有益效果的给药方案中，以基本上同时的方式同时给药每种药物，以及以顺序方式给药每种药物。同时给药包括尤其同时给予，如以单个片剂、胶囊、注射剂或具有这些活性剂固定比例的其它剂型方式，以及以多个对于每种药物分别为单独的剂型同时递送。

因此，给药本发明的化合物可以与本领域技术人员已知的预防和治疗癌症的其它疗法组合，如放疗或细胞生长抑制剂、细胞毒剂、其它抗癌剂和改善癌症或任何药物副作用的症状的其它药物。

如果配制为固定的剂量，这些组合产物使用了在可接受的剂量范围内的本发明的化合物。当组合制剂不适合时，本发明的化合物也可以与其它抗癌剂或细胞毒剂顺序给药。本发明不限于顺序给药；本发明的化合物可以在给药其它抗癌剂或细胞毒剂之前、同时或之后给药。

现在，对于原发肿瘤的标准治疗包括外科手术切除，视需要，然后放疗或化疗，且一般静脉(IV)给药。通常化疗方案包括DNA烷化剂、DNA嵌入剂、CDK抑制剂或微管毒剂。所用的化疗剂量刚好低于最大耐受剂量，且因此剂量限制毒性通常包括恶心、呕吐、腹泻、脱发、中性粒细胞减少症等。

有许多抗肿瘤剂可用于商业使用、在临床评定和在临床前研究中，选择这些抗肿瘤剂通过组合药物化疗用于治疗癌症。且有一些主要种类的这些抗肿瘤剂，即抗生素类药、烷基化剂、抗代谢药、激素类药、免疫药、干扰素类药和混合类型药。

用于与本发明的化合物组合的第一类的抗肿瘤剂包括抗代谢药-类型/胸苷酸合成抑制剂抗肿瘤剂。适合的抗代谢抗肿瘤剂可以选自，但不限于5-FU-纤维蛋白原、acanthifolic acid、氨基噻二唑、布喹那钠、卡莫氟、CibaGeigyCGP-30694、环戊基胞嘧啶、阿糖胞苷磷酸硬脂酸盐、阿糖胞苷结合物、礼来DATHF、Merrel Dow DDFC、地扎呱宁、双脱氧胞苷、双脱氧鸟苷、didox、Yoshitomi DMDC、去氧氟尿苷、威康(Wellcome)EHNA、默克EX-015、法扎拉滨、氟脲嘧啶脱氧核苷、磷酸氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、N-(21-呋喃烷基)氟尿嘧啶、第一制药FO-152、异丙基吡咯烷、礼来LY-188011、礼来LY-264618、methobenzaprim、甲氨蝶呤、威康MZPES、去甲精眯、NCINSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、华纳-蓝伯特PALA、喷他司丁、吡曲克辛、普卡霉素、旭化成PL-AC、武田TAC788、硫鸟嘌呤、噻唑呋林、Erbamont TIF、三甲曲沙、酪氨酸激酶抑制剂、大鹏UFT和优你生。

用于与本发明的化合物组合的第二类的抗肿瘤剂包括烷化剂类抗肿瘤剂。适合的烷化剂类抗肿瘤剂可以选自但不限于盐野义(Shionogi)254-S、醛磷酰胺类似物、六甲密胺、阿那昔酮、宝灵曼公司(Boehringer Mannheim)BBR-2207、百垂布西、布度钛、涌永CA-102、卡铂、卡莫司汀、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、氰胺公司(American Cyanamid)CL-286558、Sanofi CY-233、cyplatate、Degussa D 384、SumimotoDACHP(Myr)2、二苯基螺莫司汀、二铂生长抑制剂、Erba偏端霉素衍生物、Chugai DWA-2114R、ITI E09、依莫司汀、Erbamont FCE-24517、雌莫司汀磷酸钠、福莫司汀、Unimed G M、Chinoin GYKI-17230、hepsulfam、异环磷酰胺、异丙铂、洛莫司汀、马磷酰胺、二溴卫矛醇日本化药NK-121、NCINSC-264395、NCI NSC-342215、奥沙利铂、Upjohn PCNU、泼尼莫司汀、Proter PTT-119、雷莫司汀、司莫司汀、史克SK&F-101772、Yakult HonshaSN-22、螺莫司汀、田边制药TA-077、牛磺莫司汀、替莫唑胺、替罗昔隆、四铂和三甲密醇。

用于与本发明的化合物组合的第三类的抗肿瘤剂包括抗生素类抗肿瘤剂。适合的抗生素类抗肿瘤剂可以选自但不限于大鹏4181-A、阿柔比星、放线菌素D、actinoplanone、Erbamont ADR-456、aeroplysinin衍生物、味之素AN II、味之素AN3、日本曹达茴香霉素、蒽环类抗生素、阿齐诺霉素-A、bisucaberin、施贵宝(Bristol-Myers)BL-6859、施贵宝BMY-25067、施贵宝BNY-25551、施贵宝BNY-26605I施贵宝BNY-27557、施贵宝BMY-28438、硫酸博莱霉素、苔藓抑素-1、大鹏C-1027、加里刹霉素、chromoximycin、放线菌素D、柔红霉素、协和发酵DC-102、协和发酵DC-79、协和发酵DC-88A、Kyowa Hakko、DC89-Al、协和发酵DC92-B、蒽环霉素B、盐野义DOB-41、多柔比星、多柔比星-纤维蛋白原、elsamicin-A、表柔比星、癌基因抑活药、依索比星、埃斯培拉霉素-A1、埃斯培拉霉素-Alb、ErbamontFCE21954、藤泽药品FK-973、福司曲星、藤泽药品FR-900482、滑行菌素、gregatin-A、grincamycin、除莠霉素、伊达比星、伞菌醇、kazusamycin、kesarirhodins、协和发酵KM-5539、Kirin Brewery KRN-8602、协和发酵KT-5432、协和发酵KT-5594、协和发酵KT-6149、氰胺公司LL-D49194、明治制果(Meiji seika)ME 2303、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、史克M-TAG、neoenactin、日本化药NK-313、日本化药NKT-01、SRI InternationalNSC-357704、噁溶菌素、oxaunomycin、培洛霉素、pilatin、吡柔比星、porothramycin、pyrindanycin A、Tobishi RA-I、雷帕霉素、根霉素、罗多比星、西班米星、siwenmycin、Sumitomo SM5887、Snow Brand SN-706、SnowBrand SN-07、sorangicin-A、司帕霉素、SS Pharmaceutical SS-21020、SSPharmaceutical SS-7313B、SS Pharmaceutical SS-9816B、司替霉素B、大鹏4181-2、他利霉素、武田TAN-868A、terpentecin、thrazine、tricrozarin A、Upjohn U-73975、协和发酵UCN-10028A、藤泽药品WF-3405、YoshitomiY-25024和佐柔比星。

用于与本发明的化合物组合的第四类的抗肿瘤剂包括混合类型抗肿瘤试剂，包括微管干扰剂、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂和激素类药，其选自但不限于(xcarotene，(X-二氟甲基-精氨酸、阿昔曲丁、BiotecAD-5、Kyorin AHC-52、解热树碱、氨萘非特、amphethinile、安氮杂环丁烷、Angiostat、ankinomycin、抗赘生物A10、抗赘生物A2、抗赘生物A3、抗赘生物A5、抗赘生物AS2-1F Henkel APD、甘氨酸阿非迪霉素、天冬酰胺酶、阿甫罗醇、燕茜素、batracylin、苯氟伦、氯苯酰色氨酸、Ipsen-BeaufourBIM-23015、比生群、BristoMyers BNY-40481、Vestar boron-10、bromofosfamide、威康BW-502、威康BW-773、卡醋胺、盐酸carmethizole、味之素CDAF、chlorsulfaquinoxalone、Chemes CHX-2053、Chemex CHX-100、华纳-蓝伯特CI-921、WarnerLambert CI-937、华纳-蓝伯特CI-941、华纳-蓝伯特CI958、克兰氟脲、claviridenone、ICN化合物1259、ICN化合物4711、Contracan，Yakult Honsha CPT-11、克立那托、curaderm、细胞松弛素B、阿糖胞苷、cytocytin、Merz D-609、马来酸DABIS、达卡巴嗪、datelliptinium、代代宁-B、双血卟淋醚、dihydrolenperone、地那林、偏端霉素、Toyo PharmarDM-34l、Toyo Pharmar DM-75、第一制药DN-9693、多西紫杉醇elliprabin、乙酸依利醋铵、Tsumura EPMTC、埃博霉素、麦角胺、依托泊苷、依曲替酯、芬维A胺、藤泽药品FR-57704t硝酸镓、芫花烯、Chugai GLA-43、GlaxoGR-63178、灰树花多糖NMF5N、十六烷胆碱磷酸、Green Cross HO-221、高三尖杉酯碱、羟基脲、BTG ICRF-187、伊莫福新、异谷酰胺、异维甲酸、Otsuka JI-36、Ramot K-477、Otsuak K-76COONa、Kureha Chemical K-AM、MECT Corp KI-8110、氰胺公司L-623、白细胞调节素、氯尼达明、LundbeckLU 1121礼来LY-186641、NCI(US)MAP、marycin、Merrel DowMDL-27048、Medco MEDR-340、merbarone、merocyanlne衍生物、甲基苯胺基氮杂环丁烷、Molecular Genetics MGI136、茗萘酊、米托萘胺、米托喹酮莫哌达醇、莫维A胺、Zenyaku Kogyo MST-16、N-(类维A酸)氨基酸、Nisshin Flour Milling N-021、N-乙酰化-去氢丙氨酸、那法扎琼、TaishoNCU-190、诺考达唑衍生物、Normosang、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCI NSC-95580、八肽奥曲肽(ocreotide)、Ono ONO-112、oquizanocine、Akzo Org-10172、紫杉醇、水鬼蕉碱、帕折普汀、华纳-蓝伯特(Warner-Lambert)PD-111707、华纳-蓝伯特PD-115934、华纳-蓝伯特PD-131141、Pierre Fabre PE-1001、ICRT肽D、吡罗蒽醌、polyhaematoporphyrin、polypreic acid、Efamol卟啉、丙双吗琳、丙卡巴肼、丙谷胺、Invitron蛋白酶连结素I、Tobishi RA-700、雷佐生、Sapporo BreweriesRBS、节制蛋白-P、瑞替普汀、维A酸、Rhone-Poulenc RP-49532、Rhone-Poulenc RP-56976、史克SK&F-104864、Sumitomo SM-108、KuraraySMANCS、SeaPharm SP10094、褐舌藻醇、螺环丙烷衍生物、螺旋锗、Unimed、SS Pharmaceutical SS-554、strypoldinone、Stypoldione、三得利SUN 0237、三得利SUN 2071、超氧化物歧化酶、Toyama T-506、Toyama T-680、紫杉醇、Teijin TEI-0303、替尼泊昔、thaliblastine、Eastman Kodak TJB-29、生育三烯酸、托泊替康、Topostin、Teijin TT82、协和发酵UCN-01、协和发酵UCN-1028、ukrain、Eastman Kodak USB-006、硫酸长春碱、长春新碱、长春地辛、vinestramide、长春瑞滨、长春曲醇、长春利定、醉茄内酯和山之内YM。另一方面，本发明的化合物也可以用于与其它抗肿瘤剂联合治疗，所述抗肿瘤剂例如乙酰吗喃、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗、alitretinoin、六甲密胺、氨磷汀、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安氮杂环丁烷、阿那格雷、阿那曲唑、ANCER、安西司亭、ARGLABIN、三氧化二砷、BAM 002(Novelos)、贝沙罗汀、比卡鲁胺、溴尿苷、卡培他滨、西莫白介素、西曲瑞克、克拉曲滨、克霉唑、阿糖胞苷ocfosfate、DA 3030(Dong-A)、达克珠单抗、地尼白介素-毒素连接物、地洛瑞林、右雷佐生、地拉卓、多西紫杉醇、二十二烷醇、度骨化醇、去氧氟尿苷、多柔比星、溴隐亭、卡莫司汀、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT双氯芬酸、干扰素α、柔红霉素、多柔比星、维甲酸、依地福新、依决洛单抗依氟鸟氨酸、乙嘧替氟、表柔比星、红细胞生成素β、磷酸依托泊苷、依西美坦、依昔舒林、法倔唑、非格司亭、非那雄胺、磷酸氟达拉滨、福美坦、福莫司汀、硝酸镓、吉西他滨、吉姆单抗奥佐米星、吉美嘧啶/奥替拉西/替加氟组合、glycopine、戈舍瑞林、庚铂、人绒毛膜促性腺激素、人胎儿α胎儿球蛋白、伊班膦酸、伊达比星、(咪喹莫特、干扰素α、干扰素α、天然干扰素α-2、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-NI、干扰素α-n3、干扰素α-1、干扰素α、天然干扰素β、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ、天然干扰素γ-1a、干扰素γ-1b、白细胞介素-Iβ、碘苄胍、伊立替康、伊索拉定、兰瑞肽、LC9018(Yakult)、来氟米特、来格司亭、硫酸香菇多糖、来曲唑、白细胞α干扰素、亮丙瑞林、左旋咪唑+氟尿嘧啶、利阿唑、洛铂、氯尼达明、洛伐他汀、马索罗酚、美拉胂醇、甲氧氯普胺、米非司酮、米替福新、米立司亭、错配双链RNA、米托胍腙、二溴卫矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭、那法瑞林、纳洛酮+喷他佐辛、那托司亭、奈达铂、尼鲁米特、那可丁、新红细胞生成刺激因子、NSC 631570奥曲肽、奥普瑞白介素、奥沙特隆、奥沙利铂、紫杉醇、帕米磷酸、培门冬酶、聚乙二醇干扰素α-2b、木聚硫钠、喷他司丁、溶链菌、吡柔比星、兔抗胸腺细胞多克隆抗体、聚乙二醇干扰素α-2a、卟吩姆钠、雷洛昔芬、雷替曲塞、拉布立酶、乙二胺四乙酸铼Re 186、RII维胺脂、利妥昔单抗、罗莫肽、来昔决南钐(153Sm)、沙格司亭、西佐喃、索布佐生、索纳明、氯化锶-89、苏拉明、他索纳明、他扎罗汀、替加氟、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊昔、十氧化四氯、沙利度胺、胸腺法新、促甲状腺素α、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗-碘131、曲妥单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、三甲曲沙、曲普瑞林、肿瘤坏死因子α、天然苯丁抑制素、膀胱癌疫苗、Maruyama.疫苗、黑素瘤溶菌产物疫苗、戊柔比星、维替泊芬、长春瑞滨、VIRULIZIN、净司他丁斯酯或唑来膦酸；阿巴瑞克；AE 941(Aeterna)、氨莫司汀、反义寡核苷酸、bc1-2(Genta)、APC 8015(Dendreon)、西妥昔单抗、地西他滨、去氨基格鲁米特、地吖醌、EL 532(Elan)、EM 800(Endorecherche)、恩尿嘧啶、依他硝唑、芬维A胺I非格司亭SDO1(Amgen)、氟维司群、加洛他滨、胃泌素17免疫原、HLA-B7基因疗法(Vical)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、替伊莫单抗、伊洛马司他、IM862(Cytran)、白细胞介素iproxifene、LDI 200(Milkhaus)、来立司亭、林妥珠单抗、CA 125 MAb(Biomira)、癌症MAb(JapanPharmaceutical Development)、HER-2和Fc MAb(Medarex)、个体基因105AD7MAb(CRC Technology)、个体基因CEA MAb(Trilex)、LYM碘131MAb(Techniclone)、多形态上皮粘蛋白-钇90MAb(Antisoma)、马立马司他、美诺立尔、米妥莫单抗、莫特沙芬、钆、MX 6(Galderma)、奈拉滨、诺拉曲塞、P30蛋白、培维索孟、培美曲塞、泊非霉素、普啉司他、RL 0903(Shire)、卢比替康、沙铂、苯基乙酸钠、膦门冬酸、SRL 172(SR Pharma)、SU 5416(SUGEN)y SU 6668(SUGEN)、TA 077(Tanabe)、四硫钼酸盐、thaliblastine、血小板生成素、锡乙基初紫红素、替拉扎明、癌症疫苗(Biomira)、黑素瘤疫苗(New York University)、黑素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、黑素瘤肿瘤溶解剂疫苗(New York Medical College)、病毒黑素瘤细胞溶胞产物菌苗(Royal Newcastle Hospital)或伐司朴达。

治疗试剂盒

在其它实施方案中，本发明涉及方便和有效实施本发明方法的试剂盒。通常，药包或试剂盒包含一个或多个装有本发明药物组合物的一种或多种成分的容器。这些试剂盒尤其适合于递送固体口服剂型，例如片剂或胶囊。这样的试剂盒优选包括许多单位剂量，且也可包括具有为了希望的用途所标定的剂量的卡片。视需要可以提供记忆辅助，例如以数字、字母或其它标记，或日历插页，表明治疗方案的日期，其中所述剂量为给药剂量。任选地，组合的容器应以政府机关规定的方式注释，以调节药物产品的生产、用途或销售，所述注释反应批准的生产厂家，对人给药的用途或销售。

下述代表性实施例包括适合本发明以其多种实施方案和等同方案实施重要的其它信息、示例和指导。这些实施例是为了帮助说明本发明，而不是为了将本发明限制在该范围内。事实上，当看完本文件(包括下述实施例和本文所引用的科学参考文献和专利文件)后，除本文所示和所述外，本发明的多种改进和其许多其它实施方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。所引用的这些内容在此引用作为参考以帮助说明本领域的状况。而且，为达到本发明的目的，在本说明书中所述化学元素与元素周期表(Periodic Table ofthe Elements)，CAS版，化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics，第75版，内表(inside cover)相同。而且，有机化学的一般规则以及特定官能团部分和活性如“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University ScienceBooks，Sausalito：1999，和“Organic Chemistry”，Morrison & Boyd(3d Ed)中所述，二者全部在此引用作为参考。

实施例

下述实施例中的一些化合物转化为盐酸盐。生成盐酸盐的一般方法如下所述：

向最终产物中加入恰好足够的用HCl(g)饱和的甲醇使产物溶解，冷却至0℃保持0.5-1小时，过滤，用冰冷却的甲醇然后用乙醚洗涤固体，所得固体在真空干燥器中干燥，大多数情况下得到三盐酸盐。

实施例1

N-[3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-{[5-(吡咯烷-1-基甲基) 吡啶-3-基]乙炔基}苯甲酰胺的合成：

3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺：在氩气氛下，将3-氨基-5-溴次苄基三氟化物(4.0g，0.0167mol)、8-羟基喹啉(0.362g，0.0025mol)、CuI(0.476g，0.025mol)、咪唑(1.36g，0.0199mol)、和碳酸钾(2.52g，0.0183mol)在17mL DMSO中的混合物(用氩气脱气～10分钟)在120℃下加热15小时；HPLC显示没有起始物料。将14％的氢氧化铵水溶液加入冷却的混合物中，在环境温度下搅拌1小时。加入水(50mL)和乙酸乙酯(200mL)，水层用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物用硅胶快速层析(用乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到2.51g产物。

N-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-碘-4-甲基苯甲酰胺：向3-碘-4-甲基苯甲酸(3.07g，0.0117mol)中加入亚硫酰二氯(10mL)，回流2小时。小心地除去过量的亚硫酰二氯，所得酰氯真空干燥2小时。然后将残留物溶解在DCM(无水，25mL)中并在冰上冷却。向冷却溶液中加入3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺5(3.46g，0.0152mol)的DCM溶液，然后滴加二异丙基乙基胺(8.2mL，0.047mol)。将其在环境温度下搅拌21小时。过滤分离白色固体，用水洗涤并干燥得到4.65g产物。另外的产物可以由滤液浓缩，硅胶快速层析(乙酸乙酯/己烷)纯化得到。

3-乙炔基-4-甲基N-[3-(1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基)苯基)苯甲酰胺：将N-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-碘-4-甲基苯甲酰胺(5g)和三甲基硅烷基乙炔(2.3ml)溶解于DMF中，氩气下脱气30分钟。加入Pd(PPh₃)₄(0.61g，5mol％)、CuI(0.15g，7.5mol％)和DIPEA(4ml)，并将该混合物在密封管中100℃下加热3小时。真空除去溶剂，残留物溶于DCM，用短硅藻土垫过滤并用10％NH₄OH洗涤。浓缩滤液并再次溶解于THF(40ml)和甲醇(16ml)混合物中。加入K₂CO₃(4.7g)并剧烈搅拌该混合物3小时。通过过滤除去过量的K₂CO₃，滤液用DCM稀释并用水洗涤。干燥有机层，浓缩并层析(用乙酸乙酯洗脱系统)，得到纯产物(3.3g)，MS(M+H)369。

3-溴-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶：将3-溴-5甲醛吡啶(5g)和吡咯烷(4.48ml)溶于乙腈中。用30分钟向其中分次加入NaBH(OAc)₃(3.4g)。然后加入乙酸(2.9ml)并在室温下搅拌该反应混合物3小时。加入水并用乙酸乙酯萃取，干燥，通过短硅胶垫纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到纯产物(4g)。

3-乙炔基-5-(1-吡咯烷基甲基)吡啶-4-甲基N-[3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-三氟甲基)苯基)苯甲酰胺：将3-乙炔基-4-甲基N-[3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(0.11g，0.29mmol)和3-溴-5-(1-吡咯烷基甲基)吡啶(0.071g，0.29mmol)溶解于DMF中并氩气下脱气30分钟。向该混合物中加入Pd(PPh₃)₄(0.017g，5mol％)、CuI(0.004g，7.5mol％)和DIPEA(0.1ml)并将该混合物在密封管中100℃下加热3小时。真空下蒸发溶剂，再次溶解于DCM中，用短硅藻土垫过滤。浓缩所得粗滤液，并层析，先用乙酸乙酯洗脱然后用DCM-甲醇(9:1)洗脱，得到几乎纯的产物，然后再溶解于DCM接着缓慢加入乙醚进行进一步的纯化，得到沉淀，将其滤出并用过量的乙醚洗涤，真空干燥，得到呈米色固体的纯产物(0.07g)，MS(M+H)529。

N-[3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-{[5-(吡咯烷-1-基甲基) 吡啶-3-基]乙炔基}苯甲酰胺的可选的其它合成方法

3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]吡啶：在氮气氛下，将3-溴-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶(0.76mmol)、乙炔基三甲基硅烷(0.91mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.038mmol)、CuI(0.076mmol)、和0.26mL(1.52mmol)的二异丙基乙基胺在3.8mL的DMF中的混合物于50℃下加热过夜。冷却到环境温度时，将反应混合物浓缩，粗产物经硅胶快速层析(用50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化。

3-乙炔基-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶：在环境温度下，向3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]吡啶(0.7mmol)在3.5mL的THF中的溶液中加入1.05mL(1.05mmol)的四丁基氟化铵(1.0M的THF溶液)。搅拌该溶液15分钟，浓缩，粗产物经硅胶快速层析(用50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化得到产物。

N-[3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-{[5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]乙炔基}苯甲酰胺：在氮气氛下，将3-乙炔基-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶(0.52mmol)、0.245g(0.52mmol)的N-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-碘-4-甲基苯甲酰胺(如上所述制备)、0.030g(0.026mmol)的Pd(PPh₃)₄、0.007g(0.039mmol)的CuI、和0.14mL(0.78mmol)的二异丙基乙基胺在3.0mL的DMF中的混合物在环境温度下搅拌过夜。浓缩反应混合物，粗产物经硅胶快速层析(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后用100％乙酸乙酯洗脱，再用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱)纯化得到标题产物。

N-[3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-{[5-(吡咯烷-1-基甲基) 吡啶-3-基]乙炔基}苯甲酰胺的可选的其它合成方法#2：

3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]吡啶可按照前述方法制备。在一种变化方法中，所述反应还可以在THF而非DMF中进行。粗产物还可以用硅胶垫层析纯化(用乙酸乙酯/己烷洗脱)并用活性炭(Darco)简单处理以帮助进一步减少均偶联产物(homo coupling product)的污染。

3-乙炔基-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶：在环境温度下向3-((三甲基硅烷基)-乙炔基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(1.39mol)在10x体积的乙酸乙酯和1.5x体积的甲醇中的溶液中加入2.5当量的碳酸钾，搅拌该溶液1小时。滤去碳酸钾，有机液用水和饱和氯化钠溶液洗涤(2次或更多次)。合并水相并用乙酸乙酯反萃取。然后合并有机液，真空浓缩至约0.5L。在浓缩时沉淀出固体。冷却该浆液，例如至约-5℃，保存过夜，过滤，并用约0.3L冷乙酸乙酯洗涤。然后真空干燥该固体。

4-甲基-3-{[5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]乙炔基}苯甲酸可按照上述Sonogashira反应所述类似的方式制备。3-乙炔基-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶和3-碘-4-甲基苯甲酸用作偶联对。可选地，溶剂(DMF)可被乙酸乙酯代替，碱(Hunig碱)可被三乙胺代替。可通过过滤粗反应混合物来分离产物。滤饼依次用溶剂，诸如乙酸乙酯然后水洗涤，接着在真空烤箱中干燥。进一步的纯化可以通过将所述固体在水中制浆，加入浓HCl调节至pH3而实现。过滤并水洗后，在真空烤箱中干燥产物。

N-[3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-{[5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]乙炔基}苯甲酰胺：将4-甲基-3-{[5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]乙炔基}苯甲酸(18mmol)溶于二氯甲烷(100mL)。向该溶液中加入3当量的4-甲基吗啉(NMM)，然后加入1.05当量的草酰氯。在环境温度下搅拌30分钟后，加入0.8当量的3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(如上述所制备)同时加入5摩尔％的DMAP。在环境温度下初始搅拌后，回流该混合物并搅拌过夜。16小时后，加入另外0.2当量的苯胺，使得总量达到1当量。然后再搅拌该混合物2小时，用水淬灭，分层。水层可用二氯甲烷(2 X 50mL)萃取，合并的萃取液用水洗涤。然后蒸发合并的二氯甲烷层，残留物溶于100mL乙酸乙酯(20mL)中。静置1小时后，产物结晶。冷却该混合物例如至0℃，过滤，固体产物用冷乙酸乙酯洗涤。

实施例2.

4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-3-(嘧啶-5-基乙 炔基)苯甲酰胺的合成：

5-乙炔基嘧啶：将5-溴嘧啶(8.0g，50.3mmol)溶于DMF(127mL)中，用氩气脱气0.5小时。向其中加入三甲基硅烷基乙炔(8.5mL，64mmol)、Pd(Ph₃P)₄(2.9g，2.5mmol)、CuI(0.71g，3.77mmol)，接着加入DIPEA(13mL，75.4mmol)，在密封管中于100℃加热该混合物过夜。反应完成时(HPLC监测)，高真空除去溶剂，再溶解于CH₂Cl₂中，用短硅藻土垫过滤。浓缩所得粗滤液，并用己烷-乙酸乙酯(8:2)洗脱层析，得到纯产物(6.9g)。所得产物用TBAF(47mL，1M的THF溶液)的THF(150mL)溶液处理0.3小时。蒸发溶剂，产物用己烷-乙酸乙酯(8:2)洗脱纯化。

1-(溴甲基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯：在N₂下将2-甲基-5-硝基次苄基三氟化物(3.90g，19mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，3.56g，20mmol)、2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)(AIBN，94mg，0.6mmol)的CCl₄(40mL)悬浮液回流16小时。HPLC显示约50％转化。再加入NBS(10mmol)和AIBN(0.6mmol)，将该混合物再回流14小时。HPLC显示约80％转化。将反应混合物冷却，滤去固体并用乙酸乙酯洗涤。合并的滤液用NaHCO₃水溶液洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，进一步真空干燥。1H NMR显示所需产物与未反应2-甲基-5-硝基次苄基三氟化物的比例是75:25。该物质未进行纯化直接用于下一步中。

1-甲基-4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪：向粗1-(溴甲基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(13.33mmol，纯度75％)的DCM(10mL)溶液中加入Et₃N(1.4mL，10mmol)和1-甲基哌嗪(1.1mL，10mmol)。在室温下搅拌3小时后，加入NaHCO₃水溶液，该混合物用DCM萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，所得残留物经硅胶层析纯化(用10％甲醇/DCM洗脱)得到2.21g产物，呈淡黄色油状。

4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺：将1-甲基-4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪(1.23g，4mmol)和亚硫酸氢钠(7.0g，纯度85％，购自Aldrich，40mmol)在丙酮和水(1:1，20mL)中的悬浮液回流3小时。冷却后，在旋转蒸发器(rotavap)上除去挥发性成分(主要是丙酮)，并过滤所得混合物。固体充分地用乙酸乙酯洗涤。合并的滤液用n-BuOH(4x)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，所得残留物经硅胶层析纯化(用5％甲醇/DCM洗脱，甲醇预先用氨气饱和)，得到0.71g产物，呈淡黄色固体。

3-碘-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺：将3-碘-4-甲基苯甲酰氯(0.48g，1.7mmol)(由3-碘-4-甲基苯甲酸和SOCl₂反应制得(如前所述))加入到4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(0.47g，1.7mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.26g，2.0mmol)和催化量的DMAP在THF(10mL)的溶液中。在室温下搅拌2小时后，用水淬灭反应。加入乙酸乙酯并分层。合并的有机层浓缩至干，硅胶层析纯化(用5％甲醇/DCM洗脱，甲醇预先用氨气饱和)，得到0.51g产物，呈米黄色固体。

3-(嘧啶基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺：将3-碘-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(2.5g，4.83mmol)和5-乙炔基嘧啶(0.55g，5.33mmol)溶于DMF中并在氩气下脱气0.5小时。向其中加入Pd(Ph₃P)₄(0.28g，0.24mmol)、CuI(0.069g，0.36mmol)，然后是TEA(1.3mL，9.96mmol)，将该混合物在密封管中于100℃加热3小时。减压蒸发溶剂，再次溶解于CH₂Cl₂中，并用短硅藻土垫过滤。然后浓缩所得粗滤液，并用乙酸乙酯、然后用甲醇-DCM(1:9)洗脱层析，得到几乎纯的产物。进一步纯化是将其再次溶于DCM中，然后缓慢加入乙醚产生沉淀，将其过滤并用过量的乙醚洗涤，真空干燥，得到纯产物，呈米色固体(1.8g)：MS(M+H)⁺494。

实施例3.

3-{[5-(2-氨基-2-氧代乙基)吡啶-3-基]乙炔基}-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪 -1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的合成：

5-溴-3-吡啶乙酰胺：将(5-溴-吡啶-3-基)-乙腈(1g，5.1mmol)溶于EtOH(20ml)和水(1.2ml)的混合物中。然后将H₂SO₄(6.8ml)加入该混合物中，并将混合物在～110℃加热24小时。真空除去溶剂，溶解于乙酸乙酯中并用2N的Na₂CO₃溶液洗涤。干燥并蒸发，得到用于下一步足够纯的粗油状物。

可选地，将上述粗产物溶于7N的NH₃-甲醇(20ml)中并在室温下搅拌过周末。蒸发溶剂，用快速柱纯化，DCM-甲醇(95:5)洗脱得到黄色物质(0.9g)。

5-乙炔基-3-吡啶乙酰胺：将5-溴-3-吡啶乙酰胺(0.9g，4.2mmol)和三甲基硅烷基乙炔(0.9ml，8.4mmol)溶于DMF(21ml)中。加入Pd(PPh₃)₄(0.24g5mol％)、CuI(0.06g，7.5mol％)和DIPEA(1.5ml)，然后向该溶液中吹入氮气15分钟。在90℃下加热该反应混合物5小时。

真空除去溶剂，层析所得残留物，DCM-甲醇(9:1)洗脱，得到所需的产物(1.3g)。上述产物(0.5g)溶解于甲醇(3.5ml)和THF(7.5ml)的混合物中。加入固体K₂CO₃，在室温下剧烈搅拌该混合物4小时。蒸发溶剂，将粗产物再次溶于DCM中。有机层用水洗涤。除去溶剂，所得粗产物用DCM-甲醇(9:1)洗脱纯化，得到纯产物(0.13g)。

N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]3-[(乙炔基)3-吡啶乙酰胺}-4-甲基苯甲酰胺：将5-乙炔基3-吡啶乙酰胺(0.046g，0.28mmol)和3-碘-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(如实施例2制备：0.14g，0.27mmol)溶于DMF(3ml)中。加入Pd(PPh₃)₄(17mgs，5mol％)、CuI(4mgs，7.5mol％)和DIPEA(98μL)，向该溶液中吹入氮气15分钟。在90℃下加热该反应混合物3小时。真空除去溶剂，层析所得残留物，用DCM-甲醇(9:1)洗脱，得到所需的产物(0.13g).MS(M+H)550。

实施例4

3-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲 基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的可选合成方法：

标题化合物可以由7-乙炔基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶和3-碘-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺按照与实施例1所述类似的方法合成。7-乙炔基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶由7-溴-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶和乙炔基三甲基硅烷按照实施例1中所述的两步方法制备。

3-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的可选的其它合成方法：3-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺可按照与实施例1中所述类似的可选其它合成方法由3-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基乙炔基)-4-甲基苯甲酸和4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(如实施例2制备)制得。

按照与实施例1所述类似的方法使用7-乙炔基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶和3-碘-4-甲基苯甲酸作为Sonogashira偶联对制得3-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基乙炔基)-4-甲基苯甲酸。

实施例5

N-[3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-咪唑-1-基}-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基 -3-(1，6-萘啶-8-基乙炔基)苯甲酰胺可选合成方法：

标题化合物可以由8-乙炔基-1，6-萘啶和N-(3-(2-((二甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-碘-4-甲基苯甲酰胺按照与实施例1所述类似的方法合成。8-乙炔基-1，6-萘啶由8-溴-1，6-萘啶和乙炔基三甲基硅烷按照实施例1中所述的两步方法制备。

1-(1H-咪唑-2-基)-N，N-二甲基甲胺(methanamine)：向安装有回流冷凝器和压力平衡加料漏斗的两颈圆底烧瓶中加入2-咪唑甲醛(6g，62.5mmol)的甲醇(60mL)溶液。向该悬浮液(环境温度)中快速滴加二甲胺溶液(40％水溶液，60mL)(20分钟)。加完后，用45分钟分次小心加入固体硼氢化钠(7g，186.8mmol)。每次加入后形成泡沫，并且使内部温度保持在～50℃而无需外部冷却。然后将该反应混合物加热至65℃保持3小时，然后冷却至环境温度过夜。真空浓缩反应成分，所得残留物溶于乙酸乙酯(2×30mL)中，用盐水和CHCl₃(4×100mL)洗涤。弃去乙酸乙酯萃取液。用NaSO₄干燥CHCl₃萃取液，过滤并真空浓缩得到3.7g所需产物，呈蜡状固体。

3-(2-((二甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺：将3-氨基-5-溴次苄基三氟化物(6g，25mmol)和1-(1H-咪唑-2-基)-N，N-二甲基甲胺(3.7g，29.6mmol)溶于无水DMSO(25mL)中。向其中加入CuI(0.95g，7.5mmol)、8-羟基喹啉(0.72g，7.5mmol)和K₂CO₃(6.9g，50mmol)。剧烈搅拌该混合物并用氮气脱气15分钟。然后将烧瓶安装上冷凝器并在120℃加热18小时。将所得多相混合物冷却至室温，倒入至14％ NH₄OH水溶液(100mL)并用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。合并的萃取液用NaSO₄干燥，真空浓缩。残留物经硅胶层析，用甲醇/DCM(5:95)洗脱，得到3.5g所需产物，呈棕黄色物质，285m/z(M+H)。

N-(3-(2-((二甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-碘-4-甲基苯甲酰胺：将3-碘-4-甲基苯甲酰氯(2.2g，7.88mmol)溶于无水THF(13mL)中，然后在～5℃将其滴加入3-(2-((二甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(1.5g，5.5mmol)、DIPEA(2.1mL，11.8mmol)在THF(30mL)中的溶液。所得溶液在环境温度下搅拌过夜。真空除去溶剂，粗残留物再次溶解于CH₂Cl₂中，用1N的NaOH洗涤。有机层然后用水和盐水洗涤，NaSO₄干燥，然后真空浓缩。棕色残留物用己烷/DCM混合物研制，沉淀得到1.4g所需产物，呈米黄色粉末：529 m/z(M+H)。

N-[3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-咪唑-1-基}-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-(1，6-萘啶-8-基乙炔基)苯甲酰胺的可选其它合成方法：N-[3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-咪唑-1-基}-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-(1，6-萘啶-8-基乙炔基)苯甲酰胺可以由4-甲基-3-(1，6-萘啶-8-基乙炔基)苯甲酸和3-(2-((二甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(如前述所制备)按照与实施例1所述类似的可选方法合成。按照与实施例1所述类似的方法使用8-乙炔基-1，6-萘啶和3-碘-4-甲基苯甲酸作为Sonogashira偶联对制得4-甲基-3-(1，6-萘啶-8-基乙炔基)苯甲酸。

实施例6

4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-(吡啶-3-基乙 炔基)苯甲酰胺的可选合成方法：

标题化合物可以由3-乙炔基吡啶和3-碘-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺按照与实施例1所述类似的方法合成。3-乙炔基吡啶由3-溴吡啶和乙炔基三甲基硅烷按照实施例1中所述的两步方法制备。

3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺：将3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(4.8g，20mmol)、4-甲基咪唑(1.97g，24mmol)、碳酸钾(3.04g，22mmol)、CuI(0.57g，3mmol)、和8-羟基喹啉(0.44g，3mmol)在无水DMSO(20mL)中的悬浮液置于压力管中，在搅拌的同时向该悬浮液中吹入氮气脱气10分钟。将该管紧密地密封。在120℃(油浴温度)加热该混合物15小时。将该混合物冷却至45-50℃并加入14％ NH₄OH水溶液(20mL)。让混合物保持该温度1小时。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层通过短硅胶柱以除去大多数的绿/蓝Cu盐。滤液用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩。粗产物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到纯的淡黄色针状体。浓缩母液，残留物用硅胶柱纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，得到第二批产物，呈淡黄色针状体。

3-碘-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺：将3-碘-4-甲基苯甲酸(2.62g，10mmol)在SOCl₂(10mL)中回流1小时。在旋转蒸发器上除去挥发性成分，残留物溶于苯(10mL)中，在旋转蒸发器上浓缩至干，然后再真空干燥。将所得酰氯加入至3-(4-甲基-1H-咪唑-l-基)-5-(三氟甲基)苯胺(2.46g，10.2mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(1.56g，12mmol)、和催化量的DMAP在THF(20mL)中的溶液中。室温下搅拌2小时后，反应用水淬灭。加入乙酸乙酯并分层。合并的有机层浓缩至干，并不用纯化即用于下一步骤。

4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-(吡啶-3-基乙 炔基)苯甲酰胺的可选其它合成方法：4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-(吡啶-3-基乙炔基)苯甲酰胺可以由4-甲基-3-(吡啶-3-基乙炔基)苯甲酸和3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(如前述所制备)按照与实施例1所述类似的可选方法制备。按照与实施例1所述类似的方法使用3-乙炔基吡啶和3-碘-4-甲基苯甲酸作为Sonogashira偶联对制得4-甲基-3-(吡啶-3-基乙炔基)苯甲酸。

实施例7：

3-{[2-(2-氨基-2-氧代乙基)嘧啶-5-基]乙炔基}-4-甲基-N-[4-(三氟甲基)吡 啶-2-基]苯甲酰胺的可选合成方法

标题化合物可以按照实施例1使用3-碘-4-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺和2-(5-乙炔基嘧啶-2-基)乙酰胺制备。2-(5-乙炔基嘧啶-2-基)乙酰胺由2-(5-溴嘧啶-2-基)乙酰胺和乙炔基三甲基硅烷按照实施例1中所述的两步方法制备。

实施例8：

N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(异喹啉-4-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺的可 选合成方法：

标题化合物可以按照实施例1使用N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-碘-4-甲基苯甲酰胺和4-乙炔基异喹啉制备。4-乙炔基异喹啉由4-溴异喹啉和乙炔基三甲基硅烷按照实施例1所述方法制备。

实施例9：

3-(2，2′-联吡啶-5-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三 氟甲基)苯基}苯甲酰胺的可选合成方法

将5-乙炔基-2，2′-联吡啶(0-26mmol)(如实施例1所述由5-溴-2，2′-联吡啶和乙炔基三甲基硅烷制备)、3-碘-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(0.2mmol)(如实施例2制备)、Pd[(PPh₃)₄](11.6mg，5mol％)、和CuI(2.9mg，7.5mmol％)置于带橡胶片的瓶中。让该混合物进行3次真空/充氮气的循环，加入DMF(1.5ml)和N，N-二异丙基乙基胺(53mL，0.3mmol)。在室温下搅拌该混合物16小时，用水淬灭该反应。加入乙酸乙酯和另一些水用于萃取。合并的有机层干燥(Na₂SO₄)、过滤、浓缩，所得残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：5％甲醇的二氯甲烷溶液，甲醇用氨气预先饱和)，得到标题化合物。

3-(2，2′-联吡啶-5-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的可选其它合成方法：3-(2，2′-联吡啶-5-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺可以由3-(2，2′-联吡啶-5-基乙炔基)-4-甲基苯甲酸和4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(如实施例2制备)按照与实施例1所述类似的可选其它方法制备。按照与实施例1所述类似的方法使用5-乙炔基-2，2′-联吡啶和3-碘-4-甲基苯甲酸作为Sonogashira偶联对制得3-(2，2′-联吡啶-5-基乙炔基)-4-甲基苯甲酸。

实施例10：

N-[4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-3-(三氟甲基)苯基]-4-甲 基-3-(嘧啶-5-基乙炔基)苯甲酰胺的可选合成方法：

5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]嘧啶：在氮气氛下，将5-溴嘧啶(0.186mol)、乙炔基三甲基硅烷(21.89g，0.223mol)、Pd(PPh₃)₄(10.73g，9.29mmol)、CuI(5.30g，0.028mol)、和二异丙基乙基胺(32.4mL，0.279mol)在150mL的DMF中的混合物在环境温度下搅拌1小时。浓缩反应混合物，粗产物用硅胶快速层析纯化(用0-5％甲醇/DCM洗脱)。

5-乙炔基嘧啶：在环境温度下，向5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]嘧啶(0.132mol)的200mL THF溶液中加入145mL(0.145mol)四丁基氟化铵(1.0M的THF溶液)。搅拌该溶液15分钟，浓缩，粗产物经硅胶快速层析纯化(用0-5％甲醇/DCM洗脱)。

1-(溴甲基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯：在氮气氛下，将2-甲基-5-硝基次苄基三氟化物(3.90g，19mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，3.56g，20mmol)、和2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)(AIBN，0.094g，0.6mmol)的40mL CCl₄悬浮液回流加热16小时。HPLC显示约50％转化。再加入NBS(10mmol)和AIBN(0.6mmol)，将该混合物再回流加热14小时。HPLC显示约80％转化。将反应混合物冷却至环境温度，过滤固体并用乙酸乙酯洗涤。合并的滤液用NaHCO₃水溶液洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，并真空干燥。¹H NMR显示所需产物与未反应的2-甲基-5-硝基次苄基三氟化物的比例是75:25。该物质直接用于下一步骤。

(R)-N，N-二甲基-1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-胺：向粗1-(溴甲基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(17.5mmol，纯度75％)的40mL DCM溶液中加入Et₃N(2.69mL，19.3mmol)和(R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷(2.0g，17.5mmol)。在氮气氛、环境温度下搅拌过夜后，浓缩反应溶液，加入NaHCO₃水溶液(100mL)，所得混合物用DCM(4 x 50mL)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥、过滤、浓缩，所得残留物经硅胶层析纯化(用0-10％甲醇/DCM洗脱)得到3.35g产物，呈黄色油状。

(R)-1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苄基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺：向(R)-N，N-二甲基-1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-胺(1.20g，3.79mmol)的20mL含水EtOH(wet EtOH)溶液中加入0.26g Pd/C(10％ Pd负载在C上)，该混合物在Parr装置(通入了H₂且压力始终控制在45psi的压力反应器)中振荡2-3小时。反应混合物用短硅藻土垫滤过，用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机物浓缩，得到一定量的淡黄色油状物。该物质直接用于下一步骤。

(R)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-碘-4-甲基苯甲酰胺：在氮气氛下，向冷却的(0℃)(R)-1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苄基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(3.79mmol)的14mL DCM溶液中加入3-碘-4-甲基苯甲酰氯(1.17g，4.17mmol；CAS# 52107-98-9，由3-碘-4-甲基苯甲酸和SOCl₂反应制得)，随后滴加N，N-二异丙基乙基胺(2.64mL，15.2mmol)。在环境温度搅拌1.5小时之后，浓缩反应混合物，粗产物经硅胶层析纯化(用0-8％甲醇/DCM洗脱；甲醇用氨气预先饱和)，得到0.71g产物，呈深黄色油状物。

N-[4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-3-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-(嘧啶-5-基乙炔基)苯甲酰胺：在氮气氛下，将5-乙炔基嘧啶(0.34mmol)、0.150g(0.28mmol)的(R)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-碘-4-甲基苯甲酰胺、0.016g(0.014mmol)的Pd(PPh₃)₄、0.004g(0.021mmol)的CuI、和0.09mL(0.51mmol)的N，N-二异丙基乙基胺在3.5mL DMF中的混合物在环境温度下搅拌3天(加入补充当量的试剂并加热到80℃促进反应完成)。浓缩反应混合物，粗产物经硅胶层析纯化(用0-10％甲醇/DCM洗脱；甲醇用氨气预先饱和)，得到标题化合物。

N-[4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-3-(三氟甲基)苯基]-4-甲 基-3-(嘧啶-5-基乙炔基)苯甲酰胺的可选其它合成方法：N-[4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-3-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-(嘧啶-5-基乙炔基)苯甲酰胺可以由4-甲基-3-(嘧啶-5-基乙炔基)苯甲酸和(R)-1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苄基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(如上述2制备)按照与实施例1所述类似的可选方法制备。按照与实施例1所述类似的方法使用5-乙炔基嘧啶和3-碘-4-甲基苯甲酸作为Sonogashira偶联对制得4-甲基-3-(嘧啶-5-基乙炔基)苯甲酸。

实施例11

N-{3-[(8-氨基异喹啉-4-基)乙炔基]-4-甲基苯基}-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲 基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的可选合成方法：

标题化合物可以由4-乙炔基异喹啉-8-胺和N-(3-碘-4-甲基苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺按照与实施例1所述类似的方法合成。4-乙炔基异喹啉-8-胺由4-溴异喹啉-8-胺和乙炔基三甲基硅烷按照实施例1中所述的两步方法制备。

N-(3-碘-4-甲基苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺：向含有1.0g(2.67mmol)的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)-苯甲酸(CAS# 859027-02-4；根据Asaki，T.等Bioorg.Med.Chem.Lett.(2006)，16，1421-1425制备)、0.62g(2.67mmol)的3-碘-4-甲基苯胺、0.77g(4.0mmol)的N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)、和0.43g(3.2mmol)N-羟基苯并三唑一水合物(HOBt·H₂O)的烧瓶中加入5mL的DCM和5mL的三乙胺。在氮气氛、环境温度下搅拌该溶液3天，浓缩，粗产物经硅胶层析纯化(用100％乙酸乙酯洗脱，然后用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱)，得到0.69呈白色固体的产物。

实施例12.

N-{3-氯-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-4-甲基-3-(1，6-萘啶-8-基乙炔基) 苯甲酰胺的可选合成方法：

标题化合物可以按照实施例1由8-乙炔基-1，6-萘啶和N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-碘-4-甲基苯甲酰胺合成。8-乙炔基-1，6-萘啶由8-溴-1，6-萘啶和乙炔基三甲基硅烷按照实施例1中所述的两步方法制备。

1-(溴甲基)-2-氯-4-硝基-苯：在氮气氛下，将2-氯-4-硝基甲苯(10.0g，58.3mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，10.9g，61.2mmol)、和2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)(AIBN，0.29g，1.75mmol)在120mL CCl₄中的悬浮液回流加热12小时。将反应混合物冷却至环境温度，过滤固体并用乙酸乙酯洗涤。合并的滤液用NaHCO₃水溶液洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，再真空干燥。1H NMR显示所需产物与未反应的2-氯-4-硝基甲苯的比例为50:50。该物质直接用于下一步骤。

1-(2-氯-4-硝基苄基)-4-甲基哌嗪：向粗1-(溴甲基)-2-氯-4-硝基-苯(29.1mmol；纯度50％)的30mL DCM溶液中加入Et3N(4.2mL，30mmol)和1-甲基哌嗪(3.4mL，30mmol)。环境温度下搅拌3小时后，加入NaHCO₃水溶液并用DCM萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥、过滤、浓缩，所得残留物经硅胶层析纯化(用5％甲醇/DCM洗脱)，得到6.80g产物，呈暗黄色油状物。

3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺：向1-(2-氯-4-硝基苄基)-4-甲基哌嗪(0.96g，3.6mmol)的甲醇/水(4:1，50mL)溶液中加入1.80g(33.7mmol)NH₄Cl和1.47g(26.3mmol)铁粉，在氮气氛下回流加热该混合物2小时(HPLC显示无进展)。向其中加入4mL冰醋酸，再将该混合物回流加热2小时。将反应混合物冷却至环境温度，过滤并浓缩滤液。残留物在乙酸乙酯和饱和NaHCO₃水溶液之间分配，分离的水层用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤合并的有机物并用Na₂SO₄干燥。浓缩后，粗产物经硅胶层析纯化(用5-7％甲醇/DCM洗脱；硅胶用1％三乙胺/DCM灭活)，得到0.53g产物。

实施例13：

3-(噌啉-4-基乙炔基)-N-{3-环丙基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-4-甲 基苯甲酰胺的可选合成方法：

标题化合物可以由4-乙炔基噌啉和N-(3-环丙基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-碘-4-甲基苯甲酰胺按照与实施例1所述类似的方法合成(按照与实施例10所述类似的方法进行硝基还原；0.25M在甲醇/10％乙酸中)。4-乙炔基噌啉由4-溴噌啉和乙炔基三甲基硅烷按照实施例1中所述的两步方法制备。

1-(2-环丙基-4-硝基苄基)-4-甲基哌嗪：在氮气氛下，将1-(2-溴-4-硝基苄基)-4-甲基哌嗪(0.94g，3.0mmol)、0.77g(9.0mmol)的环丙基硼酸、0.067g(0.30mmol)Pd(OAc)₂、2.87g(13.5mmol)K₃PO₄、和0.168g(0.60mmol)三环己基膦在18mL甲苯/水(5:1)中的混合物回流加热19小时。浓缩该反应混合物，粗产物经硅胶层析纯化(用5％甲醇/DCM洗脱；甲醇用氨气预先饱和)，得到0.80g产物。

实施例14：

3-(噌啉-4-基乙炔基)-N-[4-{[4-(2-羟基乙基)]哌嗪-1-基]甲基}-3-(三氟甲 基)苯基]-4-甲基苯甲酰胺的可选合成方法：

标题化合物可以由4-乙炔基噌啉和N-(4-((4-(2-羟基乙基)]哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-碘-4-甲基苯甲酰胺按照与实施例1所述类似的方法合成。

实施例15：

4-甲基-N-[4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-3-(吡嗪-2-基乙炔基)苯 甲酰胺的可选合成方法：

标题化合物可以由2-乙炔基吡嗪和4-(4-(3-碘-4-甲基苯甲酰氨基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照与实施例1所述类似的方法合成。然后使用饱和的甲醇/HCl(g)脱保护，可以得到盐酸盐形式的产物。2-乙炔基吡嗪由2-溴吡嗪和乙炔基三甲基硅烷按照实施例1中所述的两步方法制备。

实施例16：

3-[(5-氨基吡啶-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三 氟甲基)苯基}苯甲酰胺的可选合成方法：

标题化合物可以按照实施例1使用3-碘-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺和5-乙炔基吡啶-3-胺制得。5-乙炔基吡啶-3-胺由5-溴吡啶-3-胺和乙炔基三甲基硅烷按照实施例1中所述的两步方法制备。

实施例17：

N-[4-({4-[(二甲基膦酰基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-4-甲 基-3-[(2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-基)乙炔基]苯甲酰胺：

4-[(二甲基膦酰基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯：将甲醛(0.954g，31.8毫摩尔，1.2当量，37重量％的水溶液)、二甲基膦烷氧化物(dimethylphosphaneoxide)(2.25g，28.8毫摩尔，1.09当量)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14.93g，26.5毫摩尔，1.0当量)溶于20mL的无水乙醇中。将该反应混合物密封在充满了氮气的密封管中，并在90摄氏度搅拌过夜。然后将反应混合物冷却到室温，旋转蒸发除去挥发性成分。得到淡黄色稠油状物，将其用柱层析纯化(洗脱顺序：100％己烷-10％乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯-10％甲醇/乙酸乙酯/饱和NH₃)，得到1.01g所述化合物，呈白色固体。MS(LC/MS)：299.2[M+Na]

1-[(二甲基膦酰基)甲基]哌嗪：将4-[(二甲基膦酰基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.01g，3.66毫摩尔)溶于7mL无水二氯甲烷中。在0℃，分3次加入7mL的TFA:DCM＝1:1溶液。在该温度下搅拌反应混合物15分钟，然后再加入3.5mL的TFA，然后在室温下继续搅拌2小时。蒸发除去挥发性成分，得到淡黄色油状物。粗混合物直接用于下一步骤。MS(LC/MS)：199.2[M+Na]

1-[(二甲基膦酰基)甲基]-4-[4-硝基-2-(三氟甲基)苄基]哌嗪：将1-[(二甲基膦酰基)甲基]哌嗪(3.6mmol)溶于20mL无水二氯甲烷。小心地加入三乙胺(4.04g，11当量)。将反应溶液温度升高到30℃，5分钟后冷却至室温。一次加入1-(溴甲基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(60重量％，3.88g，7.9mmol，2.2当量)之后，在氮气保护下于室温搅拌该反应混合物30分钟。蒸发挥发性成分后，用柱层析纯化反应混合物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(740mg)。MS(LC/MS)：378.3[M-].31P-NMR(300MHz，CDCl₃)：42.8.

4-({4-[(二甲基膦酰基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-3-(三氟甲基)苯胺：将负载于活性炭(湿的，450mg)上的钯(10重量％)加入1-[(二甲基膦酰基)甲基]-4-[4-硝基-2-(三氟甲基)苄基]哌嗪(740mg，1.95mmol)的25mL乙醇溶液中。在氢气氛(30psi.)下搅拌该反应悬浮液3小时。然后将反应混合物用短硅藻土垫过滤。硅藻土垫用10mL乙醇洗涤3次。合并有机馏分，蒸发除去溶剂，得到呈淡黄色固体的所需化合物(1.10g粗产物)。

N-[4-({4-[(二甲基膦酰基)甲基]]哌嗪-1-基}甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-碘-4-甲基苯甲酰胺：将4-({4-[(二甲基膦酰基)甲基]]哌嗪-1-基}甲基)-5-(三氟甲基)苯胺(黄色固体，3.66毫摩尔，1.0当量)溶于15mL无水二氯甲烷中。一次加入3-碘-4-甲基苯甲酰氯(1.58克，5.64毫摩尔，1.54当量)。在氮气保护下，于0℃在3分钟内滴加入二异丙基乙基胺(2.4mL，14.0毫摩尔，3.8当量)。在氮气保护下，于0℃搅拌反应混合物30分钟。然后蒸发除去大多数挥发性成分。残留物经柱层析纯化(洗脱顺序：100％二氯甲烷-1％甲醇/二氯甲烷/饱和NH₃-10％甲醇/二氯甲烷/饱和NH₃)。得到40mg淡黄色油状物，鉴定为所需碘化物。MS(LC/MS)：592.3[M-].

N-[4-({4-[(二甲基膦酰基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[(三甲基硅烷基)乙炔基]苯甲酰胺：将N-[4-({4-[(二甲基膦酰基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-3-碘-4-甲基苯甲酰胺(5mmol)、Pd[(PPh₃)]₄(289mg，0.25mmol)、CuI(71mg，0.375mmol)置于schlenk烧瓶中。将该烧瓶进行3次真空-再充满氮气的循环。向该混合物中加入无水N，N-二异丙基乙基胺(1.1mL，6mmol)、DMF(5mL)、和三甲基硅烷基乙炔(0.92mL，6.5mmol)。在室温下搅拌该溶液24小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，进行萃取。合并有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，然后在旋转蒸发器上浓缩，粗产物经硅胶柱纯化(洗脱液：5％甲醇的CH₂Cl₂溶液，甲醇用氨气预先饱和)。

N-[4-({4-[(二甲基膦酰基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺：向N-[4-({4-[(二甲基膦酰基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[(三甲基硅烷基)乙炔基]苯甲酰胺(4.1mmol)的THF(15mL)溶液中加入5mL的TBAF在THF(1.0M)中的溶液。室温下搅拌1小时后，混合物在H₂O和乙酸乙酯间分配。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，然后在旋转蒸发器上浓缩，残留物在硅胶柱上纯化(洗脱液：10％甲醇的CH₂Cl₂溶液，甲醇用氨气预先饱和)。

7-溴-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：在氮气氛下，向2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮(0.75g，5mmol)的DMF(18mL)溶液中缓慢加入NBS(1.07g，6mmol)。室温下搅拌该混合物16小时。HPLC显示75％转化。再加入NBS(0.53g，3mmol)，再搅拌该混合物24小时。加入水(5mL)并冷却反应烧瓶。过滤分离的白色固体，用乙酸乙酯、H₂O、乙醚洗涤，并在P₂O₅存在下真空干燥，然后在下一步中直接使用(687mg，60％)。

N-[4-({4-[(二甲基膦酰基)甲基]]哌嗪-1-基}甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[(2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-基)乙炔基]苯甲酰胺的可选合成方法：将N-[4-({4-[(二甲基膦酰基)甲基]]哌嗪-1-基}甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺(0.22mmol)、7-溴-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮(45.8mg，0.2mmol)、Pd[(PPh₃)]₄(11.6mg，0.01mmol)、CuI(2.9mg，0.015mmol)置于盖有橡胶片的瓶中。将该烧瓶进行3次真空-再充满氮气的循环。向该混合物中加入无水N，N-二异丙基乙基胺(0.1mL，0.6mmol)和DMF(1.0mL)。所得溶液在80℃搅拌24小时。反应混合物冷却后，加入水和乙酸乙酯进行萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，然后在旋转蒸发器上浓缩，残留物在硅胶柱上纯化(洗脱液：10％甲醇的CH₂Cl₂溶液洗脱，甲醇用氨气预先饱和)。

实施例18

3-{[5-(2-氨基-2-氧代乙基)吡嗪-2-基]乙炔基}-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪 -1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的可选合成方法：

标题化合物可以按照实施例1使用2-(5-溴吡嗪-2-基)乙酰胺和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺制备。

实施例19：

3-{[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]乙炔基}-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲 基]-3-(三甲基硅烷基)苯基}苯甲酰胺的可选合成方法：

该化合物可以按照与实施例1所述可选合成方法类似的方法使用3-{[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]乙炔基}-4-甲基苯甲酸和4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三甲基硅烷基)苯胺制备。

3-碘-4-甲基苯甲酸乙酯：向3-碘-4-甲基苯甲酸(1.5g，5.7mmol)的25ml乙醇溶液中滴加0.5ml的浓硫酸。回流反应物过夜。TLC(乙酸乙酯/己烷1:10)显示酯化完成。蒸发多余的乙醇，残留物溶于30ml二氯甲烷中，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，干燥，蒸发得到稠油状物。真空干燥后得到白色固体(1.56g，产率95％)。

3-{[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]乙炔基}-4-甲基苯甲酸乙酯：在氮气下，将3-碘-4-甲基苯甲酸乙酯(845mg，2.9mmol，0.8当量)、N-(5-乙炔基吡啶-2-基)乙酰胺(3.5mmol，1.0当量)、Pd(PPh3)4(51mg，0.044mmol)、CuI(20.4mg，0.11mmol)、和N，N-二异丙基乙基胺(0.8ml，4.4mmol)在2ml DMF中的混合物于55℃(油浴)加热1小时。冷却到室温后，蒸发溶剂，加入DCM溶解残留物。用水和盐水洗涤该溶液，干燥，蒸发，粗产物用CombiFlash层析(DCM/甲醇)。

3-{[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]乙炔基}-4-甲基苯甲酸：将3-{[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]乙炔基}-4-甲基苯甲酸乙酯(0.68mmol)的5ml乙醇溶液冷却到0℃。向该溶液中滴加3ml的1M NaOH。在该温度下搅拌2小时和在室温下搅拌3小时水解。蒸发溶剂(乙醇)，再加入水溶解固体。澄清溶液用乙醚洗涤两次然后用2M的HCl滴定至pH 6。过滤沉淀，用水和乙醚洗涤，干燥得到产物。滤液(pH6)用DCM萃取，干燥，蒸发，得到另外的水解产物。

(3-溴-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯：向3-溴-4-甲基苯胺(5.23g，28.1mmol)和Boc₂O(6.13g，28.1mmol)的CH₂Cl₂(20mL)溶液中加入Et₃N(2.84g，28.1mmol)。在室温下搅拌该溶液2小时。向该反应混合物中加入水。由萃取得到的合并的有机层经干燥(Na₂SO₄)、过滤、浓缩，所得残留物用硅胶快速层析纯化(用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到呈白色固体的所需产物(6.59g，82％)。

[4-甲基-3-(三甲基硅烷基)苯基](三甲基硅烷基)氨基甲酸叔丁酯：在-78℃下，向搅拌的(3-溴-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.86g，10mmol)的THF(20mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，8.8mL，22mmol)，在该温度下再搅拌该溶液30分钟。在-78℃下加入氯化三甲基硅烷(2.39g，22mmol)，然后将该反应混合物加热至室温并在室温搅拌1小时。用水淬灭反应，加入AtOAc和另外的水用于萃取。合并的有机层干燥(Na₂SO₄)、过滤、浓缩，所得残留物用硅胶快速层析纯化(用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到呈白色固体的所需产物(3.33g，95％)。

(4-溴甲基-3-三甲基硅烷基苯基)三甲基硅烷基氨基甲酸叔丁酯：在氮气下将[4-甲基-3-(三甲基硅烷基)苯基](三甲基硅烷基)氨基甲酸叔丁酯(3.00g，8.55mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，1.59g，8.97mmol)、2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)(AIBN，42mg，0.26mmol)在CCl₄(40mL)中的悬浮液回流16小时。将反应混合物冷却；加入己烷(100mL)，滤去固体并用乙酸乙酯洗涤。合并的滤液用NaHCO₃水溶液洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，再真空干燥。该物质不经纯化直接用于下一步骤(～80％)。

{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三甲基硅烷基)苯基}氨基甲酸叔丁酯：向粗的(4-溴甲基-3-三甲基硅烷基苯基)三甲基硅烷基氨基甲酸叔丁酯(2.57g，5.98mmol)的THF(10mL)溶液中加入Et₃N(1.3mL，8.97mmol)和1-甲基哌嗪(1.1mL，8.92mmol)。室温下搅拌1小时后，加入NaHCO₃水溶液，然后用乙酸乙酯萃取该混合物。合并的有机层用Na₂SO₄干燥、过滤、浓缩，所得残留物用硅胶层析纯化(用5％甲醇/DCM洗脱)得到呈淡黄色油状的产物(1.60g，71％)。

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三甲基硅烷基苯胺：在0℃下向[4-(4-甲基-1-]哌嗪基)甲基-3-三甲基硅烷基苯基氨基甲酸叔丁酯(1.50g，3.98mmol)的DCM(15mL)溶液中加入TFA(15mL)。然后在室温下搅拌该混合物1小时。在旋转蒸发器上除去挥发性成分，残留物在DCM和NaHCO₃水溶液之间分配。合并萃取得到的有机相，干燥(Na₂SO₄)、过滤、浓缩，所得残留物用硅胶快速层析纯化[用5％甲醇(用NH₃预先饱和)的DCM溶液洗脱]得到呈褐色固体的所需产物(0.98g，89％)。

3-{[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]乙炔基}-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三甲基硅烷基)苯基}苯甲酰胺：向3-{[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]乙炔基}-4-甲基苯甲酸(0.22mmol)的无水吡啶(5mL)溶液中加入4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三甲基硅烷基苯胺(60mg，0.22mmol)和EDCI(62mg，0.325mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在旋转蒸发器上除去溶剂，残留物在DCM和NaHCO₃水溶液之间分配。合并萃取得到的有机相，干燥(Na₂SO₄)、过滤、浓缩，所得残留物用硅胶快速层析纯化[用5％甲醇(用NH₃预先饱和)的DCM溶液洗脱]得到所需产物。

实施例20：化合物的生物学评价

在多个实验中测定了本发明化合物以确定其生物学活性。例如，检测本发明化合物抑制各种关注的蛋白激酶的能力。一些测试的化合物对下述激酶显示出很强的纳摩尔级活性：Abl、Abl T315I、Src和FGFR。此外，筛选了其中对转染了野生型Bcr-Abl或Bcr-Abl T315I突变体的BAF3细胞的抗增殖活性的一些化合物，并显示出活性在1-100nM之间。

还评估了所述化合物对关注的肿瘤细胞的细胞毒性或生长抑制作用，例如下面更详细描述的化合物和如前面所示对于一些代表性化合物的肿瘤细胞毒性或生长抑制作用。例如参见WO 03/000188，115-136页，其全部内容引入本文作为参考。

本发明的一些代表性化合物如下所示：

激酶抑制作用

更具体地，对于激酶抑制活性筛选出本文所述化合物。适合用于下述方案的激酶包括，但不限于：Abl、Lck、Lyn、Src、Fyn、Syk、Zap-70、Itk、Tec、Btk、EGFR、ErbB2、Kdr、Flt1、Flt-3、Tek、c-Met、InsR和AKT。

激酶被表达为与大肠杆菌(E.coli)或杆状病毒(Baculovirus)-High Five表达体系中谷胱甘肽S-转移酶(GST)或多组氨酸标记的融合蛋白融合的激酶区域或全长结构。通过前人所述亲和色谱法(Lehr等人，1996；Gish等人，1995)将它们纯化至接近均一。在一些实例中激酶与纯化的或部分纯化的调节性多肽共表达或混合，然后测定活性。

激酶活性和抑制性可以通过已建立的方案(参见，例如Braunwalder等人，1996)测定。在这些实例中，将³³pO₄从ATP向连接于微量滴定板的生物活性表面的合成底物多(Glu，Tyr)4:1或多(Arg，Ser)3:1的转移作为对酶活性的量度。温育一段时间后，通过下述方法测定转移的磷酸的量，首先用0.5％磷酸洗涤该板，加入液体闪烁剂，然后在液体闪烁检测器中计数。通过导致掺入与板结合的底物中的³³P的量降低50％的化合物的浓度求得IC50。

在一个我们采用的方法中，用生物素化的底物肽(含酪氨酸)，在有或没有本发明化合物存在下，温育活化的激酶。激酶试验温育期后，加入过量的用于停止激酶反应的激酶抑制剂，以及铕-标记的抗-磷酸酪氨酸抗体(Eu-Ab)和别藻蓝蛋白-链霉抗生物素蛋白(SA-APC)。溶液中的生物素化的底物肽(有或没有磷酸化的酪氨酸)通过生物素-亲和素结合与SA-APC结合。Eu-Ab仅与具有磷酸化的酪氨酸的底物结合。当溶液在615nm受到激发，当铕和APC的距离很近时(即连接于生物素化和磷酸化的底物肽的相同分子)，能量从铕转移到APC上。然后APC发出665nm波长的荧光。激发和发射发生在WallacVictor²V板读取器中，其中读取该板的荧光，并记录在615和665nm的吸光度。然后通过Excel板处理器处理这些数据，通过将荧光换算为所用磷酸化底物的量，并求出需要抑制磷酸化底物显色(development)的50％(IC50)的AP化合物的浓度，来计算AP化合物的IC50。

也可以使用基于磷酸向肽或多肽底物的转移的其它方法，所述底物包含溶液或固定(即固相)形式的单独的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸；它们彼此组合或与其它氨基酸组合。

例如，也可以使用闪烁亲近、荧光偏振或匀质时间分辨荧光检测磷酸向肽或多肽的转移。或者，可以使用基于抗体的方法测定激酶活性，其中抗体或多肽用作检测磷酸化目标多肽的反应试剂。

对于进一步的背景信息，如试验方法，参见例如Braunwalder等人，1996，Anal.Biochem.234(1)：23；Cleaveland等人，1990，Anal Biochem.190(2)：249Gish等人(1995).Protein Eng.8(6)：609Kolb等人(1998).Drug Discov.TodaV.3：333 Lehr等人(1996).Gene 169(2)：27527-87 Seethala等人(1998).AnalBiochem.255(2)：257Wu等人(2000)。

观察到本发明的化合物对抗多种激酶(包括Src、Abl和kdr)的IC50值在低的纳摩尔的范围内。

基于细胞的试验

也已经证明了某些本发明的化合物对于肿瘤和其它癌细胞系的细胞毒性作用和生长抑制作用，因此本发明化合物可用于治疗癌症和其它细胞增殖疾病。使用本领域技术人员已知的体内和体外试验测定这些化合物的抗肿瘤活性。通常，在细胞试验中初筛化合物以确定候选的抗癌药物。然后在这些基于细胞的试验中确定具有抗增殖活性的化合物可继续在整个有机体中进行抗肿瘤活性和毒性试验。一般来说，基于细胞的筛选相对于使用整个有机体的试验来说更快速且更经济。为实现本发明的目的，术语“抗肿瘤”和“抗癌”活性可以互换使用。

对于测定抗增殖活性的基于细胞的方法是公知的，且可以用于比较本发明的化合物的特征。通常，设计细胞增殖和细胞活力试验使其在细胞有代谢活性时提供可检测的信号。可以通过测定当细胞暴露于化合物后任何可观测的细胞代谢活性的降低，来测定化合物的抗增殖活性。常用的方法包括，例如，测定膜完整性(作为细胞活力的量度)(如使用锥虫蓝排斥)或测定DNA合成(如通过测定BrdU或3H-胸苷的掺入)。

测定细胞增殖的一些方法使用在细胞增殖期间转化为可检测的化合物的反应试剂。尤其优选的化合物为四唑鎓盐，且包括但不限于MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物；Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)、MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑)、XTT(2，3-二(2-甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基)-2H-四唑鎓-5-N-甲酰苯胺(carboxanilide))、INT、NBT和NTV(Bernas等人Biochim Biophys Acta1451(1)：73-81，1999)。优选的试验使用四唑鎓盐通过检测四唑鎓盐向蓝甲

衍生物的酶转化的产物来检测细胞增殖，这可以通过分光光度方法快速检测(Mosman.J.Immunol.Methods.65：55-63，1983)。

通常，测定细胞增殖的优选的方法涉及在所需的生长培养基(有或没有所测定的化合物)中温育细胞。多种原核细胞和真核细胞的生长条件对于本领域普通技术人员是公知的(Ausubel等人Current Protocols in MolecularBiology.Wiley和Sons.1999；Bonifacino等人Current Protocols in CellBiology.Wiley和Sons.1999均在此引用作为参考)。为检测细胞增殖，将四唑鎓盐加入到被温育的培养细胞中，使其被活细胞酶促转化为可检测的产物。处理细胞，并测定细胞的光密度以测定甲

衍生物的量。而且，可使用市售的包括反应试剂、规程的试剂盒，例如购自Promega Corporation(Madison，WI)，Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)，和Trevigen(Gaithersburg，MD)。

更特别的，现在我们使用CellTiter96AQueous One Solution细胞增殖试验试剂盒(Promaga，Cat#G3581)进行细胞增殖试验。该试验是测定增殖或细胞毒性试验中的活细胞数量的比色法。该试验使用四唑鎓盐，通过检测四唑盐向蓝甲

衍生物的酶促转化的产物来检测细胞增殖，这可以通过在板读取器Wallac Victor²V(PerkinElmer)中于490nm检测吸光度来检测。

基于细胞的试验的实例如下所示。用于试验中的细胞系为Ba/F3，它是鼠类原B(pro-B)细胞系，该细胞系已经被全长野生型Bcr-Abl或具有多个激酶域点突变(包括T351I、Y253F、E255K、H396P、M351T等)结构的Bcr-Abl构建体稳定转染。使用亲代Ba/F3细胞系作为对照。从Brian J.Druker(Howard Hughes Medical Institute，Oregon Health and Science University，Portland，Oregon，USA)得到这些细胞系。将表达Bcr-Abl或Bcr-Abl突变体的Ba/F3细胞维持在含有200μM L-谷氨酰胺，10％ FCS，青霉素(200U/ml)和链霉素(200μg/ml)的PRMI1640生长培养基中。亲代Ba/F3细胞在相同的补充有10ng/ml IL-3的培养基中培养。

将亲代Ba/F3细胞(补充有IL-3)或表达WT或突变体Bcr-Abl的Ba/F3细胞一式两份以1 x 10⁴细胞/孔接种于96-孔板中，所述96-孔板中含有在培养基中的不同浓度的所述化合物。首先将所述化合物溶解并稀释在DMSO中制成4倍稀释液；然后将等体积的化合物与DMSO转移到培养基中，再转移到细胞板中。化合物的终浓度从10μM至6nM。相同百分比的DMSO用作对照。化合物与细胞温育3天后，使用CellTiter 96 AQueous One Solution细胞增殖试验试剂盒按照试剂盒说明检测活细胞的数量。基本上，将四唑鎓盐加入到温育培养的细胞中使其被活细胞酶促转化为可检测的产物。处理细胞，检测细胞的光密度以检测甲

衍生物的量。从一式两份的孔中得到平均数+/-SD，并以相对于对照吸光度的百分比报导。使用Micorsoft Excel-拟合软件用最佳拟合曲线计算IC50。

而且，许多细胞类型可以用于对于抗增殖活性筛选化合物，包括下述细胞系：COLO 205(结肠癌)、DLD-1(结肠癌)、HCT-15(结肠癌)、HT29(结肠癌)、HEP G2(肝癌)、K-562(白血病)、A549(肺癌)、NCI-H249(肺癌)、MCF7(乳腺癌)、MDA-MB-231(乳腺癌)、SAOS-2(骨肉瘤)、OVCAR-3(卵巢癌)、PANC-1(胰腺癌)、DU-145(前列腺癌)、PC-3(前列腺癌)、ACHN(肾癌)、CAKI-1(肾癌)、MG-63(肉瘤)。

虽然所述细胞系优选为哺乳动物的，但也可以使用低等真核细胞如酵母菌筛选化合物。优选的哺乳动物细胞系来自人、大鼠、小鼠、兔、猴、仓鼠和豚鼠，因为来自这些有机体的细胞便于研究和表征。然而，也可以使用其它细胞。

适合的哺乳动物细胞系通常来自肿瘤。例如，下述肿瘤细胞类型可以为培养细胞的细胞源：黑素瘤、髓样白血病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌和睾丸癌、心肌细胞(cardiomyocytes)、内皮细胞、上皮细胞、淋巴细胞(T-细胞和B细胞)、肥大细胞、嗜酸粒细胞、血管内膜细胞、肝细胞、白细胞(包括单个核白细胞)、干细胞(如造血干细胞、神经、皮肤、肺、肾、肝和肌干细胞(用于筛选分化和去分化因子))、破骨细胞、软骨细胞和其它结缔组织细胞、角质化细胞、黑素细胞、肝细胞、肾细胞和脂肪细胞。已经被研究者广泛使用的哺乳动物细胞系的非限制性实例包括HeLa、NIH/3T3、HT1080、CHO、COS-1、293T、WI-38和CVl/EBNA-1。

可以使用根据报道基因检测代谢活性细胞的其它细胞试验。报道基因表达体系的非限制性实例包括绿色荧光蛋白(GFP)和萤光素酶。使用GFP筛选潜在抗肿瘤药物的实例，Sandman等人(Chem Biol.6：541-51；在此引用作为参考)使用含有GFP的可诱导的变异体的HeLa细胞检测抑制GFP表达且由此抑制细胞增殖的化合物。

然后通过这些细胞试验鉴定具有抗细胞增殖活性的化合物在整个有机体中测试抗肿瘤活性。优选地，所述有机体为哺乳动物。用于研究癌症的较好表征的哺乳动物体系包括啮齿类，如大鼠和小鼠。通常，将所关注的肿瘤移植到小鼠中，所述小鼠发起对肿瘤的免疫反应能力较低，以降低排斥反应的可能性。这些小鼠包括例如，裸小鼠(无胸腺)和SCID(重度联合的免疫缺陷)小鼠。在该试验中可以使用其它转基因的小鼠，如含癌基因的小鼠(参见，例如USP 4,736,866和USP 5,175,383)。对于用于检测抗肿瘤药物的啮齿类模型的综述和讨论参见Kerbel(Cancer Metastasis Rev.17：301-304，1998-99)。

通常，将所关注的肿瘤植入所检测的有机体中，优选皮下移植。含有肿瘤的有机体用一些剂量的候选抗肿瘤化合物治疗。定期检测肿瘤的大小以确定所检测化合物对肿瘤的作用。一些肿瘤类型在其它位点植入而不是皮下植入(如腹膜内位点)，并检测存活率作为终点。通过常规筛选检测的参数包括不同肿瘤模型，多种肿瘤和药物途径，以及剂量和方案。对于使用小鼠检测抗肿瘤化合物的综述参见Corbett等人(Invest New Drugs.15：207-218，1997；在此引用作为参考)。

实施例32：药物组合物

提供本发明的化合物的代表性的药物剂型(活性成分称作“化合物”)以用于人类的治疗和预防：

(a)片剂I                                         mg/片

化合物............................................100

乳糖Ph.Eur........................................182.75

交联羧甲基纤维素钠................................12.0

玉米淀粉糊(5％w/v糊)..............................2.25

硬脂酸镁..........................................3.0

(b)片剂II                                         mg/片

化合物.............................................50

乳糖Ph.Eur.........................................223.75

交联羧甲基纤维素钠.................................6.0

玉米淀粉...........................................15.0

聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyffolidone)(5％w/v糊).....2.25

硬脂酸镁...........................................3.0

(c)片剂III                         mg/片

化合物.............................1.0

乳糖Ph.Eur.........................93.25

交联羧甲基纤维素钠.................4.0

玉米淀粉糊(5％w/v糊).......................0.75

硬脂酸镁...................................1.0-76

(d)胶囊                                    mg/胶囊

化合物.....................................10

乳糖Ph.Eur.................................488.5

镁.........................................1.5

(e)注射剂I                                (50mg/ml)

化合物.....................................5.0％w/v

1M氢氧化钠溶液.............................15.0％v/v

0.1M盐酸(调节pH至7.6)

聚乙二醇400................................4.5％w/v

注射用水至100％

(f)注射剂II                                (10mg/ml)

化合物.....................................1.0％W/v

磷酸钠BP...................................3.6％w/v

0.1M氢氧化钠溶液...........................15.0％v/v

注射用水至100％

(g)注射剂III                           (1mg/ml，缓冲至pH6)

化合物......................................0.1％w/v

磷酸钠BP....................................2.26％w/v

柠檬酸......................................0.38％w/v

聚乙二醇400.................................3.5％w/v

注射用水至100％

(h)气雾剂Img/ml

化合物......................................10.0

脱水山梨糖醇三油酸酯........................13.5

三氯氟甲烷...................................910.0

二氯二氟甲烷.................................490.0

(i)气雾剂II                                  mg/ml

化合物.......................................0.2

脱水山梨糖醇三油酸酯.........................0.27

三氯氟甲烷...................................70.0

二氯二氟甲烷.................................280.0

二氯四氟乙烷.................................1094.0

(j)气雾剂III                                 mg/ml

化合物.......................................2.5

脱水山梨糖醇三油酸酯.........................3.38

三氯氟甲烷...................................67.5

二氯二氟甲烷.................................1086.0

二氯四氟乙烷.................................191.6

(k)气雾剂IV                                  mg/ml

化合物.......................................2.5

大豆卵磷脂...................................2.7

三氯氟甲烷...................................67.5

二氯二氟甲烷.................................1086.0

二氯四氟乙烷.................................191.6

(1)软膏剂                                    ml

化合物.......................................40mg

乙醇.........................................300μl

水...........................................300μl

1-十二烷基氮杂环庚烷酮.......................50μl

丙二醇.......................................至1ml

注意：这些制剂可以使用药学领域公知的常规方法制备。视需要，片剂(a)-(c)可以使用常规方法包衣，以提供例如醋酸邻苯二甲酸纤维素包衣。气雾剂(h)-(k)可以与标准的计量的气雾剂分配器一起使用，且悬浮剂，脱水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂可以被其它悬浮剂替换，所述悬浮剂如脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、聚山梨醇酯80、聚油酸甘油酯(polyglycerol oleate)或油酸。

Claims (27)

1.式I的化合物、其互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或其它溶剂合物：

式I

其中：

环T代表取代或未取代的包含1-4个氮的6-元杂芳基环；

环A代表5-或6-元芳基或杂芳基环，并且其任选地被1-4个R^a基团取代；

环B代表5-或6-元芳基或杂芳基环，并且其任选地被1-5个R^b基团取代；

L¹选自NR¹C(O)和C(O)NR¹；

在每种情况下，R^a和R^b独立地选自卤素、-CN、-NO₂、-R⁴、-OR²、-NR²R³、-C(O)YR²、-OC(O)YR²、-NR²C(O)YR²、-SC(O)YR²、-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、-C(＝S)YR²、-YC(＝NR³)YR²、-YP(＝O)(YR⁴)(YR⁴)、-Si(R⁴)₃、-NR²SO₂R²、-S(O)_rR²、-SO₂NR²R³和-NR²SO₂NR²R³，其中Y独立地是化学键、-O-、-S-或-NR³-；

R¹、R²和R³独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基和杂芳基；

或者，NR²R³基团可以是5-或6-元饱和的、部分饱和的或不饱和的环，其任选地被取代，并且其含有0-2个选自N、O和S(O)_r的其它杂原子；

在每种情况下，R⁴独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、杂芳基；

(a)X¹是CH或CR^t1，其中R^t1是卤素、OR⁵、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、碳连接的杂芳基、碳连接的杂环基；其中R⁵是H、烷基、烯基、炔基；和；

(a)-1：X²是CR^t2和X³是N；或

(a)-2：X²是CR^t2和X³是CR^t3，其中R^t2和R^t3独立地选自H或R^a，条件是当X¹是CH和R^t3是H时，R^t2不是-C(O)OCH₃、-C(O)OH或H；或

(a)-3：X²是N和X³是CR^t4或N；其中R^t4是H、卤素、-CN、-NO₂、-R²、-OR²、-C(O)YR²、-OC(O)YR²、-SC(O)YR²、-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、-C(＝S)YR²、-YC(＝NR³)YR²、-YP(＝O)(YR²)(YR²)、-Si(R⁴)₃、-S(O)_rR²、-SO₂NR²R³；

或

(b)X¹是N，X²是N或CR^t2和X³是CR^t3或N；和

在(a)或(b)中，R^t2和R^t3任选地与它们相连的原子一起形成饱和的、部分饱和的或不饱和的5-或6-元环，其包含碳原子和0-3个选自O、N、S(O)_r和C(O)的杂原子并且该环任选地被取代；条件是当X¹是CH时，R^t2和R^t3不形成未取代的苯基；

或

(c)X¹是CR^t，X²是N或CR^t2和X³是N或CR^t3，其中R^t选自-CN、-NO₂、-OR⁶、-NR²R³、-C(O)YR²、-OC(O)YR²、-NR²C(O)YR²、-SC(O)YR²、-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、-C(＝S)YR²、-YC(＝NR³)YR²、-YP(＝O)(YR⁴)(YR⁴)、-Si(R⁴)₃、-NR²SO₂R²、-S(O)_rR²、-SO₂NR²R³和-NR²SO₂NR²R³，其中R⁶是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、或杂环基，和；

(c)-1：R^t、R^t2、R^t3、R^a和R^b中至少一个是或含有YP(＝O)(YR⁴)(YR⁴)、Si(R⁴)₃或-YC(＝NR³)YR²取代基；或

(c)-2：R^a和R^t中至少一个是或含有-NR²C(＝S)OR²、-OC(＝S)YR²、或-C(＝S)OR²取代基；或

(c)-3：R^b、R^t2和R^t3中至少一个是或含有-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、或-C(＝S)YR²取代基；或

c)-4：R^t2和R^t3与它们相连的原子一起形成饱和的、部分饱和的或不饱和的5-或6-元环，其包含碳原子和0-3个选自O、N、S(O)_r和C(O)的杂原子并且该环任选地被取代；和

或者，R^t和R^t2可与它们相连的原子一起形成饱和的、部分饱和的或不饱和的5-或6-元环，其包含碳原子和0-3个选自O、N、S(O)_r和C(O)的杂原子，并且该环任选地被取代；

前述的各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被取代；

m是0、1、2、3或4；

p是0、1、2、3、4或5；

r是0、1或2。

2.式I的化合物、其互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或其它溶剂合物：

式I

其中：

环T代表取代或未取代的包含1-4个氮的6-元杂芳基环；

环A代表5-或6-元芳基或杂芳基环，并且其任选地被1-4个R^a基团取代；

环B代表5-或6-元芳基或杂芳基环，并且其任选地被1-5个R^b基团取代；

L¹选自NR¹C(O)和C(O)NR¹；

在每种情况下，R^a和R^b独立地选自卤素、-CN、-NO₂、-R⁴、-OR²、-NR²R³、-C(O)YR²、-OC(O)YR²、-NR²C(O)YR²、-SC(O)YR²、-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、-C(＝S)YR²、-YC(＝NR³)YR²、-YP(＝O)(YR⁴)(YR⁴)、-Si(R⁴)₃、-NR²SO₂R²、-S(O)_rR²、-SO₂NR²R³和-NR²SO₂NR²R³，其中Y独立地是化学键、-O-、-S-或-NR³-；

R¹、R²和R³独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基和杂芳基；

或者，NR²R³基团可以是5-或6-元饱和的、部分饱和的或不饱和的环，其任选地被取代，并且其含有0-2个选自N、O和S(O)_r的其它杂原子；

在每种情况下，R⁴独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、杂芳基；

(a)X¹是CH或CR^t1，其中R^t1是卤素、OR⁵、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、碳连接的杂芳基、碳连接的杂环基；其中R⁵是H、烷基、烯基、炔基；和

(a)-1：X²是CR^t2和X³是N；或

(a)-2：X²是CR^t2和X³是CR^t3，其中R^t2和R^t3独立地选自H或R^a；或

(a)-3：X²是N和X³是CR^t4或N；其中R^t4是H、卤素、-CN、-NO₂、-R²、-OR²、-C(O)YR²、-OC(O)YR²、-SC(O)YR²、-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、-C(＝S)YR²、-YC(＝NR³)YR²、-YP(＝O)(YR²)(YR²)、-Si(R⁴)₃、-S(O)_rR²、-SO₂NR²R³；

或

(b)X¹是N，X²是N或CR^t2，和X³是CR^t3或N；和

在(a)或(b)中，R^t2和R^t3任选地与它们相连的原子一起形成饱和的、部分饱和的或不饱和的5-或6-元环，其包含碳原子和0-3个选自O、N、S(O)_r和C(O)的杂原子，并且该环任选地被取代；条件是当X¹是CH时，R^t2和R^t3不形成未取代的苯基；

或

(c)X¹是CR^t，X²是N或CR^t2和X³是N或CR^t3，其中R^t选自-CN、-NO₂、-OR⁶、-NR²R³、-C(O)YR²、-OC(O)YR²、-NR²C(O)YR²、-SC(O)YR²、-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、-C(＝S)YR²、-YC(＝NR³)YR²、-YP(＝O)(YR⁴)(YR⁴)、-Si(R⁴)₃、-NR²SO₂R²、-S(O)_rR²、-SO₂NR²R³和-NR²SO₂NR²R³，其中R⁶是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、或杂环基，和；

(c)-1：R^t、R^t2、R^t3、R^a和R^b中至少一个是或含有YP(＝O)(YR⁴)(YR⁴)、Si(R⁴)₃或-YC(＝NR³)YR²取代基；或

(c)-2：R^a和R^t中至少一个是或含有-NR²C(＝S)OR²、-OC(＝S)YR²、或-C(＝S)OR²取代基；或

(c)-3：R^b、R^t2和R^t3中至少一个是或含有-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、或-C(＝S)YR²取代基；或

c)-4：R^t2和R^t3与它们相连的原子一起形成饱和的、部分饱和的或不饱和的5-或6-元环，其包含碳原子和0-3个选自O、N、S(O)_r和C(O)的杂原子，并且该环任选地被取代；和

或者，R^t和R^t2可与它们相连的原子一起形成饱和的、部分饱和的或不饱和的5-或6-元环，其包含碳原子和0-3个选自O、N、S(O)_r和C(O)的杂原子并且该环任选地被取代；

前述的各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被取代；

m是0、1、2、3或4；

p是0、1、2、3、4或5；

r是0、1或2；

条件是所述化合物不是：

3.权利要求1的化合物，其中：

X¹是CH或CR^t1；

X²是CR^t2；

X³是N。

4.权利要求1或2的化合物，其中：

X¹是CH或CR^t1；

X²是CR^t2；

X³是CR^t3。

5.权利要求1的化合物，其中：

X¹是CH或CR^t1；

X²是N；

X³是CR^t4或N。

6.权利要求1的化合物，其中：

X¹是CR^t1或N；

X²是CR^t2；

X³是CR^t3或N。

7.权利要求2的化合物，其具有式II：

其中：

X¹是N、CR^t、CR^t1或CH；

E是饱和的、部分饱和的或不饱和的5-或6-元环，其包含碳原子和0-3个选自O、N、S(O)_r和C(O)、C(＝S)的杂原子，并且该环任选地被R^e取代；

在每种情况下，R^e独立地选自卤素、＝O、＝S、-CN、-NO₂、-R⁴、-OR²、-NR²R³、-C(O)YR²、-OC(O)YR²、-NR²C(O)YR²、-SC(O)YR²、-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、-C(＝S)YR²、-YC(＝NR³)YR²、-YP(＝O)(YR⁴)(YR⁴)、-Si(R⁴)₃、-NR²SO₂R²、-S(O)_rR²、-SO₂NR²R³和-NR²SO₂NR²R³，其中Y独立地是化学键、-O-、-S-或-NR³-；

R²和R³独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基和杂芳基；

或者，NR²R³基团可以是5-或6-元饱和的、部分饱和的或不饱和的环，其任选地被取代，并且其含有0-2个选自N、O和S(O)_r的其它杂原子；

在每种情况下，R⁴独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、杂芳基；

前述的各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被取代；

s是0、1、2、3或4；

r是0、1或2。

8.权利要求7的化合物，其中X¹是CH。

9.权利要求7的化合物，其中X¹是CR^t1或N。

10.权利要求1、2、3、5、6或7任一项的化合物，其具有式III：

其中：

环C代表5-或6-元杂环或杂芳环，其包含碳原子和1-3个选自O、N、和S(O)_r的杂原子，并在碳或杂原子上任选地被1-5个R^c基团取代；

在每种情况下，R^c独立地选自卤素、＝O、＝S、-CN、-NO₂、-R⁴、-OR²、-NR²R³、-C(O)YR²、-OC(O)YR²、-NR²C(O)YR²、-SC(O)YR²、-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、-C(＝S)YR²、-YC(＝NR³)YR²、-YP(＝O)(YR⁴)(YR⁴)、-Si(R⁴)₃、-NR²SO₂R²、-S(O)_rR²、-SO₂NR²R³和-NR²SO₂NR²R³，其中Y独立地是化学键、-O-、-S-或-NR³-；

R²和R³独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基和杂芳基；

或者，NR²R³基团可以是5-或6-元饱和的、部分饱和的或不饱和的环，其任选地被取代，并且其含有0-2个选自N、O和S(O)_r的其它杂原子；

在每种情况下，R⁴独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基和杂芳基；

前述的各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被取代；

V是0、1、2、3、4或5，和

t是0、1、2、3或4。

11.权利要求10的化合物，其中环C是取代或未取代的杂芳环。

12.权利要求11的化合物，其中环C是取代或未取代的咪唑环。

13.权利要求12的化合物，其选自下式：

式III-a           式III-b

式III-c           式III-d

式III-e          式III-f。

14.权利要求12的化合物，其具有下式：

式II-a

其中X¹选自CH、CR^t1、N、CR^t。

15.权利要求14的化合物，其中X¹选自CH、CR^t1或N。

16.权利要求1、2、3、5、6或7任一项的化合物，其具有式IV：

其中：

环D代表5-或6-元杂环或杂芳环，其包含碳原子和1-3个选自O、N、S(O)_r的杂原子，并且环D任选地被1-5个R^d基团取代；

L²是(CH₂)_z、O(CH₂)_x、NR³(CH₂)_x、S(CH₂)_x或(CH₂)_xNR³C(O)(CH₂)_x，并且该连接单元可以以任一方向连接；

在每种情况下，R^d选自卤素、＝O、＝S、-CN、-NO₂、-R⁴、-OR²、-NR²R³、-C(O)YR²、-OC(O)YR²、-NR²C(O)YR²、-SC(O)YR²、-NR²C(＝S)YR²、-OC(＝S)YR²、-C(＝S)YR²、-YC(＝NR³)YR²、-YP(＝O)(YR⁴)(YR⁴)、-Si(R⁴)₃、-NR²SO₂R²、-S(O)_rR²、-SO₂NR²R³和-NR²SO₂NR²R³，其中Y独立地是化学键、-O-、-S-或-NR³-；

R²和R³独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基和杂芳基；

或者，NR²R³基团可以是5-或6-元饱和的、部分饱和的或不饱和的环，其任选地被取代并且其含有0-2个选自N、O和S(O)_r的其它杂原子；

在每种情况下，R⁴独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基和杂芳基；

前述的各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被取代；

w选自0、1、2、3、4或5；

x是0、1、2或3；

z是1、2、3或4；和

t是0、1、2、3或4。

17.权利要求16的化合物，其中环D是取代或未取代的杂芳基。

18.权利要求16的化合物，其中环D是取代或未取代的哌嗪环且L²是CH₂。

19.权利要求18的化合物，其选自下式：

式IV-a                式IV-b

式IV-c               式IV-d

式IV-e。

20.权利要求18的化合物，其具有下式：

式II-b

其中X¹选自CH、CR^t1、N、CR^t。

21.权利要求21的化合物，其中X¹选自CH、CR^t1或N。

22.在需要治疗的哺乳动物中治疗癌症的方法，包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1、2、3、5、6、7任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。

23.在需要治疗的哺乳动物中治疗癌症的方法，包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求10的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。

24.在需要治疗的哺乳动物中治疗癌症的方法，包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求16的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。

25.组合物，其包含权利要求1、2、3、5、6、7任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

26.组合物，其包含权利要求10的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

27.组合物，其包含权利要求16的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。