CN106573929A - 作为抗增殖化合物的1h‑1,8‑萘啶‑2‑酮 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的新的抗增殖1H‑1，8‑萘啶‑2‑酮或其可药用盐：

Description

作为抗增殖化合物的1H-1,8-萘啶-2-酮
技术领域
本发明涉及通式(I)的新的抗增殖1H-1，8-萘啶-2-酮或其可药用盐：
其中可变基团如本文中所限定；以及其制备和在与温血动物中酪氨酸激酶抑制相关的病症的治疗性处理中的用途。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶是蛋白质的大家族，其在数种病症的调节中(特别是在增殖性病症的控制)中发挥中心作用。酪氨酸激酶活性的失调已经成为癌细胞逃避对生长、增殖和存活的正常生理约束的主要机制。导致酪氨酸激酶失调的重要机制是突变。慢性髓细胞性白血病(chronic myeloid leukaemia，CML)是慢性骨髓增生异常性造血干细胞紊乱综合征(chronic myelodysplastic hematopoietic stem cell disorder syndrome)。95％的CML由费城染色体的染色体-9和染色体-22之间的相互易位引起。染色体-22的裂点簇区(breakpoint cluster region，BCR)序列在易位中与染色体-9的c-ABL酪氨酸激酶并置(juxtapose)。融合基因产生210KDa突变蛋白，其中c-ABL的第一外显子已被编码927或902个氨基酸的BCR序列替代。在10％的成人ALL患者中发现另一种185KDa的BCR-ABL融合蛋白，其含有来自与c-ABL之外显子2-11融合的外显子1的BCR序列。BCR-ABL嵌合基因产物具有比其正常对应物高数倍的酪氨酸激酶活性并与疾病表型相关联。
酪氨酸激酶在所有癌蛋白中占据显著份额，作为癌症治疗的可能靶标成为领域的焦点。抗癌药物Gleevec/Glivec/甲磺酸伊马替尼(Novartis STI571)是用于治疗CML和c-kit阳性转移性GIST的重磅药物(block buster drug)。Gleevec选择性地且有效地抑制负责组成型增殖信号传导的BCR-ABL融合蛋白的激酶活性。尽管伊马替尼在治疗上是高度有效的，其具有随着时间的推移而持续缓解的改善的前景和严格地限制或消除疾病进展和转化的潜力，但仍有相当数量的患者对伊马替尼治疗失败或者对伊马替尼响应不佳。使用伊马替尼可能无法消灭疾病。
在大多数具有原发性治疗失败或慢性期获得性抗性的患者中，不同的抗性模式随着伊马替尼的使用和Abl激酶突变而发展，所述突变改变伊马替尼的结合或有利于伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼(可用的替选的Abl激酶抑制剂)不可接近的激酶构象，并且使血液学和细胞遗传学缓解丧失。在晚期疾病和费城染色体(Ph)+ALL的情况中，响应更加有限并且复发常见。ABL激酶突变一般聚集成四个主要类别并与特定编号的氨基酸残基相关：ATP结合环(p环)，特别是Y253和E255突变体；T315突变体；M351突变体；和活化环(a-环)，特别是H396突变体。对伊马替尼和其他激酶抑制剂与ABL激酶催化区的晶体结构的建模表明，突变可以干扰关键的药物接触点或诱导或有利于其中药物结合被降低或排除的Abl激酶构象。现在被称为“守门人(gatekeeper)”位置的苏氨酸315的突变赋予了针对伊马替尼和“第二代”Abl激酶抑制剂尼罗替尼和达沙替尼的抗性。
因此，存在着对于具有T315I突变的患者的治疗所未满足的需求。奥马他辛(omacetaxine)(高三尖杉酯碱(homoharringtonine))被FDA批准用于治疗对两种或更多种酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)具有抗性和/或不耐受的患有慢性或加速期慢性髓细胞性白血病(CML)的成年患者。然而，其皮下施用，而具有非特异性的作用机制。其他药物候选物包括瑞巴替尼(rebastinib)(WO 2008/046003)和帕纳替尼(ponatinib)(WO 2007/075869)。帕纳替尼(ICLUSIG)被批准作为口服候选药物，并由Ariad制药公司开发用于治疗慢性髓细胞性白血病(CML)和费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)。帕纳替尼不仅旨在靶向天然BCR-ABL，而且还靶向其携带突变的同种型，所述突变赋予对现有酪氨酸激酶抑制剂治疗的抗性，尤其包括不存在有效治疗的T315I突变。然而，因为“威胁生命的血凝块和血管严重狭窄的风险”，美国食品药物管理局于2013年暂时停止在美国销售这种药物。随后经过修订处方信息、新的“黑盒警告(Black Box Warning)”和“风险评价和缓解策略(Risk Evaluation andMitigation Strategy)”的到位，该暂停被部分取消。
因此，需要更加新的选择性酪氨酸激酶抑制剂，其具口服活性，比现有治疗更安全(特别是对于降低危及生命的血凝块和血管严重变窄的风险)，并对包括T315I突变体的激酶突变有效。本发明涉及作为Abl酪氨酸激酶及其突变形式(包括T315I突变体)的强效抑制剂的1H-1，8-萘啶-2-酮的新家族。本发明的化合物没有现有药物产品的某些缺点。
附图简述
图1显示了NRC 21T的X射线粉末衍射图(x-ray powder diffraction，XRPD)。
图2显示了NRC 21T盐酸盐的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图3显示了NRC-21T对多种白血病细胞系的抗增殖活性。
图4显示了NRC-21T对Baf3/T315I细胞系的抗侵袭性。
图5显示了在裸鼠中T315I诱导的肿瘤中NRC21T拮抗的建立。
图5A显示了在裸鼠中T315I诱导的肿瘤中NRC21T拮抗的建立，肿瘤照片。
图5B显示了在裸鼠中T315I诱导的肿瘤中NRC21T拮抗的建立，脾的照片。
图6A显示了NRC21T的存活时间研究。
图6B显示了在存活时间研究下脾的照片。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐；
其中，
L1是选自不饱和碳键、优选碳-碳三键或碳-碳双键的接头；
L2是选自NHC(O)-、C(O)NH-的接头；
环A包括但不限于经取代的5或6元芳基或杂芳基环。
环A基团的举例说明性示例包括：
式(I)化合物的非限制性实例包括但不限于具有如下结构：
本发明提供了通过6-取代的萘啶-2-酮(II)与碘苯甲酰胺(III)的经由钯催化Sonogashira偶联制备式(I)化合物的方法。示意图展示如下：
在方案2至5中举例说明了基于已知转化制备两种关键中间体II和III的数种举例说明性总体合成方法。
方案2：展示了中间体II的制备(第一组)
方案3：展示了中间体II的制备(第二组)
方案4：展示了中间体III和式(I)化合物的制备
式(I)化合物可以根据上述方案制备。式(I)化合物可以转化为N-氧化物或其可药用盐。例如，合适的无机酸为卤素酸(例如盐酸)、硫酸或磷酸。合适的有机酸为例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、草酸、氨基酸(例如精氨酸或赖氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-甲基苯磺酸、3-甲基苯磺酸或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-氨基磺酸、N-乙基-氨基磺酸或N-丙基-氨基磺酸，或其他有机质子酸，例如抗坏血酸。
为了分离或纯化的目的，也可以使用不可药用盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅使用可药用盐或游离化合物(如果适用，则以药物制剂的形式)，因此这些是优选的。
式(I)化合物或者其N-氧化物或可药用盐在不同程度上抑制所有受体和非受体酪氨酸激酶，其在哺乳动物细胞(包括人细胞)中的生长调节和转化中发挥作用。受体酪氨酸激酶可以是EGF家族的激酶，例如ErbB2激酶(HER-2)、ErbB3激酶、ErbB4激酶；胰岛素样生长因子受体激酶(IGF-1激酶)，尤其是PDGF受体酪氨酸激酶家族的成员，例如PDGF-α和PDGF-β受体激酶、JAK-2、CSF-1-受体激酶、磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3激酶或PI3K)、AKT、CDK、mTOR、Kit受体激酶、Flt-3、Flt-4、FGFR-1、FGFR-3、FGFR-4、c-Met、RON、c-Ret、ALK和VEGF受体激酶。非受体酪氨酸激酶可以是例如以下激酶：Abl/Bcr-abl激酶、Arg、来自Src 家族的激酶、c-Src激酶、c-Yes、Lck、Lyn和Fyn。已发现本发明的化合物尤其抑制Abl/Bcr-Abl激酶，包括突变体形式；Lyn和Lck激酶。式(I)化合物或者其N-氧化物或可药用盐不同程度地抑制Abl/Bcr-Abl激酶的突变体形式，其包括激酶的P环突变体，即L284V、G250E、Q225H、Y253F和E255K；激酶的C-螺旋突变体，即D276G和E279H；激酶的ATP结合区突变体，即V299L、T315I和F317L；激酶的SH2接触突变体，即M351T；激酶的底物结合区突变体，即F359V；激酶的A环突变体，即L384M、H395P、H396R和G398R；以及C-末端叶(lobe)突变体激酶，即F486S。
已经发现本发明的化合物尤其抑制abl/Bcr-Abl激酶的重要突变体，即Q252H、Y253F、M351T、H396P，且更特别地，式(I)化合物抑制高度抗性形式的突变激酶，即T315I突变体。
本发明的化合物还涉及用于治疗依赖于酪氨酸激酶的肿瘤性疾病或病症(尤其是慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)、急性髓细胞性白血病(acutemyeloid leukemia，AML)、骨髓增生异常综合征、黑素瘤、生殖细胞肿瘤、胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumour，GIST)、非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer，NSCLC)、肥大细胞增多症、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、肝细胞癌、肾细胞癌、乳腺癌、皮肤系统性硬化病、前列腺和结直肠癌以及其他实体瘤)、糖尿病缓解(diabetes remission)的方法。
本发明还涉及用于治疗对蛋白激酶活性的抑制有响应的肿瘤性疾病的方法，其包括向需要此类治疗的温血动物施用有效抵抗所述疾病之量的式(I)化合物或者其N-氧化物或可药用盐。
特别地，本发明涉及治疗增殖性疾病(尤其是白血病)的方法，而不考虑该疾病的病因，其对上述酪氨酸激酶(特别是Abl/Bcr-Abl酪氨酸激酶及其一种或更多种严重突变形式)之抑制作出响应。所述治疗包括向需要此类治疗的温血动物施用有效抵抗所述疾病之量的式(I)化合物或者其N-氧化物或可药用盐。
通过对BCR-abl阳性细胞系K562和突变细胞系Baf3/T315i、M351T、E255K和WT的体外效力评价；基质胶侵袭测定；NRC21T的MTD的测定；在裸鼠中T315I诱导的肿瘤中NRC21T拮抗的建立；SCID小鼠中NRC21T存活时间的建立，建立了本发明化合物的生物学效力。
在这些研究的基础上，根据本发明的式(I)化合物尤其针对依赖于TK的病症(尤其是在增殖性疾病)中显示出治疗效力。
本发明还涉及药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物或者其N-氧化物或可药用盐(尤其是有效预防或治疗上述疾病之一的量的活性成分以及可药用载体)的药物组合物，所述可药用载体适于表面(topical)、经肠(例如经口或经直肠)或肠胃外施用，并且可以是无机或有机的固体或液体。除了活性成分之外，本发明的药物组合物可以含有一种或更多种赋形剂或辅料。赋形剂的选择和使用量可以由制剂科学家基于经验和本领域中标准流程和参考工作的考虑来容易地确定。
稀释剂提高固体药物组合物的体积，并可使含有所述组合物的药物剂型更易于患者和护理者(care giver)来处理。用于固体组合物的稀释剂包括例如微晶纤维素(例如)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、右旋糖(dextrose)、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石。
压制成某剂型(例如胶囊)的固体药物组合物可包含赋形剂，其功能包括在压制后有助于将活性成分和其他赋形剂结合在一起。用于固体药物组合物的黏合剂包括阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(例如卡波普)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如Klucel(R))、羟丙基甲基纤维素(例如Methocel(R))、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯/盐、聚维酮(例如Kollidon(R)、Plasdone(R))、预胶化淀粉、藻酸钠和淀粉。
压制的固体药物组合物在患者胃中的溶出速率可以通过向组合物中添加崩解剂来提高。崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如)、胶质二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(例如)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾(polacrilin potassium)、粉状纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(例如)和淀粉。
可以添加助流剂以改善非压制固体组合物的流动性并改善剂量的准确性。可用作助流剂的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石和磷酸三钙。
当通过压制粉末化组合物制备例如胶囊的剂型时，组合物受到来自冲头(punch)和模具(dye)的压力。一些赋形剂和活性成分具有黏附到冲床和模具的表面的趋势，这可能导致产品具有凹陷和其他表面不规则性。可以向组合物中添加润滑剂以降低黏合力并且容易使产物从模具中释放。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
矫味剂(flavouring agent)和增味剂(flavour enhancer)使得剂型对患者更可口。可以包括在本发明的组合物中的用于药物产品的普通矫味剂和增味剂包括麦芽酚、香草醛、乙基香兰素、薄荷醇、枸橼酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。固体组合物还可以使用任何可药用着色剂来染色以改善它们的外观和/或便于患者鉴别。
以下给出的实施例中提供了本发明的细节，所述实施例仅用于举例说明目的，而不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实验部分：
实施例1
4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]苯甲酰胺(开发代码：NRC21T)
1.1 2-氨基-5-溴-3-碘吡啶
在室温下向2-氨基-5-溴吡啶的DMF溶液中添加三氟乙酸(1.1当量)，然后添加N-碘代琥珀酰亚胺(1.1当量)，并将反应混合物在50℃下加热180分钟。反应完成后，将反应物料冷却至室温，并通过将反应混合物添加到水中使产物沉淀。用硫代硫酸钠和1N NaOH中和后，通过过滤收集作为棕色固体的标题化合物，90％产率。
1.2(E)-3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)丙烯酸叔丁酯
向2-氨基-5-溴-3-碘吡啶(1当量)、丙烯酸叔丁酯(2当量)和异丙醇(2当量)、亚硝酸乙酯(3当量)中添加丙腈(10当量)，然后添加DMF(10当量)。将溶液用氮气脱氧15分钟。将混合物用Pd(OAc)2(0.1当量)和P(O-tol)3(0.2当量)处理，然后加热至90℃经16小时，然后通过硅胶垫过滤。将滤液浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并将有机层在低于60℃下真空浓缩。使用己烷作为溶剂通过过滤收集化合物(70％产率)。ESI MS m/z 299(100％)。
1.3 6-溴-1H-1，8-萘啶-2-酮
在氮气气氛下，用甲醇钠(4.9M，5当量)处理在无水甲醇中的(E)-3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)丙烯酸叔丁酯(1当量)溶液。将溶液在回流温度下加热3小时，然后冷却至室温。将混合物在冰水浴中冷却，在迅速搅拌下用水处理以产生沉淀。将固体过滤并用水洗涤。在减压下干燥以产生灰白色固体(80％产率)。ESI MS m/z 225(100％)。
1.4 6-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-1H-1，8-萘啶-2-酮
将在丙腈中的6-溴-1H-1，8-萘啶-2-酮(1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(0.1当量)、CuI(0.15当量)、(i-Pr)2EtN(4当量)的混合物用氮气脱氧15分钟。然后添加三甲基甲硅烷基乙炔(2当量)并加热至90℃经10小时。将反应物料在室温下通过硅胶垫过滤。将滤液浓缩，并在0至5℃下使用丙腈溶剂通过过滤收集化合物(60％产率)。
1.5 6-乙炔基-1H-1，8-萘啶-2-酮
在室温下，在氮气气氛下向6-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-1H-1，8-萘啶-2-酮(1当量)的THF(10倍)溶液中缓慢添加THF中的1M TBAF溶液(1.1当量)下经15分钟，并搅拌15分钟。通过将反应物料在水中淬灭来观察产物形成。在0至5℃下通过过滤收集产物。为进一步纯化，在丙酮溶剂中进行重结晶(80％产率)。
1.6 4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸(SC1)
在氮气气氛下，将2-三氟甲基苯甲酸(1当量)和浓H2SO4(22当量)的机械搅拌混合物在冰浴中冷却至0至5℃。然后在0至5℃下逐滴添加发烟硝酸(9.8当量)经60分钟。除去冰浴，在室温下继续搅拌120分钟。反应完成后，将反应混合物倒入冰水中，在室温下继续搅拌60分钟。过滤混悬液，用冷水洗涤，得到粗制标题化合物。为了除去区域异构体，将粗制产物从水中结晶(45％产率)。M.P：137至142℃
1.7(4-甲基哌嗪-1-基)-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]甲酮(SC2)
在氮气气氛下，向冰冷却的4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸(1当量)、CH2Cl2(15倍)和DMF(0.5当量)的溶液中逐滴添加草酰氯(2当量)。4小时后，将所得溶液在真空中浓缩。将残余物溶于CH2Cl2中并逐滴添加到CH2Cl2中的N-甲基哌嗪(2.1当量)的冰冷却的溶液中。搅拌3小时后，将混合物用CH2Cl2稀释，用水、3份10％Na2CO3溶液、水和盐水洗涤。将有机相浓缩以得到作为油状物的标题化合物(96％产率)。
1.8[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(SC3)
在氮气氛下向在甲醇(3倍)中的(4-甲基哌嗪-1-基)-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]甲酮(1当量)的溶液中添加10％Pd/C。然后在室温下缓慢添加66％甲酸铵水溶液(5当量)(放热)。搅拌120分钟后，通过硅胶垫过滤。将滤液浓缩并用水稀释，用CH2Cl2萃取并用水洗涤。在CH2Cl2浓缩后使用己烷溶剂通过过滤收集化合物(90％产率)。
1.9 4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯胺(SC4)
在室温下在氮气气氛下向甲苯(6倍)中的维特莱德(vitride)(3当量)的溶液中经2小时缓慢地逐份添加[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(1当量)(放热)。在65℃下搅拌4小时后，在室温下经1小时缓慢添加8％NaOH水溶液(12当量)。将所得溶液搅拌30分钟，用甲苯萃取，合并的甲苯层用Na2SO4干燥并浓缩。从沸腾的己烷中结晶，得到标题化合物(50％产率)。
1.10 3-碘-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(SC5)
在室温下在氮气气氛下向THF(4倍)中的4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯胺(0.7当量)的溶液中添加THF中的3-碘-4-甲基苯甲酰氯(1当量，由3-碘-4-甲基苯甲酸与SOCl2的反应制备)30分钟，随后逐滴添加(i-Pr)2EtN(2当量)和4-DMAP(0.2当量)。在环境温度下搅拌120分钟后，将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥后，浓缩乙酸乙酯层以提供粗制产物。将丙酮添加到该粗制产物中，并使用IPA-HCl转化为HCl盐(85％产率)。
1.11 4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]苯甲酰胺(开发代码：NRC21T)
在氮气气氛下将DMF中的3-碘-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(0.8当量，根据1，SC5制备)、6-乙炔基-1H-1，8-萘啶-2-酮(1当量，根据前述1.5制备)、Pd(PPh3)2Cl2(0.1当量)、CuI(0.15当量)、(i-Pr)2EtN(4当量)的混合物用氮气脱氧30分钟。将反应物料加热至80℃经5小时。在室温下通过硅胶垫过滤并将滤液浓缩，用水和甲醇(1∶2混合物)稀释。通过过滤收集化合物并干燥。其XRD如图1中所示。使化合物与浓HCl在甲醇介质中形成盐以得到作为水合二盐酸盐的标题化合物(70％产率)。XRD如图2中所示。
1HNMR(400MHz，DMSOD6)δ12.430(s，1H)，10.678(s，1H)，8.742(s，1H)，8.397(s，1H)，8.288(s，1H)，8.156(d，2H)，7.958(d，2H)，7.893(s，1H)，7.537(d，1H)，6.645(d，1H)，3.946(bs，2H)，3.169-3.474(bs，8H)，2.794(s，3H)，2.586(s，3H).ESI MS m/z-560.3(M+H)+.
实施例2：
4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(E)-2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(开发代码：NRC20T)
2.1 6-[2-三甲基甲硅烷基乙烯基]-1H-1，8-萘啶-2-酮
将在DMF(15倍)中的6-溴-1H-1，8-萘啶-2-酮(1当量，按照1.3制备)、Pd(PPh3)2Cl2(0.1当量)、CuI(0.15当量)、(i-Pr)2EtN(4当量)的混合物用氮气脱氧15分钟。然后添加乙烯基三甲基硅烷(2当量)并加热至125℃经10小时。通过薄层色谱监测反应。在室温下通过硅胶垫过滤。浓缩滤液，并将残余物通过硅胶色谱法(用20至30％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化以得到作为固体的标题化合物(30％产率)。ESI MS m/z-245.22(M+H)+。
2.2 4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(E)-2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(开发代码：NRC20T)
用氮气将在DMF中的3-碘-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(1当量，根据实施例SC5制备)、6-[2- 三甲基甲硅烷基乙烯基]-1H-1，8-萘啶-2-酮(1当量)、Pd(OAC)2(0.1当量)、P(O-tol)3(0.2当量)、(i-Pr)2EtN(4当量)的混合物脱氧30分钟。然后加热至90℃经7小时。在室温下通过硅胶垫过滤，浓缩滤液，将残余物通过硅胶色谱法(用10％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化以提供作为固体的标题化合物。使用甲醇和IPA-HCl使化合物形成盐酸盐。
1HNMR(400MHz，DMSOD6)δ12.283(s，1H)，10.772-10.802(s，1H)，8.822(s，1H)，8.521(s，1H)，8.367(s，2H)，8.233(s，1H)，8.042(s，1H)，7.950-7.974(d，1H)，7.835-7.854(d，1H)，7.577-7.618(d，1H)，7.409-7.465(d，2H)，6.611-6.634(d，1H)，4.155(bs，2H)，3.075-3.550(bs，8H)，2.806(s，3H)，2.529(s，3H).ESI MS m/z-562.2(M+H)+.
实施例3：
N-[4-甲基-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]苯基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(开发代码：NRC19T)
3.1 4-甲基-3-(三氟甲基、)苯甲酸甲酯
在室温下向丙酮(15倍)中的4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸(1当量)、K2CO3(1.5当量)的混合物中添加MeI(1.5当量)。继续搅拌24小时。通过薄层色谱监测反应。过滤盐，浓缩所得滤液，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，得到浅黄色油状物(95％产率)。ESI MSm/z-219(M+H`1)+。
3.2 4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向氯仿中的4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1当量)的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(1.1当量)和过氧化苯甲酰(0.01当量)。将反应混合物加热回流过夜(18小时)。然后将其冷却至室温，用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化(用1％乙酸乙酯/己烷洗脱)以得到标题化合物(65％产率)。ESI MS m/z-297。
3.3 4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在室温下，向氯仿(6倍)中的4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1当量)的溶液中添加N-甲基哌嗪(3当量)。将所得溶液搅拌3小时，反应物料用水洗涤并用氯仿浓缩以得到产物。(95％产率)。ESI MS m/z-317(M+H)+。
3.4 4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸
在室温下向在乙醇(10倍)中的4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1当量)溶液中添加2N NaOH溶液(2当量)。将所得溶液搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用2N HCl水溶液酸化，直至形成白色固体。在0-5℃下通过过滤收集化合物。(85％产率)。ESI MS m/z-303.3(M+H)+。
3.5 N-(3-碘-4-甲基-苯基)-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
在室温下在氮气气氛下经30分钟向在THF(10倍)中的3-碘-4-甲基苯胺(0.7当量)的溶液中添加4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰氯(1当量，由4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸与SOCl2的反应制备)，随后逐滴添加(i-Pr)2EtN(4当量)和4-DMAP(0.2当量)。在环境温度下搅拌120分钟后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层浓缩以提供粗制产物。将丙酮添加到该粗制产物中，并通过使用IPA-HCl作为HCl盐分离(40％产率)。ESI MS m/z-518(M+H)+。
3.6 N-[4-甲基-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]苯基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(开发代码：NRC19T)
用氮气将在DMF(20倍)中的N-(3-碘-4-甲基-苯基)-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.8当量，根据3.5制备)、6-乙炔基-1H-1，8-萘啶-2-酮(1当量，根据1.5制备)、Pd(PPh3)2Cl2(0.1当量)、CuI(0.15当量)、(i-Pr)2EtN(4当量)的混合物脱氧30分钟。加热至80℃经5小时，并在室温下通过硅胶垫过滤。将滤液浓缩，用水稀释并搅拌1小时。通过过滤收集化合物。将甲醇添加到上述湿化合物中，并通过使用IPA-HCl将产物作为HCl盐分离(40％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSOD6)δ12.403(s，1H)，10.626(s，1H)，8.716-8.721(s，1H)，8.384-8.390(s，1H)，8.338-8.348(d，2H)，8.143(s，1H)，8.063-8.069(s，1H)，7.945-7.969(d，1H)，7.706-7.732(d，1H)，7.342-7.364(d，1H)，6.636-6.659(d，1H)，4.114(bs，2H)，2.894-3.502(bs，8H)，2.790(s，3H)，2.482(s，3H).ESI MS m/z-560.28(M+H)+.
实施例4：
4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]苯甲酰胺(开发代码：NRC18T)
4.1 3-碘-4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
在室温下在氮气气氛下经30分钟向THF中的(4-甲基咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(0.7当量，根据文献已知方法制备)的溶液添加在THF中的3-碘-4-甲基苯甲酰氯(1当量，由3-碘-4-甲基苯甲酸于SOCl2的反应制备)，随后逐滴添加(i-Pr)2EtN(2当量)和4-DMAP(0.2当量)。在环境温度下搅拌3小时后，将反应混合物用水淬灭。将所得混合物在0-5℃下搅拌60分钟。通过过滤收集化合物。该化合物通过硅胶色谱法进一步纯化(用2％甲醇/氯仿洗脱)以得到标题化合物(85％产率)。ESI MS m/z-486.2(M+H)+。
4.2 4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(7-氧代-8H-1，8萘啶-3-基)乙炔基]苯甲酰胺(开发代码：NRC18T)
用氮气将DMF(20倍)中的3-碘-4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(0.8当量，根据4.1制备)、6-乙炔基-1H-1，8-萘啶-2-酮(1当量，根据1.5制备)、Pd(PPh3)2Cl2(0.1当量)、CuI(0.15当量)、(i-Pr)2EtN(4当量)的混合物脱氧30分钟。加热至80℃经5小时，在室温下通过硅胶垫过滤。将滤液浓缩，用水稀释，搅拌1小时并过滤。将丙酮添加到上述湿化合物中，并使用IPA-HCl将产物作为HCl盐分离(20％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSOD6)δ12.440(s，1H)，11.034(s，1H)，9.668(s，1H)，8.736-8.741(s，1H)，8.634(s，1H)，8.392-8.397(s，1H)，8.320(s，1H)，8.252(s，1H)，7.950-8.051(m，4H)，7.557-7.577(d，1H)，6.647-6.671(d，1H)，2.591(s，3H)，2.377(s，3H).ESI MS m/z-528.27(M+H)+.
实施例5：
4-甲基-N-[3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]苯甲酰胺(开发代码：NRC17T)
5.1 3-碘-4-甲基-N-[3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
在室温下在氮气气氛下经30分钟向THF中的3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯胺(0.7当量，根据文献方法制备)的溶液添加在THF中的3-碘-4-甲基苯甲酰氯(1当量，由3-碘-4-甲基苯甲酸与SOCl2的反应制备)，随后逐滴添加(i-Pr)2EtN(2当量)和4-DMAP(0.2当量)。在环境温度下搅拌3小时后，将反应混合物用水淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，将形成的产物在丙酮中作为HCl盐分离。ESI MS m/z-(M+1) +。
5.2 4-甲基-N-[3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(7-氧代-8H-1，8萘啶-3-基)乙炔基]苯甲酰胺(开发代码：NRC17T)
用氮气将DMF(20倍)中的3-碘-4-甲基-N-[3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(0.8当量，根据5.1制备)、6-乙炔基-1H-1，8-萘啶-2-酮(1当量，根据1.5制备)、Pd(PPh3)2Cl2(0.1当量)、CuI(0.15当量)、(i-Pr)2EtN(4当量)的混合物脱氧30分钟。加热至80℃经5小时，在室温下通过硅胶垫过滤。将滤液浓缩，用水稀释，搅拌1小时并过滤。添加甲醇，并使用IPA-HCl将产物作为HCl盐分离(25％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSOD6)δ12.432(s，1H)，10.796(s，1H)，8.741(s，1H)，8.399(s，1H)，8.322(s，1H)，8.222(s，2H)，7.964(d，2H)，7.814(s，1H)，7.542-(d，1H)，6.647(d，1H)，4.363(s，2H)，3.394(bs，8H)，2.818(s，3H)，2.589(s，3H).ESI MS m/z-(M+1)+.
实施例6：
N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]苯甲酰胺苯甲酰胺(开发代码：NRC16T)
6.1 N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-碘-4-甲基-苯甲酰胺
在室温下在氮气气氛下经30分钟向THF(6倍)中的3，5-双三氟甲基苯胺(0.7当量)溶液添加THF中的3-碘-4-甲基苯甲酰氯(1当量，由3-碘-4-甲基苯甲酸与SOCl2的反应制备)，随后逐滴添加(i-Pr)2EtN(2当量)和4-DMAP(0.2当量)。在环境温度下搅拌3小时后，将反应混合物用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取并浓缩。将丙酮添加到所得残余物中并使用IPA-HCl以使其形成HCl盐(85％产率)。ESI MS m/z-474(M+H)+。
6.2 N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]苯甲酰胺(开发代码：NRC16T)
用氮气将DMF中的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-碘-4-甲基苯甲酰胺(0.8当量，根据6.1制备)、6-乙炔基-1H-1，8-萘啶-2-酮(1当量，根据1.5制备)、Pd(PPh3)2Cl2(0.1当量)、CuI(0.15当量)、(i-Pr)2EtN(4当量)的混合物脱氧30分钟。加热至80℃经9小时，在室温下通过硅胶垫过滤。将滤液浓缩，用水稀释，搅拌1小时并过滤。添加甲醇，通过用IPA-HCl处理将该化合物作为HCl盐过滤(60％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSOD6)δ12.429(s，1H)，10.874(s，1H)，8.746(s，1H)，8.545(s，2H)，8.402(s，1H)，8.223(s，1H)，7.956-7.979(d，2H)，7.839(s，1H)，7.563-7.582(d，1H)，6.646-6.668(d，1H)，2.594(s，3H).ESI MS m/z-516.13(M+H)+.
实施例7：
N-[4-甲基-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]苯基]-3，5-双(三氟甲基)苯甲酰胺苯甲酰胺(开发代码：NRC15T)
7.1 N-(3-碘-4-甲基-苯基)-3，5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
在室温下在氮气气氛下经30分钟向THF(6倍)中的3-碘-4-甲基苯胺(0.7当量)溶液添加THF中的3，5-双三氟甲基苯甲酰氯(1当量，由3，5-双三氟甲基苯甲酸与SOCl2的反应制备)，随后逐滴添加(i-Pr)2EtN(4当量)和4-DMAP(0.2当量)。在环境温度下搅拌3小时后，将反应混合物用水淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩，通过添加己烷收集化合物，并过滤(44％产率)。
7.2 N-[4-甲基-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]苯基]-3，5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(开发代码：NRC15T)
用氮气将DMF中的N-(3-碘-4-甲基-苯基)-3，5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(0.8当量，根据7.1制备)、6-乙炔基-1H-1，8-萘啶-2-酮(1当量，根据实施例1.5制备)、Pd(PPh3)2Cl2(0.1当量)、CuI(0.15当量)、(i-Pr)2EtN(4当量)的混合物脱氧30分钟。加热至65℃经3小时，并在室温下通过硅胶垫过滤。滤液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层浓缩并在丙酮溶剂中形成HCl盐。
1HNMR(400MHz，DMSO D6)δ12.403(s，1H)，10.743(s，1H)，8.716(s，1H)，8.636(s，2H)，8.382(s，2H)，8.039(s，1H)，7.942(d，1H)，7.701(d，1H)，7.365(d，1H)，6.635(d，1H)，2.490(s，3H).ESI MS m/z-(M+H)+.
实施例8：
4-甲基-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺苯甲酰胺(开发代码：NRC14T)
8.1 3-碘-4-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
在室温下在氮气气氛下经30分钟向THF中的3-三氟甲基苯胺(0.7当量)溶液添加THF中的3-碘-4-甲基苯甲酰氯(1当量，由3-碘-4-甲基苯甲酸与SOCl2的反应制备)，随后逐滴添加(i-Pr)2EtN(2当量)和4-DMAP(0.2当量)。在经3小时搅拌至环境温度后，将反应混合物在水中淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取并浓缩。通过使用己烷溶剂过滤收集化合物(49.2％产率)。ESI MS m/z-(M+1)+。
8.2 4-甲基-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(开发代码：NRC14T)
用氮气将DMF(20倍)中的3-碘-4-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(0.8当量，根据8.1制备)、6-乙炔基-1H-1，8-萘啶-2-酮(1当量，根据1.5制备)、Pd(PPh3)2Cl2(0.1当量)、CuI(0.15当量)、(i-Pr)2EtN(4当量)的混合物脱氧30分钟。加热至65℃经3小时，在室温下通过硅胶垫过滤，滤液用水稀释。通过过滤收集化合物并形成HCl盐。
1HNMR(400MHz，DMSOD6)δ12.426(s，1H)，10.595(s，1H)，8.742(s，1H)，8.395(s，1H)，8.260(s，1H)，8.192(s，1H)，8.079(d，1H)，7.935(d，2H)，7.596(t，1H)，7.533(d，1H)，7.459(d，1H)，6.644(d，1H)，2.587(s，3H).ESI MS m/z-(M+H)+.
实施例9：
N-[4-甲基-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺苯甲酰胺(开发代码：NRC13T)
9.1 N-(3-碘-4-甲基-苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
在室温下在氮气气氛下经30分钟向THF中的3-碘-4-甲基苯胺(0.7当量)溶液添加THF中的3-三氟甲基苯甲酰氯(1当量，由3-三氟甲基苯甲酸与SOCl2的反应制备)，随后逐滴添加(i-Pr)2EtN(4当量)和4-DMAP(0.2当量)。在环境温度下搅拌3小时后，将反应混合物用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩，并通过添加正己烷分离化合物。
9.2 N-[4-甲基-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(开发代码：NRC13T)
用氮气将DMF中的N-(3-碘-4-甲基-苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.8当量，根据9.1制备)、6-乙炔基-1H-1，8-萘啶-2-酮(1当量，根据1.5制备)、Pd(PPh3)2Cl2(0.1当量)、CuI(0.15当量)、(i-Pr)2EtN(4当量)的混合物脱氧30分钟。加热至65℃经3小时，在室温下通过硅胶垫过滤，滤液用水稀释。将所得混合物搅拌1小时，通过过滤收集化合物并通过使用IPA-HCl得到HCl盐。
1HNMR(400MHz，DMSOD6)δ12.400(s，1H)，10.523(s，1H)，8.718(s，1H)，8.381(s，1H)，8.317(s，1H)，8.272(d，1H)，8.055(s，1H)，7.940(d，2H)，7.786(t，1H)，7.704(d，1H)，7.343(d，1H)，6.635(d，1H)，2.484(s，3H).ESI MS m/z-(M+H)+.
实施例10：
体外效力评价：
使用用于筛选抗癌化合物的标准细胞系评价所有实验化合物的体外效力。
将帕纳替尼用作参考药物候选物以用于比较性效力和安全性的评价。使用US8114874中公开的方法在内部合成药物物质帕纳替尼的实验室样品。
NRC-21T针对BCR-abl阳性细胞系K562和突变细胞系Baf3/T315i、M351T、E255K和WT的体外研究。
将实验化合物和标准参考药物(帕纳替尼)以10mM的浓度溶于细胞培养基和DMSO中以用于体外研究。用相同的细胞培养基进一步稀释储备溶液，并以0.1nm至10μm的浓度使用。通过MTT测定的细胞增殖按照如下进行。将1000至10,000个细胞接种在96孔板中的每个孔中，并且一式三份地添加10μm至0.1nM的不同浓度的Pon-21T。将细胞与NRC-21T孵育所需时间24至72小时后，添加15μl的5mg/ml MTT，并在37℃和5％CO2下再孵育4小时。4小时后，将甲晶体在37℃下溶于溶解缓冲液中过夜。在570-630nm的双波长下在Elisa读数器上测量吸光度。通过MTT测定计算NRC21T的IC50值。通过MTT测定获得的IC50值列于表1A和表1B中，并且将对照、帕纳替尼和NRC21T的细胞在倒置显微镜下进行照相并呈现。(图3)
表1A：从MTT测定获得的IC50值
表1B：从MTT测定获得的IC50值
实施例11：
基质胶侵袭测定：
评估了在指定浓度的NRC21T存在下BaF3/T315i突变体白血病癌细胞的体外侵袭力。将T315i细胞(3×105)混悬于300μl无血清培养基中，并置于预先用基质胶包被的transwell小室(Millipore，目录号ECM550，USA)的上部室中。将该室的下部室充满500μl血清培养基(10％FBS)，并允许细胞迁移72小时。孵育后，固定细胞并用与试剂盒一起提供的染料染色，并使用Elisa读板仪在560nm下定量。在指定浓度的NRC-21T存在下的T315i细胞的体外基质胶测定展示在表2和图4中。
表2：NRC-21T对T315i细胞系的抗侵袭性质
实施例12
NRC21T的MTD测定[MTD研究按照OECD指南420进行]
使用重量为18至30克的5只瑞士白化小鼠(Swiss Albino Mice)(2只雄性+3只雌性)进行研究。所有动物在经口施用药物之前禁食3小时。根据其体重立即对所有动物施用样品。在施用实验药物后，观察所有动物1/2小时、1小时、2小时、4小时，并观察死亡率14天。在14天结束时，将所有存活的动物尸检，并切开胃且观察药物通过GIT的吸收。
NRC21T：MTD＞2000mg.kg，p.o(单剂量14天观察)
帕纳替尼：MTD＝50mg/kg，p.o(单剂量14天观察)
结论：由于NRC21T的MTD大于2000mg/kg，p.o，因此根据ICH指南推断NRC21T是比帕纳替尼更安全的实验药物。此外，NRC21T具有与帕纳替尼相当的IC50值。因此，本发明的实验药物NRC21T在安全性和效力方面被确定为优异的候选物。
实施例12：在裸鼠中T315I诱导的肿瘤中NRC21T拮抗的建立：[Clackson等2009，cancer cells November6；16(5)：401-412]：
用18只裸鼠(9只雄性+9只雌性)进行研究。在接种细胞系之前获取初始裸鼠的重量，并如下分组：
组-I：阳性对照(3只雄性+3只雌性)
组-II：NRC21T(3只雄性+3只雌性)
组-III：帕纳替尼(3只雄性+3只雌性)
将细胞系以1×106个细胞/0.2ml的强度皮下接种到裸鼠的右后肢胁部。每天观察动物的肿瘤外观。使用公式1/2 l X w2(l＝肿瘤长度且 w＝肿瘤宽度)测量肿瘤体积。当平均肿瘤体积记录为超过400mm3时，开始用上述药物处理。将上述药物每天经口给药30天。在每天给药前获取裸鼠的重量，并且使用数字游标卡尺隔天进行肿瘤测量。在给药完成30天后处死存活的动物，并收集器官(肿瘤以及皮肤和脾)。
该研究描述于图5、图5A和图5B中。
实施例13
SCID小鼠中NRC21T存活时间的建立[Clackson et al.2009，cancer cellsNovember 6；16(5)：401-412]
使用30只SCID小鼠(15只雄性+15只雌性)进行研究。将所有SCID小鼠以1×106个细胞/0.1ml的强度静脉内注射T315I细胞系至尾静脉。分组如下：
组-I：阳性对照(5只雄性+5只雌性)(以载剂处理)
组-II：NRC21T(5只雄性+5只雌性)(200mg/kg，p.o)
组-III：帕纳替尼(5只雄性+5只雌性)(10mg/kg，p.o)
在向各组注射施用药物后的72小时开始。对组中的所有动物以相应的药物施用30天。在研究期间死亡的情况下，收集脾和肝并送组织病理学检查。处死垂死状态的动物，收集脾和肝并送组织学检查。研究结果示于图6A和图6B中。
结果：
存活时间
S.No. 组 平均存活时间(均值±SEM)(天)
1 阳性对照 20±0.68
2 NRC21T 36±0
3 帕纳替尼 36±0

Claims (10)

1.式I化合物或者其N-氧化物或可药用盐：
其中：
L1是选自不饱和碳键、优选碳-碳三键或碳-碳双键的接头；
L2是选自NHC(O)-、C(O)NH-的接头；
环A包括但不限于经取代的5或6元芳基或杂芳基环；
其中环A选自：
2.所述式的化合物选自：
a.4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]苯甲酰胺或其可药用盐，
b.4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(E)-2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙烯基]苯甲酰胺或其可药用盐，
c.N-[4-甲基-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]苯基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺或其可药用盐，
d.4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]苯甲酰胺或其可药用盐，
e.4-甲基-N-[3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]苯甲酰胺或其可药用盐，
f.N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]苯甲酰胺苯甲酰胺或其可药用盐，
g.N-[4-甲基-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]苯基]-3，5-双(三氟甲基)苯甲酰胺苯甲酰胺或其可药用盐，
h.4-甲基-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺苯甲酰胺或其可药用盐，
i.N-[4-甲基-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺苯甲酰胺或其可药用盐。
3.化合物4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]苯甲酰胺或其可药用盐。
4.用于合成式I化合物或者其N-氧化物或可药用盐的方法，
其中L1、L2和环A如权利要求1中所限定，其特征在于，式II化合物与式III化合物反应
其中L1如对式I化合物所限定，
其中L2和A如对式I化合物所限定。
5.用于制备4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]苯甲酰胺或其可药用盐的方法，使3-卤素-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺与6-乙炔基-1H-1，8-萘啶-2-酮在合适的催化剂和溶剂存在下反应；
并且任选地将所获得的化合物转化成可药用盐。
6.药物组合物，其包含根据权利要求1所述的式I化合物或者其N-氧化物或可药用盐，以及可药用载体。
7.药物组合物，其包含根据权利要求2所述的式的化合物或其可药用盐，以及可药用载体。
8.药物组合物，其包含4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]苯甲酰胺或其可药用盐，以及可药用载体。
9.用于治疗白血病的方法，其包括施用根据权利要求1所述的式I化合物或者其N-氧化物或可药用盐。
10.用于治疗白血病的方法，其包括施用4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(7-氧代-8H-1，8-萘啶-3-基)乙炔基]苯甲酰胺或其可药用盐。
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