MX2015006437A - Inhibidores de la enzima catecol-o-metiltransferasa (comt). - Google Patents

Inhibidores de la enzima catecol-o-metiltransferasa (comt).

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Caterina Bissantz
Christian Lerner
Bernd Buettelmann
Roland Jakob-Roetne
René Bonnafous
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en donde los sustituyentes son descritos en la reivindicación 1 y a las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos inhiben la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT) Los compuestos pueden ser usados para el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson, depresión, deterioro cognitivo y síntomas motores, depresión resistente, deterioro cognitivo, estados de ánimo y síntomas negativos de esquizofrenia.

Description

INHIBIDORES DE LA ENZIMA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula en donde R1 es F o R es alquilo cicloalquilo inferior sustituido por o es opcionalmente sustituido por alquilo inferior opcionalmente sustituido por alquilo o es opcionalmente sustituido por uno a cinco sustituyentes en donde es alquilo alquilo inferior sustituido por alcoxi amino alquilo inferior sustituido por amino amino alcoxi inferior sustituido por fenilo opcionalmente sustituido por C C opcionalmente sustituido por piperidinilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior sustituido por halógeno o por alquilo amino sustituido por alquilo sustituido por alquilo sustituido por alquilo pirazolilo o R es alquilo inferior o n es 2 o o R2 es opcionalmente sustituido por alquilo o es opcionalmente sustituido por o es opcionalmente sustituido por alquilo o es o R2 es es seleccionado del grupo que consiste de imidazo quinolinilo o y estos grupos son opcionalmente sustituidos por en donde es alquilo alcoxi alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior sustituido por alcoxi amino amino fenilo opcionalmente sustituido por o es seleccionado de piridinilo o en donde los grupos heteroarilo son opcionalmente sustituidos por alquilo n es 2 o R es o es o es opcionalmente sustituido por metilo o es fenilo opcionalmente sustituido por F o C con la condición que y R3 no son simultáneamente cloro y R2 y R3 no son simultáneamente y a las sales de los mismos farmacéuticamente Compuestos similares se han descrito en el documento los cuales se usan para el tratamiento de tumores cerebrales de Los documentos y WO describen para el tratamiento de condiciones por ejemplo Enfermedad de Alzheimer y Enfermedad de Parkinson y para el tratamiento de degeneración macular relacionado con la Los compuestos específicos de la presente invención no se Los compuestos de fórmula I poseen propiedades farmacológicas En estos compuestos inhiben la enzima una enzima dependiente de magnesio la cual cataliza la transferencia del grupo metilo de a un sustrato por lo cual se formaron los ésteres de metilo Sustratos adecuados los cuales pueden ser por COMT y los cuales pueden ser desactivados por catecolaminas extraneuronales y sustancias terapéuticamente activas administradas exógenamente que tienes una estructura de Los compuestos de fórmula I anterior pueden por lo tanto ser usados en la prevención o control de dolencias en las cuales una desactivación de catecolaminas extraneuronales por COMT juega un por en la prevención o control de En este caso los compuestos de fórmula I anteriores pueden ser usados como compuestos individuales o en combinación con otras sustancias terapéuticamente activas las cuales favorablemente influyen en el curso de las Los compuestos de fórmula I sin también ser usados como con otras sustancias terapéuticamente Además los compuestos de fórmula I son inhibidores de COMT que carecen de la toxicidad potencial asociada con compuestos que contienen nitrocatecol Medicinal Chemistry Los compuestos de fórmula I pueden también ser usados para el control de dolencias con sustancias terapéuticamente activas las cuales tienen una estructura de El tratamiento de la enfermedad de Parkinson y de parkinsonismo con una sustancia terapéuticamente activa que tiene la estructura de se puede mencionar como un En estos los compuestos de fórmula I se pueden usar en la forma de una o como combinación de Numerosos documentos describen el conocimiento actual en inhibición de por ejemplo el campo de depresión and Magni Open study of the inhibítor tolcapone in major depressive J Clin Psychopharmacol el campo de Prefrontal neurons and the genetics of Psychiatry Effect of COMT Met genotype on frontal lobe function and risk for U COMT polymorphisms and pharmacogenomic treatment of Pharmacogenomics el campo de la enfermedad de Parkinson COMT inhibitors are marketed for improvement of levodopa Tolcapone improves motor function and reduces levodopa requirement in patients with disease experiencing motor A Efficacy and safety of levodopa with entacapone in disease patients suboptimally controlled with levodopa in daily clinical an Progress in Psychopharmacology Biological Cognitive improvement during Tolcapone treatment in el campo de cognición mejorada Human methyltransferase pharmacogenetics description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric Pharmacogenetics A functional polymorphism in the COMT gene and performance on a test of prefrontal Psychiatry The molecular genetics of COMT and Brain and Behavio Los inhibidores de tolcapona y entacapona para COMT son clínicamente mejorados para enfermedad de Parkinson con la terapia de sustitución Inhiben la metilación periférica y desactivación de la La tolcapona tiene una relación de y se ha usado como un compuesto de herramienta para estudio de los efectos centrales de inhibición de COMT en ensayos clínicos y en experimentos La tolcapona se ha mostrado por tener actividad en el modelo anhedonia de rata y en un ensayo clínico abierto en 21 pacientes con trastorno depresivo principal tratados por 8 semanas a 400 A pesar que esto indica que la inhibición de COMT puede ser un tratamiento potencial para se realizaron estudios de placebo controlado sin seguimiento con tolcapona debido a la seguridad concerniente con respecto a toxicidad del Es interesante notar que durante un estudio de seguridad con tolcapona en pacientes PD existe una a pesar que no es en la incidencia de depresión comparada al Un número de síntomas no motores en tal como son ahora reconocidos por ser clínicamente importantes y el tratamiento de estos síntomas puede mejorar en gran medida la calidad de vida para los Hasta el momento no existen ensayos con inhibidores de COMT en PD usando un índice de depresión como una medición Una deficiencia en transmisión dopaminérgica puede jugar un papel en el estado depresivo de MDD y Sin el estado de ánimo reducido y síntomas negativos los cuales son parte de la sintomatología de esquizofrenia pueden estar relacionados a hipoactividad en la corteza La inhibición de COMT en el cerebro incrementa las concentraciones de dopamina selectivamente a la sinapsis en la corteza prefrontal debido a la muy baja expresión de transportadores de dopamina de alta afinidad en esta los cuales de otra forma controlan los niveles de La inhibición de COMT debe por lo tanto incrementar la neurotransmisión dopaminérgica en la corteza prefrontal sin afectar la actividad de dopamina normal en otras regiones del Sin COMT en el cerebro es un objetivo único para el tratamiento de trastornos asociados con disfunción de la corteza tal como deterioro cognitivo en deterioro cognitivo asociado con trastorno de hiperactividad con déficit de atención por sus siglas en demencia Ya que tanto tolcapona y entacapona tienen sus limitaciones debido a existe una necesidad para nuevos inhibidores de COMT con mejoramientos en estos Los objetivos del proyecto actual para inhibición de COMT objetivo en el cerebro para Enfermedad de deterioro cognitivo y síntomas Depresión resistente a tratamiento Deterioro estados de ánimo y síntomas negativos de Un inhibidor de COMT que actúa centralmente puede ser el primero en su La inhibición de COMT es segura ya que no han sido evidentes toxicidades relacionadas al objetivo a partir del uso amplio de tolcapona y Por lo el objetivo de la presente invención fue identificar compuestos que son inhibidores de Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I son activos en esta área y pueden por lo tanto ser usados para el tratamiento de enfermedad de deterioro cognitivo y síntomas depresión deterioro estados de ánimo y síntomas negativos de La presente invención se refiere a compuestos nuevos específicos de fórmula a los procesos para su así como también al uso del compuesto de fórmula I en el tratamiento o prevención de relacionados a enfermedad de deterioro cognitivo y síntomas depresión deterioro estados de ánimo y síntomas negativos de y a composiciones farmacéuticas que contiene los compuestos nuevos de fórmula Las siguientes definiciones de los términos generales usados en la presente descripción aplicaran de forma independiente de si los términos en cuestión aparecen solos o en Como se usa en la el término indica un grupo hidrocarburo es decir alifático que incluye una cadena de carbono lineal o ramificada con átomos de Ejemplos para son e E1 término indica un grupo en donde es alquilo inferior como se define El término inferior sustituido por indica un grupo alquilo inferior como se define en donde al menos un átomo de hidrógeno es reemplazado por un átomo de El grupo preferido es El término inferior sustituido por indica un grupo alcoxi inferior como se define en donde al menos un átomo de hidrógeno es reemplazado por un átomo de El grupo preferido es El término indica un grupo alquilo que contiene 3 a 6 átomos del anillo de El término indica flúor o El término farmacéuticamente o de adición de ácido farmacéuticamente abarca sales con ácidos inorgánicos y tal como ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido y Una modalidad de la invención son compuestos de fórmula en donde R1 y R3 son hidrógeno y R2 es opcionalmente sustituido por uno a cinco sustituyentes o es opcionalmente sustituido por alquilo o es opcionalmente sustituido por o es opcionalmente sustituido por alquilo o es por ejemplo los siguientes compuestos ona ona de metilo 4 4 ona ona de de bis de de de de de de ona ona ona 4 4 ona ona diisopropilbenzamida ona o Una modalidad adicional de la invención son compuestos de fórmula en donde R2 es alquilo cicloalquilo inferior sustituido por opcionalmente sustituido por alquilo 1 opcionalmente sustituido por alquilo o por ejemplo los siguientes compuestos de metilo ona de etilo de ona de 4 de 4 o Una modalidad adicional de la invención son compuestos de fórmula en donde y R3 son hidrógeno y R2 es seleccionado del grupo que consiste de imidazo quinolinilo o y estos grupos son opcionalmente sustituidos por o es seleccionado de piridinilo o en donde los grupos heteroarilo son opcionalmente sustituidos por alquilo por ejemplo los siguientes compuestos ona 4 4 4 4 de etilo de metilo de metilo ona de metilo 4 de ona ona ona de ona ona ona ona 4 4 4 4 ona o Una modalidad adicional de la invención son compuestos de fórmula en donde R1 es F o por ejemplo los siguientes compuestos 4 4 o Una modalidad adicional de la invención son compuestos de fórmula en donde R3 es o es o es opcionalmente sustituido por metilo o o es fenilo opcionalmente sustituido por F o por ejemplo los siguientes 4 ona 2 de 4 o La preparación de compuestos de fórmula I de la presente invención se puede llevar a cabo en rutas sintéticas secuenciales o Síntesis de los compuestos de la invención se muestran en los siguientes esquemas de reacción 1 a Los conocimientos requeridos para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes se conocen por los expertos en la Los sustituyentes e índices usados en la siguiente descripción de los tienen la significancia proporcionada en la presente a menos que se indique lo En mayor los compuestos de fórmula I se pueden manufacturar por los métodos proporcionados por los métodos proporcionados en los ejemplos o por métodos Condiciones de la reacción apropiadas para las etapas de la reacción individual se conocen por personas expertas en la La secuencia de la reacción no se limita a alguna exhibida en los esquemas de reacción 1 a sin dependiendo de los materiales de partida y su reactividad respectiva de las etapas de secuencia de la reacción pueden ser libremente Los materiales de partida son ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos análogos a los métodos proporcionados a por métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los o por métodos conocidos en la Esquema de reacción 1 Compuestos halogenados de fórmula se pueden preparar de conformidad con el Esquema de reacción Un ácido 1 adecuadamente sustituido es cielizado con formamida para formar una metoxiquinazolinona de fórmula El grupo metoxi es entonces desdoblado con tribromuro de HBr u otro reactivo adecuado para formar una hidroxiquinazolinona de fórmula El grupo hidroxi puede también ser protegido con otro grupo protector en lugar de éter de Esquema de reacción 2 Un átomo de halógeno puede ser introducido por halogenación tal como por tratamiento de derivado de ácido benzoico 3 con bromo y después ciclizado por tratamiento con formamida como se ilustra en el Esquema de reacción 2 por la síntesis de bromuro Esquema de reacción 3 Derivado de ácido benzoico 5 puede ser convertido a yoduro 6 por tratamiento con un agente de yodación adecuado tal como El intermediario 6 puede ser por tratamiento con formamida a éter el cual puede ser desprotegido para dar de reacción Esquema de reacción 4 Metoxiquinazolinonas halogenadas tal como bromuro 8 se puede hacer reaccionar con ácidos borónicos y ásteres en presencia de un catalizador de paladio adecuado y una base para dar biarilos de fórmula de reacción El grupo metoxi es entonces desdoblado con tribromuro de HBr u otro reactivo adecuado para formar una hidroxiquinazolinona de fórmula El grupo hidroxi puede también ser protegido con otro grupo protector en lugar de éter de Esquema de reacción 5 Un átomo de halógeno puede ser introducido por halogenación tal como por tratamiento de ácido aminobenzoico 10 con bromo como se ilustra en el Esquema de reacción 5 por la síntesis de 11 puede además ser convertida a biarilos de fórmula Esquema de reacción 6 R es hidrógeno o alquilo Como se ilustra en el Esquema de reacción este proceso puede también ser usado para preparar alquenos de fórmula Esquema de reacción 7 Un grupo protector alternativo es butiloxicarbonilo el cual puede ser introducido después de desdoblamiento del grupo metoxi de metoxiquinazolinona 8 por tratamiento con dicarbonato de B0C2O en presencia de una base adecuada para dar intermediario El bromuro 12 puede después ser transformado a biarilos de fórmula de reacción 7 Esquema de reacción 8 Otro grupo protector alternativo es oximetilo de pivaloilo el cual puede ser introducido después de desdoblamiento del grupo metoxi de 8 en presencia de una base adecuada para dar bromuro El bromuro 13 puede después ser transformado por tratamiento con ácidos borónicos en presencia de un catalizador de paladio adecuado y seguido por desprotección bajo condiciones adecuadas tal como tratamiento con amoníaco a biarilos de fórmula de reacción Esquema de reacción 9 OH izador Pd 17 de fórmula 14 pueden ser protegidas como éteres de de fórmula 15 por tratamiento con en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio como se ilustra en el Esquema de reacción El intermediario 15 puede después ser transformado a alquenos de fórmula 17 por tratamiento con un ácido borónico de fórmula 16 en presencia de un catalizador de paladio Alquenos de fórmula 17 pueden ser reducidos a alcanos con hidrógeno en presencia de paladio y desprotegido bajo condiciones acídicas tal como por tratamiento con ácido trifluoroacético para dar compuestos de fórmula de reacción Esquema de reacción 10 El Bromuro 18 puede ser tratado con estanano 19 en presencia de un catalizador de paladio adecuado para dar intermediario La hidrogenación en presencia de paladio y oxidación con un agente oxidante adecuado tal como DDQ proporciona el intermediario el cual puede ser desprotegido a hidroxiquinazolinona de reacción Esquema de reacción 11 base El bromuro 23 puede ser tratado con ácidos borónicos o ásteres borónicos en presencia de un catalizador de paladio y base típicamente en presencia de o compuestos organoestaño en presencia de un catalizador de paladio adecuado y desprotegido para dar compuestos de fórmula como se muestra en el Esquema de reacción Esquema de reacción 12 El bromuro 23 puede ser convertido a ásteres de ácido borónico de fórmula 26 por tratamiento con 25 en presencia de una base adecuada y catalizador de paladio de reacción El intermediario 26 puede ser tratado con arilyoduros o bromuros en presencia de una base adecuada y catalizador de paladio para dar después de la desprotección de biarilos de fórmula Esquema de reacción 13 y son alquilo inferior El áster borónico 26 puede ser convertido con bromuro 27 en presencia de un catalizador de paladio adecuado a biarilo El alcohol 28 puede ser activado con un reactivo adecuado tal como metilsulf onilcloruro y después sustituido por adición de aminas de fórmula 30 para dar intermediarios de fórmula La desprotección proporciona aminas de fórmula de eacción de reacción 14 I El éster borónico 26 puede ser convertido con bromuro 32 en presencia de un catalizador de paladio adecuado a biarilo El tioéter 33 puede ser oxidado con un agente oxidante adecuado tal como mCPBA para dar el intermediario La desprotección proporciona la sulfona de fórmula de reacción Esquema de reacción 15 base El alcohol 35 puede ser convertido a éter 37 por tratamiento con una base adecuada y bromuro La amina 38 se puede preparar de 37 por desprotección con un reactivo adecuado tal como ácido clorhídrico o ácido El tratamiento de amina 38 con formaldehído y un agente de reducción adecuado tal como proporcionando amina la cual puede ser convertida por tratamiento con áster borónico 40 en presencia de un catalizador de paladio y base adecuados seguido por desprotección para dar amina de reacción Esquema de reacción 16 41 Los biarilos de fórmula 41 pueden ser bromados por tratamiento con un agente de halogenación adecuado tal como NBS y desprotegido para dar compuestos de fórmula de reacción Esquema de reacción 17 El bromuro 2 puede ser clorado con un agente de cloración adecuado tal como NCS para dar intermediario el cual puede ser desprotegido y después protegido por tratamiento con en presencia de una base adecuada para dar intermediario El tratamiento de 44 con un ácido borónico de fórmula 45 en presencia de un catalizador de paladio y una base adecuada proporciona biarilos de fórmula los cuales después de desprotección proporcionan biarilos de fórmula de reacción Esquema de reacción 18 El bromuro 15 puede ser tratado con reactivos de organozinc de fórmula 47 en presencia de un catalizador de paladio adecuado y desprotegido para dar compuestos de fórmula como se muestra en el Esquema de reacción Esquema de reacción 19 R es hidrógeno o alquilo El bromuro 15 puede ser tratado con alquenos de fórmula 48 en presencia de un catalizador de paladio adecuado y desprotegido para dar alquenos de fórmula como se muestra en el Esquema de reacción Esquema de reacción 20 1 El bromuro 15 puede ser tratado con alquinos de fórmula 49 en presencia de un catalizador de paladio adecuado y desprotegido para dar alquinos de fórmula como se muestra en el Esquema de reacción Esquema de reacción 21 H El bromuro 15 puede ser tratado con aminas ejemplo en presencia de un catalizador de paladio y base adecuados y desprotegido para dar aminas de fórmula como se muestra en el Esquema de reacción Esquema de reacción 22 La metoxiguinazolinona 2 puede ser nitrada por adición de ácido nítrico en la presencia de ácido sulfúrico o con otros agentes de nitración El grupo metoxi es entonces desdoblado con tribromuro de HBr u otro reactivo adecuado para formar hidroxiquinazolinona Esquema de reacción 23 El nitroarilo 51 puede ser convertido a hidroxiquinazolinona por tratamiento con ácidos arilborónicos de fórmula 52 en presencia de un catalizador de paladio y base adecuados seguido por desprotección de reacción El tratamiento de 51 con y una base adecuada proporciona el intermediario el cual puede ser convertido a biarilos de fórmula 54 por tratamiento con ácidos arilborónicos de fórmula 52 en presencia de un catalizador de paladio y base adecuados La hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado tal como níquel proporciona los intermediarios de fórmula los cuales puedes ser desprotegidos para dar anilinas de fórmula Las anilinas de fórmula pueden ser tratadas con cloruros de ácido tal como cloruro de benzoilo en presencia de una base adecuada para dar amidas de fórmula Esquema de reacción 24 R es alquilo Los ásteres de fórmula se pueden preparar por tratamiento de bromuros de fórmula con monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio adecuado y Los ásteres de fórmula pueden después ser convertidos a amidas de fórmula por tratamiento con aminas adecuadas en presencia de un ácido lewis adecuado tal como de reacción Esquema de reacción 25 El tratamiento de difluoruro 56 con cloruro de seguido por desprotonación con una base fuerte adecuada tal como LDA y yodación proporciona el intermediario Tratamiento de 57 con ácido fenilborónico en presencia de un catalizador de paladio y la base proporciona biarilo El ácido carboxílico 60 se puede preparar de 59 por desprotonación con una base fuerte tal como seguido por tratamiento con dióxido de El ácido carboxílico 60 puede ser convertido a amida 61 por activación con un reactivo adecuado tal como seguido por tratamiento con amoníaco La hidroxiquinazolinona se puede preparar de 61 por cielización con seguido por de reacción Esquema de reacción 26 La reacción del derivado de anilina 62 con un agente de bromación adecuado tal como NBS proporciona el intermediario el cual puede ser convertido a nitrilo 64 por tratamiento con cianuro de cobre seguido por El nitrilo 64 puede ser hidrolizado a amida La cielización con seguido por proporciona hidroxiquinazolinona de reacción Esquema de reacción 27 El derivado de anilina 62 puede ser convertido por tratamiento con al intermediario el cual puede ser bromado con un reactivo adecuado tal como NBS a bromuro El tratamiento de 67 con cianuro de cobre proporciona nitrilo el cual puede ser desprotegido por adición de amoníaco a El nitrilo 69 puede ser hidrolizado a amida La cielización con seguido por desprotección proporciona hidroxiquinazolinona de reacción Esquema de reacción 28 El bromuro 2 puede ser protegido por tratamiento con y una base adecuada para dar intermediario El tratamiento con ácidos borónicos de fórmula 52 en presencia de un catalizador de paladio y base adecuados proporciona biarilos de fórmula La bromación en presencia de sales de plata proporciona bromuros de fórmula los cuales pueden ser tratados con ácidos borónicos en presencia de un catalizador de paladio y base seguido por desprotección para dar hidroxiquinazolinonas de fórmula y de reacción Esquema de reacción 29 7S Los bromuros de fórmula 75 pueden ser convertidos a hidroxiquinazolinonas de fórmula por tratamiento con cianuro de cobre en presencia de seguido por de reacción Esquema de reacción 30 I La yodación del derivado de anilina 76 con un reactivo adecuado tal como ICI proporciona el intermediario El áster 77 puede ser hidrolizado a ácido carboxílico 78 y después cielizado a La seguido por intercambio y tratamiento con un aldehido de fórmula 80 proporciona alcoholes de fórmula La oxidación de 81 con un agente oxidante adecuado tal como dióxido de seguido por desprotección proporciona cetonas de fórmula de reacción Esquema de reacción 31 R5 es alquilo alquilo inferior sustituido por F o C La bromación de derivado de isatina 83 proporciona bromuro El tratamiento con ácidos borónicos de fórmula 85 en presencia de un catalizador de paladio y base adecuada proporciona biarilos de fórmula 86 y La oxidación con un agente oxidante adecuado tal como peróxido de hidrógeno proporciona ácidos carboxílicos 89 y los cuales pueden ser cielizados con formamida y después desprotegidos a hidroxiquinazolinonas y de reacción Esquema de reacción 32 Los bromuros 92 pueden ser convertidos a biarilos de fórmula 94 por tratamiento con ácidos borónicos de fórmula 93 en presencia de un catalizador de paladio y base La por ejemplo por tratamiento con bromo en ácido proporciona bromuros de fórmula La oxidación con un agente oxidante adecuado tal como peróxido de hidrógeno proporciona ácido carboxílicos de fórmula el cual puede ser cielizado por tratamiento con formamida y desprotegido a hidroxiquinazolinonas de fórmula de reacción Esquema de reacción 33 103 1 El derivado de anilina 97 puede ser convertido a isatina 98 por tratamiento con e seguido por ciclización en ácido sulfúrico El bromuro 99 puede ser convertido a biarilos de fórmula 101 por tratamiento con ácidos borónicos de fórmula 100 en presencia de un catalizador de paladio y base La oxidación con un agente oxidante adecuado tal como peróxido de hidrógeno proporciona ácido carboxílicos de fórmula La bromación con un reactivo adecuado tal como seguido por cielización con formamida proporciona quinazolinonas de fórmula El bromuro 103 puede ser arilado a compuestos de fórmula 105 por tratamiento con ácidos borónicos de fórmula 104 en presencia de un catalizador de paladio y base La desprotección proporciona hidroxiquinazolinonas de fórmula de reacción Esquema de reacción 34 t N El derivado de isatina 83 puede ser oxidado con un reactivo adecuado tal como peróxido de ciclizado con formamida y después desprotegido para dar hidroxiquinazolinona de reacción Esquema de reacción 35 Derivados de ácido carboxílico de fórmula 106 pueden ser acoplados con aminas de fórmula 107 en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado tal como HATU y una base adecuada para dar amidas de fórmula Las amidas de fórmula 108 pueden ser desprotegidas a hidroxiquinazolinonas de fórmula de reacción Esquema de reacción 36 I El nitroarilo 108 puede ser reducido con un agente de reducción adecuado tal como hidrógeno en presencia de paladio y después bromado para dar bromuro El bromuro 109 puede ser cielizado con ácido fórmico y después desprotegido para dar hidroxiquinazolinona El bromuro 109 puede ser ciclizado con ácido fórmico y después desprotegido para dar hidroxiquinazolinona El tratamiento con y una base adecuada proporciona el intermediario Los biarilos de fórmula se pueden preparar de 111 por tratamiento con ácidos borónicos de fórmula 52 en presencia de un catalizador de paladio y base seguido por de reacción Esquema de reacción 37 y son alquilo Los alcoholes de fórmula 112 pueden ser convertidos a bromuros de fórmula 113 por tratamiento con tetrabromuro de carbono en presencia de Los bromuros 113 pueden ser convertidos a aminas de fórmula 114 por tratamiento con aminas de fórmula en presencia de una base La desprotección proporciona hidroxiquinazolinonas de fórmula de reacción Esquema de reacción 38 o 115 116 El ácido carboxilico 115 puede ser bromado y después cielizado con formamida para dar bromuro Los biarilos de fórmula se puede preparar de 116 por tratamiento con ácidos borónicos de fórmula 52 en presencia de un catalizador de paladio y base adecuados seguido por Esquema de reacción 39 El derivado de isatina 117 puede ser oxidado con un agente oxidante adecuado tal como peróxido de hidrógeno y después bromados a ácido carboxílico La cielización con formamida y reacción con ácidos borónicos en presencia de un catalizador de paladio y base adecuados seguido por desprotección proporciona biarilos de fórmula El tratamiento de ácido 118 con seguido por ciclización y desprotección proporciona hidroxiquinazolinona de reacción Aislamiento y purificación de los compuestos El aislamiento y purificación de los compuestos e intermediarios descritos en la presente puede ser si se por cualquier procedimiento de separación o purificación adecuado tal por cromatografía en cromatografía de capa cromatografía de capa cromatografía líquida de baja o alta presión preparativa o una combinación de estos Ilustraciones específicas de procedimientos de separación y aislamiento adecuados obtenidos por referencia a las preparaciones y ejemplos en la presente Sin otros procedimientos de separación y aislamiento equivalentes por también ser Las mezclas racémicas de compuestos quirales de fórmula I pueden ser separadas usando HPLC Sales de compuestos de fórmula Los compuestos de fórmula I son básicos y pueden ser convertidos a una sal de adición de ácido La conversión es llevada a cabo por tratamiento con al menos una cantidad estequiométrica de un ácido tal como ácido ácido ácido ácido ácido fosfórico y y ácidos orgánicos tal como ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido metansulf ácido ácido ácido salicílico y la base libre es disuelta en un solvente orgánico inerte tal como éter acetato de etanol o metanol y y el ácido agregado en un solvente La temperatura es mantenida entre 0 y 50 La sal resultante precipita espontáneamente o puede ser llevada a cabo de la solución con un solvente menos Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de fórmula pueden ser convertidas a las bases libres correspondientes por tratamiento con al menos un equivalente estequiométrico de una base adecuada tal como hidróxido de sodio o carbonato de bicarbonato de y Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas se ha encontrado que los compuestos de la presente invención tienen una actividad como inhibidores de Los compuestos son investigados de conformidad con la prueba proporcionada en lo Ensayo de Fluorescencia de COMT en Principio del Ensayo El ensayo de fluorescencia para la identificación de inhibidores de COMT se basa en el hecho que el sustrato el cual es un etiquetado con el tinte fluorescente Alexa Fluor 488 experimenta una interacción intramolar específica resultando en una fluorescencia disminuida de Alexa Fluor La interacción intramolecular se altera si el es Por lo tanto la metilación del sustrato Alexa Fluor 488 por COMT por medio de la transíerencia del grupo metilo de al sustrato conduce a un incremento de intensidad de Este incremento de la intensidad de fluorescencia se puede seguir en una medición Se calcula el traslape en el intervalo lineal de la Un compuesto inhibidor disminuye el Materiales placa microtituladora de 384 Corning negras con fondo claro sin superficie de poliestireno Soluciones base de amortiguador y Soluciones base de Amortiguador de fosfato M pH Merck almacenada a MgCl2 580 mM almacenado a CaCÍ21M almacenado a DTT 65 mM almacenado a COMT preparaciones de Daniel Schlatter 46 alícuotas almacenadas a preparado en M en almacenada a TA mM en almacenada a Método de Perfiles Soluciones de reactivo y Amortiguador de ensayo final Amortiguador de fosfato 40 mM pH MgCl2 mM DTT mM CaCl2 mM Diluciones del diluciones en de DMSO de concentración de DMSO final en el ensayo COMT 80 nM en amortiguador de concentración de ensayo final 25 nM 320 nM y SAM en amortiguador de ensayo 800 nM concentración de ensayo final 200 nM de concentración de ensayo final 500 nM de SAM Método 10 de hCOMT 2 de 1 min de mezclado por agitación Teleshake 20 1 de mezcla 5 min de mezclado por agitación Teleshake Lectura de cinética 180 lectura a intensidad exposición Señal traslape de reactivo lineal de la cinética Método Soluciones de reactivo y amortiguador Amortiguador de ensayo Amortiguador de fosfato 40 mM pH mM MgCl2 mM DTT mM CaCl2 Diluciones del diluciones en DMSO de concentración de DMSO final en ensayo COMT 75 en amortiguador de 25 nM de concentración de ensayo final 430 nM y SAM 1070 nM en amortiguador de ensayo Concentración de ensayo final 200 nM de Concentración de ensayo final 500 de nM SAM Método 10 de hCOMT 6 de placas del compuesto prediluida en agua con de 1 min de mezclado por agitación Teleshake 14 m? de mezcla 1 min de mezclado por agitación Teleshake seguido por mezclado con FX 10 18 m? 15 min de incubación a temperatura ambiente Lectura lector del punto final en la intensidad exposición Señal Tabla 1 Lista de ejemplos y datos de IC50 de nuevos compuestos Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden ser usados como por en la forma de preparaciones Las preparaciones farmacéut i cas pueden ser administradas por en la forma de tabletas cápsulas de gelatina dura y emulsiones o La administración sin también ser efectuada por en la forma de o parenteralment e por en la forma de inyección de Los compuestos de fórmula I pueden ser procesados con portadores inorgánicos u farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones almidón de maíz o derivados del ácidos esteáricos o sus sales y similares puede ser por tal como portadores para tabletas grageas y cápsulas de gelatina Portadores adecuados para cápsulas de gelatina suave por aceites polioles y líquidos y Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa sin portadores son sin embargo usualmente requeridos en el caso de cápsula de gelatina Portadores adecuados para la producción de las soluciones y jarabes por aceite vegetal y Portadores adecuados para supositorios son por aceites naturales o polioles semi o líquidos y similares Las preparaciones farmacéuticas sin contener solubilizadores agentes de emul sificadore saborizantes sales para variar la presión agentes enmascarantes o Pueden también contener aún otras sustancias terapéuticamente Los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente inerte también son un objetivo de la presente ya que es un proceso para su lo cual comprende trayendo uno o más compuestos de fórmula I sales de adición de ácido farmacéut icamen te aceptable si se uno o más de otras sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica junto con uno o más portadores terapéuticamente Las indicaciones más preferidas de conformidad con la presente invención son aquellas las cuales incluyen trastornos del sistema nervioso por el tratamiento o prevención de enfermedad de ansiedad y trastornos de hiperac tividad por déficit de atención La dosificación puede variar dentro de amplios límites y por ser ajustada a los requerimientos individuales en cada caso En el caso de administración oral de la dosificación para adultos puede variar de aproximadamente mg hasta aproximadamente 1000 mg por día de un compuesto de fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal del mismo farmacéuticamente La dosificación diaria puede ser administrada como una dosis única o en dosis divididas el límite superior puede también ser excedente cuando este se encuentra indicado Formulación de Tableta Artículo Ingredientes 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1 Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2 Lactosa Anhidro DTG 125 105 30 150 1500 6 6 6 30 Celulosa Microcristalina 30 30 30 150 Estearato de Magnesio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Procedimiento de Manufactura Se mezclaron los artículos 3 y 4 y se granularon con agua Se secaron los gránulos a Se pasaron los gránulos a través de un equipo de molido Se agregó el artículo 5 y se mezcló por tres se comprimió en una prensa Formulación de Cápsula Artículo Ingredientes 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2 Lactosa Hidratada 159 123 148 Almidón de maíz 25 35 40 70 4 Talco 10 15 10 25 Estearato de Magnesio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Procedimiento de Manufacturación Se mezclaron los artículos 2 y 3 en un mezclador adecuado por 30 Se agregaron los artículos 4 y 5 y se mezclaron por 3 Se rellenaron en una cápsula S 68 Ej emplo 1 Una suspensión de ácido metoxibenzoico CAS en formamida se agitó a 150 por 16 Después de enfriamiento a 90 se agregó agua y lo precipitado marrón oscuro se trituró con metanol y se El compuesto del título se aisló como un sólido marrón 60 Una suspensión de ona y tribromuro de boro mi de una solución 1M en se agitó a temperatura ambiente por 22 Después la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó metanol Después de la evaporación de todos los el residuo se trituró con Se obtuvo una muestra analítica del compuesto del título por HPLC Gemini Axia 5 m C18A 110A 100X30 Gradiente de ácido fórmico en a Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco 12 Ejemplo 2 de metilo Una suspensión de bromhidrato del ácido CAS 261 en formamida se agitó a 150 por 12 Después de enfriamiento a temperatura se agregó agua y lo precipitado se trituró con agua y se El compuesto del título se aisló como un sólido blancuzco 89 Una solución de ona 176 en una mezcla de ácido bromhídrico acuoso mi de una solución al ácido bromhídrico en ácido acético mi de una solución al y ácido acético se agitó a 130 por 4 La mezcla de reacción se dejó llegar a la temperatura ambiente y se Lo precipitado se secó completamente y el compuesto del título se aisló como un sólido blancuzco 93 carboxilato de metilo Un autoclave que contiene una mezcla de complejo de dicloruro de bis diclorometano trietilamina metanol y acetato etílico se cargó con monóxido de carbono y se calentó a 110 por 18 La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y se Lo precipitado se secó y el compuesto del título se aisló como un sólido blanco 63 Ejemplo 3 A una solución de morfolina en dioxano se agregó por goteo mi de una solución 2M de trimetilaluminio en tolueno Después de agitación a temperatura ambiente por 45 se agregó de metilo y la mezcla resultante se agitó a 90 por 16 A temperatura ambiente diclorometano y se agregó solución de sal Seignette acuosa saturada y la agitación continuó por 30 La fase orgánica se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de a Después de la trituración con el compuesto del título se aisló como un sólido 21 Ejemplo 4 En analogía al ejemplo lugar de se hizo reaccionar con trimetilaluminio y de Después de la el compuesto del título se aisló como un sólido blanco 20 Ejemplo 5 En analogía al ejemplo lugar de se hizo reaccionar con trimetilaluminio y carboxilato de Después de la constitución el compuesto del título se aisló como un sólido blanco 2 Ejemplo 6 de etilo En analogía al ejemplo una mezcla de complejo de dicloruro de diclorometano acetato de etanol lugar de se hizo reaccionar con monóxido de Después de la constitución el compuesto del título se aisló como un sólido blancuzco Ejemplo 7 Con enfriamiento en un baño de hidruro de sodio mg de una dispersión al en aceite se agregó en porciones pequeñas a una solución de en dimetilformamida Después de 10 minutos se agregó cloruro de por La mezcla se agitó a 80 por 30 Después de la evaporación del el residuo se dividió de La fase orgánica se secó se concentró y se sometió a cromatografía de etílico a para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco 47 Una mezcla de dicloruro de bis ácido CAS y carbonato de potasio en dimetilformamida y agua se agitó a 100 por 90 Después de la todos los volátiles se evaporaron y el residuo se disolvió en se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de etílico a para proporcionar el compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo 79 Se agregó ácido trifluoroacético a una solución de en diclorometano Después de 3 horas a temperatura ambiente todos los volátiles se evaporaron y el residuo se disolvió en metanol y se agitó por 1 La evaporación del solvente dejó un aceite que se trituró con éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco 42 Ejemplo 8 A una solución de en acetato etílico se agregó paladio en carbón g de una dispersión al La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno por 16 Después de la filtración y remoción de todos los el residuo se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de etílico a para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro 45 En analogía al ejemplo lugar de se hizo reaccionar con ácido Después de la el compuesto del título se aisló como un sólido blancuzco Ejemplo 9 Una mezcla de dicloruro de y bromuro de bencilzinc mi de una solución N en y THF se agitó a 50 por 30 La mezcla se extrajo con acetato etílico y solución de bicarbonato de sodio La capa orgánica se secó se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de etílico a para proporcionar el compuesto del título protegido con SEM como un Se agregó ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó por 2 Después de la evaporación de todos los el residuo aceitoso se trituró con acetato etílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco 18 Ejemplo 10 2 de ona Una mezcla de dicloruro de bis y dietilzinc mi de una solución en y THF se agitó a temperatura ambiente por 4 La mezcla se extrajo con acetato etílico y solución de bicarbonato de sodio La capa orgánica se secó se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de etílico a para proporcionar el compuesto del título protegido con SEM como un Se agregó ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó por 2 Después de la evaporación de todos los el residuo aceitoso se trituró con acetato etílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco 33 Ejemplo 11 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con dicloruro de y bromuro de lugar de bromuro de Después de la el compuesto del título protegido con SEM se trató con ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco Ejemplo 12 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con dicloruro de y bromuro de lugar de bromuro de Después de la el compuesto del título protegido con SEM se trató con ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco Ejemplo 13 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con dicloruro de y diisopropilzinc lugar de bromuro de Después de la el compuesto del título protegido con SEM se trató con ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco Ejemplo 14 En analogía al ejemplo 6 trimet etoximet se hizo reaccionar con dicloruro de bis y cloruro de metoxibencilzinc lugar de bromuro de Después de la el compuesto del título protegido con SEM se trató con ácido fórmico y se agitó a 90 por 2 Después de la evaporación de todos los volátiles y trituración con acetato de se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco Ejemplo 15 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con dicloruro de y cloruro de lugar de bromuro de Después de la el compuesto del título protegido con SEM se trató con ácido fórmico y se agitó a 90 por 2 Después de la evaporación de todos los volátiles y trituración con acetato de se obtuvo el compuesto del título como un sólido Se obtuvo una muestra analítica del compuesto del título por HPLC Gemini Axia 5 m C18A 110A Gradiente de ácido fórmico en a Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blancuzco Ejemplo 16 En analogía al ejemplo 9 se hizo reaccionar con dicloruro de y bromuro de fenetilzinc lugar de bromuro de Después de la el compuesto del título protegido con SEM se trató con ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título como un sólido Se obtuvo una muestra analítica del compuesto del título por HPLC Gemini Axia 5 m C18A 110A Gradiente de ácido fórmico en a Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blancuzco Ejemplo 17 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con dicloruro de y bromuro de isobutilzinc lugar de bromuro de Después de la el compuesto del título protegido con SEM se trató con ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título como un sólido Se obtuvo una muestra analítica del compuesto del título por HPLC Gemini Axia 5 m C18A 110A Gradiente de ácido fórmico en a Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blancuzco Ejemplo 18 Una mezcla de bis y bromuro de ciclopentilzinc mi de una solución N en y THF se agitó a temperatura ambiente por 3 La mezcla se extrajo con acetato etílico y solución de bicarbonato de sodio La capa orgánica se secó se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de etílico a para proporcionar el compuesto del título protegido con SEM como un aceite 20 el cual se disolvió en cloroformo Se agregó ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó por 2 horas a temperatura Después de la evaporación de todos los volátiles el residuo aceitoso se purificó por HPLC Axia 5 m C18A 110A Gradiente de ácido fórmico en a Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blancuzco Ejemplo 19 Una mezcla de ácido CAS tolueno y 1 mi de una solución de carbonato de potasio acuoso 2M se agitó a por 4 La mezcla se extrajo con acetato etílico y solución de bicarbonato de sodio La capa orgánica se secó se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de etílico a para proporcionar el compuesto del título protegido con SEM como un aceite 83 el cual se disolvió en diclorometano Se agregó ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó por 2 horas a temperatura Después de la evaporación de todos los el residuo aceitoso se purificó por HPLC Gemini Axia 5 m C18A 110A Gradiente de ácido fórmico en a Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blancuzco Ejemplo 20 Una mezcla de dicloruro de estireno bromuro de tetrabutilamonio carbonato de potasio y dimetilformamida se agitó a 140 por 2 La mezcla se extrajo con acetato etílico y La capa orgánica se secó se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de etílico a para proporcionar el compuesto del título protegido con SEM como un aceite ligeramente amarillo 29 el cual se disolvió en cloroformo Se agregó ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó por 16 horas a temperatura Después de la evaporación de todos los se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo 46 Ejemplo 21 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con dicloruro de bromuro de carbonato de potasio y La mezcla se agitó a por 30 minutos en el horno de Después de extracción con acetato etílico y salmuera la capa orgánica se secó se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de etílico a para proporcionar el compuesto del título protegido con SEM como un aceite ligeramente amarillo 46 el cual se disolvió en cloroformo Se agregó ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó por 2 horas a temperatura Después de la evaporación de todos los el residuo aceitoso se trituró con acetato etílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco 43 Ejemplo 22 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con dicloruro de y bromuro de lugar de bromuro de Después de la el compuesto del título protegido con SEM se trató con ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título como un sólido Ejemplo 23 Una mezcla de dicloruro de etinilbenceno yoduro de trietilamina 4 y THF se agitó a 70 por 16 La mezcla se extrajo con acetato etílico y La capa orgánica se secó se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de etílico a para proporcionar el compuesto del título protegido con SEM como un sólido blancuzco 96 el cual se disolvió en diclorometano Se agregó ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó por 16 horas a temperatura Después de la evaporación de todos los volátiles y trituración con diisopropiléter se obtuvo el compuesto del título como un sólido marrón ligero 34 Ejemplo 24 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con dicloruro de bis ácido lugar de ácido equivalentes de solución de carbonato de potasio acuoso 2M y dioxano lugar de La mezcla se agitó a 110 por 16 Después de constitución extractiva y purificación el compuesto del título protegido con SEM se aisló como un aceite ligeramente amarillo En analogía al ejemplo el tratamiento con ácido trifluoroacético y evaporación de todos los volátiles proporcionó el compuesto del el cual se purificó por HPLC Gemini Axia 5 m C18A 110A 100X30 Gradiente de ácido fórmico en a Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco Ejemplo 25 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con lugar de dicloruro de bis ácido lugar de ácido carbonato de potasio y dioxano lugar de La constitución extractiva y purificación cromatográfica proporcionaron el compuesto del título protegido con SEM como un sólido ligeramente amarillo Después de la reacción con 90 de ácido fórmico por 2 horas a 90 la evaporación de todos los volátiles y trituración con acetato de se obtuvo el compuesto del título como un sólido blancuzco Ejemplo 26 4 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con dicloruro de bis ácido lugar de ácido 3 solución de carbonato de potasio acuoso 2M y La constitución extractiva y purificación cromatográfica proporcionaron el compuesto del título protegido con SEM como un sólido ligeramente amarillo Después de la reacción con ácido trifluoroacético en cloroformo por 2 horas a 90 la evaporación de todos los volátiles y trituración con acetato de se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco Ejemplo 27 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con dicloruro de bis ácido lugar de ácido solución de carbonato de potasio acuoso 2M y La constitución extractiva y purificación cromatográfica proporcionaron el compuesto del título protegido con SEM como un sólido ligeramente amarillo Después de la reacción con ácido trifluoroacético en cloroformo por 4 horas a 90 la evaporación de todos los coevaporación con metanol y trituración con acetato de se obtuvo el compuesto del título como un sólido marrón ligero Ejemplo 28 Una mezcla de 6 15 complejo de dicloruro de bis diclorometano y acetato de potasio 30 en dioxano se agitó a 100 por 5 Después de la evaporación de todos los el residuo se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de etílico a y trituró con heptano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco 84 Una solución de etoxi y en dioxano se trató con dicloruro de bis Se agregó solución de carbonato de potasio acuoso 2M y la mezcla de reacción se agitó a 100 por 16 Después de la constitución extractiva de la fase orgánica se secó se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de etílico a y se trituró con hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco 20 Una solución de y ácido trifluoroacético en cloroformo se agitó a temperatura ambiente por 3 La evaporación de todos los coevaporación con metanol y trituración con acetato etílico proporcionó el compuesto del título como un sólido blancuzco 69 Ejemplo 29 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con dicloruro de bis ácido lugar de ácido solución de carbonato de potasio acuoso 2M y La constitución extractiva y purificación cromatográfica proporcionaron el compuesto del título protegido con SEM como un sólido ligeramente amarillo Después de la reacción con ácido trifluoroacético en cloroformo por 2 horas a temperatura todos los volátiles se La coevaporación con metanol y trituración con acetato etílico proporcionó el compuesto del título como un sólido negro Ejemplo 30 En analogía al ejemplo lugar de dicloruro de bis en dioxano se hizo reaccionar con solución de carbonato de potasio acuoso 2M y la mezcla de reacción se agitó a 100 por 3 Después de la constitución extractiva y purificación se obtuvo el compuesto del título protegido con SEM como un aceite amarillo La reacción con ácido evaporación y constitución extractiva de proporcionaron el compuesto del título como un sólido cristalino blancuzco Ejemplo 31 En analogía al ejemplo lugar de dicloruro de en dioxano se hizo reaccionar con solución de carbonato de potasio acuoso Después de la constitución extractiva y purificación cromatográfica se obtuvo el compuesto del título protegido con SEM como un aceite amarillo La reacción con ácido evaporación y trituración proporcionaron el compuesto del título como un sólido gris Ejemplo 32 de metilo En analogía al ejemplo tetrameti o de metilo lugar de dicloruro de bis en dioxano se hizo reaccionar con carbonato de potasio acuoso 2M Después de la constitución extractiva y purificación cromatográf ica se obtuvo el compuesto del título protegido con SEM como un aceite amarillo La reacción con ácido trif luoroacét evaporación y trituración proporcionaron el compuesto del título como un sólido marrón ligero Ejemplo 33 En analogía al ejemplo lugar de dicloruro de bis en dioxano se hizo reaccionar con carbonato de potasio acuoso Después de la constitución extractiva y purificación cromatográfica se obtuvo el compuesto del título protegido con SEM como un aceite amarillo La reacción con ácido seguido por purificación por HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco Ejemplo 34 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con dicloruro de bis ácido lugar de ácido equivalentes de solución de carbonato de potasio acuoso 2M y dioxano lugar de La mezcla se agitó a 110 por 16 Después de la constitución extractiva y purificación cromatográfica el compuesto del título se aisló como un sólido ligeramente amarillo Una solución de en acetonitrilo se trató con bromosuccinimida La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 La mezcla de reacción se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de a El compuesto del título se aisló como un sólido blancuzco 69 5 A una solución de en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 Después de la evaporación de todos los el residuo se coevaporó con La recristalización de metanol proporcionó el compuesto del título como un sólido marrón Ejemplo 35 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con dicloruro de ácido lugar de ácido solución de carbonato de potasio acuoso 2M y La constitución extractiva y purificación cromatográfica proporcionaron el compuesto del título protegido con SEM como una espuma blanca Después de la reacción con todos los volátiles se La coevaporación con metanol y trituración con acetato etílico proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanco Ejemplo 36 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con dicloruro de bis ácido lugar de ácido solución de carbonato de potasio acuoso 2M y La constitución extractiva y purificación cromatográfica proporcionaron el compuesto del título protegido con SEM como un aceite viscoso incoloro Después de la reacción con trifluoroacético todos los volátiles se La coevaporación con metanol y trituración con acetato etílico proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanco Ejemplo 37 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con dicloruro de bis ácido lugar de ácido 3 solución de carbonato de potasio acuoso 2M y La constitución extractiva y purificación cromatográfica proporcionaron el compuesto del título protegido con SEM como un aceite viscoso ligeramente amarillo Después de la reacción con todos los volátiles se La coevaporación con metanol y trituración con metanol proporcionaron el compuesto del título como un sólido gris Ejemplo 38 Se disolvió 31 en THF y se agregó trietilamina 35 La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agregó por goteo cloruro de pivaloilo 35 Después de 1 hora de agitación a 0 la temperatura se dejó llegar a y la agitación continuó por 16 Después de la la fase orgánica se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de etílico a para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro 95 Una solución de metoxifenil en THF se enfrió a Se agregó por goteo dii sopropilamida de litio mi de una solución 2M en et tetrahidrof urano manteniendo la temperatura a Después de 2 se agregó yodo y la agitación continuó a 0 por 2 La mezcla se se dividió de y la fase orgánica se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de hept ato etílico a para proporcionar el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo 78 Una mezcla de dicloruro de bis ácido fenilborónico y carbonato de potasio mi de una solución acuosa en dioxano se agitó a 90 por 90 Después de la todos los volátiles se evaporaron y el residuo se dividió de La fase orgánica se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de etílico a para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco 65 2 ácido carboxílico Una solución de en éter dietílico se enfrió a Se agregó por goteo mi de una solución en y la mezcla de reacción se agitó a por 1 Se agregó hielo seco y la temperatura se dejó llegar a 20 Después de la constitución extractiva la fase acuosa se ajustó a pH 7 y se dividió de La capa orgánica se secó sobre y se evaporó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco 60 MS carboxamida Se disolvió ácido 2 en dimetilformamida se agregó carbonildiimidazol y la mezcla de reacción se agitó a 60 por 2 Después de enfriamiento a se agregó amoníaco acuoso mi de una solución al La temperatura se dejó llegar a 20 y la agitación continuó por 16 Todos los volátiles se el residuo se disolvió en acetato etílico y sucesivamente se lavó con 10 de ácido cítrico acuoso y 10 de solución de bicarbonato de sodio La fase orgánica se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de a El compuesto del título se aisló como un sólido blanco 84 ona A una suspensión de en trietilortoformiato se agregó ácido y la mezcla se agitó a 180 por 3 Después de la evaporación de todos los el residuo se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de a El compuesto del título se aisló como un sólido blanco 13 ona Una mezcla de 5 diclorometano y tribromuro de boro mi de una solución 1M en se agitó a temperatura ambiente por 6 Después de la evaporación de todos los el residuo se trituró sucesivamente con solución de bicarbonato de sodio acuosa agua y acetato etílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco 48 Ejemplo 39 Sal de ona con trifluoroacetato 1 se hizo reaccionar con complejo de dicloruro de diclorometano clorhidrato de carbonato de potasio mi de una solución acuosa y dioxano Después de 2 horas a 90 todos los volátiles se La constitución extractiva de y secado de la fase orgánica fue seguido por evaporación de todos los Se sometió a purificación por cromatografía de a proporcionaron la base libre del compuesto del título protegido con el cual se aisló como un aceite marrón ligero 95 Este producto se disolvió en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 Después de la evaporación de todos los el residuo se coevaporó con metanol El residuo aceitoso se trituró con diisopropiléter para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco 44 Ejemplo 40 sal de con trifluoroacetato En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con complejo de dicloruro de lugar de clorhidrato de solución de carbonato de potasio y dioxano Después de purificación la base libre del compuesto del título protegido con SEM se aisló el cual se hizo reaccionar con ácido Después de la evaporación y trituración el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo Ejemplo 41 Se disolvió 26 en tetraclorometano y se enfrió en un baño Se agregó 29 en porciones pequeñas manteniendo la temperatura a Después de 1 la temperatura se dejó llegar a y la mezcla de reacción se agitó por 1 Para constitución de bisulfito de sodio de solución y se agregó acetato etílico y la agitación continuó por 30 La fase orgánica se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de etílico a para proporcionar el compuesto del el cual se aisló como un aceite rojo 73 Una mezcla de fenilamina 17 cianuro de 26 y dimetilformamida se agitó a 120 por 16 Después de la evaporación de todos los el residuo se extrajo con solución de cloruro de amonio acuosa saturada y acetato de La fase orgánica se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de etílico a para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón ligero 54 Se disolvió en ácido acético y se agregó bromo 10 La mezcla de reacción se agitó por 16 horas a temperatura Después de la evaporación de todos los el residuo se dividió de y la fase orgánica se adsorbió en La purificación cromatográfica de etílico a proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco 37 Una solución de en ácido sulfúrico concentrado se agitó a 80 por 4 después a temperatura ambiente por 16 Después de adición de se agregó bicarbonato de sodio hasta pH La constitución extractiva de seguido por cromatografía de a proporcionaron el compuesto del el cual se aisló como un sólido blanco 73 4 Una mezcla de ácido acético y trietoximetano se agitó a 80 por 150 La temperatura se elevó a 120 y la agitación continuó por 4 La mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente y lo precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco 92 Una suspensión de en diclorometano se enfrió en un baño de hielo y se agregó tribromuro de boro mi de una solución 1M en Después de 90 minutos a 0 la mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó por 16 Todos los volátiles se evaporaron y el residuo se trituró con solución de bicarbonato de sodio acuosa Lo precipitado se se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título como sólido amarillo ligero 13 Ejemplo 42 dimetilformimidamida Una mezcla de 10 en dimetilformamidadimetilacetal 30 se calentó en un baño mantenido a 130 El metanol liberado se dejó Después de 4 todos los volátiles se evaporaron y el residuo se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de a El compuesto del título se aisló como un aceite marrón 69 Una solución de 56 en cloroformo se enfrió en un baño de hielo y se agregó en porciones manteniendo la temperatura a 10 Después de 2 la mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó por 16 Lo precipitado se filtró y se sometió a cromatografía de etílico a para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco 35 324 Una mezcla de 5 cianuro de cobre y dimetilformamida se agitó a 120 por 12 Después de dilución con dimetilformamida la mezcla se La fase orgánica se evaporó y el residuo aceitoso se dividió de de cloruro de amonio acuosa La fase orgánica se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de etílico a El compuesto del título se aisló como un sólido blanco 70 En analogía al ejemplo lugar de se hizo reaccionar con ácido sulfúrico Después de la constitución extractiva y purificación el compuesto del título se aisló como un sólido blanco Una solución de de potasio en butanol se agitó a 90 por 1 La lavado con agua y secado proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanco 66 En analogía al ejemplo lugar de se hizo reaccionar con tribromuro de La evaporación y trituración con solución de bicarbonato de sodio acuoso proporcionó el compuesto del título como sólido blanco Ejemplo 43 4 Una mezcla de complejo de dicloruro de bis diclorornetaño ácido 4 enilborón ico y carbonato de potasio acuoso mi de una solución en dimeti1formamida se agitó a 90 por 90 Después de la constitución extractiva de solución de bicarbonato de sodio acuosa la fase orgánica se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de tanol a El compuesto del título se aisló como un sólido blanco 57 En analogía al ejemplo lugar de se hizo reaccionar con tribromuro de La evaporación y trituración con solución de bicarbonato de sodio acuoso proporcionaron el compuesto del título como un sólido púrpura ligero Ejemplo 44 Se enfrió ácido nítrico mi de una solución al 65 en un baño de hielo y ácido sulfúrico concentrado se agregó a una velocidad manteniendo la temperatura a Se agregó en porciones pequeñas manteniendo la temperatura a 10 La mezcla se agitó en un baño de hielo por 1 se dejó alcanzar 20 y se vertió en hielo La lavado con agua y secado proporcionaron el compuesto del título como un sólido gris 97 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar lugar de con tribromuro de La evaporación y trituración con solución de bicarbonato de sodio acuoso proporcionaron el compuesto del título como un sólido gris Ejemplo 45 4 Se disolvió CAS 12 en THF y se enfrió en un baño hielo Manteniendo la temperatura a se agregó mi de una solución en por Después de 1 se agregó yodo 18 La temperatura se dejó llegar a 20 y la agitación continuó por 2 La mezcla de reacción se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de etílico a El compuesto del título se aisló como un sólido amarillo 6 En analogía al ejemplo lugar de dicloruro de en dioxano se hizo reaccionar con solución de carbonato de potasio acuoso Después de la constitución extractiva y purificación cromatográfica se obtuvo el compuesto del título protegido con SEM como un aceite marrón ligero La reacción con ácido evaporación y constitución extractiva de seguido por HPLC preparativa proporcionaron el compuesto del título como un sólido blancuzco Ejemplo 46 4 Una suspensión de CAS sulfato de plata y yodo en se agitó a temperatura ambiente por 16 Después de la la fase orgánica se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de etílico a El compuesto del título se aisló como un sólido blanco 26 En analogía al ejemplo lugar de dicloruro de en dioxano se hizo reaccionar con solución de carbonato de potasio acuoso Después de la constitución extractiva y purificación cromatográfica se obtuvo el compuesto del título protegido con como un aceite marrón ligero La reacción con ácido coevaporación con metanol y trituración con acetato etílico proporcionaron el compuesto del título como un sólido marrón ligero Ejemplo 47 Una suspensión de CAS 19 sulfato de plata 11 y yodo 19 en metanol se agitó a temperatura ambiente por 4 Después de la la fase orgánica se El compuesto del título se aisló como un sólido amarillo 136 y se usó en la siguiente etapa sin purificación En analogía al ejemplo lugar de dicloruro de bis en dioxano se hizo reaccionar con solución de carbonato de potasio acuoso Después de la constitución extractiva y purificación cromatográfica se obtuvo el compuesto del título protegido con SEM como un aceite marrón ligero La reacción con ácido primera trituración con metanol y después con acetato de proporcionaron el compuesto del título como un sólido gris ligero Ejemplo 48 ona En analogía al ejemplo lugar de dicloruro de en dioxano se hizo reaccionar con solución de carbonato de potasio acuoso Después de la constitución extractiva y purificación cromatográfica se obtuvo el compuesto del título protegido con SEM como un aceite ligeramente amarillo La reacción con ácido trituración con metanol y después purificación por HPLC preparativa proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanco Ejemplo 49 A una suspensión de 39 en dimetilformamida se agregó en 5 porciones hidruro de sodio g de una dispersión al en aceite 59 La mezcla se agitó a 60 por 90 Con baño de hielo se agregó por goteo Después de 1 horas la temperatura se dejó llegar a 20 y la agitación continuó por 3 Todos los volátiles se evaporaron y el residuo se dividió de La capa orgánica se secó se concentró y se sometió a cromatografía de etílico a y se trituró con hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco 48 Una mezcla de complejo de dicloruro de diclorometano ácido fluorofenilborónico 10 y carbonato de potasio mi de una solución acuosa en dioxano se agitó a 90 por 3 Después de la todos los volátiles se evaporaron y el residuo se dividió de La fase orgánica se secó se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de etílico a para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco 94 Una solución de en ácido acético se enfrió en un baño de agua a temperatura Se agregó por goteo bromo seguido por adición de sulfato de plata La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 Se agregó tolueno y después de la filtración todos los volátiles se Los volátiles residuales se removieron por coevaporación con Después de la adsorción en el compuesto se purificó por cromatografía de etílico a para proporcionar el compuesto del título como una espuma marrón ligero 45 4 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con complejo de dicloruro de bi diclorometano ácido fenilborónico lugar de ácido y carbonato de potasio acuosa en Después de la constitución y purificación cromatográf ica el compuesto del título protegido con y se aisló como un aceite ligeramente amarillo La reacción adicional con tribromuro de boro seguido por constitución y purificación por HPLC proporcionaron el compuesto del título como un sólido verde ligero Ejemplo y 4 y Una mezcla de metoxi 4 complejo de dicloruro de 1fosfino adió diclorometano ácido y carbonato de potasio mi de una solución acuosa en dioxano se agitó a 90 por 1 Después de la todos los volátiles se evaporaron y el residuo se dividió de La fase orgánica se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de acetato etílico a para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón ligero 87 A una solución de en diclorometano se agregó tribromuro de boro mi de una solución 2M en La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 Después de la evaporación de todos los el residuo se purificó por HPLC Gemini Axia 5 m C18A 110A Gradiente de ácido fórmico en a Se obtuvo como un sólido blanco 18 se aisló como un sólido blanco 24 Ejemplo 52 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con complejo de dicloruro de ácido lugar de ácido y carbonato de potasio acuosa en Después de la constitución y purificación cromatográfica el compuesto del título protegido con y se aisló como un aceite ligeramente amarillo La reacción adicional con tribromuro de boro seguido por constitución y trituración con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanco Ejemplo 53 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con complejo de dicloruro de bis ácido lugar de ácido y carbonato de potasio acuosa en Después de la constitución y purificación cromatográfica el compuesto del título protegido con y se aisló como un aceite ligeramente amarillo La reacción adicional con tribromuro de boro seguido por constitución y purificación por HPLC preparativa proporcionaron el compuesto del título como un sólido blancuzco 39 401 Ejemplo 54 carbonitrilo carbonitrilo Una mezcla de y cianuro de en dimetilformamida se hizo reaccionar a 120 por 6 la agitación después se continuó a 100 por 16 Después de la evaporación de todos los el residuo se dividió de La fase orgánica se secó se adsorbió en sílice y se sometió a cromatografía de etílico a para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco 61 carbonitrilo se disolvió en diclorometano y tribromuro de boro de una solución 1M en se agregó por Después de 16 horas de agitación a temperatura todos los volátiles se evaporaron y el residuo se trituró con solución de bicarbonato de sodio acuosa La purificación por HPLC Gemini Axia 5 m C18A 110A Gradiente de ácido fórmico en a proporcionaron el compuesto del título como un sólido blancuzco Ejemplo 55 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con complejo de dicloruro de ácido lugar de ácido y carbonato de potasio acuosa en Después de la constitución y purificación el compuesto del título protegido con y se aisló como un sólido blancuzco La reacción adicional con tribromuro de boro seguido por constitución y trituración con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada proporcionaron el compuesto del título como un sólido púrpura ligero Ejemplo 56 ona En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con complejo de dicloruro de ácido lugar de ácido y carbonato de potasio acuosa en Después de la constitución y purificación cromatográfica el compuesto del título protegido con y se aisló como un aceite marrón ligero La reacción adicional con tribromuro de boro fue seguida por constitución y trituración con solución de bicarbonato de sodio acuosa La purificación por HPLC Gemini Axia 5 m C18A 110A Gradiente de ácido fórmico en a proporcionaron el compuesto del título como un sólido marrón ligero Ejemplo 57 En analogía al ejemplo se hhiizzoo rreeaacccciioonnaarr con complejo de dicloruro de ácido lugar de ácido y carbonato de potasio acuosa en Después de la constitución y purificación cromatográfica el compuesto del título protegido con y se aisló como un aceite ligeramente amarillo La reacción adicional con tribromuro de boro fue seguida por constitución y trituración con solución de bicarbonato de sodio acuosa Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blancuzco Ejemplo 58 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con complejo de dicloruro de bis ácido lugar de ácido y carbonato de potasio acuosa en Después de la constitución y purificación cromatográfica el compuesto del título protegido con y se aisló como un aceite ligeramente amarillo La reacción adicional con tribromuro de boro fue seguida por constitución y trituración con solución de bicarbonato de sodio acuosa Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blancuzco Ejemplo 59 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con complejo de dicloruro de bis ácido lugar de ácido y carbonato de potasio acuosa en Después de la constitución y purificación cromatográf ica el compuesto del título protegido con y se aisló como un aceite amarillo La reacción adicional con tribromuro de boro fue seguida por constitución y trituración con solución de bicarbonato de sodio acuosa Se obtuvo el compuesto del título como un sólido verde ligero Ejemplo 60 sal de con trifluoroacetato En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con dicloruro de bis ácido CAS lugar de ácido equivalentes de solución de carbonato de potasio acuoso 2M y dioxano lugar de La mezcla se agitó a 90 por 2 Después de la constitución extractiva y purificación cromatográfica el compuesto del título protegido con SEM se aisló como un sólido blancuzco En analogía al ejemplo tratamiento con ácido trifluoroacético y evaporación de todos los volátiles proporcionó el compuesto del el cual se purificó por trituración repetida con acetato de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco Ejemplo 61 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con complejo de dicloruro de tetrahidropiridina lugar de ácido y carbonato de potasio acuosa en Después de la constitución y purificación cromatográfica el compuesto del título protegido con y se aisló como un aceite incoloro La reacción adicional con tribromuro de boro fue seguida por constitución y trituración con solución de bicarbonato de sodio acuosa Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blancuzco Ejemplo 62 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con dicloruro de bis ácido CAS lugar de ácido equivalentes de solución de carbonato de potasio acuoso y dioxano lugar de La mezcla se agitó a 90 por 2 Después de la constitución extractiva y purificación cromatográfica el compuesto del título protegido con SEM se aisló como un sólido blancuzco En analogía al ejemplo tratamiento con ácido evaporación de todos los coevaporación con metanol y trituración con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada proporcionó el compuesto del título el cual se purificó por trituración repetida con acetato de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blancuzco Ejemplo 63 4 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con dicloruro de bis ácido CAS lugar de ácido equivalentes de solución de carbonato de potasio acuoso y dioxano lugar de La mezcla se agitó a 90 por 2 Después de la constitución extractiva y purificación cromatográfica el compuesto del título protegido con SEM se aisló como un aceite incoloro En analogía al ejemplo tratamiento con ácido evaporación de todos los coevaporación con metanol y trituración con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada proporcionó el compuesto del título el cual se purificó por trituración con acetato de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blancuzco Ejemplo 64 En analogía al ejemplo se hizo reaccionar con complejo de dicloruro de bis ácido lugar de ácido y carbonato de potasio acuosa en Después de la constitución y purificación cromatográfica el compuesto del título protegido con y se aisló como un aceite ligeramente amarillo La reacción adicional con tribromuro de boro fue seguida por constitución y trituración con acetato de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blancuzco Ejemplo 65 de bencilo Se combinaron de bencilo CAS y acetato de sodio 135 con ácido acético bajo argón a temperatura ambiente para dar una suspensión Se agregó lentamente cloruro de yodo a temperatura La mezcla de reacción se agitó por 4 horas a temperatura La extracción con acetato de y lavado con solución de tiosulfato de sodio acuosa saturada y cromatografía de etílico a proporcionaron el compuesto del título como sólido incoloro 45 RMN ácido Se combinó de bencilo con metanol para dar una solución La mezcla de reacción se diluyó con agua y se agregó monohidrato hidróxido de litio La mezcla de reacción se calentó a 90 y se agitó por 20 La mezcla de reacción se concentró y se neutralizó 10 con ácido clorhídrico 1N y amortiguador a pH7 y se El residuo se disolvió en acetato de se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se destiló para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco 95 Se combinó ácido yodobenzoico con para dar una solución La mezcla de reacción se calentó a 155 y se agitó por 5 La mezcla se enfrió a 20 Los cristales precipitados se filtraron y se concentraron con acetato de después con heptano y se secaron para proporcionar el compuesto del título como sólido marrón ligero 84 A una solución de 4 y tetrametiletilendiamina en tetrahidrofurano se agregaron a metillitio en y después de 5 minutos en Después de 1 se agregó y la agitación continuó hasta que la mezcla se calentó a temperatura La extracción con acetato etílico y cromatografía de a proporcionó el compuesto del título como aceite incoloro 10 4 A una solución de en diclorometano se agregó tribromuro de boro en La agitación a temperatura ambiente durante la extracción con acetato etílico y cromatografía de a proporcionó el compuesto del título como un aceite viscoso 97 Ejemplo 66 Se agitaron y dióxido de manganeso en diclorometano a temperatura ambiente durante la La filtración y cromatografía de proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco 23 A una solución de en diclorometano se agregó una solución de tribromuro de boro M en La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la La extracción con acetato etílico y cromatografía de proporcionó el compuesto del título como sólido amarillo ligero 36 M S Ejemplo 67 A una solución de en tetrahidrofurano se agregaron hidruro de sodio y tetrametiletilendiamina Después de agitación por 30 minutos la mezcla se enfrió y se agregó M en Después de 1 se agregó benzaldehído y la mezcla se dejó calentar a temperatura La extracción con acetato etílico y cromatografía de a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 46 A una solución de en metanol se agregó paladio en carbono La mezcla se hidrogenó durante la se filtró y purificó por cromatografía de acetato de para proporcionar el compuesto del título como sólido amarillo ligero 35 Ejemplo 68 A una solución de 8 en diclorometano se agregó dióxido de manganeso La mezcla se agitó durante la noche a temperatura se filtró y purificó por cromatografía de a para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco 78 A una solución de en diclorometano se agregó tribromuro de boro en y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la La extracción con acetato etílico y cromatografía de proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 52 Ejemplo 69 de Se combinaron tetraquis y con tolueno para dar una solución Se agregó tributil y la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 2 Se agregó tetraquis y la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 3 después se enfrió a temperatura Se agregó solución de fluoruro de potasio acuoso 5 y la mezcla se agitó por 1 hora a temperatura La extracción con acetato etílico y cromatografía de acetato de a proporcionó el compuesto del título como sólido amarillo ligero 66 Se combinó con acetato etílico y paladio en carbono La reacción se hidrogenó por 15 horas a 25 La mezcla de reacción se filtró y el solvente se destiló para proporcionar el compuesto del título como aceite incoloro 99 Se combinaron y con acetato etílico para dar una solución La mezcla de reacción se agitó por 4 horas a 25 El material crudo se purificó por cromatografía de acetato de para proporcionar el compuesto del título como aceite incoloro 99 Se combinó con diclorometano para dar una solución Se agregó ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a 25 por 16 La mezcla de reacción cruda se concentró in vacuo y el residuo se trituró con éter dietílico y se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido gris ligero 75 Ejemplo 70 En un tubo de vidrio sellado se combinaron ácido fórmico y agua para dar una solución La mezcla se calentó a 90 y se agitó por 2 La mezcla de reacción se filtró y se concentró in Se agregó tolueno y se destiló tres veces para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco 81 Ejemplo 71 Una mezcla de dicloruro de ácido y carbonato de potasio en dimetilformamida y agua se agitó a 100 por 4 La extracción con acetato etílico y cromatografía de acetato de a proporcionó el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo 58 4 Se agitó en ácido fórmico y agua a 100 por 2 Los volátiles se Se agregó tolueno y se destiló dos veces para proporcionar el compuesto del título como sólido marrón ligero 92 Ejemplo 72 Se combinó y con tolueno Se agregó y la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 2 Se agregó y la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 24 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante el fin de Se agregó solución de fluoruro de potasio acuoso 10 y la mezcla se agitó por 30 minutos a temperatura La extracción con acetato etílico y cromatografía de acetato de a proporcionó el compuesto del título como sólido blanco 24 4 Se agitó en ácido fórmico 240 y agua por horas a 90 Los volátiles se Se agregó metanol y se destiló para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco 88 Ejemplo 73 Se combinó y con tolueno para dar una suspensión Se agregó y la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 20 Se agregó solución de fluoruro de potasio acuoso 150 y la mezcla se agitó por 30 minutos a temperatura La extracción con acetato etílico y cromatografía de acetato de a y a proporcionó el compuesto del título como sólido blanco 10 Se agitó en ácido fórmico 269 y agua por horas a 90 Los volátiles se Se agregó metanol y se destiló para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco 92 Ejemplo 74 A en tetrahidrofurano se agregó y N e hidruro de sodio para dar una suspensión Después de agitación por 45 la mezcla de reacción se enfrió a 0 y se agregó complejo cloruro de de litio en para dar una suspensión Después de agitación por 30 minutos a 0 se agregó nicotinaldehído recientemente destilado y la mezcla de reacción se dejó calentar a TA durante la noche para dar una suspensión La adición de metanol y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionó el compuesto del título como sólido blanco 76 A suspendida en diclorometano se agregó óxido de para dar una suspensión La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la se filtró y el solvente se destiló para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco 57 A en diclorometano se agregó tribromuro de boro en a temperatura ambiente para dar una suspensión La mezcla se agitó durante la Se agregó nuevamente tribromuro de boro en y la agitación La filtración suministró el compuesto del título como sólido marrón ligero Ejemplo 75 Una suspensión de ejemplo dicloruro de carbonato de potasio y agua en dimetilformamida se agitó en un tubo sellado a 100 por 2 horas y después a 80 durante la La filtración y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionó el compuesto del título como sólido blanco 20 Se agitó en agua y ácido fórmico por 2 horas a y después durante la noche a 80 La remoción del solvente y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionó el compuesto del título como sólido Ejemplo 76 ona Una suspensión de ejemplo dicloruro de carbonato de potasio y agua en dimetilformamida se agitó en un tubo sellado a 100 por 2 horas y después a 80 durante la La filtración y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionó el compuesto del título como sólido blanco 22 Se agitó en agua y ácido fórmico por 2 horas a 100 y después durante la noche a 80 La remoción del solvente y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido Ejemplo 77 Una suspensión de dimetilamida del ácido ejemplo dicloruro de carbonato de potasio y agua en dimetilformamida se agitó en un tubo sellado a por 2 horas y después a durante la La filtración y cromatografía de fase inversa a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 24 Se agitó en agua y ácido fórmico por 2 horas a 100 y después durante la noche a 80 La remoción del solvente y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido Ejemplo 78 Una suspensión de 4 ejemplo dicloruro de carbonato de potasio y agua en dimetilformamida se agitó en un tubo sellado a 100 por 2 horas y después a 80 durante la La filtración y cromatografía de fase inversa a proporcionó el compuesto del título como sólido blanco 28 Se agitó en agua y ácido fórmico por 2 horas a 100 y después durante la noche a 80 La remoción del solvente y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 17 Ejemplo 79 Una suspensión de ejemplo dicloruro de carbonato de potasio y agua en dimetilformamida se agitó en un tubo sellado a 100 por 2 horas y después a 80 durante la La filtración y cromatografía de fase inversa a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 12 Se agitó en agua y ácido fórmico por 2 horas a y después durante la noche a 80 La remoción del solvente y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionó el compuesto del título como sólido Ejemplo 80 de etilo 4 Una suspensión de áster etílico del ácido ejemplo dicloruro de carbonato de potasio y agua en dimetilformamida se agitó en un tubo sellado a 100 por 2 horas y después a 80 durante la La filtración y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 21 de etilo Se agitó en agua y ácido fórmico por 2 horas a 100 y después durante la noche a La remoción del solvente y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 35 Ejemplo 81 de metilo de metilo Una suspensión de áster metílico del ácido ejemplo dicloruro de carbonato de potasio y agua en dimetilformamida se agitó en un tubo sellado a 100 por 2 horas y después a 80 durante la La filtración y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 23 de metilo Se agitó de metilo en agua y ácido fórmico por 2 horas a 100 y después durante la noche a La remoción del solvente y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 57 Ejemplo 82 Una suspensión de ejemplo dicloruro de carbonato de potasio y agua en dimetilformamida se agitó en un tubo sellado a 100 por 2 horas y después a 80 durante la La filtración y cromatografía de fase inversa a proporcionó el compuesto del título como sólido blanco 11 Se agitó en agua y ácido fórmico por 2 horas a 100 y después durante la noche a 80 La remoción del solvente y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido Ejemplo 83 ona Una suspensión de ejemplo dicloruro de carbonato de potasio y agua en dimetilformamida se agitó en un tubo sellado a 100 por 2 horas y después a 80 durante la La filtración y cromatografía de fase inversa a proporcionó el compuesto del título como sólido blanco 44 Se agitó en agua y ácido fórmico por 2 horas a 100 y después durante la noche a 80 La remoción del solvente y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 33 Ejemplo 84 carboxilato de metilo de metilo Una suspensión de éster metílico del ácido ejemplo dicloruro de carbonato de potasio y agua en dimetilformamida se agitó en un tubo sellado a 100 por 2 horas y después a 80 durante la La filtración y cromatografía de fase inversa a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 32 de metilo Se agitó de metilo en agua y ácido fórmico por 2 horas a 100 y después durante la noche a La remoción del solvente y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 24 Ejemplo 85 Una suspensión de ejemplo dicloruro de carbonato de potasio y agua en dimetilformamida se agitó en un tubo sellado a 100 por 2 horas y después a 80 durante la La filtración y cromatografía de fase inversa a proporcionó el compuesto del título como sólido blanco 14 4 Se agitó en agua y ácido fórmico por 2 horas a 100 y después durante la noche a 80 La remoción del solvente y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido Ejemplo 86 Una suspensión de ejemplo dicloruro de carbonato de potasio y agua en dimetilformamida se agitó en un tubo sellado a 100 por 2 horas y después a 80 durante la La filtración y cromatografía de fase inversa a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 18 Se agitó 6 en agua y ácido fórmico por 2 horas a 100 y después durante la noche a 80 La remoción del solvente y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido Ejemplo 87 ona 6 Una suspensión de ejemplo dicloruro de carbonato de potasio y agua en dimetilformamida se agitó en un tubo sellado a 100 por 2 horas y después a 80 durante la La filtración y cromatografía de fase inversa a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 14 Se agitó en agua y ácido fórmico por 2 horas a 100 y después durante la noche a 80 La remoción del solvente y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido Ejemplo 88 de metilo de metilo Una suspensión de áster metílico del ácido ejemplo dicloruro de carbonato de potasio y agua en dimetilformamida se agitó en un tubo sellado a 100 por 2 horas y después a 80 durante la La filtración y cromatografía de fase inversa a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 29 de metilo Se agitó de metilo en agua y ácido fórmico por 2 horas a 100 y después durante la noche a 80 La remoción del solvente y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 52 MS Ejemplo 89 6 Una suspensión de ejemplo dicloruro de carbonato de potasio y agua en dimetilformamida se agitó en un tubo sellado a 100 por 2 horas y después a 80 durante la La filtración y cromatografía de fase inversa a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 25 Se agitó de metilo en agua y ácido fórmico por 2 horas a 100 y después durante la noche a 80 La remoción del solvente y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 54 Ejemplo 90 Una suspensión de ejemplo dicloruro de carbonato de potasio y agua en dimetilformamida se agitó en un tubo sellado a 100 por 2 horas y después a 80 durante la La filtración y cromatografía de fase inversa a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 26 Se agitó en agua y ácido fórmico por 2 horas a 100 y después durante la noche a 80 La remoción del solvente y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 31 Ejemplo 91 Una suspensión de ejemplo dicloruro de carbonato de potasio y agua en dimetilformamida se agitó en un tubo sellado a 100 por 2 horas y después a 80 durante la La filtración y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 18 Se agitó en agua y ácido fórmico por 2 horas a 100 y después durante la noche a 80 La remoción del solvente y cromatografía de fase inversa a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 57 Ejemplo 92 Una suspensión de ejemplo dicloruro de bis carbonato de potasio y agua en dimetilformamida se agitó en un tubo sellado a 100 por 2 horas y después a 80 durante la La filtración y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 16 Se agitó en agua y ácido fórmico por 2 horas a 100 y después durante la noche a 80 La remoción del solvente y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 14 Ejemplo 93 A en tetrahidrofurano se agregó e hidruro de sodio para dar una suspensión Después de agitación por 45 minutos la mezcla de reacción se enfrió a 0 y se agregó complejo de cloruro de de litio en para dar una suspensión Después de agitación por 30 minutos a 0 se agregó isonicotinaldehído recientemente destilado y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche para dar una suspensión La adición de metanol y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 67 ona A suspendido en diclorometano se agregó óxido de para dar una suspensión La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la se filtró y el solvente se destiló para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco 58 A en diclorometano se agregó tribromuro de boro en a temperatura ambiente para dar una suspensión La mezcla se agitó durante la Se agregó nuevamente tribromuro de boro en y la agitación La filtración suministró el compuesto del título como sólido marrón ligero 29 Ejemplo 94 A en tetrahidrofurano se agregó e hidruro de sodio para dar una suspensión Después de agitación por horas la mezcla de reacción se enfrió a 0 y se agregó complejo de cloruro de de litio en para dar una suspensión Después de agitación por 45 minutos a 0 se agregó y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente para dar una suspensión La adición de metanol y cromatografía de a proporcionó el compuesto del título como sólido blanco 54 A suspendido en diclorometano se agregó óxido de para dar una suspensión La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la La filtración y cromatografía de a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 93 A en diclorometano se agregó tribromuro de boro en a temperatura ambiente para dar una suspensión La mezcla se agitó por 3 horas y después se apagó con La cromatografía de fase inversa de ácido a suministró el compuesto del título como sólido marrón ligero 39 Ejemplo 95 6 Una solución de y y carbonato de potasio en dimetilformamida y agua se trató con dicloruro de La mezcla de reacción se agitó a 100 por 2 La extracción con acetato etílico y cromatografía de acetato de a proporcionó el compuesto del título como aceite incoloro 31 A se agregó agua y ácido La mezcla de reacción se agitó a 100 por 2 El solvente se destiló para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco 90 Ejemplo 96 Una mezcla de y indazol y carbonato de potasio en dimet i1formamida y agua se trató con dicloruro de La mezcla de reacción se agitó a 100 por 2 La filtración y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido marrón ligero 27 A se agregó agua y ácido fórmico La mezcla de reacción se agitó a 90 por El solvente se destiló para proporcionar el compueáto del título como sólido blanco 99 Ejemplo 97 A de metilo se agregó metanol agua tetrahidrofurano e hidróxido de litio La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a 60 y se extrajo con acetato de acuoso para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco 45 Una mezcla de ácido piperidina y hexafluorofosfato de en dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante la La extracción con acetato etílico y cromatografía de acetato de a proporcionaron el compuesto del título como aceite incoloro 97 A se agregó agua y ácido fórmico La mezcla de reacción se agitó a 100 por El solvente se destiló para proporcionar el compuesto del título como un sólido gris ligero 90 Ejemplo 98 Una mezcla de y y carbonato de potasio en dioxano y agua se trató con dicloruro de La mezcla de reacción se agitó a 90 por 6 La extracción con acetato etílico y cromatografía de acetato de a proporcionaron el compuesto del título como un aceite amarillo ligero 68 A se agregó agua y ácido fórmico La mezcla de reacción se agitó a 100 por 2 El solvente se destiló para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco 95 Ejemplo 99 Una mezcla de y y carbonato de potasio en dioxano y agua se trató con dicloruro de La mezcla de reacción se agitó a 100 por 2 La extracción con acetato etílico y cromatografía de acetato de a proporcionaron el compuesto del título como un aceite amarillo ligero 99 A se agregó agua y ácido fórmico La mezcla de reacción se agitó a 100 por El solvente se destiló para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco 0 02 45 341 1 Ejemplo 100 Una mezcla de y y carbonato de potasio en dioxano y agua se trató con dicloruro de La mezcla de reacción se agitó a 100 por La extracción con acetato etílico y cromatografía de a proporcionaron el compuesto del título como aceite incoloro 88 A se agregó agua y ácido fórmico La mezcla de reacción se agitó a 100 por El solvente se destiló para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco 62 Ejemplo 101 A una solución de en etanol a 80 se agregó una solución de bromo en etanol durante 45 La mezcla de reacción se agitó a 70 por 18 La remoción del solvente por destilación y cromatografía de acetato de a proporcionaron el compuesto del título como un sólido rojo oscuro 48 diona En un tubo de 20 m ácido fluorofenilborónico y carbonato de potasio se combinaron bajo argón con dioxano y agua para dar una suspensión Se agregó dicloruro de evacuándolo y lavándolo con se repitió y la mezcla se calentó a C por 18 El material crudo se purificó por cromatografía de fase inversa de ácido a para proporcionar el compuesto del título como sólido rojo 38 ácido Se suspendió en Hidróxido de sodio acuoso 1M Se agregó una solución de peróxido de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó por 20 minutos a temperatura Después se enfrió a 0 y se agregó ácido acético y ácido clorhídrico 3N Lo precipitado se recolectó y se secó para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco 65 4 Se combinó ácido con formamida 58 para dar una solución La mezcla se calentó a 155 por 5 La remoción de la formamida por destilación y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 10 En un matraz de fondo redondo de 10 se agitó y tribromuro de boro M en en diclorometano por 18 horas a temperatura La adición de remoción de los solventes por destilación y de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 49 Ejemplo 102 En un tubo de 20 se combinaron ácido fluorofenilborónico y carbonato de potasio con dioxano y agua para dar una suspensión Se agregó dicloruro de bis y la mezcla se calentó a por 18 La cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido rojo 28 y una fracción de 38 4 Se suspendió en hidróxido de sodio acuoso 1M Se agregó una solución de peróxido de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó por 20 minutos a temperatura Después se enfrió a 0 y ácido acético y se agregó ácido clorhídrico 3N Lo precipitado se recolectó y purificó por cromatografía de fase inversa de ácido a para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco 39 ona Se combinó ácido con formamida para dar una solución La mezcla de reacción se calentó a 155 por 5 La remoción de la formamida por destilación y cromatografía de a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 03 45 MS Se agitaron 5 y tribromuro de boro M en diclorome en diclorometano por 3 h a temperatura La adición de remoción de los solventes por destilación y cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionaron el compuesto del título como sólido blanco 63 Ejemplo 103 Una mezcla de ácido metilpiperazina diisopropiletilamina y hexafluorofosfato tetrametiluronio en dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante la La extracción con acetato etílico y cromatografía de a proporcionaron el compuesto del título como aceite incoloro 63 A se agregó agua y ácido fórmico La mezcla de reacción se agitó a 90 por 2 horas y después se agregó hidrogencarbonato de sodio acuoso La extracción con acetato etílico proporcionó el compuesto del título como sólido blanco 20 Ejemplo 104 Una mezcla de y y carbonato de potasio en dimetilformamida y agua se trató con dicloruro de La mezcla de reacción se agitó a 100 durante la La extracción con acetato etílico y cromatografía de acetato de a proporcionaron el compuesto del título como aceite marrón 50 Se combinó con ácido fórmico y agua y se calentó a 100 por 2 La adición de remoción de los solventes por destilación y trituración con éter dietílico proporcionaron el compuesto del título como sólido gris 72 Ejemplo 105 diona Se combinaron ácido ilborónico y carbonato de potasio con dioxano y agua para dar una suspensión Se agregaron dicloruro de y la mezcla de reacción se agitó a 95 por 18 La cromatografía de a proporcionó el compuesto del título como sólido rojo 71 A una solución de en ácido acético se agregó lentamente bromo La mezcla de reacción se agitó a 25 por 3 horas y después se calentó a 80 por 20 La filtración y trituración con éter dietílico proporcionó el compuesto del título como sólido marrón 96 Se suspendió en hidróxido de sodio acuoso 1M Una solución de peróxido de hidrógeno se agregó a y la mezcla de reacción después se agitó por 20 minutos a temperatura A 0 se agregaron ácido acético y ácido clorhídrico 3N Lo precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título como sólido marrón 69 Se calentaron ácido y formamida en un microondas a 160 por 45 La mezcla se concentró vacuo y se purificó por cromatografía de a y gel de etílico a y fase inversa a para proporcionar el compuesto del título como aceite marrón 4 Ejemplo 106 ácido Se agitaron de metilo y hidróxido de litio acuoso 1N en tetrahidrofurano y MeOH por 2 La acidificación con cloruro de amonio acuosa y extracción con acetato etílico proporcionó el compuesto del título como sólido incoloro 83 Una mezcla de ácido y hexafluorofosfato de en dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente por 20 La extracción con acetato etílico y cromatografía de proporcionó el compuesto del título como aceite incoloro 41 de A en diclorometano se agregó lentamente ácido trifluoroacético 2 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora los solventes se destilaron y el residuo se trató con La trituración con éter dietílico proporcionó el compuesto del título como sólido marrón ligero 76 Ejemplo 107 Una mezcla de y y carbonato de potasio en dioxano y agua se trató con dicloruro de La mezcla de reacción se agitó a 100 por 15 La extracción con acetato etílico y cromatografía de acetato de a proporcionó el compuesto del título como aceite marrón 63 metansulfonato de A y trietilamina se agregó lentamente a 0 cloruro de metansulfonilo La mezcla se agitó a 0 por 3 horas y después se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado La extracción con diclorometano proporcionó el compuesto del título como aceite marrón 93 Se agitaron carbonato de metansulfonato de en dimetilformamida a temperatura ambiente durante la La extracción con acetato etílico y cromatografía de a proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo ligero 32 Una segunda fracción se aisló e identificó como 14 aceite amarillo de Se agitaron y ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente por 1 Los solventes se removieron por destilación y el residuo se trató con metanol La trituración con éter proporcionó el compuesto del título como un sólido blancuzco 61 Ejemplo 108 2 de Una mezcla de y tetrahidroisoquinolina y carbonato de potasio en dioxano y agua se trató con dicloruro de bis La mezcla de reacción se agitó a 100 por 10 La extracción con acetato etílico y cromatografía de acetato de a seguido por proporcionaron el compuesto del título como aceite marrón 63 b 2 2 2 trif luoroacetato de En un matraz de fondo redondo de 10 se agitaron y ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente por 1 El solvente se removió por destilación y el residuo se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título como sólido gris 99 Ejemplo 109 de carboxilato de Se agitó de y ácido trifluoroacético 1 en diclorometano a temperatura ambiente por 1 El solvente se removió por destilación y el residuo se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco 0 05 97 MS 467 1 Ejemplo 110 bis Una mezcla de y y carbonato de cesio en dioxano y agua se trató con dicloruro de La mezcla de reacción se agitó a 130 por La cromatografía de a seguido por gel de acetato de a proporcionó el compuesto del título como un sólido blancuzco 73 Se agitó y ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente por 1 El solvente se removió por destilación y el residuo se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título como sólido marrón ligero 81 Ejemplo 111 compuesto con ácido Una mezcla de y y carbonato de cesio en dioxano y agua se trató con dicloruro de bis La mezcla de reacción se agitó a 90 por 3 La extracción con acetato etílico y cromatografía de a proporcionó el compuesto del título como sólido marrón 55 compuesto con ácido Se agitó y ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente por 1 El solvente se removió por destilación y el residuo se trituró con éter para proporcionar el compuesto del título como sólido marrón ligero 49 Ejemplo 112 Una mezcla de y ácido y carbonato de potasio en dioxano y agua se trató con dicloruro de bis La mezcla de reacción se agitó a por 3 La cromatografía de acetato de a proporcionó el compuesto del título como aceite amarillo 79 Se agitó y ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente por 1 El solvente se removió por destilación y el residuo se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco 68 Ejemplo 113 ona A en tetrahidrofurano a se agregó cloruro de metil magnesio en y la mezcla se dejó calentar a temperatura Se agregó cloruro de metil magnesio adicional y la mezcla se sometió a reflujo por 20 Después del apagado con metanol la mezcla se agregó a la solución de cloruro de amonio acuosa saturada y se extrajo con acetato de La cromatografía de fase inversa de ácido a proporcionó el compuesto del título como sólido blanco 17 Ejemplo 114 de Una mezcla de y y carbonato de potasio en dioxano y agua se trató con dicloruro de bis La mezcla de reacción se agitó a 90 por 15 La extracción con acetato etílico y cromatografía de acetato de a proporcionó el compuesto del título como aceite amarillo 54 2 de Se agitó y ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente por 2 El solvente se removió por destilación y se agregó La remoción del solvente por destilación proporcionó el compuesto del título como sólido marrón ligero 97 Ejemplo 115 de A en diclorometano se agregó a 0 ácido cloroperbenzoico Después de 30 minutos la mezcla se calentó a 25 y se agitó por 1 La extracción con bicarbonato acuoso saturado y acetato etílico y cromatografía de acetato de a proporcionó el compuesto del título como aceite amarillo 29 2 de Se agitó y ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente por 2 El solvente se removió por destilación y se agregó La remoción del solvente por destilación proporcionó el compuesto del título como sólido marrón ligero 94 Ejemplo 116 de Una mezcla de y y carbonato de potasio en dioxano y agua se trató con dicloruro de bis La mezcla de reacción se agitó a 90 por 15 La extracción con acetato etílico y cromatografía de acetato de a proporcionó el compuesto del título como aceite amarillo 86 MS 573 3 A en diclorometano se agregó a 0 ácido cloroperbenzoico Después de 30 minutos la mezcla se calentó a 25 y se agitó por 1 La remoción del solvente por destilación y cromatografía de acetato de a proporcionó el compuesto del título como aceite amarillo 84 de Se agitó y ácido trifluoroacético 26 en diclorometano a temperatura ambiente por 1 El solvente se removió por destilación y se agregó La remoción del solvente por destilación proporcionó el compuesto del título como un sólido blancuzco 74 Ejemplo 117 Se combinó con ácido sulfúrico 36 675 para dar una suspensión A temperatura ambiente se agregó en porciones durante un periodo de 10 Después de agitación por 15 minutos los dos aductos se disolvieron La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 23 Parte de la solución se removió por control de Se agregaron adicional y la mezcla se calentó a 50 por 80 horas y después a 60 por Después de enfriamiento a temperatura la mezcla se agregó a y se agregó hidróxido de amonio acuoso 100 manteniendo la temperatura por debajo de Lo precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco 67 Se combinó 4 con ácido bromhídrico acuoso 7 y se calentó a 140 para dar una solución La mezcla se agitó por 23 horas a 140 Se formó un precipitado después de enfriamiento a temperatura La filtración y secado proporcionó el compuesto del título como sólido gris Ejemplo 118 de 4 Se combinaron y Et3N con diclorometano para dar una solución Se agregó anhídrido lentamente a 0 La mezcla de reacción se agitó por 15 h a 25 y se lavó con ácido clorhídrico acuoso bicarbonato acuoso saturado y La cromatografía de acetato de a proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo ligero 55 A complejo de borano tetrahidrofurano se agregó lentamente a en tetrahidrofurano La mezcla de reacción después se agitó a 80 por 3 se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con ácido clorhídrico acuoso El solvente se removió por destilación y se agregó agua La extracción con acetato etílico y cromatografía proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo ligero 92 A 2 en tetrahidrofurano se agregó hidruro de sodio y la mezcla se agitó a por 30 Después se agregó en tetrahidrofurano La mezcla de reacción se agitó a 80 por 15 La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de La cromatografía de acetato de a proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo ligero 63 Una mezcla de y piperidina y carbonato de potasio en dioxano y agua se trató con dicloruro de bis La mezcla de reacción se agitó a 100 por 15 La cromatografía de acetato de a proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo ligero de Se agitó y ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente por 1 El solvente se removió por destilación y se agregó La remoción del solvente por destilación proporcionó el compuesto del título como un sólido gris ligero 91 Ejemplo 119 4 A bromhidrato de en diclorometano se agregó a temperatura ambiente diisopropiletilamina La mezcla se agitó por 15 minutos y se agregó etan Después de agitación durante la noche a temperatura ambiente nuevamente se agregaron y y la agitación continuó por 3 La mezcla se agregó a agua La extracción con diclorometano y trituración con éter dietílico proporcionó el compuesto del título como un sólido blancuzco 43 4 A y dioxaborolano y carbonato de potasio en dioxano y agua se agregó dicloruro de y la mezcla de reacción se calentó a 100 por 15 La cromatografía de a proporcionó el compuesto del título como aceite marrón 98 4 A 4 en diclorometano se agregó a 0 ácido Después de 30 minutos la mezcla se calentó a 25 y se agitó por 1 La extracción con bicarbonato acuoso saturado y acetato etílico y cromatografía de a proporcionó el compuesto del título como sólido marrón 53 Se agitó 4 y ácido trifluoroacético y agua a 100 por 15 El solvente se removió por La trituración con éter dietílico proporcionó el compuesto del título como sólido marrón 84 Ejemplo 120 de iperidina A y y carbonato de potasio en dioxano se agregó dicloruro de bis y la mezcla de reacción se calentó a 80 por 15 La cromatografía de acetato de a proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo ligero 98 4 A y y carbonato de potasio en dioxano y agua se agregó dicloruro de y la mezcla de reacción se calentó a 100 por 15 La cromatografía de a proporcionó el compuesto del título como aceite marrón 11 5 4 Se agitó 4 en ácido trifluoroacético y agua a 100 por 15 El solvente se removió por destilación y se agregó La remoción del solvente por destilación proporcionó el compuesto del título como sólido marrón 58 Ejemplo 121 2 de 4 trif luoroetil razm a Una mezcla de diclorhidrato de y carbonato de sodio en tetrahidrofurano se calentó a 85 por 15 La extracción con acetato etílico y cromatografía de acetato de a proporcionó el compuesto del título como aceite amarillo 45 Una mezcla de y y carbonato de potasio en dioxano y agua se trató con dicloruro de La mezcla de reacción se agitó a 100 por 15 La cromatografía de acetato de a proporcionó el compuesto del título como aceite marrón 43 8 6 2 2 2 Se agitó y ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente por 1 El solvente se removió por destilación y se agregó La remoción del solvente por destilación proporcionó el compuesto del título como sólido marrón ligero 63 Ejemplo 122 A en diclorometano se agregó tribromuro de boro M en y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente La remoción del solvente por destilación y cromatografía inversa de ácido a proporcionó el compuesto del título como sólido marrón ligero 12 335 0 Ejemplo 123 En un matraz de tres cuellos de 500 y sulfato de sodio 334 se combinaron con agua para dar una solución La mezcla de reacción se calentó a 50 y se agregaron una mezcla de metoxianilina en agua dioxano y ácido clorhídrico acuoso Después se agregó clorhidrato hidroxilamina 143 en agua La mezcla de reacción se calentó a 70 y se agitó por 15 horas y después se enfrió a temperatura Lo precipitado se filtró y se lavó con agua y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como sólido marrón 96 Se combinaron y ácido sulfúrico 281 bajo enfriamiento en un baño de La mezcla de reacción se agitó a 50 por 3 horas y después durante el fin de La mezcla se agregó a agua y se agitó por 30 Lo precipitado se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido rojo oscuro 99 diona A ácido y carbonato de cesio en dioxano y agua se agregó dicloruro de bis La mezcla se calentó a 80 y se agitó por 15 La remoción del solvente por destilación y cromatografía de acetato de a proporcionó el compuesto del título como un sólido marrón oscuro 54 ácido carboxílico Se combinó con hidróxido de sodio 2N acuoso 192 para dar una suspensión marrón A se agregó lentamente peróxido de hidrógeno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 Nuevamente se agregó peróxido de hidrógeno y la mezcla se agitó a 50 por 15 La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso La extracción con acetato etílico y remoción del solvente por destilación proporcionó el compuesto del título como un sólido marrón 99 El ácido carboxílico en metanol se mantuvo entre a mientras se agregó La mezcla se agitó por 25 minutos a El solvente se destiló y al material crudo se agregó formamida 10 251 La solución anaranjada se agitó a 150 durante la noche y después la formamida se La cromatografía de acetato de a proporcionó el compuesto del título como sólido marrón 27 contiene aproximadamente 10 del producto secundario A ácido fluorofenilborónico y carbonato de cesio en dioxano y agua se agregó dicloruro de La mezcla de reacción se agitó a 80 por 20 Nuevamente se agregó dicloruro de Después de agitación por horas se agregaron ácido y dicloruro de bis y la agitación continuó durante la noche a 80 La cromatografía de a proporcionó una mezcla de producto y educto sin bromo A esta mezcla se agregaron ácido fluorofenilborónico y carbonato de cesio en dioxano y agua y dicloruro de La mezcla de reacción se agitó a 80 por 6 La cromatografía de a proporcionó el compuesto del título como un sólido blancuzco 38 contiene aproximadamente de A en diclorometano se agregó tribromuro de boro M en Después de agitación por 1 hora a temperatura se agregó nuevamente tribromuro de boro M en y la agitación continuó durante la Se agregó metanol y los solventes se removieron por La cromatografía inversa de ácido a proporcionó el compuesto del título como sólido gris 56 y un segundo Ejemplo 124 El segundo producto en el Ejemplo 123g se identificó como el compuesto del un sólido gris Ejemplo 125 Se agregó a una mezcla de 700 ácido y carbonato de cesio en dioxano La mezcla se calentó en un tubo sellado bajo irradiación de microondas a 120 por 30 Se agregó agua La extracción con y cromatografía de a proporcionó el compuesto del título Se agregó tribromuro de boro 1M en diclorometano a 4 en diclorometano lentamente manteniendo la reacción temperatura por debajo de La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 18 Se agregó metanol y la mezcla se agitó por 2 La mezcla se La cromatografía de a seguido por HPLC de fase inversa C18 de ácido a dio el producto del título como un sólido gris Ejemplo 126 El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón en analogía al ejemplo 125b de Ejemplo 127 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 125 usando ácido Ejemplo 128 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 125 usando ácido Ejemplo 129 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 125 usando ácido Ejemplo 130 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 125 usando ácido Ejemplo 131 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 125 usando ácido Ejemplo 132 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 125 usando ácido Ejemplo 133 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 125 usando ácido Ejemplo 134 carbonato de de Se agregó tribromuro de boro 1M en diclorometano a una suspensión de en diclorometano La mezcla se calentó bajo reflujo por 5 Se agregó metanol y la mezcla se concentró a un la adición de metanol y evaporación se repitió 2 Se agregó diclorometano seguido por base de Hunig Se agregó dicarbonato de y la mezcla se agitó por 1 h a temperatura La mezcla se lavó con cloruro de amonio acuosa saturado y se purificó por cromatografía de acetato de a para dar el compuesto del título como un sólido Las condiciones de reacción en analogía al ejemplo 125a usando carbonato de y ácido proporcionaron el compuesto del título como una goma blancuzca con el grupo Ejemplo 135 Las condiciones de reacción en analogía al ejemplo 125a usando carbonato de y ácido proporcionó el compuesto del título como un sólido rojo oscuro con el grupo Ejemplo 136 ácido Se agregó bromo 103 a ácido 1 en ácido acético La mezcla se agitó por 30 min y después se concentró a un sólido El residuo se disolvió en 5 mi de metanol y se precipitó con agua El residuo se lavó con agua x 20 para dar el compuesto del título como un sólido Una mezcla de ácido metilbenzoico 81 en formamida se agitó por 48 h a 120 El material crudo se purificó por cromatografía de fase inversa de ácido a para dar el compuesto del título como un sólido Ejemplo 137 ácido Se combinaron ácido 2 y yodo monocloruro 200 con ácido acético para dar una solución Esta solución se agitó durante la El solvente orgánico se Se agregó solución de hidróxido de sodio acuoso al La capa acuosa se lavó con acetato de se acidificó por adición de ácido clorhídrico acuoso y después se extrajo con acetato de Las capas orgánicas se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido rojo Se combinó ácido con formamida para dar una solución rojo La solución se agitó por 4 Se agregó agua y se extrajo con acetato de Las capas combinadas se secaron y se concentraron para dar el producto deseado como un sólido Una solución de tribromuro de boro en diclorometano 7 7 se agregó a a una suspensión de 993 en diclorometano La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la La mezcla de reacción se Se agregó y después la mezcla se concentró Se agregó solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo con acetato de El producto crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa C18 de ácido a para dar el compuesto del título como un sólido Ejemplo 138 Una mezcla de ácido y carbonato de cesio en dioxano se calentó en un horno de microondas por 30 min a 130 La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con El producto crudo se purificó por cromatografía de acetato de a para dar el compuesto del título como un sólido marrón 4 El compuesto del título se obtuvo como un sólido gris de en analogía al ejemplo Ejemplo 139 El compuesto del título se obtuvo como un sólido gris en analogía al ejemplo de ácido Ejemplo 140 El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco en analogía al ejemplo de ácido MS Ejemplo 141 Una solución de carbonato de cesio en agua se agregó a una mezcla de 15 y ácido en dioxano La mezcla se agitó en un tubo sellado por 72 a 100 y después se Se agregaron ácido acético ácido bromhídrico acuoso y una solución de ácido bromhídrico en ácido acético al La mezcla se agitó en un tubo sellado a 150 por 48 La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa de ácido a dando el producto del título Ejemplo 142 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 141 de ácido Ejemplo 143 Se agregó peróxido de hidrógeno en agua 175 a una suspensión de 1 en hidróxido de sodio acuoso 1N Se observó una formación de espuma pesada y evolución de La mezcla se agitó por 1 después se agregó ácido acético y la mezcla se extrajo con acetato de Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a un Se agregó formamida al residuo y la mezcla se calentó a 150 durante la La mezcla se concentró a un Se agregó tribromuro de boro en diclorometano 10 10 seguido por diclorometano La mezcla se calentó bajo reflujo por 5 Se agregó metanol y se esto se repitió tres El material crudo se purificó por HPLC preparativa inversa 20 a 98 de ácido para dar el producto deseado como un sólido Ejemplo 144 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 141 de ácido observó intercambio en la etapa de desprotección con Ejemplo 145 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 141 de ácido Ejemplo 146 pivalato de Se agregó tribromuro de boro en diclorometano a en diclorometano La mezcla se agitó bajo reflujo por 4 Se agregó metanol y la mezcla se concentró a La adición de metanol y evaporación se repitió tres y el residuo después se secó bajo alto Se agregó carbonato de potasio seguido por dimetilformamida y pivalato de clorometilo 435 La mezcla se agitó a 100 por 1 y después se y se concentró a un El material crudo se purificó por cromatografía instantánea de 0 a 100 de acetato de para dar el producto deseado como un sólido ona Una mezcla de pivalato de carbonato de potasio 200 ácido y ácido 3 en dimetilformamida se calentó a 100 por 3 La mezcla se dejó y se agregó amoníaco en metanol 2 14 La solución se agitó a temperatura ambiente durante la El material crudo se filtró y después purificó por HPLC preparativa a 98 de ácido para dar el producto deseado como un sólido marrón Ejemplo 147 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 141 de ácido Ejemplo 148 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 141 de ácido Ejemplo 149 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 141 de ácido Ej emplo 150 6 2 5 il 3 il 8 ona El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 141 de tetramet Ejemplo 151 El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón en analogía al ejemplo 125 de Ejemplo 152 El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón ligero en analogía al ejemplo 146b de ácido Ejemplo 153 2 de El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco en analogía al ejemplo de ácido ilborónico 241 0 Ejemplo 154 El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 155 ona El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido m e Ejemplo 156 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 157 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 158 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 159 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 160 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 161 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 162 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 163 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 164 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 165 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido 2 Ejemplo 166 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 167 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 168 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 169 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 170 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 171 4 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 172 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 173 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de clorhidrato del ácido Ejemplo 174 4 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 175 ona El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 176 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 177 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido benzo Ejemplo 178 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de il tiazol MS 274 1 Ejemplo 179 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de MS Ej emplo 180 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de Ejemplo 181 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de Ejemplo 182 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de Ejemplo 183 ona El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de 283 0 Ejemplo 184 ona El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de MS Ejemplo 185 ona El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de Ejemplo 186 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de MS 243 Ejemplo 187 Una mezcla de morfolina 230 acetato de paladio butóxido de sodio y en se calentó a 140 por 2 h en un tubo La mezcla se El material crudo se purificó por HPLC preparativa a 98 de ácido para dar el compuesto del título como un sólido El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco en analogía al ejemplo 75b de Ejemplo 188 ona El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo de como un sólido marrón Ejemplo 189 Una mezcla de luorofenol 150 carbonato de cesio 199 tetramet y cloruro de cobre en metilpirrolidona se calentó a 150 por 3 Se agregaron ácido fórmico y agua y la mezcla se calentó a 120 en un tubo sellado por 2 Se agregó ácido clorhídrico acuoso concentrado y la mezcla se calentó por 30 El material crudo se purificó por HPLC preparativa 20 a 98 acetonitri de ácido para dar el compuesto del título como un aceite marrón Ejemplo 190 El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón ligero en analogía al ejemplo 187 de metilpiperazin Ejemplo 191 ácido El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón ligero en analogía al ejemplo 7b de ácido usando dioxano en lugar de El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón ligero en analogía al ejemplo de ácido benzoico y Ejemplo 192 El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón ligero en analogía al ejemplo 191b usando dióxido de tiomorfolina en lugar de Ejemplo 193 etílico del ácido 2 El compuesto del título se obtuvo como un aceite marrón ligero en analogía al ejemplo 7b de etil usando dioxano en lugar de Se agregó hidróxido de litio acuoso a una solución de áster etílico del ácido en etanol La mezcla se agitó por 72 h y después se concentró a un Se agregó acetato etílico y se lavó con La capa orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido marrón El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón ligero en analogía al ejemplo de áster etílico del ácido etoximetoxi y Ejemplo 194 El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón ligero en analogía al ejemplo de áster etílico del ácido y Ejemplo 195 Se agregó 155 a una solución de 409 y etil diisopropil amina 500 en diclorometano La mezcla se agitó por 30 min a temperatura Se agregó solución de cloruro de amonio acuosa saturada y se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentraron a un El producto se cristalizó con éter dietílico y se lavó con éter El material crudo se purificó por cromatografía de 0 a 10 para dar el compuesto del título como un polvo El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco de ácido y en analogía al ejemplo Ejemplo 196 Una solución de nitrobenzonitrilo 872 con al 10 en acetato etílico se agitó durante la noche bajo una atmósfera de La mezcla se filtró sobre Celite y se concentró a un El residuo se disolvió en ácido acético y se agregó bromo 872 Después de 15 la mezcla se concentró a un sólido El material crudo se purificó por cromatografía de 0 a 100 de acetato de para dar el compuesto del título como un sólido marrón Una solución de metoxibenzonitrilo 543 en ácido fórmico se calentó bajo reflujo por 4 La mezcla se concentró para dar el compuesto del título como un sólido Se agregó tribromuro de boro 1M en diclorometano a una solución de 538 en diclorometano La mezcla se calentó a 50 durante la Se agregó metanol y la mezcla se La adición de metanol y la concentración se repitieron dos Se agregó éter dietílico el residuo se filtró y se lavó con éter dietílico para dar el compuesto del título como un polvo Ejemplo 197 El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco en analogía al ejemplo 196 omitiendo la bromación en la etapa Ejemplo 198 ona El compuesto del título se obtuvo como un aceite ligeramente amarillo de ácido 2 ilborónico y en analogía al ejemplo Ejemplo 199 El compuesto del título se obtuvo como un sólido gris ligero en analogía al ejemplo 191b usando difluoropiperidina en lugar de Ejemplo 200 El compuesto del título se obtuvo como un sólido ligeramente amarillo en analogía al ejemplo 7b de ácido usando dioxano en lugar de El compuesto del título se obtuvo como un sólido gris ligero en analogía al ejemplo de ácido benzoico y Ejemplo 201 Se agregó bromo 380 a una solución de ácido en ácido acético La mezcla se agitó por 20 min a temperatura se en metanol y se concentró nuevamente para dar el intermediario bromuro como un sólido El residuo se suspendido en formamida y se calentó a 150 durante la La mezcla se concentró a un sólido suspendido en metanol y se precipitó por adición de éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido marrón 4 El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco en analogía al ejemplo 125 de Ejemplo 202 El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón oscuro en analogía al ejemplo 75 de Ejemplo 203 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de Ejemplo 204 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de Ejemplo 205 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de Ejemplo 206 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de Ejemplo 207 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de Ejemplo 208 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de Ejemplo 209 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de Ejemplo 210 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 211 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido f luorofenilborónico MS 301 1 Ejemplo 212 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 213 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 214 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 215 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido m e Ejemplo 216 4 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 217 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 218 4 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 219 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 220 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ej emplo 221 El compuesto del titulo se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 222 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 223 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 224 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 225 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido 283 0 Ejemplo 226 diisopropilbenzamida El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 227 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 228 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 229 El compuesto del título se obtuvo como un sólido púrpura en analogía al ejemplo 75 de clorhidrato de Ejemplo 230 Formiato de de metilo El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón ligero en analogía al ejemplo 80a de de ona El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón ligero en analogía al ejemplo de de Ejemplo 231 compuesto con ácido fórmico El compuesto del título se obtuvo como un polvo marrón ligero en analogía al ejemplo 230 de de Ejemplo 232 El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro en analogía al ejemplo 80 de usando dioxano en lugar de dimetilformamida en la primera Ejemplo 233 compuesto con ácido fórmico El compuesto del título se obtuvo como un polvo marrón en analogía al ejemplo 230 de de Ejemplo 234 El compuesto del título se obtuvo como un aceite marrón ligero en analogía al ejemplo 80 de usando dioxano en lugar de dimetilformamida en la primera Ejemplo 235 El compuesto del título se obtuvo como un polvo marrón en analogía al ejemplo 230 de de Ejemplo 236 El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro en analogía al ejemplo 80 de usando dioxano en lugar de dimetilformamida en la primera Ejemplo 237 compuesto con ácido El compuesto del título se obtuvo como un polvo gris en analogía al ejemplo 236 pero usando en lugar de ácido en la etapa de El producto se purificó por precipitación con éter Ejemplo 238 El compuesto del título se obtuvo como un aceite viscoso incoloro en analogía al ejemplo 80 de usando dioxano en lugar de dimetilformamida en la primera Ejemplo 239 compuesto con ácido El compuesto del título se obtuvo como un polvo marrón ligero en analogía al ejemplo 238 pero usando ácido en lugar de ácido en la etapa de El producto se purificó por precipitación con éter Ejemplo 240 El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro en analogía al ejemplo 80 de usando dioxano en lugar de dimetilformamida en la primera Ejemplo 241 El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro en analogía al ejemplo 80 de usando dioxano en lugar de dimetilformamida en la primera Ejemplo 242 4 El compuesto del título se obtuvo como un aceite marrón ligero en analogía al ejemplo 80a de Se combinaron 296 y trifenilfosfina 622 con diclorometano y se agregó una solución de perbromometano en 2 mi de diclorometano a 0 La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 2 La mezcla se El producto se purificó por cromatografía de 0 a 20 de acetato etílico en para dar el compuesto del título como un aceite viscoso ligeramente Se combinaron y pirrolidina y se agitó a 50 por 20 La mezcla de reacción se Se agregaron ácido trifluoroacético y diclorometano al La mezcla se agitó por 2 h a temperatura ambiente y después se concentró a un El producto se purificó por HPLC preparativa Axia 5 um fase inversa 20 a 98 de ácido para dar el compuesto del título como un aceite ligeramente Ejemplo 243 4 El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro en analogía al ejemplo 242c usando dimetilamina en lugar de Ejemplo 244 El compuesto del título se obtuvo como un polvo marrón ligero en analogía al 137c de Ejemplo 245 ácido Se agregó peróxido de hidrógeno en agua en hidróxido de sodio acuoso 1M a a 0 La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1N acuoso y después se extrajo con acetato de La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y después se concentró a un Se agregó bromo 243 al residuo en ácido acético La mezcla se agitó por 15 min a temperatura ambiente y después se concentró para dar el compuesto del título como un sólido el cual se usó sin purificación Una solución de ácido metoxibenzoico en formamida se agitó durante la noche a 150 y después se concentró a un Se agregaron ácido complejo de dicloruro de bis diclorometano carbonato de potasio dioxano y agua al La mezcla se calentó a 100 por 2 h y después se concentró a un El residuo se suspendido en diclorometano y se agregó tribromuro de boro 1M en diclorometano La mezcla se agitó durante la Se agregó metanol la mezcla se La adición de metanol y la concentración se repitió tres El material crudo se purificó por HPLC preparativa Axia 5 um fase inversa 20 a 98 de ácido para dar el compuesto del título como un sólido Ejemplo 246 Se agregó a una solución de ácido metoxibenzoico 157 en acetonitrilo La mezcla se agitó por 1 h a temperatura Se agregó amoníaco en agua 10 La mezcla se agitó por 15 min y después se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato etílico Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a un El residuo se suspendió en ortoformiato de trietilo 2 y se calentó a 100 por 4 La mezcla se concentró a un Se agregó al residuo tribromuro de boro en diclorometano 1 en diclorometano La mezcla se agitó por 2 h a temperatura Se agregó metanol y la mezcla se concentró a un La adición de metanol y la concentración se repitió dos El producto se purificó por HPLC preparativa Axia 5 um fase inversa 20 a 98 de ácido para dar el compuesto del título como un sólido Ejemplo 247 ona El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarillo ligero en analogía al ejemplo 242 de Ejemplo 248 4 El compuesto del título se obtuvo como un aceite ligeramente amarillo en analogía al ejemplo 242 de Ejemplo 249 El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco en analogía al ejemplo 80 de usando dioxano en lugar de dimetilformamida en la primera Ejemplo 250 bencenosulfonamida El compuesto del título se obtuvo como un polvo gris ligero en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 251 ona El compuesto del título se obtuvo como un polvo gris ligero en analogía al ejemplo 75 de ácido Ejemplo 252 El compuesto del título se obtuvo como un sólido ligeramente amarillo en analogía al ejemplo 125 de Ejemplo 253 Bromhidrato de 4 Una suspensión de en dimetilformamida se trató con hidruro de sodio y se agitó a 60 por 15 La solución homogénea se enfrió en un baño de hielo y se agregó cloruro de La agitación continuó por 1 h a 0 después 1 h a temperatura El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre agua y acetato de La fase orgánica se adsorbió en El producto se purificó por cromatografía en columna de 0 a metanol en para dar el compuesto del título como un sólido El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón ligero en analogía al ejemplo 125a de Una suspensión de 673 y níquel en se agitó a temperatura ambiente por 3 Después de la filtración el residuo se adsorbió en El producto se purificó por cromatografía en columna de 0 a de acetato et para proporcionar el compuesto del título como un aceite MS bromhidrato de Se calentó en ácido bromhídrico 48 en agua bajo reflujo durante la La mezcla se lo precipitado se lavó con éter dietílico y se secó bajo alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido Ejemplo 254 Se combinó bromhidrato de con dimetilformamida para dar una solución Se agregó base de Hunig 149 852 para dar una solución verde Se agregó cloruro de benzoilo 153 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la El producto se purificó por HPLC preparativa Axia 5 um fase inversa 20 a de ácido para dar el compuesto del título como un sólido Ejemplo 255 El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco en analogía al ejemplo 75 de ácido y ona Ejemplo 256 carboxilato de Se agregaron de sodio 1M en tetrahidrofurano y a de en tetrahidrofurano manteniendo la reacción temperatura por debajo de 15 La mezcla se agitó a 50 por 2 Se agregó agua y la mezcla se extrajo con La capa orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite ligeramente Se agregó ácido clorhídrico 6N en etanol a 4 de Después de que se detuvo la evolución de la mezcla se agitó por 30 min a temperatura Se agregó agua y la mezcla se alcalinizó con adición de carbonato de sodio acuoso La mezcla se extrajo con la capa orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite ligeramente el cual se usó sin purificación adicional en la siguiente etilpiperidina Se agregó formaldehído a en metanol La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio a 0 La mezcla se agitó por 1 h a temperatura Se evaporó parcialmente se agregó agua y la solución se alcalinizó por adición de carbonato de sodio acuoso La mezcla se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a un El producto se purificó por cromatografía en columna de 0 a 30 para dar el compuesto del título como un aceite ligeramente El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro en analogía al ejemplo 80 de bromobenciloxi ilpiperidina usando dioxano en lugar de dimetilformamida en la primera Se hace constar que con relación a esta el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada es el que resulta claro de la presente descripción de la insufficientOCRQuality

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula caracterizado porque es hidrógeno, metilo, Br, F o Cl; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, Br, I, cicloalquilo C3-6, C(0)O-alquilo inferior, C (O)NH-alquilo inferior sustituido por halógeno, C(O)(morfolina) o es 3.4-dihidro-naftalen-2-ilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior 1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-2-ilo, 2.3-dihidro-benzofuran-6-ilo, l-metil-2,3-dihidro-1H-indolin-5-ilo, l-metilindolin-5-ilo, tetrahidro-piran-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, 2-isopropil-1,2,3-tetrahidro-isoquinolin-5-ilo, 2.3 -dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-6-ilo, benzo- [1 , 3] -dioxol-5-ilo 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, ciclohexenilo, morfolinilo, 4-metil-piperazinilo, naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, o es (CHR)-fenilo, opcionalmente sustituido por uno a cinco sustituyentes R4, en donde R4 es F, C1, CN, CH2-CN, alquilo inferior, hidroxi, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alcoxi inferior, (CH2)1,2-alcoxi inferior, S-alquilo inferior, (CH2)1,2-S-alquilo inferior, -(CH2)1,2-S(O)2-alquilo inferior, -S(0)2-alquilo inferior, -S(0)2-di-alquil amino inferior, -S(O)2-piperidinilo, alquilo inferior sustituido por halógeno, -N=N-fenilo, di-alquil amino inferior, (CH2)i,2-di-alquil amino inferior, (CH2)2-NH-alquilo inferior, NHC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, CH (CH3)C(0)0-alquilo inferior, 0-fenilo, 0-bencilo, fenilo opcionalmente sustituido por CF3, SF5, bencilo, C(O)-alquilo inferior, C(0)-fenilo, C(O)-morfolinilo, C(O)-4-metil-piperazinilo, C(0)-di-oxo-tiomorfolinilo, C (0)-piperidinilo opcionalmente sustituido por F, C(O)-NH-(CH2)2-morfolinilo, C(0)-NR-(CH2)2-NR2, C(O)-N-di-alquilo inferior, CH2-O-(CH2)2-4-metil-piperazinilo, CH2-0-(CH2)2-di-alquil amino, CH2-0-(CH2)2-pirrolidinilo, CH2-0-(CH2)2-morfolinilo, CH2-0-(CH2)2- piperidinilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior sustituido por halógeno o por alquilo inferior, (CH2)3,4-pirrolidinilo, (CH2)2,3-di-alquil amino inferior, morfolinilo, CH2-morfolinilo, CH2-piperazin sustituido por alquilo inferior, -S(0)2-piperazin sustituido por alquilo inferior, CH2-O-C(O)-piperazin sustituido por alquilo inferior, pirazolilo o (CH2)1,2-alcoxi inferior; R es hidrógeno, alquilo inferior o hidroxilo; n es 0, 1, 2 o 3; o R2 es C ( O )-fenilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior; o es -0-fenilo opcionalmente sustituido por F; o es CH=CH-fenilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior; o es CºC-fenilo; o R2 es heteroarilo, seleccionado del grupo que consiste de pirazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiofenilo, l-tia-3,4-diazolilo, imidazo [1,2-a]piridinilo, indazolilo, quinolinilo o isiquinolinilo, y tales grupos son opcionalmente sustituidos por R5, en donde R5 es halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, hidroxi, (CH2)1,2-alcoxi inferior, CH2-di-alquil amino inferior, di-alquil amino inferior, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidin-1-ilo, C(O)-piperidinilo, C(0)-4-metil-piperazinilo, fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, piridinilo, S (O)2N (CH3)2, C(O)0-alquilo inferior, NHC(0)-alquilo inferior, o es C(0)-heteroarilo, seleccionado de piridinilo o tiofenilo, en donde los grupos heteroarilo son opcionalmente sustituidos por alquilo inferior, n es 0, 1, 2 o 3; R3 es hidrógeno, metilo, Br, F, Cl, CF3, nitro, amino, ciano, NHC(O)-fenilo, o es 1-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridinilo, o es piridinilo, opcionalmente sustituido por metilo o morfolinilo, o es fenilo opcionalmente sustituido por metilo, SO2CH3, CF , CN, F o C (0)Ndi-alquilo inferior; con la condición que R1 y R3 no son simultáneamente cloro y R1 , R2 y R3 no son simultáneamente hidrógeno, y a las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R3 son hidrógeno y R2 es (CHR)n-fenilo, opcionalmente sustituido por uno a cinco sustituyentes R4, o es C(0)-fenilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o es -O-fenilo opcionalmente sustituido por F, o es CH=CH-fenilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o es CºC-fenilo.
3. Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque los compuestos son 6-Bencil-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 6-(2-Fluorobencil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(3-metilbencil)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(2-metoxibencil)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(3-metoxibencil)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-fenetilquinazolin-4(3H)-ona (E)-8-Hidroxi-6-estirilquinazolin-4(3H)-ona (E)-8-Hidroxi-6-(4-metilestiril)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-isobutilquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(feniletinil)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(3-isopropoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(2-metoxi-5- (trifluorometil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona 4-Cloro-3-(8-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)benzonitrilo 8-hidroxi-6-(3,4,5-trifluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona (E)-6-(5-(Dimetilamino)-2-(fenildiazenil)fenil)-8- hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(4-metil-4'-(trifluorometil)bifenil-2 il)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(2,3,4-trifluoro-fenil)-3H-quinazolin 4-ona (rae.) 2-(2-(8-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin- 6-il)bifenil-4-il)propanoato de metilo 8-Hidroxi-6-(perfluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona 6-(5-terc-Butil-2-metoxifenil)-8-hidroxiquinazolin- 4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(2-metoxi-5-metilfenil)quinazolin- 4(3H)-ona 6-(2,5-Diclorofenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(3-(morfolinometil)fenil)quinazolin- 4(3H)-ona 6-(2-Cloro-5-metansulfonil-fenil)-8-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona 8-Hidroxi-6-(hidroxi(p-tolil)metil)quinazolin- 4 (3H)-ona 8-Hidroxi-6-(4-metilbenzoil)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(hidroxi(fenil)metil)quinazolin-4(3H)-ona 6-Benzoil-8-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona 8-Hidroxi-6-(3-(metoximetil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona 6-(2-Bencilfenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 6-(2-Benzoilfenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 6-(4-Pentafluorosulfanilfenil)-8-hidroxiquinazolin- 4(3H)-ona 2,2,2-trifluoroacetato de N-(2- (Diisopropilamino)etil)-4-(8-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-N-isopropil-3-(metoximetil)benzamida tetraquis(2,2,2-trifluoroacetato) de 8-Hidroxi-6- (4-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)-2-(metoximetil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona bis (2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(8-Hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-3-(metoximetil)benci1 4-isopropilpiperazin-l-carboxilato 8-Hidroxi-6-[3-(4-metil-piperazin-l-sulfonil)-fenil]-3#H!-quinazolin-4-ona; Compuesto con ácido trifluoroacético 6-(2-Acetilfenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)quinazolin-4(3H)-ona 2,2,2-trifluoroacetato de 8-Hidroxi-6- (2- (metilsulfanilmetil-fenil)-3H-quinazolin-4-ona 2,2,2-trifluoroacetato de 8-Hidroxi-6- (2- (metilsulfonilmetil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona 2,2,2-trifluoroacetato de 8-Hidroxi-6- (2-(2- (metilsulfonil)etil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona 2,2,2-trifluoroacetato de 8-Hidroxi-6- (2-((2-(1- (2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)etoxi)metil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona 2,2,2-trifluoroacetato de 8-Hidroxi-6- (2-((2-(4- (2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)etoxi)metil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona 6-(4-Fluorofenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 6-(4-Fluoro-2-metilfenil)-8-hidroxiquinazolin- 4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-fenilquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(4-hidroxifenil)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-p-tolilquinazolin-4(3H)-ona 6-(4-Clorofenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 6-(2-Clorofenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 6-(2,4-Difluorofenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(4-metoxi-fenil)-3H-quinazolin-4-ona 8-Hidroxi-6-(4-pirazol-1-il-fenil)-3H-quinazolin-4-ona 8-Hidroxi-6-(4-morfolin-4-il-fenil)-3H-quinazolin- 4 - ona 8-Hidroxi-6-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-quinazolin-4-ona 8-Hidroxi-6-(3-morfolinofenil)quinazolin- (3H)-ona 6-(4-Dimetilamino-fenil)-8-hidroxi-3H-quinazolin-4 ona 6-(3-Dimetilamino-fenil)-8-hidroxi-3H-quinazolin-4 ona 6-(3-Cloro-fenil)-8-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona 6-(2-((Dimetilamino)metil)fenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(3-(metilsulfonil)fenil)quinazolin- 4(3H)-ona 6-(2-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona N-(2-(8-Hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)fenil)acetamida 8-Hidroxi-6-(2-metoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona 4-(8-Hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-N-(2-morfolinoetil)benzamida N-(2-(Dimetilamino)etil)-4-(8-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)benzamida 8-Hidroxi-6-(3-(morfolin-4-carbonil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona 6-(4-Fluorofenoxi)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-[3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-3H-quinazolin-4-ona 6-[3-(1,l-Dioxo-lA6-tiomorfolin-4-carbonil)-fenil] 8-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona 8-Hidroxi-6-[2-(4-metil-piperazin-l-carbonil)-fenil]-3H-quinazolin-4-ona 6-[2-(1,l-Dioxo-lA6-tiomorfolin-4-carbonil)-fenil] 8-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona 6-[3-(4,4-Difluoro-piperidin-1-carbonil)-fenil]-8-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona 6-[4-(4,4-Difluoro-piperidin-l-carbonil)-fenil]-8-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona 2-(8-Hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)benzonitrilo 2-(2-(8-Hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)fenil)acetonitrilo 6-(2-(Dimetilamino)fenil)-8-hidroxiquinazolin- 4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-o-tolilquinazolin-4(3H)-ona 6-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-8-hidroxiquinazolin- 4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(2-(metilsulfonil)fenil)quinazolin- 4(3H)-ona 6-(5-Fluoro-2-metilfenil)-8-hidroxiquinazolin- 4 (3H)-ona 6-(Bifenil-2-il)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 6-(4-Cloro-2-etoxifenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H) ona 6-(2-Etilfenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 6-(2-((Diisopropilamino)metil)fenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(2-(metoximetil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(2-(trifluorometil)fenil)quinazolin- 4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(2-fenoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(2-(metiltio)fenil)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(2-morfolinofenil)quinazolin-4(3H)-ona 6-(2-Etoxifenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 2-(8-Hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-N,N-diisopropilbenzamida 6-(2-(Benciloxi)fenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 6-(2-Butoxifenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 6-(3-Dimetilaminometil-fenil)-8-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona 8-Hidroxi-6-[2-metoximetil-4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-3H-quinazolin-4-ona 8-Hidroxi-6-(2-(2- (metilamino)etil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-[2-metoximetil-5-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-3H-quinazolin-4-ona; 6-(2-(2-(Dimetilamino)etil)fenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-[2-metoximetil-3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-3H-quinazolin-4-ona 8-Hidroxi-6-[2-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-fenil] 3H-quinazolin-4-ona 8-Hidroxi-6-[2-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-fenil] 3H-quinazolin-4-ona; 8-Hidroxi-6-(2-((2-(pirrolidin-1-il)etoxi)metil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-[2-(2-pirrolidin-1-il-etoximetil)-fenil]-3H-quinazolin-4-ona; 8-Hidroxi-6-(2-((2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)metil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona 6-(2-((2-(Dimetilamino)etoxi)metil)fenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(2-(3-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona 6-(2-(3-(Dimetilamino)ropil )fenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 6-(3-(2-(Dimetilamino)etil)fenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(2-(4-(pirrolidin-1-il)butil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(2-(propilsulfonil)fenil)quinazolin- 4 (3H)-ona 2-(8-Hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-6-il)-N,N-dimetil-benzenesulfonamida 8-Hidroxi-6-[2-(piperidin-l-sulfonil)-fenil]-3H- quinazolin-4-ona o 8-Hidroxi-6-(2-((2-(l-metilpiperidin-4-il)etoxi)metil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona.
4. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno, alquilo inferior, Br, I, cicloalquilo C3-6, C(O)O-alquilo inferior, C(O)NH-alquilo inferior sustituido por halógeno, o es 3,4-dihidro-naftalen-2-ilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-6-ilo, l-metil-2 ,3-dihidro-1H-indolin-5-ilo, l-metilindolin-5-ilo, tetrahidro-piran-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, 2-isopropil-1,2,3-tetrahidro-isoquinolin-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, benzo- [1,3]-dioxol-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, ciclohexenilo, morfolinilo, 4-metil-piperazinilo, naftalen-1-ilo o naftalen-2-ilo.
5. Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4, caracterizado porque los compuestos son 5-Bromo-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 8-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-carboxilato de metilo 8-Hidroxi-6-(morfolin-4-carbonil)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-4-oxo-N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,4-dihidroquinazolin-6-carboxamida 8-Hidroxi-4-oxo-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroquinazolin-6-carboxamida 8-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-carboxilato de etilo 6-(3,4-Dihidro-naftalen-2-il)-8-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona (rae.) 8-Hidroxi-6- (1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)quinazolin-4(3H)-ona 2,2,2-trifluoroacetato de 6-Etil-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-isopropilquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-isobutilquinazolin-4(3H)-ona 6-Ciclopentil-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 6-(5,8-dimetil-3,4-dihidro-naftalen-2-il)-8-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona 6-(2,3-Dihidrobenzofuran-6-il)-8-hidroxiquinazolin- 4 (3H)-ona 8-Hidroxi-6-(l-metilindolin-5-il)quinazolin-4(3H)-ona 6-Bromo-8-hidroxi-5-(trifluorometil)quinazolin- 4 (3H)-ona 8-Hidroxi-5-(trifluorometil)quinazolin-4(3H)-ona 6-Bromo-8-hidroxi-5-nitro-3H-quinazolin-4-ona 2,2,2-trifluoroacetato de 8-Hidroxi-6-(tetrahidro 2H-piran-4-il)quinazolin-4(3H)-ona 6-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-8-hidroxiquinazolin- 4(3H)-ona 6-Bromo-8-hidroxi-5-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4(3H)-ona 2,2,2-trifluoroacetato de 8-Hidroxi-6-(2-isopropil 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)quinazolin-4(3H)-ona 6-Bromo-5-cloro-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 7-Fluoro-5-(4-fluorofenil)-8-hidroxiquinazolin- 4(3H)-ona 6-Bromo-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 6-Bromo-8-hidroxi-7-metilquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-yodo-3H-quinazolin-4-ona 6-Cloro-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-5-metilquinazolin-4(3H)-ona 5-Cloro-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 5-(4-Fluorofenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(naftalen-2-il)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(naftalen-1-il)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(3-(morfolin- -carbonil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona 6- (2 , 3 -Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-6-il) -8- hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 6- (Benzo [d] [1 , 3] dioxol-5-il) -8-hidroxiquinazolin- 4 ( 3H) -ona 6-Ciclohexenil-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-morfolinoquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(4-metil-piperazin-1-il)-3H-quinazolin- 4-ona 6-Bromo-5-fluoro-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 5-Fluoro-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 6-Bromo-7-fluoro-5-(4-fluoro-fenil)-8-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona o 6-Bromo-7-cloro-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona.
6. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R3 son hidrógeno y R2 es heteroarilo, seleccionado del grupo que consiste de pirazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiofenilo, l-tia-3,4-diazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, indazolilo, quinolinilo o isiquinolinilo, y tales grupos son opcionalmente sustituidos por R5, o es C(0)-heteroarilo, seleccionado de piridinilo o tiofenilo, en donde los grupos heteroarilo son opcionalmente sustituidos por alquilo inferior.
7. Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6, caracterizado porque los compuestos son 8-Hidroxi-6-(1-(2-metoxietil)-IH-pirazol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(4-(metoximetil)-2-metiltiazol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4(3H)-ona 6-(6-(Dimetilamino) iridin-3-il)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(6-morfolinopiridin-2-il)quinazolin- 4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(5-metiltiazol-2-il)quinazolin- (3H) ona 8-Hidroxi-6-(l-metil-lH-imidazol-2-il)quinazolin- 4 (3H)-ona 8-Hidroxi-6-nicotinoilquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(l-metil-lH-imidazol-4-il)quinazolin- 4 (3H)-ona 8-Hidroxi-6-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)quinazolin-4(3H)-ona 4-(8-Hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-N,N dimetil-lH-imidazol-l-sulfonamida 6-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-8-hidroxiquinazolin- 4 (3H)-ona 8-Hidroxi-6-(l-metil-1H-imidazol-5-il)quinazolin- 4(3H)-ona 2-(8-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-4-metil-lH-imidazol-5-carboxilato de etilo 5-(8-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-4-metiltiofen-2-carboxilato de metilo 8-Hidroxi-6-(l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol 4-il)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)quinazolin-4(3H)-ona 2-(8-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)tiazol-4-carboxilato de metilo 8-Hidroxi-6-(2-metiltiazol-4-il)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinazolin 4 (3H)-ona 6-(1,2-Dimetil-lH-imidazol-5-il)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 4-(8-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-1-metil-lH-pirazol-3-carboxilato de metilo 8-Hidroxi-6-(5-(piridin-2-il)tiofen-2-il)quinazolin-4 (3H)-ona 8-Hidroxi-6-(tiazol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(tiazol-4-il)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(isotiazol-4-il)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-isonicotinoilquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(5-metiltiofen-2-carbonil)quinazolin- 4(3H)-ona 6-(1,5-Dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(l-metil-lH-indazol-5-il)quinazolin- 4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(3-metil-5-(piperidin-1-carbonil)tiofen-2-il)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-[3-metil-5-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-tiofen-2-il]-3H-quinazolin-4-ona N-(5-(8-Hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-6-(metoximetil)piridin-2-il)pivalamida bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 8-Hidroxi-6- (2- (metoximetil)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(2-metilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H) ona 6-(6-Bromo-piridin-3-il)-8-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona 6-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-8-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona 6-[1-(4-Fluoro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-8-hidroxi 3H-quinazolin-4-ona 2,2,2-trifluoroacetato de 8-Hidroxi-6-(pirimidin-5-il)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-3H-quinazolin-4-ona 6-(2-((Dimetilamino)metil)fenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(l-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin- 4(3H)-ona 6-(2,4-Dimetoxipirimidin-5-il)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(2-metoxipiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(6-metoxipiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(4-metiltiofen-3-il)quinazolin-4(3H)-ona 6-(2,5-Dimetiltiofen-3-il)-8-hidroxiquinazolin- 4 (3H)-ona 8-Hidroxi-6-(6-metilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(quinolin-8-il)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(isoquinolin-4-il)quinazolin-4(3H)-ona 6-(2,4-Dimetiltiazol-5-il)-8-hidroxiquinazolin- 4 (3H)-ona 8-Hidroxi-6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)quinazolin- 4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(2-hidroxipiridin-3-il)quinazolin- 4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(l-metil-1H-pirazol-5-il)quinazolin- 4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolin- 4(3H)-ona 6-(6-(Dimetilamino)piridin-2-il)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(2-(piperazin-1-il)piridin-4-il)quinazolin-4(3H)-ona 6-(1,4-Dimetil-lH-imidazol-2-il)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 6-(2,6-Dimetil-piridin-3-il)-8-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona 8-Hidroxi-6-(4-metil-2-feniltiazol-5-il)quinazolin- 4 (3H)-ona 8-Hidroxi-6-(5-metil-1-fenil-lH-pirazol-4-il)quinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(3-metil-lH-pirazol-4-il)quinazolin- 4 (3H)-ona 6-(1,5-Dimetil-lH-pirazol-4-il)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 8-Hidroxi-6-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- 1)quinazolin- (3H)-ona 8-Hidroxi-6-(3-metilpiridin-4-il)quinazolin-4(3H) ona o 8-Hidroxi-6-(l-metil-3-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona.
8. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es metilo, Br, F o Cl.
9. Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 u 8, caracterizado porque los compuestos son 5.7-Dibromo-6-(4-fluorofenil)-8-hidroxiquinazolin- 4(3H)-ona 5.7-Difluoro-8-hidroxi-6-fenilquinazolin-4(3H)-ona 7-bromo-6-(4-fluorofenil)-8-hidroxi-5-p-tolilquinazolin-4(3H)-ona 6-Bromo-8-hidroxi-7-metilquinazolin- (3H)-ona 7-Fluoro-6-(4-fluorofenil)-8-hidroxiquinazolin- 4 (3H)-ona 7-Cloro-6-(4-fluorofenil)-8-hidroxiquinazolin-4 (3H)-ona o 6-Bromo-7-cloro-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona.
10. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es metilo, Br, F, Cl, CF3/ nitro, amino, ciano, NHC(O)-fenilo, o es 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, o es piridinilo, opcionalmente sustituido por metilo o morfolinilo, o es fenilo opcionalmente sustituido por metilo, SO2CH3, CF3, CN, F o C(O)Ndi-alquilo inferior.
11. Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 10, caracterizado porque los compuestos son 5-Bromo-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 5,7-Dibromo-6-(4-fluorofenil)-8-hidroxiquinazolin- 4(3H)-ona 5,7-Difluoro-8-hidroxi-6-fenilquinazolin-4(3H)-ona 6-Bromo-8-hidroxi-5-(trifluorometil)quinazolin- 4 (3H)-ona 8-Hidroxi-5-(trifluorometil)quinazolin-4(3H)-ona 6-(4-Fluorofenil)-8-hidroxi-5-(trifluorometil)quinazolin-4(3H)-ona 6-Bromo-8-hidroxi-5-nitro-3H-quinazolin-4-ona 6-(4-Fluorofenil)-8-hidroxi-5-fenilquinazolin-4 (3H)-ona 6-(4-Fluorofenil)-8-hidroxi-5-p-tolilquinazolin-4 (3H)-ona y 7-bromo-6- (4-fluorofenil)-8-hidroxi-5-p-tolilquinazolin-4(3H)-ona 6-(4-Fluorofenil)-8-hidroxi-5-(3- (metilsulfonil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona 6-(4-Fluorofenil)-8-hidroxi-5-(3-(trifluorometil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona 6-(4-Fluorofenil)-8-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-carbonitrilo N,N-Dietil-4-(6-(4-fluorofenil)-8-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)benzamida 6-(4-Fluorofenil)-8-hidroxi-5-(piridin-4-il)quinazolin-4(3H)-ona 6-(4-Fluorofenil)-8-hidroxi-5-(4-(metilsulfonil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona 6-(4-Fluorofenil)-8-hidroxi-5-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4(3H)-ona 6-(4-Fluorofenil)-8-hidroxi-5-(2-morfolinopiridin 4-il)quinazolin-4(3H)-ona 6-(4-Fluorofenil)-8-hidroxi-5-(l-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)quinazolin-4(3H)-ona 4-[6-(4-Fluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro quinazolin-5-il]-benzonitrilo 5-Cloro-6-(4-fluorofenil)-8-hidroxiquinazolin- 4 (3H)-ona 5,6-Bis(4-fluorofenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 6-Bromo-8-hidroxi-5-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4(3H)-ona 6-BrOmo-5-cloro-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 5-Cloro-8-hidroxi-6-(2- (metilsulfonilmetil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona 2,2,2-trifluoroacetato de 5-Cloro-8-hidroxi-6-(2 ((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)etoxi)metil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona 5-Bromo-6-(4-fluorofenil)-8-hidroxiquinazolin- 4(3H)-ona 7-Fluoro-5,6-bis(4-fluorofenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 7-Fluoro-5-(4-fluorofenil)-8-hidroxiquinazolin- 4(3H)-ona 8-Hidroxi-5-metilquinazolin-4(3H)-ona 5-Cloro-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 5-(4-Fluorofenil)-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 5-Fluoro-6-(4-fluorofenil)-8-hidroxiquinazolin- 4 (3H)-ona 6-Bromo-5-fluoro-8-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona 5-Fluoro-8-hidroxiquinazolin- (3H)-ona 5-Fluoro-8-hidroxi-6-(2-metilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona 6-Bromo-7-fluoro-5-(4-fluoro-fenil)-8-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona 6-(4-Fluoro-fenil)-8-hidroxi-5-nitro-3H-quinazolin 4-ona 5-Amino-6-(4-fluorofenil)-8-hidroxiquinazolin- 4(3H)-ona N-(6-(4-Fluorofenil)-8-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)benzamida o 5-Cloro-8-hidroxi-6-(2-hidroximetil-fenil)-3H-quinazolin-4-ona.
12. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable para usarse en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, depresión, deterioro cognitivo y síntomas motores, depresión resistente, deterioro cognitivo, estados de ánimo y síntomas negativos de esquizofrenia.
14. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para usarse como sustancias terapéuticas activas.
15. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para usarse como sustancias terapéuticas activas en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, depresión, deterioro cognitivo y síntomas motores, depresión resistente, deterioro cognitivo, estados de ánimo y síntomas negativos de esquizofrenia.
16. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la manufactura de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Parkinson, depresión, deterioro cognitivo y síntomas motores, depresión resistente, deterioro cognitivo, estados de ánimo y síntomas negativos de esquizofrenia.
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