KR101685862B1 - Comt 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112015062028053-pct00071

상기 식에서, 치환체는 청구항 1에 기재된 바와 같다.
이 화합물은 효소 카테콜-O-메틸트랜스퍼라아제(COMT)를 억제한다. 상기 화합물은 파킨슨병, 우울증, 인지 손상 및 모터 증상, 저항성 우울증, 또는 정신분열증의 인지 손상, 무드 및 부정적 증상의 치료에 사용될 수 있다.

Description

COMT 억제제{COMT INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112015062028053-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 메틸, Br, F 또는 Cl이고;
R2는,
수소, 저급 알킬, Br, I, C3 -6-사이클로알킬, C(O)O-저급 알킬, 할로겐으로 치환된 C(O)NH-저급 알킬, C(O)(모폴린)이거나,
임의적으로 저급 알킬로 치환된 3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-일,
1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일,
2,3-다이하이드로-벤조푸란-6-일,
1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌린-5-일,
1-메틸인돌린-5-일,
테트라하이드로-피란-4-일,
3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일,
2-이소프로필-1,2,3-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일,
2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일,
벤조-[1,3]-다이옥솔-5-일,
임의적으로 저급 알킬로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일,
사이클로헥센일,
모폴린일, 4-메틸-피페라진일,
나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일이거나, 또는
임의적으로 1 내지 5개의 치환체 R4로 치환된 (CHR)n-페닐이되, 이때
R4는 F, Cl, CN, CH2-CN, 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, (CH2)1,2-저급 알콕시, S-저급 알킬, (CH2)1,2-S-저급 알킬, -(CH2)1,2-S(O)2-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2-다이-저급 알킬 아미노, -S(O)2-피페리딘일, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -N=N-페닐, 다이-저급 알킬 아미노, (CH2)1,2-다이-저급 알킬 아미노, (CH2)2-NH-저급 알킬, NHC(O)-저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, CH(CH3)C(O)O-저급 알킬, O-페닐, O-벤질, 임의적으로 CF3로 치환된 페닐, SF5, 벤질, C(O)-저급 알킬, C(O)-페닐, C(O)-모폴린일, C(O)-4-메틸-피페라진일, C(O)-다이-옥소-티오모폴린일, 임의적으로 F로 치환된 C(O)-피페리딘일, C(O)-NH-(CH2)2-모폴린일, C(O)-NR-(CH2)2-NR2, C(O)-N-다이-저급 알킬, CH2-O-(CH2)2-4-메틸-피페라진일, CH2-O-(CH2)2-다이-알킬 아미노, CH2-O-(CH2)2-피롤리딘일, CH2-O-(CH2)2-모폴린일, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알킬로 임의적으로 치환된 CH2-O-(CH2)2-피페리딘일, (CH2)3,4-피롤리딘일, (CH2)2,3-다이-저급 알킬 아미노, 모폴린일, CH2-모폴린일, 저급 알킬로 치환된 CH2-피페라진, 저급 알킬로 치환된 -S(O)2-피페라진, 저급 알킬로 치환된 CH2-O-C(O)-피페라진, 피라졸일 또는 (CH2)1,2-저급 알콕시이고;
R은 수소, 저급 알킬 또는 하이드록실이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고; 또는
R2는
임의적으로 저급 알킬로 치환된 C(O)-페닐;
임의적으로 F로 치환된 -O-페닐;
임의적으로 저급 알킬로 치환된 CH=CH-페닐; 또는
C≡C-페닐이거나; 또는
R2는
피라졸일, 티아졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 이미다졸일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 티오페닐, 1-티아-3,4-다이아졸일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 인다졸일, 퀴놀린일 및 이소퀴놀린일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 이때 이들 기들은 임의적으로 R5로 치환되고,
R5는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 하이드록시, (CH2)1,2-저급 알콕시, CH2-다이-저급 알킬 아미노, 다이-저급 알킬 아미노, 모폴린일, 피페라진일, 피롤리딘-1-일, C(O)-피페리딘일, C(O)-4-메틸-피페라진일, 임의적으로 할로겐으로 치환된 페닐, 피리딘일, S(O)2N(CH3)2, C(O)O-저급 알킬 또는 NHC(O)-저급 알킬이거나, 또는 피리딘일 및 티오페닐로부터 선택되는 C(O)-헤테로아릴이며, 이때 상기 헤테로아릴 기는 임의적으로 저급 알킬로 치환되고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 수소, 메틸, Br, F, Cl, CF3, 니트로, 아미노, 시아노, NHC(O)-페닐이거나, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일이거나, 임의적으로 메틸 또는 모폴린일로 치환된 피리딘일이거나, 또는 임의적으로 메틸, SO2CH3, CF3, CN, F 또는 C(O)N-다이-저급 알킬로 치환된 페닐이고;
단, R1 및 R3은 동시에 클로로가 아니며, R1, R2 및 R3은 동시에 수소가 아니다.
유사한 화합물이 WO 2007/147217에 기재되어 있으며, 이는 신경교종 뇌 종양의 치료를 위해 사용된다.
WO 2004/031161 및 WO 2007/118276은 신경학적 증상, 예컨대 알쯔하이머병 및 파킨슨병의 치료 및 노화-관련 황반 변성의 치료를 위한 8-하이드록시-4(3H)-퀴나졸린온을 개시한다. 본 발명의 구체적 화합물은 개시되어 있지 않다.
화학식 I의 화합물은 유용한 약학 성질을 지닌다. 특히, 상기 화합물은, S-아데노실메티오닌의 메틸 기의 카테콜 기질로의 전달을 촉진시켜 상응하는 메틸 에터를 형성하는 카테콜-O-메틸트랜스페라제(COMT) 효소, 즉 마그네슘-의존 효소를 억제한다. COMT에 의해 O-메틸화될 수 있고 이에 따라 비활성화될 수 있는 적합한 기질은, 예컨대 신경세포외 카테콜아민 및 카테콜 구조를 갖는 외부로부터 투여된 치료 활성 물질이다.
따라서, 상기 화학식 I의 화합물은 COMT에 의한 신경세포외 카테콜아민의 비활성화 역할을 행하는 질병의 예방 또는 억제, 예컨대 우울증의 예방 또는 억제에 사용될 수 있다. 이러한 경우, 상기 화학식 I의 화합물은 개별 화합물로서, 또는 질병의 경과에 유리하게 영향을 미치는 다른 치료 활성 물질과 함께 사용될 수 있다. 그러나, 화학식 I의 화합물은 다른 치료 활성 물질과 함께 공-약물로서 또한 사용될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 니트로카테콜 함유 화합물과 관련된 잠재성 독성이 결핍된 COMT 억제제이다(문헌[K. S. Smith, P. L. Smith, T. N. Heady, J. M. Trugman, W. D. Harman, T. L. Macdonald, Chem. Res. Toxicol. 2003, 16, 123-128]; 및 [M. d'Ischia, C. Costantini, Bioorganic & Medicinal Chemistry 1995, 3, 923-927]).
또한, 화학식 I의 화합물은 카테콜 구조를 갖는 치료 활성 물질과 함께 질병을 억제하기 위해 사용될 수 있다. L-도파, 즉 카테콜 구조를 갖는 치료 활성 물질에 의한 파킨슨 병 및 파킨슨증의 치료가 하나의 예로서 언급될 수 있다. 이러한 경우, 화학식 I의 화합물은 공-약물 또는 조합 제제 형태로서 사용될 수 있다.
예를 들어, 하기와 같은 분야에서 수많은 문헌들이 COMT 억제에 대한 현행 지식을 기술하고 있다:
-우울증 분야
[Fava, M., J. F. Rosenbaum, A. R. Kolsky, J. E. Alpert, A. A. Nierenberg, M. Spillmann, C. Moore, P. Renshaw, T. Bottiglieri, G. Moroz, and G. Magni. Open study of the catechol-O-methyltransferase inhibitor tolcapone in major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol 1999, 19, 329].
-정신분열증 분야
[D. R. Weinberger, M. F. Egan, A. Bertolino, J. H. Callicott, V. S. Mattay, B. K. Lipska, K. F. Berman, T. E. Goldberg, Prefrontal neurons and the genetics of schizophrenia, Biol. Psychiatry 2001, 50, 825];
[M. F. Egan, T. E. Goldberg, B. S. Kolachana, J. H. Callicott, C. M. Mazzanti, R. E. Straub, D. Goldman, D. R. Weinberger, Effect of COMT Val108/158 Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia, Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2001, 98, 6917]; 및
[P. Bitsios, P. Roussos, Tolcapone, COMT polymorphisms and pharmacogenomic treatment of schizophrenia, Pharmacogenomics 2011, 12, 559].
-파킨슨병 분야
두 종의 COMT 억제제(타스마(Tasmar)/톨카폰(Tolcapone))가 레보도파(levodopa) 치료의 향상을 위해 시판되고 있다;
[M. C. Kurth, C. H. Adler, M. St. Hilaire, C. Singer, C. Waters, P. LeWitt, D. A. Chernik, E. E. Dorflinger, K. Yoo, Tolcapone improves motor function and reduces levodopa requirement in patients with Parkinson's disease experiencing motor fluctuations: A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial, Neurology, 1997, 48, 81],
[O. Gershanik, M. Emre, G. Bernhard, D. Sauer, Efficacy and safety of levodopa with entacapone in Parkinson's disease patients suboptimally controlled with levodopa alone, in daily clinical practice: an international, multicentre, open-label study, Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 2003, 27, 963]; 및
[M. Gasparini, E. Fabrizio, V. Bonifati, G. Meco, Cognitive improvement during Tolcapone treatment in Parkinson’s disease, J. Neural. Transm. 1997, 104, 887].
-인지력 향상 분야
[H. M. Lachman, D. F. Papolos, T. Saito, Y. M. Yu, C. L. Szumlanski, R. M. Weinshilboum, Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders, Pharmacogenetics 1996, 6, 243];
[A. K. Malhotra, L. J. Kestler, C. Mazzanti, J. A. Bates, T. Goldberg, D. Goldman, A functional polymorphism in the COMT gene and performance on a test of prefrontal cognition, Am. J. Psychiatry 2002, 159, 652]; 및
[J. Savitz, M. Solms, R. Ramesar, The molecular genetics of cognition: dopamine, COMT and BDNF, Genes, Brain and Behavior 2006, 5, 311].
COMT 억제제 톨카폰 및 엔타카폰은 전통적 L-도파 치환 요법에 의해 파킨슨병(PD)에 대해 임상적으로 승인되었다. 이들은 O-메틸화 및 투여된 L-도파의 비활성화를 말초적으로 억제한다. 톨카폰은 약 0.01의 뇌/혈장 비를 갖고, 임상 시험 및 동물 실험에서 COMT 억제의 핵심 효과를 연구하기 위한 도구 화합물로서 사용되어 왔다. 톨카폰은 래트 쾌감상실증 모델 및 400 mg b.i.d.로 8 주 동안 치료된 주 우울 장애(MDD)를 가진 21 명의 환자에서의 개방 임상 시험에서 항-우울 활성을 갖는 것으로 나타났다. 이는 COMT 억제가 MDD에 대한 잠재적 치료법일 수 있음을 지시하지만, 후속 플라세보-제어 연구는 톨카폰을 사용하여 수행되지 않았는데, 이는 간 독성에 관한 안전성 염려 때문이었다. PD 환자에서 톨카폰을 사용한 안전성 연구 동안 팔라세보에 비해 우울증의 발생이 상당하지는 않지만 감소되었다는 기재가 흥미롭다. PD, 예컨데 우울증에서 많은 비-모터 증상은 이제 임상적으로 중요한 것으로 인식되고, 이런 증상의 치료는 환자의 삶의 품격을 크게 개선하였다. 지금까지, 결과 측정으로서 우울증 지수를 사용한 PD에서 COMT 억제제를 사용한 시험은 없었다. 도파민 전달 결핍은 MDD 및 PD의 우울 상태에서 중요한 역할을 할 수 있다. 또한, 정신분열증의 증상의 일부인 무드 및 부정적 증상 감소는 전전두피질에서 과소활성과 관련될 수 있다. 뇌에서의 COMT 억제는, 전전두피질 내의 시냅스에서 선택적으로 도파민 농도를 증가시키는데, 이는, 도파민 수준을 제어하는 고 친화성 도파민 트랜스포터의 발현이 이 영역에서 매우 낮기 때문이다. 그러므로, COMT 억제는, 다른 뇌 영역에서의 정상적(또는 과장된) 도파민 활성에 영향을 주지 않으면서 전전두피질에서의 도파민성 신경전달을 증가시켜야 한다. 또한, 뇌에서의 COMT는 전전두피질의 기능장애와 연관된 장애, 예컨대 PD에서의 인지 손상, 정신분열증과 관련된 인지 손상, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 전두측두엽 치매, 충동의 치료에 대한 특유의 표적이다. 톨카폰 및 엔타카폰 모두는, 약동학, 효능 또는 안전성 때문에 한계를 가지기 때문에, 이런 파라미터에서 개선된 신규의 COMT 억제제에 대한 필요성이 존재한다.
본 프로젝트는 하기의 증상을 치료하기 위해 뇌에서의 COMT 억제를 목표로 삼는 것을 지향한다:
(1). 파킨슨병: 우울증, 인지 손상 및 모터 증상;
(2). 치료-저항성 우울증 (TRD);
(3). 정신분열증의 인지 손상, 무드 및 부정적 증상.
중추적으로 작용하는 COMT 억제제는 계열별 최초일 것이다. 톨카폰 및 엔타카폰의 폭넓은 사용으로부터 표적 관련 독성이 없음이 명확하기 때문에 COMT 억제는 안전하다.
그러므로, 본 발명의 목적은 COMT 억제제인 화합물을 규명하는 것이다. 이 영역에서 화학식 I의 화합물이 활성인 것이 확인되었고, 그러므로 이는 파킨슨병, 우울증, 인지 손상 및 모터 증상, 저항성 우울증, 또는 정신분열증의 인지 손상, 무드 및 부정적 증상의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 특정의 신규한 화학식 I의 화합물, 이의 제조 방법, 파킨슨병, 우울증, 인지 손상 및 모터 증상, 저항성 우울증, 또는 정신분열증의 인지 손상, 무드 및 부정적 증상과 관련된 장애의 치료 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도, 및 신규의 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본원에 사용되는 일반 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 조합형으로 기재되었는지에 상관없이 적용된다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄소 쇄를 포함하는 포화(즉, 지방족) 탄화수소 기를 나타낸다. "알킬"에 대한 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필이다.
용어 "알콕시"는, R'가 상기 정의된 저급 알킬인 -O-R' 기를 나타낸다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"는, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의된 저급 알킬 기를 나타낸다. 바람직한 기는 CF3이다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알콕시"는, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 저급 알콕시 기이다. 바람직한 기는 OCF3이다.
용어 "사이클로알킬"은, 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 함유하는 사이클릭 알킬 기를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 또는 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산, 등과의 염을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 하기 정의의 화학식 I의 화합물이다:
R1 및 R3이 수소이고,
R2가, 임의적으로 1 내지 5개의 치환체 R4로 치환된 (CHR)n-페닐, 또는 임의적으로 저급 알킬로 치환된 C(O)-페닐, 또는 임의적으로 F로 치환된 -O-페닐, 또는 임의적으로 저급 알킬로 치환된 CH=CH-페닐, 또는 C≡C-페닐이다. 예를 들면 하기 화합물이다:
6-벤질-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(2-플루오로벤질)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(3-메틸벤질)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(2-메톡시벤질)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(3-메톡시벤질)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-펜에틸퀴나졸린-4(3H)-온,
(E)-8-하이드록시-6-스티릴퀴나졸린-4(3H)-온,
(E)-8-하이드록시-6-(4-메틸스티릴)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-이소부틸퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(페닐에틴일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(3-이소프로폭시페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(2-메톡시-5-(트라이플로오로메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
4-클로로-3-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)벤조니트릴,
8-하이드록시-6-(3,4,5-트라이플로오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
(E)-6-(5-(다이메틸아미노)-2-(페닐다이아젠일)페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(4-메틸-4'-(트라이플로오로메틸)바이페닐-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(2,3,4-트라이플로오로-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온,
(rac.) 메틸 2-(2-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)바이페닐-4-일)프로판오에이트,
8-하이드록시-6-(퍼플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(2-메톡시-5-메틸페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(2,5-다이클로로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(3-(모폴리노메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(2-클로로-5-메탄설폰일-페닐)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
8-하이드록시-6-(하이드록시(p-톨일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(4-메틸벤조일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(하이드록시(페닐)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-벤조일-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
8-하이드록시-6-(3-(메톡시메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(2-벤질페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(2-벤조일페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(4-펜타플루오로설판일페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
N-(2-(다이이소프로필아미노)에틸)-4-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-N-이소프로필-3-(메톡시메틸)벤즈아마이드 2,2,2-트라이플로오로아세테이트,
8-하이드록시-6-(4-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)-2-(메톡시메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 테트라키스(2,2,2-트라이플로오로아세테이트),
4-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-3-(메톡시메틸)벤질 4-이소프로필피페라진-1-카복실레이트 비스(2,2,2-트라이플로오로아세테이트),
8-하이드록시-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(2-아세틸페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(2-(메틸설판일메틸-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온 2,2,2-트라이플로오로아세테이트,
8-하이드록시-6-(2-(메틸설폰일메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 2,2,2-트라이플로오로아세테이트,
8-하이드록시-6-(2-(2-(메틸설폰일)에틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 2,2,2-트라이플로오로아세테이트,
8-하이드록시-6-(2-((2-(1-(2,2,2-트라이플로오로에틸)피페리딘-4-일)에톡시)메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 2,2,2-트라이플로오로아세테이트,
8-하이드록시-6-(2-((2-(4-(2,2,2-트라이플로오로에틸)피페라진-1-일)에톡시)메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 2,2,2-트라이플로오로아세테이트,
6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-페닐퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(4-하이드록시페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-p-톨일퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(4-클로로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(2-클로로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(2,4-다이플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(4-메톡시-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온,
8-하이드록시-6-(4-피라졸-1-일-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온,
8-하이드록시-6-(4-모폴린-4-일-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온,
8-하이드록시-6-(2-트라이플로오로메톡시-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온,
8-하이드록시-6-(3-모폴리노페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
6-(3-다이메틸아미노-페닐)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
6-(3-클로로-페닐)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
6-(2-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(3-(메틸설폰일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(2-플루오로-4-(메틸설폰일)페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
N-(2-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)페닐)아세트아마이드,
8-하이드록시-6-(2-메톡시페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
4-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-N-(2-모폴리노에틸)벤즈아마이드,
N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)벤즈아마이드,
8-하이드록시-6-(3-(모폴린-4-카본일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(4-플루오로페녹시)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-카본일)-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온,
6-[3-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-카본일)-페닐]-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
8-하이드록시-6-[2-(4-메틸-피페라진-1-카본일)-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온,
6-[2-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-카본일)-페닐]-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
6-[3-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카본일)-페닐]-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
6-[4-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카본일)-페닐]-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
2-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)벤조니트릴,
2-(2-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)페닐)아세토니트릴,
6-(2-(다이메틸아미노)페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-o-톨일퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(2-에톡시-4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(2-(메틸설폰일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(5-플루오로-2-메틸페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(바이페닐-2-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(4-클로로-2-에톡시페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(2-에틸페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(2-((다이이소프로필아미노)메틸)페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(2-(메톡시메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(2-(트라이플로오로메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(2-페녹시페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(2-(메틸티오)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(2-모폴리노페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(2-에톡시페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
2-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-N,N-다이이소프로필벤즈아마이드,
6-(2-(벤질옥시)페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(2-부톡시페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(3-다이메틸아미노메틸-페닐)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
8-하이드록시-6-[2-메톡시메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카본일)-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온,
8-하이드록시-6-(2-(2-(메틸아미노)에틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-[2-메톡시메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-카본일)-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온,
6-(2-(2-(다이메틸아미노)에틸)페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-[2-메톡시메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-카본일)-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온,
8-하이드록시-6-[2-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온,
8-하이드록시-6-[2-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
8-하이드록시-6-(2-((2-(피롤리딘-1-일)에톡시)메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-[2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시메틸)-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온,
8-하이드록시-6-(2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(2-((2-(다이메틸아미노)에톡시)메틸)페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(2-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(2-(3-(다이메틸아미노)프로필)페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(3-(2-(다이메틸아미노)에틸)페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(2-(4-(피롤리딘-1-일)부틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(2-(프로필설폰일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
2-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일)-N,N-다이메틸-벤젠설폰아마이드,
8-하이드록시-6-[2-(피페리딘-1-설폰일)-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온, 또는
8-하이드록시-6-(2-((2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시)메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는, R2이 수소, 저급 알킬, Br, I, C3 -6-사이클로알킬, C(O)O-저급 알킬, 할로겐으로 치환된 C(O)NH-저급 알킬, 임의적으로 저급 알킬로 치환된 3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일, 2,3-다이하이드로-벤조푸란-6-일, 1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌린-5-일, 1-메틸인돌린-5-일, 테트라하이드로-피란-4-일, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 2-이소프로필-1,2,3-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일, 벤조-[1,3]-다이옥솔-5-일 또는 임의적으로 저급 알킬로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일, 사이클로헥센일, 모폴린일, 4-메틸-피페라진일, 나프탈렌-1-일 또는 나프탈렌-2-일인 화학식 I의 화합물이고, 예를 들면 하기 화합물이다:
5-브로모-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
메틸 8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카복실레이트,
8-하이드록시-6-(모폴린-4-카본일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-4-옥소-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카복사마이드,
8-하이드록시-4-옥소-N-(2,2,2-트라이플로오로에틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카복사마이드,
에틸 8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카복실레이트,
6-(3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-일)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
(rac.) 8-하이드록시-6-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-에틸-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온 2,2,2-트라이플로오로아세테이트,
8-하이드록시-6-이소프로필퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-이소부틸퀴나졸린-4(3H)-온,
6-사이클로펜틸-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(5,8-다이메틸-3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-일)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
6-(2,3-다이하이드로벤조푸란-6-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(1-메틸인돌린-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-브로모-8-하이드록시-5-(트라이플로오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-5-(트라이플로오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-브로모-8-하이드록시-5-니트로-3H-퀴나졸린-4-온,
8-하이드록시-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온 2,2,2-트라이플로오로아세테이트,
6-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
6-브로모-8-하이드록시-5-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온 2,2,2-트라이플로오로아세테이트,
6-브로모-5-클로로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
6-브로모-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
6-브로모-8-하이드록시-7-메틸퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-요오도-3H-퀴나졸린-4-온,
6-클로로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온,
5-클로로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
5-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(나프탈렌-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(3-(모폴린-4-카본일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
6-사이클로헥센일-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-모폴리노퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-3H-퀴나졸린-4-온,
6-브로모-5-플루오로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
5-플루오로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
6-브로모-7-플루오로-5-(4-플루오로-페닐)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온, 또는
6-브로모-7-클로로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 하기 정의의 화학식 I의 화합물이다:
R1 및 R3이 수소이고,
R2가,
피라졸일, 티아졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 이미다졸일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 티오페닐, 1-티아-3,4-다이아졸일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 인다졸일, 퀴놀린일 및 이소퀴놀린일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 이들 기들은 임의적으로 R5로 치환되고, 또는
피리딘일 및 티오페닐로부터 선택되는 C(O)-헤테로아릴이며, 이때 상기 헤테로아릴 기는 임의적으로 저급 알킬로 치환된다. 예를 들면 하기 화합물이다:
8-하이드록시-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(4-(메톡시메틸)-2-메틸티아졸-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(6-모폴리노피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(5-메틸티아졸-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-니코틴오일퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
4-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-N,N-다이메틸-1H-이미다졸-1-설폰아마이드,
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
에틸 2-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-카복실레이트,
메틸 5-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-4-메틸티오펜-2-카복실레이트,
8-하이드록시-6-(1-메틸-3-(트라이플로오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
메틸 2-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)티아졸-4-카복실레이트,
8-하이드록시-6-(2-메틸티아졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
메틸 4-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트,
8-하이드록시-6-(5-(피리딘-2-일)티오펜-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(티아졸-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(티아졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(이소티아졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-이소니코틴오일퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(5-메틸티오펜-2-카본일)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(1,5-다이메틸-3-(트라이플로오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(3-메틸-5-(피페리딘-1-카본일)티오펜-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-[3-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-카본일)-티오펜-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온,
N-(5-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-6-(메톡시메틸)피리딘-2-일)피발아마이드,
8-하이드록시-6-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온 비스(2,2,2-트라이플로오로아세테이트),
8-하이드록시-6-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(6-브로모-피리딘-3-일)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
6-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
6-[1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일]-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
8-하이드록시-6-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온 2,2,2-트라이플로오로아세테이트,
8-하이드록시-6-(2-메틸-5-트라이플로오로메틸-2H-피라졸-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온,
6-(2-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(2,4-다이메톡시피리미딘-5-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(2-메톡시피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(6-메톡시피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(4-메틸티오펜-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(2,5-다이메틸티오펜-3-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(6-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(퀴놀린-8-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(이소퀴놀린-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(2-하이드록시피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(6-모폴리노피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(6-(다이메틸아미노)피리딘-2-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(1,4-다이메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(2,6-다이메틸-피리딘-3-일)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
8-하이드록시-6-(4-메틸-2-페닐티아졸-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(2-(2,2,2-트라이플로오로에톡시)피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-6-(3-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온, 또는
8-하이드록시-6-(1-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-카본일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는 R1이 메틸, Br, F 또는 Cl인 화학식 I의 화합물이고, 예를 들면 하기 화합물이다:
5,7-다이브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
5,7-다이플루오로-8-하이드록시-6-페닐퀴나졸린-4(3H)-온,
7-브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-p-톨일퀴나졸린-4(3H)-온,
6-브로모-8-하이드록시-7-메틸퀴나졸린-4(3H)-온,
7-플루오로-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
7-클로로-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온, 또는
6-브로모-7-클로로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온.
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는,
R3이 메틸, Br, F, Cl, CF3, 니트로, 아미노, 시아노, NHC(O)-페닐이거나, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일이거나, 임의적으로 메틸 또는 모폴린일로 치환된 피리딘일이거나, 또는 임의적으로 메틸, SO2CH3, CF3, CN, F 또는 C(O)N-다이-저급 알킬로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이며, 예를 들면 하기 화합물이 있다:
5-브로모-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
5,7-다이브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
5,7-다이플루오로-8-하이드록시-6-페닐퀴나졸린-4(3H)-온,
6-브로모-8-하이드록시-5-(트라이플로오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-5-(트라이플로오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-(트라이플로오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-브로모-8-하이드록시-5-니트로-3H-퀴나졸린-4-온,
6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-페닐퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-p-톨일퀴나졸린-4(3H)-온,
7-브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-p-톨일퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-(3-(메틸설폰일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-(3-(트라이플로오로메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-카보니트릴,
N,N-다이에틸-4-(6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)벤즈아마이드,
6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-(피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-(4-(메틸설폰일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-(2-모폴리노피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
4-[6-(4-플루오로-페닐)-8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-5-일]-벤조니트릴,
5-클로로-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
5,6-비스(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
6-브로모-8-하이드록시-5-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-브로모-5-클로로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
5-클로로-8-하이드록시-6-(2-(메틸설폰일메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
5-클로로-8-하이드록시-6-(2-((2-(1-(2,2,2-트라이플로오로에틸)피페리딘-4-일)에톡시)메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 2,2,2-트라이플로오로아세테이트,
5-브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
7-플루오로-5,6-비스(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
8-하이드록시-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온,
5-클로로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
5-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
5-플루오로-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
6-브로모-5-플루오로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
5-플루오로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
5-플루오로-8-하이드록시-6-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
6-브로모-7-플루오로-5-(4-플루오로-페닐)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
6-(4-플루오로-페닐)-8-하이드록시-5-니트로-3H-퀴나졸린-4-온,
5-아미노-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
N-(6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)벤즈아마이드, 또는
5-클로로-8-하이드록시-6-(2-하이드록시메틸-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1 내지 39에 도시된다. 결과적인 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 달리 지시되지 않는 한, 상기 방법의 하기 설명에 사용되는 치환체 및 지수는 본원에 제시된 의미를 갖는다.
보다 자세하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 제시되는 방법, 실시예에 제시되는 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적 반응 단계에 대한 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 반응식 1 내지 39에 기재된 순서로 제한되지 않으며, 출발 물질과 이의 각각의 반응성에 따라, 반응 단계의 순서가 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나, 하기 제시되는 방법과 유사한 방법, 명세서에 인용된 참조 문헌 또는 실시예에 기재된 방법 또는 당 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure 112015062028053-pct00002

할로겐화된 화학식 I- 1의 화합물은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다: 적절하게 치환된 3-메톡시-2-아미노벤조산 1을 폼아마이드로써 고리화시켜 화학식 2의 메톡시퀴나졸린온을 형성한다. 그 후 메톡시 기를 붕소 트라이브로마이드, HBr 또는 또 다른 적합한 시약으로 절단시켜 화학식 I-1의 하이드록시퀴나졸린온을 형성한다. 하이드록시 기는 또한 메틸 에터 대신에 또 다른 보호기로써 보호될 수 있다.
반응식 2
Figure 112015062028053-pct00003

브로마이드 I-2의 합성을 위한 반응식 2에 예시된 바와 같이, 할로겐 원자는, 예컨대 벤조산 유도체 3을 브롬으로 처리하여 할로겐화시키고, 그 후 폼아마이드로 처리하여 고리화시켜 도입될 수 있다.
반응식 3
Figure 112015062028053-pct00004
벤조산 유도체 5는 적합한 요오드화제, 예컨대 ICl로 처리하여 요오다이드 6로 전환될 수 있다. 중간체 6은 폼아마이드로 처리하여 에터 7을 수득함에 의해 고리화될 수 있고, 이는 탈보호되어 요오도-하이드록시퀴나졸린온 I-3을 수득할 수 있다(반응식 3).
반응식 4
Figure 112015062028053-pct00005
할로겐화된 메톡시퀴나졸린온, 예컨대 브로마이드 8을 적합한 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 붕소산 및 에스터와 반응시켜 화학식 9의 바이아릴을 수득할 수 있다(반응식 4). 그 후 메톡시 기를 붕소 트라이브로마이드, HBr 또는 또 다른 적합한 시약으로 절단시켜 화학식 I-4의 하이드록시퀴나졸린온을 형성한다. 하이드록시 기는 또한 메틸 에터 대신에 또 다른 보호기로써 보호될 수도 있다.
반응식 5
Figure 112015062028053-pct00006

브로모-메톡시퀴나졸린온 11의 합성을 위한 반응식 5에 예시된 바와 같이, 할로겐 원자는, 예컨대 3-메톡시-2-아미노벤조산 10을 브롬으로 처리하여 할로겐화시킴으로써 도입될 수 있다. 브로모-메톡시퀴나졸린온 11은 화학식 I-5의 바이아릴로 추가로 전환될 수 있다.
반응식 6
Figure 112015062028053-pct00007
상기에서, R은 수소 또는 저급 알킬이다.
반응식 6에 예시된 바와 같이, 이 공정을 화학식 I-6의 알켄을 제조하기 위해 사용할 수도 있다.
반응식 7
Figure 112015062028053-pct00008

하나의 대안적 보호기는 tert-부틸옥시카본일 (boc)이고, 이는 메톡시퀴나졸린온 8의 메톡시 기를 적합한 염기의 존재 하에 다이-tert-부틸 다이카보네이트 (boc 무수물) Boc2O로 처리하여 절단시켜 중간체 12를 수득한 후에 도입될 수 있다. 그 후 브로마이드 12는 화학식 I-4의 바이아릴로 전환될 수 있다(반응식 7).
반응식 8
Figure 112015062028053-pct00009
또 다른 대안적 보호기는 피발로일 옥시메틸 (POM)이며, 이는 적합한 염기의 존재 하에 화합물 8의 메톡시 기를 절단하여 브로마이드 13를 수득한 후에 도입될 수 있다. 그 후 브로마이드 13는 붕소산 적합한 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 붕소산으로 처리되고, 이어서 적합한 조건 하에 예컨대 암모니아로 처리하여 화학식 I-4의 바이아릴로 전환될 수 있다(반응식 8).
반응식 9
Figure 112015062028053-pct00010
반응식 9에 예시된 바와 같이, 화학식 14의 브로모-하이드록시퀴나졸린온은 적합한 염기 예컨대 나트륨 하이드라이드의 존재 하에 SEM-Cl로 처리하여 화학식 15의 비스-SEM 에터 (SEM = 트라이메틸실릴에톡시메틸)로서 보호될 수 있다. 그 후 중간체 15는 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 화학식 16의 붕소산으로 처리하여 화학식 17의 알켄으로 전환될 수 있다. 화학식 17의 알켄은 팔라듐의 존재 하에 수소를 사용하여 알켄으로 환원되고, 산성 조건 하에 예컨대 트라이플로오로아세트산으로 처리하여 탈보호시켜 화학식 I-7의 화합물을 수득할 수 있다(반응식 9).
반응식 10
Figure 112015062028053-pct00011

브로마이드 18은 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 스태난 19으로 처리되어 중간체 20를 수득할 수 있다. 팔라듐의 존재 하에서의 수소화 및 적합한 산화제, 예컨대 DDQ에 의한 산화에 의해 이는 탈보호되어 하이드록시퀴나졸린온 I-8을 수득할 수 있다(반응식 10).
반응식 11
Figure 112015062028053-pct00012
반응식 11에 도시된 바와 같이, 브로마이드 23는 적합한 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에, 전형적으로 물의 존재 하에 붕소산 또는 붕소산 에스터로 처리하거나(스즈키 커플링), 또는 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 유기 주석 화합물로 처리하고(스틸레 커플링), 탈보호되어 화학식 I-4의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 12
Figure 112015062028053-pct00013
브로마이드 23는 적합한 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 화합물 25로 처리하여 화학식 26의 붕소산 에스터로 전환될 수 있다(반응식 12). 중간체 26은 적합한 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 아릴요오다이드 또는 브로마이드로 처리되고 탈보호 후에 화학식 I-4의 바이아릴을 수득할 수 있다.
반응식 13
Figure 112015062028053-pct00014
상기에서, R' 및 R''는 저급 알킬이다.
붕소산 에스터 26은 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 브로마이드 27을 사용하여 (스즈키 커플링) 바이아릴 28로 전환될 수 있다. 알코올 28은 적합한 시약, 예컨대 메틸설폰일클로라이드로써 활성화된 후, 화학식 30의 아민의 첨가에 의해 치환되어 화학식 31의 중간체를 수득할 수 있다. 탈보호에 의해 화학식 I-9의 아민을 수득한다(반응식 13).
반응식 14
Figure 112015062028053-pct00015
붕소산 에스터 26은 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 브로마이드 32를 사용하여 (스즈키 커플링) 바이아릴 33으로 전환될 수 있다. 티오에터 33는 적합한 산화제, 예컨대 mCPBA로써 산화되어 중간체 34를 수득할 수 있다. 탈보호에 의해 화학식 I-10의 설폰을 수득한다(반응식 14).
반응식 15
Figure 112015062028053-pct00016
알코올 35은 적합한 염기 및 브로마이드 36로 처리함에 의해 에터 37로 전환될 수 있다. 아민 38은 적합한 시약, 예컨대 염산 또는 트라이플로오로아세트산으로 탈보호시켜 화합물 37로부터 제조될 수 있다. 아민 38을 폼알데하이드 및 적합한 환원제, 예컨대 NaBH(OAc)3으로 처리하여 아민 39를 수득하고, 이를 적합한 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 붕소산 에스터 40로 처리하고(스즈키 커플링), 이어서 탈보호시켜 아민 I-11을 수득한다(반응식 15).
반응식 16
Figure 112015062028053-pct00017
화학식 41의 바이아릴은 적합한 할로겐화제, 예컨대 NBS로 처리하고, 탈보호하여 화학식 I-12의 화합물을 수득함으로써 브롬화될 수 있다(반응식 16).
반응식 17
Figure 112015062028053-pct00018
브로마이드 2는 적합한 염소화제, 예컨대 NCS로 염소화되어 중간체 42를 수득할 수 있고, 이를 탈보호시킨 후, 적합한 염기의 존재 하에 SEM-Cl로 처리하여 보호시켜 중간체 44를 수득할 수 있다. 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재 하에 화학식 45의 붕소산으로 처리하여 (스즈키 커플링) 화학식 46의 바이아릴를 수득하고, 이를 탈보호시킨 후에 화학식 I-13의 바이아릴을 수득한다(반응식 17).
반응식 18
Figure 112015062028053-pct00019
반응식 18에 도시된 바와 같이, 브로마이드 15는 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 화학식 47의 유기 아연 시약으로 처리되고(네기쉬 커플링), 탈보호되어 화학식 I-14의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 19
Figure 112015062028053-pct00020
상기에서, R은 수소 또는 저급 알킬이다.
반응식 19에 도시된 바와 같이, 브로마이드 15는 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 화학식 48의 알켄으로 처리되고(헤크 커플링), 탈보호되어 화학식 I-15의 알켄을 수득할 수 있다.
반응식 20
Figure 112015062028053-pct00021
반응식 20에 도시된 바와 같이, 브로마이드 15는 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 화학식 49의 알킨으로 처리되고(소노가쉬라 커플링), 탈보호되어 화학식 I-16의 알킨을 수득할 수 있다.
반응식 21
Figure 112015062028053-pct00022
반응식 21에 도시된 바와 같이, 브로마이드 15는 적합한 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 아민(예컨대 모폴린)으로 처리되고(부흐발트-하르트비히 커플링), 탈보호되어 화학식 I-17의 아민을 수득할 수 있다.
반응식 22
Figure 112015062028053-pct00023

메톡시퀴나졸린온 2은 황산의 존재 하에 질산을 첨가하거나 또는 다른 적합한 질산화제를 사용하여 질산화될 수 있다. 그 후 메톡시 기를 붕소 트라이브로마이드, HBr 또는 또 다른 적합한 시약으로 절단시켜 하이드록시퀴나졸린온 I-18을 형성한다.
반응식 23
Figure 112015062028053-pct00024
니트로아릴 51은, 적합한 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 화학식 52의 아릴붕소산으로 처리하고(스즈키 커플링), 이어서 탈보호되어 하이드록시퀴나졸린온 I-19으로 전환될 수 있다(반응식 23). 화합물 51을 SEM-Cl 및 적합한 염기로 처리하여 중간체 53을 수득하고, 이는 적합한 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 화학식 52의 아릴붕소산으로 처리하여(스즈키 커플링) 화학식 54의 바이아릴로 전환될 수 있다. 적합한 촉매 예컨대 레이니 니켈의 존재 하에서의 수소화에 의해 화학식 55의 중간체를 수득하고, 이는 탈보호되어 화학식 I-20의 아닐린을 수득할 수 있다. 화학식 I-20의 아닐린을 적합한 염기의 존재 하에 산 클로라이드, 예컨대 벤조일 클로라이드로 처리하여 화학식 I-21의 아마이드를 수득할 수 있다.
반응식 24
Figure 112015062028053-pct00025
상기에서, R은 저급 알킬이다.
화학식 I-22의 에스터는, 화학식 I-1의 브로마이드를 적합한 팔라듐 촉매 및 알코올의 존재 하에 일산화탄소로 처리하여 제조될 수 있다. 그 후 화학식 I-22의 에스터는, 적합한 루이스산, 예컨대 트라이메틸알루미늄의 존재 하에 적합한 아민으로 처리함으로써 화학식 I-23의 아마이드로 전환될 수 있다(반응식 24).
반응식 25
Figure 112015062028053-pct00026
다이플루오라이드 56을 피발로일 클로라이드로 처리하고, 이어서 적합한 강 염기. 예컨대 LDA로 탈보호시키고, 요오드화시켜 중간체 57를 수득한다. 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 화합물 57을 페닐붕소산으로 처리하여 바이아릴 59를 수득한다. 카복실산 60은 강 염기, 예컨대 t-BuLi로 탈보호시키고, 이어서 이산화탄소로 처리하여 화합물 59로부터 제조될 수 있다. 카복실산 60은, 적합한 시약, 예컨대 CDI로 활성화시키고, 이어서 암모니아로 처리하여 아마이드 61로 전환될 수 있다. 하이드록시퀴나졸린온 I-24는 HC(OEt)3으로 고리화시키고, 이어서 탈보호시켜 화합물 61로부터 제조될 수 있다(반응식 25).
반응식 26
Figure 112015062028053-pct00027
아닐린 유도체 62를 적합한 브롬화제, 예컨대 NBS와 반응시켜 중간체 63을 수득하고, 이는 구리 시아나이드로 처리하고, 이어서 브롬화시킴으로써 니트릴 64로 전환될 수 있다. 니트릴 64는 아마이드 65로 가수분해될 수 있다. HC(OEt)3로 고리화시키고, 이어서 탈보호시켜 하이드록시퀴나졸린온 I-25를 수득한다(반응식 26).
반응식 27
Figure 112015062028053-pct00028
아닐린 유도체 62는 DMF-아세탈로 처리하여 중간체 66으로 전환될 수 있고, 이를 적합한 시약, 예컨대 NBS를 사용하여 브로마이드 67로 브롬화시킬 수 있다. 화합물 67을 구리 시아나이드로 처리하여 니트릴 68을 수득하고, 이는 암모니아의 첨가에 의해 화합물 69로 탈보호될 수 있다. 니트릴 69은 아마이드 70으로 가수분해될 수 있다. HC(OEt)3로 고리화시키고, 이어서 탈보호시켜 하이드록시퀴나졸린온 I-26을 수득한다(반응식 27).
반응식 28
Figure 112015062028053-pct00029

브로마이드 2는, SEM-Cl 및 적합한 염기로 처리하여 중간체 71을 수득함에 의해 보호될 수 있다. 적합한 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 화학식 52의 붕소산으로 처리하여(스즈키 커플링) 화학식 72의 바이아릴을 수득한다. 은 염의 존재 하에서의 브롬화에 의해 화학식 73의 브로마이드를 수득하고, 이를 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재 하에 붕소산으로 처리하고, 이어서 탈보호시켜 화학식 I-27 및 I-28의 하이드록시퀴나졸린온을 수득할 수 있다(반응식 28).
반응식 29
Figure 112015062028053-pct00030
화학식 75의 브로마이드는, 프롤린의 존재 하에 구리 시아나이드로 처리하고, 이어서 탈보호시킴으로써 화학식 I-29의 하이드록시퀴나졸린온으로 전환될 수 있다(반응식 29).
반응식 30
Figure 112015062028053-pct00031
아닐린 유도체 76을 적합한 시약, 예컨대 ICl로 요오드화시켜 중간체 77을 수득한다. 에스터 77는 카복실산 78로 가수분해되고, 그 후 화합물 79로 고리화될 수 있다. 탈양성자화시키고, 이어서 요오드-리튬 교환반응시키고, 화학식 80의 알데하이드로 처리하여 화학식 81의 알코올을 수득한다. 화합물 81을 적합한 산화제, 예컨대 망간 다이옥사이드로 산화시키고, 이어서 탈보호시켜 화학식 I-30의 케톤을 수득한다(반응식 30).
반응식 31
Figure 112015062028053-pct00032
상기에서, R5'는 저급 알킬, SO2-저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, CN, F 또는 C(O)N(저급 알킬)2이다. 이사틴 유도체 83의 브롬화에 의해 브로마이드 84를 수득한다. 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재 하에 화학식 85의 붕소산으로 처리하여(스즈키 커플링) 화학식 86 및 87 바이아릴을 수득한다. 적합한 산화제, 예컨대 과산화수소로 산화시켜 카복실산 89 및 88을 수득하고, 이를 폼아마이드로써 고리화시키고, 그 후 탈보호하여 하이드록시퀴나졸린온 I-31 및 I-32을 수득할 수 있다(반응식 31).
반응식 32
Figure 112015062028053-pct00033
브로마이드 92는, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 화학식 93의 붕소산으로 처리하여(스즈키 커플링) 화학식 94의 바이아릴로 전환될 수 있다. 브롬화에 의해, 예를 들면 트라이플로오로아세트산에서 브롬으로 처리함에 의해 화학식 95의 브로마이드를 수득한다. 적합한 산화제, 예컨대 과산화수소로 산화시켜 화학식 96의 카복실산을 수득하고, 이는 폼아마이드로 처리하여 고리화되고, 탈보호되어 화학식 I-33의 하이드록시퀴나졸린온을 수득할 수 있다(반응식 32).
반응식 33
Figure 112015062028053-pct00034
아닐린 유도체 97은, 2,2,2-트라이클로로-에탄-1,1-다이올 및 하이드록실아민으로 처리하고, 이어서 진한 황산에서 고리화시켜 이사틴 98로 전환될 수 있다. 브로마이드 99는 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 화학식 100의 붕소산으로 처리하여(스즈키 커플링) 화학식 101의 바이아릴로 전환될 수 있다. 적합한 산화제, 예컨대 과산화수소로 산화시켜 화학식 102의 카복실산을 수득한다. 적합한 시약, 예컨대 NBS로 브롬화하고, 이어서 폼아마이드로 고리화시켜 화학식 103의 퀴나졸린온을 수득한다. 브로마이드 103은 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 화학식 104의 붕소산으로 처리하여(스즈키 커플링) 화학식 105의 화합물로 아릴화될 수 있다. 탈보호에 의해 화학식 I-34의 하이드록시퀴나졸린온을 수득한다(반응식 33).
반응식 34
Figure 112015062028053-pct00035
이사틴 유도체 83은 적합한 시약, 예컨대 과산화수소로 산화되고, 폼아마이드로써 고리화되고, 그 후 탈보호되어 하이드록시퀴나졸린온 I-35을 수득할 수 있다(반응식 34).
반응식 35
Figure 112015062028053-pct00036
화학식 106의 카복실산 유도체는 적합한 커플링제, 예컨대 HATU 및 적합한 염기의 존재 하에 화학식 107의 아민과 커플링되어 화학식 108의 아마이드를 수득할 수 있다. 화학식 108의 아마이드는 화학식 I-36의 하이드록시퀴나졸린온으로 탈보호될 수 있다(반응식 35).
반응식 36
Figure 112015062028053-pct00037
니트로아릴 108은 팔라듐의 존재 하에 적합한 환원제, 예컨대 수소로써 환원되고, 그 후 브롬화되어 브로마이드 109를 수득할 수 있다. 브로마이드 109는 폼산으로써 고리화되고, 그 후 탈보호되어 하이드록시퀴나졸린온 I-38을 수득할 수 있다. 브로마이드 109는 폼산으로써 고리화되고, 그 후 탈보호되어 하이드록시퀴나졸린온 I-37을 수득할 수 있다. MEM-Cl 및 적합한 염기로 처리하여 중간체 111을 수득한다. 화학식 I-39의 바이아릴은 적합한 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 화학식 52의 붕소산으로 처리하고, 이어서 탈보호시킴에 의해 화합물 111로부터 제조될 수 있다(반응식 36).
반응식 37
Figure 112015062028053-pct00038
상기에서, R' 및 R''는 저급 알킬이다.
화학식 112의 알코올은 트라이페닐포스핀의 존재 하에 사브롬화탄소로 처리하여 화학식 113의 브로마이드로 전환될 수 있다. 브로마이드 113은 적합한 염기의 존재 하에 화학식 HNR'R''의 아민으로 처리하여 화학식 114의 아민으로 전환될 수 있다. 탈보호에 의해 화학식 I-40의 하이드록시퀴나졸린온을 수득한다(반응식 35).
반응식 38
Figure 112015062028053-pct00039
카복실산 115은 브롬화되고, 그 후 폼아마이드로써 고리화되어 브로마이드 116를 수득할 수 있다. 화학식 I-41의 바이아릴은 적합한 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 화학식 52의 붕소산으로 처리하고(스즈키 커플링), 이어서 탈보호시켜 화합물 116로부터 제조될 수 있다.
반응식 39
Figure 112015062028053-pct00040
이사틴 유도체 117은 적합한 산화제, 예컨대 과산화수소로 산화되고, 그 후 카복실산 118로 브롬화될 수 있다. 폼아마이드로써 고리화시키고, 적합한 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 붕소산과 반응시키고(스즈키 커플링), 이어서 탈보호시켜 화학식 I-43의 바이아릴을 수득한다. 산 118을 CDI, 이어서 암모니아로 처리하고, 고리화시키고, 탈보호시켜 하이드록시퀴나졸린온 I-42을 수득한다(반응식 39).
화합물의 단리 및 정제
본원에 기재된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 필요한 경우, 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예컨대 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 절차들의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리의 구체적 예시는 본원에 후술되는 제조 및 실시예를 참조로 하여 취할 수 있다. 그러나, 다른 균등한 분리 또는 단리 절차도 당연히 이용될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이고, 상응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 상기 전환은 적어도 화학양론적 양의 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 등으로 처리함에 의해 성취된다. 전형적으로, 유리 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올, 등에 용해되고, 산이 유사한 용매에 첨가된다. 온도는 0℃ 내지 50℃에서 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나, 덜 극성인 용매와의 용액으로부터 수득될 수 있다.
염기성 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은, 적어도 화학양론적 균등량의 적합한 염기 예컨대 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 암모니아, 등으로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 가치있는 약리적 특성을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 COMT 억제제로서의 활성을 가짐이 확인되었다.
상기 화합물은 이후 제공되는 시험에 따라 조사되었다.
COMT -형광 분석(WO2012/013614에 공개됨)
분석 원리
COMT 억제제의 확인을 위한 형광 분석은, 형광 염료 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488로 표지된 4-니트로카테콜인 기질이 특정 분자내 상호작용을 거쳐 알렉사 플루오르 488의 형광을 감소시킨다는 사실에 기초한다. 이런 분자내 상호작용은 4-니트로카테콜이 메틸화된 경우 방해 받는다. 그러므로, S-아데노실메티오닌 (SAM)의 메틸 기의 기질로의 전달을 통해 COMT에 의한 4-니트로카테콜-알렉사 플루오르 488 기질의 메틸화는 형광 강도를 증가시킨다. 이런 형광 강도의 증가는 동적 측정이 뒤따를 수 있다. 동적 측정의 선형 범위에서의 기울기를 계산한다. 억제제 화합물은 경사를 감소시킨다.
재료
플레이트: 384-웰 미세적정 플레이트, 평면 투명 바닥을 가진 코닝 블랙(Corning black), 비 결합 표면, 폴리스티렌(번호 3655).
시약 및 완충제 스톡 용액:
완충제 스톡 용액:
0.1 M 포스페이트 완충제 pH 7.6(Na2HPO4 플루카 71644, NaH2PO4 메르크 6346.0500), 4℃에서 보관;
580 mM MgCl2(메르크 1.0833.0250), 실온에서 보관;
1M CaCl2 4℃에서 보관;
65 mM DTT(시그마 D-0632), -20℃에서 보관.
재조합 인간 COMT:
다니엘 쉴라터(Daniel Schlatter) 제품
46 μM, 분취액, -80℃에서 보관.
4-니트로카테콜-알렉사488: 사내에서 제조함, DMSO 중 1.3 mM, 실온에서 보관(암실).
S-아데노실-메티오닌: H2O 중 10 mM(시그마-알드리치 A2804), -20℃에서 보관.
프로파일링 방법
시약 및 완충제 용액:
분석 완충제(최종 농도):
40 mM 포스페이트 완충제 pH 7.6;
2.88 mM MgCl2;
0.9 mM DTT;.
0.25 mM CaCl2.
화합물 희석액: 100% DMSO 중 희석액(시그마 41640), 분석에서의 6.25 % 최종 DMSO 농도.
재조합 인간 COMT: 분석 완충제 중 80 nM, 25 nM 최종 분석 농도.
4-니트로카테콜-알렉사488 / SAM:
320 nM 4-니트로카테콜-알렉사488 및 분석 완충제 중 800 nM SAM;
200 nM 최종 분석 농도 4-니트로카테콜-알렉사488;
500 nM 최종 분석 농도 SAM.
방법
10 μl hCOMT(다적(multidrop))
2 μl 화합물(100% DMSO)(바이오메크 FX)
1 분 진탕시켜 혼합함(바리오매그 텔레쉐이크(Variomag Teleshake) 1500rpm)
20 l SAM / 4-니트로카테콜-알렉사488 믹스(다적)
5 분 진탕시켜 혼합함(바리오매그 텔레쉐이크 1500rpm)
판독 동적 판독(매 60초, 180 회, 실온에서 판독)(소광(exc.) 475(40) nm, em. 535(45) nm ; 강도 7.5% ; 노출 1초)
신호 [rfu/분] = 동적 판독의 선형 범위로부터의 기울기.
HTS 방법
시약 및 완충제 용액:
분석 완충제(최종 농도):
40 mM 포스페이트 완충제 pH 7.6;
2.88 mM MgCl2;
0.9 mM DTT;
0.25 mM CaCl2.
화합물 희석액: 100% DMSO 중 희석액(시그마 41640), 분석 중 6.25 % 최종 DMSO 농도.
재조합 인간 COMT: 분석 완충제 중 75 nM, 25 nM 최종 분석 농도.
4-니트로카테콜-알렉사488 / SAM:
430 nM 4-니트로카테콜-알렉사488 및 분석 완충제 중 1070 nM SAM;
200 nM 최종 분석 농도 4-니트로카테콜-알렉사488;
500 nM 최종 분석 농도 SAM.
방법
10 μl hCOMT
6 μl 화합물(31% DMSO로써 물에서 예비희석된 화합물 플레이트로부터 수득)
1 분 진탕시켜 혼합함(바리오매그 텔레쉐이크 1500rpm)
14 μl SAM / 4-니트로카테콜-알렉사488 믹스
1 분 진탕시켜 혼합함(바리오매그 텔레쉐이크 1500rpm), 이어서 바이오메크(Biomek) FX에서 혼합, 10 회, 18 μl
15 분 인큐베이션 #1(실온에서)
판독 플레이트 상에서의 출발점:: 비전 판독기(vision reader)
(소광 475(40) nm, em. 535(45) nm ; 강도 7.5% ; 노출 1초)
40 분 인큐베이션 #2(실온에서)
판독 플레이트 상에서의 종점:: 비전 판독기(소광 475(40) nm, em. 535(45) nm ; 강도 7.5% ; 노출 1초)
신호 [rfu/분] = ( rfu(종점) - rfu(출발점) ) / 인큐베이션_ 회수_#2
표 1
Figure 112015062028053-pct00041
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화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예컨대 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예컨대, 좌제 또는 비경구적으로, 예컨대 주사액의 형태로 수행될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는, 활성 물질의 성질에 따라 통상적으로 담체가 요구되지 않는다. 용액 및 시럽을 제조에 적합한 담체는, 예컨대 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예컨대, 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 마스킹제, 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 비활성인 담체를 함유하는 약제가 또한 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 및 필요한 경우 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는 이의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 중추신경계의 장애를 포함하며, 예컨대 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안 및 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)의 치료 및 예방이다.
투여량은 광범위한 범위내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 맞춰져야 한다. 경구 투여의 경우, 성인의 투여량은 약 0.01 mg/일 내지 약 1000 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 대응하는 양의 약학적으로 허용가능한 이의 염으로 변할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있고, 처방되는 것이 확인되는 경우에는 상기 상한치를 초과할 수도 있다.
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제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수를 사용하여 과립화하였다.
2. 과립을 50℃에서 건조시켰다.
3. 과립을 적합한 밀링 장치에 통과시켰다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3 분 동안 혼합하고, 적합한 프레스 상에서 타정하였다.
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제조 절차
1. 적합한 혼합기 내에서 항목 1, 2 및 3을 30 분 동안 혼합하였다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3 분 동안 혼합하였다.
3. 적합한 캡슐에 충전시켰다.
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실시예 1
5- 브로모 -8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 5- 브로모 -8- 메톡시퀴나졸린 -4(3H)-온
폼아마이드 (20 ml) 중 2-아미노-6-브로모-3-메톡시벤조산 (CAS 등록 번호 67303-48-4) (5.0 g, 20.3 mmol)의 현탁액을 150℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 90℃로 냉각시킨 후 물 (100 ml)을 첨가하고, 암갈색 침전물을 여과하고, 메탄올 (20 ml)로써 트리튜레이팅하고, 건조시켰다. 표제 화합물을 갈색 고체 (3.6 g, 60 %)로서 단리하였다.
MS: m/e = 254.9 / 252.9 [M-H]-.
b) 5- 브로모 -8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
5-브로모-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (85 mg, 0.33 mmol) 및 붕소 트라이브로마이드 (다이클로로메탄 중 1M 용액 1.67 ml, 1.67 mmol)의 현탁액을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 메탄올 (1 ml)을 첨가하였다. 모든 휘발물질의 증발 후에, 잔류물을 물로써 트리튜레이팅하였다. 표제 화합물의 분석 샘플을 분취용 HPLC(제니미 액시아(Gemini Axia) 5 μ C18A 110A 100X30 mm. 구배 (0.1 % 물 중 폼산) / 메탄올 = 10 / 90에서 40 / 60)에 의해 수득하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (0.01 g, 12 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 240.8 [M-H]-
실시예 2
메틸 8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6- 카복실레이트
a) 6- 브로모 -8- 메톡시 -3H- 퀴나졸린 -4-온
폼아마이드 (300 ml) 중 2-아미노-5-브로모-3-메톡시벤조산 하이드로브로마이드 (CAS 등록 번호 864293-44-7) (85.5 g, 261 mmol)의 현탁액을 150℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (1 l)을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 물로써 트리튜레이팅하고, 건조시켰다. 표제 화합물을 회백색 고체 (59.4 g, 89 %)로서 단리하였다.
MS: m/e = 255.0 / 257.0 [M+H]+.
b) 6- 브로모 -8- 하이드록시 -3H- 퀴나졸린 -4-온
수성 브롬화수소산 (135 ml의 48 % 용액), 아세트산 중 브롬화수소산 (190 ml의 32 % 용액) 및 아세트산 (190 ml)의 혼합물 중의 6-브로모-8-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온 (45 g, 176 mmol)의 용액을 130℃에서 4 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 여과시켰다. 침전물을 완전히 건조시키고, 표제 화합물을 회백색 고체 (39.3 g, 93 %)로서 단리하였다. MS: m/e = 238.9 / 240.9 [M-H]-.
c) 메틸 8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6- 카복실레이트
6-브로모-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온 (0.50 g, 2.1 mmol), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체 (75 mg, 0.092 mmol), 트라이에틸아민 (317 mg, 3.1 mmol), 메탄올 (50 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml)의 혼합물을 함유하는 오토클레이브를 일산화탄소 (70 bar)로 충전시키고, 110℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 여과시켰다. 침전물을 건조시키고, 표제 화합물을 백색 고체 (0.29 g, 63 %)로서 단리하였다. MS: m/e = 219.0 [M-H]-.
실시예 3
8- 하이드록시 -6-( 모폴린 -4-카본일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이옥산 (10 ml) 중 모폴린 (95 mg, 1.1 mmol)의 용액에 톨루엔 (1.6 mM) 중 트라이메틸알루미늄의 2M 용액 0.8 ml를 적가하였다. 45 분 동안 실온에서 교반시킨 후, 메틸 8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카복실레이트 (60 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온에서 다이클로로메탄 및 포화 수성 세네트 (Seignette) 염 용액을 첨가하고, 교반을 30 분 동안 지속하였다. 유기 상을 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하였다 (실리카 겔, 다이클로로메탄 / 메탄올 = 97:3에서 92:8). 다이이소프로필에터로써 트리튜레이팅한 후 표제 화합물을 백색 고체 (0.02 g, 21 %)로서 단리하였다. MS: m/e = 276.1 [M+H]+.
실시예 4
8- 하이드록시 -4-옥소-N-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로필 )-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6- 카복사마이드
실시예 3과 유사하게, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판-1-아민(모폴린 대신)을 트라이메틸알루미늄 및 메틸 8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카복실레이트와 반응시켰다. 후 처리 후에 표제 화합물을 백색 고체 (0.02 g, 20 %)로서 단리하였다. MS: m/e = 336.0 [M-H]-.
실시예 5
8- 하이드록시 -4-옥소-N-(2,2,2- 트라이플로오로에틸 )-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6- 카복사마이드
실시예 3과 유사하게, 2,2,2-트라이플로오로에탄아민(모폴린 대신)을 트라이메틸알루미늄 및 메틸 8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카복실레이트와 반응시켰다. 후 처리 후에 표제 화합물을 백색 고체 (2.1 mg, 2 %)로서 단리하였다. MS: m/e = 285.9 [M-H]-.
실시예 6
에틸 8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6- 카복실레이트
실시예 2c와 유사하게, 6-브로모-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온, 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체, 트라이에틸아민, 에틸 아세테이트, 에탄올 (메탄올 대신)의 혼합물을 일산화탄소와 반응시켰다. 후 처리 후에 표제 화합물을 회백색 고체 (63 %)로서 단리하였다. MS: m/e = 232.9 [M-H]-.
실시예 7
6-(3,4- 다이하이드로 -나프탈렌-2-일)-8- 하이드록시 -3H- 퀴나졸린 -4-온
a) 6- 브로모 -8-(2- 트라이메틸실란일 - 에톡시메톡시 )-3-(2- 트라이메틸실란일 -에톡시메틸)-3H- 퀴나졸린 -4-온
빙욕에서 냉각시키면서, 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60 % 분산액 415 mg, 10.4 mmol)를 다이메틸폼아마이드 (15 ml) 중 6-브로모-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 2b, 1.0 g, 4.2 mmol)의 용액에 소 분획으로 첨가하였다. 10 분 후, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (1.7 g, 10.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 30 분 동안 교반하였다. 용매의 증발 후에, 잔류물을 파티션시켰다 (에틸 아세테이트 / 물). 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 85:15) 표제 화합물을 백색 고체 (2.08 g, 47 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 503.1 / 501.2 [M+H]+.
b) 6-(3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (20 ml) 및 물 (1 ml) 중 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (0.46 g, 0.92 mmol), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.10 g, 0.14 mmol), 3,4-다이하이드로나프탈렌-2-일붕소산 (CAS 등록 번호 864293-44-7) (0.21 g, 1.2 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.26 g, 1.84 mmol)의 혼합물을 100℃에서 90 분 동안 교반하였다. 여과 후 모든 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 70:30) 표제 화합물을 연황색 오일 (0.40 g, 79 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 551.4 [M+H]+.
c) 6-(3,4- 다이하이드로 -나프탈렌-2-일)-8- 하이드록시 -3H- 퀴나졸린 -4-온
트라이플로오로아세트산 (3 ml)을 다이클로로메탄 (10 ml) 중 6-(3,4-다이하이드로나프탈렌-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.13 g, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3 시간 후에, 모든 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 메탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 에터로써 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.04 g, 42 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 288.8 [M-H]-.
실시예 8
( rac .) 8- 하이드록시 -6-(1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) ( rac .) 6-(1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
에틸 아세테이트 (10 ml) 중 6-(3,4-다이하이드로나프탈렌-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 7b) (0.22 g, 0.44 mmol)의 용액에 차콜 상 팔라듐 (0.05 g의 10 % 분산액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 16 시간 동안 교반하였다. 여과 및 모든 휘발물질의 제거 후에 잔류물을 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:0에서 70:30) 표제 화합물을 무색 오일 (0.10 g, 45 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 553.5 [M+H]+.
b) ( rac .) 8- 하이드록시 -6-(1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 7c과 유사하게, (rac.) 6-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (6-(3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-일)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온 대신)을 트라이플로오로아세트산과 반응시켰다. 후 처리 후에 표제 화합물을 회백색 고체 (45 %)로서 단리하였다.
MS: m/e = 293.0 [M+H]+.
실시예 9
6-벤질-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a) (0.25 g, 0.5 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드 (0.018 g, 0.025 mmol), 벤질아연 브로마이드 (THF 중 0.5 M 용액 1.1 ml) 및 THF (1 ml)의 혼합물을 50℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 75:25) SEM 보호된 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 트라이플로오로아세트산 (2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물질의 증발 후에, 오일성 잔류물을 에틸 아세테이트로써 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.02 g, 18 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 253.3 [M+H]+.
실시예 10
6-에틸-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온 2,2,2- 트라이플로오로아세테이트
6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a) (0.1 g, 0.2 mmol), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.007 g, 0.01 mmol) 및 다이에틸아연 (톨루엔 중 1.5M 용액 0.15 ml) 및 THF (1 ml)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 75:25) SEM 보호된 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 트라이플로오로아세트산 (1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물질의 증발 후에, 오일성 잔류물을 에틸 아세테이트로써 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.01 g, 33 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 191.1 [M+H]+.
실시예 11
6-(2- 플루오로벤질 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 9와 유사하게, 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a)을 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드 및 2-플루오로벤질아연 브로마이드 (벤질아연 브로마이드 대신)와 반응시켰다. 후 처리 후에 SEM 보호된 표제 화합물을 트라이플로오로아세트산으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (52 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 271.3 [M+H]+.
실시예 12
8- 하이드록시 -6-(3- 메틸벤질 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 9와 유사하게, 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a)을 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드 및 3-메틸벤질아연 브로마이드 (벤질아연 브로마이드 대신)와 반응시켰다. 후 처리 후에 SEM 보호된 표제 화합물을 트라이플로오로아세트산으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (59 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 267.1 [M+H]+.
실시예 13
8- 하이드록시 -6- 이소프로필퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 9와 유사하게, 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a)을 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드 및 다이이소프로필아연 (벤질아연 브로마이드 대신)과 반응시켰다. 후 처리 후에 SEM 보호된 표제 화합물을 트라이플로오로아세트산으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (25 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 205.1 [M+H]+.
실시예 14
8- 하이드록시 -6-(2-메톡시벤질) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 9와 유사하게, 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a)을 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드 및 2-메톡시벤질아연 클로라이드 (벤질아연 브로마이드 대신)과 반응시켰다. 후 처리 후에 SEM 보호된 표제 화합물을 폼산 (90 %)으로 처리하고, 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물질을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 트리튜레이팅한 후에 표제 화합물을 백색 고체 (67 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 283.1 [M+H]+.
실시예 15
8- 하이드록시 -6-(3-메톡시벤질) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 9와 유사하게, 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a)을 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드 및 3-메톡시벤질아연 클로라이드 (벤질아연 브로마이드 대신)와 반응시켰다. 후 처리 후에 SEM 보호된 표제 화합물을 폼산 (90 %)으로 처리하고, 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물질을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 트리튜레이팅한 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물의 분석 샘플을 분취용 HPLC(제니미 액시아 5 μ C18A 110A 100X30mm. 구배 (0.1 % 물 중 폼산) / 메탄올 = 10 / 90에서 40 / 60)에 의해 수득하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (6 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 283.1 [M+H]+.
실시예 16
8- 하이드록시 -6- 펜에틸퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 9와 유사하게, 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a)을 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드 및 펜에틸아연 브로마이드 (벤질아연 브로마이드 대신)와 반응시켰다. 후 처리 후에 SEM 보호된 표제 화합물을 트라이플로오로아세트산으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물의 분석 샘플을 분취용 HPLC(제니미 액시아 5 μ C18A 110A 100X30mm. 구배 (0.1 % 물 중 폼산) / 메탄올 = 10 / 90에서 40 / 60)에 의해 수득하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (38 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 267.1 [M+H]+.
실시예 17
8-하이드록시-6-이소부틸퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 9와 유사하게, 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a)을 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드 및 이소부틸아연 브로마이드 (벤질아연 브로마이드 대신)와 반응시켰다. 후 처리 후에 SEM 보호된 표제 화합물을 트라이플로오로아세트산으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물의 분석 샘플을 분취용 HPLC(제니미 액시아 5 μ C18A 110A 100X30mm. 구배 (0.1 % 물 중 폼산) / 메탄올 = 10 / 90에서 40 / 60)에 의해 수득하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (58 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 219.2 [M+H]+.
실시예 18
6- 사이클로펜틸 -8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a) (0.2 g, 0.4 mmol), 비스(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (0.01 g, 0.02 mmol) 및 사이클로펜틸아연 브로마이드 (THF 중 0.5 M 용액 2.4 ml) 및 THF (1 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 65:35) SEM 보호된 표제 화합물을 오일 (0.04 g, 20 %)로서 수득하고, 이를 클로로폼 (1 ml) 중에 용해시켰다. 트라이플로오로아세트산 (1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 모든 휘발물질의 증발 후에, 오일성 잔류물을 분취용 HPLC(제니미 액시아 5 μ C18A 110A 100X30mm. 구배 (0.1 % 물 중 폼산) / 메탄올 = 10 / 90에서 40 / 60)로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (58 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 231.2 [M+H]+.
실시예 19
6-(5,8- 다이메틸 -3,4- 다이하이드로 -나프탈렌-2-일)-8- 하이드록시 -3H- 퀴나졸린 -4-온
6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a) (0.2 g, 0.4 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (0.046 g, 0.04 mmol), 5,8-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2-일붕소산 (CAS 등록 번호 521917-65-7) (0.12 g, 0.6 mmol), 톨루엔 (5 ml) 및 1 ml의 2M 수성 칼륨 카보네이트 용액의 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 75:25) SEM 보호된 표제 화합물을 오일 (0.19 g, 83 %)로서 수득하고, 이를 다이클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시켰다. 트라이플로오로아세트산 (2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 모든 휘발물질의 증발 후에, 오일성 잔류물을 분취용 HPLC(제니미 액시아 5 μ C18A 110A 100X30mm. 구배 (0.1 % 물 중 폼산) / 메탄올 = 10 / 90에서 40 / 60)로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (9 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 317.1 [M-H]-.
실시예 20
(E)-8- 하이드록시 -6- 스티릴퀴나졸린 -4(3H)-온
6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a) (0.1 g, 0.2 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드 (0.007 g, 0.01 mmol), 스티렌 (0.031 g, 0.3 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.032 g, 0.1 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.055 g, 0.4 mmol) 및 다이메틸폼아마이드 (1 ml)의 혼합물을 140℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수로써 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 65:35) SEM 보호된 표제 화합물을 연황색 오일 (0.03 g, 29 %)로서 수득하고, 이를 클로로폼 (5ml) 중에 용해시켰다. 트라이플로오로아세트산 (1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 모든 휘발물질의 증발 후에, 표제 화합물을 황색 고체 (0.007 g, 46 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 265.1 [M+H]+.
실시예 21
(E)-8- 하이드록시 -6-(4- 메틸스티릴 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 20과 유사하게, 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a)을 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드, 스티렌, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 칼륨 카보네이트 및 다이메틸폼아마이드와 반응시켰다. 혼합물을 140℃에서 30 분 동안 마이크로파 오븐에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 염수로써 추출한 후 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 65:35) SEM 보호된 표제 화합물을 연황색 오일 (0.05 g, 46 %)로서 수득하고, 클로로폼 (2ml) 중에 용해시켰다. 트라이플로오로아세트산 (0.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 모든 휘발물질의 증발 후에, 오일성 잔류물을 에틸 아세테이트로써 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.009 g, 43 %)로서 수득하였다.
MS: m/e = 279.1 [M+H]+.
실시예 22
8-하이드록시-6-이소부틸퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 9와 유사하게, 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a)을 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드 및 3-페닐프로필아연 브로마이드 (벤질아연 브로마이드 대신)와 반응시켰다. 후 처리 후에 SEM 보호된 표제 화합물을 트라이플로오로아세트산으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 281.1 [M+H]+.
실시예 23
8- 하이드록시 -6-( 페닐에틴일 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a) (0.2 g, 0.4 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드 (0.028 g, 0.04 mmol) 에틴일벤젠 (0.049 g, 0.5 mmol), 구리(II) 요오다이드 (0.004 g, 0.02 mmol), 트라이에틸아민 (0.4 g, 4 mmol) 및 THF (5 ml)의 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수로써 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 80:20) SEM 보호된 표제 화합물을 회백색 고체 (0.2 g, 96 %)로서 수득하고 이를 다이클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시켰다. 트라이플로오로아세트산 (1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 모든 휘발물질을 증발시키고 다이이소프로필에터로써 트리튜레이팅한 후에 표제 화합물을 연갈색 고체 (0.03 g, 34 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 263.0 [M+H]+.
실시예 24
8- 하이드록시 -6-(3- 이소프로폭시페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 7b/c과 유사하게, 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a)을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드, 3-이소프로폭시페닐붕소산 (3,4-다이하이드로나프탈렌-2-일붕소산 대신), 2.5 당량의 2M 수성 칼륨 카보네이트 용액 및 다이옥산 (다이메틸폼아마이드 대신)과 반응시켰다. 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 추출 후처리 및 크로마토그래피 정제 후 SEM 보호된 표제 화합물을 연황색 오일 (82 %)로서 단리하였다. 실시예 7c과 유사하게, 트라이플로오로아세트산으로 처리하고, 모든 휘발물질을 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (제니미 액시아 5 μ C18A 110A 100X30 mm. 구배 (0.1 % 물 중 폼산) / 메탄올 = 10 / 90에서 40 / 60)로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (3 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 295.0 [M-H]-.
실시예 25
6-(2,3- 다이하이드로벤조푸란 -6-일)-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 7b/c과 유사하게, 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a)을 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 대신), 2,3-다이하이드로벤조푸란-6-일붕소산 (3,4-다이하이드로나프탈렌-2-일붕소산 대신), 칼륨 카보네이트 및 다이옥산 (다이메틸폼아마이드 대신)과 반응시켰다. 추출 후처리 및 크로마토그래피 정제에 의해 SEM 보호된 표제 화합물을 연황색 고체 (84 %)로서 수득하였다. 90 % 폼산과 2 시간 동안 90℃에서 반응시키고, 모든 휘발물질을 증발시키고, 에틸 아세테이트로써 트리튜레이팅한 후에 표제 화합물을 회백색 고체 (62 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 279.1 [M-H]-.
실시예 26
8- 하이드록시 -6-(2- 메톡시 -5-( 트라이플로오로메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 7b/c과 유사하게, 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a)을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드, 2-메톡시-5-(트라이플로오로메틸)페닐붕소산 (3,4-다이하이드로나프탈렌-2-일붕소산 대신), 수성 2M 칼륨 카보네이트 용액 및 다이옥산과 반응시켰다. 추출 후처리 및 크로마토그래피 정제에 의해 SEM 보호된 표제 화합물을 연황색 고체 (57 %)로서 수득하였다. 트라이플로오로아세트산과 클로로폼 중에서 2 시간 동안 90℃에서 반응시키고, 모든 휘발물질을 증발시키고, 에틸 아세테이트로써 트리튜레이팅 후에 표제 화합물을 백색 고체 (10 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 337.2 [M+H]+.
실시예 27
4- 클로로 -3-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일) 벤조니트릴
실시예 7b/c과 유사하게, 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a)을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드, 2-클로로-5-시아노페닐붕소산 (3,4-다이하이드로나프탈렌-2-일붕소산 대신), 수성 2M 칼륨 카보네이트 용액 및 다이옥산과 반응시켰다. 추출 후처리 및 크로마토그래피 정제에 의해 SEM 보호된 표제 화합물을 연황색 고체 (46 %)로서 수득하였다. 트라이플로오로아세트산을 클로로폼 중에서 4 시간 동안 90℃에서 반응시키고, 모든 휘발물질을 증발시키고, 메탄올과 공증발시키고, 에틸 아세테이트로써 트리튜레이팅 후에 표제 화합물을 연갈색 고체 (49 %)로서 수득하였다.
MS: m/e = 298.3[M+H]+.
실시예 28
8- 하이드록시 -6-(3,4,5- 트라이플로오로페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이옥산 (500 ml) 중 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a) (3.0 g, 6 mmol), 비스(피나콜레이토)다이붕소 (3.8 g, 15 mmol), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체 (0.49 g, 0.6 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (2.94 g, 30 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물질의 증발 후에, 잔류물을 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하고 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 50:50), 헵탄으로써 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.8 g, 84 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 549.3 [M+H]+.
b) 6-(3,4,5- 트라이플로오로페닐 )-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-(트 라이메틸 실릴) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이옥산 (5 ml) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.3g, 0.55 mmol) 및 1,2,3-트라이플로오로-5-요오도벤젠 (0.18 g, 0.71 mmol)의 용액을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.04 g, 0.055 mmol)로 처리하였다. 수성 2M 칼륨 카보네이트 용액 (0.5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 추출 후처리 (에틸 아세테이트 / 물) 후 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하고 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 90:10에서 50:50), 헥산으로써 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.06 g, 20 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 553.3 [M+H]+.
c) 8- 하이드록시 -6-(3,4,5- 트라이플로오로페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
클로로폼 (1 ml) 중 6-(3,4,5-트라이플로오로페닐)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.06 g, 0.1 mmol) 및 트라이플로오로아세트산 (0.4 ml)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물질을 증발시키고, 메탄올과 공증발시키고, 에틸 아세테이트로써 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.022 g, 69 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 290.9 [M-H]-.
실시예 29
(E)-6-(5-( 다이메틸아미노 )-2-( 페닐다이아젠일 ) 페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 7b와 유사하게 , 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a)을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드, 5-(다이메틸아미노)-2-(페닐다이아젠일)페닐붕소산 (3,4-다이하이드로나프탈렌-2-일붕소산 대신), 수성 2M 칼륨 카보네이트 용액 및 다이옥산과 반응시켰다. 추출 후처리 및 크로마토그래피 정제에 의해 SEM 보호된 표제 화합물을 연황색 고체 (7 %)로서 수득하였다. 트라이플로오로아세트산과 클로로폼 중에서 2 시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 모든 휘발물질을 증발시켰다. 메탄올과 공증발시키고, 에틸 아세테이트로써 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 흑색 고체 (24 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 384.0 [M-H]-.
실시예 30
8- 하이드록시 -6-(4- 메틸 -4'-( 트라이플로오로메틸 ) 바이페닐 -2-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 28b/c과 유사하게, 다이옥산 (5 ml) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 28a), 2-브로모-4-메틸-4'(트라이플로오로메틸)바이페닐 (1,2,3-트라이플로오로-5-요오도벤젠 대신), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드의 혼합물을 수성 2M 칼륨 카보네이트 용액 (0.5 ml)과 반응시키고, 반응 혼합물을 100℃에서 3 일 동안 교반하였다. 추출 후처리 및 크로마토그래피 정제 후 SEM 보호된 표제 화합물을 황색 오일 (35%)로서 수득하였다. 트라이플로오로아세트산과 반응시키고, 증발시키고, 추출 후처리 (에틸 아세테이트 / 물)하여 표제 화합물을 회백색 결정질 고체 (28 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 395.0 [M-H]-
실시예 31
8- 하이드록시 -6-(2,3,4- 트라이플로오로 - 페닐 )-3H- 퀴나졸린 -4-온
실시예 28b/c과 유사하게, 다이옥산 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 28a), 1,2,3-트라이플로오로-4-요오도벤젠 (1,2,3-트라이플로오로-5-요오도벤젠 대신), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드의 혼합물을 수성 2M 칼륨 카보네이트 용액과 반응시켰다. 추출 후처리 및 크로마토그래피 정제 후 SEM 보호된 표제 화합물을 황색 오일 (13 %)로서 수득하였다. 트라이플로오로아세트산과 반응시키고, 증발시키고, 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 회색 고체 (12 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 290.8 [M-H]-
실시예 32
( rac .) 메틸 2-(2-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일) 바이페닐 -4-일) 프로판오에이트
실시예 28b/c과 유사하게, 다이옥산 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 28a), (rac.) 메틸 2-(2-요오도바이페닐-4-일)프로판오에이트 (1,2,3-트라이플로오로-5-요오도벤젠 대신), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드의 혼합물을 수성 2M 칼륨 카보네이트와 반응시켰다. 추출 후처리 및 크로마토그래피 정제 후 SEM 보호된 표제 화합물을 황색 오일 (26 %)로서 수득하였다. 트라이플로오로아세트산과 반응시키고, 증발시키고, 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 연갈색 고체 (68 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 401.1 [M+H]+
실시예 33
8- 하이드록시 -6-( 퍼플루오로페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 28b/c과 유사하게, 다이옥산 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 28a), 1,2,3,4,5-펜타플루오로-6-요오도벤젠 (1,2,3-트라이플로오로-5-요오도벤젠 대신), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드의 혼합물을 수성 2M 칼륨 카보네이트와 반응시켰다. 추출 후처리 및 크로마토그래피 정제 후 SEM 보호된 표제 화합물을 황색 오일 (25 %)로서 수득하였다. 트라이플로오로아세트산과 반응시키고, 증발시키고, 이어서 분취용 HPLC 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (38 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 327.0 [M-H]-
실시예 34
5,7- 다이브로모 -6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(4- 플루오로페닐 )-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 7b와 유사하게 , 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a)을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드, 4-플루오로페닐붕소산 (3,4-다이하이드로나프탈렌-2-일붕소산 대신), 2.5 당량의 2M 수성 칼륨 카보네이트 용액 및 다이옥산 (다이메틸폼아마이드 대신)과 반응시켰다. 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 추출 후처리 및 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물을 연황색 고체 (41 %)로서 단리하였다. MS: m/e = 517.3 [M+H]+
b) 5,7- 다이브로모 -6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
아세토니트릴 (2 ml) 중 6-(4-플루오로페닐)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.36 g, 0.7 mmol)의 용액을 N-브로모석신이미드 (0.30 g, 1.7 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하였다 (실리카 겔, 다이클로로메탄 / 메탄올 = 100:0에서 90:10). 표제 화합물을 회백색 고체 (0.26 g, 69 %)로서 단리하였다. MS: m/e = 545.0 [M+H]+
c) 5,7- 다이브로모 -6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
다이클로로메탄 (5 ml) 중 5,7-다이브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.17 g, 0.31 mmol)의 용액에 트라이플로오로아세트산 (2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물질의 증발 후에, 잔류물을 톨루엔과 공증발시켰다. 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다.
MS: m/e = 412.8 [M-H]-
실시예 35
6-(5- tert -부틸-2- 메톡시페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 7b/c과 유사하게, 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a)을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드, 5-tert-부틸-2-메톡시페닐붕소산 (3,4-다이하이드로나프탈렌-2-일붕소산 대신), 수성 2M 칼륨 카보네이트 용액 및 다이옥산과 반응시켰다. 추출 후처리 및 크로마토그래피 정제에 의해 SEM 보호된 표제 화합물을 백색 포움 (68 %)으로서 수득하였다. 트라이플로오로아세트산과 반응시킨 후 모든 휘발물질을 증발시켰다. 메탄올과 공증발시키고, 에틸 아세테이트로써 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 백색 고체 (40 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 325.0 [M+H]+.
실시예 36
8- 하이드록시 -6-(2- 메톡시 -5- 메틸페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 7b/c과 유사하게, 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a)을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드, 2-메톡시-5-메틸페닐붕소산 (3,4-다이하이드로나프탈렌-2-일붕소산 대신), 수성 2M 칼륨 카보네이트 용액 및 다이옥산과 반응시켰다. 추출 후처리 및 크로마토그래피 정제에 의해 SEM 보호된 표제 화합물을 무색 점성 오일 (64 %)로서 수득하였다. 트라이플로오로아세트산과 반응시킨 후 모든 휘발물질을 증발시켰다. 메탄올과 공증발시키고, 에틸 아세테이트로써 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 백색 고체 (70 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 283.0 [M+H]+.
실시예 37
6-(2,5- 다이클로로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 7b/c과 유사하게, 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a)을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드, 2,5-다이클로로페닐붕소산 (3,4-다이하이드로나프탈렌-2-일붕소산 대신), 수성 2M 칼륨 카보네이트 용액 및 다이옥산과 반응시켰다. 추출 후처리 및 크로마토그래피 정제에 의해 SEM 보호된 표제 화합물을 연황색 점성 오일 (56 %)로서 수득하였다. 트라이플로오로아세트산과 반응시킨 후 모든 휘발물질을 증발시켰다. 메탄올과 공증발시키고, 메탄올로써 트리튜레이팅시켜 표제 화합물을 회색 고체 (74 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 304.9 [M-H]-.
실시예 38
5,7- 다이플루오로 -8- 하이드록시 -6- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온
a) N-(3,5- 다이플루오로 -2- 메톡시페닐 ) 피발아마이드
3,5-다이플루오로-2-메톡시아닐린 (5.0 g, 31 mmol)을 THF (50 ml) 중에 용해시키고, 트라이에틸아민 (3.5 g, 35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 피발로일 클로라이드 (4.2 g, 35 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 1 시간 교반 후, 온도를 20℃가 되게 하고, 16 시간 동안 교반을 지속하였다. 여과 후 유기 상을 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 80:20) 표제 화합물을 무색 액체 (7.2 g, 95 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 244.2 [M+H]+.
b) N-(3,5- 다이플루오로 -4- 요오도 -2- 메톡시페닐 ) 피발아마이드
THF (30 ml) 중 N-(3,5-다이플루오로-2-메톡시페닐)피발아마이드 (0.70 g, 2.9 mmol)의 용액을 < -75℃로 냉각시켰다. 온도를 < -70℃로 유지하면서 리튬 다이이소프로필아마이드 (사이클로헥산/ 에틸벤젠/테트라하이드로푸란 중 2M 용액 5.6 ml, 11.2 mmol)를 적가하였다. 2 시간 후 요오드 (1.1 g, 4.3 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 2 시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 농축시키고, 파티션시키고 (에틸 아세테이트 / 물), 유기 상을 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 85:25) 표제 화합물을 연황색 고체 (0.83 g, 78 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 368.0 [M-H]-.
c) N-(2,6- 다이플루오로 -3- 메톡시바이페닐 -4-일) 피발아마이드
다이옥산 중 N-(3,5-다이플루오로-4-요오도-2-메톡시페닐)피발아마이드 (0.8 g, 2.2 mmol), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.53 g, 0.65 mmol), 페닐붕소산 (0.34 g, 2.8 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (5 ml의 2M 수성 용액)의 혼합물을 90℃에서 90 분 동안 교반하였다. 여과 후 모든 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 파티션시켰다 (에틸 아세테이트 / 물). 유기 상을 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 85:15) 표제 화합물을 백색 고체 (0.45 g, 65 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 318.0 [M-H]-.
d) 2,6- 다이플루오로 -5- 메톡시 -4- 피발아마이도바이페닐 -3- 카복실산
다이에틸 에터 (25 ml) 중 N-(2,6-다이플루오로-3-메톡시바이페닐-4-일)피발아마이드 (0.44 g, 1.4 mmol)의 용액을 < -75℃으로 냉각시켰다. tert-부틸리튬 (헵탄 중 1.6 M 용액 2.2 ml, 3.5 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 < -75℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 드라이 아이스 (5 g)를 첨가하고, 온도를 20℃가 되게 하였다. 추출 후처리 (다이에틸 에터 / 물) 후, 수성 상을 pH < 7로 조정하고, 파티션시켰다 (에틸 아세테이트 / 물). 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.30 g, 60 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 362.1 [M-H]-.
e) 2,6- 다이플루오로 -5- 메톡시 -4- 피발아마이도바이페닐 -3- 카복사마이드
2,6-다이플루오로-5-메톡시-4-피발아마이도바이페닐-3-카복실산 (0.30 g, 0.83 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (15 ml) 중에 용해시키고, 카본일다이이미다졸 (0.20 g, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각 후 수성 암모니아 (10 ml의 25 % 용액)을 첨가하였다. 온도를 20℃가 되게 하고, 16 시간 동안 교반을 지속하였다. 모든 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 연속적으로 10 % 수성 시트르산 및 10 % 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기 상을 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하였다 (실리카 겔, 다이클로로메탄 / 메탄올 = 99:1에서 98:2). 표제 화합물을 백색 고체 (0.25 g, 84 %)로서 단리하였다. MS: m/e = 361.2 [M-H]-.
f) 5,7- 다이플루오로 -8- 메톡시 -6- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온
트라이에틸오르토폼에이트 (1 ml) 중 2,6-다이플루오로-5-메톡시-4-피발아마이도바이페닐-3-카복사마이드 (0.067 g, 0.19 mmol)의 현탁액에 p-톨루엔설폰산 (0.0018 g, 0.0092 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 180℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물질의 증발 후에, 잔류물을 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하였다 (실리카 겔, 다이클로로메탄 / 메탄올 = 99:1에서 98:2). 표제 화합물을 백색 고체 (0.007 g, 13 %)로서 단리하였다. MS: m/e = 286.8 [M-H]-.
g) 5,7- 다이플루오로 -8- 하이드록시 -6- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온
5,7-다이플루오로-8-메톡시-6-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (0.031 g, 0.11 mmol), 다이클로로메탄 (5 ml) 및 붕소 트라이브로마이드 (다이클로로메탄 중 1M 용액 0.32 ml)의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물질의 증발 후에, 잔류물을 연속적으로 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액, 물 및 에틸 아세테이트로써 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.014 g, 48 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 272.9 [M-H]-.
실시예 39
8- 하이드록시 -6-(3-( 모폴리노메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온, 트라이플로오로아세테이트과의 1:1 염
6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a) (0.50 g, 1 mmol)을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체 (0.25 g, 0.3 mmol), 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)모폴린 하이드로클로라이드 (0.44 g, 1.3 mmol), 칼륨 카보네이트 (5 ml의 2M 수성 용액) 및 다이옥산 (30 ml)과 반응시켰다. 90℃에서 2 시간 후 모든 휘발물질을 증발시켰다. 추출 후처리 (에틸 아세테이트 / 물) 및 유기 상의 건조 (Na2SO4)에 이어서 모든 휘발물질을 증발시켰다. 크로마토그래피 정제 (실리카 겔, 다이클로로메탄 / 메탄올 = 100:0에서 96:4)에 의해 SEM 보호된 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고, 연갈색 오일 (0.57 g, 95 %)로서 단리하였다. 이 생성물을 다이클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트라이플로오로아세트산 (3 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물질의 증발 후에, 잔류물을 메탄올과 공증발시켰다. 오일성 잔류물을 다이이소프로필에터로써 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.19 g, 44 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 336.0 [M-H]-.
실시예 40
8- 하이드록시 -6-(1- 메틸인돌린 -5-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온, 트라이플로오로아세테이트과의 1:1 염
실시예 39와 유사하게 39, 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a)을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체, 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸1,3,2다이옥사보롤란-2-일)인돌린 (4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)모폴린 하이드로클로라이드 대신), 칼륨 카보네이트 용액 및 다이옥산 (30 ml)과 반응시켰다. 크로마토그래피 정제 후에 SEM 보호된 표제 화합물의 유리 염기를 단리시키고 (77 %), 이를 트라이플로오로아세트산과 반응시켰다. 증발 및 트리튜레이팅 후에 표제 화합물을 황색 고체 (34 %)로서 단리하였다. MS: m/e = 294.0 [M+H]+.
실시예 41
6-브로모-8- 하이드록시 -5-( 트라이플로오로메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 2- 브로모 -6- 메톡시 -3- 트라이플로오로메틸 - 페닐아민
2-메톡시-5-(트라이플로오로메틸)아닐린 (5.0 g, 26 mmol)을 테트라클로로메탄 (100 ml) 중에 용해시키고, 염/얼음 욕에서 냉각시켰다. 온도를 < -10℃로 유지시키면서 N-브로모석신이미드 (5.1 g, 29 mmol)를 소분획으로 첨가하였다. 1 시간 후에 온도를 0℃가 되게 하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 나트륨 바이설파이트 (10 % 수성 용액) 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 30 분 동안 교반을 지속하였다. 유기 상을 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 88:12) 표제 화합물을 수득하고, 이를 적색 오일 (5.7 g, 73 %)로서 단리하였다. MS: m/e = 269 / 271 [M]+.
b) 2-아미노-3- 메톡시 -6-( 트라이플로오로메틸 ) 벤조니트릴
2-브로모-6-메톡시-3-트라이플로오로메틸-페닐아민 (4.7 g, 17 mmol, 구리(I)시아나이드 (2.3g, 26 mmol) 및 다이메틸폼아마이드 (15 ml)의 혼합물을 120℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물질의 증발 후에, 잔류물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 70:30) 표제 화합물을 연갈색 고체 (3.8 g, 54 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 215.1 [M-H]-.
c) 2-아미노-5- 브로모 -3- 메톡시 -6-( 트라이플로오로메틸 ) 벤조니트릴
2-아미노-3-메톡시-6-(트라이플로오로메틸)벤조니트릴 (2.0 g, 9.3 mmol)을 아세트산 (50 ml) 중에 용해시키고, 브롬 (1.6 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 모든 휘발물질의 증발 후에, 잔류물을 파티션시키고 (에틸 아세테이트 / 물), 유기 상을 실리카 상에서 흡착시켰다. 크로마토그래피 정제 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 70:30)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (1.0 g, 37 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 294.9 / 292.7 [M-H]-.
d) 2-아미노-5- 브로모 -3- 메톡시 -6-( 트라이플로오로메틸 ) 벤즈아마이드
진한 황산 (1.5 ml) 중 2-아미노-5-브로모-3-메톡시-6-(트라이플로오로메틸)벤조니트릴 (0.2 g, 0.68 mmol)의 용액을 80℃에서 4 시간 동안, 그 후 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 얼음 첨가 후, 나트륨 바이카보네이트를 pH > 7이 될 때까지 첨가하였다. 추출 후처리 (에틸 아세테이트 / 물), 이어서 크로마토그래피 (실리카 겔, 다이클로로메탄 / 메탄올 = 100:0에서 97:3)에 의해 표제 화합물을 수득하고, 이를 백색 고체 (0.15 g, 73 %)로서 단리하였다. MS: m/e = 310.9 / 312.8 [M-H]-.
e) 6- 브로모 -8- 메톡시 -5-( 트라이플로오로메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
2-아미노-5-브로모-3-메톡시-6-(트라이플로오로메틸)벤즈아마이드 (1.0 g, 3.2 mmol), 아세트산 (3 ml) 및 트라이에톡시메탄 (30 ml)의 혼합물을 80℃에서 150 분 동안 교반하였다. 온도를 120℃로 상승시키고, 교반을 4 시간 동안 지속하였다. 혼합물을 실온이 되게 하고, 침전물을 여과시키고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.95 g, 92 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 322.8 / 320.8 [M-H]-.
f) 6- 브로모 -8- 하이드록시 -5-( 트라이플로오로메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이클로로메탄 (5 ml) 중 6-브로모-8-메톡시-5-(트라이플로오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.050 g, 0.16 mmol)의 현탁액을 빙욕에서 냉각시키고, 붕소 트라이브로마이드 (다이클로로메탄 중 1M 용액 0.3 ml, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 90 분 후에 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 16 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로써 트리튜레이팅하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체 (0.0060 g, 13 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 308.8 / 306.7 [M-H]-.
실시예 42
8- 하이드록시 -5-( 트라이플로오로메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) N' -(2- 메톡시 -5-( 트라이플로오로메틸 ) 페닐 )-N,N- 다이메틸폼이미드아마이드
다이메틸폼아마이드다이메틸아세탈 (3.6 g, 30 mmol) 중 2-메톡시-5-(트라이플로오로메틸)아닐린 (1.91 g, 10 mmol)의 혼합물을 130℃에서 유지된 욕에서 가열하였다. 유리된 메탄올을 증류시켰다. 4 시간 후에 모든 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하였다 (실리카 겔, 다이클로로메탄 / 메탄올 = 100:0에서 95:5). 표제 화합물을 갈색 오일 (1.7 g, 69 %)로서 단리하였다. MS: m/e = 247.1 [M+H]+.
b) (E)- N' -(2- 브로모 -6- 메톡시 -3-( 트라이플로오로메틸 ) 페닐 )-N,N- 다이메틸폼이미드아마이드
클로로폼 (200 ml) 중 (E)-N'-(2-메톡시-5-(트라이플로오로메틸)페닐)-N,N-다이메틸폼이미드아마이드 (13.7 g, 56 mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 온도를 < 10℃로 유지시키면서 N-브로모석신이미드를 분획으로 첨가하였다. 2 시간 후 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 16 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 30:70) 표제 화합물을 백색 고체 (6.3 g, 35 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 324 [M]+.
c) (E)- N' -(2- 시아노 -6- 메톡시 -3-( 트라이플로오로메틸 ) 페닐 )-N,N- 다이메틸폼이미드아마이드
(E)-N'-(2-브로모-6-메톡시-3-(트라이플로오로메틸)페닐)-N,N-다이메틸폼이미드아마이드 (1.6 g, 5 mmol), 구리(I)시아나이드 (0.67 g, 7.5 mmol) 및 다이메틸폼아마이드 (2 ml)의 혼합물을 120℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 다이메틸폼아마이드 (20 ml)로 희석한 후에 혼합물을 여과시켰다. 유기 상을 증발시키고, 오일성 잔류물을 파티션시켰다 (에틸 아세테이트 / 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액). 유기 상을 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하였다 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 0:100). 표제 화합물을 백색 고체 (0.95 g, 70 %)로서 단리하였다. MS: m/e = 272.1 [M+H]+.
d) (E)-2-(( 다이메틸아미노 ) 메틸렌아미노 )-3- 메톡시 -6-( 트라이플로오로메틸 )벤즈아마이드
실시예 41d와 유사하게, (E)-N'-(2-시아노-6-메톡시-3-(트라이플로오로메틸)페닐)-N,N-다이메틸폼이미드아마이드 (2-아미노-5-브로모-3-메톡시-6- (트라이플로오로메틸)벤조니트릴 대신)를 진한 황산과 반응시켰다. 추출 후처리 및 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물을 백색 고체 (41 %)로서 단리하였다. MS: m/e = 290.0 [M+H]+.
e) 8- 메톡시 -5-( 트라이플로오로메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
tert-부탄올 중 (E)-2-((다이메틸아미노)메틸렌아미노)-3-메톡시-6-(트라이플로오로메틸)벤즈아마이드 (0.029 g, 0.10 mmol), 칼륨 tert-부탄올레이트 (0.017 g, 0.15 mmol)의 용액을 90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.016 g, 66 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 242.9 [M-H]-.
f) 8- 하이드록시 -5-( 트라이플로오로메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 41f와 유사하게, 8-메톡시-5-(트라이플로오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (6-브로모-8-메톡시-5-(트라이플로오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 대신)을 붕소 트라이브로마이드와 반응시켰다. 증발시키고, 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 백색 고체 (51 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 228.9 [M-H]-.
실시예 43
6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -5-( 트라이플로오로메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(4- 플루오로페닐 )-8- 메톡시 -5-( 트라이플로오로메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (15 ml) 중 6-브로모-8-메톡시-5-(트라이플로오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 41e) ((0.15 g, 0.46 mmol), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체 (0.11 g, 0.14 mmol), 4-플루오로페닐붕소산 (0.085 g, 0.60 mmol) 및 수성 칼륨 카보네이트 (3 ml의 2M 용액)의 혼합물을 90℃에서 90 분 동안 교반하였다. 추출 후처리 (에틸 아세테이트 / 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액) 후 유기 상을 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하였다 (실리카 겔, 다이클로로메탄 / 메탄올 = 100:0에서 95:5). 표제 화합물을 백색 고체 (0.09 g, 57 %)로서 단리하였다. MS: m/e = 247.1 [M+H]+.
b) 6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -5-( 트라이플로오로메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 41f와 유사하게, 6-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-5-(트라이플로오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (6-브로모-8-메톡시-5-(트라이플로오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 대신)을 붕소 트라이브로마이드와 반응시켰다. 증발시키고, 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 연보라색 고체 (30 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 323.0 [M-H]-.
실시예 44
6- 브로모 -8- 하이드록시 -5-니트로-3H- 퀴나졸린 -4-온
a) 6- 브로모 -8- 메톡시 -5- 니트로퀴나졸린 -4(3H)-온
질산 (10 ml의 65 % 용액)을 빙욕에서 냉각시키고, 온도를 < 10℃로 유지시키면서 진한 황산 (10 ml)을 첨가하였다. 온도를 < 10℃로 유지시키면서 6-브로모-8-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 2a)을 소 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 빙욕에서 1 시간 동안 교반하고, 20℃가 되게 하고, 얼음 (50 g)에 부었다. 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회색 고체 (3.4 g, 97 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 300.0 /298.1 [M-H]-.
b) 6- 브로모 -8- 하이드록시 -5-니트로-3H- 퀴나졸린 -4-온
실시예 41f와 유사하게, 6-브로모-8-메톡시-5-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (6-브로모-8-메톡시-5-(트라이플로오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 대신)을 붕소 트라이브로마이드와 반응시켰다. 증발시키고, 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 회색 고체 (43 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 285.7 / 283.8 [M-H]-.
실시예 45
8- 하이드록시 -6-(1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸 -5-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 5- 요오도 -1-(2- 메톡시 -에틸)-1H- 피라졸
1-(2-메톡시에틸)-1H.피라졸 (CAS 등록 번호 304693-68-3) (1.5 g, 12 mmol)을 THF (30 ml) 중에 용해시키고, 드라이 아이스 / 아세톤 욕에서 냉각시켰다. 온도를 < -70℃로 유지시키면서 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6M 용액 11 ml)를 적가하였다. 1 시간 후에 요오드 (4.5 g, 18 mmol)를 첨가하였다. 온도를 20℃가 되게 하고, 2 시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하였다 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 0:100). 표제 화합물을 황색 고체 (0.35 g, 6 %)로서 단리하였다. MS: m/e = 253.1 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸 -5-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 28b/c과 유사하게, 다이옥산 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 28a), 5-요오도-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸 (1,2,3-트라이플로오로-5-요오도벤젠 대신), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드의 혼합물을 수성 2M 칼륨 카보네이트 용액과 반응시켰다. 추출 후처리 및 크로마토그래피 정제 후 SEM 보호된 표제 화합물을 연갈색 오일 (27 %)로서 수득하였다. 트라이플로오로아세트산과 반응시키고, 증발시키고, 추출 후처리 (에틸 아세테이트 / 물)하고, 이어서 분취용 HPLC을 수행하여 표제 화합물을 회백색 고체 (22 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 285.3 [M-H]-
실시예 46
8- 하이드록시 -6-(4-( 메톡시메틸 )-2- 메틸티아졸 -5-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 5- 요오도 -4- 메톡시메틸 -2- 메틸 -티아졸
메탄올 (10 ml) 중 4-(메톡시메틸)-2-메틸티아졸 (CAS 등록 번호 478031-96-8) (0.33 g, 2.3 mmol), 은 설페이트 (0.43 g, 1.4 mmol) 및 요오드 (0.59 g, 2.3 mmol)의 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 여과 후 유기 상을 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하였다 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 70:30). 표제 화합물을 백색 고체 (0.16 g, 26 %)로서 단리하였다. MS: m/e = 237.9 [M-OCH3]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(4-( 메톡시메틸 )-2- 메틸티아졸 -5-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 28b/c과 유사하게, 다이옥산 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 28a), 5-요오도-4-메톡시메틸-2-메틸-티아졸 (1,2,3-트라이플로오로-5-요오도벤젠 대신), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드의 혼합물을 수성 2M 칼륨 카보네이트 용액과 반응시켰다. 추출 후처리 및 크로마토그래피 정제 후 SEM 보호된 표제 화합물을 연갈색 오일 (35 %)로서 수득하였다. 트라이플로오로아세트산과 반응시키고, 증발시키고, 메탄올과 공증발시키고, 에틸 아세테이트로써 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 연갈색 고체 (88 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 302.1 [M-H]-
실시예 47
8- 하이드록시 -6-(1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 4- 요오도 -1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸
메탄올 (30 ml) 중 1-(2-메톡시에틸)-1H.피라졸 (CAS 등록 번호 304693-68-3) (2.4 g, 19 mmol), 은 설페이트 (3.6 g, 11 mmol) 및 요오드 (4.4 g, 19 mmol)의 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 여과 후 유기 상을 증발시켰다. 표제 화합물을 황색 고체 (6.5 g, 136 %)로서 단리시키고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/e = 253.0 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 28b/c과 유사하게, 다이옥산 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 28a), 4-요오도-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸 (1,2,3-트라이플로오로-5-요오도벤젠 대신), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드의 혼합물을 수성 2M 칼륨 카보네이트 용액과 반응시켰다. 추출 후처리 및 크로마토그래피 정제 후 SEM 보호된 표제 화합물을 연갈색 오일 (42 %)로서 수득하였다. 트라이플로오로아세트산과 반응시키고, 증발시키고, 먼저 메탄올로, 그 후 에틸 아세테이트로 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 연회색 고체 (88 %)로서 수득하였다.
MS: m/e = 285.0 [M-H]-
실시예 48
6-(2- 클로로 -5- 메탄설폰일 - 페닐 )-8- 하이드록시 -3H- 퀴나졸린 -4-온
실시예 28b/c과 유사하게, 다이옥산 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 28a), 1-클로로-2-요오도-4-(메틸설폰일)벤젠 (1,2,3-트라이플로오로-5-요오도벤젠 대신), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드의 혼합물을 수성 2M 칼륨 카보네이트 용액과 반응시켰다. 추출 후처리 및 크로마토그래피 정제 후 SEM 보호된 표제 화합물을 연황색 오일 (44 %)로서 수득하였다. 트라이플로오로아세트산과 반응시키고, 증발시키고, 메탄올로 트리튜레이팅하고, 그 후 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (88 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 349.1 [M-H]-
실시예 49
6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -5- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6- 브로모 -8- 메톡시 -3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (150 ml) 중 6-브로모-8-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온 (10g, 39 mmol)의 현탁액에 5 분획의 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 55 % 분산액 2.6 g, 59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 90 분 동안 교반하였다. 빙욕 냉각하면서 SEM-클로라이드 (7.2 g, 43.1 mmol)를 적가하였다. 1 시간 후에 온도를 20℃가 되게 하고, 3 일 동안 교반을 지속하였다. 모든 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 파티션시켰다 (에틸 아세테이트 / 염수). 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 크로마토그래피하고(실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:0에서 0:100), 헥산으로써 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 백색 고체(7.2 g, 48 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 385.0 / 387.0 [M+H]+.
b) 6-(4- 플루오로페닐 )-8- 메톡시 -3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이옥산 (80 ml) 중 6-브로모-8-메톡시-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (3.0 g, 7.8 mmol), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체 (1.9 g, 2.3mmol), 4-플루오로페닐붕소산 (1.4 g, 10 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (8 ml의 2M 수성 용액)의 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 여과 후 모든 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 파티션시켰다 (에틸 아세테이트 / 물). 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 10:90) 표제 화합물을 회백색 고체 (2.9 g, 94 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 401.2 [M+H]+.
c) 5- 브로모 -6-(4- 플루오로페닐 )-8- 메톡시 -3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
아세트산 (30 ml) 중 6-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (2.6 g, 6.4 mmol)의 용액을 수욕에서 실온에서 냉각시켰다. 브롬 (1.2 g, 7.7 mmol)을 적가하고, 이어서 은 설페이트 (1.2 g, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (100 ml)을 첨가하고, 여과 후에 모든 휘발물질을 증발시켰다. 잔류 휘발물질을 톨루엔과 공증발시켜 제거하였다. 실리카 상에 흡착시킨 후 화합물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 0:100)로 정제하여 표제 화합물을 연갈색 포움 (1.4 g, 45 %)으로서 수득하였다. MS: m/e = 479.0 / 481.0 [M+H]+.
d) 6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -5- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 50a/b와 유사하게, 5-브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 49c)을 다이옥산 중에서 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체, 페닐붕소산 (p-톨일붕소산 대신) 및 칼륨 카보네이트 (2M 수성 용액)와 반응시켰다. 후 처리 및 크로마토그래피 정제 후에 (메틸 및 SEM) 비스-보호된 표제 화합물을 연황색 오일 (92 %)로서 단리하였다. 붕소 트라이브로마이드와 추가 반응시키고, 이어서 후처리 및 분취용 HPLC 정제에 의해 표제 화합물을 연녹색 고체 (66 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 333.0 [M+H]+.
실시예 50 / 51
6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -5-p- 톨일퀴나졸린 -4(3H)-온 및 7- 브로모 -6-(4-플 루오로 페닐)-8- 하이드록시 -5-p- 톨일퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(4- 플루오로페닐 )-8- 메톡시 -5-p-톨일-3-(2- 트라이메틸실란일 - 에톡시메틸 )-3H- 퀴나졸린 -4-온 및 7- 브로모 -6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -5-p- 톨일퀴나졸린 -4(3H)-온
다이옥산 (10 ml) 중 5-브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.20 g, 0.42 mmol)) (실시예 49c), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체 (0.10 g, 0.13 mmol), p-톨일붕소산 (0.074 g, 0.54 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (2 ml의 2M 수성 용액)의 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 여과 후 모든 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 파티션시켰다 (에틸 아세테이트 / 염수). 유기 상을 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 25:75) 표제 화합물을 연갈색 오일 (0.18 g, 87 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 491.4 [M+H]+.
b) 6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -5-p- 톨일퀴나졸린 -4(3H)-온 및 7- 브로모 -6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -5-p- 톨일퀴나졸린 -4(3H)-온
다이클로로메탄 (10 ml) 중 6-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-5-p-톨일-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (0.18 g, 0.36 mmol)의 용액에 붕소 트라이브로마이드 (다이클로로메탄 중 2M 용액 2 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물질의 증발 후에, 잔류물을 분취용 HPLC(제니미 액시아 5 μ C18A 110A 100X30mm. 구배 (0.1 % 물 중 폼산) / 메탄올 = 10 / 90에서 40 / 60)로 정제하였다. 6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-p-톨일퀴나졸린-4(3H)-온을 백색 고체 (0.022 g, 18 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 347.1 [M+H]+.
또한, 7-브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-p-톨일퀴나졸린-4(3H)-온을 백색 고체 (0.037 g, 24 %)로서 단리하였다. MS: m/e = 422.9 / 424.9 [M-H]-.
실시예 52
6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -5-(3-( 메틸설폰일 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 50a/b와 유사하게, 5-브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 49c)을 다이옥산 중에서 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체, 3-(메틸설폰일)페닐붕소산 (p-톨일붕소산 대신) 및 칼륨 카보네이트 (2M 수성 용액)와 반응시켰다. 후 처리 및 크로마토그래피 정제 후에 (메틸 및 SEM) 비스-보호된 표제 화합물을 연황색 오일 (82 %)로서 단리하였다. 붕소 트라이브로마이드와 추가 반응시키고, 이어서 후처리하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 백색 고체 (47%)로서 수득하였다. MS: m/e = 409.2 [M-H]-.
실시예 53
6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -5-(3-( 트라이플로오로메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 50a/b와 유사하게, 5-브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 49c)을 다이옥산 중에서 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체, 3-(트라이플로오로메틸)페닐붕소산 (p-톨일붕소산 대신) 및 칼륨 카보네이트 (2M 수성 용액)와 반응시켰다. 후 처리 및 크로마토그래피 정제 후에 (메틸 및 SEM) 비스-보호된 표제 화합물을 연황색 오일 (84 %)로서 단리하였다. 붕소 트라이브로마이드와 추가 반응시키고, 이어서 후처리하고, 분취용 HPLC 정제에 의해 표제 화합물을 회백색 고체 (39 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 401.3 [M+H]+.
실시예 54
6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -5- 카보니트릴
a) 6-(4- 플루오로페닐 )-8- 메톡시 -4-옥소-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -5- 카보니트릴
다이메틸폼아마이드 (1 ml) 중 5-브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 49c) (0.2 g, 0.42 mmol), L-프롤린 (0.048 g, 0.42 mmol) 및 구리(I)시아나이드의 혼합물을 120℃에서 6 시간 동안 반응시키고, 그 후 100℃에서 16 시간 동안 교반을 지속하였다. 모든 휘발물질의 증발 후에, 잔류물을 파티션시켰다 (에틸 아세테이트 / 물). 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 100:00에서 0:100) 표제 화합물을 백색 고체 (0.11 g, 61 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 484.3 [M+CH3COO]-.
b) 6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -5- 카보니트릴
6-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-4-옥소-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-카보니트릴 (0.10 g, 0.23 mmol)을 다이클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고, 붕소 트라이브로마이드 (다이클로로메탄 중 1M 용액 2 ml)를 적가하였다. 16 시간 실온에서 교반 후 모든 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로써 트리튜레이팅하였다. 분취용 HPLC 정제(제니미 액시아 5 μ C18A 110A 100X30mm. 구배 (0.1 % 물 중 폼산) / 메탄올 = 10 / 90에서 40 / 60)에 의해 표제 화합물을 회백색 고체 (8 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 282.3 [M+H]+.
실시예 55
N,N- 다이에틸 -4-(6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -5-일) 벤즈아마이드
실시예 50a/b와 유사하게, 5-브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 49c)을 다이옥산 중에서 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체, 4-(다이에틸카바모일)페닐붕소산 (p-톨일붕소산 대신) 및 칼륨 카보네이트 (2M 수성 용액)와 반응시켰다. 후 처리 및 크로마토그래피 정제 후에 (메틸 및 SEM) 비스-보호된 표제 화합물을 회백색 고체 (62 %)로서 단리하였다. 붕소 트라이브로마이드와 추가 반응시키고, 이어서 후처리하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 연보라색 고체 (65 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 432.3 [M+H]+.
실시예 56
6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -5-(피리딘-4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 50a/b와 유사하게, 5-브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 49c)을 다이옥산 중에서 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체, 피리딘-4-일붕소산 (p-톨일붕소산 대신) 및 칼륨 카보네이트 (2M 수성 용액)와 반응시켰다. 후 처리 및 크로마토그래피 정제 후에 (메틸 및 SEM) 비스-보호된 표제 화합물을 연갈색 오일 (72 %)로서 단리하였다. 붕소 트라이브로마이드와 추가 반응시키고, 이어서 후처리하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 트리튜레이팅하였다. 분취용 HPLC 정제(제니미 액시아 5 μ C18A 110A 100X30mm. 구배 (0.1 % 물 중 폼산) / 메탄올 = 10 / 90에서 40 / 60)에 의해 표제 화합물을 연갈색 고체 (8 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 334.3 [M+H]+.
실시예 57
6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -5-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 50a/b와 유사하게, 5-브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 49c)을 다이옥산 중에서 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체, 4-(메틸설폰일)페닐붕소산 (p-톨일붕소산 대신) 및 칼륨 카보네이트 (2M 수성 용액)와 반응시켰다. 후 처리 및 크로마토그래피 정제 후에 (메틸 및 SEM) 비스-보호된 표제 화합물을 연황색 오일 (57 %)로서 단리하였다. 붕소 트라이브로마이드와 추가 반응시키고, 이어서 후처리하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 트리튜레이팅하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (65 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 411.1 [M+H]+.
실시예 58
6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -5-(2- 메틸피리딘 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 50a/b와 유사하게, 5-브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 49c)을 다이옥산 중에서 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체, 2-메틸피리딘-4-일붕소산 (p-톨일붕소산 대신) 및 칼륨 카보네이트 (2M 수성 용액)와 반응시켰다. 후 처리 및 크로마토그래피 정제 후에 (메틸 및 SEM) 비스-보호된 표제 화합물을 연황색 오일 (75 %)로서 단리하였다. 붕소 트라이브로마이드와 추가 반응시키고, 이어서 후처리하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 트리튜레이팅하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (70 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 346.0 [M-H]-.
실시예 59
6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -5-(2- 모폴리노피리딘 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 50a/b와 유사하게, 5-브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 49c)을 다이옥산 중에서 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체, 2-모폴리노피리딘-4-일붕소산 (p-톨일붕소산 대신) 및 칼륨 카보네이트 (2M 수성 용액)와 반응시켰다. 후 처리 및 크로마토그래피 정제 후에 (메틸 및 SEM) 비스-보호된 표제 화합물을 황색 오일 (71 %)로서 단리하였다. 붕소 트라이브로마이드와 추가 반응시키고, 이어서 후처리하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 트리튜레이팅하였다. 표제 화합물을 연녹색 고체 (47 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 419.0 [M+H]+.
실시예 60
6-(6-( 다이메틸아미노 )피리딘-3-일)-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온, 트라이플로오로아세테이트과의 1:1 염
실시예 7b/c과 유사하게, 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a)을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드, 2-다이메틸아미노피리딘-5-일붕소산 (CAS 등록 번호 579525-46-5) (3,4-다이하이드로나프탈렌-2-일붕소산 대신), 2.5 당량의 2M 수성 칼륨 카보네이트 용액 및 다이옥산 (다이메틸폼아마이드 대신)과 반응시켰다. 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 추출 후처리 및 크로마토그래피 정제 후 SEM 보호된 표제 화합물을 회백색 고체 (81%)로서 단리하였다. 실시예 7c과 유사하게, 트라이플로오로아세트산으로 처리하고, 모든 휘발물질을 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로써 트리튜레이팅을 반복하여 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (65 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 283.1 [M+H]+.
실시예 61
6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -5-(1- 메틸 -1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 50a/b와 유사하게, 5-브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 49c)을 다이옥산 중에서 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (p-톨일붕소산 대신) 및 칼륨 카보네이트 (2M 수성 용액)와 반응시켰다. 후 처리 및 크로마토그래피 정제 후에 (메틸 및 SEM) 비스-보호된 표제 화합물을 무색 오일 (95 %)로서 단리하였다. 붕소 트라이브로마이드와 추가 반응시키고, 이어서 후처리하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 트리튜레이팅하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (17 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 352.1 [M+H]+.
실시예 62
8- 하이드록시 -6-(6- 모폴리노피리딘 -2-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 7b/c과 유사하게, 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a)을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드, 6-모폴리노피리딘-2-일붕소산 (CAS 등록 번호 1310385-04-6) (3,4-다이하이드로나프탈렌-2-일붕소산 대신), 2.5 당량의 2M 수성 칼륨 카보네이트 용액 및 다이옥산 (다이메틸폼아마이드 대신)과 반응시켰다. 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 추출 후처리 및 크로마토그래피 정제 후 SEM 보호된 표제 화합물을 회백색 고체 (45 %)로서 단리하였다. 실시예 7c과 유사하게, 트라이플로오로아세트산으로 처리하고, 모든 휘발물질을 증발시키고, 메탄올과 공증발시키고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로써 트리튜레이팅을 반복하여 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (73 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 325.1 [M+H]+.
실시예 63
8- 하이드록시 -6-(6-( 피롤리딘 -1-일)피리딘-2-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 7b/c과 유사하게, 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7a)을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드, 6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2- 붕소산 (CAS 등록 번호 1310404-18-2) (3,4-다이하이드로나프탈렌-2-일붕소산 대신), 2.5 당량의 2M 수성 칼륨 카보네이트 용액 및 다이옥산 (다이메틸폼아마이드 대신)과 반응시켰다. 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 추출 후처리 및 크로마토그래피 정제 후 SEM 보호된 표제 화합물을 무색 오일 (7%)로서 단리하였다. 실시예 7c과 유사하게, 트라이플로오로아세트산으로 처리하고, 모든 휘발물질을 증발시키고, 메탄올과 공증발시키고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로써 트리튜레이팅하여 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (59 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 309.1 [M+H]+.
실시예 64
4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로 - 퀴나졸린 -5-일]- 벤조니트릴
실시예 50a/b와 유사하게, 5-브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 49c)을 다이옥산 중에서 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체, 4-시아노페닐붕소산 (p-톨일붕소산 대신) 및 칼륨 카보네이트 (2M 수성 용액)와 반응시켰다. 후 처리 및 크로마토그래피 정제 후에 (메틸 및 SEM) 비스-보호된 표제 화합물을 연황색 오일 (69 %)로서 단리하였다. 붕소 트라이브로마이드와 추가 반응시키고, 이어서 후처리하고, 에틸 아세테이트로써 트리튜레이팅하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (13 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 356.1 [M-H]-.
실시예 65
8- 하이드록시 -6-( 하이드록시(p-톨일)메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 벤질 2-아미노-3-( 벤질옥시 )-5- 요오도벤조에이트
벤질 2-아미노-3-(벤질옥시)벤조에이트 (15.0 g, 45.0 mmol, CAS103929-64-2) 및 나트륨 아세테이트 (11.2 g, 135 mmol)를 아르곤 하에 실온에서 아세트산 (270 ml)과 합쳐 무색 현탁액을 수득하였다. 요오드 클로라이드 (14.6 g, 90.0 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트/물로 추출하고, 포화 수성 나트륨 티오설페이트 용액으로 세척하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 = 90:10에서 80:20) 하여 표제 화합물을 무색 고체 (9.2 g, 45 %)로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): 5.04 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.1 (br s, 2H), 7.125 (d, J=3Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 10H), 7.835 (d, J=3Hz, 1H) .
b) 2-아미노-3-( 벤질옥시 )-5- 요오도벤조산
벤질 2-아미노-3-(벤질옥시)-5-요오도벤조에이트 (9.2 g, 200 mmol)를 메탄올 (195 ml)과 합쳐 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 물 (0.5 ml)로 희석하고, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (2.14 g, 50.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 10℃에서 1N 염산 및 완충제 pH7로써 중화시키고, 여과시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 증류시켜 표제 화합물을 백색 고체 (7.02 g, 95 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 370.0 [M+H]+.
c) 8-( 벤질옥시 )-6- 요오도퀴나졸린 -4(3H)-온
2-아미노-3-(벤질옥시)-5-요오도벤조산 (7.00 g, 19.0 mmol)을 폼아마이드 (250 ml)와 합쳐 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 155℃로 가열하고, 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과시키고, 에틸 아세테이트로, 그 후 헵탄으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 연갈색 고체 (6.0 g, 84 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 379.2 [M+H]+.
d) 8-( 벤질옥시 )-6-( 하이드록시(p-톨일)메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
테트라하이드로푸란 (30 ml) 중 8-(벤질옥시)-6-요오도퀴나졸린-4(3H)-온 (0.10 g, 0.26 mmol) 및 N',N',N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민 (0.03 g, 0.26 mmol)의 용액에 -78℃에서 메틸리튬 (THF 중 1.6M, 0.17 ml, 0.26 mmol)을 첨가하고, 5 분 후 tert-부틸리튬 (헥산 중 1.6M, 0.33 ml, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후에 4-메틸벤즈알데하이드 (0.03 g, 0.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물이 실온으로 가온될 때까지 교반을 지속하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 다이클로로메탄 / 메탄올 = 99:1에서 95:5) 하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.01 g, 10 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 373.1 [M+H]+.
e) 8- 하이드록시 -6-( 하이드록시(p-톨일)메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이클로로메탄 (1.0 ml) 중 8-(벤질옥시)-6-(하이드록시(p-톨일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.01 g, 0.03 mmol)의 용액에 붕소 트라이브로마이드 (다이클로로메탄 중 1M, 0.13 ml, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 다이클로로메탄 / 메탄올 = 98:2에서 90:10) 하여 표제 화합물을 점성 오일 (0.007 g, 97 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 283.3 [M+H]+.
실시예 66
8- 하이드록시 -6-(4- 메틸벤조일 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 8-( 벤질옥시 )-6-(4- 메틸벤조일 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이클로로메탄 (50 ml) 중 8-(벤질옥시)-6-(하이드록시(p-톨일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.07 g, 0.19 mmol) 및 망간 다이옥사이드 (0.40 g, 4.63 mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 및 크로마토그래피 (실리카 겔, 다이클로로메탄 / 메탄올 = 95:5)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.02 g, 23 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 371.1 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(4- 메틸벤조일 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이클로로메탄 (2.0 ml) 중 8-(벤질옥시)-6-(4-메틸벤조일)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.02 g, 0.04 mmol)의 용액에 붕소 트라이브로마이드 용액(다이클로로메탄 중 1 M, 0.22 ml, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 다이클로로메탄/메탄올 = 95:5) 하여 표제 화합물을 연황색 고체 (0.004 g, 36 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 278.8 [M-H]-.
실시예 67
8- 하이드록시 -6-( 하이드록시(페닐)메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 8-( 벤질옥시 )-6-( 하이드록시(페닐)메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
테트라하이드로푸란 (75 ml) 중 8-(벤질옥시)-6-요오도퀴나졸린-4(3H)-온 (0.50 g, 1.32 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.11 g, 2.64 mmol) 및 N',N',N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민 (0.15 g, 0.20 ml, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, tert-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 1.65 ml, 2.64 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후에 벤즈알데하이드 (0.70 g, 0.67 ml, 6.61 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 다이클로로메탄/메탄올 = 100:0에서 95:5) 하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.22 g, 46 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 359.1 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-( 하이드록시(페닐)메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
메탄올 (50 ml) 중 8-(벤질옥시)-6-(하이드록시(페닐)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.14 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (10 %, 0.015 mg, 0.014 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 수소화시키고, 여과시키고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (0.02 g, 35 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 266.9 [M-H]-.
실시예 68
6- 벤조일 -8- 하이드록시 -3H- 퀴나졸린 -4-온
a) 6- 벤조일 -8-( 벤질옥시 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이클로로메탄 (123 ml) 중 8-(벤질옥시)-6-(하이드록시(페닐)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.17 g, 0.47 mmol)의 용액에 망간 다이옥사이드 (1.03 g, 11.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 여과시키고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 다이클로로메탄 / 메탄올 = 100:0에서 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.13 g, 78 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 357.1 [M+H]+.
b) 6- 벤조일 -8- 하이드록시 -3H- 퀴나졸린 -4-온
다이클로로메탄 (5.75 ml) 중 6-벤조일-8-(벤질옥시)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.13 mmol)의 용액에 붕소 트라이브로마이드 (다이클로로메탄 중 1M, 0.65ml, 0.65 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 다이클로로메탄 / 메탄올 = 95:5) 하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.02 g, 52 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 267.0 [M+H]+.
실시예 69
8- 하이드록시 -6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온 2,2,2- 트라이플로오로아세테이트
a) 6-(3,6- 다이하이드로 -2H-피란-4-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
6-브로모-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 7a, 0.45 g, 0.90 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0.05 g, 0.05 mmol) 및 2,6-다이-tert-부틸-4-메틸페놀 (0.02 g, 0.09 mmol)을 톨루엔 (17.9 ml)과 합쳐 황색 용액을 수득하였다. 트라이부틸(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)스태난 (0.37 g, 0.99 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0.11 g, 0.09 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 그 후 실온으로 냉각시켰다. 수성 칼륨 플루오라이드 용액 (20%, 5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 20:80에서 70:30) 하여 표제 화합물을 연황색 고체 (0.30 g, 66 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 505.2 [M+H]+.
b) 6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2,3- 다이하이드로퀴나졸린 -4(1H)-온
6-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.06 g, 0.12 mmol)을 에틸 아세테이트 (5 ml) 및 탄소 상 팔라듐 (10 %, 6.0 mg)과 합쳤다. 반응을 15 시간 동안 25℃에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 증류시켜 표제 화합물을 무색 오일 (0.061 g, 99 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 507.3 [M-H]-.
c) 6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온 (0.06 g, 0.11 mmol) 및 4,5-다이클로로-3,6-다이옥소사이클로헥사-1,4-다이엔-1,2-다이카보니트릴 (0.04 g, 0.16 mmol)을 에틸 아세테이트 (2 ml)와 합쳐 갈색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 조질 물질을 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 50:50)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.04 g, 99 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 507.4 [M+H]+.
d) 8- 하이드록시 -6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온 2,2,2-트라이플로오로아세테이트
6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.04 g, 0.07 mmol)을 다이클로로메탄 (1 ml)과 합쳐 무색 용액을 수득하였다. 트라이플로오로아세트산 (1.00 ml)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 다이에틸 에터 (2 mL)로써 트리튜레이팅하고, 여과시켜 표제 화합물을 연회색 고체 (0.02 g, 75 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 245.0 [M-H]-.
실시예 70
6-(3,6- 다이하이드로 -2H-피란-4-일)-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
밀봉 유리관에서 6-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 69a, 0.03 g, 0.05 mmol), 폼산 (2.44 g, 2.00 ml, 53.0 mmol) 및 물 (0.20 g, 11.1 mmol)을 합쳐 황색 용액을 수득하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 3회 증류시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.01 g, 81 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 245.1 [M+H]+.
실시예 71
8- 하이드록시 -6-(3-( 메톡시메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(3-( 메톡시메틸 ) 페닐 )-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-(트 라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (5 ml) 및 물 (0.5 ml) 중 6-브로모-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (0.10 g, 0.20 mmol), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.02 g, 0.03 mmol), 3-(메톡시메틸)페닐붕소산 (0.04 g, 0.26 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.06 g, 0.4 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 20:80에서 50:50) 하여 표제 화합물을 연황색 고체 (0.06 g, 58 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 543.5 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(3-( 메톡시메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
폼산 (9 ml) 및 물 (1 mL) 중 6-(3-(메톡시메틸)페닐)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.14 g, 0.25 mmol)을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 증류시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 2회 증류시켜 표제 화합물을 연갈색 고체 (0.07 g, 92 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 283.1 [M+H]+.
실시예 72
8- 하이드록시 -6-(5- 메틸티아졸 -2-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(5- 메틸티아졸 -2-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
6-브로모-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.10 g, 0.20 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0.01 g, 0.01 mmol) 및 2,6-다이-tert-부틸-4-메틸페놀 (0.004 mg, 0.02 mmol)을 톨루엔 (2.4 ml)과 합쳤다. 5-메틸-2-(트라이부틸스태닐)티아졸 (0.08 g, 0.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0.02 g, 0.02 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류하고, 그 후 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 수성 칼륨 플루오라이드 용액 (20 %, 10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 20:80에서 50:50) 하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.03 g, 24 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 520.3 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(5- 메틸티아졸 -2-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
폼산 (11.1 g, 9.22 ml, 240 mmol) 및 물 (1.0 ml) 중 6-(5-메틸티아졸-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.03 g, 0.05 mmol)을 1.5 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 휘발물질을 증류시켰다. 메탄올을 첨가하고, 증류시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.01 g, 88 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 260.0 [M+H]+.
실시예 73
8- 하이드록시 -6-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-8-(2- 트라이메틸실란일 - 에톡시메톡시 )-3-(2-트 라이메틸실란 일- 에톡시메틸 )-3H- 퀴나졸린 -4-온
6-브로모-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (1.50 g, 2.99 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0.35 g, 0.30 mmol) 및 2,6-다이-tert-부틸-4-메틸페놀 (0.07 g, 0.30 mmol)을 톨루엔 (35 ml)과 합쳐 오렌지색 현탁액을 수득하였다. 1-메틸-2-(트라이부틸스태닐)-1H-이미다졸 (1.11 g, 2.99 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류시켰다. 수성 칼륨 플루오라이드 용액 (20 %, 150 ml)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 메탄올 = 100:0에서 90:10 및 다이클로로메탄 / 메탄올 = 100:0에서 80:20) 하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.16 g, 10 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 503.2 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
폼산 (12.4 g, 10.3 ml, 269 mmol) 및 물 (1.1 ml) 중 6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.03 g, 0.05 mmol)을 1.5 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 휘발물질을 증류시켰다. 메탄올을 첨가하고, 증류시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.01 g, 92 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 243.2 [M+H]+.
실시예 74
8- 하이드록시 -6- 니코틴오일퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 8-( 벤질옥시 )-6-( 하이드록시(피리딘-3-일)메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
테트라하이드로푸란 (20 ml) 중 8-(벤질옥시)-6-요오도퀴나졸린-4(3H)-온 (0.10 g, 0.26 mmol)에 N',N',N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민 (0.03 g, 0.04 ml, 0.26 mmol) 및 나트륨 하이드라이드 (0.02 g, 0.53 mmol)를 첨가하여 베이지색 현탁액을 수득하였다. 45 분 동안 교반 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드 - 리튬 클로라이드 착체 (테트라하이드로푸란 중 14%, 0.44 ml, 0.53 mmol)를 첨가하여 베이지색 현탁액을 수득하였다. 30 분 동안 교반 후, 0℃에서 갓 증류된 니코틴알데하이드 (0.14 g, 0.12 ml, 1.32 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켜 황색 현탁액을 수득하였다. 메탄올 (0.5 ml)을 첨가하고, 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1% 폼산) = 20:80에서 98:2) 하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.07 g, 76 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 358.0 [M-H]-.
b) 8-( 벤질옥시 )-6- 니코틴오일퀴나졸린 -4(3H)-온
다이클로로메탄 (100 ml)에 현탁된 8-(벤질옥시)-6-(하이드록시(피리딘-3-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.07 g, 0.20 mmol)에 망간(IV) 옥사이드 (0.44 g, 5.01 mmol)를 첨가하여 흑색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과시키고, 용매를 증류시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.04 g, 57 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 358.1 [M+H]+.
c) 8- 하이드록시 -6- 니코틴오일퀴나졸린 -4(3H)-온
다이클로로메탄 (50 ml) 중 8-(벤질옥시)-6-니코틴오일퀴나졸린-4(3H)-온 (0.04 g, 0.11 mmol)에 실온에서 붕소 트라이브로마이드 (다이클로로메탄 중 1M, 0.53 ml, 0.53 mmol)를 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 붕소 트라이브로마이드 (다이클로로메탄 중 1M, 0.53 ml, 0.53 mmol)를 다시 첨가하고, 교반을 지속하였다. 여과에 의해 표제 화합물을 연갈색 고체 (0.04 g, 정량)로서 수득하였다. MS: m/e = 265.7 [M-H]-.
실시예 75
8- 하이드록시 -6-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-(트 라이메틸 실릴) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (1 ml) 중 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (0.02 g, 0.1 mmol), (6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.08 mmol, 실시예 28), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.01 g, 0.01 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.03 g, 0.25 mmol) 및 물 (0.2 ml)의 현탁액을 밀봉 튜브에서 100℃에서 2 시간 동안, 그 후 80℃에서 밤새 교반하였다. 여과 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1 % 폼산) = 40:60에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.01 g, 20 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 503.7 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
물 (0.2 ml) 및 폼산 (1.8 ml) 중 6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.01g, 0.02 mmol)을 2 시간 동안 100℃에서, 그 후 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매의 제거 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1 % 폼산) = 10:90에서 98:2)에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 243.7 [M+H]+.
실시예 76
8- 하이드록시 -6-(5- 메틸 -3- 페닐이속사졸 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(5- 메틸 -3- 페닐이속사졸 -4-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-(트 라이메 틸실릴) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (1 ml) 중 4-브로모-5-메틸-3-페닐이속사졸 (0.02 g, 0.1 mmol), (6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.08 mmol, 실시예 28), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.01 g, 0.01 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.03 g, 0.25 mmol) 및 물 (0.2 ml)의 현탁액을 밀봉 튜브에서 100℃에서 2 시간 동안, 그 후 80℃에서 밤새 교반하였다. 여과 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1% 폼산) = 40:60에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.01 g, 22 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 580.7 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(5- 메틸 -3- 페닐이속사졸 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
물 (0.2 ml) 및 폼산 (1.8 ml) 중 6-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.01 g, 0.02 mmol)을 2 시간 동안 100℃에서, 그 후 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매의 제거 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1% 폼산) = 10:90에서 98:2)에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 320.5 [M+H]+.
실시예 77
4-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)-N,N- 다이메틸 -1H-이미다졸-1- 설폰아마이드
a) N,N- 다이메틸 -4-(4-옥소-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-(트 라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)-1H- 이미다졸 -1- 설폰아마이드
다이메틸폼아마이드 (1 ml) 중 4-브로모-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아마이드 (0.025 g, 0.1 mmol), (6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.08 mmol, 실시예 28), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.01 g, 0.01 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.03 g, 0.25 mmol) 및 물 (0.2 ml)의 현탁액을 밀봉 튜브에서 100℃에서 2 시간 동안, 그 후 80℃에서 밤새 교반하였다. 여과 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 = 40:60에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.015 g, 24 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 595.8 [M+H]+.
b) 4-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)-N,N- 다이메틸 -1H-이 미다 졸-1- 설폰아마이드
물 (0.2 ml) 및 폼산 (1.8 ml) 중 N,N-다이메틸-4-(4-옥소-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-1H-이미다졸-1-설폰아마이드 (0.01 g, 0.02 mmol)를 2 시간 동안 100℃에서, 그 후 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매의 제거 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1 % 폼산) = 10:90에서 98:2)에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 336.6 [M+H]+.
실시예 78
6-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-(트 라이메 틸실릴) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (1 ml) 중 4-브로모-3,5-다이메틸-이속사졸 (0.02 g, 0.1 mmol), (6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.08 mmol, 실시예 28), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.01 g, 0.01 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.03 g, 0.25 mmol) 및 물 (0.2 ml)의 현탁액을 밀봉 튜브에서 100℃에서 2 시간 동안, 그 후 80℃에서 밤새 교반하였다. 여과 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 = 40:60에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.01g, 28 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 518.7 [M+H]+.
b) 6-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
물 (0.2 ml) 및 폼산 (1.8 ml) 중 6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.01 g, 0.02 mmol)을 2 시간 동안 100℃에서, 그 후 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매의 제거 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1 % 폼산) = 10:90에서 98:2)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.004g, 17 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 258.6 [M+H]+.
실시예 79
8- 하이드록시 -6-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-(트 라이메틸 실릴) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (1 ml) 중 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (0.02 g, 0.1 mmol), (6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.08 mmol, 실시예 28), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.01 g, 0.01 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.03 g, 0.25 mmol) 및 물 (0.2 ml)의 현탁액을 밀봉 튜브에서 100℃에서 2 시간 동안, 그 후 80℃에서 밤새 교반하였다. 여과 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 = 40:60에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.005g, 12 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 503.7 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
물 (0.2 ml) 및 폼산 (1.8 ml) 중 6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.005 g, 0.01 mmol)을 2 시간 동안 100℃에서, 그 후 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매의 제거 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1 % 폼산) = 10:90에서 98:2)에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 243.5 [M+H]+.
실시예 80
에틸 2-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5- 카복실레이트
a) 4- 메틸 -2-(4-옥소-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)-1H- 이미다졸 -5- 카복실레이트
다이메틸폼아마이드 (1 ml) 중 4-브로모-2-메틸-사이클로펜타-1,3-다이엔카복실산 에틸 에스터 (0.02 g, 0.1 mmol), (6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.08 mmol, 실시예 28), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.01 g, 0.01 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.03 g, 0.25 mmol) 및 물 (0.2 ml)의 현탁액을 밀봉 튜브에서 100℃에서 2 시간 동안, 그 후 80℃에서 밤새 교반하였다. 여과 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1 % 폼산) = 40:60에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.01 g, 21 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 575.7 [M+H]+.
b) 에틸 2-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)-4- 메틸 -1H-이 미다 졸-5- 카복실레이트
물 (0.2 ml) 및 폼산 (1.8 ml) 중 4-메틸-2-(4-옥소-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-1H-이미다졸-5-카복실레이트 (0.01 g, 0.02 mmol)를 2 시간 동안 100℃에서, 그 후 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매의 제거 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1 % 폼산) = 10:90에서 98:2)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.002 g, 35 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 315.6 [M+H]+.
실시예 81
메틸 5-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)-4- 메틸티오펜 -2-카 복실레이 트
a) 메틸 4- 메틸 -5-(4-옥소-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)티오펜-2- 카복실레이트
다이메틸폼아마이드 (1 ml) 중 5-브로모-4-메틸-티오펜-2-카복실산 메틸 에스터 (0.02 g, 0.1 mmol), (6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.08 mmol, 실시예 28), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.01 g, 0.01 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.03 g, 0.25 mmol) 및 물 (0.2 ml)의 현탁액을 밀봉 튜브에서 100℃에서 2 시간 동안, 그 후 80℃에서 밤새 교반하였다. 여과 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1% 폼산) = 40:60에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.01 g, 23 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 577.7 [M+H]+.
b) 메틸 5-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)-4- 메틸티오펜 -2- 카복실레이트
물 (0.2 ml) 및 폼산 (1.8 ml) 중 메틸 4-메틸-5-(4-옥소-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)티오펜-2-카복실레이트 (0.01 g, 0.02 mmol)를 2 시간 동안 100℃에서, 그 후 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매의 제거 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1 % 폼산) = 10:90에서 98:2)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.003 g, 57 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 317.5 [M+H]+.
실시예 82
8- 하이드록시 -6-(1- 메틸 -3-( 트라이플로오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(1- 메틸 -3-( 트라이플로오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (1 ml) 중 4-브로모-1-메틸-3-트라이플로오로메틸-1H-피라졸 (0.02 g, 0.10 mmol), (6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.08 mmol, 실시예 28), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.01 g, 0.01 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.03 g, 0.25 mmol) 및 물 (0.2 ml)의 현탁액을 밀봉 튜브에서 100℃에서 2 시간 동안, 그 후 80℃에서 밤새 교반하였다. 여과 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 = 40:60에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.005 g, 11 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 571.6 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(1- 메틸 -3-( 트라이플로오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
물 (0.2 ml) 및 폼산 (1.8 ml) 중 6-(1-메틸-3-(트라이플로오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온을 2 시간 동안 100℃에서, 그 후 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매의 제거 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1 % 폼산) = 10:90에서 98:2)에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 311.5 [M+H]+.
실시예 83
8- 하이드록시 -6-(5- 메틸 -1,3,4- 티아다이아졸 -2-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(5- 메틸 -1,3,4- 티아다이아졸 -2-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (1 ml) 중 2-브로모-5-메틸-[1,3,4]티아다이아졸 (0.02 g, 0.1 mmol), (6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.08 mmol, 실시예 28), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.01 g, 0.01 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.03 g, 0.25 mmol) 및 물 (0.2 ml)의 현탁액을 밀봉 튜브에서 100℃에서 2 시간 동안, 그 후 80℃에서 밤새 교반하였다. 여과 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 = 40:60에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.02 g, 44 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 521.7 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(5- 메틸 -1,3,4- 티아다이아졸 -2-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
물 (0.2 ml) 및 폼산 (1.8 ml) 중 6-(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.02 g, 0.03 mmol)을 2 시간 동안 100℃에서, 그 후 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매의 제거 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1 % 폼산) = 10:90에서 98:2)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.003 g, 33 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 261.4 [M+H]+.
실시예 84
메틸 2-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)티아졸-4- 카복실레이트
a) 메틸 2-(4-옥소-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)티아졸-4- 카복실레이트
다이메틸폼아마이드 (1 ml) 중 2-브로모-티아졸-4-카복실산 메틸 에스터 (0.02 g, 0.1 mmol), (6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.08 mmol, 실시예 28), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.01 g, 0.01 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.03 g, 0.25 mmol) 및 물 (0.2 ml)의 현탁액을 밀봉 튜브에서 100℃에서 2 시간 동안, 그 후 80℃에서 밤새 교반하였다. 여과 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 = 40:60에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.015 g, 32 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 563.9 [M+H]+.
b) 메틸 2-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)티아졸-4-카복실레이트
물 (0.2 ml) 및 폼산 (1.8 ml) 중 메틸 2-(4-옥소-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)티아졸-4-카복실레이트 (0.01 g, 0.02 mmol)를 2 시간 동안 100℃에서, 그 후 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매의 제거 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1 % 폼산) = 10:90에서 98:2)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.002 g, 24 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 303.5 [M+H]+.
실시예 85
8- 하이드록시 -6-(2- 메틸티아졸 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(2- 메틸티아졸 -4-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (1 ml) 중 4-브로모-2-메틸-티아졸 (0.02 g, 0.1 mmol), (6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.08 mmol, 실시예 28), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.01 g, 0.01 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.03 g, 0.25 mmol) 및 물 (0.2 ml)의 현탁액을 밀봉 튜브에서 100℃에서 2 시간 동안, 그 후 80℃에서 밤새 교반하였다. 여과 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 = 40:60에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.006 g, 14 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 520.7 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(2- 메틸티아졸 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
물 (0.2 ml) 및 폼산 (1.8 ml) 중 6-(2-메틸티아졸-4-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.01 g, 0.02 mmol)을 2 시간 동안 100℃에서, 그 후 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매의 제거 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1 % 폼산) = 10:90에서 98:2)에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 260.6 [M+H]+.
실시예 86
8- 하이드록시 -6-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-(트 라이메 틸실릴) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (1 ml) 중 3-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.02 g, 0.1 mmol), (6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.08 mmol, 실시예 28), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.01 g, 0.01 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.03 g, 0.25 mmol) 및 물 (0.2 ml)의 현탁액을 밀봉 튜브에서 100℃에서 2 시간 동안, 그 후 80℃에서 밤새 교반하였다. 여과 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 = 40:60에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.008 g, 18 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 539.8 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
물 (0.2 ml) 및 폼산 (1.8 ml) 중 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온을 2 시간 동안 100℃에서, 그 후 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매의 제거 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1 % 폼산) = 10:90에서 98:2)에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 279.6 [M+H]+.
실시예 87
6-(1,2- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(1,2- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (1 ml) 중 5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (0.02 g, 0.1 mmol), (6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.08 mmol, 실시예 28), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.01 g, 0.01 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.03 g, 0.25 mmol) 및 물 (0.2 ml)의 현탁액을 밀봉 튜브에서 100℃에서 2 시간 동안, 그 후 80℃에서 밤새 교반하였다. 여과 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 = 40:60에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.006 g, 14 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 517.8 [M+H]+.
b) 6-(1,2- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
물 (0.2 ml) 및 폼산 (1.8 ml) 중 6-(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온을 2 시간 동안 100℃에서, 그 후 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매의 제거 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1 % 폼산) = 10:90에서 98:2)에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 257.6 [M+H]+.
실시예 88
메틸 4-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복실레이트
a) 메틸 1- 메틸 -4-(4-옥소-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)-1H- 피라졸 -3- 카복실레이트
다이메틸폼아마이드 (1 ml) 중 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 (0.02g, 0.1 mmol), (6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.08 mmol, 실시예 28), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.01 g, 0.01 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.03 g, 0.25 mmol) 및 물 (0.2 ml)의 현탁액을 밀봉 튜브에서 100℃에서 2 시간 동안, 그 후 80℃에서 밤새 교반하였다. 여과 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 = 40:60에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.01 g, 29 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 561.5 [M+H]+.
b) 메틸 4-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)-1- 메틸 -1H-피라졸-3- 카복실레이트
물 (0.2 ml) 및 폼산 (1.8 ml) 중 메틸 1-메틸-4-(4-옥소-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (0.01 g, 0.02 mmol)를 2 시간 동안 100℃에서, 그 후 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매의 제거 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1 % 폼산) = 10:90에서 98:2)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.003 g, 52 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 301.1 [M+H]+.
실시예 89
8- 하이드록시 -6-(5-(피리딘-2-일)티오펜-2-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(5-(피리딘-2-일)티오펜-2-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-(트 라이메 틸실릴) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (1 ml) 중 2-(5-브로모-티오펜-2-일)-피리딘 (0.02 g, 0.1 mmol), (6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.08 mmol, 실시예 28), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.01 g, 0.01 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.03 g, 0.25 mmol) 및 물 (0.2 ml)의 현탁액을 밀봉 튜브에서 100℃에서 2 시간 동안, 그 후 80℃에서 밤새 교반하였다. 여과 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 = 40:60에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.01 g, 25 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 582.6 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(5-(피리딘-2-일)티오펜-2-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
물 (0.2 ml) 및 폼산 (1.8 ml) 중 메틸 1-메틸-4-(4-옥소-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (0.01 g, 0.02 mmol)를 2 시간 동안 100℃에서, 그 후 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매의 제거 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1% 폼산) = 10:90에서 98:2)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.003 g, 54 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 322.6 [M+H]+.
실시예 90
8- 하이드록시 -6-(티아졸-5-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(티아졸-5-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (1 ml) 중 5-브로모-티아졸 (0.02g, 0.1 mmol), (6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.08 mmol, 실시예 28), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.01 g, 0.01 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.03 g, 0.25 mmol) 및 물 (0.2 ml)의 현탁액을 밀봉 튜브에서 100℃에서 2 시간 동안, 그 후 80℃에서 밤새 교반하였다. 여과 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 = 40:60에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.01 g, 26 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 506.7 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(티아졸-5-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
물 (0.2 ml) 및 폼산 (1.8 ml) 중 6-(티아졸-5-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.01 g, 0.02 mmol)을 2 시간 동안 100℃에서, 그 후 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매의 제거 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1% 폼산) = 10:90에서 98:2)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.002 g, 31 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 246.6 [M+H]+.
실시예 91
8- 하이드록시 -6-(티아졸-4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(티아졸-4-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (1 ml) 중 4-브로모-티아졸 (0.02 g, 0.1 mmol), (6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.08 mmol, 실시예 28), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.01 g, 0.01 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.03 g, 0.25 mmol) 및 물 (0.2 ml)의 현탁액을 밀봉 튜브에서 100℃에서 2 시간 동안, 그 후 80℃에서 밤새 교반하였다. 여과 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1% 폼산) = 40:60에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.01 g, 18 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 506.7 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(티아졸-4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
물 (0.2 ml) 및 폼산 (1.8 ml) 중 6-(티아졸-4-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.01 g, 0.02 mmol)을 2 시간 동안 100℃에서, 그 후 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매의 제거 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 = 10:90에서 98:2)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.003 g, 57 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 246.6 [M+H]+.
실시예 92
8- 하이드록시 -6-( 이소티아졸 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-( 이소티아졸 -4-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (1 ml) 중 4-브로모-이소티아졸 (0.02 g, 0.1 mmol), (6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.08 mmol, 실시예 28), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.01 g, 0.01 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.03 g, 0.25 mmol) 및 물 (0.2 ml)의 현탁액을 밀봉 튜브에서 100℃에서 2 시간 동안, 그 후 80℃에서 밤새 교반하였다. 여과 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1% 폼산) = 40:60에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.01 g, 16 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 506.7 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-( 이소티아졸 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
물 (0.2 ml) 및 폼산 (1.8 ml) 중 6-(이소티아졸-4-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.01 g, 0.02 mmol)을 2 시간 동안 100℃에서, 그 후 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매의 제거 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1 % 폼산) = 10:90에서 98:2)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.002 g, 14 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 246.6 [M+H]+.
실시예 93
8- 하이드록시 -6- 이소니코틴오일퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 8-( 벤질옥시 )-6-( 하이드록시(피리딘-4-일)메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
테트라하이드로푸란 (20.0 ml) 중 8-(벤질옥시)-6-요오도퀴나졸린-4(3H)-온 (0.10 g, 0.26 mmol)에 N',N',N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민 (0.03 g, 0.04 ml, 0.26 mmol) 및 나트륨 하이드라이드 (0.02 g, 0.53 mmol)를 첨가하여 베이지색 현탁액을 수득하였다. 45 분 동안 교반 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드 - 리튬 클로라이드 착체 (테트라하이드로푸란 중 14%, 0.44 ml, 0.53 mmol)를 첨가하여 베이지색 현탁액을 수득하였다. 30 분 동안 교반 후, 0℃에서 갓 증류된 이소니코틴알데하이드 (0.14 g, 0.12 ml, 1.32 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켜 황색 현탁액을 수득하였다. 메탄올 (0.5 ml)의 첨가 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1 % 폼산) = 20:80에서 98:2)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.06 g, 67 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 358.0 [M+H]+.
b) 8-( 벤질옥시 )-6- 이소니코틴오일퀴나졸린 -4(3H)-온
다이클로로메탄 (100 ml)에 현탁된 8-(벤질옥시)-6-(하이드록시(피리딘-4-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.06 g, 0.18 mmol)을 망간(IV) 옥사이드 (0.39 g, 5.01 mmol)에 첨가하여 흑색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과시키고, 용매를 증류시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.04 g, 58 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 358.1 [M+H]+.
c) 8- 하이드록시 -6- 이소니코틴오일퀴나졸린 -4(3H)-온
다이클로로메탄 (70 ml) 중 8-(벤질옥시)-6-이소니코틴오일퀴나졸린-4(3H)-온 (0.04 g, 0.10 mmol)에 붕소 트라이브로마이드 (다이클로로메탄 중 1M, 0.52 ml, 0.52 mmol)를 실온에서 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 붕소 트라이브로마이드 (다이클로로메탄 중 1M, 0.52 ml, 0.52 mmol)를 다시 첨가하고, 교반을 지속하였다. 여과에 의해 표제 화합물을 연갈색 고체 (0.01 g, 29 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 268.3 [M+H]+.
실시예 94
8- 하이드록시 -6-(5- 메틸티오펜 -2-카본일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 8-( 벤질옥시 )-6-( 하이드록시(5-메틸티오펜-2-일)메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
테트라하이드로푸란 (20.0 ml) 중 8-(벤질옥시)-6-요오도퀴나졸린-4(3H)-온 (0.10 g, 0.26 mmol)에 N',N',N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민 (0.03 g, 0.04 ml, 0.26 mmol) 및 나트륨 하이드라이드 (0.02 g, 0.53 mmol)를 첨가하여 베이지색 현탁액을 수득하였다. 1.5 시간 동안 교반 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드 - 리튬 클로라이드 착체 (테트라하이드로푸란 중 14 %, 0.44 ml, 0.53 mmol)를 첨가하여 베이지색 현탁액을 수득하였다. 45 분 동안 교반 후 0℃에서 5-메틸티오펜-2-카브알데하이드 (0.17 g, 0.14 ml, 1.32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜 황색 현탁액을 수득하였다. 메탄올 (0.5 ml)의 첨가 및 크로마토그래피 (실리카 겔, 다이클로로메탄 / 메탄올 = 98:2에서 90:10)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.05 g, 54 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 379.2 [M+H]+.
b) 8-( 벤질옥시 )-6-(5- 메틸티오펜 -2-카본일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이클로로메탄 (100 ml)에 현탁된 8-(벤질옥시)-6-(하이드록시(5-메틸티오펜-2-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.14 mmol)에 망간(IV) 옥사이드 (0.31 g, 3.57 mmol)를 첨가하여 흑색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 및 크로마토그래피 (실리카 겔, 다이클로로메탄 / 메탄올 100:0에서 95:5)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.05 g, 93 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 374.9 [M+H]+.
c) 8- 하이드록시 -6-(5- 메틸티오펜 -2-카본일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이클로로메탄 (70 ml) 중 8-(벤질옥시)-6-(5-메틸티오펜-2-카본일)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.13 mmol)에 붕소 트라이브로마이드 (다이클로로메탄 중 1M, 0.66 ml, 0.66 mmol)를 실온에서 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 그 후 메탄올로 켄칭하였다. 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1% 폼산) = 20:80에서 66:40)에 의해 표제 화합물을 연갈색 고체 (0.01 g, 39 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 287.0 [M+H]+.
실시예 95
6-(1,5- 다이메틸 -3-( 트라이플로오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(1,5- 다이메틸 -3-( 트라이플로오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (6 ml) 및 물 (0.6 ml) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.15 g, 0.27 mmol) 및 4-브로모-1,5-다이메틸-3-(트라이플로오로메틸)-1H-피라졸 (0.07 g, 0.27 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.11 g, 0.82 mmol)의 용액을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.02 g, 0.03 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 40:60에서 60:40)하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.05 g, 31 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 585.3 [M+H]+.
b) 6-(1,5- 다이메틸 -3-( 트라이플로오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
6-(1,5-다이메틸-3-(트라이플로오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.09 mmol)에 물 및 폼산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (0.03 g, 90 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 325.2 [M+H]+.
실시예 96
8- 하이드록시 -6-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-(트 라이메틸 실릴) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (6 ml) 및 물 (0.6 ml) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.15 g, 0.27 mmol) 및 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸 (0.06 g, 0.27 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.04 g, 0.03 mmol)의 혼합물을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.02 g, 0.03 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 여과 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1% 폼산) = 20:80에서 80:20)에 의해 표제 화합물을 연갈색 고체 (0.04 g, 27 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 553.5 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
6-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.04 g, 0.07 mmol)에 물 (0.3 ml) 및 폼산 (3.0 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.02 g, 99 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 290.9 [M-H]-.
실시예 97
8- 하이드록시 -6-(3- 메틸 -5-(피페리딘-1-카본일)티오펜-2-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 4- 메틸 -5-(4-옥소-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)티오펜-2- 카복실산
메틸 4-메틸-5-(4-옥소-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)티오펜-2-카복실레이트 (0.50 g, 0.87 mmol)에 메탄올 (1.0 ml), 물 (3.0 ml), 테트라하이드로푸란 (3.0 ml) 및 리튬 하이드록사이드 (0.04 g, 1.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 60℃에서 교반하고, 에틸 아세테이트/ 수성 완충제 (pH 7)로 추출하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.22 g, 45 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 563.2 [M+H]+.
b) 6-(3- 메틸 -5-(피페리딘-1-카본일)티오펜-2-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (5.0 ml) 중 4-메틸-5-(4-옥소-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)티오펜-2-카복실산 (0.10 g, 0.18 mmol), 피페리딘 (0.02 g, 0.02 ml, 0.21 mmol), N, N-다이이소프로필에틸아민 (0.05 g, 0.06 ml, 0.04 mmol), 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.07 g, 0.18 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 20:80에서 50:50) 하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.11 g, 97 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 630.5 [M+H]+.
c) 8- 하이드록시 -6-(3- 메틸 -5-(피페리딘-1-카본일)티오펜-2-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
6-(3-메틸-5-(피페리딘-1-카본일)티오펜-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.11 g, 0.17 mmol)에 물 (1.0 ml) 및 폼산 (9.0 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시켜 표제 화합물을 연회색 고체 (0.05 g, 90 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 370.0 [M+H]+.
실시예 98
6-(2- 벤질페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(2- 벤질페닐 )-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이옥산 (6 ml) 및 물 (0.3 ml) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.17 g, 0.30 mmol) 및 1-벤질-2-브로모벤젠 (0.05 g, 0.20 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.06 g, 0.04 mmol)의 혼합물을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.02 g, 0.03 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 1:3에서 1:21) 하여 표제 화합물을 연황색 오일 (0.08 g, 68 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 589.3 [M+H]+.
b) 6-(2- 벤질페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
6-(2-벤질페닐)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.08 g, 0.14 mmol)에 물 (1.0 ml) 및 폼산 (9.0 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.04 g, 95 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 327.1 [M-H]-.
실시예 99
6-(2- 벤조일페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(2- 벤조일페닐 )-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이옥산 (5 ml) 중 및 물 (0.3 ml) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.16 g, 0.29 mmol) 및 (2-브로모페닐)(페닐)메탄온 (0.05 g, 0.19 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.05 g, 0.04 mmol)의 혼합물을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.02 g, 0.03 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 1:3에서 1:1) 하여 표제 화합물을 연황색 오일 (0.11 g, 99 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 603.2 [M+H]+.
b) 6-(2- 벤조일페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
6-(2-벤조일페닐)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.07 g, 0.11 mmol)에 물 (0.5 ml) 및 폼산 (4.5 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.02 g, 45 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 341.1 [M-H]-.
실시예 100
6-(4- 펜타플루오로설판일페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(4- 펜타플루오로설판일페닐 )-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-(트 라이메틸 실릴) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이옥산 (5 ml) 중 및 물 (0.5 ml) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.15 g, 0.27 mmol) 및 1-브로모-4-(펜타플루오르설판일)벤젠 (0.05 g, 0.18 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.06 g, 0.04 mmol)의 혼합물을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.02 g, 0.03 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 8.5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 다이클로로메탄 / 메탄올 = 99:1에서 98:2)에 의해 표제 화합물을 무색 오일 (0.10 g, 88 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 625.4 [M+H]+.
b) 6-(4- 펜타플루오로설판일페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
6-(4-펜타플루오로설판일페닐)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.10 g, 0.16 mmol)에 물 (1.0 ml) 및 폼산 (9.0 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.04 g, 62 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 362.8 [M-H]-.
실시예 101
5- 클로로 -6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 5- 브로모 -4- 클로로 -7- 메톡시인돌린 -2,3- 다이온
80℃에서 에탄올 (4.0 ml) 중 4-클로로-7-메톡시인돌린-2,3-다이온 (CAS60706-07-2, 0.43 g, 2.01 mmol)의 용액에 45 분 동안 에탄올 (4.0 ml) 중 브롬 (0.64 g, 4.02 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 증류에 의한 용매의 제거 및 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 10:90에서 60:40)에 의해 표제 화합물을 암적색 고체 (0.3 g, 48 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 308.9, 310.9 [M+NH4]+.
b) 4- 클로로 -5-(4- 플루오로페닐 )-7- 메톡시인돌린 -2,3- 다이온
20 ml 튜브에서, 5-브로모-4-클로로-7-메톡시인돌린-2,3-다이온 (0.17 g, 0.50 mmol), 4-플루오로페닐붕소산 (0.11 g, 0.75 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.07 g, 0.50 mmol)를 아르곤 하에 다이옥산 (8 ml) 및 물 (0.8 ml)과 합쳐 갈색 현탁액을 수득하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.04 g, 0.05 mmol)를 첨가하고, 배기 및 아르곤 플러슁을 반복하고, 혼합물을 18 시간 동안 100℃로 가열하였다. 조질 물질을 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1 % 폼산) = 20:80에서 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 적색 고체 (0.06 g, 38 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 303.8 [M-H]-.
c) 4-아미노-2- 클로로 -4'- 플루오로 -5- 메톡시바이페닐 -3- 카복실산
4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-7-메톡시인돌린-2,3-다이온 (0.03 g, 0.1 mmol)을 1N 수성 나트륨 하이드록사이드 (0.97 ml, 0.97 mmol)에 현탁시켰다. 과산화수소 용액 (0.04 ml, 0.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 이를 0℃로 냉각시키고, 아세트산 (0.06 g, 0.06 ml, 0.97 mmol) 및 3N 염산 (0.32 ml, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 침전물을 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.02 g, 65 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 293.8 [M-H]-.
d) 5- 클로로 -6-(4- 플루오로페닐 )-8- 메톡시퀴나졸린 -4(3H)-온
4-아미노-2-클로로-4'-플루오로-5-메톡시바이페닐-3-카복실산 (0.02 g, 0.06 mmol)을 폼아마이드 (2.6 g, 2.3 ml, 58 mmol)와 합쳐 무색 용액을 수득하였다. 혼합물을 155℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 증류에 의한 폼아마이드의 제거 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1 % 폼산) = 20:80에서 95:5)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.002 g, 10 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 303.0 [M-H]-.
e) 5- 클로로 -6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
10 mL 환저 플라스크 내에, 다이클로로메탄 (2.0 ml) 중 5-클로로-6-(4-플루오로페닐)-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.07 g, 0.23 mmol) 및 붕소 트라이브로마이드 (다이클로로메탄 중 1 M, 1.61 ml, 1.61 mmol)를 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 용매를 증류에 의해 제거하고, 크로마토그래피(C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1% 폼산) = 20:80에서 95:5) 하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.03 g, 49 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 288.5 [M-H]-.
실시예 102
5,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 4,5- 비스 (4- 플루오로페닐 )-7- 메톡시인돌린 -2,3- 다이온
20 ml 튜브에서, 5-브로모-4-클로로-7-메톡시인돌린-2,3-다이온 (0.17 g, 0.50 mmol), 4-플루오로페닐붕소산 (0.11 g, 0.75 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (69.1 mg, 0.50 mmol)를 다이옥산 (8 ml) 및 물 (0.8 ml)과 합쳐 갈색 현탁액을 수득하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.04 g, 0.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1 % 폼산) = 20:80에서 95:5) 하여 표제 화합물을 적색 고체 (0.05 g, 28 %)로서 수득하고(MS: m/e = 364.1 [M-H]-), 4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-7-메톡시인돌린-2,3-다이온 (0.06 g, 38 %)의 분획을 수득하였다(MS: m/e = 303.8 [M-H]-).
b) 4'-아미노-4,4''- 다이플루오로 -5'- 메톡시 -[1,1';2',1''] 터페닐 -3'- 카복실산
4,5-비스(4-플루오로페닐)-7-메톡시인돌린-2,3-다이온 (0.20 g, 0.55 mmol)을 1N 수성 나트륨 하이드록사이드 (5.47 ml, 5.47 mmol)에 현탁시켰다. 과산화수소 용액 (0.23 ml, 2.19 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 이를 0℃로 냉각시키고, 아세트산 (0.33 g, 0.32 ml, 5.47 mmol) 및 3N 염산 (1.82 ml, 5.5 mmol)을 첨가하였다. 침전물을 수집하고, 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1 % 폼산) = 20:80에서 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.08 g, 39 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 354.0 [M-H]-.
c) 5,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-8- 메톡시퀴나졸린 -4(3H)-온
4'-아미노-4,4''-다이플루오로-5'-메톡시-[1,1';2',1'']터페닐-3'-카복실산 (0.07 g, 0.20 mmol)을 폼아마이드 (1.83 g, 1.61 ml, 40.5 mmol)와 합쳐 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 155℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 증류에 의한 폼아마이드의 제거 및 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올 / 다이클로로메탄 = 0:100에서 5:95)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.03 g, 45 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 362.9 [M-H]-.
d) 5,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
다이클로로메탄 (5.0 ml) 중 5,6-비스(4-플루오로페닐)-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.05 g, 0.12 mmol) 및 붕소 트라이브로마이드 (다이클로로메탄 중 1 M, 0.87 ml, 0.87 mmol)를 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올의 첨가, 증류에 의한 용매 제거 및 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1% 폼산) = 20:80에서 95:5)에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.03 g, 63 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 349.1 [M-H]-.
실시예 103
8- 하이드록시 -6-[3- 메틸 -5-(4- 메틸 -피페라진-1-카본일)-티오펜-2-일]-3H- 퀴나졸린 -4-온
a) 6-(3- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-카본일)티오펜-2-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (5.5 ml) 중 4-메틸-5-(4-옥소-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)티오펜-2-카복실산 (0.08 g, 0.14 mmol), 1-메틸피페라진 (0.02 g, 0.02 ml, 0.17 mmol), N, N-다이이소프로필에틸아민 (0.04 g, 0.05 ml, 0.03 mmol), 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.05 g, 0.14 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 다이클로로메탄 / 메탄올 = 98:2에서 95:5) 하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.06 g, 63 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 645.2 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-[3- 메틸 -5-(4- 메틸 -피페라진-1-카본일)-티오펜-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온
6-(3-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-카본일)티오펜-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.06 g, 0.09 mmol)에 물 (3.0 ml) 및 폼산 (27 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 포화 수성 나트륨 수소카보네이트를 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.01 g, 20 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 385.2 [M+H]+.
실시예 104
N-(5-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)-6-( 메톡시메틸 )피리딘-2-일) 피발아마이드
a) N-(6-( 메톡시메틸 )-5-(4-옥소-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-(트 라이메틸 실릴) 에톡시 ) 메틸 )-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)피리딘-2-일) 피발아마이드
다이메틸폼아마이드 (4 ml) 및 물 (0.4 ml) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.18 g, 0.33 mmol) 및 N-(5-브로모-6-(메톡시메틸)피리딘-2-일)피발아마이드 (0.10 g, 0.33 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.14 g, 0.10 mmol)의 혼합물을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.02 g, 0.03 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 50:50에서 100:0) 하여 표제 화합물을 갈색 오일 (0.11 g, 50 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 643.3 [M+H]+.
b) N-(5-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)-6-( 메톡시메틸 )피리딘-2-일) 피발아마이드
N-(6-(메톡시메틸)-5-(4-옥소-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)피리딘-2-일)피발아마이드 (0.11 g, 0.16 mmol)을 폼산 (9 ml) 및 물 (1 ml)과 합치고, 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 증류에 의해 용매 제거를 제거하고, 다이에틸 에터 (1 ml)로 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 회색 고체 (0.05 g, 72 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 383.0 [M+H]+.
실시예 105
6- 브로모 -8- 하이드록시 -5-(2- 메틸피리딘 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 7- 메톡시 -4-(2- 메틸피리딘 -4-일) 인돌린 -2,3- 다이온
4-브로모-7-메톡시인돌린-2,3-다이온 (CAS67303-38-2, 1.28 g, 5.00 mmol), 2-메틸피리딘-4-일붕소산 (0.69 g, 5.00 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.69 g, 5.00 mmol)를 다이옥산 (70 ml) 및 물 (7.0 ml)과 합쳐 갈색 현탁액을 수득하였다.
비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.37 g, 0.50 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올 / 다이클로로메탄 = 0:100에서 10:90) 하여 표제 화합물을 적색 고체 (0.95 g, 71 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 266.8 [M-H]-.
b) 5- 브로모 -7- 메톡시 -4-(2- 메틸피리딘 -4-일) 인돌린 -2,3- 다이온
아세트산 (16 ml) 중 7-메톡시-4-(2-메틸피리딘-4-일)인돌린-2,3-다이온 (0.81 g, 3.02 mmol)의 용액에 브롬 (0.97 g, 6.04 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 80℃로 20 시간 가열하였다. 여과하고, 다이에틸 에터로 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 갈색 고체 (1.0 g, 96 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 348.9, 346.9 [M+H]+.
c) 2-아미노-5- 브로모 -3- 메톡시 -6-(2- 메틸피리딘 -4-일)벤조산
5-브로모-7-메톡시-4-(2-메틸피리딘-4-일)인돌린-2,3-다이온 (0.15 g, 0.43 mmol)을 1N 수성 나트륨 하이드록사이드 (4.32 ml, 4.32 mmol)에 현탁시켰다. 과산화수소 용액 (0.18 ml, 1.73 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 0℃에서 아세트산 (0.26 g, 0.25 ml, 4.32 mmol) 및 3N 염산 (1.44 ml, 4.32 mmol)을 첨가하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물을 갈색 고체 (0.10 g, 69 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 337.0, 339.0 [M+H]+.
d) 6- 브로모 -8- 하이드록시 -5-(2- 메틸피리딘 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
2-아미노-5-브로모-3-메톡시-6-(2-메틸피리딘-4-일)벤조산 (0.32 g, 0.95 mmol) 및 폼아마이드 (1.71 g, 1.51 ml, 38.0 mmol)를 마이크로웨이브에서 160℃에서 45 분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올 / 다이클로로메탄 = 0:100에서 20:80 및 실리카 겔, 메탄올 / 에틸 아세테이트 = 0:100에서 100:0 및 HPLC, C18 역상, 메탄올 / 물 (0.1 % 트라이에틸아민) = 20:80에서 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일 (0.01 g, 4 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 332.0, 334.1 [M+H]+.
실시예 106
N-(2-( 다이이소프로필아미노 )에틸)-4-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)-N-이소프로필-3-( 메톡시메틸 ) 벤즈아마이드 2,2,2- 트라이플로오로아세테이트
a) 3-( 메톡시메틸 )-4-(4-옥소-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-(트 라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)벤조산
테트라하이드로푸란 (40 ml) 및 MeOH (2.5 ml) 중 메틸 3-(메톡시메틸)-4-(4-옥소-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)벤조에이트 (0.80 g, 1.33 mmol) 및 1 N 수성 리튬 하이드록사이드 (50.0 ml, 50.0 mmol)를 2 시간 동안 가열하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드 / 물 = 1:3 (450 mL)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.65 g, 83 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 587.1 [M+H]+.
b) N-(2-( 다이이소프로필아미노 )에틸)-N-이소프로필-3-( 메톡시메틸 )-4-(4-옥소-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-3,4-다 이하이드로퀴나 졸린-6-일) 벤즈아마이드
다이메틸폼아마이드 (6 ml) 중 3-(메톡시메틸)-4-(4-옥소-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)벤조산 (0.15 g, 0.26 mmol), N1,N1,N2-트라이이소프로필에탄-1,2-다이아민 (0.05 g, 0.26 mmol), N, N-다이이소프로필에틸아민 (0.17 g, 0.22 ml, 1.28 mmol), 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.19 g, 0.51 mmol)의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 다이클로로메탄 / 메탄올 = 95:5) 하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.08 g, 41 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 755.5 [M+H]+.
c) N-(2-( 다이이소프로필아미노 )에틸)-4-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)-N-이소프로필-3-( 메톡시메틸 ) 벤즈아마이드 2,2,2- 트라이플로오로아세테이트
다이클로로메탄 (2 ml) 중 N-(2-(다이이소프로필아미노)에틸)-N-이소프로필-3-(메톡시메틸)-4-(4-옥소-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)벤즈아마이드 (0.08 g, 0.10 mmol)에 트라이플로오로아세트산 (2.96 g, 2 ml, 26.0 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 메탄올 (3x 5ml)로 처리하였다. 다이에틸 에터 (1 ml)로 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 연갈색 고체 (0.05 g, 76 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 495.1 [M+H]+.
실시예 107
8- 하이드록시 -6-(4-((4- 이소프로필피페라진 -1-일) 메틸 )-2-( 메톡시메틸 ) 페닐 )퀴나졸린-4(3H)-온 테트라키스(2,2,2- 트라이플로오로아세테이트 )
a) 6-(4-( 하이드록시메틸 )-2-( 메톡시메틸 ) 페닐 )-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이옥산 (25 ml) 및 물 (0.2 ml) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (1.80 g, 3.29 mmol) 및 (4-브로모-3-(메톡시메틸)페닐)메탄올 (0.76 g, 3.29 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (1.36 g, 9.87 mmol)의 혼합물을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.24 g, 0.33 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 50:50에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 갈색 오일 (1.18 g, 63 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 573.3 [M+H]+.
b) 3-( 메톡시메틸 )-4-(4-옥소-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-(트 라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)벤질 메탄설포네이트
6-(4-(하이드록시메틸)-2-(메톡시메틸)페닐)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.33 g, 0.52 mol) 및 트라이에틸아민 (0.11g, 0.15 ml, 0.68 mmol)에 0℃에서 메탄설폰일 클로라이드 (0.08 g, 0.05 ml, 0.68 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 (10 ml)에 부었다. 다이클로로메탄으로 추출하여 표제 화합물을 갈색 오일 (0.35 g, 93 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 651.3 [M+H]+.
c) 6-(4-((4- 이소프로필피페라진 -1-일) 메틸 )-2-( 메톡시메틸 ) 페닐 )-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (10 ml) 중 1-이소프로필피페라진 (0.07 g, 0.54 mmol), 세슘 카보네이트 (0.53 g, 1.61 mmol), 3-(메톡시메틸)-4-(4-옥소-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)벤질 메탄설포네이트 (0.35 g, 0.54 mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 다이클로로메탄 / 메탄올 = 100:0에서 70:30) 하여 표제 화합물을 연황색 오일 (0.12 g, 32 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 682.3 [M-H]-. 제 2 분획을 단리하고, 3-(메톡시메틸)-4-(4-옥소-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)벤질 4-이소프로필피페라진-1-카복실레이트 (0.06 g, 14 %, 연황색 오일)로서 확인되었다. MS: m/e = 726.3 [M-H]-.
d) 8- 하이드록시 -6-(4-((4- 이소프로필피페라진 -1-일) 메틸 )-2-( 메톡시메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 테트라키스(2,2,2- 트라이플로오로아세테이트 )
다이클로로메탄 (3 ml) 중 6-(4-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)-2-(메톡시메틸)페닐)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.11 g, 0.16 mmol) 및 트라이플로오로아세트산 (2.22 g, 1.5 ml, 19.5 mmol)을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 메탄올 (3x 5 ml)로 처리하였다. 다이에틸 에터/펜탄 (2 ml)로 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.09 g, 61 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 423.3 [M+H]+.
실시예 108
8- 하이드록시 -6-(2-이소프로필-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -5-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온 2,2,2- 트라이플로오로아세테이트
a) 6-(2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일)-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3 H -퀴나졸린-4-온
다이옥산 (20 ml) 및 물 (2 ml) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.39 g, 0.71mmol) 및 5-브로모-2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (0.18 g, 0.71 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.29 g, 2.12 mmol)의 혼합물을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.05 g, 0.07 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 0:100에서 30:70, 이어서 메탄올) 하여 표제 화합물을 갈색 오일 (0.27 g, 63 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 596.5 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(2-이소프로필-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -5-일)퀴나졸린-4(3H)-온 2,2,2- 트라이플로오로아세테이트
10 mL 환저 플라스크 내에, 다이클로로메탄 (5 ml) 중 6-(2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.26 g, 0.44 mmol) 및 트라이플로오로아세트산 (2.98 g, 2.02 ml, 26.2 mmol)을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 다이에틸 에터 (2 ml)로써 트리튜레이팅하고 표제 화합물을 회색 고체 (0.20 g, 99 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 336.2 [M+H]+.
실시예 109
4-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)-3-( 메톡시메틸 )벤질 4- 이소프로필피페라진 -1- 카복실레이트 비스(2,2,2- 트라이플로오로아세테이트 )
3-(메톡시메틸)-4-(4-옥소-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)벤질 4-이소프로필피페라진-1-카복실레이트 (0.06 g, 0.08 mmol) 및 다이클로로메탄 (3 ml) 중 트라이플로오로아세트산 (1.48 g, 1 ml, 13.0 mmol)을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 다이에틸 에터 (1 ml)로써 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.05 g, 97 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 467.1 [M+H]+.
실시예 110
8- 하이드록시 -6-(2-( 메톡시메틸 )피리딘-3-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온 비스(2,2,2-트라이플로오로아세테이트)
a) 6-(2-( 메톡시메틸 )피리딘-3-일)-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-(트 라이메 틸실릴) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이옥산 (30 ml) 및 물 (3 ml) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.90 g, 1.64 mmol) 및 3-브로모-2-(메톡시메틸)피리딘 (0.33 g, 1.64 mmol) 및 세슘 카보네이트 (0.54 g, 1.64 mmol)의 혼합물을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.27 g, 0.33 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올 / 다이클로로메탄 = 0:100에서 5:95, 이후 실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 15:85에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 회백색 고체 (0.65 g, 73 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 602.4 [M+Ac]-.
b) 8- 하이드록시 -6-(2-( 메톡시메틸 )피리딘-3-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온 비스(2,2,2- 트라이플로오로아세테이트 )
6-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.64 g, 1.18 mmol) 및 다이클로로메탄 (10 ml) 중 트라이플로오로아세트산 (4.03 g, 2.72 ml, 35.3 mmol)을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 다이에틸 에터 (1 ml)로써 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 연갈색 고체 (0.49 g, 81 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 284.1 [M+H]+.
실시예 111
8-하이드록시-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온; 트라이플로오로-아세트산과의 화합물
a) 6-(3-(4- 메틸피페라진 -1- 일설폰일 ) 페닐 )-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 )메톡시)-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이옥산 (8 ml) 및 물 (0.8 ml) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.10 g, 0.18 mmol) 및 1-(3-브로모페닐설폰일)-4-메틸피페라진 (0.06 g, 0.18mmol) 및 세슘 카보네이트 (0.08 g, 0.05 mmol)의 혼합물을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.01 g, 0.02 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올 / 다이클로로메탄 = 0:100에서 10:90) 하여 표제 화합물을 갈색 고체 (0.07 g, 55 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 661.3 [M+H]+.
b) 8-하이드록시-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-페닐]-3 H -퀴나졸린-4-온; 트라이플로오로-아세트산과의 화합물
6-(3-(4-메틸피페라진-1-일설폰일)페닐)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.06 g, 0.09 mmol) 및 다이클로로메탄 (1.6 ml) 중 트라이플로오로아세트산 (1.48 g, 1.0 ml, 0.01 mmol)을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 다이에틸 에터/펜탄 (1 ml)으로써 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 연갈색 고체 (0.02 g, 49 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 398.9 [M-H]-.
실시예 112
6-(2- 아세틸페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(2- 아세틸페닐 )-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이옥산 (60 ml) 및 물 (6 ml) 중 6-브로모-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.60 g, 1.20 mmol) 및 2-아세틸페닐붕소산 (0.29 g, 1.79 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.17 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.09 g, 0.12 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 0:100에서 60:40) 하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.51 g, 79 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 599.5 [M+Ac]-.
b) 6-(2- 아세틸페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
6-(2-아세틸페닐)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.50 g, 0.92 mmol) 및 다이클로로메탄 (10 ml) 중 트라이플로오로아세트산 (3.15 g, 2.13 ml,27.6 mmol)을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 다이에틸 에터로써 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.18 g, 68 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 281.0 [M+H]+.
실시예 113
8- 하이드록시 -6-(2-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
-74℃에서 테트라하이드로푸란 (10 ml) 중 6-(2-아세틸페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.11 g, 0.39 mmol)에 메틸 마그네슘 클로라이드 (테트라하이드로푸란 중 용액, 0.19ml, 0.47 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 추가의 메틸 마그네슘 클로라이드 (0.19 ml, 0.47 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 환류시켰다. 메탄올로 켄칭 후 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 (10 ml)에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 메탄올 / 물 (0.1% 폼산) = 20:80에서 95:5) 하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.02 g, 17 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 297.2 [M+H]+.
실시예 114
8- 하이드록시 -6-(2-( 메틸설판일메틸 - 페닐 )-3H- 퀴나졸린 -4-온 2,2,2- 트라이플로오로아세테이트
a) 6-(2- 메틸설판일메틸 - 페닐 )-8-(2- 트라이메틸실란일 - 에톡시메톡시 )-3-(2-트라이메틸실란일- 에톡시메틸 )-3H- 퀴나졸린 -4-온
다이옥산 (20 ml) 및 물 (2 ml) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (1.00 g, 1.82 mmol) 및 2-브로모벤질)(메틸)설판 (0.39 g, 1.82 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.76 g, 5.47 mmol)의 혼합물을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.13 g, 0.18 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 0:100에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 황색 오일 (0.55 g, 54 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 559.2 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(2-( 메틸설판일메틸 - 페닐 )-3H- 퀴나졸린 -4-온 2,2,2- 트라이플로오로아세테이트
6-(2-메틸설판일메틸-페닐)-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (0.04 g, 0.06 mmol) 및 다이클로로메탄 (3 ml) 중 트라이플로오로아세트산 (1.48 g, 1.0 ml, 13.0 mmol)을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 메탄올을 첨가하였다. 증류에 의한 용매의 제거에 의해 표제 화합물을 연갈색 고체 (0.03 g, 97 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 299.4 [M+H]+.
실시예 115
8- 하이드록시 -6-(2-( 메틸설폰일메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 2,2,2- 트라이플로오로아세테이트
a) 6-(2-( 메틸설폰일메틸 ) 페닐 )-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-(트 라이메틸 실릴) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이클로로메탄 (10 ml) 중 6-(2-메틸설판일메틸-페닐)-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (0.13 g, 0.23 mmol)에 0℃에서 m-클로로퍼벤조산 (0.09 g, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후 혼합물을 25℃로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 바이카보네이트 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 50:50에서 100:0) 하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.04 g, 29 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 591.2 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(2-( 메틸설폰일메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 2,2,2- 트라이플로오로아세테이트
다이클로로메탄 (2 ml) 중 6-(2-(메틸설폰일메틸)페닐)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.04 mg, 0.06 mmol) 및 트라이플로오로아세트산 (0.74 g, 0.5 ml, 6.49 mmol)을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 메탄올을 첨가하였다. 증류에 의한 용매의 제거에 의해 표제 화합물을 연갈색 고체 (0.3 g, 94 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 331.3 [M+H]+.
실시예 116
8- 하이드록시 -6-(2-(2-( 메틸설폰일 )에틸) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 2,2,2- 트라이플로오로아세테이트
a) 6-(2-(2-( 메틸티오 )에틸) 페닐 )-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-(트 라이메틸 실릴) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이옥산 (10 ml) 및 물 (1 ml) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.50 g, 0.91 mmol) 및 2-브로모펜에틸)(메틸)설판 (0.21 g, 0.91 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.38 g, 2.73 mmol)의 혼합물을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.07 g, 0.09 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 20:80에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 황색 오일 (0.45 g, 86 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 573.3 [M+H]+.
b) 6-(2-(2-( 메틸설폰일 )에틸) 페닐 )-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-(트 라이메 틸실릴) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이클로로메탄 (10 ml) 중 6-(2-(2-(메틸티오)에틸)페닐)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.44 g, 0.77 mmol)에 0℃에서 m-클로로퍼벤조산 (0.29 g, 1.69 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후 혼합물을 25℃로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 증류에 의한 용매의 제거 및 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 10:90에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 황색 오일 (0.39 g, 84 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 606.2 [M+H]+.
c) 8- 하이드록시 -6-(2-(2-( 메틸설폰일 )에틸) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 2,2,2-트라이플로오로아세테이트
6-(2-(2-(메틸설폰일)에틸)페닐)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.04 g, 0.06 mmol) 및 다이클로로메탄 (10 ml) 중 트라이플로오로아세트산 (2.96 g, 2.0 ml, 26 mmol)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 메탄올을 첨가하였다. 증류에 의한 용매의 제거에 의해 표제 화합물을 회백색 고체 (0.22 g, 74 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 345.0 [M+H]+.
실시예 117
6- 브로모 -5- 클로로 -8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6- 브로모 -5- 클로로 -8- 메톡시퀴나졸린 -4(3H)-온
6-브로모-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (1.50 g, 5.88 mmol)을 황산 (66.2 g, 36 ml, 675 mmol)과 합쳐 갈색 현탁액을 수득하였다. 실온에서 1-클로로피롤리딘-2,5-다이온 (1.18 g, 8.82 mmol)을 10 분 동안 분획으로 첨가하였다. 15 분 동안 교반 후, 2 종의 석출물(educt)을 완전히 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 용액 (12 ml)의 일부를 반응 제어를 위해 제거하였다. 추가의 1-클로로피롤리딘-2,5-다이온 (0.79 g, 5.88 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 80 시간 동안, 그 후 60℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음/물에 첨가하고, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 수성 암모늄 하이드록사이드 (25 %, 100 ml)를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (1.14 g, 67 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 288.6 [M-H]-.
b) 6- 브로모 -5- 클로로 -8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
6-브로모-5-클로로-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.07 g, 0.22 mmol)을 수성 브롬화수소산 (10.4 g, 7 ml, 79.9 mmol)과 합치고, 140℃로 가열하여 오렌지색 용액을 수득하였다. 혼합물을 23 시간 동안 140℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후에 침전물이 형성되었다. 여과시키고, 건조시켜 (데시캐이터) 표제 화합물을 회색 고체 (0.04 g, 57%)로서 수득하였다. MS: m/e = 274.7 [M-H]-.
실시예 118
8- 하이드록시 -6-(2-((2-(1-(2,2,2- 트라이플로오로에틸 )피페리딘-4-일) 에톡시 ) 메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 2,2,2- 트라이플로오로아세테이트
a) 2,2,2- 트라이플로오로 -1-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일) 에탄온
2-(피페리딘-4-일)에탄올 (2.00 g, 15.5 mmol) 및 Et3N (2.35 g, 3.24 ml, 23.2 mmol)을 다이클로로메탄 (50 ml)과 합쳐 무색 용액을 수득하였다. 2,2,2-트라이플로오로아세트산 무수물 (3.25 g, 2.15 ml, 15.5 mmol)을 천천히 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 25℃에서 교반하고, 1 M 수성 염산, 포화 수성 바이카보네이트 및 염수로 세척하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 20:80에서 50:50) 하여 표제 화합물을 연황색 오일 (1.55 g, 55 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 226.1 [M+H]+.
b) 2-(1-(2,2,2- 트라이플로오로에틸 )피페리딘-4-일)에탄올
0℃에서 보란 테트라하이드로푸란 착체 (1.6 ml, 1.6 mmol)에 테트라하이드로푸란 (3 ml) 중 2,2,2-트라이플로오로-1-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)에탄온 (0.20 g, 0.89 mmol)을 천천히 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 6N 수성 염산으로 켄칭하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 물 (10 ml)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피하여 표제 화합물을 연황색 오일 (0.17 g, 92 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 212.2 [M+H]+.
c) 4-(2-(2- 브로모벤질옥시 )에틸)-1-(2,2,2- 트라이플로오로에틸 )피페리딘
테트라하이드로푸란 (10 ml) 중 2-(1-(2,2,2-트라이플로오로에틸)피페리딘-4-일)에탄올 (0.14 g, 0.64 mmol)에 나트륨 하이드라이드 (0.04 g, 0.83 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후 테트라하이드로푸란 (2 ml) 중 1-브로모-2-(브로모메틸)벤젠 (0.18 g, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 0:100에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 연황색 오일 (0.15 g, 63 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 380.2, 382.1 [M+H]+.
d) 6-(2-((2-(1-(2,2,2- 트라이플로오로에틸 )피페리딘-4-일) 에톡시 ) 메틸 ) 페닐 )-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이옥산 (5 ml) 중 및 물 (0.5 ml) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.07 g, 0.13 mmol) 및 4-(2-(2-브로모벤질옥시)에틸)-1-(2,2,2-트라이플로오로에틸)피페리딘 (0.05 g, 0.13 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.05 g, 0.39 mmol)의 혼합물을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.01 g, 0.01 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 20:80에서 50:50) 하여 표제 화합물을 연황색 오일 (0.04 g, 43%)로서 수득하였다. MS: m/e = 722.9 [M+H]+.
e) 8- 하이드록시 -6-(2-((2-(1-(2,2,2- 트라이플로오로에틸 )피페리딘-4-일) 에톡시 ) 메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 2,2,2- 트라이플로오로아세테이트
6-(2-((2-(1-(2,2,2-트라이플로오로에틸)피페리딘-4-일)에톡시)메틸)페닐)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.04 g, 0.06 mmol) 및 다이클로로메탄 (3 ml) 중 트라이플로오로아세트산 (0.74 g, 0.5 ml, 0.01 mmol)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 메탄올을 첨가하였다. 증류에 의한 용매의 제거에 의해 표제 화합물을 연회색 고체 (0.03 g, 91 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 462.1 [M+H]+.
실시예 119
5- 클로로 -8- 하이드록시 -6-(2-( 메틸설폰일메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6- 브로모 -5- 클로로 -8-((2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 )-3-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이클로로메탄 (54 ml) 중 6-브로모-5-클로로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로브로마이드 (1.80 g, 5.05 mmol)에 실온에서 N,N-다이이소프로필에틸아민 (4.57 g, 6.05 ml, 35.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 1-클로로메톡시-2-메톡시-에탄 (1.89 g, 1.72 ml, 15.2 mmol)을 첨가하였다. 밤새 실온에서 다시 교반 후, N,N-다이이소프로필에틸아민 (1.31 g, 1.73 ml, 10.0 mmol) 및 1-클로로메톡시-2-메톡시-에탄 (0.63 g, 0.57 ml, 5.10 mmol)을 첨가하고, 3 시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 물 (75 ml)에 첨가하였다. 다이클로로메탄으로 추출하고, 다이에틸 에터로 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.98 g, 43 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 452.1, 453.0 [M+H]+.
b) 5- 클로로 -8-((2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 )-3-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 )-6-(2-(메 틸티오메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이옥산 (10 ml) 및 물 (1ml) 중 6-브로모-5-클로로-8-((2-메톡시에톡시)메톡시)-3-((2-메톡시에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.30 g, 0.66 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-(메틸티오메틸)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란 (0.18g, 0.66 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.28 g, 1.99 mmol)에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.05 g, 0.07 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올 / 다이클로로메탄 = 0:100에서 20:100) 하여 표제 화합물을 갈색 오일 (0.33 g, 98 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 509.2 [M+H]+.
c) 5- 클로로 -8-((2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 )-3-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 )-6-(2-(메 틸설폰일메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이클로로메탄 (15 ml) 중 5-클로로-8-((2-메톡시에톡시)메톡시)-3-((2-메톡시에톡시)메틸)-6-(2-(메틸티오메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.20 g, 0.39 mmol)에 0℃에서 m-클로로퍼벤조산 (0.15 g, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후 혼합물을 25℃로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 바이카보네이트 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올 / 다이클로로메탄 = 0:100에서 20:80) 하여 표제 화합물을 갈색 고체 (0.11 g, 53 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 541.3 [M+H]+.
d) 5- 클로로 -8- 하이드록시 -6-(2-( 메틸설폰일메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
5-클로로-8-((2-메톡시에톡시)메톡시)-3-((2-메톡시에톡시)메틸)-6-(2-(메틸설폰일메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.11 g, 0.21 mmol) 및 트라이플로오로아세트산 (5.0 ml) 및 물 (2 ml)을 100℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거하였다. 다이에틸 에터로 트리튜레이팅하여 표제 화합물을 갈색 고체 (0.06 g, 84 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 262.9 [M-H]-.
실시예 120
5- 클로로 -8- 하이드록시 -6-(2-((2-(1-(2,2,2- 트라이플로오로에틸 )피페리딘-4-일) 에톡시 ) 메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 2,2,2- 트라이플로오로아세테이트
a) 4-(2-(2-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 벤질옥시 )에틸)-1-(2,2,2- 트라이플로오로에틸 )피페리딘
4-(2-(2-브로모벤질옥시)에틸)-1-(2,2,2-트라이플로오로에틸)피페리딘 (0.10 g, 0.26 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (0.17 g, 0.66 mmol) 및 다이옥산 (10 ml) 중 칼륨 카보네이트 (0.13 g, 1.31 mmol)에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.02 g, 0.03 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 10:90에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 연황색 오일 (0.11 g, 98 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 428.1 [M+H]+.
b) 5- 클로로 -8-((2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 )-3-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 )-6-(2-((2-(1-(2,2,2-트 라 이플로오로에틸)피페리딘-4-일) 에톡시 ) 메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
6-브로모-5-클로로-8-((2-메톡시에톡시)메톡시)-3-((2-메톡시에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.25 g, 0.55 mmol) 및 4-(2-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질옥시)에틸)-1-(2,2,2-트라이플로오로에틸)피페리딘 (0.24 g, 0.55 mmol) 및 다이옥산 (10 ml) 및 물 (1ml) 중 칼륨 카보네이트 (0.23 g, 1.66 mmol)에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.04 g, 0.06 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올 / 다이클로로메탄 = 0:100에서 20:100) 하여 표제 화합물을 갈색 오일 (0.04 g, 11 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 672.2 [M+H]+.
c) 5- 클로로 -8- 하이드록시 -6-(2-((2-(1-(2,2,2- 트라이플로오로에틸 )피페리딘-4-일) 에톡시 ) 메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 2,2,2- 트라이플로오로아세테이트
트라이플로오로아세트산 (5 ml) 및 물 (2 ml) 중 5-클로로-8-((2-메톡시에톡시)메톡시)-3-((2-메톡시에톡시)메틸)-6-(2-((2-(1-(2,2,2-트라이플로오로에틸)피페리딘-4-일)에톡시)메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.04 g, 0.06 mmol)을 100℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 메탄올을 첨가하였다. 증류에 의한 용매의 제거에 의해 표제 화합물을 갈색 고체 (0.02 g, 58 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 496.0 [M+H]+.
실시예 121
8- 하이드록시 -6-(2-((2-(4-(2,2,2- 트라이플로오로에틸 )피페라진-1-일) 에톡시 ) 메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 2,2,2- 트라이플로오로아세테이트
a) 1-(2-(2- 브로모벤질옥시 )에틸)-4-(2,2,2- 트라이플로오로에틸 )피페라진
테트라하이드로푸란 (5 ml) 중 1-브로모-2-((2-브로모에톡시)메틸)벤젠 (CAS 18800-28-7, 0.20 g, 0.68 mmol), 1-(2,2,2-트라이플로오로에틸)피페라진 다이하이드로클로라이드 (0.16 g, 0.68 mmol) 및 나트륨 카보네이트 (0.36 g, 3.4 mmol)의 혼합물을 85℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 10:90에서 100:0)하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.12 g, 45 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 383.0, 381.2 [M+H]+.
b) 6-(2-((2-(4-(2,2,2- 트라이플로오로에틸 )피페라진-1-일) 에톡시 ) 메틸 ) 페닐 )-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이옥산 (11 ml) 및 물 (0.5 ml) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.16 g, 0.29 mmol) 및 1-(2-(2-브로모벤질옥시)에틸)-4-(2,2,2-트라이플로오로에틸)피페라진 (0.11 g, 0.29 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.12 g, 0.87 mmol)의 혼합물을 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.02 g, 0.03 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 20:80에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 갈색 오일 (0.04 g, 43 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 723.4 [M+H]+.
c) 8- 하이드록시 -6-(2-((2-(4-(2,2,2- 트라이플로오로에틸 )피페라진-1-일) 에톡시 ) 메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 2,2,2- 트라이플로오로아세테이트
6-(2-((2-(4-(2,2,2-트라이플로오로에틸)피페라진-1-일)에톡시)메틸)페닐)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.06 g, 0.09 mmol) 및 다이클로로메탄 (5 ml) 중 트라이플로오로아세트산 (1.01 g, 0.7 ml, 0.01 mmol)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 메탄올을 첨가하였다. 증류에 의한 용매의 제거에 의해 표제 화합물을 연갈색 고체 (0.03 g, 63 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 461.3 [M-H]-.
실시예 122
5- 브로모 -6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
다이클로로메탄 (10 ml) 중 5-브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.15 g, 0.3 mmol)에 붕소 트라이브로마이드 (다이클로로메탄 중 1 M, 1.5 ml, 15.9 mmol)를 첨가하고,
및 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 증류에 의한 용매의 제거 및 크로마토그래피 (C18 역상, 메탄올 / 물 (0.1% 폼산) = 20:80에서 95:5)에 의해 표제 화합물을 연갈색 고체 (0.01 g, 12 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 332.8, 335.0 [M-H]-.
실시예 123
7- 플루오로 -5,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
a) N-(5- 브로모 -3- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-2-[(E)- 하이드록시이미노 ]- 아세트아마이드
500 ml 3구 플라스크에서, 2,2,2-트라이클로로에탄-1,1-다이올 (8.68 g, 52.5 mmol) 및 나트륨 설페이트 (47.4 g, 334 mmol)를 물 (122 ml)과 합쳐 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 물 (60 ml), 다이옥산 (60 ml) 및 수성 염산 (7.84 ml, 95.4 mmol) 중 5-브로모-3-플루오로-2-메톡시아닐린 (CAS 239122-51-1, 10.50 g, 47.7 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 그 후 물 (60 ml) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (9.95 g, 143 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 15 시간 동안 교반하고, 그 후 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 물 (50 ml)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (13.4 g, 96 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 289.1, 291.3 [M-H]-.
b) 4- 브로모 -6- 플루오로 -7- 메톡시 -1H-인돌-2,3- 다이온
N-(5-브로모-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(하이드록시이미노)아세트아마이드 (10.1 g, 34.7 mmol) 및 황산 (15 ml, 281 mmol)을 빙욕에서 냉각 하에 합쳤다. 반응 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 주말 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 ml)에 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 암적색 고체 (9.41 g, 99 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 274.3, 276.2 [M+H]+.
c) 6- 플루오로 -4-(4- 플루오로페닐 )-7- 메톡시인돌린 -2,3- 다이온
다이옥산 (110 ml) 및 물 (11ml) 중 4-브로모-6-플루오로-7-메톡시인돌린-2,3-다이온 (10.2 g, 37.1 mmol), 4-플루오로페닐붕소산 (5.71 g, 40.8 mmol) 및 세슘 카보네이트 (12.1 g, 37.1 mmol)에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (1.36 g, 1.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 15 시간 동안 교반하였다. 증류에 의한 용매의 제거 및 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 20:80에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 암갈색 고체 (5.75g, 54 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 290.3 [M+H]+.
d) 3-아미노-5,4'- 다이플루오로 -4- 메톡시 - 바이페닐 -2- 카복실산
6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-7-메톡시인돌린-2,3-다이온 (2.63 g, 9.09 mmol)을 수성 2N 나트륨 하이드록사이드 (96.0 ml, 192 mmol)와 합쳐 암갈색 현탁액을 수득하였다.
-10℃에서 과산화수소 (5.25 ml, 60.0 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 다시 과산화수소 (5.25 ml, 60.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 염산 (pH = 1)으로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 증류에 의해 용매를 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (2.51 g, 99 %)로서 수득하였다. MS: m/e = 278.5 [M-H]-.
e) 6- 브로모 -7- 플루오로 -5-(4- 플루오로페닐 )-8- 메톡시퀴나졸린 -4(3H)-온
N-브로모석신이미드 (0.68 g, 3.81 mmol)을 첨가하면서 메탄올 (50 ml) 중 3-아미노-4',5-다이플루오로-4-메톡시바이페닐-2-카복실산 (10.1 g, 3.63 mmol)을 -10 내지 -15℃에서 유지시켰다. 혼합물을 25 분 동안 -15℃에서 교반하였다. 용매를 증류시키고, 조질 물질 (3-아미노-6-브로모-4',5-다이플루오로-4-메톡시바이페닐-2-카복실산 )에 폼아마이드 (11.3 g, 10 ml, 251 mmol)를 첨가하였다. 오렌지색 용액을 150℃에서 밤새 교반하고, 그 후 폼아마이드를 증류시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헵탄 = 40:60에서 100:0)에 의해 표제 화합물을 갈색 고체 (0.36 g, 27 %, 10 %의 부산물 7-플루오로-5-(4-플루오로-페닐)-8-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 함유함)를 수득하였다. MS: m/e = 367, 369.2 [M+H]+.
f) 7- 플루오로 -5,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-8- 메톡시퀴나졸린 -4(3H)-온
다이옥산 (30 ml) 및 물 (3 ml) 중 6-브로모-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.36 g, 0.97 mmol), 4-플루오로페닐붕소산 (0.14 g, 0.97 mmol) 및 세슘 카보네이트 (0.32 g, 0.97 mmol)에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.04 g, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 다시 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.04 g, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 추가 7.5 시간 동안 교반 후 4-플루오로페닐붕소산 (0.14 g, 0.97 mmol) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.04 g, 0.05 mmol)를 첨가하고, 밤새 80℃에서 교반을 지속하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올 / 다이클로로메탄 = 2:98에서 5:95) 하여 브롬 (200 mg) 없이 석출물, 생성물 및 석출물의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물에 4-플루오로페닐붕소산 (0.07 g, 0.53 mmol) 및 다이옥산 (16.5 ml) 및 물 (1.65 ml) 중 세슘 카보네이트 (0.52 g, 1.59 mmol), 및 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.02 g, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올 /다이클로로메탄 = 0 :100에서 5 :95) 하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.10 g, 38 %, 10%의 7-플루오로-5-(4-플루오로-페닐)-8-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 함유함). MS: m/e = 383.3 [M+H]+.
g) 7- 플루오로 -5,6- 비스 (4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
다이클로로메탄 (12 ml) 중 (7-플루오로-5,6-비스(4-플루오로페닐)-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.10 g, 0.25 mmol)에 붕소 트라이브로마이드 (다이클로로메탄 중 1 M, 0.76 ml, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반 후 붕소 트라이브로마이드 (다이클로로메탄 중 1 M, 0.76 ml, 0.76 mmol)를 다시 첨가하고, 밤새 교반을 지속하였다. 메탄올을 첨가하고, 증류에 의해 용매를 제거하였다. 크로마토그래피 (C18 역상, 메탄올 / 물 (0.1 % 폼산) = 20:80에서 95:5) 하여 표제 화합물을 회색 고체 (0.05 g, 56 %)(MS: m/e = 369.4 [M+H]+)로서 수득하고 제 2 생성물을 수득하였다.
실시예 124
7- 플루오로 -5-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 123 g 에서의 제 2 생성물은 회색 고체의 표제 화합물 (21 mg)로서 확인되었다. MS: m/e = 275.2 [M+H]+.
실시예 125
6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(4- 플루오로페닐 )-8- 메톡시퀴나졸린 -4(3H)-온
다이클로로-1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) (144 mg, 0.176 mmol)을 다이옥산 (6 ml)/물 (0.3 ml) 중 6-브로모-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 2a, 700 mg, 2.74 mmol), 4-플루오로페닐붕소산 (576 mg, 4.12 mmol) 및 세슘 카보네이트 (1.79 g, 5.49 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 마이크로파 조사 하에 120℃에서 30 분 동안 가열하였다. 물 (100 ml)을 첨가하였다. 다이클로로메탄/메탄올 (9:1)로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올 / 다이클로로메탄 = 0:100에서 10:90) 하여 표제 화합물 (0.31 g)을 수득하였다. MS: m/e = 271.1 [M+H]+.
b) 6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
반응 온도를 -20℃ 미만으로 유지하면서, 다이클로로메탄 (3.9 ml, 3.9 mmol) 중 1M 붕소 트라이브로마이드를 다이클로로메탄 (15 ml) 중 6-(4-플루오로페닐)-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (130 mg, 0.481 mmol)에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (7 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올 / 다이클로로메탄 = 0:100에서 50:50), 이어서 C18 역상 HPLC (메탄올 / 물 (0.1 % 폼산) = 40:60에서 100:0)에 의해 표제 생성물 회색 고체 (0.04 g)로서 수득하였다. MS: m/e = 254.9 [M-H]-.
실시예 126
6- 브로모 -8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 125b와 유사하게 6-브로모-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 2a, 0.05 g)으로부터 표제 화합물 (10 mg)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 241.1 / 243.1 [M+H]+.
실시예 127
6-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 125와 유사하게, 4-플루오로-2-메틸페닐붕소산을 사용하여 표제 화합물 (0.01 g)을 수득하였다. MS: m/e = 269.4 [M-H]-.
실시예 128
8- 하이드록시 -6- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 125와 유사하게, 페닐붕소산을 사용하여 표제 화합물 (0.02 g)을 수득하였다. MS: m/e = 237.1 [M-H]-.
실시예 129
8- 하이드록시 -6-(4- 하이드록시페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 125와 유사하게, 4-메톡시페닐붕소산을 사용하여 표제 화합물 (0.001 g)을 수득하였다. MS: m/e = 253.1 [M-H]-.
실시예 130
8- 하이드록시 -6-p- 톨일퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 125와 유사하게, p-톨일붕소산을 사용하여 표제 화합물 (0.005 g)을 수득하였다. MS: m/e = 251.4 [M-H]-.
실시예 131
6-(4- 클로로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 125와 유사하게, 4-클로로페닐붕소산을 사용하여 표제 화합물 (0.008 g)을 수득하였다. MS: m/e = 271.3 [M-H]-.
실시예 132
6-(2- 클로로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 125와 유사하게, 2-클로로페닐붕소산을 사용하여 표제 화합물 (0.008 g)을 수득하였다. MS: m/e = 271.3 [M-H]-.
실시예 133
6-(2,4- 다이플루오로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 125와 유사하게, 2,4-다이플루오로페닐붕소산을 사용하여 표제 화합물 (0.008 g)을 수득하였다. MS: m/e = 273.2 [M-H]-.
실시예 134
8- 하이드록시 -6-(2- 메틸피리딘 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6- 브로모 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -8-일 tert -부틸 카보네이트
다이클로로메탄 중 1M 붕소 트라이브로마이드 (27.4 ml, 27.4 mmol)를 다이클로로메탄 (30 ml) 중 6-브로모-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (1.0 g, 3.9 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 5 시간 동안 가열하였다. 메탄올 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 고체로 농축시키고, 메탄올을 첨가하고, 증발을 2회 반복하였다. 다이클로로메탄 (100 ml)을 첨가하고, 이어서 후니히(Hunig's) 염기 (3.55 g, 4.79 ml, 27.4 mmol)를 첨가하였다. 다이-tert-부틸 다이카보네이트 (1.28 g, 1.37 ml, 5.88 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 세척하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄= 0:100에서 100:0)로 정제하여 표제 화합물 (0.45 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 340.9 / 343.1 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(2- 메틸피리딘 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 125a와 유사한 반응 조건으로 6-브로모-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-8-일 tert-부틸 카보네이트 및 2-메틸피리딘-4-일붕소산을 사용하여 표제 화합물 (0.002 g)을 tert-부틸옥시카본일 기가 제거된 회백색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 254.1 [M+H]+.
실시예 135
8- 하이드록시 -6-(4- 메톡시 - 페닐 )-3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 125a와 유사한 반응 조건으로 6-브로모-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-8-일 tert-부틸 카보네이트 및 4-메톡시페닐붕소산을 사용하여 표제 화합물 (0.013 g)을 tert-부틸옥시카본일 기가 제거된 암적색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 269.2 [M+H]+.
실시예 136
6- 브로모 -8- 하이드록시 -7- 메틸퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 2-아미노-5- 브로모 -3- 하이드록시 -4- 메틸벤조산
브롬 (0.32 g, 103 μl, 2.00 mmol)을 아세트산 (10 ml) 중 2-아미노-3-하이드록시-4-메틸벤조산 (0.17 g, 1 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 그 후 갈색 고체로 농축시켰다. 잔류물을 5 ml 메탄올 중에 용해시키고, 물 (50 ml)로써 침전시켰다. 잔류물을 물 (2 x 20 ml)로 세척하여 표제 화합물 (0.20 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 244.0 / 246.0 [M-H]-.
b) 6- 브로모 -8- 하이드록시 -7- 메틸퀴나졸린 -4(3H)-온
폼아마이드 (2 ml) 중 2-아미노-5-브로모-3-하이드록시-4-메틸벤조산 (0.02 g, 81 μmol)의 혼합물을 48 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 조질 물질을 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 아세토니트릴 / 물 (0.1% 폼산) = 20:90에서 98:2)로 정제하여 표제 화합물 (0.026 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 253.1 / 245.1 [M-H]-.
실시예 137
8- 하이드록시 -6- 요오도 -3 H - 퀴나졸린 -4-온
a) 2-아미노-5- 요오도 -3- 메톡시벤조산
2-아미노-3-메톡시벤조산 (0.33 g, 2 mmol) 및 요오드 모노클로라이드 (0.65 g, 200 μl, 4.00 mmol)를 아세트산 (10 ml)과 합쳐 적색 용액을 수득하였다. 이 용액을 밤새 교반하였다. 유기 용매를 증발시켰다. 수성 나트륨 하이드록사이드 (1N) 용액을 잔류물에 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성 염산 (1N)을 첨가하여 산성화시키고, 그 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (0.43 g)을 암적색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 294.0 [M+H]+.
b) 6- 요오도 -8- 메톡시퀴나졸린 -4(3H)-온
2-아미노-5-요오도-3-메톡시벤조산 (0.43 g, 1.47 mmol)을 폼아마이드 (3.9 ml)와 합쳐 암적색 용액을 수득하였다. 그 용액을 4 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 층들을 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물 (0.30 g)을 적색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 303.0 [M+H]+.
c) 8- 하이드록시 -6- 요오도 -3 H - 퀴나졸린 -4-온
다이클로로메탄 중 붕소 트라이브로마이드의 용액 (1M, 7 ml, 7 mmol)을 -78℃에서 다이클로로메탄 (15 ml) 중 6-요오도-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.30 g, 993 μmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 메탄올을 첨가하고, 그 후 혼합물을 다시 농축시켰다. 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조질 생성물을 분취용 C18 역상 HPLC (메탄올 / 물 (0.1% 폼산) = 40:60에서 100:0)로 정제하여 표제 화합물 (0.01 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): 5.4 (br s, 1H), 10.2 (br s, 1H), 8.02 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.8).
실시예 138
8- 하이드록시 -6-(2- 메틸피리딘 -3-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 8- 메톡시 -6-(2- 메틸피리딘 -3-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이옥산 (2ml) / 물 (0.2 ml) 중 6-브로모-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.15 g, 0.588 mmol), 2-메틸피리딘-3-일붕소산 (0.12 g, 0.882 mmol), 다이클로로-1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) (0.01 g, 0.12 mmol) 및 세슘 카보네이트 (0.38 g, 1.18 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 30 분 동안 130℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 조질 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올= 100:0에서 70:30)로 정제하여 표제 화합물 (0.10 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 268.2 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(2- 메틸피리딘 -3-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 137c와 유사하게, 6-브로모-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 표제 화합물 (0.02 g)을 회색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 254.09 [M+H]+.
실시예 139
6- 클로로 -8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 137b,c와 유사하게, 2-아미노-5-클로로-3-메톡시벤조산으로부터 표제 화합물 (0.007 g)을 회색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 197.5 [M+H]+.
실시예 140
8- 하이드록시 -5- 메틸퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 137b,c와 유사하게, 2-아미노-3-메톡시-6-메틸벤조산으로부터 표제 화합물 (0.007 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 177.5 [M+H]+.
실시예 141
8- 하이드록시 -6-(4- 피라졸 -1-일- 페닐 )-3 H - 퀴나졸린 -4-온
물 (0.25 ml) 중 세슘 카보네이트 (0.10 g, 0.3 mmol)의 용액을 다이옥산 (2.5 ml) 중 비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) (0.012 g, 15 μmol), 6-브로모-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.04 g, 0.15 mmol), 및 4-(1H-피라졸-1-일)페닐붕소산 (0.04 g, 0.23 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 72 시간 동안 100℃에서 진탕시키고, 그 후 농축시켰다. 아세트산 (0.4 ml), 수성 브롬화수소산 (48 %, 0.24 ml) 및 아세트산 중 브롬화수소산 용액 (33 %, 0.35 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 150℃에서 48 시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피 (C18 역상 HPLC, 아세토니트릴 / 물 (0.1 % 폼산) = 10:90에서 98:2)로 정제하여 표제 생성물 (0.003 g)을 수득하였다. MS: m/e = 305.1 [M+H]+.
실시예 142
8- 하이드록시 -6-(4- 모폴린 -4-일- 페닐 )-3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 141과 유사하게, 4-모폴리노페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.002 g)을 제조하였다. MS: m/e = 324.2 [M+H]+.
실시예 143
5- 클로로 -8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
물 중 과산화수소 (35 %, 175 μl, 2.00 mmol)를 1 N 수성 나트륨 하이드록사이드 (3 ml) 중 4-클로로-7-메톡시인돌린-2,3-다이온 (0.22 g, 1 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 육중한 포밍(heavy foaming) 및 가스 분출이 관찰되었다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 그 후 아세트산 (229 μl, 4.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 폼아마이드 (10 ml)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 150℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 오일로 농축시켰다. 다이클로로메탄 중 붕소 트라이브로마이드 (1M, 10 ml, 10 mmol)를 첨가하고, 이어서 다이클로로메탄 (10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 5 시간 동안 가열하였다. 메탄올 (10 ml)을 첨가하고, 증발시키고, 이를 3회 반복하였다. 조질 물질을 분취용 HPLC (역상 C18, 20에서 98 % 아세토니트릴 / 물 (0.1 % 폼산))로 정제하여 목적 생성물 (0.07 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 197.1 [M+H]+.
실시예 144
6-(6- 브로모 -피리딘-3-일)-8- 하이드록시 -3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 141과 유사하게, 6-클로로피리딘-3-일붕소산 (염소-브롬 교환이 HBr에 의한 탈보호 단계에서 관찰됨)으로부터 표제 화합물 (0.008 g)을 제조하였다. MS: m/e = 320.1/322.1 [M+H]+.
실시예 145
8- 하이드록시 -6-(2- 트라이플로오로메톡시 - 페닐 )-3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 141과 유사하게, 2-(트라이플로오로메톡시)페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.03 g)을 제조하였다. MS: m/e = 323.1 [M+H]+.
실시예 146
8- 하이드록시 -6-(3- 모폴리노페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) (6- 브로모 -4-옥소-3-( 피발로일옥시메틸 )-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -8- 일옥시 ) 메틸 피발레이트
다이클로로메탄 중 붕소 트라이브로마이드 (1M, 10.0 ml, 10.0 mmol)를 다이클로로메탄 (10 ml) 중 6-브로모-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.26 g, 1.00 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축 건조시켰다. 메탄올을 첨가하고, 증발을 3회 반복하고, 그 후 잔류물을 고 진공 하에 건조시켰다. 칼륨 카보네이트 (0.69 g, 5.00 mmol)를 첨가하고, 이어서 다이메틸폼아마이드 (10.0 ml) 및 클로로메틸 피발레이트 (0.45 g, 435 μl, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 여과하고, 및 오일로 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 0에서 100 % 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 목적 생성물 (0.32 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 496.2 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(3- 모폴리노페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (1 ml) 중 (6-브로모-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-8-일옥시)메틸 피발레이트 (0.05 g, 0.1 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.03 g, 200 μmol), 3-모폴리노페닐붕소산 (0.03 g, 0.15 mmol) 및 3-모폴리노페닐붕소산 (0.03 g, 0.15 mmol)의 혼합물을 100℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메탄올 중 암모니아 (7M, 2 ml, 14 mmol)를 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조질 물질을 여과시키고, 그 후 분취용 HPLC (20에서 98 % 아세토니트릴 / 물 (0.1 % 폼산))로 정제하여 목적 생성물 (28 mg)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 324.2 [M+H]+.
실시예 147
6-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-8- 하이드록시 -3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 141과 유사하게, 4-(다이메틸아미노)페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.001 g)을 제조하였다. MS: m/e = 282.2 [M+H]+.
실시예 148
6-(3- 다이메틸아미노 - 페닐 )-8- 하이드록시 -3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 141과 유사하게, 3-(다이메틸아미노)페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.06 g)을 제조하였다. MS: m/e = 282.2 [M+H]+.
실시예 149
6-(3- 클로로 - 페닐 )-8- 하이드록시 -3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 141과 유사하게, 3-클로로페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.005 g)을 제조하였다. MS: m/e = 273.2 [M+H]+.
실시예 150
6-(2,5- 다이메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-8- 하이드록시 -3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 141과 유사하게, 1,3-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 표제 화합물 (0.002 g)을 제조하였다. MS: m/e = 257.4 [M+H]+.
실시예 151
5-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 125와 유사하게, 5-브로모-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 1a)으로부터 표제 화합물 (0.02 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 255.2 [M-H]-.
실시예 152
6-[1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1 H - 피라졸 -4-일]-8- 하이드록시 -3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 146b와 유사하게, 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일붕소산으로부터 표제 화합물 (0.03 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 323.2 [M+H]+.
실시예 153
8- 하이드록시 -6-(피리미딘-5-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온 2,2,2- 트라이플로오로아세테이트
실시예 7b/c와 유사하게, 피리미딘-5-일붕소산으로부터 표제 화합물 (0.02 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 241.0 [M+H]+.
실시예 154
8- 하이드록시 -6-(2- 메틸 -5- 트라이플로오로메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 75와 유사하게, 1-메틸-3-(트라이플로오로메틸)-1H-피라졸-5-일붕소산으로부터 표제 화합물 (0.11 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 308.9 [M-H]-.
실시예 155
6-(2-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 ) 페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2-((다이메틸아미노)메틸)페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.002 g)을 수득하였다. MS: m/e = 296.0 [M+H]+.
실시예 156
8- 하이드록시 -6-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 1-메틸-1H-인다졸-4-일붕소산으로부터 표제 화합물 (0.004 g)을 수득하였다. MS: m/e = 291.4 [M-H]-.
실시예 157
8- 하이드록시 -6-(3-( 메틸설폰일 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 3-(메틸설폰일)페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.005 g)을 수득하였다. MS: m/e = 316.9 [M+H]+.
실시예 158
6-(2- 플루오로 -4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2-플루오로-4-(메틸설폰일)페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.005 g)을 수득하였다. MS: m/e = 334.9 [M+H]+.
실시예 159
N-(2-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일) 페닐 ) 아세트아마이드
실시예 75와 유사하게, 2-아세트아마이도페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.005 g)을 수득하였다. MS: m/e = 295.6 [M+H]+.
실시예 160
6-(2,4- 다이메톡시피리미딘 -5-일)-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2,4-다이메톡시피리미딘-5-일붕소산으로부터 표제 화합물 (0.004 g)을 수득하였다. MS: m/e = 300.8 [M+H]+.
실시예 161
8- 하이드록시 -6-(2- 메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2-메톡시페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.005 g)을 수득하였다. MS: m/e = 269.1 [M+H]+.
실시예 162
8- 하이드록시 -6-(2- 메톡시피리딘 -3-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2-메톡시피리딘-3-일붕소산으로부터 표제 화합물 (0.007 g)을 수득하였다. MS: m/e = 270.1 [M+H]+.
실시예 163
8- 하이드록시 -6-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 6-메톡시피리딘-3-일붕소산으로부터 표제 화합물 (0.006 g)을 수득하였다. MS: m/e = 270.0 [M+H]+.
실시예 164
8- 하이드록시 -6-(4- 메틸티오펜 -3-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 4-메틸티오펜-3-일붕소산으로부터 표제 화합물 (0.005 g)을 수득하였다. MS: m/e = 259.0 [M+H]+.
실시예 165
6-(2,5- 다이메틸티오펜 -3-일)-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2,5-다이메틸티오펜-3-일붕소산으로부터 표제 화합물 (0.005 g)을 수득하였다. MS: m/e = 273.1 [M+H]+.
실시예 166
8- 하이드록시 -6-(6- 메틸피리딘 -3-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 6-메틸피리딘-3-일붕소산으로부터 표제 화합물 (0.006 g)을 수득하였다. MS: m/e = 254.1 [M+H]+.
실시예 167
8- 하이드록시 -6-(퀴놀린-8-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 퀴놀린-8-일붕소산으로부터 표제 화합물 (0.001 g)을 수득하였다. MS: m/e = 289.8 [M+H]+.
실시예 168
8- 하이드록시 -6-(이소퀴놀린-4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 이소퀴놀린-4-일붕소산으로부터 표제 화합물 (0.002 g)을 수득하였다. MS: m/e = 290.2 [M+H]+.
실시예 169
8- 하이드록시 -6-(나프탈렌-2-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 나프탈렌-2-일붕소산으로부터 표제 화합물 (0.005 g)을 수득하였다. MS: m/e = 289.0 [M+H]+.
실시예 170
8- 하이드록시 -6-(나프탈렌-1-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 나프탈렌-1-일붕소산으로부터 표제 화합물 (0.006 g)을 수득하였다. MS: m/e = 289.0 [M+H]+.
실시예 171
8- 하이드록시 -6-(1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2-(tert-부톡시카본일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일붕소산으로부터 표제 화합물 (0.004 g)을 수득하였다. MS: m/e = 294.2 [M+H]+.
실시예 172
4-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)-N-(2- 모폴리노에틸 ) 벤즈아마이드
실시예 75와 유사하게, 2-(tert-부톡시카본일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일붕소산으로부터 표제 화합물 (0.01 g)을 수득하였다. MS: m/e = 395.5 [M+H]+.
실시예 173
N-(2-( 다이메틸아미노 )에틸)-4-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일) 벤즈아마이드
실시예 75와 유사하게, 4-(2-(다이메틸아미노)에틸카바모일)페닐붕소산 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물 (0.005 g)을 수득하였다. MS: m/e = 395.3 [M+H+아세토니트릴]+.
실시예 174
8- 하이드록시 -6-(1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2-(tert-부톡시카본일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일붕소산으로부터 표제 화합물 (3.6 mg)을 수득하였다. MS: m/e = 294.1 [M+H]+.
실시예 175
8- 하이드록시 -6-(3-( 모폴린 -4-카본일) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 3-(모폴린-4-카본일)페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.01 g)을 수득하였다. MS: m/e = 352.0 [M+H]+.
실시예 176
6-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일붕소산으로부터 표제 화합물 (0.007 g)을 수득하였다. MS: m/e = 296.9 [M+H]+.
실시예 177
6-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일붕소산으로부터 표제 화합물 (0.004 g)을 수득하였다. MS: m/e = 282.9 [M+H]+.
실시예 178
6-(2,4- 다이메틸티아졸 -5-일)-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)티아졸로부터 표제 화합물 (0.002 g)을 수득하였다. MS: m/e = 274.1 [M+H]+.
실시예 179
8- 하이드록시 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 표제 화합물 (0.008 g)을 수득하였다. MS: m/e = 243.1 [M+H]+.
실시예 180
8- 하이드록시 -6-(2- 하이드록시피리딘 -3-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2-(사이클로프로필메톡시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 표제 화합물 (0.006 g)을 수득하였다. MS: m/e = 256.0 [M+H]+.
실시예 181
8- 하이드록시 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 표제 화합물 (0.004 g)을 수득하였다. MS: m/e = 243.1 [M+H]+.
실시예 182
8- 하이드록시 -6-(6- 모폴리노피리딘 -3-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모폴린으로부터 표제 화합물 (0.006 g)을 수득하였다. MS: m/e = 325.2 [M+H]+.
실시예 183
6-(6-( 다이메틸아미노 )피리딘-2-일)-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, N,N-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민으로부터 표제 화합물 (0.003 g)을 수득하였다. MS: m/e = 283.0 [M+H]+.
실시예 184
8- 하이드록시 -6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, N,N-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민으로부터 표제 화합물 (0.002 g)을 수득하였다. MS: m/e = 324.3 [M+H]+.
실시예 185
8- 하이드록시 -6-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진으로부터 표제 화합물 (0.004 g)을 수득하였다. MS: m/e = 324.3 [M+H]+.
실시예 186
6- 사이클로헥센일 -8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2-사이클로헥센일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란으로부터 표제 화합물 (0.004 g)을 수득하였다. MS: m/e = 243.1 [M+H]+.
실시예 187
8- 하이드록시 -6- 모폴리노퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6- 모폴리노 -8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
m-자일렌 (2 ml) 중 모폴린 (0.02 g, 230 μmol), 6-브로모-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.03 g, 49.8 μmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.001 g, 4.98 μmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (0.01 g, 99.7 μmol) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐 (x-포스) (0.002 g, 4.98 μmol)의 혼합물을 140℃로 2 시간 동안 밀봉 튜브에서 가열하였다. 혼합물을 여과시켰다. 조질 물질을 분취용 HPLC (20에서 98 % 아세토니트릴 / 물 (0.1 % 폼산))로 정제하여 표제 화합물 (0.01 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 508.4 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6- 모폴리노퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75b와 유사하게, 6-모폴리노-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 표제 화합물 (0.007 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 248.2 [M+H]+.
실시예 188
6-(1,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 28b/c와 유사하게, 2-브로모-1,4-다이메틸-1H-이미다졸로부터 표제 화합물 (0.005 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 257.1 [M+H]+.
실시예 189
6-(4- 플루오로페녹시 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
N-메틸피롤리돈 (1 ml) 중 6-브로모-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.03 g, 49.8 μmol), 4-플루오로페놀 (0.02 g, 150 μmol), 세슘 카보네이트 (0.07 g, 199 μmol), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-다이온 (0.002 g, 9.97 μmol), 및 구리 (I) 클로라이드 (0.01 g, 49.8 μmol)의 혼합물을 150℃로 3 시간 동안 가열하였다. 폼산 (1.00 ml) 및 물 (0.2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃로 2 시간 동안 가열하였다. 진한 수성 염산 (0.1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 가열하였다. 조질 물질을 분취용 HPLC (C18, 20에서 98 % 아세토니트릴 / 물 (0.1 % 폼산))으로 정제하여 표제 화합물 (0.003 g)을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 273.2 [M+H]+.
실시예 190
8- 하이드록시 -6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 187과 유사하게, 1-메틸피페라진으로부터 표제 화합물 (0.01 g)을 연갈색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 261.1 [M+H]+.
실시예 191
8- 하이드록시 -6-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-카본일)- 페닐 ]-3 H - 퀴나졸린 -4-온
a) 3-[4-옥소-8-(2- 트라이메틸실란일 - 에톡시메톡시 )-3-(2- 트라이메틸실란일 -에톡시메틸)-3,4- 다이하이드로 - 퀴나졸린 -6-일]-벤조산
실시예 7b와 유사하게, 다이메틸폼아마이드 대신 다이옥산을 사용하여 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조산으로부터 표제 화합물 (0.10 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 541.21 [M-H]-.
b) 8- 하이드록시 -6-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-카본일)- 페닐 ]-3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 97b/c와 유사하게, 3-[4-옥소-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일]-벤조산 및 1-메틸피페라진으로부터 표제 화합물 (0.02 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 365.16 [M+H]+.
실시예 192
6-[3-(1,1- 다이옥소 -1λ 6 - 티오모폴린 -4-카본일)- 페닐 ]-8- 하이드록시 -3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 191b와 유사하게, 1-메틸피페라진 대신 티오모폴린1,1-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합물 (0.10 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 400.10 [M+H]+.
실시예 193
8- 하이드록시 -6-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-카본일)- 페닐 ]-3 H - 퀴나졸린 -4-온
a) 2-[4-옥소-8-(2- 트라이메틸실란일 - 에톡시메톡시 )-3-(2- 트라이메틸실란일 -에톡시메틸)-3,4- 다이하이드로 - 퀴나졸린 -6-일]-벤조산 에틸 에스터
실시예 7b와 유사하게, 다이메틸폼아마이드 대신 다이옥산을 사용하여 에틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-5 다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트로부터 표제 화합물 (0.51 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 571.3 [M+H]+.
b) 2-[4-옥소-8-(2- 트라이메틸실란일 - 에톡시메톡시 )-3-(2- 트라이메틸실란일 -에톡시메틸)-3,4- 다이하이드로 - 퀴나졸린 -6-일]-벤조산
2M 수성 리튬 하이드록사이드 (1.75 ml, 3.5 mmol)을 에탄올 (10 ml) 중 2-[4-옥소-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일]-벤조산 에틸 에스터 (0.20 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 72 시간 동안 교반하고, 그 후 오일로 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (20 ml)을 첨가하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (0.10 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 541.3 [M-H]-.
c) 8- 하이드록시 -6-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-카본일)- 페닐 ]-3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 97b/c와 유사하게, 2-[4-옥소-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일]-벤조산 에틸 에스터 및 1-메틸피페라진으로부터 표제 화합물 (0.005 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 365.2 [M+H]+.
실시예 194
6-[2-(1,1- 다이옥소 -1λ 6 - 티오모폴린 -4-카본일)- 페닐 ]-8- 하이드록시 -3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 97b/c와 유사하게, 2-[4-옥소-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일]-벤조산 에틸 에스터 및 티오모폴린-1,1-다이옥사이드로부터 표제 화합물 (0.004 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 400.1 [M+H]+.
실시예 195
5- 플루오로 -6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6- 브로모 -5- 플루오로 -8-((2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 )-3-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이클로로메탄 (10 ml) 중 6-브로모-5-플루오로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 196, 0.11 g, 409 μmol) 및 에틸 다이이소프로필 아민 (0.37 g, 500 μl, 2.86 mmol)의 용액에 1-(클로로메톡시)-2-메톡시에탄 (0.17 g, 155 μl, 1.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고(20 ml), 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 그 후 오일로 농축시켰다. 생성물을 다이에틸 에터 (3 ml)로 결정화시키고, 다이에틸 에터로 세척하였다. 조질 물질을 크로마토그래피 (실리카 겔, 0에서 10 % 메탄올/다이클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물 (0.08 g)을 백색 분말로서 수득하였다. MS: m/e = 437.0/439.0 [M+H]+.
b) 5- 플루오로 -6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 7b/c과 유사하게, 4-플루오로페닐붕소산 및 6-브로모-5-플루오로-8-((2-메톡시에톡시)메톡시)-3-((2-메톡시에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 표제 화합물 (0.01 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 275.1 [M+H]+
실시예 196
6- 브로모 -5- 플루오로 -8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 2-아미노-5- 브로모 -6- 플루오로 -3- 메톡시벤조니트릴
에틸 아세테이트 (5 ml) 중 6-플루오로-3-메톡시-2-니트로벤조니트릴 (0.17 g, 872 μmol) 및 Pd/C 10 % (0.04 g)의 용액을 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 오일로 농축시켰다. 잔류물을 아세트산 (5 ml) 중에 용해시키고, 브롬 (0.14 g, 44.9 μl, 872 μmol)을 첨가하였다. 15 분 후, 혼합물을 갈색 고체로 농축시켰다. 조질 물질을 크로마토그래피 (실리카 겔, 0에서 100 % 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 (0.16 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다. m/e = 243.9/245.9 [M]+.
b) 6- 브로모 -5- 플루오로 -8- 메톡시퀴나졸린 -4(3H)-온
폼산 (10 ml) 중 2-아미노-5-브로모-6-플루오로-3-메톡시벤조니트릴 (0.13 g, 543 μmol)의 용액을 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (0.15 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 273.1/275.1[M+H]+.
c) 6- 브로모 -5- 플루오로 -8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
다이클로로메탄 중 1M 붕소 트라이브로마이드 (5 ml, 5.00 mmol)를 다이클로로메탄 (5 ml) 중 6-브로모-5-플루오로-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.15 g, 538 μmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 메탄올 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 메탄올을 첨가하고, 농축을 2회 반복하였다. 다이에틸 에터 (5 ml)를 첨가하고, 잔류물을 여과시키고, 다이에틸 에터로 세척하여 표제 화합물 (0.11 g)을 회색 분말로서 수득하였다. MS: m/e = 258.9/260.9 [M+H]+.
실시예 197
5- 플루오로 -8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
단계 a에서 브롬화를 생략하여 실시예 196과 유사하게, 표제 화합물 (0.02 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 181.0 [M+H]+.
실시예 198
5- 플루오로 -8- 하이드록시 -6-(2- 메틸피리딘 -3-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 7b/c과 유사하게, 2-메틸피리딘-3-일붕소산 및 6-브로모-5-플루오로-8-((2-메톡시에톡시)메톡시)-3-((2-메톡시에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 표제 화합물 (0.004 g)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 272.1 [M+H]+
실시예 199
6-[3-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-카본일)- 페닐 ]-8- 하이드록시 -3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 191b와 유사하게, 1-메틸피페라진 대신 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여 표제 화합물 (0.02 g)을 연회색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 386.13 [M+H]+.
실시예 200
6-[4-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-카본일)- 페닐 ]-8- 하이드록시 -3 H - 퀴나졸린 -4-온
a) 4-[4-옥소-8-(2- 트라이메틸실란일 - 에톡시메톡시 )-3-(2- 트라이메틸실란일 -에톡시메틸)-3,4- 다이하이드로 - 퀴나졸린 -6-일]-벤조산
실시예 7b와 유사하게, 다이메틸폼아마이드 대신 다이옥산을 사용하여 4-카복시페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.10 g)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 543.5 [M+H]+.
b) 6-[4-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-카본일)- 페닐 ]-8- 하이드록시 -3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 97b/c와 유사하게, 4-[4-옥소-8-(2-트라이메틸실란일-에톡시메톡시)-3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일]-벤조산 및 4,4-다이플루오로피페리딘으로부터 표제 화합물 (0.02 g)을 연회색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 386.12 [M+H]+.
실시예 201
7- 플루오로 -6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6- 브로모 -7- 플루오로 -8- 메톡시퀴나졸린 -4(3H)-온
아세트산 (10 ml) 중 2-아미노-4-플루오로-3-메톡시벤조산 (0.46 g, 2.46 mmol)의 용액에 브롬 (1.18 g, 380 μl, 7.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반하고, 농축시키고, 메탄올 (10 ml) 중에 재용해시키고, 다시 농축시켜 중간체 브로마이드를 갈색 고체로서 수득하였다. 잔류물을 폼아마이드 (20.0 ml)에 현탁시키고, 150℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 갈색 고체로 농축시키고, 메탄올 (2 ml)에 현탁시키고, 다이에틸 에터 (80 ml)를 첨가하여 침전시켜 표제 화합물 (0.67 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 273.0/274.9 [M+H]+.
b) 7- 플루오로 -6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 125와 유사하게, 6-브로모-7-플루오로-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 표제 화합물 (0.01 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 275.9 [M+H]+.
실시예 202
6-(2,6- 다이메틸 -피리딘-3-일)-8- 하이드록시 -3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 75와 유사하게, 2,6-다이메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 표제 화합물 (0.10 g)을 암갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 268.2 [M+H]+.
실시예 203
8- 하이드록시 -6-(4- 메틸 -2- 페닐티아졸 -5-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 4-메틸-2-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)티아졸로부터 표제 화합물 (0.008 g)을 수득하였다. MS: m/e = 336.1 [M+H]+.
실시예 204
8- 하이드록시 -6-(5- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 5-메틸-1-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 표제 화합물 (0.01 g)을 수득하였다. MS: m/e = 319.1 [M+H]+.
실시예 205
8- 하이드록시 -6-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 표제 화합물 (0.008 mg)을 수득하였다. MS: m/e = 242.8 [M+H]+.
실시예 206
6-(1,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 1,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 표제 화합물 (0.01 g)을 수득하였다. MS: m/e = 257.1 [M+H]+.
실시예 207
2-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일) 벤조니트릴
실시예 75와 유사하게, 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조니트릴로부터 표제 화합물 (0.01 g)을 수득하였다. MS: m/e = 264.1 [M+H]+.
실시예 208
2-(2-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일) 페닐 ) 아세토니트릴
실시예 75와 유사하게, 2-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세토니트릴로부터 표제 화합물 (0.02 g)을 수득하였다. MS: m/e = 278.1 [M+H]+.
실시예 209
6-(2-( 다이메틸아미노 ) 페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, N,N-다이메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린으로부터 표제 화합물 (0.02 g)을 수득하였다. MS: m/e = 282.1 [M+H]+.
실시예 210
8- 하이드록시 -6-o- 톨일퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, o-톨일붕소산으로부터 표제 화합물 (0.01 g)을 수득하였다. MS: m/e = 253.0 [M+H]+.
실시예 211
6-(2- 에톡시 -4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2-에톡시-4-플루오로페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.02 g)을 수득하였다. MS: m/e = 301.1 [M+H]+.
실시예 212
8- 하이드록시 -6-(2-( 메틸설폰일 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2-(메틸설폰일)페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.02 g)을 수득하였다. MS: m/e = 317.0 [M+H]+.
실시예 213
6-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 5-플루오로-2-메틸페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.02 g)을 수득하였다. MS: m/e = 271.1 [M+H]+.
실시예 214
6-( 바이페닐 -2-일)-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 바이페닐-2-일붕소산으로부터 표제 화합물 (0.02 g)을 수득하였다. MS: m/e = 315.1 [M+H]+.
실시예 215
6-(4- 클로로 -2- 에톡시페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 4-클로로-2-에톡시페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.02 g)을 수득하였다. MS: m/e = 317.1 [M+H]+.
실시예 216
8- 하이드록시 -6-(2-(2,2,2- 트라이플로오로에톡시 )피리딘-3-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2-(2,2,2-트라이플로오로에톡시)피리딘-3-일붕소산으로부터 표제 화합물 (0.02 g)을 수득하였다. MS: m/e = 338.1 [M+H]+.
실시예 217
6-(2- 에틸페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2-에틸페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.02 g)을 수득하였다. MS: m/e = 267.1 [M+H]+.
실시예 218
6-(2-(( 다이이소프로필아미노 ) 메틸 ) 페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2-((다이이소프로필아미노)메틸)페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.02 g)을 수득하였다. MS: m/e = 352.2 [M+H]+.
실시예 219
8- 하이드록시 -6-(3- 메틸피리딘 -4-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 3-메틸피리딘-4-일붕소산으로부터 표제 화합물 (0.02 g)을 수득하였다. MS: m/e = 254.0 [M+H]+.
실시예 220
8- 하이드록시 -6-(2-( 메톡시메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2-(메톡시메틸)페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.02 g)을 수득하였다. MS: m/e = 283.0 [M+H]+.
실시예 221
8- 하이드록시 -6-(2-( 트라이플로오로메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2-(트라이플로오로메틸)페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.004 g)을 수득하였다. MS: m/e = 307.2 [M+H]+.
실시예 222
8- 하이드록시 -6-(2- 페녹시페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2-페녹시페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.014 g)을 수득하였다. MS: m/e = 330.8 [M+H]+.
실시예 223
8- 하이드록시 -6-(2-( 메틸티오 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2-(메틸티오)페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.003 g)을 수득하였다. MS: m/e = 284.9 [M+H]+.
실시예 224
8- 하이드록시 -6-(2- 모폴리노페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2-모폴리노페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.006 g)을 수득하였다. MS: m/e = 324.3 [M+H]+.
실시예 225
6-(2- 에톡시페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2-에톡시페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.005 g)을 수득하였다. MS: m/e = 283.0 [M+H]+.
실시예 226
2-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)-N,N- 다이이소프로필벤즈아마이드
실시예 75와 유사하게, 2-(다이이소프로필카바모일)페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.014 g)을 수득하였다. MS: m/e = 366.1 [M+H]+.
실시예 227
6-(2-( 벤질옥시 ) 페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2-(벤질옥시)페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.003 g)을 수득하였다. MS: m/e = 344.9 [M+H]+.
실시예 228
6-(2- 부톡시페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 75와 유사하게, 2-부톡시페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.004 g)을 수득하였다. MS: m/e = 311.3 [M+H]+.
실시예 229
6-(3- 다이메틸아미노메틸 - 페닐 )-8- 하이드록시 -3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 75와 유사하게, N,N-다이메틸-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물 (0.025 g)을 보라색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 296.7 [M+H]+.
실시예 230
8- 하이드록시 -6-(1- 메틸 -3-(4- 메틸피페라진 -1-카본일)-1H- 피라졸 -5-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온 폼에이트
a) 메틸 1- 메틸 -5-(4-옥소-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)-1H- 피라졸 -3- 카복실레이트
실시예 80a와 유사하게, 메틸 5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트로부터 표제 화합물(0.08 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 561.2 [M+H]+.
b) 8- 하이드록시 -6-(1- 메틸 -3-(4- 메틸피페라진 -1-카본일)-1H- 피라졸 -5-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온 폼에이트
실시예 193b/c와 유사하게, 메틸 1-메틸-5-(4-옥소-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트로부터 표제 화합물 (0.045 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 396.2 [M+H]+.
실시예 231
8- 하이드록시 -6-[2- 메톡시메틸 -4-(4- 메틸 -피페라진-1-카본일)- 페닐 ]-3 H - 퀴나졸린 -4-온; 폼산과의 화합물
실시예 230과 유사하게, 메틸 4-브로모-3-(메톡시메틸)벤조에이트로부터 표제 화합물 (0.02 g)을 연갈색 분말로서 수득하였다. MS: m/e = 409.4 [M+H]+.
실시예 232
8- 하이드록시 -6-(2-(2-( 메틸아미노 )에틸) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 80과 유사하게, 제 1 단계에서 다이메틸폼아마이드 대신 다이옥산을 사용하여 2-(2-브로모페닐)-N-메틸에탄아민으로부터 표제 화합물 (0.008 g)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 296.1 [M+H]+.
실시예 233
8- 하이드록시 -6-[2- 메톡시메틸 -5-(4- 메틸 -피페라진-1-카본일)- 페닐 ]-3 H - 퀴나졸린 -4-온; 폼산과의 화합물
실시예 230과 유사하게, 메틸 3-요오도-4-(메톡시메틸)벤조에이트로부터 표제 화합물 (0.03 g)을 갈색 분말로서 수득하였다. MS: m/e = 409.0 [M+H]+.
실시예 234
6-(2-(2-( 다이메틸아미노 )에틸) 페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 80과 유사하게, 제 1 단계에서 다이메틸폼아마이드 대신 다이옥산을 사용하여 2-(2-브로모페닐)-N,N-다이메틸에탄아민으로부터 표제 화합물 (0.01 g)을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 310.1 [M+H]+.
실시예 235
8- 하이드록시 -6-[2- 메톡시메틸 -3-(4- 메틸 -피페라진-1-카본일)- 페닐 ]-3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 230과 유사하게, 메틸 3-요오도-2-(메톡시메틸)벤조에이트로부터 표제 화합물 (0.09 g)을 갈색 분말로서 수득하였다. MS: m/e = 409.2 [M+H]+.
실시예 236
8- 하이드록시 -6-[2-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시메틸 )- 페닐 ]-3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 80과 유사하게, 제 1 단계에서 다이메틸폼아마이드 대신 다이옥산을 사용하여 4-(2-(2-브로모페녹시)에틸)모폴린으로부터 표제 화합물 (0.004 g)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 382.2 [M+H]+.
실시예 237
8- 하이드록시 -6-[2-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시메틸 )- 페닐 ]-3 H - 퀴나졸린 -4-온; 트라이플로오로 -아세트산과의 화합물
탈보호 단계에서 폼산/물 대신 TFA/다이클로로메탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 236과 유사하게 수행하여, 표제 화합물 (0.10 g)을 회색 분말로서 수득하였다. 생성물을 다이에틸 에터로써 침전시켜 정제하였다. MS: m/e = 382.2 [M+H]+.
실시예 238
8- 하이드록시 -6-(2-((2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 ) 메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 80과 유사하게, 제 1 단계에서 다이메틸폼아마이드 대신 다이옥산을 사용하여 1-(2-(2-브로모페녹시)에틸)피롤리딘으로부터 표제 화합물 (0.009 g)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 366.0 [M+H]+.
실시예 239
8- 하이드록시 -6-[2-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시메틸 )- 페닐 ]-3 H - 퀴나졸린 -4-온; 트라이플로오로-아세트산과의 화합물
탈보호 단계에서 폼산/물 대신에 트라이플로오로아세트산/다이클로로메탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 238과 유사하게 수행하여 표제 화합물 (0.11 g)을 연갈색 분말로서 수득하였다. 생성물을 다이에틸 에터로써 침전시켜 정제하였다. MS: m/e = 367.3 [M+H]+.
실시예 240
8- 하이드록시 -6-(2-((2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ) 메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 80과 유사하게, 제 1 단계에서 다이메틸폼아마이드 대신 다이옥산을 사용하여 1-(2-(2-브로모벤질옥시)에틸)-4-메틸피페라진으로부터 표제 화합물 (0.004 g)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 395.1 [M+H]+.
실시예 241
6-(2-((2-( 다이메틸아미노 ) 에톡시 ) 메틸 ) 페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 80과 유사하게, 제 1 단계에서 다이메틸폼아마이드 대신 다이옥산을 사용하여 2-(2-브로모벤질옥시)-N,N-다이메틸에탄아민으로부터 표제 화합물 (0.015 g)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 340.1 [M+H]+.
실시예 242
8- 하이드록시 -6-(2-(3-( 피롤리딘 -1-일)프로필) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 6-(2-(3- 하이드록시프로필 ) 페닐 )-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-(트 라이메 틸실릴) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
연갈색 오일 실시예 80a와 유사하게, 3-(2-브로모페닐)프로판-1-올로부터 표제 화합물 (0.17 g)을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 557.5 [M+H]+.
b) 6-(2-(3- 브로모프로필 ) 페닐 )-8-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-3-((2-(트 라이메틸 실릴) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
6-(2-(3-하이드록시프로필)페닐)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.17 g, 296 μmol) 및 트라이페닐포스핀 (0.16 g, 622 μmol)을 다이클로로메탄 (2 ml)과 합치고, 2 ml 다이클로로메탄 중 퍼브로모메탄 (0.21 g)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 0에서 20 % 다이클로로메탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (0.10 g)을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 619.5/621.5 [M+H]+.
c) 8- 하이드록시 -6-(2-(3-( 피롤리딘 -1-일)프로필) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
6-(2-(3-브로모프로필)페닐)-8-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.02 g, 32.3 μmol) 및 피롤리딘 (0.46 g, 6.45 mmol)을 합치고, 50℃에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 트라이플로오로아세트산 (1 ml) 및 다이클로로메탄 (1 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후 오일로 농축시켰다. 생성물을 분취용 HPLC (제니미 액시아 5 um 역상 C18, 20에서 98 % 아세토니트릴 / 물 (0.1 % 폼산))로 정제하여 표제 화합물 (0.014 g)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 350.3 [M+H]+.
실시예 243
6-(2-(3-( 다이메틸아미노 )프로필) 페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 242c와 유사하게, 피롤리딘 대신 다이메틸아민을 사용하여 표제 화합물 (0.01 g)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 324.3 [M+H]+.
실시예 244
6- 브로모 -7- 플루오로 -5-(4- 플루오로 - 페닐 )-8- 하이드록시 -3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 137c와 유사하게, 6-브로모-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 123e)으로부터 표제 화합물 (0.007 g)을 연갈색 분말로서 수득하였다. MS: m/e = 351.1/353.1 [M+H]+.
실시예 245
7- 클로로 -6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
a) 2-아미노-5- 브로모 -4- 클로로 -3- 메톡시벤조산
1N 수성 나트륨 하이드록사이드 (14.7 ml, 14.7 mmol) 중 물 중 과산화수소 (1.01 g, 1.01 ml, 10.4 mmol)을 0℃에서 6-클로로-7-메톡시인돌린-2,3-다이온 (1.00 g, 4.73 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 염산으로 산성화시키고, 그 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 그 후 오일로 농축시켰다. 브롬 (0.76 g, 243 μl, 4.73 mmol)을 아세트산 (20 ml) 중 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반하고, 그 후 농축시켜 표제 화합물 (1.5 g)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS: m/e = 282.1/284.1 [M+H]+.
b) 7- 클로로 -6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
폼아마이드 (1 ml) 중 2-아미노-5-브로모-4-클로로-3-메톡시벤조산 (0.20 g)의 용액을 밤새 150℃에서 교반하고, 그 후 오일로 농축시켰다. 4-플루오로페닐붕소산 (0.15 g, 1.04 mmol), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체 (0.03 g, 51.8 μmol), 칼륨 카보네이트 (0.22 g, 1.55 mmol), 다이옥산 (10 ml) 및 물 (1 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 2 시간 동안 가열하고, 그 후 오일로 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 (10 ml)에 현탁시키고, 다이클로로메탄 중 1M 붕소 트라이브로마이드 (3.63 ml, 3.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 메탄올 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 메탄올을 첨가하고, 농축을 3회 반복하였다. 조질 물질을 분취용 HPLC (제니미 액시아 5 um 역상 C18, 20에서 98 % 아세토니트릴 / 물 (0.1% 폼산)로 정제하여 표제 화합물 (0.005 g)을 무색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 291.2 [M+H]+.
실시예 246
6- 브로모 -7- 클로로 -8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
1,1'-카본일다이이미다졸 (0.04 g, 0.235 mmol)을 아세토니트릴 (5 ml) 중 2-아미노-5-브로모-4-클로로-3-메톡시벤조산 (0.04 g, 157 μmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 중 암모니아 (25 %, 10 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 그 후 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 (50 ml)와 에틸 아세테이트 (50 ml) 사이에 파티션시켰다. 합친 유기층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 잔류물을 트라이에틸 오르토폼에이트 (1.78 g, 2 ml, 12.0 mmol)에 현탁시키고, 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 오일로 농축시켰다. 다이클로로메탄 중 1M 붕소 트라이브로마이드 (2.65 g, 1 ml, 1.00 mmol)를 다이클로로메탄 (5 ml) 중 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올 (15 ml)을 첨가하고, 혼합물을 오일로 농축시켰다. 메탄올을 첨가하고, 농축을 2회 반복하였다. 생성물을 분취용 HPLC (제니미 액시아 5 um 역상 C18, 20에서 98 % 아세토니트릴 / 물 (0.1 % 폼산))로 정제하여 표제 화합물 (0.006 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 272.8/276.6 [M-H]-.
실시예 247
6-(3-(2-( 다이메틸아미노 )에틸) 페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 242와 유사하게, 2-(3-브로모페닐)에탄올로부터 표제 화합물 (0.01 g)을 연황색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 310.2 [M+H]+.
실시예 248
8- 하이드록시 -6-(2-(4-( 피롤리딘 -1-일)부틸) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 242와 유사하게, 4-(2-브로모페닐)부탄 -1-올로부터 표제 화합물 (0.01 g)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 364.3 [M+H]+.
실시예 249
8- 하이드록시 -6-(2-( 프로필설폰일 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 80과 유사하게, 제 1 단계에서 다이메틸폼아마이드 대신 다이옥산을 사용하여 1-브로모-2-(프로필설폰일)벤젠으로부터 표제 화합물 (0.02 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 345.2 [M+H]+.
실시예 250
2-(8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로 - 퀴나졸린 -6-일)- N , N - 다이메틸 - 벤젠설폰아마이드
실시예 75와 유사하게, 2-(N,N-다이메틸설파모일)페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.03 g)을 연회색 분말로서 수득하였다. MS: m/e = 346.3 [M+H]+.
실시예 251
8- 하이드록시 -6-[2-(피페리딘-1- 설폰일 )- 페닐 ]-3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 75와 유사하게, 2-(피페리딘-1-일설폰일)페닐붕소산으로부터 표제 화합물 (0.04 g)을 연회색 분말로서 수득하였다. MS: m/e = 384.3 [M+H]+.
실시예 252
6-(4- 플루오로 - 페닐 )-8- 하이드록시 -5-니트로-3 H - 퀴나졸린 -4-온
실시예 125와 유사하게, 6-브로모-8-메톡시-5-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 44a)으로부터 표제 화합물 (0.006 g)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 302.0 [M+H]+.
실시예 253
5-아미노-6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온 하이드로브로마이드
a) 6- 브로모 -8- 메톡시 -5-니트로-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
다이메틸폼아마이드 (10 ml) 중 6-브로모-8-메톡시-5-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (1.42 g, 4.73 mmol)의 현탁액을 나트륨 하이드라이드 (0.28 g, 7.1 mmol)로 처리하고, 60℃에서 15 분 동안 교반하였다. 균질 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 2-(트라이메틸실릴) 에톡시메틸 클로라이드 (1.18 g, 1.26 ml, 7.1 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 동안 0℃에서, 그 후 1 시간 실온에서 교반을 지속하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 파티션시켰다. 유기 상을 실리카 상에서 흡착시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0에서 98% 다이클로로메탄 중 메탄올)로 정제하여 표제 화합물 (1.45 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 430.1 [M+H]+.
b) 6-(4- 플루오로페닐 )-8- 메톡시 -5-니트로-3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 125a와 유사하게, 6-브로모-8-메톡시-5-니트로-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 표제 화합물 (1.09 g)을 연갈색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 446.1 [M+H]+.
c) 5-아미노-6-(4- 플루오로 - 페닐 )-8- 메톡시 -3-(2- 트라이메틸실란일 - 에톡시메틸 )-3H- 퀴나졸린 -4-온
6-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-5-니트로-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.30 g, 673 μmol) 및 레이니 니켈 (물 중 50%, 0.2 ml)의 슬러리를 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 여과 후 잔류물을 실리카 상에서 흡착시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0에서 100% 에틸 아세테이트 /헵탄)로 정제하여 표제 화합물 (0.05 g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 416.1 [M+H]+.
d) 5-아미노-6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시퀴나졸린 -4(3H)-온 하이드로브로마이드
물 (10 ml) 중 브롬화수소산 48 % 중 5-아미노-6-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.03 g, 67.4 μmol)을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 침전물을 다이에틸 에터로 세척하고, 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.02 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 270.3 [M+H]+.
실시예 254
N-(6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -5-일) 벤즈아마이드
5-아미노-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로브로마이드 (0.03 g, 85.2 μmol)을 다이메틸폼아마이드 (4 ml)과 합쳐 갈색 용액을 수득하였다. 후니히 염기 (0.11 g, 149 μl, 852 μmol)를 첨가하여 암녹색 용액을 수득하였다. 벤조일 클로라이드 (0.02 g, 153 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 분취용 HPLC (제니미 액시아 5 um 역상 C18, 20에서 98% 아세토니트릴 / 물 (0.1% 폼산))로 정제하여 표제 화합물 (0.009 g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 376.1 [M+H]+.
실시예 255
5- 클로로 -8- 하이드록시 -6-(2- 하이드록시메틸 - 페닐 )-3H- 퀴나졸린 -4-온
실시예 75와 유사하게, 2-(하이드록시메틸)페닐붕소산 및 6-브로모-5-클로로-8-((2-메톡시에톡시)메톡시)-3-((2-메톡시에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (실시예 119a)으로부터 표제 화합물 (0.03 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 303.1 [M+H]+.
실시예 256
8- 하이드록시 -6-(2-((2-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 에톡시 ) 메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
a) tert -부틸 4-(2-(2- 브로모벤질옥시 )에틸)피페리딘-1- 카복실레이트
반응 온도를 15℃ 미만으로 유지시키면서, 테트라하이드로푸란 중 1M 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드 (7.85 ml, 7.85 mmol) 및 1-브로모-2-(브로모메틸)벤젠 (1.42 g, 5.67 mmol)을 테트라하이드로푸란 (15 ml) 중 tert-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 4.36 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1.8 g)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 398.4 [M+H]+.
b) 4-(2-(2- 브로모벤질옥시 )에틸)피페리딘
에탄올 (40 ml) 중 6N 염산을 tert-부틸 4-(2-(2-브로모벤질옥시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.8 g, 4.52 mmol)에 첨가하였다. CO2 분출이 중단된 후, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 포화 수성 나트륨 카보네이트를 첨가하여 혼합물을 알칼리화시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1.8 g)을 연황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS: m/e = 300.1 [M+H]+.
c) 4-(2-(2- 브로모벤질옥시 )에틸)-1- 메틸피페리딘
폼알데하이드 (2.2 g, 2.02 ml, 27.2 mmol)를 메탄올 (20 ml) 중 4-(2-(2-브로모벤질옥시)에틸)피페리딘 (1.8 g, 6.04 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (3.3 g, 15.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 부분적으로 증발시키고, 물 (30 ml)을 첨가하고, 포화 수성 나트륨 카보네이트를 첨가하여 그 용액을 알칼리화시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층들을 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0에서 30 % 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (1.3 g)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 312.1 [M+H]+.
d) 8- 하이드록시 -6-(2-((2-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 에톡시 ) 메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온
실시예 80과 유사하게, 제 1 단계에서 다이메틸폼아마이드 대신 다이옥산을 사용하여 4-(2-(2-브로모벤질옥시)에틸)-1-메틸피페리딘으로부터 표제 화합물 (0.01 g)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 394.3 [M+H]+.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112016086724952-pct00070

    상기 식에서,
    R1은 수소, 메틸, Br, F 또는 Cl이고;
    R2는 수소, C1-4 알킬, Br, I, C3-6-사이클로알킬, C(O)O-C1-4 알킬, 할로겐으로 치환된 C(O)NH-C1-4 알킬, C(O)(모폴린)이거나,
    C1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-일,
    1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일,
    2,3-다이하이드로-벤조푸란-6-일,
    1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌린-5-일,
    1-메틸인돌린-5-일,
    테트라하이드로-피란-4-일,
    3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일,
    2-이소프로필-1,2,3-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일,
    2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일,
    벤조-[1,3]-다이옥솔-5-일,
    C1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일,
    사이클로헥센일,
    모폴린일, 4-메틸-피페라진일,
    나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일이거나, 또는
    1 내지 5개의 치환체 R4로 치환되거나 비치환된 (CHR)n-페닐이고, 이때
    R4는 F, Cl, CN, CH2-CN, C1-4 알킬, 하이드록시, 하이드록시로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, (CH2)1,2-C1-4 알콕시, S-C1-4 알킬, (CH2)1,2-S-C1-4 알킬, (CH2)1,2-S(O)2-C1-4 알킬, -S(O)2-C1-4 알킬, -S(O)2-다이-C1-4 알킬 아미노, -S(O)2-피페리딘일, 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬, -N=N-페닐, 다이-C1-4 알킬 아미노, (CH2)1,2-다이-C1-4 알킬 아미노, (CH2)2-NH-C1-4 알킬, NHC(O)-C1-4 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-4 알콕시, CH(CH3)C(O)O-C1-4 알킬, O-페닐, O-벤질, CF3로 치환되거나 비치환된 페닐, SF5, 벤질, C(O)-C1-4 알킬, C(O)-페닐, C(O)-모폴린일, C(O)-4-메틸-피페라진일, C(O)-다이-옥소-티오모폴린일, F로 치환되거나 비치환된 C(O)-피페리딘일, C(O)-NH-(CH2)2-모폴린일, C(O)-NR-(CH2)2-NR2, C(O)-N-다이-C1-4 알킬, CH2-O-(CH2)2-4-메틸-피페라진일, CH2-O-(CH2)2-다이-알킬 아미노, CH2-O-(CH2)2-피롤리딘일, CH2-O-(CH2)2-모폴린일, 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬 또는 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 CH2-O-(CH2)2-피페리딘일, (CH2)3,4-피롤리딘일, (CH2)2,3-다이-C1-4 알킬 아미노, 모폴린일, CH2-모폴린일, C1-4 알킬로 치환된 CH2-피페라진, C1-4 알킬로 치환된 -S(O)2-피페라진, C1-4 알킬로 치환된 CH2-O-C(O)-피페라진, 피라졸일 또는 (CH2)1,2-C1-4 알콕시이고;
    R은 수소, C1-4 알킬 또는 하이드록실이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고; 또는
    R2는
    C1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 C(O)-페닐;
    F로 치환되거나 비치환된 -O-페닐;
    C1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 CH=CH-페닐; 또는
    C≡C-페닐이거나; 또는
    R2는
    피라졸일, 티아졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 이미다졸일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 티오페닐, 1-티아-3,4-다이아졸일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 인다졸일, 퀴놀린일 및 이소퀴놀린일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 이때 이들 기들은 R5로 치환되거나 비치환되고,
    R5는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-4 알콕시, 하이드록시, (CH2)1,2-C1-4 알콕시, CH2-다이-C1-4 알킬 아미노, 다이-C1-4 알킬 아미노, 모폴린일, 피페라진일, 피롤리딘-1-일, C(O)-피페리딘일, C(O)-4-메틸-피페라진일, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐, 피리딘일, S(O)2N(CH3)2, C(O)O-C1-4 알킬 또는 NHC(O)-C1-4 알킬이거나, 또는 C(O)-헤테로아릴이며, 이때 상기 헤테로아릴 기는 피리딘일 및 티오페닐로부터 선택되고 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환되고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R3은 수소, 메틸, Br, F, Cl, CF3, 니트로, 아미노, 시아노, NHC(O)-페닐이거나, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일이거나, 메틸 또는 모폴린일로 치환되거나 비치환된 피리딘일이거나, 또는 메틸, SO2CH3, CF3, CN, F 또는 C(O)N-다이-C1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
    단, R1 및 R3은 동시에 클로로가 아니며, R1, R2 및 R3은 동시에 수소가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R3이 수소이고,
    R2가, 1 내지 5개의 치환체 R4로 치환되거나 비치환된 (CHR)n-페닐, 또는 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 C(O)-페닐, 또는 F로 치환되거나 비치환된 -O-페닐, 또는 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 CH=CH-페닐, 또는 C≡C-페닐인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이
    6-벤질-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(2-플루오로벤질)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(3-메틸벤질)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(2-메톡시벤질)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(3-메톡시벤질)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-펜에틸퀴나졸린-4(3H)-온,
    (E)-8-하이드록시-6-스티릴퀴나졸린-4(3H)-온,
    (E)-8-하이드록시-6-(4-메틸스티릴)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-이소부틸퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(페닐에틴일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(3-이소프로폭시페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(2-메톡시-5-(트라이플로오로메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    4-클로로-3-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)벤조니트릴,
    8-하이드록시-6-(3,4,5-트라이플로오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    (E)-6-(5-(다이메틸아미노)-2-(페닐다이아젠일)페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(4-메틸-4'-(트라이플로오로메틸)바이페닐-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(2,3,4-트라이플로오로-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온,
    (rac.) 메틸 2-(2-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)바이페닐-4-일)프로판오에이트,
    8-하이드록시-6-(퍼플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(2-메톡시-5-메틸페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(2,5-다이클로로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(3-(모폴리노메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(2-클로로-5-메탄설폰일-페닐)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
    8-하이드록시-6-(하이드록시(p-톨일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(4-메틸벤조일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(하이드록시(페닐)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-벤조일-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
    8-하이드록시-6-(3-(메톡시메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(2-벤질페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(2-벤조일페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(4-펜타플루오로설판일페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    N-(2-(다이이소프로필아미노)에틸)-4-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-N-이소프로필-3-(메톡시메틸)벤즈아마이드 2,2,2-트라이플로오로아세테이트,
    8-하이드록시-6-(4-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)-2-(메톡시메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 테트라키스(2,2,2-트라이플로오로아세테이트),
    4-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-3-(메톡시메틸)벤질 4-이소프로필피페라진-1-카복실레이트 비스(2,2,2-트라이플로오로아세테이트),
    8-하이드록시-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온; 트라이플로오로-아세트산과의 화합물,
    6-(2-아세틸페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(2-(메틸설판일메틸-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온 2,2,2-트라이플로오로아세테이트,
    8-하이드록시-6-(2-(메틸설폰일메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 2,2,2-트라이플로오로아세테이트,
    8-하이드록시-6-(2-(2-(메틸설폰일)에틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 2,2,2-트라이플로오로아세테이트,
    8-하이드록시-6-(2-((2-(1-(2,2,2-트라이플로오로에틸)피페리딘-4-일)에톡시)메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 2,2,2-트라이플로오로아세테이트,
    8-하이드록시-6-(2-((2-(4-(2,2,2-트라이플로오로에틸)피페라진-1-일)에톡시)메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 2,2,2-트라이플로오로아세테이트,
    6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-페닐퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(4-하이드록시페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-p-톨일퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(4-클로로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(2-클로로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(2,4-다이플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(4-메톡시-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온,
    8-하이드록시-6-(4-피라졸-1-일-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온,
    8-하이드록시-6-(4-모폴린-4-일-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온,
    8-하이드록시-6-(2-트라이플로오로메톡시-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온,
    8-하이드록시-6-(3-모폴리노페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
    6-(3-다이메틸아미노-페닐)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
    6-(3-클로로-페닐)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
    6-(2-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(3-(메틸설폰일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(2-플루오로-4-(메틸설폰일)페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    N-(2-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)페닐)아세트아마이드,
    8-하이드록시-6-(2-메톡시페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    4-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-N-(2-모폴리노에틸)벤즈아마이드,
    N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)벤즈아마이드,
    8-하이드록시-6-(3-(모폴린-4-카본일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(4-플루오로페녹시)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-카본일)-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온,
    6-[3-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-카본일)-페닐]-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
    8-하이드록시-6-[2-(4-메틸-피페라진-1-카본일)-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온,
    6-[2-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-카본일)-페닐]-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
    6-[3-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카본일)-페닐]-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
    6-[4-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카본일)-페닐]-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
    2-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)벤조니트릴,
    2-(2-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)페닐)아세토니트릴,
    6-(2-(다이메틸아미노)페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-o-톨일퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(2-에톡시-4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(2-(메틸설폰일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(5-플루오로-2-메틸페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(바이페닐-2-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(4-클로로-2-에톡시페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(2-에틸페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(2-((다이이소프로필아미노)메틸)페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(2-(메톡시메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(2-(트라이플로오로메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(2-페녹시페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(2-(메틸티오)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(2-모폴리노페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(2-에톡시페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    2-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-N,N-다이이소프로필벤즈아마이드,
    6-(2-(벤질옥시)페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(2-부톡시페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(3-다이메틸아미노메틸-페닐)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
    8-하이드록시-6-[2-메톡시메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카본일)-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온,
    8-하이드록시-6-(2-(2-(메틸아미노)에틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-[2-메톡시메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-카본일)-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온,
    6-(2-(2-(다이메틸아미노)에틸)페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-[2-메톡시메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-카본일)-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온,
    8-하이드록시-6-[2-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온,
    8-하이드록시-6-[2-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온,
    8-하이드록시-6-(2-((2-(피롤리딘-1-일)에톡시)메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-[2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시메틸)-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온,
    8-하이드록시-6-(2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(2-((2-(다이메틸아미노)에톡시)메틸)페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(2-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(2-(3-(다이메틸아미노)프로필)페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(3-(2-(다이메틸아미노)에틸)페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(2-(4-(피롤리딘-1-일)부틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(2-(프로필설폰일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    2-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일)-N,N-다이메틸-벤젠설폰아마이드,
    8-하이드록시-6-[2-(피페리딘-1-설폰일)-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온, 또는
    8-하이드록시-6-(2-((2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시)메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온
    인, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소, C1-4 알킬, Br, I, C3-6-사이클로알킬, C(O)O-C1-4 알킬, 할로겐으로 치환된 C(O)NH-C1-4 알킬이거나, 또는 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일, 2,3-다이하이드로-벤조푸란-6-일, 1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌린-5-일, 1-메틸인돌린-5-일, 테트라하이드로-피란-4-일, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 2-이소프로필-1,2,3-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일, 벤조-[1,3]-다이옥솔-5-일, C1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일, 사이클로헥센일, 모폴린일, 4-메틸-피페라진일, 나프탈렌-1-일 또는 나프탈렌-2-일인, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이
    5-브로모-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    메틸 8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카복실레이트,
    8-하이드록시-6-(모폴린-4-카본일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-4-옥소-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카복사마이드,
    8-하이드록시-4-옥소-N-(2,2,2-트라이플로오로에틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카복사마이드,
    에틸 8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카복실레이트
    6-(3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-일)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
    (rac.) 8-하이드록시-6-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-에틸-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온 2,2,2-트라이플로오로아세테이트,
    8-하이드록시-6-이소프로필퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-이소부틸퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-사이클로펜틸-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(5,8-다이메틸-3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-일)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
    6-(2,3-다이하이드로벤조푸란-6-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(1-메틸인돌린-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-브로모-8-하이드록시-5-(트라이플로오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-5-(트라이플로오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-브로모-8-하이드록시-5-니트로-3H-퀴나졸린-4-온,
    8-하이드록시-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온 2,2,2-트라이플로오로아세테이트,
    6-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-브로모-8-하이드록시-5-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온 2,2,2-트라이플로오로아세테이트,
    6-브로모-5-클로로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-브로모-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-브로모-8-하이드록시-7-메틸퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-요오도-3H-퀴나졸린-4-온,
    6-클로로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온,
    5-클로로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    5-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(나프탈렌-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(3-(모폴린-4-카본일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-사이클로헥센일-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-모폴리노퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-3H-퀴나졸린-4-온,
    6-브로모-5-플루오로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    5-플루오로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-브로모-7-플루오로-5-(4-플루오로-페닐)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온, 또는
    6-브로모-7-클로로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온
    인, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R3이 수소이고,
    R2가, 피라졸일, 티아졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 이미다졸일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 티오페닐, 1-티아-3,4-다이아졸일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 인다졸일, 퀴놀린일 또는 이소퀴놀린일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 이때 이들 기들은 R5로 치환되거나 비치환되고,
    또는 R2가 C(O)-헤테로아릴이며, 이때 헤테로아릴 기는 피리딘일 및 티오페닐로부터 선택되고 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환된, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이
    8-하이드록시-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(4-(메톡시메틸)-2-메틸티아졸-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(6-모폴리노피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(5-메틸티아졸-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-니코틴오일퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    4-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-N,N-다이메틸-1H-이미다졸-1-설폰아마이드,
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    에틸 2-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-카복실레이트
    메틸 5-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-4-메틸티오펜-2-카복실레이트
    8-하이드록시-6-(1-메틸-3-(트라이플로오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    메틸 2-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)티아졸-4-카복실레이트,
    8-하이드록시-6-(2-메틸티아졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    메틸 4-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트,
    8-하이드록시-6-(5-(피리딘-2-일)티오펜-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(티아졸-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(티아졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(이소티아졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-이소니코틴오일퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(5-메틸티오펜-2-카본일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(1,5-다이메틸-3-(트라이플로오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(3-메틸-5-(피페리딘-1-카본일)티오펜-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-[3-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-카본일)-티오펜-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온,
    N-(5-(8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-6-(메톡시메틸)피리딘-2-일)피발아마이드,
    8-하이드록시-6-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온 비스(2,2,2-트라이플로오로아세테이트),
    8-하이드록시-6-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(6-브로모-피리딘-3-일)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
    6-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
    6-[1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일]-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
    8-하이드록시-6-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온 2,2,2-트라이플로오로아세테이트,
    8-하이드록시-6-(2-메틸-5-트라이플로오로메틸-2H-피라졸-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온,
    6-(2-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(2,4-다이메톡시피리미딘-5-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(2-메톡시피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(6-메톡시피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(4-메틸티오펜-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(2,5-다이메틸티오펜-3-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(6-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(퀴놀린-8-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(이소퀴놀린-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(2-하이드록시피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(6-모폴리노피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(6-(다이메틸아미노)피리딘-2-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(1,4-다이메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(2,6-다이메틸-피리딘-3-일)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
    8-하이드록시-6-(4-메틸-2-페닐티아졸-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(2-(2,2,2-트라이플로오로에톡시)피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-6-(3-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온, 또는
    8-하이드록시-6-(1-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-카본일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온
    인, 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1이 메틸, Br, F 또는 Cl인, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이
    5,7-다이브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    5,7-다이플루오로-8-하이드록시-6-페닐퀴나졸린-4(3H)-온,
    7-브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-p-톨일퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-브로모-8-하이드록시-7-메틸퀴나졸린-4(3H)-온,
    7-플루오로-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    7-클로로-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온, 또는
    6-브로모-7-클로로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온
    인, 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3이 메틸, Br, F, Cl, CF3, 니트로, 아미노, 시아노, NHC(O)-페닐이거나, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일이거나, 메틸 또는 모폴린일로 치환되거나 비치환된 피리딘일이거나, 또는 메틸, SO2CH3, CF3, CN, F 또는 C(O)N-다이-C1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 페닐인, 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이,
    5-브로모-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    5,7-다이브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    5,7-다이플루오로-8-하이드록시-6-페닐퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-브로모-8-하이드록시-5-(트라이플로오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-5-(트라이플로오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-(트라이플로오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-브로모-8-하이드록시-5-니트로-3H-퀴나졸린-4-온,
    6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-페닐퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-p-톨일퀴나졸린-4(3H)-온 및 7-브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-p-톨일퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-(3-(메틸설폰일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-(3-(트라이플로오로메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-카보니트릴,
    N,N-다이에틸-4-(6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)벤즈아마이드,
    6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-(피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-(4-(메틸설폰일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-(2-모폴리노피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    4-[6-(4-플루오로-페닐)-8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-5-일]-벤조니트릴,
    5-클로로-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    5,6-비스(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-브로모-8-하이드록시-5-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-브로모-5-클로로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    5-클로로-8-하이드록시-6-(2-(메틸설폰일메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
    5-클로로-8-하이드록시-6-(2-((2-(1-(2,2,2-트라이플로오로에틸)피페리딘-4-일)에톡시)메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 2,2,2-트라이플로오로아세테이트,
    5-브로모-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    7-플루오로-5,6-비스(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    8-하이드록시-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온,
    5-클로로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    5-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    5-플루오로-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-브로모-5-플루오로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    5-플루오로-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    5-플루오로-8-하이드록시-6-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-브로모-7-플루오로-5-(4-플루오로-페닐)-8-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온,
    6-(4-플루오로-페닐)-8-하이드록시-5-니트로-3H-퀴나졸린-4-온,
    5-아미노-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온,
    N-(6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)벤즈아마이드, 또는
    5-클로로-8-하이드록시-6-(2-하이드록시메틸-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온
    인, 화합물.
  12. 삭제
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 애주번트를 포함하는, 파킨슨병, 우울증, 인지 손상 및 모터 증상(cognitive impairment and motor symptom), 저항성 우울증, 또는 정신분열증의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
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