BRPI0815057B1 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DA MESMA Uma nova classe de compostos de tiazolida substituídos por alquilsulfonila é descrito. Estes compostos mostram atividade forte contra o vírus da hepatite.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica benefício do Pedido Provisório US N2 60/953.758, depositado em 3 de Agosto de 2007, e Pedido Provisório US N2 61/046.956, depositado em 22 de Abril de 2008, e Pedido Provisório US N2 61/056.369, depositado em 27 de Maio de 2008, os conteúdos inteiros de cada um dos quais são incorporados aqui por referência.

DECLARAÇÃO COM REFERÊNCIA Â PESQUISA QR DESENVOLVIMENTO FEDERALMENTE PATROCINADOS

[002] A invenção divulgada aqui foi feita com suporte governamental sob o contrato de NIAID N01-AI-30046 do Georgetown University Medical Center. Conseqüentemente, o Governo dos E.U.A. pode ter certos direitos sobre esta invenção.

FUNDAMENTOS

[003] O presente pedido geralmente refere-se ao campo dos compostos de tiazolida. Em particular, o pedido diz respeito aos compostos de tiazolida substituídos por alquilsulfonila.

[004] O Vírus da Hepatite B (HBV) e Vírus da Hepatite C (HCV) são problemas de saúde pública principais, causando mais do que uma estimativa de 500 milhões de infecções crônicas pelo mundo inteiro (Chen e Morgan, 2006; Lavanchy, 2004). Ambos os vírus são uma fonte de doença hepática progressiva significante, e são os principais fatores de risco para quase todos os casos de carcinoma hepatocelular primário (Chen e Morgan, 2006; Lavanchy, 2004; Wong e Lok, 2006). Padrões licenciados de cuidado para ambas as infecções virais, enquanto eficazes em muitos casos, são sub- ótimos e não resultam em ‘curas’ virológicas ou clínicas na maioria dos indivíduos (Wong e Lok, 2006). O desenvolvimento de resistência medicamentosa em HBV, incluindo cepas que carregam resistência a agents licenciados múltiplos é um problema clínico emergente, e resistência medicamentosa para terapias para HCV futuras é prognosticada para ser um caso clínico significante (Tomei et al., 2005; Tong et al., Yim et al., 2006).

[005] Compostos de tiazolida tais como nitazoxanida (NTZ) são anti-infecciosos e possuem atividade contra bactérias anaeróbicas, protozoários e vírus (Fox et al., 2005; Pankuch and Appelbaum, 2006; Rossignol et al., 2006a; Rossignol e El-Gohary, 2006). Originalmente desenvolvido como um tratamento de infecções por protozoário intestinais, as propriedades antivirais de NTZ foram descobertas durante o curso de seu desenvolvimento para tratar cripto sporidio se em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). NTZ é comercializado nos Estados Unidos para tratar diarréia e enterite causada por Cryptosporidium spp ou Giardia lamblia em adultos e crianças abaixo de 12 meses de idade (Alinia®, Romark Laboratories, Tampa, Flórida USA). Experiências clínicas demonstraram a efetividade de NTZ em tratar diarréia e enterite associadas com infecções por protozoário entéricas causadas por Cryptosporidium spp, G. lamblia, Entamoeba histolyticae Blastocystis hominis (Amadi et al., 2002; Oritz et al., 2001; Rossignol et al., 2001, 2005, 2006b). Experiências clínicas duplo-cego randomizadas recentes demonstraram efetividade de NTZ em tratar colite por Clostridium difficileem adultos, gastroenterite por rotavirus em crianças jovens, e gastroenterite por rotavirus e norovirus em adultos (Musher et al, 2006; Rossignol et al, 2006a; Rossignol e El Gohary, 2006). O mecanismo de ação de NTZ contra organismos anaeróbicos é atribuído para interferir com reações de transferência de elétron dependente de enzima piruvato: ferredoxin a oxidorredutase (PFOR), que são essenciais para o metabolismo de energia anaeróbica (Hoffman et al., 2006). Seu mecanismo de atividade antiviral não foi totalmente esclarecido.

[006] A seguir da administração oral de um tablete de 500 mg, NTZ é parcialmente absorvido do trato gastrointestinal e rapidamente hidrolisado no plasma para formar seu metabólito circulante ativo, tizoxanida (TIZ). NTZ não é detectado no plasma. Concentrações séricas máximas de TIZ, atingem aproximadamente 10 pg/mL (37 pM) (Stockis et al., 2002) a seguir da administração oral de um tablete de NTZ de 500 mg (Alinia®) com alimento. TIZ é conjugado a glucurono no fígado e excretado na urina e bile. Aproximadamente dois terços de uma dose oral passam através do trato intestinal e são excretados nas fezes como TIZ (Broekhuysen et al., 2000). A meia-vida de eliminação de TIZ do plasma é aproximadamente de 1,5 hora. TIZ não inibe enzimas citocromo P450, e portanto, nenhuma interação medicamento-medicamento é esperada (Broekhuysen et al., 2000; Stockis et al., 2002). Os efeitos colaterais o mais comumente relatados em experiências clínicas incluem dor abdominal suave, dor de cabeça, diarréia e náusea, que ocorrem em taxas similares àquelas relatadas para pacientes que recebem placebo. Embora a maioria das experiências clínicas com NTZ envolvesse 3 a 14 dias de tratamento, uso contínuo do medicamento durante períodos tão longos quanto 4 anos foram avaliados em pacientes com criptosporidíase relacionada à AIDS sem nenhum evento adverso significante relacionado ao medicamento (Fox et al., 2005; Rossignol, 2006).

[007] Aqui, resultados de estudos caracterizando as atividades de NTZ, TIZ e outras novas tiazolidas são apresentados. Em particular, a atividade antiviral de 2-benzamido-5-alquilsulfonil-tiazóis é demonstrada.

SUMÁRIO

[008] Divulgados são compostos de tiazolida ou sais destes. Em algumas formas de realização, os compostos divulgados têm uma fórmula (I)

em que Ri a RÓe R9 são independentemente escolhidos do grupo que consiste de H, CN, NO:. F, Cl, Br, I, -OH, -PO(OR.)(OR»)o.i, alquila (CI-CÓ), alquenila (C2-Cs), alquinila (C2-C6), cicloalquila (C3-C8), cicloalquila (C3-C8)-alquila (CrC4), cicloalquila (C3-C8)-alquemla (C2-C4), cicloalquila (C3-C8)-alquinila (C2-C4), cicloalquemla (C5-C8), cicloalquemla (C5-C8)-alquila (C,-C4), cicloalquemla (C5-C8)-alquenila (C2-C4), cicloalquemla (C5-C8)-alquinila (C2-C4), alcóxi (C.-G), alquenilóxi (C2-C6), alquinilóxi (C2-G), alcóxi (C2-C6)-alquila (C.-C4), alcóxi (C.-CO-alquila (City alcóxi (C.-ω-alquenila (C2-C4), alcóxi (C,-C6)-alqumila (C2-C4), alquenilóxi (C2-Cs), alquenilóxi (C2-C6)-alquila (C,-C4). alquenilóxi (C2-C6)- alquenila (C2-C4), alquenilóxi (G-Csl-alquimla (C2-C4), alquinilóxi (C2 C6), alquinilóxi (C2-C6)-alquila (C1-C4), alquenilóxi (C2-C6)-alquemla (C2- 4), alquenilóxi (C2-C6)-alquinila (C2-C4), cicloalcóxi (C3-C8), cicloalquila ( 3- C8)-alcóxi (C1-C4), cicloalquila (C3-C8)-alquenilóxi (C2-C4), cicloalquila ( 3- C8)-alquinilóxi (C2-C4), cicloalquenilóxi (C5-C8), cicloalquemla (C5-C8)- alcóxi (Ci-C4), cicloalquemla (C5-C8)-alquenilóxi (C2-C4), cicloalquemla s C8)-alquinilóxi (C2-C4), alcóxi (C2-C6)-alquilamino (C2-C6), hidroxialqui a (C-C6), acila (Ci-Ce), acilóxi (C,-C6), aroilóxi, arilalcanoiloxi, arilalquenoilóxi, heteroaroilóxi, heteroarilalcanoilóx., heteroarilalquenoUoxi, alquilamino (C,-C6), dialquilamino (C2-C6), alquilaminoalquila (C2-C„, amido, alquilamido (C,-C6). dialquilamido (C,-C6), haloalquila (C,-C6, peraloalquila (Ci-C6), peraloalcóxi (Ci-C6), SRe, alquiltio (16, alquiltioalquila (C,-C6). alquilsulfonila (C,-C6), alquilsulfomla (C.-C^-alqu. a (C,-C6), alquenilsulfonila (C2-G5), alquinilsulfonila (C2-C6), hidroxialquilsulfonila (C.-Cs), -SO2-(CR2R8)»-4-COORb, cicloalquilsulfonda (Cs-Cs), cicloalquila (C3-Cs)-alquilsulfonila (CÒ-C4), cicloalquila (C3-C8)- alquenilsulfonila (C2-C4), cicloalquila (C3-C8)-alquinilsulfonila (C2-C4), cicloalquenilsulfonila (C5-Cs), cicloalquenila (C5-C8)-alquilsulfonila (C.-Ca), cicloalquenila (C5-C8)-alquenilsulfonila (C2-C4), cicloalquenila (C5-C8)- alquinilsulfonila (C2-C4), alquenilsulfonila (C2-C6)-alquila (Ci-Cs), alquinilsulfonila (C2-Cb)-alquila (C.-Cs), hidroxialquilsulfonila (Ci-Ci)- alquila (Ci-Cs), cicloalquilsulfonila (C3-C8)-alquila (Ci-Cβ), cicloalquila (Cj- C8)-alquilsulfonila (C,-C4)-alquila (CrCs), cicloalquila (C3-C8)- alquenilsulfonila (C2-C4)-alquila (Ci-Cb), cicloalquila (C3-C8)- alquinilsulfonila (C2-C4)-alquila (C.-Cs), cicloalquenilsulfonila (C5-C8)- alquila (Ci-Cs), cicloalquenila (C5-C8)-alquilsulfomla (Ci-C4)-alquila (Ci-Cs), cicloalquenila (C5-C8)-alquenilsulfonila (C2-C4)-alquila (Ci-Cs), cicloalquenila (Cs-Cs)-alquinilsulfonila (C2-C4)-alquila (Ci-Cs), arilsulfomla, arilalquilsulfonila, arilalquenilsulfonila, heteroarilsulfomla, heteroarilalquilsulfonila, heteroarilalquenilsulfonila, alquilsulfonamido (Ci- C6), N,N’-dialquilsulfonamido (Ci-C6), sulfonamidoalquila (Ci-C6), sulfonamidoarila, sulfoπamidoarilalquila, sulfonarnidoarilalqucπila, sulfonamidoarilalquinila, arila (tal como fenila), arilalquila, arilóxi, aiilalcóxi, ariltio, arilalquiltio, arilamiπo, arilalquilarπino, arilalquenila, arilalquinila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalqueπila, heteroarilalquinila, heteroarilalcóxi, heteroarilalquilamino, heteroarilalquiltio, heteroarilóxi, heteroarilalcóxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, cicloalquila inferior, cicloalquilalquila inferior (ver o escopo expandido acima), heterociclo-alquila (C1-C4), heterociclo-alquenila (C2-C4), heterociclo (C4-C8)-alquinila (C2-C4), heterociclo (C4-Cs)-alcóxi (Ci- C4), heterociclo (C4-C8)-alquenilóxi (C2-C4), heterociclo (C4-C8)-alquinilóxi (C2-C4), -(CR7R8)o-4-ORa, -(CR7R8)o-4-COORb, (CR7R8)o-4-CONRaRb, -NH- (CR7R8)O-4-CO-RC, -(CR7R8)o-40-CO-Rd, e -(CR7R8)0-4-L2-SO2-LI-RX, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído; fornecido pelo menos um de Ri - RÓ OU R9 deve ser um - (CR7R8)O.4-L2-S02-LI-RX; em que R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila (CI-CÔ), alquenila (C2-CÓ), alquinila (C2- C6), alcóxi (CI-CÓ), alcóxi (Ci-C6)-alquila (Ci-C6), hidroxialquila (Ci-C6), arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, cicloalquila inferior, cicloalquilalquila inferior, e heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou R7 e R8, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem ser unidos para formar um heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituído ou um anel de cicloalquila de 3 a 8 membros opcionalmente substituído, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído; em que Ra a Re, todos independentemente um do outro, são escolhidos de H, alquila (Ci-C6), alquenila (C2-C6), alquimia (C2-C6), cicloalquila (C3-C8), cicloalquila (C3-C8)-alquila (Ci-C4), heterocicloalquila (C4-C8), heterocicloalquila (C4-C8)-alquila (C1-C4), arila, arilalquila, (CH2)o-2 fenila, heteroarila, heteroarilalquila, alcóxi (Ci-C6), alquenilóxi (C2-C6), alquinilóxi (C2-C6), cicloalcóxi (C3-C8), cicloalquila (C3-C8)-alcóxi (Ci-C4), heterocicloalcóxi (C4-C8), heterocicloalquila (C4-C8)-alcóxi (Ci-C4), arilóxi, arilalcóxi, heteroarilóxi, heteroarilalcóxi, alquilamino (Ci-C6), dialquilammo (C2-C6), alquilaminoalquila (C2-C6), cicloalquilamino (C3-C8), cicloalquila (C3-C8)-alquilamino (C1-C4), heterocicloalquilamino (C4 C8), heterocicloalquila (C4-C8)-alquilamino (G-Q), arilamino, arilalquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, e alquenilamino (C2-C6), qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído; em que Li e L2são independentemente selecionados do grupo que consiste de uma ligação, O, -N(Ry)-, alquila (CI-CÓ), alquenila (CZ-CÓ), alquinila (C2-C6), arila, heteroarila, arilalquila, arilalquenila, arilalqumila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, heteroarilalquinila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, contento que Li e L2 não são simultaneamente O; em que Rx e Ry são independentemente selecionados do grupo que consiste de H, alquila (CI-CÓ), alquenila (C2-CÓ), alquinila (C2-CÓ), cicloalquila (C3-C8), cicloalquila (C3-C8)-alquila (C1-C4), heterocicloalquila (C4-C8), e heterocicloalquila (C4-C8)-alquila (C1-C4), arila, heteroarila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, heteroarilalquinila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes; em que qualquer um dos Rx e Ry contendo carbono precedentes podem ter de zero a nove átomos de H substituídos por F, Cl, Br, e/ou I.

[009] Em algumas formas de realização, Ri, R2, R3, R4, ou Rs é um ou mais -OS(O2)RX, em que Rx é definido como acima. Em algumas formas de realização, Ri, R2, R3, R4, ou Rs é um ou mais -OSO2-CH3.

[0010] Em algumas formas de realização, RÓ e R9 são H ou -SO2- alquila, preferivelmente -SO2CH3.

[0011] Em uma forma de realização, o composto a seguinte fórmula:

[0012] Também são divulgadas composições farmacêuticas compreendendo os compostos e um carreador (por exemplo, um diluente ou excipiente). A composição farmacêutica pode compreender uma quantidade eficaz do composto para tratar infecção de HCV.

[0013] Também são divulgados métodos para tratar infecção de HCV compreendendo administrar as composições farmacêuticas divulgadas a um paciente em necessidade destes. Por exemplo, o paciente pode ter um infecção de HCV crônica.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0014] A Figura 1 fornece as estruturas de tiazolidas exemplares como divulgado aqui.

[0015] A Figura 2 fornece exemplos da análise de interações entre interferons em tratamentos de combinação. Análise de terapias de combinação foi realizada usando software Calcusyn® (Biosoft, Inc., Cambridge, UK). Os painéis A e B exibiram tratamentos anti-HBV; painéis C a F exibiram tratamentos anti-HCV. Dois tipos de avaliações são apresentadas. Os painéis A, C, e E apresentaram gráficos de CI-Fa (Índice-Fração de Combinação (do vírus) afetado) (Belen’kii e Schinazi, 1994). Para estes gráficos, um índice de combinação [CI] maior do que 1,0 indica antagonismo e um CI menor do que 1,0 indica sinergismo. Avaliações de sinergia, aditividade (adição), ou antagonismo em níveis diferentes de inibição do vírus (por exemplo, 5 % (Fa = 0,5) a 99 % (Fa = 0,99)) são fornecidos pelas linhas e pontos representados graficamente. As linhas pontilhadas no painel A indicam desvios padrão de 1,96 (não mostrados no painel C para clareza). Os painéis B, D, e F apresentaram isobologramas conservadores. Para estes gráficos, os valores EC50, EC75, e EC90 (concentrações antivirais eficazes a 50 %, 75 %, e 90 %) para os tratamentos de combinação são exibidos como pontos simples. Três linhas irradiando-se para fora dos eixos significa os valores de (por exemplo, aditivo) EC50, EC75, e EC90 esperados para as combinações de medicamentos conforme calculado a partir das monoterapias. Valores de EC50, EC75, e EC90 para as combinações que representam graficamente para a esquerda (por exemplo, menos do que) das linhas correspondentes indicam sinergia, e valores representando graficamente para a direita (por exemplo, maior do que) das linhas correspondentes indicam antagonismo.

[0016] A Figura 3 ilustra o efeito de NTZ em ácido nucléico de HBV e níveis de proteína em células 2.2.15. Culturas de células 2.2.15 foram tratadas sob procedimentos padrão (Korba e Gerin, 1992, Antiviral Res. 19:55). Os níveis de ácidos nucléicos de HBV foram determinados por análise de hibridização de mancha quantitativa (Korba e Gerin, 1992, Antiviral Res. 19:55; 1995, 28:225). Os níveis de proteínas de HBV foram determinados por EIA semi-quantitativa (Korba e Gerin, 1992, Antiviral Res. 19:55; 1995, 28:225). Amostras foram diluídas (2 a 10 vezes) para levar os níveis nas faixas de resposta dinâmicas do ElA’s. DNA de virion de HBV, HBsAg, e HBeAg foram analisados a partir das amostras do meio de cultura. RNA de HBV, RI de HBV (intermediários de replicação de DNA de HBV), e HBeAg foram analisados a partir lisatos intracelulares.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS

[0017] A menos que de outro modo especificado, “um” significa “um ou mais.”

[0018] Divulgados são compostos de tiazolida tendo uma fórmula (I)

em que RI-RÔ têm os significados apresentados acima. Em algumas formas de realização, Ri, R2, R3, R4, ou R5 é um -OS(O2)Rx, em que Rx é alquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído. Em algumas formas de realização, Ri, R2, R3, R4, ou R5 é -OSO2-CH3.

[0019] Em algumas formas de realização, um de RÓ ou R9 é H e o outro é -SCE-alquila, preferivelmente um -SO2CH3, -SCEEt, -SCEiPr, - CPESCEMe, -NHSCEMe ou -SCE-ciclopropila.

[0020] Os compostos divulgados incluem 2-benzamido-5- metilsulfonil-tiazolidas, 2-benzamido-4-metilsulfonil-tiazolidas e metanossulfonatos de 2-(tiazol-2-ilcarbamoil)fenila.

[0021] Em algumas formas de realização dos compostos da fórmula (I), Ri é escolhido de H, alquila (CI-CÓ), alquenila (C2-CÓ), alquinila (C2-C6), fenila, F, Cl, Br, I, (CH2)o-2-ORa, um NO2, (CH2)o-2-COORb, NH-(CH2)o-2-CO- Rc, (CH2)o.20-CO-Rd, SRe, PO(OH)(OH)o-i, e um SO2CH3; R2 a R5 são, todos independentemente um do outro, escolhidos de H, alquila (CI-CÓ), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), fenila, F, Cl, Br, I, (CH2)o 2-ORa, um NO2, (CH2)o- 2-COORb, NH-(CH2)O-2-CO-RC, (CH2)o-20-CO-Rd; SRe e PO(OH)(OH)0-i; em que Ra a Re, todos independentemente um do outro, são escolhidos de H, alquila (Ci-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), e (CH2)o-2-fenila; em que Ró é H ou um SO2CH3; em que o alquila, o alquenila, e o alquinila em cada caso têm de zero a nove átomos de H substituídos por F, Cl, Br, e/ou I; e em que se Ri é um SO2CH3, então R6 é H; e se RÓ é um SO2CH3, então Ri não é SO2CH3.

[0022] Em formas de realização adicionais dos compostos da fórmula (I), os compostos têm a fórmula (I), em que: Ri a R5 são, todos independentemente um do outro, escolhidos de H, alquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), fenila, F, Cl, Br, I, (CH2)0-2-ORa, NO2, (CH2)o-2- COORb, NH-(CH2)o-2-CO-Rc, (CH2)o-20-CO-Rd; SRe e PO(OH)(OH)0-i; em que Ra a Re, todos independentemente um do outro, são escolhidos de H, alquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), e (CH2)o-2-fenila; em que 0 alquila, o alquenila, e o alquinila em cada caso têm de zero a nove átomos de H substituídos por F, Cl, Br, e/ou I; e R6é um SO2CH3.

[0023] Em formas de realização adicionais dos compostos da fórmula (I), os compostos têm a fórmula (I), em que: Ri a Rs são, todos independentemente um do outro, escolhidos de H, alquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), fenila, F, Cl, Br, I, (CH2)o-2-ORa, um NO2, COORb, NH-CO-Rc, O-CO-Rd; SRe e PO(OH)(OH)o-i; em que Ra a Re, todos independentemente um do outro, são escolhidos de H, alquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), e (CH2)o-2-fenila; em que o alquila, o alquenila, e o alquinila em cada caso têm de zero a nove átomos de H substituídos por F, Cl, Br, e/ou I; e RÓ é SO2CH3.

[0024] Em formas de realização adicionais dos compostos da fórmula (I), os compostos têm a fórmula (I), em que: Ri a Rs são, todos independentemente um do outro, escolhidos de H, alquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), fenila, F, Cl, Br, I, ORa, um NO2, COORb, NH-CO- Rc, O-CO-Rd; SRe e PO(OH)(OH)0-i; em que Ra a Re, todos independentemente um do outro, são escolhidos de alquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), e (CH2)o-2-fenila; em que o alquila, o alquenila, e o alquinila em cada caso têm de zero a nove átomos de H substituídos por F, Cl, Br, e/ou I; e Re, é SO2CH3.

[0025] Em formas de realização adicionais dos compostos da fórmula (I), os compostos têm a fórmula (I), em que: Ri a Rs são, todos independentemente um do outro, escolhidos de H, alquila (C1-C4), F, Cl, Br, I, um NO2, e PO(OH)(OH)o-i; em que Ra a Re, todos independentemente um do outro, são escolhidos de H e alquila (C1-C4); e em que o alquila, o alquenila, e o alquinila em cada caso têm de zero a nove átomos de H substituídos por F, Cl, Br, e/ou I. Em formas de realização adicionais, os compostos têm a fórmula (I), em que: Ri a Rs são, todos independentemente um do outro, escolhidos de H, alquila (C1-C4), F, Cl, Br, I, um NO2, e PO(OH)(OH)o-i; em que Ra a Re, todos independentemente um do outro, são escolhidos de H e alquila (C1-C4); e RÓ é um SO2CH3.

[0026] Em formas de realização adicionais dos compostos da fórmula (I), os compostos têm a fórmula (I), em que: Ri a Rs são, todos independentemente um do outro, escolhidos de H, F, Cl, Br, I, um NO2, e PO(OH)(OH)o-i; e R6 é um SO2CH3.

[0027] Em formas de realização adicionais dos compostos da fórmula (I), os compostos têm a fórmula (I), em que Ri a Rs são, todos independentemente um do outro, escolhidos de H, alquila (CI-CÓ),F, Cl, Br, I, (CH2)o-2-ORa, NO2, COORb, NH-CO-Rc, O-CO-Rd; SRe e PO(OH)(OH)o-i; em que Ra a Re, todos independentemente um do outro, são escolhidos de H e alquila (CI-CÓ);e RÓ é SO2CH3.

[0028] Em formas de realização adicionais dos compostos da fórmula (I), os compostos têm a fórmula (I), em que: Ri é um -OS(O2)Rx, em que Rx é alquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; R2 a RÓ são, todos independentemente um do outro, escolhidos de H, alquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), fenila, F, Cl, Br, I, (CH2)o-2-ORa, NO2, (CH2)o-2-COORb, NH-(CH2)o- 2-CO-RC, (CH2)0-2O-CO-Rd; SRe e PO(OH)(OH)0-i; em que Ra a Re, todos independentemente um do outro, são escolhidos de H, alquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), e (CH2)o-2-fenila; em que o alquila, 0 alquenila, e o alquinila em cada caso têm de zero a nove átomos de H substituídos por F, Cl, Br, e/ou I.

[0029] Em formas de realização adicionais dos compostos da fórmula (I), os compostos têm a fórmula (I) em que: Ri é um -OS(O2)Rx, em que Rx é alquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; R2 a RÓ são, todos independentemente um do outro, escolhidos de H, alquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), fenila, F, Cl, Br, I, (CH2)o-2-ORa, um NO2, COORb, NH-CO-Rc, O- CO-Rd; SRe e PO(OH)(OH)0-i; em que Ra a Re, todos independentemente um do outro, são escolhidos de H, alquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), e (CH2)o-2-fenila; em que o alquila, o alquenila, e o alquinila em cada caso têm de zero a nove átomos de H substituídos por F, Cl, Br, e/ou I.

[0030] Em formas de realização adicionais dos compostos da fórmula (I), os compostos têm a fórmula (I) em que: Ri é -OS(O2)CH3; R2 a Rs são, todos independentemente um do outro, escolhidos de H, alquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), fenila, F, Cl, Br, I, ORa, NO2, COORb, NH-CO-Rc, O-CO-Rd; SRe e PO(OH)(OH)0-i; em que Ra a Re, todos independentemente um do outro, são escolhidos de H, alquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), e (CH2)o-2-fenila; em que o alquila, o alquenila, e o alquinila em cada caso têm de zero a nove átomos de H substituídos por F, Cl, Br, e/ou I; e RÓ é H.

[0031] Em formas de realização adicionais dos compostos da fórmula (I), os compostos têm a fórmula (I) em que: Ri é um -OS(O2)CH3; R2 a Rs são, todos independentemente um do outro, escolhidos de H, alquila (C1-C4), F, Cl, Br, I, NO2, e PO(OH)(OH)o-i; em que Ra a Re, todos independentemente um do outro, são escolhidos de H e alquila (C1-C4); e em que o alquila, o alquenila, e o alquinila em cada caso têm de zero a nove átomos de H substituídos por F, Cl, Br, e/ou I; e RÓ é H.

[0032] Em formas de realização adicionais dos compostos da fórmula (I), os compostos têm a fórmula (I) em que: Ri é um -OS(O2)CH3; Ri a Rs são, todos independentemente um do outro, escolhidos de H, alquila (C1-C4), F, Cl, Br, I, NO2, e PO(OH)(OH)o-i; em que Ra a Re, todos independentemente um do outro, são escolhidos de H e alquila (C1-C4); e RÓ é H.

[0033] Em formas de realização adicionais dos compostos da fórmula (I), os compostos têm a fórmula (I) em que: Ri é um -OS(O2)CH3; R2 a Rs são, todos independentemente um do outro, escolhidos de H, F, Cl, Br, I, NO2, e PO(OH)(OH)o i; e R6 é H.

[0034] Em formas de realização adicionais dos compostos da formula (I), os compostos têm a fórmula (I) em que: Ri é -OS(O2)CH3; R2 a R5 são, todos independentemente um do outro, escolhidos de H, alquila (CI-CÓ),F, Cl, Br, I, (CH2)o-2-ORa, NO2, COORb, NH-CO-Rc, O-CO-Rd; SRe e PO(OH)(OH)o-i; e em que Ra a Re, todos independentemente um do outro, são escolhidos de H e alquila (CI-CÓ);e RÓ é H.

[0035] Nas fórmulas para os compostos divulgados, (CH2)o-2 representa uma ligação quando o subscrito é zero, (CH2) quando 0 subscrito é 1, e CH2CH2 quando 0 subscrito é 2. Similarmente, o termo (CH2)o-2 em, por exemplo, (CFEjo 2-CO-X representa CO-X, CH2-CO-X, e (CH2)2-CO-X. Outro (CH2)O-2 relatado e termos similares, tais como (CFEjo-i, (CH2)I-2, etc. O significado de cada termo pode ser facilmente determinado por uma das habilidades comuns.

[0036] Os compostos divulgados incluem compostos da fórmula (I), sais, e solvatos destes. Por exemplo, em algumas formas de realização, o composto da presente invenção pode ser um sal de um solvato.

[0037] O termo “sais” é usado em seu sentido mais amplo. Por exemplo, o termo sais inclui sais de hidrogênio e sais de hidróxido com íons do presente composto. Em algumas formas de realização, o termo sal pode ser uma subclasse referida como sais farmaceuticamente aceitáveis, que são sais dos presentes compostos tendo uma atividade farmacológica e que não são biologicamente nem de outro modo indesejáveis. Em todas as formas de realização, os sais podem ser formados com ácidos, tais como, sem limitação, hidrogênio, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato butirato, citrato, canforato, canfor sulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, glucoeptanoato, glicero-fosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridreto bromidreto, iodidreto, 2-hidroxietano-sulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, tiocianato, tosilato e undecanoato. Em todas as formas de realização, os sais podem ser formados com bases, tais como, sem limitação, hidróxido, sais de amónio, sais de metal alcalino tais como sais de lítio, sódio e potássio, sais de metal alcalino terroso tais como sais de cálcio, magnésio, sais de alumínio, sais com bases orgânicas tais como amónia, metilamina, dietilamina, etanolamina, dicicloexilamina, N-metilmorfolina, N-metil-D-glucamina, e sais com aminoácidos tais como arginina e lisina. Grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quartemizados com agentes incluindo haletos de alquila inferiores tais como cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila tais como sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila; haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila; e haletos de aralquila tais como brometos de benzila e fenetila.

[0038] O termo “sal terapeuticamente aceitável” como usado aqui, representa sais ou formas zwitteriônicas dos compostos da presente invenção que são solúveis em água ou óleo ou dispersível; que são adequados para o tratamento de doenças sem toxicidade indevida, irritação, e resposta alérgica; que são comensurados com uma razão benefício/risco razoável; e que são eficazes para seu uso intencionado. Os sais podem ser preparados durante o isolamento final e purificação dos compostos ou separadamente reagindo-se o composto apropriado na forma da base livre com um ácido adequado. Sais de adição de ácido representativos incluem acetato, adipato, alginato, L- ascorbato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, formato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridreto, bromidreto, iodidreto, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilenossulfonato, metanossulfonato, naftilenossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinate, persulfate, 3-fenilproprionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinate, sulfonato, tartarato, L- tartarato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenossulfonato (p-tosilato), e undecanoato. Também, grupos básicos nos compostos da presente invenção podem ser quaternizados com cloretos, brometos, e iodetos de metila, etila, propila, e butila; sulfatos de dimetila, dietila, dibutila, e diamila; cloretos, brometos, e iodetos de decila, laurila, miristila, e esterila; e brometos de benzila e fenetila. Os exemplos de ácidos que podem ser utilizados para formar sais de adição terapeuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânico tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, e fosfórico, e ácidos orgânicos tais como oxálico, maléico, succinico, e cítrico. Sais também podem ser formados por coordenação dos compostos com um metal alcalino ou íon alcalino terroso. Consequentemente, a presente invenção considera sais de sódio, potássio, magnésio, e cálcio dos compostos da presente invenção e semelhantes.

[0039] Sais de adição básicos podem ser preparados durante o isolamento final e purificação dos compostos reagindo-se um grupo carbóxi, fenol ou similar com uma base adequada tal como o hidróxido, carbonato, ou bicarbonato de um cátion de metal ou com amónia ou uma amina primária, secundaria, ou terciária orgânica. Os cátions dos sais terapeuticamente aceitável incluem lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, e alumínio, assim como cátions de amina quaternária não tóxicos tais como amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, A/AAdimetilanilina, Aí-metilpiperidina, Aí-metilmorfolina, dicicloexilamina, procaína, dibenzilamina, A/Aí-dibenzilfenetilamina, 1-efenamina, e A/AT- dibenziletilenodiamina. Outras aminas representativas orgânicas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, e piperazina.

[0040] O termo “solvatos” é usado em seu sentido mais amplo. Por exemplo, o termo solvatos inclui hidratos formados quando um composto da presente invenção contém uma ou mais moléculas de água ligadas.

[0041] Como usado no presente relatório descritivo os seguintes termos têm os significados indicados:

[0042] O termo “acila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um carbonila ligado a um alquenila, alquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclo, ou qualquer outra porção onde o átomo ligado ao carbonila é carbono. Um grupo “acetila” refere-se a um grupo -C(O)CH3. Os exemplos de grupos acila incluem radicais formila, alcanoíla e aroíla.

[0043] O termo “acilamino” abrange um radical amino substituído com um grupo acila. Um exemplo de um radical “acilamino” é acetilamino (CH3C(O)NH-).

[0044] O termo “alquenila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a uma cadeia reta, cadeia ramificada, e radical hidrocarboneto insaturado cíclico tendo uma ou mais ligações duplas e contendo de 2 a 20, preferivelmente 2 a 6, átomos de carbono. O termo “grupos alquenila” é usado em seu sentido mais amplo. Alquenileno refere-se a um sistema de ligação dupla carbono-carbono ligado em duas ou mais posições tais como etenileno [(-CH=CH-),(-C::C-)]. Por exemplo, grupos alquenila (C2-Cs) abrangem cadeias de hidrocarboneto retas, ramificadas, e cíclicas contendo 2 a 8 átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação dupla, Exemplos de radicais alquenila adequados incluem etenila, propenila, iso-propenila, butenila, iso-butenila, sec-butenila, terc-butenila, n-pentenila, n-hexenila, e semelhantes, a menos que de outro modo indicado.

[0045] O termo “alcóxi,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical éter alquílico, em que o termo alquila é como definido abaixo. Os exemplos de radicais éter alquílico adequados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, e semelhantes.

[0046] O termo “alcoxialcóxi,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um ou mais grupos alcóxi ligados à porção molecular precursora através de um outro grupo alcóxi. Os exemplos incluem etoxietóxi, metoxipropoxietóxi, etoxipentoxietoxietóxi e semelhantes.

[0047] O termo “alcoxialquila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alcóxi ligado à porção molecular precursora através de um grupo alquila. O termo “alcoxialquila” também abrange grupos alcoxialquila tendo um ou mais grupos alcóxi ligados ao grupo alquila, isto é, para formar grupos monoalcoxialquila e dialcoxialquila.

[0048] O termo “alcoxicarbonila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alcóxi ligado à porção molecular precursora através de um grupo carbonila. Os exemplos de tais grupos “alcoxicarbonila” incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, butoxicarbonila e hexiloxicarbonila.

[0049] O termo “alcoxicarbonilalquila” abrange radicais tendo “alcoxicarbonila”, como definido acima substituído por um radical alquila. Os radicais alcoxicarbonilalquila mais preferidos são “alcoxicarbonilalquila inferiores” tendo radicais alcoxicarbonila inferiores como definido acima ligados a um a seis átomos de carbono. Os exemplos de tais radicais alcoxicarbonilalquila inferiores incluem metoxicarbonilmetila.

[0050] O termo “alquila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada contendo de 1 a e incluindo 20, preferivelmente 1 a 10, e mais preferivelmente 1 a 6, átomos de carbono. O termo “grupos alquila” é usado em seu sentido mais amplo. Grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos como definido aqui. Os exemplos de radicais alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, iso-amila, hexila, octila, nonila e semelhantes. Por exemplo, os grupos O-alquila (Ci-Cs) compreendem os grupos O-alquila (Ci-Cs) retos assim como os grupos O-alquila (Ci-C8) ramificados. Para um outro exemplo, o termo compreende grupos cicloalquila, como por exemplo, os grupos alquila (Ci-Cs) compreendem os grupos cicloalquila (Cs-Cs).

[0051] O termo “alquileno,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um saturado alifático grupo derivado de uma reta ou cadeia ramificada saturado hidrocarboneto ligado em duas ou mais posições, tal como metileno (-CH2-).

[0052] O termo “alquilamino,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo amino ligado à porção molecular precursora através de um grupo alquila.

[0053] O termo “alquilaminocarbonila” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquilamino ligado à porção molecular precursora através de um grupo carbonila. Os exemplos de tais radicais incluem N-metilaminocarbonila e N,N-dimetilcarbonila.

[0054] O termo “alquilcarbonila” e “alcanoíla,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular precursora através de um grupo carbonila. Os exemplos de tais grupos incluem metilcarbonila e etilcarbonila.

[0055] O termo “alquilideno” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquenila em que um átomo de carbono da ligação dupla carbono-carbono pertence à porção a qual o grupo alquenila é ligado.

[0056] O termo “alquilsulfinila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular precursora através de um grupo sulfinila. Os exemplos de grupos alquilsulfinila incluem metilsulfinila, etilsulfinila, butilsulfinila e hexil sulfinila.

[0057] O termo “alquilsulfonila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular precursora através de um grupo sulfonila. Os exemplos dos grupos alquilsulfinila incluem metanos sulfonila, etanossulfonila, terc- butanossulfonila, e semelhantes.

[0058] O termo “alquiltio,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical tioéter alquílico (R-S-) em que o termo alquila é como definido acima. Os exemplos de radicais tioéter alquílico adequados incluem metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso- butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, etoxietiltio, metoxipropoxietiltio, etoxipentoxietoxietiltio e semelhantes.

[0059] O termo “alquiltioalquila” abrange radicais alquiltio ligados a um radical alquila. Os radicais alquiltioalquila incluem radicais “alquiltioalquila inferior” tendo radicais alquila de um a seis átomos de carbono e um radical alquiltio como descrito acima. Os exemplos de tais radicais incluem metiltiometila.

[0060] O termo “alquinila,” como usado aqui em seu sentido mais amplo, sozinho ou em combinação, refere-se a um hidrocarboneto de cadeia reta, cadeia ramificada e radicais hidrocarboneto insaturados cíclicos tendo uma ou mais ligações triplas e contendo de 2 a 20, preferivelmente de 2 a 6, mais preferivelmente de 2 a 4, átomos de carbono. “Alquinileno” refere-se a uma ligação tripla carbono-carbono ligada em duas posições tais como etinileno (-C=C-, -C=C~). Por exemplo, grupos alquinila (C2-Cs) abrangem cadeias de hidrocarboneto retas, ramificadas, e cíclicas contendo 2 a 8 átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação tripla, e o termo inclui mas não é limitado a substituintes tais como etinila, propinila, hidroxipropinila, butin-1- ila, butin-2-ila, pentin-l-ila, pentin-2-ila, 4-metoxipentin-2-ila, 3-metilbutin- 1-ila, hexin-l-ila, hexin-2-ila, hexin-3-ila, 3,3-dimetilbutin-l-ila, e semelhantes, a menos que de outro modo indicado.

[0061] O termo “amido,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo amino como descrito abaixo ligado à porção molecular precursora através de um grupo carbonila. O termo “C- amido” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo -C(=O)-NR2 com R como definido aqui. O termo “N-amido” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo RC(=O)NH-, com R como definido aqui.

[0062] O termo “amino,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a -NRR’, em que R e R’ são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquenila, arilalquila, cicloalquila, haloalquilcarbonila, heteroarila, heteroarilalquenila, heteroarilalquila, heterociclo, heterocicloalquenila, e heterocicloalquila, em que o arila,a parte arila do arilalquenila, o arilalquila, o heteroarila, a parte heteroarila do heteroarilalquenila e o heteroarilalquila, o heterociclo, e a parte heterociclo do heterocicloalquenila e o heterocicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro, ou cinco substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de alquenila, alcóxi, alcoxialquila, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, hidróxi, hidróxi - alquila, nitro, e oxo.

[0063] O termo “aminoalquila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo amino ligado à porção molecular precursora através de um grupo alquila. Os exemplos incluem aminometila, aminoetila e aminobutila. O termo “alquilamino” denota grupos amino que foram substituídos com um ou dois radicais alquila. Grupos “alquilamino” adequados podem ser mono- ou dialquilados, formando grupos tais como, por exemplo, N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino e semelhantes.

[0064] Os termos “aminocarbonila” e “carbamoíla,” como usados aqui, sozinhos ou em combinação, referem-se a um grupo carbonila substituído por amino, em que o grupo amino pode ser um grupo amino primário ou secundário contendo substituintes selecionados de radicais alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e semelhantes.

[0065] O termo “aminocarbonilalquila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical aminocarbonila ligado a um radical alquila, como descrito acima. Um exemplo de tais radicais é aminocarbonilmetila. O termo “amidino” denota um radical -C(NH)NH2. O termo “cianoamidino” denota um radical -C(N-CN)NH2.

[0066] O termo “aralquenila” ou “arilalquenila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular precursora através de um grupo alquenila.

[0067] O termo “aralcóxi” ou “arilalcóxi,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular precursora através de um grupo alcóxi.

[0068] O termo “aralquila” ou “arilalquila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular precursora através de um grupo alquila.

[0069] O termo “aralquilamino” ou “arilalquilamino,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arilalquila ligado à porção molecular precursora através de um átomo nitrogênio, em que o átomo nitrogênio é substituído com hidrogênio.

[0070] O termo “aralquilideno” ou “arilalquilideno,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular precursora através de um grupo alquilideno

[0071] O termo “aralquiltio” ou “arilalquiltio,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arilalquila ligado à porção molecular precursora através de um átomo de enxofre.

[0072] O termo “aralquinila” ou “arilalquinila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular precursora através de um grupo alquinila.

[0073] O termo “aralcoxicarbonila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical da fórmula aralquil-O-C(O)- em que o termo “aralquila,” tem o significado dado acima. Os exemplos de um radical aralcoxicarbonila são benziloxicarbonila (Z ou Cbz) e 4- metoxifenilmetoxicarbonila (MOS).

[0074] O termo “aralcanoíla,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical acila derivado de um ácido alcanocarboxílico substituído por arila tai como benzoila, fenilacetila, 3- fenilpropionila (hidrocinamoila), 4-fenilbutirila, (2-naftil)acetila, 4- cloroidrocinamoila, 4-aminoidrocinamoila, 4-metoxiidrocinamoila, e semelhantes. O termo “aroila” refere-se a um radical acila derivado de um ácido arilcarboxilico, “arila” tendo os significados dados abaixo. Os exemplos de tais radicais aroila incluem benzoila ou naftoíla substituído e não substituído tais como benzoila, 4-clorobenzoíla, 4-carboxibenzoíla, 4- (benziloxicarbonil)benzoíla, 1-naftoíla, 2-naftoíla, 6-carbóxi-2-naftoíla, 6- (benziloxicarbonil)-2-naftoíla, 3-benzilóxi-2-naftoíla, 3-hidróxi-2-naftoíla, 3- (benziloxiformamido)-2-naftoíla, e semelhantes.

[0075] O termo “arila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, significa um sistema carbocíclico aromático contendo um, dois ou três anéis em que tais anéis podem ser ligados juntos em uma maneira pendente ou podem ser fundidos. O termo “arila” abrange radicais aromáticos tais como fenila, naftila, antracenila, fenantrila, e bifenila. Os grupos arila da presente invenção podem ser opcionalmente substituídos com um, dois, três, quatro, ou cinco substituintes independentemente selecionados dos grupos como definidos aqui.

[0076] O termo “arilamino” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção precursora através de um grupo amino, tal como N-fenilamino, e semelhantes.

[0077] Os termos “arilcarbonila” e “aroíla,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, referem-se a um grupo arila ligado à porção molecular precursora através de um grupo carbonila.

[0078] O termo “arilóxi,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular precursora através de um átomo de oxigênio.

[0079] O termo “arilsulfonila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular precursora através de um grupo sulfonila.

[0080] O termo “ariltio,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular precursora através de um átomo de enxofre.

[0081] Os termos “carbóxi” ou “carboxila”, se usados sozinhos ou com outros termos, tais como “carboxialquila”, denota -CO2H.

[0082] Os termos “benzo” e “benz,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, referem-se ao radical bivalente CÓFLI = derivado de benzeno. Os exemplos incluem benzotiofeno e benzimidazol.

[0083] O termo “O-carbamila” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo -OC(O)NR, com R como definido aqui.

[0084] O termo “C-ligado” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a qualquer substituinte que é ligado à porção molecular precursora através de uma ligação carbono-carbono.

[0085] O termo “N-carbamila” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo ROC(O)NH-, com R como definido aqui.

[0086] O termo “carbonato” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo -O-C(=O)OR, com R como definido aqui.

[0087] O termo “carbonila,” como usado aqui, quando sozinho inclui formila [-C(O)H] e em combinação é um grupo -C(O)-.

[0088] O termo “carbóxi,” como usado aqui, refere-se a -C(O)OH ou o “carboxilato” correspondente tal como um derivado de sal de ácido carboxílico ou derivado de éster. Um grupo “O-carbóxi” refere-se a um grupo RC(O)O-, onde R é como definido aqui. Um grupo “C-carbóxi” refere-se a um grupo -C(O)OR onde R é como definido aqui.

[0089] O termo “ciano,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a -CN.

[0090] O termo “cicloalquila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquila monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado em que cada porção cíclica contém de 3 a 12, preferivelmente três a sete, membros no anel do átomo de carbono e que pode opcionalmente ser um sistema de anel fundido em benzo que é opcionalmente substituído como definido aqui. Os exemplos de tais radicais cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, octaidronaftila, 2,3-diidro-lH-indenila, adamantila e semelhantes. “Bicíclico” e “tricíclico” como usado aqui são intencionados a incluir tanto sistemas de anel fundido, tais como decaidonaftaleno, octaidronaftaleno assim como o tipo saturado ou parcialmente insaturado multicíclico (multicentralizado). O último tipo de isômero é exemplificado em geral por biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[l.l.l]pentano, canfor e biciclo [3,2,1] octano.

[0091] O termo “cicloalquenila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical monocíclico, bicíclico ou tricíclico parcialmente insaturado em que cada porção cíclica contém de 3 a 12, preferivelmente cinco a oito, membros no anel do átomo de carbono e que pode opcionalmente ser um sistema de anel fundido em benzo que é opcionalmente substituído como definido aqui. Os exemplos de tais radicais cicloalquenila incluem ciclopentenila, cicloexenila, cicloexadienila, cicloeptenila, ciclooctadienila, -IH-indenila e semelhantes.

[0092] O termo “cicloalquilalquila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquila como definido acima que é substituído por um radical cicloalquila como definido acima. Os exemplos de tais radicais cicloalquilalquila incluem ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila, 1-ciclopentiletila, 1-cicloexiletila, 2- ciclopentiletila, 2-cicloexiletila, ciclobutilpropila, ciclopentilpropila, cicloexilbutila e semelhantes.

[0093] O termo “cicloalquenilalquila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquila como definido acima que é substituído por um radical cicloalquemla como definido acima. Os exemplos de tais radicais cicloalquenilalquila incluem 1-metilcicloex-l-enila-, 4- etilcicloex-l-enila-, 1-butilciclopent-l-enila-, 3-metilciclopent-l-enila- e semelhantes.

[0094] O termo “éster,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo carbonilóxi -(C=O)O- ligando duas metades ligadas nos átomos de carbono. Os exemplos incluem benzoato de etila, cinamato de n- butila, acetato de fenila e semelhantes.

[0095] O termo “éter,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo óxi ligando duas metades ligadas nos átomos de carbono.

[0096] O termo “halo,” ou “halogênio,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a flúor, cloro, bromo, ou iodo.

[0097] O termo “haloalcóxi,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo haloalquila ligado à porção molecular precursora através de um átomo de oxigênio.

[0098] O termo “haloalquila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquila tendo o significado como definido acima em que um ou mais hidrogénios são substituídos com um halogênio. Especificamente abrangidos são radicais monoaloalquila, dialoalquila e polialoalquila. Um radical monoaloalquila, por um exemplo, podem ter ainda um átomo de iodo, bromo, cloro ou fluoro dentro do radical. Radicais dialo e polialoalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halo ou uma combinação de radicais halo diferentes. Os exemplos de radicais haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, triclorometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoropropila, dicloroetila e dicloropropila. “Haloalquileno” refere-se a um grupo haloidrocarbila ligado em duas ou mais posições. Os exemplos incluem fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (-CF2-), clorometileno (-CHC1-) e semelhantes. Os exemplos de tais radicais haloalquila incluem clorometila, 1- bromoetila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1.1.1-trifluoroetila, perfluorodecila e semelhantes.

[0099] O termo “heteroalquila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a uma cadeia reta ou ramificada estável, ou radical hidrocarboneto cíclico, ou combinações destes, completamente saturado ou contendo de 1 a 3 graus de insaturação, que consiste do número estabelecido de átomos de carbono e de um a três heteroátomos selecionados do grupo que consiste de O, N, e S, e em que o nitrogênio e átomos de enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os heteroátomo de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. O(s) heteroátomo(s) O, N e S pode(m) ser colocado(s) em qualquer posição interior do grupo heteroalquila. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tais como, por exemplo, -CH2-NH- OCH3.

[00100] O termo “heteroarila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um anel de cinco ou seis membros aromático, onde pelo menos um átomo é selecionado do grupo que consiste de N, O, e S, e os átomos do anel remanescente são carbono. Os anéis de cinco membros têm duas ligações duplas, e os anéis de seis membros têm três ligações duplas. Os grupos heteroarila são conectados ao grupo molecular precursor através de um átomo de carbono ou nitrogênio substituível no anel. O termo “heteroarila” também inclui sistemas onde um anel de heteroarila é fundido a um grupo arila, como definido aqui, um grupo heterociclo, como definido aqui, ou um grupo heteroarila adicional. Heteroarilas são exemplificados por benzotienila, benzoxazolila, benzofuranila, benzimidazolila, benztiazolila benzotriazolila, cinolinila, furila, imidazolila, triazolila [por exemplo, 4H-l,2,4-triazolila, 1H- 1,2,3-triazolila, 2H-l,2,3-triazolila, etc.], tetrazolila [por exemplo, 1H- tetrazolila, 2H-tetrazolila, etc.], indazolila, indolila, isoxazolila, isoquinolinila, isotiazolila, naftiridinila, oxadiazolila [por exemplo, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4- oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, etc.], oxazolila, isoxazolila, purinila, tiazolila, isotiazolila, tienopiridinila, tienila, tiadiazolila [por exemplo, 1,2,4- tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, etc.], piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, pirrolila, pirido[2,3-d]pirimidinila, pirrolo[2,3-b]piridinila, quinazolinila, quinolinila, tieno[2,3-c]piridinila, tetrazolila, triazinila, e semelhantes. Os grupos heteroarila da presente invenção podem ser opcionalmente substituídos com um, dois, três, quatro, ou cinco substituintes independentemente selecionados dos grupos como definido aqui.

[00101] Exemplos de grupos heteroarila preferidos incluem, sem limitação, tienila, benzotienila, furila, benzofurila, dibenzofurila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, indolila, quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, tetrazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, e isoxazolila.

[00102] O termo “heteroaralquila” ou “heteroarilalquila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo heteroarila ligado à porção molecular precursora através de um grupo alquila.

[00103] O termo “heteroaralquenila” ou “heteroarilalquenila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo heteroarila ligado à porção molecular precursora através de um grupo alquenila.

[00104] O termo “heteroaralcóxi” ou “heteroarilalcóxi,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo heteroarila ligado à porção molecular precursora através de um grupo alcóxi.

[00105] O termo “heteroaralquilideno” ou “heteroarilalquilideno,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo heteroarila ligado à porção molecular precursora através de um grupo alquilideno.

[00106] O termo “heteroarilóxi,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo heteroarila ligado à porção molecular precursora através de um átomo de oxigênio.

[00107] O termo “heteroarilsulfonila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo heteroarila ligado à porção molecular precursora através de um grupo sulfonila.

[00108] Os termos “heterocicloalquila” e, permutavelmente, “heterociclo,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, todos referem-se a um radical heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou completamente insaturado monocíclico, bicíclico, ou tricíclico contendo pelo menos um, preferivelmente 1 a 4, e mais preferivelmente 1 a 2 heteroátomos como membros no anel, em que cada um do dito heteroátomo pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e em que existem preferivelmente 3 a 8 membros no anel em cada anel, mais preferivelmente 3 a 7 membros no anel em cada anel, e o mais preferivelmente 5 a 6 membros no anel em cada anel. “Heterocicloalquila” e “heterociclo” são intencionados a incluir sulfonas, sulfóxidos, N-óxidos de membros no anel de nitrogênio terciários, e carbocíclico fundido e sistemas de anel fundidos em benzo; adicionalmente, ambos os termos também incluem sistemas onde um anel heterociclo é fundido a um grupo arila, como definido aqui, ou um grupo heterociclo adicional. Grupos heterociclos da invenção são exemplificados por aziridinila, azetidinila, 1,3-benzodioxolila, diidroisoindolila, diidroisoquinolinila, diidrocinolinila, diidrobenzodioxinila, diidro[l,3]oxazolo[4,5-b]piridinila, benzotiazolila, diidroindolila, diidropiridinila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxolanila, isoindolinila, morfolinila, piperazinila, pirrolidinila, tetraidropiridinila, piperidinila, tiomorfolinila, e semelhantes. Os grupos heterociclos podem ser opcionalmente substituídos a menos que especificamente proibido.

[00109] O termo “heterocicloalquenila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo heterociclo ligado à porção molecular precursora através de um grupo alquenila.

[00110] O termo “heterocicloalcóxi,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo heterociclo ligado ao grupo molecular precursor através de um átomo de oxigênio.

[00111] O termo “heterocicloalquila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquila como definido acima em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um radical heterociclo como definido acima, tal como pirrolidinilmetila, tetraidrotienilmetila, piridilmetila e semelhantes.

[00112] O termo “heterocicloalquilideno,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo heterociclo ligado à porção molecular precursora através de um grupo alquilideno.

[00113] O termo “hidrazinila” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a dois grupos amino unidos por uma ligação única, isto é, -N-N-.

[00114] O termo “hidróxi,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a -OH.

[00115] O termo “hidroxialquila” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado tendo de um a cerca de dez átomos de carbono qualquer um dos quais pode ser substituído com um ou mais radicais hidroxila. Os exemplos de tais radicais incluem hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, hidroxibutila e hidroxiexila.

[00116] O termo “hidroxialquila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo hidróxi ligado à porção molecular precursora através de um grupo alquila.

[00117] O termo “imino,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a =N-.

[00118] O termo “iminoidróxi,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a =N(OH) e =N-O-.

[00119] A frase “na cadeia principal” refere-se à cadeia contínua ou adjacente mais longa de átomos de carbono partindo do ponto de fixação de um grupo aos compostos desta invenção.

[00120] O termo “isocianato” refere-se a um grupo -NCO.

[00121] O termo “isotiocianato” refere-se a um grupo -NCS.

[00122] A frase “cadeia linear de átomos” refere-se à cadeia reta mais longa de átomos independentemente selecionados de carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[00123] O termo “inferior,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, significa contendo de 1 a e incluindo 6 átomos de carbono.

[00124] O termo “mercaptoalquila” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo R’SR-, onde R e R’ são como definidos aqui.

[00125] O termo “mercaptomercaptila” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo RSR’S-, onde R é como definido aqui.

[00126] O termo “mercaptila” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo RS-, onde R é como definido aqui.

[00127] O termo “nulo” refere-se a um par de elétrons solitário.

[00128] O termo “nitro,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a -NO2.

[00129] O termo “opcionalmente substituído” significa o grupo antecedente que pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, os substituintes de um grupo “opcionalmente substituído” podem incluir, sem limitação, um ou mais substituintes independentemente selecionados dos seguintes grupos ou subconjuntos designados destes, sozinho ou em combinação: hidrogênio, carbonila (oxo), carboxila, carboxilato de alquila inferior, carbonato de alquila inferior, carbamato de alquila inferior, halogênio, hidróxi, amino, amido, ciano, hidrazinila, hidrazinilcarbonila, alquilidrazinila, dialquilidrazinila, arilidrazinila, heteroarilidrazinila, nitro, tiol, ácido sulfônico, silila trissubstituída, uréia, acila, acilóxi, acilamino, aciltio, alquila inferior, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alquilóxi inferior, alcoxialquila inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonila inferior, alquenila inferior, alquenilamino inferior, dialquenilamino inferior, alquenilóxi inferior, alqueniltio inferior, alquenil sulfonila inferior, alquinila inferior, alquinilamino inferior, dialquinilamino inferior, alquinilóxi inferior, alquiniltio inferior, alquinilsulfonila inferior, cicloalquila inferior, cicloalquilóxi inferior, cicloalquilamino inferior, cicloalquiltio inferior, cicloalquilsulfonila inferior, cicloalquilalquila inferior, cicloalquilalquilóxi inferior, cicloalquilalquilamino inferior, cicloalquilalquiltio inferior, cicloalquilalquilsulfonila inferior, arila, arilóxi, arilamino, ariltio, arilsulfonila, arilalquila, arilalquilóxi, arilalquilamino, arilalquiltio, arilalquilsulfonila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilamino, heteroariltio, heteroarilsulfonila, heteroarilalquilamino, heterocicloalquila, heterocicloalquiltio, heteroarilalquila, heteroarilalquiltio, heterocicloalquilóxi, heterocicloalquilsulfonila, heteroarilalquilóxi. heteroarilalquilsulfonila. heterocicloalquilamino. haloalquila inferior. haloalquenila inferior, haloalquinila inferior, peraloalquila inferior, peraloalcóxi inferior, haloalcóxi inferior, e acilóxi inferior. Dois substituintes podem ser unidos entre si para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de quatro, cinco, seis, ou sete membros fundido que consiste de zero a três heteroátomos, por exemplo formando metilenodióxi ou etilenodióxi. Um grupo opcionalmente substituído pode ser não substituído (por exemplo, - CH2CH3), completamente substituído (por exemplo, -CF2CF3), monos substituído (por exemplo, -CH2CH2F) ou substituído em um nível em qualquer lugar entre completamente substituído e monossubstituído (por exemplo, -CH2CF3). Onde substituintes são relatados sem qualificação quanto à substituição, formas tanto substituídas quanto não substituídas são abrangidas. Onde um substituinte é qualificado como “substituído,” a forma substituída é especificamente intencionada. Todas as porções de arila, heteroarila, e heterociclo pendentes podem ser ainda opcionalmente substituídas com um, dois, três, quatro, ou cinco substituintes independentemente selecionados dos grupos listados acima.

[00130] Os termos “óxi” ou “oxa,” como usado aqui, sozinhos ou em combinação, referem-se a -O-.

[00131] O termo “oxo” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um oxigênio duplamente ligado =0.

[00132] O termo “peraloalcóxi” refere-se a um grupo alcóxi onde todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.

[00133] O termo “peraloalquila” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquila onde todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.

[00134] O termo “fosfonato” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se ao grupo -P(=O)(OR)(ORi).

[00135] O termo “fosfinato” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se ao grupo -P(=O)(R)(OR|).

[00136] Os termos “sulfonato,” “ácido sulfônico,” e “sulfônico,” como usado aqui, sozinhos ou em combinação, referem-se ao grupo -SO3H e seu ânion como o ácido sulfônico é usado na formação do sal.

[00137] O termo “sulfanila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a -S e -S-.

[00138] O termo “sulfinila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a -S(O)-.

[00139] O termo “sulfonila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a -SO2-.

[00140] O termo “N-sulfonamido” refere-se a um grupo RS(=O)2NH- com R como definido aqui.

[00141] O termo “S-sulfonamido” refere-se a um grupo -S(=O)2NR2, grupo, com R como definido aqui.

[00142] Os termos “tia” e “tio,” como usado aqui, sozinhos ou em combinação, referem-se a um grupo -S- ou um éter em que o oxigênio é substituído com enxofre. Os derivados oxidados do grupo tio, isto é, sulfinila e sulfonila, são incluídos na definição de tia e tio.

[00143] O termo “tioéter,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo tio ligando em ponte duas porções ligadas nos átomos de carbono.

[00144] O termo “tiol,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo -SH.

[00145] O termo “tiocarbonila,” como usado aqui, quando sozinho inclui tioformil -C(S)H e em combinação é um grupo -C(S)-.

[00146] O termo “N-tiocarbamila” refere-se a um grupo ROC(S)NH-, com R como definido aqui.

[00147] O termo “O-tiocarbamila” refere-se a um grupo -OC(S)NR, com R como definido aqui.

[00148] O termo “tiocianato” refere-se a um grupo -CNS.

[00149] O termo “trialometanossulfonamido” refere-se a um grupo X3CS(O)2NR- com X é um halogênio e R como definido aqui.

[00150] O termo “trihalometanossulfonila” refere-se a um grupo X3CS(O)2- onde X é um halogênio.

[00151] O termo “trialometóxi” refere-se a um grupo X3CO- onde X é um halogênio.

[00152] O termo “silila trissubistituído,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo silicona substituído em suas três valências livres com grupos como listado aqui sob a definição de amino substituído. Exemplos incluem trimetilsilila, terc-butildimetilsilila, trifenilsilila e semelhantes.

[00153] O termo “uréia,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a -N(R)C(=O)N(R)(R), com R como definido aqui.

[00154] O termo “alquila” é usado em seu sentido mais amplo. Por exemplo, o termo refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturado ramificada, não ramificada, e cíclica compreendendo um número designado de átomos de carbono. Por exemplo, o Oalquila (Ci-Cs) compreende o Oalquila (Ci-Cs) reto assim como o Oalquila (Ci-Cg) ramificado. Para um outro exemplo, o termo compreende cicloalquila, como por exemplo, o alquila (Ci-Cs) compreende o cicloalquila (Cs-Cs). Em todas as formas de realização, o termo inclui mas não é limitado a substituintes tais como metila, etila, propila, iso-propila, butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, n- hexila, e semelhantes, a menos que de outro modo indicado.

[00155] O termo “alquenila” é usado em seu sentido mais amplo. Por exemplo, o termo alquenila refere-se a cadeias de hidrocarboneto insaturado ramificadas, não ramificadas, e cíclicas compreendendo um número designado de átomos de carbono. Por exemplo, alquenila (Cz-Cs) inclui cadeias de hidrocarboneto retas, ramificadas, e cíclicas contendo 2 a 8 átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação dupla, e o termo inclui mas não é limitado a substituintes tais como etenila, propenila, iso-propenila, butenila, iso-butenila, sec-butenila, terc-butenila, n-pentenila, n-hexenila, e semelhantes, a menos que de outro modo indicado.

[00156] O termo “alquinila” é usado em seu sentido mais amplo. Por exemplo, o termo alquinila refere-se a cadeias de hidrocarboneto insaturado ramificadas, não ramificadas, e cíclicas compreendendo um número designado de átomos de carbono. Por exemplo, alquinila (C2-Cs) inclui cadeias de hidrocarboneto retas, ramificadas, e cíclicas contendo 2 a 8 átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação tripla, e o termo inclui mas não é limitado a substituintes tais como etinila, propinila, butenila, n-pentinila e contrapartes ramificadas, n-hexinila e contrapartes ramificadas, e semelhantes, a menos que de outro modo indicado.

[00157] O termo “heteroarila,” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a anéis heterocíclicos insaturados de 3 a 14 membros, preferivelmente de 5 a 7 membros, em que pelo menos um átomo é selecionado do grupo que consiste de O, S, e N. Heteroarila são exemplificados por: grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 14 membros contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, pirrolila, pirrolinila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolil[por exemplo, 4H-l,2,4-triazolila, lH-l,2,3-triazolila, 2H-l,2,3-triazolila, etc.] tetrazolila [por exemplo, IH-tetrazolila, 2H- tetrazolila, etc.], etc.; grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 5 átomos de nitrogênio, por exemplo, indolila, isoindolila, indolizinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, indazolila, benzotriazolila, tetrazolopiridazinila [por exemplo, tetrazolo[l,5-b]piridazinila, etc.], etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 membros contendo um átomo de oxigênio, por exemplo, piranila, furila, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 membros contendo um átomo de enxofre, por exemplo, tienila, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila [por exemplo, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4- oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, etc.] etc.; grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio [por exemplo, benzoxazolila, benzoxadiazolila, etc.]; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, tiazolila, tiadiazolila [por exemplo, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, etc.] e isotiazolila; grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio [por exemplo, benzotiazolila, benzotiadiazolila, etc.] e semelhantes. O termo também inclui radicais onde radicais heterocíclicos são fundidos com radicais arila. Exemplos de tais radicais fundidos bicíclicos incluem benzofurila, benzotienila, e semelhantes.

[00158] Por exemplo, heteroarila pode ser pirimidinila, piridinila, benzimidazolila, tienila, benzotiazolila, benzofuranila e indolinila. Heteroarilas preferidos incluem, sem limitação, tienila, benzotienila, furila, benzofurila, dibenzofurila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, indolila, quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, tetrazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, e isoxazolila

[00159] Em qualquer forma de realização dos compostos da fórmula (I), R2 a R5 podem ser os mesmos, podem ser diferentes, ou alguns membros de R2 a R5 podem ser os mesmos enquanto os outros são diferentes. Qualquer combinação é possível.

[00160] Em qualquer forma de realização dos compostos da fórmula (I), Ri ou RÓ podem ser SO2CH3. Entretanto, se Ri for SO2CH3, então RÓ é H. Em uma outra forma de realização, se RÓfor SO2CH3, então Ri é escolhido de H, alquila (CI-CÓ), alquenila (CZ-CÓ), alquinila (C2-C6), fenila, F, Cl, Br, I, (CH2)o-2-ORa, um NO2, (CH2)o-2-COORb, NH-(CH2)o-2-CO-Rc, (CH2)o-20-CO- Rd; SRe e PO(OH)(OH)0-i.

[00161] Em qualquer forma de realização dos compostos da fórmula (I) onde R6 é SO2CH3, Ri e/ou R5 podem ser independentemente um grupo ou átomo exceto um átomo de hidrogênio. Por exemplo, Ri e/ou R5 podem ser independentemente escolhidos de alquila (Ci-Cs), F, Cl, Br, I, (CH2)o 2-ORa, (CH2)o-2-CO-Rf, (CH2)o-2-COORg, (CH2)o-2-CO-NRhRi, 0-(CH2)o-2-CO-ORk, (CH2)O.20-CO-RU, e (CH2)O-2PO(ORV)(ORW)O-I. Em qualquer forma de realização, Ri e/ou Rs podem ser independentemente escolhidos de ORa, CO- Rf, COORg, CO-NRhRi, O-CO-ORk, O-CO-RU, e PO(ORv)(ORw)o i. Em algumas formas de realização, Ri e/ou Rs podem ser independentemente escolhidos de OH, O-CO-CH3, O-CO-CH2CH3, CH3, CH2CH3, e PO(OH)2. Ra a Rk e Rm a Ru, todos independentemente um do outro, podem ser escolhidos de H, alquila (Ci-Cs), e (CH2)i_2-fenila. Em qualquer forma de realização, Ra a Rk e Rm a Ru, todos independentemente um do outro, podem ser escolhidos de H, alquila (C1-C4), e fenila. Em qualquer forma de realização, Ra a Rk e Rm a Ru, todos independentemente um do outro, podem ser escolhidos de H e alquila (C1-C3). Rv e Rw, todos independentemente um do outro, podem ser escolhidos de H, alquila (Ci-Cs), alquenila (C2-Cs), alquinila (C2-Cs), (CH2)I_ 2-fenila. Em qualquer forma de realização, Rv e Rw, todos independentemente um do outro, podem ser escolhidos de H, alquila (C1-C4), e (CH2)i_2-fenila. Em qualquer forma de realização, Rv e Rw, todos independentemente um do outro, podem ser escolhidos de H e alquila (Ci-C3).

[00162] Em qualquer forma de realização dos compostos da fórmula (I), alquila, alquenila, e alquinila em cada caso podem, ou não, ter de zero a nove átomos de H substituídos por F, Cl, Br, e/ou I. Em qualquer forma de realização, o fenila em cada caso pode, ou não, ter de zero a cinco átomos de H substituídos por F, Cl, Br, e/ou I. Em qualquer forma de realização, alquila em cada caso pode ter de zero a quatro átomos de H substituídos por OH e/ou NH2. Em qualquer forma de realização, fenila em cada caso tem de zero a dois átomos de H substituídos por NO2 e/ou (CH2)o-2CO-alquila (CI-CÓ) e/ou (CH2)o-2CO-alquenila (C2-CÓ) e/ou (CH2)o-2CO-alquinila (C2-CÓ) e/ou (CH2)o- 2CO-(CH2)o-2-fenila. Em qualquer forma de realização, o fenila em cada caso pode ter de zero a dois átomos de H substituídos por um NO2 e/ou CO-alquila (Ci-C3) e/ou CO-(CH2)i_2-fenila.

[00163] O termo “opcionalmente substituído” significa que o grupo antecedente pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, os substituintes de um grupo “opcionalmente substituído” pode incluir, sem limitação, um ou mais substituintes independentemente selecionados dos seguintes grupos ou um conjunto designado particular de grupos, sozinhos ou em combinação: alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, heteroalquila inferior, heterocicloalquila inferior, haloalquila inferior, haloalquenila inferior, haloalquinila inferior, perhaloalquila inferior, perhaloalcóxi inferior, cicloalquila inferior, fenila, arila, arilóxi, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, oxo, acilóxi inferior, carbonila, carboxiéster inferior, carboxamido inferior, ciano, hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, alquilamino inferior, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio inferior, ariltio, alquilsulfinila inferior, alquilsulfonila inferior, arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, sulfonato, ácido sulfônico, silila trissubistituído, N3, NHCH3, N(CHs)2, SH, SCH3, CO2CH3, C(O)NH2, piridinila, tiofeno, furanila, carbamato inferior, e uréia inferior. Dois substituintes podem ser unidos entre si para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de cinco, seis, ou sete membros fundido que consiste de zero a três heteroátomos, por exemplo formando metilenodióxi ou etilenodióxi. Um grupo opcionalmente substituído pode ser não substituído (por exemplo, -CH2CH3), completamente substituído (por exemplo, -CF2CF3), monossubstituído (por exemplo, -CH2CH2F) ou substituído em um nível em qualquer lugar entre completamente substituído e monossubstituído (por exemplo, -CH2CF3). Onde substituintes são relatados sem qualificação quanto à substituição, formas tanto substituídas quanto não substituídas são abrangidas. Onde um substituinte é qualificado como “substituído,” a forma substituída é especificamente intencionada. Adicionalmente, conjuntos diferentes de substituintes opcionais a uma porção particular podem ser definidos conforme necessário; nestes casos, a substituição opcional será como definido, frequentemente imediatamente seguindo a frase, “opcionalmente substituído com.” O termo “inferior” denota a presença de não mais do que seis átomos de carbono.

[00164] Exemplos de compostos da presente invenção podem incluir, mas não são limitados aos seguintes compostos listados na Tabela 7 abaixo: Tabela 7

[00165] A Tabela 8 designa os pontos de fusão de vários compostos. Tabela 8

[00166] Para os compostos acima que têm um metilsulfonila (- SO2CH3), também é previsto pelos inventores que no lugar do metilsulfonila uma porção selecionada de -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH(CH3)2, -CH2SO2CH3, - NHSO2CH3 e -SO2-ciclopropila pode ser usada.

[00167] Um composto da presente invenção, onde RÓ é SO2CH3, pode ser fabricado reagindo-se um haleto de acila com uma amina sob condições de reação adequadas. Em algumas formas de realização, a reação pode ser genericamente representada como segue:

[00168] Os compostos da presente invenção também podem ser fabricados de acordo com 0 seguinte esquema de reação:

[00169] O composto, metanossulfonato de 2-(tiazol-2- ilcarbamoil)fenila (11), pode ser sintetizado pelo método descrito no Exemplo 3.0.

[00170] Outros compostos da presente invenção também podem ser fabricados de acordo com o seguinte esquema de reação:

[00171] Os compostos 2-hidróxi-N-[4-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2- il]benzamida (60) e acetato de 2-{[4-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2- il]carbamoil]fenila (62) podem ser sintetizados pelo método descrito no Exemplo 4.0.

[00172] Outros compostos da presente invenção também podem ser fabricados de acordo com o seguinte esquema de reação:

[00173] Os compostos acetato de 4-{[4-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2- il]carbamoil}fenila (83), il]benzamida (84), acetato il]carbamoil (fenila (86), e 4-hidróxi-N-[4-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2- de 3-{[4-(metilsulfonil)-l, 3-tiazol-2- 3-hidróxi-A/-[4-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2- il]benzamida (87), podem ser sintetizados pelos métodos geria descritos no Exemplo 5.0.

[00174] Além disso, os compostos da presente invenção também podem ser fabricados de acordo com o seguinte esquema de reação:

[00175] Os compostos acetato de 4-{[5-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2- il]carbamoil} fenila (78), acetato de 3-{[5-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2- il]carbamoil} fenila (79), 4-hidróxi-N-[5-(metilsulfonil)-l ,3-tiazol-2- il]benzamida (80) e 3-hidróxi-N-[5-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2-il]benzamida (81) podem ser sintetizados pelos métodos gerais descritos no Exemplo 6.0.

[00176] Outros compostos da presente invenção também podem ser fabricados de acordo com o seguinte esquema de reação:

[00177] Os compostos acetato de 2-(5-(metilsulfonil)tiazol-2- ilcarbamoil)fenila (7) e 2-hidróxi-N-(5-(metilsulfonil)tiazol-2-il)benzamida (6), podem ser sintetizados pelo método descrito no Exemplo 7.0.

[00178] A presente invenção também inclui uma composição compreendendo, em um carreador, pelo menos um composto da presente invenção.

[00179] O termo carreador é usado em seu sentido mais amplo. Por exemplo, o termo carreador refere-se a quaisquer carreadores, diluentes, excipientes, agentes umectantes, agentes tamponantes, agentes de suspensão, agentes lubrificantes, adjuvantes, veículos, sistemas de liberação, emulsificadores, desintegrantes, absorvedores, conservantes, tensoativos, corantes, flavorizantes, e adoçantes. Em algumas formas de realização, o carreador pode ser um carreador farmaceuticamente aceitável, um termo mais restrito do que carreador, porque o termo carreador farmaceuticamente aceitável” significa um não tóxico que seria adequado para o uso em uma composição farmacêutica.

[00180] A presente invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo, em um carreador farmaceuticamente aceitável, uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da invenção.

[00181] O termo quantidade eficaz é usado em seu sentido mais amplo. O termo, por exemplo, refere-se à quantidade requerida para produzir um efeito desejado.

[00182] Em algumas formas de realização, o composto da invenção está presente em uma composição farmacêutica em uma quantidade eficaz para tratar infecção por HCV (por exemplo, infecção crônica por HCV). “Tratando infecção por HCV” pode referir-se a: (i) prevenir infecção por HCV de ocorrer em um animal que pode estar predisposto à infecção por HCV mas não foi ainda diagnosticado como a tendo; (ii) inibir ou reduzir a infecção por HCV, por exemplo, parando seu desenvolvimento; (iii) aliviando a infecção crônica, por exemplo, causando sua regressão; (iv) melhorando um sintoma em um paciente tendo infecção crônica; e/ou (v) prolongando a sobrevivência de um paciente tendo infecção crônica.

[00183] As composições da presente invenção podem ser formuladas como formas de dosagem sólidas ou líquidas, ou como pastes ou unguentos, e opcionalmente podem conter outros ingredientes ativos.

[00184] Uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um carreador farmaceuticamente aceitável, que não é particularmente limitado, e inclui uma ampla faixa de carreadores conhecidos àqueles de habilidade comum na técnica, e incluindo agentes umectantes ou dispersantes (Patente U.S. 5.578.621, que é incorporada aqui por referência), derivados de amido (Patente U.S. 5.578.621, que é incorporada aqui por referência), excipientes, e semelhantes. Formas de realização de tablete podem compreender opcionalmente um revestimento de uma substância que constitui um revestimento entérico, isto é, um revestimento que é substancialmente insolúvel na secreção gástrica mas substancialmente solúvel em fluidos intestinais.

[00185] Composições farmacêuticas compreendendo os compostos da presente invenção são em algumas formas de realização formuladas para administração oral e estão opcionalmente na forma de um líquido, por exemplo uma emulsão ou uma solução ou uma suspensão em água ou óleo tal como óleo de amendoim, ou outro líquido. Formulações de soluções micelares não aquosas podem ser preparadas de acordo com o método divulgado na Patente U.S. 5.169.846, que é incorporada aqui por referência. Alternativamente, tabletes podem ser fabricados, por exemplo, realizando-se as seguintes etapas: granulação úmida; secagem; e compressão. O revestimento com película geralmente pode ser realizado com solventes orgânicos.

[00186] A presente invenção é um método, compreendendo administrar a um paciente pelo menos um composto da presente invenção em uma quantidade eficaz para tratar infecção por HCV (por exemplo, infecção crônica por HCV). Em algumas formas de realização, o método, compreendendo administrar a um paciente pelo menos uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da presente invenção em uma quantidade eficaz para tratar infecção por HCV (por exemplo, infecção crônica por HCV).

[00187] Em algumas formas de realização, o paciente é escolhido de animais. Em algumas formas de realização, o paciente é escolhido de mamíferos. Em algumas formas de realização, o paciente é escolhido de animais domésticos, tais como camundongos, cachorros, gatos, etc. Em algumas formas de realização, o paciente é escolhido de seres humanos.

[00188] Em algumas formas de realização, a invenção fornece um método de tratar uma infecção viral em um paciente, compreendendo administrar ao paciente pelo menos uma dose de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da presente invenção. Em algumas formas de realização, a invenção fornece um método de tratar uma infecção viral em um paciente, compreendendo administrar ao paciente pelo menos uma dose de uma quantidade eficaz de pelo menos uma composição farmacêutica compreendendo, em um carreador farmaceuticamente aceitável, pelo menos um composto da presente invenção.

[00189] Em algumas formas de realização o tratamento antiviral ou dosagens profiláticas do composto da presente invenção podem depender do peso do paciente, e podem ser inferidos por uma pessoa de habilidade comum sem experimentação indevida por referência aos seguintes exemplos, que são apresentados para propósitos de ilustração e não são intencionados a serem limitantes.

[00190] Os compostos inventivos e composições podem ser administrados local ou sistemicamente por qualquer meio conhecido a um técnico comumente habilitado. Por exemplo, os compostos e composições inventivos podem ser administrados oral, parenteralmente, por pulverização por inalação, tópica, retal, nasal, bucal, vaginalmente ou por intermédio de um reservatório implantado em formulações de dosagem contendo carreadores, adjuvantes e veículos não tóxicos convencionais farmaceuticamente aceitáveis. O termo parenteral como usado aqui inclui técnicas de injeção e infusão subcutâneas, intravenosas, intraarteriais, intramusculares, intraperitoneais, intratecais, intraventriculares, intraesternais, intracranianas ou intraósseas. O protocolo de administração exato variará dependendo de vários fatores incluindo a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; a determinação de procedimentos de administração específicos seria rotineira a um técnico comumente habilitado.

[00191] Níveis de dose na ordem de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg do composto de ingrediente ativo são úteis no tratamento das condições acima (por exemplo, 0,1 mg/kg-dia). Em algumas formas de realização, as quantidades variam de cerca de 1 a cerca de 10 mg/kg, e em outras formas de realização, as quantidades variam de cerca de 2 a cerca de 5 mg/kg. O nível de dose específico para qualquer paciente particular variará dependendo de uma variedade de fatores, incluindo a atividade e a toxicidade possível do composto específico utilizado; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração; a taxa de excreção; combinação de medicamento; a severidade da doença particular que é tratada; e a forma de administração. Tipicamente, resultados dosagem-efeito in vitrofornecem orientação útil sobre as doses apropriadas para a administração ao paciente. Estudos em modelos animais também são úteis. As considerações para determinar os níveis de dose apropriados são bem conhecidas na técnica.

[00192] Qualquer regime de administração para regular a programação e sequência da liberação do medicamento pode ser usado e repetido conforme necessário para efetuar o tratamento. Tal regime pode incluir usos múltiplos ou pré-administração e/ou co-administração e/ou pós-administração com alimento, líquido, ou água.

[00193] A presente invenção também diz respeito a um kit, compreendendo, em um compartimento, pelo menos uma composição farmacêutica compreendendo, em um carreador farmaceuticamente aceitável, uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da invenção. Em algumas formas de realização, o kit compreende ainda instruções escritas para administrar a composição farmacêutica. Em algumas formas de realização, as instruções escritas para administração dizem respeito às indicações observadas em qualquer lugar nesta divulgação. Em algumas formas de realização, as instruções escritas para a administração dizem respeito a um regime de administração observado em qualquer lugar nesta divulgação.

[00194] O kit pode tomar qualquer forma. Por via de exemplo, um kit inclui um ou mais recipientes para armazenar uma composição farmacêutica. Em algumas formas de realização, um recipiente contém instruções escritas para administrar a composição farmacêutica. Em algumas formas de realização, um recipiente contém o substrato para as instruções escritas para administrar a composição farmacêutica. Em algumas formas de realização, as instruções escritas para administrar a composição farmacêutica são anexadas a um recipiente, por exemplo, como em um recipiente para preencher uma prescrição algumas vezes tem instruções escritas anexadas em uma superfície.

[00195] Em algumas formas de realização, o composto da presente invenção pode exibir atividade antiviral seletiva. O termo “antiviral seletivo” como usado aqui significa que, em dosagens eficazes para a prevenção ou tratamento de uma doença viral, a atividade é mais antiviral do que antibacteriana, antifúngica, ou antiparasita, e flora intestinal do paciente não é interrompida a níveis esperados com antibióticos de espectro amplo. Por exemplo, a dosagem eficaz para o tratamento antiviral (por exemplo, reduzindo a carga viral pelo menos cerca de 2 vezes) pode não reduzir os níveis bacterianos, fúngicos, ou parasíticos no intestino (por exemplo, mais do que cerca de 2 vezes)

[00196] Outras formas de realização da invenção estarão evidentes àqueles habilitados na técnica a partir da consideração do relatório descritivo e prática da invenção divulgada aqui. E intencionado que o relatório descritivo e seus exemplos sejam considerados como exemplares apenas, com um verdadeiro escopo e espírito da invenção sendo indicados por o que pode ser eventualmente reivindicado.

EXEMPLOS 1. Materiais e Métodos 1.1. Materiais.

[00197] Lamivudina (LMV) e adefovir dipovoxil (ADV), e 2’-C-metil citidina foram adquiridos da Moraveck Biochemicals, Inc. (La Brea, CA USA). Interferon alfa 2b humano recombinante (IFN) foi adquirido da PBL Biomedical Laboratories (Piscataway, NJ USA). Todos os outros compostos de teste (Figura 1) foram fornecidos por Romark Laboratories, L.C. Soro humano (inativado por calor, gênero misto, lote BRH125374) foi adquirido da Bioreclamation, Inc. (Hicksville, NY).

1.2. Estudos de HBV. 1.2.1. Ensaios antivirais.

[00198] Ensaios antivirais de HBV foram conduzidos como previamente descrito (Korba e Gerin, 1992). Brevemente, culturas confluentes de células 2.2.15 foram mantidas em placas de cultura em tecido de fundo plano de 96 reservatórios (confluência neste sistema de cultura é requerida para níveis altos, ativos de replicação de HBV equivalente àquele observado em indivíduos cronicamente infectados (Sells, et al., 1988; Korba e Gerin, 1992). As culturas foram tratadas com nove doses diárias consecutivas dos compostos de teste. Níveis de DNA de HBV foram avaliados por hibridização de mancha quantitativa 24 h. depois do último tratamento. A citotoxicidade foi avaliada por captação do corante vermelho neutro 24 h. a seguir do último tratamento.

1.2.2. Atividade contra mutantes de HBV resistentes ao medicamento.

[00199] A atividade contra mutantes de HBV resistentes a LMV (Allen et al., 1998) e resistentes a ADV (Angus et al., 2003) foi realizada em um ensaio de 5 dias usando um método de transfecção transitório como previamente descrito (Iyer et al., 2004). A atividade antiviral foi determinada por hibridização por Southern blot quantitativa de intermediários de replicação de DNA de HBV intracelular (HBV RI).

1.2.3. Produção de proteínas de HBV.

[00200] Culturas de células 2.2.15 foram tratadas sob procedimentos padrão e a análise com base em EIA semi-quantitativa de proteínas de HBV foi realizada como previamente descrito (Korba e Gerin, 1995), exceto que HBeAg foi analisado ETI-EBK Plus® (DiaSorin, Inc., Stillwater, MN USA). As amostras foram diluídas (2 a 10 vezes) para levar níveis nas faixas de resposta dinâmica do EIA’s. HBsAg, e HBeAg foram analisados a partir de amostras de meio de cultura e HBeAg foi analisado a partir de lisatos intracelulares. RNA de HBV intracelular foi avaliado por hibridização por northern blot quantitativa (Korba e Gerin, 1995).

1.3. Estudos de HCV.

[00201] A atividade antiviral dos compostos de teste foi avaliada em um ensaio de 3 dias usando a linhagem de célula de replicou de HCV que expressa estavelmente, AVA5 (CON1 sub-genômico, genótipo lb) (Blight et al., 2000) mantido como culturas sub-confluentes em placas de 96 reservatórios como previamente descrito (Okuse et al., 2005). A atividade antiviral foi determinada por análise de hibridização de mancha de RNA de HCV intracelular (normalizado ao nível de RNA de B-actina celular em cada amostra de cultura) e a citotoxicidade foi avaliada por captação de corante vermelho neutro depois de 3 dias de tratamento. Estudos adicionais foram realizados usando células Huh7 contendo um outro replicou de HCV, H/FL- Neo, uma construção de tamanho natural la genotípica (Blight et al., 2003). Para estudos envolvendo soro humano, meio de cultura padrão (que contém 10 % de soro bovino fetal) e condições de ensaio foram mantidas.

1.4. Apresentação dos resultados.

[00202] Valores de EC50, EC90 e CC50 (± desvios padrão [S.D.]) foram calculados por análise de regressão linear usando dados combinados a partir de todas as culturas tratadas (Korba e Gerin, 1992; Okuse et al., 2005). EC50 e EC90 são concentrações de medicamento em que uma depressão de 2 vezes, ou um de 10 vezes de DNA de HBV intracelular ou RNA de HCV (em relação aos níveis médios em culturas não tratadas), respectivamente, foi observada. CC50 é a concentração do medicamento em que um nível mais baixo de 2 vezes de captação de corante vermelho neutro (em relação aos níveis médios em culturas não tratadas) foi observado. O índice de seletividade (S.I.) foi calculado como CC50/EC90 para ensaios de HBV e CC50/EC50 para ensaios de HCV. Valores de EC90 foram usados para o cálculo do S.L em ensaios de HBV visto que pelo menos uma depressão de 3 vezes de níveis de DNA de HBV é tipicamente requerida para obter significância estatística no sistema de ensaio (Korba e Geriu, 1992). Para tratamentos de combinação, EC50, EC90, CC50 e S.I. são apresentados para o primeiro composto listado. A razão molar dos compostos em cada combinação também é indicada.

2. Resultados 2.1. Vírus da Hepatite B (HBV) 2.1.1. Atividades dos compostos e combinações em culturas de célula 2.2.15.

[00203] NTZ e seu metabólito ativo, TIZ, exibiu inibição seletiva de replicação de HBV intracelular e produção de vírus extracelular por células 2.2.15 (Tabela 1). Várias outras tiazolidas (ver Tabela 1) também foram inibidores eficazes de replicação de HBV neste sistema de ensaio. Combinações de NTZ com qualquer um de dois medicamentos licenciados para a terapia anti-HBV, lamivudina (LMV) e adefovir dipovoxil (ADV), demonstraram interações sinérgicas quando usados para tratar células 2.2.15 (Tabela 1, Figuras 2A e 2B). Os ensaios anti-HBV foram conduzidos sob confluência visto que isto fornece as condições para a replicação de HBV ótima (Sells, et al., 1988; Korba e Gerin, 1992). Embora sob as condições da citotoxicidade mínima exibida por NTZ de ensaio antiviral (> 100 pM, Tabela 1), a citotoxicidade de NTZ em culturas rapidamente em divisão de células 2.2.15 foi mais alta (20 ±1,3 pM).

2.1.2. Atividade de NTZ e RM4850 contra mutantes de HBV resistentes a medicamento.

[00204] NTZ e RM4850 foram inibidores eficazes de várias construções de HBV resistentes a LMV e uma resistente a ADV em ensaios de transfecção transitória em células Huh7 (Tabela 2). Nenhuma diferença significante na potência destas tiazolidas em relação àquela observada para HBV do tipo selvagem foi observada para qualquer um dos vírus resistentes a medicamento testados.

2.1.3. Efeito de NTZ sobre a produção de proteínas de HBV.

[00205] Ao contrário da maioria dos vírus (incluindo HCV), a transcrição de RNA de HBV e a produção de proteína são efetivamente separadas da replicação do genoma virai devido à presença de uma população de vida longa de genomas de padrão virai covalentemente restrito no núcleo da célula hospedeira (cccDNA) (ver Locarnini, 2004 para uma revisão). A replicação de HBV intracelular ocorre em nucleocapsídeos virais localizados no citoplasma. Como um resultado, a maioria dos compostos que inibem a replicação do DNA de HBV (por exemplo, análogos de nucleosídeo), não tipicamente altera a produção de proteína de HBV, especialmente em cultura celular.

[00206] Supondo um novo mecanismo de ação de NTZ contra HBV, nós conduzimos estudos para determinar se o medicamento inibiu a produção de proteínas de HBV maiores. Como avaliado por EIA semi-quantitativa, NTZ reduziu os níveis de superfície de HBV extracelular e antígenos e (HBsAg, HBeAg), assim como os níveis de antígeno de núcleo de nucleocapsídeo de HBV intracelular (HBeAg) em uma maneira dependente de dose (Tabela 3, Figura 3). A potência de NTZ contra HBsAg e HBeAg foi similar àquela observada contra a produção do virion de HBV no mesmo experimento. A potência relativa de NTZ contra HBeAg intracelular foi similar àquela observada para a inibição de replicação de DNA de HBV intracelular. Nenhuma interferência quantitativa com a capacidade dos EIAs para detectar proteínas de HBV foi observada nas amostras das culturas de controle às quais 10 pM de NTZ foram adicionados (dados não mostrados).

[00207] NTZ não induzem uma redução em RNA de HBV intracelular como avaliado por hibridização por Northern blot (Tabela 3, Figura 3). No mesmo experimento, LMV não afetou os níveis de proteínas de HBV ou RNA de HBV não obstante de induzir reduções significantes na produção de virion de HBV e replicação de DNA de HBV intracelular (Tabela 3).

2.2. Vírus da Hepatite C (HCV) 2.2.1. Atividades de compostos e combinações em culturas celulares de replicon de HCV.

[00208] NTZ e TIZ seletivamente reduziram a replicação de HCV intracelular em células AVA5 (Tabela 4). Ambos os compostos foram mais citotóxicos nesta linhagem celular do que em células 2.2.15, mas os compostos também foram muito mais potentes contra a replicação de HCV. Combinações de NTZ ou TIZ com interferon alfa 2b humano recombinante (IFNoc), ou um inibidor de NS5B (HCV polimerase), 2’-C-metil citidina (2’CmeC, Pi erra, et al. 2005), exibiu interações sinérgicas contra a replicação de HCV (Tabela 4, Figuras 2C e 2D).

[00209] Apenas duas das outras tiazolidas, RM4832 e RM4863, exibiu atividade contra HCV (Tabela 4). As atividades antivirais de NTZ, TIZ e RM4832 contra um replicon de genótipo la de tamanho natural (Blight, et al. 2003) foram equivalente àquelas observadas para células AVA5 (genótipo 1b) (Tabela 4).

2.2.2. Efeito do Pré-Tratamento com NTZ antes dos Tratamentos de Combinação.

[00210] Com base nas observações em experiências clínicas iniciais usando NTZ com interferon pegilado, nós avaliamos efeito in vitro de um regime que consiste de 3 dias de tratamento com NTZ seguido por 3 dias de uma combinação de NTZ mais IFNoc. O pré-tratamento com monoterapia com NTZ melhorou a potência do tratamento de combinação com NTZ mais IFNoc em aproximadamente 3 vezes (Tabela 5, Figura 2 painéis E e F). O pré- tratamento não, entretanto, afetou a potência do tratamento de combinação com 2’CmeC (Tabela 5).

2.2.3. Efeito de Soro Humano sobre a Potência Anti-HCV e Citotoxicidade de TIZ em Células.

[00211] NTZ e seu metabólito circulante, TIZ, são altamente ligados (> 99 %) a proteínas plasmáticas no soro humano. Para avaliar o efeito de soro humano sobre a potência anti-HCV e citotoxicidade de TIZ, o soro humano foi adicionado ao meio de cultura em várias concentrações (Tabela 6). A CC50, EC50, e EC90 de TIZ aumentou com concentrações crescentes de soro humano até 20 %. A EC50 e EC90 na presença de 30 % de soro humano foram similares àquelas a 20 % de soro humano (um efeito platô) sugerindo que a extensão máxima de ligação de proteína foi atingida. Os níveis de HCV e RNA de B-actina em culturas não tratadas foram similares em concentrações diferentes de soro humano até 30 % (dados não mostrados). Concentrações mais altas de soro humano significativamente reduziram a viabilidade celular (dados não mostrados). Nas tabelas abaixo, RM4863 é o mesmo como o composto 6 da Tabela 7. Tabela 1. Potência relativa (uM) de compostos de teste contra replicação de HBV em culturas de célula 2.2.15.

RI de HBV, intermediários de replicação de RNA de HBV intracelular nenhuma atividade citotóxica ou antiviral significante observada até a concentração indicada. Tebela 2. Potência relativa (pM) de compostos de teste contra mutantes de HBV resistentes a medicamento em culturas celulares.

nenhuma atividade antiviral significante observada até a concentração indicada. Tabela 3. Potência relativa (pM) de NTZ e lamivudina contra replicação de HBV e níveis de proteína em culturas de célula 2.2.15.

Tabela 4. Potência relativa (pM) de compostos de teste contra replicação de HCV em células de replicon.

concentrações para interferon são expressadas em TU/ml. nenhuma atividade citotóxica ou antiviral significante observada até a concentração indicada Tabela 5. Efeito de pré-tratamento com monoterapia com NTZ sobre a terapia de combinação

* Valores são expressados como concentrações em |1M de medicamento (primeira medicamento mencionado no caso de combinações). Tabela 6. Potência relativa (jaM) de TIZ contra replicação de HCV na presença de soro humano.

[00212] A Tabela 9 apresenta dados do ensaio de célula de replicon de HCV primário. Tabela 9

[00213] A Tabela 10 apresenta dados dos ensaios de célula de replicon de HCV secundários usando genótipos IB e 1 A. Tabela 10

3-OSíntesedemetanos sulfo nato de 2-(tiazol-2-ilcarbamoil)fenila (11)

[00214] O composto, metanossulfonato de 2-(tiazol-2- ilcarbamoil)fenila (11), foi preparado de acordo com o seguinte esquema sintético:

3.1 Síntese de acetato de 2-(l,3-tiazol-2-ilcarbamoil)fenila (501):

[00215] Ácido 2-(acetilóxi)-benzóico (500, 1,80 g, 10,0 mmol) foi colocado em um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com uma barra de agitação, adaptador de vácuo e septo. Éter (100 mL) e piridina (1,00 mL, 12,4 mmol) foram adicionados para formar uma solução incolor, clara, que foi esfriada a zero em um banho de gelo antes que cloreto de tionila (875 pL, 12,0 mmol;) fosse adicionado às gotas durante cerca de 30 s. Um precipitado branco espesso formou-se na adição de cada gota. A mistura de reação foi agitada durante 90 minutos a 0o C antes de ser filtrada através de papel, e remover os solventes a vácuo. Bicarbonato de sódio (3,42 g, 40,7 mmol) e l,3-tiazol-2-amina (1,00 g, 10,0 mmol) foram pesados em um frasco de fundo redondo de 250 mL e água (30 mL) e acetato de etila (30 mL) foram adicionados para formar uma bifase incolor, que foi agitada rapidamente. O cloreto ácido bruto foi colocado em suspensão em acetato de etila (10 mL) e adicionado às gotas à bifase rapidamente com agitação. A bifase resultante foi tampada levemente e agitada rapidamente na temperatura ambiente durante 2 horas. As camadas de bifase foram separadas, e a aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com MgSCL, filtrados, e concentrados para fornecer 501 (1,36 g, 52 %) como um pó incolor, que foi usado sem purificação.

[00216] Dados para 501: 'H-RMN (400 MHz, DMSO-Ó/6) d 12,58 (br s, 1 H), 7,77 (dd, J = 7 A, 1,8 Hz, 1 H), 7,62 (ddd, J = 7,7, 7,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,54 (d, J= 3,6 Hz, 1 H), 7,40 (ddd, ./ = 7,7, 7,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,28 (d, J= 3,6 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 7,7. 1,4 Hz), e 2,22 (s, 3 H) ppm; MS (ESI+) m/z (intensidade rei.): 263,2 (5), 221,2 (40), 163,1 (10), 143,1 (10), 121,1 (40), 101,0(100) m/z.

3.2 Síntese de 2-hidróxi-Aí-l,3-tiazol-2-ilbenzamida (502):

[00217] Acetato de 2-(l,3-tiazol-2-ilcarbamoil)fenila (501, 663,3 mg, 2,53 mmol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 25 mL equipado com uma barra de agitação e um condensador com camisa de água. O espaço de cabeça foi substituído com nitrogênio seco, e ácido clorídrico concentrado (15,0 mL) foi adicionado em uma única porção. A suspensão foi aquecida até 50° C, e agitada satisfatoriamente. Os sólidos colocados em suspensão dissolveram para formar uma solução incolor clara antes que os sólidos precipitassem da mistura de reação, que depois foi esfriada em um banho de gelo, e os sólidos foram filtrados em uma frita média e lavados com uma grande porção de água. A lavagem da torta de filtro lavada através da frita com metanol, coletada, e o solvente foi removido a vácuo para fornecer 502 (481,5 mg, 86 %) como um sólido incolor.

[00218] Dados para 502: 'H-RMN (400 MHz, DMSO-Ó/6) d 12,07 (br s, 2 H), 7,99 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,45 (br t, J = 7,5 Hz), 7,27 (br d, J = 2,7 Hz), e 6,9-7,05 Hz (m, 2H); MS (ESI+) m/z (intensidade rei.): 221,2 (15), 121,1 (50), 101,0 (100).

3.3 Síntese de metanossulfonato de 2-(l,3-tiazol-2-ilcarbamoil)fenila (11):

[00219] 2-hidróxi-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida (502, 267,1 mg, 1,21 mmol) foi colocado em um frasco de fundo redondo de 10 mL equipado com uma barra de agitação e um septo com uma entrada de nitrogênio seco. Diclorometano (5,0 mL) e trietilamina (500 pL, 3,59 mmol) foram adicionados para formar uma solução rosa clara. Cloreto de metanossulfonila (100 pL, 1,3 mmol) em diclorometano (cerca de 1,0 mL) foi adicionado às gotas à solução em agitação durante cerca de 30 segundos, e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante cerca de 20 minutos antes de ser extinta em NaHCCh saturado, e extraída com diclorometano. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSÜ4, filtrados, e concentrados a vácuo. O produto bruto foi recristalizado a partir de hexanos/acetato de etila para produzir (284 mg, 78 %) de 11 como um sólido cristalino incolor. O Exemplo 11 (metanossulfonato de 2-tiazol-2- ilcarbamoil)fenila) tem a fórmula empírica C11H10N2O4S e um peso molecular de 298,34.

[00220] Dados para 11: pf = 185,5 a 187,8° C; 'H-RMN (400 MHz, DMSO-0Z6) d 12,63 (br s, 1H), 7,76 (dd, J= 7,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,67 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,55 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 7,48-7,53 (m, 1 H), 7,30 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), e 3,35 (s, 3H) ppm; MS (ESI+) m/z (intensidade rei.): 299,1 (90), 231,2 (20), 220,2 (100), 199,1 (20), 121,1 (10), 100,1 (20), 56,0 (40).

4.0 Síntese de 2-hidróxi-Aí-(4-(metilsulfonil)tiazol-2-il)benzamida (60)

[00221] O composto, 2-hidróxi-N-[4-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2- il]benzamida (60), foi preparado de acordo com o seguinte esquema sintético:

4.1 Síntese de 4-(metiltio)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (504)

[00222] ÍV-terc-butoxicarboniltiouréia (503, 0,841 g, 4,77 mmol, preparada de acordo com Schiavi, B.; Ahond, A.; Poupat, C.; Potier, P. Synth. Commit. 2002, 52, 1671) foi colocada em suspensão em etanol (7,0 mL) e esfriada em um banho de gelo. Uma solução de bromoetanotioato de S-metila (1,371 g, 5,0582 mmol, preparada de acordo com Praveen Rao, P. N.; Amini, M.; Li, H.; Habeeb, A. G.; Knaus, E. E. J. Med. Chem. 2003, 46, 4872-82) em etanol (7,0 mL) foi adicionada às gotas durante 3 minutos. A suspensão tornou-se homogênea no final da adição, o banho foi removido, e a reação foi agitada na temperatura ambiente. O solvente foi removido, e o material bruto foi particionado entre diclorometano e água. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura. As camadas aquosas combinadas foram retro-extraída com diclorometano, e os orgânicos combinados foram secos com MgSCL anidro, filtrados, e concentrados a vácuo a um vidro laranja (cheiro forte). O material bruto foi adsorvido em cerca de 5 g de gel de sílica com acetato de etila, e fluxado através de um tampão de gel de sílica com hexanos (descartado) seguido por hexanos:acetato de etila 9:1. O eluente foi evaporado a vácuo para produzir 504 (589 mg, 50 %) como um sólido incolor.

[00223] Dados para 504: !H-RMN (400 MHz, CDC13) d 8,93 (br s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 2,45 (s, 3 H), e 1,47 (s, 9 H) ppm; 13C-RMN (100 MHz, CDCI3) d 160,3, 151,3, 145,4, 105,7, 82,8 (br), 28,2, e 16,2 ppm; MS (ESI+) m/z (intensidade rei.): 191,1 (100, M-(CH3)2C=CH2+), 173,1 (20), 147,1 (70), 120,0 (10), e 105,0 (10) m/z. MS (ESI-) m/z (intensidade rei.): 245,2 (15, M- H-), 171,1 (25), 145,1 (100), 103,0 (20), e 97,0 (20) m/z.

4.2 Síntese de (5-bromo-L3-tiazol-2-il)carbamato de terc-butila (506):

[00224] Bromidreto de 5-bromo-l,3-tiazol-2-amina (505, 6,5150 g, 25,062 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (69,9 mg, 0,572 mmol) foram combinados sob uma atmosfera de N2 seco, e tetraidrofurano (40 mL) e trietilamina (15 mL) foram adicionados para formar uma suspensão branco- amarelada espessa. Uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (6,0546 g, Tljm mmol) em tetraidrofurano (24 mL) foi adicionada à suspensão acima, e a pasta fluida resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação depois foi vertida em água (100 mL), e a aquosa foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHCO3 saturada, salmoura, secos em MgSÜ4, filtrados, e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foi adsorvido em gel de sílica, e eluído através de um tampão de gel de sílica com hexanos:acetato de etila 9:1. O eluente foi coletado, e evaporado para fornecer 506 (5,42 g, 78 %) como um sólido cristalino incolor.

[00225] Dados para 506: !H RMN (400 MHz, DMSO-0/6) d 12,75 (br s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), e 1,48 (s, 9 H) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-dó) d 160,1, 152,9 (br), 139,0, 100,5, 81,7, e 27,8 ppm. MS (ESI+) m/z (intensidade rel.): 225,1 (100, M81Br-(CH3)2C=CH2+), 223,1 (100, M79Br-(CH3)2C=CH2+).

4.3 Síntese de (4-bromo-l,3-tiazol-2-il)carbamato de terc-butila (507):

[00226] Tetraidrofurano (160 mL) e MN-diisopropilamina (14 mL, 97 mmol) foram combinados em um RBF de 500 mL de 3 bocas equipado com uma barra de agitação, septo, e uma sonda de temperatura interna. A solução resultante foi esfriada a 0,8° C, e n-butillítio em hexanos (2,50 M, 38 mL, 95 mmol) foi adicionado lentamente durante cerca de 5 min para produzir uma solução amarela clara (Tint max =10° C), que foi agitada e deixada esfriar novamente até perto de 0o C. Uma solução de (5-bromo-l,3-tiazol-2- il)carbamato de terc-butila, 506 (8,74 g, 31,3 mmol) em tetraidrofurano (30,0 mL) foi adicionada às gotas à solução acima durante 16 min (Tint variou de 0,9° C a um máximo de 7o C). A mistura de reação agora marrom intenso foi agitada durante 15 min antes de ser extinta com água (13 mL), e agitada durante um adicional de 5 minutos. NH4CI saturado aquoso (250 mL) e acetato de etila (250 mL) foram adicionados, e as camadas foram separadas. A aquosa foi extraída com acetato de etila, e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com MgSCL, filtrados, e concentrados a vácuo. O material bruto foi adsorvido em gel de sílica com acetato de etila, e eluído através de um tampão de gel de sílica com 2 litros de 9:1 hex:EtOAc O eluente foi coletado, e os solventes foram removidos para fornecer 507 (8,41 g, 96 %) como um sólido incolor.

[00227] Dados para 507: RMN (400 MHz, DMSO-0Z6) d 12,75 (br s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), e 1,48 (s, 9 H) ppm. 13C RMN (400 MHz, CDC13) d 160,6, 152,7 (br), 119,8, 110,6, 81,7, e 27,9 ppm. MS (ESI+) m/z (intensidade rel.): 225,1 (100, M8lBr-(CH3)2C=CH2+), 223,1 (100, M79Br-(CH3)2C=CH2+).

4.4 Síntese alternada de (4-metiltio-l,3-tiazol-2-il)carbamato de terc-butila £504):

[00228] (4-bromo-l,3-tiazol-2-il)carbamato de terc-butila (507, 3,9575 g, 14,177 mmol), iodeto de cobre (I) (2,7718 g, 14,554 mmol), e metiltiolato de sódio (5,0242 g, 71,682 mmol) foram combinados em um frasco de 100 mL equipado com uma barra de agitação e um condensador com camisa de água com um septo. O espaço de cabeça foi trocado por nitrogênio seco, e A,A-dimetilformamida (26 mL) foi adicionada. A reação tornou-se amarela clara, e depois desbotou para uma suspensão rosa acinzentada escura, e foi agitada na temperatura ambiente durante cerca de 1 min antes da redução em um banho de óleo a 136° C ajustado para 140° C, e agitada. Durante os primeiros 5 a 10 min de aquecimento, a cor desbotou para um amarelo claro, e a reação tornou-se homogênea. Liberação de gases/fervura foi observada quando a agitação foi parada. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente depois de 15 h a 140° C, e a análise de HPLC mostrou o consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (cerca de 200 mL) e filtrada através de uma almofada de celite, eluindo com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com solução HCI 1 M/NH4CI saturado 1:1 (250 mL), que resultou em uma emulsão espessa. A mistura inteira depois foi filtrada através de celulose amorfa, e as camadas foram separadas. Os orgânicos foram lavados com HCI 0,5 M, e solução de NaHCO? saturado. Um outro pó muito fino caiu da solução em tratamento com base. A suspensão foi novamente filtrada através de celite, e a solução resultante foi lavada com salmoura, seca com MgSCL, filtrada, e concentrada a vácuo para fornecer um óleo verde (3,17 g). O produto bruto foi adsorvido em cerca de 15 g de sílica com EtOAc, e seco a vácuo, e eluído através de uma almofada de gel de sílica (cerca de 80 g) com 500 mL de hexanos (descartado) e 2 litros de hexanos/acetato de etila 9:1, que foram concentrados a vácuo para fornecer 504 (2,41 g, 69 %) como um sólido branco-amarelado.

[00229] Os dados para 504 são fornecidos acima.

4.5 Síntese de 4-(metiltio)-l,3-tiazol-2-amina (508):

[00230] 4-(metiltio)-l,3-tiazol-2-il]carbamato de terc-butila (504, 3,17 g, 12,9 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (130 mL), e ácido trifluoroacético (54 mL) foi adicionado para produzir uma solução amarela brilhante. A solução foi levemente tampada e agitada na temperatura ambiente durante 8 horas, ponto este em que a reação foi concluída. Os solventes foram removidos a vácuo e o óleo espesso resultante foi colocado em suspensão em HCI 0,1 M (50 mL), e o solvente foi removido. Isto foi repetido uma vez, e os sólidos resultantes foram colocados em suspensão em acetato de etila (20 mL) e evaporados para fornecer um sólido rosa de fluxo livre, finamente dividido (2,0 g). Os sólidos foram re-colocados em suspensão em acetato de etila (20 mL), sonicados, e filtrados em uma frita média, lavando com acetato de etila (cerca de 30 mL). Os sólidos de cor de alfazema foram sólidos particionados entre solução de NaHCO? saturada (100 mL) e diclorometano (100 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída uma vez com diclorometano. Os orgânicos combinados depois foram lavados com salmoura, secos com MgSOd anidro, filtrados, e concentrados a vácuo para fornecer 508 (1,33 g, 71 %) como um óleo escuro, que solidificou a um sólido cristalino em resfriamento de ponta com gelo seco, e deixando repousar.

[00231] Dados para 508: 'H-RMN (400 MHz, DMSO-dó) d 7,06 (br s, 2 H), 6,11 (s, 1 H), e 2,36 (s, 3 H) ppm; 13C-RMN (100 MHz, DMSO-r/6) d 168,5, 144,7, 97,37, e 14,7 ppm; MS (ESI+) m/z (intensidade rei.): 147,1 (100, M+H+), 132,0 (20), e 105,0 (40).

4.6 Síntese de acetato de 2-l[4-(metiltio)-l,3-tiazol-2-il]carbamoil)fenila (509):

[00232] 4-(Metiltio)-l,3-tiazol-2-amina (508, 672 mg, 4,60 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (10,0 mL) para fornecer uma solução da cor de melancia, e esfriado a zero0C. Uma solução de cloreto de acetilsaliciloíla (0,9915 g) em tetraidrofurano (1,4 mL) foi adicionada às gotas durante 1 minuto, o banho foi removido, e a reação foi agitada enquanto deixando a reação aquecer até a temperatura ambiente durante cerca de 40 minutos. Trietilamina (0,670 mL, 4,81 mmol) foi adicionado às gotas durante 3 minutos para produzir uma suspensão escura que foi agitada durante 15 horas. Os sólidos foram removidos da pasta fluida por filtração em uma frita média, os sólidos foram lavados com THF (cerca de 20 mL), e a solução resultante foi concentrada, dissolvida em acetato de etila, filtrada através de um tampão de magnesol para remover impurezas de cor polar, e concentrada para fornecer um sólido cristalino laranja (1,35 g). Este material bruto foi adsorvido em gel de sílica com acetato de etila, e purificado por MPLC (eluindo 1 litro cada Hex:EtOAc 6:1, 4:1, 3:1, e 2:1). Frações foram misturadas e evaporadas para fornecer 509 (660,8 mg, 47 %) como um sólido quase incolor.

[00233] Dados para 509: !H-RMN (400 MHz, DMSO-dó) d 12,69 (br s, 1 H), 7,77 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,62 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,40 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,87 (s, 1 H), 2,48 (s, 3H), e 2,22 (s, 3 H) ppm; 13C-RMN (100 MHz, DMSO-dó) d 168,8, 163,9, 158,3, 148,5, 145,2, 132,7, 129,5, 126,5, 125,8, 123,3, 105,4, 20,7, e 15,0 ppm.; MS (ESI+) m/z (intensidade rei.): 331,2 (20, M+Na+), 309,3 (25, M+H+), 267,3 (70), 189,2 (30), 147,2 (100), 121,1 (40), 100,1 (20), e 83,1 (65) m/z. MS (ESI-) m/z (intensidade rei.): 265,3 (80, M-H).

4.7 Síntese de acetato de 2-{[4-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2-il]carbamoil}fenila £62h

[00234] Acetato de 2-{[4-(metiltio)-l,3-tiazol-2-il]carbamoil}fenila (509, 201,1 mg, 0,6521 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (21 mL), e ácido m-cloroperbenzóico (317,1 mg, 1,378 mmol) foi adicionado em uma única porção. A reação foi tampada, e agitada na temperatura ambiente durante 100 minutos, quando a análise de HPLC da mistura mostrou conversão completa à sulfona desejada. A reação foi extinta com 20 % de Na2S2Ü3 aq. (20 mL), agitada durante 5 min, e as camadas foram separadas. Os orgânicos foram lavados com solução de NaHCOs saturada e salmoura, secos com MgSO4 anidro, filtrados, e concentrados a vácuo para fornecer um sólido branco incolor (211,0 mg). O produto bruto foi recristalizado a partir do refluxo de acetato de etila/hexanos (5,0:2,0 mL), filtrado, lavado com hexanos, e seco a vácuo para fornecer 62 (133,4 mg, 61 %) um sólido cristalino incolor.

[00235] Dados para 62: 'H-RMN (400 MHz, DMSO-dó) d 13,19 (br s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), e 2,23 (s, 3 H) ppm; 13C-RMN (100 MHz, DMSO-r/ó) d 168,8, 164,8, 160,1, 148,6, 148,3, 133,1, 129,6, 126,0, 125,9, 123,4, 120,2, 42,0, e 20,7 ppm; MS (ESI+) m/z (intensidade rei.): 341,1 (10, M+H+), 299,1 (20), 163,2 (15), 121,1 (100), 100,1 (15), e 83,0 (50) m/z. MS (ESI-) m/z (intensidade rei.): 339,2 (10, M-H ) m/z.

4.8 Síntese de 2-hidróxi-N-[4-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2-il]benzamida (60):

[00236] Acetato de 2-{[4-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2-il]carbamoil} fenila (62, 118,2 mg, 0,3473 mmol) foi colocado em suspensão em ácido clorídrico conc. (2,0 mL) e agitado rapidamente. A pasta fluida tornou-se homogênea momentaneamente, e depois precipitou-se novamente. A suspensão foi agitada rapidamente a 50° C durante 16 horas antes do resfriamento, e filtração em um funil fritado fino. Os sólidos foram lavados com água (cerca de 5 mL), e secos a vácuo para fornecer 60 como um pó incolor.

[00237] Dados para 60: p.f. = 231 a 235° C (tubo selado); 'H-RMN (400 MHz, DMSO-r/ó) d 12,30 (br s, 1 H), 11,64 (br s, 1H), 8,12 (s, 1 H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1 H), 7,65 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,6 Hz, 1 H), 7,07 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,01 (br dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), e 3,25 (s, 3H) ppm; 13C- RMN (100 MHz, DMSO-ó/6) d 165,0, 159,4, 157,3, 148,3, 134,8, 130,3, 120,5, 119,8, 117,2, 116,4, e 42,0 ppm. MS (ESI+) m/z (intensidade rel.): 321,3 (30, M+Na+), 299,1 (10, M+H+), 242,1 (10), 201,1 (30), 179,1 (20), 121,1 (100), 100,1 (20), e 56,0 (20) m/z. MS (ESI-) m/z (intensidade rel.): 297,2 (100, M-H) m/z.

5.0 Procedimentos gerais para a síntese de 4-hidróxi-A-[4-(metilsulfonil)-l,3- tiazol-2-il]benzamida (84) e 3-hidróxi-7V-[4-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2- illbenzamida (87)

[00238] Os compostos 4-hidróxi-N-[4-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2- il]benzamida (84) e 3-hidróxi-A-[4-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2-il]benzamida (87), foram preparados de acordo com o seguinte esquema sintético geral:

5.1 Síntese de acetato de 4-(clorocarbonil)fenila (510)

[00239] Cloreto de tionila (11,1 mL, 15,3 mmol) foi adicionado ao ácido 4-acetoxibenzóico (2,50 g, 13,9 mmol), e a reação foi aquecida até o refluxo. A reação foi esfriada depois do aquecimento durante 3,5 horas, e concentrada a vácuo para fornecer um óleo incolor. Tolueno foi adicionado ao resíduo e a mistura foi concentrada a vácuo para remover qualquer cloreto de tionila residual. Este processo foi repetido mais duas vezes para fornecer 510 (2,54 g, 92 %) como um óleo incolor. Este material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00240] Dados para 510: 'H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 2,36 (s, 3 H) ppm.

5.2 Síntese de acetato de 3-(clorocarbonil)fenila (511)

[00241] Usando o procedimento acima, a reação com cloreto de tionila (11,1 mL, 15,3 mmol) e ácido 3-acetoxibenzóico (2,50 g, 13,9 mmol) forneceu 511 (2,72 g, 99 %) como um óleo incolor. Este material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00242] Dados para 511: ‘H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,03 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 7,87 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,52 - 7,60 (m, 1 H), 7,46 (ddd,./ = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 2,37 (s, 3 H) ppm.

5.3 Síntese de acetato de 4-{[4-(metiltio)-l,3-tiazol-2-il]carbamoiHfenila (82)

[00243] Em uma solução de 510 (0,815 g, 4,10 mmol) e THF seco (20,0 mL) foi adicionada uma solução de trietilamina (0,572 mL, 4,10 mmol) e THF seco (5,00 mL), seguido por uma solução de 508 (0,500 g, 3,42 mmol) dissolvida em THF seco (15,0 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de agitar durante a noite, a reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi particionado entre um bicarbonato de sódio aquoso saturado e diclorometano. A camada de diclorometano foi lavada uma segunda vez com a solução de bicarbonato de sódio saturada e duas vezes com HCI 1 M aq.. A camada de diclorometano foi seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo para fornecer 82 bruto (1,15 g, > 100 %) como um sólido marrom. O produto bruto foi colocado em suspensão em éter dietílico, agitado e filtrado. A almofada do filtro foi lavada com éter várias vezes, e seca a vácuo para fornecer 82 (0,692 g, 63 %) como um sólido marrom claro.

[00244] Dados para 82: pf = 185,7 a 188,7° C; Bottom of Form'H- RMN (400 MHz, DMSO-0Z6) δ 12,8 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H) ppm; MS (ESI+) m/z (intensidade rel.): 100,1 (37), 122,2 (98,3), 163,2 (49), 309,2 (100), 331,2 (29) m/z. MS (ESI-) m/z (intensidade rel.): 111,0 (16), 203,2 (31), 307,2 (100).

5.4 Síntese de acetato de 3-][4-(metiltio)-l,3-tiazol-2-il]carbamoiπfenila (85)

[00245] Em uma solução de 511 (0,815 g, 4,10 mmol) e THF seco (25,0 mL) foi adicionado trietilamina (0,572 mL, 4,10 mmol), seguido por uma solução do 508 (0,500 g, 3,42 mmol) dissolvido em THF seco (10,0 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de agitar durante a noite, a reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado uma vez com água, três vezes com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e uma vez com salmoura. A solução de acetato de etila foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo para fornecer 85 bruto (1,28 g, > 100 %) como uma espuma vermelha. O produto bruto foi dissolvido em diclorometano. Gel de sílica foi adicionado à solução de diclorometano e a suspensão foi concentrada a vácuo. O resíduo foi carregado no topo de um cartucho de gel de sílica de 90 g e eluiu a coluna usando uma solução de 20 % de acetato de etila em hexano. Frações apropriadas do produto principal foram combinadas e concentradas a vácuo para fornecer 85 (0,614 g, 58 %) como um sólido castanho. Este material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00246] Dados para 85: !H-RMN (400 MHz, DMSO-t/6) δ 12,8 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,87 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,60 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,42 (ddd, J= 8, 2, 1 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H) ppm.

5.5 Síntese de acetato de 4-1 [4-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2-il]carbamoil)fenila £83)

[00247] Uma solução de ácido m-cloroperbenzóico (1,0 g, 6,0 mmol, máximo de 77 %) dissolvido em diclorometano (30 mL) foi adicionada a uma suspensão de 82 (0,63 g, 2,0 mmol) em diclorometano (60 mL). A reação tornou-se homogênea e a solução marrom escura tornou-se mais clara com o tempo. Depois de 1,25 hora, tiossulfato de sódio aquoso saturado foi adicionado à reação e a mistura de reação foi agitada vigorosamente durante 20 minutos. A mistura amarela foi diluída com água e as camadas resultantes separadas. A camada orgânica foi lavada duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso saturado, uma vez com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo para fornecer um sólido bege. O produto bruto foi recristalizado a partir de 50 % de acetato de etila/hexano (220 mL). Depois de 4 dias que a suspensão foi filtrada, a almofada do filtro foi lavada com hexanos e depois éter dietílico, e seca a vácuo a 55° C durante a noite para fornecer 83 (0,20 g, 30 %) como um sólido laranja claro. A concentração do filtrado a vácuo seguido por titulação no resíduo resultante com éter dietílico e separação por filtração do sólido resultante produziu um adicional de 45 mg de 83 como um sólido castanho.

[00248] Dados para 83: p.f. = 242 a 246° C (dec); ‘H-RMN (400 MHz, DMSO-J6) δ 13,2 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 8,13 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 3,25 (s, 3 H), e 2,32 (s, 3 H), ppm; MS (ESI+) m/z (intensidade rel.): 121,1 (40), 163,2 (50), 230,8 (10), 341,2 (100), 363,2 (70) m/z; MS (ESI-) m/z (intensidade rel.): 339,3 (100).

5.6 Síntese de acetato de 3-H4-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2-il]carbamoil}fenila £86}

[00249] Usando o procedimento acima para o exemplo 83, ácido m- cloroperbenzóico (1,0 g, 6,0 mmol, máximo de 77 %) dissolvido em diclorometano (30 mL) e 85 (0,61 g, 2,0 mmol) dissolvido em diclorometano (30 mL) forneceram 86 bruto como um sólido branco. O produto bruto foi agitado em éter dietílico (30 mL) durante 30 minutos, filtrado e seco ao ar para fornecer 86 (0,59 g, 87 %) como um sólido branco.

[00250] Dados para 86: p.f. = 209 a 212° C; !H-RMN (400 MHz, DMSO-<76) δ 13,2 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,91 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7,62 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3,26 (s, 3 H), e 2,32 (s, 3 H), ppm; MS (ESI+) m/z (intensidade rel.): 121,1 (20), 163,2 (20), 299,2 (25), 341,2 (100), 363,3 (40), 380,8 (10), 530,5 (10), 719,3 (5), 743,3 (5) m/z; MS (ESI-) m/z (intensidade rel.): 339,3 (100).

5.7 Síntese de 4-hidróxi-AM4-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2-il]benzamida (84)

[00251] Acido clorídrico 2 M (3,0 mL) foi adicionado a uma suspensão de 83 (0,12 g, 0,35 mmol) em tetraidrofurano (3,0 mL), e a suspensão resultante foi aquecida ao refluxo. A reação tornou-se homogênea no aquecimento. Depois de submeter ao refluxo durante 1,5 h, a reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e depois particionada entre éter dietílico e água. A camada de éter foi lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado, e salmoura. A camada de éter foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo triturado com acetato de etila, o solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio, e o sólido resultante foi seco a vácuo a 55° C para fornecer 84 (0,086 g, 82 %) como um sólido amarelo claro.

[00252] Dados para 84: pf = 253 a 255° C (dec). 'H RMN (400 MHz, DMSO-J6) δ 12,9 (s, 1 H), 10,4 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), e 3,24 (s, 3 H) ppm. MS (ESI+) m/z (intensidade rel.): 121,1 (100), 299,3 (40), 321,2 (25), 355,3 (5) m/z. MS (ESI-) m/z (intensidade rel.): 297,3 (100).

5.8 Síntese de 3-hidróxi-A-[4-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2-il]benzamida (87)

[00253] Usando o procedimento acima para o exemplo 84, o composto 86 (0,36 g, 1,0 mmol) dissolvido em tetraidrofurano (10 mL) e ácido clorídrico 2 M (10 mL) forneceram 87 (0,29 g, 91 %) como um sólido branco depois que a camada de éter foi concentrada a vácuo.

[00254] Dados para 87: p.f. = 258 a 259° C (dec); 'H-RMN (400 MHz, DMSO-Ó/6)δ 13,1 (s, 1 H), 9,88 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 7,35 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,05 (dd,./ = 8, 2 Hz. I H), e 3,25 (s, 3 H) ppm; MS (ESI+) m/z (intensidade rel.): 218,3 (10), 299,3 (100), 321,2 (40) m/z; MS (ESI-) m/z (intensidade rel.): 297,3 (100).

6.0 Procedimentos gerais para a síntese de 4-hidróxi-N-[5-(metilsulfonil)-l,3- tiazol-2-il]benzamida (80) e 3-hidróxi-N-[5-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2- illbenzamida (81)

[00255] Os compostos 4-hidróxi-N-[5-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2- il]benzamida (80) e 3-hidróxi-N-[5-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2-il]benzamida (81) foram preparados de acordo com o seguinte esquema sintético geral:

6.1 Síntese de 5-(metiltio)-l,3-tiazol-2-amina (512)

[00256] Uma solução de tiometóxido de sódio (1,09 g, 14,8 mmol) dissolvido em metanol (18,0 mL) foi adicionada a uma suspensão de monobromidreto de 2-amino-5-bromotiazol 505 (2,50 g, 14,0 mmol) em etanol anidro (18,0 mL) durante 5 minutos. A reação tornou-se homogênea. Uma segunda solução de tiometóxido de sódio (1,09 g, 14,8 mmol) dissolvido em metanol (12,0 mL) foi adicionada à reação. A reação foi aquecida até 45° C durante 40 minutos depois o calor foi removido e a reação foi deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite, quando a cromatografia de camada fina (EtOAc/Hexano 1:1) indicou a maioria do material de partida consumido junto com a formação de um novo produto. Tiometóxido de sódio adicional (0,20 g, 2,85 mmol) foi adicionado à reação e a reação foi re- aquecida até 50° C. Depois do aquecimento durante 2 horas, a reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado três vezes com água, uma vez com salmoura, seco em sulfato de sódio anidro e concentrado a vácuo para fornecer 512(1,12 g, 55 %) como um sólido laranja.

[00257] Dados para 512: ‘H-RMN (400 MHz, DMSO-dó) δ 7,20 (s, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 2,29 (s, 3 H) ppm.

6.2 Síntese de acetato de 4-{[5-(metilsulfanil)-l,3-tiazol-2-il]carbamoil}fenila (76)

[00258] Seguindo o procedimento para a síntese do exemplo 82, o intermediário 510 (0,815 g, 4,10 mmol) dissolvido em THF seco (25,0 mL), trietilamina (0,572 mL, 4,10 mmol), e 512 (0,500 g, 3,42 mmol) dissolvido em THF seco (10,0 mL) forneceram 76 (0,887 g, 84 %) como um sólido castanho.

[00259] Dados para 76: p.f. = 193,3 a 195,5° C; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-J6) δ 12,8 (br. s„ 1 H), 8,13 (d, J= 8,71 Hz, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,32 (d, J = 8,71 Hz, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H) ppm; MS (ESI+) m/z (intensidade rel.): 121,0 (100), 163,2 (48), 309,2 (34) m/z. MS (ESI-) m/z (intensidade rel.): 292,2 (100), 307,3 (48).

6.3 Síntese de acetato de 3-{[5-(metilsulfanil)-l,3-tiazol-2-il]carbamoil]fenila (77)

[00260] Seguindo o procedimento para a síntese do exemplo 85, o intermediário 511 (0,815 g, 4,10 mmol) dissolvido em THF seco (25,0 mL), trietilamina (0,572 mL, 4,10 mmol), e 512 (0,500 g, 3,42 mmol) dissolvido em THF seco (10,0 mL) forneceram 77 (0,681 g, 65 %) como um sólido castanho.

[00261] Dados para 77: p.f. = 135,2 a 136,2° C; ^-RMN (400 MHz, DMSO-Ó/6)δ 12,8 (s, 1 H), 7,96 - 8,03 (m, 1 H), 7,86 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7,57 - 7,63 (m, 2 H), 7,43 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H) ppm; MS (ESI+) m/z (intensidade rel.): 121,0 (40), 163,2 (100), 309,2 (85), 331,2 (11) m/z; MS (ESI-) m/z (intensidade rel.): 292,3 (100), 307,3 (49).

6.4 Síntese de acetato de 4-1 [5-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2-il]carbamoiU fenila £781

[00262] Uma solução de ácido m-cloroperbenzóico (0,611 g, 2,73 mmol, máximo de 77 %) dissolvido em diclorometano (10,0 mL) foi adicionada às gotas durante 15 minutos a uma solução de 76 (0,841 g, 2,73 mmol) dissolvido em diclorometano (35,0 mL), e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1,25 hora. Uma segunda solução de ácido m- cloroperbenzóico (0,611 g, 2,73 mmol) dissolvido em diclorometano (10,0 mL) foi adicionada à reação durante 15 minutos, e a solução resultante foi agitada durante um adicional de 2,5 horas na temperatura ambiente. A reação foi particionada entre diclorometano e tiossulfato de sódio aq. saturado. A camada orgânica foi lavada com tiossulfato de sódio aq. saturado, duas vezes com bicarbonato de sódio aq. saturado, e uma vez com salmoura. A camada de diclorometano foi concentrada a vácuo (sem secagem) para fornecer 78 bruto (0,80 g, 86 %). O produto bruto foi agitado com clorofórmio (250 mL) e a suspensão filtrada. A almofada foi lavada uma vez com clorofórmio e seca ao ar para fornecer 78 (0,559 g, 60 %) como um sólido branco.

[00263] Dados para 78: p.f. = 279,6 a 280,6° C; 'H-RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 13,3 (br. s., 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,18 (d, J= 8,71 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,71 Hz, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H) ppm; MS (ESI+) m/z (intensidade rei.): 121,0 (100), 163,2 (72), 341,2 (63), 363,2 (59) m/z; MS (ESI-) m/z (intensidade rei.): 259,3 (17), 339,3 (100).

6.5 Síntese de acetato de 3-{[5-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2-il]carbamoil}fenila £791

[00264] Uma solução de ácido m-cloroperbenzóico (0,458 g, 2,04 mmol, máximo de 77 %) dissolvida em diclorometano (8,0 mL) foi adicionada às gotas durante 15 minutos a uma solução de 77 (0,630 g, 2,04 mmol) dissolvido em diclorometano (25,0 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1,25 hora. Uma segunda solução de ácido m- cloroperbenzóico (0,458 g, 2,04 mmol) dissolvido em diclorometano (8,0 mL) depois foi adicionada à reação durante 10 minutos, e agitada durante um adicional de 4,5 horas na temperatura ambiente. A reação depois foi particionada entre diclorometano e tiossulfato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada novamente com um tiossulfato de sódio aquoso saturado, duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso saturado e uma vez com salmoura. A camada de diclorometano foi seca em sulfato de magnésio e concentrada a vácuo para fornecer 79 bruto (0,704 g, > 100 %), que foi contaminado com traços de ácido 3-clorobenzóico residual. O produto bruto foi re-dissolvido em acetato de etila e lavado três vezes com um bicarbonato de sódio aq. saturado, seco usando sulfato de magnésio e concentrado a vácuo para fornecer um sólido castanho. O resíduo foi dissolvido em THF, e a solução marrom clara foi filtrada através de um tampão de Magnesol. A almofada do filtro foi lavada satisfatoriamente com THF, e o filtrado incolor foi concentrado a vácuo para fornecer 79 (0,530 g, 76 %) como um sólido branco.

[00265] Dados para 79: p.f. = 186,5° C (dec); 'H-RMN (400 MHz, DMSO-Ó/6)δ 13,4 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,47 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H) ppm; MS (ESI+) m/z (intensidade rel.): 121,0 (31), 163,2 (100), 341,2 (75), 363,2 (24) m/z; MS (ESI-) m/z (intensidade rel.): 259,2 (22), 339,2 (100).

6.6 Síntese de 4-hidróxi-N-[5-(metilsulfonil)-l,3-tiazol-2-il]benzamida (80)

[00266] Ácido clorídrico 2 M (45,0 mL) foi adicionado a uma suspensão de 78 (0,439 g, 1,29 mmol) em tetraidrofurano (20,0 mL), e a suspensão foi aquecida ao refluxo. A reação tornou-se homogênea no aquecimento. Depois de submeter ao refluxo durante 4 horas, a reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e permaneceu na temperatura ambiente durante a noite antes que a reação fosse filtrada. A almofada do filtro foi lavada com água depois seca a vácuo a 70° C para fornecer 80 (0,2489 g, 64,6 %) como um sólido cristalino branco.

[00267] Dados para 80: p.f. = cerca de 242° C (dec). Os sólidos decompostos depois fundiram a 252,5 a 255,5° C; ’H-RMN (400 MHz, DMSO-Í/6)δ 13,1 (br. s., 1 H), 10,5 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 8,71 Hz, 2 H), 6,96 (d, J = 8,71 Hz, 2 H), 3,43 (s, 3 H) ppm; MS (ESI+) m/z (intensidade rel.): 121,1 (100), 299,2 (10), 321,1 (4) m/z; MS (ESI-) m/z (intensidade rel.): 177,2 (16), 217,2 (24), 297,2 (100).

6.7 Síntese de 3-hidróxi-N-[5-(metilsulfonil)-l ,3-tiazol-2-il]benzamida (81)

[00268] Ácido clorídrico 2 M (40,0 mL) foi adicionado a uma suspensão de 79 (0,370 g, 1,09 mmol) em tetraidrofurano (17,0 mL), e a reação foi aquecida ao refluxo. A reação tornou-se homogênea no aquecimento. Depois de submeter ao refluxo durante 4 horas, a reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e concentrada a vácuo. O resíduo foi colocado em suspensão em água e filtrada. A almofada do filtro foi lavada com água, seca ao ar, e depois re-dissolvida em uma quantidade mínima de THF quente. Água foi adicionada à solução de THF quente até que a solução tornou-se turva, e a mistura resultante foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. Água adicional foi adicionada, e um sólido branco formado no repouso. O produto cristalino foi filtrado, e a almofada do filtro foi lavada com água, e seca a vácuo a 70° C para fornecer 81 (0,182 g, 56 %) como um sólido cristalino branco.

[00269] Dados para 81: p.f. = 271,1 a 272,3° C; 'H-RMN (400 MHz, DMSO-Ó/6)δ 13,2 (s, 1 H), 9,91 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,37 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,06 (dd,./ = 8, 2 Hz, I H), 3,39 (s, 3 H) ppm; MS (ESI+) m/z (intensidade rel.): 100,1 (42)121,1 (100), 299,2 (44), 321,1 (8) m/z; MS (ESI-) m/z (intensidade rel.): 217,2 (29), 297,2 (100).

7.0 Síntese de 2-hidróxi-A-(5-(metilsulfonil)tiazol-2-il)benzamida (6)

[00270] O composto, 2-hidróxi-N-(5-(metilsulfonil)tiazol-2- il)benzamida (6), foi preparado de acordo com o seguinte esquema sintético:

7.1 Síntese alternada de 5-(metiltio)tiazol-2-amina (512)

[00271] Uma solução de bromo (1,9 mL, 37,1 mmol, 1,01 eq.) e dioxano (0,1 cm3, 0,3 eq.) em DCM (20 mL) foi adicionada às gotas a uma solução agitada de (metiltio)acetaldeído dimetil acetal (5,00 g, 36,7 mmol, 1,0 eq.) em DCM (80 mL) a 0o C durante três horas. Esta mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada nesta temperatura durante 30 minutos até que a análise de RMN revelou o desaparecimento do material de partida. DCM foi removido sob vácuo. Brometo bruto 513 foi dissolvido em THF (50 mL), que foi seguido pela adição da solução de tiouréia (5,58 g, 2,0 eq) em THF (100 mL) e água (20 mL). A solução foi submetida ao refluxo durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto foi extraído com EtOAc (50 mE) três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura e secas em MgSCL anidro. A purificação do produto através de cromatografia em coluna cintilante forneceu o produto requerido, 2-amino-5-metiltiotiazol 512 (1,35 g, 25,2 % de rendimento), como um sólido marrom.

[00272] Dados para 512: TLC (gel de sílica) Rf = 0,2 (1:1, Hex:EtOAc); 'H-RMN (CDC13, 200 MHz), 2,35 (3H, s, CH3), 5,46 (2H, s, NH2), 7,06 (1H, s, CH); (DMSO-d, 400 MHz), 2,29 (3H, s, CH3), 6,96 (1H, s, CH), 7,16 (2H, s, NH2); 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d), 22,6, 115,8, 144,9, 171,8; m/z (Cl + H)+ 147; HRMS, encontrado, m/z 147,00540, C4H7N2S2 (MH+) requer m/z, 147,00507 (+2,4 ppm).

7.2 Síntese de acetato de 2-(5-(metiltio)tiazol-2-ilcarbamoil)fenila (69)

[00273] Sob nitrogênio uma solução de cloreto de acetilsaliciloíla (1,237 g, 6,20 mmol, 1,3 eq) em THF (40 mL) foi adicionada a uma solução agitada de 5-(metiltio)tiazol-2-amina ? (700,0 mg, 4,79 mmol, 1,0 eq) em THF seco (mL). Isto foi seguido pela adição de trietilamina (0,67 mL, 4,79 mmol, 1,0 eq). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente e monitorada por TLC. Depois de duas horas, a reação foi filtrada através de funil sinterizado e o solvente removido a vácuo. O produto bruto foi dissolvido em EtOAc (150 mL) e lavado duas vezes cada com HCI 1 M e soluções de hidrogeno carbonato de sódio aq. saturado. A fração orgânica foi seca em MgSCU seguido pela remoção do solvente. Cromatografia em coluna cintilante produziu o produto puro 69 (1,450 g, 98 %) como um sólido.

[00274] Dados para 69: p.f. = 145 a 147° C; TLC (gel de sílica) Rf = 0,36 (Hex:EtOAc, 1:1); 'H-RMN (DMSO-d, 400 MHz), 2,23 (3H, s, CH3), 2,47 (3H, s, CH3), 7,28 (1H, dd, J = 1,0, 8,0 Hz, ArH), 7,41 (1H, td, J = 1,0, 7,6 Hz, ArH), 7,56 (1H, s, CH), 7,63 (1H, td, J = 1,7, 8,0 Hz, ArH), 7,78 (1H, dd, J = 1,7, 7,6 Hz, ArH), 12,70 (1H, s, NH); 13C-RMN (DMSO-d, 100 MHz), 21,1, 22,0, 123,7, 124,6, 126,2, 126,9, 130,0, 133,1, 141,6, 148,9, 160,0, 164,5, 169,2; m/z (Cl) 309 (MH+); HRMS, encontrado 309,03654, CI3HI3N2O3S2 requer 309,03677, (-0,8 ppm).

7.3 Síntese de acetato de 2-(5-(metilsulfonil)tiazol-2-ilcarbamoil)fenila (7)

[00275] Uma solução de mCPBA (70 a 75 %, 1,04 g, 4,2 mmol, 1,2 eq) em DCM (20 mL) foi adicionada às gotas a uma solução agitada de 69 (1,1 g, 3,57 mmol, 1,0 eq) em DCM (50 mL) durante um período de 30 minutos. A reação foi agitada durante 30 minutos adicionais na temperatura ambiente. Uma segunda porção de mCPBA (70 a 75 %, 1,04 g, ~ 4,2 mmol, 1,18 eq) em DCM (20 mL) foi adicionado às gotas durante 30 minutos. A reação foi agitada durante 1 hora. A reação foi extinta com solução de tiossulfato de sódio aq. saturado e a camada orgânica foi extraída duas vezes cada com solução de hidrogeno carbonato de sódio aq. saturada e HCI 1 M, respectivamente. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura e secas em MgSCL anidro. A remoção do solvente a vácuo e cromatografia em coluna cintilante (EtOAc 1:1, Hex —> EtOAc) forneceu 7 (1,15 g, 95 %) como um sólido branco.

[00276] Dados para 7: p.f. = 173 a 175° C; TLC (gel de silica) Rf = 0,27 (EtOAc); ‘H-RMN (400 MHz, DMSO-d), 2,25 (3H, s, CH3), 3,38 (3H, s, CH3), 7,31 (1H, dd, J= 1,0, 8,0 Hz, ArH), 7,44 (1H, td, J= 1,0, 7,6 Hz, ArH), 7,67 (1H, td, J= 1,6, 7,6 Hz, ArH), 7,83 (1H, dd,./= 1,6, 8,0 Hz, ArH), 8,17 (1H, s, CH); 13C-RMN (100 MHZ, DMSO-d), 21,1, 46,2, 123,8, 122,2, 126,3, 130,1, 130,7, 133,6, 144,6, 149,0, 163,3, 165,3, 169,2; MS m/z (Cl + H)+ 341, (100 %), 299 (36 %), 221 (83 %).

7.3 Síntese de 2-hidróxi-A-(5-(metilsulfonil)tiazol-2-il)benzamida (6)

[00277] Uma solução de 7 (1,0 g, 2,94 mmol, 1,0 eq) dissolvida em THF (20 mL) foi adicionada sob agitação a HCI 2 M (100 mL). A reação foi submetida ao refluxo durante uma hora e deixada esfriar sob agitação durante uma hora. O produto foi filtrado usando um funil de vidro sinterizado, lavado com água destilada e THF e seco em alvo vácuo para fornecer 834 mg (95 %) de 6 como um sólido incolor.

[00278] Dados para 6: p.f. = 282 a 283° C; 'H-RMN (DMSO-d, 400 MHz), 3,39 (3H, s, CH3SO2), 7,01 (1H, t, J = 7,5 Hz, ArH), 7,10 (1H, d, J = 7,5 Hz, ArH), 7,52 (1H, t, J = 7,5 Hz, ArH), 7,96 (1H, d, J = 7,5 Hz, ArH) e 8,17 (1 H, s, 4'-H); 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d) 46,2, 117,0, 117,6, 120,1, 130,5, 130,8, 135,2, 144,2, 157,7, 163,1 e 165,6; MS (CI) m/z 299 (MH+) e 316 (MNHA); HRMS, encontrado, m/z 299,01696, C11H11N2O4S2 (MH+) requer m/z, 299,01602.

[00279] Embora o precedente refere-se a formas de realização particulares preferidas, será entendido que a presente invenção não é tão limitada. Ocorrerá àqueles de habilidade comum na técnica que várias modificações podem ser feitas às formas de realização divulgadas e que tais modificações são intencionadas a estarem dentro do escopo da presente invenção.

[00280] Todas as publicações, pedidos de patente e patentes citados neste relatório descritivo são incorporados aqui por referência em sua totalidade.

Claims (21)

1. Composto, caracterizadopelo fato de que têm a fórmula (I)

em que um de R6 ou R9 é alquilsulfonila (CI-CÓ) e outro é hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de estruturas:

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o grupo consiste de:

4. Composto dp ue acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que RÓ OU RQ Ó Sn rn F H V9 e ÒO2CH3 e outro R6 ou R9 é H.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é o éster farmaceuticamente aceitável.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o éster farmaceuticamente aceitável é um (Ci-Có)-acilóxi.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é o sal farmaceuticamente aceitável.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado , . . , /-...ATireiiticamente aceitável é selecionado do grupo pelo fato de que o sal faimaccu consiste de acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanepropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, gluco-heptanoato, glicero-fosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridreto, 2-hidroxietano-sulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, 2-naftalenesulfonato, nicotinato, oxalato, tiocianato, tosilato e undecanoato.

9. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é o éster farmaceuticamente aceitável.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o éster farmaceuticamente aceitável é um (Cl-Có)-acilóxi.

11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 e um veículo.

12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 2 e um veículo.

13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 3 e um veículo.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 4 e um veículo.

15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 5 e um veículo.

16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 6 e um veículo.

17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 7 e um veículo.

18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 8 e um veículo.

19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 9 e um veículo.

20. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 10 e um veículo.

21. Uso de um composto de fórmula (I)

caracterizadopelo fato de que é para manufatura de uma composição farmacêutica para tratar infecção por vírus da Hepatite C, em que R6OU R9 é Ci-C6 alquilsulfonila e o outro é hidrogênio; em que Ri é um grupo hidroxila; e em que R2 a R5 são hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo e um veículo a um paciente em necessidade do mesmo.

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