JP2020531545A - Ｂ型肝炎抗ウイルス剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によってコードされるタンパク質を阻害するか、又はＢ型肝炎ウイルスの生活環の機能を妨害し、抗ウイルス剤としても有用である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、そのエステル又はプロドラッグを開示する。

本発明は、さらに、ＨＢＶ感染に罹患している被験体に投与するための上述の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することによって、被験体におけるＨＢＶ感染を治療する方法にも関する。

Description

関連出願
本出願は、２０１７年４月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／５５０，９９２号の利益を主張する。上述の出願の全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般に、新規な抗ウイルス剤に関する。具体的には、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によってコードされるタンパク質を阻害することができるか、又はＨＢＶの生活環の機能を妨害することができる化合物、このような化合物を含む組成物、ＨＢＶウイルス複製を阻害するための方法、ＨＢＶ感染を治療又は予防するための方法、及び上述の化合物を製造するためのプロセスに関する。
ＨＢＶ感染は、依然として、世界中の約２０億人の人々に影響を及ぼす、重大な公衆衛生上の問題である。そのうち、世界中で３億５，０００万人、米国で１４０万人が慢性感染症を発症し、この慢性感染症から、慢性持続性肝炎、肝硬変及び肝細胞癌（ＨＣＣ）を引き起こす場合がある。ＨＢＶ感染によって引き起こされる肝疾患の末期から、毎年５０万〜１００万人が亡くなっている。
予防用のＨＢＶワクチンが入手可能であるとはいうものの、慢性ＨＢＶ感染の負担は、開発途上国のほとんどの地域で、最適とは言えない治療法と、新しい感染の割合が維持されていることに起因して、世界中で著しく未解決の医療上の問題となっている。現行の治療法は、治癒までいかず、わずか２種類の薬剤（インターフェロン及びヌクレオシド類似体／ウイルスポリメラーゼの阻害剤）のみに限定されている。薬剤耐性、低い有効性、耐容性の問題が、その影響を制限している。ＨＢＶの低い治癒率は、少なくとも部分的には、感染した肝細胞の核内に、共有結合により閉じた環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）が存在し、それが持続することに起因する。しかし、ＨＢＶ ＤＮＡの持続的な抑制は、肝疾患の進行を遅らせ、ＨＣＣを予防するのに役立つ。ＨＢＶ感染患者の現在の治療目標は、血清ＨＢＶ ＤＮＡを低レベル又は検出不能レベルまで下げること、最終的には、硬変及びＨＣＣの発症を減らすか、又は予防することに向けられている。
ＨＢＶは、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）のエンベロープを有する部分的に二本鎖のＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）ウイルスである。ＨＢＶカプシド又はコアタンパク質（ＣＰ）は、ＨＢＶ複製において必須の役割を果たす。カプシドタンパク質の主要な生物学的機能は、プレゲノムＲＮＡをカプシド化し、未成熟カプシド粒子を形成する構造タンパク質として作用することであり、細胞質中のコアダイマーの多くのコピーから自発的に自己集合する。カプシドタンパク質は、そのＣ末端リン酸化部位の異なるリン酸化状態を介し、ウイルスＤＮＡ合成も調節する。また、カプシドタンパク質は、カプシドタンパク質のＣ末端領域のアルギニンを豊富に含むドメインに位置する核局在化シグナルによって、ウイルス緩和環状ゲノムの核移行を促進し得る。核において、ウイルスｃｃｃＤＮＡミニ染色体の成分として、カプシドタンパク質は、ｃｃｃＤＮＡミニ染色体の機能において構造的役割及び調節的役割を果たすことができる。カプシドタンパク質は、小胞体（ＥＲ）におけるウイルスの大きなエンベロープタンパク質とも相互作用し、肝細胞からのインタクトなウイルス粒子の放出を誘発する。
カプシド関連抗ＨＢＶインヒビターが報告されている。例えば、ＡＴ−６１及びＡＴ−１３０と呼ばれる化合物を含む、フェニルプロペン−アミド誘導体（Ｆｅｌｄ Ｊ．ら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２００７，７６，１６８）、Ｖａｌｅａｎｔからのある種のチアゾリジン−４−オン（Ｗ０２００６／０３３９９５）は、プロゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）パッケージングを阻害することが示されている。組織培養系のスクリーニングにおいて、ヘテロアリールジヒドロピリミジン、すなわちＨＡＰが発見された（Ｗｅｂｅｒら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２００２，５４，６９）。これらのＨＡＰ類似体は、合成アロステリックアクチベーターとして作用し、コアタンパク質の分解を引き起こす異常なカプシド形成を誘発することができる。スルファモイルアリールアミドの一部は、ＨＢＶに対する活性を示す（ＷＯ２０１３／００６３９４号、ＷＯ２０１３／０９６７４４号、ＷＯ２０１４／１８４３６５号、及びＷＯ２０１７／１３６４０３号）。低分子ｂｉｓ−ＡＮＳは、分子の「くさび」として働き、通常のカプシドタンパク質の幾何形状及びカプシド形成を妨げることも示された（Ｚｌｏｔｎｉｃｋ Ａ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００２，４８４８）。
当該技術分野では、ＨＢＶ感染を治療し、改善するか、又は予防する新規治療薬が必要とされている。ＨＢＶ感染患者に対するこれらの治療薬剤の投与により、単独療法として、又は他のＨＢＶ治療若しくは補助的治療と組み合わせて、予後の有意な改善、疾患の進行の減少、及びセロコンバージョン率の向上がもたらされる。
本発明は、新規な抗ウイルス性化合物、このような化合物を含む医薬組成物、及びこの化合物を用いた治療を必要とする被験体におけるウイルス（特にＨＢＶ）感染を治療又は予防する方法に関する。本発明の化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によってコードされるタンパク質を阻害するか、又はＨＢＶの生活環を妨害し、抗ウイルス剤としても有用である。これに加え、本発明は、上述の化合物を調製するためのプロセスを含む。
その主な態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、場合により置換されていてもよいアリール又は場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；一実施形態では、Ｘ及びＹのうち１つは、場合により置換されていてもよいフェニルであり；別の実施形態では、Ｘ及びＹは、両方とも、場合により置換されていてもよいフェニルであり；
Ａは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、

及び

からなる群から選択され；好ましくは、Ａは、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｌは、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）、Ｓ又はＯであり；及び
Ｒは、炭素原子を介してＬに接続しており、独立して、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、場合により置換されていてもよい３〜１２員環のヘテロ環からなる群から選択され；一実施形態では、Ｒは、場合により置換されていてもよい−Ｃ５−Ｃ１２シクロアルキル又は場合により置換されていてもよい５〜１２員環のヘテロ環であり、それぞれ、縮合した環、１つ以上のスピロ環又は１つ以上の架橋している環部分のうち、１つ以上で場合により置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒは、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−又は場合により置換されていてもよい３〜１２員環のヘテロ環Ｃ１−Ｃ６−アルキル−である。
上述の好ましい基は、それぞれ、１つ、任意の又は全ての他の好ましい基と組み合わせて選択することができる。
本発明の一実施形態では、上述の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、Ｘは、１個以上の置換基、例えば、１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されたフェニルである。好ましくは、置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｘは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ＣＮ及びシクロプロピルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｘは、以下の群から選択される。
特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよい単環ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよいチオフェニル、場合により置換されていてもよいチアゾリル、場合により置換されていてもよいピリジル又は場合により置換されていてもよいピリミジニルである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘは、場合により置換されていてもよいピリミジニル、場合により置換されていてもよいピリダジル、又は、場合により置換されていてもよい以下に示すピラジルである。
特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよい二環ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよい５／６員環の二環ヘテロアリールであり、上述の５／６員環の二環ヘテロアリールの６員環の炭素原子又は窒素原子のいずれか、好ましくは炭素原子を介してＡに結合している、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよいベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル又はキナゾリルである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｙが、場合により置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｙが、ハロゲンで置換されたフェニル、ＣＮ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル。場合により置換されていてもよいアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｙが、場合により置換されていてもよい１，３−フェニレン、例えば、



及び

である、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｙが、場合により置換されていてもよい１，３−フェニレン、例えば、







及び

である、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｙが、場合により置換されていてもよい２，４−ピローリレン、例えば、


又は

である、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｙが、場合により置換されていてもよい単環ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｙが、場合により置換されていてもよいチオフェニル、場合により置換されていてもよいチアゾリル、場合により置換されていてもよいピローリル、場合により置換されていてもよいピラゾリル、場合により置換されていてもよいイミダゾリル、場合により置換されていてもよいピリジル又は場合により置換されていてもよいピリミジニルである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｙが、ハロゲンで場合により置換されていてもよいピローリル、ＣＮ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルキルである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｙが、場合により置換されていてもよい二環ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｙが、場合により置換されていてもよい５／６員環の二環ヘテロアリールであり、上述の５／６員環の二環ヘテロアリールの５員環の炭素原子又は窒素原子のいずれかを介してＡに結合している、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｙが、場合により置換されていてもよいベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル又はキナゾリルである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ及びＹが、それぞれ独立して、場合により置換されていてもよい単環ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよいフェニルであり、Ｙが、場合により置換されていてもよい単環ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよい単環ヘテロアリールであり、Ｙが、場合により置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ及びＹが、それぞれ独立して、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、それぞれが、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよいメチル、場合により置換されていてもよいメトキシ及び場合により置換されていてもよいシクロプロピルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ及びＹが、それぞれ独立して、場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよいチオフェニル、場合により置換されていてもよいピリジル及び場合により置換されていてもよいピリミジニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ及びＹが、それぞれ独立して、場合により置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよいフェニルであり、Ｙが、場合により置換されていてもよいピローリルである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−、


又は

であり、−ＮＨＣ（Ｏ）−、


又は

の窒素が、Ｘに結合している、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−、


又は

であり、−ＮＨＣ（Ｏ）−、


又は

の窒素が、Ｙに結合している、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、ＬがＳ（Ｏ）２である、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、ＬがＳ（Ｏ）である、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、ＬがＳである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、ＬがＯである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒが、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル又は場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルキニルである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒが、場合により置換されていてもよいアリール又は場合により置換されていてもよいヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒが、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル又は場合により置換されていてもよい３〜１２員環のヘテロ環である、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒが、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル又は場合により置換されていてもよい３〜１２員環のヘテロ環−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒが、場合により置換されていてもよい−Ｃ５−Ｃ１２シクロアルキル又は場合により置換されていてもよい５〜１２員環のヘテロ環であり、それぞれ、１個以上の縮合した環で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒが、場合により置換されていてもよい−Ｃ５−Ｃ１２シクロアルキル又は場合により置換されていてもよい５〜１２員環のヘテロ環であり、それぞれ、１個以上のスピロ環で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒが、場合により置換されていてもよい−Ｃ５−Ｃ１２シクロアルキル又は場合により置換されていてもよい５〜１２員環であり、それぞれ、架橋部分を含む、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関し、ここで、Ｒが、−Ｃ（Ｒ１０）３、



又は

であり、ｎは、それぞれの場合に、独立して、０、１、２又は３から選択され；Ｔは、それぞれの場合に、独立して、Ｃ（Ｒ１０）及びＮから選択され；Ｅは、それぞれの場合に、独立して、−Ｃ（Ｒ１０）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択され；Ｒ１０は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール及びＬ１−Ｒ１からなる群から選択され；Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ１は、それぞれの場合に、独立して、水素、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリール及び場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される。
特定の実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、保護されたアミノ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール及びＯ−（ヒドロキシプロドラッグ基）から選択される。特定の実施形態では、ヒドロキシプロドラッグ基は、ホスファート又はスルファマートである。特定の実施形態では、上記ヒドロキシプロドラッグ基は、アミノ酸、好ましくはα−アミノ酸に由来するアシル基である。
特定の実施形態では、２つの隣接するＲ１０基は、これらが結合している炭素原子又は窒素原子と共に、オレフィン性又はイミン性の二重結合又は縮合した環を形成する。特定の実施形態では、２つのジェミナルＲ１０基が一緒になって、オキソ、場合により置換されていてもよいオレフィン、場合により置換されていてもよいオキシム、又はスピロ環を形成する。特定の実施形態では、２つの離れたＲ１０基は、それらが結合している原子及び間に介在する原子と共に、架橋部分を形成する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒが、場合により置換されていてもよい−（ＣＨ２）０−４−Ｃ（Ｒ１０）３、



又は

であり、ここで、ｎ、Ｅ、Ｔ及びＲ１０は、既に定義しており；ｖは、１、２、３又は４から選択される、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、保護されたアミノ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール及びＯ−（ヒドロキシプロドラッグ基）から選択される。特定の実施形態では、ヒドロキシプロドラッグ基は、ホスファート又はスルファマートである。特定の実施形態では、上記ヒドロキシプロドラッグ基は、アミノ酸、好ましくはα−アミノ酸に由来するアシル基である。特定の実施形態では、各Ｒ１０基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、保護されたアミノ、及び場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよいてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、２つの隣接するＲ１０基は、これらが結合している炭素原子又は窒素原子と共に、オレフィン性の二重結合、イミン性の二重結合又は縮合した炭素環又はヘテロ感を形成する。特定の実施形態では、２つのジェミナルＲ１０基が一緒になって、オキソ、場合により置換されていてもよいオレフィン、場合により置換されていてもよいオキシム、又はスピロ環を形成する。特定の実施形態では、２つの離れたＲ１０基は、それらが結合している原子及び間に介在する原子と共に、架橋部分を形成する。
特定の実施形態では、Ｒは、以下の基から選択され、場合により置換されていてもよい。
特定の実施形態では、Ｒは、以下に示す基から選択され、場合により置換されていてもよい。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）

又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｘ、Ａ、Ｙ及びＲは、既に定義した通りである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）又は（ＩＩｈ）

又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｘ、Ｙ及びＲは、既に定義した通りである。
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ及びＹが、それぞれ独立して、場合により置換されていてもよいフェニル又は場合により置換されていてもよい単環ヘテロアリールである、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）又は（ＩＩｈ）によって表される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ及びＹが、それぞれ独立して、場合により置換されていてもよいフェニルである、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）又は（ＩＩｈ）によって表される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよいフェニルであり、Ｙが、場合により置換されていてもよい５員環ヘテロアリールである、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）又は（ＩＩｈ）によって表される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよい５員環ヘテロアリールであり、Ｙが、場合により置換されていてもよいフェニルである、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）又は（ＩＩｈ）によって表される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよいフェニルであり、Ｙが、場合により置換されていてもよいピローリルである、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）又は（ＩＩｈ）によって表される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ及びＹが、それぞれ独立して、場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよいナフチル、場合により置換されていてもよいピリジル、場合により置換されていてもよいピリミジニル、場合により置換されていてもよいチオフェニル、場合により置換されていてもよいピローリル、場合により置換されていてもよいチアゾリル、場合により置換されていてもよいチアジアゾリル、場合により置換されていてもよいオキサゾリル、場合により置換されていてもよいイソオキサゾリル、場合により置換されていてもよいオキサジアゾリル、場合により置換されていてもよいイミジアゾリル、場合により置換されていてもよいピラゾリル、場合により置換されていてもよいトリアゾリル又は場合により置換されていてもよいキノリニルである、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）又は（ＩＩｈ）によって表される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｄ）

又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍは、それぞれの場合に、独立して、０、１、２、３又は４であり；Ｒ１４は、それぞれの場合に、独立して、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、場合により置換されていてもよいアミノ、Ｎ３、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；Ｒは、既に定義した通りである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ−１）、（ＩＩＩｂ−１）、（ＩＩＩｃ−１）又は（ＩＩＩｄ−１）

又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ１４及びｍは、既に定義した通りである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ−２）、（ＩＩＩｂ−２）、（ＩＩＩｃ−２）又は（ＩＩＩｄ−２）

又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｙ、Ｒ、Ｒ１４及びｍは、既に定義した通りである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）又は（ＩＶｅ）

又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｅ、Ｔ、ｍ、ｎ、Ｒ１０及びＲ１４は、既に定義した通りである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）又は（Ｖｅ）

又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ１は、それぞれの場合に、独立して、１、２又は３であり；ｍ２は、それぞれの場合に、独立して、０、１又は２であり；ｍ３は、それぞれの場合に、独立して、０、１、２又は３であり；Ｒ２１は、それぞれの場合に、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及び場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２２は、それぞれの場合に、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されていてもよいアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；Ｅ、ｎ及びＲ１０は、既に定義した通りである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖｆ）、（Ｖｇ）、（Ｖｈ）又は（Ｖｊ）

又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ４は、それぞれの場合に、独立して、０、１又は２であり；Ｒ３０は、水素、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ保護基又はヒドロキシプロドラッグ基であり；ｍ１、ｍ２、ｎ、Ｅ、Ｒ１０、Ｒ２１及びＲ２２は、既に定義した通りである。特定の実施形態では、Ｒ３０は、ホスファート又はスルファマートである。特定の実施形態では、Ｒ３０は、アミノ酸、好ましくはα−アミノ酸に由来するアシル基である。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）又は（ＶＩｆ）

又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ１は、それぞれの場合に、独立して、１、２又は３であり；ｍ２は、それぞれの場合に、独立して、１又は２であり；ｎ、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ３０は、既に定義した通りである。特定の実施形態では、Ｒ３０は、ホスファート又はスルファマートである。特定の実施形態では、Ｒ３０は、アミノ酸、好ましくはα−アミノ酸に由来するアシル基である。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）又は（ＶＩｆ）、又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ１は、それぞれの場合に、独立して、２又は３であり；ｍ２は、それぞれの場合に、１であり；ｎは、それぞれの場合に、独立して、０、１又は２であり；Ｒ２１は、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよいメチル、場合により置換されていてもよいメトキシ及び場合により置換されていてもよいシクロプロピルであり；Ｒ２２は、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよいメチル及び場合により置換されていてもよいメトキシであり；Ｒ３０は、アミノ酸に由来するアシル基である。特定の実施形態では、Ｒ３０は、脂肪族側鎖を有するα−アミノ酸由来のアシル基である。特定の実施形態では、Ｒ３０は、アラリン（ａｌａｌｉｎｅ）又はバリンに由来するアシル基である。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）又は（ＶＩＩｅ）

又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ１、ｍ３、ｎ、Ｅ、Ｒ１０、Ｒ２１及びＲ２２は、既に定義した通りである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩａ−１）、（ＶＩＩｂ−１）、（ＶＩＩｃ−１）、（ＶＩＩｄ−１）又は（ＶＩＩｅ−１）

又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｒ２３は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及び場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；ｍ３、ｎ、Ｅ、Ｒ１０、Ｒ２１及びＲ２２は、既に定義した通りである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩａ−２）、（ＶＩＩｂ−２）、（ＶＩＩｃ−２）又は（ＶＩＩｄ−２）

又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ４、ｎ、Ｅ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ３０は、既に定義した通りである。特定の実施形態では、Ｒ３０は、水素である。特定の実施形態では、Ｒ３０は、アミノ酸、好ましくはα−アミノ酸に由来するアシル基である。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩａ−２）、（ＶＩＩｂ−２）、（ＶＩＩｃ−２）又は（ＶＩＩｄ−２）、又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｎは、それぞれの場合に、独立して、０、１又は２であり；Ｒ２１は、それぞれの場合に、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよいメチル、場合により置換されていてもよいメトキシ、又は場合により置換されていてもよいシクロプロピルであり；Ｒ２２は、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよいメチル又は場合により置換されていてもよいメトキシであり；Ｒ２３は水素又はハロゲンであり；Ｒ１０は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、又は場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３０は、水素、又はアミノ酸に由来するアシル基である。特定の実施形態では、Ｒ２１は、それぞれの場合に、フッ素である。特定の実施形態では、Ｒ２２は、フッ素又は塩素である。特定の実施形態では、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、又はＣ１−Ｃ６アルキル―それは、ハロゲン、ヒドロキシ、及び場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい―である。特定の実施形態では、Ｒ２３は、フッ素である。特定の実施形態では、Ｒ３０は、アラニン又はバリンに由来するアシル基である。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）又は（ＶＩＩＩｄ）

又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｒ１１は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、−ＣＮ、アミノ、保護されたアミノ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されていてもよい−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；ｍ、ｎ、Ｅ、Ｔ、Ｒ１０及びＲ１４は、既に定義した通りである。特定の実施形態では、好ましいＲ１１基としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、保護されたアミノ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシが挙げられる。特定の実施形態では、Ｒ１１は、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール及び場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ−１）、（ＶＩＩＩｂ−１）、（ＶＩＩＩｃ−１）又は（ＶＩＩＩｄ−１）

又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ、ｎ、Ｅ、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１４は、既に定義した通りである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）又は（ＩＸｄ）

又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ４、ｎ、Ｒ１０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ３０は、既に定義した通りである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）又は（Ｘｄ）

又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ４、ｎ、Ｒ１０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ３０は、既に定義した通りである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩｃ）又は（ＸＩｄ）

又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ４、ｎ、Ｒ１０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ３０は、既に定義した通りである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）又は（ＸＩＩｄ）

又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｒ３１は、それぞれの場合に、独立して、水素、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環からなる群から選択され；ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｎ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ３０は、既に定義した通りである。特定の実施形態では、Ｒ３１は−Ｃ１−Ｃ６アルキル―それは、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、場合により置換されていてもよい−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、場合により置換されていてもよい−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び場合により置換されていてもよい−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい―である。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）又は（ＸＩＩＩｄ）

又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｒ３２は、それぞれの場合に、独立して、水、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−アリール、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−（３〜８員環のヘテロ環）、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいＳ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいＳ（Ｏ）２−Ｃ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択され；好ましくは、１つのＲ３２が、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−アリール、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−（３〜８員環のヘテロ環）、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいＳ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいＳ（Ｏ）２−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである場合、その他のＲ３２は水素又は場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｎ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ３０は、既に定義した通りである。特定の実施形態では、２つのＲ３２基は、これらが結合している窒素原子と共に３〜８員環のヘテロ環を形成する。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）又は（ＸＩＶｄ）

又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｒ３３は、それぞれの場合に、独立して、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されていてもよい−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、場合により置換されていてもよい−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルケニル、場合により置換されていてもよい−ＮＨ−（３〜８員環のヘテロ環）からなる群から選択され；ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｎ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ３０は、既に定義した通りである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）又は（ＸＶｄ）

又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｒ３４は、それぞれの場合に、独立して、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環からなる群から選択され；ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｎ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３０、及びＲ３１は、既に定義した通りである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩ）

又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｒ２１、Ｒ２１’、及びＲ２１”は独立して、水素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択され；Ｒ３５は−［ＣＨ（Ｒ３６）］ｐ−Ｃ（Ｒ３７）（Ｒ３８）ＯＨ又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−［ＣＨ（Ｒ３６）］ｐＣ（Ｒ３７）（Ｒ３８）ＯＨであり、ここでｐは０又は１であり；Ｒ３６は水素、メチル、又はヒドロキシであり；Ｒ３７及びＲ３８は独立して水素又はメチルであり．好ましくは、Ｒ２１、Ｒ２１’、及びＲ２１”の少なくとも２つは水素ではない。より好ましくは、（ｉ）Ｒ２１、Ｒ２１’、及びＲ２１”のいずれも水素ではない；又は（ｉｉ）Ｒ２１は水素であり、Ｒ２１’及びＲ２１”は水素ではない。好ましい実施形態では、Ｒ２１、Ｒ２１’、及びＲ２１”の少なくとも２つはフッ素である。他の実施形態では、Ｒ２１、Ｒ２１’、及びＲ２１”の各々はフッ素である。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）

又はその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｒ２１、Ｒ２１’、及びＲ２１”は独立して、水素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択され；Ｒ３９は水素又はヒドロキシルであり；Ｒ４０は−［Ｃ（Ｒ４１）（Ｒ４２）］ｑ−Ｒ４３であり、ここでｑは０、１、又は２であり；Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立して、水素、メチル、又はヒドロキシルであり；又は、その代わりに、Ｒ４１及びＲ４２は一緒になってオキソを形成してもよく；Ｒ４３は、水素、ヒドロキシル、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜１２員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ２１、Ｒ２１’、及びＲ２１”の少なくとも２つは水素ではない。より好ましくは、（ｉ）Ｒ２１、Ｒ２１’、及びＲ２１”のいずれも水素ではない；又は（ｉｉ）Ｒ２１は水素であり、Ｒ２１’及びＲ２１”は水素ではない。好ましい実施形態では、Ｒ２１、Ｒ２１’、及びＲ２１”の少なくとも２つはフッ素である。他の実施形態では、Ｒ２１、Ｒ２１’、及びＲ２１”の各々はフッ素である。好ましくは、Ｒ３９はヒドロキシルであり；ｑは１又は２であり；Ｒ４１及びＲ４２は各々独立して水素又はヒドロキシルであり；Ｒ４３は、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜１２員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ３９はヒドロキシルであり；ｑは１又は２であり；Ｒ４１は水素であり；Ｒ４２はヒドロキシルであり；Ｒ４３は、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜１２員環のヘテロ環、又は、場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。好ましい実施形態では、Ｒ３９は水素又はヒドロキシルであり；ｑは１又は２であり；Ｒ４１は水素又はメチルであり；Ｒ４２はヒドロキシルであり；Ｒ４３は、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、又は場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３９は水素又はヒドロキシルであり；ｑは１又は２であり；Ｒ４１は水素又はメチルであり；Ｒ４２はヒドロキシルであり；Ｒ４３は、場合により置換されていてもよい３〜１２員環のヘテロ環、又は場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。好ましい実施形態では、Ｒ４３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はイソオキサゾリルである。
本明細書における本発明の記載は、化学結合の法則及び原理と一致すると解釈されるべきであることが理解されよう。ある場合には、任意の所与の位置に置換基を収容するために、水素原子を除去することが必要な場合がある。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセミ体、ジアステレオ異性体及び光学活性形態で存在し得ることが、ここでも理解されるであろう。本発明の特定の化合物は、異なる互変異性体形態で存在し得ることも、理解されるであろう。全ての互変異性体は、本発明の範囲内にあると考えられる。
一態様では、本発明の化合物は、限定されないが、ウイルス緩和環状（ｒｃ）ＤＮＡ、ｃｃｃＤＮＡ又は逆転写酵素との直接的又は間接的な相互作用、宿主タンパク質（例えばヒストン）又は宿主パートナー（例えば、キナーゼ）との直接的又は間接的な相互作用、未成熟粒子又は成熟粒子のカプシドの組み立て及び／又は分解により、異常なカプシド形態を誘発し、抗ウイルス効果を生じること、例えば、ビリオンの組み立て及び／又は分解、ビリオンの成熟及び／又はウイルスの排出の破壊を含め、正常なウイルスコアタンパク質の機能を破壊し、促進し、低下させ、遅らせ、及び／又は阻害することによって、ＨＢＶ治療に有用である。一実施形態では、カプシド組み立ての破壊因子は、成熟ウイルスカプシド又は未成熟ウイルスカプシドと相互作用してカプシドの安定性を乱し、それにより組み立て及び／又は分解に影響を及ぼす。別の実施形態では、カプシド組み立ての破壊因子は、安定化に必要なタンパク質の折りたたみ及び／又は塩架橋、ウイルスカプシドの機能及び／又は正常な形態を乱し、それによって、カプシドの組み立て及び／又は分解を破壊し、及び／又は促進する。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、カプシドに結合し、細胞内ポリタンパク質及び前駆体の代謝を変え、タンパク質モノマー及び／又はオリゴマー及び／又は異常な粒子の異常な蓄積を引き起こし、これが細胞毒性と、感染した細胞の死を引き起こす。別の実施形態では、本発明の化合物は、（例えば、感染の間に）最適な安定性を有するカプシドの生成が上手くいかず、ウイルスの効率的な脱殻及び／又は分解に影響を与える。
一実施形態では、本発明の化合物は、カプシドタンパク質が未成熟である場合に、カプシドの組み立て及び／又は分解を破壊し、及び／又は促進する。別の実施形態では、本発明の化合物は、カプシドタンパク質が成熟している場合に、カプシドの組み立て及び／又は分解を破壊し、及び／又は促進する。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、ウイルス感染中に、カプシドの組み立て及び／又は分解を破壊し、及び／又は促進する。さらに別の実施形態では、カプシドの組み立て及び／又は分解の破壊及び／又は促進は、ＨＢＶウイルス感染性を弱め、及び／又はウイルス負荷を低減する。さらに別の実施形態では、カプシドの組み立て及び／又は分解の破壊、促進、阻害、遅れ及び／又は低下によって、ウイルスを宿主生物から根絶する。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、ウイルス感染中に、コアタンパク質、ウイルスｒｃＤＮＡ、ｃｃｃＤＮＡ又は逆転写酵素の間の相互作用を破壊し、及び／又は調節する。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、ウイルス感染中に、コアタンパク質と宿主パートナー又はタンパク質との間の相互作用を破壊し、及び／又は調節する。さらに別の実施形態では、ＨＢＶを宿主から根絶することは、慢性的な長期治療の必要性を有利に回避し、及び／又は長期療法の継続時間を短くする。
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、単独療法に適しており、天然又は自然のＨＢＶ株に対して、また、現在知られている薬剤に耐性のＨＢＶ株に対して有効である。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、併用療法における使用に適している。
別の実施形態では、本発明の化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの活性を調節する（例えば、阻害する、破壊する、又は促進する）方法に使用することができる。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの形成を減少又は防止する方法に使用することができる。別の実施形態では、さらなる治療薬剤は、Ｔ細胞応答アクチベーターＡＩＣ６４９及びインターフェロン群に属する生物学的薬剤、例えば、インターフェロンα２ａ又は２ｂ、又は改変インターフェロン、例えば、ペグ化インターフェロン、α２ａ、α２ｂ、λ、又はＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）調整剤を含む、免疫調節剤又は免疫刺激剤による治療；又はＴＬＲ調整剤、例えば、ＴＬＲ−７アゴニスト、ＴＬＲ−８アゴニスト又はＴＬＲ−９アゴニスト；又はＨＢＶに特異的な免疫応答を刺激するための治療用ワクチン、例えば、ＨＢｃＡｇ及びＨＢｓＡｇから構成されるウイルス様粒子、ＨＢｓＡｇ及びＨＢｓＡｂの免疫複合体、又は酵母ベクターという観点でＨＢｘ、ＨＢｓＡｇ及びＨＢｃＡｇを含む組換えタンパク質；又は免疫アクチベーター、例えば、特定の細胞内ウイルスＲＮＡセンサーのＳＢ−９２００、例えば、ＲＩＧ−Ｉ、ＮＯＤ２及びＭＤＡ５タンパク質；又はＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）又は低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、例えば、ＡＲＣ−５２０、ＡＲＣ−５２１、ＡＲＢ−１４６７及びＡＬＮ−ＨＢＶ ＲＮＡｉ；又は別のコアタンパク質阻害剤又は調整剤；又はウイルスの侵入又は成熟をブロックし、又はＨＢＶポリメラーゼを標的とする抗ウイルス剤、例えば、ヌクレオシド又はヌクレオチド又は非ヌクレオシド（ヌクレオチド）ポリメラーゼ阻害剤、ＨＢＶ複製又は持続に必要な他の必須のウイルスタンパク質又は宿主タンパク質の機能を破壊する固有の機構又は未知の機構の薬剤、例えば、ＲＥＰ２１３９及びＲＧ７８３４、から選択される。併用療法の一実施形態では、逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン又はエトラビリンのうち少なくとも１つである。
併用療法の別の実施形態では、ＴＬＲ−７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）、ＡＺＤ８８４８（メチル［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノイメチル）フェニル］アセタート）、ＧＳ−９６２０（４−アミノ−２−ブトキシ−８−［３−（１−ピロリジニルメチル）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−６（５Ｈ）−プテリジノン）、及びＲＯ６８６４０１８からなる群から選択される。
併用療法の別の実施形態では、ＴＬＲ−８アゴニストがＧＳ−０６８８である。
これらの併用療法の一実施形態では、化合物及びさらなる治療薬剤が、一緒に配合される。別の実施形態では、化合物とさらなる治療薬剤が、同時投与される。
併用療法の別の実施形態では、本発明の化合物を投与することにより、投与を必要とする個人においてＨＢＶ感染を予防的に治療するのと同様の結果を達成するのに必要な少なくとも１つのさらなる治療薬剤単独の投与と比較して、低い用量又は頻度で、さらなる治療薬剤の投与が可能になる。
併用療法の別の実施形態では、治療上有効量の本発明の化合物を投与する前に、個人は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド組み立て調整剤、別個の機構又は未知の機構の抗ウイルス性化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物を用いた治療が無効であることが知られている。
本方法のさらに別の実施形態では、本発明の化合物を投与すると、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド組み立て調整剤、別個の機構又は未知の機構の抗ウイルス性化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物の投与と比較して、個人におけるウイルス負荷は大部分が低下する。
別の実施形態では、本発明の化合物を投与すると、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド組み立て調整剤、別個の機構又は未知の機構の抗ウイルス性化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物の投与と比較して、ウイルス変異及び／又はウイルス耐性の発生が低くなる。
本発明に包含される化合物は、医薬薬剤としての使用のために適切に安定である化合物であることが理解されるべきである。
定義
以下に、本発明を説明するために使用される様々な用語の定義を列挙する。これらの定義は、特定の場合に個別に、又はより大きな群の一部として特に限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲全体で使用される用語に適用される。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの芳香環を含む単環又は多環の炭素環系を指し、限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びインデニルが含まれる。多環アリールは、少なくとも１つの芳香環を含む多環式環系である。多環アリールは、縮合した環、共有結合した環、又はこれらの組み合わせを含むことができる。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｓ、Ｏ及びＮから選択される１つ以上の環原子を含む単環又は多環の芳香族基を指し、残りの環原子は炭素であり、ここで、環の中に含まれる任意のＮ又はＳは、場合により酸化されていてもよい。ヘテロアリールとしては、限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピローリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルが挙げられる。多環ヘテロアリールは、縮合した環、共有結合した環、又はこれらの組み合わせを含むことができる。
本発明によれば、芳香族基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「二環アリール」又は「二環ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族である２つの環からなる環系を指し、２つの環は、縮合していてもよく、又は共有結合していてもよい。
本明細書で使用される「アルキル」との用語は、飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。「Ｃ１−Ｃ３アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」、「Ｃ２−Ｃ４アルキル」又は「Ｃ３−Ｃ６アルキル」は、１〜３個、１〜６個、１〜１０個の炭素原子、２〜４個及び３〜６個の炭素原子をそれぞれ含むアルキル基を指す。Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル及びオクチル基が挙げられる。
本明細書で使用される「アルケニル」との用語は、１個の水素原子の除去によって少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。「Ｃ２−Ｃ１０アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」又は「Ｃ３−Ｃ６アルケニル」は、２〜１０個、２〜８個、２〜４個又は３〜６個の炭素原子をそれぞれ含むアルケニル基を指す。アルケニル基としては、限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「アルキニル」との用語は、１個の水素原子の除去によって少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。「Ｃ２−Ｃ１０アルキニル」、「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」、「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」又は「Ｃ３−Ｃ６アルキニル」は、２〜１０個、２〜８個、２〜４個又は３〜６個の炭素原子をそれぞれ含むアルキニル基を指す。代表的なアルキニル基としては、限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単環又は多環の飽和炭素環、又は二環又は三環の基の縮合系、架橋系又はスピロ系を指し、炭素原子は、場合により酸素置換されていてもよく、又は環外のオレフィン性、イミン性又はオキシム性の二重結合で場合により置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基としては、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ４−Ｃ７シクロアルキルが挙げられる。Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、４−メチレン−シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチル、３−メチレンビシクロ［３．２．１］オクチル、スピロ［４．４］ノナニルなどが挙げられる。
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、単環又は多環の炭素環、又は二環又は三環の基の縮合系、架橋系又はスピロ系を指し、炭素原子は、場合により酸素置換されていてもよく、又は環外のオレフィン性、イミン性又はオキシム性の二重結合で場合により置換されていてもよい。好ましいシクロアルケニル基としては、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル又はＣ５−Ｃ７シクロアルケニル基が挙げられる。Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルの例としては、限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エニル、スピロ［２．５］オクタ−４−エニル、スピロ［４．４］ノナ−１−エニル、ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン−９−イルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」との用語は、アルキレン鎖がアリール基に結合している官能基、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルを意味する。「置換アリールアルキル」との用語は、アリール基が置換されている、アリールアルキル官能基を意味する。同様に、「ヘテロアリールアルキル」との用語は、アルキレン鎖がヘテロアリール基に結合している官能基を意味する。「置換ヘテロアリールアルキル」との用語は、ヘテロアリール基が置換されている、ヘテロアリールアルキル官能基を意味する。
本明細書で使用される場合、単独で使用されるか、又は他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は、特に明記しない限り、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した指定数の炭素原子を含むアルキル基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）、及びこれより高級の同族体及び異性体を意味する。好ましいアルコキシは、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。
本明細書に記載の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環及びシクロアルケニル部分は、脂肪族基又は脂環式基であってもよいことが理解される。
「脂肪族」基は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素又は他の原子の任意の組み合わせで構成され、場合により、不飽和部、例えば、二重結合及び／又は三重結合の１つ以上の単位を含む、非芳香族部分である。脂肪族基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｏ、ＯＨ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ又はＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２などの官能基、１つ以上の官能基を含む基、非芳香族炭化水素（場合により置換されていてもよい）、非芳香族炭化水素（場合により置換されていてもよい）の１つ以上の炭素が官能基と交換されている基である。脂肪族基の炭素原子は、場合により酸素置換されていてもよい。脂肪族基は、直鎖、分枝鎖、環状、又はこれらの組み合わせであってよく、好ましくは、約１〜約２４個の炭素原子、より典型的には約１〜約１２個の炭素原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、本明細書で使用される場合、脂肪族基は、明らかに、例えば、アルコキシアルキル、ポリアルコキシアルコル、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミン及びポリイミンを含む。脂肪族基は、場合により置換されていてもよい。
「ヘテロ環」又は「ヘテロシクロアルキル」との用語は、相互に置き換え可能に使用されてもよく、非芳香族環又は二環又は三環の基の縮合系、架橋系又はスピロ系を指し、（ｉ）それぞれの環系は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、（ｉｉ）それぞれの環系は、飽和又は不飽和であってもよく、（ｉｉｉ）窒素及び硫黄などのヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよく、（ｖ）上述の環のいずれかが芳香族環に縮合していてもよく、（ｖｉ）残りの環原子は、炭素原子であり、場合により酸素置換されていてもよく、又は環外のオレフィン性、イミン性又はオキシム性の二重結合で場合により置換されていてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、限定されないが、１，３−ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、２−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、５−アザスピロ［２．５］オクチル、１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル、７−オキソオキセパン−４−イル及びテトラヒドロフリルが挙げられる。このようなヘテロ環基は、さらに置換されていてもよい。ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、Ｃ結合していてもよく、又はＮ結合（可能であれば）していてもよい。
本明細書に記載される任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、脂肪族部分などは、同じ原子上又は異なる原子上にある２つ以上の基又は置換基を結合するための連結部として使用される場合、二価又は多価の基であってもよいことが理解される。当業者は、そのような基が存在する状況から、そのような基の価数を容易に決定することができる。
「置換され」との用語は、１個、２個、又は３個以上の水素原子を、限定されないが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル；Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、保護されたヒドロキシ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、保護されたアミノ、オキソ、チオキソ、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロ−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル又はメチルチオメチルを含む置換基で独立して置き換えることによる置換を指す。特定の実施形態では、置換基は独立して、ハロ―好ましくはＣｌ及びＦ―；Ｃ１−Ｃ４−アルキル―好ましくはメチル及びエチル―；Ｃ２−Ｃ４−アルケニル；ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル―例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチル―；ハロ−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル；Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル―例えばシクロプロピル―；−ＣＮ；−ＯＨ；ＮＨ２；Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ；及びＮＯ２から選択される。置換基―例えばアリール、ヘテロアリール、アルキル等―は、場合によりさらに置換されることが理解される。ある場合には、置換された部分の各置換基は、加えて、１以上の基で場合により置換されていてもよく、各基は独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル；ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；−ＯＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、及び−ＮＨ２から選択される。
アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルなどは、さらに置換されてもよいことが理解される。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独で、又は別の置換基の一部として、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を指す。
「場合により置換されていてもよい」との用語は、本明細書で使用される場合、言及されている基が、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよいことを意味する。一実施形態では、言及されている基は、０個の置換基で場合により置換されていてもよい。すなわち、言及されている基は、置換されていない。別の実施形態では、言及されている基は、本明細書に記載する基から個々に独立して選択される１つ以上のさらなる基で場合により置換されていてもよい。
「水素」との用語は、水素及び重水素を含む。これに加え、原子の列挙は、得られる化合物が薬学的に許容される限り、その原子の他の同位体を含む。
特定の実施形態では、本明細書中の各式の化合物は、同位体標識された化合物を含むと定義される。「同位体標識された化合物」は、少なくとも１つの芳香族位置で、指定の元素の特定の同位体を、この同位体の天然存在量よりも顕著に大きなレベルまで豊富に含む化合物である。例えば、ある化合物中の１つ以上の水素原子位置は、重水素の天然存在量よりも顕著に大きなレベルまで重水素を豊富に含んでいてもよく、例えば、少なくとも１％、好ましくは少なくとも２０％、又は少なくとも５０％のレベルまで豊富に含んでいてもよい。このような重水素化された化合物は、例えば、その重水素化されていない類似体よりもゆっくりと代謝する場合があり、したがって、被験体に投与されると、長い半減期を示す場合がある。このような化合物は、例えば、重水素化された出発物質を用いることにより、当該技術分野で公知の方法を用いて合成することができる。矛盾することが述べられていない限り、同位体標識された化合物は、薬学的に許容される。
「ヒドロキシ活性化基」との用語は、本明細書で使用される場合、置換又は脱離反応などの合成手順中に脱離するようにヒドロキシル基を活性化することが当該技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。ヒドロキシル活性化基の例としては、限定されないが、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾアート、ホスホナートなどが挙げられる。
「活性化ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用される場合、上に定義した通り、例えばメシラート、トシラート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾアート、ホスホナート基を含むヒドロキシル活性化基で活性化されたヒドロキシ基を指す。
「ヒドロキシ保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、合成手順中にヒドロキシル基を望ましくない反応から保護することが当該技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。上述の合成手順の後、本明細書に記載のヒドロキシ保護基を選択的に除去することができる。当該分野で公知のヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に一般的に記載されている。ヒドロキシル保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、アリル、ベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、メタンスルホニル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。
「保護されたヒドロキシ」との用語は、本明細書で使用される場合、上に定義したように、ヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を指し、例えば、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基を含む。
「ヒドロキシプロドラッグ基」との用語は、本明細書で使用される場合、ヒドロキシ基を覆うことによって、又はマスキングすることによって、一時的な様式で親薬物を物理化学的に、したがって、生物学的特性を変更することが当該技術分野で知られているプロ部分基を指す。上述の合成手順の後、本明細書に記載のヒドロキシプロドラッグ基は、ｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシ基に戻ることができなければならない。当技術分野で知られているヒドロキシプロドラッグ基は、一般的に、Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｂ．Ｓｌｏａｎ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｏｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，（Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｖｏｌｕｍｅ ５３），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９２）、及び「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ａｌｃｏｈｏｌｓ ａｎｄ Ｐｈｅｎｏｌｓ」ｂｙ Ｓ．Ｓ．Ｄｈａｒｅｓｈｗａｒ ａｎｄ Ｖ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ Ｒｅｗａｒｄｓ Ｐａｒｔ−２，（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ），Ｖ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａらにより編集，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ ａｎｄ ＡＡＰＳＰｒｅｓｓ，２００７，ｐｐ３１−９９に記載されている。
「アミノ保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、合成手順中にアミノ基を望ましくない反応から保護することが当該技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。上述の合成手順の後、本明細書に記載のアミノ保護基を選択的に除去することができる。当該分野で公知のアミノ保護基は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に一般的に記載されている。アミノ保護基の例としては、限定されないが、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
「保護されたアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、上で定義したアミノ保護基で保護されたアミノ基を指す。
「アミノ酸」との用語は、天然に存在するか、合成のα、β、γ又はδアミノ酸を意味し、限定されないが、タンパク質中に見出されるアミノ酸、又はアミノ酸又はタンパク質の代謝における中間体中に見出されるアミノ酸、すなわち、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、シトルリン、アルギニン及びヒスチジンが挙げられる。特定の実施形態では、アミノ酸は、Ｌ配座である。特定の実施形態では、アミノ酸は、Ｄ配座である。特定の実施形態では、アミノ酸は、本明細書に記載する化合物の置換基として与えられ、アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、トレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパラトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−トレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リジニル、β−アルギニニル及びβ−ヒスチジニルからなる群から選択される残基である。
「アミノ酸誘導体」との用語は、本明細書に記載され、例示されるように、天然又は非天然のアミノ酸から誘導可能な基を指す。アミノ酸誘導体は、当業者には明らかであり、限定されないが、エステル、アミノアルコール、アミノアルデヒド、アミノラクトン、及び天然及び非天然アミノ酸のＮ−メチル誘導体が挙げられる。一実施形態では、アミノ酸誘導体は、本明細書に記載される化合物の置換基として提供され、この置換基は、−ＮＲｕ−Ｇ（Ｓｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ１であり、ここで、Ｑ１は、−ＳＲｖ、−ＮＲｖＲｖ又はアルコキシであり、Ｒｖは、水素又はアルキルであり、Ｓｃは、天然に存在するか、又は天然に存在しないアミノ酸の側鎖であり、Ｇは、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり、Ｒｕは、水素であるか；又はＲｕ及びＳｃは、これらが結合する原子と共に、５員環のヘテロ環を形成する。一実施形態では、アミノ酸誘導体は、本明細書に記載される化合物の置換基として提供され、この置換基は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｇ（Ｓｃ）−ＮＨ−Ｑ２であり、ここで、Ｑ２は、水素又はアルコキシであり、Ｓｃは、天然に存在するか、又は天然に存在しないアミノ酸の側鎖であり、Ｇは、Ｃ１−Ｃ２アルキルである。特定の実施形態では、Ｑ２及びＳｃは、これらが結合する原子と共に、５員環のヘテロ環を形成する。特定の実施形態では、Ｇは、場合により置換されていてもよいメチレンであり、Ｓｃは、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノイミノアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、スルファニルアルキル、カルバモイルアルキル、アルキルスルファニルアルキル及びヒドロキシルアリールアルキルからなる群から選択される。一実施形態では、アミノ酸誘導体は、本明細書に記載の化合物の置換基として提供され、アミノ酸誘導体は、Ｄ配座である。一実施形態では、アミノ酸誘導体は、本明細書に記載の化合物の置換基として提供され、アミノ酸誘導体は、Ｌ配座である。
「脱離基」との用語は、置換反応（例えば求核置換反応）において、別の官能基又は原子と置き換わることができる官能基又は原子を意味する。例として、代表的な脱離基としては、クロロ、ブロモ及びヨード基；スルホン酸エステル基、例えば、メシラート、トシラート、ブロシラート、ノシラートなど；アシルオキシ基、例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどが挙げられる。
「非プロトン性溶媒」との用語は、本明細書で使用される場合、プロトン活性に対して比較的不活性であり、すなわち、プロトン供与体として作用しない溶媒を指す。例としては、限定されないが、炭化水素類、例えば、ヘキサン及びトルエン、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えば、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルムなど、ヘテロ環化合物、例えば、テトラヒドロフラン及びＮ−メチルピロリジノン、エステル類、例えば、ジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテルが挙げられる。このような化合物は当業者に周知であり、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性、好ましい温度範囲などの因子に依存して、個々の溶媒又はその混合物が、特定の化合物及び反応条件にとって好ましい場合があることが当業者には明らかであろう。非プロトン性溶媒のさらなる議論は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋらにより編集，Ｖｏｌ．ＩＩ，ｔｈｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８６などの有機化学の教科書又は専門のモノグラフ中に見出されるだろう。
「プロトン性溶媒」との用語は、本明細書で使用される場合、プロトンを与える傾向がある溶媒、例えば、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールを指す。このような溶媒は当業者に周知であり、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性、好ましい温度範囲などの因子に依存して、個々の溶媒又はその混合物が、特定の化合物及び反応条件にとって好ましい場合があることが当業者には明らかであろう。プロトン性溶媒のさらなる議論は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋらにより編集，Ｖｏｌ．ＩＩ，ｔｈｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８６などの有機化学の教科書又は専門のモノグラフ中に見出されるだろう。
本発明によって想定される置換基と変数の組み合わせは、安定な化合物を形成するもののみである。「安定な」との用語は、本明細書で使用される場合、製造することができるほど十分な安定性を有し、本明細書に詳述する目的（例えば、被験体に対する治療又は予防のための投与）に有用な十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
合成された化合物は、反応混合物から分離し、さらに、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー又は再結晶などの方法によって精製することができる。当業者に理解され得るように、本明細書の式の化合物を合成するさらなる方法は、当業者には明らかであろう。さらに、種々の合成工程を、所望の化合物を得るために代替的なシーケンス又は順序で実施することができる。本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成化学変換及び保護基の方法論（保護及び脱保護）は、当該技術分野において公知であり、例えばＲ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ及びＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編集，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）及びこれらの続版に記載されているものが含まれる。
「被験体」との用語は、本明細書で使用される場合、動物を指す。好ましくは、動物は、哺乳動物である。より好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。被験体は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、魚、鳥類なども指す。
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を増強するために適切な官能性を付加することによって修飾されてもよい。そのような修飾は、当該分野で公知であり、所定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させ、経口利用可能性を高め、注射による投与を可能にする溶解性を高め、代謝を変え、排泄速度を変えるものが含まれてもよい。
本明細書中に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性体形態を生じ、これらは、絶対的な立体化学の観点で、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として、又はアミノ酸の場合には（Ｄ）−又は（Ｌ）−として定義されてもよい。本発明は、全てのそのような可能な異性体、及びそれらのラセミ形態及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学異性体は、上述の手順によって、又はラセミ混合物を分割することによって、それぞれの光学活性前駆体から調製することができる。分割は、分割剤の存在下、クロマトグラフィーによって、又は結晶化の繰り返しによって、又は当業者に知られているこれらの技術のいくつかの組み合わせによって行うことができる。分解能に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓら，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ， ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ．１９８１）に見出すことができる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン性二重結合、他の不飽和部、又は他の幾何学的不斉中心を含む場合、他に特定しない限り、化合物はＥ及びＺの幾何異性体、又はシス異性体及びトランス異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体も含まれることが意図されている。互変異性体は、環状又は非環状であってもよい。本明細書に現れる任意の炭素−炭素二重結合の立体配置は、便宜上選択されているだけであり、本文にそのように記載されていない限り、特定の立体配置を示すことを意図するものではない。したがって、本明細書において任意にｔｒａｎｓとして描写される炭素−炭素二重結合又は炭素−ヘテロ原子二重結合は、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、又はこれら２つの任意の割合の混合物であってもよい。
本発明の特定の化合物は、分離可能であり得る異なる安定な配座形態で存在してもよい。例えば立体障害又は環の歪みのために、非対称単結合の周りの回転が制限されていることによるねじり非対称性によって、異なる異性体の分離が可能になる場合がある。本発明は、これらの化合物の各配座異性体及びその混合物を含む。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」との用語は、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを起こすことなく、ヒト及び下等動物の組織との接触における使用に適しており、合理的な利益／リスク比に見合っている塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）に詳細に薬学的に許容される塩を記載している。塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製の間に、系中で調製することができるか、又は遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって別個に調製することができる。薬学的に許容される塩の例としては、限定されないが、非毒性の酸付加塩が挙げられ、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸を用いて、又は酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸などの有機酸を用いて作られるか、又はイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を用いて作られるアミノ基の塩がある。他の薬学的に許容される塩としては、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタン−プロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて作られるアミンカチオンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されるエステル」との用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解するエステルを指し、ヒトの体内で容易に分解し、親化合物又はその塩が残るものが含まれる。適切なエステル基としては、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸（特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸）から誘導されるものが挙げられ、ここで、それぞれのアルキル部分又はアルケニル部分は、有利には６個以下の炭素原子を含む。特定のエステルの例としては、限定されないが、Ｃ１−Ｃ６−アルカン酸のエステル、例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル及びピバル酸エステルが挙げられる。
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に配合された、治療上有効量の本発明の化合物を含む。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体又は賦形剤」との用語は、非毒性の不活性固体、半固体又は液体の任意の種類のフィラー、希釈剤、カプセル化材料又は配合補助剤を意味する。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン類、例えば、コーンスターチ及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム；エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、ココアバター及び坐剤用ワックス；油類、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油；グリコール類、例えば、プロピレングリコール；エステル類、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝化剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張性生理食塩水；Ｒｉｎｇｅｒ溶液；エチルアルコール、リン酸緩衝化溶液、及び他の非毒性の適合性潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、及び着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び香料、防腐剤及び酸化防止剤も、配合者の判断に従って組成物中に存在していてもよい。
本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、鼻投与、口腔投与、膣内投与又は移植容器を介する投与、好ましくは経口投与又は注射による投与が可能である。本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含んでいてもよい。いくつかの場合では、製剤のｐＨは、製剤化された化合物又はその送達形態の安定性を高めるために、薬学的に許容される酸、塩基又はバッファーを用いて調節されてもよい。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内及び頭蓋内の注射又は注入技術を含む。
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ及びエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及び脂肪酸エステルソルビタン、及びこれらの混合物を含んでいてもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤及び香料などのアジュバントを含むこともできる。
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性懸濁物又は油性懸濁物は、適切な分散剤又は湿潤剤と、懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って配合されてもよい。滅菌した注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌した注射用溶液、懸濁物又はエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール溶液としてのものであってもよい。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒の中で、特に、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。これに加え、滅菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意のブランドの不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸など脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、又は使用前に滅菌水又は他の滅菌注射用媒体に溶解又は分散可能な滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
薬物の効果を延ばすために、皮下注射又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。このことは、水溶性の低い結晶質又は非晶質の液体懸濁物の使用によって達成されるだろう。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶の大きさ及び結晶形態に依存するだろう。又は、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。薬物対ポリマーの比及び使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、身体組織と適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬剤を封入することによっても調製される。
直腸投与又は膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸又は膣腔内で溶融し、活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール又は座薬ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの不活性で薬学的に許容される賦形剤又は担体（例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム）、及び／又は（ａ）フィラー又は増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、（ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア、（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート及び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶液保持剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアラート、（ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイトクレイ、（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合、剤形は、緩衝剤も含んでいてもよい。
同様の種類の固体組成物は、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用い、軟質及び硬質の充填されたゼラチンカプセルのフィラーとして使用されてもよい。
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング及び医薬製剤技術において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルで調製することができる。これらは、場合により乳白剤を含有してもよく、これらは、活性成分を単独で、又は優先的に、腸管の特定の部分において、場合により遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。
本発明の化合物の局所投与又は経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチが含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体と、必要とされる場合には、任意の必要な防腐剤又はバッファーと混合される。眼科用製剤、点耳剤、眼軟膏、散剤及び溶液も、本発明の範囲内であると考えられる。
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物油脂及び植物油脂、油類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物を含んでいてもよい。
散剤及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物を含んでいてもよい。スプレーは、クロロフルオロハイドロカーボンなどの慣用の噴射剤をさらに含むことができる。
経皮パッチは、体内への化合物の制御された送達を与えるというさらなる利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分配することによって製造することができる。吸収促進剤は、皮膚を通過する化合物の流量を増加させるためにも使用され得る。この速度は、速度制御膜を提供することにより、又はポリマーマトリックス又はゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
肺送達のために、本発明の治療用組成物は、直接投与、例えば呼吸器系への吸入によって固体又は液体の微粒子形態で配合され、患者に投与される。本発明を実施するために調製された活性化合物の固体又は液体の粒状形態は、呼吸可能な大きさの粒子、すなわち吸入時に口及び喉頭を通過し、気管支及び肺胞に入るのに十分なほど小さな粒子を含む。エアロゾル化された治療剤、特にエアロゾル化された抗生物質の送達は、当該技術分野において公知である（例えば、Ｖａｎ Ｄｅｖａｎｔｅｒらに対する米国特許第５，７６７，０６８号、Ｓｍｉｔｈらに対する米国特許第５，５０８，２６９号、ＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙによるＷＯ９８／４３６５０号を参照。これらは全て本明細書に参考として組み込まれる）。
抗ウイルス活性
本発明の化合物の阻害量又は阻害用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、又は約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。阻害量又は阻害用量は、投与経路、及び他の薬剤との同時使用の可能性にも依存して変化する。
本発明の治療方法によれば、ヒト又は別の動物などの患者において、望ましい結果を達成するのに必要な量及び時間、患者に、治療上有効量の本発明を投与することによって、ウイルス感染、状態を治療又は予防する。
本発明の化合物の「治療上有効量」とは、治療された被験体に対し、任意の医学的処置に適用可能な合理的な利益／リスク比で、治療効果を与える化合物の量を意味する。治療効果は、客観的（すなわち、何らかの試験又はマーカーによって測定可能）又は主観的（すなわち、被験体が効果を示すか、又は感じる）であってもよい。上述の化合物の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。有効用量は、投与経路、及び他の薬剤との同時使用の可能性にも依存して変化する。しかし、本発明の化合物及び組成物の１日使用量合計は、合理的な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者に対する特定の治療上有効用量レベルは、治療される障害、障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別及び食事；投与時間、投与経路、使用される特定の化合物の排泄速度；治療期間；使用される特定の化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物など、医療分野で周知の因子を含む種々の因子に依存するだろう。
ヒト又は他の動物に単回用量又は分割用量で投与される本発明の化合物の１日用量合計は、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重又はそれ以上、通常は０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重であってもよい。単回投与組成物は、１日用量を構成するために、そのような量又はその約数を含んでいてもよい。一般に、本発明の治療レジメンは、このような治療を必要とする患者に、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の化合物（１つ以上）を１日に１回又は複数回投与することを含む。
本明細書に記載の本発明の化合物は、例えば、注射、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内又は皮下投与；又は経口的に、口腔内に、鼻腔内に、経粘膜的に、局所的に、眼科用製剤で、又は吸入によって投与することができ、投薬量は、約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、又は１ｍｇ〜１０００ｍｇ／投与量の範囲を、４〜１２０時間ごと、又は特定の薬物の必要性に従って投与することができる。本明細書中の方法は、所望の効果又は述べられている効果を達成するための有効量の化合物又は化合物組成物の投与を想定する。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日当たり約１〜約６回、又は連続注入として投与される。このような投与を、慢性又は急性の治療として使用することができる。単一剤形を製造するために薬学的賦形剤又は担体と組み合わせることができる活性成分の量は、治療する宿主及び特定の投与様式に依存して変化するだろう。典型的な製剤は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。又は、このような製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有していてもよい。
上に列挙した量よりも低い用量又は高い用量が必要となる場合がある。任意の特定の患者のための具体的な投与量及び治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、疾患、状態又は症状の重篤度及び経過、疾患、状態又は症状に対する患者の素因、治療する医師の判断を含め、種々の因子に依存するだろう。
患者の状態が改善されたら、必要に応じて、本発明の化合物、組成物又は組み合わせの維持用量を投与してもよい。続いて、投薬量又は投与頻度、又はその両方を、症状の関数として、症状が所望のレベルまで軽減されたときに、改善された状態が維持されるレベルまで下げることができる。しかし、患者は、疾患症状の再発時に長期間にわたる断続的治療を必要とすることがある。
本発明の組成物が、本明細書に記載の式の化合物と１つ以上のさらなる治療薬剤又は予防薬剤との組み合わせを含む場合、化合物とさらなる薬剤は、両方とも、単剤療法のレジメンで通常投与される投薬量の約１〜１００％、好ましくは約５〜９５％の量で存在すべきである。さらなる薬剤は、複数回投与レジメンの一部として、本発明の化合物とは別々に投与することができる。又は、これらの薬剤は、単一組成物中で本発明の化合物と一緒に混合された単一剤形の一部であってもよい。
上述の「さらなる治療薬剤又は予防薬剤」としては、限定されないが、免疫治療（例えばインターフェロン）、治療用ワクチン、抗線維化剤、抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド又はＮＳＡＩＤ、気管支拡張剤、例えば、β２アドレナリン作動性アゴニスト及びキサンチン（例えば、テオフィリン）、粘液溶解剤、抗ムスカリン剤、抗ロイコトリエン、細胞接着阻害剤（例えばＩＣＡＭアンタゴニスト）、酸化防止剤（例えばＮ−アセチルシステイン）、サイトカインアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、肺表面活性剤及び／又は抗菌剤及び抗ウイルス剤（例えば、リバビリン及びアマンチジン）が挙げられる。本発明による組成物は、遺伝子補充療法と組み合わせて使用することもできる。
ＨＢＶのための併用療法と交代療法
ＨＩＶ、ＨＢＶ及びＨＣＶの薬剤耐性変異体は、抗ウイルス剤による長期治療後に出現し得ることが認識されている。薬物耐性は、最も典型的には、ウイルス複製に使用される酵素、最も典型的には、ＨＩＶの場合には、逆転写酵素、プロテアーゼ又はＤＮＡポリメラーゼ、ＨＢＶの場合には、ＤＮＡポリメラーゼ、又はＨＣＶの場合には、ＲＮＡポリメラーゼ、プロテアーゼ又はヘリカーゼなどのタンパク質をコードする遺伝子の変異によって起こる。最近、ＨＩＶ感染に対する薬物の有効性は、第２の、及びおそらく第３の、主な薬物によって引き起こされる異なる変異を誘発する抗ウイルス性化合物と組み合わせて、又はこれと交互に上述の化合物を投与することによって延長され、増強され、又は回復させることができることが示されている。上述の化合物を組み合わせて使用することができ、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ＴＬＲ−７アゴニスト又はＴＬＲ−９アゴニストなどのＴＬＲ調整剤、治療用ワクチン、特定の細胞ウイルスＲＮＡセンサーの免疫アクチベーター、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド組み立て調整剤、別個の機構又は未知の機構の抗ウイルス性化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。又は、薬物の薬物動態、生体内分布、又は他のパラメータは、そのような併用療法又は交代療法によって変更することができる。一般に、併用療法は、ウイルスに複数の同時のストレスを誘発するため、交代療法よりも一般に好ましい。
ＨＢＶを治療するための併用療法又は交代療法のための好ましい化合物としては、３ＴＣ、ＦＴＣ、Ｌ−ＦＭＡＵ、インターフェロン、アデフォビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン（Ｌ−ｄＴ）、バルトルシタビン（３’−バリニルＬ−ｄＣ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−グアニン（ＤＸＧ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰＤ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−６−クロロプリン（ＡＣＰ）、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ロブカビル、ガンシクロビル、リバビリンが挙げられる。
本発明は、様々な好ましい実施形態に関して記載されているが、これに限定することを意図したものではなく、むしろ、当業者は、本発明の精神及び添付の特許請求の範囲内にある変更及び改変を行うことができることを認識しているだろう。
略語
スキーム及び例の記載で使用可能な略語は、以下の通りである。アセチルについてＡｃ；酢酸についてＡｃＯＨ；アゾビスイソブチロニトリルについてＡＩＢＮ；２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルについてＢＩＮＡＰ；ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボナートについてＢｏｃ２Ｏ；ｔ−ブトキシカルボニルについてＢｏｃ；１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルボニルについてＢｐｏｃ；ベンゾイルについてＢｚ；ベンジルについてＢｎ；ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ヒドロキシカルバマートについてＢｏｃＮＨＯＨ；カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドについてｔ−ＢｕＯＫ；水素化トリブチルスズについてＢｕ３ＳｎＨ；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートについてＢＯＰ；塩化ナトリウム水溶液について、ブライン（ｂｒｉｎｅ）；Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミドについてＢＳＡ；カルボニルジイミダゾールについてＣＤＩ；ジクロロメタンについてＣＨ２Ｃｌ２；メチルについてＣＨ３；アセトニトリルについてＣＨ３ＣＮ；炭酸セシウムについてＣｓ２ＣＯ３；塩化銅（Ｉ）についてＣｕＣｌ；ヨウ化銅（Ｉ）についてＣｕＩ；ジベンジリデンアセトンについてｄｂａ；ジフェニルホスフィノブタンについてｄｐｐｂ；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エンについてＤＢＵ；Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドについてＤＣＣ；ジエチルアゾジカルボキシラートについてＤＥＡＤ；ジイソプロピルアゾジカルボキシラートについてＤＩＡＤ；Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンについてはＤＩＰＥＡ又は（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ；１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オンについて、デス−マーチンペルヨージナン；４−ジメチルアミノピリジンについてＤＭＡＰ；１，２−ジメトキシエタンについてＤＭＥ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドについてＤＭＦ；ジメチルスルホキシドについてＤＭＳＯ；ジ（ｐ−メトキシフェニル）−フェニルメチル又はジメトキシトリチルについてＤＭＴ；ジフェニルホスホリルアジドについてＤＰＰＡ；Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドについてＥＤＣ；Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩についてＥＤＣ ＨＣｌ；酢酸エチルについてＥｔＯＡｃ；エタノールについてＥｔＯＨ；ジエチルエーテルについてＥｔ２Ｏ；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートについてＨＡＴＵ；塩化水素についてＨＣｌ；１−ヒドロキシベンゾトリアゾールについてＨＯＢＴ；炭酸カリウムについてＫ２ＣＯ３；ｎ−ブチルリチウムについてｎ−ＢｕＬｉ；ｉ−ブチルリチウムについてｉ−ＢｕＬｉ；ｔ−ブチルリチウムについてｔ−ＢｕＬｉ；フェニルリチウムについてＰｈＬｉ；リチウムジイソプロピルアミドについてＬＤＡ；リチウム ２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジナートについてＬｉＴＭＰ；メタノールについてＭｅＯＨ；マグネシウムについてＭｇ；メトキシメチルについてＭＯＭ；メシル又はＳＯ２−ＣＨ３についてＭｓ；メタンスルホン酸無水物又はメシル酸無水物についてＭｓ２Ｏ；ｔ−ブチルメチルエーテルについてＭＴＢＥ；ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドについてＮａＮ（ＴＭＳ）２；塩化ナトリウムについてＮａＣｌ；水素化ナトリウムについてＮａＨ；重炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムについてＮａＨＣＯ３；炭酸ナトリウムについてＮａ２ＣＯ３；水酸化ナトリウムについてＮａＯＨ；硫酸ナトリウムについてＮａ２ＳＯ４；重亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸水素ナトリウムについてＮａＨＳＯ３；チオ硫酸ナトリウムについてＮａ２Ｓ２Ｏ３；ヒドラジンについてＮＨ２ＮＨ２；重炭酸アンモニウムについてＮＨ４ＨＣＯ３；塩化アンモニウムについてＮＨ４Ｃｌ；Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシドについてＮＭＯ；過ヨウ素酸ナトリウムについてＮａＩＯ４；ニッケルについてＮｉ；Ｎ−フルオロベンゼン−スルホンイミドについてＮＳＦＩ；ヒドロキシルについてＯＨ；終夜についてｏ／ｎ；四酸化オスミウムについてＯｓＯ４；ｐ−トルエンスルホン酸についてＰＴＳＡ；ピリジニウム ｐ−トルエンスルホナートについてＰＰＴＳ；テトラブチルアンモニウムフルオリドについてＴＢＡＦ；トリエチルアミンについてＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ；トリエチルシリルについてＴＥＳ；塩化トリエチルシリルについてＴＥＳＣｌ；トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホナートについてＴＥＳＯＴｆ；トリフルオロ酢酸についてＴＦＡ；テトラヒドロフランについてＴＨＦ；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレン−ジアミンについてＴＭＥＤＡ；トリフェニル−ホスフィンについてＴＰＰ又はＰＰｈ３；２，２，２−トリクロロエチルカルボニルについてＴｒｏｃ；トシル又はＳＯ２−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３についてＴｓ；トシルスルホン酸無水物又はトシル酸無水物についてＴｓ２Ｏ；ｐ−トリルスルホン酸についてＴｓＯＨ；パラジウムについてＰｄ；フェニルについてＰｈ；二水素ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニト−κＰ）パラジウム酸（ＩＩ）についてＰＯＰｄ；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）についてＰｄ２（ｄｂａ）３；テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）についてＰｄ（ＰＰｈ３）４；ｔｒａｎｓ−ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）についてＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２；白金についてＰｔ；ロジウムについてＲｈ；室温についてｒｔ；ルテニウムについてＲｕ；超臨界流体クロマトグラフィーについてＳＦＣ；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルについてＴＢＳ；トリメチルシリルについてＴＭＳ；又はトリメチルシリルクロリドについてＴＭＳＣｌ。
合成方法
本発明の化合物及びプロセスは、本発明の化合物を調製することができる方法を例示する以下の合成スキームに関連して、よりよく理解されるであろう。これらのスキームは例示目的であり、本発明の範囲を限定することを意味しない。合成方法の一般的な範囲から逸脱することなく、等価、同様、又は適切な溶媒、試薬又は反応条件を、特定の溶媒、試薬又は反応条件と置き換えてもよい。所定の反応はＷＯ２０１７／１３６４０３号に一般に記載されたように実施されてもよい。
式Ｉの化合物は、当業者に知られている化学変換を用いて、種々の場合により置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、又は縮合した二環アリール又はヘテロアリール前駆体からのいくつかの異なる合成経路によって調製することができる。戦略的に、式Ｉの化合物を構築して、右端にスルホニル基を形成し、続いて左端にＡ基を形成してもよい。又は、式Ｉの化合物を構築して、左端にＡ基を形成した後、右端にスルホニル基を形成してもよい。スルホンの調製は、スルフィドの酸化（Ｋ．Ｓｃｈａｎｋ，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｓｕｌｆｏｎｅｓ ａｎｄ Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８，Ｃｈａｐ．７にまとめられている）又は低価数の硫黄種、例えば、スルフィン酸塩のアルキル化／アリール化（Ｇ．Ｌｉｕ，Ｃ．Ｆａｎ，Ｊ．Ｗｕ，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１５，１３，１５９２にまとめられている）によって実現することができる。スルフィドは、チオール前駆体から、有機ハロゲン化物又はスルホン酸エステルへの求核置換を介し、又はエポキシド、アジリジン又は不飽和基質への求核付加によって（Ｇ．Ｓｏｌｌａｄｉｅ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，Ｖｏｌ ６，１３３にまとめられている）、又は不飽和基質へのチオールのラジカル付加によって合成することができる。スルフィン酸塩は、ハロゲン化スルホニルの還元（Ｓｃｈｕｂａｒｔ，Ｒ．Ｓｕｌｆｉｎｉｃ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，６７７にまとめられている）によって、又はハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールの遷移金属触媒反応（Ａ．Ｓｈａｖｎｙａ，Ｓ．Ｓ．Ｃｏｆｆｅｙ，Ａ．Ｃ．Ｓｍｉｔｈ，Ｖ．Ｍａｓｃｉｔｔｉ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１３，１５，６２２６）によって、又はボロン酸とメタ重亜硫酸カリウムとの反応（Ａ．Ｓｈａｖｎｙａ，Ｋ．Ｄ．Ｈｅｓｐ，Ｖ．Ｍａｓｃｉｔｔｉ，Ａ．Ｃ．Ｓｍｉｔｈ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１５，５４，１３５７１）によって入手可能である。スルホン化合物は、強塩基を用いた脱プロトン化、その後、反応剤であるアニオンと求電子剤（例えば、有機ハロゲン化物、アルデヒド、ケトン、求電子ハロゲン化試薬、又は不飽和基質、例えばマイケル付加アクセプターとの反応によってさらに官能基化されてもよい。三級スルホンは、一級スルホンから、２回の逐次的な脱プロトン化とアニオン求核反応によって調製されてもよい。アミド結合は、酸ハロゲン化物又は酸無水物とアミンとの反応によって、又はカップリング試薬（例えばＤＣＣ、ＥＤＣ又はＨＡＴＵ）の存在下でのカルボン酸とアミンとの直接カップリングのいずれかによって形成することができる。
スキーム１に示すように（Ｘ、Ｙ及びＲは先に定義した通りである）、ＬＧ１、ＬＧ２は、それぞれの場合に、脱離基であり、それぞれ独立して、ハロゲン、トシラート、メシラート及びトリフラートから選択される。ある手法では、場合により置換されていてもよいアリールアミン又はヘテロアリールアミン１−１は、溶媒（例えば、限定されないが、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はこれらの混合物）中、場合により塩基（例えば、限定されないが、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ又はピリジン）存在下、種々の酸塩化物１−２と選択的に反応し、種々のアミド中間体１−３を与えることができる。次いで、１−３を、還元剤（例えば、限定されないが、トリフェニルホスフィン、ＳｎＣｌ２、Ｓｎ／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＨＣｌ又はＰｄ／ＨＣＯＯＨ）で処理し、チオール中間体１−４を得て、これを求核交換様式で、場合により塩基（例えば、限定されないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡ）存在下、中間体１−５と反応させ、スルフィド中間体を得て、これを、適切な溶媒中、酸化剤（例えば、限定されないが、過酸化水素、メタ−クロロ過安息香酸、過安息香酸又はｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド）存在下、式ＩＩａの化合物に変換する。又は、カルボン酸エステル１−６は、上に記載したのと同様の化学を用いて、又は有機金属薬剤（Ｒ−Ｍ、ＭはＭｇ種又はＺｎ種である）による求核置換によってスルホン中間体１−７に変換される。１−７を塩基（例えば、限定されないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）で鹸化し、カルボン酸１−８を得ることができる。酸１−８を、カップリング剤（例えば、限定されないが、ＤＣＣ、ＥＤＣ又はＨＡＴＵ）存在下、適切な溶媒中、場合により塩基（例えば、限定されないが、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ又はピリジン）存在下、アミン１−１と反応させ、式ＩＩａの化合物を得ることができる。
式ＩＩｂの化合物の調製は、以下のスキーム２に記載されている。アルデヒド２−１をＴＭＳＣＦ３と反応させ、トリフルオロエチルアルコール２−２を得て、これを塩基（例えばＤＩＰＥＡ）存在下、Ｔｆ２Ｏと反応させることによって、トリフラートに変換し、その後、アミンＸ−ＮＨ２と置き換え、式ＩＩｂの化合物を得る。
アミノオキセタニル部分を含む式ＩＩｃの化合物の合成は、スキーム３に例示されている。アリールアミン又はヘテロアリールアミン３−１を、酸（例えば、酢酸又はｐ−ＴｓＡ）存在下、オキセタン−３−オンと縮合させ、イミン３−２を得て、これを求核剤３−３（ここで、Ｍ１は、限定されないが、ホウ酸／エステル、有機スズ、有機亜鉛、有機リチウム又は有機マグネシウム部分に関連するものを含む、有機金属種である）で処理し、式ＩＩｃの化合物を得る。
スキーム４に示すように、式ＩＩｄの化合物は、式ＩＩａの化合物から調製されてもよい。ＩＩａを、塩基（例えば、限定されないが、ＮａＨ又はＬＤＡ）存在下、臭化ベンジルと反応させ、化合物４−１を得て、これを塩化オキサリルと反応させることによって化合物４−２に変換し、その後、フッ素化剤（例えば、限定されないが、ＤＡＳＴ、ＳＦ４又はＥｔ３Ｎ−ＨＦ）で処理してもよい。化合物４−２を、適切な触媒（例えば、限定されないが、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ２又はＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ）存在下、水素ガスで処理し、式ＩＩｄの化合物を得てもよい。
適切な操作及び任意の化学的官能基の保護により、式Ｉの化合物の合成は、上述の方法及び実験の章に記載された方法と類似の方法によって達成されることが理解されるであろう。適切な保護基は、限定されるものではないが、Ｔ Ｗ Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ Ｅｄ（１９９９），Ｊ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓに見出されるものであり得る。
限定されないが、要約、文献、雑誌、刊行物、テキスト、論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許及び特許刊行物を含め、本明細書に引用される全ての参考文献は、印刷中であるか、電子的なもの、コンピュータ読み取り可能な記憶媒体又は他の形態であるかによらず、その全体が明示的に参考として組み込まれる。
開示された実施形態に対する様々な変更及び改変は当業者には明らかであり、このような変更及び改変は、限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤及び／又は方法に関連するものを含み、本発明の精神及び添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされてもよい。
本発明は、様々な好ましい実施形態に関して記載されているが、これに限定することを意図したものではなく、むしろ、当業者は、本発明の精神及び添付の特許請求の範囲内にある変更及び改変を行うことができることを認識しているだろう。
例
本発明の化合物及びプロセスは、単なる説明であることを意図しており、本発明の範囲を限定するものではない以下の例に関連して、よりよく理解されるであろう。開示された実施形態に対する様々な変更及び改変は当業者には明らかであり、このような変更及び改変は、限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤及び／又は方法に関連するものを含み、本発明の精神及び添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされてもよい。
中間体１
工程中間体１ａ．ＳＯＣｌ２（５．０ｍＬ）中の４−クロロ−３−（クロロスルホニル）−安息香酸（０．８６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物を加熱し、一晩環流させた。これを濃縮して所望の粗生成物を得て、これを次の工程に直接使用した。
工程中間体１ｂ．トルエン（１０ｍＬ）中の工程中間体１ａからの化合物（０．９１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び３，４，５−トリフルオロアニリン（０．４９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を９０℃で一晩撹拌した。これを濃縮して所望の化合物の粗物質を得て、これを次の工程に直接使用した。
工程中間体１ｃ．トルエン（１２ｍＬ）中の工程中間体１ｂからの化合物（０．８９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を８０℃で４時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（０．４９ｇ、７１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３１６．０，３１８．０［Ｍ−Ｈ］−．
中間体２
工程中間体２ａ．アセトニトリル（８９ｍｌ）中の２−メチレンプロパン−１，３−ジイルジアセタート（２．６９ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２１０ｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（０．９８３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及び１−（シクロペンタ−１ーエン−１−イル）ピロリジン（３．１９ｍｌ、２１．８６ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃まで加熱し、６５℃で１８時間維持した。水（４５ｍｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。飽和塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物（１．５３ｇ、収率７１．９％）を無色油状物として得た。
工程中間体２ｂ．ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の工程中間体２ａからの化合物（４１．７２５ｇ、３０６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、続いてＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、９２ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、水（３．４ｍＬ）、ＮａＯＨ（１Ｍ、３．４ｍＬ）及び水（１０．２ｍＬ）でクエンチした。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮し、所望の化合物の粗物質（４８．４ｇ、９７％、１５％ＴＨＦｗ／ｗ含有する）を得て、これを次の工程に使用した。
工程中間体２ｃ．工程中間体２ｂからの化合物（５０．７ｇ，３６７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（６２．４ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）中に０℃で撹拌したところにＴＢＳＣｌ（６６．３ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をヘキサンで希釈し、混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過及び濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（１０１．０ｇ，１００％）。
工程中間体２ｄ．室温でジオキサン−水（１．１Ｌ／０．３６Ｌ）中の工程中間体２ｃからの懸濁物化合物（１０１ｇ、３６８ｍｍｏｌ）に、２，６−ジメチルピリジン（８６ｍｌ、７３５ｍｍｏｌ）、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（１．８７ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（２８０ｇ、１．３１ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＭＢＴＥで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の生成物を白色固体（１００ｇ、９９％）として得た。
工程中間体２ｅ．ＭＴＢＥ（１．２Ｌ）中の工程中間体２ｄの化合物（１１８．５ｇ、４６６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＬｉＢＨ４（３１４ｍＬ、６２９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＭＢＴＥで抽出し、水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した（１１７ｇ、９８％、１０：１ ｄｒ所望の異性体を支持）。
工程中間体２ｆ．トルエン（５ｍｌ）中の工程中間体２ｅ（３１５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び工程１ｃからの化合物（３９０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これに、２−（トリブチル−ｌ５−ホスファニリデン）アセトニトリル（０．８１ｍｌ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で６０時間撹拌した。室温に冷却し、ＭＢＴＥで希釈し、ＮａＯＨ（０．５Ｎ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカカラムから所望の化合物を得た（３６２ｍｇ、５３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５５４．１５，５５６．１５［Ｍ−Ｈ］−．
工程中間体２ｇ．室温でＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中の工程中間体２ｆからの化合物（０．５３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の懸濁物に濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。これを高減圧下で濃縮し、大部分のＭｅＯＨを除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、１０％Ｋ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させ、所望の生成物を白色固体として得た（０．３３ｇ、７８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４４０．０７，４４２．０７［Ｍ−Ｈ］−．
工程中間体２ｈ．工程中間体２ｇからの化合物（１．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ＩＢＸ（４．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３及び数滴のＥｔ３Ｎを加え、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．６５ｇ、９２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４７０．０４，４７２．０４［Ｍ−Ｈ］−．
中間体３
工程中間体３ａ．０℃でＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の中間体２（１．７６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．７６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（１．３６ｇ、７５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４５２．０７，４５４．０７［Ｍ−Ｈ］−．
工程中間体３ｂ．工程中間体３ａからの化合物（７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を撹拌し、これに、ＮＨ４Ｃｌ（１７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（４４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、次いで６０℃で２４時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体として得た（７３ｍｇ、８８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４９５．０８，４９７．０８［Ｍ−Ｈ］−．
工程中間体３ｃ．工程中間体３ｂからの化合物（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．２７ｇ、７７％、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３及び数滴のＥｔ３Ｎを加え、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体として得た（０．２１ｇ、９８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５２７．０７，５２９．０７［Ｍ−Ｈ］−．
工程中間体３ｄ．ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の例２５７（５４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（ＭｅＯＨで洗浄、５０ｍｇ）を添加した。水素で満たされた風船を導入した。これを室温で２時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、表題化合物（４４０ｍｇ、８６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５０１．０８，５０３．０８［Ｍ−Ｈ］−．
中間体４
工程中間体４ａ．０℃で無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の工程中間体２ｂからの化合物（７．７ｇ、ＴＨＦ中７７．１８％、４３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（７．９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（１４．４ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で０．５時間維持した後、乾固するまで濃縮した。残渣をヘキサン（７０ｍＬ）に溶解した。溶液をＨＣｌ（０．５Ｍ）、水、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。これをシリカゲル層で濾過し、ヘキサン（３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、無色油状物（１６．８ｇ、９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１３（ｔ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｄ，２Ｈ），２．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０４（ｄｄ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）．
工程中間体４ｂ．室温でアセトン−水（４．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中の工程中間体４ａからの化合物（２．１０１ｇ、５ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン４−オキシド（０．７０３ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物に酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（０．６２８ｍＬ、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％）を添加し、室温で一晩撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。これを分配した（ＥｔＯＡｃ／水）。有機物を１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過後、粗物質を濃縮して、所望の生成物を得た（２．２４ｇ、９９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．０３（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９９（ｄｄｄ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）．
工程中間体４ｃ．室温でＴＨＦ（４ｍＬ）中の工程中間体４ｂからの化合物（１．８４ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０６３ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の懸濁物を脱気し、続いてこれにカリウム ｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、５．３２ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加した。５分で、ＴＨＦ（９ｍＬ）中の工程１ｃからの化合物（２．２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２４時間撹拌した。冷却後、これをＭＢＴＥ（６０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＭＴＢＥで洗浄した。合わせた溶液を０．５Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。これを短いシリカプラグ（シリカゲル１０ｇ）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を高減圧下で濃縮し、粗物質２．５ｇ（１１０％）を得た。
工程中間体４ｄ．工程中間体４ｃからの化合物（１．８０ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７７ｗｔ％，２．１４ｇ，９．５４ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で２０時間撹拌し、ＮａＳ２Ｏ３水溶液（３ｍＬ）を加え、ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。減圧して白色固体を採取し、ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄した。混合物をさらにＭｅＯＨから再結晶して表題化合物を得た（１．７ｇ，８７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５０２．０７，５０４．０７［Ｍ−Ｈ］−．
中間体５
中間体４からの化合物（２．００ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．４７ｍＬ，１９．８４ｍｍｏｌ），及びＤＭＳＯ（６．２ｍｌ，８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍｌ）混合物にＳＯ３ピリジン錯体（１．８９５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），ろ過及び濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ（シリカ，ヘキサン／アセトン）、表題化合物を得た（１．５９ｇ，３．１８ｍｍｏｌ，収率８０％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５００．０５，５０２．０５［Ｍ−Ｈ］−．
中間体６
中間体１に記載の手順と同様の手順を用いて表題化合物を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２９７．９９，２９９．９９［Ｍ−Ｈ］−．
例１
工程１ａ．ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の中間体３（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０５１ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル／水）で精製し、所望の化合物を白色固体（２０ｍｇ、２９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６９８．１９，７００．１９［Ｍ−Ｈ］−．
工程１ｂ．工程１ａからの化合物（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で３時間撹拌し、濃縮し、表題化合物を白色固体（１４ｍｇ、９９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５９８．１４，６００．１４［Ｍ−Ｈ］−．
工程１ｃ．工程１からの化合物（１２ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．１ｍＬの３７％水溶液）、及びＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ，０．０１９ｍｍｏｌ）、並びに数滴の酢酸のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２ｍｇ，０．０５７ｍｍｏＬ）を加えた。それを室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。それをＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過及び濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，アセトニトリル／水）で精製して、表題化合物を白色固体として得た（８．２ｍｇ，７１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６１２．１２，６１４．１２［Ｍ−Ｈ］−．
例３
中間体４からの化合物（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及びスルファモイルクロリド（８．５ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液にＴＥＡ（４滴）を室温で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。それを濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム，アセトニトリル／水）で精製して、表題化合物を得た（１３．５ｍｇ，３８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５８１．０４，５８３．０４［Ｍ−Ｈ］−．
例４
工程４ａ．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体２（８８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、プロプ−１−エン−１−イルマグネシウムクロリド（０．５Ｍ、１２ｍＬ）を添加し、その温度で溶液を３０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。これをＥｔＯＡｃで抽出し、有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、所望の化合物Ｚ−異性体を白色固体（２５２ｍｇ、収率２６％）として、及びＥ−異性体（５９６ｍｇ、６１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５０２．０９，５０４．０７［Ｍ−Ｈ］−．
工程４ｂ．アセトン（５ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の工程４ａのＺ−異性体（２５２ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（１２３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中４％、０．０６６ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄し、濃縮した。この粗物質をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。ｍ−ＣＰＢＡ（７７重量％、２３４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３水溶液及びＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させて濃縮した。粗物質を熱ＭｅＯＨから結晶化させ、表題化合物を白色固体（２２３ｍｇ、７８％、ラセミ体）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５４６．０６，５４８．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例５
工程４ｂに記載に同様の類似の手順にしたがって、４ａのＥ異性体から表題化合物（ラセミ、白色固体）を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５４６．０６，５４８．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例６
工程６ａ．工程中間体２ｂ（１．４００ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）及び中間体６（０．９２２ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）混合物にトリフェニルホスフィン（１．７１５ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、ＤＩＡＤ（１．１８１ｍｌ，６．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を９５℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、直接カラムクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色結晶として所望の生成物を得た（１．７６０ｇ，９０％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４１８．０７，４２０．０６［Ｍ−Ｈ］−．
工程６ｂ．室温でＴＨＦ（４０ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）中の工程６ａからの化合物（１．７６０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の透明な溶液にＮＭＯ（２．４５５ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて四酸化オスミウム（水中４重量％、１．６４４ｍｌ、０．２１０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。追加の四酸化オスミウム（水中４重量％、１．６４４ｍｌ、０．２１０ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加して反応をクエンチした。室温で２０分後、混合物をＴＨＦで希釈した。水層をＴＨＦで逆抽出した（１回）。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留固体を沸騰ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）から再結晶化させ、所望の生成物を白色結晶として得た（１．６２０ｇ、８０％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４８４．０４，４８６．０４［Ｍ−Ｈ］−．
工程６ｃ．０℃で冷却したＤＣＭ（８ｍｌ）及びＤＭＳＯ（４．２４ｍｌ）中の工程６ｂからの化合物（１．３２０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．４６７ｍｌ、１４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体（１．３４０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで希釈し、次いで０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２回）、水（１回）、及びブライン（１回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体をＤＣＭ／ＴＨＦ（１／１）に溶解し、短いカラム（シリカ、ヘキサン／ＴＨＦ）で濾過することにより精製し、所望の生成物をオフホワイト色の泡として得た（１．４２０ｇ、定量的収率）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４８２．０４，４８４．０４［Ｍ−Ｈ］−．
工程６ｄ．工程６ｃからの化合物（０．１５０ｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍｌ）及び７Ｎアンモニア／メタノール（１．３２８ｍｌ，９．３０ｍｍｏｌ）溶液にグリオキサール（水中４０％，０．０７１ｍｌ，０．６２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生じた溶液を室温で終夜撹拌した。混合物から揮発物を除去した。残った溶液を直接ＨＰＬＣ（４０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、白色固体として表題化合物を得た（４２．０ｍｇ，２６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５２０．０７，５２２．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例７
工程７ａ．−７８℃で冷却したＴＨＦ（４ｍｌ）中の工程６ｃからの化合物（０．１２０ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、０．４１３ｍｌ、１．２４０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。追加の臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、０．４１３ｍｌ、１．２４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、室温まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物をＴＨＦ及び水で希釈した。有機層をブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（４ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（水中４０〜９０％ＡＣＮ）により精製し、表題化合物を白色固体（３９．０ｍｇ、３１％、ラセミ体）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４９８．０７，５００．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例９
工程９ａ．エチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（６７３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をＮａＨ（６０％ｗ／ｗ，１２０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）で室温で３０分間処理し、中間体５（５０２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で終夜撹拌した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），ろ過及び濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ（シリカ，ヘキサン／アセトン）、所望の化合物を得た（２８０ｍｇ，４９％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５７０．０９，５７２．０９［Ｍ−Ｈ］−．
工程９ｂ．工程９ａ（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（１６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、２度目のＮａＢＨ４（２０ｍｇ）を加えた。それをさらに３時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過及び濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム，アセトニトリル／水）で精製して、表題化合物を得た（１３．５ｍｇ，３８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５３０．０８，５３２．０８［Ｍ−Ｈ］−．
例１０
工程１０ａ．０℃で、トリエチルホスホノアセタート（０．５２０ｍｌ、２．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（０．１０４ｇ、６０％、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。中間体２からの化合物（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（０．５０ｇ、９８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５０８．１０，５１０．１０［Ｍ−Ｈ］−．
工程１０ｂ．−７８℃で、工程１０ａからの化合物（０．３２ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＤｉｂＡＬ−Ｈ（２．５ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ溶液、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物を酒石酸カリウムナトリウム水溶液で３時間処理し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（１３２ｍｇ、４５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４６６．０６，４６８．０７［Ｍ−Ｈ］−．
工程１０ｃ．室温でアセトン（３．０ｍＬ）中の工程からの化合物（４３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（６４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、四酸化オスミウム（０．５８ｍｌ、水中４％、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。これをＮａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、３Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物（１８ｍｇ、３７％ラセミ体）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５７８．０７，５８０．０７［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
例１１
工程１１ａ．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体２（８８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ３．７５ｍｌ中１．６Ｍ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。これをＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。１０ｍＬに濃縮した後、混合物を高減圧下で濾過して、所望の生成物（６１６ｍｇ、６６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４６６．０８，４６８．０８ ［Ｍ−Ｈ］−．
工程１１ｂ．ＴＨＦ（２ｍＬ）中の工程１１ａ（９４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７７重量％、２２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３水溶液及びＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした後、これをＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させて濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、所望の化合物を白色固体（７５ｍｇ、収率７３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５１４．０８，５１６．０８［Ｍ−Ｈ］−．
工程１１ｃ．ＤＭＦ（１ｍＬ）中の工程１１ｂ（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（２９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で一晩撹拌した。冷却後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濃縮後、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水）溶出液により精製し、表題化合物を白色固体（１３．５ｍｇ、３８％、ラセミ体）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５５７．０４，５５９．０４［Ｍ−Ｈ］−．
例１４
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の中間体３（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（１４．４３μｌ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を白色固体（１４ｍｇ、２３％、単一エナンチオマー）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５９９．１２５，６０１．１２２［Ｍ−Ｈ］−．
例１８
室温でＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体３（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５２．１μｌ、０．２９８ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（１８．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６８．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４日間撹拌した。これを分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物を白色固体（６５ｍｇ、７１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６０９．１４，６１１．１４［Ｍ−Ｈ］−．
例１９
室温でアセトン／水（２．０／０．２ｍＬ）中の例１８の化合物からの化合物（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（２３ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の混合物を、四酸化オスミウム（０．０４２ｍｌ、水中４％、０．００６５ｍｍｏｌ）で室温で１６時間処理した。これをＮａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、３Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物（２６ｍｇ、６１％、単一異性体、立体化学は未決定）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６４３．１５，６４５．１５［Ｍ−Ｈ］−．
例２０
工程２０ａ．０℃でＴＨＦ（１６ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．６８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の中間体２（２．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で２０時間撹拌した。これをＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（２．０８ｇ、８９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４６６．１３，４６８．１３［Ｍ−Ｈ］−．
工程２０ｂ．室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程２０ａからの化合物（１．１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。これを高減圧下で濃縮し、ＴＨＦの大部分を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、１０％Ｋ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の化合物（０．９５ｇ、８９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４５２．０７，４５４．０７［Ｍ−Ｈ］−．
工程２０ｃ．０℃でＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の工程２０ｂからの化合物（０．２７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ビニルマグネシウム（２．３７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物をジアステレオマー混合物（５０ｍｇ、１７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４８０．０８，４８２．０８［Ｍ−Ｈ］−．
工程２０ｄ．室温でアセトン（３．０ｍＬ）中の工程２０ｃからの化合物（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（７３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、四酸化オスミウム（０．６６ｍｌ、水中４％、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。これをＮａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、３Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｃ１８カラム及び溶出液としてアセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物をジアステレオマーの混合物（２１ｍｇ、３７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５４６．０６，５４８．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例２１
工程２１ａ．−７８℃でＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−メチルブト−３−イン−２−オール（０．１１５ｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）の透明な溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．６Ｍ、１．０９１ｍｌ、２．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた透明な溶液を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中の中間体２（０．１５０ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、室温まで温め、室温で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層をブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物を黄色固体（０．１５２ｇ、８５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５２２．１１，５２４．１１［Ｍ−Ｈ］−．
工程２１ｂ．室温で酢酸エチル（１２ｍｌ）中の工程２１ａからの化合物（１４０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、リンドラー触媒（１１４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁物をＨ２風船で室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは約２０％の変換を示した。混合物をセライトの短いパッドで濾過した。濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）により精製し、所望の生成物を白色固体（２３．５ｍｇ、１７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５２４．１１，５２６．１１［Ｍ−Ｈ］−．
工程２１ｃ．室温でＴＨＦ（２．８０ｍｌ）及び水（０．２００ｍｌ）中の工程２１ｂからの化合物（２３．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の透明な溶液に、ＮＭＯ（２６．２ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて四酸化オスミウム（水中４％、０．０５７ｍｌ、８．９４μｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で週末にかけて撹拌した後、５５℃で２晩撹拌した。追加の四酸化オスミウム（水中４％、０．０５７ｍｌ、８．９４μｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で一晩撹拌した後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＴＨＦで希釈した。有機層をブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（水中４０〜９０％ＡＣＮ）により精製し、表題化合物を白色固体（３．５ｍｇ、１４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５５６．１２，５５８．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例２２
例１４に記載の手順にしたがって、中間体３及びシクロペント−３−エン−１−カルボン酸から表題化合物（４４ｍｇ、８４％）を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６４１．１３，６４３．１３（Ｍ＋ＨＣＯ２）−．
例２６
工程２６ａ．工程中間体３ｄに記載の手順に同様の手順にしたがって、例１１の化合物から所望の化合物を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５３１．０９，５３３．０９［Ｍ−Ｈ］−．
工程２６ｂ．工程２６ａからの化合物（５０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水（１．０／０．１ｍｌ）溶液を、ＭｓＣｌ（３８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）で室温で１時間処理した。それを真空濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，アセトニトリル／水）で精製して、表題化合物を得た（１３ｍｇ，２３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６０９．０７，６１１．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例２７
工程２７ａ．例１４に記載の手順と同様の手順を用いて、中間体３及び（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギンから所望の化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ．ｍ／ｚ＝７１５．１８，７１７．１８［Ｍ−Ｈ］−．
工程２７ｂ．工程２７ａからの化合物をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）で２時間室温で処理した。それを濃縮して、塩酸塩として白色固体として表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６１５．１２，６１７．１２［Ｍ−Ｈ−５６］−．
例２８
工程２８ａ．アドニトール（１．０ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（１．２１５ｇ，１０．５２ｍｍｏｌ）をニートで混合し、１５０℃に４時間加熱した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ（シリカ，ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）、無色ガムとして所望の化合物を得た（８８２ｍｇ，１００％）。
工程２８ｂ．アセトン（２６．３０３ｍｌ）中の工程２８ａからの化合物及び２，２−ジメトキシプロパン（３．２３ｍｌ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＴＳＡ（２５０ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で３０分間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）にかけ、所望の化合物を無色油状物（８５２ｍｇ、７４％）として得た。
工程２８ｃ．アセトニトリル（２ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の工程２８ｂからの化合物（３２７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＭＰＯ（５９ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンジアセタート（１．２１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗酸をさらに精製することなく使用した（４５４ｍｇ、５０％純度、６４％）。
工程２８ｄ．ＤＭＦ（３ｍｌ）中の中間体３（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び工程２８ｃからの化合物（１６８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ、５０％純度）の溶液に、ＥＤＣ（１１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を白色固体（１１７ｍｇ、５８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝７１７．１５３，７１９．１５１［Ｍ＋ＣＯ２Ｈ］−．
例２９
ＴＨＦ（５ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）中の例２８からの化合物（１１５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４ｍｌ、２Ｍ水溶液、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に１時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を白色固体（７６ｍｇ、７０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６７７．１１９，６７９．１１７［Ｍ＋ＣＯ２Ｈ］−．
例３２
工程３２ａ．−７８℃でＴＨＦ（３６ｍｌ）中の中間体２（３．２０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（（１−メトキシビニル）−オキシ）ジメチルシラン（１．９０５ｍｌ、８．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３ジエチルエーテラート（１．１１ｍｌ、８．７３ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、１時間かけて室温に温める。反応物をＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。粗物質をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（２．９７６ｇ、８０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５１１．８，５１３．８［Ｍ−Ｈ］−．
工程３２ｂ．ＮＭＰ（２９ｍｌ）中の工程３２ａからの材料（２．９７６ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３．８９ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ、７７％）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をメタノールと共に粉砕し、濾過して、表題化合物を白色固体（２．５０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５４４．０７６，５４６．０７４［Ｍ−Ｈ］−．
例３３
ＴＨＦ（２７ｍｌ）及びメタノール（１８ｍｌ）中の例３２の化合物（２．５０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（９．１６ｍｌ、１８．３２ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液）を添加した。これを室温で６時間撹拌した。反応物をＨＣｌ（２Ｍ、水溶液）でｐＨ３に酸性化した。粗物質をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して表題化合物（２．４０ｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４９８．０６８，５００．０６６［Ｍ−Ｈ］−．
例３４
工程３４ａ．０℃でＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の中間体２からの化合物（１．７６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．７６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（１．３６ｇ、７５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４５２．０７，４５４．０７［Ｍ−Ｈ］−．
工程３４ｂ．工程３４ａからの化合物（０．１２ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）及びシクロペント−３−エン−１−オール（０．５２３ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃で１時間加熱した後、５０℃で１６時間加熱した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物（８２ｍｇ、５７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５３６．１１，５３８．１１［Ｍ−Ｈ］−．
工程３４ｃ．室温でアセトン（２．０ｍＬ）中の工程３４ｂからの化合物（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（６５．３ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の混合物に、四酸化オスミウム（０．２９ｍｌ、水中４％、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２日間撹拌した。これをＮａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、３Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｃ１８カラム及び溶出液としてアセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、暫定的に構造が割り当てられた表題化合物（１１ｍｇ、１９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６０２．１２，６０４．１２［Ｍ−Ｈ］−．
例３５
例３４から表題化合物を単離した（１２ｍｇ，２１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６０２．１２，６０４．１２［Ｍ−Ｈ］−．
例３６
工程３６ａ．０℃でＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＮａＨ（１６０ｍｇ、６０％、４．００ｍｍｏｌ）の懸濁物に、クロチルアルコール（３４１μｌ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。工程３４ａからの化合物（１８２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。これをＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の生成物（１９５ｍｇ、９３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５２４．１１，５２６．１１［Ｍ−Ｈ］−．
工程３６ｂ．室温でアセトン（２．５ｍＬ）中の工程３６ａからの化合物（１９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（２５４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、四酸化オスミウム（１．１５ｍｌ、水中４％、０．１８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２日間撹拌した。これをＮａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、３Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｃ１８カラム及び溶出液としてアセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、暫定的に構造が割り当てられた表題化合物（３６ｍｇ、１７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５９０．１１，５９２．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例３７
工程３７ａ．ＮＭＰ（１２ｍＬ）中の工程中間体２ｇ（１．９ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の化合物の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．８９ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。これを数滴のトリエチルアミンを含むＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留固体をＭｅＯＨから再結晶化させ、所望の生成物を白色固体（１．８ｇ、８８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４７２．０６，４７４．０６［Ｍ−Ｈ］−．
工程３７ｂ．室温でＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の工程３７ａからの化合物（１．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（４．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で２０時間撹拌した。数滴のＥｔ３Ｎを含むＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の化合物（１．６５ｇ、９２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４７０．０４，４７２．０４［Ｍ−Ｈ］−．
工程３７ｃ．５〜１０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中の工程３７ｂからの化合物（１０４ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、３６７μｌ、１．１０２ｍｍｏｌ）を滴下した。追加のＴＨＦ（２．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、水、Ｎａ２ＳＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の化合物（８５ｍｇ、７９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４８６．０８，４８８．０８［Ｍ−Ｈ］−．
工程３７ｄ．室温でＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１、２．０ｍｌ）中の工程３７ｃからの化合物（３０．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の透明な溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６．５ｍｇ、６．１５μｍｏｌ）を一度に添加した。懸濁物をＨ２で３回パージし、次いでＨ２風船で室温で一晩撹拌した。次いで、懸濁物をＨ２（６０ｐｓｉ）下、室温で４時間撹拌した。追加の１０％Ｐｄ／Ｃ（１３．０ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）を添加した。懸濁物をＨ２で３回パージし、次いでＨ２（約１５ｐｓｉ）下、室温で週末にかけて撹拌した。混合物をセライトの短いパッドで濾過した。濾液から揮発物を除去した。固体残渣をＤＣＭと共に粉砕して、表題化合物を白色固体（２０．０ｍｇ、７２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４５２．１１，４５３．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例３８
工程３８ａ．室温でＴＨＦ／水（３．０／１．０ｍＬ）中の工程中間体３ａからの化合物（２１４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で６時間、ＴＦＡ（０．４０ｍＬ）で処理した。これを高減圧下で濃縮し、大部分のＴＨＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、１０％Ｋ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の化合物（０．２０ｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４７０．０８，４７２．０８［Ｍ−Ｈ］−．
工程３８ｂ．室温でＤＭＳＯ（６ｍｌ）中の工程３８ａからの化合物（０．３４０ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（０．３０３ｇ、１．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた乳白色の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層をブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を高減圧下で乾燥させ、所望の生成物を白色固体（０．３２４ｇ、９６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４６８．０５，４７０．０５［Ｍ−Ｈ］−．
工程３８ｃ．室温でｔ−ＢｕＯＨ（６．０ｍｌ）及び水（２．０ｍｌ）中の工程３８ｂからの化合物（０．３２４ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の懸濁物に、リン酸二水素カリウム（０．６５７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２−メチル−２−ブテン（１．８２６ｍｌ、１７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。亜塩素酸ナトリウム（８０％、０．７０２ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を懸濁物に一度に添加した。得られた透明な溶液を室温で１時間撹拌した。ＭＴＢＥ及び１．０Ｍ ＮａＯＨ（８ｍＬ）で希釈した。有機層をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（１回）で洗浄し、次いでブライン（１回）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を高減圧下で乾燥させ、所望の生成物を白色固体（０．３０６ｇ、９１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４８４．０５，４８６．０５［Ｍ−Ｈ］−．
工程３８ｄ．室温でアセトニトリル（３ｍｌ）中の工程３８ｃからの化合物（５０．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩（１２．１８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍｌ、０．３０９ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ＨＡＴＵ（４７．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られたわずかに乳白色の溶液を室温で一晩撹拌した。さらにＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍｌ、０．３０９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４７．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した後、５５℃で２時間撹拌した。混合物から揮発物を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物を白色固体（７．０ｍｇ、１２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５８３．１１，５８５．１１［Ｍ−Ｈ］−．
工程３８ｅ．室温でＴＨＦ（２．０ｍｌ）及び水（０．１４ｍｌ）中の３８ｄからの化合物（７．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の透明な溶液に、ＮＭＯ（７．６１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて四酸化オスミウム（０．０８３ｍｌ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃で一晩撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＴＨＦで希釈した。有機層をブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（水中４０〜９０％ＡＣＮ）により精製し、表題化合物を白色固体（３．０ｍｇ、３８％、ジアステレオマーのラセミ混合物）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６４９．１３，６５１．１３［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
例４２
工程４２ａ．室温でＣＨ２Ｃｌ２（３．７ｍＬ）中の工程８２ａからの化合物（１７３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルジアセタート（２３４μｌ、１．４７９ｍｍｏｌ）及びＧｒｕｂｂｓ−Ｈｏｖｅｙｄａ第２世代触媒（２３．１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を脱気し、２４時間還流下に維持した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（１６０ｍｇ、８０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５８４．１０，５８６．１０（Ｍ＋ＨＣＯ２）−．
工程４２ｂ．室温でＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中の工程４２ａからの化合物（２０．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１０．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で１時間維持した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、さらに精製することなく所望の生成物（１９ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５４２．１０，５４４．１０（Ｍ＋ＨＣＯ２）−．
工程４２ｃ．アセトン／Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ、４：１）中の工程４２ｂからの化合物（１８．９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（２６．７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（２９８μｌ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２日間維持した。これをＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｃ１８カラム及び溶出液としてアセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（３．９ｍｇ、１８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６０８．１０，６１０．１０（Ｍ＋ＨＣＯ２）−．
例５１
工程５１ａ．−７８℃でＴＨＦ（１５ｍｌ）中の１−メトキシ−４−（（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）ベンゼン（８０１ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の透明な溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．６Ｍ、１．８１９ｍｌ、４．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた透明な溶液を−７８℃で０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍｌ）中の中間体２（５００ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。これを室温まで温め、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層をブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物を白色固体（０．４４０ｇ、６３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６１４．１４，６１６．１４［Ｍ−Ｈ］−．
工程５１ｂ．室温で酢酸エチル（１０ｍｌ）中の工程５１ａからの化合物（０．１４０ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に、リンドラー触媒（０．０９７ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁物をＨ２風船で室温で２時間撹拌した。混合物をセライトの短いパッドで濾過した。濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物を白色固体（９６．０ｍｇ、６８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６１６．１５，６１８．１５［Ｍ−Ｈ］−．
工程５１ｃ．室温でＤＣＭ（２ｍｌ）中の工程５１ｃからの化合物（４６．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の透明な溶液に、ｐＨ７バッファー（０．４ｍｌ）を添加し、続いてＤＤＱ（３３．８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を添加した。二相混合物を室温で３時間撹拌した。これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物を白色固体（２０．２ｍｇ、５４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４９６．０９，４９８．０９［Ｍ−Ｈ］−．
工程５１ｄ．室温でＴＨＦ（５．６０ｍｌ）及び水（０．５６ｍｌ）中の工程５１ｃからの化合物（４５．６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の透明な溶液に、ＮＭＯ（５３．６ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔ−ブタノール中の四酸化オスミウム（２．５％、０．１８６ｍｌ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で４時間撹拌し、次いで５０℃で２晩撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＴＨＦで希釈した。有機層をブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（水中３０〜９０％ＡＣＮ）により精製し、表題化合物を白色固体（１５．０ｍｇ、２９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６０８．０９，６１０．０８［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
例５２
ＤＭＦ（０．９ｍｌ）中の例３３からの化合物（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、３−メチルブト−２−エン−１−アミド塩酸塩（１２．６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ、０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で２時間撹拌する。粗反応混合物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を白色固体（４０ｍｇ、７１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５９６．８，５９８．８［Ｍ−Ｈ］−．
例５６
アセトン（５ｍｌ）中の例５２（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ４（０．０８５ｍｌ、４％ｗ／ｗ水、０．０１３ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（１９．６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で４８時間撹拌し、次いでシリカ上で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を白色固体（１８ｍｇ、４３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６３０．８，６３２．８［Ｍ−Ｈ］−．
例６１
工程６１ａ．ＴＨＦ−水（１．５／０．５ｍＬ）中の例３４からの化合物（０．０３０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（８．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．０３２ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６００．１０，６０２．１０［Ｍ−Ｈ］−．
工程６１ｂ．ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１．５／０．５ｍＬ）中の工程６１ａからの化合物（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（７．５７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで０℃で３０分間撹拌した。これをＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｃ１８カラム及び溶出液としてアセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（７．６ｍｇ、２５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６０４．１３，６０６．１３［Ｍ−Ｈ］−．
例６４
工程６４ａ．氷水浴中のＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体５（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の塩化ビニルマグネシウム（１．６Ｍ、１．２５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。乾燥後（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、所望の粗化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５２８．０７，５３０．０７［Ｍ−Ｈ］−．
工程６４ｂ．アセトン（５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中の工程６４ａの粗化合物（最大０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ４（水中４％、０．１２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２日間撹拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、これをＥｔＯＡｃで抽出した後、乾燥させて濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）にかけ、表題化合物を２対のラセミ生成物の混合物（１２２ｍｇ、５７％、白色固体）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５６２．０８，５６４．０８［Ｍ−Ｈ］−．
例７０
工程７０ａ．ＤＭＦ（２．４ｍｌ）中の中間体３（１１９ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−（Ｌ）−アラニン（４９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２４ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、所望の生成物を白色固体（５４ｍｇ、３４％）として得た。
工程７０ｂ．ＴＨＦ（２ｍｌ）中の工程７０ａからの化合物（５４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍｌ、８ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、次いで蒸発させて粗生成物を得て、さらに精製することなく使用した。
工程７０ｃ．ＤＭＦ中の工程７０ｂからの化合物（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソプロピル（０．０４８ｍｌ、０．０４８ｍｍｏｌ、１Ｍトルエン）を添加した。室温で１５分間撹拌する。粗反応混合物をクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、アセトニトリル／水）にかけ、表題化合物を白色固体（３．８ｍｇ、１４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６６０．０，６６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
例７４
室温でＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の例８からの化合物（６２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（３８．６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加し、４５℃で１６時間撹拌した。これをＭｅＯＨでクエンチし、Ｃ１８カラム及び溶出液としてアセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（１１ｍｇ、１８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６７０．１３，６７２．１３［Ｍ−Ｈ］−．
例７６
工程７６．室温でＤＭＦ（３ｍｌ）中の中間体３（９５．０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（４３．７ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９９ｍｌ、０．５６７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明な溶液を室温で１時間撹拌した。混合物から揮発物を除去した。残渣をいくらかのＴＨＦを含むＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を無色粘着性油状物（１２８ｍｇ、９５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝７６０．２０，７６２．２０［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
例７８
工程７８ａ．室温でＴＨＦ（２ｍｌ）中の例７６からの化合物（０．０６４ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、０．９００ｍｌ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明な溶液を室温で３時間撹拌した。これは懸濁物に変化した。混合物を濃縮した。残った固体を次の工程に直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６６０．１５，６６２．１５［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
工程７８ｂ．室温でＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の工程７８ａからの化合物（０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５７ｍｌ、０．９００ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＦ（０．１ｍｌ）中のクロロギ酸メチル（６．９７μｌ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた黄色の溶液を室温で１時間撹拌した後、揮発物を除去した。残渣をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（水中４０〜９０％ＡＣＮ）により精製し、表題化合物を白色固体（２０．０ｍｇ、２工程で３３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝７１８．１６，７２０．１６［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
例８２
工程８２ａ．氷水浴中のＴＨＦ（５ｍｌ）中の工程１５０ｄの化合物（２１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の塩化ビニルマグネシウム（１．６Ｍ、０．９４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。乾燥後（Ｎａ２ＳＯ４）、これを濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（２０１ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４４８．０８，４５０．０８［Ｍ−Ｈ］−．
工程８２ｂ．アセトン（１ｍｌ）及び水（０．２ｍＬ）中の工程８２ａの化合物（１５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（７９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％、０．１２ｍＬ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で撹拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。これをＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮した。粗物質をＭｅＯＨから結晶化させ、表題化合物（１４１ｍｇ、８４％、ラセミ体）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５１４．０８，５１６．０８［Ｍ−Ｈ］−．
例１０６
表題化合物（単一エナンチオマー）は、例１３の化合物の調製物から単離された。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６４５．１１，６４７．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例１０８
ＳＦＣクロマトグラフィーを経て例４の化合物から表題化合物（単一エナンチオマー、暫定的同定）が単離された。
例１０９
ＳＦＣクロマトグラフィーを経て例５の化合物から表題化合物（単一エナンチオマー、暫定的同定）が単離された。
例１２０
ＴＨＦ（１ｍｌ）及び水（０．６７ｍｌ）中の例１１９の化合物（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．３３ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体（４０ｍｇ、８２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５８６．８，５８８．８［Ｍ−Ｈ］−．
例１２１
工程１２１ａ．ＴＨＦ（２ｍＬ）中で工程３４ａからの化合物（１７０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメトキシプロパン−２−オール（９００ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（６３０ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで混合物を６０℃で２０時間撹拌した。これを室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の生成物（９８ｍｇ、４５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５７２．１５，５７４．１５［Ｍ−Ｈ］−．
工程１２１ｂ．ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の工程１２１ａからの化合物（９５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．１６７ｇ、７７％、０．７４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３及び数滴のＥｔ３Ｎを添加し、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｃ１８カラム及び溶出液としてアセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（４４ｍｇ、４４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６０４．１４，６０６．１４［Ｍ−Ｈ］−．
例１２４
工程１２４ａ．０℃でＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．２４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．１１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の中間体２からの化合物（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で２４時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（１．３６ｇ、７５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４３６．０８，４３８．０７［Ｍ−Ｈ］−．
工程１２４ｂ．室温でアセトン−水（６ｍＬ／１ｍＬ）中の工程１２４ａからの化合物（０．３５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（０．３７５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁物に、四酸化オスミウム（１．０ｍｌ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。これをＮａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、３Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、スルホン及びスルホキシドの混合物を得た。
工程１２４ｃ．０℃でＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の工程１２４ｂからの化合物（１５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４５ｍｇ、６０％、１．１２ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１．５時間後、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物を白色固体（６１ｍｇ、３８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５００．０９，５０２．０９［Ｍ−Ｈ］−．
工程１２４ｄ．ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の工程１２４ｃからの化合物（６１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．１１ｇ、７７％、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３及び数滴のＥｔ３Ｎを添加し、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（６３ｍｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５１６．０８，５１８．０８［Ｍ−Ｈ］−．
例１２５
工程１２５ａ．ＤＭＦ（１ｍｌ）中の工程中間体３ａの化合物（９１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（４５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で２０時間撹拌した後、冷却した。これを濃縮して、所望の粗化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５２７．１２，５２９．１２［Ｍ−Ｈ］−．
工程１２５ｂ．ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の工程１２５ａの化合物の半分（約０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３滴）及び無水酢酸（２０ｍｇ）を添加した。これを２時間撹拌した後、濃縮した。ＮＭＰ（１ｍＬ）を添加し、続いてｍ−ＣＰＢＡ（１３．５ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物（１８ｍｇ、３０％、３工程）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６０１．１３，６０３．１３［Ｍ−Ｈ］−．
例１３０
工程１３０ａ．ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−プロパン−１，２−ジオール（１６８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８８ｍｇ、６０％、２．２０ｍｍｏｌ）を０ ℃で添加し、室温で３０分間撹拌した。工程３４ａからの化合物（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で２０時間加熱した。これを室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の生成物（６５ｍｇ、５６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５２８．１２，５３０．１２［Ｍ−Ｈ］−．
工程１３０ｂ．ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の工程１３０ａからの化合物（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．１６９ｇ、７７％、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３及び数滴のＥｔ３Ｎを添加し、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｃ１８カラム及び溶出液としてアセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６５ｍｇ、７７％、単一エナンチオマー）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５６０．１１，５６２．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例１３６
ＳＦＣクロマトグラフィーを経て例４の化合物から表題化合物（単一エナンチオマー、暫定的同定）が単離された。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５４６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
例１３７
ＳＦＣクロマトグラフィーを経て例５の化合物から表題化合物（単一エナンチオマー、暫定的同定）が単離された。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５４６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
例１４１
工程１４１ａ．トルエン５０ｍｌ中の中間体１（１．２３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、３−エキソ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０１ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（トリブチル−ｌ５−ホスファニリデン）アセトニトリル（２．１３ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで８５℃で一晩撹拌した。これをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（１．６３ｇ、８６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５２５．１２，５２７．１２（Ｍ−Ｈ）−．
工程１４１ｂ．室温でＮ−メチル−２−ピロリジノン（８．２９ｍｌ）中の工程１４１ａからの化合物（１．３１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．９５ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で一晩維持した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（１．２８ｇ、９２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５５７．１１，５５９．１１（Ｍ−Ｈ）−．
工程１４１ｃ．工程１４１ｂからの化合物（１３１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の２Ｎ ＨＣｌを室温で添加し、次いで混合物を室温で４時間維持した。溶液を濃縮して、白色固体（１０６ｍｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４５７．０６，４５９．０６（Ｍ−Ｈ）−．
工程１４１ｄ．室温でＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の工程１４１ｃからの化合物（４５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒ２ＥｔＮ（６３．５μｌ、０．３６３ｍｍｏｌ）、（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（１３．４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５１．８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩維持した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水の間で分配した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）にかけ、表題化合物を白色固体（３７ｍｇ、６９％、単一エナンチオマー）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５８６．１０，５８８．１０（Ｍ−Ｈ）−．
例１４４
室温でＭｅＯＨ（０．９９ｍＬ）中の工程１４１ｃからの化合物（４９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒド（１９．３１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ４（１２．４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で一晩維持した。反応物を室温でＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、次いで有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）にかけ、表題化合物を白色固体（４５ｍｇ、７９％、単一エナンチオマー）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５７１．１２，５７３．１２（Ｍ−Ｈ）−．
例１５０
工程１５０ａ．０℃でＤＣＭ（１Ｌ）中の工程中間体２ｅからの化合物（２４６ｇ、９５９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１５５ｍｌ、１．９２ｍｏｌ）の溶液に、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２１７ｇ、９７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で２日間撹拌した。水（１００ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間撹拌し、続いてＭＢＴＥ（４Ｌ）で抽出した。有機層を水（２×１Ｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（１Ｌ）、水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）、及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、約（５００ｍＬ）に濃縮し、次いでヘキサン（５００ｍＬ）を添加した。混合物を高減圧下で濃縮して沈殿を誘導し、室温まで冷却し、濾過し、冷ヘキサンで洗浄して、所望の生成物（３２１ｇ、７６％）を得た。
工程１５０ｂ．ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の工程１５０ａからの化合物（１０８．６ｇ、２４６ｍｍｏｌ）、中間体４（７０ｇ、２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（９６ｇ、２９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、７０℃にゆっくりと加熱し、７０℃で１４時間撹拌した。これを室温に冷却し、ＭＢＴＥで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（１２３ｇ、９８％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程１５０ｃ．冷水浴中のＭｅＯＨ（１．６Ｌ）中の工程１５０ｂからの化合物（５０ｇ、９３ｍｍｏｌ）の懸濁物に、濃ＨＣｌ（２００ｍＬ）をゆっくりと添加し、温度を３０℃未満に維持し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を高減圧下で約７００ｍＬの体積に濃縮し、０℃に冷却し、次いで濾過して固体を収集し、それを冷ＭｅＯＨで洗浄した。次いで、母液を３００ｍＬに濃縮し、０℃に冷却し、濾過して固体を収集した。固体を１４時間風乾して、所望の生成物（３６ｇ、９１％）を得た。
工程１５０ｄ．室温でＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の工程１５０ｃからの化合物（３６ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（３０．９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで５０℃で２時間撹拌した。混合物を１．２Ｌの冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。いくらかの白色固体が濾過により除去された。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び約１５０ｍＬに濃縮し、次いで０℃に冷却して所望の固体を得て、これを濾過により収集した。母液を５０ｍＬに濃縮して、第２の所望の生成物（３４．１ｇ、９５％）を得た。
工程１５０ｅ．０℃でＤＭＦ（１８０ｍｌ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３６．３ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の懸濁物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８．５１ｇ、１６５ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加し、次いで室温で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（１２０ｍｌ）中の工程１５０ｄからの化合物（４３．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して反応混合物に添加し（１０℃未満の温度）、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）及びＭＢＴＥ（１．２Ｌ）に注いだ。有機層を水（３×５００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカプラグで濾過し、ＭＢＴＥで洗浄し、濃縮して、所望の粗生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程１５０ｆ．氷／水浴中のＴＨＦ／水（２２０／７０ｍＬ）中の工程１５０ｅからの粗製材料の溶液に、ＴＦＡ（３０．８ｍｌ、４００ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で６．５時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくりと添加し、続いて固体ＮａＯＨ（１６．００ｇ、４００ｍｍｏｌ）を添加した。ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）及び水（６００ｍＬ）を添加した。有機層をＮａＨＣＯ３及びブラインの混合溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、約１５０ｍＬに濃縮し、次いで４５０ｍＬのシクロヘキサンを添加して０℃に冷却し、濾過して、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３／１）で洗浄して、所望の生成物（３９ｇ、８３ｍｍｏｌ、２工程で収率８１％）を得た。
工程１５０ｇ．０℃でＮＭＰ（４０ｍｌ）中の工程１５０ｆからの化合物（５．７５ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（８．５２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ、７７％）を一度に添加した。室温で一晩撹拌する。ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をＭｅＯＨから再結晶化させた。高減圧下で室温で一晩乾燥させて、表題化合物（４．１０ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、収率６６．６％）を得る。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４８４．０８，４８６．０８［Ｍ−Ｈ］−．
例１５３
ＡｃＯＨ中の工程１４４ａからの化合物の溶液（５００μｌ、８．７３ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）にかけ、表題化合物を白色固体（１７ｍｇ、８８％、単一エナンチオマー）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５７７．１０，５７９．１０（Ｍ＋ＨＣＯ２）−．
例１５６
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の中間体３（７８ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及び硫酸ジアミド（４４．７ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を１０５℃で３時間撹拌した。これを室温に冷却し、Ｃ１８カラム及び溶出液としてアセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（４２ｍｇ、４６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５８０．０６，５８２．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例１６３
例３６の２つのエナンチオマーがキラルＳＦＣにより分離された。表題化合物（暫定的同定）が先に溶出された。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５９０．１１，５９２．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例１６４
例３６の２つのエナンチオマーがキラルＳＦＣにより分離された。表題化合物（暫定的同定）が後に溶出された。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５９０．１１，５９２．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例１７４
ＳＦＣクロマトグラフィーを経て例８２の化合物から表題化合物（単一エナンチオマー、暫定的同定、先に溶出）が単離された。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５１４．０９，５１６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
例１７５
ＳＦＣクロマトグラフィーを経て例８２の化合物から表題化合物（単一エナンチオマー、暫定的同定、後に溶出）が単離された。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５１４．０９，５１６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
例１８０
ＳＦＣクロマトグラフィーを経て例１７２の化合物から表題化合物（単一エナンチオマー、暫定的同定、先に溶出）が単離された。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５２８．１０，５３０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
例１８１
ＳＦＣクロマトグラフィーを経て例１７２の化合物から表題化合物（単一エナンチオマー、暫定的同定、後に溶出）が単離された。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５２８．１０，５３０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
例１８２
例１７３の化合物からＳＦＣクロマトグラフィーを経て表題化合物（先に溶出された単一エナンチオマー）が単離された。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５２８．１０，５３０．１０［Ｍ−Ｈ］−．
例１８３
例１７３の化合物からＳＦＣクロマトグラフィーを経て表題化合物（後に溶出された単一エナンチオマー）が単離された。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５２８．１０，５３０．１０［Ｍ−Ｈ］−．
例２０２
工程２０２ａ．ＴＨＦ（１ｍｌ）中のメチル（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシラート（５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦで新たに調製したＬＤＡ（０．３４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加して、同じ温度で１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体２（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。これを１時間で０℃に上昇させ、ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮した後、粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（７９ｍｇ、中間体２で汚染）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５９８．１２，６００．１２［Ｍ−Ｈ］−．
工程２０２ｂ．ＴＨＦ（２ｍｌ）中の工程２０２ａの化合物（７９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物（１３ｍｇ、１０％、２工程）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６３０．１１，６３２．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例２０３
ＤＭＳＯ（２．１ｍｌ）中の例１５０の化合物（２０７ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（１７９ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物を白色固体（１７５ｍｇ、８５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４８１．６，４８３．６［Ｍ−Ｈ］−．
例２０４
ＴＨＦ（２ｍｌ）及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１ｍｌ）中の例１５０の化合物（１０３ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（１４０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を白色固体（６０ｍｇ、６２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４５２．０５，４５４．０５［Ｍ−Ｈ］−．
例２０５
ＴＨＦ（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中の例２０３の化合物（１４０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（０．７７ｍｌ、７．２３ｍｍｏｌ）、ＫＨ２ＰＯ４（２７６ｍｇ、２．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣｌＯ２（２９４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を白色固体（１０９ｍｇ、７５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４９７．７，４９９．６［Ｍ−Ｈ］−．
例２０６
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中の例２０４の化合物（２２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１５分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体（２１ｍｇ、９５％、立体化学は未決定）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４５３．６，４５５．６［Ｍ−Ｈ］−．
例２１０
ＴＨＦ（９１１μｌ）中の工程１１ｂからの化合物（４７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ ＬｉＢＨ４溶液（２２．７７μｌ、０．０４６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで混合物を室温で一晩維持した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）にかけ、表題化合物を白色固体（１４ｍｇ、３０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５６２．０９，５６４．０９，（Ｍ＋ＨＣＯ２）−．
例２７２
工程２７２ａ．０℃でＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＭｅ３ＳＯＩ（１．９８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．０１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却した。工程中間体２ａに記載の手順と同様の手順を使用して調製したＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチレンビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン−６，６，７，７−ｄ４を、反応混合物に滴下した。反応物を２時間撹拌した。反応混合物に１５％ＮＨ４Ｃｌを滴下し、ＭＴＢＥで抽出した。水相をＭＴＢＥにより再抽出した。次いで、すべての有機相を合わせて、水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、所望の生成物（０．５９ｇ、６４％）を得た。
工程２７２ｂ．０℃でＴＨＦ／水（３．９／１．３ｍＬ）中の工程２７２ａからの化合物（０．５９ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５８９ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２０時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３をゆっくり添加し、ｐＨを７〜８に調整した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。２層を分離し（分離を支援するためにブラインを添加した）、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、所望の生成物（０．５０ｇ、７６％）を得た。
工程２７２ｃ．ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の工程２７２ｂからの化合物（０．４８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．５７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＳＣｌ（０．６３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。これを冷水に注ぐことによりクエンチした。生成物をヘキサンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（０．９７ｇ、１００％）を得た。
工程２７２ｄ．ジオキサン−水（１８／６．０ｍＬ）中の工程２７２ｃからの化合物（１．４３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（１．１６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、及びＯｓＯ４（０．７８ｍＬ、ｔ−ブタノール中２．５％溶液、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＩＯ４（３．２１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁物を室温で１６時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加した。混合物を１時間撹拌し、セライトで濾過した。混合物をＭＢＴＥ／ヘキサンで抽出した。有機相を水、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１．０ｇ、６９％）を得た。
工程２７２ｅ．ＬｉＢＤ４（０．１０８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＢＴＥ（１２ｍＬ）中の工程２７２ｄからの化合物（０．５７７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。温度を１５℃未満に維持しながら、ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと添加することにより、反応物をクエンチした。反応混合物をＭＢＴＥ及び水で希釈した。混合物を分離し、有機層をブラインで洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（０．３９ｇ、６７％）として得た。
工程２７２ｆ．室温でＤＣＭ（２ｍＬ）中の工程２７２ｅからの化合物（０．３９ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２１６ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（０．３０６ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４０時間撹拌した。これをＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合物をＨ２Ｏ、１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（０．５９ｇ、９９％）として得た。
工程２７２ｇ．ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中の工程２７２ｆからの化合物（１．７ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサン／ＭＢＴＥから再結晶化させ、所望の生成物（１．１ｇ、８７％）を得た。
ステップ２７２ｈ．ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の工程２７２ｇ（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の化合物、中間体６（０．１２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１２８ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で１６時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（０．１６２ｇ、８８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４５７．１２，４５９．１２［Ｍ−Ｈ］−．
工程２７２ｉ．ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の工程２７２ｈからの化合物（０．１６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（２５３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、７７％）の溶液を室温で２４時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３及び数滴のＥｔ３Ｎを添加し、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＭｅＯＨから再結晶化させ、表題化合物（１１８ｍｇ、６８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４８９．１１，４９１．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例２７９
工程２７９ａ．０℃でＤＭＦ（１２０ｍＬ）中のＭｅ３ＳＯＩ（４８．５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ｔ−ＢｕＯＫ（２４．７２ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却した。ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の中間体２ａ（２０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。反応物を２時間撹拌した。反応混合物に１５％ＮＨ４Ｃｌを滴下し、ＭＴＢＥで抽出した。ＭＴＢＥにより水相を再抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（１９．９ｇ、９０％）を得た。
工程２７９ｂ．０℃でＴＨＦ／水（１５０／５０ｍＬ）中の工程２７９ａからの化合物（２０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３０．８ｍＬ、３９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３をゆっくりと添加し、ｐＨを７〜８に調整した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。２層を分離し（分離を支援するためにブラインを添加した）、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（１７．７ｇ、７９％）を得た。
工程２７９ｃ．ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の工程２７９ｂからの化合物（１０ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１０．２、１４８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＳＣｌ（１０．７ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。これを冷水に注ぐことによりクエンチした。生成物をヘキサンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１８．１ｇ、１００％）を得た。
工程２７９ｄ．ジオキサン−水（１７０／６０ｍＬ）中の工程２７９ｃからの化合物（１６．８ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（１３．８ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）、及びＯｓＯ４（９．３ｍＬ、ｔ−ブタノール中２．５％溶液、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を冷却し、ＮａＩＯ４（３７．１ｇ、１７８．２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁物を室温で１６時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加した。混合物を１時間撹拌し、セライトで濾過した。混合物をＭＢＴＥ／ヘキサンで抽出した。有機相を水、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物（１６．６ｇ、９４％）を得た。
工程２７９ｆ．ＣＤ３ＯＤ（３．０ｍＬ）中の工程２７９ｄからの化合物（１４３ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（５．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。これを濃縮し、残渣をＣＤ３ＯＤ（３．０ｍＬ）に再溶解し、３時間撹拌した。同じ反応サイクルをさらに２回繰り返し、溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＤ４（０．１０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。１時間後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと添加することにより、これをクエンチした。ＭＢＴＥ及び水を添加した。混合物を分離し、有機層をブラインで洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（０．０７０ｇ、５０％）として得た。
工程２７９ｇ．室温でトルエン（１．５ｍＬ）中の中間体６（７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び工程２７９ｆからの化合物（７１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、シアノメチレントリブチルホスホラン（１７６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（０．１１ｇ、７９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５７１．２１，５７３．２１［Ｍ−Ｈ］−．
工程２７９ｈ．ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の工程２７９ｇからの化合物（０．１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサン／ＭＢＴＥから再結晶化させ、所望の生成物（０．０８３ｇ、９４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４５７．１２，４５９．１２［Ｍ−Ｈ］−．
工程２７９ｉ．ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の工程２７９ｈからの化合物（０．０８３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（０．１４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、７７％）の溶液を室温で２４時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３及び数滴のＥｔ３Ｎを添加し、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物（４８ｍｇ、５４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４８９．１１，４９１．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例２８１
工程２８１ａ．ＤＭＳＯ（２２ｍＬ）中の工程１５０ｆからの化合物（４．０ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（３．７０ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に３時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を濾過し、固体を捨て、濾液を水及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の粗生成物（３．９０ｇ、９８％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程２８１ｂ．−７８℃でＴＨＦ（０．５３ｍＬ）中の工程２８１ａの化合物（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド、塩化リチウム錯体（２３７μＬ、０．２４３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、表題化合物（１８ｍｇ、３３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５４０．１４，５４２．１４［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
工程２８１ｃ．ＮＭＰ（０．５ｍｌ）中の工程２８１ｂからの化合物（１８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、７７％）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を白色固体（１４ｍｇ、７３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５７２．１３，５７４．１３［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
例２８３
工程２８３ａ．−７８℃でＴＨＦ（０．５３ｍＬ）中の工程２８１ａからの化合物（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（２３７μＬ、０．２４３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、表題化合物（１７ｍｇ、２９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５７４．１３，５７６．１３［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
工程２８３ｂ．ＮＭＰ（０．５ｍｌ）中の工程２８３ａからの化合物（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、７７％）を添加し、室温で一晩撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物（３ｍｇ、１７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６０６．１２，６０８．１２［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
例２８４
工程２８４ａ．０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（４６μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド、塩化リチウム錯体（０．４９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を添加した。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却し、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）中の工程２８１ａからの化合物（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、室温までゆっくりと温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（１１ｍｇ、９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５７５．１２， ５７７．１２ ［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
工程２８４ｂ．ＮＭＰ（１ｍｌ）中の工程２８４ａの化合物（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴＳＡ（２０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（２０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、７７％）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を白色固体（６ｍｇ、５１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６０７．１３，６０９．１３［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
例２８４ａ
ＳＦＣクロマトグラフィーを経て例２８４の化合物から表題化合物（単一エナンチオマー、暫定的同定）が単離された。先溶出化合物。
例２８４ｂ
ＳＦＣクロマトグラフィーを経て例２８４の化合物から表題化合物（単一エナンチオマー、暫定的同定）が単離された。後溶出化合物。
例２８５
工程２８５ａ．０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−ブロモピリジン（４６μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド、塩化リチウム錯体（０．４９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を添加した。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却し、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）中の工程２８１ａからの化合物（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、室温までゆっくりと温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（１５ｍｇ、１３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５７５．１２，５７７．１２［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
工程２８５ｂ．ＮＭＰ（１ｍｌ）中の工程２８５ａの化合物（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴＳＡ（２０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（２０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、７７％）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を白色固体（８ｍｇ、５０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６０７．１３，６０９．１３［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
例２８５ａ
ＳＦＣクロマトグラフィーを経て例２８５の化合物から表題化合物（単一エナンチオマー、暫定的同定）が単離された。先溶出化合物。
例２８５ｂ
ＳＦＣクロマトグラフィーを経て例２８５の化合物から表題化合物（単一エナンチオマー、暫定的同定）が単離された。後溶出化合物。
例２８６
工程２８６ａ．０℃でＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の４−ヨードピリジン（１５９ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．３１ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。この反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却し、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）中の工程２８１ａからの化合物（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、室温までゆっくりと温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（４５ｍｇ、３８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５７５．３０，５７７．３０［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
工程２８６ｂ．ＮＭＰ（２ｍｌ）中の工程２８６ａからの化合物（４５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴＳＡ（４８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（５７ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、７７％）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を白色固体（８ｍｇ、１７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６０７．２９，６０９．２９［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
例２８７
工程２８７ａ．−７８℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−（ジエトキシ）−１Ｈ−イミダゾール（１５９ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．１９５ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）中の工程２８１ａからの化合物（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、室温までゆっくりと温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（２２ｍｇ、３８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５６４．２９，５６６．２９［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
工程２８７ｂ．ＮＭＰ（２ｍｌ）中の工程２８７ａの化合物（２２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴＳＡ（５０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（５０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、７７％）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水）によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固体（６ｍｇ、２６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５９６．２８，５９８．２８［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
例２８８
工程２８８ａ．０℃でＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（６４μＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．３１ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）中の工程２８１ａからの化合物（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、室温までゆっくりと温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（７９ｍｇ、６７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５７８．３２，５８０．３１［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
工程２８８ｂ．ＮＭＰ（２ｍｌ）中の工程２８８ａの化合物（７９ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（９９ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、７７％）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）にかけ、表題化合物を白色固体（６５ｍｇ、７８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６１０．３０，６１２．３０［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
例２８９
工程２８９ａ．−７８℃でのＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（６９μＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．２６６ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）中の工程２８１ａからの化合物（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、室温までゆっくりと温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（２３ｍｇ、１９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５７８．３１，５８０．３１［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
工程２８９ｂ．ＮＭＰ（２ｍｌ）中の工程２８９ａの化合物（２３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２９ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、７７％）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）にかけ、表題化合物を白色固体（２２ｍｇ、９０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６１０．３０，６１２．３１［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
例２９０
工程２９０ａ．０℃でＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のオキサゾール（７６μＬ、１．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（０．８９４ｍＬ、１．１６２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の工程２８１ａからの化合物（１５０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、室温までゆっくりと温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（２２ｍｇ、３８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５６５．２８，５６７．２８［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
工程２９０ｂ．ＮＭＰ（２．５ｍｌ）中の工程２９０ａの化合物（１３３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴＳＡ（２４３ｍｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（１７２ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ、７７％）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水）によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固体（２０ｍｇ、１４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５９７．２６，５９９．２６［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
例２９１
工程２９１ａ．ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３０２ｍｇ、１．７１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．７３０ｍｌ、１．８２６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を−７８℃で滴下した。同じ温度で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の工程２８１ａからの化合物（２５０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で混合物に添加した。反応物を室温までゆっくりと温め、１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の化合物を淡褐色固体（７０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率２３％）として得た。
工程２９１ｂ．ＮＭＰ（１ｍＬ）中の工程２９１ａの化合物（７０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴＳＡ（７２．８、０．３８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（８６ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ、７７％）を０℃で添加した。反応物を室温までゆっくりと温め、１６時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びＮａＨＣＯ３溶液を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びＮａＨＣＯ３溶液（２回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物を淡褐色固体（１７．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率２３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５８０．００，５８２．０１［Ｍ−Ｈ］−．
例２９１ａ
ＳＦＣクロマトグラフィーを経て例２９１の化合物から表題化合物（単一エナンチオマー、暫定的同定）が単離された。先溶出化合物。
例２９１ｂ
ＳＦＣクロマトグラフィーを経て例２９１の化合物から表題化合物（単一エナンチオマー、暫定的同定）が単離された。後溶出化合物。
例２９２
工程２９１ｂからの粗物質をカラムクロマトグラフィー（０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、淡褐色固体として表題化合物を得た（９．３ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，収率１２％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５９６．００，５９８．０１［Ｍ−Ｈ］−．
例２９３
工程２９３ａ．−７８℃でＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチルピリジン（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．４６５μＬ、１．１６ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の工程２８１ａからの化合物（１５０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、室温までゆっくりと温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（１２９ｍｇ、７１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ＝５８９．１４，５９１．１４［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
工程２９３ｂ．ＮＭＰ（２．４ｍｌ）中の工程２９３ａの化合物（１２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴＳＡ（２２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（１５９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、７７％）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を白色固体（１０９ｍｇ、８０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６２１．１３，６２３．１３［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
例２９７
工程２９７ａ．−７８℃でＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２−ブロモ−３−フルオロピリジン（２０４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．４６５ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の工程２８１ａからの化合物（１５０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、室温までゆっくりと温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（１０ｍｇ、５．５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５６３．１２，５６５．１０［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
また、３−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｒ）−８−（（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１」オクタン−３−イル）チオ）−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド（７７ｍｇ、３７％）も単離した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６７１．０３，６７３．０４［Ｍ＋ＨＣＯ２］−
工程２９７ｂ．ＮＭＰ（０．２ｍｌ）中の工程２９７ａの化合物（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴＳＡ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、７７％）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を白色固体（４．７ｍｇ、４４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６２５．１１，６２７．１１［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
例２９８
工程２９８．ＮＭＰ（１．３ｍｌ）中の工程２９７ａからの副産物３−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｒ）−８−（（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１」オクタン−３−イル）チオ）−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド（７７ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴＳＡ（１１７ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（８２ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、７７％）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を白色固体（６４ｍｇ、７９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝７０３．０１，７０５．１２［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
例３０７
工程３０７ａ．０℃でＡＣＮ（７０ｍｌ）中の例１５０ｄからの化合物（７．０４ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３．２５ｍＬ、２１．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（５．５２ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）をピペットを介して１分間で添加し、その温度で１時間撹拌した。まだ冷却している間に、ＭＴＢＥ２００ｍＬを添加した。溶液を水で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌで２回、次いで水、ＮａＨＣＯ３で２回、ブラインで２回洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）及び濃縮後、１３．５ｇの淡黄色固体を得た。これにＭＴＢＥ／ヘキサンを約１：１０（２００ｍＬ）で添加し、室温で３０分間撹拌した後、高減圧下で濾過した。収集した固体をＭＴＢＥ／ヘキサン（１：１０、１００ｍＬ）で洗浄し、オフホワイト色の固体（１０．１ｇ、８６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝７０４．０２，７０６．０２［Ｍ−Ｈ］−．
工程３０７ｂ．ＤＭＦ（２ｍＬ）中の工程３０７ａからの化合物（２００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルイソプロピルアミン（０．１５ｍＬ）を添加し、７５℃で２日間撹拌した。粗物質をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、ブラインで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけ、所望の化合物を他の不純物との混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４７７．１５，４７９．１５［Ｍ−Ｈ］−．
工程３０７ｃ．例２８４ｂに記載の手順にしたがって、工程３０７ｂの化合物から表題化合物を得て、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５０９．１４，５１１．１４［Ｍ−Ｈ］−．
例３０８
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程８２ａからの化合物（５７０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％ｗ／ｗ、１．４２ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。これに、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、続いて４滴のＴＥＡ及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。室温で１．５時間撹拌した後、分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、粗淡黄色固体を加熱（ヒートガン）下でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、室温にゆっくりと冷却した後、０℃で３０分間維持した。形成された結晶を高減圧下で収集して、表題化合物（５１０ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４９６．２０，４９８．２０［Ｍ−Ｈ］−．
例３０９
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の例３０８からの化合物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジオキソイソチアゾリジン（１８．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫ２ＣＯ３（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で一晩撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物（１６ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６１７．２５，６１９．２５［Ｍ−Ｈ］−．
例３１４
工程３１４ａ．ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＭｅ３ＳＯＩ（３６５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のスラリーに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温め、４５分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の工程２８１ａからの化合物（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、ＭＴＢＥで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の化合物（４２．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率２７％）を白色固体として得た。
工程３１４ｂ．ＤＭＦ（２ｍＬ）中の工程３１４ａからの化合物（４２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−ピラゾール（１２．２７ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８．６９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で１５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の化合物（３０．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率６２％）をオフホワイト色の固体として得た。
工程３１４ｃ．ＮＭＰ（０．２ｍＬ）中の工程３１４ｂからの化合物（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及び１０−カンファースルホン酸（ＣＳＡ）（１９．５７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３７．８ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、７７％）を０℃で添加した。反応物を室温までゆっくりと温め、１５時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びＮａＨＣＯ３溶液を混合物に添加し、１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びＮａＨＣＯ３溶液（２回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）により精製し、表題化合物（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率６３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５６５．３０，５６７．２９［Ｍ−Ｈ］−．
例３１５
工程３１５ａ．ＤＭＦ（１ｍＬ）中のオキサゾリジン−２−オン（４２．０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１７．３８ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の工程３１４ａからの化合物（４５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。混合物を５５℃に１５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の化合物（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た。
工程３１５ｂ．ＮＭＰ（１ｍＬ）中の工程３１５ａからの化合物（３８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４６．２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、７７％）を０℃で添加した。反応物を室温までゆっくりと温め、１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びＮａＨＣＯ３溶液（２回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物（１４．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率３５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５８４．０２，５８６．０２［Ｍ−Ｈ］−．
例３１６
工程３１６ａ．ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（ジエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．０５３ｍｌ、０．３２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．１１６ｍｌ、０．２９０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を−７８℃で添加した。混合物を０℃に温め、４５分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の工程３１４ａからの化合物（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を５０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）により精製し、所望の化合物（１３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率３８％）をオフホワイト色の固体として得た。
工程３１６ｂ．ＮＭＰ（１ｍＬ）中の工程３１６ａからの化合物（１３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＣＳＡ（８．４８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１６．３７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、７７％）を０℃で添加した。反応物を室温までゆっくりと温め、１５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びＮａＨＣＯ３溶液（２回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）により精製し、表題化合物（５．８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率４２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５６５．０２，５６６．０２［Ｍ−Ｈ］−．
例３１７
工程３１７ａ．ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−メチルピリジン（０．１３４ｍｌ、１．３７２ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（１．３７２ｍｌ、１．３７２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃で滴下した。混合物を同じ温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の工程２８１ａからの化合物（２００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に−７８℃で添加した。反応物を室温までゆっくりと温め、１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の化合物（９１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、収率３８％）を粘着性油状物として得た。
工程３１７ｂ．ＮＭＰ（１ｍＬ）中の工程３１７ａからの化合物（９１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴＳＡ（９５ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１１２ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ、７７％）を０℃で添加した。反応物を室温までゆっくりと温め、１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びＮａＨＣＯ３溶液（２回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）により精製し、表題化合物（６１．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、収率６３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５７６．０４，５７８．０４［Ｍ−Ｈ］−．
例３１８
工程３１８ａ．ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−メチルピリジン（０．１３４ｍｌ、１．３７２ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（１．３７２ｍｌ、１．３７２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃で滴下した。同じ温度で３０分間撹拌した後、混合物を０℃に温め、３０分間撹拌し、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の工程２８１ａからの化合物（２００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に−７８℃で添加した。反応物を室温までゆっくりと温め、１５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の化合物（７０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率２９％）を淡黄色固体として得た。
工程３１８ｂ．ＮＭＰ（１ｍＬ）中の工程３１８ａからの化合物（７０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴＳＡ（７３．３ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（８６ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、７７％）を０℃で添加した。反応物を室温までゆっくりと温め、１６時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びＮａＨＣＯ３溶液を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びＮａＨＣＯ３溶液（２回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）により精製し、表題化合物（２７．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率３６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５７６．０４，５７８．０４［Ｍ−Ｈ］−．
例３１９
工程３１９ａ．ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−メチルピリジン（０．１３５ｍｌ、１．３７２ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（０．５４９ｍｌ、１．３７２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃で滴下した。同じ温度で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の工程２８１ａからの化合物（２００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に−７８℃で添加した。反応物を室温までゆっくりと温め、１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の化合物（１３０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、収率５４％）を淡黄色固体として得た。
工程３１９ｂ．ＮＭＰ（１ｍＬ）中の工程３１９ａからの化合物（１３０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴＳＡ（１３６ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１６０ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ、７７％）を０℃で添加した。反応物を室温までゆっくりと温め、１６時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びＮａＨＣＯ３溶液を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びＮａＨＣＯ３溶液（２回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）により精製し、表題化合物（８０．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５７６．０４，５７８．０４［Ｍ−Ｈ］−．
例３２０
工程３２０ａ．ＤＣＭ（５ｍＬ）中の例８２ａからの化合物（４５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化アリル（３６３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＧｒｕｂｂｓ−Ｈｏｖｅｙｄａ第２世代触媒（１２．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（４１０ｍｇ、所望の物質及び出発物質の１．１：１の比率の混合物）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５４２．１６，５４４．１６［Ｍ−Ｈ］−．
工程３２０ｂ．ＤＭＦ（２ｍＬ）中の工程３２０ａからの化合物（１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキソイソチアゾリジン（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で一晩撹拌した。粗物質をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、ブラインで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ＭＴＢＥ／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（５９ｍｇ、３２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６２７．１２，６２９．１２［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ］−．
工程３２０ｃ．例４ｂに記載の手順にしたがって、工程３２０ｂの化合物から表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６９３．３０，６９５．３０［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ］−．
例３２１
工程３２１ａ．ＤＭＦ（２ｍＬ）中の工程８２ａからの化合物（１００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）及び３−ブロモピリジン（２６μＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６２μＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（６．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）により精製し、所望の化合物（１００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５７１．３０，５７３．３０［Ｍ−Ｈ］−．
工程３２１ｂ．アセトン（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の工程３２１ａからの化合物（５２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ４（２５μＬ、４．９３μｍｏｌ、水中５％）及びＮＭＯ（５８ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をさらに精製することなく使用した。
工程３２１ｃ．ＮＭＰ（２ｍＬ）中の工程３２１ｂからの粗製材料の溶液に、ｐ−ＴＳＡ（５６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（１１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、７７％）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６３７．３２，６３９．３２［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
例３２２
工程３２２ａ．ＤＭＦ（２ｍＬ）中の工程８２ａからの化合物（１００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２８μＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６２μＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）トリ−ｏ−トリルホスフィン（６．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（２．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）により精製し、所望の化合物（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率１０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５７４．３２，５７６．３２［Ｍ−Ｈ］−．
工程３２２ｂ．アセトン（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の工程３２２ａからの化合物（１２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ４（６μＬ、１．１３μｍｏｌ、水中５％）及びＮＭＯ（１３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をさらに精製することなく使用した。
工程３２２ｃ．ＮＭＰ（１ｍＬ）中の工程３２２ｂからの粗製材料の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、７７％）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６４０．３３，６４２．３３［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
例３２３
工程３２３ａ．ＴＨＦ（１．６６ｍｌ）中のトリメチルシリルアセチレン（０．５０ｍｌ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．４２６ｍｌ、３．５６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を−７８℃で添加した。得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１．６６ｍＬ）中の工程２８１ａからの化合物（０．３ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）の溶液を、反応物に−７８℃で添加した。得られた淡黄色の溶液を室温までゆっくりと温め、３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、さらに精製することなく使用した。
工程３２３ｂ．ＭｅＯＨ（３ｍｌ）及び水（０．３ｍｌ）中の工程３２３ａからの化合物（３６５ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４５９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いでカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の化合物（２０４．９ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、収率６５％）を白色固体として得た。
工程３２３ｃ．ホルムアルデヒド（１０９μｌ、１．４６５ｍｍｏｌ）、酢酸（１２．５８μｌ、０．２２０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。アジ化ナトリウム（１４．２８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて工程３２３ｂからの化合物（７０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、アスコルビン酸ナトリウム（５．８０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１５０μＬの水中の硫酸銅（ＩＩ）（１．１６９ｍｇ、７．３２μｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に加熱して１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いでカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の化合物（５３．４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、収率７０％）を緑色を帯びた固体として得た。
工程３２３ｄ．ＮＭＰ（１ｍＬ）中の工程３２３ｃからの化合物（５３．４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ（９７ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６８．９ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、７７％）を０℃で添加した。反応物を室温までゆっくりと温め、１５時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びＮａＨＣＯ３溶液を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びＮａＨＣＯ３溶液（２回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０．１％ＮＨ３を含むＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（１５．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率２７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５４９．９５， ５５１．９７ ［Ｍ−Ｈ］−.
例３２７
工程３２７ａ．工程２７９ｄからの化合物を工程中間体２ｅに記載の条件で処理して、所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
工程３２７ｂ．０℃でＣＨ２Ｃｌ２（７４．０ｍｌ）中の工程３２７ａからの化合物（１０．６ｍｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（８．９８ｍｌ、１１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２２６ｇ、１．８５０ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゼンスルホニル（５．１９ｍｌ、４０．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で撹拌した後、水（１５ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。これを濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、１Ｍ ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗生成物を得て、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程３２７ｃ．室温で２−メチル−ＴＨＦ（５８．５ｍｌ）中の工程３２７ｂ（１５．６０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１１．７０ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明な溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭの混合物に少量ずつ注いだ。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を高減圧下で乾燥させ、白色固体を得て、これを次の工程に直接使用した。
工程３２７ｄ．０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１２２ｍｌ）中の工程３２７ｃの化合物（１１．４２ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．４４７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、ピリジン（８．８７ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３．７９ｍｌ、４０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌した。分離した後、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィーにかけ、所望の化合物（１１．４ｇ、９３％３工程）をオフホワイト色の固体して得た。
工程３２７ｅ．室温で酢酸（４５ｍｌ）中の工程３２７ｄからの化合物（４．０００ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、マンガンビス（トリフルオロメタンスルホナート）（０．９１ｍｌ、０．０１１ｍｍｏｌ）（酢酸／水９／１中０．０１２５Ｍ）及び２，２’−ビピリジン（０．０１８ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、過酢酸／ＫＯＨ混合物（１０％ＫＯＨ（３．０ｍｌ）を３５％過酢酸（１０．０ｍｌ）に添加することにより調製、１１．７９ｍｌ、３９．５ｍｍｏｌ）を約１０分かけて滴下した。これを室温でさらに１５分間撹拌し、続いてアセトン（１３０ｍｌ）を添加した。室温で１分後、わずかに濁った溶液をセライトの短いパッドで濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（２．１３０ｇ、５１％）を無色油状物として得た。
工程３２７ｆ．室温でＤＭＦ（５．７８ｍｌ）中の工程３２７ｅ（２．１３０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及び中間体６（１．８２０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の透明な溶液に、炭酸カリウム（０．７９９ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した後、冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈した。有機層を水／ブライン（１／１、２回）、ブライン（１回）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけ、所望の化合物（２．１０ｇ、７０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５０８．０７，５１０．０７［Ｍ−Ｈ］−．
工程３２７ｇ．０℃でＥｔＯＨ中の工程３２７ｆからの化合物（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、第２部の２当量のＮａＢＨ４を添加し、室温で３時間撹拌し、合計約１０当量のＮａＢＨ４を添加した。濃縮して揮発物を除去した。粗物質をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、乾燥濃縮して、粗製の所望の化合物（６０ｍｇ）を白色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく、次の工程に直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４６８．０８，４７０．０８［Ｍ−Ｈ］−．
工程３２７ｈ．例１３０ｂに記載の手順にしたがって、工程３２７ｇの化合物から表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５００．０７，５０２．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例３２８
工程３２８ａ．０℃でＥｔＯＨ（５０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の工程３２７ｆからの化合物（６１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ４（３６０ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、第２部のＮａＢＨ４（２００ｍｇ）を添加した。１０分後、第３部のＮａＢＨ４（１００ｍｇ）を添加し、さらに１０分間撹拌した。また冷たいときに、泡立ちがなくなるまで希塩酸（０．５Ｍ）を滴下した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、続いて水５０ｍＬを添加した。有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（４１０ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５１０．０９，５１２．０９［Ｍ−Ｈ］−．
工程３２８ｂ．トルエン（１ｍＬ）中の工程３２８ａの化合物（３８２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（３ｍＬ）中の２−（トリブチル−ｌ５−ホスファニリデン）アセトニトリル（６４７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。これを９５〜１００℃で１時間加熱し、２回目の２−（トリブチル−ｌ５−ホスファニリデン）アセトニトリル（４００ｍｇ）を添加し、さらに１．５時間加熱した。３回目の２−（トリブチル−ｌ５−ホスファニリデン）アセトニトリル（５００ｍｇ）を添加し、さらに１．５時間加熱した後、冷却して濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＭＴＢＥ／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（３０２ｍｇ ８０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４９２．０８，４９４．０８［Ｍ−Ｈ］−．
工程３２８ｃ．無水酢酸（５ｍＬ）中の工程３２８ｂからの化合物（２９５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に、ＢＦ３エーテラート（０．６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）に氷水浴でゆっくりと添加した。これをＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、粗残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（２４５ｍｇ、６９％）を白色固体として、ビスアセタート及びトリアセタートの混合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５５２．１０，５５４．１０［Ｍ−Ｈ］− （ビスアセタート），ｍ／ｚ＝５９４．１１，５９６．１１［Ｍ−Ｈ］− （トリアセタート）．
工程３２８ｄ．Ｋ２ＣＯ３（１８３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の工程３２８ｃからの化合物（２４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、追加のＫ２ＣＯ３（２５ｍｇ）を添加し、さらに１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ＭＴＢＥ／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（１４８ｍｇ、７１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４６８．０８，４７０．０８［Ｍ−Ｈ］−．
工程３２８ｅ．例１３０ｂに記載の手順にしたがって、工程３２８ｄの化合物から表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５００．０７，５０２．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例３２９
アセトニトリル（５ｍＬ）中の例１５０からの化合物（２５０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（６１３ｍｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）及びＡｇ２ＣＯ３（１．４２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、セライトで５０％ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。粗反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１９５ｍｇ、４７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝８４６．１７，８４８．１６ （Ｍ＋ＨＣＯ２）−．
例３３０
ＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）中の例３２９からの化合物（１９５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１時間加熱した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物（１０ｍｇ、６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６６０．１１，６６２．１１（Ｍ−Ｈ）−．
例３３１
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の例１８２（１５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＩＢＸ（１０１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物（５８ｍｇ、３６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５７２．２７，５７４．２７（Ｍ＋ＨＣＯ２）−．
例３３２
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の工程３３１からの化合物（２３０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（０．５０８ｍｌ、１．５２５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。これを同じ温度で３時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）により精製し、表題化合物（３４．３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率１５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５４１．０１，５４３．０１［Ｍ−Ｈ］−．
例３３３
工程３３３ａ．ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の工程８２ａからの化合物（１１２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｅ−ヘキサ−３−エン（６３０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒第２世代（１５．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の化合物を白色固体（７８ｍｇ、６５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４７６．１３，４７８．１３［Ｍ−Ｈ］−．
工程３３３ｂ．室温でアセトン−水（２．１ｍＬ／０．３ｍＬ）中の工程３３３ａからの化合物（７８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（０．１１５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の懸濁物に、四酸化オスミウム（０．２０５ｍｌ、ｔ−ブタノール中２．５％、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。これをＮａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、３Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、スルホン及びスルホキシドの混合物を得て、さらに精製することなく使用した。
工程３３３ｃ．ＮＭＰ（２ｍＬ）中の工程３３３ｂからの化合物の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．１８３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、７７％）を添加し、室温で２０時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３及び数滴のＥｔ３Ｎを添加し、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水）により精製し、ラセミ生成物を得た。ラセミ生成物を、溶出液としてＭｅＯＨを用いるキラルＳＦＣにより分離し、表題化合物（１８ｍｇ、２０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５４２．２９，５４４．２９［Ｍ−Ｈ］−．
例３３４
工程３３４．例３３３から表題化合物を単離した（１８ｍｇ，２０％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５４２．２９，５４４．２９［Ｍ−Ｈ］−．
例３３６
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の例１８２の化合物（１．０５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＩＢＸ（０．７７７ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。これをＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物（３２ｍｇ、３．１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５７０．２６，５７２．２６［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
例３３７
工程３３７ａ．０℃でＴＨＦ（１３５ｍｌ）中の工程中間体２ａからの化合物（９２．０ｇ、６７６ｍｍｏｌ）の溶液に、カニューレを介してプロプ−１−イン−１−イルマグネシウムブロミド（１５５４ｍｌ、７７７ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて添加した。これを５分間撹拌し、氷浴を取り外した。混合物を室温まで温め、室温で３０分間維持した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）を添加し、続いてＭＴＢＥ（５００ｍＬ）を添加した。水相を分離し、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶液をシリカゲルの短いカラムに通し、濃縮して、黄色油状物（１２５ｇ、収率１０５％）を得た。
工程３３７ｂ．０℃でジオキサン（４００ｍＬ）及び水（１３３ｍＬ）中の工程３３７ａからの化合物（５０．０ｇ、２８４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（６６．１ｍｌ、５６７ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（２１２ｇ、９９３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＯｓＯ４の溶液（１．８０３ｍｌ、０．２８４ｍｍｏｌ、水中４％）を添加した。混合物を室温まで温め、室温で２日間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで１Ｌの水で希釈し、ＭＴＢＥ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物（４０．２ｇ、８０％）をオフホワイト色の固体として得た。
工程３３７ｃ．ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、２６５ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ（４３０ｍＬ）の溶液を０℃で冷却した。ＤＭＥ（８０ｍＬ）中の工程３３７ｂからの化合物（１８．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液を、約０．５時間で滴下し、さらに１時間撹拌した。８０℃に２時間加熱して維持し、０℃に冷却した。１０ｍＬの水及び１０ｍＬの１５％ＮａＯＨ溶液、３０ｍＬの水で注意深くクエンチし、続いて７２ｇのＮａ２ＳＯ４固体を添加し、１時間撹拌した後、濾過した。濃縮後、粗残渣をクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物（１２．６ｇ、６５％）のオフホワイト色の固体を得た。
工程３３７ｄ．室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）中の工程３３７ｃ（４．５８ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（４．１ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゼンスルホニル（５．３３ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、水（３０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。分離後、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍＬで２回）、水、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、粗残渣をクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物（６．６７ｇ、８２％）をオフホワイト色の固体として得た。
工程３３７ｅ．０℃でｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）／水（４０ｍＬ）中のＫ２ＯｓＯ６・２Ｈ２Ｏ（３８１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（１．６１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．５８ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＦｅＣＮ６（２０．４ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、工程３３７ｄからの化合物（６．６７ｇ、２０．６９ｍｍｏｌ）及びＭｅＳＯ２ＮＨ２（５．９０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、１日間撹拌した。これを０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ３（３０ｇ）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で分配した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、水、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬで２回）、水、２Ｍ ＫＯＨ（１０ｍＬで２回）、水、ブラインで２回洗浄した。これを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、所望の生成物（７．２０ｇ、９７％）をオフホワイト色の固体として得た。この物質を、さらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
工程３３７ｆ．０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の工程３３７ｅの化合物（７．２０ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４．１１ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（５．７２ｍｌ、６０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌した。分離後、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィーにかけ、所望の化合物（８．２ｇ、１００％）をオフホワイト色の固体として得た。
工程３３７ｇ．室温でヘキサフルオロイソプロパノール（４０ｍｌ）中の工程３３７ｆからの化合物（５．０９ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）の透明な溶液に、マンガンビス（トリフルオロメタンスルホナート）（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及び２，２’−ビピリジン（０．０９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、過酢酸／ＫＯＨ混合物（１０％ＫＯＨ（３．０ｍｌ）を３５％過酢酸（１０．０ｍｌ）に添加することにより調製、１１．７９ｍｌ、３９．５ｍｍｏｌ）をシリンジポンプで１時間かけて添加した。アセトン（１００ｍｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、これを濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、回収された出発物質３．１ｇ及びより極性の高い混合物１．７９ｇを得た。このより極性の高い混合物を次の工程で直接使用した。
工程３３７ｈ．工程３２７ｆに続き、工程３３７ｇからの高極性混合物の溶液に中間体６を加えて、２組の混合物を得た。１組の混合物はケトン生成物を含有する。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６４０．３１，６４２．３１［Ｍ＋ＨＣＯＯ−］−．他方の組はアルコール生成物を含有する。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６４２．３２，６４４．３２［Ｍ＋ＨＣＯＯ−］−．
工程３３７ｉ．工程３３７ｈからのアルコール生成物を、工程３２８ｄ及び３２８ｅに記載の条件で連続して処理し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，アセトニトリル／水）で精製して、白色固体として表題化合物を供した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５９０．２７，５９２．２７［Ｍ＋ＨＣＯＯ−］−．
例３３９
工程３３９ａ．０℃でＴＨＦ（１８ｍＬ）中の中間体２ａ（２．２９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニルマグネシウムブロミド（４０．４ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと添加することにより、反応物をクエンチした。ＭＢＴＥ及び水を添加した。混合物を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮して、所望の生成物（２．７３ｇ、１００％）を得た。
工程３３９ｂ．０℃でＴＨＦ（１２ｍＬ）中の工程３３９ａからの化合物（１．７ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（７．３８ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下した。０℃で２０分後、ＣＤ３Ｉ（０．６９ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと添加することにより、反応物をクエンチした。ＭＢＴＥ及び水を添加した。混合物を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＭＢＴＥ）にかけ、所望の化合物（１．０９ｇ、６５％）を得た。
工程３３９ｃ．ジオキサン−水（１２／４ｍＬ）中の工程３３９ｂからの化合物（０．９８６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（１．４５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、及びＯｓＯ４（０．１８ｍＬ、ｔ−ブタノール中２．５％溶液、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を冷却し、ＮａＩＯ４（４．１２ｇ、１９．２５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁物を室温で１６時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加した。混合物を１時間撹拌し、セライトで濾過した。混合物をＭＢＴＥ／ヘキサンで抽出した。有機相を水、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（０．６４ｇ、６４．２％）を得た。
工程３３９ｄ．ＣＤ３ＯＤ（１０ｍＬ）中の工程３３９ｃからの化合物（０．６４ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（２３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。濃縮し、残渣をＣＤ３ＯＤ（５ｍＬ）に再溶解し、３時間撹拌した。同じ反応サイクルをさらに２回繰り返し、溶液をＤ２Ｏでクエンチした。混合物をＭＢＴＥで抽出した。有機層をＤ２Ｏ及びＤ２Ｏ中の飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮して、所望の化合物（０．６２ｇ、９５％）を得た。
工程３３９ｅ．−４０℃でＬｉＢＨ４（３．３５ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）の溶液に、ＭＢＴＥ（２０ｍＬ）中の工程３３９ｄの化合物（０．６２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間で０℃まで温めた。ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと添加することにより、反応物をクエンチした。ＭＢＴＥ及び水を添加した。混合物を分離し、有機層をブラインで洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＭＢＴＥ）にかけ、所望の化合物を白色固体（０．４５ｇ、７２％）として得た。
工程３３９ｆ．ＤＭＥ（１２ｍＬ）中の工程３３９ｅからの化合物（０．４５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ＬＡＨ（６．０１ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）及びＭｅＯＮａ（２６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に加熱し、８０℃で２時間維持した。反応混合物を０℃に冷却し、水０．２３ｍＬ及び１５％ＮａＯＨ溶液０．２３ｍＬで注意深くクエンチし、１０分間維持し、次いで水０．６９ｍＬを添加し、続いてＮａ２ＳＯ４固体５ｇを添加し、１時間撹拌した後、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＭＢＴＥ）にかけ、所望の化合物（０．３２ｇ、７０％）を得た。
工程３３９ｇ．室温でジクロロメタン（３．５ｍＬ）中の工程３３９ｆからの化合物（０．３２ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．３３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）及び４−トルエンスルホニルクロリド（０．３８７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、水を添加した。混合物を１時間撹拌した。分離後、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＭＢＴＥ）にかけ、所望の化合物（０．５２ｇ、９０％）を得た。
工程３３９ｈ．０℃でｔ−ＢｕＯＨ（７．０ｍＬ）／水（７．０ｍＬ）中のＫ２ＯｓＯ６・２Ｈ２Ｏ（２７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（８５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６０４ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＦｅＣＮ６（１．４４ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、工程３３９ｇからの化合物（０．５０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びＭｅＳＯ２ＮＨ２（０．２７７ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温までゆっくりと温め、３日間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、続いてＮａ２ＳＯ３を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで分配した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、水、１Ｎ ＨＣｌ、水、２Ｍ ＫＯＨ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、次いでＭｅＯＨ（５．６ｍＬ）に１６時間懸濁し、濾過して、所望の生成物を白色固体（０．３９、７０％）として収集した。
工程３３９ｉ．ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の工程３３９ｈからの化合物（０．３９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、中間体６（０．３１６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１４３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１６時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（０．３７ｇ、７１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５０３．１６，５０５．１６［Ｍ−Ｈ］−．
工程３３９ｊ．ＮＭＰ（３．０ｍＬ）中の工程３３９ｉからの化合物（０．３７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（０．５７５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、７７％）の溶液を室温で２４時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３及び数滴のＥｔ３Ｎを添加し、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＭｅＯＨから再結晶化させ、表題化合物（０．３３ｇ、８４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５３５．１５，５３７．１５［Ｍ−Ｈ］−．
例３４０
工程３４０ａ．ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の工程３３７ｃからの化合物（３．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及びＩＢＸ（６．８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で１４時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を室温で添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＭＢＴＥ）にかけ、所望の生成物（２．３ｇ、７２％）を得た。
工程３４０ｂ．ＣＤ３ＯＤ（２０ｍＬ）中の工程３４０ａからの化合物（２．３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（１３８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。これを濃縮し、残渣をＣＤ３ＯＤ（２０ｍＬ）に再溶解し、３時間撹拌した。同じ反応サイクルをさらに２回繰り返し、溶液をＤ２Ｏでクエンチした。混合物をＭＢＴＥで抽出した。有機層をＤ２Ｏ及びＤ２Ｏ中の飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮して、所望の化合物（２．０ｇ、８５％）を得た。
工程３４０ｃ．−４０℃でＬｉＢＨ４（１０．８ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）の溶液に、ＭＢＴＥ（６０ｍＬ）中の工程３４０ｂの化合物（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間で０℃に温めた。ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと添加することにより、反応物をクエンチし、ＭＢＴＥ及び水で希釈した。混合物を分離し、有機層をブラインで洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＭＢＴＥ）にかけ、所望の化合物を白色固体（１．４ｇ、６９％）として得た。
工程３４０ｄ．室温でジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の工程３４０ｃからの化合物（０．２１６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．２８ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）及び３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．３８５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、次いで１時間撹拌した。分離後、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を１Ｎ ＨＣＬ、水、ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＭＢＴＥ）にかけ、所望の化合物（０．３７ｇ、８６％）を得た。
工程３４０ｅ．ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の工程３４０ｄからの化合物（０．３６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−メルカプト安息香酸メチル（０．２０６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．３１６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（０．２５ｇ、６９％）として得た。
工程３４０ｆ．ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の工程３４０ｅからの化合物（０．２５ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２．７ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ、水中０．５Ｍ溶液）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを添加することにより、反応物をクエンチした。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。混合物を分離し、有機層をブラインで洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮して、所望の化合物を白色固体（０．２３ｇ、９６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３５５．２４，３５７．２４［Ｍ−Ｈ］−．
工程３４０ｇ．ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の工程３４０ｆからの化合物（０．２３ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロベンゼン−２，６−Ｄ２−アミン（０．１２７ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３９ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（０．１８５ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物（０．２６ｇ、８６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４６８．３１，４７０．３１［Ｍ−Ｈ］−．
工程３４０ｈ．室温でアセトン−水（２．１ｍＬ／０．３ｍＬ）中の工程３４０ｇからの化合物（２６０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（０．３２４ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の懸濁物に、四酸化オスミウム（０．２８ｍｌ、０．０５５ｍｍｏｌ、水中５％）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。これをＮａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、さらに精製することなく使用されるスルホン及びスルホキシドの混合物を得た。
工程３４０ｉ．ＮＭＰ（２．５ｍＬ）中の工程３４０ｈからの化合物の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．４１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、７７％）を添加し、室温で２０時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３及び数滴のＥｔ３Ｎを添加し、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（０．２７ｇ、９６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５８０．３３，５８２．３３（Ｍ＋ＨＣＯ２）−．
工程３４０ｊ．ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の工程３４０ｉからの化合物（３６２ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）及びＩＢＸ（２２７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物（１５０ｍｇ、４１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５７８．３２，５８０．３２（Ｍ＋ＨＣＯ２）−．
例３４１
工程３４１ａ．１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３ｇ、２３．９８ｍｍｏｌ）を氷浴中でクロロスルホン酸（１２ｍｌ、１７９ｍｍｏｌ）に少しずつ溶解した。反応物を同じ温度で７０分間撹拌した。氷／水（１００ｍＬ）（反応性が非常に高い！！）を添加することにより、混合物をゆっくりとクエンチし、１５分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水ですすぎ、得られた固体をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、真空で一晩乾燥させ、所望の化合物（３．６０ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ、収率６７％）をオフホワイト色の固体として得た。
工程３４１ｂ．ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０２ｍＬ）中の工程３４１ａからの化合物（１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化オキサリル（１１．１８ｍｌ、２２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空で除去した後、ベンゼン（×３）で追跡し、所望の化合物（１．０８ｇ、収率１００％）を淡黄色固体として得た。
工程３４１ｃ．トルエン（１５ｍＬ）中の工程３４１ｂからの化合物（４００ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１ｍＬ）中の３，４−ジフルオロアニリン（０．１６４ｍｌ、１．６５２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１１０℃で加熱し、１時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、１６時間撹拌した。固体を濾別し、得られた濾液を真空で除去し、これをさらに精製することなく使用した（５５３ｍｇ、収率１００％）。
工程３４１ｄ．トルエン（１０ｍＬ）中の工程３４１ｃからの化合物（５５０ｍｇ、１．６４３ｍｍｏｌ）の懸濁物に、トリフェニルホスフィン（２．１６ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃に加熱し、６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、１０ｍＬのＨ２Ｏを添加した。有機層を水（５ｍＬ）で２回洗浄し、続いて１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水層を収集した。水層を１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ４に酸性化した。これにＨＣｌを添加すると、白色エマルジョンに変化した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、得られた混合物は無色透明な溶液になった。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、所望の化合物（２２０ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。
工程３４１ｅ．ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の工程３４１ｄからの化合物（１３０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び工程３３７ｄからの化合物（１８７ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１９７ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、１７時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いでカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の化合物（１７０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。
工程３４１ｆ．ＮＭＰ（０．３ｍＬ）中の工程３４１ｅからの化合物（３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５０．４ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、７７％）を０℃で添加した。反応物を室温までゆっくりと温め、１５時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びＮａＨＣＯ３溶液を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びＮａＨＣＯ３溶液（２回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（２４．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率６４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４９７．５２，４９９．５３［Ｍ−Ｈ］−．
例３４４
工程３４４ａ．２−メチル−テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の工程３０７ａからの化合物（５００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（１６０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで７５℃で１日間撹拌した。粗物質をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、ブラインで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣ）にかけ、所望の化合物（２５５ｍｇ）を他の不純物との混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４７９．２７，４８１．２７［Ｍ−Ｈ］−．
工程３４４ｂ．２−メチル−テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の工程３４４ａからの混合物（２５５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１１２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に１時間加熱した後、冷却して濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、所望の化合物を他の不純物との混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５０５．２６，５０７．２６［Ｍ−Ｈ］−．
工程３４４ｃ．工程３４４ｂからの化合物を１３０ｂに記載の条件で処理し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，アセトニトリル／水）で精製して、白色固体として表題化合物を供した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５３７．２６．５３９．２６［Ｍ−Ｈ］−．
例３４５
工程３４５ａ．室温でＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ）中の工程１８２からの化合物（１．０４６ｇ、２．１００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５８６ｍｌ、４．２０ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（０．２３８ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で一晩維持した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２種の分離できないモノアシル化生成物の混合物（４１５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５８４．１３，５８６．１３［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
工程３４５ｂ．ＣＨ２Ｃｌ２中の工程３４５ａからの化合物（４１５ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヨードキシ安息香酸（４３０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩維持し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水の間で分配した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の生成物（３９ｍｇ、２工程で８．２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５８２．１２，５８４．１２［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
工程３４５ｃ．室温でＴＨＦ（０．３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）中の工程３４５ｂからの化合物（３９．１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１時間維持した。反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の粗生成物（１９ｍｇ、５３％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５４０．１１，５４２．１１［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
工程３４５ｄ．室温でＣＨ２Ｃｌ２（１．９ｍＬ）中の工程３４５ｃからの化合物（１９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３４．３ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、７７％）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水相の間で分配した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物（１１ｍｇ、２工程で２９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５７２．０９，５７４．０９［Ｍ＋ＨＣＯ２］−．
例３４６
工程３４６ａ．ＴＨＦ（４．５０ｍｌ）中のエチニルシクロプロパン（１．８６４ｍｌ、２２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（８．８１ｍｌ、２２．０３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を−７８℃で添加した。得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（９ｍｌ）中の工程中間体２ａからの化合物（２．０ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に−７８℃で添加した。得られた淡黄色の溶液を室温までゆっくりと温め、２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。混合物をＭＴＢＥで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、２．９５ｇ（収率９９％）の所望の化合物を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程３４６ｂ．５℃でジオキサン（１２２ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中の工程３４６ａからの化合物（２．９７ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（３．４２ｍｌ、２９．４ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１０．９９ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を添加した。ＯｓＯ４（０．９２１ｍｌ、０．０７３ｍｍｏｌ、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％）を添加し、得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（×３）で洗浄した。濾液を収集し、０．５Ｎ ＨＣｌ（×４）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製材料をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、所望の化合物（２．２５ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色油状物として得た。
工程３４６ｃ．−５０℃でＭＴＢＥ（２２．０３ｍｌ）中のＬｉＢＨ４（１３．７７ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）の溶液に、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）中の工程３４６ｂからの化合物（２．２５、１１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を−５０℃で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物（１．６２ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得た。
工程３４６ｄ．室温でＤＭＥ（１５ｍＬ）中のＬＡＨ（１３．７７ｍｌ、１３．７７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）及びＮａＯＭｅ（０．０７４ｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（２ｍＬ）中の工程３４６ｃからの化合物（１．４２ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、水及び１Ｎ ＮａＯＨ溶液で注意深くクエンチした。混合物を濾過した。濾液をＭＴＢＥで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた物質をＭＴＢＥ及びＨｅｘで再結晶化して、所望の化合物（１．３０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。
工程３４６ｅ．ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の工程３４６ｄからの化合物（１．６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．２４３ｍｌ、１５．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．９０４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温までゆっくりと温め、１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン、ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の化合物（２．１０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、収率７５％）を無色油状物として得た。
工程３４６ｆ．０℃でｔ−ＢｕＯＨ（２９．０ｍｌ）及び水（２９．０ｍｌ）の混合物に、オスミウム酸カリウム二水和物（０．０６４ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（０．２０３ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウム（５．７２ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．４０２ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメタンスルホンアミド（３．３１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）及び工程３４６ｅからの化合物（２．１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温までゆっくりと温め、５０時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３（３．７ｇ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、固体をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（×２）。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｎ ＨＣｌ（×３）で洗浄し、続いて２Ｎ Ｋ２ＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、１．８５ｇ（４．６７ｍｍｏｌ、収率８１％）の所望の生成物をオフホワイト色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程３４６ｇ．ＤＭＦ（１５．５５ｍｌ）中の工程３４６ｆからの化合物（１．８５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．６３２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メルカプトベンズアミド（１．４６８ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水を添加し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製材料をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物（１．９１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、収率７５％）をオフホワイト色の固体として得た。
工程３４６ｈ．ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の工程３４６ｇからの化合物（１．９１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．４５１ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ、７７％）を０℃で添加した。混合物を室温まで温め、１５時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びＮａＨＣＯ３溶液（×２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製材料をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、所望の化合物（１．２６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率４２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５５５．０２，５５７．０２［Ｍ−Ｈ］−．
例３４７
工程３４７ａ．ＴＨＦ（４．５０ｍｌ）中の３−メチルブト−１−イン（２．２５３ｍｌ、２２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（８．８１ｍｌ、２２．０３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を−７８℃で添加した。得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の工程中間体２ａからの化合物（２．０ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、反応物に−７８℃で添加した。得られた淡黄色の溶液を室温までゆっくりと温め、２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。混合物をＭＴＢＥで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、３．０ｇ（収率９９％）の所望の化合物を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程３４７ｂ．５℃でジオキサン（１２２ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中の工程３４７ａからの化合物（３．０ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（３．４２ｍｌ、２９．４ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１０．９９ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を添加した。四酸化オスミウム（０．９２１ｍｌ、０．０７３ｍｍｏｌ、ｔＢｕＯＨ中２．５％）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（×３）で洗浄した。濾液を収集し、０．５Ｎ ＨＣｌ（×４）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製材料をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、所望の化合物（１．６０ｇ、７．７６ｍｍｏｌ、収率５３％）を黄色油状物として得た。
工程３４７ｃ．−５０℃でＭＴＢＥ（１５．５１ｍｌ）中のＬｉＢＨ４（９．７０ｍｌ、１９．３９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）の溶液に、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）中の工程３４７ｂからの化合物（１．６０ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を−５０℃で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製材料をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物（１．１６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色の発泡性固体として得た。
工程３４７ｄ．室温でＤＭＥ（１５ｍＬ）中のＬＡＨ（１１．１６ｍｌ、１１．１６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）及びナトリウムメトキシド（０．０６０ｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）の混合液に、ＤＭＥ（２ｍＬ）中の工程３４７ｃからの化合物（１．１６２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、水及び１Ｎ ＮａＯＨ溶液で注意深くクエンチした。混合物を濾過した。濾液をＭＴＢＥで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた物質をＭＴＢＥ及びＨｅｘで再結晶化して、所望の化合物（１．０６ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。
工程３４７ｅ．例３４６ｅに記載の手順にしたがって、工程３４７ｄの化合物から所望の化合物を濁油として得た（１．５１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、収率８７％）。
工程３４７ｆ．例３４６ｆに記載の手順にしたがって、工程３４７ｅの化合物から所望の化合物をオフホワイト固体として得た（１．０１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率６１％）。
工程３４７ｇ．例３４６ｇに記載の手順にしたがって、工程３４７ｆの化合物から所望の化合物をオフホワイト固体として得た（０．８７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率６５％）。
工程３４７ｈ．例３４６ｈに記載の手順にしたがって、工程３４７ｇの化合物から所望の化合物を白色固体として得た（０．７４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率８０％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５５７．０３，５５９．０２［Ｍ−Ｈ］−．
例３４８
工程３４８ａ．例８２ａからの化合物（５０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−５−ビニルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（７１．１ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）及びＧｒｕｂｂｓ−Ｈｏｖｅｙｄａ第２世代触媒（６．９６ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物をＮ２バブリングで５分間脱気し、６０℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応物を室温に冷やした。水を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗物質をクロマトグラフィーにかけ（シリカ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、オフホワイト固体として所望の化合物を得た（４５ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ，収率６４％）。
工程３４８ｂ．工程３４８ａからの化合物（４５ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍｌ）及び水（０．８ｍｌ）の溶液にＮＭＯ（３３．２ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（１７８μｌ，０．０１４ｍｍｏｌ，２．５％／ｔ−ＢｕＯＨ）を室温で加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。それを飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗物質をさらなる精製なしで用いた。
工程３４８ｃ．工程３４８ｂからの化合物（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．０２７ｍｌ，０．３５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌した。溶媒を除去した。混合物をＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、所望の化合物をオフホワイト固体として得た（２：１異性体混合物、１４．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率３４％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６００．０２，６０２．０２［Ｍ−Ｈ］−．
以下の例を、上に記載したのと同様の手順を用いて調製した。




























以下の例を、上に記載したのと同様の手順を用いて調製する。






生物学的活性
方法：ＨｅｐＡＤ３８細胞を既に報告されているように維持する（Ｌａｄｎｅｒら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９７，４，１７１５）。簡潔に述べると、細胞を、１０％ ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトアビジン、２５０μｇ／ｍＬ Ｇ４１８及び１ｕｇ／ｍｌ テトラサイクリン存在下、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中でコンフルエンシーに達すると継代する。最初に細胞をＰＢＳで３回洗浄してテトラサイクリンを除去し、９６ウェルプレートに３５，０００細胞／ウェルで播種することにより、新規化合物をスクリーニングする。次いで、ＤＭＳＯに溶解した化合物を、細胞を含むウェル中、１：２００に希釈する。化合物を添加してから５日後、分析のために物質を採取する。長期間にわたる８日間の分析のために、細胞を上述のように播種し、処理するが、培地及び化合物は、最初の処理後に、２日目及び５日目に新しいものに交換される。
収穫日に、Ｓｉｄｅｓｔｅｐ Ｌｙｓｉｓ及びＳｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒで溶解することによってビリオンＤＮＡを得て、次いで、定量的リアルタイムＰＣＲで定量する。市販のＥＬＩＳＡキットを使用し、サンプルを希釈した後、製造業者の推奨するプロトコルに従って、それぞれのアッセイの線形範囲に適合させるように、ウイルスタンパク質ＨＢｓＡｇ（Ａｌｐｃｏ）又はＨｂｅＡｇ（ＵＳ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）を定量する。読み取りとは無関係に、薬物を含まないコントロールと比較して、細胞溶解物又は上清中のウイルス産物蓄積が５０％減る化合物濃度（ＥＣ５０）が報告されている。ＥＣ５０範囲は、以下の通りである。Ａ＜０．１μＭ；Ｂ ０．１〜０．２μＭ；Ｃ＞０．２μＭ。
細胞を１５，０００細胞／ウェルで播種し、上述の化合物で処理することによって、化合物の毒性を評価する。化合物を添加してから３日後、細胞をＡＴＰＬｉｔｅ試薬で処理し、薬物を含まないコントロールと比較して、ウェル中の総ＡＴＰレベルが５０％減る化合物濃度（ＣＣ５０）が報告されている。ＣＣ５０範囲は、以下の通りである。Ａ＞２５μＭ；Ｂ １０〜２５μＭ；Ｃ＜１０μＭ。





本発明は、その好ましい実施形態を参照して具体的に示され、記載されてきたが、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細における様々な変更がなされ得ることが当業者には理解されるだろう。

Claims (12)

  1. 式（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、又は（ＸＩＩｄ）：

    （式中、ｎは、それぞれの場合に、独立して、０、１、２、又は３であり；ｍ１は、それぞれの場合に、独立して、１、２、又は３であり；ｍ２は、それぞれの場合に、独立して、０、１、又は２であり；ｍ４は、それぞれの場合に、独立して、０、１、又は２であり；Ｅは、それぞれの場合に、独立して、−Ｃ（Ｒ１０）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択され；Ｒ１０は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール及びＬ１−Ｒ１からなる群から選択され；Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ１は、それぞれの場合に、独立して、水素、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリール及び場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ１１は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、−ＣＮ、アミノ、保護されたアミノ、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されてもよい-−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されてもよい−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、場合により置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び場合により置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；Ｒ２１は、それぞれの場合に、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及び場合により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２２は、それぞれの場合に、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されてもよいアリール、及び場合により置換されてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ３０は、ハロゲン、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ保護基、又はヒドロキシプロドラッグ基であり；Ｒ３１は、独立して、ハロゲン、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されてもよい-−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び場合により置換されてもよい３〜８員環のヘテロ環からなる群から選択される）
    によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、又は（ＸＩＩＩｄ）：

    （式中、ｎは、それぞれの場合に、独立して、０、１、２、又は３であり；ｍ１は、それぞれの場合に、独立して、１、２、又は３であり；ｍ２は、それぞれの場合に、独立して、０、１、又は２であり；ｍ４は、それぞれの場合に、独立して、０、１、又は２であり；Ｅは、それぞれの場合に、独立して、−Ｃ（Ｒ１０）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択され；Ｒ１０は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール及びＬ１−Ｒ１からなる群から選択され；Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ１は、それぞれの場合に、独立して、水素、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリール及び場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ１１は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、−ＣＮ、アミノ、保護されたアミノ、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されてもよい-−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されてもよい−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、場合により置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び場合により置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；Ｒ２１は、それぞれの場合に、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及び場合により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２２は、それぞれの場合に、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されてもよいアリール、及び場合により置換されてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ３０は、ハロゲン、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ保護基、又はヒドロキシプロドラッグ基であり；Ｒ３２は、それぞれの場合に、独立して、ハロゲン、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）−アリール、場合により置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）−（３〜８員環のヘテロ環）、場合により置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよいＳ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよいＳ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルケニルからなる群から選択される）
    によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 式（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、又は（ＸＩＶｄ）：

    （式中、ｎは、それぞれの場合に、独立して、０、１、２、又は３であり；ｍ１は、それぞれの場合に、独立して、１、２、又は３であり；ｍ２は、それぞれの場合に、独立して、０、１、又は２であり；ｍ４は、それぞれの場合に、独立して、０、１、又は２であり；Ｅは、それぞれの場合に、独立して、−Ｃ（Ｒ１０）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択され；Ｒ１０は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール及びＬ１−Ｒ１からなる群から選択され；Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ１は、それぞれの場合に、独立して、水素、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリール及び場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ１１は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、−ＣＮ、アミノ、保護されたアミノ、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されてもよい-−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されてもよい−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、場合により置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び場合により置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；Ｒ２１は、それぞれの場合に、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及び場合により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２２は、それぞれの場合に、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されてもよいアリール、及び場合により置換されてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ３０は、ハロゲン、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ保護基、又はヒドロキシプロドラッグ基であり；Ｒ３３は、それぞれの場合に、独立して、ハロゲン、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されてもよい−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、場合により置換されてもよい−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルケニル、場合により置換されてもよい−ＮＨ−（３〜８員環のヘテロ環）からなる群から選択される）
    によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 式（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）、又は（ＸＶｄ）：

    （式中、ｎは、それぞれの場合に、独立して、０、１、２、又は３であり；ｍ１は、それぞれの場合に、独立して、１、２、又は３であり；ｍ２は、それぞれの場合に、独立して、０、１、又は２であり；ｍ４は、それぞれの場合に、独立して、０、１、又は２であり；Ｅは、それぞれの場合に、独立して、−Ｃ（Ｒ１０）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択され；Ｒ１０は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール及びＬ１−Ｒ１からなる群から選択され；Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ１は、それぞれの場合に、独立して、水素、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリール及び場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ１１は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、−ＣＮ、アミノ、保護されたアミノ、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されてもよい-−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されてもよい−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、場合により置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び場合により置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；Ｒ２１は、それぞれの場合に、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及び場合により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２２は、それぞれの場合に、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されてもよいアリール、及び場合により置換されてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ３０は、ハロゲン、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ保護基、又はヒドロキシプロドラッグ基であり；Ｒ３１は、独立して、ハロゲン、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されてもよい-−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び場合により置換されてもよい３〜８員環のヘテロ環からなる群から選択され；Ｒ３４は、それぞれの場合に、独立して、ハロゲン、場合により置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び場合により置換されてもよい３〜８員環のヘテロ環からなる群から選択される）
    によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 式（ＸＶＩ）：

    （式中、Ｒ２１、Ｒ２１’、及びＲ２１”は、独立して、ハロゲン、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択され；及びＲ３５は−［ＣＨ（Ｒ３６）］ｐ−Ｃ（Ｒ３７）（Ｒ３８）ＯＨ又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−［ＣＨ（Ｒ３６）］ｐ−Ｃ（Ｒ３７）（Ｒ３８）ＯＨであり、式中、ｐは０又は１であり；Ｒ-３６はハロゲン、メチル、又はヒドロキシルであり、並びにＲ３７及びＲ３８は、独立して、ハロゲン又はメチルである）
    によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 式（ＸＶＩＩ）：

    （式中、Ｒ２１、Ｒ２１’、及びＲ２１”は、独立して、ハロゲン、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択され；Ｒ３９は、水素又はヒドロキシルであり；及びＲ４０は−［Ｃ（Ｒ４１）（Ｒ４２）］ｑ−Ｒ４３であり、式中、ｑは０、１、又は２であり；Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立して、水素、メチル、又はヒドロキシルであり；又は代わりに、Ｒ４１及びＲ４２は、一緒になってオキソを形成することができ；及びＲ４３は、水素、ヒドロキシル、場合により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されてもよい３〜１２員環のヘテロ環、場合により置換されてもよいアリール、又は場合により置換されてもよいヘテロアリールである）
    によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 以下に示す化合物又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物。

















































  8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
  9. 治療上有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は化合物の組み合わせを被験体に投与することを含む、これを必要とする被験体においてＨＢＶ感染を治療又は予防する方法。
  10. ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシドの組み立て又はコアタンパク質阻害剤又は調整剤、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲ−アゴニスト、細胞内ウイルスＲＮＡセンサーの誘導因子、治療用ワクチン、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）又は低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療薬剤を被験体に投与することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
  11. 前記化合物と、前記少なくとも１つのさらなる治療薬剤が、一緒に配合される、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記少なくとも１つの追加の治療薬剤が、前記薬剤が単独で投与される場合に治療的に有効なものより低い用量及び／又は頻度で投与される、請求項１０に記載の方法。
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