CN111263586A - 乙型肝炎抗病毒剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的一种或多种蛋白质或干扰乙型肝炎病毒的HBV生命周期的功能，并且也可用作抗病毒剂。本发明还涉及包括上述化合物的药物组合物，用于给药患有HBV感染的受试者。本发明还涉及通过给药包括本发明化合物的药物组合物在受试者中治疗HBV感染的方法。X‑A‑Y‑L‑R (I)

Description

乙型肝炎抗病毒剂
相关申请
本申请要求2017年8月28日提交的美国临时申请No.62/550,992的优先权。上述申请的全部教导通过引用并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及新型抗病毒剂。具体而言，本发明涉及能够抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的一种或多种蛋白质或能够干扰HBV生命周期功能的化合物，包含这种化合物的组合物，抑制HBV病毒复制的方法，治疗或预防HBV感染的方法，以及制备这些化合物的工艺。
背景技术
HBV感染仍然是一个主要的公共健康问题，影响到全世界大约20亿人。他们当中，全世界有3.5亿人和美国有140万人患有慢性感染，这可能导致慢性持续性肝炎、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。每年有50万到100万人死于HBV感染引起的末期肝病。
尽管可以购得预防性HBV疫苗，但由于在发展中世界的大部分地区，次优的治疗方案和持续的新感染率，慢性HBV感染的负担仍然是一个重大的未得到解决的世界性医疗问题。目前的治疗不提供治愈，且只限于两类药剂(干扰素和核苷类似物/病毒聚合酶抑制剂)；耐药性、低效力和耐受性问题限制了它们的影响。HBV治愈率低至少部分归因于感染肝细胞细胞核中共价闭合的环状DNA(cccDNA)的存在和持续。然而，持续抑制HBV DNA减缓了肝病的进展，并且有助于预防HCC。目前针对HBV感染患者的疗法目标涉及将血清HBV DNA降低到低水平或检测不到的水平，并最终减少或预防肝硬化和HCC的发展。
HBV是嗜肝DNA病毒科(肝去氧核糖核酸病毒科(Hepadnaviridae))的包膜的部分双链DNA(dsDNA)病毒。HBV衣壳或核心蛋白(CP)在HBV复制中起着至关重要的作用。衣壳蛋白的主要生物学功能是充当结构蛋白来使前基因组RNA壳体化并形成未成熟的衣壳颗粒，其自发地从细胞质中许多拷贝的核心二聚体中自组装。衣壳蛋白还通过其C端磷酸化位点的不同磷酸化状态来调节病毒DNA合成。此外，衣壳蛋白可能通过位于衣壳蛋白C末端区域富含精氨酸的结构域的核定位信号来促进病毒松弛循环基因组的核易位。在细胞核中，衣壳蛋白作为病毒cccDNA微染色体的组分，可以在cccDNA微染色体的功能中发挥结构和调节作用。衣壳蛋白还与内质网(ER)中的病毒大包膜蛋白相互作用，并触发完整病毒颗粒从肝细胞中释放。
已经报道了衣壳相关的抗HBV抑制剂。例如，苯基丙烯酰胺衍生物，包括命名为AT-61和AT-130的化合物(Feld J.et al.Antiviral Res.2007,76,168)，以及来自Valeant的一类噻唑烷-4-酮化合物(W02006/033995)，已经显示出对前基因组RNA(pgRNA)包装的抑制。杂芳基二氢嘧啶或HAP是在基于组织培养的筛选中发现的(Weber et al.,AntiviralRes.2002,54,69)。这些HAP类似物充当合成变构激活剂，并且能够诱导异常衣壳形成，导致核心蛋白降解。氨基磺酰基芳基酰胺的一个子类显示出抗HBV的活性(WO2013/006394、WO2013/096744、WO2014/184365和WO2017/136403)。还显示小分子bis-ANS充当分子“楔”，并且干扰正常的衣壳蛋白几何形状和衣壳形成(Zlotnick A.et al.J.Virol.2002,4848)。
本领域需要治疗、改善或预防HBV感染的新型治疗剂。将这些治疗剂作为单一疗法或与其他HBV治疗或辅助治疗组合给药于HBV感染的患者，将导致显著改善的预后、疾病进展的减少和血清转化率的提高。
发明内容
本发明涉及新型的抗病毒化合物、包括这种化合物的药物组合物，以及用所述化合物治疗或预防需要这种疗法的受试者中的病毒(特别是HBV)感染的方法。本发明的化合物抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的一种或多种蛋白质或干扰HBV的生命周期，并且也可用作抗病毒剂。此外，本发明包括制备所述化合物的工艺。
在其主要方面，本发明提供了式(I)化合物：
X-A-Y-L-R (I)
或其药学上可接受的盐，其中：
X和Y各自独立地选自任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；在一种实施方式中，X和Y之一是任选取代的苯基；在另一实施方式中，X和Y二者都是任选取代的苯基；
A选自由–NHC(O)-、
Figure BDA0002453506850000031
组成的组；优选地，A是-NHC(O)-；
L是S(O)2、S(O)、S或O；以及
R通过碳原子连接到L，并且独立地选自由任选取代的-C1-C10烷基、任选取代的-C2-C10烯基、任选取代的-C2-C10炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-C3-C12环烷基、任选取代的-C3-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环组成的组；在一种实施方式中，R是任选取代的-C5-C12环烷基或任选取代的5至12元杂环，各自任选地被以下的一种或多种取代：稠环、一个或多个螺环或一个或多个桥环部分。在另一实施方式中，R是任选取代的C3-C12环烷基-C1-C6-烷基-、任选取代的C3-C12环烯基-C1-C6-烷基-或任选取代的3至12元杂环-C1-C6-烷基。
上述优选基团的每个可以与一个、任何或所有其它优选基团组合。
具体实施方式
在本发明的一种实施方式中，是上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中X是任选取代的苯基。在某些实施方式中，X是被一个或多个取代基取代的苯基，诸如1、2、3、4或5个取代基。优选地取代基独立地选自卤素、CN、任选取代的-C1-C3烷氧基、任选取代的-C1-C3烷基和任选取代的-C3-C6环烷基。在某些实施方式中，X是被独立地选自氟、氯、溴、甲基、二氟甲基、三氟甲基、CN和环丙基的一个或多个取代基取代的苯基。在某些实施方式中，X选自以下基团：
Figure BDA0002453506850000041
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中X是任选取代的单环杂芳基。在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X是任选取代的噻吩基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡啶基或任选取代的嘧啶基。在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X是如下所示的任选取代的嘧啶基、任选取代的哒嗪基或任选取代的吡嗪基：
Figure BDA0002453506850000051
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中X是任选取代的双环杂芳基。在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中X是任选取代的5/6双环杂芳基，并通过所述5/6双环杂芳基的6元环的碳原子或氮原子(优选碳原子)连接到A。在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中X是任选取代的苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中Y是任选取代的苯基。在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中Y是被卤素、CN、任选取代的-C1-C6烷氧基、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6烯基、任选取代的-C3-C6环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基取代的苯基。在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中Y是任选取代的1,3-亚苯基，例如
Figure BDA0002453506850000052
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中Y是任选取代的1,3-亚苯基，例如
Figure BDA0002453506850000053
Figure BDA0002453506850000054
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中Y是任选取代的2,4-亚吡咯基，例如
Figure BDA0002453506850000055
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中Y是任选取代的单环杂芳基。在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中Y是任选取代的噻吩基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的吡啶基或任选取代的嘧啶基。在某些实施方式案中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中Y是任选地被卤素、CN和任选取代的-C1-C3烷基取代的吡咯基。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中Y是任选取代的双环杂芳基。在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中Y是任选取代的5/6双环杂芳基，并通过所述5/6双环杂芳基的5元环的碳原子或氮原子连接到A。在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中Y是任选取代的苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中X和Y各自独立地为任选取代的单环杂芳基。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中X是任选取代的苯基并且Y是任选取代的单环杂芳基。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中X是任选取代的单环杂芳基并且Y是任选取代的苯基。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中X和Y各自独立地为苯基或单环杂芳基，各自任选地被选自由卤素、CN、任选取代的甲基、任选取代的甲氧基和任选取代的环丙基组成的组的1至3个取代基取代。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中X和Y各自独立地选自由任选取代的苯基、任选取代的噻吩基、任选取代的吡啶基和任选取代的嘧啶基组成的组。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中X和Y各自独立地为任选取代的苯基。在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中X是任选取代的苯基并且Y是任选取代的吡咯基。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中A是-NHC(O)-。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中A是-NHC(O)-、
Figure BDA0002453506850000071
并且所述-NHC(O)-、
Figure BDA0002453506850000072
Figure BDA0002453506850000073
的氮连接到X。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中A是-NHC(O)-、
Figure BDA0002453506850000074
并且所述-NHC(O)-、
Figure BDA0002453506850000075
Figure BDA0002453506850000076
的氮连接到Y。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中L是S(O)2。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中L是S(O)。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中L是S。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中L是O。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R是任选取代的-C1-C10烷基、任选取代的-C2-C10烯基或任选取代的-C2-C10炔基。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R是任选取代的-C3-C12环烷基或任选取代的3至12元杂环。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R是任选取代的C3-C12环烷基-C1-C6-烷基-、任选取代的C3-C12环烯基-C1-C6-烷基-或任选取代的3至12元杂环-C1-C6-烷基-。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R是任选取代的-C5-C12环烷基或任选取代的5至12元杂环，各自任选地被一个或多个稠环取代。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R是任选取代的-C5-C12环烷基或任选取代的5至12元杂环，各自任选地被一个或多个螺环取代。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R是任选取代的-C5-C12环烷基或任选取代的5至12元的，各自任选地包括桥接部分。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R是-C(R10)3、
Figure BDA0002453506850000081
其中n在每次出现时独立地选自0、1、2或3；T在每次出现时独立地选自C(R10)和N；E在每次出现时独立地选自-C(R10)2-、-N(R10)-、O、S、S(O)和S(O)2；其中R10每次出现时独立地选自由氢、卤素、-CN、-NO2、、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-L1-R1组成的组；其中L1是-O-、-S-、-NR1-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)O-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-N(R1)S(O)2-；R1每次出现时独立地选自由氢、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组。
在某些实施方式中，每个R10独立地选自氢、卤素、羟基、受保护的羟基、-CN、-NO2、氨基、受保护的氨基、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-O-(羟基前药基团)。在某些实施方式中，该羟基前药基团是磷酸酯或氨基磺酸酯。在某些实施方式中，所述羟基前药基团是衍生自氨基酸，优选α-氨基酸，的酰基基团。
在某些实施方式中，每个R10独立地是被选自由卤素、羟基、受保护的羟基、氨基、受保护氨基和任选取代的杂芳基组成的组的一个或多个取代基任选取代的-C1-C6烷基。
在某些实施方式中，两个相邻R10基团与它们所附连的碳原子或氮原子一起形成烯属或亚胺双键或稠环。在某些实施方式中，两个偕R10基团一起形成氧代(氧亚基)、任选取代的烯烃、任选取代的肟或螺环。在某些实施方式中，两个远R10基团与它们所附连的原子和任何中间原子一起形成桥接部分。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R为任选取代的-(CH2)0-4-C(R10)3、
Figure BDA0002453506850000101
Figure BDA0002453506850000102
其中n、E、T和R10为先前限定的；v选自1、2、3或4。在某些实施方式中，每个R10独立地选自氢、卤素、羟基、受保护的羟基、-CN、-NO2、氨基、受保护的氨基、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-O-(羟基前药基团)。在某些实施方式中，该羟基前药基团是磷酸酯或氨基磺酸酯。在某些实施方式中，所述羟基前药基团是衍生自氨基酸，优选α-氨基酸，的酰基基团。在某些实施方式中，每个R10独立地是被选自由卤素、羟基、受保护的羟基、氨基、受保护氨基和任选取代的杂芳基组成的组的一个或多个取代基任选取代的-C1-C6烷基。在某些实施方式中，两个相邻R10基团与它们所附连的碳原子或氮原子一起形成烯属双键、亚胺双键或稠合碳环或杂环。在某些实施方式中，两个偕R10基团一起形成氧代、任选取代的烯烃、任选取代的肟或螺环。在某些实施方式中，两个远R10基团与它们所连接的原子和任何中间原子一起形成桥接部分。
在某些实施方式中，R选自以下基团并任选地被取代：
Figure BDA0002453506850000111
在某些实施方式中，R选自下述基团并任选地被取代：
Figure BDA0002453506850000112
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002453506850000121
其中X、A、Y和R如前所限定。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIh)或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002453506850000122
其中X、Y和R如前所限定。
在某些实施方式中，本发明涉及由式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIh)表示的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X和Y各自独立地为任选取代的苯基或任选取代的单环杂芳基。
在某些实施方式中，本发明涉及由式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIh)表示的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，X和Y各自独立地为任选取代的苯基。
在某些实施方式中，本发明涉及由式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIh)表示的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X为任选取代的苯基并且Y为任选取代的5元杂芳基。
在某些实施方式中，本发明涉及由式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIh)表示的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X为任选取代的5元杂芳基并且Y为任选取代的苯基。
在某些实施方式中，本发明涉及由式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIh)表示的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X为任选取代的苯基并且Y为任选取代的吡咯基。
在某些实施方式中，本发明涉及由式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIh)表示的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X和Y各自独立地为任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的噻吩基、任选取代的吡咯基、任选取代的噻唑基、任选取代的噻二唑基、任选取代的噁唑基、任选取代的异噁唑基、任选取代的噁二唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的三唑基或任选取代的喹啉基。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002453506850000131
其中m在每次出现时独立地为0、1、2、3或4；R14每次出现时独立地选自由羟基、受保护的羟基、卤素、-CN、-NO2、任选取代的氨基、N3、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的-C1-C6烷氧基、-C(O)2-C1-C6烷基、-C(O)NH-C1-C6烷基和-C(O)-C1-C6烷基组成的组；并且R如前所限定。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(IIIa-1)、(IIIb-1)、(IIIc-1)或(IIId-1)或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002453506850000141
其中X、R、R14和m如前所限定。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(IIIa-2)、(IIIb-2)、(IIIc-2)或(IIId-2)或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002453506850000142
其中Y、R、R14和m如前所限定。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)或(IVe)，或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002453506850000143
其中E、T、m、n、R10和R14如前所限定。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)或(Ve)，或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002453506850000151
其中m1在每次出现时独立地为1、2或3；m2在每次出现时独立地为0、1或2；m3在每次出现时独立地为0、1、2或3；R21在每次出现时独立地选自由卤素、CN、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6烷氧基和任选取代的C3-C8环烷基组成的组；R22在每次出现时独立地选自由卤素、CN、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；E、n和R10如前所限定。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(Vf)、(Vg)、(Vh)或(Vj)，或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002453506850000161
其中m4在每次出现时独立地为0、1或2；R30是氢、任选取代的-C1-C6烷基、羟基保护基团或羟基前药基团；m1、m2、n、E、R10、R21和R22如前所限定。在某些实施方式中，R30是磷酸酯或氨基磺酸酯。在某些实施方式中，R30是衍生自氨基酸，优选α-氨基酸，的酰基基团。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、(VIe)或(VIf)，或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002453506850000162
其中m1在每次出现时独立地为1、2或3；m2在每次出现时独立地为1或2；n、R21、R22和R30如前所限定。在某些实施方式中，R30是磷酸酯或氨基磺酸酯。在某些实施方式中，R30是衍生自氨基酸，优选α-氨基酸，的酰基基团。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、(VIe)或(VIf)，或其药学上可接受的盐表示，其中m1在每次出现时独立地为2或3；m2在每次出现时为1；n在每次出现时独立地为0、1或2；R21是卤素、CN、任选取代的甲基、任选取代的甲氧基和任选取代的环丙基；R22是卤素、CN、任选取代的甲基和任选取代的甲氧基；R30是衍生自氨基酸的酰基基团。在某些实施方式中，R30是衍生自具有脂族侧链的α-氨基酸的酰基基团。在某些实施方式中，R30是衍生自丙氨酸或缬氨酸的酰基基团。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIe)，或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002453506850000171
其中m1、m3、n、E、R10、R21和R22如前所限定。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(VIIa-1)、(VIIb-1)、(VIIc-1)、(VIId-1)或(VIIe-1)，或其药学上可接受的盐表示：，
Figure BDA0002453506850000181
其中R23每次出现时独立地选自由氢、卤素、CN、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6烷氧基和任选取代的C3-C8环烷基组成的组；m3、n、E、R10、R21和R22如前所限定。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(VIIa-2)、(VIIb-2)、(VIIc-2)或(VIId-2)或其药学上可接受的盐表示：，
Figure BDA0002453506850000182
其中m4、n、E、R10、R21、R22、R23、R23和R30如前所限定。在某些实施方式中，R30是氢。在某些实施方式中，R30是衍生自氨基酸，优选α-氨基酸，的酰基基团。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(VIIa-2)、(VIIb-2)、(VIIc-2)或(VIId-2)或其药学上可接受的盐表示，其中n在每次出现时独立地为0、1或2；R21每次出现时独立地为卤素、CN、任选取代的甲基、任选取代的甲氧基或任选取代的环丙基；R22是卤素、CN、任选取代的甲基或任选取代的甲氧基；R23是氢或卤素；R10是氢、卤素、羟基或任选取代的C1-C6烷基；R30是氢或衍生自氨基酸的酰基基团。在某些实施方式中，R21每次出现时都是氟。在某些实施方式中，R22是氟或氯。在某些实施方式中，R10是氢、卤素、羟基、被选自由卤素、羟基的一个或多个基团任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C1-C6烷氧基。在某些实施方式中，R23是氢或氟。在某些实施方式中，R30是衍生自丙氨酸或缬氨酸的酰基基团。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002453506850000191
其中R11每次出现时独立地选自由氢、卤素、羟基、受保护的羟基、-CN、氨基、受保护的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的-C1-C6烷氧基、任选取代的-NH-C1-C6烷基、任选取代的-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、任选取代的-C(O)2-C1-C6烷基、任选取代的-C(O)NH-C1-C6烷基和任选取代的C(O)-C1-C6烷基组成的组；m、n、E、T、R10和R14如前所限定。在某些实施方式中，优选的R11基团包括氢、卤素、羟基、受保护的羟基、受保护的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CO2H、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的NHC(O)2-C1-C6烷基和任选取代的-C1-C6烷氧基。在某些实施方式中，R11是任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的-C1-C6烷氧基。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(VIIIa-1)、(VIIIb-1)、(VIIIc-1)或(VIIId-1)或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002453506850000201
其中m、n、E、R10、R11和R14如前所限定。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(IXa)、(IXb)、(IXc)或(IXd)或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002453506850000202
其中m4、n、R10、R21、R22、R23、R23和R30如前所限定。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(Xa)、(Xb)、(Xc)或(Xd)或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002453506850000211
其中m4、n、R10、R21、R22、R23、R23和R30如前所限定。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(XIa)、(XIb)、(XIc)或(XId)或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002453506850000212
其中m4、n、R10、R21、R22、R23、R23和R30如前所限定。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)或(XIId)或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002453506850000221
其中R31每次出现时独立地选自由氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基和任选取代的3至8元杂环组成的组；m1、m2、m4、n、R10、R11、R21、R22和R30如前所限定。在某些实施方式中，R31是被选自卤素、羟基的一个或多个基团任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、氨基、任选取代的–NH-C1-C6烷基、任选取代的–N(C1-C6烷基)2、任选取代的-CO2-C1-C6烷基、任选取代的-C(O)NH-C1-C6烷基、任选取代的-NHC(O)-C1-C6烷基、任选取代的-C(O)-C1-C6烷基和任选取代的-NHS(O)2-C1-C6烷基。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)或(XIIId)或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002453506850000222
其中R32每次出现时独立地选自由氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的–C(O)-C1-C6烷基、任选取代的–C(O)-C2-C8烯基、任选取代的–C(O)-C2-C8炔基、任选取代的–C(O)-C3-C8环烷基、任选取代的-C(O)-芳基、任选取代的–C(O)-(3-至8-元杂环)、任选取代的-C(O)-C1-C6烷基、任选取代的-CO2-C1-C6烷基、任选取代的S(O)2-C1-C6烷基、任选取代的S(O)2-C2-C6烯基组成的组；优选地，当一个R32是任选取代的–C(O)-C1-C6烷基、任选取代的–C(O)-C2-C8烯基、任选取代的–C(O)-C2-C8炔基、任选取代的–C(O)-C3-C8环烷基、任选取代的-C(O)-芳基、任选取代的–C(O)-(3-至8-元杂环)、任选取代的-C(O)-C1-C6烷基、任选取代的-CO2-C1-C6烷基、任选取代的S(O)2-C1-C6烷基、任选取代的S(O)2-C2-C6烯基时，另一R32是氢或任选取代的C1-C6烷基；m1、m2、m4、n、R10、R11、R21、R22和R30如前所限定。在某些实施方式中，两个R32基团与它们所附连的氮原子一起形成3-至8-元杂环。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)或(XIVd)或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002453506850000231
其中R33每次出现时独立地选自由氢、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的-C1-C6烷氧基、任选取代的-NH-C1-C6烷基、任选取代的-N(C1-C6烷基)2、任选取代的-NH-C1-C6烯基、任选取代的–NH-(3-至8-元杂环)组成的组；m1、m2、m4、n、R10、R11、R21、R22和R30如前所限定。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(XVa)、(XVb)、(XVc)或(XVd)或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002453506850000241
其中R34每次出现时独立地选自由氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的–C2-C8烯基、任选取代的–C2-C8炔基、任选取代的–C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环组成的组；m1、m2、m4、n、R10、R11、R21、R22、R30和R31如前所限定。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(XVI)或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002453506850000242
其中R21、R21’和R21”独立地选自氢、氟、甲基、二氟甲基和三氟甲基；且R35是–[CH(R36)]p-C(R37)(R38)OH或–CH2-O-CH2-[CH(R36)]pC(R37)(R38)OH，其中p是0或1；R36是氢、甲基或羟基；以及R37和R38独立地是氢或甲基。优选地，R21、R21’和R21”中的至少两个不是氢。更优选地，(i)R21、R21’和R21”都不是氢；或者(ii)R21是氢，且R21’和R21”不是氢。在优选的实施方式中，R21、R21’和R21”中的至少两个是氟。在其他实施方式中，R21、R21’和R21”每个都是氟。
在另一实施方式中，式(I)化合物由式(XVII)或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002453506850000251
其中R21、R21’和R21”独立地选自氢、氟、甲基、二氟甲基和三氟甲基；R39是氢或羟基；且R40是–[C(R41)(R42)]q-R43，其中q是0、1或2；R41和R42各自独立地是氢、甲基或羟基；或替代地，R41和R42可以一起形成氧代(氧亚基)；且R43是氢、羟基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3-至12-元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。优选地，R21、R21’和R21”中的至少两个不是氢。更优选地，(i)R21、R21’和R21”都不是氢；或者(ii)R21是氢，且R21’和R21”不是氢。在优选的实施方式中，R21、R21’和R21”中的至少两个是氟。在其他实施方式中，R21、R21’和R21”每个都是氟。优选地，R39是羟基；q是1或2；R41和R42各自独立地是氢或羟基；且R43是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3-至12-元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。更优选地，R39是羟基；q是1或2；R41是氢；R42是羟基；且R43是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3-至12-元杂环或任选取代的杂芳基。在优选的实施方式中，R39是氢或羟基；q是1或2；R41是氢或甲基；R42是羟基；且R43是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。在其他实施方式中，R39是氢或羟基；q是1或2；R41是氢或甲基；R42是羟基；且R43是任选取代的3-至12-元杂环或任选取代的杂芳基。在优选的实施方式中，R43是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、噁唑基或异噁唑基。
应当理解，本文对本发明的描述应当被解释为与化学键合的定律和原理一致。在一些情况下，为了在任何给定的位置容纳取代基，可能需要除去氢原子。
还应当理解，本发明的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子，并且可以外消旋、非对映异构体和光学活性形式存在。仍然应当理解，本发明的某些化合物可以以不同的互变异构形式存在。所有互变异构体都被认为在本发明的范围内。
在一个方面，本发明的化合物可用于HBV治疗，通过破坏、加速、减少、延迟和/或抑制正常的病毒核心蛋白功能，包括但不限于与病毒松弛环状(rc)DNA、cccDNA或逆转录酶的直接或间接相互作用，与宿主蛋白诸如组蛋白或宿主伴侣诸如激酶的直接或间接相互作用，未成熟或成熟颗粒的分解和/或衣壳组装，从而诱导异常衣壳形态，并导致抗病毒效果诸如病毒粒子组装和/或分解、病毒粒子成熟和/或病毒释放的中断。在一种实施方式中，衣壳组装的干扰物与成熟或未成熟的病毒衣壳相互作用，扰乱衣壳的稳定性，从而影响组装和/或分解。在另一种实施方式中，衣壳组装的干扰物扰乱了病毒衣壳的稳定性、功能和/或正常形态所需的蛋白质折叠和/或盐桥，从而破坏和/或加速衣壳的组装和/或分解。在又一种实施方式中，本发明的化合物结合衣壳并改变细胞多聚蛋白和前体的代谢，导致蛋白质单体和/或低聚物和/或异常颗粒的异常积累，这导致细胞毒性和感染细胞的死亡。在又一种实施方式中，本发明的化合物导致最佳稳定性衣壳的形成失败，影响病毒的有效脱壳和/或分解(例如，在感染期间)。
在一种实施方式中，当衣壳蛋白不成熟时，本发明化合物破坏和/或加速衣壳组装和/或分解。在另一种实施方式中，当衣壳蛋白成熟时，本发明化合物破坏和/或加速衣壳组装和/或分解。在又一种实施方式中，本发明的化合物在病毒感染期间破坏和/或加速衣壳组装和/或分解。在又一种实施方式中，衣壳组装和/或分解的破坏和/或加速减弱了HBV病毒感染性和/或降低了病毒载量。在又一种实施方式中，衣壳组装和/或分解的破坏、加速、抑制、延迟和/或减少从宿主生物体中根除病毒。在又一种实施方式中，本发明化合物在病毒感染期间破坏和/或调节核心蛋白和病毒rcDNA、cccDNA或逆转录酶之间的相互作用。在又一种实施方式中，本发明化合物在病毒感染期间破坏和/或调节核心蛋白与宿主伴侣或蛋白质之间的相互作用。在又一种实施方式中，从宿主中根除HBV有利地消除了对慢性长期疗法的需要和/或减少了长期疗法的持续时间。
在一种实施方式中，本文所述的化合物适用于单一疗法，并且对天然或原生HBV毒株和对目前已知药物具有抗性的HBV毒株有效。在另一种实施方式中，本文描述的化合物适用于联合疗法。
在另一种实施方式中，本发明化合物可用于调节(例如，抑制、破坏或加速)HBVcccDNA活性的方法中。在又一种实施方式中，本发明化合物可用于减少或预防HBV cccDNA形成的方法中。在另一种实施方式中，附加的治疗剂选自免疫调节剂或免疫刺激剂疗法，其包括T细胞应答激活剂AIC649和属于干扰素类的生物剂，例如干扰素α2a或2b或修饰的干扰素，例如聚乙二醇化干扰素、α2a、α2b、λ；或STING(干扰素基因的刺激物)调节剂；或TLR调节剂诸如TLR-7激动剂、TLR-8激动剂或TLR-9激动剂；或者用来刺激HBV特异性免疫应答的治疗性疫苗，诸如由HBcAg和HBsAg组成的病毒样颗粒，HBsAg和HBsAb的免疫复合物，或在酵母载体环境中包含HBx、HBsAg和HBcAg的重组蛋白；或某些细胞病毒RNA传感器诸如RIG-I、NOD2和MDA5蛋白的免疫激活剂诸如SB-9200；或RNA干扰(RNAi)或小干扰RNA(siRNA)诸如ARC-520、ARC-521、ARB-1467和ALN-HBV RNAi；或其它核心蛋白抑制剂或调节剂；或阻止病毒进入或成熟或靶向HBV聚合酶的抗病毒剂，诸如核苷或核苷酸或非核苷(或非核苷酸)聚合酶抑制剂，以及具有不同或未知机制的剂，包括破坏HBV复制或持久性所需的一种或多种其他必需病毒蛋白或宿主蛋白功能的药剂，诸如REP 2139和RG7834。在联合疗法的一种实施方式中，逆转录酶抑制剂是齐多夫定(Zidovudine)、去羟肌苷(Didanosine)、扎西他滨(Zalcitabine)、ddA、司他夫定(Stavudine)、拉米夫定(Lamivudine)、阿巴卡韦(Abacavir)、恩曲他滨(Emtricitabine)、恩替卡韦(Entecavir)、阿立他滨(Apricitabine)、阿替韦拉平(Atevirapine)、利巴韦林(ribavirin)、阿昔洛韦(acyclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)、伐昔洛韦(valacyclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、泰诺福韦(Tenofovir)、阿德福韦(Adefovir)、PMPA、西多福韦(cidofovir)、依法韦仑(Efavirenz)、奈韦拉平(Nevirapine)、地拉夫定(Delavirdine)或依曲韦林(Etravirine)中的至少一种。
在联合疗法的另一种实施方式中，TLR-7激动剂选自由SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)、AZD 8848([3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯)、GS-9620(4-氨基-2-丁氧基-8-[3-(1-吡咯烷基甲基)苄基]-7,8-二氢-6(5H)-蝶啶酮)和RO6864018组成的组。
在联合疗法的另一种实施方式中，TLR-8激动剂是GS-9688。
在这些联合疗法的实施方式中，化合物和附加的治疗剂是共同配制的。在另一种实施方式中，共同给药化合物和附加的治疗剂。
在联合疗法的另一种实施方式中，与单独给药至少一种附加的治疗剂相比，给药本发明化合物允许以实现预防性地治疗有需要的个体的HBV感染的类似结果所需的较低剂量或频率给药附加的治疗剂。
在联合疗法的另一种实施方式中，在给药治疗有效量的本发明化合物之前，已知该个体对选自由HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、不同或未知机制的抗病毒化合物及其组合所组成的组的化合物是难治的。
在该方法的又一种实施方式中，与给药选自由HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、不同或未知机制的抗病毒化合物及其组合组成的组的化合物相比，给药本发明化合物在更大程度上降低了个体的病毒载量。
在另一种实施方式中，给药本发明化合物导致病毒突变和/或病毒抗性的发生率低于给药选自由HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、不同或未知机制的抗病毒化合物及其组合组成的组的化合物。
应当理解，本发明包括的化合物是适当地稳定以用作药剂的那些。
定义
下面列出的是用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于整个本说明书和权利要求书中使用的术语，除非单独地或作为较大组的一部分在特定情况下另外限制。
本文所用的术语“芳基”是指包括至少一个芳环的单环或多环碳环系统，包括但不限于苯基，萘基，四氢萘基，茚满基和茚基。多环芳基是包括至少一个芳环的多环系统。多环芳基可包括稠环，共价附连的环或其组合。
本文所用的术语“杂芳基”是指具有选自S、O和N的一个或多个环原子的单环或多环芳族基团；并且剩余的环原子是碳，其中环中包含的任何N或S可以任选被氧化。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基。多环杂芳基可包括稠环、共价附连的环或其组合。
根据本发明，芳族基团可以是取代的或未取代的。
术语“双环芳基”或“双环杂芳基”是指由两个环组成的环系统，其中至少一个环是芳族的；两个环可以稠合或共价附连。
本文所用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃基基团。“C1-C3烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C10烷基”、C2-C4烷基”或”C3-C6烷基”是指分别包含从一至三、一至六、一至十个碳原子、2至4和3至6个碳原子的烷基基团。C1-C8烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基基团。
本文所用的术语“烯基”是指通过除去单个氢原子而具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基基团。“C2-C10烯基”、“C2-C8烯基”、“C2-C4烯基”或“C3-C6烯基”是指分别包含从二至十个、二至八个、二至四个或三至六个碳原子的烯基基团。烯基基团包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
本文所用的术语“炔基”是指通过除去单个氢原子而具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基基团。“C2-C10炔基”、“C2-C8炔基”、“C2-C4炔基”或“C3-C6炔基”是指分别包含从二至十个、二至八个、二至四个或三至六个碳原子的炔基基团。代表性的炔基基团包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
如本文所用，术语“环烷基”是指单环或多环饱和碳环或双环或三环基团的稠合、桥连或螺环系统，并且碳原子可任选地被氧代取代或任选被环外烯的，亚胺的或肟的双键取代。优选的环烷基基团包括C3-C12环烷基、C3-C6环烷基、C3-C8环烷基和C4-C7环烷基。C3-C12环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基、环辛基、4-亚甲基-环己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.0]己基、螺[2.5]辛基、3-亚甲基双环[3.2.1]辛基、螺[4.4]壬基等。
如本文所用，术语“环烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的单环或多环碳环或双环或三环基团的稠合、桥连或螺环系统，并且碳原子可任选地被氧代取代或任选被环外烯的，亚胺的或肟的双键取代。优选的环烯基基团包括C3-C12环烯基，C3-C8环烯基或C5-C7环烯基基团。C3-C12环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、双环[3.1.0]己-2-烯基、螺[2.5]辛-4-烯基、螺[4.4]壬-1-烯基、双环[4.2.1]壬-3-烯-9-基等。
如本文所用，术语“芳基烷基”是指其中亚烷基链与芳基基团附连的官能团，例如-CH2CH2-苯基。术语“取代的芳基烷基”是指其中芳基基团被取代的芳基烷基官能团。类似地，术语“杂芳基烷基”是指其中亚烷基链与杂芳基基团附连的官能团。术语“取代的杂芳基烷基”是指其中杂芳基基团被取代的杂芳基烷基官能团。
如本文所用，除非另有说明，否则单独使用或与其它术语组合使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与分子的其余部分连接的具有指定碳原子数的烷基基团，诸如例如，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)和高级同系物和异构体。优选的烷氧基是(C1-C3)烷氧基。
应理解，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和环烯基部分也可以是脂族基团或脂环族基团。
“脂族”基团是由碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其他原子的任何组合组成的非芳族部分，并且任选地包含一个或多个不饱和单元，例如双键和/或三键。脂族基团的实例是诸如烷基、烯基、炔基、O、OH、NH、NH2、C(O)、S(O)2、C(O)O、C(O)NH、OC(O)O、OC(O)NH、OC(O)NH2、S(O)2NH、S(O)2NH2、NHC(O)NH2、NHC(O)C(O)NH、NHS(O)2NH、NHS(O)2NH2、C(O)NHS(O)2、C(O)NHS(O)2NH或C(O)NHS(O)2NH2等的官能团，包括一个或多个官能团、非芳族烃(任选取代的)的基团，以及其中非芳族烃(任选取代的)的一个或多个碳被官能团代替的基团。脂族基团的碳原子可任选被氧代取代。脂族基团可以是直链、支链、环状或其组合，并且优选包含约1至约24个碳原子，更通常包含约1至约12个碳原子。除了脂族烃基团之外，如本文所用，脂族基团明确地包括，例如，烷氧基烷基、聚烷氧基烷基，诸如例如，聚亚烷基二醇、多胺和多亚胺。脂族基团可任选被取代。
术语“杂环”或“杂环烷基”可互换使用，并且指非芳族环或双环或三环基团的稠合、桥连或螺系统，其中(i)每个环系统包含独立地选自氧、硫和氮的至少一个杂原子，(ii)每个环系统可以是饱和的或不饱和的，(iii)氮和硫杂原子可任选被氧化，(iv)氮杂原子可任选被季铵化，(v)任何上述环可以与芳环稠合，并且(vi)剩余的环原子是碳原子，其可以任选地被氧代取代或任选被环外烯的，亚胺的或肟的双键取代。代表性的杂环烷基基团包括但不限于1,3-二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基，哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基、2-氮杂双环[2.2.1]-庚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、5-氮杂螺[2.5]辛基、1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧代氧杂环庚烷-4-基和四氢呋喃基。这些杂环基团可以进一步被取代。杂芳基或杂环基团可以是C附连的或N附连的(如果可能的话)。
应当理解，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、脂环族、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、脂族部分等，当用作连接两个或更多个基团或取代基(可以在相同或不同的原子上)的连接基团时，也可以是二价或多价基团。本领域技术人员可以容易地根据其存在的环境中确定任何这样的基团的化合价。
术语“取代的”是指通过用取代基独立取代一个、两个或三个或更多个氢原子来取代，所述取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-C12-烷基；C2-C12-烯基、C2-C12-炔基、受保护的羟基、-NO2、-N3、-CN、-NH2、受保护的氨基、氧代、硫代、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C8-烯基、-NH-C2-C8-炔基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C8-烯基、-O-C2-C8-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C8-烯基、-C(O)-C2-C8-炔基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C8-烯基、-CONH-C2-C8-炔基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C8-烯基、-OCO2-C2-C8-炔基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-CO2-C1-C12烷基、-CO2-C2-C8烯基、-CO2-C2-C8炔基、CO2-C3-C12-环烷基、-CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C8-烯基、-OCONH-C2-C8-炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C8-烯基、-NHC(O)-C2-C8-炔基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C8-烯基、-NHCO2-C2-C8-炔基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C8-烯基、-NHC(O)NH-C2-C8-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C8-烯基、-NHC(S)NH-C2-C8-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C8-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C8-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C8-烯基、-NHC(NH)-C2-C8-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C8-烯基、-C(NH)NH-C2-C8-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C8-烯基、-S(O)-C2-C8-炔基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C8-烯基、-SO2NH-C2-C8-炔基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C8-烯基、-NHSO2-C2-C8-炔基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、多烷氧基烷基、多烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C8-烯基、-S-C2-C8-炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲硫基甲基。应该理解，芳基、杂芳基、烷基、环烷基等可以被进一步取代。在某些实施方式中，取代基独立地选自卤素，优选Cl和F；C1-C4-烷基，优选甲基和乙基；C2-C4-烯基；卤代-C1-C4-烷基，诸如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；卤代-C2-C4-烯基；C3-C6-环烷基，诸如环丙基；-CN；-OH；NH2；C1-C4-烷氨基；二(C1-C4-烷基)氨基；和NO2。应当理解，取代基(诸如芳基、杂芳基、烷基等)任选地是被进一步取代的。在一些情况下，取代的部分中的每个取代基额外被一个或多个基团任选地取代，每个基团独立地选自C1-C4-烷基；CF3、C1-C4-烷氧基；-OCF3、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN和-NH2。
应该理解，芳基、杂芳基、烷基、环烷基等可以被进一步取代。
如本文所用，术语“卤代”或卤素”单独或作为另一取代基的一部分，是指氟、氯、溴或碘原子。
本文所用的术语“任选取代的”是指所指基团可以是取代的或未取代的。在一种实施方式中，所指基团任选被零个取代基取代，即所指基团是未取代的。在另一种实施方式中，所指基团任选被单独和独立选自本文所述基团的一个或多个附加基团取代。
术语“氢”包括氢和氘。此外，只要得到的化合物是药学上可接受的，原子的引用包括该原子的其他同位素。
在某些实施方式中，本文每个式的化合物限定为包括同位素标记的化合物。“同位素标记的化合物”是这样的化合物，其中至少一个原子位置富含指定元素的特定同位素，其水平明显大于该同位素的天然丰度。例如，化合物中的一个或多个氢原子位置可以是氘富集的，其水平明显大于氘的天然丰度，例如，富集至至少1％，优选至少20％或至少50％的水平。例如，这种氘代化合物可以比其非氘代类似物更慢地代谢，因此当向受试者给药时表现出更长的半衰期。这些化合物可以使用本领域已知的方法合成，例如通过使用氘代原料。除非另有说明，否则同位素标记的化合物是药学上可接受的。
如本文所用，术语“羟基活化基团”是指本领域已知的活化羟基基团以使其在合成程序中诸如在取代或消除反应中脱离的不稳定化学部分。羟基活化基团的实例包括但不限于甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯，膦酸酯等。
如本文所用，术语“活化的羟基”是指用如上定义的羟基活化基团活化的羟基，包括例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯基团。
如本文所用，术语“羟基保护基团”是指本领域已知在合成过程中保护羟基基团免受不希望的反应的不稳定化学部分。在所述一个或多个合成程序之后，可以选择性地除去如本文所述的羟基保护基团。本领域已知的羟基保护基团通常在T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley&Sons,New York(1999)中描述。羟基保护基的实例包括苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、烯丙基、苄基、三苯基-甲基(三苯甲基)、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基、甲磺酰基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。
本文所用的术语“受保护的羟基”是指用如上定义的羟基保护基保护的羟基，包括例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基基团。
本文所用的术语“羟基前药基团”是指本领域已知的通过覆盖或掩蔽羟基基团以瞬时方式改变母体药物的物理化学性质，从而改变其生物学性质的前体部分基团。在所述一个或多个合成程序之后，如本文所述的羟基前药基团必须能够在体内恢复成羟基。本领域已知的羟基前药基团一般描述于Kenneth B.Sloan,Prodrugs,Topical and Ocular Drug Delivery,(Drugs and the Pharmaceutical Sciences；Volume 53),MarcelDekker,Inc.,New York(1992)以及“Prodrugs of Alcohols and Phenols”byS.S.Dhareshwar和V.J.Stella,in Prodrugs Challenges and Rewards Part-2,(Biotechnology:Pharmaceutical Aspects),edited by V.J.Stella,et al,Springerand AAPSPress,2007,pp 31-99。
如本文所用，术语“氨基保护基团”是指本领域已知的在合成程序中保护氨基基团免受不希望的反应的不稳定化学部分。在所述一个或多个合成程序之后，可以选择性地除去如本文所述的氨基保护基团。本领域已知的氨基保护基团通常在T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley&Sons,New York(1999)中描述。氨基保护基的实例包括但不限于甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、9-芴基-甲氧羰基、苄氧基羰基等。
本文所用的术语“受保护的氨基”是指用如上定义的氨基保护基保护的氨基基团。
术语“氨基酸”是指天然存在的和合成的α、β、γ或δ氨基酸、包括但不限于蛋白质中的氨基酸或氨基酸或蛋白质代谢中的中间体，即甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、精氨酸和组氨酸。在某些实施方式中，氨基酸是L-构型。在某些实施方式中，氨基酸是D-构型。在某些实施方式中，氨基酸作为本文所述化合物的取代基提供，其中氨基酸是选自由丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酸基、脯氨酰基、苯丙氨酰基、色氨酰基、甲硫氨酰基、甘氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、半胱氨酰基、酪氨酰基、天冬酰胺基、谷氨酰胺基、天冬氨酰基、戊二酰基、赖氨酰基、精氨酰基、组氨酰基、β-丙氨酰基、β-缬氨酰基、β-亮氨酰基、β-异亮氨酰基、β-脯氨酰基、β-苯丙氨酰基、β-色氨酰基、β-甲硫氨酰基、β-甘氨酰基、β-丝氨酰基、β-苏氨酰基、β-半胱氨酰基、β-酪氨酰基、β-天冬酰胺基、β-谷氨酰胺基、β-天冬氨酰基、β-戊二酰基、β-赖氨酰基、β-精氨酸基和β-组氨酰基组成的组的残基。
术语“氨基酸衍生物”是指可衍生自天然或非天然存在的氨基酸的基团，如本文所述和举例说明的。氨基酸衍生物对于本领域技术人员是显而易见的，包括但不限于天然和非天然存在的氨基酸的酯、氨基醇、氨基醛、氨基内酯和N-甲基衍生物。在实施方式中，提供氨基酸衍生物作为本文所述化合物的取代基，其中取代基是-NRu-G(Sc)-C(O)-Q1，其中Q1是–SRv、-NRvRv或烷氧基，Rv是氢或烷基，Sc是天然存在的或非天然存在的氨基酸的侧链，G是C1-C2烷基，并且Ru是氢；或者Ru和Sc与它们所附连的原子一起形成五元杂环。在实施方式中，提供氨基酸衍生物作为本文所述化合物的取代基，其中取代基是-O-C(O)-G(Sc)-NH-Q2，其中Q2是氢或烷氧基，Sc是天然存在的或非天然存在的氨基酸的侧链，并且G是C1-C2烷基。在某些实施方式中，Q2和Sc与它们所附连的原子一起形成五元杂环。在某些实施方式中，G是任选取代的亚甲基，并且Sc选自由氢、烷基、芳烷基、杂环烷基、羧基烷基、杂芳基烷基、氨基烷基、羟基烷基、氨基亚氨基氨基烷基、氨基羰基烷基、硫烷基烷基、氨基甲酰基烷基、烷基硫烷基烷基和羟基芳基烷基组成的组。在实施方式中，提供氨基酸衍生物作为本文所述化合物的取代基，其中氨基酸衍生物为D-构型。在实施方式中，提供氨基酸衍生物作为本文所述化合物的取代基，其中氨基酸衍生物为L-构型。
术语“离去基团”是指在取代反应，诸如亲核取代反应中可被其它官能团或原子置换的官能团或原子。举例来说，代表性的离去基团包括氯、溴和碘基团；磺酸酯基团，诸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴苯磺酸酯、间硝基苯磺酸酯等；和酰氧基，诸如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
如本文所用，术语“非质子溶剂”是指对质子活性相对惰性的溶剂，即不起质子供体的作用。实例包括但不限于烃，诸如己烷和甲苯，例如卤代烃，诸如例如二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿等，杂环化合物，诸如例如，四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮，和醚类诸如乙醚、双甲氧基甲基醚。这些化合物是本领域技术人员公知的，对于本领域技术人员显而易见的是，对于特定的化合物和反应条件，各种溶剂或其混合物可能是优选的，这取决于例如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围等因素。关于非质子溶剂的其它讨论可以在有机化学教科书或专业专论中找到，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification,4th ed.,edited by John A.Riddick et al.,Vol.II,in theTechniques of Chemistry Series,John Wiley&Sons,NY,1986。
如本文所用，术语“质子溶剂”是指倾向于提供质子的溶剂，诸如醇、例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。这些溶剂是本领域技术人员公知的，对于本领域技术人员显而易见的是，对于特定的化合物和反应条件，各种溶剂或其混合物可能是优选的，这取决于诸如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围等因素。关于质子溶剂的其它讨论可以在有机化学教科书或专业专论中找到，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification,4th ed.,edited by John A.Riddick etal.,Vol.II,in the Techniques of Chemistry Series,John Wiley&Sons,NY,1986。
本发明所设想的取代基和变量的组合仅是导致形成稳定化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指具有足以允许制备的稳定性并且将化合物的完整性保持足够长的时间以用于本文详述的目的(例如，治疗性或预防性给药至受试者)的化合物。
合成的化合物可以从反应混合物中分离出来，并通过诸如柱色谱、高压液相色谱或重结晶的方法进一步纯化。如本领域技术人员可以理解的，合成本文(各)式的化合物的其他方法对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。另外，各种合成步骤可以以交替的次序或顺序进行，以得到所需的化合物。可用于合成本文所述化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和去保护)是本领域已知的，包括例如诸如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,2nd Ed.Wiley-VCH(1999)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,JohnWiley and Sons(1994)和L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)，及其后续版本所描述的。
如本文所用，术语“受试者”是指动物。优选地，动物是哺乳动物。更优选地，哺乳动物是人。受试者还指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠、鱼、鸟等。
可以通过添加适当的官能团来改性本发明的化合物以增强选择性生物学性质。这些修饰是本领域已知的，并且可以包括增加生物渗透到给定生物系统(例如，血液，淋巴系统，中枢神经系统)，增加口服利用度，增加溶解度以允许通过注射给药，改变代谢和改变排泄率的那些。
本文所述的化合物含有一个或多个不对称中心，因此产生对映异构体，非对映异构体和其他立体异构形式，就绝对立体化学而言，可定义为(R)-或(S)-，或如用于氨基酸的(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学异构体可以通过上述方法由它们各自的光学活性前体制备，或者通过拆分外消旋混合物制备。拆分可以在拆分剂存在下进行，通过色谱法或通过重复结晶或通过本领域技术人员已知的这些技术的某种组合进行。关于拆分的其它细节可以在Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates,and Resolutions(John Wiley&Sons,1981)中找到。当本文所述的化合物包含烯属双键，其他不饱和或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则所述化合物包括E和Z几何异构体或顺式和反式异构体。同样，所有互变异构形式也包括在内。互变异构体可以是环状或非环状的。本文中出现的任何碳-碳双键的构型仅为方便起见而选择，并不旨在表示具体的构型，除非文本如此陈述；因此，本文任意描述为反式的碳-碳双键或碳-杂原子双键可以是顺式、反式或两者的任何比例的混合物。
本发明的某些化合物也可以以不同的稳定构象形式存在，其可以是可分离的。由于围绕不对称单键的旋转受限而引起的扭转不对称，例如由于空间位阻或环应变，可以允许不同构象异构体的分离。本发明包括这些化合物的每种构象异构体及其混合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。例如，S.M.Berge,et al.在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中具体描述的药学上可接受的盐。盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应而单独制备。药学上可接受的盐的实例包括但不限于，无毒酸加成盐，是氨基基团与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中使用的其他方法诸如离子交换。其他药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，其它药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵和胺阳离子，使用抗衡离子诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸盐和芳基磺酸盐形成。
如本文所用，术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解的酯，包括在人体内容易分解而留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基团包括，例如，衍生自药学上可接受的脂族羧酸，特别是烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸的那些，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。具体酯的实例包括但不限于C1-C6烷酸的酯，诸如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯和新戊酸酯。
药物组合物
本发明的药物组合物包括与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂一起配制的治疗有效量的本发明化合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指无毒的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂助剂。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；辅料，诸如可可脂和栓剂蜡；油类诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇诸如丙二醇；酯类诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒相容润滑剂诸如如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，并且着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以根据配制者的判断存在于组合物中。
本发明的药物组合物可以口服、胃肠外、吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、口含、阴道或通过植入的储库给药，优选通过口服给药或通过注射给药。本发明的药物组合物可包含任何常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节制剂的pH，以增强配制的化合物或其递送形式的稳定性。本文所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，诸如例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油，蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂、诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可以使用合适的分散剂或湿润剂和混悬剂根据已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非挥发油类通常用作溶剂或混悬介质。为此目的，可以使用任何温和的非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸用于制备可注射剂。
可注射制剂可以灭菌，例如，通过细菌截留过滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，其可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长药物的作用，通常需要减缓皮下或肌内注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬液来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或悬浮在油性媒介物中来实现胃肠外给药的药物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊基质来制备可注射的贮库形式。取决于药物与聚合物的比例和所用具体聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备贮库可注射制剂。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，其在环境温度下是固体但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔内融化并释放出活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或：a)填充剂或增量剂诸如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，诸如例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂诸如甘油，d)崩解剂诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂诸如石蜡，f)吸收促进剂诸如季铵化合物，g)润湿剂，诸如例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，诸如作为高岭土和膨润土，和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠、及其混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可用作使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇类等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳制备，诸如肠溶包衣和药物制剂领域熟知的其它包衣。它们可以任选地包含遮光剂，并且还可以具有仅或优先在肠道的某一部分释放，任选地以延迟的方式释放一种或多种活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于外用或透皮施用本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳液、眼膏、粉末和溶液也包括在本发明的范围内。
除了本发明的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶可以包含赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油类、蜡、石蜡类、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅氧烷类、膨润土类、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
除本发明化合物外，粉剂和喷雾剂还可包含赋形剂诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含常规推进剂，诸如氯氟烃。
透皮贴剂具有提供化合物控制递送至身体的附加优点。这种剂型可以通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物跨皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
对于肺部递送，配制本发明的治疗组合物并通过直接给药例如吸入呼吸系统以固体或液体颗粒形式给药患者。制备用于实施本发明的活性化合物的固体或液体颗粒形式包括可吸入尺寸的颗粒：即，尺寸足够小以在吸入时通过口腔和喉部并进入肺部支气管和肺泡的颗粒。雾化治疗剂，特别是雾化抗生素的递送是本领域已知的(参见例如Van Devanter等人的美国专利No.5,767,068、Smith等人的美国专利No.5,508,269和Montgomery的WO98/43650，所有这些都通过引用并入本文)。
抗病毒活性
本发明化合物的抑制量或剂量可以为约0.01mg/Kg至约500mg/Kg，替代地为约1至约50mg/Kg。抑制量或剂量也将根据给药途径以及与其他药剂共同使用的可能性而变化。
根据本发明的治疗方法，通过以达到预期效果所需的量和时间向患者给药治疗有效量的本发明化合物来治疗或预防患者诸如人或其他动物的病毒感染、病症。
本发明化合物的“治疗有效量”是指以适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比赋予治疗对象治疗效果的化合物的量。治疗效果可以是客观的(即，通过一些测试或标志物可测量的)或主观的(即，受试者给出效果的主诉或感觉到效果)。有效量的上述化合物可以为约0.1mg/Kg至约500mg/Kg，优选约1至约50mg/Kg。有效剂量也将根据给药途径以及与其他药剂共同使用的可能性而变化。然而，应该理解，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何具体患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾患和疾患的严重程度；所用特定化合物的活性；所用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所用特定化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所用特定化合物联合或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的因素等。
以单剂量或分剂量向人或其他动物给药的本发明化合物的总每日剂量可以是例如0.01至50mg/kg体重或更通常0.1至25mg/kg体重的量。单剂量组合物可包含构成日剂量的量或其约数。通常，根据本发明的治疗方案包括每天以单剂量或多剂量向需要这种治疗的患者给药约10mg至约1000mg本发明化合物。
本文所述的本发明化合物可以，例如，通过静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌肉内或皮下注射给药；或口服、口腔、经鼻、透粘膜、局部、眼科制剂或吸入给药，剂量范围为约0.1至约500mg/kg体重，替代地剂量为1mg至1000mg/剂，每4到120小时，或根据具体药物的要求。本文的方法考虑给药有效量的化合物或化合物组合物以实现期望的或所述的效果。通常，本发明的药物组合物每天给药约1至约6次，或替代地作为连续输注给药。这种给药可用作慢性或急性疗法。可以与药物赋形剂或载体组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体给药方式而变化。典型的制剂包含约5％至约95％的活性化合物(w/w)。替代地，此类制剂可包含约20％至约80％的活性化合物。
可能需要比上述剂量更低或更高的剂量。任何具体患者的特定剂量和治疗方案取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合、疾病、病症或症状的严重程度和病程、患者对疾病、病症或症状的处置以及治疗医师的判断。
在改善患者病症后，如果需要，可以给药维持剂量的本发明化合物，组合物或组合。随后，当症状已经缓解至期望水平时，可以随症状变化而将给药的剂量或频率或两者降低至保持改善的病症的水平。然而，一旦任何疾病症状复发时，患者可能需要长期间歇性治疗。
当本发明的组合物包括本文所述的式的化合物与一种或多种附加的治疗剂或预防剂的组合时，化合物和附加的药剂二者应当以在单一疗法方案中通常施用的剂量的约1至100％的剂量水平存在，且更优选地，约5至95％。作为多剂量方案的一部分，附加的药剂可以与本发明的化合物分开给药。替代地，这些药剂可以是单一剂型的一部分，与单一组合物中的本发明化合物混合在一起。
所述“附加的治疗剂或预防剂”包括但不限于免疫疗法(例如干扰素)、治疗性疫苗、抗纤维化剂、抗炎剂(诸如皮质类固醇或NSAID)、支气管扩张剂(诸如β-2肾上腺素能激动剂和黄嘌呤，例如茶碱)、粘液溶解剂、抗毒蕈碱、抗白三烯、细胞粘附抑制剂(例如ICAM拮抗剂)、抗氧化剂(例如N-乙酰半胱氨酸)、细胞因子激动剂、细胞因子拮抗剂、肺表面活性剂和/或抗微生物和抗病毒剂(例如利巴韦林(ribavirin)和金刚烷胺(amantidine))。根据本发明的组合物还可以与基因替代疗法联用。
HBV的联合疗法和交替疗法
已经认识到，在用抗病毒剂长期治疗后，可能出现HIV、HBV和HCV的耐药性变体。耐药性最典型地通过编码蛋白质的基因的突变发生，诸如用于病毒复制的酶，并且最典型地在HIV情况下的逆转录酶、蛋白酶或DNA聚合酶，以及在HBV的情况下的DNA聚合酶，或在HCV情况下的RNA聚合酶、蛋白酶或解旋酶。最近，已经证明，通过与诱导与主药导致的突变不同的突变的第二种，或者可能是第三种抗病毒化合物组合或交替给药化合物，可以延长、增强或恢复抗HIV感染的药物的功效。该化合物可用于组合，并选自由HBV聚合酶抑制剂、干扰素、TLR调节剂诸如TLR-7激动剂或TLR-9激动剂、治疗性疫苗、某些细胞病毒RNA传感器的免疫激活剂、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、不同或未知机制的抗病毒化合物及其组合组成的组。替代地，药物的药代动力学、生物分布或其他参数可通过这种联合疗法或交替疗法改变。一般地，联合疗法通常优于交替疗法，因为它对病毒诱导多个同时应激。
用于治疗HBV的联合疗法或交替疗法的优选化合物包括3TC、FTC、L-FMAU、干扰素、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)、恩替卡韦(entecavir)、替比夫定(telbivudine，L-dT)、伐他滨(valtorcitabine，3'-缬氨酰基L-dC)、β-D-二氧戊环基-鸟嘌呤(DXG)、β-D-二氧戊环基-2,6-二氨基嘌呤(DAPD)和β-D-二氧戊环基-6-氯嘌呤(ACP)、泛昔洛韦(famciclovir)、喷昔洛韦(penciclovir)、洛布卡韦(lobucavir)、更昔洛韦(ganciclovir)和利巴韦林(ribavirin)。
尽管已经相对于各种优选实施方式对本发明进行了描述，但并不旨在限制于此，而本领域技术人员将认识到，在本发明的精神和所附权利要求的范围内，可以对其进行变化和修改。
缩写
在方案和实施例的描述中可能使用的缩写如下：乙酰为Ac；乙酸为AcOH；偶氮二异丁腈为AIBN；2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘为BINAP；二碳酸二叔丁酯为Boc2O；叔丁氧羰基为BOC；1-甲基-1-(4-联苯基)乙基羰基为Bpoc；苯甲酰基为Bz；苄基为Bn；N-羟基氨基甲酸叔丁酯为BocNHOH；叔丁醇钾为t-BuOK；三丁基锡氢化物为Bu3SnH；(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐为BOP；氯化钠水溶液为盐水；N,O-双-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺为BSA；羰基二咪唑为CDI；二氯甲烷为CH2Cl2；甲基为CH3；乙腈为CH3CN；碳酸铯为Cs2CO3；氯化亚铜为CuCl；碘化亚铜为CuI；二亚苄基丙酮为dba；二苯基膦基丁烷为dppb；1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯为DBU；N,N'-二环己基-碳二亚胺为DCC；二乙基偶氮二甲酸酯为DEAD；偶氮二甲酸二异丙酯为DIAD；N,N-二异丙基乙胺为DIPEA或(i-Pr)2EtN；1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮为戴斯-马丁碘氧化剂(Dess-Martinperiodinane)；4-二甲基氨基吡啶为DMAP；1,2-二甲氧基乙烷为DME；N,N-二甲基甲酰胺为DMF；二甲基亚砜为DMSO；二(对甲氧基苯基)-苯基甲基或二甲氧基三苯甲基为DMT；二苯基磷酰叠氮化物为DPPA；N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺为EDC；N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐为EDC HCl；乙酸乙酯为EtOAc；乙醇为EtOH；乙醚为Et2O；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐为HATU；氯化氢为HCl；1-羟基苯并三唑为HOBT；碳酸钾为K2CO3；正丁基锂为n-BuLi；异丁基锂为i-BuLi；叔丁基锂为t-BuLi；苯基锂为PhLi；二异丙基氨基锂为LDA；2,2,6,6-四甲基哌啶酸锂为LiTMP；甲醇为MeOH；镁为Mg；甲氧基甲基为MOM；甲磺酰基或-SO2-CH3为Ms；甲磺酸酐或甲磺酸酐为Ms2O；叔丁基甲基醚为MTBE；双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠为NaN(TMS)2；氯化钠为NaCl；氢化钠为NaH；碳酸氢钠或碳酸氢钠为NaHCO3；碳酸钠为Na2CO3；氢氧化钠为NaOH；硫酸钠为Na2SO4；亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钠为NaHSO3；硫代硫酸钠为Na2S2O3；肼为NH2NH2；碳酸氢铵为NH4HCO3；氯化铵为NH4Cl；N-甲基吗啉N-氧化物为NMO；高碘酸钠为NaIO4；镍为Ni；N-氟苯磺酰亚胺为NSFI；羟基为OH；过夜为o/n；四氧化锇为OsO4；对甲苯磺酸为PTSA；对甲苯磺酸吡啶鎓为PPTS；四丁基氟化铵为TBAF；三乙胺用TEA或Et3N；三乙基甲硅烷基为TES；三乙基甲硅烷基氯化物为TESCl；三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯为TESOTf；三氟乙酸的TFA；四氢呋喃为THF；N,N,N',N'-四甲基乙二胺为TMEDA；三苯基膦为TPP或PPh3；2,2,2-三氯乙基羰基为Troc；甲苯磺酰基或–SO2-C6H4CH3为Ts；甲苯磺酸酐或甲苯磺酸酐为Ts2O；对甲苯磺酸为TsOH；钯为Pd；苯基为Ph；二氢二氯双(叔丁基亚膦酰-κP)钯酸盐(II)为POPd；三(二亚苄基丙酮)二钯(0)为Pd2(dba)3；四(三苯基膦)钯(0)为Pd(PPh3)4；反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)为PdCl2(PPh3)2；铂为Pt；铑为Rh；室温为rt；钌为Ru；超临界流体色谱为SFC；叔丁基二甲基甲硅烷基为TBS；三甲基甲硅烷基为TMS；或三甲基甲硅烷基氯化物为TMSCl。
合成方法
结合下面的合成方案将更好地理解本发明的化合物和工艺，这些合成方案说明了制备本发明化合物的方法。这些方案的目的是说明性的，并不意味着限制本发明的范围。等效的、相似的或合适的溶剂、试剂或反应条件可以取代本文所述的那些具体溶剂、试剂或反应条件，而不脱离合成方法的一般范围。某些反应可以如WO 2017/136403中一般所述的进行。
式I的化合物可以通过几种不同的合成路线，使用本领域技术人员已知的化学转化，由各种任选取代的苯基、杂芳基或稠合双环芳基或杂芳基前体制备。策略上，式I化合物可以被构建成在右端形成磺酰基基团，然后在左端形成基团A。替代地，式I化合物可以被构建成在左端形成基团A，然后在右端形成磺酰基基团。砜的制备可以通过硫化物的氧化来实现(参阅K.Schank,The Chemistry of Sulfones and Sulfoxides,Wiley,New York,1988,Chap.7)或低价硫物类的烷基化/芳基化，诸如亚磺酸盐(参阅G.Liu,C.Fan,J.Wu,Org.Biomol.Chem.2015,13,1592)。硫化物可以由硫醇前体通过对有机卤化物或磺酸酯的亲核取代或对环氧化物、氮丙啶或不饱和底物亲核加成(参阅G.Solladie,ComprehensiveOrganic Synthesis,1991,Vol 6,133)或硫醇向不饱和底物的自由基加成来合成。亚磺酸盐可以通过还原磺酰卤(参阅Schubart,R.Sulfinic Acids and Derivatives,Ullmann’sEncyclopedia of Industrial Chemistry,2000,677)或芳基或杂芳基卤与偏亚硫酸氢钾的过渡金属催化反应(A.Shavnya,S.S.Coffey,A.C.Smith,V.Mascitti,Org.Lett.,2013,15,6226)或硼酸与偏亚硫酸氢钾的过渡金属催化反应(A.Shavnya,K.D.Hesp,V.Mascitti,A.C.Smith,Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54,13571)来得到。通过用强碱去质子化，然后使所得阴离子与亲电子体诸如有机卤化物、醛、酮、亲电卤化试剂或不饱和底物诸如迈克尔加成接受体反应，可以进一步官能化砜化合物；叔砜可以由伯砜通过两轮依次去质子化和阴离子亲核反应制备。酰胺键可以通过酰卤或酸酐与胺的反应或通过羧酸与胺在偶联剂诸如DCC、EDC或HATU的存在下直接偶联来形成。
如方案1中所示，其中X、Y和R如先前所限定的；LG1、LG2在每次出现时都是离去基团，并且各自独立地选自卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯。在一种方法中，任选取代的芳基或杂芳基胺1-1可以在溶剂中任选地在碱存在下选择性地与各种酰氯1-2反应以提供各种酰胺中间体1-3，该溶剂诸如但不限于甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或其混合物，该碱诸如但不限于三乙胺、DIPEA或吡啶。然后用还原剂诸如但不限于三苯基膦、SnCl2、Sn/HCl、Zn/HCl或Pd/HCOOH处理1-3，以提供硫醇中间体1-4，其通过亲核置换的方式与中间体1-5任选地在碱存在下反应，该碱诸如但不限于碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或DIPEA，得到硫化物中间体，其在氧化剂存在下在合适的溶剂中转化为式IIa的化合物，该氧化剂诸如但不限于过氧化氢、间氯过苯甲酸、过苯甲酸或叔丁基过氧化物。替代地，使用与上述类似的化学过程或通过用有机金属试剂(R-M，其中M是Mg-或Zn-物类)亲核取代将羧酸酯1-6转化为砜中间体1-7。1-7可以用碱诸如但不限于氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾皂化，得到羧酸1-8。在偶联剂(诸如但不限于DCC、EDC或HATU)存在下，在合适的溶剂中，任选地在碱(诸如但不限于三乙胺、DIPEA或吡啶)存在下，酸1-8可与胺1-1反应，得到式IIa化合物。
Figure BDA0002453506850000521
式IIb化合物的制备在下面的方案2中描述。使醛2-1与TMSCF3反应，得到三氟乙醇2-2，通过在碱诸如DIPEA存在下与Tf2O反应，将其转化为三氟甲磺酸酯，然后用胺X-NH2置换至得到式IIb化合物。
方案2
Figure BDA0002453506850000522
含有氨基氧杂环丁烷基部分的式IIc化合物的合成在方案3中举例说明。在酸诸如乙酸或p-TsA存在下，将芳基胺或杂芳基胺3-1与氧杂环丁烷-3-酮缩合，得到亚胺3-2，其用亲核3-3处理得到式IIc化合物，其中M1为有机金属物类，包括但不限于与硼酸/酯、有机锡、有机锌、有机锂或有机镁部分有关的物类。
方案3
Figure BDA0002453506850000531
如方案4中所示，式IId化合物可由式IIa化合物制备。IIa可能在碱(诸如但不限于NaH或LDA)存在下与苄基溴反应，得到化合物4-1，其通过与草酰氯反应将其转化为化合物4-2，然后用氟化试剂诸如但不限于DAST、SF4或Et3N-HF处理。化合物4-2可以在合适的催化剂(诸如但不限于Pd/C、PtO2或Pd(OH)2/C)存在下用氢气处理，得到式IId的化合物。
方案4
Figure BDA0002453506850000532
应当理解，通过适当操作和保护任何化学官能团，式I化合物的合成可通过类似于上述方法和实验部分中所述的方法的方法完成。可以发现合适的保护基团，但不限于在T WGreene和P G M Wuts“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd Ed(1999),JWiley and Sons中发现的那些。
本文引用的所有参考文献，无论是印刷版、电子版、计算机可读存储介质还是其他形式，均通过引用明确地整体并入本文，包括但不限于摘要、文章、期刊、出版物、教科书、论文、因特网网站、数据库、专利和专利出版物。
对所公开的实施方式的各种改变和修改对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且可以进行这种改变和修改，其包括但不限于涉及本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法的那些，而不背离本发明的精神和所附权利要求的范围。
尽管已经相对于各种优选实施方式对本发明进行了描述，但并不旨在限制于此，而本领域技术人员将认识到，在本发明的精神和所附权利要求的范围内，可以对其进行变化和修改。
实施例
结合以下实施例将更好地理解本发明的化合物和方法，这些实施例仅用于说明而不是限制本发明的范围。对所公开的实施方式的各种改变和修改对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且可以进行这种改变和修改，其包括但不限于涉及本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法的那些，而不背离本发明的精神和所附权利要求的范围。
中间物1
Figure BDA0002453506850000541
步骤Int 1a.将4-氯-3-(氯磺酰基)-苯甲酸(0.86g，3.4mmol)在SOCl2(5.0mL)中的混合物加热回流过夜。将其浓缩，得到期望的粗产物，将其直接用于下一步骤。
步骤Int 1b.在甲苯(10mL)中将来自步骤Int 1a的化合物(0.91g，3.3mmol)和3,4,5-三氟苯胺(0.49g，3.3mmol)在90℃下搅拌过夜。将其浓缩，得到粗制的期望化合物，将其直接用于下一步骤。
步骤Int 1c.在甲苯(12mL)中，将来自步骤Int 1b的化合物(0.89g，2.3mmol)和三苯基膦(3.4g，13mmol)在80℃下搅拌4小时。将其用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对残余物进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到白色固体的期望化合物(0.49g，71％)。ESI-MS m/z＝316.0,318.0[M-H]-。
中间物2
Figure BDA0002453506850000551
步骤Int 2a.将2-亚甲基丙烷-1,3-二基二乙酸酯(2.69g，15.62mmol)、Pd(OAc)2(0.210g，0.937mmol)、Ph3P(0.983g，3.75mmol)和1-(环戊-1-烯-1-基)吡咯烷(3.19ml，21.86mmol)在乙腈(89ml)中的混合物加热至65℃并保持18小时。加入水(45ml)并将反应混合物搅拌1小时。加入饱和盐水并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对残余物进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望化合物(1.53g，71.9％产率)，为无色油状物。
步骤Int 2b.将来自步骤Int 2a的化合物(41.725g，306mmol)在THF(300mL)中的溶液冷却至-78℃，然后加入LiAlH4(1M在THF中，92mL，92mmol)。在搅拌15分钟之后，用水(3.4mL)、NaOH(1M，3.4mL)和水(10.2mL)淬灭。将有机物干燥(Na2SO4)，经硅藻土过滤并浓缩，得到粗制的期望化合物(48.4g，97％，含有15％THF w/w)，将其用于下一步骤。
步骤Int 2c.向0℃下搅拌的在DMF(400mL)中的来自步骤Int 2b的化合物(50.7g，367mmol)和咪唑(62.4g，58.8mmol)中加入TBSCl(66.3g，440mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。用己烷稀释反应，并且将混合物用水、盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到期望化合物为白色固体(101.0g，100％)。
步骤Int 2d.向室温下的来自步骤Int 2c的化合物(101g，368mmol)在二氧杂环己烷-水(1.1L/0.36L)中的悬浮液中加入2,6-二甲基吡啶(86ml，735mmol)、氧化锇(VIII)(1.87g，7.35mmol)和高碘酸钠(280g，1.31mol)，并将混合物在室温下搅拌20小时。将其用Na2S2O3水溶液淬灭，用MBTE萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到期望产物，为白色固体(100g，99％)。
步骤Int 2e.在0℃下，向来自步骤Int 2d的化合物(118.5g，466mmol)在MTBE(1.2L)中的溶液中加入LiBH4(314mL，629mmol，2M在THF中)。将得到的反应混合物在0℃下搅拌2小时。用NH4Cl水溶液淬灭反应，并将混合物用MBTE萃取，用水、盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物无需进一步纯化即可使用(117g，98％，10:1dr有利于期望异构体)。
步骤Int 2f.向搅拌的来自步骤Int 2e(315mg，1.23mmol)和来自步骤1c(390mg，1.23mmol)的化合物在甲苯(5ml)中的溶液中加入2-(三丁基-l5-膦基亚基)乙腈(0.81ml，3.07mmol)，并且将混合物在100℃下搅拌60小时。将其冷却至室温，用MBTE稀释，用NaOH(0.5N)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱，得到期望化合物(362mg，53％)。ESI-MS m/z＝554.15,556.15[M-H]-。
步骤Int 2g.向室温下来自步骤Int 2f的化合物(0.53g，0.95mmol)在MeOH(11mL)中的悬浮液中加入浓HCl(1.0mL)并在室温下搅拌24小时。将其真空浓缩以除去大部分MeOH，并将残余物用EtOAc萃取。将有机相用水、10％K2CO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并从EtOAc/己烷中重结晶，得到期望产物，为白色固体(0.33g，78％)。ESI-MS m/z＝440.07,442.07[M-H]-。
步骤Int 2h.向室温下来自步骤Int 2g的化合物(1.8g，3.8mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入IBX(4.3g，15.3mmol)，并且将混合物在室温下搅拌20小时。加入Na2S2O3水溶液、NaHCO3水溶液和几滴Et3N并在室温下搅拌1小时。将其用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.65g，92％)。ESI-MS m/z＝470.04,472.04[M-H]-。
中间物3
Figure BDA0002453506850000571
步骤Int 3a.向0℃下Int 2的化合物(1.76g，4.0mmol)和三甲基碘化亚砜(1.76g，8.0mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中加入t-BuOK(1.12g，10mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌1小时。用NH4Cl水溶液淬灭反应，并将混合物用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望化合物，为白色固体(1.36g，75％)。ESI-MS m/z＝452.07,454.07[M-H]-。
步骤Int 3b.向搅拌的来自步骤Int 3a的化合物(78mg，0.17mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中加入NH4Cl(17mg，0.32mmol)和NaN3(44mg，0.67mmol)，然后在60℃下搅拌24小时。将其用EtOAc稀释，用水，盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望化合物，为白色固体(73mg，88％)。ESI-MS m/z＝495.08,497.08[M-H]-。
步骤Int 3c.向来自步骤Int 3b的化合物(0.20g，0.40mmol)在NMP(2.0mL)中的溶液中加入m-CPBA(0.27g 77％，1.2mmol)，并在室温下搅拌过夜。加入Na2S2O3、NaHCO3水溶液和几滴Et3N并在室温下搅拌1h。将其用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望化合物，为白色固体(0.21g，98％)。ESI-MS m/z＝527.07,529.07[M-H]-。
步骤Int 3d.向实施例257(540mg，1.02mmol)在MeOH(2mL)和THF(1mL)中的溶液中加入雷尼镍(用MeOH洗涤，50mg)。引入充满氢气的气囊。在室温下搅拌2小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。浓缩滤液，得到标题化合物(440mg，86％)。ESI-MS m/z＝501.08,503.08[M-H]-。
中间物4
Figure BDA0002453506850000581
步骤Int 4a.向0℃下的来自步骤Int 2b的化合物(7.7g，77.18％于THF中，43mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入DBU(7.9g，5.2mmol)和1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟(14.4g，48mmol)。将反应在0℃下保持0.5小时，然后浓缩至干燥。将残余物溶于己烷(70mL)中。将溶液用HCl(0.5M)、水、NaHCO3、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。将其通过硅胶层过滤，用己烷(300mL)洗涤并浓缩，得到无色油状物(16.8g，92％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.13(t,1H),4.85(s,2H),2.67(d,2H),2.46(brs,2H),2.04(dd,2H),1.72(m,2H),1.58(m,2H)。
步骤Int 4b.向室温下来自步骤Int 4a的化合物(2.101g，5mmol)和4-甲基吗啉4-氧化物(0.703g，6.00mmol)在丙酮-水(4.5mL/0.5mL)中的混合物中加入氧化锇(VIII)(0.628ml，2.5％在t-BuOH中)并在室温下搅拌过夜。加入Na2S2O3(1.58g，10mmol)和水(2mL)，在室温下搅拌30分钟。将其分层(EtOAc/水)。将有机物用1N HCl、NaHCO3水溶液、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。过滤之后，将粗产物浓缩以得到期望产物(2.24g，99％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.03(t,1H),3.60(s,2H),2.44(brs,2H),1.99(ddd,4H),1.82(m,4H),1.61(m,2H)。
步骤Int 4c.将室温下来自步骤Int 4b的化合物(1.84g，5.81mmol)、三苯基膦(0.063g，0.024mmol)在THF(4mL)中的悬浮液脱气，然后加入叔丁醇钾(1M于THF中，5.32mL，5.32mmol)。在5分钟内，加入在THF(9mL)中的来自步骤1c的化合物(2.2g，4.84mmol)，并在60℃下搅拌24小时。冷却后，用MBTE(60mL)稀释，过滤并用MTBE洗涤。将合并的溶液用0.5NNaOH、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。将其通过短二氧化硅塞(10g硅胶)过滤并用EtOAc(50mL)洗涤。将合并的有机物在真空下浓缩，得到粗产物2.5g(110％)。
步骤Int 4d.向来自步骤Int 4c的化合物(1.80g，3.81mmol)在NMP(5mL)中的溶液中加入m-CPBA(77wt％，2.14g，9.54mmol)。在室温下搅拌20小时，然后加入NaS2O3水溶液(3mL)，随后加入NaHCO3水溶液(3mL)和MeOH(5mL)。在真空下收集白色固体并用NaHCO3水溶液、水洗涤。将该混合物进一步用MeOH重结晶，得到标题化合物(1.7g，87％)。ESI-MS m/z＝502.07,504.07[M-H]-。
中间物5
Figure BDA0002453506850000591
向来自中间物4的化合物(2.00g，3.97mmol)、DIPEA(3.47mL，19.84mmol)和DMSO(6.2ml，87mmol)在DCM(12ml)中的混合物中加入SO3吡啶络合物(1.895g，11.9mmol)。室温下搅拌反应3h。将其用EtOAc稀释并用1M HCl和盐水洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对残余物进行色谱分离(硅胶，己烷/丙酮)以得到标题化合物(1.59g，3.18mmol，80％产率)。ESI-MS m/z＝500.05,502.05[M-H]-。
中间物6
Figure BDA0002453506850000601
使用与中间物1中所述类似的程序制备标题化合物。ESI-MS m/z＝297.99,299.99[M-H]-。
实施例1
Figure BDA0002453506850000602
步骤1a.向中间物3(50mg，0.10mmol)和(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(26mg，0.12mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入DIPEA(0.051mL，0.30mmol)和HATU(45mg，0.12mmoL)。将其在室温下搅拌2小时并在制备型HPLC(C-18，乙腈/水)上纯化，得到标题化合物，为白色固体(20mg，29％)。ESI-MS m/z＝698.19,700.19[M-H]-。
步骤1b.向来自步骤1a的化合物(16mg，0.023mmol)在THF(0.4mL)中的溶液中加入HCl(4M于二氧杂环己烷中，0.4mL，1.6mmol)。将其在室温下搅拌3小时并浓缩，得到期望化合物，为白色固体(14mg，99％)。ESI-MS m/z＝598.14,600.14[M-H]-。
步骤1c.向来自步骤1b的化合物(12mg，0.019mmol)、甲醛(0.1mL 37％水溶液)和DIPEA(0.033mL，0.019mmol)和几滴乙酸在THF(0.5mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(12mg，0.057mmoL)。将其在室温下搅拌2小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液。将其用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并将粗产物在制备型HPLC(C-18，乙腈/水)上纯化，得到标题化合物，为白色固体(8.2mg，71％)。ESI-MS m/z＝612.12,614.12[M-H]-。
实施例3
Figure BDA0002453506850000611
向室温下来自中间物4的化合物(30mg，0.06mmol)、氨基磺酰氯(8.5mg，0.072mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入TEA(4滴)，并在室温下搅拌混合物3小时。将其浓缩并通过制备型HPLC(C-18，乙腈/水)洗脱液纯化，得到标题化合物(13.5mg，38％)。ESI-MSm/z＝581.04,583.04[M-H]-。
实施例4
Figure BDA0002453506850000612
步骤4a.向0℃下中间物2(880mg，2.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入丙-1-烯-1-基氯化镁(0.5M，12mL)，并将该溶液在这样的温度下搅拌30分钟，然后用NH4Cl(20mL)淬灭。将其用EtOAc萃取，将有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物进行色谱分离(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到期望化合物Z-异构体(252mg，26％产率)为白色固体以及E-异构体(596mg，61％)ESI-MS m/z＝502.09,504.07[M-H]-。
步骤4b.向步骤4a的Z-异构体(252mg，0.523mmol)和NMO(123mg，1.05mmol)在丙酮(5mL)/水(1mL)中的溶液中加入OsO4(4％于t-BuOH中，0.066mL，0.01mmol)，并在室温下搅拌溶液过夜。将其用EtOAc稀释，用Na2S2O3、NaHCO3、水和盐水洗涤并浓缩。将该粗产物溶解在THF(3mL)中，加入m-CPBA(77w％，234mg，1.1mmol)并在室温下搅拌过夜。在用Na2SO3水溶液和NaHCO3水溶液淬灭之后，将其用EtOAc萃取，然后干燥并浓缩。将粗产物从热MeOH结晶，得到标题化合物(223mg，78％，外消旋的)为白色固体。ESI-MS m/z＝546.06,548.06[M-H]-。
实施例5
Figure BDA0002453506850000621
按照步骤4b中所描述的相似程序由步骤4b的E-异构体制备标题化合物(外消旋的，白色固体)。ESI-MS m/z＝546.06,548.06[M-H]-。
实施例6
Figure BDA0002453506850000622
步骤6a.向室温下来自步骤Int 2b的化合物(1.400g，4.67mmol)和中间物6(0.922g，5.14mmol)在甲苯(30ml)中的混合物加入三苯基膦(1.715g，6.54mmol)，然后逐滴加入DIAD(1.181ml，6.07mmol)。将混合物在95℃下搅拌过夜，然后使其冷却至室温，并直接通过柱色谱(硅胶，己烷/EtOAc)纯化，得到期望产物为白色晶体(1.760g，90％)。ESI-MS m/z＝418.07,420.06[M-H]-。
步骤6b.向室温下来自步骤6a的化合物(1.760g，4.19mmol)在THF(40ml)和水(0.5ml)中的澄清溶液中加入NMO(2.455g，20.96mmol)，然后逐滴加入四氧化锇(4wt％于水中，1.644ml，0.210mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入更多的四氧化锇(4wt％于水中，1.644ml，0.210mmol)。将黄色溶液在室温下搅拌过夜。加入饱和Na2S2O3溶液以淬灭反应。在室温下20分钟后，将混合物用THF稀释。将水层用THF(*1)反萃取。将合并的有机层用盐水(*2)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩。将剩余固体由沸腾的MeOH(40ml)重结晶，得到期望产物为白色晶体(1.620g，80％)。ESI-MS m/z＝484.04,486.04[M-H]-。
步骤6c.向在0℃下冷却的来自步骤6b的化合物(1.320g，2.72mmol)和DIPEA(2.467ml，14.13mmol)在DCM(8ml)和DMSO(4.24ml)的溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(1.340g，8.42mmol)。将得到的溶液在0℃下搅拌4小时。将混合物用EtOAc/THF稀释，并然后用0.1N HCl水溶液(*2)、水(*1)和盐水(*1)洗涤。将有机层经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩。将固体溶解在DCM/THF(1/1)中并通过经短柱(硅胶，己烷/THF)过滤纯化，得到期望产物为灰白色泡沫(1.420g，定量产率)。ESI-MS m/z＝482.04,484.04[M-H]-。
步骤6d.向室温下来自步骤6c的化合物(0.150g，0.310mmol)在DMSO(3ml)和甲醇中的7N氨(1.328ml，9.30mmol)中的溶液中加入乙二醛(40％于水中，0.071mL，0.620mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。该混合物释放了挥发物。通过HPLC(H2O中40％～90％CH3CN)直接纯化剩余溶液，得到标题化合物为白色固体(42.0mg，26％)。ESI-MS m/z＝520.07,522.07[M-H]-。
实施例7
Figure BDA0002453506850000631
步骤7a.向在-78℃下冷却的来自步骤6c的化合物(0.120g，0.248mmol)在THF(4ml)中的溶液中逐滴加入甲基溴化镁(3M于Et2O中，0.413ml，1.240mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。加入更多的甲基溴化镁(3M于Et2O中，0.413ml，1.240mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后使其温热至室温并用饱和NH4Cl溶液淬灭。将混合物用THF和水稀释。将有机层用盐水(*2)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于DMSO(4ml)中，并通过HPLC(40～90％ACN于水中)纯化，得到标题化合物为白色固体(39.0mg，31％，外消旋的)。ESI-MS m/z＝498.07,500.07[M-H]-。
实施例9
Figure BDA0002453506850000641
步骤9a.将2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(673mg，3.0mmol)在THF(10mL)中的溶液用NaH(60％w/w，120mg，3.0mmol)在室温下处理30分钟，然后加入中间物5(502mg，1.0mmol)。将其在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释并用NH4Cl水溶液和盐水洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物进行色谱分离(硅胶，己烷/丙酮)，得到期望化合物(280mg，49％)。ESI-MS m/z＝570.09,572.09[M-H]-。
步骤9b.向步骤9a(80mg,0.14mmol)在THF(1mL)/EtOH(1mL)中的溶液中加入NaBH4(16mg,0.42mmol)，并在室温下搅拌2小时，然后加入第2部分NaBH4(20mg)。将其搅拌另外3小时，然后用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(C18柱，乙腈/水)纯化粗产物，得到标题化合物(13.5mg，38％)。ESI-MS m/z＝530.08,532.08[M-H]-。
实施例10
Figure BDA0002453506850000651
步骤10a.向0℃下膦酰基乙酸三乙酯(0.520mL，2.60mmol)的THF(5.0mL)溶液中加入NaH(0.104g，60％，2.6mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌30分钟。加入中间物2(0.15g，0.34mmol)在THF(2.0mL)中的溶液，并在室温下搅拌2小时。用NH4Cl水溶液淬灭反应，并将混合物用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望化合物，为白色固体(0.50g，98％)。ESI-MSm/z＝508.10,510.10[M-H]-。
步骤10b.向-78℃下来自步骤10a的化合物(0.32g，0.627mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中加入DibAL-H(2.5mL，己烷中1.0M的溶液，2.5mmol)。将得到的反应混合物在-78℃下搅拌1小时。用酒石酸钠钾水溶液处理反应3小时，并将混合物用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望化合物，为白色固体(132mg，45％)。ESI-MS m/z＝466.06,468.07[M-H]-。
步骤10c.向室温下来自步骤的化合物(43mg，0.092mmol)和NMO(64mg，0.55mmol)在丙酮(3.0mL)中的混合物中加入四氧化锇(0.58ml4％于水中，0.092mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将其用Na2SO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取，用水、3N HCl，NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC(C18柱，乙腈/水)纯化，得到标题化合物(18mg，37％，外消旋的)。ESI-MS m/z＝578.07,580.07[M+HCO2]-。
实施例11
Figure BDA0002453506850000661
步骤11a.向中间物2(880mg，2.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入氯乙烯基镁(1.6M于THF 3.75ml中，6.0mmol)。将其搅拌30分钟，然后加入NH4Cl水溶液。用EtOAc萃取两次。将有机物用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。在浓缩至10ml之后，将混合物在真空下过滤以得到期望产物(616mg，66％)。ESI-MS m/z＝466.08,468.08[M-H]-。
步骤11b.向步骤11a(94mg，0.2mmol)在THF(2mL)中的溶液中，加入m-CPBA(77w％，224mg，1.0mmol)并在室温下搅拌过夜。在用Na2SO3水溶液和NaHCO3水溶液淬灭之后，将其用EtOAc萃取，干燥并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到期望化合物(75mg，73％产率)，为白色固体。ESI-MS m/z＝514.08,516.08[M-H]-。
步骤11c.向步骤11b(75mg，0.14mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，加入NaN3(29mg，0.44mmol)、NH4Cl(8mg，1.5mmol)并在55℃下搅拌过夜。冷却之后，将其用EtOAc稀释并过滤。浓缩之后，通过制备型HPLC(C-18柱，乙腈/水)洗脱液纯化，得到标题化合物(13.5mg，38％，外消旋的)为白色固体。ESI-MS m/z＝557.04,559.04[M-H]-。
实施例14
Figure BDA0002453506850000662
向中间物3(50mg，0.10mmol)和(S)-四氢呋喃-2-羧酸(14.43μl，0.149mmol)在DMF(1ml)中的溶液中，加入EDC(38mg，0.20mmol)和DMAP(36mg，0.30mmol)。在室温下搅拌反应2小时。将反应用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/丙酮)，得到标题化合物为白色固体(14mg，23％，单一对映体)。ESI-MS m/z＝599.125,601.122[M-H]-。
实施例18
Figure BDA0002453506850000671
向室温下中间物3(75mg，0.15mmol)和DIPEA(52.1μl，0.298mmol)和环己-3-烯-1-羧酸(18.8mg，0.15mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(68.0mg，0.18mmol)，并在室温下搅拌4天。将其通过制备型HPLC(C-18，乙腈/水)纯化，得到标题化合物为白色固体(65mg，71％)。ESI-MS m/z＝609.14,611.14[M-H]-。
实施例19
Figure BDA0002453506850000672
将室温下来自实施例18的化合物(40mg，0.065mmol)和NMO(23mg，0.196mmol)在丙酮/水(2.0/0.2mL)中的混合物用室温下的四氧化锇(0.042ml4％于水中，0.0065mmol)处理16小时。将其用Na2SO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取，用水、3N HCl、NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过制备型HPLC(C18柱，乙腈/水)纯化以得到标题化合物(26mg，61％，单一异构体，立体化学不确定)。ESI-MS m/z＝643.15,645.15[M-H]-。
实施例20
Figure BDA0002453506850000681
步骤20a.向0℃下的(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(3.43g，10mmol)的THF(16mL)悬浮液中加入t-BuOK(1.68g，15mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。加入中间物2(2.2g，5.0mmol)在THF(4.0mL)中的溶液，并在室温下搅拌20小时。将其用NH4Cl水溶液淬灭，并将混合物用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望化合物为白色固体(2.08g，89％)。ESI-MSm/z＝466.13,468.13[M-H]-。
步骤20b.向室温下来自步骤20a的化合物(1.1g，2.35mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入浓HCl(1.5mL)并在室温下搅拌2小时。将其在真空下浓缩以移除大部分THF，并用EtOAc萃取残余物。将有机相用水、10％K2CO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩以得到期望化合物(0.95g，89％)。ESI-MS m/z＝452.07,454.07[M-H]-。
步骤20c.向0℃下来自步骤20b的化合物(0.27g，0.59mmol)在THF(6.0mL)中的溶液中加入乙烯基溴化镁(2.37mL，1M于THF中，2.37mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌1小时。用NH4Cl水溶液淬灭反应，并将混合物用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望化合物为非对映体的混合物(50mg，17％)。ESI-MS m/z＝480.08,482.08[M-H]-。
步骤20d.向室温下来自步骤20c的化合物(50mg，0.104mmol)和NMO(73mg，0.62mmol)在丙酮(3.0mL)中的混合物中加入四氧化锇(0.66ml，4％于水中，0.104mmol)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将其用Na2SO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取，用水、3N HCl、NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC使用C18柱并用乙腈/水作为洗脱液纯化，得到标题化合物为非对映体的混合物(21mg，37％)。ESI-MS m/z＝546.06,548.06[M-H]-。
实施例21
Figure BDA0002453506850000691
步骤21a.向-78℃下2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.115g，1.364mmol)在THF(5ml)中的澄清溶液中逐滴加入BuLi(2.6M于己烷中，1.091ml，2.73mmol)。将得到的澄清溶液在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下加入中间物2(0.150g，0.341mmol)在THF(1ml)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后使其温热至室温，并在室温下搅拌30分钟。加入饱和NH4Cl溶液以淬灭反应。将混合物用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水(*2)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc)纯化残余物，得到期望产物为黄色固体(0.152g，85％)。ESI-MS m/z＝522.11,524.11[M-H]-。
步骤21b.向室温下来自步骤21a的化合物(140mg，0.267mmol)在乙酸乙酯(12ml)中的溶液中加入Lindlar催化剂(114mg，0.053mmol)。将悬浮液在室温下用H2气囊搅拌过夜。LC-MS显示～20％转化率。将混合物通过短硅藻土垫过滤。将滤液浓缩。通过柱色谱法(硅胶，己烷/丙酮)纯化残余物，得到期望产物为白色固体(23.5mg，17％)。ESI-MS m/z＝524.11,526.11[M-H]-。
步骤21c.向室温下来自步骤21b的化合物(23.5g，0.045mmol)在THF(2.80ml)和水(0.200ml)中的澄清溶液中加入NMO(26.2mg，0.223mmol)，然后加入四氧化锇(4％于水中，0.057ml，8.94μmol)。将溶液在室温下搅拌整个周末，然后在55℃下搅拌2个整夜。加入更多的四氧化锇(4％于水中，0.057ml，8.94μmol)。将混合物在55℃下搅拌过夜，然后用饱和Na2S2O3溶液淬灭并用THF稀释。将有机层用盐水(*2)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于DMSO(2ml)中，并通过HPLC(40～90％ACN于水中)纯化，得到标题化合物为白色固体(3.5mg，14％)。ESI-MS m/z＝556.12,558.11[M-H]-。
实施例22
Figure BDA0002453506850000701
通过按照实施例14中描述的程序由中间物3和环戊-3-烯-1-羧酸制备标题化合物(44mg，84％)。ESI-MS m/z＝641.13,643.13(M+HCO2)-。
实施例26
Figure BDA0002453506850000702
步骤26a.按照类似于步骤Int 3d中所述的程序，由实施例11的化合物制备期望化合物，ESI-MS m/z＝531.09,533.09[M-H]-。
步骤26b.将室温下来自步骤26a的化合物(50mg，0.091mmol)和DMAP(60mg，0.49mmol)在THF-水(1.0/0.1ml)中的溶液用MsCl(38mg，0.33mmol)在室温下处理1h。将其真空浓缩并通过制备型HPLC(C18，乙腈/水)纯化以得到标题化合物(13mg，23％)。ESI-MSm/z＝609.07,611.07[M-H]-。
实施例27
Figure BDA0002453506850000711
步骤27a.使用类似于实施例14中所述的程序由中间物3和(叔丁氧基羰基)-L-天冬酰胺制备期望化合物，ESI-MS.m/z＝715.18,717.18[M-H]-。
步骤27b.将来自步骤27a的化合物用HCl(4M于二氧杂环已烷中)在室温下处理两小时。将其浓缩以得到标题化合物为白色固体作为HCl盐。ESI-MS m/z＝615.12,617.12[M-H-56]-。
实施例28
Figure BDA0002453506850000712
步骤28a.将侧金盏花醇(1.0g，6.57mmol)和盐酸吡啶(1.215g，10.52mmol)净混合并加热至150℃持续4小时。对粗产物进行色谱分离(硅胶，EtOAc/MeOH)以得到期望化合物为无色胶(882mg，100％)。
步骤28b.向来自步骤28a的化合物和2,2-二甲氧基丙烷(3.23ml，26.3mmol)在丙酮(26.303ml)中的溶液中加入PTSA(250mg，1.315mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。用NaHCO3水溶液淬灭反应，并将混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，二氯甲烷/MeOH)以得到期望化合物为无色油状物(852mg，74％)。
步骤28c.向来自步骤28b的化合物(327mg，1.88mmol)在乙腈(2ml)和水(2ml)中的溶液中加入TEMPO(59mg，0.375mmol)和二乙酸碘苯(1.21g，3.75mmol)。在室温下搅拌反应1小时。将反应用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。该粗酸无需进一步纯化即可使用(454mg，50％纯度，64％)。
步骤28d.向中间物3(150mg，0.30mmol)和来自步骤28c的化合物(168mg，0.447mmol，50％纯度)在DMF(3ml)中的溶液中，加入EDC(114mg，0.60mmol)和DMAP(109mg，0.90mmol)。在室温下搅拌反应2小时。将反应用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/丙酮)，得到标题化合物为白色固体(117mg，58％)。ESI-MS m/z＝717.153,719.151[M+CO2H]-。
实施例29
Figure BDA0002453506850000721
向来自实施例28的化合物(115mg，0.171mmol)在THF(5ml)和甲醇(10mL)中的溶液中加入HCl(4mL，2M水溶液，8mmol)。将反应加热至60℃持续1小时。将反应用EtOAc萃取，用NaHCO3、水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/丙酮)，得到标题化合物为白色固体(76mg，70％)。ESI-MS m/z＝677.119,679.117[M+CO2H]-。
实施例32
Figure BDA0002453506850000722
步骤32a.向-78℃下中间物2(3.20g，7.27mmol)和叔丁基((1-甲氧基乙烯基)-氧基)二甲基硅烷(1.905ml，8.73mmol)在THF(36ml)中的溶液中加入BF3二乙醚络合物(1.11ml，8.73mmol)。在-78℃下搅拌1小时，然后在1小时内温热至室温。用NaHCO3(水溶液)淬灭反应。将粗产物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望化合物为白色固体(2.976g，80％)。ESI-MS m/z＝511.8,513.8[M-H]-。
步骤32b.向来自步骤32a的物质(2.976g，5.79mmol)在NMP(29ml)中的溶液中加入m-CPBA(3.89g，17.37mmol，77％)。在室温下搅拌反应18小时。将反应用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用甲醇研磨并过滤，得到标题化合物为白色固体(2.50g，4.58mmol)。ESI-MS m/z＝544.076,546.074[M-H]-。
实施例33
Figure BDA0002453506850000731
向实施例32的化合物(2.50g，4.58mmol)在THF(27ml)和甲醇(18mL)中的溶液中加入LiOH(9.16ml，18.32mmol，2M水溶液)。将其在室温下搅拌6小时。将反应用HCl(2M水溶液)酸化至pH3。将粗产物用EtOAc萃取，用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物(2.40g，99％)。ESI-MS m/z＝498.068,500.066[M-H]-。
实施例34
Figure BDA0002453506850000732
步骤34a.向0℃下来自中间物2的化合物(1.76g，4.0mmol)和三甲基碘化亚砜(1.76g，8.0mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中加入t-BuOK(1.12g，10mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌1小时。用NH4Cl水溶液淬灭反应，并将混合物用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望化合物，为白色固体(1.36g，75％)。ESI-MS m/z＝452.07,454.07[M-H]-。
步骤34b.向室温下来自步骤34a的化合物(0.12g，0.264mmol)和环戊-3-烯-1-醇(0.523mL，6.61mmol)的混合物中加入叔丁醇钾(297mg，2.64mmol)，并在80℃下加热1小时，然后在50℃下加热16小时。用NH4Cl水溶液淬灭反应，并将混合物用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望化合物(82mg，57％)。ESI-MS m/z＝536.11,538.11[M-H]-。
步骤34c.向室温下来自步骤34b的化合物(50mg，0.093mmol)和NMO(65.3mg，0.558mmol)在丙酮(2.0mL)中的混合物中加入四氧化锇(0.29ml，在水中4％，0.046mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2天。将其用Na2SO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取，用水、3N HCl、NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC使用C18柱并用乙腈/水作为洗脱液纯化，得到标题化合物(11mg，19％)，其结构被暂时给定。ESI-MS m/z＝602.12,604.12[M-H]-。
实施例35
Figure BDA0002453506850000741
从实施例34中分离出标题化合物(12mg，21％)。ESI-MS m/z＝602.12,604.12[M-H]-。
实施例36
Figure BDA0002453506850000751
步骤36a.向0℃下NaH(160mg 60％，4.00mmol)在DMF(5.0mL)中的悬浮液中加入巴豆醇(341μl，4.00mmol)并在室温下搅拌30分钟。加入来自步骤34a的化合物(182mg，0.40mmol)，并在室温下搅拌16小时。将其用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望产物(195mg，93％)。ESI-MS m/z 524.11,526.11[M-H]-。
步骤36b.向室温下来自步骤36a的化合物(190mg，0.36mmol)和NMO(254mg，2.17mmol)在丙酮(2.5mL)中的混合物中加入四氧化锇(1.15ml，在水中4％，0.181mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2天。将其用Na2SO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取，用水、3N HCl、NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC使用C18柱并用乙腈/水作为洗脱液纯化，得到标题化合物(36mg，17％)，其结构被暂时给定。ESI-MS m/z＝590.11,592.11[M-H]-。
实施例37
Figure BDA0002453506850000752
步骤37a.室温下向来自步骤Int 2g的化合物(1.9g，4.30mmol)在NMP(12mL)中的溶液中加入m-CPBA(2.89g，12.90mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将其用具有几滴三乙胺的Na2S2O3水溶液和NaHCO3水溶液淬灭。用EtOAc萃取混合物。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将剩余固体由MeOH重结晶，得到期望产物为白色固体(1.8g，88％)。ESI-MS m/z＝472.06,474.06[M-H]-。
步骤37b.向室温下来自步骤37a的化合物(1.8g，3.8mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中加入IBX(4.3g，15.3mmol)。将混合物在45℃下搅拌20小时。加入具有几滴Et3N的Na2S2O3水溶液和NaHCO3水溶液。在室温下搅拌混合物1小时。将其用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到期望化合物(1.65g，92％)。ESI-MS m/z＝470.04,472.04[M-H]-。
步骤37c.向5-10℃下来自步骤37b的化合物(104mg，0.220mmol)在THF(2mL)中的溶液中逐滴加入甲基溴化镁(3M于醚中，367μl，1.102mmol)。加入更多的THF(2.5mL)，并在室温下搅拌混合物1小时。将其用EtOAc稀释，用水、Na2SO3水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过制备型TLC(硅胶，己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到期望化合物(85mg，79％)。ESI-MS m/z＝486.08,488.08[M-H]-。
步骤37d.向室温下来自步骤37c的化合物(30.0mg，0.061mmol)在THF/MeOH(1/1，2.0ml)中的澄清溶液中一次加入10％Pd/C(6.5mg，6.15μmol)。将悬浮液用H2吹扫三次，并然后在室温下用H2气囊搅拌过夜。然后在室温下在H2(60psi)下搅拌悬浮液4小时。加入更多的10％Pd/C(13.0mg，12.3μmol)。将悬浮液用H2吹扫三次，并然后在室温下在H2(～15psi)下搅拌整个周末。将混合物通过短硅藻土垫过滤。该滤液释放了挥发物。将固体残余物用DCM研磨，得到标题化合物为白色固体(20.0mg，72％)。ESI-MS m/z＝452.11,453.11[M-H]-。
实施例38
Figure BDA0002453506850000771
步骤38a.将室温下来自步骤Int 3a的化合物(214mg，0.47mmol)在THF/水(3.0/1.0mL)中的溶液用TFA(0.40mL)在室温下处理6小时。将其在真空下浓缩以移除大部分THF。用EtOAc萃取残余物。将有机相用水、10％K2CO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到期望化合物(0.20g，90％)。ESI-MS m/z＝470.08,472.08[M-H]-。
步骤38b.向室温下来自步骤38a的化合物(0.340g，0.720mmol)在DMSO(6ml)中的溶液中加入IBX(0.303g，1.081mmol)。在室温下搅拌所得乳白色混合物2小时。将混合物用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水(*2)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩。将残余物在真空下干燥，得到期望产物为白色固体(0.324g，96％)。ESI-MS m/z＝468.05,470.05[M-H]-。
步骤38c.向室温下来自步骤38b的化合物(0.324g，0.690mmol)在t-BuOH(6.0ml)和水(2.0ml)中的悬浮液中加入磷酸钾(0.657g，4.83mmol)，然后加入2-甲基-2-丁烯(1.826ml，17.24mmol)。向悬浮液中一次加入亚氯酸钠(80％，0.702g，6.21mmol)。将所得澄清溶液在室温下搅拌1小时。将其用MTBE和1.0M NaOH(8mL)过滤。将有机层用EtOAc稀释，用0.5M HCl水溶液(*1)洗涤，并然后用盐水(*1)洗涤。将有机物经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩。将残余物在真空下干燥，得到期望产物为白色固体(0.306g，91％)。ESI-MS m/z＝484.05,486.05[M-H]-。
步骤38d.向室温下来自步骤38c的化合物(50.0mg，0.103mmol)、盐酸丁-2-烯-1-胺(12.18mg，0.113mmol)和DIPEA(0.054ml，0.309mmol)在乙腈(3ml)中的悬浮液中，一次加入HATU(47.0mg，0.123mmol)。将得到的略微乳白色溶液在室温下搅拌过夜。加入更多的DIPEA(0.054ml，0.309mmol)和HATU(47.0mg，0.123mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌4小时，并然后在55℃下搅拌2小时。该混合物释放了挥发物。通过柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc)纯化残余物，得到期望产物为白色固体(7.0mg，12％)。ESI-MS m/z＝583.11,585.11[M-H]-。
步骤38e.向室温下来自38d的化合物(7.0mg，0.013mmol)在THF(2.0ml)和水(0.14ml)中的澄清溶液中加入NMO(7.61mg，0.065mmol)，然后加入四氧化锇(0.083ml，0.013mmol)。将溶液在50℃下搅拌过夜。将混合物用饱和Na2S2O3溶液淬灭并用THF稀释。将有机层用盐水(*2)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于DMSO(1ml)中，并通过HPLC(40～90％ACN于水中)纯化，得到标题化合物为白色固体(3.0mg，38％，非对映体的外消旋混合物)。ESI-MS m/z＝649.13,651.13[M+HCO2]-。
实施例42
Figure BDA0002453506850000781
步骤42a.向室温下来自步骤82a的化合物(173mg，0.37mmol)在CH2Cl2(3.7mL)中的溶液中加入(Z)-丁-2-烯-1,4-二基二乙酸酯(234μl，1.479mmol)和Grubbs-Hoveyda第二代催化剂(23.1mg，0.037mmol)，然后将混合物脱气并保持在回流下24小时。将混合物浓缩，并对残余物进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望化合物为白色固体(160mg，80％)。ESI-MS m/z＝584.10,586.10(M+HCO2)-。
步骤42b.向室温下步骤42a的化合物(20.5mg，0.038mmol)在MeOH(1.3mL)中的溶液中加入碳酸钾(10.5mg，0.076mmol)，然后将混合物在室温下保持1小时。将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取，将有机相经Na2SO4干燥，浓缩以得到期望产物(19mg)而无需进一步纯化。ESI-MS m/z＝542.10,544.10(M+HCO2)-。
步骤42c.向来自步骤42b的化合物(18.9mg，0.038mmol)在丙酮/H2O(0.8mL，4:1)中的溶液中加入NMO(26.7mg，0.228mmol)和四氧化锇(298μl，0.038mmol)。将混合物在50℃下保持2天。将其用Na2SO2水溶液淬灭，用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC使用C18柱并用乙腈/水作为洗脱液纯化，得到标题化合物(3.9mg，18％)。ESI-MS m/z＝608.10,610.10(M+HCO2)-。
实施例51
Figure BDA0002453506850000791
步骤51a.向-78℃下1-甲氧基-4-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯(801g，4.55mmol)在THF(15ml)中的澄清溶液中逐滴加入BuLi(2.6M于己烷中，1.819ml，4.55mmol)。将得到的澄清溶液在-78℃下搅拌0.5小时。在-78℃下逐滴加入中间物2(500mg，1.137mmol)在THF(3ml)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭。使其温热至室温并用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水(*1)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc)纯化残余物，得到期望产物为白色固体(0.440g，63％)。ESI-MS m/z＝614.14,616.14[M-H]-。
步骤51b.向室温下来自步骤51a的化合物(0.140g，0.227mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液中加入Lindlar催化剂(0.097g，0.045mmol)。将悬浮液在室温下用H2气囊搅拌2h。将混合物通过短硅藻土垫过滤。将滤液浓缩。通过柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc)纯化残余物，得到期望产物为白色固体(96.0mg，68％)。ESI-MS m/z＝616.15,618.15[M-H]-。
步骤51c.向室温下来自步骤51c的化合物(46.0mg，0.074mmol)在DCM(2ml)中的澄清溶液中加入pH 7缓冲液(0.4ml)，然后加入DDQ(33.8mg，0.149mmol)。将两相混合物在室温下搅拌3小时。将其用饱和NaHCO3溶液淬灭并用DCM稀释。将有机层经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩。通过色谱法(硅胶，己烷/EtOAc)纯化残余物，得到期望产物为白色固体(20.2mg，54％)。ESI-MS m/z＝496.09,498.09[M-H]-。
步骤51d.向室温下来自步骤51c的化合物(45.6g，0.092mmol)在THF(5.60ml)和水(0.56ml)中的澄清溶液中加入NMO(53.6mg，0.458mmol)，然后加入叔丁醇中的四氧化锇(2.5％，0.186ml，0.018mmol)。将溶液在室温下搅拌4小时，并然后在50℃下搅拌2个整夜。将混合物用饱和Na2S2O3溶液淬灭并用THF稀释。将有机层用盐水(*2)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于DMSO(2ml)中，并通过HPLC(30～90％ACN于水中)纯化，得到标题化合物为白色固体(15.0mg，29％)。ESI-MS m/z＝608.09,610.08[M+HCO2]-。
实施例52
Figure BDA0002453506850000801
向来自实施例33的化合物(50mg，0.094mmol)、盐酸3-甲基丁-2-烯-1-胺(12.6mg，0.103mmol)和DIPEA(0.5ml，0.282mmol)在DMF(0.9ml)中的溶液中加入HATU(54mg，0.141mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液。在室温下搅拌2小时。对粗反应混合物进行色谱分离(硅胶，己烷/丙酮)，得到标题化合物为白色固体(40mg，71％)。ESI-MS m/z＝596.8,598.8[M-H]-。
实施例56
Figure BDA0002453506850000811
向实施例52(40mg，0.067mmol)在丙酮(5ml)中的溶液中加入OsO4(0.085ml，4％w/w水，0.013mmol)和NMO(19.6mg，0.167mmol)。将其在室温下搅拌48小时，然后蒸发至硅胶上。对残余物进行色谱分离(硅胶，己烷/丙酮)，得到白色固体的标题化合物(18mg，43％)。ESI-MS m/z＝630.8,632.8[M-H]-。
实施例61
Figure BDA0002453506850000812
步骤61a.向来自实施例34的化合物(0.030g，0.050mmol)和碳酸氢钠(8.4mg，0.10mmol)在THF-水(1.5/0.5mL)中的混合物中加入高碘酸钠(0.032g，0.150mmol)，并在室温下搅拌16小时。将其用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并无需进一步纯化用于接下来的步骤。ESI-MS m/z＝600.10,602.10[M-H]-。
步骤61b.0℃下向来自步骤61a的化合物(30mg，0.050mmol)在THF-MeOH(1.5/0.5mL)中的溶液中加入NaBH4(7.57mg，0.20mmol)，然后在0℃下搅拌30分钟。将其用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC使用C18柱并用乙腈/水作为洗脱液纯化，得到标题化合物(7.6mg，25％)。ESI-MS m/z＝604.13,606.13[M-H]-。
实施例64
Figure BDA0002453506850000821
步骤64a.向冰水浴中的中间物5(250mg，0.50mmol)于THF(5ml)中的溶液中加入于THF中的氯乙烯基镁(1.6M，1.25mL，2.0mmol)，并在室温下搅拌1小时，然后将其用NH4Cl水溶液淬灭。将其用EtOAc萃取并用盐水洗涤。在干燥(Na2SO4)之后，将其浓缩以得到粗的期望化合物，其无需进一步纯化用于接下来的步骤。ESI-MS m/z＝528.07,530.07[M-H]-。
步骤64b.向步骤64a的粗化合物(至多0.3mmol)在丙酮(5ml)和水(1mL)中的溶液中，加入NMO(67mg，0.57mmol)和OsO4(4％在水中，0.12mL，0.02mmol)，并在用Na2S2O3水溶液淬灭之后在室温下搅拌2天，将其用EtOAc萃取，然后干燥并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，丙酮/己烷)，得到标题化合物为两对外消旋产物的混合物(122mg，57％，白色固体)。ESI-MS m/z＝562.08,564.08[M-H]-。
实施例70
Figure BDA0002453506850000822
步骤70a.向中间物3(119mg，0.237mmol)、Boc-(L)-丙氨酸(49mg，0.260mmol)和DIPEA(0.124ml，0.71mmol)在DMF(2.4ml)中的溶液中加入HATU(135mg，0.355mmol)。在室温下搅拌反应3小时。将反应用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/丙酮)，得到期望产物为白色固体(54mg，34％)。
步骤70b.向来自步骤70a的化合物(54mg，0.08mmol)在THF(2ml)中的溶液中加入HCl(2ml，8mmol，4M于二氧杂环已烷中)。将反应搅拌2小时，然后蒸发以得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化而使用。
步骤70c.向来自步骤70b的化合物(23mg，0.04mmol)和DIPEA(0.017ml，0.1mmol)在DMF中的溶液中加入氯甲酸异丙酯(0.048ml，0.048mmol，1M甲苯)。在室温下搅拌15分钟。对粗反应混合物进行色谱分离(制备型-HPLC，乙腈/水)，得到标题化合物为白色固体(3.8mg，14％)。ESI-MS m/z＝660.0,662.0[M+H]+。
实施例74
Figure BDA0002453506850000831
向室温下来自实施例8的化合物(62mg，0.092mmol)在DMSO(0.6mL)中的溶液中加入IBX(38.6mg，0.138mmol)并在45℃下搅拌16h。将其用MeOH淬灭并通过制备型HPLC使用C18柱并用乙腈/水作为洗脱液纯化，得到标题化合物(11mg，18％)。ESI-MS m/z＝670.13,672.13[M-H]-。
实施例76
Figure BDA0002453506850000832
步骤76.向室温下中间物3(95.0mg，0.189mmol)和(2S,3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸(43.7mg，0.189mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入DIPEA(0.099ml，0.567mmol)，然后加入HATU(108mg，0.283mmol)。将得到的澄清溶液在室温下搅拌1小时。该混合物释放了挥发物。将残余物溶解在有一些THF的DCM中，并通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH)纯化以得到标题化合物为无色粘性油(128mg，95％)。ESI-MS m/z＝760.20,762.20[M+HCO2]-。
实施例78
Figure BDA0002453506850000841
步骤78a.向室温下来自实施例76的化合物(0.064g，0.090mmol)在THF(2ml)中的溶液中加入HCl(4M于1,4-二氧杂环己烷中，0.900ml，3.60mmol)。将得到的澄清溶液在室温下搅拌3小时。其转变为悬浮液。浓缩混合物。直接使用剩余的固体用于接下来的步骤。ESI-MS m/z＝660.15,662.15[M+HCO2]-。
步骤78b.向室温下来自步骤78a的化合物(0.090mmol)在DMF(2.0ml)中的溶液中加入DIPEA(0.157ml，0.900mmol)，然后加入氯甲酸甲酯(6.97μl，0.090mmol)在DMF(0.1ml)中的溶液。将得到的黄色溶液在室温下搅拌1小时，然后释放了挥发物。将残余物溶解于DMSO(2ml)中，并通过HPLC(40～90％ACN于水中)纯化，得到标题化合物为白色固体(20.0mg，33％，在2个步骤中)。ESI-MS m/z＝718.16,720.16[M+HCO2]-。
实施例82
Figure BDA0002453506850000842
步骤82a.向冰水浴中的步骤150d的化合物(210mg，0.50mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入于THF中的氯乙烯基镁(1.6M，0.94mL，1.5mmol)。将其在室温下搅拌1h，然后用NH4Cl水溶液淬灭。将其用EtOAc萃取并用盐水洗涤。在干燥(Na2SO4)之后，将其浓缩并对残余物进行色谱分离(硅胶，EtOAc/己烷)，得到期望化合物(201mg，94％)为白色固体。ESI-MSm/z＝448.08,450.08[M-H]-。
步骤82b.向步骤82a的化合物(152mg，0.34mmol)在丙酮(1ml)和水(0.2mL)中的溶液中加入NMO(79mg，0.68mmol)和OsO4(2.5％于t-BuOH中，0.12mL，0.007mmol)。将其在室温下搅拌过夜，然后用Na2S2O3水溶液淬灭。将其用EtOAc萃取，干燥并浓缩。将粗产物从MeOH结晶，得到标题化合物(141mg，84％，外消旋的)为白色固体。ESI-MS m/z＝514.08,516.08[M-H]-。
实施例106
Figure BDA0002453506850000851
从实施例13的化合物制备中分离出标题化合物(单一对映体)。ESI-MS m/z＝645.11,647.11[M-H]-。
实施例108
Figure BDA0002453506850000852
通过SFC色谱法从实施例4的化合物中分离标题化合物(单一对映体，暂时给定的)。
实施例109
Figure BDA0002453506850000853
通过SFC色谱法从实施例5的化合物中分离标题化合物(单一对映体，暂时给定的)。
实施例120
Figure BDA0002453506850000861
室温下向来自实施例119的化合物(50mg，0.083mmol)在THF(1ml)和水(0.67mL)中的溶液中加入LiOH(0.33ml，0.67mmol，2M水溶液)。将反应搅拌1小时，然后用2M HCl酸化至pH3。将反应用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物为白色固体(40mg，82％)。ESI-MS m/z＝586.8,588.8[M-H]-。
实施例121
Figure BDA0002453506850000862
步骤121a.向室温下来自步骤34a的化合物(170mg，0.375mmol)和1,3-二甲氧基丙-2-醇(900mg，7.49mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入2-甲基丙-2-酸钾(630mg，5.62mmol)，然后将混合物在60℃下搅拌20小时。将其冷却至室温，用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望产物(98mg，45％)。ESI-MS m/z 572.15,574.15[M-H]-。
步骤121b.向来自步骤121a的化合物(95mg，0.165mmol)在NMP(1.5mL)中的溶液中加入mCPBA(0.167g，77％，0.745mmol)，并在室温下搅拌20小时。加入Na2S2O3水溶液、NaHCO3水溶液和几滴Et3N并在室温下搅拌1小时。将其用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC使用C18柱并用乙腈/水作为洗脱液纯化，得到标题化合物(44mg，44％)。ESI-MS m/z＝604.14,606.14[M-H]-。
实施例124
Figure BDA0002453506850000871
步骤124a.向0℃下甲基三苯基溴化鏻(0.24g，0.67mmol)在THF(1.0mL)中的悬浮液中加入t-BuOK(0.11g，1.0mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入来自中间物2的化合物(0.15g，0.34mmol)在THF(1.0mL)中的溶液，并在室温下搅拌24小时。用NH4Cl水溶液淬灭反应，并将混合物用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望化合物，为白色固体(1.36g，75％)。ESI-MS m/z＝436.08,438.07[M-H]-。
步骤124b.向室温下来自步骤124a的化合物(0.35g，0.80mmol)和NMO(0.375g，3.2mmol)在丙酮-水(6mL/1mL)中的悬浮液中加入四氧化锇(1.0ml，0.080mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。将其用Na2SO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取，用水、3N HCl、NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到砜和亚砜的混合物。
步骤124c.向0℃下来自步骤124b的化合物(156mg，0.32mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入NaH(45mg 60％，1.12mmol)和MeI(45mg，0.32mmol)。在0℃下1.5小时之后，将反应用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取并将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，在制备型HPLC(C-18，乙腈/水)上纯化，得到标题化合物为白色固体(61mg，38％)。ESI-MS m/z＝500.09,502.09[M-H]-。
步骤124d.向来自步骤124c的化合物(61mg，0.122mmol)在NMP(1.5mL)中的溶液中加入mCPBA(0.11g 77％，0.49mmol)，并在室温下搅拌20小时。加入Na2S2O3、NaHCO3水溶液和几滴Et3N并在室温下搅拌1h。将其用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(63mg，100％)。ESI-MS m/z＝516.08,518.08[M-H]-。
实施例125
Figure BDA0002453506850000881
步骤125a.向步骤int 3a(91mg，0.2mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入(S)-1-氨基丙-2-醇(45mg，0.6mmol)并在90℃下搅拌20小时，然后冷却。将其浓缩以得到粗的期望化合物，其无需进一步纯化用于接下来的步骤。ESI-MS m/z＝527.12,529.12[M-H]-。
步骤125b.向一半步骤125a的化合物(～0.1mmol)在CH2Cl2(1ml)中的溶液中加入TEA(3滴)和乙酸酐(20mg)。将其搅拌2小时，然后浓缩。加入NMP(1mL)，然后加入m-CPBA(13.5mg，6mmol)，并在室温下搅拌20小时。通过制备型HPLC(C18，乙腈/水)纯化粗产物，得到标题化合物(18mg，30％，三步)。ESI-MS m/z＝601.13,603.13[M-H]-。
实施例130
Figure BDA0002453506850000882
步骤130a.0℃下向(R)-丙-1,2-二醇(168mg，2.20mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入NaH(88mg 60％，2.20mmol)，并在室温下搅拌30分钟。加入来自步骤34a的化合物(100mg，0.220mmol)，并在55℃下加热20小时。将其冷却至室温，用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望产物(65mg，56％)。ESI-MS m/z 528.12,530.12[M-H]-。
步骤130b.向来自步骤130a的化合物(80mg，0.15mmol)在NMP(1.5mL)中的溶液中加入mCPBA(0.169g 77％，0.75mmol)并在室温下搅拌20小时。加入Na2S2O3水溶液、NaHCO3水溶液和几滴Et3N并在室温下搅拌1小时。将其用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC使用C18柱并用乙腈/水作为洗脱液纯化，得到标题化合物(65mg，77％，单一对映体)。ESI-MS m/z＝560.11,562.11[M-H]-。
实施例136
Figure BDA0002453506850000891
通过SFC色谱法从实施例4的化合物中分离标题化合物(单一对映体，暂时给定的)。ESI-MS m/z＝546.10[M+H]+。
实施例137
Figure BDA0002453506850000892
通过SFC色谱法从实施例5的化合物中分离标题化合物(单一对映体，暂时给定的)。ESI-MS m/z＝546.05[M+H]+。
实施例141
Figure BDA0002453506850000901
步骤141a.向中间物1(1.23g，3.88mmol)、3-exo-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(801mg，3.52mmol)在50ml甲苯中的溶液中加入2-(三丁基-l5-膦乙烯基)乙腈(2.13g，8.81mmol)，然后在85℃下搅拌过夜。将其用甲基叔丁醚稀释，用0.5N NaOH水溶液、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。对残余物进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到白色固体的期望化合物(1.63g，86％)。ESI-MS m/z＝525.12,527.12(M-H)-。
步骤141b.向室温下步骤141a的化合物(1.31g，2.48mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(8.29mL)中的溶液中加入mCPBA(1.95g，8.70mmol)，然后将混合物保持在室温下过夜。用Na2S2O3水溶液淬灭反应。用EtOAc萃取混合物，并将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。对残余物进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到白色固体的期望化合物(1.28g，92％)。ESI-MS m/z＝557.11,559.11(M-H)-。
步骤141c.室温下向来自步骤141b的化合物(131mg，0.234mmol)的溶液中加入二氧杂环己烷中的2N HCl，然后将混合物在室温下保持4小时。浓缩溶液，得到白色固体(106mg，99％)。ESI-MS m/z＝457.06,459.06(M-H)-。
步骤141d.向室温下来自步骤141c的化合物(45mg，0.091mmol)在DMF(1.8mL)中的溶液中加入iPr2EtN(63.5μl，0.363mmol)、(甲氧羰基)-L-丙氨酸(13.4mg，0.091mmol)和HATU(51.8mg，0.136mmol)。将混合物保持在室温下过夜。在EtOAc和水之间分配混合物。将有机相用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。对残余物进行色谱分离(硅胶，CH2Cl2/MeOH)，得到白色固体的标题化合物(37mg，69％，单一对映体)。ESI-MS m/z＝586.10,588.10(M-H)-。
实施例144
Figure BDA0002453506850000911
向室温下来自步骤141c的化合物(49mg，0.099mmol)在MeOH(0.99mL)中的溶液中加入(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛(19.31mg，0.148mmol)和NaCNBH4(12.4mg，0.198mmol)，然后将混合物保持在室温下过夜。在室温下用NH4Cl水溶液淬灭反应。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，然后将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。对残余物进行色谱分离(硅胶，CH2Cl2/MeOH)，得到白色固体的标题化合物(45mg，79％，单一对映体)。ESI-MS m/z＝571.12,573.12(M-H)-。
实施例150
Figure BDA0002453506850000912
步骤150a.向0℃下来自步骤Int 2e的化合物(246g，959mmol)和吡啶(155ml，1.92mol)在DCM(1L)中的溶液中加入3-硝基苯磺酰氯(217g，978mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌2天。将其用水(100mL)淬灭并在室温下搅拌1小时，然后用MBTE(4L)萃取。将有机层用水(2X1L)、1N HCl(1L)、水(500mL)、饱和NaHCO3(500mL)和盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，通过硅藻土过滤并浓缩至约(500mL)，然后加入己烷(500mL)。将混合物在真空下浓缩以诱导沉淀，冷却至室温并过滤，用冷己烷洗涤以得到期望产物(321g，76％)。
步骤150b.向来自步骤150a的化合物(108.6g，246mmol)、中间物4(70g，234mmol)在DMF(250mL)中的溶液中加入碳酸铯(96g，295mmol)。将反应混合物脱气并缓慢加热至70℃，并在70℃下搅拌14小时。将其冷却至室温，用MBTE稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到期望产物(123g，98％)，其无需进一步纯化即被使用。
步骤150c.向冷水浴中的来自步骤150b的化合物(50g，93mmol)在MeOH(1.6L)中的悬浮液中缓慢加入浓HCl(200mL)以保持温度低于30℃，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩至～700mL的体积，冷却至0℃，然后过滤以收集固体，将固体用冷MeOH洗涤。将母液浓缩至300mL，冷却至0℃，过滤以收集固体。将固体空气干燥14小时，得到期望产物(36g，91％)。
步骤150d.向室温下来自步骤150c的化合物(36mg，85mmol)在DMSO(150mL)中的溶液中加入IBX(30.9mg，110mmol)，然后在50℃下搅拌2小时。将混合物倒入1.2L冷水中，将其用EtOAc(2×500mL)萃取。通过过滤移除一些白色固体。将EtOAc提取物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤并浓缩至～150mL，然后冷却至0℃，得到期望固体，通过过滤将其收集。将母液浓缩至50mL，得到第二批期望产物(34.1g，95％)。
步骤150e.向0℃下三甲基碘化亚砜(36.3g，165mmol)在DMF(180ml)中的悬浮液中加入叔丁醇钾(18.51g，165mmol，1.6当量)，然后在室温下搅拌30分钟。通过套管向来自步骤150d的化合物(43.5g,103mmol)在DMF(120ml)中的溶液中加入反应混合物(温度低于10℃)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入冷饱和NH4Cl(500mL)和MBTE(1.2L)中。将有机层用水(3×500mL)和饱和NaCl(2×300mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，通过硅胶塞过滤，用MBTE洗涤并浓缩，得到粗期望产物，其无需进一步纯化即被使用。
步骤150f.向冰/水浴中的来自步骤150e的粗物质在THF/水(220/70mL)中的溶液中加入TFA(30.8ml，400mmol)，然后在室温下搅拌6.5小时，然后冷却至0℃，并缓慢加入20mL饱和NaHCO3，然后加入固体NaOH(16.00g，400mmol)。加入EtOAc(800mL)和水(600mL)。将有机层用NaHCO3和盐水的混合物溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)过滤并浓缩至约150mL，然后加入450mL环己烷，冷却至0℃，过滤，用环己烷/EtOAc(3/1)洗涤，得到期望产物(39g，83mmol，2步的产率81％)。
步骤150g.向0℃下来自步骤150f的化合物(5.75g，12.67mmol)在NMP(40ml)中的溶液中一次加入m-CPBA(8.52g，38.0mmol，77％)。在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释，用Na2S2O3、NaHCO3、水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥过滤并浓缩。从MeOH重结晶粗产物。在室温下于真空中干燥过夜以得到标题化合物(4.10g，8.44mmol，66.6％产率)。ESI-MS m/z＝484.08,486.08[M-H]-。
实施例153
Figure BDA0002453506850000931
将来自步骤144a的化合物在AcOH(500μl，8.73mmol)中的溶液在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，并对残余物进行色谱分离(硅胶，CH2Cl2/MeOH)，得到白色固体的标题化合物(17mg，88％，单一对映体)。ESI-MS m/z＝577.10,579.10(M+HCO2)-。
实施例156
Figure BDA0002453506850000932
将二氧杂环已烷(0.5mL)中的中间物3(78mg，0.155mmol)和磺酸二酰胺(44.7mg，0.465mmol)在105℃下搅拌3小时。将其冷却至室温并通过制备型HPLC使用C18柱并用乙腈/水作为洗脱液纯化，得到标题化合物(42mg，46％)。ESI-MS m/z＝580.06,582.06[M-H]-。
实施例163
Figure BDA0002453506850000941
将实施例36的对映体通过手性SFC分离。标题化合物(暂时给定的)在初期被洗脱出来。ESI-MS m/z＝590.11,592.11[M-H]-。
实施例164
Figure BDA0002453506850000942
将实施例36的对映体通过手性SFC分离。标题化合物(暂时给定的)在后期被洗脱出来。ESI-MS m/z＝590.11,592.11[M-H]-。
实施例174
Figure BDA0002453506850000943
通过SFC色谱法从实施例82的化合物中分离标题化合物(单一对映体，暂时给定的，在早期洗脱出来)。ESI-MS m/z＝514.09,516.09[M-H]-。
实施例175
Figure BDA0002453506850000951
通过SFC色谱法从实施例82的化合物中分离标题化合物(单一对映体，暂时给定的，在后期洗脱出来)。ESI-MS m/z＝514.09,516.09[M-H]-。
实施例180
Figure BDA0002453506850000952
通过SFC色谱法从实施例172的化合物中分离标题化合物(单一对映体，暂时给定的，在早期洗脱出来)。ESI-MS m/z＝528.10,530.10[M-H]-。
实施例181
Figure BDA0002453506850000953
通过SFC色谱法从实施例172的化合物中分离标题化合物(单一对映体，暂时给定的，在后期洗脱出来)。ESI-MS m/z＝528.10,530.10[M-H]-。
实施例182
Figure BDA0002453506850000954
通过SFC色谱法从实施例173的化合物中分离标题化合物(单一对映体，在早期洗脱出来)。ESI-MS m/z＝528.10,530.10[M-H]-。
实施例183
Figure BDA0002453506850000961
通过SFC色谱法从实施例173的化合物中分离标题化合物(单一对映体，在后期洗脱出来)。ESI-MS m/z＝528.10,530.10[M-H]-。
实施例202
Figure BDA0002453506850000962
步骤202a.在-78℃下向(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-羧酸甲酯(55mg，0.35mmol)在THF(1ml)中的溶液中加入于THF中新鲜制备的LDA(0.34mmol)，并在相同温度下搅拌15分钟，然后加入中间物2(100mg，0.23mmol)在THF(1mL)中的溶液。将其在一小时中升高至0℃，并通过NH4Cl水溶液淬灭。将其用EtOAc萃取并用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。浓缩后，对粗产物进行色谱分离(硅胶，EtOAc/己烷)，得到期望化合物(79mg，被中间物2污染)。ESI-MS m/z＝598.12,600.12[M-H]-。
步骤125b.向步骤202a的化合物(79mg，0.13mmol)在THF(2ml)中的溶液中加入m-CPBA(112mg，0.5mmol)，并在室温下搅拌过夜。通过制备型HPLC(C18，乙腈/水)纯化粗产物，得到标题化合物(13mg，20％，二步)。ESI-MS m/z＝630.11,632.11[M-H]-。
实施例203
Figure BDA0002453506850000971
向实施例150的化合物(207mg，0.426mmol)在DMSO(2.1ml)中的溶液中加入IBX(179mg，0.639mmol)。在室温下搅拌反应2小时。将反应用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/丙酮)，得到标题化合物为白色固体(175mg，85％)。ESI-MS m/z＝481.6,483.6[M-H]-。
实施例204
Figure BDA0002453506850000972
向实施例150的化合物(103mg，0.212mmol)在THF(2ml)和NaHCO3(1ml饱和水溶液)中的溶液中加入NaIO4(140mg，0.655mmol)。在室温下搅拌反应2小时。将反应用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/丙酮)，得到标题化合物为白色固体(60mg，62％)。ESI-MS m/z＝452.05,454.05[M-H]-。
实施例205
Figure BDA0002453506850000973
向实施例203的化合物(140mg，0.289mmol)、2-甲基-2-丁烯(0.77ml，7.23mmol)、KH2PO4(276mg，2.025mmol)在THF(3ml)和水(1ml)中的溶液中加入NaClO2(294mg，2.60mmol)。在室温下搅拌反应1小时。将反应用1M HCl酸化至pH4，然后用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/丙酮)，得到标题化合物为白色固体(109mg，75％)。ESI-MS m/z＝497.7,499.6[M-H]-。
实施例206
Figure BDA0002453506850000981
向实施例204的化合物(22mg，0.048mmol)在THF(0.5ml)和MeOH(0.5ml)中的溶液中加入NaBH4(9mg，0.244mmol)。在室温下搅拌反应15分钟。将反应用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物为白色固体(21mg，95％，未确定立体化学)。ESI-MS m/z＝453.6,455.6[M-H]-。
实施例210
Figure BDA0002453506850000982
室温下向来自步骤11b的化合物(47mg，0.091mmol)在THF(911μl)中的溶液中加入2N LiBH4溶液(22.77μl，0.046mmol)，然后将混合物保持在室温下过夜。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取混合物。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。对残余物进行色谱分离(硅胶，CH2Cl2/MeOH)，得到白色固体的标题化合物(14mg，30％)。ESI-MS m/z＝562.09,564.09,(M+HCO2)-。
实施例272
Figure BDA0002453506850000991
步骤272a.向0℃下Me3SOI(1.98g，9.0mmol)在DMF(5.0mL)中的悬浮液中加入t-BuOK(1.01g，9.0mmol)并在室温下搅拌一小时。将反应冷却至0℃。将使用与在步骤中间物2a中所描述的类似的程序制备的(1R,5S)-3-亚甲基双环[3.2.1]辛-8-酮-6,6,7,7-d4(于DMF(2.0mL)中)逐滴加入反应混合物中。搅拌反应2小时。向反应混合物中逐滴加入15％NH4Cl，并用MTBE萃取。通过MTBE重新萃取水相。然后合并所有的有机相，并用水和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，得到期望产物(0.59g，64％)。
步骤272b.向0℃下来自步骤272a的化合物(0.59g，3.83mmol)在THF/水(3.9/1.3mL)中的溶液中加入TFA(0.589mL，7.65mmol)。在室温下搅拌反应20小时。将反应冷却至0℃，并缓慢加入Na2CO3并调节pH至7-8。加入EtOAc和水。分离两个层(加入盐水以促进分离)，将有机层用水和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，得到期望产物(0.50g，76％)。
步骤272c.向来自步骤272b的化合物(0.48g，2.8mmol)、咪唑(0.57g，8.4mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液中加入TBSCl(0.63g，4.2mmol)，并在室温下搅拌18小时。通过倒入冷水中将其淬灭。用己烷萃取产物。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(0.97g，100％)。
步骤272d.向来自步骤272c的化合物(1.43g，5.0mmol)在二氧杂环已烷-水(18/6.0mL)中的溶液中加入2,6-二甲基砒啶(1.16mL，10mmol)和OsO4(0.78mL，叔丁醇中的2.5％溶液，0.05mmol)。将混合物冷却至0℃，并加入NaIO4(3.21g，15mmol)。在室温下搅拌悬浮液16小时。加入Na2S2O3水溶液。将混合物搅拌1小时并通过硅藻土过滤。用MBTE/己烷萃取混合物。将有机相用水、1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(1.0g，69％)。
步骤272e.在0℃下向LiBD4(0.108g，4.2mmol)的溶液中逐滴加入于MBTE(12mL)中的来自步骤272d的化合物(0.577g，2.0mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌2小时。通过缓慢加入NH4Cl水溶液保持温度低于15℃来淬灭反应。将反应混合物用MBTE和水稀释。分离混合物，并将有机层用盐水稀释。将混合物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望化合物为白色固体(0.39g，67％)。
步骤272f.向室温下来自步骤272e的化合物(0.39g，1.34mmol)和吡啶(0.216mL，2.68mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TsCl(0.306g，1.60mmol)并在室温下搅拌40h。将其用H2O淬灭并用EtOAc萃取。将混合物用H2O、1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。收集有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望化合物为白色固体(0.59g，99％)。
步骤272g.向来自步骤272f的化合物(1.7g，3.81mmol)在MeOH(22mL)中的溶液中加入浓HCl(1.0mL)并在室温下搅拌16小时。将其用EtOAc稀释，并将混合物用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥过滤并浓缩。将粗产物从己烷/MBTE重结晶，得到期望产物(1.1g，87％)。
步骤272h.将来自步骤272g的化合物(0.16g，0.48mmol)、中间物6(0.12g，0.40mmol)和Cs2CO3(0.128g，0.392mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液在75℃下搅拌16小时。将其用EtOAc稀释，并将混合物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望化合物，为白色固体(0.162g，88％)。ESI-MS m/z＝457.12,459.12[M-H]-。
步骤272i.将来自步骤272h的化合物(0.16g，0.35mmol)和m-CPBA(253mg，1.13mmol，77％)在NMP(2.0mL)中的溶液在室温下搅拌24小时。加入Na2S2O3、NaHCO3水溶液和几滴Et3N并在室温下搅拌1小时。将其用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，从MeOH中重结晶，得到标题化合物(118mg，68％)。ESI-MS m/z＝489.11,491.11[M-H]-。
实施例279
Figure BDA0002453506850001011
步骤279a.向0℃下Me3SOI(48.5g，220mmol)在DMF(120mL)中的悬浮液中加入t-BuOK(24.72g，220mmol)并在室温下搅拌一小时。将反应冷却至0℃。将于DMF(80mL)中的中间物2a(20g，147mmol)逐滴给料至反应混合物。搅拌反应2小时。向反应混合物中逐滴加入15％NH4Cl，并用MTBE萃取。通过MTBE重新萃取水相。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到期望产物(19.9g，90％)。
步骤279b.向0℃下来自步骤279a的化合物(20g，133mmol)在THF/水(150/50mL)中的溶液中加入TFA(30.8mL，399mmol)。将反应在室温下搅拌3小时，然后冷却至0℃，并缓慢加入Na2CO3并调节pH至7-8。加入EtOAc和水。将两个层分离(加入盐水以促进分离)，将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到期望产物(17.7g，79％)。
步骤279c.向来自步骤279b的化合物(10g，59.4mmol)、咪唑(10.2g，148mmol)在DMF(80mL)中的溶液中加入TBSCl(10.7g，71.3mmol)，并在室温下搅拌18小时。通过倒入冷水中将其淬灭。用己烷萃取产物。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(18.1g，100％)。
步骤279d.向来自步骤279c的化合物(16.8g，59.4mmol)在二氧杂环已烷-水(170/60mL)中的溶液中加入2,6-二甲基砒啶(13.8mL，119mmol)和OsO4(9.3mL，叔丁醇中的2.5％溶液，0.59mmol)。将混合物冷却并加入NaIO4(37.1g，178.2mmol)。在室温下搅拌悬浮液16小时。加入Na2S2O3水溶液。将混合物搅拌1小时并通过硅藻土过滤。用MBTE/己烷萃取混合物。将有机相用水、1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(16.6g，94％)。
步骤279f.向来自步骤279d的化合物(143mg，0.503mmol)在CD3OD(3.0mL)中的溶液中加入MeONa(5.4mg，0.10mmol)，然后将混合物在室温下搅拌3小时。将其浓缩并将残余物重新溶解于CD3OD(3.0mL)并搅拌3小时。将相同反应循环再重复两次，然后将溶液冷却至0℃，并分批加入NaBD4(0.10g，2.4mmol)。1小时之后，通过缓慢加入NH4Cl水溶液将其淬灭。加入MBTE和水。分离混合物，并将有机层用盐水稀释。将混合物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望化合物，为白色固体(0.070g，50％)。
步骤279g.向室温下中间物6(73mg，0.24mmol)和来自步骤279f的化合物(71mg，0.24mmol)在甲苯(1.5mL)中的混合物中加入氰亚甲基三丁基磷烷(176mg，0.73mmol)，然后在75℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温并进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到白色固体的期望化合物(0.11g，79％)。ESI-MS m/z＝571.21,573.21[M-H]-。
步骤279h.向来自步骤279g的化合物(0.11g，0.19mmol)在MeOH(3.0mL)中的溶液中加入浓HCl(0.3mL)并在室温下搅拌2小时。将其用EtOAc稀释，并将混合物用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物从己烷/MBTE重结晶，得到期望产物(0.083g，94％)。ESI-MS m/z＝457.12,459.12[M-H]-。
步骤279i.将来自步骤279h的化合物(0.083g，0.18mmol)和m-CPBA(0.14g，0.63mmol，77％)在NMP(2.0mL)中的溶液在室温下搅拌24小时。加入Na2S2O3、NaHCO3水溶液和几滴Et3N并在室温下搅拌1小时。将其用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，通过制备型HPLC(C18，乙腈/水)纯化，得到标题化合物(48mg，54％)。ESI-MS m/z＝489.11,491.11[M-H]-。
实施例281
Figure BDA0002453506850001031
步骤281a.向来自步骤150f的化合物(4.0g，8.11mmol)在DMSO(22mL)中的溶液中加入IBX(3.70g，13.22mmol)。将反应混合物加热至50℃持续3小时。然后将反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。过滤反应混合物，弃掉固体并将滤液用水和饱和NaCl洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗期望产物，其无需进一步纯化即被使用(3.90g，98％)。
步骤281b.向-78℃下来自步骤281a的化合物(50mg，0.111mmol)在THF(0.53mL)中的溶液中加入异丙基氯化镁、氯化锂配合物(237μL，0.243mmol，1.3M于THF中)。将反应混合物搅拌30分钟并通过NH4Cl水溶液淬灭。将其用EtOAc萃取并用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。浓缩之后，对粗产物进行色谱分离(硅胶，EtOAc/己烷)，得到期望化合物(18mg，33％)。ESI-MSm/z＝540.14,542.14[M+HCO2]-。
步骤281c.向来自步骤281b的化合物(18mg，0.01mmol)于NMP(0.5ml)中的溶液中加入m-CPBA(24mg，0.096mmol，77％)，并在室温下搅拌过夜。将反应用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/丙酮)，得到标题化合物为白色固体(14mg，73％)。ESI-MS m/z＝572.13,574.13[M+HCO2]-。
实施例283
Figure BDA0002453506850001041
步骤283a.向-78℃下来自步骤281a的化合物(50mg，0.111mmol)在THF(0.53mL)中的溶液中加入溴化苯镁(237μL，0.243mmol，1M于THF中)。将反应混合物搅拌30分钟并通过NH4Cl水溶液淬灭。将其用EtOAc萃取并用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。浓缩之后，对粗产物进行色谱分离(硅胶，EtOAc/己烷)，得到期望化合物(17mg，29％)。ESI-MS m/z＝574.13,576.13[M+HCO2]-。
步骤283b.向来自步骤283a的化合物(17mg，0.03mmol)于NMP(0.5ml)中的溶液中加入m-CPBA(22mg，0.096mmol，77％)，并在室温下搅拌过夜。通过制备型HPLC(C18，乙腈/水)纯化粗产物，得到标题化合物(3mg，17％)。ESI-MS m/z＝606.12,608.12[M+HCO2]-。
实施例284
Figure BDA0002453506850001042
步骤284a.向0℃下2-溴吡啶(46μL，0.49mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入异丙基氯化镁、氯化锂配合物(0.49mL，0.49mmol，1.3M于THF中)。将反应混合物温热至室温并搅拌30分钟，然后冷却至-78℃，然后加入来自步骤281a的化合物(100mg，0.221mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌18小时，缓慢温热至室温并通过NH4Cl水溶液淬灭。将其用EtOAc萃取并用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。浓缩之后，对粗产物进行色谱分离(硅胶，丙酮/己烷)，得到期望化合物(11mg，9％)。ESI-MS m/z＝575.12,577.12[M+HCO2]-。
步骤284b.向步骤284a的化合物(11mg，0.02mmol)于NMP(1ml)中的溶液中加入p-TSA(20mg，0.105mmol)和m-CPBA(20mg，0.089mmol，77％)，并在室温下搅拌过夜。将反应用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/丙酮)，得到标题化合物为白色固体(6mg，51％)。ESI-MS m/z＝607.13,609.13[M+HCO2]-。
实施例284a
Figure BDA0002453506850001051
通过SFC色谱法从实施例284的化合物中分离标题化合物(单一对映体，暂时给定的)，早期洗脱的化合物。
实施例294b
Figure BDA0002453506850001052
通过SFC色谱法从实施例284的化合物中分离标题化合物(单一对映体，暂时给定的)，后期洗脱的化合物。
实施例285
Figure BDA0002453506850001053
步骤285a.向0℃下3-溴吡啶(46μL，0.49mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入异丙基氯化镁、氯化锂配合物(0.49mL，0.49mmol，1.3M于THF中)。将反应混合物温热至室温并搅拌30分钟，然后冷却至-78℃，然后加入来自步骤281a的化合物(100mg，0.221mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌18小时，缓慢温热至室温并通过NH4Cl水溶液淬灭。将其用EtOAc萃取并用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。浓缩之后，对粗产物进行色谱分离(硅胶，丙酮/己烷)，得到期望化合物(15mg，13％)。ESI-MS m/z＝575.12,577.12[M+HCO2]-。
步骤285b.向步骤285a的化合物(15mg，0.028mmol)于NMP(1ml)中的溶液中加入p-TSA(20mg，0.105mmol)和m-CPBA(20mg，0.089mmol，77％)，并在室温下搅拌过夜。将反应用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/丙酮)，得到标题化合物为白色固体(8mg，50％)。ESI-MS m/z＝607.13,609.13[M+HCO2]-。
实施例285a
Figure BDA0002453506850001061
通过SFC色谱法从实施例285的化合物中分离标题化合物(单一对映体，暂时给定的)，早期洗脱的化合物。
实施例285b
Figure BDA0002453506850001062
通过SFC色谱法从实施例285的化合物中分离标题化合物(单一对映体，暂时给定的)，后期洗脱的化合物。
实施例286
Figure BDA0002453506850001071
步骤286a.向0℃下4-碘吡啶(159mg,0.774mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中加入正丁基锂(0.31mL,0.774mmol,2.5M于己烷中)。将该反应混合物温热至室温并搅拌30分钟，然后冷却至-78℃，然后加入来自步骤281a的化合物(100mg，0.221mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌18小时，缓慢温热至室温并通过NH4Cl水溶液淬灭。将其用EtOAc萃取并用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。浓缩之后，对粗产物进行色谱分离(硅胶，丙酮/己烷)，得到期望化合物(45mg，38％)。ESI-MS m/z＝575.30,577.30[M+HCO2]-。
步骤286b.向步骤286a的化合物(45mg，0.085mmol)于NMP(2ml)中的溶液中加入p-TSA(48mg，0.254mmol)和m-CPBA(57mg，0.254mmol，77％)，并在室温下搅拌过夜。将反应用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/丙酮)，得到标题化合物为白色固体(8mg，17％)。ESI-MS m/z＝607.29,609.29[M+HCO2]-。
实施例287
Figure BDA0002453506850001072
步骤287a.向-78℃下1-(二乙氧基)-1H-咪唑(159mg，0.487mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入正丁基锂(0.195mL，0.487mmol，2.5M于己烷中)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入来自步骤281a的化合物(100mg，0.221mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌18小时，缓慢温热至室温并通过NH4Cl水溶液淬灭。将其用EtOAc萃取并用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。浓缩之后，对粗产物进行色谱分离(硅胶，丙酮/己烷)，得到期望化合物(22mg，38％)。ESI-MS m/z＝564.29,566.29[M+HCO2]-。
步骤287b.向步骤287a的化合物(22mg，0.042mmol)于NMP(2ml)中的溶液中加入p-TSA(50mg，0.263mmol)和m-CPBA(50mg，0.223mmol，77％)，并在室温下搅拌过夜。将反应用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(C18，乙腈/水)对粗产物进行色谱分离，得到标题化合物为白色固体(6mg，26％)。ESI-MS m/z＝596.28,598.28[M+HCO2]-。
实施例288
Figure BDA0002453506850001081
步骤288a.向0℃下1-甲基-1H-吡唑(64μL，0.774mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中加入正丁基锂(0.31mL，0.774mmol，2.5M于己烷中)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入来自步骤281a的化合物(100mg，0.221mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌18小时，缓慢温热至室温并通过NH4Cl水溶液淬灭。将其用EtOAc萃取并用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。浓缩之后，对粗产物进行色谱分离(硅胶，丙酮/己烷)，得到期望化合物(79mg，67％)。ESI-MS m/z＝578.32,580.31[M+HCO2]-。
步骤288b.向来自步骤288a的化合物(79mg，0.148mmol)于NMP(2ml)中的溶液中加入m-CPBA(99mg，0.444mmol，77％)，并在室温下搅拌过夜。将反应用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，丙酮/己烷)，得到标题化合物为白色固体(65mg，78％)。ESI-MS m/z＝610.30,612.30[M+HCO2]-。
实施例289
Figure BDA0002453506850001091
步骤289a.向-78℃下4-溴-1-甲基-1H-吡唑(69μL，0.664mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入正丁基锂(0.266mL，0.664mmol，2.5M于己烷中)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入来自步骤281a的化合物(100mg，0.221mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌18小时，缓慢温热至室温并通过NH4Cl水溶液淬灭。将其用EtOAc萃取并用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。浓缩之后，对粗产物进行色谱分离(硅胶，丙酮/己烷)，得到期望化合物(23mg，19％)。ESI-MS m/z＝578.31,580.31[M+HCO2]-。
步骤289b.向来自步骤289a的化合物(23mg，0.148mmol)于NMP(2ml)中的溶液中加入m-CPBA(29mg，0.444mmol，77％)，并在室温下搅拌过夜。将反应用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，丙酮/己烷)，得到标题化合物为白色固体(22mg，90％)。ESI-MS m/z＝610.30,612.31[M+HCO2]-。
实施例290
Figure BDA0002453506850001092
步骤290a.向0℃下噁唑(76μL，1.162mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中加入i-PrMgCl-LiCl(0.894mL，1.162mmol，1.3M于THF中)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入来自步骤281a的化合物(150mg，0.332mmol)在THF(1.5mL)中的溶液。将反应混合物搅拌3小时，缓慢温热至室温并通过NH4Cl水溶液淬灭。将其用EtOAc萃取并用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。浓缩之后，对粗产物进行色谱分离(硅胶，丙酮/己烷)，得到期望化合物(22mg，38％)。ESI-MS m/z＝565.28,567.28[M+HCO2]-。
步骤290b.向步骤290a的化合物(133mg，0.042mmol)于NMP(2.5ml)中的溶液中加入p-TSA(243mg，1.276mmol)和m-CPBA(172mg，0.766mmol，77％)，并在室温下搅拌过夜。将反应用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(C18，乙腈/水)对粗产物进行色谱分离，得到标题化合物为白色固体(20mg，14％)。ESI-MSm/z＝597.26,599.26[M+HCO2]-。
实施例291
Figure BDA0002453506850001101
步骤291a.-78℃下向2-溴-5-氟吡啶(302mg，1.715mmol)在THF(3mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂(0.730ml，1.826mmol，2.5M于THF中)。在相同温度下搅拌1小时之后，在-78℃下将来自步骤281a的化合物(250mg，0.553mmol)于THF(1.5mL)中的溶液加入到混合物中。将反应缓慢温热至室温并搅拌16小时。加入饱和NH4Cl溶液。将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥并通过柱色谱(硅胶，MeOH/DCM)纯化以得到期望化合物(70mg，0.128mmol，23％产率)为浅棕色固体。
步骤291b.0℃下向来自步骤291a的化合物(70mg，0.128mmol)、p-TSA(72.8mg，0.383mmol)在NMP(1mL)中的溶液中加入m-CPBA(86mg，0.383mmol，77％)。将反应缓慢温热至室温并搅拌16小时。加入饱和Na2S2O3溶液和NaHCO3溶液，并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用EtOAc萃取，用饱和Na2S2O3溶液和NaHCO3溶液(x2)、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。将粗物质通过柱色谱(硅胶，MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(17.0mg，0.128mmol，23％产率)为浅棕色固体。ESI-MS m/z＝580.00,582.01[M-H]-。
实施例291a
Figure BDA0002453506850001111
通过SFC色谱法从实施例291的化合物中分离标题化合物(单一对映体，暂时给定的)，早期洗脱的化合物。
实施例291b
Figure BDA0002453506850001112
通过SFC色谱法从实施例291的化合物中分离标题化合物(单一对映体，暂时给定的)，后期洗脱的化合物。
实施例292
Figure BDA0002453506850001113
将来自步骤291b的粗物质通过柱色谱(0-20％MeOH于DCM中)纯化，得到标题化合物(9.3mg，0.016mmol，12％产率)为浅棕色固体。ESI-MSm/z＝596.00,598.01[M-H]-。
实施例293
Figure BDA0002453506850001121
步骤293a.向-78℃下2-溴-5-甲基吡啶(200mg，1.16mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中加入正丁基锂(0.465mL，1.16mmol，2.5M于己烷中)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入来自步骤281a的化合物(150mg，0.332mmol)在THF(1.5mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时，缓慢温热至室温并通过NH4Cl水溶液淬灭。将其用EtOAc萃取并用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。浓缩之后，对粗产物进行色谱分离(硅胶，丙酮/己烷)，得到期望化合物(129mg，71％)。ESI-MS m/z＝589.14,591.14[M+HCO2]-。
步骤293b.向步骤293a的化合物(129mg，0.24mmol)于NMP(2.4ml)中的溶液中加入p-TSA(225mg，1.18mmol)和m-CPBA(159mg，0.71mmol，77％)，并在室温下搅拌过夜。将反应用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/丙酮)，得到标题化合物为白色固体(109mg，80％)。ESI-MS m/z＝621.13,623.13[M+HCO2]-。
实施例297
Figure BDA0002453506850001122
步骤297a.向-78℃下2-溴-3-氟吡啶(204mg，1.16mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中加入正丁基锂(0.465mL，1.16mmol，2.5M于己烷中)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入来自步骤281a的化合物(150mg，0.332mmol)在THF(1.5mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时，缓慢温热至室温并通过NH4Cl水溶液淬灭。将其用EtOAc萃取并用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。浓缩之后，对粗产物进行色谱分离(硅胶，丙酮/己烷)，得到期望化合物(10mg，5.5％)。ESI-MS m/z＝563.12,565.10[M+HCO2]-。还分离出3-(((1R,3r,5S,8r)-8-((2-溴-3-氟吡啶-4-基)(羟基)甲基)-8-羟基双环[3.2.1]辛-3-基)硫代)-4-氯-N-(3,4-二氟苯基)苯甲酰胺(77mg，37％)。ESI-MS m/z＝671.03,673.04[M+HCO2]-
步骤297b.向步骤297a的化合物(10mg，0.018mmol)于NMP(0.2ml)中的溶液中加入p-TSA(17mg，0.09mmol)和m-CPBA(12mg，0.055mmol，77％)，并在室温下搅拌过夜。将反应用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/丙酮)，得到标题化合物为白色固体(4.7mg，44％)。ESI-MS m/z＝625.11,627.11[M+HCO2]-。
实施例298
Figure BDA0002453506850001131
步骤298.向来自步骤297a的副产物(3-(((1R,3r,5S,8r)-8-((2-溴-3-氟吡啶-4-基)(羟基)甲基)-8-羟基双环[3.2.1]辛-3-基)硫代)-4-氯-N-(3,4-二氟苯基)苯甲酰胺(77mg，0.123mmol)于NMP(1.3ml)中的溶液中加入p-TSA(117mg，0.613mmol)和m-CPBA(82mg，0.368mmol，77％)，并在室温下搅拌过夜。将反应用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/丙酮)，得到标题化合物为白色固体(64mg，79％)。ESI-MS m/z＝703.01,705.12[M+HCO2]-。
实施例307
Figure BDA0002453506850001141
步骤307a.向0℃下来自实施例150d的化合物(7.04g,16.61mmol)在ACN(70ml)和DBU(3.25ml，21.59mmol)中的混合物中，在一分钟内通过移液管加入全氟丁基-1-磺酰氟(5.52g，18.27mmol)，并在这样的温度下搅拌1小时。在其仍然冷却时，加入MTBE 200mL。将该溶液用水洗涤，用1N HCl洗涤两次，然后用水洗涤，NaHCO3水溶液洗涤两次，盐水洗涤两次。在干燥(Na2SO4)并浓缩之后，获得13.5g浅黄色固体。向其中加入MTBE/己烷～1:10(200mL)并在室温下搅拌30分钟，然后在真空下过滤。将收集的固体用MTBE/己烷(1:10，100mL)洗涤以得到(10.1g，86％)灰白色固体。ESI-MS m/z＝704.02,706.02[M-H]-。
步骤307b.向来自步骤307a的化合物(200mg，0.283mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入甲基异丙胺(0.15mL)，在75℃下搅拌两天。将粗产物用EtOAc稀释，用水洗涤两次，用盐水洗涤两次，然后干燥(Na2SO4)并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，MeOH/DCM)，得到期望化合物为有其他杂质的混合物。ESI-MS m/z＝477.15,479.15[M-H]-。
步骤307c.按照实施例284b中描述的程序从步骤307b的化合物中获得标题化合物并通过制备型HPLC纯化。ESI-MS m/z＝509.14,511.14[M-H]-。
实施例308
Figure BDA0002453506850001142
向于THF(10mL)中的来自步骤82a的化合物(570mg，1.27mmol)中加入m-CPBA(77％w/w，1.42g，6.33mmol)并在室温下搅拌过夜。向其中加入Na2S2O3(10mL)和NaHCO3(10mL)水溶液，然后加入4滴TEA和EtOAc(50mL)。将其在室温下搅拌1.5小时，然后分离。用EtOAc萃取水相。将合并的有机相用NaHCO3、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。在浓缩之后，在加热(热风枪)下将粗浅黄色固体溶解于MeOH(50mL)中，并缓慢冷却至室温，然后在0℃下保持30分钟。在真空下收集所形成的晶体以得到标题化合物(510mg，81％)为白色固体。ESI-MS m/z＝496.20,498.20[M-H]-。
实施例309
Figure BDA0002453506850001151
向来自实施例308的化合物(50mg，0.10mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中，加入1,1-二氧代异噻唑烷(18.3mg，0.15mmol)，然后加入K2CO3(14mg，0.1mmol)，并在50℃下搅拌过夜。将粗产物在制备型HPLC(C-18，乙腈/水)上纯化，得到标题化合物(16mg，26％)为白色固体。ESI-MS m/z＝617.25,619.25[M-H]-。
实施例314
Figure BDA0002453506850001152
步骤314a.在0℃下向Me3SOI(365mg，1.66mmol)在DMF(1mL)中的浆液中加入叔丁醇钾(186mg，1.66mmol)。将混合物温热至室温并搅拌45分钟。将于DMF(2mL)中的来自步骤281a的化合物(150mg，0.33mmol)逐滴加入到反应混合物中。在室温下搅拌4小时之后，将反应混合物冷却至0℃，加入饱和NH4Cl溶液，用MTBE萃取并经Na2SO4干燥。将粗产物通过柱色谱(0-50％EtOAc于Hex中)纯化以得到期望化合物(42.0mg，0.090mmol，27％产率)为白色固体。
步骤314b.向来自步骤314a的化合物(42mg，0.090mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入1H-吡唑(12.27mg，0.180mmol)、碳酸钾(18.69mg，0.135mmol)。在65℃下搅拌反应15小时。将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥并通过柱色谱(0-70％EtOAc于Hex中)纯化以得到期望化合物(30.0mg，0.056mmol，62％产率)为灰白色固体。
步骤314c.0℃下向来自步骤314b的化合物(30mg，0.056mmol)和10-樟脑磺酸(CSA)(19.57mg，0.084mmol)在NMP(0.2mL)中的溶液中加入m-CPBA(37.8mg，0.169mmol，77％)。将反应缓慢温热至室温并搅拌15小时。将饱和Na2S2O3溶液和NaHCO3溶液加入到混合物中并搅拌1小时。将反应用EtOAc萃取，用饱和Na2S2O3溶液和NaHCO3溶液(x2)、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。将粗物质通过柱色谱(硅胶，己烷/丙酮)纯化，得到标题化合物(20mg，0.035mmol，63％产率)为灰白色固体。ESI-MS m/z＝565.30,567.29[M-H]-。
实施例315
Figure BDA0002453506850001161
步骤315a.在0℃下向噁唑烷-2-酮(42.0mg，0.483mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入氢化钠(17.38mg，0.435mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，并冷却至0℃。将于DMF(1mL)中的来自步骤314a的化合物(45mg，0.097mmol)加入到反应中。将混合物加热至55℃持续15小时。将反应冷却至室温并加入饱和NH4Cl溶液。将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥并通过柱色谱(硅胶，己烷/EtOAc)纯化以得到期望化合物(40mg，0.072mmol，75％产率)为白色固体。
步骤315b.0℃下向来自步骤315a的化合物(38mg，0.069mmol)在NMP(1mL)中的溶液中加入m-CPBA(46.2mg，0.206mmol，77％)。将反应缓慢温热至室温并搅拌16小时。将混合物用EtOAc萃取，用饱和Na2S2O3溶液和NaHCO3溶液(x2)、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。将粗物质通过柱色谱(硅胶，MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(14.0mg，0.024mmol，35％产率)为灰白色固体。ESI-MS m/z＝584.02,586.02[M-H]-。
实施例316
Figure BDA0002453506850001171
步骤316a.-78℃下向1-(二乙氧基甲基)-1H-咪唑(0.053ml，0.322mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入正丁基锂(0.116ml，0.290mmol，2.5M于THF中)。将混合物温热至0℃并搅拌45分钟，并然后冷却至-78℃。将于THF(1mL)中的来自步骤314a的化合物(30mg，0.064mmol)加入到反应混合物中。将反应加热至50℃持续16小时。将反应冷却至室温并加入饱和NH4Cl溶液。将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥并通过柱色谱(硅胶，己烷/丙酮)纯化以得到期望化合物(13mg，0.024mmol，38％产率)为灰白色固体。
步骤316b.0℃下向来自步骤316a的化合物(13mg，0.024mmol)、CSA(8.48mg，0.037mmol)在NMP(1mL)中的溶液中加入m-CPBA(16.37mg，0.073mmol，77％)。将反应缓慢温热至室温并搅拌15小时。将混合物用EtOAc萃取，用饱和Na2S2O3溶液和NaHCO3溶液(x2)、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。将粗物质通过柱色谱(硅胶，己烷/丙酮)纯化，得到标题化合物(5.8mg，0.010mmol，42％产率)为灰白色固体。ESI-MS m/z＝565.02,566.02[M-H]-。
实施例317
Figure BDA0002453506850001181
步骤317a.在-78℃下向4-甲基吡啶(0.134ml，1.372mmol)在THF(3mL)中的溶液中逐滴加入二异丙基氨基锂(1.372ml，1.372mmol，1M于THF中)。在相同温度下将混合物搅拌1小时。在-78℃下将来自步骤281a的化合物(200mg，0.443mmol)于THF(1.5mL)中的溶液加入到混合物中。将反应缓慢温热至室温并搅拌16小时。加入饱和NH4Cl溶液。将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥并通过柱色谱(硅胶，MeOH/DCM)纯化以得到期望化合物(91mg，0.167mmol，38％产率)为粘性油。
步骤317b.0℃下向来自步骤317a的化合物(91mg，0.167mmol)、p-TSA(95mg，0.501mmol)在NMP(1mL)中的溶液中加入m-CPBA(112mg，0.501mmol，77％)。将反应缓慢温热至室温并搅拌16小时。将混合物用EtOAc萃取，用饱和Na2S2O3溶液和NaHCO3溶液(x2)、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。将粗物质通过柱色谱(硅胶，己烷/丙酮)纯化，得到标题化合物(61.0mg，0.106mmol，63％产率)为白色固体。ESI-MS m/z＝576.04,578.04[M-H]-。
实施例318
Figure BDA0002453506850001191
步骤318a.在-78℃下向3-甲基吡啶(0.134ml，1.372mmol)在THF(3mL)中的溶液中逐滴加入二异丙基氨基锂(1.372ml，1.372mmol，1M于THF中)。在相同温度下搅拌30分钟之后，将混合物温热至0℃并搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。在-78℃下将来自步骤281a的化合物(200mg，0.443mmol)于THF(1.5mL)中的溶液加入到混合物中。将反应缓慢温热至室温并搅拌15小时。加入饱和NH4Cl溶液。将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥并通过柱色谱(硅胶，MeOH/DCM)纯化以得到期望化合物(70mg，0.128mmol，29％产率)为浅黄色固体。
步骤318b.0℃下向来自步骤318a的化合物(70mg，0.128mmol)、p-TSA(73.3mg，0.385mmol)在NMP(1mL)中的溶液中加入m-CPBA(86mg，0.385mmol，77％)。将反应缓慢温热至室温并搅拌16小时。加入饱和Na2S2O3溶液和NaHCO3溶液，并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用EtOAc萃取，用饱和Na2S2O3溶液和NaHCO3溶液(x2)、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。将粗物质通过柱色谱(硅胶，己烷/丙酮)纯化，得到标题化合物(27.0mg，0.047mmol，36％产率)为白色固体。ESI-MS m/z＝576.04,578.04[M-H]-。
实施例319
Figure BDA0002453506850001192
步骤319a.在-78℃下向2-甲基吡啶(0.135ml，1.372mmol)在THF(3mL)中的溶液中逐滴加入二异丙基氨基锂(0.549ml，1.372mmol，1M于THF中)。在相同温度下搅拌1小时分钟之后，在-78℃下将来自步骤281a的化合物(200mg，0.443mmol)于THF(1.5mL)中的溶液加入到混合物中。将反应缓慢温热至室温并搅拌16小时。加入饱和NH4Cl溶液。将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥并通过柱色谱(硅胶，MeOH/DCM)纯化以得到期望化合物(130mg，0.239mmol，54％产率)为浅黄色固体。
步骤319b.0℃下向来自步骤319a的化合物(130mg，0.239mmol)、p-TSA(136mg，0.716mmol)在NMP(1mL)中的溶液中加入m-CPBA(160mg，0.716mmol，77％)。将反应缓慢温热至室温并搅拌16小时。加入饱和Na2S2O3溶液和NaHCO3溶液，并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用EtOAc萃取，用饱和Na2S2O3溶液和NaHCO3溶液(x2)、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。将粗物质通过柱色谱(硅胶，己烷/丙酮)纯化，得到标题化合物(80.0mg，0.139mmol，58％产率)为白色固体。ESI-MS m/z＝576.04,578.04[M-H]-。
实施例320
Figure BDA0002453506850001201
步骤320a.向来自实施例82a的化合物(450mg，1.00mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，加入烯丙基溴(363mg，3.0mmol)，然后加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(12.5mg，0.2mmol)，并在室温下搅拌过夜。浓缩反应。对粗产物进行色谱分离(硅胶，EtOAc/己烷)以得到期望化合物(410mg，比例为1.1:1的期望和起始物质的混合物)为灰白色固体。ESI-MSm/z＝542.16,544.16(M-H)-。
步骤320b.向来自步骤320a的化合物(170mg，0.31mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入二氧代异噻唑烷(38mg，0.31mmol)，然后加入K2CO3(44mg，0.31mmol)，并在65℃下搅拌过夜。将粗产物用EtOAc稀释，用水洗涤两次，用盐水洗涤两次，然后干燥(Na2SO4)并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，MTBE/己烷)，得到期望化合物(59mg，32％)为灰白色固体。ESI-MS m/z＝627.12,629.12[M-H+HCOOH]-。
步骤320c.按照实施例4b中描述的程序从步骤320b的化合物中获得标题化合物。ESI-MS m/z＝693.30,695.30[M-H+HCOOH]-。
实施例321
Figure BDA0002453506850001211
步骤321a.向来自步骤82a(100mg，0.222mmol)的化合物和3-溴吡啶(26μL，0.267mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入Et3N(62μL，0.445mmol)、三-邻甲苯基膦(6.8mg，0.022mmol)和乙酸钯(2.5mg，0.011mmol)。在120℃下搅拌反应混合物18小时。将反应混合物冷却，然后用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过柱色谱(硅胶，己烷/丙酮)纯化，得到标题化合物(100mg，0.190mmol，85％产率)。ESI-MS m/z＝571.30,573.30[M-H]-。
步骤321b.向来自步骤321a的化合物(52mg，0.099mmol)在丙酮(1mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入OsO4(25μL，4.93μmol，5％于水中)和NMO(58mg，0.493mmol)。在室温下搅拌反应混合物72小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并然后用饱和Na2S2O3和饱和NaCl洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该粗物质无需进一步纯化即可使用。
步骤321c.向来自步骤321b的粗物质于NMP(2mL)中的溶液中加入p-TSA(56mg，0.294mmol)和m-CPBA(110mg，0.49mmol，77％)，并在室温下搅拌过夜。将反应用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/丙酮)，得到标题化合物为白色固体。ESI-MS m/z＝637.32,639.32[M+HCO2]-。
实施例322
Figure BDA0002453506850001221
步骤322a.向来自步骤82a的化合物(100mg，0.222mmol)和4-溴-1-甲基-1H-吡唑(28μL，0.267mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入Et3N(62μL，0.445mmol)、三-邻甲苯基膦(6.8mg，0.022mmol)和乙酸钯(2.5mg，0.011mmol)。在120℃下搅拌反应混合物18小时。将反应混合物冷却，然后用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过柱色谱(硅胶，己烷/丙酮)纯化，得到标题化合物(12mg，0.023mmol，10％产率)。ESI-MSm/z＝574.32,576.32[M-H]-。
步骤322b.向来自步骤322a的化合物(12mg，0.099mmol)在丙酮(0.5mL)和水(0.1mL)中的溶液中加入OsO4(6μL，1.13μmol，5％于水中)和NMO(13mg，0.113mmol)。在室温下搅拌反应混合物72小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并然后用饱和Na2S2O3和饱和NaCl洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该粗混合物无需进一步纯化即可使用。
步骤322c.向来自步骤322b的粗物质于NMP(1mL)中的溶液中加入m-CPBA(16mg，0.069mmol，77％)，并在室温下搅拌过夜。将反应用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/丙酮)，得到标题化合物为白色固体。ESI-MS m/z＝640.33,642.33[M+HCO2]-。
实施例323
Figure BDA0002453506850001231
步骤323a.在-78℃下向三甲基硅基乙炔(0.50ml，3.56mmol)于THF(1.66ml)中的溶液中加入n-BuLi(1.426ml，3.56mmol，2.5M于THF中)。在相同温度下将得到的混合物搅拌1小时。在-78℃下将来自步骤281a的化合物(0.3g，0.664mmol)于THF(1.66mL)中的溶液加入到反应中。将得到的浅黄色溶液缓慢温热至室温并搅拌3小时。加入饱和NH4Cl溶液。将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，并无需进一步纯化即被使用。
步骤323b.在室温下向来自步骤323a的化合物(365mg，0.664mmol)于MeOH(3ml)和水(0.3ml)中的溶液中加入碳酸钾(459mg，3.32mmol)。在室温下搅拌混合物15小时。在真空中去除溶剂，并将得到的混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥并然后通过柱色谱(硅胶，己烷/EtOAc)纯化以得到期望化合物(204.9mg，0.429mmol，65％产率)为白色固体。
步骤323c.将甲醛(109μl，1.465mmol)、乙酸(12.58μl，0.220mmol)和THF(1mL)的混合物在室温下搅拌15分钟。加入叠氮化钠(14.28mg，0.220mmol)，然后加入来自步骤323b的化合物(70mg，0.146mmol)。将混合物搅拌10分钟并加入抗坏血酸钠(5.80mg，0.029mmol)，然后加入于150uL水中的硫酸铜(II)(1.169mg，7.32μmol)。将反应加热至50℃并搅拌16小时，并然后用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，并然后通过柱色谱(硅胶，MeOH/DCM)纯化以得到期望化合物(53.4mg，0.103mmol，70％产率)为绿色固体。
步骤323d.在0℃下向来自步骤323c的化合物(53.4mg，0.102mmol)和p-TsOH(97mg，0.512mmol)于NMP(1mL)中的溶液中加入m-CPBA(68.9mg，0.307mmol，77％)。将反应缓慢温热至室温并搅拌15分钟。加入饱和Na2S2O3溶液和NaHCO3溶液，并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用EtOAc萃取，用饱和Na2S2O3溶液和NaHCO3溶液(x2)、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。将粗物质通过柱色谱(硅胶，有0.1％NH3的MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(15.0mg，0.027mmol，27％产率)为灰白色固体。ESI-MS m/z＝549.95,551.97[M-H]-。
实施例327
Figure BDA0002453506850001241
步骤327a.用步骤Int 2e中描述的条件处理来自步骤279d的化合物，得到期望产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.90(m,1H),3.43(s,2H),2.69(s,1H),1.84(m,4H),1.70(m2H),1.57(m,2H),1.45(t,J＝6.7Hz,3H),0.83(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤327b.向在0℃下步骤327a的化合物(10.6g，37.0mmol)于CH2Cl2(74.0ml)中的溶液中加入吡啶(8.98ml，111mmol)、DMAP(0.226g，1.850mmol)和苯磺酰氯(5.19ml，40.7mmol)。在室温下搅拌过夜之后，加入水(15mL)并搅拌30分钟。将其浓缩然后用EtOAc(400mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液、水、1M HCl、水、盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤327c.向室温下步骤327b(15.60g，36.6mmol)在2-甲基-THF(58.5ml)中的溶液中加入浓HCl(11.70ml，140mmol)。将得到的澄清溶液在室温下搅拌3小时。将混合物分批倒入饱和NaHCO3和DCM水溶液的混合物中。将水层用DCM萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物在真空下干燥以得到白色固体，其直接用于下一步骤。
步骤327d.向在0℃下步骤327c的化合物(11.42g，36.6mmol)于CH2Cl2(122ml)中的溶液中加入DMAP(0.447g，3.66mmol)、吡啶(8.87ml，110mmol)和乙酸酐(3.79ml，40.2mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)并搅拌15分钟。分离之后，用CH2Cl2(100mL×2)萃取水相，将合并的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。对粗产物进行色谱分离以得到期望化合物(11.4g，93％，三步)为灰白色固体。
步骤327e.向室温下来自步骤327d的化合物(4.000g，11.29mmol)在乙酸(45ml)中的溶液中加入双(三氟甲烷磺酸)锰(0.91ml，0.011mmol)(0.0125M于乙酸/水9/1中)和2,2’-双吡啶(0.018g，0.113mmol)。在于室温下搅拌10分钟之后，在～10分钟内逐滴加入过乙酸/KOH混合物(通过向35％过乙酸(10.0ml)中加入10％KOH(3.0ml)来制备，11.79ml，39.5mmol)。将其在室温下进一步搅拌15分钟，然后加入丙酮(130ml)。在于室温下1分钟之后，将略浑浊的溶液通过短硅藻土垫过滤，用丙酮洗涤。将滤液浓缩。对粗残余物进行色谱分离(硅胶，EtOAc/己烷)以得到期望化合物(2.130g，51％)为无色油。
步骤327f.向室温下步骤327e(2.130g，5.78mmol)和中间物6(1.820g，6.07mmol)于DMF(5.78ml)中的澄清溶液中加入碳酸钾(0.799g，5.78mmol)。将混合物在70℃下搅拌12小时，然后冷却。将混合物用EtOAc和饱和NH4Cl溶液稀释。将有机层用水/盐水(1/1，*2)、盐水(*1)洗涤，干燥并浓缩。对粗残余物进行色谱分离(硅胶，EtOAc/DCM)以得到期望化合物(2.10g，70％)。ESI-MS m/z＝508.07,510.07[M-H]-。
步骤327g.向0℃下来自步骤327f的化合物(40mg，0.078mmol)在EtOH中的溶液中加入NaBH4(6mg，0.16mmol)。30分钟之后，加入第二部分2当量NaBH4，并在室温下搅拌3小时。加入总共～10当量NaBH4。将其浓缩以移除挥发物。将粗物质溶解于EtOAc中，并用NH4Cl和盐水洗涤，干燥浓缩以得到粗期望化合物(60mg)为白色固体。该物质不经进一步纯化用于下一步。ESI-MS m/z＝468.08,470.08[M-H]-。
步骤327h.通过按照实施例130b中描述的程序从步骤327g获得标题化合物。ESI-MS m/z＝500.07,502.07[M-H]-。
实施例328
Figure BDA0002453506850001261
步骤328a.向0℃下于EtOH(50mL)/MeOH(15mL)中的来自步骤327f的化合物(610mg，1.2mmol)中，加入NaBH4(360mg，9.6mmol)。15min之后，加入第2部分的NaBH4(200mg)。10min之后，加入第3部分的NaBH4(100mg)，搅拌另一10分钟。在仍然冷却时，逐滴加入稀释的HCl(0.5M)直至不再起泡。加入EtOAc(200mL)，然后加入水50mL。将有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。对粗残余物进行色谱分离(硅胶，EtOAc/己烷)以得到期望化合物(410mg，67％)为白色固体。ESI-MS m/z＝510.09,512.09(M-H)-。
步骤328b.向步骤328a的化合物(382mg，0.77mmol)于甲苯(1mL)中的溶液中加入于甲苯(3mL)中的2-(三丁基-l5-膦亚基)乙腈(647mg，2.68mmol)。将其在95至100℃下加热1小时，加入第2部分2-(三丁基-l5-膦亚基)乙腈(400mg)并再加热1.5小时。加入第3部分2-(三丁基-l5-膦亚基)乙腈(500mg)并再加热1.5小时，然后冷却并浓缩，对粗产物进行色谱分离(硅胶，MTBE/己烷)以得到期望化合物(302mg 80％)为白色固体。ESI-MS m/z＝492.08,494.08(M-H)-。
步骤328c.向于乙酸酐(5mL)中的来自步骤328b的化合物(295mg，0.60mmol)中加入BF3醚合物(0.6mL，4.8mmol)，并在室温下搅拌30分钟。在冰水浴中将反应缓慢加入到NaHCO3水溶液(40mL)中。将其用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用水、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。在浓缩之后，对粗残余物进行色谱分离(硅胶，EtOAc/己烷)以得到期望化合物(245mg，69％)为白色固体，二乙酸盐和三乙酸盐的混合物。ESI-MS m/z＝552.10,554.10[M-H]-(二乙酸盐)，m/z＝594.11,596.11[M-H]-(三乙酸盐)。
步骤328d.向来自步骤328c的化合物(245mg，0.44mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中加入K2CO3(183mg，1.33mmol)。2小时之后，加入额外的K2CO3(25mg)并再搅拌1小时，然后用EtOAc稀释并用水洗涤。用EtOAc萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，MTBE/己烷)，得到期望化合物(148mg，71％)为灰白色固体。ESI-MS m/z＝468.08,470.08[M-H]-。
步骤328e.按照实施例130b中描述的程序从步骤328d的化合物获得标题化合物。ESI-MS m/z＝500.07,502.07[M-H]-。
实施例329
Figure BDA0002453506850001271
向来自实施例150的化合物(250mg，0.514mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入(2R,3R,4S,5S,6S)-2-溴-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(613mg，1.543mmol)和Ag2CO3(1.42g，2.57mmol，50％w/w于硅藻土上)。在80℃下加热反应混合物18小时。将粗反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩并通过色谱法(硅胶，丙酮/己烷)纯化以得到标题化合物(195mg，47％)。ESI-MS m/z＝846.17,848.16(M+HCO2)-。
实施例330
Figure BDA0002453506850001281
向来自实施例329的化合物(195mg，0.243mmol)在THF(3mL)、甲醇(1mL)和水(2mL)中的溶液中加入LiOH(50mg，2.09mmol)。在40℃下加热反应混合物1小时。将粗反应混合物用EtOAc稀释并用1M HCl酸化至pH 4。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(C18，乙腈/水)纯化粗产物，得到标题化合物(10mg，6％)。ESI-MS m/z＝660.11,662.11(M-H)-。
实施例331
Figure BDA0002453506850001282
将实施例182(159mg，0.30mmol)和IBX(101mg，0.36mmol)在DMSO(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。加入Na2S2O3水溶液并用EtOAc萃取混合物。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC(C18，乙腈/水)纯化，得到标题化合物(58mg，36％)。ESI-MS m/z＝572.27,574.27(M+HCO2)-。
实施例332
Figure BDA0002453506850001283
在-78℃下向来自步骤331的化合物(230mg，0.436mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(0.508ml，1.525mmol)。在相同温度下将其搅拌3小时。加入水，并将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。将粗物质通过柱色谱(硅胶，己烷/丙酮)纯化，得到标题化合物(34.3mg，0.063mmol，15％产率)为白色固体。ESI-MS m/z＝541.01,543.01[M-H]-。
实施例333
Figure BDA0002453506850001291
步骤333a.将来自步骤82a的化合物(112mg，0.25mmol)、E-己-3-烯(630mg，7.5mmol)和Hoveyda-Grubbs催化剂第2代(15.7mg，0.025mmol)于DCM(2.0mL)中的混合物在室温下搅拌20小时。通过柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc)纯化混合物，得到期望化合物为白色固体(78mg，65％)。ESI-MS m/z＝476.13,478.13[M-H]-。
步骤333b.向室温下来自步骤333a的化合物(78mg，0.163mmol)和NMO(0.115g，0.98mmol)在丙酮-水(2.1mL/0.3mL)中的悬浮液中加入四氧化锇(0.205ml 2.5％于叔丁醇中，0.016mmol)，并将混合物在室温下搅拌20小时。将其用Na2SO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取，用水、3N HCl、NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到砜和亚砜的混合物，无需进一步纯化即被使用。
步骤333c.向来自步骤333b的化合物在NMP(2mL)中的溶液中加入m-CPBA(0.183g，0.85mmol，77％)并在室温下搅拌20小时。加入Na2S2O3、NaHCO3水溶液和几滴Et3N并在室温下搅拌1小时。将其用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC(C18，乙腈/水)纯化，得到外消旋的产物。使用MeOH作为洗脱剂通过手性SFC分离外消旋的产物以得到标题化合物(18mg，20％)。ESI-MS m/z＝542.29,544.29[M-H]-。
实施例334
Figure BDA0002453506850001301
步骤334.从实施例333中分离出标题化合物(18mg，20％)。ESI-MS m/z＝542.29,544.29[M-H]-。
实施例336
Figure BDA0002453506850001302
将实施例182的化合物(1.05g，1.98mmol)和IBX(0.777g，2.77mmol)在DMSO(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将其用Na2S2O3水溶液和NaHCO3水溶液淬灭。将反应混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的粗产物通过制备型HPLC(C18，乙腈/水)纯化，得到标题化合物(32mg，3.1％)为白色固体。ESI-MS m/z＝570.26,572.26[M+HCO2]-。
实施例337
Figure BDA0002453506850001303
步骤337a.向0℃下来自步骤int 2a的化合物(92.0g，676mmol)于THF(135ml)中的溶液中通过套管30分钟加入丙-1-炔-1-基溴化镁(1554ml，777mmol)的溶液。将其搅拌5分钟，然后移除冰浴。将混合物温热至室温并保持搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，加入饱和NH4Cl水溶液(500mL)，然后加入MTBE(500mL)。将水相分离并用MTBE(500mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。使溶液通过短的硅胶柱并浓缩以得到黄色油(125g，105％产率)。
步骤337b.向0℃下来自步骤337a的化合物(50.0g，284mmol)在二氧杂环已烷(400mL)和水(133mL)中的溶液中加入2,6-二甲基砒啶(66.1ml，567mmol)和过碘酸钠(212g，993mmol)，然后加入OsO4溶液(1.803ml，0.284mmol，4％于水中)。将该混合物温热至室温并在室温下搅拌2天，然后冷却至0℃并用饱和Na2S2O3水溶液淬灭。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后用1L水稀释，用MTBE(1L X3)萃取。将合并的有机相用1N HCl(两次)、水、NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。对粗残余物进行色谱分离以得到期望产物(40.2g，80％)灰白色固体。
步骤337c.将LAH(1M于THF中，265mL，265mmol)和DME(430mL)的溶液在0℃下冷却。在约0.5小时内逐滴加入来自步骤337b的化合物(18.9g，106mmol)于DME(80mL)中的溶液并再搅拌一小时。将其加热并保持在80℃下2小时，然后冷却至0℃。将其小心地用10mL水和10mL15％NaOH溶液、30mL水淬灭，然后加入72g的Na2SO4固体并搅拌1小时，然后过滤。浓缩之后，对粗残余物进行色谱分离以得到期望产物(12.6g，65％)灰白色固体。
步骤337d.向室温下步骤337c(4.58g，25.1mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入吡啶(4.1mL，50mmol)和苯磺酰氯(5.33g，30.2mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后加入水(30mL)。将混合物搅拌1小时。分离之后，用DCM(100mL)萃取水相。将合并的有机相用HCl(1M，20mL*2)、水、NaHCO3、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。浓缩之后，对粗残余物进行色谱分离以得到期望产物(6.67g，82％)灰白色固体。
步骤337e.在0℃下向K2OsO6·2H2O(381mg，1.03mmol)、(DHQ)2PHAL(1.61mg，2.07mmol)、K2CO3(8.58g，62.1mmol)和K3FeCN6(20.4g，62.1mmol)于t-BuOH(40mL)/水(40mL)中的溶液中加入来自步骤337d的化合物(6.67g，20.69mmol)和MeSO2NH2(5.90g，62.1mmol)。将反应温热至室温并搅拌一天。将其冷却至0℃并加入Na2SO3(30g)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时，然后用EtOAc(50mL)分配。用EtOAc反萃取水相。将合并的有机相用Na2S2O3水溶液、水、1N HCl(20mL*2)、水、2M KOH(10mL*2)、水、盐水*2洗涤。将其干燥(Na2SO4)并浓缩以得到期望产物(7.20g，97％)为灰白色固体。该物质不经进一步纯化用于下一步。
步骤337f.向0℃下步骤337e的化合物(7.20g，20.20mmol)于CH2Cl2(50ml)中的溶液中加入DIPEA(14.11ml，81mmol)和乙酸酐(5.72ml，60.6mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)并搅拌15分钟。分离之后，用CH2Cl2(100mL×2)萃取水相，将合并的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。对粗产物进行色谱分离以得到期望化合物(8.2g，100％)为灰白色固体。
步骤337g.向室温下来自步骤337f的化合物(5.09g，11.55mmol)在六氟异丙醇(40ml)中的溶液中加入双(三氟甲烷磺酸)锰(20mg ml，0.058mmol)和2,2’-双吡啶(0.09g，0.58mmol)。在于室温下搅拌10分钟之后，在1小时中通过注射泵加入过乙酸/KOH混合物(通过向35％过乙酸(10.0ml)中加入10％KOH(3.0ml)来制备，11.79ml，39.5mmol)。加入丙酮(100ml)。在搅拌10分钟之后，将其浓缩。对粗残余物进行色谱分离(硅胶，EtOAc/己烷)以得到回收的起始物质3.1g和更高极性混合物1.79g。该高极性混合物直接用于下一步骤。
步骤337h.通过按照步骤327f向来自步骤337g的高极性混合物的溶液中加入中间物6以得到两组混合物。一组混合物含有酮产物；ESI-MS m/z＝640.31,642.31[M+HCOO-]-。另一组含有醇产物。ESI-MS m/z＝642.32,644.32[M+HCOO-]-。
步骤337i.将来自步骤337h的醇产物依次用步骤328d和328e中描述的条件处理，并通过制备型HPLC(C-18，乙腈/水)纯化以得到标题化合物为白色固体。ESI-MS m/z＝590.27,592.27[M+HCOO-]-。
实施例339
Figure BDA0002453506850001331
步骤339a.向0℃下中间物2a(2.29g，16.8mmol)于THF(18mL)中的溶液中加入乙炔基溴化镁(40.4mL，20.2mmol，0.5M于THF中)并在0℃搅拌30分钟。通过缓慢加入NH4Cl水溶液来淬灭反应。加入MBTE和水。分离混合物，并将有机层用水和盐水洗涤。将混合物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到期望产物(2.73g，100％)。
步骤339b.向0℃下来自步骤339a的化合物(1.7g，8.38mmol)在THF(12mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(7.38mL，18.4mmol，2.5M于己烷中)。在0℃下20分钟之后，加入CD3I(0.69mL，10.9mmol)并将混合物在室温下搅拌20小时。通过缓慢加入NH4Cl水溶液来淬灭反应。加入MBTE和水。分离混合物，并将有机层用水和盐水洗涤。将混合物经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/MBTE)，得到期望产物(1.09g，65％)。
步骤339c.向来自步骤339b的化合物(0.986g,5.5mmol)在二氧杂环已烷-水(12/4mL)中的溶液中加入2,6-二甲基砒啶(1.45mL，11mmol)和OsO4(0.18mL，叔丁醇中的2.5％溶液，0.017mmol)。将混合物冷却并加入NaIO4(4.12g，19.25mmol)。在室温下搅拌悬浮液16小时。加入Na2S2O3水溶液。将混合物搅拌1小时并通过硅藻土过滤。用MBTE/己烷萃取混合物。将有机相用水、1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(0.64g，64.2％)。
步骤339d.向来自步骤339c的化合物(0.64g，3.53mmol)在CD3OD(10mL)中的溶液中加入MeONa(23mg，0.42mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将其浓缩并将残余物重新溶解于CD3OD(5mL)并搅拌3小时。将相同反应循环再重复两次，并用D2O淬灭溶液。用MBTE萃取混合物。将有机层用D2O和于D2O中的饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到期望化合物(0.62g，95％)。
步骤339e.向在-40℃下LiBH4(3.35mL，6.70mmol，THF中的2M溶液)的溶液中加入于MBTE(20mL)中的来自步骤339d的化合物(0.62g,3.35mmol)。将得到的溶液在1小时中温热至0℃。通过缓慢加入NH4Cl水溶液来淬灭反应。加入MBTE和水。分离混合物，并将有机层用盐水稀释。将混合物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/MBTE)，得到期望化合物，为白色固体(0.45g，72％)。
步骤339f.将来自步骤339e的化合物(0.45g，2.40mmol)、LAH(6.01mL，6.01mmol，1M于THF中)和MeONa(26mg，0.48mmol)于DME(12mL)中的溶液加热至80℃并在80℃下保持2小时。将反应混合物冷却至0℃，小心地用0.23mL水和0.23mL 15％NaOH溶液，保持10分钟，然后0.69mL水淬灭，然后加入5g的Na2SO4固体并搅拌1小时，然后过滤。将滤液浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/MBTE)，得到期望化合物(0.32g，70％)。
步骤339g.向室温下来自步骤339f的化合物(0.32g，1.69mmol)于二氯甲烷(3.5mL)中的溶液中加入吡啶(0.33mL，4.3mmol)和4-甲苯磺酰氯(0.387g，2.02mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后加入水。将混合物搅拌1小时。分离之后，用DCM萃取水相。将合并的有机相用1N HCl、水、NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/MBTE)，得到期望化合物(0.52g，90％)。
步骤339h.向0℃下K2OsO6·2H2O(27mg，0.073mmol)、(DHQ)2PHAL(85mg，0.109mmol)、K2CO3(0.604g，4.37mmol)和K3FeCN6(1.44g，4.37mmol)于t-BuOH(7.0mL)/水(7.0mL)中的溶液中加入来自步骤339g的化合物(0.50g，1.46mmol)和MeSO2NH2(0.277g，2.91mmol)。使反应缓慢温热至室温并搅拌3天。将混合物冷却至0℃然后加入Na2SO3。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时，然后用EtOAc分配。用EtOAc反萃取水相。将合并的有机相用Na2S2O3水溶液、水、1N HCl、水、2M KOH、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，然后悬浮于MeOH(5.6mL)中16小时并过滤以收集期望产物为白色固体(0.39g，70％)。
步骤339i.将来自步骤339h的化合物(0.39g，1.03mmol)、中间物6(0.316g，1.06mmol)和K2CO3(0.143g，1.03mmol)在DMF(1.1mL)中的溶液在70℃下搅拌16小时。将其用EtOAc稀释，并将混合物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望化合物，为白色固体(0.37g，71％)。ESI-MS m/z＝503.16,505.16[M-H]-。
步骤339j.将来自步骤339i的化合物(0.37g，0.73mmol)和m-CPBA(0.575g，2.56mmol，77％)在NMP(3.0mL)中的溶液在室温下搅拌24小时。加入Na2S2O3、NaHCO3水溶液和几滴Et3N并在室温下搅拌1小时。将其用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，从MeOH中重结晶，得到标题化合物(0.33g，84％)。ESI-MS m/z＝535.15,537.15[M-H]-。
实施例340
Figure BDA0002453506850001361
步骤340a.将来自步骤337c的化合物(3.2g，17.6mmol)和IBX(6.8g，24.3mmol)在DMSO(20mL)中的混合物在45℃下搅拌14小时。加入Na2S2O3水溶液并用EtOAc萃取混合物。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/MBTE)，得到期望产物(2.3g，72％)。
步骤340b.向来自步骤340a的化合物(2.3g，12.8mmol)在CD3OD(20mL)中的溶液中加入MeONa(138mg，2.55mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将其浓缩并将残余物重新溶解于CD3OD(20mL)并搅拌3小时。将相同反应循环再重复两次，并用D2O淬灭溶液。用MBTE萃取混合物。将有机层用D2O和于D2O中的饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到期望化合物(2.0g，85％)。
步骤340c.向在-40℃下LiBH4(10.8mL，21.6mmol，THF中的2M溶液)的溶液中加入于MBTE(60mL)中的来自步骤340b的化合物(2.0g,10.8mmol)。将得到的溶液在1小时中温热至0℃。通过缓慢加入NH4Cl水溶液来淬灭反应，然后用MBTE和水稀释。分离混合物，并将有机层用盐水稀释。将混合物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/MBTE)，得到期望化合物，为白色固体(1.4g，69％)。
步骤340d.向室温下步骤340c的化合物(0.216g，1.16mmol)于二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中加入吡啶(0.28mL，3.48mmol)和3-硝基苯磺酰氯(0.385g，1.74mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。加入水然后搅拌1小时。分离之后，用DCM萃取水相。将合并的有机相用1NHCl、水、NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/MBTE)，得到期望化合物(0.37g，86％)。
步骤340e.将来自步骤340d的化合物(0.36g，0.97mmol)、4-氯-3-硫氢基苯甲酸甲酯(0.206g，1.02mmol)和Cs2CO3(0.316g，0.97mmol)在DMF(1.1mL)中的溶液在80℃下搅拌16小时。将其用EtOAc稀释，并将混合物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望化合物，为白色固体(0.25g，69％)。
步骤340f.向来自步骤340e的化合物(0.25g，0.674mmol)在THF(3.0mL)中的溶液中加入LiOH(2.7mL，1.35mmol，0.5M溶液于水中)，然后将混合物在室温下搅拌3小时。通过加入1N HCl淬灭反应。加入EtOAc和水。分离混合物，并将有机层用盐水稀释。将混合物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到期望化合物为白色固体(0.23g，96％)。ESI-MS m/z＝355.24,357.24[M-H]-。
步骤340g.向来自步骤340f的化合物(0.23g，0.644mmol)、3,4-二氟苯-2,6-D2-胺(0.127g，0.967mmol)、DMAP(0.039g，0.322mmol)于DMF(2.5mL)中的溶液中加入EDC(0.185g，0.967mmol)并在室温下搅拌16小时。将其用EtOAc稀释，并将混合物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥过滤并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望化合物(0.26g，86％)。ESI-MS m/z＝468.31,470.31[M-H]-。
步骤340h.向室温下来自步骤340g的化合物(260mg，0.553mmol)和NMO(0.324g，2.77mmol)在丙酮-水(2.1mL/0.3mL)中的悬浮液中加入四氧化锇(0.28ml，0.055mmol，5％于水中)，并将混合物在室温下搅拌20小时。将其用Na2SO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取，用水、1N HCl、NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到砜和亚砜的混合物，其无需进一步纯化即被使用。
步骤340i.向来自步骤340h的化合物在NMP(2.5mL)中的溶液中加入m-CPBA(0.41g，1.83mmol，77％)并在室温下搅拌20小时。加入Na2S2O3、NaHCO3水溶液和几滴Et3N并在室温下搅拌1小时。将其用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到期望产物(0.27g，96％)。ESI-MS m/z＝580.33,582.33(M+HCO2)-。
步骤340j.将来自步骤340i的化合物(362mg，0.675mmol)和IBX(227mg，0.81mmol)在DMSO(5.0mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。加入Na2S2O3水溶液并用EtOAc萃取混合物。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC(C18，乙腈/水)纯化，得到标题化合物(150mg，41％)。ESI-MS m/z＝578.32,580.32(M+HCO2)-。
实施例341
Figure BDA0002453506850001381
步骤341a.在冰浴中将1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3g，23.98mmol)分批溶解于氯磺酸(12ml，179mmol)中。在相同温度下将反应搅拌70分钟。通过加入冰/水(100mL)将混合物缓慢淬灭(非常容易反应！！)并搅拌15分钟。将沉淀过滤，用水冲洗，并将得到的固体溶解于EtOAc，经NaSO4干燥。在真空中移除溶剂并在真空中干燥过夜以得到期望化合物(3.60g，16.10mmol，67％产率)为灰白色固体。
步骤341b.向来自步骤341a的化合物(1g，4.47mmol)在DCM(20mL)和DMF(0.02mL)中的溶液中加入乙二酰氯(11.18ml，22.36mmol)。室温下搅拌反应5小时。在真空中移除溶剂然后追加苯(×3)以得到期望化合物(1.08g，100％产率)为浅黄色固体。
步骤341c.在室温下向来自步骤314b的化合物(400mg，1.652mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中加入于甲苯(1mL)中的3,4-二氟苯胺(0.164ml，1.652mmol)。将混合物于110℃下加热并搅拌1小时，并然后冷却至室温并搅拌16小时。过滤掉固体并在真空中移除得到的滤液，其无需进一步纯化即被使用(553mg，100％产率)。
步骤341d.向来自步骤341c的化合物(550mg，1.643mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液中加入三苯基膦(2.16g，8.22mmol)。将反应加热至85℃并搅拌6小时。将反应冷却至室温并加入10mL的H2O。将有机层用水(5mL)洗涤两次，然后用1N NaOH洗涤。收集水层。将水层通过1N HCl酸化至pH4。随着加入HCl，其变成白色乳状液。将其用EtOAc萃取，且得到的混合物变为澄清无色溶液。将有机层收集，经Na2SO4干燥以得到期望化合物(220mg，0.820mmol，50％产率)为白色固体。
步骤341e.向来自步骤341d的化合物(130mg，0.485mmol)和来自步骤337d的化合物(187mg，0.505mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入碳酸铯(197mg，0.606mmol)。将反应加热至70℃并搅拌17小时。将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥并然后通过柱色谱(硅胶，己烷/EtOAc)纯化以得到期望化合物(170mg，0.364mmol，72％产率)为白色固体。
步骤341f.在0℃下向来自步骤341e的化合物(35mg，0.075mmol)于NMP(0.3mL)中的溶液中加入m-CPBA(50.4mg，0.225mmol，77％)。将反应缓慢温热至室温并搅拌15小时。加入饱和Na2S2O3溶液和NaHCO3溶液，并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用EtOAc萃取，用饱和Na2S2O3溶液和NaHCO3溶液(x2)、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。将粗物质通过柱色谱(硅胶，己烷/丙酮)纯化，得到标题化合物(24.0mg，0.048mmol，64％产率)为白色固体。ESI-MS m/z＝497.52,499.53[M-H]-。
实施例344
Figure BDA0002453506850001401
步骤344a.向来自步骤307a(500mg，0.71mmol)的化合物在2-甲基-四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入(R)-1-氨基丙-2-醇(160mg，2.12mmol)，然后在75℃下搅拌一天。将粗产物用EtOAc稀释，用水洗涤两次，用盐水洗涤两次，然后干燥(Na2SO4)并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，MeOH/DCM)，得到期望化合物(255mg)为有其他杂质的期望混合物。ESI-MS m/z＝479.27,481.27(M-H)-。
步骤344b.向来自步骤344a的混合物(255mg，0.53mmol)在2-甲基-四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入CDI(112mg，0.69mmol)和TEA(0.15mL，1.06mmol)。将反应混合物加热至50℃持续1小时，然后冷却并浓缩。对粗产物进行色谱分离(硅胶，EtOAc/己烷)，得到期望化合物为有其他杂质的混合物。ESI-MS m/z＝505.26,507.26[M-H]-。
步骤344c.将来自步骤344b的化合物用130b中描述的条件处理，并通过制备型HPLC(C-18，乙腈/水)纯化以得到标题化合物为白色固体。ESI-MS m/z＝537.26.539.26[M-H]-。
实施例345
Figure BDA0002453506850001402
步骤345a.向室温下来自步骤182的化合物(1.046g，2.100mmol)于CH2Cl2(21mL)中的溶液中加入三乙胺(0.586ml，4.20mmol)和Ac2O(0.238ml，2.52mmol)，然后将混合物在室温下保持过夜。然后将反应混合物在NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间分配。将合并的有机相经Na2SO4干燥，浓缩并将粗产物通过快速柱色谱纯化，得到两种不可分离的单酰化产物的混合物(415mg)。ESI-MS m/z＝584.13,586.13[M+HCO2]-。
步骤345b.向来自步骤345a的化合物(415mg，0.768mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入2-碘酰基苯甲酸(430mg，1.54mmol)。将混合物保持在室温下过夜，然后加入饱和Na2S2O3水溶液。在EtOAc和水之间分配混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。对得到的粗产物进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望产物(39mg，2步中8.2％)为白色固体。ESI-MS m/z＝582.12,584.12[M+HCO2]-。
步骤345c.向室温下来自步骤345b的化合物(39.1mg，0.073mmol)在THF(0.3ml)和MeOH(1.1ml)中的溶液中加入K2CO3(10mg，0.073mmol)。然后将混合物保持在室温下1小时。将反应混合物用MTBE稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到期望粗产物(19mg，53％)为白色固体，其无需进一步纯化用于下一步骤。ESI-MS m/z＝540.11,542.11[M+HCO2]-。
步骤345d.向室温下来自步骤345c的化合物(19mg，0.038mmol)于CH2Cl2(1.9mL)中的溶液中加入m-CPBA(34.3mg，0.153mmol，77％)，并在室温下搅拌过夜。将反应用饱和Na2S2O3水溶液和NaHCO3水溶液淬灭。将反应混合物在EtOAc和水相之间分配。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。对得到的粗产物进行色谱分离以得到期望产物(11mg，在2步中29％)为白色固体。ESI-MS m/z＝572.09,574.09[M+HCO2]-。
实施例346
Figure BDA0002453506850001411
步骤346a.在-78℃下向乙炔基环丙烷(1.864ml，22.03mmol)于THF(4.50ml)中的溶液中加入n-BuLi(8.81ml，22.03mmol，2.5M于THF中)。在相同温度下将得到的混合物搅拌1小时。在-78℃下将来自步骤int 2a的化合物(2.0g，14.68mmol)于THF(9ml)中的溶液加入到反应中。将得到的浅黄色溶液缓慢温热至室温并搅拌2小时。加入饱和NH4Cl溶液。将混合物用MTBE萃取，经Na2SO4干燥，得到2.95g(99％产率)的期望化合物为黄色油，其无需进一步纯化即被使用。
步骤346b.向5℃下来自步骤346a的化合物(2.97g，14.68mmol)于二氧杂环已烷(122mL)和水(25mL)中的溶液中加入2,6-二甲基砒啶(3.42ml，29.4mmol)、过碘酸钠(10.99g，51.4mmol)。加入OsO4(0.921ml，0.073mmol，2.5％于t-BuOH中)并将得到的混合物在室温下搅拌15小时。加入Na2S2O3(50mL)和EtOAc(100mL)。将混合物搅拌30分钟然后过滤。用EtOAc(×3)洗涤固体。收集滤液并用0.5N HCl(×4)洗涤。用EtOAc反萃取水层，并将合并的有机层经Na2SO4干燥。对粗物质进行色谱分离(硅胶，己烷/丙酮)，得到期望化合物(2.25g，11.01mmol，75％收率)为浅黄色油。
步骤346c.向-50℃下LiBH4(13.77ml，27.5mmol，2M于THF中)于MTBE(22.03ml)中的溶液中加入于MTBE(5mL)中的来自步骤346b的化合物(2.25g，11.01mmol)。将反应在-50℃下搅拌3小时。加入NH4Cl(50mL)。将混合物用EtOAc(100mL)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)以得到期望化合物(1.62g，7.85mmol，71％产率)为白色固体。
步骤346d.向室温下LAH(13.77ml，13.77mmol，1M于THF中)和NaOMe(0.074g，1.377mmol)于DME(15ml)中的混合物中加入于DME(2mL)中的来自步骤346c的化合物(1.42g，6.88mmol)。将反应加热至80℃并搅拌3小时。将反应冷却至0℃，用水和1N NaOH溶液小心淬灭。过滤混合物。将滤液用MTBE萃取，经Na2SO4干燥。用MTBE和Hex重结晶所得的物质，以得到期望化合物(1.30g，6.24mmol，91％产率)为白色固体。
步骤346e.在0℃下向来自步骤346d的化合物(1.6g，7.68mmol)于DCM(10ml)中的溶液中加入吡啶(1.243ml，15.36mmol)。加入4-甲基苯磺酰氯(1.904g，9.99mmol)。将混合物缓慢温热至室温并搅拌16小时。加入水，并将混合物用DCM萃取，经Na2SO4干燥。将粗物质通过柱色谱(硅胶、己烷、EtOAc)纯化，得到期望化合物(2.10mg，5.79mmol，75％产率)为无色油。
步骤346f.向0℃下t-BuOH(29.0ml)和水(29.0ml)的混合物中加入二水合锇酸钾(0.064g，0.174mmol)、(DHQ)2PHAL(0.203g，0.261mmol)、六氰高铁(III)酸钾(5.72g，17.38mmol)和碳酸钾(2.402g，17.38mmol)，然后加入甲烷磺酰胺(3.31g，34.8mmol)和来自步骤346e的化合物(2.1g，5.79mmol)。将反应缓慢温热至室温并搅拌50小时。在0℃下加入Na2SO3(3.7g)并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。加入EtOAc，将固体通过硅藻土过滤，并用EtOAc(×2)洗涤。将有机层用EtOAc萃取，并用1N HCl(×3)，然后用2N K2CO3溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥以得到1.85g(4.67mmol，81％产率)的期望产物为灰白色固体，其无需进一步纯化即被使用。
步骤346g.在室温下向来自步骤346f的化合物(1.85g，4.67mmol)于DMF(15.55ml)中的溶液中加入K2CO3(0.632g，4.57mmol)。加入4-氯-N-(3,4-二氟苯基)-3巯基苯甲酰胺(1.468g，4.90mmol)。将得到的混合物加热至75℃并搅拌15小时。将反应冷却至室温，加入水，并用EtOAc(×3)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。对粗物质进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望化合物(1.91g，3.64mmol，75％产率)为灰白色固体。
步骤346h.在0℃下向来自步骤346g的化合物(1.91g，3.64mmol)于NMP(10mL)中的溶液中加入m-CPBA(2.451g，10.93mmol，77％)。将混合物温热至室温并搅拌15小时。将反应用饱和Na2S2O3溶液和NaHCO3溶液淬灭，搅拌1小时。将混合物用EtOAc萃取，用饱和Na2S2O3溶液和NaHCO3溶液(x2)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。对粗物质进行色谱分离(硅胶，己烷/丙酮)，得到期望化合物(1.26g，2.27mmol，42％产率)为白色固体。ESI-MS m/z＝555.02,557.02[M-H]-。
实施例347
Figure BDA0002453506850001441
步骤347a.在-78℃下向3-甲基丁-1-炔(2.253ml，22.03mmol)于THF(4.50ml)中的溶液中加入n-BuLi(8.81ml，22.03mmol，2.5M于THF中)。在相同温度下将得到的混合物搅拌1小时。在-78℃下将来自步骤int 2a的化合物(2.0g，14.68mmol)于THF(10ml)中的溶液加入到反应中。将得到的浅黄色溶液缓慢温热至室温并搅拌2小时。加入饱和NH4Cl溶液。将混合物用MTBE萃取，经Na2SO4干燥，得到3.0g(99％产率)的期望化合物为黄色油，其无需进一步纯化即被使用。
步骤347b.向5℃下来自步骤347a的化合物(3.0g，14.68mmol)于二氧杂环已烷(122mL)和水(25mL)中的溶液中加入2,6-二甲基砒啶(3.42ml，29.4mmol)、过碘酸钠(10.99g，51.4mmol)。加入四氧化锇(0.921ml，0.073mmol，2.5％于tBuOH中)并将得到的混合物在室温下搅拌16小时。加入Na2S2O3(50mL)和EtOAc(100mL)。将混合物搅拌30分钟然后过滤。用EtOAc(×3)洗涤固体。收集滤液，用0.5N HCl(×4)洗涤。用EtOAc反萃取水层，并将合并的有机层经Na2SO4干燥。对粗物质进行色谱分离(硅胶，己烷/丙酮)，得到期望化合物(1.60g，7.76mmol，53％产率)为浅黄色油。
步骤347c.向-50℃下LiBH4((9.70ml，19.39mmol，2M于THF中)于MTBE(15.51ml)中的溶液中加入来自步骤347b的化合物(1.60g，7.76mmol)于MTBE(5mL)中的溶液。将反应在-50℃下搅拌3小时。加入NH4Cl(50mL)。将混合物用EtOAc(100mL)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。对粗物质进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望化合物(1.16g，5.58mmol，72％产率)为白色发泡固体。
步骤347d.向室温下LAH(11.16ml，11.16mmol，1M于THF中)和甲醇钠(0.060g，1.116mmol)于DME(15ml)中的溶液中加入来自步骤347c的化合物(1.162g，5.58mmol)于DME(2mL)中的溶液。将反应加热至80℃并搅拌3小时。将反应冷却至0℃，用水和1N NaOH溶液小心淬灭。过滤混合物。将滤液用MTBE萃取，经Na2SO4干燥。用MTBE和Hex重结晶所得的物质，以得到期望化合物(1.06g，5.02mmol，90％产率)为白色固体。
步骤347e.按照实施例346e中描述的程序从步骤347d的化合物中获得期望化合物为浑浊油(1.51g，4.14mmol，87％产率)。
步骤347f.按照实施例346f中描述的程序从步骤347e的化合物中获得期望化合物为灰白色固体(1.01g，2.53mmol，61％产率)。
步骤347g.按照实施例346g中描述的程序从步骤347f的化合物中获得期望化合物为灰白色固体(0.87g，1.65mmol，65％产率)。
步骤347h.按照实施例346h中描述的程序从步骤347g的化合物中获得期望化合物为白色固体(0.74g，1.32mmol，80％产率)。ESI-MS m/z＝557.03,559.02[M-H]-。
实施例348
Figure BDA0002453506850001461
步骤348a.向室温下来自实施例82a的化合物(50mg，0.111mmol)于DCE(2ml)中的溶液中加入2-氧代-5-乙烯基噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(71.1mg，0.333mmol)和Grubbs-Hoveyda第2代催化剂(6.96mg，0.011mmol)。将混合物用起泡的N2脱气5分钟，然后加热至60℃并搅拌15小时。将反应冷却至室温。加入水。将混合物用DCM萃取，经Na2SO4干燥。对粗物质进行色谱分离(硅胶，己烷/EtOAc)，得到期望化合物(45mg，0.071mmol，64％产率)，为灰白色固体。
步骤348b.在室温下向来自步骤348a的化合物(45mg，0.071mmol)在丙酮(3ml)和水(0.8ml)中的溶液中加入NMO(33.2mg，0.283mmol)、OsO4(178μl，0.014mmol，2.5％于t-BuOHz中)。搅拌反应16小时。将其用饱和Na2S2O3溶液淬灭并用EtOAc萃取，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。该粗物质无需进一步纯化即可使用。
步骤348c.室温下向来自步骤348b的化合物(50mg，0.071mmol)于DCM(1ml)中的溶液中加入TFA(0.027ml，0.355mmol)。搅拌反应2小时。移除溶剂。将混合物用DCM萃取，用饱和NaHCO3溶液洗涤，并经Na2SO4干燥。将粗物质通过柱色谱(硅胶，MeOH/DCM)纯化，得到期望化合物(2:1异构混合物，14.5mg，0.024mmol，34％产率)为灰白色固体。ESI-MS m/z＝600.02,602.02[M-H]-。
以下实施例使用类似于以上描述的那些的程序制备：
Figure BDA0002453506850001462
Figure BDA0002453506850001471
Figure BDA0002453506850001481
Figure BDA0002453506850001491
Figure BDA0002453506850001501
Figure BDA0002453506850001511
Figure BDA0002453506850001521
Figure BDA0002453506850001531
Figure BDA0002453506850001541
Figure BDA0002453506850001551
Figure BDA0002453506850001561
Figure BDA0002453506850001571
Figure BDA0002453506850001581
Figure BDA0002453506850001591
Figure BDA0002453506850001601
Figure BDA0002453506850001611
Figure BDA0002453506850001621
Figure BDA0002453506850001631
Figure BDA0002453506850001641
Figure BDA0002453506850001651
Figure BDA0002453506850001661
Figure BDA0002453506850001671
Figure BDA0002453506850001681
Figure BDA0002453506850001691
Figure BDA0002453506850001701
Figure BDA0002453506850001711
Figure BDA0002453506850001721
以下实施例使用类似于以上描述的那些的程序制备：
Figure BDA0002453506850001722
Figure BDA0002453506850001731
Figure BDA0002453506850001741
Figure BDA0002453506850001751
Figure BDA0002453506850001761
Figure BDA0002453506850001771
生物活性
方法：如先前报道的那样维持HepAD38细胞(Ladner et al,Antimicrob.AgentsChemother.1997,4,1715)。简而言之，在10％FBS，Penn/Strep，250μg/mL G418和1ug/ml四环素存在的DMEM/F12培养基中实现汇合后传代细胞。通过首先用PBS洗涤细胞三次以除去四环素，并以35,000细胞/孔铺板于96孔板中来筛选新化合物。然后将溶解在DMSO中的化合物以1:200稀释到包含细胞的孔中。加入化合物五天后，收获材料用于分析。对于延长的8天分析，如上所述对细胞进行铺板和处理，但在初始处理后在第2天和第5天更新培养基和化合物。
在收获日，通过用Sidestep裂解和稳定缓冲液(Sidestep Lysis andStabilization Buffer)裂解获得病毒粒子DNA，然后通过定量实时PCR定量。在稀释样品以匹配其各自测定的线性范围后，通过遵循制造商推荐的方案，使用市售ELISA试剂盒来定量病毒蛋白HBsAg(Alpco)或HbeAg(US Biological)。无论读数如何，报道了相对于无药物对照，将细胞裂解物或上清液中病毒产物积累减少50％的化合物浓度(EC50)；EC50范围如下：A<0.1μM；B 0.1-0.2μM；C>0.2μM。
通过如上所述以15,000个细胞/孔接种细胞并用化合物处理来评估化合物毒性。加入化合物三天后，用ATPLite试剂处理细胞，并报告相对于无药物对照，将孔中总ATP水平降低50％的化合物浓度(CC50)；CC50范围如下：A>25μM；B 10-25μM；C<10μM。
表1活性总结
Figure BDA0002453506850001781
Figure BDA0002453506850001791
Figure BDA0002453506850001801
Figure BDA0002453506850001811
表2细胞毒性总结
Figure BDA0002453506850001821
Figure BDA0002453506850001831
虽然已经参考其优选实施方式具体示出和描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，可以在形式和细节上进行各种改变，而不脱离由所附权利要求所涵盖的本发明的范围。

Claims (12)

1.一种化合物，由式(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)或(XIId)或其药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0002453506840000011
其中，n在每次出现时独立地为0、1、2或3；m1在每次出现时独立地为1、2或3；m2在每次出现时独立地为0、1或2；m4在每次出现时独立地为0、1或2；E在每次出现时独立地选自-C(R10)2-、-N(R10)-、O、S、S(O)和S(O)2；R10在每次出现时独立地选自由氢、卤素、-CN、-NO2、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的–C2-C8烯基、任选取代的–C2-C8炔基、任选取代的–C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和–L1-R1组成的组；其中L1是–O-、-S-、-NR1-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)O-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-N(R1)S(O)2-；R1在每次出现时独立地选自由氢、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的–C2-C8烯基、任选取代的–C2-C8炔基、任选取代的–C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；R11每次出现时独立地选自由氢、卤素、羟基、受保护的羟基、-CN、氨基、受保护的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的-C1-C6烷氧基、任选取代的-NH-C1-C6烷基、任选取代的-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、任选取代的-C(O)2-C1-C6烷基、任选取代的-C(O)NH-C1-C6烷基和任选取代的-C(O)-C1-C6烷基组成的组；R21在每次出现时独立地选自由卤素、CN、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6烷氧基和任选取代的C3-C8环烷基组成的组；R22在每次出现时独立地选自由卤素、CN、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；R30是氢、任选取代的-C1-C6烷基、羟基保护基团或羟基前药基团；R31独立地选自由氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的–C2-C8烯基、任选取代的–C2-C8炔基、任选取代的–C3-C8环烷基和任选取代的3至8元杂环组成的组。
2.一种化合物，由式(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)或(XIIId)或其药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0002453506840000021
其中，n在每次出现时独立地为0、1、2或3；m1在每次出现时独立地为1、2或3；m2在每次出现时独立地为0、1或2；m4在每次出现时独立地为0、1或2；E在每次出现时独立地选自-C(R10)2-、-N(R10)-、O、S、S(O)和S(O)2；R10在每次出现时独立地选自由氢、卤素、-CN、-NO2、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的–C2-C8烯基、任选取代的–C2-C8炔基、任选取代的–C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和–L1-R1组成的组；其中L1是–O-、-S-、-NR1-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)O-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-N(R1)S(O)2-；R1在每次出现时独立地选自由氢、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的–C2-C8烯基、任选取代的–C2-C8炔基、任选取代的–C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；R11在每次出现时独立地选自由氢、卤素、羟基、受保护的羟基、-CN、氨基、受保护的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的-C1-C6烷氧基、任选取代的-NH-C1-C6烷基、任选取代的-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、任选取代的-C(O)2-C1-C6烷基、任选取代的-C(O)NH-C1-C6烷基和任选取代的-C(O)-C1-C6烷基组成的组；R21在每次出现时独立地选自由卤素、CN、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6烷氧基和任选取代的C3-C8环烷基组成的组；R22在每次出现时独立地选自由卤素、CN、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；R30是氢、任选取代的-C1-C6烷基、羟基保护基团或羟基前药基团；R32在每次出现时独立地选自由氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的–C(O)-C1-C6烷基、任选取代的–C(O)-C2-C8烯基、任选取代的–C(O)-C2-C8炔基、任选取代的–C(O)-C3-C8环烷基、任选取代的-C(O)-芳基、任选取代的–C(O)-(3-至8-元杂环)、任选取代的-C(O)-C1-C6烷基、任选取代的-CO2-C1-C6烷基、任选取代的S(O)2-C1-C6烷基、任选取代的S(O)2-C2-C6烯基组成的组。
3.一种化合物，由式(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)或(XIVd)或其药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0002453506840000031
其中，n在每次出现时独立地为0、1、2或3；m1在每次出现时独立地为1、2或3；m2在每次出现时独立地为0、1或2；m4在每次出现时独立地为0、1或2；E在每次出现时独立地选自-C(R10)2-、-N(R10)-、O、S、S(O)和S(O)2；R10在每次出现时独立地选自由氢、卤素、-CN、-NO2、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的–C2-C8烯基、任选取代的–C2-C8炔基、任选取代的–C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和–L1-R1组成的组；其中L1是–O-、-S-、-NR1-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)O-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-N(R1)S(O)2-；R1在每次出现时独立地选自由氢、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的–C2-C8烯基、任选取代的–C2-C8炔基、任选取代的–C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；R11在每次出现时独立地选自由氢、卤素、羟基、受保护的羟基、-CN、氨基、受保护的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的-C1-C6烷氧基、任选取代的-NH-C1-C6烷基、任选取代的-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、任选取代的-C(O)2-C1-C6烷基、任选取代的-C(O)NH-C1-C6烷基和任选取代的-C(O)-C1-C6烷基组成的组；R21在每次出现时独立地选自由卤素、CN、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6烷氧基和任选取代的C3-C8环烷基组成的组；R22在每次出现时独立地选自由卤素、CN、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；R30是氢、任选取代的-C1-C6烷基、羟基保护基团或羟基前药基团；R33在每次出现时独立地选自由氢、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的-C1-C6烷氧基、任选取代的-NH-C1-C6烷基、任选取代的-N(C1-C6烷基)2、任选取代的-NH-C1-C6烯基、任选取代的–NH-(3-至8-元杂环)组成的组。
4.一种化合物，由式(XVa)、(XVb)、(XVc)或(XVd)或其药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0002453506840000051
其中，n在每次出现时独立地为0、1、2或3；m1在每次出现时独立地为1、2或3；m2在每次出现时独立地为0、1或2；m4在每次出现时独立地为0、1或2；E在每次出现时独立地选自-C(R10)2-、-N(R10)-、O、S、S(O)和S(O)2；R10在每次出现时独立地选自由氢、卤素、-CN、-NO2、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的–C2-C8烯基、任选取代的–C2-C8炔基、任选取代的–C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和–L1-R1组成的组；其中L1是–O-、-S-、-NR1-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)O-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-N(R1)S(O)2-；R1在每次出现时独立地选自由氢、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的–C2-C8烯基、任选取代的–C2-C8炔基、任选取代的–C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；R11在每次出现时独立地选自由氢、卤素、羟基、受保护的羟基、-CN、氨基、受保护的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的-C1-C6烷氧基、任选取代的-NH-C1-C6烷基、任选取代的-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、任选取代的-C(O)2-C1-C6烷基、任选取代的-C(O)NH-C1-C6烷基和任选取代的-C(O)-C1-C6烷基组成的组；R21在每次出现时独立地选自由卤素、CN、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6烷氧基和任选取代的C3-C8环烷基组成的组；R22在每次出现时独立地选自由卤素、CN、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；R30是氢、任选取代的-C1-C6烷基、羟基保护基团或羟基前药基团；R31在每次出现时独立地选自由氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的–C2-C8烯基、任选取代的–C2-C8炔基、任选取代的–C3-C8环烷基和任选取代的3至8元杂环组成的组；R34在每次出现时独立地选自由氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的–C2-C8烯基、任选取代的–C2-C8炔基、任选取代的–C3-C8环烷基和任选取代的3至8元杂环组成的组。
5.一种化合物，由式(XVI)或其药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0002453506840000061
其中，R21、R21’和R21”独立地选自氢、氟、甲基、二氟甲基和三氟甲基；且R35是–[CH(R36)]p-C(R37)(R38)OH或–CH2-O-CH2-[CH(R36)]pC(R37)(R38)OH，其中p是0或1；R36是氢、甲基或羟基；以及R37和R38独立地是氢或甲基。
6.一种化合物，由式(XVII)或其药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0002453506840000062
其中R21、R21’和R21”独立地选自氢、氟、甲基、二氟甲基和三氟甲基；R39是氢或羟基；且R40是–[C(R41)(R42)]q-R43，其中q是0、1或2；R41和R42各自独立地是氢、甲基或羟基；或替代地，可以取R41和R42来一起形成氧代；且R43是氢、羟基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3-至12-元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
7.一种化合物，选自下面列出的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002453506840000071
Figure FDA0002453506840000081
Figure FDA0002453506840000091
Figure FDA0002453506840000101
Figure FDA0002453506840000111
Figure FDA0002453506840000121
Figure FDA0002453506840000131
Figure FDA0002453506840000141
Figure FDA0002453506840000151
Figure FDA0002453506840000161
Figure FDA0002453506840000171
Figure FDA0002453506840000181
Figure FDA0002453506840000191
Figure FDA0002453506840000201
Figure FDA0002453506840000211
Figure FDA0002453506840000221
Figure FDA0002453506840000231
Figure FDA0002453506840000241
Figure FDA0002453506840000251
Figure FDA0002453506840000261
Figure FDA0002453506840000271
Figure FDA0002453506840000281
Figure FDA0002453506840000291
Figure FDA0002453506840000301
Figure FDA0002453506840000311
Figure FDA0002453506840000321
Figure FDA0002453506840000331
Figure FDA0002453506840000341
Figure FDA0002453506840000351
Figure FDA0002453506840000361
Figure FDA0002453506840000371
Figure FDA0002453506840000381
Figure FDA0002453506840000391
Figure FDA0002453506840000401
Figure FDA0002453506840000411
Figure FDA0002453506840000421
Figure FDA0002453506840000431
Figure FDA0002453506840000441
Figure FDA0002453506840000451
Figure FDA0002453506840000461
Figure FDA0002453506840000471
Figure FDA0002453506840000481
Figure FDA0002453506840000491
Figure FDA0002453506840000501
Figure FDA0002453506840000511
8.一种药物组合物，包括根据权利要求1-7中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
9.一种在有需要的受试者中治疗或预防HBV感染的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或所述化合物的组合。
10.根据权利要求9所述的方法，还包括向所述受试者给药至少一种附加治疗剂，所述附加治疗剂选自由HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳组装或核心蛋白抑制剂或调节剂、逆转录酶抑制剂、TLR-激动剂、细胞病毒RNA传感器诱导物、治疗性疫苗、RNA干扰(RNAi)或小干扰RNA(siRNA)及其组合组成的组。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述化合物和所述至少一种附加治疗剂共同配制。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述至少一种附加治疗剂以比所述剂单独给药时的治疗有效剂量和/或频率更低的剂量和/或频率给药。
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