CN113105350A - 制备2-氨基-3-烷基-5-氯苯甲酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，所述方法包括：使用磺酰氯作为氯化试剂，使用选自二氯C1‑C4烷烃、C2‑C4腈、三氯C1‑C4烷烃、四氯C1‑C4烷烃和C2‑C4羧酸中的一种或多种溶剂，使式(II)原料进行氯化反应得到式(I)化合物；
其中，R为C1‑C4的烷基；其中，当溶剂选自C1‑C4烷烃、三氯C1‑C4烷烃、四氯C1‑C4烷烃和C2‑C4羧酸时，反应温度在20‑65℃的范围内；当溶剂选自C2‑C4腈时，反应温度在‑10℃至10℃的范围内。
Description
技术领域
本发明涉及制备2-氨基-3-烷基-5-氯苯甲酸的方法。
背景技术
2-氨基-3-烷基-5-氯苯甲酸是重要的医药中间体。特别地，2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸是制备氯虫苯甲酰胺(康宽)的重要中间体。
在现有技术中报道了制备2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的方法，其中，使用2-氨基-3-甲基-苯甲酸作为原料，使用N-氯代丁二酰亚胺(NCS)作为氯化试剂，N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在70-110℃的温度下进行反应来制备。这种方法产率高，但是，由于需要使用价格昂贵的NCS，所以制备成本太高。
也有报道的其它制备方法，但是这些方法具有反应步骤多，过程繁琐，总产率低，和/或三废多等问题。
发明内容
针对上述问题，本发明人通过深入探索，发现通过选择磺酰氯作为氯化试剂，并且选择特定的溶剂和反应温度，可以通过简单的反应步骤，以相对高的产率来制备2-氨基-3-烷基-5-氯苯甲酸。本发明的方法具有反应步骤简单且生产成低的优点。
因此，本发明提供一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：使用磺酰氯作为氯化试剂，使用选自二氯C1-C4烷烃、C2-C4腈、三氯C1-C4烷烃、四氯C1-C4烷烃和C2-C4羧酸中的一种或多种溶剂，使式(II)原料进行氯化反应得到式(I)化合物；
其中，R为C1-C4的烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基；
其中，当溶剂选自C1-C4烷烃、三氯C1-C4烷烃、四氯C1-C4烷烃和C2-C4羧酸时，反应温度在20-65℃的范围内；当溶剂选自C2-C4腈时，反应温度在-10℃至10℃的范围内。
本发明的方法还可以包括：在上述氯化反应之后，使用N-氯代丁二酰亚胺(NCS)作为氯化试剂进行第二次氯化反应。
具体实施方式
除非另外说明，本发明提到的所有的出版物、专利申请、专利和其它参考文献都以引用的方式全文结合入本文中，相当于全文呈现于本文。
除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。在抵触的情况下，以本说明书包括定义为准。
除非另外说明，所有的百分数、份数、比例等都以重量计。
当以范围、优选范围、或者优选或示例的数值的形式表述某个量、浓度或其它值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或下限或优选或示例数值结合起来的任何范围。除非另外指出，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点，和该范围之内的所有整数和分数。
除非有另外的说明，本发明的材料、方法和实施例仅仅是示例性的，而非限制性的。
当使用术语“约”描述值或范围的端点时，应当被理解为包括具体的值或所涉及的端点的±5％，优选±3％，更优选±1％范围内。在本发明中，除非另有说明，提到的数值都应当被视为用“约”修饰。
在本发明中，对于目标产物和/或副产物的验证和测定可以根据本领域常规方法进行，例如，可以采用高效液相色谱法(HPLC)。
在本发明的方法中，重要的是选择特定的氯化试剂与特定的溶剂以及特定的反应温度的组合，从而获得以低成本和相对高的产物产率来获得目标产物，同时反应步骤简单。
在本发明的方法中，选择磺酰氯作为氯化试剂。
在本发明的方法中，选择选自二氯C1-C4烷烃、C2-C4腈、三氯C1-C4烷烃、四氯C1-C4烷烃和C2-C4羧酸中的一种或多种溶剂。例如，可以选择以下组中的一种或多种溶剂：二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、二氯丁烷、乙腈、丙腈、丁腈、三氯甲烷(氯仿)、三氯乙烷、三氯丙烷、三氯丁烷、四氯化碳、四氯乙烷、四氯丙烷、四氯丁烷、乙酸、丙酸、丁酸。优选地，溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、三氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳、乙酸。
在本发明的方法中，不使用醚类溶剂或不使用包含醚类的溶剂。
当溶剂选自C1-C4烷烃、三氯C1-C4烷烃、四氯C1-C4烷烃和C2-C4羧酸时，反应温度在20-65℃的范围内；优选地，反应温度在25-50℃的范围内；更优选地，反应温度在27-45℃的范围内；更优选地，反应温度在28-40℃的范围内；例如，反应温度在26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃。
当溶剂选自C2-C4腈时，反应温度在-10℃至10℃的范围内；优选地，反应温度在-5℃至5℃的范围内；更优选地，反应温度在-3℃至3℃的范围内；例如，反应温度在-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃。
当溶剂选自C1-C4烷烃、三氯C1-C4烷烃、四氯C1-C4烷烃和C2-C4羧酸时，反应时间优选在5-20小时的范围内，更优选在7-15小时的范围内，更优选在8-12小时的范围内，例如8小时、9小时、10小时、11小时、12小时。
当溶剂选自C2-C4腈时，反应时间优选在1-12小时的范围内，优选在2-10小时的范围内，例如2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时。
上述反应温度是为了实现相对比较经济的生产工艺而选择的反应温度。可以理解的是在低于上述反应温度的温度下，反应也可以进行，但是，为了获得期望的产物产率，需要大幅度增加反应时间，从而使得生产总体上不再能够以低成本进行。
在上述反应温度和反应时间的范围内，对于具体的溶剂，可以通过匹配最合适的反应温度和反应时间，从而以总体最经济的方式进行本发明的方法。总体原则是，选择较低的反应温度时，可以通过选择较长的反应时间来获得期望的产物产率，而当选择较高的反应温度时，可以通过选择较短的反应时间来获得期望的产物产率，同时减少副反应。
在本发明中“产物产率”是特指反应液中式(I)化合物在通过HPLC测定的图谱中所占的质量分数。在本发明的方法中，当产物产率为大于等于85％时，认为达到了期望的产物产率。具体而言，随着反应的进行式(II)原料不断减少并转化为式(I)化合物和副产物，基于式(II)原料和式(I)化合物和副产物的总量(质量总量)，当检测到反应液中式(I)化合物的占比为大于等于85％时，即认为达到了期望的产物产率。
在本发明的方法中，溶剂的用量没有特别的限制，只要能溶解式(II)原料即可。考虑到氯化反应之后需要将溶剂蒸馏除去，从降低能耗角度，溶剂的用量以质量计为式(II)原料的用量的5-15倍，例如，6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍。
在本发明的方法中，磺酰氯的用量没有特别的限制，只要能够使式(II)原料基本上全部参与氯化反应即可。此处“基本上全部”可以用反应液中式(I)化合物在通过HPLC测定的图谱中所占的质量分数达到85％以上来表征。考虑到氯化反应之后需要将剩余的磺酰氯蒸馏除去，从降低能耗角度，优选地，磺酰氯的用量以摩尔当量计为式(II)原料的用量的1.0-2.0倍，例如，1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍。
为了进一步提高原料的转化率并获得原料残留率低的目标产物，本发明的方法还可以在上述氯化反应之后，使用N-氯代丁二酰亚胺(NCS)作为氯化试剂进行第二次氯化反应。
在本申请的上下文中，“氯化反应”是指前述的使用磺酰氯作为氯化试剂进行的氯化反应；“第二次氯化反应”是指使用NCS作为氯化试剂进行的氯化反应。
在进行第二次氯化反应之前，需要对前述氯化反应获得的混合物进行减压蒸馏处理。在减压蒸馏后降温并过滤，随后将获得的固体干燥。将干燥后的固体用于第二次氯化反应。
第二次氯化反应可以采用现有技术中已知的条件进行。
优选地，在第二次氯化反应中可以使用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和/或N-甲基吡咯烷酮作为溶剂。优选地，所述第二次氯化反应在-20℃至30℃范围内的反应温度下进行，例如，在-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃的反应温度下进行。优选地，所述第二次氯化反应进行的时间为1-15小时，例如1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、8.5小时、9小时、9.5小时、10小时、10.5小时、11小时、11.5小时、12小时、12.5小时、13小时、13.5小时、14小时、14.5小时。
在第二次氯化反应中，溶剂的用量没有特别的限制，只要能溶解参与第二次氯化反应的固体即可。例如，溶剂的用量以质量计为参与第二次氯化反应的固体的用量的2-10倍，例如，3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍。
在第二次氯化反应中，NCS的用量以摩尔当量计为式(II)原料的用量的0.01-0.15倍，例如，0.02倍、0.04倍、0.06倍、0.08倍、0.1倍、0.12倍、0.14倍。
经过上述第二次氯化反应，能够获得原料残留量非常低的式(I)化合物。
实施例
下面结合具体实施例对本发明的技术方案进一步描述，但是本发明不仅限于以下的实施例。实施例中所采用的条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件为常规实验条件。如无特殊说明，实施例中的百分比均为质量百分比。
实施例1
向三口烧瓶中加入50g原料2-氨基-3-甲基苯甲酸(0.331mol)，再加入180g乙腈，降温至-10℃搅拌。向恒压滴液漏斗中加入67g磺酰氯(0.496mol)和50g乙腈，慢慢滴入反应瓶中，滴加温度-10℃。滴加结束，维持该温度继续搅拌10h，HPLC检测(215nm)反应液，原料占10.9％，产物占85.6％。
实施例2
向三口烧瓶中加入50g原料2-氨基-3-甲基苯甲酸(0.331mol)，再加入180g乙腈，降温至0℃搅拌。向恒压滴液漏斗中加入67g磺酰氯(0.496mol)和50g乙腈，慢慢滴入反应瓶中，滴加温度0℃。滴加结束，维持该温度继续搅拌2h，HPLC检测(215nm)反应液，原料占4.2％，产物占92.3％。
实施例3
与实施例2相同，除了将反应时间变为10h。HPLC检测(215nm)反应液，原料占4.0％，产物90.3％。
实施例4
与实施例2相同，除了将反应温度变为10℃。HPLC检测(215nm)反应液，原料占3.5％，产物占88.4％。
实施例5
向三口烧瓶中加入500g 1,2-二氯乙烷，再加入67g磺酰氯，控制内温20℃，分3～5批次加入50g 2-氨基-3-甲基苯甲酸，加入完毕维持该温度搅拌20h。HPLC检测(215nm)反应液，原料占6.7％，产物占88.1％。
实施例6
向三口烧瓶中加入500g 1,2-二氯乙烷，再加入67g磺酰氯，控制内温35℃，分3～5批次加入50g 2-氨基-3-甲基苯甲酸，加入完毕维持该温度搅拌10h。HPLC检测(215nm)反应液，原料占3.1％，产物占92.8％。
得到反应液减压蒸馏(温度20～30℃，内压5000Pa)，蒸馏出93g液体。将剩余液体降温至20℃，过滤得到固体，并将固体干燥(真空烘箱干燥，温度60℃)。
实施例7
与实施例6相同，除了将内温控制在50℃。HPLC检测(215nm)反应液，原料3.1％，产物90.2％。
实施例8
与实施例6相同，除了将内温控制在65℃。HPLC检测(215nm)反应液，原料2.9％，产物85.8％。
实施例9
向三口烧瓶中加入500g 1,2-二氯甲烷，再加入67g磺酰氯，控制内温分别为30℃，分3～5批次加入50g 2-氨基-3-甲基苯甲酸，加入完毕维持该温度搅拌10h。HPLC检测(215nm)反应液，原料占3.8％，产物占92.5％。
实施例10
与实施例9相同，除了将内温控制在40℃。HPLC检测(215nm)反应液，原料占3.1％，产物占90.3％。
实施例11
向三口烧瓶中加入500g氯仿，再加入67g磺酰氯，控制内温为35℃，分4(通常可3-5批次，主要是控制内温)批次加入50g 2-氨基-3-甲基苯甲酸，加入完毕维持该温度搅拌10h。HPLC检测(215nm)反应液，原料占5.6％，产物占85.6％。
实施例12
与实施例11相同，除了将氯仿更换为四氯化碳。HPLC检测(215nm)反应液，原料占4.7％，产物占85.6％。
实施例13
与实施例11相同，除了将氯仿更换为乙酸。HPLC检测(215nm)反应液，原料占1.9％，产物占90.6％。
对比例1
向三口烧瓶中加入50g 2-氨基-3-甲基苯甲酸和250g N,N-二甲基甲酰胺，降温至-10℃搅拌，再慢慢通入氯气，尾气通过氢氧化钠和亚硫酸钠水溶液吸收后排放，维持该温度下反应6h。HPLC检测(215nm)反应液，原料占56.6％，产物占33.4％。
对比例2
与对比例1相同，除了将反应时间为15h。HPLC检测(215nm)反应液，原料占3.7％，产物占56.4％。
对比例3
向三口烧瓶中加入50g 2-氨基-3-甲基苯甲酸和250g N,N-二甲基甲酰胺，降温至0℃搅拌，再慢慢通入氯气，尾气通过氢氧化钠和亚硫酸钠水溶液吸收后排放，维持该温度下反应2h。HPLC检测(215nm)反应液，原料占0％，产物占79.5％。
对比例4
与对比例3相同，除了将反应温度变更为10℃。HPLC检测(215nm)反应液，原料占0％，产物占59.8％。
对比例5
向三口烧瓶中加入50g 2-氨基-3-甲基苯甲酸和250g四氢呋喃，内温0℃搅拌，再慢慢通入氯气，尾气通过氢氧化钠和亚硫酸钠水溶液吸收后排放，维持该温度下反应2h。HPLC检测(215nm)反应液，原料占94.1％，产物占3.2％。
对比例6
与对比例5相同，除了将反应时间变为20小时。HPLC检测(215nm)反应液，原料占8.9％，产物占51.2％。
对比例7
与对比例5相同，除了将反应温度变为20℃。HPLC检测(215nm)反应液，原料占43.7％，产物占48.1％。
对比例8
与对比例7相同，除了将反应时间变为10小时。HPLC检测(215nm)反应液，原料占7.4％，产物占72.1％。
对比例9
与对比例5相同，除了将反应温度变为40℃。HPLC检测(215nm)反应液，原料占2.1％，产物占68.9％。
对比例10
向三口烧瓶中加入50g 2-氨基-3-甲基苯甲酸和250g乙腈，内温0℃搅拌，再慢慢通入氯气，尾气通过氢氧化钠和亚硫酸钠水溶液吸收后排放，维持该温度下反应2h。HPLC检测(215nm)反应液，原料占93.7％，产物占2.1％。
对比例11
与对比例10相同，除了将反应时间变为20小时。HPLC检测(215nm)反应液，原料占16.4％，产物占66.3％。
对比例12
与对比例10相同，除了将反应温度变为20℃。HPLC检测(215nm)反应液，原料占59.9％，产物占34.1％。
对比例13
与对比例12相同，除了将反应时间变为6小时。HPLC检测(215nm)反应液，原料占3.5％，产物占72.1％。
对比例14
与对比例10相同，除了将反应温度变为40℃。HPLC检测(215nm)反应液，原料占3.5％，产物占59.8％。
对比例15
向三口瓶中加入50g 2-氨基-3-甲基苯甲酸，400g二氯乙烷，20℃边搅拌边通入氯气，保持18～23℃反应6h。反应结束，HPLC检测(215nm)反应液，原料占8.1％，产物占73.7％。
对比例16
与对比例15相同，除了将反应温度变为40℃且将反应时间变为2小时。HPLC检测(215nm)反应液，原料占36.4％，产物占42.4％。
对比例17
与对比例16相同，除了将反应时间变为6小时。HPLC检测(215nm)反应液，原料占3.6％，产物占56.4％。
对比例18
与对比例16相同，除了将反应时间变为10小时。HPLC检测(215nm)反应液，原料占4.1％，产物占52.4％。
对比例19
向三口瓶中加入50g 2-氨基-3-甲基苯甲酸，100g乙醇和200g水，再加入120g30％盐酸，升温至35℃搅拌，再慢慢滴加30％双氧水56g，35℃反应约10h。HPLC检测(215nm)反应液，原料占2.4％，产物占78.6％。
对比例20
与对比例19相同，除了将反应温度变为40℃。HPLC检测(215nm)反应液，原料占0.9％，产物占79.1％。
对比例21
与对比例19相同，除了将溶剂变为乙酸乙酯/水。HPLC检测(215nm)反应液，原料占2.6％，产物占78.1％。
对比例22
与对比例21相同，除了将反应温度变为50℃且将反应时间变为6小时。HPLC检测(215nm)反应液，原料占1.0％，产物占80.7％。
对比例23
与对比例21相同，除了将溶剂变为二氯乙烷。HPLC检测(215nm)反应液，原料占7.8％，产物占75.3％。
为了方便起见，上述实施例1至13和对比例1-23列在下表1中。
表1
以下实施例和对比例为第二次氯化反应。
实施例A1
将按照上述实施例6的反应得到反应液减压蒸馏(温度20～30℃，内压5000Pa)，蒸馏出93g液体。将剩余液体降温至20℃，过滤得到固体，将固体干燥(真空烘箱干燥，温度60℃)。
将实施例6制备的固体50g和150g N,N-二甲基乙酰胺加入三口烧瓶中，降温至0℃搅拌。向恒压滴液漏斗中加入2.5g NCS和50g N,N-二甲基乙酰胺，室温溶解后慢慢滴加入烧瓶中，边滴加边搅拌，滴加温度0℃。滴加结束维持该温度继续搅拌4h。HPLC检测(215nm)反应液，原料2-氨基-3-甲基-苯甲酸占0.2％，产物占98.0％。
反应结束，30℃滴加水(质量为溶剂质量的两倍)，滴加完15℃静置10h，过滤，固体用热水淋洗，并干燥，得到粉色或淡红色固体。
分离收率85.2％(产物中2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸绝对含量98.0％，原料2-氨基-3-甲基苯甲酸绝对含量0.02％，绝对含量通过HPLC外标法测定，以下同)。
实施例A2
与实施例A1相同，除了将反应温度变为-10℃。HPLC检测(215nm)反应液，原料2-氨基-3-甲基-苯甲酸占0.4％，产物占97.7％。
分离收率85.1％(产物中原料2-氨基-3-甲基苯甲酸绝对含量0.17％)。
实施例A3
与实施例A1相同，除了将反应温度变为10℃。HPLC检测(215nm)反应液，原料2-氨基-3-甲基-苯甲酸占0.1％，产物占96.3％。
分离收率84.1％(产物中原料2-氨基-3-甲基苯甲酸绝对含量0％)。
实施例A4
与实施例A1相同，除了将反应温度变为20℃。HPLC检测(215nm)反应液，原料2-氨基-3-甲基-苯甲酸占0.1％，产物占93.7％。
分离收率81.6％(产物中原料2-氨基-3-甲基苯甲酸绝对含量0％)。
实施例A5
与实施例A2相同，除了将溶剂变为N,N-二甲基甲酰胺。HPLC检测(215nm)反应液，原料2-氨基-3-甲基-苯甲酸占0.6％，产物占96.7％。
分离收率84.6％(产物中原料2-氨基-3-甲基苯甲酸绝对含量0.31％)。
实施例A6
与实施例A5相同，除了将反应温度变为0℃。HPLC检测(215nm)反应液，原料2-氨基-3-甲基-苯甲酸占0.3％，产物占96.5％。
分离收率83.3％(产物中原料2-氨基-3-甲基苯甲酸绝对含量0.09％)。
实施例A7
与实施例A5相同，除了将反应温度变为10℃。HPLC检测(215nm)反应液，原料2-氨基-3-甲基-苯甲酸占0.2％，产物占95.3％。
分离收率82.6％(产物中原料2-氨基-3-甲基苯甲酸绝对含量0.06％)。
实施例A8
与实施例A5相同，除了将反应温度变为20℃。HPLC检测(215nm)反应液，原料2-氨基-3-甲基-苯甲酸占0.5％，产物占94.7％。
分离收率80.6％(产物中原料2-氨基-3-甲基苯甲酸绝对含量0.2％)。
实施例A9
与实施例A1相同，除了将溶剂变为N-甲基吡咯烷酮。HPLC检测(215nm)反应液，原料2-氨基-3-甲基-苯甲酸占0.6％，产物占94.1％。
分离收率83.8％(产物中原料2-氨基-3-甲基苯甲酸绝对含量0.3％)。
实施例A10
与实施例A9相同，除了将反应温度变为10℃。HPLC检测(215nm)反应液，原料2-氨基-3-甲基-苯甲酸占0.2％，产物占92.4％。
分离收率77.6％(产物中原料2-氨基-3-甲基苯甲酸绝对含量0.02％)。
对比例B1
向三口瓶中加入实施例6制备的固体和150g乙腈，降温至0℃搅拌，向恒压滴液漏斗中加入2.5g NCS和50g乙腈，室温溶解后慢慢滴加入烧瓶中，边滴加边搅拌，滴加温度0℃。滴加结束维持该温度继续搅拌10h。
HPLC检测(215nm)反应液，原料2-氨基-3-甲基-苯甲酸占3.3％，产物占92.1％。
反应结束，30℃滴加水(质量为溶剂质量的两倍)，滴加完15℃静置10h，过滤，固体用热水淋洗，并干燥，得到粉色或淡红色固体。
分离收率86.1％(产物中原料2-氨基-3-甲基苯甲酸绝对含量2.2％)。
对比例B2
与对比例B1相同，除了将反应温度变为20℃。HPLC检测(215nm)反应液，原料2-氨基-3-甲基-苯甲酸占1.5％，产物占90.3％。
分离收率85.8％(产物中原料2-氨基-3-甲基苯甲酸绝对含量0.9％)。
对比例B3
向三口瓶中加入实施例6制备的固体和150g四氢呋喃，降温至0℃搅拌，向恒压滴液漏斗中加入2.5g NCS和50g四氢呋喃，室温溶解后慢慢滴加入烧瓶中，边滴加边搅拌，滴加温度0℃。滴加结束维持该温度继续搅拌10h。
HPLC检测(215nm)反应液，原料2-氨基-3-甲基-苯甲酸占3.2％，产物占93.1％。
反应结束，30℃滴加水(质量为溶剂质量的两倍)，滴加完15℃静置10h，过滤，固体用热水淋洗，并干燥，得到粉色或淡红色固体。
分离收率84.2％(产物中原料2-氨基-3-甲基苯甲酸绝对含量2.1％)。
对比例B4
与对比例B3相同，除了将反应温度变为20℃。HPLC检测(215nm)反应液，原料2-氨基-3-甲基-苯甲酸占1.6％，产物占92.1％。
分离收率84.8％(产物中原料2-氨基-3-甲基苯甲酸绝对含量1.4％)。
对比例B5
向三口瓶中加入实施例6制备的固体和150g 1,4-二氧六环，降温至0℃搅拌，向恒压滴液漏斗中加入2.5g NCS和50g 1,4-二氧六环，室温溶解后慢慢滴加入烧瓶中，边滴加边搅拌，滴加温度0℃。滴加结束维持该温度继续搅拌10h。
HPLC检测(215nm)反应液，原料2-氨基-3-甲基-苯甲酸占3.2％，产物占91.1％。
反应结束，30℃滴加水(质量为溶剂质量的两倍)，滴加完15℃静置10h，过滤，固体用热水淋洗，并干燥，得到粉色或淡红色固体。
分离收率86.2％(产物中原料2-氨基-3-甲基苯甲酸绝对含量2.1％)。
对比例B6
与对比例B5相同，除了将反应温度变为20℃。HPLC检测(215nm)反应液，原料2-氨基-3-甲基-苯甲酸占3.0％，产物占91.1％。
分离收率85.8％(产物中原料2-氨基-3-甲基苯甲酸绝对含量2.0％)。
为了方便起见，上述实施例A1至A10和对比例B1-B6列在下表2中。
表2
在对比例B1-B6中，选择乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环作为溶剂时，最终产品中原料的残留量太多，产品不合格。
Claims (10)
1.一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：使用磺酰氯作为氯化试剂，使用选自二氯C1-C4烷烃、C2-C4腈、三氯C1-C4烷烃、四氯C1-C4烷烃和C2-C4羧酸中的一种或多种溶剂，使式(II)原料进行氯化反应得到式(I)化合物；
其中，R为C1-C4的烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基；
其中，当溶剂选自C1-C4烷烃、三氯C1-C4烷烃、四氯C1-C4烷烃和C2-C4羧酸时，反应温度在20-65℃的范围内；优选地，反应温度在28-40℃的范围内；
当溶剂选自C2-C4腈时，反应温度在-10℃至10℃的范围内；优选地，反应温度在-5℃至5℃的范围内。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自以下中的一种或多种：二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、二氯丁烷、乙腈、丙腈、丁腈、三氯甲烷、三氯乙烷、三氯丙烷、三氯丁烷、四氯化碳、四氯乙烷、四氯丙烷、四氯丁烷、乙酸、丙酸和丁酸；优选地，溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、三氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳和乙酸。
3.权利要求1或2所述的方法，其特征在于，当溶剂选自C1-C4烷烃、三氯C1-C4烷烃、四氯C1-C4烷烃和C2-C4羧酸时，反应时间在5-20小时的范围内，优选在7-15小时的范围内，更优选在8-12小时的范围内。
4.权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，当溶剂选自C2-C4腈时，反应时间在1-12小时的范围内，优选在2-10小时的范围内。
5.权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，溶剂的用量以质量计为式(II)原料的用量的5-15倍。
6.权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，磺酰氯的用量以摩尔当量计为式(II)原料的用量的1.0-2.0倍。
7.权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括：在所述氯化反应之后，使用N-氯代丁二酰亚胺作为氯化试剂进行第二次氯化反应。
8.权利要求7所述的方法，其特征在于，所述第二次氯化反应使用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和/或N-甲基吡咯烷酮作为溶剂。
9.权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述第二次氯化反应在-20℃至30℃范围内的反应温度下进行。
10.权利要求7-9任一项所述的方法，其特征在于，所述第二次氯化反应进行的时间为1-15小时。
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