CN116621818A - 一种丙环唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种丙环唑的合成方法，具体为，使苯与溴乙酰氯进行酰化反应得到α‑溴代苯乙酮，所述α‑溴代苯乙酮与1,2‑戊二醇进行环合反应得到环合物，所述环合物与三氮唑进行缩合反应得到缩合物，所述缩合物与和氯化试剂进行氯化反应得到所述丙环唑，该合成方法避免使用2,4‑二氯苯作为起始原料，原料易得，成本低，反应条件温和，操作简单。另外，采用本发明的合成方法具有反应时间短、收率高以及制得的丙环唑的纯度较高等优势。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种丙环唑的合成方法。
背景技术
丙环唑是一种具有保护和治疗作用，且具有广谱性和内吸性的三唑类杀菌剂。对于香蕉叶斑病、小麦白粉病、叶枯病、葡萄白粉病、水稻恶苗病等具有良好的防治效果，持效期达到3～5周。
目前，丙环唑合成工艺主要有两条路线，其中一种合成工艺如下式所示：
另外一条合成工艺如下所示：
这两种合成工艺是以间二氯苯为起始原料经过酰化、环合、溴化和缩合反应合成丙环唑。间二氯苯的合成首先需要通过苯氯化合成对二氯苯，经过转位合成间二氯苯。转位过程需要高温高压，且产物分离难度大，严重影响间二氯苯产能。另外，由于苯环存在较大位阻，上述两种合成工艺中在环合过程中，反应需要30小时以上。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应时间短、收率高以及成本低的丙环唑合成方法。
为了解决上述问题，本发明采用如下技术方案：
一种丙环唑的合成方法，使苯与溴乙酰氯进行酰化反应得到α-溴代苯乙酮，所述α-溴代苯乙酮与1,2-戊二醇进行环合反应得到环合物，所述环合物与三氮唑进行缩合反应得到缩合物，所述缩合物与和氯化试剂进行氯化反应得到所述丙环唑。
优选地，所述苯在所述酰胺反应中既作为反应原料又作为溶剂。
优选地，所述苯和所述溴乙酰氯的投料质量比为1:(0.1～2)，例如1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.2、1:1.6、1:1.8等。
进一步优选地，所述苯和所述溴乙酰氯的投料质量比为1:(0.1～1.5)。
更进一步优选地，所述苯和所述溴乙酰氯的投料质量比为1:(0.5～1)。
优选地，所述酰化反应在溶剂1、催化剂1存在的条件下进行，所述溶剂1选自苯、二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷中的一种或多种，所述催化剂1选自氯化铝。
根据具体且优选的实施例，所述溶剂1选自苯和/或四氯化碳。
优选地，所述α-溴代苯乙酮与所述1,2-戊二醇的投料摩尔比为1:(1～3.0)，例如1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8、1:2.0、1:2.2、1:2.5、1:2.8等。
进一步优选地，所述α-溴代苯乙酮与所述1,2-戊二醇的投料摩尔比为1:(1～2.5)。
根据另一种具体且优选的实施例，所述α-溴代苯乙酮与所述1,2-戊二醇的投料摩尔比为1:(1～2.2)。
优选地，所述环合反应在溶剂2、催化剂2存在的条件下进行，所述溶剂2选自环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种，所述催化剂2选自硫酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸和酒石酸中的一种或多种。
进一步优选地，所述溶剂2选自环己烷和/或苯。
进一步优选地，所述催化剂2选自硫酸和/或对甲苯磺酸。
优选地，所述环合物与所述三氮唑的投料摩尔比为1:(1～2.0)，例如1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.8等。
进一步优选地，所述环合物与所述三氮唑的投料摩尔比为1:(1～1.5)。
更进一步优选地，所述环合物与所述三氮唑的投料摩尔比为1:(1～1.3)。
根据一种具体且优选的实施方式，所述环合物与所述三氮唑的投料摩尔比为1:(1～1.26)。
优选地，所述缩合反应在溶剂3、催化剂3存在的条件下进行，所述溶剂3选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，所述催化剂3选自氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钡、氢氧化锂、碳酸铯和碳酸钠中的一种或多种。
进一步优选地，所述溶剂3为N,N-二甲基甲酰胺，所述催化剂3选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钡、和碳酸钾中的一种或多种。
根据再一种具体且优选的实施例，所述催化剂3选自氢氧化钾和/或氢氧化钠。
优选地，所述缩合物与所述氯化试剂的投料摩尔比为1:(0.5～2)，例如1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.2、1:1.6、1:1.8等。
进一步优选地，所述缩合物与所述氯化试剂的投料摩尔比为1:(0.5～1.5)。
更进一步优选地，所述缩合物与所述氯化试剂的投料摩尔比为1:(0.7～1.2)。
优选地，所述氯化试剂选自氯气、磺酰氯和固体氯中的一种或多种。
进一步优选地，所述氯化试剂选自氯气和/或磺酰氯。
优选地，所述氯化反应在溶剂4、催化剂4存在的条件下进行，所述溶剂4选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、氯苯和氯仿中的一种或多种，所述催化剂4选自氯化铁、氯化锌和氯化铜中的一种或多种。
进一步优选地，所述溶剂4选自二氯甲烷和/或二氯乙烷。
进一步优选地，所述催化剂4选自氯化铁。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明以苯和溴乙酰氯作为起始物料，经过酰化、环合、缩合以及氯化等反应得到丙环唑，该合成方法避免使用2,4-二氯苯作为起始原料，原料易得，成本低，反应条件温和，操作简单。另外，采用本发明的合成方法具有反应时间短、收率高以及制得的丙环唑的纯度较高等优势。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明，应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
本发明是使苯与溴乙酰氯进行酰化反应得到α-溴代苯乙酮，α-溴代苯乙酮(中间体a)与1,2-戊二醇进行环合反应得到环合物(中间体b)，环合物与三氮唑进行缩合反应得到缩合物(中间体c)，所述缩合物与和氯化试剂进行氯化反应得到丙环唑。具体地，使苯与溴乙酰氯在溶剂1、催化剂1存在的条件下进行酰化反应得到α-溴代苯乙酮(中间体a)，α-溴代苯乙酮与1,2-戊二醇在溶剂2、催化剂2存在的条件下进行环合反应得到环合物(中间体b)，环合物与三氮唑在溶剂3、催化剂3存在的条件下进行缩合反应到缩合物(中间体c)，缩合物与和氯化试剂在在溶剂4、催化剂4存在的条件下进行氯化反应得到丙环唑。
本发明合成路线如下：
本发明以苯和溴乙酰氯作为起始物料，经过酰化、环合、缩合以及氯化等反应得到丙环唑，该合成方法避免使用2,4-二氯苯作为起始原料，本申请的合成方法克服了在合成起始原料2,4-二氯苯过程中的缺陷，如反应条件苛刻、操作复杂等。本发明中，α-溴代苯乙酮(中间体a)与1,2-戊二醇进行环合反应得到环合物(中间体b)过程中，由于α-溴代苯乙酮上无位阻，进一步缩短反应时间。在缩合物(中间体c)与和氯化试剂反应得到丙环唑的过程中，缩合物(中间体c)的苯环上不会出现其他氯代杂质，因此制得的丙环唑的纯度较高。本发明提供的丙环唑合成方法具有反应时间短、收率高、反应条件温和、操作简单、原料易得、成本低、制得的丙环唑的纯度高等优势。
下面结合实施例详细说明本发明的方案：
实施例1α-溴代苯乙酮(中间体a)的合成
取200g苯，加入氯化铝15g，冷却至5～10℃，保温1小时，向其滴加溴乙酰氯157g，10分钟滴加完毕，10～15℃保温1小时，保温结束，升温至30～35℃，反应1小时。反应结束后，向其滴加加入500g水，30～35℃保温20分钟后，静置分层。负压脱除剩余的苯，得到α-溴代苯乙酮(中间体a)196g，含量97.5％，收率96.5％。
实施例2环合物(中间体b)的合成
将按照实施例1的方法制得到的α-溴代苯乙酮196g，1,2-戊二醇208g，对甲苯磺酸15g和环己烷500g混合，回流切水5h，温度82～83℃，中控α-溴代苯乙酮＜2％为反应终点。降温至30～40℃，加入水300g，使用30％液碱调节pH＝8～9，静置分水，有机相负压脱溶，得到环合产物(中间体b)，粗品263.5g，含量96％，收率92.0％。
实施例3环合物(中间体b)的合成
将按照实施例1的方法制得到的α-溴代苯乙酮20g，1,2-戊二醇21g，对甲苯磺酸1.5g和苯50g混合，回流切水5h，温度83～85℃，中控α-溴代苯乙酮＜2％为反应终点。降温至30～40℃，加入水30g，使用30％液碱调节pH＝8～9，静置分水，有机相负压脱溶，得到环合产物(中间体b)，粗品27g，含量95％，收率91.4％。
实施例4缩合物(中间体c)的合成
将按照实施例2的方法制得的263.5g环合产物、三氮唑77g、氢氧化钾63g和N,N-二甲基甲酰胺600g混合，升温至152～154℃，保温7h，中控环合产物b≤0.5％，反应结束。降温至80～100℃，过滤除去无机盐，负压脱除N,N-二甲基甲酰胺，加入水100g，升温至85～95℃，静置0.5小时，分水。将有机相负压升温，脱除残留水相，得到249.2g粗品c，含量88％，收率90.5％。
实施例5缩合物(中间体c)的合成
将按照实施例2的方法制得的26g环合产物、三氮唑7.7g、碳酸钾14g和N,N-二甲基甲酰胺60g混合，升温至152～154℃，保温7h，中控环合产物b≤0.5％，反应结束。降温至80～100℃，过滤除去无机盐，负压脱除N,N-二甲基甲酰胺，加入水100g，升温至85～95℃，静置0.5小时，分水。将有机相负压升温，脱除残留水相，得到22g粗品c，含量72％，收率64.5％。
实施例6丙环唑的合成
将按照实施例4的方法制得的249.2g粗品c溶于二氯甲烷中，加入氯化铁16g，降温至10～15℃，滴加加入磺酰氯103g，滴加完毕升温至35～40℃，保温1h，反应完成。加入水100g，使用30％液碱调节pH＝8～9，静置分层。脱除二氯甲烷，得到丙环唑粗品313g，含量85％，收率96.8％。
实施例7丙环唑的合成
将按照实施例4的方法制得的25g粗品c溶于二氯甲烷中，加入氯化铁1.6g，降温至0～5℃，缓慢通入氯气5.5g，滴加完毕升温至15～20℃，保温1h，反应完成。加入水10g，使用30％液碱调节pH＝8～9，静置分层。脱除二氯甲烷，得到丙环唑粗品30g，含量84％，收率91.4％。
实施例8丙环唑的合成
将按照实施例4的方法制得的25g粗品c溶于氯苯中，加入氯化铁1.6g，降温至0～5℃，缓慢通入氯气3.5g，滴加完毕升温至15～20℃，保温1h，反应完成。加入水10g，使用30％液碱调节pH＝8～9，静置分层。脱除氯苯，得到丙环唑粗品27g，含量65％，收率63.7％。
由上述实施例可知，利用本发明提供的丙环唑的合成方法，反应时间较短，收率较高，以苯和溴乙酰氯计，丙环唑的收率能达到77.77％。本发明提供的丙环唑合成方法还具有反应条件温和、操作简单、原料易得、成本低、制得的丙环唑的纯度高等优势。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种丙环唑的合成方法，其特征在于，使苯与溴乙酰氯进行酰化反应得到α-溴代苯乙酮，所述α-溴代苯乙酮与1,2-戊二醇进行环合反应得到环合物，所述环合物与三氮唑进行缩合反应得到缩合物，所述缩合物与和氯化试剂进行氯化反应得到所述丙环唑。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述苯和所述溴乙酰氯的投料质量比为1:(0.1～2)。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述酰化反应在溶剂1、催化剂1存在的条件下进行，所述溶剂1选自苯、二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷中的一种或多种，所述催化剂1选自氯化铝。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述α-溴代苯乙酮与所述1,2-戊二醇的投料摩尔比为1:(1～3.0)。
5.根据权利要求1或4所述的合成方法，其特征在于，所述环合反应在溶剂2、催化剂2存在的条件下进行，所述溶剂2选自环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种，所述催化剂2选自硫酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸和酒石酸中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述环合物与所述三氮唑的投料摩尔比为1:(1～2.0)。
7.根据权利要求1或6所述的合成方法，其特征在于，所述缩合反应在溶剂3、催化剂3存在的条件下进行，所述溶剂3选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，所述催化剂3选自氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钡、氢氧化锂、碳酸铯和碳酸钠中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述缩合物与所述氯化试剂的投料摩尔比为1:(0.5～2)。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氯化试剂选自氯气、磺酰氯和固体氯中的一种或多种。
10.根据权利要求1或8～9中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述氯化反应在溶剂4、催化剂4存在的条件下进行，所述溶剂4选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、氯苯和氯仿中的一种或多种，所述催化剂4选自氯化铁、氯化锌和氯化铜中的一种或多种。
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