KR100250921B1 - 타키키닌 길항활성을 갖는 펩타이드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 타키키닌 길항제로 유용한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
R2는 저급알킬 또는 할로겐이며,
R3는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고,
R4는 저급 알킬이며,
R5는 아르(저급)알킬이고,
R6은 아미노 또는 임의로 보호된 하이드록시이며,
X는 O, S 또는 N-R7이고, 여기에서 R7은 N,N-디(저급)알킬아미노(저급)알킬이다.

Description

[발명의명칭]
타키키닌 길항활성을 갖는 펩타이드
[발명의 상세한 설명]
[기술 분야]
본 발명은 신규한 펩타이드 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 타키키닌(tachykinin) 길항작용, 특히 P물질 길항작용, 뉴로키닌 A 길항작용, 뉴로키닌 B 길항작용 등과 같은 약리학적 활성을 갖는 신규한 펩타이드 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 약제로서 그의 용도에 관한 것이다.
[발명의 설명]
본 발명의 한가지 목적은 타키키닌(tachykinin) 길항작용, 특히 P물질 길항작용, 뉴로키닌 A 길항작용, 뉴로키닌 B 길항작용 등과 같은 약리학적 활성을 갖는 신규하고 유용한 펩타이드 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 또 다른 목적은 상기 펩타이드 화합물 및 그의 염의 제조 방법을 제공함에 있다.
본 발명의 그밖의 또 다른 목적은 활성성분으로서 상기 펩타이드 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 추가의 또 다른 목적은 사람 또는 동물에게서 타키키닌에 의해 개재된 질환, 예를들면 천식, 기관지염, 비염, 기침, 객담 등과 같은 호흡기 질환; 결막염, 춘계결막염 등과 같은 안 질환; 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기 및 그밖의 다른 습진양 피부염 등과 같은 피부 질환; 류마티스성 관절염, 골관절염 등과 같은 염증성 질환; 고통 또는 동통(예를들어 편두통, 두통, 치통, 암에 의한 고통, 배부통 등)을 예방 또는 치료하는데 유용한 타키키닌 길항작용, 특히 P물질 길항작용, 뉴로키닌 A 길항작용 또는 뉴로키닌 B 길항작용로서 상기 펩타이드 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적하는 화합물은 하기 일반식(I)로 나타낼 수 있다:
상기식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
R2는 저급알킬 또는 할로겐이며,
R3는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고,
R4는 저급 알킬이며,
R5는 아르(저급)알킬이고,
R6은 아미노 또는 임의로 보호된 하이드록시이며,
X는 O, S 또는 N-R7이고, 여기에서 R7은 N,N-디(저급)알킬아미노(저급)알킬이다.
본 발명에 따라, 신규한 펩타이드 화합물(I)은 하기 반응식에 설명된 방법에 의해 제조할 수 있다.
[방법 1]
[방법 2]
[방법 3]
[방법 4]
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 X 는 각각 상기 언급한 바와 같고,
R6 a는 보호된 하이드록시이며,
L 은 산 잔기이고,
M 은 알카리 금속이다.
출발 화합물 (Ⅱ),(Ⅲ) 및 (Ⅳ) 중 일부는 신규하며, 이후 언급하는 제조예 및 실시예에 기술된 방법 또는 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 명세서를 통해 아미노산, 펩타이드, 보호 그룹, 축합제 등은 당해 기술분야에서 공통적으로 사용되는 IUPAC-IUB에 따른 약자로 표시된다(생물학상의 명명법).
또한, 다른 언급이 없는한, 이러한 약자로 표시된 아미노산 및 그의 잔기는 L-배열 화합물 및 잔기이다.
출발 화합물 및 목적 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 염은 통상적인 무독성 염이며, 이들로는 유기산 염(예를들어 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 포르메이트, 톨루엔설포네이트 등), 무기산 염(예를들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트 등) 또는아미노산(예를들어 아르기닌, 아스파라긴산, 글루탐산 등)과의 염과 같은 산 부가염, 또는 알카리 금속 염(예를들어 나트륨 염, 칼륨 염 등) 및 알카리 토금속 염(예를들어 칼슘염, 마그네슘 염 등)과 같은 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기 염(예를들어 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디사이클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸롄디아민 염 등)등이 포함된다.
본 명세서의 상기 및 후속 설명에서, 본 발명의 범위내에 포함되는 다양한 정의의 적당한 설명 및 예는 이후 상세히 설명된다.
용어 "저급"은 별도로 정의되지 않는한 탄소원자(들) 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 를 의미한다.
적합한 "저급 알킬"에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함될 수 있으며, 이중에서 가장 바람직한 것은 메틸이다.
적합한 "알카리 금속"에는 나트륨, 칼륨 둥이 포함될 수 있다.
적합한 "산 잔기"에는 할로겐(예를들어 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 아실옥시(예를들어 토실옥시, 메실옥시 등)등이 포함될 수 있다.
적합한 "아르(저급)알킬"에는 모노- 또는 디- 또는 트리페닐(저급)알킬(예를들어 트리틸, 벤즈하이드릴, 벤질, 펜에틸 등)과 같은 아미노산 및 펩타이드 화학 분야에 사용되는 통상적인 그룹이 포함될 수 있다.
용어 적합한 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 의미한다.
적합한 "임의로 보호된 하이드록시"는 하이드록시 그룹이 아실(예를들어 아세틸, 메실 등)등과 같은 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있는 있음을 의미한다.
적합한 N,N-디(저급)알킬아미노(저급)알킬에는 N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노에틸 등이 포함될 수 있다.
특히, 바람직한 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 X 의 구체예는 다음과 같다:
R1은 수소 또는 저급 알킬(예를들어 메틸 등)이고,
R2는 저급 알킬(예를들어 메틸, t-부틸 등) 또는 할로겐(예를들어 클로로등)이며,
R3는 수소, 저급 알킬(예를들어 메틸 등) 또는 할로겐(예를들어 클로로 등)이고,
R4는 저급 알킬(예를들어 메틸 등)이며,
R5는 모노- 또는 디- 또는 트리페닐(저급)알킬(예를들어 벤질 등)이고,
R6은 아미노 또는 하이드록시이며,
X 는 O, S 또는 N-R7이고, 여기에서 R7은 N,N-디(저급)알킬아미노(저급)알킬(예를들어 N,N-디메틸아미노에틸 등)이다.
목적화합물(Ⅰ)의 제조방법을 다음에 상세히 설명한다.
[방법 1]
목적화합물(I) 또는 그의 염은 화합물(Ⅱ) 또는 그의 아미노 그룹에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 화합물(Ⅲ) 또는 그의 카복시 그룹에서의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물(Ⅱ)의 아미노 그룹에서의 적합한 반응성 유도체는 화합물(Ⅱ)를 알데히드, 케톤 등과 같은 카보닐 화합물과 반응시켜 형성된 쉬프(Shiff) 염기 형태의 이미노 또는 그의 호변이성체인 엔아민 형태의 이성체; 화합물(Ⅱ)를 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 모노(트리메틸실릴)아세트아미드 또는 비스(트리메틸실릴)우레아 등과 같은 실릴 화합물과 반응시켜 형성된 실릴 유도체; 화합물(Ⅱ)를 삼염화인 또는 포스겐 등과 반응시켜 형성된 유도체가 포함될 수 있다.
화합물(Ⅱ)의 적합한 염 및 그의 반응성 유도체로는 화합물(I)에 대해 예시된 것들이 언급될 수 있다.
화합물(Ⅲ)의 카복시 그룹에서의 적합한 반응성 유도체에는 산 할라이드, 산 무수물, 활성화 아미드, 활성화 에스테르 등이 포함될 수 있다. 이들 반응성 유도체의 적합한 예는 산 클로라이드; 산 아지드; 치환된 인산[예를들어 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화 인산 등], 디알킬아인산, 아황산, 티오황산, 황산, 설폰산[예를들어 메탄설폰산 등], 지방족 카복실산[예를들어 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 펜탄산, 이소펜탄산, 2-에틸부티르산 또는 트리클로로아세트산 등] 또는 방향족 카복실산[예를들어 벤조산 등]과 같은 산과의 혼합산 무수물; 대칭성 산 무수물; 이미다졸, 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸과의 활성화 아미드; 또는 활성화 에스테르[예를들어 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸[(CH3)2N+=CH-] 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파길 에스테르, p-니트로페닐에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐티오 에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카복시메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴티오에스테르 등], 또는 N-하이드록시 화합물[예를들어 N, N-디메틸하이드록실아민,1-하이 드록시 -2-(1H)-피리돈, N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시프탈이미드, 1-하이드록시-lH-벤조트리아졸 등]과의 에스테르 등일 수 있다. 이들 반응성 유도체는 사용되는 화합물(Ⅲ)의 종류에 따라 상기 언급된 유도체중에서 임의적으로 선택될 수 있다.
화합물(Ⅲ)의 적합한 염 및 그의 반응성 유도체는 염기 염, 예를들어 알카리 금속 염(예를들어 나트륨 염, 칼륨 염 등) 및 알카리 토금속 염(예를들어 칼슘염, 마그네슘 염 등), 암모늄 염, 유기 염기 염(예를들어 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 퍼콜린 염, 디사이클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등)등 및 화합물(I)에 대해 예시된 산 부가염일 수 있다.
반응은 일반적으로 통상적인 용매, 예를들어 물, 알콜[예 : 메탄올, 에탄올 등], 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 반응에 악영향을 주지 않는 그밖의 다른 유기 용매중에서 수행한다. 이들 통상적인 용매는 또한 물과의 혼합물로 사용될 수도 있다.
본 반응에서 화합물(Ⅲ)가 유리산 형태 또는 그의 염형태로 사용되는 경우, 반응은 바람직하게는 통상적인 축합제, 예를들어 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드; N-사이클로헥실-N'-모르폴리노에틸카보디이미드; N-사이클로헥실-N'-(4-디에틸아미노사이클로헥실)카보디이미드; N,N'-디에틸카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드; N,N'-카보닐-비스-(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-사이클로헥실아민; 디페닐케텐-N-사이클로헥실이민; 에톡시아세틸롄; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬포스파이트; 에틸 폴리포스페이트; 이소프로필 폴리포스페이트; 옥시염화인(포스포릴 클로라이드); 삼염화인; 디페닐 포스포릴아지드; 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드; 저급 알킬 할로포르메이트[예 : 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트 등]; 트리페닐포스핀; 2-에틸-7-하이드록시벤즈이속사졸륨 염; 2-에틸-5-(m-설포페닐)이속사졸륨 하이드록사이드 분자내염; 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트; 1-(p-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; N,N-디메틸포름아미드와 티오닐 클로라이드, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 옥시염화인 등을 반응시켜 제조한 소위 빌스마이어(Vilsmeier) 시약 등의 존재하에서 수행한다.
반응은 또한 무기 또는 유기 염기, 예를들어 알카리 금속 중탄산염, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬모르폴린, N,N-디(저급)알킬벤질아민 등의 존재하에서 수행할 수도 있다.
반응온도는 중요하지 않으며 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에서 수행한다.
[방법 2]
목적 화합물(I-a) 또는 그의 염은 화합물(Ⅳ) 또는 그의 염을 화합물(V) 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
반응은 일반적으로 알카리 리튬(예를들어 n-부틸 리튬 둥), 알카리 금속 수소화물(예를들어 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 둥), 트리(저급)알킬아민(예를들어 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 피리딘 또는 그의 유도체(예를들어 피콜린, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘 등) 등과 같은 염기의 존재하에서 수행한다.
반응은 일반적으로 디옥산, 디메틸 설폭사이드, 디메틸 포름아미드, 디에틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 벤젠, 테트라하이드로푸란 또는 반응에 악 영향을 주지 앞는 그밖의 다른 용매와 같은 용매의 존재하에서 수행한다. 사용되는 염기가 액체라면 이는 또한 용매로 사용될 수 있다.
필요에 따라, 본 반응은 상 전이 촉매(예를들어 세틸트리메틸암모늄 클로라이드 등)를 사용할 수 있다.
반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각하에 또는 주변 온도에서 또는 가열하에서 수행한다.
[방법 3]
목적 화합물(I-c) 또는 그의 염은 화합물(I-b) 또는 그의 하이드록시 그룹에서의 반응성 유도체 또는 그의 염에 대해 하이드록시 보호 그룹의 도입 반응을 수행하여 제조할 수 있다.
이 반응은 실제적으로 방법 1 과 동일한 방식으로 수행될 수 있으며, 따라서 반응방식 및 반응조건(예를들어 용매, 반응온도 등)은 방법 1 에 예시된 것이 언급될 수 있다.
[방법 4-(i)]
화합물(Ⅶ) 또는 그의 염은 화합물(I-c) 또는 그의 염을 화합물(Ⅵ)와 반응시켜 제조할 수 있다.
반응은 일반적으로 디메틸 설폭사이드와 같은 통상적인 용매 또는 반응에 악영향을 주지않는 그밖의 다른 용매중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 가온 내지 가열하에서 수행한다.
[방법 4-(ⅱ)]
목적 화합물(I-d) 또는 그의 염은 화합물(Ⅶ) 또는 그의 염을 수소화시켜제조할 수 있다. 반응은 일반적으로 트리페닐포스핀, 탄소상 팔라듐 등의 존재하에서 수행한다.
반응은 일반적으로 알콜(예를들어 메탄올, 에탄올 둥) 또는 반응에 악영향을 주지않는 그밖의 다른 용매중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하에서 수행한다.
상기 언급한 방법에 의해 수득한 화합물은 연마, 재결정화, 칼럼 크로마토그래피, 재침전 등과 같은 통상적인 방법으로 분리 및 정제할 수 있다.
화합물(I) 및 그 밖의 다른 화합물은 비대칭 탄소원자로 인하여 하나 이상의 입체이성체를 포함할 수 있으며, 이러한 이성체 및 이들의 혼합물 모두는 본 발명의 범위내에 포함된다.
목적 화합물(I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 타키키닌 길항작용, 특히 P 물질 길항작용, 뉴로키닌 A 길항작용 또는 뉴로키닌 B 길항작용과 같은 약리학적 활성을 가지며, 따라서 타키키닌에 의해 개재된 질환, 예를들면 천식, 기관지염, 비염, 기침, 객담 등과 같은 호흡기 질환; 결막염, 춘계결막염 등과 같은 안 질환; 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기 및 그밖의 다른 습진양 피부염 등과 같은 피부 질환; 류마티스성 관절염, 골관절염 등과 같은 염증성 질환; 고통 또는 동통(예를들어 편두통, 두통, 치통, 암에 의한 고통, 배부통 등)을 예방 또는 치료하는데 유용하다.
또한, 본 발명의 목적 화합물(I)은 녹내장, 포도막염 등과 같은 안 질환;궤양, 궤양성 대장염, 과민성 대장 증상, 음식 앨러지 등과 같은 위장 질환; 신장염 등과 같은 염증성 질환; 고혈압, 협심증, 심부전, 헐전증 등과 같은 순환기 계통 질환; 간질; 경성마비; 빈뇨; 치매; 알쯔하이머 병; 정신분열증; 헌팅톤무도병; 카르시노이드 중 등을 치료 또는 예방하는데 유용하며, 면역억제제로 유용하다.
치료목적상, 본 발명의 화합물(l) 및 약제학적으로 허용되는 그의 염은 활성성분으로서 상기 화합물들증 한가지를 경구투여, 비경구 투여, 외용, 장내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 흡입 투여, 안내 투여 또는 관절내 투여에 적합한 유기 또는 무기고체 또는 액체부형제와 같은 약제학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물로 함유하는 약제학적 제제 형태로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 캅셀제, 정제, 당의정제, 과립제, 용액제, 현탁액, 유제, 연고 등 일 수 있다. 필요한 경우, 이들 제제에는 보조물질, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 완충액 및 기타 통상적으로 사용되는 첨가제가 포함될 수 있다.
화합물(I)의 복용량은 환자의 연령 및 상태에 따라 변할 수 있으나, 천식 등의 치료에는 평균 일회 복용량으로 약 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 1000 mg의 화합물(I)이 효과적일 수 있다. 일반적으로, 개체당 1 일 0.1 mg 내지 약 1.OOO mg 사이의 양이 투여될 수 있다.
목적 화합물(I)의 유용성을 입증하기 위하여, 화합물(I)의 일부 대표적인
화합물의 약리학적 데이타를 다음에 나타내었다.
[시험 화합물]
(1)3H-물질 P 수용체 결합
(ⅰ) 시험 방법 :
(a) 조 폐막제조
하트리(Hartly) 종의 수컷 기니아 피그를 단두시켜 희생시킨다. 기관 및폐를 적출하여 완충액(0.25 M 수크로스, 50 mM 트리스-HC1 pH 7.5, 0.l mM EDTA)중에서 폴리토론(Polytoron)(키네마티카제)에 의해 균질화시킨다. 균질물을 원심분리(1OOOxg,10분)하여 조직 응집물을 제거한후, 상등액을 원심분리(14,000xg, 20분)하여 펠렛을 수득한다. 수득한 펠렛을 완충액(50 mM 트리스-HC1 pH 7.5) 중에 재현탁시키고 테프론 균질화기로 균질화시킨 후, 원심분리(14,000xg,20분)하여 펠렛을 수득하는데, 이것은 조 막 분획이라고 칭한다. 수득한 펠렛은 사용할때까지 -70℃에서 저장한다.
(b) 막에 대한3H-P 물질 결합
동결된 조 막 분획을 해빙시키고, 배지 1 (50 mN1 트리스-HC1 pH 7.5, 5mM MnCl2, O.O2% BSA, 2㎍/m1 키토스타틴, 4㎍/m1 류펩틴, 4O㎍/m1 바시트라신)에 재현탁시킨다.3H-P 물질(1 nM)를 4℃에서 30분 동안 매질 1 중의 100㎕의 막 제제와 함께 최종 용적 500㎕로 배양한다. 배양이 끝난 후, 반응 혼합물을 흡인하에 와트만 GF/B 유리 여과기(사용하기 전에 0.1%의 폴리에틸렌 이민으로 3시간동안 예비처리 한다) 상에서 재발리 여과한다. 그후 여과기를 5 ㎖의 완충액(50 mM 트리스-HC1, pH 7.5)으로 4회 세척한다. 방사활성을 5 ㎖의 아쿠아졸-2중에서 파커드 액체-섬광계수기(Packerd TRI-CARB 4530)로 측정한다.
[시험 결과]
하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위한 것이다.
하기 실시예에서는 IUPAC-IUB에서 채택한 약자이의에, 하기 약자를 사용한다.
Ac : 아세틸
Boc : t-부톡시카보닐
But: t-부틸
Bzl : 벤질
DMF : 디메틸포름아미드
DMSO : 디메틸설폭사이드
HOBT : N-하이드록시벤조트리아졸
Me : 메틸
Ms : 메실
HCl/DOX : 1,4-디옥산중의 염화수소
TEA : 트리에틸아민
TFA : 트리플루오로아세트산
THF : 테트라하이드로푸란
WSC : 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카보디이미드
사용한 출발 화합물 및 하기 실시예에서 수득한 목적 화합물을 다음 표에 기재하였으며, 이때 출발 화합물 및 목적 화합물의 구조식은 각각 상단 및 하단에 나타내었다.
[표]
[제조예 1]
아세톤(50 ml) 및 물(200 ml)의 혼합 용매중의 출발 화합물(20.0 g)의 현
탁 혼합물에 빙냉하에 TEA(31.8 ml)를 가한다. 이 용액에 아세톤(50 ml)중의 디-t-부틸디카보네이트(27.9 g)의 용액을 가하고, 용액을 실온에서 2.5시간동안 교반한다. 아세톤을 제거한후, 물을 가하고, 수용액을 에테르로 1회 세척한다. 그후 6N염산을 가하여 수성층을 pH 2로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세척하여 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 증발시킨 후, 잔류물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 목적 화합물(23.4 g)을 수득한다.
[제조예 2]
출발 화합물(21.9 g) 및 TEA(11.4 m1)를 메틸렌 클로라이드(20O ml)중에용해시킨다. 용액을 빙냉시키고, 피발로일 클로라이드(9.88 g)를 적가한 후, 생성된 용액을 이 온도에서 30분동안 교반한다. 그후, 이 용액에 N-메틸벤질아민(9.6 ml)을 이 온도에서 12분동안 가한다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간동안 교반한 후 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 용액을 물,중탄산나트륨 용액, 물, 1N 염산 및 염수로 연속해서 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 오일로서 목적 화합물을 수득한다(30.7 g).
에틸 아세테이트(152 ml 중의 출발 화합물(30.5 g)의 빙냉 용액에 에틸 아세테이트 중의 4N 염산(192 ml)을 가한다. 용액을 이 온도에서 10분동안 및 추가로 실온에서 1시간 30분동안 교반한다. 불용 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 빙냉하에 에틸 아세테이트(6 ml) 및 에테르(100 ml)의 혼합 용매로 결정화시킨다. 결정성 물질을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 목적화합물(19.5 g)을 수득한다.
융점 : 96 - 104℃
[제조예 4]
메틸렌 클로라이드(120 ml)중의 출발 화합물(12.1 g), Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-0H(17.4 g) 및 HOBT(7.06 g)의 빙냉 용액에 WSC(8.06 g)를 가한다. 용액을 동일 온도에서 1시간 및 실온에서 밤새 교반한다. 증발시킨 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 중탄산나트륨 수용액, 물, 0.5N 염산, 물 및 염화나트륨 수용액으로 연속해서 세척하고, 화산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 증발시켜 무정형 고체로서 목적 화합물을 수득한다(27.4 g).
[제조예 5]
메틸렌 클로라이드(54 ml)중의 출발 화합물(27g)의 빙냉 용액에 트리플루오로아세트산(54 ml)을 가한다. 용액을 동일 온도에서 10분 및 실온에서 40분 동안 교반한다. 증발시킨 후, 잔류물을 에테르로 결정화시키고, 여과에 의해 수집한후, 건조시켜 목적 화합물을 수득한다(0.90 g).
[제조예 6]
물(90 ml)중의 출발 화합물(18.0g)의 현탁 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액(65.8 ml)를 가한다. 용액을 37℃로 가온하고, 1N 염산을 가하여 pH를 8.0으로 조정한다. 그후 용액에 염화코발트(Ⅱ)·6 수화물(90 mg) 및 아실라제(상표명 : 아실라제 아마노 15000)(900 mg)를 가한다. 반응 혼합물을 37℃에서 밤새 교반하면서 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 7.5로 유지시킨다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후, 건조시켜 목적 화합물을 수득한다(4.75 g).
융점 : ＞192℃
[제조예 7]
THF(40 ml) 중의 출발 화합물(4.58 g) 및 메틸 요오다이드(7.8 ml)의 빙냉용액에 질소 분위기 하에 60 % 수소화 나트륨(1.87 g)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물에 물을 가하고, THF를 중발시킨다. 에테르 및 물을 가하고, 수성층을 분리한다. 유기충을 물로 다시 세척한다. 수성층을 모아 6N 염산으로 pH 2로 산성화시킨 후, 오일을 분리하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 증발시켜 오일로서 목적 화합물을 수득한다(4.20 g).
[제조예 8]
제조예 1과 유사한 방법에 따라 목적 화합물을 수득한다.
융점 : 119.0 - 121.5℃
[제조예 9]
메틸렌 클로라이드(50 ml) 중의 출발 화합물(5.0O g)의 빙냉 용액에 TEA(2.29 ml)를 피발로일 클로라이드(2.03 ml)를 가한다. 혼합물을 동일 온도에서 35분동안 교반하고, 이 용액에 N-메틸벤질아민(1.81 g)을 가한다. 용액을 빙냉하에서 25분동안 교반하고 추가로 1.5시간동안 교반한다. 중발시킨 후, 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 분리하여 중탄산나트륨 수용액, 물, O.5N 염산 및 염화나트튬 수용액으로 연속해서 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 증발시킨 후, 결정성 잔류물(7.10 g)을 디이소프로필 에테르로 세척하고, 여과에 의해 수집한 다음 건조시켜 목적 화합물을 수득한다(5.29 g).
[제조예 10]
제조예 2와 유사한 방법에 따라 목직 화합물을 수득한다.
융점 : 126 - 127 ℃
IR(누졸) : 1680, 1645㎝-1
[제조예 11]
에틸 아세테이트(7.5 ml) 중의 출발 화합물(2.00 g)의 빙냉 용액에 에틸 아세테이트 중의 4N 염산의 용액(15 ml)을 가한다. 용액을 동일 온도에서 35분 동안 교반하고, 농축시킨다. 잔류물에 메틸렌 클로라이드 및 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 유기층을 분리하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 5 ml의 부피로 농축시킨다
(용액 I).
다른 반응용기내에서 메틸렌 클로라이드(15 ml)중의 Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-0H(1.06 g)의 빙냉 용액에 TEA(0.70 m1) 및 피발로일 클로라이드(0.62 ml)를 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15분동안 교반한다. 이 용액에 상기 제조한 용액(용액 Ⅰ)을 가하고, 생성된 용액을 빙냉하에서 1시간동안 교반한 후 실온에서 밤새 정치시킨다. 이 용액에 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민(0.23 ml)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 증발시킨 후, 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 가하고, 유기층을 중탄산나트륨 수용액, 물, 0.5N 염산, 물 및 염화나트륨 수용액으로 연속해서 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 무정형 고체로서 목적 화합물을 수득한다(2.43 g).
[제조예 12]
제조예 11의 전반부와 유사한 방법에 따라 목적 화합물을 수득한다.
[제조예 13]
제조예 11의 후반부와 유사한 방법에 따라 목적 화합물을 수득한다.
[제조예 14]
에틸 아세테이트(7.5 ml) 중의 출발 화합물(2.20 g)의 빙냉 용액에 에틸 아세테이트 중의 4N-염화수소의 용액(15 ml)을 가한다. 용액을 동일 온도에서 2 시간동안 교반한다. 증발시킨 후, 잔류물을 에테르로 재결정화시켜 목적 화합물을 수득한다(1.59g).
S) : 9.17(1H, d, J=8.08Hz)
[제조예 15]
제조예 1과 유사한 방법에 따라 목적 화합물을 수득한다.
[제조예 16]
제조예 와 유사한 방법에 따라 목적 화합물을 수득한다.
(1) 융점 : 74 - 77 ℃
[제조예 17]
제조예 3 과 유사한 방법에 따라 목적 화합물을 수득한다.
[제조예 18]
제조예 4 와 유사한 방법에 따라 목적 화합물을 수득한다.
[제조예 19]
메틸렌 클로라이드(12 m1) 중의 출발 화합물(3.00 g)의 빙냉 용액에 에틸아세테이트 중의 4N 염산 용액 12 ml를 가한다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 1 시간 30분동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에테르로 연마한다. 침전을 여과하고, 물로 세척한 후, 진공하에서 건조시켜 목적 화합물을 수득한다(2.81 g).
IR(누졸) : 3350-3200, 1641, 1566, 1548 cm-1
[제조예 20]
제조예 19와 유사한 방법에 따라 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 1]
출발 화합물(2.42 g)을 에틸 아세테이트(15 ml)에 용해시키고, 빙냉시킨다. 이 용액에 에틸 아세테이트(30 ml)중의 4N 염산 용액을 가하고, 혼합물을 이온도에서 40분동안 교반한다. 증발시킨 후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(50 ml) 에 용해시킨다. 용액을 중탄산나트륨 포화용액으로 세척하고 분리한다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 재추출하고, 추출물을 모아 염수로 세척한 후 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과하여 출발 화합물로 부터 유도된 보호되지 않은 아민 용액을 수득한다(0.0826 mmol/g). 이 용액의 24 ml를 디메틸포름아미드(15 ml) 중의 HOBT(270 mg) 및 1-(N,N-디메틸아미노에틸)인돌-3-카복실산(537mg)의 용액에 가한다. 혼합물을 빙냉시킨 후, WSC·HC1(420 mg)를 가한다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 30분동안 및 실온에서 6 시간동안 교반한다. 여기에 TEA(0.14 ml)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 및 중탄산나트륨 용액으로 희석시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고, 추출물을 모아 염수로 세척한 후, 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 증발시킨 후, 잔류물을 클로로포름과 메탄올의 혼합 용매(2 내지 5 %, 구배)로 용출시키면서 실리카겔(25 g)칼럼 크로마토그래피 시킨다. 주요 분획을 농축시키고, 잔류물(0.25 g)을 THF(9 ml) 중에 용해시킨다. 용액을 빙냉시켜 에틸 아세테이트(0.20 m1) 중의 4N 염산을 가한 후, 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 에테르로 연마한 후 여과하고 농축시켜 목적 화합물을 수득한다(0.23 g).
[실시예 2]
9 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 벤조푸란-2-카복실산(0.15 g), 출발 화합물(0.45 g) 및 HOBT(0.12 g)의 빙냉 혼합물에 WSC(0.17 m1)를 가한다. 생성된 용액을 동일 온도에서 1시간 30분 및 실온에서 밤새 교반한다. 여기에 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민(0.05 ml)을 가하고, 혼합물을 2시간동안 교반한다. 혼합물을 증발시킨 후, 잔류물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 중탄산나트륨 포화용액, 물, 0.5N 염산 및 염수로 연속해서 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 증발시킨 후, 조 물질을 클로로포름과 메탄올의 혼합 용매(1 내지 2.5 %, 구배)로 용출시키면서 실리카겔(20 g) 칼럼 크로마토그래피시킨다. 분획을 농축시키고, 디이소프로필 에테르로 연마하여 목적 화합물을 수득한다(0.40 g).
[실시예 3]
메틸렌 클로라이드(1O ml) 중의 벤조푸란-2-카복실산(0.31 g) 및 HOBT(0.26 g)의 현탁 혼합물에 실온에서 WSC·HCl(0.37 g)를 가한다. 생성된 용액을 30분 동안 교반한다. 이 동안 다른 반응 용기내에 있는 메틸렌 클로라이드(1O ml) 중의 TEA(0.29 ml) 및 출발 화합물(1.0 g)의 용액을 빙냉하에 가한다. 두 반응 혼합물을 실온에서 혼합하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 증발시킨 후, 잔류물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 중탄산나트륨 용액, 물, 1N 염산 및 염수로 연속해서 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 증발시킨 후, 조 생성물을 메털렌 클로라이드와 메탄올의 혼합 용매(50 : 1 내지 20 : 1,구배)로 용출시키면서 실리카겔(54 g) 칼럼상에서 정제시킨다. 정제된 물질을 에틸 아세테이트와 디이소프로필 에테르의 혼합 용매로 결정화시켜 목적 화합물을 수득한다(0.77g).
[실시예 4]
실시예 3과 유사한 방법에 따라 목적 화합물을 수득한다.
(2) IR(누졸) : 3280, 1620, 1560, 1508 cm-1
(3) 융점 : 171 - 173 ℃
[실시예 5]
메틸렌 클로라이드(32 ml)중의 출발 화합물(3.20 g)의 용액에 빙냉하에 TEA(l.6l ml)를 가한다. 이 용액에 온도를 6 ℃이하로 유지하면서 메틸렌 클로라이드(5 ml) 중의 MsC1(0.45 ml)의 용액을 가한다. 3시간동안 교반한 후, TEA(1.61 ml)를 가하고, 메틸렌 클로라이드(5 ml) 중의 MsC1(O.45 ml)의 용액을 적가한다. 혼합물을 30분동안 교반한 후 물로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 무정형 고체로서 목적 화합물(3.61 g)을 수득한다(3.61 g).
[실시예 6]
DMSO(18 ml) 중의 출발 화합물(3.60 g)의 용액에 나트륨 아지드(0.74 g) 를 가한다. 용액을 70 ℃에서 16.5시간동안 가열한다. 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(100 ml)를 가하고, 용액을 물(3 회) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 눙축시켜 중간체 화합물의 농축물(약 50 ml)을 수득한다. 이 용액에 트리페닐포스핀(1.49g)을 가한 후, 50 ℃에서 2시간동안 가열한다. 물(0.31 ml)을 가한 후, 혼합물을 65 ℃에서 4.5시간동안 가열한다. 침전을 여과하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(150 g)에 적응시켜 클로로포름-메탄올(20 : 1 내지 5 : 1,구배)로 용출시킨다. 주요 분획을 증발시켜 목적 화합물을 수득한다(1.97 g). 출발 화합물(0.43 g)을 가열하에 에탄올에 용해시킨다. 빙냉시킨 후, 4N-HC1/DOX(0.21 ml)를 가하고, 용액을 증발시킨다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 연마하고, 여과한 후, 건조시켜 목적 화합물을 수득한다(0.40 g).
급성독성시험
시험방법
30% Macrogo1 400에 현탁된 시험 화합물을 0.32, 3.2 또는 32 mg/kg/일의 용량으로 2 간 SD 웅성 및 자성 랫트에게 피하주사하였다.
시험 화합물
시험 결과
LD50: 〉32 mg/kg/일.

Claims (8)

  1. 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    상기식에서,
    R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R2는 저급알킬 또는 할로겐이며,
    R3는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고,
    R4는 저급 알킬이며,
    R5는 아르(저급)알킬이고,
    R6은 아미노 또는 보호되거나 비보호된 하이드록시이며,
    X는 O, S 또는 N-R7이고, 여기에서 R7은 N,N-디(저급)알킬아미노(저급)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R5가 모노- 또는 디- 또는 트리페닐(저급)알킬이고, R6은 아미노 또는 하이드록시인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    및 로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물.
  4. 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 아미노 그룹에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 일반식(Ⅲ)의 와합물 또는 그의 카복시 그룹에서의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    상기식에서,
    R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R2는 저급알킬 또는 할로겐이며,
    R3는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고,
    R4는 저급 알킬이며,
    R5는 아르(저급)알킬이고,
    R6은 아미노 또는 보호되거나 비보호된 하이드록시이며,
    X는 O, S 또는 N-R7이고, 여기에서 R7은 N,N-디(저급)알킬아미노(저급)알킬이다.
  5. (정정) 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 타키키닌 길항제용 약제학적 조성물.
  6. (정정) 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 혼합시킴을 특징으로 하여, 타키키닌 길항제용 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  7. 제1항의 화합물을 인간을 제외한 동물에 투여함을 특징으로 하여, 타키키닌 개재된 질환을 치료하는 방법.
  8. (정정) 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 물질 p 길항제용 약제학적 조성물.
KR1019940703682A 1992-04-21 1993-04-09 타키키닌 길항활성을 갖는 펩타이드 KR100250921B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/871,723 US5420297A (en) 1990-10-24 1992-04-21 Peptides having substance P antagonistic activity
US7/871723 1992-04-21
PCT/JP1993/000470 WO1993021215A1 (en) 1992-04-21 1993-04-09 Peptides having tachykinin antagonist activity

Publications (2)

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