FI75559B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-aminopropoxiarylderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-aminopropoxiarylderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75559B FI75559B FI802437A FI802437A FI75559B FI 75559 B FI75559 B FI 75559B FI 802437 A FI802437 A FI 802437A FI 802437 A FI802437 A FI 802437A FI 75559 B FI75559 B FI 75559B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- diphenylalkyl
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
ΓΓϋ^η KUULUTUSJULKAISU η c _ ®^|Ιθ! f8] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 755 5 9 (51) Kv.lk.Vtnt.CI.4 C 07 o 209/42
SUO MI-FINLAND
(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 802437 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 04.08.80
Patentti- ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giitighetsdag 04.08.80
Patent-och registerstyrelsen (41) Tullut julkiseksi - Biivit offentiig 11.02.81 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 31 03 88
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad J J ' (86) Kv hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 10.08.79 10.08.79, 07.02.80 Svei ts i-Schweiz(CH) 7366/79, 7368/79, 987/80 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Richard Berthold, Bottmingen, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3"aminopropoksiaryylijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användba ra 3 -am i nop ropox i a ry 1 de r i va t
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-aminopropoksiaryylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
OH
OCHoCHCHo-R
60c;
H
jossa
Rj on vety tai metyyli, R2 on metyyli, alempi alkoksikarbonyyli, kar-bamoyyli tai syaani, ja R on a) ryhmä 2 75559 * _ -N )-N-CO-Rh 'Ri jossa R^ on vety, alempi alkyyli tai fenyyli, joka on monosubstituoi-tu halogeenilla, ja Rh on 7-11 hiiliatomia sisältävä fenyylialkyyli tai 13-17 hiiliatomia sisältävä difenyylialkyyli, tai b) ryhmä / \ _/>-% jossa Rm on -CORjj tai -Rp, joissa Rn merkitsee samaa kuin edellä ja Rp on 13-17 hiiliatomia sisältävä difenyylialkyyli, tai näiden fysiologisesti hyväksyttävien hydrolysoituvien johdannaisten, joissa 3-aminopropoksisivuketjun 2-asemassa oleva hydroksiryhmä on esteröidyssä muodossa, tai näiden suolojen valmistamiseksi.
Fysiologisesti hydrolysoituvia johdannaisia ovat sellaiset johdannaiset, jotka fysiologisissa olosuhteissa pilkkoutuvat vastaaviksi yhdisteiksi, joissa 3-aminopropoksisivuketjun 2-asemassa on hydroksiryhmä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden esteröidyssä muodossa olevat johdannaiset sisältävät tavanomaisen esteriryhmän.
Suositeltavissa yhdisteissä 3-aminopropoksisivuketjun 2-asemassa oleva hydroksiryhmä on vapaassa muodossa.
Samantapaisen rakenteen omaavia yhdisteitä on kuvattu FI-hake-musjulkaisussa 2218/74. FI-hakemusjulkaisun 2218/74 mukaisilla yhdisteillä on kuitenkin verenpainetta alentava vaikutus, kun taas kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sydämen vajaatoimintaa johtuen niiden vaikutuksesta sydämen toimintaan, sekä hoidettaessa sydämen rytmihäiriöitä. Tämä ero terapeuttisessa aktiivisuudessa rakenteellisesti samankaltaisten FI-hakemusjulkaisun 2218/74 mukaisten yhdisteiden ja kaavan I mukaisten yhdisteiden välillä on täysin odottamaton.
DE-hakemusjulkaisussa 26 51 574 esitetään fenoksimetyylipiperi-diinejä, joilla on verenpainetta alentava vaikutus, ja jotka rakenteellisesti eroavat hyvinkin paljon kaavan I mukaisista yhdisteistä.
3 75559
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava II
och2-rx fYY1 (II) I 2
H
jossa ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja Rx on ryhmä, joka pystyy reagoimaan primaarisen tai sekundaarisen amiinin kanssa 2-amino-
1-hydroksietyyliryhmäksi, saatetaan reagoimaan sopivan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III
R-H (III) jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja tarvittaessa esteröidään sopivasti muodostuneen kaavan I mukaisen yhdisteen 3-aminopropoksisivu-ketjun 2-asema, ja muodostunut yhdiste otetaan talteen vapaana yhdisteenä tai suolamuodossa.
Aminointiprosessi voidaan suorittaa tavalliseen tapaan kuten valmistettaessa vastaavia 3-amino-2-hydroksipropoksiaryyliyhdisteitä.
A
Rx voi esim. olla kaavaa -CH-CH2 oleva ryhmä tai tämän ryhmän johdannainen, esim. ryhmä, joka on kaavaa -CH(OH)-CH2Y, jossa Y on kloori, bromi tai ryhmä Ry-S0x-0-, jossa Ry on fenyyli, tolyyli tai alempi alkyyli. Erityisesti Y on kloori. Mieluiten reaktio suoritetaan isopropanolissa tai asianmukaisessa eetterissä kuten dioksaanissa. Valinnaisesti voidaan liuottimena käyttää amiinin ylimäärää. Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan suorittaa sulatteena. Sopiva reaktioläm-pötila on n. 20° - n. 200°C ja käytettäessä liuotinta mieluiten reak-tioseoksen palautuslämpötila.
Sivuketjun 2-hydroksiryhmän valinnainen substituointi voidaan suorittaa tavalliseen tapaan. Se voidaan esim. esteröidä kuten on tapana valmistettaessa 3-amino-2-hydroksipropoksiaryyliyhdisteiden vastaavia estereitä, tarvittaessa käyttäen selektiivisiä reaktioita, kun mukana on muita reaktiokykyisiä ryhmiä. Kun R2 on karbamoyyli, tämä esteröintivaihe suoritetaan selektiivisesti 3-aminopropoksisivuketjun 4 75559 2-asemassa, jolloin on tarkoituksenmukaista väliaikaisesti suojata mahdollisesti mukana oleva muu reaktiokykyinen ryhmä tai ryhmät, esim. hydroksi esim. bentsyylioksiryhmän muodossa, ja poistaa sitten suojaryhmä selektiivisesti esim. hydraamalla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden vapaat muodot voidaan tavalliseen tapaan muuttaa suolamuodoikseen ja päinvastoin. Sopivia happoja happoadditiosuolojen muodostamiseksi ovat maleiini-, maloni- ja fu-maarihappo.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä 3-aminopropoksisivuketjun esim.
2- asemassa oleva hiili substituoituu asymetrisesti. Siten yhdisteet voivat olla raseemisessa muodossa tai yksittäisen optisen isomeerin muodossa. Suositeltavalla optisella isomeerillä on S-konfiguraatio 3- aminopropoksisivuketjun mainitun hiiliatomin kohdalla.
Yksittäiset optiset isomeerimuodot voidaan saada tavalliseen tapaan esim. käyttämällä optisesti aktiivisia lähtöaineita tai jako-kiteyttämällä optisesti aktiivisten happojen avulla.
Lähtöaineena käytetty yhdiste voidaan saada tavalliseen tapaan. Erityisesti voidaan kaavan II mukainen yhdiste saada liittämällä O-alkyloiden ryhmä -00112-¾ yhdisteeseen, jolla on kaava IV
OH
6jc,‘ I 2
H
jossa ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä. Mieluiten annetaan kaavan IV mukaisen yhdisteen reagoida anionimuodossaan.
Yhdiste, jolla on kaava lila f“C0_Rh (Ula)
Ri jossa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, voidaan saada antamalla yhdisteen, jolla on kaava
sO
5 75559 jossa S on suojaryhmä, esim. bentsyyliryhmä, reagoida hydroksyyli-amiinin kanssa, pelkistämällä muodostunut oksiimi, monoasyloimalla asianmukaisesti muodostunut amiini, haluttaessa liittämällä sitten ryhmä N-alkyloimalla muodostuneeseen monoasyloituun johdannaiseen ja lopuksi lohkaisemalla suojaryhmä S muodostuneesta johdannaisesta. Yhdiste, jolla on kaava Illb H-N N-CO-R_ (Illb) v_y
jossa Rjj merkitsee samaa kuin edellä, voidaan saada asyloimalla asianmukaisesti yhdiste, jolla on kaava VI
S'-l/ ^NH (VI) v_y jossa S' on suojaryhmä, esim. bentsyyli, ja poistamalla suojaus muodostuneesta asyylijohdannaisesta esim. debentsyloimalla.
Jos määrätyn lähtöaineen valmistusta ei ole erityisesti kuvattu, valmistus voi tapahtua tavalliseen tapaan.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on farmakologinen teho eläimissä.
Standarditesteissä saadun indikaation mukaan yhdisteillä on erityisesti sydänlääkevaikutus. Esim. normaalissa verenpaineessa normaalilla nukutetussa koirassa voidaan havaita kasvua vasemman sydän-kammion supistusvoimassa ruiskutettaessa laskimoon n. 0,2 - n. 2 mg/kg ja pohjukaissuoleen n. 0,02 - n. 2 mg/kg.
Siten yhdisteet on indikoitu käytettäviksi sydänlääkkeinä esim. hoidettaessa sydämen toiminnanvajavuutta.
Tässä indikaatiossa esimerkin 1 mukainen yhdiste on suositeltava. Indikoitu päiväannos on n. 1 - n. 500 mg sopivasti annettuna jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä yksikköannosmuodossa, joka sisältää n. 0,25 - n. 250 mg, tai pitkävaikutteisessa muodossa. Esimerkki päiväannoksesta on 10-500 mg.
6 75559
Standarditesteissä saadun indikaation mukaan yhdisteillä on myös sydämen rytmihäiriöiden vastainen vaikutus. Ne esim. pidentävät toiminnallista, ärsytyksiä vastaanottamatonta vaihetta marsun vasemmassa sydäntesteissä konsentraation ollessa ΙΟ** - 10~^-m testattaessa N. Reuterin ja E. Heegin mukaan (Arch. Pharmakol. 268 (1971) 323-333).
Siten yhdisteet on indikoitu käytettäväksi rytmihäiriöiden vastaisina lääkkeinä esim. hoidettaessa sydämen rytmihäiriösairauksia.
Standarditesteissä saadun indikaation mukaan yhdisteillä on myös <X-adrenoseptorien estovaikutus. Voidaan esim. havaita <X-adreno-septorien esto koiran reisivaltimosta eristetyissä kierresuikaleissa (E. Miiller-Schweinitzer ja E. Stiirmer, Br. J. Pharmacol 51 (1974) 441-446) liuoskonsentraation ollessa n. 10“7 - n. 10-5-m.
Siten yhdisteet on indikoitu käytettäviksi Λ-adrenoseptorien estoaineina esim. ennalta ehkäistäessä ja hoidettaessa sairauksia, jotka liittyvät suoliston liikkuvuuden lamaantumiseen, esim. suolis-tolamaannukseen.
Standarditesteissä saadun indikaation mukaan yhdisteillä on myös ρ-adrenoseptorien estovaikutus. Voidaan esim. havaita adrenaliinin positiivisen, lihaksia supistavan vaikutuksen esto marsun eristetyssä, spontaanisti sykkivässä sydäneteisessä (menetelmä K. Saameli, Helv. Physiol. Acta 25 (1967) CR 219-CR 221) liuoskonsentraation oi-
_ Q _ C
lessa n. 10 * - n. 10 -m.
Siten yhdisteet on indikoitu käytettäviksi /3-adrenoseptorien estoaineina esim. ennalta ehkäistäessä ja hoidettaessa sydänsairauksia kuten angina pectorista, sympaattisen hermoston liikakiihotukses-ta johtuvia tiloja kuten hermostollisia sydänsairauksia, verenpainetautia, sydänlihaksen infarktia, hoidettaessa toistuvaa migreeniä sekä hoidettaessa viherkaihia ja myrkkystruumaa.
Indikoitu päiväannos on n. 0,1 - n. 1000 mg sopivasti annettuna jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä yksikköannosmuodossa, joka sisältää n. 0,025 - n. 500 mg tai pitkävaikutteisessa muodossa. Esimerkki päiväannoksesta on 0,1-100 mg.
Yleensä yhdisteiden 2(S)-optiset isomeerit ovat tehokkaampia |*-adrenoseptorien estoaineita kuin 2 (R) -optiset isomeerit.
On huomattava, että saattaa olla välttämätöntä muuttaa yhdiste, jonka 3-aminopropoksisivuketjun 2-asemassa on substituoitu hydroksi-ryhmä, vastaavaksi vapaaksi hydroksiyhdisteeksi ennen yllä esitettyjä in vitro suoritettavia aktiivisuustestejä.
7 75559
Suositeltavasti yhdisteitä käytetään sydänlääkkeinä.
Yhdisteitä voidaan antaa farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa. Tällaisilla suolamuodoilla on samanlainen aktiivisuus kuin vapailla muodoilla ja ne ovat helposti valmistettavissa tavalliseen tapaan.
Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat ovat celsiusasteina ja korjaamattomia.
Esimerkki 1 4-£3-(4-difenyylimetyylipiperatsin-l-yyli)-2-hydroksipropoksi7-1H-indoli-2-nitriili
Liuotetaan 4 g 4-(2,3-epoksipropoksi)-lH-indoli-2-nitriiliä ja 3,7 g 1-difenyylimetyylipiperatsiinia metanoliin ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä kuumennettiin 10 minuuttia 70°C:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähtymisen jälkeen muodostunut keltainen öljy liuotettiin etanoliin ja lisättiin ekvivalenttimäärä malonihappoa. Kiteytyminen alkoi lisättäessä etanoliliuokseen eetteriä. Otsikkoyhdisteen hydromalonaattimuoto saatiin etanolipitoisina kiteinä (sp. 124°C (hajoaa), sp. etanolin poistamisen jälkeen 140°C, metaanisulfonaatti-muodon sp. 188°C, vapaan emäsmuodon sp. 163-164°C).
Kaavan II mukaisesta asianmukaisesta yhdisteestä, jossa Rx on
A
-CH2-CH2, saatiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet antamalla sen esimerkissä 1 kuvatulla tavalla reagoida kaavan III mukaisen asianmukaisen yhdisteen kanssa: 8 75559 Φ Φ o o
U -n O
0 O O Φ U U U r-- 00 iHÄ 00 0 σ rr tj· co — ro co «n ι-h r~ in pH r- co m i
i—li—I I O ’—I pH O i—I LO
il o o i i o I σι
ΓΝ ro (O OI T-HVOinOrH
CO r- in i—i pH r- oo pH ro
pH pH pH pH pH pH pH pH
k! E
Λ Λ O Λ ΛΛΧΙΛν ΓΟ
K
u
tN
<N K K u
ro Z O
CN K Z ZZ ZZOOZ
oi au au uuuuu ro pH ffi
Oi KK KK KUKKK
•H I H
pH I *H r—1 >1 —- pH Sp >1 0 >1 H -pH -H >1
1C -H >1 pH pH pH I
H pH -H pH -P >1>1>1pH
pH I E >H O >1 >1 >1 I
>i C Φ >1 in i i i c -pH -pH I (ΰ pH i—I pH -H 0
1 Ό rH pH -H I I I M -P
pH -pH >1 I Ή C C C -P 0 I P C >i -H -pH -H (0 3
C Φ -Ρ ·Η >1 in in en p E
•piOjQ) tnc +J-P-UQ) -h in-Hg -p o) φ Φ <a CU -p P Oh 1 <d UH Ρ Ρ Ρ -pI -p rOOZ Ρ I φ Φ Φ CU m pci φ z cu cu o, p-* 10 φ ·ιΗ *iH Οι I ·Η ·ρ| ·ιΗ *H Ή φ
Ph Ph E 1—I -p| mH pH CU CU Oi pH 0 Ή H B) >1 (KpH>1p~~.p^>i -Ρ Φ
Cu -pH ί>Ί ·ρ| ΪΡ ΪΡ ·ρ| ·ιΗ ·ρ| ίΡ 0 Ε ΗρΗ-Ρ pH^IpHpHpH+J 30
pH ίΡ φ pH C pH ΪΡ ΪΡ ΪΡ φ EP
?ρ ϊ>i 10 -P to Φ I in 1>ι >1 Ή ·ρ)Ό to ·Ρ Φ pH -Ρ UH C-P-P-PpH 0 Ό to Ρ φ -Ρ >ι φ ·Η -Η φ 0) Ο) >ι -Ρ ·Η Μ ΦΙ/)ρΗ>ιΙ/!ΡΌΕΕΕ>ι 0Ρ-' Ε φ >ι ι Φ ο ·η ·η ·η ·η c 3 o m •Η ·γΗ pH ·ρΙ 0Ρ<—1'—ΙρΗΦ Ε 1—I :φ ρΗρΗ Cli-1 ρ·I Φ ίο ip to UH ΜΕ ίοίοΦΟίοΛίΟιίοίΡίΟ-Ρ ΦΟΦ to to Ό ·Ρ ίο I ·ρ| C C CO Φ Ρ ^ 33·ΡΌ3'=ί'&ΦΦΦΙ CU Ό 10 ΦΦ'Φ-ΡΦ^Γ^,ΜΗΜΗΜΗΓΗ Π} tp -Ρ UH UH | MUHI 01 ·Η -Η -Η - > .C -Ο ρ| ·Ρ Ζ φ -Ρ |Ζ C Ό Ό Ό γη
ΌΌ'-' ΟιΌΝΗ---- Il II II
I I I -Η I I Ε I I I I
u'H'tii ΰ il h
o E
N
•p| Λί Ρ φ ε ο *γΗ ·· tnciNrorr in ιο r~ οο σι ο W ι-Η
Claims (4)
- 9 Patenttivaatimukset 7 5 5 5 9
- 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-aminopropoksi-aryylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I OH OCH5CHCH,-R H jossa on vety tai metyyli, R2 on metyyli, alempi alkoksikarbonyyli, karbamoyyli tai syaani, ja R on a) ryhmä -N )— N-CO-Rh V-/ i, jossa Rj_ on vety, alempi alkyyli tai fenyyli, joka on monosubstituoi-tu halogeenilla ja R^ on 7-11 hiiliatomia sisältävä fenyylialkyyli tai 13-17 hiiliatomia sisältävä difenyylialkyyli, tai b) ryhmä -ΐΓΛί-Rm jossa RJn on ~CORn tai -Rp, joissa Rn merkitsee samaa kuin Rh edellä ja Rp 13-17 hiiliatomia sisältävä difenyylialkyyli, tai näiden fysiologisesti hyväksyttävien hydrolysoituvien johdannaisten, joissa 3-aminopropoksisivuketjun 2-asemassa oleva hydroksiryhmä on esteröidys-sä muodossa, tai näiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II f 10 75559 I 2 H jossa Rj ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja Rx on ryhmä, joka pystyy reagoimaan primaarisen tai sekundaarisen amiinin kanssa 2-amino- 1-hydroksietyyliryhmäksi, saatetaan reagoimaan sopivan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III R-H (III) jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja tarvittaessa esteröidään sopivasti muodostuneen kaavan I mukaisen yhdisteen 3-aminopropoksisivu-ketjun 2-asema, ja muodostunut yhdiste otetaan talteen vapaana yhdisteenä tai suolamuodossa.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-£3-(4-difenyyli-metyylipiperatsin-l-yyli)-2-hydroksipropoksi7~lH-indoli-2-karbonitrii-lin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, R2 on syaani ja Rx on patenttivaatimuksessa 1 määritelty, saatetaan reagoimaan 1-difenyylimetyylipiperatsiinin kanssa, ja muodostunut yhdiste otetaan talteen vapaana yhdisteenä tai happoadditiosuolan muodossa. 11 75559
- 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 3-amino- propoxiarylderivat med formeln I OH och2chch2-r ÖSc I K2 H väri R^ är väte eller metyl, R2 är metyl, en lägre alkoxikarbonyl, karba-moyl eller cyan, och R är a) en grupp -N \—N-CO-Ru v_/~i. väri R^ är väte, en lägre alkyl eller fenyl som monosubstituerats med halogen, och R^ är en fenylalkyl med 7-11 kolatomer eller en difenyl-alkyl med 13-17 kolatomer, eller b) en grupp "\Z/N"Rm väri R^j är -CORn eller -Rp, i vilka Rn har ovan angivna betydelse för Rh och Rp en difenylalkyl med 13-17 kolatomer, eller fysiologiskt godtagbara hydrolyserbara derivat av dessa, i vilka hydroxigruppen i 2-ställningen i 3-aminopropoxisidokedjan föreligger i förestrad form, eller salter av dessa, kännetecknat därav, att en förening med formeln II och2-rx 0¾1 H
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH736679 | 1979-08-10 | ||
| CH736679 | 1979-08-10 | ||
| CH736879 | 1979-08-10 | ||
| CH736879 | 1979-08-10 | ||
| CH98780 | 1980-02-07 | ||
| CH98780 | 1980-02-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802437A FI802437A (fi) | 1981-02-11 |
| FI75559B true FI75559B (fi) | 1988-03-31 |
| FI75559C FI75559C (fi) | 1988-07-11 |
Family
ID=27172583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802437A FI75559C (fi) | 1979-08-10 | 1980-08-04 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-aminopropoxiarylderivat. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4361562A (fi) |
| EP (1) | EP0025111B1 (fi) |
| JP (1) | JPH01230516A (fi) |
| AU (1) | AU547149B2 (fi) |
| CA (1) | CA1184557A (fi) |
| DE (1) | DE3068678D1 (fi) |
| DK (1) | DK156392C (fi) |
| ES (1) | ES494119A0 (fi) |
| FI (1) | FI75559C (fi) |
| IE (1) | IE50186B1 (fi) |
| IL (1) | IL60805A (fi) |
| MY (1) | MY8700186A (fi) |
| NZ (1) | NZ194614A (fi) |
| PH (1) | PH15886A (fi) |
| PT (1) | PT71676B (fi) |
| YU (1) | YU201080A (fi) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3200304A1 (de) * | 1981-01-16 | 1982-08-26 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE3131146A1 (de) * | 1981-08-06 | 1983-02-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| FR2523964B1 (fr) * | 1982-03-23 | 1985-09-27 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la tryptamine actifs notamment sur le systeme cardiovasculaire et procede pour leur preparation |
| US4499100A (en) * | 1983-05-18 | 1985-02-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Benzodioxanyl-hydroxyethyleneamino-piperidinyl acetanilides, ketones, esters and carbamates which effect immunity and calcium entry and β-blockade |
| US4558129A (en) * | 1983-05-18 | 1985-12-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade |
| US4567264A (en) * | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
| GB2163150B (en) * | 1984-07-19 | 1988-05-25 | Sandoz Ltd | 3-aminopropoxyaryl derivatives |
| FR2584713B1 (fr) * | 1985-07-11 | 1988-09-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| FR2589863B1 (fr) * | 1985-11-12 | 1988-07-29 | Sanofi Sa | Derives d'hydroxy-4 indole, leur procede de preparation et leur utilisation |
| DE3721260A1 (de) * | 1987-06-27 | 1989-01-12 | Beiersdorf Ag | Neue indolylpropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
| US4980351A (en) * | 1987-11-04 | 1990-12-25 | Warner-Lambert Company | 3-aminopropoxyaryl derivatives having cardiotonic and antihypertensive use and compositions thereof |
| US5229412A (en) * | 1988-03-25 | 1993-07-20 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method for relieving anxiety using 5-hydroxytryptamine-1a-receptor-binding compounds |
| DE3831993A1 (de) * | 1988-09-21 | 1990-03-29 | Basf Ag | 2-hydroxy-3-phenoxy-propyl-substituierte piperazine und homo-piperazine, ihre herstellung und verwendung |
| DE4002391A1 (de) * | 1990-01-27 | 1991-08-01 | Beiersdorf Ag | Indolylpropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
| US5215987A (en) * | 1990-04-23 | 1993-06-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted benzhydryl 2-hydroxypropyl piperazine derivatives |
| TW205034B (fi) * | 1990-09-13 | 1993-05-01 | Pola Kasei Kogyo Kk | |
| US5627196A (en) * | 1995-01-17 | 1997-05-06 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5789402A (en) * | 1995-01-17 | 1998-08-04 | Eli Lilly Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5576321A (en) * | 1995-01-17 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5614523A (en) * | 1995-01-17 | 1997-03-25 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5741789A (en) | 1995-01-17 | 1998-04-21 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US6408016B1 (en) * | 1997-02-24 | 2002-06-18 | At&T Wireless Services, Inc. | Adaptive weight update method and system for a discrete multitone spread spectrum communications system |
| DE60026581T2 (de) | 1999-12-20 | 2006-12-28 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Indolderivate zur behandlung von depression und angstzuständen |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT326107B (de) * | 1935-11-15 | 1975-11-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven n,n'-bis- (3-subst. phenoxy-2-hydroxy-1-propyl) -alpha,omega- diaminoalkanen sowie deren säureadditionssalzen |
| US3051709A (en) * | 1960-04-22 | 1962-08-28 | Us Vitamin Pharm Corp | Substitutedamino-3-(4-and 5-indanoxy)-propane-2-ols |
| NL287142A (fi) * | 1961-12-22 | |||
| NL300886A (fi) * | 1962-11-23 | |||
| BE754360A (fr) * | 1969-08-05 | 1971-02-03 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et medicaments contenantdes derives |
| GB1410783A (en) | 1972-01-20 | 1975-10-22 | Wyeth John & Brother Ltd | N-substituted 4-amidopyridines tetrahydropyridines and piperidines |
| BE794333A (fr) * | 1972-01-20 | 1973-07-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Composes heterocycliques azotes therapeutiques |
| US4038279A (en) * | 1972-12-23 | 1977-07-26 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof |
| DE2337461A1 (de) * | 1973-07-24 | 1975-02-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue indolderivate und verfahren zu deren herstellung |
| US4076829A (en) * | 1974-11-16 | 1978-02-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Aminopropanol compounds and compositions for the treatment of cardiac and circulatory diseases |
| DE2633839A1 (de) * | 1975-08-07 | 1977-02-24 | Sandoz Ag | Neue 4-aminopropoxyindolderivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE2651574A1 (de) * | 1976-11-12 | 1978-05-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Ein neues aminopropanol-derivat und verfahren zu dessen herstellung |
| DE2830211A1 (de) * | 1977-07-21 | 1979-02-01 | Sandoz Ag | Substituierte indol-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE2960178D1 (en) * | 1978-06-06 | 1981-04-09 | Hoechst Ag | New substituted phenylpiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation |
| EP0013878A1 (en) * | 1979-01-18 | 1980-08-06 | Sandoz Ag | 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1980
- 1980-07-30 EP EP80104498A patent/EP0025111B1/en not_active Expired
- 1980-07-30 DE DE8080104498T patent/DE3068678D1/de not_active Expired
- 1980-08-04 US US06/175,260 patent/US4361562A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-04 FI FI802437A patent/FI75559C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-07 IE IE1655/80A patent/IE50186B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-08 PH PH24416A patent/PH15886A/en unknown
- 1980-08-08 NZ NZ194614A patent/NZ194614A/en unknown
- 1980-08-08 YU YU02010/80A patent/YU201080A/xx unknown
- 1980-08-08 DK DK344280A patent/DK156392C/da active
- 1980-08-08 PT PT71676A patent/PT71676B/pt unknown
- 1980-08-08 AU AU61198/80A patent/AU547149B2/en not_active Ceased
- 1980-08-08 CA CA000357880A patent/CA1184557A/en not_active Expired
- 1980-08-08 ES ES494119A patent/ES494119A0/es active Granted
- 1980-08-08 IL IL60805A patent/IL60805A/xx unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY186/87A patent/MY8700186A/xx unknown
-
1988
- 1988-09-28 JP JP63241170A patent/JPH01230516A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK156392C (da) | 1990-01-08 |
| PH15886A (en) | 1983-04-14 |
| EP0025111B1 (en) | 1984-07-25 |
| PT71676A (en) | 1980-09-01 |
| DK344280A (da) | 1981-02-11 |
| IL60805A0 (en) | 1980-10-26 |
| ES8106291A1 (es) | 1981-08-01 |
| IL60805A (en) | 1984-06-29 |
| YU201080A (en) | 1983-06-30 |
| US4361562A (en) | 1982-11-30 |
| FI75559C (fi) | 1988-07-11 |
| IE50186B1 (en) | 1986-03-05 |
| DE3068678D1 (en) | 1984-08-30 |
| AU6119880A (en) | 1981-02-12 |
| IE801655L (en) | 1981-02-10 |
| NZ194614A (en) | 1984-07-31 |
| PT71676B (en) | 1981-09-21 |
| ES494119A0 (es) | 1981-08-01 |
| AU547149B2 (en) | 1985-10-10 |
| JPH01230516A (ja) | 1989-09-14 |
| MY8700186A (en) | 1987-12-31 |
| FI802437A (fi) | 1981-02-11 |
| EP0025111A1 (en) | 1981-03-18 |
| CA1184557A (en) | 1985-03-26 |
| DK156392B (da) | 1989-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75559B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-aminopropoxiarylderivat. | |
| EP0613894B1 (en) | N-Heteroaryl-N'-phenylurea derivatives, their production and use | |
| SK3612000A3 (en) | Sustained release tablet formulation to treat parkinson disease | |
| CS247159B2 (en) | Method of cis,endo-2-azabicyclo(3,3,1) octal-3-carboxyl acid's derivatives production | |
| CZ289787A3 (cs) | Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi | |
| EP0373998B1 (fr) | Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| PL143010B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/quinazoline | |
| CZ398191A3 (en) | Novel 4-amino alkyl-2(3h)-indolones and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU197756B (en) | Process for producing 2-(alpha-aminoalkanoyl)-cis,endo-2-azabicyclo/5.3.0/decane-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient | |
| US4757069A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| EP2188253B8 (fr) | Dérivés de l'indol-2-one disubstitués en 3, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FI111258B (fi) | 1,3-diokso-6-(3-metyyliaminopropyyli)-1,2,3,6-tetrahydro-4-(3-tienyyli)pyrrolo[3,4-c]karbatsoli ja sen suolat sekä näiden käyttö ja farmaseuttinen koostumus | |
| HU208434B (en) | Process for producing anellated tetrahydropyridin-acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0694536A1 (fr) | Dérivés de 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, leur préparation, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| PL119641B1 (en) | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidine pirimidina | |
| FR2496102A1 (fr) | Benzopyranes 7-substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| FI91750C (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista bentso-3,4-dihydropyridiinin johdosta | |
| FR2549061A1 (fr) | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments | |
| FI85273C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimidinderivat. | |
| US5171752A (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| HUT59096A (en) | Process for producing indenoindol compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS62265270A (ja) | 新規イミダゾ−ル誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| HU187634B (en) | Process for producing alkanolamine derivatives | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |