RS53403A - Postupak za dobijanje amlodipin maleata - Google Patents

Abstract

Postupak pravljenja amlodipin maleata sadrži reagovanje amlodipina ili dodatka kisele soli sa maleatskom kiselinom u kiselom okruženju da bi se formirao amlodipin maleat produkt. Postupak omogućuje formiranje amlodipin maleata suštinski bez amlodipin aspartata.

Description

POSTUPAK ZA DOBIJANJE AMLODIPIN MALEATA

Ovaj pronalazak se odnosi na proces za dobijanje amlodipin maleata dobre čistoće.

Blokatori kanala kalcijuma (antagonisti kalcijuma) su korisni u lečenju srčanih oboljenja, uključujući anginu odnosno hipertenziju. Opšte je poznato da derivati dikarboksilat-dihidropiridina pokazuju aktivnost blokiranja kanala kalcijuma. Na primer, EP 089 167 i odgovarajući US 4,572,909 čine dostupnom javnosti činjenicu da su jedinjenja klase derivata 2-amino grupa-3,5-dikarboksilat dihidropiridina korisna u blokiranju kanala kalcijuma. Ovi patenti identifikuju da je jedno od najželjenijih jedinjenja 2-[(2-aminoetoksi)metil]-4-(2-hlorofenil)-3-etoksikarbonil-5-metoksikarbonil-6-metil-l,4dihidropiridin. Ovo jedinjenje, koje je danas konvencionalno poznato pod imenom amlodipin, ima sledeću formulu:

Amlodipin pokazuje dobru bioraspoloživost i ima dugo vreme poluživota u organizmu. Iako se u ovim patentima tvrdi da se mnoge soli dobijene adicijom kiseline smatraju pogodnim, maleatna so se identifikuje kao najželjenija so dobijena adicijom kiseline. Primeri 9, 11, 12 i 22 patenta EP 089 167, kao i referenca J. Med. Chem. 29, 1698 (1986) čine dostupnim javnosti postupak pripreme amlodipin maleata (u molskom odnosu obe komponente 1:1) rastvaranjem reakcione smeše koja sadržiin situpripremljenu sirovu amlodipinsku bazu u etil acetat ili u etanol i dodavanjem u to čvrste maleinske kiseline, pri čemu se taloži maleatna so amlodipina. Ova so se zatim izoluje filtrovanjem i rekristalizacijom iz etil acetata ili iz smeše aceton/etil acetat 1:1.

Međutim, komercijalni proizvod amlodipina (NORVASC firme Pfizer) koristi amlodipin bezilat (benzen sulfonat), a ne amlodipin maleat. Zaista, kasniji patenti EP 244 944 i odgovarajući US 4,879,303 ukazuju da bezilatna so pruža određene prednosti nad poznatim solima uključujući dobra svojstva za pravljenje formulacija. Izgleda da je bilo problema sa amlodipin maleatom u pravljenju tableta i održavanju stabilnosti, što je prouzrokovalo prelaz na bezilatnu so u toku razvoja. (Vidi "Revievv of Original NDA" za NDA# 19-787 od 10.10.1990., koji se može dobiti od FDA prema Zakonu o slobodi informacija - Freedom of Information Act). Problemi, odnosno uzroci vezani za stabilnost i tabletiranje nisu otkriveni u informaciji koja je dostupna od FDA.

Predmetni pronalazak se odnosi na otkriće dosad neobjavljene nečistoće vezane za amlodipin maleat i na proces za sprečavanje njenog formiranja za vreme proizvodnje. Posebno, predmetni pronalazak se odnosi na proces koji obuhvata reagovanje amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa maleinskom kiselinom u kiseloj sredini tako da se dobija proizvod u vidu amlodipin maleata. U tipičnom slučaju, proces se odnosi na proizvodnju soli amlodipin maleata potpuno oslobođene od amlodipin asparatata, koji obuhvata korake (a) ili (1) dodavanja, kontinualno ili u porcijama, izvora amlodipina u rastvor ili suspenziju maleinske kiseline tako da se dobija rastvor u kojem je relativni molski sadržaj maleinske kiseline prema amlodipinu koji se dodaje najmanje 1,01:1 ili (2) dovođenje u kontakt, kontinualno ili u porcijama, izvora amlodipina i rastvora ili suspenzije maleinske kiseline, uz kontrolisanje pH, tako da se dobije rastvor, pri čemu pH rastvora ne prelazi 6,5; i (b) izdvajanje amlodipin maleata u čvrstom obliku od rastvora. Predmetni pronalazak se dalje odnosi na proces prečišćavanja amlodipin maleata, koji obuhvata kristalizovanje ili taloženje amlodipin maleata iz njegovog rastvora, gde pomenuti rastvor sadrži višak maleinske kiseline.

Crtež 1 prikazuje krivu infracrvenog spektra za materijal iz Primera 1.

Crtež 2 prikazuje DSC krivu za materijal iz Primera 1.

Crtež 3 prikazuje Rentgenski difraktogram za materijal iz Primera 1.

Iako je proces prevođenja amlodipinske slobodne baze ili soli u amlodipin maleatnu so u osnovi jednostavan, sada je otkrivena da poznati postupci za proizvodnju amlodipin maleata mogu dovesti do značajnih količina nusproizvoda predstavljenog formulom (1):

Jedinjenje formule (1), koje će se ovde nazivati "amlodipin aspartat", je nusproizvod povezan samo sa maleatnim solima amlodipina u slučaju kada se dobija Majkelovom adicionom reakcijom amino grupe amlodipina na dvostruku vezu maleinske kiseline.

Sada je otkriveno da proizvodni postupak opisan u gorepomenutim patentima i literaturi mogu da proizvedu beznačajne količine amlodipin aspartata kao nusproizvoda u laboratorijskim uslovima, ali da su vrlo verovatna značajna uvećanja količine nusproizvoda amlodipin aspartata u proizvodnim uslovima, t. na povišenim temperaturama koje su potrebne za potpuno prevođenje i dobijanje amlodipin maleata u dobrom kristalnom obliku.

Prisustvo nusproizvoda u svakoj supstanci koja je namenjena davanju humanom pacijentu kao terapeutskog agensa, uopšte uzevši, nije poželjno. Posledica uklanjanja nusproizvoda i nečistoća može biti uvećanje troškova proizvodnje i smanjen prinos usled gubitka u materijalu pri prečišćavanju. Zato je pogodno dobiti željeni proizvod odmah, uz što manje nusproizvoda i nečistoća.

Predmetni pronalazak je zasnovan na otkriću da se amlodipin maleat može pripremiti tako da bude značajno oslobođen prisustva amlodipin aspartata, pažljivim izborom uslova reakcije. Naime, otkriveno je da pH vrednost reakcione smeše u toku formiranja amlodipin maleata treba neizostavno da bude kisela. Time se formira glavni aspekt pronalaska kao proces proizvodnje amlodipin maleatne soli koja je značajno oslobođena prisustva amlodipin aspartata obuhvata reakciju amlodipina sa maleinskom kiselinom, pri čemu je sredina za reakciju obavezno kisela.

Shodno tome, prvi način primene predmetnog pronalaska obuhvata dodavanje početnog materijala koji sadrži amlodipin (u daljem tekstu "izvor amlodipina") rastvoru maleinske kiseline na takav način da maleinska kiselina može biti u višku u odnosu na amlodipin u reakcionoj smeši; tj., dodavanjem amlodipinske baze molskom ekvivalentu ili višku maleinske kiseline, a poželjno je njenom višku. Neizreagovana maleinska kiselina koja je prisutna u toku dodavanja izvora amlodipina obezbeđuje kiselu pH sredinu za reakcionu smešu u toku formiranja soli. Poželjno je da se slobodna baza amlodipina ili druga amlodipinska so dobijena adicijom kiseline dodaje u rastvor ili suspenziju maleinske kiseline u pogodnom rastvaraču tako da se dobija rastvor gde je količina maleinske kiseline najmanje 1,01 puta veća od molske količine amlodipina, poželjno je najmanje 1,05 puta veća od molske količine amlodipina. Nakon dodavanje, amlodipin maleat se izdvaja u čvrstom obliku. U ovom procesu, amlodipinski reagens se koristi u čvrstom obliku ili u rastvoru ili suspenziji, a može se dodavati kontinualno ili u porcijama. Pogodni minimalni višak maleinske kiseline je oko 1 molski procenat ili više, tj. oko 1,01 molskih ekvivalenata, veoma povoljna količina je oko 5 molskih procenata, a može biti i značajno viši, npr. do 50 ili 100 molskih procenata, tj. 2 molska ekvivalenta. Upotreba viška maleinske kiseline je pogodnost za industrijsku proizvodnju, gde je stvarnu količinu dodatog amlodipina u nekim slučajevima teško odrediti.

Izvor amlodipina može biti stavljen sa maleinskom kiselinom u rastvarač uz pH regulaciju, pri čemu se pH vrednost održava ispod vrednosti 7, poželjno je ispod 6,5, a u tipičnom slučaju u opsegu između 4,5 i 6,5, opciono uz dodavanje maleinske kiseline u porcijama ili kontinualno. Na pH vrednostima nižim od 4,5, formiranje amlodipin aspartata je takođe dovoljno sprečeno, ali se drugi nusproizvodi mogu ponekad formirati. Uopšte uzevši, najpogodnije je, čak i uz kontrolisanje pH, da se dodaje izvor amlodipina maleinskoj kiselini kao u prvom načinu primene, ali ovo nije neophodno, strogo govoreći. Nakon dodavanja, amlodipin maleat se izdvaja u čvrstom obliku.

Ovaj proces kontrolisanja pH je takođe koristan u slučaju kada je izvor amlodipina neprečišćen materijal, pošto je stvarni sadržaj amlodipina u njemu u normalnom slučaju samo približno određen, odnosno, izvor amlodipina može sadržavati nečistoće ili nusproizvode bazne prirode, koji takođe mogu reagovati sa maleinskom kiselinom. Na primer, sirovi amlodipin dobijen iz deprotekcije ftalimido-amlodipina viškom metilamina može sadržati tragove metilamina, čiju količinu je teško odrediti. Stoga, pH reakcione smeše se prati u toku dodavanja ili tretiranja rastvora maleinske kiseline, ili suspenzije, izvorom amlodipina i podešava dodavanjem kiseline, poželjno je maleinske kiseline, prema potrebi održavanja pH ispod vrednosti od 7, kao što je gore opisano.

Alternativno, pH se može održavati u kiseloj oblasti korišćenjem neke druge amlodipinske soli nastale adicijom kiseline, koja nije maleat. Neophodni kiseli pH se podešava oslobađanjem odgovarajuće kiseline iz takvih soli u toku dobijanja maleata, kao što je ilustrovano reakcijom: Amlodipin .HX + maleinska kiselina > amlodipin maleat + HX,

gde je X anjon odgovarajuće kiseline.

Kako ova reakcija teče obavezno u ravnotežnom stanju, treba upotrebiti amlodipinske soli koje su rastvornije u reakcionoj sredini nego u amlodipin maleatu. Kako se amlodipin maleat izdvaja iz rastvora, ravnoteža se stalno pomera prema formiranju sledećeg amlodipin maleata. Pogodne soli su npr. amlodipin hidrohlorid, metan sulfonat ili benzensulfonat. Uopšte uzevši, može se upotrebiti bilo koja pogodna so koja je rastvorljivija u rastvaraču u reakciji nego u amlodipin maleatu.

U procesima pronalaska, razni izvori amlodipina se mogu koristiti za reakciju sa maleinskom kiselinom. Na primer, može se koristiti reakciona smeša dobijena nakon poslednjeg koraka amlodipinske sinteze. Takvi procesi su poznati iz prethodnog stanja tehnike, a njihovi poslednji koraci obično obuhvataju deprotekciju grupe koja čini zaštitu amino grupe u amlodipinskom prekursoru, kao što je naznačeno u sledećoj šemi:

U ovoj šemi, N-Prot predstavlja supstituent ili grupu koja štiti ili maskira amino grupu; ona može da sadrži benzilamino ili ftalimido grupu (EP 89 167), azido grupu (EP 89 167), tritilamino grupu (EP 599220), heksametilentetramino grupu (EP 902016), itd. Druga korisna šema sinteze za dobijanje amlodipina ili njegovih soli sa dobrim prinosima i čistoćom preko ftalimidoamlodipinskim intermedijerom je opisana u suvlasničkoj privremenoj prijavi sa serijskim brojem 60/258,613, podnetoj dana 29. decembra 2000. godine, čiji se celokupni sadržaj ovde uključuje pozivanjem na istu,

i u suvlasničkoj prijavi u istovremenom postupku US patenta serijski broj 09/809,351, podnetoj dana 16. marta 2001. godine, naslovljenoj "Proces za dobijanje amlodipina, njegovih derivata i prekursora", čiji se celokupni sadržaj ovde uključuje pozivanjem na istu.

Nakon reakcije deprotekcije, reakciona smeša se može tretirati poznatim metodima tako da se, kao prednost, dobiju rastvor amlodipinske sirovine u pogodnom rastvaraču. Takav rastvor se može koristiti kao izvor amlodipina za dobijanje amlodipin maleata koji je značajno oslobođen prisustva amlodipin aspartata procesom predmetnog pronalaska. Kao alternativa, može se izolovati u čvrstom stanju amlodipinska slobodna baza dobijena amlodipinskom sintezom, npr. procesom koji je naznačen u Int. J. Pharm. 133, 72 (1996), a slobodna baza se može dodavati u sirovom ili prečišćenom obliku. Prema drugoj alternativi, amlodipinska slobodna baza (sa ili bez njene izolacije) takođe se može prevesti u neku drugu so koja nije maleat, pre dovođenja u kontakt sa maleinskom kiselinom. Izvor amlodipina može biti u rastvorenom obliku u rastvaraču, čvrstoj supstanci ili suspenziji.

Kao što je gore istaknuto, zajednički ključni aspekt bilo kog procesa našeg pronalaska je da je izvor amlodipina doveden u kontakt sa maleinskom kiselinom u kiseloj sredini. Uopšte uzevši, pH vrednost reakcione smeše ne treba da pređe vrednost od oko 6,5 u toku reakcije formiranja soli.

Razni rastvarači ili sistemi rastvarača mogu biti pogodni za primenu u procesu našeg pronalaska. Željeni rastvarači su oni u kojima su početni materijali dovoljno rastvorni i u kojima je proizvedeni amlodipin maleat slabo rastvoran. Takvi rastvarači obuhvataju vodu, alkohol kao što je metanol, etanol ili izopropanol, estar kao što je etil acetat, keton kao što je aceton, nitril kao što je acetonitril, etar kao što je dioksan ili tetrahidrofuran, ugljeni hidrat kao što je toluen ili njihove smeše. Prednost predmetnog pronalaska je u tome što neki rastvarači koji nisu bili pogodni za upotrebu u prethodnom stanju tehnike, kao što je voda, u predmetnom procesu mogu biti korišćeni bez teškoća.

Temperatura za vreme dovođenja u kontakt izvora amlodipina sa maleinskom kiselinom može da varira od sobne temperature do tačke ključanja rastvarača ili sistema rastvarača, a može da varira i u toku reakcije. Željene temperature su one iznad 40°C, pošto amlodipin maleat kristalizuje iz vrućeg rastvora u obliku dobrih odnosno velikih kristala. Ako se radi na sobnoj temperaturi, amlodipin maleat se taloži u obliku malih kristala koje je često teško filtrovati i sušiti. Međutim, formiranje amlodipin aspartata zavisi od temperature. Uočeno je da kada se dodaje maleinska kiselina amlodipinskoj bazi, kao u procesu iz prethodnog stanja tehnike, formiraju se nepoželjne količine amlodipin aspartata na temperaturama iznad oko 40°C. Na primer, dodavanje maleinske kiseline na amlodipinsku bazu u izopropanolu na 80°C može da proizvede amlodipin maleat zagađen sa oko 0,7% aspartata. Međutim, kao što je u saglasju sa željenim aspektima pronalaska, gde se amlodipin dodaje maleinskoj kiselini, više temperature se mogu upotrebiti bez teškoća. Ovo je posebno prednost u slučaju kad je temperatura reakcije iznad 40°C, tj. ako se koristi rastvarač koji zahteva više temperature za prevođenje amlodipin ili maleinsku kiselinu u rastvor ili ako reakcionu smešu treba koncentrisati isparavanjem. Na primer, dodavanje amlodipinske baze do 5% molskog viška maleinske kiseline u vruć izopopropanol dalo je amlodipin maleat sa samo 0,03% aspartata.

Važnost obavezne kisele sredine, posebno prisustvo viška maleinske kiseline, u vezi sa minimizovanjem brzine formiranja amlodipin aspartata može se manifestovati i u procesima prečišćavanja amlodipin maleata od drugih nečistoća kristalizacijom ili taloženjem. Povišene temperature koje su neophodne za rastvaranje amlodipin maleata u rastvaraču za kristalizaciju ili taloženje takođe mogu da doprinesu formiranju amlodipin aspartata. Kako je rastvorljivost amlodipin aspartata slična u svim rastvaračima za kristalizaciju, uobičajene tehnike kristalizacije ne dopuštaju izdvajanje amlodipin maleata iz istih i time, ironijom, kristalizacija dosta "onečiišćava" proizvod. Ako je , međutim, prisutan višak maleinske kiseline u sistemu za kristalizaciju, formiranje amlodipin asparatata je minimizovano. Time se dalji aspekt predmetnog pronalaska dovodi u vezu sa procesom izdvajanja amlodipin maleata u čvrstom obliku iz rastvora taloženjem ili kristalizacijom, koji je karakterisan time da je prisutan višak slobodne maleinske kiseline u količini od 1% do 100% molskog viška, poželjno u količini od oko 5% molskog viška.

Taloženje ili kristalizacija amlodipin maleata iz rastvora koji sadrži višak maleinske kiseline može se na taj način koristiti kao korak prečišćavanja. Drugi aspekt predmetnog pronalaska obuhvata formiranje prečišćene amlodipinske slobodne baze ili njenih soli prevođenjem istaloženog ili kristalizovanog amlodipin maleata. Posebno, kada je amlodipin maleat istaložen ili kristalizovan iz rastvora koji sadrži višak maleinske kiseline, on se može prevesti u drugu amlodipinsku so dobre čistoće. Prevođenje se može izvesti direktno ili tretiranjem amlodipin maleata u rastvoru pogodnom kiselinom. Alternativno, prevođenje može da uključi i tretiranje amlodipin maleata u rastvoru bazom, bilo organskom ili neorganskom, tako da se formira amlodipinska slobodna baza, za čime sledi tretiranje slobodne baze, sa ili bez njene izolacije, željenom kiselinom tako da se formira nameravana amlodipinska so. Nova so može da se istaloži ili ukloni iz rastvarača na neki drugi način. Zbog čistoće istaloženog ili kristalizovanog amlodipin maleata, on, zajedno sa prevedenim oblicima soli i opcionom slobodnom bazom, može biti proizveden sa farmaceutski prihvatljivim kvalitetom, u suštini bez dodatnog prečišćavanja. Primeri soli koje se mogu pripremiti ovim procesom obuhvataju amlodipin benzen sulfonat (bezilat) i amlodipin hidrohlorid.

U uobičajenim rastvaračima koji su pogodni za kristalizaciju amlodipin maleata kao što je voda, metanol, etanol, izopropanol, aceton, acetonitril, etil acetat, toluen i njihove smeše, neophodni višak maleinske kiseline treba da bude najmanje 1 molski procenat, do 100 molskih procenata, pogodno je između 5 i 25 molskih procenata. Ispravna količina maleinske kiseline koja je korisna u industrijskom procesu može se odrediti u svakom posebnom slučaju običnim setom eksperimenata, pri čemu se u obzir uzima niz rastvarača, koncentracija i temperatura, a kao kriterijum ocene prinos i čistoća.

Amlodipin maleat koji je "značajno oslobođen prisustva" amlodipin aspartata znači da taj amlodipin maleat sadrži manje od 1% težinskog, poželjno je manje od 0,5% težinskih, još poželjnije manje od 0,2% težinskih, a najpoželjnije manje od 0,1% težinski amlodipin aspartata. Amlodipin maleat koji je značajno oslobođen prisustva amlodipin aspartata može se koristiti u terapiji kao farmaceutski prihvatljiva so amlodipina. Shodno tome, amlodipin maleat koji je značajno oslobođen prisustva amlodipin aspartata predstavlja još jedan aspekt predmetnog pronalaska.

Molekul amlodipina ima hiralni centar na 1,4-dihidropiridinskom prstenu i postoji u dva optički aktivna oblika. Ovi oblici mogu biti razdvojeni kristalizacijom ili hromatografijom, opciono u obliku soli, na primer, soli sa optički aktivnom bazom ili kiselinom, i može shodno tome biti prevedeno u pojedine izomere amlodipin maleata našeg pronalaska gore opisanim procesima. Pojedinačni izomeri amlodipina ili njihove smeše se mogu koristiti u predmetnom pronalasku. U korespondenciji sa tim, pojedinačni ili mešani izomeri amlodipin maleata značajno oslobođenog prisustva amlodipin aspartata takođe spadaju u opseg ovog pronalaska.

Amlodipin maleat koji je značajno oslobođen prisustva amlodipin aspartata može da se koristi kao blokator kanala kalcijuma i na taj način da se koristi za lečenje bilo koje srčane smetnje za koje bi bilo korisno davanje blokatora kanala kalcijuma. U posebnom slučaju, amlodipin maleat značajno oslobođen prisustva amlodipin aspartata može se koristiti za lečenje ili prevenciju hipertenzije ili angine davanjem efektivne količine pacijentu kome je to potrebno. Specifičan oblik angine nije posebno ograničen i specifično uključuje hroničnu stabilnu anginu pektoris i vazospastičnu anginu (Princmetalova angina). Ovo jedinjenje može da se daje na bilo koji pogodan način, uključujući oralno i parenteralno. "Pacijenti" kojima je namenjeno lečenje uključuju ljude i životinje, posebno ljude i sisare.

Ovo jedinjenje se obično daje kao deo farmaceutskog sastava. Shodno tome, dalji aspekt ovog pronalaska je farmaceutski sastav za lečenje ili prevenciju hipertenzije ili angine, što obuhvata efektivnu količinu amlodipin maleata značajno oslobođenog prisustva amlodipin aspartata i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta. Ekscipijenti uključuju bilo koji inertni ili neaktivni materijal koji se koristi u pravljenju oblika farmaceutske doze. Na primer, ekscipijenti za tablete uključuju, ali nisu ograničeni na, kalcijum fosfat, celulozu, škrob ili laktozu. Kapsule kao što su one napravljene od želatina, mogu da sadrže ili nose amlodipin maleat sam ili u smeši sa ostalim ekscipijentima. Tečni oblici za doziranje su takođe uključeni, kao što su tečnosti za oralno uzimanje u obliku vodica ili suspenzija, kao i rastvori koji se mogu davati injekcijom. Farmaceutski sastav može biti formulisan za transdermalno davanje u obliku peča (prilepka). Svi gore opisani farmaceutski sastavi mogu opciono da sadrže jedan ili više od svakog od sledećih ekscipijenata: nosače, razblaživače, sredstva za bojenje, sredstva za ukus, lubrikante, agense za rastvaranje, dizintegrante, vezivna sredstva i konzervanse.

Farmaceutski sastav se normalno obezbeđuje u jediničnoj dozi. Jedinična doza se u tipičnom slučaju daje jednom ili dva puta na dan, još tipičnije jednom dnevno. U slučaju transdermalnog peča, jedinična doza (jedan peč) se u opštem slučaju nanosi najmanje jednom mesečno, još uobičajenije najmanje jednom na dve sedmice, a tipično jednom sedmično. Efektivna količina amlodipin maleata koji je značajno oslobođen prisustva amlodipin aspartata u jediničnoj dozi za lečenje ili prevenciju hipertenzije ili angine se generalno kreće u opsegu od 1 do 100 mg, tipično 1 do 50 mg, još tipičnije 1 do 20 mg. U čvrstom obliku doze za oralnu primenu (tablete, kapsule, itd.), farmaceutski sastav tipično sadrži oko 1, 2,5; 5,0 ili 10 mg amlodipin maleata. Radi jednostavnosti, sve količine se odnose na odgovarajuću količinu amlodipinske slobodne baze koja se obezbeđuje za sastav. Uobičajena humana oralna doza amlodipina i za hipertenziju i anginu je 5 mg jedanput dnevno, sa maksimalnom dozom od 10 mg jednom dnevno.

Sitnije, osetljivije ili starije osobe ili pacijenti sa hepatitnom insuficijencijom mogu da započnu sa 2,5 mg jedanput dnevno, a ova doza se može upotrebiti kada se amlodipin dodaje drugim antihipertenzijskim terapijama. Specifični primeri farmaceutskih sastava uključuju one koji su opisani u EP 244944, gde je amlodipin maleat prema predmetnom pronalasku upotrebljen kao aktivni sastojak.

Željeni farmaceutski sastavi imaju pH vrednost u okviru opsega od oko 5,5 do 7,0, mereno u 20% težinskih vodene suspenzije kao što je opisano sa više detalja u suvlasničkoj istovremenoj prijavi US patenta serijski broj 09/809,346, podnetoj dana 16. marta 2001. godine, pod naslovom "Farmaceutski sastavi koji sadrže amlodipin maleat", čiji se celokupni sadržaj ovde uključuje pozivanjem na istu. Ovi sastavi generalno obezbeđuju dobru ili poboljšanu stabilnost.

Svi gore opisani farmaceutski sastavi mogu se spraviti poznatim metodima i tehnikama. Na primer, tablete mogu biti napravljene suvim granuliranjem/direktnom kompresijom ili klasičnim metodom mokrog granuliranja. U tipičnom slučaju, tablete se prave mešanjem, ispunjavanjem i sabijanjem u tablete. Korak mešanja može da obuhvata mokro granuliranje ili suvo granuliranje. Slično tome, kapsule se mogu napraviti mešanjem sastojaka i ispunjavanjem kapsule.

Gornji sastavi su takođe korisni u ublažavanju simptoma srčanih smetnji, poboljšanjem ventrikularne funkcije leve sistole i povećavanjem kapaciteta opterećenja kod pacijenata sa ishemičkim LVD i srčanom smetnjom bez trenutne angine.

Sastavi amlodipin maleata ovog pronalaska mogu biti korišćeni i u medicinskim primenama u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim odnosno antianginalnim agensima, na primer sa ACE-inhibitorima kao što je benazepril. Ova kombinacija se može ostvariti u obliku jedinstvenog kombinovanog preparata, npr. kapsule koja sadrži amlodipin maleat i benazepril hidrohlorid, ili odvojenim davanjem lekova koji sadrže gornje agense. Slično tome, amlodipin maleat se može kombinovati sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, posebno statinima kao što su lovastin, simvastatin, atorvastatin, itd.

Shodno tome, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje metod za lečenje odnosno prevenciju bilo koju ili više angina, hipertenzija i srčanih smetnji davanjem farmaceutskog sastava prema pronalasku koji sadrži efektivnu odnosno profilaktičku količinu amlodipin maleata pacijentu kojem je potrebna.

U pripremi amlodipin maleata kao aktivnog sastojka ili u farmaceutskom sastavu, može biti od koristi da se uradi esej na prisustvo odnosno odredi količina amlodipin aspartata, da bi se bilo sigurno da su aktivni oblici ili komponente dovoljno dobro oslobođene prisustva aspartatne nečistoće. Ovo je korisno u proveri, na primer, efektivnosti uslova kristalizacije koji su odabrani za dobijanje amlodipin maleata koji je značajno oslobođen prisustva amlodipin aspartata prema predmetnom pronalasku. Određivanje amlodipin aspartata, kao i način dobijanja amlodipin aspartata kao sastava za referentni standard ili referentni marker, opisano je detaljnije u suvlasničkoj prijavi US patenta pod serijskim brojem 09/809,347, koja je podneta dana 16. marta 2001. godine, pod naslovom "Referentni standardi za određivanje čistoće ili stabilnosti amlodipin maleata i njegovih procesa", čiji se celokupni sadržaj ovde uključuje pozivanjem na istu.

Primeri

Primer 1. Amlodipin maleat iz sirovog amlodipina

Korak 1. Dekompozicija ftalimidoamlodipina

Reaktor Al se napuni sa 64 I 40% vodenog rastvora metilamina i 8,0 kg ftalimidoamlodipina u toku mešanja. Suspenzija se meša na 40 - 45°C u toku 8 časova. Zatim se 120 L toluena dodaje i smeša meša 30 minuta. Zatim se smeša pusti da stoji radi razdvajanja slojeva, vodeni sloj se odvoji i odbaci. Toluenski sloj se ispere sa 40 L vode. Toluenski rastvor se koncentruje u rotacionom evaporatoru na 60°C do pojave prvog taloga (pri zapremini približno 12 litara). Ostatak se sipa u sud, a evaporator ispere sa 4 L etanola, koji se kombinuje sa toluenskim rastvorom. Sadržaj amlodipina u rastvoru se određuje titracijom. Rezultat: 6,13 kg.

Korak 2. Obrazovanje amlodipin maleata

1,83 kg maleinske kiseline se rastvori u 70 L etanola na 50 - 55°C u reaktoru A2. Rastvor se filtruje kroz filter pod pritiskom u čist reaktor Al. Reaktor A2 i filter se isperu sa 7 L etanola. Temperatura kombinovanog rastvora se podesi na 50 - 55°C.

Rastvor 6,13 kg amlodipinske slobodne baze iz prethodnog koraka se postavi u reaktor A2, gde se doda 66 L etanola. Rastvor se zatim sipa iz reaktora A2 kroz filter pod pritiskom (pomoću azota) u izmešani rastvor u reaktoru Al. Reaktor i filter se isperu sa 7 L etanola. Temperatura u Al se spontano penje na 65°C (nije potrebno hlađenje). Smeša se zatim meša i polako hladi do 15 - 20°C. Istaloženi čvrsti proizvod se odfiltruje filtrom, ispere na filtru sa 2x4 L etanola i osuši na temperaturi od najviše 40°C.

Prinos: 5,85 kg amlodipin maleata

Čistoća (HPLC): <0,05% aspartata.

Veličina čestica: 80 - 100 pm u prošeku.

Uporedni proces

5 kg vlažne amlodipinske slobodne baze se upotrebi za

pravljenje suspenzije u 17,5 L izopropanola. Suspenzija se greje do 65°C i dobija bistar rastvor. Dodaje se 1,17 kg maleinske kiseline u porcijama. Temperatura poraste do 70°C i ponovo se dobija bistar rastvor. Dodaju se kristali za zasejavanje i započne kristalizacija, čime se temperatura povisi do 72,5°C. Smeša se hladi do 30°C u toku 1,5 časova i dalje do 2°C u toku jednog časa. Kristali se

odfiltruju i isperu sa 3 x 5,8 L izopropanola i suše u vakuumskoj peći na 40°C u toku 2 dana.

Prinos: 4960 g

Čistoća: 0,63% amlodipin aspartata

Primer 2

0,58 g maleinske kiseline se rastvori u 25 mL vode i zagreje do približno 60°C. Ovom rastvoru se dodaje 2,0 g amlodipina u porcijama. Rastvor postaje blago žut u toku dodavanja, a zatim kada je dodavanje završeno, čvrsta supstanca počinje da se taloži iz smeše. Smeša se sporo hladi do sobne temperature, a čvrsti talog se odfiltruje. Nakon ispiranja čvrste supstance sa 5 mL vode, ona se suši u vakuumskoj peći na 50°C u toku 24 časa, nakon čega ostaje 2,4 g (93%) bele čvrste supstance.

HPLC: sadržaj aspartata 0,01%.

NMR: odgovara amlodipin maleatu.

Uporedni proces:

2 g amlodipina se suspenduje u 25 mL vode i zagreje do oko 60°C. Ovoj suspenziji se dodaje 0,58 maleinske kiseline u porcijama. Suspenzija postaje bistra (blago žuta) i čvrsta supstanca počinje da se taloži. Smeša se polako hladi do sobne temperature i talog se odfiltruje. Talog se ispere sa 5 mL vode i suši u vakuumskoj peći na 50°C u toku 24 časova, nakon čega ostaje 2,4 g (93%) bele čvrste supstance.

HPLC: sadržaj aspartata 0,2%.

NMR: amlodipin maleat + oko 10% amlodipinske slobodne baze.

Primer 3

Amlodipin maleat iz amlodipin hidrohlorida

lg amlodipin hidrohlorida se rastvori u 20 mL vode. Ovom rastvoru se dodaje 0,26 g maleinske kiseline i smeša se meša dok se sve ne rastvori. Nakon nekoliko minuta čvrsta supstanca se taloži i smeša meša na sobnoj temperaturi u toku jednog časa. Čvrsta supstanca se odfiltruje preko papirnog filtra i ispere sa 2 x 5 mL vode. Nakon sušenja u vakuumskoj peći, dobija se 0,72 g (61%) proizvoda u čvrstom obliku.

Sadržaj aspartata (HPLC): 0,01%.

Primer 4

Amlodipin maleat iz amlodipin mezilata

1 g amlodipin mezilata se rastvori u 42 mL vode. Ovom rastvoru se doda 0,23 g maleinske kiseline i smeša se meša dok se ne postigne bistar rastvor. Nakon nekoliko minuta čvrsta supstanca se taloži i smeša meša na sobnoj temperaturi u toku jednog časa. Čvrsta supstanca se odfiltruje preko papirnog filtra i ispere sa 2 x 5 mL vode. Nakon sušenja u vakuumskoj peći, dobija se 0,73 g (70%) proizvoda u čvrstom obliku bele boje.

Sadržaj aspartata (HPLC): 0,01%.

Primer 5

Kristalizacija amlodipin maleata

5 g amlodipin maleata se rastvara u smeši 60 mL etanola i 0,055 g maleinske kiselina pri refluksu. Ovaj rastvor se hladi u frižideru do 5 - 10°C i talog se odfiltruje i suši.

Prinos: 4,5 g

HPLC (IN): 0,046% aspartata.

Referentni primer

Priprema amlodipin aspartata kao referentnog standarda

16 g amlodipina i 12 g amlodipin maleata se tope u bocu od 300 mL. Rastopljena supstanca se hladi do sobne temperature i rastvara u 300 mL dihlorometana. Smeša se ekstrahuje sa 300 mL 1 M NaOH rastvora. Organski sloj se odbaci, a vodeni sloj zakiseli sa 55 mL 6 M HCI rastvora. Smeša se zatim ekstrahuje sa 300 mL dihlorometana. Slojevi se razdvoje i organski sloj osuši preko Na2S04. Smeša se upari do suva i dobijena voskasta čvrsta supstanca rekristališe iz etanola. Dobijena lepljiva čvrsta supstanca se suši u vakuumskoj peći na 40°, nakon čega ostaje 4,7 g belog proizvoda.

Prinos: 4,7 g (39%)

Tač. Top.: 178°C - 183°C (dekompozicija)

Kako je pronalazak opisan, prosečnom stručnjaku će biti očigledno da se dalje promene i modifikacije u stvarnoj primeni koncepata i načina primene koji su ovde opisani mogu lako izvesti ili se naučiti u praksi sa pronalaskom, bez udaljavanja od smisla i opsega pronalaska kao što je definisano sledećim zahtevima.

Claims (26)

1. Postupak, koji obuhvata amlodipin koji reaguje ili njegovu so dobijenu adicijom kiseline sa maleinskom kiselinom u kiseloj sredini tako da se obrazuje proizvod amlodipin maleat.

2. Postupak prema zahtevu 1, gde se pomenuti amlodipin ili njegova so dodaju u ekvivalentnu količinu ili u količinu sa molskim viškom maleinske kiseline.

3. Postupak prema zahtevima 1 ili 2, gde pomenuti proizvod amlodipin maleat sadrži manje od 1% težinskih amlodipin aspartata, računato prema količini amlodipin maleata.

4. Postupak prema zahtevu 3, gde pomenuti proizvod amlodipin maleat sadrži manje od 0,2% težinskih amlodipin aspartata, računato prema količini amlodipin maleata.

5. Postupak za proizvodnju soli amlodipin maleata koja je značajno oslobođena prisustva amlodipin aspartata, gde se amlodipin dodaje kontinualno ili u porcijama u rastvor ili suspenziju maleinske kiseline tako da se obrazuje rastvor, u kojem relativni molski odnos maleinske kiseline prema amlodipinu koji se dodaje iznosi najmanje 1,01:1; a amlodipin maleat se u čvrstom obliku izdvaja iz rastvora.

6. Postupak prema zahtevu 5, gde relativni molski odnos maleinske kiseline prema amlodipinu koji se dodaje iznosi najmanje 1,05:1.

7. Proces prema zahtevima 5 ili 6, gde se izvor amlodipina bira iz grupe koja se sastoji od sirovog amlodipina dobijenog nakon sinteze amlodipina, prečišćene slobodne baze amlodipina; i soli amlodipina dobijene adicijom kiseline, koja nije maleat nego neka druga so.

8. Postupak prema zahtevu 7, gde je pomenuti izvor amlodipina u obliku čvrste supstance ili rastvoren u rastvaraču.

9. Postupak za proizvodnju soli amlodipin maleata koja je značajno oslobođena prisustva amlodipin aspartata u kojem se amlodipin dovodi u kontakt, kontinualno ili u porcijama, sa rastvorom ili suspenzijom maleinske kiseline, uz kontrolu pH, tako da se dobija rastvor, pri čemu pH vrednost rastvora ne prelazi 6,5; a amlodipin maleat se u čvrstom obliku izdvaja iz rastvora.

10. Postupak prema zahtevu 9, gde se izvor amlodipina bira iz grupe koja se sastoji od sirovog amlodipina dobijenog nakon sinteze amlodipina; prečišćene slobodne baze amlodipina; i soli amlodipina dobijene adicijom kiseline, koja nije maleat nego neka druga so.

11. Postupak prema bilo kojem od prethodnih zahteva 9 ili 10, gde je pomenuti izvor amlodipina u obliku čvrste supstance ili rastvoren u rastvaraču.

12. Postupak prema bilo kojem od prethodnih zahteva, gde je pomenuti izvor amlodipina so amlodipina dobijena adicijom kiseline, koja nije maleat nego neka druga so, u čvrstom obliku ili u suspenziji sa pogodnim rastvaračem.

13. Postupak prema bilo kojem od prethodnih zahteva, gde se pomenuti izvor amlodipina dodaje pomenutom rastvoru ili suspenziji maleinske kiseline.

14. Postupak prečišćavanja, koji obuhvata kristalizaciju ili taloženje amlodipin maleata iz njegovog rastvora, gde pomenuti rastvor sadrži višak maleinske kiseline.

15. Postupak prema zahtevu 14, koji dalje obuhvata prevođenje pomenutog amlodipin maleata u drugu so dobijenu adicijom kiseline.

16. Postupak prema zahtevu 14, gde se pomenuti amlodipin maleat prevodi u amlodipin benzen sulfonat, amlodipin hidrohlorid ili amlodipin metan sulfonat.

17. Postupak prema zahtevu 16, gde pomenuto prevođenje obuhvata tretiranje pomenutog amlodipin maleata bazom tako da se obrazuje slobodna baza amlodipina i tretiranje pomenute slobodne baze amlodipina benzen sulfonskom kiselinom, metan sulfonskom kiselinom ili hlorovodoničnom kiselinom.

18. Amlodipin maleat koji je moguće dobiti prema postupku iz bilo kog od prethodnih zahteva 1 do 14.

19. Amlodipin maleat koji je značajno oslobođen prisustva amlodipin aspartata.

20. Amlodipin maleat prema zahtevu 19, gde je količina amlodipin aspartata manja od 0,2% težinskih.

21. Farmaceutski sastav za lečenje ili prevenciju hipertenzije ili angine koji obuhvata efektivnu količinu amlodipin maleata koji je značajno oslobođen prisustva amlodipin aspartata i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

22. Farmaceutski sastav prema zahtevu 21, gde je pomenuti sastav u obliku jedinične doze koja sadrži 1 do 20 mg pomenutog amlodipin maleata, a količina amlodipin aspartata je manja od 0,2% težinskih.

23. Metod za lečenje hipertenzije, angine ili srčane smetnje, koji obuhvata davanje efektivne količine amlodipin maleata koji je značajno oslobođen prisustva amlodipin aspartata.

24. Amlodipin benzen sulfonat koji je moguće dobiti prema postupku zahteva 15 ili 16.

25. Amlodipin hidrohlorid koji je moguće dobiti prema postupku zahteva 15 ili 16.

26. Upotreba amlodipin maleata koji je značajno oslobođen prisustva amlodipin aspartata za proizvodnju medicinskog preparata za lečenje hipertenzije, angine ili srčane smetnje.