KR20020080485A - 5-치환 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란의단계적 알킬화 - Google Patents

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Abstract

5-치환 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란의 단계적 알킬화를 통해 시탈로프람을 제조하는 방법이 개시된다.

Description

5-치환 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란의 단계적 알킬화 {STEPWISE ALKYLATION OF 5-SUBSTITUTED 1-(4-FLUOROPHENYL)-1,3-DIHYDROISOBENZO FURANS}
시탈로프람은 현재 몇년동안 시중에 나와있는 잘 공지된 항우울제이고 하기의 구조를 가진다.
이것은 선택적으로, 중추 작용 세로토닌(5-히드록시트립타민; 5-HT) 재흡수 저해제며, 따라서 항울제 작용을 가진다. 화합물의 항우울 활성은 예를 들어, J. HyttelProg. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 및 A. GravemActa Psychiatr. Scand.1987, 75, 478-486 과 같은 몇몇의 문헌에 보고되었다. 화합물이 치매와 뇌혈관 장애의 치료에 효과를 나타내는 것이 EP-A-474580에 더욱 개시되어있다.
시탈로프람은 미국특허번호 제4,136,193호 에 대응하는 DE 제2,657,013호에 처음으로 개시되었다. 이 특허 공보는 한가지 방법에 의한 시탈로프람의 제조를 기술하고 시탈로프람의 제조를 위해 사용될 수 있는 또다른 방법을 개략적으로 설명한다.
개시된 방법에 따르면, 대응하는 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴을 축합제로서 메틸술피닐메티드의 존재하에서 3-(N,N-디메틸아미노)프로필-염화물과 반응시켰다. 출발 물질은 제1구리 시안화물과의 반응에 의해서 대응하는 5-브로모 유도체로부터 제조되었다.
국제특허출원번호 WO 98/019511 은 4-(시아노, 알킬옥시카르보닐 또는 알킬아미노카르보닐)-2-히드록시메틸페닐-(4-플루오로페닐)메탄올 화합물이 고리닫힘 되는 시탈로프람의 제조 공정을 개시한다. 발생하는 5-(알킬옥시카르보닐 또는 알킬아미노카르보닐)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란을 대응하는 5-시아노 유도체로 변환시키고, 5-시아노 유도체는 그 후 시탈로프람을 얻기 위해 (3-디메틸아미노)프로필 할로겐화물로 알킬화된다.
현재 놀랍게도, 시탈로프람은 3-디메틸아미노프로필 사슬의 단계식 첨가에 의해서 5-치환 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란이 유도되는 신규의 유망한 방법으로 제조될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 선택적으로, 그리고 5-위치에서의 치환기의 성질에 의존하여, 상기 치환기가 반응 단계에서 적절한 때에 시아노기로 변환된다.
(발명의 개요)
본원발명은 다음의 방법: 화학식 I 의 화합물에 종국에는 시탈로프람내에 3-(N, N-디메틸아미노)-프로프-1-일 치환기를 유도하는 시약을 단계적으로 첨가시키는 것을 포함하는 시탈로프람의 제조 방법으로 이루어진다.
상기식에서, R 은 CN, OH, O-트리플레이트, 할로겐, NHR5(여기서 R5는 수소 및 C1-6알킬카르보닐로부터 선택된다.), CHO, CO2R6, CONHR7(R6-R7은 각각 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.)을 나타내거나, R 은 화학식
의 옥사졸린 또는 티아졸린이고,
상기식에서, U 는 O 또는 S 이고;
R1-R2는 수소 및 C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1및 R2는 함께 C2-5알킬렌 사슬을 형성함으로써 스피로 고리를 형성하고; R3는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고, R4는 수소, C1-6알킬, 카르복시기 또는 그에 대한 전구체기로부터 선택되거나, R3및 R4는 함께 C2-5알킬렌 사슬을 형성함으로써 스피로 고리를 형성한다. 선택적으로, R 이 CN 이 아니라면, R은 반응 단계상 적합한 때에 CN 기로 변환된다.
본원발명의 제1의 양태는 C-1 사슬을 첨가하는 단계를 포함한다.
반응은 다음의 일련의 단계로 이루어지고, 어떤 단계는 함께 수행될 수 있고, 단계의 순서는 당업자에게 알려진 방식에 따라서 변경될 수 있다.
a) C-1 사슬을 첨가하는 단계
b) 단계 c)에 대하여 선택적으로 활성화되거나, NME2또는 그것의 전구체를 동시에 첨가하는 것을 포함하는 C-2 사슬을 첨가하는 단계
c) NMe2또는 그것의 전구체를 첨가하는 단계
d) (선택적으로)산화 수준을 조절하는 단계
e) (선택적으로)R 을 5-시아노기로 변환시키는 단계
f) (선택적으로)NMe2-전구체를 NMe2로 변환시키는 단계.
상기의 바람직한 구체예에서, 다음의 단계를 수행한다.
a) C-1 사슬을 첨가하는 단계
b) C-2 사슬 및 디메틸아미노-치환기를 첨가하는 단계
c) 산화 수준을 조정하는 단계(b와 완팟(one-pot) 공정)
d) (선택적으로)치환기 R 을 5-시아노기로 유도하는 단계
비티히(Wittig) 반응이 당업계에 알려지고, 본원발명에서 Ph3=CH-CH2NMe2와 같은 적합한 구조의 일리드(ylide) 유도체를 포함한다. 이 반응의 생성물은 이중 결합을 함유하고, 이것은 당업계에 알려진 방법으로 환원된다.
본원발명의 다른 구체예에서, 다음의 단계가 수행된다:
a) C-1 을 첨가하는 단계
b) 그리그나르드(Grignard) 반응
c) 제거 및 환원시키는 단계
d) (선택적으로)R 을 5-시아노기로 변환시키는 단계
본 발명의 양태에서, C-1 기의 첨가는 종래의 방법에 이어서, 그리그나르드 반응으로 수행된다. 그리그나르드 반응으로부터의 생성물은 제2급 알코올이고, 생성하는 이중 결합이 제거 및 연속적 환원된다. 이중 결합의 환원은 표준 방법으로 수행된다.
본 발명의 다른 양태는 C-2 사슬의 첨가에 의해 상기와 같이 화학식 I 의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다. 본 발명의 양태는 다음 단계 중 어떤 것은 함께 수행될 수 있는 다음 단계를 포함한다.
a) C-2 사슬을 첨가하는 단계
b) 단계 c 에 대하여 선택적으로 활성화되는 C-1 을 첨가하는 단계
c) NMe2또는 이것의 전구체를 첨가하는 단계
d) 선택적으로 산화 수준을 조절하는 단계
e) (선택적으로)R 을 5-시아노 치환기로 유도하는 단계
본 발명의 바람직한 구체예에서, 다음의 단계가 수행된다:
본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 다음의 단계가 수행된다.
본 발명의 더이상의 구체예에서, 다음 반응이 수행된다.
니트로기의 환원은 당업계에 알려진 방법에 의해서 수행될 수 있다. 바람직한 방법은 Pd/C 의 존재하에서 H2이다.
MCN 은 NaCN, KCN, Zn(CN)2또는 CuCN 과 같은 금속 시안화물이다.
아미노기의 메틸화는 그중에서도 특히, CH3I 또는 포름알데히드의 환원성 아민화에 의해서 수행될 수 있다. 바람직한 환원성 화합물은 NaBH4또는 NaCNBH3이다.
본 발명은 잘 공지된 항우울제 시탈로프람, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I 의 출발물질을 미국특허 번호 제4,136,193호 또는 WO 제98/019511호에 개시된 대로 제조할 수 있다.
화학식 1 의 화합물을 C-1 또는 C-2 시약과 반응시키는 제1의 첨가 단계는 화학식 I 의 화합물을 예를 들어, THF(테트라히드로푸란), DMF(디메틸포름아미드), NMP(N-메틸피롤리돈), 디에틸에테르와 같은 에테르, 또는 디옥살란, 톨루엔, 벤젠, 또는 알칸 및 그들의 혼합물과 같은 비양성자성 유기 용매 중에서 예를 들어, LDA(리튬디이소프로필아민), LiHMDS, NaH, NaHMDKS, 및 NaOMe 와 같은 염기로 처리하고 이어서, C-1 또는 C-2 시약을 첨가함으로써 적절하게 수행된다.
본원에 사용될 때, 'C-1(C-2) 시약'은 화학 반응에서 분자에 C-1(C-2) 단편을 첨가할 수 있는 시약이다.
환원은 당업계에 알려진 방법으로 수행될 수 있다.
R 기를 시아노 치환기로 변환시키는 방법은 다음의 방법 중 어느 하나일 수 있다.
(i) R 은 0-트리플레이트 또는 할로겐이다.
R 이 할로겐 또는 CF3-(CF2)n-SO2- (n 은 0-8 의 정수이다)의 O-트리플레이트인 경우에, 시아노기로의 변환은 팔라듐 촉매 및 Cu+또는 Zn2+의 촉매양의 존재하에서 KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2또는 (R8)4NCN ((R8)4는 동일하거나 상이한 4 개의 기를 나타내고, 수소 및 직쇄 또는 분지상 C1-6알킬로부터 선택된다.)와 같은 시안화물과의 반응, 또는 팔라듐 촉매의 존재하에서 Zn(CN)2와의 반응으로 수행될 수 있다.
시안화물 공급원은 화학량론양 또는 과량으로 사용되고, 바람직하게는 당량 출발물질마다 1-2 당량이 사용된다. (R8)4N+는 편리하게 (Bu)4N+일 수 있다. 시안화물 화합물은 바람직하게는 NaCN 또는 KCN 또는 Zn(CN)2이다.
팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2등과 같은 촉매를 함유하는 어떤 적합한 Pd(0) 또는 Pd(II) 일 수 있다. Pd 촉매는 1-10, 바람직하게는 2-6, 가장 바람직하게는 약 4-5몰% 의 양으로 편리하게 사용된다.
Cu+및 Zn2+의 촉매양 각각은 반응물에 대하여 0.1-5, 바람직하게는 1-3 당량% 와 같은 화학량론양을 의미한다. 편리하게, 약 1/2 당량이 당량 Pd 마다 사용된다. Cu+및 Zn++의 어떤 편리한 공급원도 사용될 수 있다. 바람직하게는 Cu+가 CuI 의 형태로 사용되고, Zn2+가 편리하게 Zn(CN)2염으로 사용된다.
R 이 Br 또는 I 인 경우에, 시아노기로의 변환 역시 촉매없이 Cu(CN) 과의 반응으로 수행될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 반응을 고온에서 수행한다.
본 발명의 다른 양태에서, 반응을 일반식 (R9)4N+, X-의 이온성 액체에서 수행하고, 여기서 R9는 알킬기이거나 2 개의 R9기는 함께 고리를 형성하고, X-는 반대이온이다. 본 발명의 구체예에서, (R9)4N+X-는 다음의 구조를 나타낸다.
다른 특정 양태에서, 반응은 벤젠, 크실렌 또는 메시틸렌과 같은 비극성 용매로, Prolabo 사의 Synthewave 1000TM을 사용하여 마이크로파의 영향하에서 수행된다. 특정 양태에서, 반응은 용매를 첨가함이 없이 수행된다.
온도 범위는 반응형태에 따른다. 촉매가 없다면, 바람직한 온도는 100-200℃의 범위내이다. 그러나, 반응을 마이크로파의 영향하에서 수행하는 경우에, 반응 혼합물의 온도는 300℃ 이상까지 올릴 수 있다. 더욱 바람직한 온도 범위는 120-170℃ 내이다. 가장 바람직한 범위는 130-150℃이다.
촉매가 존재하는 경우에, 바람직한 온도 범위는 0 내지 100℃ 사이이다. 더욱 바람직한 것은 40-90℃ 의 온도 범위이다. 가장 바람직한 온도 범위는 60-90 ℃ 사이이다.
다른 반응 조건, 용매등은 이러한 반응에 대한 종래의 조건이고, 당업자에 의해서 용이하게 결정될 수 있다.
R 이 Cl 또는 Br 인 경우에, 시아노기로의 변환은 니켈 촉매의 존재하에서, 예를 들어, KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2또는 (R8)4NCN ((R8)4는 동일하거나 상이할 수 있는 4 개의 기를 나타내고, 수소 및 직쇄 또는 분지상 C1-6알킬로부터 선택된다.)과 같은 시안화물 공급원과의 반응으로 수행될 수 있다.
니켈 촉매는 Ni(PPh3)3, (n-아릴)-Ni(PPh3)2Cl 등과 같은 촉매로서 작용하는 복합체를 함유하는 어떤 적합한 Ni(0) 또는 Ni(II) 일 수 있다. 니켈 촉매 및 그것의 제조는 WO 96/11906, EP-A-613720 또는 EP-1-384392 에 개시된다.
본 발명의 구체예에서, 반응은 Cu+또는 Zn2+의 촉매양의 존재하에서 수행된다.
특히 바람직한 구체예에서, 시안화 반응전에, 니켈(0) 착체는 과량의 착체 리간드, 바람직하게는 트리페닐포스핀의 존재하에서 아연, 마그네슘 또는 망간과 같은 금속에 의해서 NiCl2또는 NiBr2와 같은 니켈(II) 전구체를 환원시킴으로써 인시튜(in situ)로 제조된다.
Ni-촉매는 0.5-10 의 양, 바람직하게는 2-6, 가장 바람직하게는 약 4-5 몰% 의 양으로 편리하게 사용된다.
Cu+및 Zn2+의 촉매양은, 각각 0.1-5, 바람직하게는 1-3 당량% 와 같은 아화학량론양을 의미한다. Cu+및 Zn2+의 편리한 공급원이 사용될 수 있다. Cu+는 바람직하게는 CuI 의 형태로 사용되고, Zn2+는 Zn(CN)2염으로 편리하게 사용되거나, 아연을 사용하여 니켈(II)화합물의 환원에 의해서 인시튜로 형성된다.
Ni 촉매는Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 1985-1990 의 Sakakibara 등에 의해서 개시된 Ni(0), Pd(0) 또는 Pd(II) 촉매이다. 바람직한 촉매는 Ni(PPh3)3또는 Pd(PPh3)4, 또는 Pd(PPh)2Cl2이다.
반응을Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61,1985-1990 의 Sakakibara 등에 개시된 어떤 편리한 용매내에서 수행할 수 있다. 바람직한 용매는 아세톤니트릴, 에틸아세테이트, THF, DMF 또는 NMP 이다.
R 은 옥사졸린 또는 티아졸린이다.
R 이 화학식
의 옥사졸린이거나 티아졸린인 경우에
U 는 O 또는 S 이고;
R1-R4는 수소 및 C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, R3및 R4는 함께 C2-5알킬렌 사슬을 형성함으로써 스피로 고리를 형성하고; R1은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고, R2는 수소, C1-6알킬, 카르복시기 또는 그에 대한 전구체기로부터 선택되거나, R1및 R2는 함께 C2-5알킬렌 사슬을 형성함으로써 스피로 고리를 형성하고; 시아노기로의 변환은 탈수 또는, 선택적으로 U 가 S 인 경우에는, 티아졸린 고리의 열절단 또는 과산화물 또는 빛과 같은 라디칼 개시자로의 처리에 의해수행될 수 있다.
탈수제는 포스포록시트리클로라이드, 티오닐클로라이드, 포스포르펜타클로라이드, PPA(폴리포스포르산) 및 P4010과 같은 당업계에서 편리하게 사용된 어떤 적합한 탈수제일 수 있다. 반응을 피리딘과 같은 유기염기의 존재하에서 수행한다.
택일적으로, 탈수제는 빌스마이어(Wilsmeier) 시약일 수 있고, 이것은 예를 들어, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디알킬알칸아미드와 같은 3차 아미드와 염소화 시약, 바람직하게는 예를 들어, 포스겐, 옥살일 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포록시클로라이드, 포스포로펜타클로라이드, 트리클로로메틸 클로로포르메이트("디포스겐"이라고도 함), 또는 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트("트리포스겐"이라고도 함)와 같은 산염화물과의 반응으로 형성된 화합물이다. 전통적인 빌스마이어 시약은 클로로메틸렌디메틸이미늄 클로라이드이다. 빌스마이어 시약은 바람직하게는 출발 옥사졸린 또는 티아졸린 유도체 및 3차 아미드를 함유하는 혼합물에 염소화 시약을 첨가함으로써 인시튜 제조된다.
U 가 S 인 경우에, 티아졸린기의 시아노기로의 변환은 열변형으로 이루어지고, 티아졸린의 열분해는 무수물 유기 용매, 더욱 바람직하게는 N, N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 또는 아세토니트릴과 같은 비양성자성 극성 용매에서 수행된다. 2-티아졸일기를 시아노기로 변형시키는 열분해 온도는 60℃ 내지 140 ℃ 내이다. 열분해는 편리하게 적합한 용매, 바람직하게는 아세토니트릴에서 환류에 의해 수행될 수 있다. 열절단은 산소 또는 산화제의 존재하에서 편리하게 수행될 수 있다. 티아졸린기(여기서, U 는 S 이고, R3또는 R4는 카르복시기 또는 카르복시기에 대한 전구체이다.)는 빛 또는 과산화물과 같은 라디칼 개시자에 의한 처리로 시탈로프람으로 변환될 수 있다.
R 은 CHO, CO2R6또는 CONHR7이다.
R 이 CHO 인 경우에, 시아노기로의 변환은 포르밀기를 시약 R10-V-NH2(R10은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, V 는 O, N 또는 S 이다)과의 반응으로 옥심 또는 유사한 기로 변환시키고 이어서, 예를 들어, 티오닐클로라이드, 아세트산 무수물/피리딘, 피리딘/HCl 또는 오염화인과 같은 일반적인 탈수제에 의해서 시아노기로 변환시킴으로써 수행될 수 있다. 바람직한 시약 R10-V-NH2는 히드록실아민과 R10이 알킬 또는 아릴이고, V 는 N 또는 O 인 화합물이다.
R 이 -COOR6인 경우에, 시아노기로의 변환은 대응하는 산염화물, 또는 에스테르 및 아미드에 의해서 수행될 수 있다.
산염화물은 산을 POCl3, PCl5또는 SOCl2자체로 또는 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름아미드의 촉매양을 포함하는 톨루엔과 같은 적합한 용매에서 그것들로 처리하여 편리하게 얻는다. 에스테르는 산(R6는 산의 존재, 바람직하게는 또는 HCl, H2SO4, POCl3, PCl5또는 SOCl2와 같은 무기산 또는 루이스산의 존재하에서 상기에정의된 대로이다.)을 알코올 R6-OH 로 처리하여 얻는다. 택일적으로, 에스테르는 알코올과의 반응에 의해서 산염화물로부터 얻을 수 있다. 그 다음, 에스테르 또는 산염화물은 암모니아 또는 C1-6알킬아민, 바람직하게는 t-부틸 아민과의 아미드화에 의해서 아미드로 변환된다.
아미드로의 변환은 압력 및 열하에서 암모니아 또는 알킬아민과의 에스테르의 반응으로 얻어질 수 있다.
그 다음, 아미드기는 탈수에 의해서 시아노기로 변환된다. 탈수제는 어떤 적합한 탈수제일 수 있고, 최적의 탈수제는 당업자에 의해서 용이하게 결정될 수 있다. 적합한 탈수제의 예는 SOCl2, POCl3및 PCl5, 바람직하게는 SOCl2이다.
특히 바람직한 구체예에서, 카르복실산을 POCl3의 존재하에서 알코올, R6OH, 바람직하게는 에탄올과 반응시켜서 대응하는 에스테르를 얻고, 그 다음 이것을 암모니아와 반응시킴으로써 대응하는 아미드를 얻고, 이것은 차례로 N, N-디메틸포름아미드의 촉매양을 포함하는 톨루엔에서 SOCl2와 반응시킨다.
택일적으로, R 이 -COOH 인 화합물은 클로로술포닐 이소시아네이트와 반응시켜 니트릴을 형성할 수 있고, 또는 PCT/DK0000032 에 개시된대로 탈수제 및 술폰아미드로 처리될 수 있다.
R 은 NHR5이다.
R 이 -NHR5이고, R5가 수소일때, 시아노로의 변환은 바람직하게는 디아졸화에 이어서, CN-와의 반응으로 수행된다. 가장 바람직하게는 NaNO2및 CuCN 및/또는 NaCN 이 사용된다. R5가 C1-6알킬카르보닐인 경우에는, 처음에 가수분해시켜서 R5가 H 인 대응하는 화합물을 얻은 다음 이것을 상기에 개시된 대로 변환시킨다. 가수분해는 산성 또는 염기성 환경에서 수행될 수 있다.
시탈로프람은 유리 염기 또는 그것의 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 사용될 수 있다. 산 부가 염으로서는 유기 또는 무기산으로 형성된 염들이 사용될 수 있다. 이러한 유기염의 예는 8-브로모테오필린과 같은 8-할로테오필린은 물론이고 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스크로브산, 숙신산, 옥살산, 비스메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콘산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠 술폰산 및 테오필린 아세트산을 갖는 것들이다. 이러한 무기염의 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산을 갖는 것들이다.
화합물의 산 부가 염은 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 염기는 아세톤 또는 에탄올과 같은 물 혼합 가능한 용매중에 계산된 양의 산과 반응시키고 이어서 농축 및 냉각에 의해 염을 단리하거나, 또는 에틸에테르, 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 물이 혼합되지 않은 용매에서 과잉의 산과 반응시키고,동시에 염 단리가 일어난다.
본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말 또는 시럽의 형태로 경구적으로, 또는 통상 무균 주사 용액의 형태로 비경구적으로 어떠한 적절한 방법과 어떠한 적절한 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당업계의 종래의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 활성 성분을 통상의 애쥬번트 및/또는 희석제와 혼합하고, 이어서 혼합물을 종래의 정제 기계에서 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 애쥬번트 또는 희석제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토스, 고무 등을 포함한다. 활성 성분과 적합성이라는 조건하에서 어떠한 다른 애쥬번트 또는 첨가제, 착색제, 방향제, 방부제등이 사용될 수 있다.
주사용 용액은 활성 성분과 가능한 첨가제를 주사를 위한 용매, 바람직하게는 무균수의 일부에 용해시키고, 원하는 부피로 용액을 조절하고, 용액을 무균화하고 적절한 앰플 또는 바이알에 채움으로써 제조될 수 있다. 강장제, 방부제, 산화방지제등과 같은 당업계에서 관례적으로 사용되는 어떤 적절한 첨가제가 첨가될 수 있다.
명세서 및 청구항 전반에 걸쳐, 용어 알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2,2-디메틸-1-에틸 및 2-메틸-1-프로필과 같은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 분지상 또는 비분지상 알킬기를 나타낸다.
유사하게, 알켄일 및 알킨일은 각각 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐과 같은 하나의 이중 결합 및 삼중 결합을 포함하는 2 개 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 이러한 기를 말한다.
용어 아릴은 페닐 및 나프틸, 특히 페닐과 같은 단일- 또는 두고리 탄소고리방향족기를 말한다.
용어 아랄킬은 아릴-알킬을 말하고, 여기서 아릴 및 알킬은 상기에 정의된바와 같다.
할로겐은 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미한다.
실시예
1-(4-플루오로페닐)-1-포르밀-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴에 의한 시탈로프람의 합성
1-(4-플로오로페닐)-1-포르밀-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴.
THF(15mL) 내의 1-(4-플로오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴(2.4g, 10mmol)의 용액을 질소 분위기하 -78℃에서 THF(25mL) 내의 LDA(11mmol) 의 용액에 적가하였다. 혼합물을 45분동안 데워 -40℃ 가 되도록 하였다. 신선하게 증류된 메틸 포르메이트(0.75mL, 12mmol)를 이 온도에서 첨가했고, 0℃까지 데우면서 1 시간동안 교반시켰다. 그후 혼합물을 얼음/포화 염화 암모늄 용액에 붓고, Et2O(3×100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 증발시켰다. 잔여물의 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄, EtOAc 4:1)로 생성물(1.3g, 50%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ5.35(2H, s);7.10(2H, t, J=9.0Hz); 7.50(1H, dd, J=5.2 및9.0 Hz); 7,57(1H, s);7.60(1H, d, j=8.0 Hz); 7.70(1H, d, J=8.0 Hz).
1-[3-(에톡시카르보닐)에틸]-1-(4-플로오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보-니트릴.
트리에틸 포스포노아세테이트(5.1mL, 22.8mmol)를 질소 분위기하 -30℃에서 THF(100 mL) 내의 LDA(22.8ml)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 1시간동안 이 온도에서 교반한 다음, THF(50mL) 내의 1-(4-플루오로페닐)-1-포르밀-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴(5.8g, 21.7 mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 2.5 h동안 실온으로 데운 다음, 얼음/H2O 에 부었다. pH 를 아세트산의 첨가로 약 5로 조정했고, Et2O 로 수상을 추출, 건조 및 증발시켰다. 미정제 생성물(8.0 g)을 촉매로서 Pt/C(1.7 g, 5%)를 사용하여 에탄올(150 mL)에서 수소화시켰다. 16 시간 후에, 혼합물을 Celite 를 통해 여과시켰고, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄, EtOAc 5:1)로 오일로서 생성물을 얻었다(4.2 g, 57%). 1H NMR (CDCl3)δ1.20(3H, t, J=7.0Hz); 2.25(2H, m); 2.50(2H, m); 4.05(2H, q, J=7.0Hz); 5.15(1H, d, J=12.7 Hz); 5.19(1H, d, J=12.7Hz); 7.02(2H, t, J=9.0Hz); 7.40(3H,m); 7.50(1H,s); 7.60(1H, d, J=8.0Hz).
1-[3-(N,N-디메틸아미도)에틸]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란-카르보니트릴.
메틸 클로로알루미늄 디메틸아미드(30mL, 20mmol, 톨루엔내의 디메틸암모늄 클로라이드 및 트리메틸 알루미늄으로부터 제조)를 톨루엔(50mL)내의 1-[3-(에톡시카르보닐)에틸]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴(2.6g, 7.7 mmol)의 용액에 첨가했다. 생성되는 혼합물을 19시간동안 50℃에서 교반하고 냉각시켜서, 얼음/H2O 안으로 붓고, Et2O (3×200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고 증발시켜서, 생성물을 오일로서 얻었다(2.6 g, 100%).1H NMR(CDCl3)δ2.26(2H, t, J=8.0 Hz); 2.45(1H, ddd, J=1.8 및 9.9 및 16.0 Hz); 2.59(1H, ddd, J=8.0 및 14.6 및 16.0 Hz); 2.86(1H, s); 2.88(1H, s); 5.15(1H, d, J=13.0Hz););5.20(1H, d, J=13.0Hz);7.02(2H, t, J=8.9Hz); 7.41(1H, d, J=8.0Hz); 7.44(2H, dd, J=5.2 및 8.9 Hz); 7.50(1H, s); 7.58(1H, d, J=8.0Hz).

Claims (18)

  1. 화학식 I 의 화합물과
    (화학식 I)
    시약들을 반응시켜, 이에 의해 3-(N, N-디메틸아미노)프로필 치환기를 단계적으로 첨가시키는 것을 포함하는 시탈로프람의 제조 방법.
    상기식에서 R 은 CN, OH, O-트리플레이트, 할로겐, NHR5(여기서 R5는 수소 또는 C1-6알킬카르보닐이다.), CHO, CO2R6, CONHR7( R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다.)를 나타내고, R 은 화학식
    의 옥사졸린 또는 티아졸린이고,
    상기식에서, U 는 O 또는 S 이고;
    R1-R2는 수소 및 C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1및 R2는 함께 C2-5알킬렌 사슬을 형성함으로써 스피로 고리를 형성하고; R3는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고, R4는 수소, C1-6알킬, 카르복시기 또는 그에 대한 전구체기로부터 선택되거나, R3및 R4는 함께 C2-5알킬렌 사슬을 형성함으로써 스피로 고리를 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 최초에 하나의 탄소기를 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 최초에 2개의 탄소 사슬을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 탄소는 염기의 존재하에서 화학식(I)의 화합물과 DMF 또는 HCO2R' 를 반응시킴으로써 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 탄소는 염기의 존재하에서 화학식(I)의 화합물과 CH2O 를 반응시킴으로써 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 탄소는 염기의 존재하에서 화학식(I)의 화합물과 CO2를 반응시킴으로써 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 카르복실-유도체를 히드록시메틸 유도체로 환원시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항, 제2항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 연속적인 반응은 활성화에 이은 구리 유도체에 의한 알킬화인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 2 개의 탄소 사슬은 염기의 존재하에서 화학식(I)의 화합물과 CH3CN 의 반응에 의해서 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 2 개의 탄소 사슬은 화학식(I) 의 화합물과 아세틸렌의 반응에 의해서 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,연이은 반응은 CH2O 및 HNMe2를 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 3 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물을 염기 및 X 및 Y 가 이탈기인 X(CH2)2Y하에 놓음으로써 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, Y 는 할로겐인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항, 제 3 항, 제 12 항 및 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기의 존재하에서 화합물 III 을 MCN 또는 CH3NO2와 반응시켜서 화학식 IV 의 화합물을 형성시키고, 이어서 환원시킨 다음 CH3I 또는 CH2O 의 환원성 아민화에 의해서 디메틸화시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 환원성 시약은 NaBH4또는 NaCNBH3인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 12 항에 있어서, Mg 를 화학식 III 의 화합물에 첨가하고, 이어서 Me2NCH2O-알킬을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R 기는 CN 기가 아니고 반응의 적합한 단계에서 CN기로 변환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 시탈로프람.
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