HRP20020758A2 - Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans - Google Patents

Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans Download PDF

Info

Publication number
HRP20020758A2
HRP20020758A2 HRP20020758A HRP20020758A2 HR P20020758 A2 HRP20020758 A2 HR P20020758A2 HR P20020758 A HRP20020758 A HR P20020758A HR P20020758 A2 HRP20020758 A2 HR P20020758A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
compound
formula
added
group
alkyl
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Petersen
Haleh Ahmadin
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of HRP20020758A2 publication Critical patent/HRP20020758A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Ovaj se izum odnosi na način priprave dobro poznatog antidepresiva citaloprama, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzo-furankarbonitrila.
Prethodno stanje struke
Citalopram je dobro poznati antidepresiv koji se već nekoliko godina nalazi na tržištu i koji ima sljedeću strukturu:
[image]
To je selektivni, centralno djelujući inhibitor ponovne pohrane serotonina (5-hidroksitriptamin; 5-HT), koji, prema tome ima antidepresivno djelovanje. Antidepresivno djelovanje tog spoja opisano je u nekoliko publikacija, npr. J.Hyttel Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982., 6, 277-295 i A. Gravem Acta Psychiatr.Scand. 1987., 75, 478-486. Pokazalo se da taj spoj ima učinka i u liječenju demencije i cerebrovaskularnih poremećaja, EP-A-474580.
Citalopram je prvi put opisan u DE 2,657,013, što odgovara US 4,136,193. Ta patentna objava opisuje pripravu citaloprama na jedan način i naznačuje daljnji način koji se može koristiti za pripravu citaloprama.
Prema opisanom postupku, na odgovarajući 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitril reagira se s 3-(N,N-dimetilamino)propil-kloridom uz prisutnost metilsulfinilmetida kao kondenzirajućeg agensa. Polazna supstanca pripremljena je iz odgovarajućeg 5-bromo derivata reakcijom s bakrenim cijanidom.
Međunarodna patentna prijava br. WO 98/019511 opisuje postupak izrade citaloprama u kojem je spoj 4-(cijano, alkiloksikarbonil ili alkilaminokarbonil)-2-hidroksimetilfenil-(4-fluorofenil)metanola podvrgnut zatvaranju prstena. Dobiveni 5-(alkiloksikarbonil ili alkilaminokarbonil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzo-furan konvertira se u odgovarajući 5-cijano derivat, a taj se 5-cijano derivat zatim alkilira s (3-dimetilamino)propil halogenidom kako bi se dobio citalopram.
Sada se, neočekivano, otkrilo da se citalopram može proizvoditi na nov, prikladan način u kojem se 5-supstituirani 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran derivira postupnim dodavanjem 3-dimetilaminopropilnog lanca. Opcionalno i ovisno o prirodi supstituenta na položaju 5, rečeni supstituent se u prikladno vrijeme tijekom reakcije konvertira u cijano grupu.
Sažetak izuma
Ovaj izum podrazumijeva sljedeće:
Način priprave citaloprama, uključujući podvrgavanje spoja formule I
[image]
u kojoj R predstavlja CN, OH, troplošni O, halogen, NHR5, pri čemu je R5 odabran iz vodika i C1-6 alkilkarbonila, CHO, CO2R6, CONHR7, pri čemu su R6-R7 svaki neovisno odabrani iz vodika i C1-6 alkila ili je R oksazolin ili tiazoline formule
[image]
u kojoj U predstavlja O ili S;
R1 - R2 su svaki neovisno odabrani iz vodika i C1-6 alkila, ili R1 i R2 zajedno čine C2-5 alkilenski lanac i tako tvore spiro prsten; R3 je odabran iz vodika i C1-6 alkila, R4 je odabran iz vodika, C1-6 alkila, karboksi grupe ili njezinog izvora ili R3 i R4 zajedno čine C2-5 alkilenski lanac i tako tvore spiro prsten;
postepenom dodavanju reagensā koji konačno dovode do 3-(N,N-dimetilamino)-prop-1-il supstituenta u citalopramu. Opcionalno, ako R nije CN, on se u prikladno vrijeme tijekom reakcije konvertira u CN.
Prvi aspekt ovog izuma sastoji se od dodavanja C-1 lanca:
Ta reakcija sadrži sljedeće uzastopne faze, od kojih neke mogu biti provedene istovremeno i kojih se red može promijeniti na načine poznate stručnjacima:
a) dodavanje C-1 lanca
b) dodavanje C-2 lanca, koji se opcionalno aktivira s obzirom na fazu c) ili uključuje istovremeno dodavanje NMe2 ili njegovog izvora
c) dodavanje NMe2 ili njegovog izvora
d) (opcionalno) podešavanje razine oksidacije
e) (opcionalnu) konverziju R-a u 5-cijano grupu
f) (opcionalnu) konverziju izvora NMe2 u NMe2.
U jednoj preferiranoj izvedbi gornjega, poduzimaju se sljedeći koraci:
a) dodavanje C-1 lanca
b) dodavanje C-2 lanca i dimetilamino-supstituenta
c) podešavanje razine oksidacije (postupak u istoj posudi s b))
d) (opcionalna) derivacija supstituenta R u 5-cijano grupu
[image]
Wittigova reakcija poznata je u struci i uključuje derivat ilida prikladne strukture - u ovom izumu radi se o ilidu poput Ph3P=CH-CH2NMe2. Proizvod te reakcije sadrži dvostruku vezu koja se reducira na načine poznate u struci.
U drugoj izvedbi ovog izuma učinjeni su sljedeći koraci:
a) dodavanje C-1
b) Grignardova reakcija
c) Eliminacija i redukcija
d) (opcionalna) konverzija R u 5-cijano grupu
[image]
U ovom aspektu izuma, dodavanje C-1 grupe provodi se na uobičajene načine, nakon čega slijedi Grignardova reakcija. Proizvod Grignardove reakcije je sekundarni alkohol, koji se podvrgava eliminaciji i potom redukciji dobivene dvostruke veze. Redukcija dvostruke veze obavlja se standardne načine.
Drugi aspekt ovog izuma uključuje reakciju spoja formule I kao gore dodavanjem C-2 lanca. Taj aspekt ovog izuma ima sljedeće faze od kojih se neke provode zajedno:
dodavanje C-2 lanca
dodavanje C-1 koji se opcionalno aktivira s obzirom na fazu c)
dodavanje NMe2 ili izvora te grupe
opcionalno podešavanje razine oksidacije
(opcionalna) derivacija R u 5-cijano supstituent.
U jednoj preferiranoj izvedbi ovog izuma provode se sljedeće faze:
[image]
U drugoj preferiranoj izvedbi ovog izuma provode se sljedeće faze:
[image]
U još jednoj izvedbi ovog izuma provode se sljedeće reakcije:
[image]
Redukcija nitro grupe može se provesti na struci poznate načine. Jedan od preferiranih načina je H2 uz prisutnost Pd/C.
MCN predstavlja metalni cijanid poput NaCN, KCN, Zn(CN)2 ili CuCN.
Metilacija amino grupe može se provesti pomoću inter alia CH3I ili reduktivnom aminacijom formaldehida. Preferirani reduktivni spojevi su NaBH4 ili NaCNBH3.
Detaljni opis izuma
Polazna supstanca formule (I) može se pripraviti prema opisu u SAD patentu br. 4.136.193 ili prema opisu u WO 98/019511.
Prva faza dodavanja, u kojoj se na spoj formule I reagira s C-1 ili C-2 reagensom, prikladno se provodi tretiranjem spoja formule (I) s bazom poput na primjer LDA (litijev diizopropilamin), LiHMDS, NaH, NaHMDS i NaOMe u aprotičkom organskom otapalu poput THF (tetrahidrofuran), DMF (dimetilformamid), NMP (N-metilpirolidon), etera poput dietileter ili dioksalana, toluena, benzena ili alkana i njihovih mješavina, a zatim dodavanjem C-1 ili C-2 reagensa.
U ovom tekstu 'C-1 (C-2) reagens' je reagens koji je u kemijskoj reakciji sposoban molekuli dodati C-1 (C-2) fragment.
Redukcije se mogu provesti na struci poznate načine.
Način za konverziju grupe R u cijano supstituent može biti jedan od sljedećih:
(i) R je troplošni O ili halogen
Kad je R halogen ili troplošni O formule CF3-(CF2)n-SO2-, gdje je n cijeli broj u rasponu od 0 do uključivo 8, konverzija u cijano grupu može se provesti reakcijom s izvorom cijanida, na primjer KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 ili (R8)4NCN, pri čemu (R8)4 predstavlja četiri grupe koje mogu biti jednake ili različite, a odabrane su iz vodika i ravnog lanca razgranatog C1-6 alkila, uz prisutnost paladijevog katalizatora i katalitičke količine Cu+ ili Zn2+, ili sa Zn(CN)2 uz prisutnost paladijevog katalizatora.
Izvor cijanida koristi se u stehiometrijskoj količini ili u suvišku, preferirano se koriste 1-2 ekvivalenta po ekvivalentu početne supstance. (R8)4N+ može prikladno biti (Bu)4N+. Spoj cijanida preferirano je NaCN ili KCN ili Zn(CN)2.
Paladijev katalizator može biti bilo koji prikladan katalizator koji sadrži Pd(0) ili Pd(II), poput Pd(PPh3)4, Pd(dba)3, Pd(PPh)2Cl2 itd. Pd katalizator se prikladno rabi u količini od 1-10, preferirano 2-6, najviše preferirano oko 4-5 mol%.
Katalitičke količine Cu+ odnosno Zn2+ znači substehiometrijske količine poput 0,1–5, preferirano 1–3 ekvivalenta % u odnosu na reagense. Prikladno se rabi 1⁄2 ekvivalenta po ekvivalentu Pd. Može se upotrebljavati bilo koji izvor Cu+ ili Zn++. Cu+ se preferirano rabi u obliku CuI, a Zn2+ se preferirano upotrebljava kao sol Zn(CN)2.
Kad R znači Br ili I, konverzija u cijano grupu također se može provesti reakcijom s Cu(CN) bez katalizatora. U preferiranoj izvedbi reakcija se provodi na povišenoj temperaturi.
U drugom aspektu ovog izuma, reakcija se obavlja u ionskoj tekućini opće formule (R9)4N+, X-, pri čemu su R9 alkilne grupe ili dvije od R9 grupa zajedno tvore prsten, a X- je indikator iona. U jednoj izvedbi ovog izuma, (R9)4N+X- predstavlja
[image]
U drugom posebnom aspektu, reakcija se provodi s apolarnim otapalima poput benzena, ksilena ili mesitilena i pod utjecajem mikrovalova pomoću uređaja Synthewave 1000TM proizvođača Prolabo. U posebnom aspektu, reakcija se provodi bez dodavanja otapala.
Temperatura ovisi o vrsti reakcije. Ako nema katalizatora, preferirane se temperature kreću između 100-200°C. Međutim, kad se reakcija provodi pod utjecajem mikrovalova, temperatura u reakcijskoj mješavini može se popeti iznad 300°C. Više preferirana temperatura kreće se između 120-170°C. Najviše preferirana temperatura iznosi 130-150°C.
Ako je prisutan katalizator, preferirana temperatura je između 0 i 100°C. Više preferirane su temperature između 40-90°C. Najviše preferirane temperature kreću se između 60-90°C.
Drugi uvjeti reakcije, otapala itd. su uvjeti uobičajeni za takve reakcije i stručnjak ih može lako odrediti.
Kad R znači Cl ili Br, konverzija u cijano grupu također se može provesti reakcijom s izvorom cijanida, na primjer KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 ili (R8)4N)CN, pri čemu (R8)4 označava četiri grupe koje mogu biti jednake ili različite, a odabrane su iz vodika i ravnog lanca ili razgranatog C1-6 alkila, uz prisutnost nikaljnog katalizatora.
Nikaljni katalizator može biti bilo koji prikladan kompleks koji sadrži Ni(0) ili Ni(II), koji djeluje kao katalizator, poput Ni(PPh3)3, (η-aril)-Ni(PPh3)2Cl itd. Nikaljni katalizatori i njihova priprava opisani su u WO 96/11906, EP-A-613720 ili EP-A-384392.
U jednoj izvedbi ovog izuma reakcija se provodi uz prisutnost katalitičke količine Cu+ ili Zn2+.
U posebno preferiranoj izvedbi, nikalj(0) kompleks pripravlja se in situ prije uvođenja cijanidne grupe redukcijom izvora niklja(II) poput NiCl2 ili NiBr2 pomoću metala poput cinka, magnezija ili mangana uz prisutnost suviška kompleksnih liganda, preferirano trifenilfosfina.
Ni katalizator uobičajeno se rabi u količini od 0,5-10, preferirano 2-6, najviše preferirano oko 4-5 mol%.
Katalitičke količine Cu+ odnosno Zn2+ znači substehiometrijske količine poput 0,1 - 5, preferirano 1 - 3 ekviv.%. Može se upotrebljavati bilo koji izvor Cu+ i Zn2+. Cu+ preferirano se rabi u obliku CuI, a Zn2+ se prikladno rabi kao sol Zn(CN)2 ili se pripravlja in situ redukcijom spojeva niklja(II) pomoću cinka.
Ni katalizatori su Ni(0), Pd(0) ili Pd(II) katalizatori prema opisu u Sakakibara i sur. u Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988., 61, 1985-1990. Preferirani katalizatori su Ni(PPh3)3 ili Pd(PPh3)4 ili Pd(PPh)2Cl2.
Reakcije se mogu provoditi u bilo kojem prikladnom otapalu prema opisu u Sakakibara i sur. u Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988., 61, 1985-1990. Preferirana otapala su acetonitril, etilacetat, THF, DMF ili NMP.
R je oksazolin ili tiazolin.
Kad je R oksazolin ili tiazolin formule
[image]
u kojoj U znači O ili S;
R1 - R4 su svaki neovisno odabrani iz vodika i C1-6 alkila ili R3 i R4 zajedno čine C2-5 alkilenski lanac i tako tvore spiro prsten; R1 je odabran iz vodika i C1-6 alkila, R2 je odabran iz vodika, C1-6 alkila, karboksi grupe ili njezinog izvora ili R1 i R2 zajedno čine C2-5 alkilenski lanac i tako tvore spiro prsten; konverzija u cijano grupu može se provesti dehidracijom ili alternativno, tamo gdje U znači S, termalnim cijepanjem tiazolinskog prstena ili tretiranjem s radikalnim inicijatorom poput peroksida ili sa svjetlom.
Dehidrirajući agens može biti bilo koji prikladan dehidrirajući agens koji se uobičajeno rabi u struci, poput fosforoksitriklorida, tionilklorida, fosforpentaklorida, PPA (polifosforne kiseline) i P4O10. Reakcija se može provesti uz prisutnost organska baze poput piridina.
Alternativno, dehidrirajući agens može biti Vilsmeierov reagens, tj. spoj koji nastaje reakcijom klorinirajućeg agensa, preferirano kiselog klorida, npr. fozgena, oksalil klorida, tionil klorida, fosforoksiklorida, fosforpentaklorida, triklorometil kloroformata, koji je poznat i pod kraticom "difozgen", ili bi(triklorometil)karbonata, koji je poznat i pod kraticom "trifozgen", s tercijarnim amidom poput N,N-dimetilformamida ili N,N-dialkilalkanamida, npr. N,N-dimetilacetamida. Klasični Vilsmeyerov reagens je klorometilendimetiliminij klorid. Vilsmeierov reagens preferirano se pripravlja in situ dodavanjem klorinirajućeg agensa mješavini koja sadrži polazni derivat oksazolina ili tiazolina i tercijarni amid.
Kad U znači S, a konverzija tiazolinske grupe u cijano grupu se provodi termalnom transformacijom, termalno raspadanje tiazolina preferirano se provodi u bezvodnom organskom otapalu, više preferirano u aprotičkom polarnom otapalu poput N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfoksida ili acetonitrila. Temperatura na kojoj termalno raspadanje pretvara 2-tiazolilnu grupu u cijano grupu iznosi između 60°C i 140°C. Termalno raspadanje može se prikladno provesti refluksom u odgovarajućem otapalu, preferirano acetonitrilu. Termalno cijepanje može se prikladno provesti uz prisutnost kisika ili oksidirajućeg agensa. Tiazolinska grupa u kojoj U predstavlja S, a R3 ili R4 je karboksi grupa ili izvor karboksi grupe, može se također konvertirati u citalopram tretiranjem s radikalnim inicijatorom poput svjetla ili peroksidā.
R znači CHO, CO2R6 ili CONHR7
Kad R znači CHO, konverzija u cijano grupu može se provesti konverzijom formilne grupe u oksim ili sličnu grupu reakcijom s reagensom R10-V-NH2, u kojemu je R10 vodik, niži alkil, aril ili heteroaril, a V je O, N ili S, te zatim konverzijom u cijano grupu uobičajenim dehidrirajućim agensom, na primjer tionilkloridom, octenim anhidridom/piridinom, piridinom/HCl ili fosfornim pentakloridom. Preferirani reagensi R10-V-NH2 su hidroksilamin i spojevi u kojima je R10 alkil ili aril, a V je N ili O.
Kad R znači -COOR6, konverzija u cijano grupu može se provesti preko odgovarajućeg kiselog klorida ili estera i amida.
Kiseli se klorid prikladno dobiva tretiranjem kiseline s POCl3, PCl5 ili SOCl2 na suho ili u odgovarajućem otapalu poput toluena ili toluena koji sadrži katalitičku količinu N,N-dimetilformamida. Ester se dobiva tretiranjem kiseline alkoholom
R6OH, pri čemu je R6 prema gornjoj definiciji, uz prisutnost kiseline, preferirano mineralne kiseline ili Lewisove kiseline poput HCl, H2SO4, POCl3, PCl5 ili SOCl2. Alternativno, ester se može dobiti iz kiselog klorida reakcijom s alkoholom. Ester ili kiseli klorid potom se amidacijom s amonijakom ili C1-6 alkilaminom, preferirano t-butil aminom,konvertira u amid.
Konverzija u amid može se postići i reakcijom estera s amonijakom ili alkilaminom pod tlakom i uz grijanje.
Amidna se grupa zatim dehidracijom konvertira u cijano grupu. Dehidrirajući agens može biti bilo koji odgovarajući dehidrirajući agens, a stručnjak može lako odrediti optimalan agens. Primjeri odgovarajućih dehidrirajućih agensa su SOCl2, POCl3 i PCl5, preferirano SOCl2.
U posebno preferiranoj izvedbi, na karboksilnu kiselinu reagira se alkoholom, R6OH, preferirano etanolom, uz prisutnost POCl3, kako bi se dobio odgovarajući ester, na koji se zatim reagira s amonijakom i tako dobiva odgovarajući amid, na koji se potom reagira sa SOCl2 u toluenu koji sadrži katalitičku količinu N,N-dimetilformamida.
Alternativno, na spoj u kojem R znači -COOH može se reagirati s klorosulfonil izocijanatom kako bi se dobio nitril ili ga se može tretirati s dehidrirajućim agensom i sulfonamidom prema opisu u PCT/DK/0000032.
R predstavlja NHR5.
Kad R predstavlja -NHR5, pri čemu je R5 vodik, konverzija u cijano preferirano se provodi diazotacijom nakon koje slijedi reakcija s CN-. Najradije se koriste NaNO2 u CuCN i/ili NaCN. Kad R5 znači C1-6 karbonil, najprije se podvrgava hidrolizi, čime se dobiva odgovarajući spoj u kojem R5 predstavlja H koji se zatim konvertira prema gornjem opisu. Hidroliza se može provesti u kiselom ili lužnatom okolišu.
Citalopram se može koristiti kao slobodna baza ili njezina farmaceutski prihvatljiva kiselinska sol. Kao kiselinske soli mogu se rabiti soli dobivene iz organskih ili anorganskih kiselina. Primjeri takvih organskih soli su one s maleinskom, fumarnom, benzojevom, askorbinskom, jantarnom, oksalnom, bimetilensalicilnom, metansulfonskom, etandisulfonskom, octenom, propionskom, vinskom, salicilnom, limunskom, glukonskom, mliječnom, bademovom, cinamičnom, citrakonskom, asparaginskom, stearinskom, palmitinskom, itakonskom, glikolnom, p-aminobenzojevom, glutaminskom, benzen sulfonskom i teofilinskom octenom kiselinom, kao i s 8-haloteofilinima, na primjer 8-bromoteofilinom. Primjeri takvih anorganskih soli su one sa solnom, hidrobromnom, sumpornom, sulfaminskom, fosfornom i dušičnom kiselinom.
Kiselinske soli spojeva mogu se pripraviti na načine poznate u struci. Na bazu se reagira bilo s izračunatom količinom kiseline u otapalu koje se miješa s vodom, poput acetona ili etanola, nakon čega se koncentracijom i hlađenjem izolira sol, bilo suviškom kiseline u otapalu koje se ne miješa s vodom, poput etiletera, etilacetata ili diklorometana, pri čemu se sol separira sama od sebe.
Farmaceutske smjese prema ovom izumu mogu se primjenjivati na bilo koji prikladan način i u bilo kojem prikladnom obliku, na primjer oralno u obliku tableta, kapsula, prašaka ili sirupa, ili parenteralno u obliku uobičajenih sterilnih otopina za ubrizgavanje.
Farmaceutske formulacije prema ovom izumu mogu se pripraviti na načine uobičajene u struci. Na primjer, tablete se mogu pripraviti miješanjem aktivne tvari s uobičajenim pomoćnim tvarima i/ili razrjeđivačima te potom komprimiranjem mješavine u konvencionalnom stroju za tabletiranje. Primjeri pomoćnih tvari ili razrjeđivača su: škrobno brašno, krumpirovo škrobno brašno, talk, magnezijev stearat, želatina, laktoza, vezivna sredstva i slično. Može se koristiti i bilo koje pomoćno sredstvo ili aditivi, boje, aroma, konzervansi itd. pod uvjetom da su kompatibilni s aktivnim tvarima.
Otopine za ubrizgavanje mogu se pripraviti otapanjem aktivne tvari i eventualnih aditiva u dijelu otapala za ubrizgavanje, preferirano sterilnoj vodi, uz podešavanje otopine na željeni volumen, sterilizaciju otopine i njezino punjenje u odgovarajuće ampule ili bočice. Može se dodati bilo koji aditiv koji struka uobičajeno rabi, poput tonizirajućih agensa, konzervansa, antioksidansa itd.
U svim specifikacijama i patentnim zahtjevima izraz alkil odnosi se na razgranatu ili nerazgranatu alkilnu grupu koja ima jedan do uključivo šest atoma ugljika, poput metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-2-propila, 2,2-dimetil-1-etila i 2-metil-1-propila.
Slično tome, alkenil odnosno alkinil označavaju takve grupe koje imaju od dva do šest atoma ugljika, uključujući jednu dvostruku odnosno trostruku vezu, poput etenila, propenila, butenila, etinila, propinila i butinila.
Izraz aril odnosi se na mono- ili bicikličku karbocikličku aromatsku grupu, poput fenila i naftila, posebno fenila.
Izraz aralkil odnosi se na aril-alkil, pri čemu su aril i alkil prema gornjoj definiciji.
Halogen znači klor, brom ili jod.
Primjer
Sinteza citaloprama preko 1-(4-fluorofenil)-1-formil-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila:
1-(4-Fluorofenil)-1-formil-1,3,-dihidro-5-izobenzofurankarbonitril. Otopina 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila (2,4 g, 10 mmol) u THF (15 mL) dodana je otopini LDA (11 mmol) u THF (25 mL) na -78°C u atmosferi dušika. Mješavina je ostavljena 45 min da se ugrije na -40°C. Na toj je temperaturi dodan svježe destilirani metil format (0,75 mL, 12 mmol), te je nastavljeno jednosatno miješanje do postizanja 0°C. Zatim je mješavina ulivena u ledenu zasićenu otopinu amonijevog klorida i ekstrahirana s Et20 (3 y 100 mL). Organski ekstrakti isprani su matičnim lugom, osušeni i upareni. Silika gel kromatografijom (heptan, EtOAc 4:1) taloga dobiven je naslovni spoj (1,3 g, 50%). 1H NMR (CDCl3) δ 5,35 (2H, s); 7,10 (2H, t, J = 9,0 Hz); 7,50 (1H, dd, J = 5,2 i 9,0 Hz); 7,57 (1H, s); 7,60 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz).
1-[3-(Etoksikarbonil)etil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitril. Trietil fosfonoacetat (5,1 mL, 22,8 mmol) dodan je otopini LDA (22,8 mmol) u THF (100 mL) na -30° u atmosferi dušika. Mješavina je na toj temperaturi miješana 1 sat, zatim je dodana otopina 1-(4-fluorofenil)-1-formil-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila (5,8 g, 21,7 mmol) u THF (50 mL). Mješavina je 2,5 sata ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu, a zatim ulivena u ledenu vodu. Dodavanjem octene kiseline pH je podešen na oko 5 te je vodena faza ekstrahirana s Et2O, osušena i uparena. Sirovi proizvod (8,0 g) je hidrogeniziran u etanolu (150 mL) uz Pt/C (1,7 g, 5%) kao katalizator. Nakon 16 sati mješavina je filtrirana kroz Celit i uparena. Silika gel kromatografija (heptan, EtOAc 5:1) dala je proizvod u obliku ulja (4,2 g, 57%). 1H NMR (CDCl1) δ 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz); 2,25 (2H, m); 2,50 (2H, m); 4,05 (2H, q, J = 7,0 Hz); 5,15 (1H, d, J = 12,7 Hz); 5,19 (1H, d, J = 12,7 Hz); 7,02 (2H, t, J = 9,0 Hz); 7,40 (3H, m); 7,50 (1H, s); 7,60 (1H, d, J = 8,0 Hz).
1-[3-(N,N-Dimetilamido)etil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofuran-karbonitril. Metil kloroaluminijev dimetilamid (30 mL, 20 mmol, pripravljen iz dimetilamonijevog klorida i trimetil aluminija u toluenu) dodan je otopini 1-[3-(etoksikarbonil)etil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila (2,6 g, 7,7 mmol) u toluenu (50 mL). Dobivena je mješavina 19 sati miješana na 50°C, ohlađena, ulivena u ledenu vodu i ekstrahirana s Et2O (3 x 200 mL). Organski ekstrakti osušeni su i upareni te je dobiven proizvod u obliku ulja (2,6 g, 100%). 1H NMR (CDCl3) δ 2,26 (2H, t, J = 8,0 Hz); 2,45 (1H, ddd, J = 1,8 i 9,9 i 16,0 Hz); 2,59 (1H, ddd, J = 8,0 i 14,6 i 16,0 Hz); 2,86 (1H, s), 2,88 (1H, s); 5,15 (1H, d, J = 13,0 Hz); 5,20 (1H, d, J = 13,0 Hz); 7,02 (2H, t, J = 8,9 Hz); 7,41 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,44 (2H, dd, J = 5,2 i 8,9 Hz); 7,50 (1H, s); 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz).

Claims (18)

1. Način za pripravu citaloprama, naznačen time da sadrži reakciju spoja formule (I) [image] u kojoj R predstavlja CH, OH, troplošni O, halogen, NHR5, pri čemu je R5 vodik ili C1-6 alkilkarbonil, CHO, CO2R6, CONHR7, pri čemu su R6 i R7 svaki neovisno vodik ili C1-6 alkil ili je R oksazolin ili tiazolin formule [image] u kojoj U znači O ili S; R1 – R2 su svaki neovisno odabrani iz vodika i C1-6 alkila ili R1 i R2 zajedno čine C2-5 alkilenski lanac i tako tvore spiro prsten; R3 je odabran iz vodika i C1-6 alkila, R4 je odabran iz vodika, C1-6 alkila, karboksi grupe ili njezinog izvora ili R3 i R4 zajedno čine C2-5 alkilenski lanac i tako tvore spiro prsten; s reagensima čime se postiže postupno dodavanje supstituenta 3-(N,N-dimetilamino)propila.
2. Način prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da se najprije dodaje C-1 grupa.
3. Način prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da se najprije dodaje C-2 grupa.
4. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 i 2, naznačen time da se ugljik dodaje reakcijom spoja formule (I) s DMF ili HCO2R' uz prisutnost baze.
5. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 ili 2, naznačen time da se ugljik dodaje reakcijom spoja formule (I) s CH2O uz prisutnost baze.
6. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 i 2, naznačen time da se ugljik dodaje reakcijom spoja formule (I) s CO2 uz prisutnost baze.
7. Način prema patentnom zahtjevu 6, naznačen time da se derivat karboksila reducira u derivat hidroksimetila.
8. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 2, 6 i 7, naznačen time da daljnje reakcije uključuju aktivaciju i potom alkilaciju preko derivata kuprata.
9. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 i 3, naznačen time da se C-2 lanac dodaje reakcijom spoja formule (I) s CH3CN uz prisutnost baze.
10. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 i 3, naznačen time da se C-2 lanac dodaje reakcijom spoja formule (I) s acetilenom.
11. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 9 ili 10, naznačen time da daljnje reakcije uključuju dodavanje CH2O i NHMe2.
12. Način prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time da se reakcija provodi podvrgavanjem spoja formule (I) bazi i X(CH2)2Y, pri čemu su X i Y ostaci. [image]
13. Način prema patentnom zahtjevu 12, naznačen time da je u njemu Y halogen.
14. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 3, 12, 13, naznačen time da se na spoj III reagira s MCN ili CH3NO2 uz prisutnost baze kako bi nastao spoj formule IV, koji se nakon toga reducira i potom metilira s CH3I ili reduktivnom aminacijom CH2O. [image]
15. Način prema patentnom zahtjevu 14, naznačen time da je reducirajući agens NaBH4 ili NaCNBH3.
16. Način prema patentnom zahtjevu 12, naznačen time da se spoju formule III dodaje Mg, a nakon toga Me2NCH2O-alkil.
17. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 - 6, naznačen time da grupa R nije CN grupa i da se konvertira u CN grupu u bilo kojoj prikladnoj fazi reakcije.
18. Citalopram naznačen time da je pripravljen na način prema patentnim zahtjevima 1 - 17.
HRP20020758 2000-03-13 2002-09-18 Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans HRP20020758A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200000403 2000-03-13
DKPA200000414 2000-03-14
PCT/DK2001/000159 WO2001068629A1 (en) 2000-03-13 2001-03-09 Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020758A2 true HRP20020758A2 (en) 2004-12-31

Family

ID=26068792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20020758 HRP20020758A2 (en) 2000-03-13 2002-09-18 Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6864379B2 (hr)
EP (1) EP1265881A1 (hr)
JP (1) JP2003527385A (hr)
KR (1) KR20020080485A (hr)
CN (1) CN1427835A (hr)
AU (1) AU2001239210A1 (hr)
BG (1) BG107046A (hr)
BR (1) BR0109364A (hr)
CA (1) CA2402553A1 (hr)
CZ (1) CZ20023100A3 (hr)
EA (1) EA200200968A1 (hr)
HR (1) HRP20020758A2 (hr)
HU (1) HUP0300273A2 (hr)
IL (1) IL151566A0 (hr)
IS (1) IS6530A (hr)
MX (1) MXPA02008684A (hr)
NO (1) NO20024352L (hr)
NZ (1) NZ521204A (hr)
PL (1) PL357022A1 (hr)
SK (1) SK14522002A3 (hr)
TR (1) TR200202195T2 (hr)
WO (1) WO2001068629A1 (hr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE237604T1 (de) 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
EP1446396A1 (en) * 2001-11-08 2004-08-18 Sepracor, Inc. Methods for treating depression and other cns disorders using enantiomerically enriched desmethyl- and didesmethyl-metabolites of citalopram
US7078541B2 (en) * 2002-02-07 2006-07-18 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derivatives
PE20040991A1 (es) 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
AU2003223105A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-18 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
EP1706394B1 (en) * 2003-11-12 2014-12-17 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Preparation of escitalopram
TWI339651B (en) 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
CA2967430C (en) * 2005-03-10 2018-05-08 Gen-Probe Incorporated Systems and methods to perform assays for detecting or quantifying analytes within samples

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143703A (hr) 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5296507A (en) 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DE19626659A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
PT1015416E (pt) 1997-07-08 2002-03-28 Lundbeck & Co As H Metodo para a producao de citalopram
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
CA2291072C (en) 1997-11-11 2002-08-20 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
HU228576B1 (en) 1998-10-20 2013-04-29 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
AU764161B2 (en) 1998-12-23 2003-08-14 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ATE237604T1 (de) 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
SK287139B6 (sk) 1999-10-25 2010-01-07 H. Lundbeck A/S Spôsob prípravy citalopramu
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
US6310222B1 (en) * 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
WO2001047909A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
UA73336C2 (en) 1999-12-30 2005-07-15 Lundbeck & Co As H A method for the preparation of 5-cyano-phtalid
TR200201783T2 (tr) 2000-01-14 2002-12-23 H. Lundbeck A/S 5-Siyanofatalid hazırlamak için yöntem
IT1317729B1 (it) 2000-01-18 2003-07-15 Norpharma S P A Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide.
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017415C1 (nl) 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
IL151490A0 (en) * 2000-03-13 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
KR20020080476A (ko) * 2000-03-14 2002-10-23 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 시탈로프람의 제조 방법
EP1274699A1 (en) 2000-03-16 2003-01-15 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
AR032455A1 (es) * 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
SK3362002A3 (en) 2000-07-06 2002-08-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
FI20011622A (fi) 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
EA003581B1 (ru) 2000-12-22 2003-06-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения чистого циталопрама
AU3920201A (en) 2000-12-28 2001-07-09 H. Lundbeck A/S Process for the preparation of pure citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02008684A (es) 2003-02-24
TR200202195T2 (tr) 2002-12-23
EP1265881A1 (en) 2002-12-18
CA2402553A1 (en) 2001-09-20
SK14522002A3 (sk) 2003-03-04
BG107046A (en) 2003-05-30
AU2001239210A1 (en) 2001-09-24
CN1427835A (zh) 2003-07-02
BR0109364A (pt) 2002-12-24
US6864379B2 (en) 2005-03-08
WO2001068629A1 (en) 2001-09-20
CZ20023100A3 (cs) 2003-02-12
US20050020670A1 (en) 2005-01-27
IS6530A (is) 2002-08-27
IL151566A0 (en) 2003-04-10
NO20024352D0 (no) 2002-09-12
EA200200968A1 (ru) 2003-02-27
US20030083509A1 (en) 2003-05-01
JP2003527385A (ja) 2003-09-16
PL357022A1 (en) 2004-07-12
KR20020080485A (ko) 2002-10-23
NO20024352L (no) 2002-10-08
HUP0300273A2 (hu) 2003-06-28
NZ521204A (en) 2004-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107584A (bg) Метод за получаване на циталопрам
HRP20020757A2 (en) Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
HRP20020758A2 (en) Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
NL1017417C1 (nl) Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
AU2001258239B2 (en) Method for the preparation of citalopram
HRP20020744A2 (en) Method for the preparation of citalopram
AU2001258239A1 (en) Method for the preparation of citalopram
HRP20020740A2 (en) Method for the preparation of citalopram
NL1017500C1 (nl) Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
HRP20020344A2 (en) Method for the preparation of citalopram
KR100821912B1 (ko) 시탈로프람의 제조 방법
ZA200207024B (en) Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans.

Legal Events

Date Code Title Description
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20040223

Year of fee payment: 4

A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn