HU227473B1

HU227473B1 - Method for preparation of citalopram

Info

Publication number: HU227473B1
Application number: HU0200678A
Authority: HU
Inventors: Hans Petersen
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1999-04-14
Filing date: 1999-04-14
Publication date: 2011-07-28
Also published as: ATE237604T1; NO20015017L; EA200101081A1; WO1999030548A3; IS6091A; TR200102957T2; DK1173431T3; ES2195554T5; US6849749B2; ITMI991580A1; SI1173431T2; CN1142926C; HUP0200678A3; US7030252B2; SI1173431T1; CA2291129C; PL198024B1; AU759716B2; SK14402001A3; DK1173431T4

Description

ELJÁRÁS CITALOPRAM ELŐÁLLÍTÁSÁRA

A találmány tárgya eljárás a jói Ismert antidepresszáns hatóanyag, a cítalöpram vagy kémiai nevén 1“(3-(dlmetilamíno)propH]-1~(4-fluorfenH}-1 ^dihídro-S-ízobenzofuránkarbonitril előállítására.

A citaíoprám tehát jól ismert antidepresszáns hatású hatóanyag, amely néhány éve forgalomban van és az (I) képlettel jellemezhető. Ez a vegyület szelektív, központilag ható szerotonín (5-hldroxítnptamin; 6-HT) újrafeívételt gátló inhibitor, ennek megfelelően antiőepresszáns aktivitásokat mutat. A vegyület antidepresszáns aktivitását számos publikációban ismertették, csupán példaképpen utalunk a következő kettőre: Hyltel, J.: Prog, Neuro-Psychopharmacol A Biok Psychiat, 6, 277-295 (1992); és Gravem, A,: Acta Psyohíatr, Scand., 75, 478-486 (1987). A vegyület továbbá öregkori elmebaj és cerebrovaszkuláris rendellenességek kezelésére Is felhasználható, miként ez bemutatásra kerül az A-474 580 számú európai közrebocsátási iratban.

A citalopramot először a 4 136 193 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásnak megfelelő 2 657 271 számú német szabadalmi leírásban ismertették. Ez a publikáció leírja a citalopram előállítását .3M6Ö4A

RÚG..........I φ X* * * * * *. φ φ φ * * φ

Φ X Φ egy adott módszerrel· továbbá irtai olyan további módszerre is, amellyel a dtaiopram előállítható.

Az említett publikációban Ismertetett eljárás értelmében a megfelelő 1 -(4-fluorfenllM ^-dihldro-Sdzobenzofuránkarbonítriít 3~(M, N~dímetílaml· no)propllklonddal reagáltatják metllszulfinilmetid mint kondenzálőszer je~ enlétéhem A kiindulási vegyületet a megfelelő S-bróm-származékbóí á iítják elő réz(l)cianiddal való reagáltatás útján.

Az em szer értelmében a oitalopram előállítható a (II) képletű vegyületnek egy dehldratálószer jelenlétében végzett clklizálása, majd ezt követően az 5~

-bei reaca:

idból állítják elő két egymást követő Grlgnard-reakcióban, éspedig először 4-fluorfenilmagnéziumklonddal, majd Ν,Ν-dimeillaminopropiímagnéziumkloriddal végrehajtva a Gngnard-reakdőt.

A cifalopram előállítására egy új és meglepő módszert, továbbá egy köztrterméket Ismertettek a 4 650 834 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. E módszer értelmében e (Hl) képletű köztlterméket ovörűzárási reakciónak alá tömény dehidratálás utján a oitalopram előállítása céljából. A (Hl) képletű köztiterméket S-clanoftalidböl állítják elő két egymást követő Grignerd-reakdóban, éspedig é-fluortenHmagnézlumhalogeniddel, majd ezt követően N_s hí-dimetílaminopropiimagnéziumhalegeniddel végrehajtott Grignardbl előállitásl eljárások kerültek Ismertetésre a WO 98/019511, WO 38/019512 és WO 98/019513 számú nemzetközi közrebocsátás! iratokban. Az utóbbi kettőben olyan módszereket Ismertetnek, amelyek során 5-amino-, 5-karboxi- vagy 5~(szek-aminokarbonil)halídot kát egyö Gdgnard-reakcíőnak vetnek alá, ezután gyürözárást hajtanak

Φ φ * φ *

Φ X Φ * Φ φ * φ végre és végül az így kapott 1,3-dihídroizobenzofurán-származékot a megfelelő S-ciano-származékká, azaz cítaloprammá alakítják, A WO 98/019511 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett eljárás értelmében cítaíopramot ügy állítanak elő, hogy egy (4-szubszfítuálf~2” -ήί0ΓθχΐΓηοΙΗίβηιΙ~(4-ΙΙυοΓίοηΐΙ)ηιβΐ8ηοΙ'·3ζέπη3ζόΚοΙ györűzárásnak vetnek alá, majd az így kapott S-szubsztituált-1-(4-fluorfenil)-1,3-díhidroizobenzofuránf a megfelelő S-ciano-származékka alakítják, majd az utóbbit egy (3“dlmetílaminojpropilhaiogenidöel alkilezik a cítalopram előállítása céljából.

módszereket ismertetnek a 4 943 590 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, E leírásból az Is kitűnik, hogy a (Ul) képlete köztitermék gyűrüzárása végrehajtható egy labilis észteren át egy bázissá^

sikerült a cítalopram előállítására egy új, előnyös és kidolgozni könnyen hozzáférhető kiindulási anyagok felhasználásával.

ik alapján a találmány tárgya új eljárás a cítalopram előállitására. A talá

i) valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése *> valamely (VII) általános képletű csoport, és ebben a képletben R1 és R2 egymástól függetlenül rövid szénláneu alkil·, aril· vagy heferoahícsoportot jelent, vagy R1 és R2 együtt 4- vagy 5-tagú, adott esetben kén-, oxigén- vagy mfrogénatemoí tartalmazó láncot jelölnek, vagy » 4,δ“0ΙΜ0Γθ~1,3~οχοζοΙ~2~Ηοοοροίζ amely a 4~ és/vagy 5-helyzetben adott esetben szubsztituálva van egy vagy több rövid szénláncú alkil·, aril- vagy heteroarilosoporttal ~ reduktív hidrolízisnek vetünk alá, majd ♦ ·* x * * *'· * * > ψ * *$·

A találmány egy letü közfíl

Η) egy igy kapott (V) képlete S-formil-szamiazékot a megfelelő 5az <!> képlete citaloprammá alakítjuk át, amesnt vagy gyógyászatilag elfogadható sóként különítünk el.

A találmány egy további aspektusában az új eV) képletű köztítermék^ίΛζικ.

ában az új (ÍV) általános képcozik, amelyek a oltalopram előállításánál hasznosíthatok..

A találmány egy még további aspektusában az S-enanfíomer b (IV) általános képletű vegyületekre vonatkozik.

a találmány olyan, ar yogyaszatr készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagk találmány szerinti eljárással előállított oltalopramot tartalmaznak.

vagy elagazo lánca, an a „rövid széniancű alkilcsoport alkliosoportokaf, például a metil·, etil·, Ι-propil-, 2~propil·, 1 -butil-, 2-butil·, 2~ηΊθίΙΙ-2~ρΓορΙΙ~, teS-dimeflM-atíi- és a-mefítel-propilcsoportot értjük.

Áz „arilcsoport' kifejezés alatt mono- vagy biciklusos karbociklusos aromás csoportokat, például a fenil- és natWesoporfot, különösen a fenil· csoportot értjük. A „heteroarticsoport kifejezés alatt mono- vagy biciklusos heterociklusos aromás csoportokat, például az indolil·, tienil·, píríml· dil·, oxazolil-, izoxázolil·, tlazolil·, Izotiazolíi-, imidazolil·, benzofuranll·, piridil· és furanlíosoportof, különösen a plrimldil-, indolil· és tieni f kifeiezés alatt a fluor-, kí

A „reduktív hidrolízis kifejezés alatt az R csoport vízzel végzett kezelését érijük, amelynek során egy al ződlk.

káiását.

idcsoporf kép..

Ha R1 és R2 együtt 4- vagy Öttagú, adott esetben kén», oxigén- vagy nítrogénatomot tartalmazó láncot jelölnek, akkor Rí és R2 együtt a nltrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy Sttagú, adott esetben egy járulékos heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül azon a hez Rí és , mely gyűrű tehat amelymeoem-

A találmány egy előnyös kiviteli alakja érteimében R ielentése morfolinokarboni szénláncűial ki

1dln~2~ll

Inokarbonll-, dlmetlíaminokarbonil- vagy 4_j4~ttimetil~1_í3~oxazolidíf>2il·

A találmány szennti eljárás egy elönyö (IV) általános képleté köztitermékek előállító elelő (VI) ál nos képletű vegye gyülei útján, A (Vh általános ke

gén-N,N-óimotilpropilamí

-díhidro-1 _;32-ílc íoban, azaz egy reagenssel, maio egy ö-naiol-reagenssel végituált 4,5a (VI) általános képletű vegyületek alternatív módon előálíithatók 4~(dimetllamíno)~1-(4~huoríeníl)~bután~1-enböl egy megfelelően védett 2-(hidroxímetil)~4~(4,5-dihldro~1,3~oxazol-2ttt ura (IV) általános képletű vegyületek reduktív hidrolízisét egyszerűen végrehajthatiuk. ügy, hogy va ál kalmas redukálószerrel, például alumínium- vagy bértartalma ágenssel, célszerűen Dihal-H, szuperhldrid, LIAIH4, BHz vagy (Lrt, Na* vagy K*}

X «<

X *

X ΐ Λ * * 9 típusú vegyülettel reagáltatunk, majd vizet adagolunk. Ha R jelentése 4,5-dihidro~1,3-oxazoi-2-iícsöport akkor a reagáltatás! végrehajthatjuk egy alkalmas alkilezöszerrel, például metiljodiddal, vagy például egy dialkilszulfáttal végzett alkiíezés, majd ezt követően a fentiekben ismertetett redukálás és hidrolízis útján. Mindegyik esetben a redukálást szigorúan ellenőrzött körülmények között, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az (V) képletű S-formíkszármazék cifaloprammá átalakítását végrehajthatjuk úgy; hogy a formllcsoportot egy oxímmá vagy hasonló csoporttá alakítjuk valamely RS-X-NHg általános képletű reagenssel - a képletben R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, arilcsoport vagy heíeroarilesoport és X jelentése oxigén-, nitrogén-' vagy kénatom - végzett reagáltatás, majd egy szokásos dehidrafálószerrek így például tionilkloriddal, eoetsavanhídnd és piridin eíegyével, piridin és sósav elegyével vagy föszforpentaklonddai végzett dehldratálás útján. R3~X~NHg általános képletű reagensként előnyösen hídroxilamínt továbbá olyan vegyületeket használunk, amelyeknél R3 jelentése alkil- vagy arilcsoport és X jelentése

yuruzarasát savval vagy egy labilis észteren át egy bázissal. A savas györűzárást egy szervetlen savval, például kénsavval vagy foszforsavval, vagy egy szerves savval fl y trimetánszulfonsavvai, p-toluolszulfonsavval vág ebllis észteren át, például metánszulfonik, p-toluolszulfoni!-, 10-kámforszuifoníl-, trífluoracetíl- vagy trifluormefánszulfonllészteren át egy bázis, például tnetllamin, dimetílanilín vagy piridin adagolása útján hajthatjuk végre, A reagáltatást közömbös oldószerben, előnyösen hűtés közben, különösen 0 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre, előnyösen úgynevezett „one-pof módszerrel, azaz észterezést és a bázis egyidejű adagolását végezve. A reagáltatást megelőzően a (VI) általános képletű köztlterméket enaniíomerjeire szeparálhatjuk, amikor olyan enantiomert kapunk, amely S~cifalöpram előállítását teszi lehetővé.

A (VI) általános képletű vegyületek előállításához hasznosítható, 4-halogénfíuorfenoíböl leszármaztathatö Ghgnard-reagensek közé tartoznak a magnéziumhalogenldek, például klcridok, bromidol vagy jodldok. Előnyösen magnézíumbromidot használunk; A 3-haíogén~N_sN~dírnetilpro~ pilamlnból leszármaztathatö Grignard-reagensek közé tartoznak magnóziumhalegenidek, például kleridck, brcmidok vagy jodidek, előnyösen a magnéziumklorid, Előnyösen a két reakciót egymás után a köztitermék elkülönítése nélkül hajtjuk végre.

Az eayéb reakciókörülmények, oldószerek, stb, az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott reakciókörülmények, cldős:

-reakcióban kiindulási anyagként használt 6~R~szubsztl~ tuált ftaíidok előállíthatok 6-klérkarbcnilflalidból megfelelő aminvegyüíelekkel végzett reagáltatás útján.

Az S-klorkarbonliftalld viszont előállítható 5-karhoxittahdbóí tionílkloriddal végzett reagáltatás útján. Az S-karboxiftatid kereskedelmi forgalombán beszerezhető, illetve jói ismert módszerekkel, például Tlrouflet, J. által a Buli. Sec, Sci. Bretagne, 26, 35 (1959) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható.

Miként említettük, az (!) képletű vegyület felhasználható szabad bázisként vagy gyógyászatiíag elfogadható savaddíciós sóként. A savaddiciös sók képezhetők szerves vagy szervetlen savakkal. Az ilyen savakra példaképpen megemlíthetjük a maleinsavat fumársavat, benzoesavat, aszkcrbinsavat, horosfyánkősavat, oxálsavat, biszmefilénszalieilsavat, metánszulfonsavat, etándiszulfonsavat, ecetsavat, propiensaval, horkösavat szalicilsavat, ciíromsavat, giükcnsavat, fejsavat, almasavat, mandu--¼ ·>' lasavat, clnnaminsavat, citr«s palmitinsavat Itakonsavat, glíkolsavat, p-amlnobanzoesavaf, glutaminsavat, benzolszulfonsavat és teofillínecetsavat, valamint S-halogénteoflllinekét, például 8-brómteofíllínt. A megfelelő szervetlen savakra példaképpen megeml minsavat, foszforsavat es sálé A savaddíciós sok a állíthatok elő. így nyisegu savval, vízzel e

ól e célra jól ismert módszere ázlst reagáítathatjuk számított menydo oldószerben, például acetonban vagy etanolban, majd a sót ezután elkülöníthetjük koncentrálás és hűtés útján, vagy pedig használhatjuk a savat fölöslegben vízzel nem elegyedő oldói vagy dlklórmetánban, amikor a so spontán kiválik.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények beadhatók bármely szokásos módon bármely szokásos formában, például orálisan tabletták, kapszulák, porok vagy szirupok formájában, vagy pedig parenterálisan Injektálásra alkalmas szokásos steril oldafokíomiájáhan.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények a szakirodalomból e célra jói ismert módszerekkel állíthatók elő. igy például tablettákat állítnk elő úgy, hogy a hatóanyagot összekeverjük szokásos hordozó-

üthetjük a kukoric ütőt, talkumot, magnézlumsztearátot, zselatint, laktózt és gyantákat. Hasznosíthatunk továbbá bármely további adalékanyagot, például színezékeket, aromaanyagokat és konzerváíöanyagokat, feltéve, h azok a hatóanyaggal Osszeférhetök.

Az injektálásra alkalmas oldatok előállíthatok úgy, hogy a got és az adott esetben alkalmazott adalékanyagokat feloldjuk az ínjekta· v

... Ő ..

lásra alkalmas oldószer, előnyösen $

•S Φ ·?·<><

^:l víz egy péti oldat térfogatét a kívánt értékre beáll ltjuk, majd az oldatot sterilizáljuk és alkalmas ampullákba vagy fiolákba töltjük. Adalékanyagként e célra használhatunk például tonicitás beállítására alkalmas ágenseket, konzerváiőszereket és antíoxidánsokat.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvílágí-

g (0,25 mól) morfolln ás 26 g (0,25 mól) tríatílamín 200 mi tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 *C hőmérsékleten hozzáadjuk 39 g (0,2 mól) 5-klórkarbonilftalld 400 ml tetrahidroturánnal készült oldatát, majd az igy kapott reakclőélegyet egy órán át keverjük és ezután szobahőmérsékleten szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 500 ml jeges vízbe öntjük, majd a telrahldrofuránt vákuumban elpárologtatjuk.. A kapott oldat pH-értékét 2~re beállítjuk, majd 5 *C hőmérsékletre lehűtjük és a kivált kristályokat kiszűrjük, végül 100 ml vízzel mossuk. így 33,9 g (78 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, SC13 X és 107 ’C, Tisztaság: 99,6 % (HPLC, csúosterö1H-NMR (ÖMSO~d₆, 250 MHz): 3,2-3,? (8H, m), 5,45 (2H, s), 7,60 (1H, d, >7,5 Hz), 7,72 (1H, s), 7,92 (ΊΗ, d, j«7,5 Hz).

13C-NMR (DMSO-dg, 62,9 MHz): 42,1, 47,7, 68,1, 70,0, 121,6, 126,3, 125,7, 127,7, '141,2,147,7, 168,0, 170,1.

Elemzési eredmények a CieH^CuNi képlet alapján: számított: C% ~ 83,15, H% « 5.,30, H% ™ 5,66:

talált C% 62,94, H% « 5,62, N% ~ 5,53.

ml 40 térfoga!%~os vizes dímetllamin-oldat és kéhez hozzáadjuk 32 g (0,16 mól) 5-klörkarbonílftalid 300 ml fetr ránnal készült oldatát, majd az Így kapott reakcióelegyet egy órán varjuk. Ezután a tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk, majd « kristályokat 5 *C hőmérsékleten kiszűrjük és 100 mi vízzel mossuk.

így 30,0 g (90 %) mennyiségben a cím szerinti vegyi DSC-kezdef: 154 ^aC.

¹H~NMR (DMSO-ds, 250 MHz): 2,9 <3H, sj, 3,03 (3H, s), 5, s), 7,57 (1H, d, >7,5 Hz), 7,70 (1H, s), 7,90 (1H, d, >7,5 Hz).

13C-NMR O3ö> 62,9 MHz); 34,7, 40,0, 70,0, 121,4, 125,5,127,6, 142,1, 147,6,189,0, 170,t Elemzési eredmények a C^HfjOshh képlet alapján: számított: C% « 64,38, H% « 5,40, N% 5,83;

talált: C% « 64,17, H% ~ 5,44, H% « 8,61.

at kei kivel

3.

S-CI-HídroxI^-mefilprop^dOkarbamilffalid

A) módszer: 22,3 g (0,25 mól) 2-amino-2-mefiipropáh1-oi és 25 g (0,25 mól) trietilamín 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 39 g (0,2 mól) 5-klórkarboníiftalld 400 mi tetrahidrofuránnal készölt oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet egy órán át keverjük és ezután szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. A reakcióelegyet ezt követően 500 ml jeges vízbe öntjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk és a visszamaradt vizes oldat pH-értékét 2-re beállítjuk. Az oldatot ezután 5 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk, A kivált kristályokat kiszűrjük, majd 100 ml hideg vízzel mossuk, így 34,0 g (89 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

DSC kezdet: 165 ’C; tisztaság: 99,7 % (HPLC, eeúcsferület),

1H-NMR (DMSÖ~d§, 250 MHz): 1,33 (OH, s), 3,54 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,90 (1H, d, >7,5 Hz), 7,97 (1H, d, J~7,5 Hz), 8,03 (1H, s),

13C-NMR (ÜMSOdg, 62,9 MHz): 23,6, 55,4, 67,2, 70,1, 122/1, 124,8,126,7,128,3, 141,2, 147/3, 165,8,170,2.

Elemzési eredmények a képlet alapján:

számított: C% « 82,64, H% « 8,17, N% « 5,62;

talált: C% ~ 62,37, H% ~ 6,13, N% « 5,53.

8) módszer: 44,8 g (0,5 mól) 2»amino~2~metílpropám1~oi 100 ml to» iuoilai készült oldatához hozzáadunk 82 g (0,4 mól) 5»etoxskarboníiftehdot, majd az igy kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, A reakcióelegy lehűtése után a célvegyületet kiszűrjük, majd forró toluolból áfkhstályoshjuk, Hozama 85,0 g (85 %),

95,8 % (HPLC. csrt

4, oélda (0,15 mól) 5»(4-morfolílkarbohil)ftalíd 150 ml vú ránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 31 g (0,17 mól) 4-tluorbrómbenzolből és 8 g (0,24 mól) magnézíumforgácsből előállított 4-fiuorfenilmagnézlumbromid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 5 ’C alatt tartva. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet szobadeíen másfél órán át keverjük,

A reakcióelegyhez ezután hozzáadunk 22,3 g (0,17 mól) 3-dimetílllkloridból és 8 g (0,24 mól) magnéziumforgácsbél 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített második Grignard-oldatot, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 10 ''C alatt tartva. Ezt kővetően a re<·« X akolóelegyef szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakolóelegyef 300 ml jéghideg vízbe öntjük, majd 100 ml telített vizes ammóniumklond-oldatot adunk hozzá, A tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékhoz 300 ml diklórmetánt adunk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, 1ÖÖ-1Ö0 mi vízzel kétszer és SÖ ml telített vizes nátrl· umkloríd-oldattal egyszer mossuk. Ezután a szerves fázist 100-100 ml 2 M vizes sősavoldattal kétszer extraháljuk, majd a kapott vizes fázishoz WG ml 4 M vizes nétriumhídroxid-oldatot adunk a pH 9 vagy ennél nagyobb értékre való beállítása céljából. A vizes fázist ezután 400 ml díklórmetánnal extraháljuk, majd az extraktumot 100 ml vízzel és SÖ ml telített vizes nátriumkloríd-oldattal mossuk, 20 g magnéziumszulfát fölött szárítjuk és 20 g (0,2 mól) fríetlíamlnt adunk hozzá. Az oldatot ezután 6 ’C hőmérsékletre lehűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk 12 g (0,11 mól) metánszulfonilklond 100 ml díklórmetánnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd 10Ö-W0 ml 0,1 M vizes nátrlumhídroxld-oidattal kétszar mossuk. A szerves fázist ezután 10 g magnézlumszulfáf fölött szántjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az Így kapott anyagot feloldjuk 100 ml aeefonban, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 13,5 g (0,15 mól) vízmentes oxálsav 10G ml acetonnal készült oldatát. Az így kapod reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a képződött oxalátsót kiszűrjük, így 19 g (26 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

DSC kezdet: 166 ’C.

1H-NMR (DMSO-d$, 250 MHz); 1,35-1,63 (2H, m), 2,20 <2H, t, >10 Hz), 2,64 (6H, S), 2,9? (2H, t, >W Hz), 3,3-3,? (BH, m), 5,13 (IH, d, >12,5 Hz), 5,23 (1H, d, >12,5 Hz), 7,15 (2H, t, >8,6 Hz), 7,32 (2H, S-Hl >1,2 Hz), 7,52-7,65 (3H, Hd, >5,5 Hz >1,2 Hz).

Elemzési eredmények a képlet alapján:

χ « φφφφ

»1,316,6 g (Ο,Οδ mól) 5-N_tN»dimetilkarbamilftalld 50 ml vízmentes létrahldrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 16,5 g (O,ÖS mól) 4~íluorbfómbenzolbói és 3 g (0,12 mól) magnéziumforgácsból előállított 4-fluorfenilmagnézíumbrömid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, az adagolás során a hőmérsékletet 5 °C alatt tartva

Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten yhez ezután hozzáadunk 12 g (0,09 mól) 3~dímetíl~ 1 és 3 g (0,12 mól) magnézíumforgácsból 50 ml vízA reakcióé aminopropilklorh mentes során a készült második Grignard-oldatot,

noeiegyef szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd 100 ml jeges víz és 50 mi telített vizes ammóníumklond-oldaf elegyébe öntjük. A tetrahidrofuránt ezután vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékhoz 100 ml dlklórmetánt adunk és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist ezután 50-50 ml vízzel kétszer, majd 50 ml telített vizes nátdumklodd-oidattal egyszer mossuk, azt követően pedig 100-100 ml 2 M vizes sösavoidattal kétszer extraháljuk. A vizes extraktumhoz 100 mi 4 M vizes náfriumhidroxidoldatot adunk a pH~érték 9 vagy ennél nagyobbra való

A vizes fázist ezután 200 ml dlklórmetámal extrz tűmet 50 ml vízzel, illetve 50 ml telített vizes nátoumklohd-oldattaí mossuk, 20 g magnéziumszulfát fölött pedig szárítjuk, A dlklórmetánt ezután vákuumban elpárologtatjuk, majd az Így kapott anyaghoz 250 ml dlklórmetánt és 20 g (0,2 mól) triefilamint adunk. Az igy kapott oldatot le·*»·* Λ hütjük 5 *C hőmérsékletre, majd cseppenként hozzáadunk 18 g (0,18 mól) metánszulíenilkíoridof. Ezután a reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd 1GÖ-10Ö ml 0,1 M vizes nátríumhidroxid-oldattal kétszer mossuk. A szerves fázist végül 10 g magnéziumszulfát főlőtt szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, igy 18,6 g (69 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk.

¹H~NMR (DMSO-d_6: 250 MHz): 1,35-1,68 (2H, 3s ), 2,23 (2H, t, >8 Hz), 2,60 (6H, s), 2,83 (2H, t, >8 Hz), 2,89 (3H, s), 2,97 (3H, s), 6,13 1H, d, >12,6 Hz), 6,21 (1H, d, >12,6 Hz), 7,17 (2H, t >8,6 Hz), 7,30-7,38 (2H, s-Kl, >7,6 Hz), 7,54-7,88 (3H, dd4>d, >8,5 Hz >6 Hz >7,5 Hz).

oxaiátsóf acetonből oi

5-Forml )~1 ,3-dihIdroizobenzo~

0,025 mól 4, példa szerinti amid 100 ml fotuo mérsékletre lehűtött oldatához cseppenként hczzáac óllal készült Dibal-H oldatot (0,03 mól), az adagolásiét 0 °C értéken tartva. Az adagolás befele lel készült, 0 ^ftC hőről 1 M, toksorán a hömérsékleeltávolítjuk, majd az oldatot további két órán át óvatosan 6 g jeges vizet adagolunk, majd 30 percen Ezután 20 g káliumkarbonátot adagolunk, majd a k folytatjuk. A szuszpenzíőt szűrjük, majd a szerves fás suk. A toluolt ezután vákuumban elpároíop cint szerinti vegyületet kapjuk szabad bázisos végzünk, ^rest lö percen at 30 ml vízzel mosta ólaiként a an 7 g (88 %) menyoxaiátsóf acetonből képezzük. DSC kezdet: 1 1H-NMR (DMSO-dg, 250 MHz): 1,36-1,86 (2H,

Hz), 2,86 (8H, s), 3,02 (2H, t, >8 Hz), 6,18 (IH, d, J >13 Hz), 7,17 (2H, t, >8,5 Hz), 7,80 (2H, dd, >8,5

V.

* > ·χ>,<

<2H, t, JHz), 5,28 (IH,. d, foOHz), 7,76 (IH,

- 15 · d, >7,5 Hz), 7,82 (1H,só, 7,88 (1H, d, >7,5Hz).

lények a C2oH₂2N₁F-|02 - 1,2 C£H₂C C% « 81,79, H% = 8,85, N% « 3,22;

áh: C% « 61.62, H% 5.88, N% « 3.45.

g (0,1 mól) δ-ίθΓΓηΗ“1-(3”0ΐΓηβ1Ηδ?ηίηορΓθρΗ)~1~(4“ίΙυοΓί6ηΙΙ)-1,3~ -dihidrolzobenzofurán 150 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk 14 g (0,2 mól) hídroxHamín-hldroklorid 150 ml vízzel készült oldatát, majd a pl·

pott reakcióelegyet 14 órán át keverjük, majd az etanolt volltjuk. A maradékhoz 200 ml etlíaoetátol és 100 ml vizet adunk, fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázisból az oldó juk, amikor a cím szerinti oxímot kapjuk olajként 33 g (96 %)

1H-HMR (DMSO-dg, 250 MHz): 1,15-1,43 (2H, m), 2,02 (5H, s), 2,15 (4H, t*t, >7 Hz), 5,10 (1H, d, >12,5 Hz), 6,18 (1H, d, >12,5 Hz), 7,107,30 (4H, m), 7,50-7,63 (3H, m), 8,19 <1H, s), 11,34 (1H, s).

A cím szerinti vegyület oxalátsöját aoefonból kristályosítjuk. DSC: reakció ka

□-dg, 250 MHz): 1,35-1,03 (2H, m), 2,20 (2H, t,

:), 2,65 (6H, s), 3,00 <2H, t, >8 Hz), 5,11 (1H, d, >12,5 Hz), 5,21 (1H, d, >12,5 Hz), 7,16 (2H, t, >8,5 Hz), 7,45-7,63 (5H, ), 8,15 (1H, s) 9,3510,05 (2H, széles csúcs).

ények a C20H.23N2O2F1 ’ 1,05 C₂H C% = 80,75, H% 5,79, N% « 6,41;

C% « 80,55, H% = 8,06, N% = 5,93.

* φ φ zobenzofurán»5-karboniiri

A) módszer: 20 ml ecetsavanbidrid ós 80 ml piridin elegyében feloldunk 12 g 5~formH~1-(3~dimetilaminopropH}-1-(4-fluorfenil)«1,3-díhidroizobenzofurán-oximot vagy oxaláisőját, majd az Igy kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával két órán át forraljuk. Ezután az illékony anyaimban elpárologtatjuk, majd a maradékot 100-100 ml toiuollai ároljuk. Az igy kapott anyagot feloldjuk acetonban, majd 5 g oxálsavat adunk a kapott oldathoz. Az Igy kapott elegyet 0 *C hőmérsékleten 14 órán át keverjük, majd szűrést végzünk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk hldrogénoxaiátsó formájában 9,6 g (66 %) mennyiségben.

DSC kezdet; 156 ’C,

B) módszer: 10 ml toluolban 1,0 g 5-formfe'1-(3-dlmetllamÍnopropll)lAd-fluoríendM.O-dihldrotzöhenzofurán-oxtm-oxaiátsőt szuszpendéiunk, majd a szuszpenzióhoz 2 ml tlonlíklorldet adunk. Az igy kapott reakciódégyet visszafoíyató hűtő alkalmazásával 15 percen át forraljuk, majd az illékony oldószereket vákuumban elpárologtatjuk, A visszamaradt olajat 10 ml toiuollai felvesszük, majd 5 ml 2 N vizes nátriumhldroxid-oldattal és ezután 5 ml vízzel mossuk. A toluolos fázis bepárlásakor a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad bázisként olaj formájában 0,62 g (83 %) menynyiségben, Tisztasága nagyobb, mint 98,0 % (HPLC, esúcsterület),

Claims

Imi igénypontok

1. Eljárás eitalopram előállítására, azza/ye//emezve, hogy

() valamely (IV) általános képletű vegyületet - a ι * valamely (VII) általános képletű csoport, és ebben a képletben Ki es

R2 egymástól függetlenül rövid szénláneú alkil-, aril- vagy heteroarilesoportot jelent, vagy R1 és R2 együtt 4- vagy S-tagű, adott esetben kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazó láncot jelölnek, vagy * 4,6~dibidro-1,3-oxazol-'2-ilcsoport, amely a 4- és/vagy δ-heiyzetben adott esetben szubsztituálva van egy vagy több rövid szénláncúi alkil-, reduktív hidrolízisnek vetünk alá, majd ii) egy Így kapott (V) képletű δ-formil-származékot a megfelelő 5-oiano-származékká, azaz az (I) képletű oitaloprammá alakítjuk át, amelyet bázisként vagy gyógyászatilag elfogadható sóként különítünk el
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azza//e//emezve, hogy ez (V) képletű Síormikszármazékot oitaloprammá úgy alakítjuk át, hogy az 5-helyzetü tormilcsoporf átalakítását valamely RS-X-HH^ általános képletű reagenssel - a képletben R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláneú alkilcsoport, aril· csoport vagy hetaroarilcsoporf és X jelentése oxigén-, nitrogén- vagy kénatom - való reagáltatással hajtjuk végre, majd egy debldratálószerrei dehldrafáiást végzünk,
3, Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal/ei/emezve, hogy R jelentése (VII) általános képletű csoport,
4, A 3, igénypont szerinti eljárás, azza/ye//eme.zve, hogy R1 és R2 rövid szénláneú alkilcsoportot jelent vagy együk 4~ vagy
5-tagú, adott esetben kén-, oxigén- vagy nltrogénatomot tartalmazó láncot jelölnek.

•5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azxa//a//emazve, hogy R1 és R2 metil·· csoportot jelent vagy együtt morfolinocsoportot alkotnak azzal a nlt

18Φ* ΐ φ X φφ atommag, amelyhez kapcsolói
6, Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R jelentése adott esetben szubsztituált 4_!bdlhidío~'t,3-öxazol~2~il~csoporf.
7, A 6< igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy R jelentése 4,5-dihidro“4,4-dimefil-1,3-oxazoi-24l~csepott.
8, Az 1-7, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képietö vegyületet valamely (VI) általános képietö vegyület - a képletben R jelentése az 1, Igénypontban megadott ~ gyürüzárása útján állítjuk elő,.
9, A 8, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy a (VI) általános képietö vegyületet egy megfelelő, 5-helyzetben szubsztituált ftalld-származék két egymást kévető Gngnand-reakciójában, azaz egy 4-halogénfluorfénÍlbőf, majd egy 3-halogén~hl,N-dlmeölpropllaminbbl ieszánnaztathaté Grignard-reagensekkei végrehajtott reagéltatások útján állítjuk eló.
10, A S, vagy 8, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (V!) általános képietö vegyületet 4foimetilamínö~t~(4~íluöttenil>butén~1 -ónból egy megfelelően védett 2-(hídröximelil)-4~(1,3~oxazol~.2~il)~fervlrnagnéziumhalogeníd-származékkal Grígnard-reakclóban állítjuk ele.
11, A 8-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal Jellemezve, hogy a (VI) általános képietö vegyület gyürözérását savas gyurüzérási reakcióban egy szervetlen savval, például kénsawal vagy foszforsavvai, vagy pedig egy szerves savval, például metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsawal vagy trifiuorecetsawal hajtjuk végre.
12, A 8-10. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal Jellemezve, y a (VI) általános képietö vegyület gyürözérását bázikus gyürözárási reegy labilis észteren át. előnyösen az észterezést és a bázis adagolását egyidejűleg végezve i

ÍV*

V szerinti eljárás, azza/ye/Zemezva, hogy a labilis észtoluoiszulfonil-, lö-kámforszulfoníh, trifluoracetíl- vagy tritluormetánszulfonilészter és a bázis MeSlamín, dímefílanilln vagy piridin,

14, A 11-13, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azza//e//emezve_;hogy a további reaoáltatást megelőzően a (VI) általános kél
13, A 12. k két enantiomerjeire szeparáljuk és igy az S-citalopramot add enanfiomert el·
15, A oitalopram előállítására szolgáld (V) képletű köztitermék,

18. Egy, a oitalopram előállítására szolgáló (ÍV) általános képletű termék - a képletben R jelentése (VII) általános képletű csoport, és ebi spietoen Ki es mz egy eterösrilcsooortot ielenf.

lenül rövid szenianco alkil-, a
17. A 15, igénypont szerinti köztlterniék alkalmazása oitalopram előállítására.
18. A 16, igénypont szerinti kőztitermék alkalmazása citalepram előállítására..