DE19983487C1 - Verfahren zur Herstellung von Citalopram - Google Patents
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Abstract
Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV): DOLLAR F1 worin R Halogen oder CF¶3¶-(CF¶2¶)¶n¶-SO¶2¶- ist, worin n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 ist, mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge von Cu·+· oder Zn·2+· oder mit Zn(CN)¶2¶ in Gegenwart eines Palladiumkatalysators.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung des wohlbekannten antidepressiven Arzneistoffs
Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-
1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril.
Citalopram ist ein wohlbekannter antidepressiver
Arzneistoff, der seit einigen Jahren auf dem Markt ist und
die folgende Struktur hat:
Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-
hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer, der
entsprechend antidepressive Aktivitäten aufweist. Über die
antidepressive Aktivität der Verbindung wurde in
verschiedenen Veröffentlichungen berichtet, z. B.
J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat.,
1982, 6, 277-295 und A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,
1987, 75, 478-486. Es wurde weiterhin offenbart, dass die
Verbindung Wirkungen in der Behandlung von Demenz und
zerebrovaskulären Störungen zeigt, EP-A-474 580 A2.
Citalopram wurde zuerst in DE-26 57 013 A1 offenbart,
entsprechend US-PS 4 136 193. Diese Patentveröffentlichung
beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein
Verfahren und umreisst ein weiteres Verfahren, das zur
Herstellung von Citalopram verwendet werden kann.
Gemäss dem beschriebenen Verfahren wird das entsprechende
1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril
mit 3-(N,N-Dimethylamino)propylchlorid in Gegenwart von
Methylsulfinylmethid als Kondensationsmittel umgesetzt.
Der Ausgangsstoff wurde aus dem entsprechenden
5-Bromderivat durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid
hergestellt.
Gemäss dem Verfahren, das nur allgemein umrissen wird,
kann Citalopram erhalten werden durch Ringschluss der
Verbindung:
in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und
anschliessenden Austausch der 5-Brom-Gruppe gegen Cyano
unter Verwendung von Kupfer(I)-cyanid. Der Ausgangsstoff
der Formel (II) wird aus 5-Bromphthalid durch zwei
aufeinanderfolgende Grignard-Reaktionen erhalten, d. h. mit
4-Fluorphenylmagnesiumchlorid bzw.
N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid.
Ein neues und überraschendes Verfahren und eine
Zwischenstufe zur Herstellung von Citalopram wurden in
US-PS 4 650 884 beschrieben, wonach eine Zwischenstufe der
Formel:
einer Ringschlussreaktion durch Dehydratisierung mit
konzentrierter Schwefelsäure unterworfen wird, um
Citalopram zu erhalten. Die Zwischenstufe der Formel (III)
wurde aus 5-Cyanophthalid durch zwei aufeinanderfolgende
Grignard-Reaktionen hergestellt, d. h. mit
4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid bzw. N,N-
Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid.
Weitere Verfahren werden in den internationalen
Patentanmeldungen WO 98/19511 A2, WO 98/19512 A2 und
WO 98/19513 A2 offenbart. WO 98/19512 A2 und WO 98/19513 A2
betreffen Verfahren, worin ein 5-Amino-, 5-Carboxy-
oder 5-(sec-Aminocarbonyl)phthalid zwei
aufeinanderfolgenden Grignard-Reaktionen, Ringschluss und
Konvertierung des resultierenden
1,3-Dihydroisobenzoisofuranderivats zur entsprechenden
5-Cyanoverbindung, d. h. Citalopram, unterworfen wird. Die
internationale Patentanmeldung Nr. WO 98/19511 A2
offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram,
worin eine 4-substituierte 2-Hydroxymethylphenyl-(4-
fluorphenyl)methanol-Verbindung einem Ringschluss
unterworfen und das resultierende 5-substituierte
1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran zum
entsprechenden 5-Cyanoderivat konvertiert wird, das mit
einem (3-Dimethylamino)propylhalogenid alkyliert wird, um
Citalopram zu erhalten.
Schliesslich werden Verfahren zur Herstellung der
individuellen Enantiomere von Citalopram in US-PS 4 943 590
offenbart, aus der ebenfalls ersichtlich wird,
dass der Ringschluss der Zwischenstufe der Formel (III)
über einen labilen Ester mit einer Base durchgeführt
werden kann.
Bezüglich der obigen Verfahren zur Herstellung von
Citalopram erwiesen sich die Verfahren, die den Austausch
der 5-Bromgruppe gegen Cyano umfassen, als nicht sehr
zweckmässig im gewerblichen Massstab, da die Ausbeute
ziemlich gering war, das Produkt unrein war und da es
insbesondere schwierig war, das resultierende Citalopram
von der entsprechenden 5-Bromverbindung zu trennen.
Es wurde jetzt gefunden, dass Citalopram in hoher Ausbeute
als sehr reines Produkt durch ein neues katalytisches
Verfahren erhalten werden kann, in dem eine 5-Halogen-
oder 5-Triflatgruppe von 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-
fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran gegen 5-Cyano
ausgetauscht wird, wodurch die umfangreiche Aufarbeitung
des alten Cyanid-Austauschverfahrens vermieden wird.
Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein
Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend die
Reaktion einer Verbindung der Formel (IV):
worin R Halogen oder CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, worin
n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschliesslich
ist, mit einer Cyanidquelle, z. B. KCN, NaCN oder (R'4N)CN,
worin R'4 vier Gruppen angibt, die gleich oder verschieden
sein können und aus Wasserstoff und geradkettigem oder
verzweigtem C1-6-Alkyl ausgewählt sind, in Gegenwart eines
Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge von
Cu+ oder Zn2+ oder mit Zn(CN)2 in Gegenwart eines
Palladiumkatalysators und Isolierung der entsprechenden
5-Cyanoverbindung, d. h. Citalopram:
als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
In einem anderen Aspekt nutzt die vorliegende Erfindung
die Zwischenstufen der Formel (IV), worin R
CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, worin n eine ganze Zahl im Bereich
von 0 bis 8 ist, oder R Iod ist.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung das obige
Verfahren, worin die Verbindung der Formel (IV) das
S-Enantiomer ist.
Nach dem Verfahren der Erfindung hergestelltes Citalopram
kann in einer antidepressiven pharmazeutischen
Zusammensetzung verwendet werden.
Durch das Verfahren der Erfindung wird Citalopram als
reines Produkt in hoher Ausbeute erhalten, wodurch die
kostenintensiven Reinigungsverfahren reduziert werden.
Ausserdem kann die Reaktion in zweckmässigeren
Lösungsmitteln bei einer niedrigen Temperatur und bei
einem geringen Überschuss von CN- im Vergleich zum
bekannten Cyano-Austauschverfahren durchgeführt werden.
Das Verfahren hat Umweltvorteile, indem es nur geringe
Mengen Schwermetall verwendet. Schliesslich ergibt das
Verfahren ein verbessertes kristallines Produkt, was die
leichte Konvertierung zu gewünschten Salzen ermöglicht.
Für Zwischenstufen der Formel (IV), worin R
CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, worin n eine ganze Zahl im Bereich
von 0 bis 8 ist, oder R Iod ist, wurde gefunden, dass sie
eine pharmakologische Aktivität zeigen, d. h. 5-HT-
Wiederaufnahme-hemmende Effekte, und entsprechend sind sie
nützlich als Antidepressiva.
Die verwendete Cyanidquelle kann jede nützliche Quelle
sein. Bevorzugte Quellen sind KCN, NaCN oder (R'4N)CN,
worin R'4 wie oben definiert ist. Die Cyanidquelle wird in
einer stöchiometrischen Menge oder im Überschuss
verwendet, bevorzugt werden 1 bis 2 Äquivalente pro
Äquivalent Ausgangsstoff der Formel (IV) verwendet. R'4N+
kann zweckmässig (Bu)4N+ sein. Die Cyanidverbindung ist
bevorzugt NaCN oder KCN oder Zn(CN)2.
Der Palladiumkatalysator kann jeder geeignete Pd(0)- oder
Pd(II)-haltige Katalysator sein, wie Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3,
Pd(PPh)2Cl2. Der Pd-Katalysator wird zweckmässig in
einer Menge von 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 6, am meisten
bevorzugt ca. 4 bis 5 mol-% verwendet.
Katalytische Mengen von Cu+ bzw. Zn2+, bedeutet
substöchiometrische Mengen, wie 0,1 bis 5, bevorzugt 1 bis
3 Äq.%. Zweckmässig wird ca. 1/2 Äq pro Äq. Pd verwendet.
Jede zweckmässige Quelle für Cu+ und Zn2+ kann verwendet
werden. Cu+ wird bevorzugt in Form von CuI verwendet, und
Zn2+ wird zweckmässig als das Zn(CN)2-Salz verwendet.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R
CF3-(CF2)n-SO2-O-, worin n eine ganze Zahl aus dem Bereich
von 0 bis 8 ist, oder R ist Brom oder Iod, am meisten
bevorzugt CF3-(CF2)8-SO2-O-, CF3-SO2-O-, Brom oder Iod,
insbesondere Brom.
In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform
wird die Verbindung der Formel (IV) mit Zn(CN)2 in Gegenwart
eines Palladiumkatalysators umgesetzt, bevorzugt Pd(PPh3)4
[Tetrakis(triphenylphosphin)palladium].
Die Zwischenstufe der Formel (IV), worin R Brom oder Chlor
ist, kann aus Brom- bzw. Chlorphthalid hergestellt werden,
wie in DE-26 57 013 A1 und der entsprechenden US-PS 4 136 193
beschrieben. Das Iod kann analog aus den entsprechenden
Phthalidderivaten hergestellt werden, und die
Verbindungen, worin R CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, können aus
den entsprechenden Hydroxyverbindungen durch eine
herkömmliche Triflatierungsreaktion hergestellt werden.
Die Reaktion kann in jedem zweckmässigen Lösungsmittel
durchgeführt werden, bevorzugt Acetonitril, Propionitril,
THF und Ethylacetat.
Andere Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel etc. sind
herkömmliche Bedingungen für solche Reaktionen und können
leicht durch einen Fachmann bestimmt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann als freie
Base oder als pharmazeutisch akzeptables
Säureadditionssalz davon verwendet werden. Als
Säureadditionssalze können solche Salze verwendet werden,
die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet
werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind
jene mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure,
Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure,
Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure,
Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure,
Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure,
Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure,
Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure,
Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure,
Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure, sowie die
8-Halogentheophylline, z. B. 8-Bromtheophyllin.
Exemplarisch für solche anorganischen Salze sind jene mit
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und
Salpetersäure.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen können durch auf
diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Die
Base wird mit entweder der berechneten Menge von Säure in
einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder
Ethanol, mit anschliessender Isolierung des Salzes durch
Aufkonzentrieren und Abkühlen oder mit einem Überschuss
der Säure in einem wasserunmischbaren Lösungsmittel
umgesetzt, wie Ethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan,
wobei sich das Salz spontan abtrennte.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf jedem
geeigneten Weg und in jeder geeigneten Form verabreicht
werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern
oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen
sterilen Lösungen zur Injektion.
Die pharmazeutischen Formulierungen können durch
herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt
werden. Zum Beispiel können Tabletten durch Vermischen des
Wirkstoffs mit gewöhnlichen Zusatzstoffen und/oder
Verdünnungsmitteln und anschliessendes Verpressen der
Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine
hergestellt werden. Beispiele für Zusatzstoffe oder
Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke,
Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose und Gummen.
Jedes andere Zusatzmittel oder zusätzliche
Farbstoffe, Aromen, Konservierungsmittel können
verwendet werden, mit der Massgabe, dass sie mit den
Wirkstoffen kompatibel sind.
Lösungen für Injektionen können hergestellt werden durch
Lösen des Wirkstoffs und möglicher Additive in einem Teil
des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem
Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen,
Sterilisation der Lösung und Einfüllen in geeignete
Ampullen oder Phiolen. Jedes geeignete, gewöhnlich auf
diesem Gebiet verwendete Additiv kann hinzugegeben werden,
wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel,
Oxidationsinhibitoren.
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele
veranschaulicht.
Eine Mischung aus Zn(CN)2 (1,2 g, 0,01 mol)und 1-(4'-
Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-bromphthalan
(6,0 g, 0,016 mol) in DMF (40 ml) wurde bei Raumtemperatur
unter einer Argonatmosphäre für 30 Minuten gerührt.
Gelöster Sauerstoff wurde durch Hindurchperlen von Argon
durch die Reaktionsmischung für 10 Minuten entfernt, und
anschliessend wurde Tetrakis(triphenylphosphin)-
palladium(0) (0,8 g, 0,0007 mol, 4,3 mol-%) zugegeben.
Dann wurde die Reaktionsmischung auf 75°C für 3 Stunden
erwärmt, in Wasser (200 ml) gegossen und mit Diethylether
(2 × 100 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4), filtriert und
unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand
wurde in Aceton (10 ml) gelöst, und eine Lösung aus
Oxalsäure (0,145 g, 0,016 mol) in Aceton (10 ml) wurde
unter Rühren zugegeben. Das Citalopramoxalat wurde durch
Filtration isoliert, mit kaltem Diethylether gewaschen und
im Vakuum zum reinen Citalopramoxalat (6,1 g, 92%)
getrocknet.
Eine Mischung aus 1-(4'-Fluorphenyl)-1-(3-
dimethylaminopropyl)-5-bromphthalan (2,5 g, 0,007 mol),
NaCN (0,68 g, 0,014 mol) und Zn(CN)2 (0,014 g,
0,00012 mol) in THF (40 ml) wurde bei Raumtemperatur unter
einer Argonatmosphäre für 30 Minuten gerührt. Dann wurde
gelöster Sauerstoff durch Hindurchperlen von Argon durch
die Reaktionsmischung vor der Zugabe von
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,3 g,
0,0003 mol, 3,7 mol-%) entfernt. Dann wurde die
Reaktionsmischung über Nacht am Rückfluss erhitzt,
abgekühlt, mit Diethylether verdünnt und dann durch
Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck
aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Aceton (50 ml)
gelöst, und eine Lösung aus Oxalsäure (0,63 g, 0,007 mol)
in Aceton (10 ml) wurde unter Rühren zugegeben. Das
Citalopramoxalat wurde durch Filtration isoliert, mit
kaltem Diethylether gewaschen und im Vakuum zum reinen
Citalopramoxalat (2,4 g, 82%) getrocknet.
Eine Lösung aus 4-Fluorphenylmagnesiumbromid, hergestellt
aus 4-Fluorbrombenzol (19,3 g, 0,11 mol) und
Magnesiumspänen (2,92 g, 0,12 mol) in trockenem THF
(100 ml), wird zu einer Suspension aus 5-Iodphthalid
(26,0 g, 0,1 mol) in trockenem THF (100 ml) getropft. Die
Temperatur wird auf unter 0°C gehalten. Nach Beendigung
der Zugabe wird die Reaktionsmischung für 3 Stunden bei
0°C gerührt.
Eine zweite Grignard-Lösung, hergestellt aus
3-Dimethylaminopropylchlorid (14,6 g, 0,12 mol) und
Magnesiumspänen (3,2 g, 0,13 mol) in trockenem THF
(100 ml), wird zur Reaktionsmischung gegeben. Die
Temperatur wird während der Zugabe auf unter 0°C gehalten.
Nach Beendigung der Zugabe wird die Kühlung entfernt, und
die Reaktionsmischung wird für weitere 2 Stunden bei
Umgebungstemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wird dann in eine Mischung aus
Eiswasser (200 ml) und einer gesättigten NH4Cl-Lösung
(100 ml) gegossen. THF wird im Vakuum verdampft. Toluol
(200 ml) wird zugegeben, und die organische Phase wird
abgetrennt und mit 1 M HCl (1 × 100 ml) extrahiert. Der pH-Wert
der wässrigen Phase wird dann durch Zugabe von 25%-igem
NH4OH (15 ml) auf 9 eingestellt, und Toluol (100 ml) wird
zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur über Nacht
belassen.
Die organische Phase wird abgetrennt, und 70%-ige
Schwefelsäure (10 ml) wird bei Raumtemperatur zugegeben.
Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur für 2
Stunden zur Vervollständigung des Ringschlusses gerührt.
25%-iges NH4OH (20 ml) wird hinzugegeben, und die
organische Phase wird abgetrennt, filtriert und im Vakuum
eingedampft, um die rohe Titelverbindung als freie Base zu
ergeben.
Eine Probe des Rohmaterials (5,0 g, 11,3 mmol) wird in
Ethylacetat gelöst und durch Silica filtriert.
Elutionsmittel 1: Ethylacetat, das verworfen wird.
Elutionsmittel 2: Ethylacetat : Triethylamin, 95 : 5, das aufgefangen und im Vakuum zum Erhalt der Titelverbindung (3,5 g, 8,2 mmol) als freie Base verdampft wird.
Elutionsmittel 1: Ethylacetat, das verworfen wird.
Elutionsmittel 2: Ethylacetat : Triethylamin, 95 : 5, das aufgefangen und im Vakuum zum Erhalt der Titelverbindung (3,5 g, 8,2 mmol) als freie Base verdampft wird.
Das Oxalatsalz wird aus Aceton ausgefällt.
DSC-Einsetzen: 82°C und 195°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,3-1,65 (2H, m), 2,15 (2H, t, J = 10 Hz), 2,63 (6H, s), 2,87 (2H, t, J = 10 Hz), 5,0-5,2 (2H, 2d, J = 12,5 Hz), 6,5-7,05 (2H, s (breit)), 7,16 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,55 (2H, dt, J = 1,2 Hz, J = 7,5 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7, 69 (1H, s).
DSC-Einsetzen: 82°C und 195°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,3-1,65 (2H, m), 2,15 (2H, t, J = 10 Hz), 2,63 (6H, s), 2,87 (2H, t, J = 10 Hz), 5,0-5,2 (2H, 2d, J = 12,5 Hz), 6,5-7,05 (2H, s (breit)), 7,16 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,55 (2H, dt, J = 1,2 Hz, J = 7,5 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7, 69 (1H, s).
Eine Lösung aus 4-Fluorphenylmagnesiumbromid, hergestellt
aus 4-Fluorbrombenzol (24,0 g, 0,14 mol) und
Magnesiumspänen (4,38 g, 0,17 mol) in trockenem THF
(80 ml), wird zu einer Suspension aus 5-Hydroxyphthalid
(10,0 g, 0,07 mol) in trockenem THF (100 ml) bei einer
Temperatur von unter 8°C getropft. Die Reaktionsmischung
wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, nachdem die
Zugabe beendet ist.
Eine zweite Grignard-Lösung, hergestellt aus
3-Dimethylaminopropylchlorid (8,50 g, 0,07 mol) und
Magnesiumspänen (1,93 g, 0,07 mol) in trockenem THF
(40 ml), wird zur Reaktionsmischung gegeben, während die
Temperatur auf unter 10°C gehalten wird. Die Reaktion wird
über Nacht gerührt.
Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser (200 ml) gegossen,
und der pH-Wert wird mit Ammoniumchloridwasser (300 ml) auf 7
eingestellt, was in einer Trennung von zwei Phasen
resultiert. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat
(300 ml) extrahiert und dann mit 25%-igem (G/V)
Ammoniumhydroxid auf pH 8 bis 9 basisch gemacht. Die
wässrige Phase wird mit Toluol/Ethylacetat (3 : 2,
3 × 100 ml) extrahiert. Der Toluolextrakt wird über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle
gerührt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum
verdampft, und die Titelverbindung wird als Öl erhalten
(10,2 g, 48%).
5,1 g (16 mmol) des erhaltenen Öls werden in Aceton
(25 ml) aufgelöst und mit wasserfreier Oxalsäure (1,46 g,
0,016 mol) behandelt. Die Mischung wird über Nacht im
Gefrierschrank belassen, und das ausgefüllte Oxalat wird
abfiltriert. Ausbeute: 4,77 g.
DSC-Einsetzen: 168°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,36-1,58 (2H, m), 2,05-2,18 (2H, m), 2,63 (6H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,95 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,08 (1H, d, J = 12,5 Hz), 6,65 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (2H, dt, J = 7,5 Hz, J = 1,2 Hz), 9-10 (2H, breites s).
Analyse berechnet für C21H24N1F1O6:
C 62,20; H 5,98; N 3,46;
Gefunden:
C 62,02; H 5,97; N 3,42.
DSC-Einsetzen: 168°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,36-1,58 (2H, m), 2,05-2,18 (2H, m), 2,63 (6H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,95 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,08 (1H, d, J = 12,5 Hz), 6,65 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (2H, dt, J = 7,5 Hz, J = 1,2 Hz), 9-10 (2H, breites s).
Analyse berechnet für C21H24N1F1O6:
C 62,20; H 5,98; N 3,46;
Gefunden:
C 62,02; H 5,97; N 3,42.
1-(3-Dimethylamino-1-propyl)-1-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-
1,3-dihydroisobenzofuran (1,79 g, 5,7 mmol) wird in
Dichlormethan (35 ml) aufgelöst und in einem Eis/Wasser-
Bad gekühlt. Unter Stickstoff wird
Trifluormethansulfonsäurechlorid (0,73 ml, 6,8 mmol)
hinzugetropft, während die Temperatur auf unter 5°C
gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird über Nacht auf
Raumtemperatur erwärmen gelassen. Wasser (40 ml) und
Triethylamin (1 ml) werden hinzugegeben, und die Phasen
werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan
(25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen
werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand (2,09 g
der Titelverbindung als freie Base) wird in Aceton (10 ml)
aufgelöst und mit wasserfreier Oxalsäure (0,51 g,
5,7 mmol) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über
Nacht wird der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute: 0,84 g,
33%.
DSC-Einsetzen: 144°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,37-1,57 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,61 (6H, s), 2,95 (2H, t, J = 9,4 Hz), 5,12 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,22 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, s), 7,59 (2H, dt, J = 6,3 Hz, J = 1,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz).
Analyse berechnet für C22H23N1F4O8S1:
C 49,16; H 4,32; N 2,61;
Gefunden:
C 49,43; H 4,36; N 2,57.
DSC-Einsetzen: 144°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,37-1,57 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,61 (6H, s), 2,95 (2H, t, J = 9,4 Hz), 5,12 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,22 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, s), 7,59 (2H, dt, J = 6,3 Hz, J = 1,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz).
Analyse berechnet für C22H23N1F4O8S1:
C 49,16; H 4,32; N 2,61;
Gefunden:
C 49,43; H 4,36; N 2,57.
1-(3-Dimethylamino-1-propyl)-1-(4-fluorphenyl)-5-
[(trifluormethyl)sulfonyl-oxy]-1,3-dihydroisobenzofuran
(1,02 g, 2,3 mmol), Natriumcyanid (0,22 g, 4,6 mmol),
Kupferiodid (0,05 g, 0,3 mmol) und
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,125 g,
0,1 mmol) werden in Acetonitril (10 ml) suspendiert. Die
Suspension wird für 5 Stunden am Rückfluss erhitzt und
dann über Nacht unter intensivem Rühren auf Raumtemperatur
abkühlen gelassen. Ethylacetat (30 ml) wird hinzugegeben,
und die Mischung wird über Kieselgur filtriert. Das
Filtrat wird mit Kochsalzlösung (60 ml) gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet, bevor das Lösungsmittel im
Vakuum entfernt wird. Das Rohprodukt wird an Silica
eluiert (Elutionsmittel: Ethylacetat, Ethanol,
Triethylamin 75 : 25 : 4). Ausbeute: 0,22 g, 30%. Das
Oxalatsalz wird aus Aceton ausgefällt.
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend
die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV):
worin R Halogen ist oder CF3-(CF2)n-SO2-O-, worin n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschliesslich ist, mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge von Cu+ oder Zn2+ oder mit Zn(CN)2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und Isolierung der entsprechenden 5-Cyanoverbindung, d. h. Citalopram
als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
worin R Halogen ist oder CF3-(CF2)n-SO2-O-, worin n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschliesslich ist, mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge von Cu+ oder Zn2+ oder mit Zn(CN)2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und Isolierung der entsprechenden 5-Cyanoverbindung, d. h. Citalopram
als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, worin die Cyanidquelle
KCN, NaCN oder (R'4N)CN ist, worin R'4 vier Gruppen
angibt, die gleich oder verschieden sein können und
aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem
C1-6-Alkyl ausgewählt sind.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R
CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, worin n eine ganze Zahl aus
dem Bereich von 0 bis 8 ist, bevorzugt CF3-SO2-O-.
4. Verfahren gemäss Anspruch 1, 2 oder 3, worin R Brom
oder Iod ist.
5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
die Verbindung der Formel (IV) mit Zn(CN)2 in Gegenwart
eines Palladiumkatalysators, bevorzugt Pd(PPh3)4,
umgesetzt wird.
6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
die verwendete Cyanidverbindung NaCN, KCN oder
Zn(CN)2 ist.
7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6,
worin der Palladiumkatalysator Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3
oder Pd(PPh)2Cl2 ist.
8. Verfahren gemäss Anspruch 7, worin der
Palladiumkatalysator Pd(PPh3)4 ist.
9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, worin
die Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge
von Cu+ durchgeführt wird, bevorzugt in Form von CuI.
10. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, worin
die Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge
von Zn2+ durchgeführt wird, bevorzugt als Zn(CN2).
11. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10, worin
die Verbindung der Formel (IV) das S-Enantiomer ist.
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