MXPA01010989A - Metodo para la preparacion de citalopram. - Google Patents

Abstract

Metodo para la preparacion de citalopram, que comprende la reaccion de un compuesto de la formula IV ver formula) en la cual R es halogeno o CF3. (CF2)n-SO2-, donde n es un entero en el rango de 0 a 8, con una fuente de cianuro en presencia de un catalizador de paladio, y una cantidad catalitica de Cu+ o Zn°+, o con Zn (CN)2 en presencia de un catalizador de paladio.

Description

MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE CI ALOPRAM La presente invención se relaciona a un método para la preparación de la conocidísima droga antidepresiva citalopram, 1 - [ 3- ( imet i lamino ) -propil] -1- (4-fluorofenil) -1, 3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo .

Antecedentes de la Invención El Citalopram es una droga antidepresiva muy conocida que ha estado ya en el mercado por algunos años y tiene la siguiente estructura: Es un inhibidor selectivo de la serotonina ( 5-hidroxi triptamina ; 5-HT) de acción central y , en consecuencia, tiene actividades antidepresivas. La actividad antidepresiva del compuesto ha sido dada a conocer en varias publicaciones, por ejemplo J. Hyttel, Prog. Neuro-Ps ychopharmaco 1. & Biol.

Psychiat. 1982, 6, 277-295 and A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. También se han descrito los efectos del compuesto sobre el tratamiento de la demencia y los trastornos cerebrovasculares EP-A 474580. El Citalopram fue descrito por primera vez en DE 2,657,271, correspondiente a la patente de los Estados Unidos No. 4,136,193. Está publicación de patente describe la preparación del Citalopram por medio de un método y esboza otro método que se puede utilizar en la preparación del citalopram. De acuerdo con el proceso descrito, se hace reaccionar el correspondiente 1- (4-fluorofenil) -1,3-dihidro- 5- i sobenzo f rancarboni tr i lo con 3-(N,N-dime t i lamino ) propi 1-cloruro en presencia de met ilsulf inilmet ida como agente condensante. Se preparo el material de partida a partir del correspondiente derivado 5-bromo mediante la reacción con cianuro cuproso De conformidad con el método, al que solo se esboza en términos generales, el citalopram se puede obtener mediante el cierre de los anillos del compuesto : en presencia de un agente deshidratante y el posterior intercambio del grupo 5-bromo con ciano utilizando cianuro cuproso. El material de partida de la fórmula II se prepara a partir de 5-bromoftalida mediante dos reacciones de Grignard sucesivas, es decir, con cloruro de magnesio 4 -fluorofenilo y cloruro de magnesio N,N-dime t i la inopropi lo, respectivamente. En la patente de los Estados Unidos No. 4,650,884 se describió un nuevo y sorprendente método, asi como un intermediario para la preparación del citalopram, de acuerdo con el cual, se somete a un intermediario de la fórmula a una reacción de cierre de anillo mediante deshidratación con ácido sulfúrico fuerte para obtener el citalopram. El intermediario de la fórmula III se preparo a partir de 5-cianoftalida mediante dos reacciones de Grignard sucesivas, es decir, con halogenuro de magnesio 4 - f luoro feni 1 y halogenuro de magnesio N, N-dimet i laminopropi lo , respectivamente En las solicitudes de patente Internacional Nos. WO 98019511, WO 98019512 y WO 98019513 se describen otros procesos. WO 98019512 y WO 98019513 se relacionan con métodos en los cuales se somete a 5-amino-, 5-carboxi- o 5- ( sec-aminocarboni 1 ) ftal ida a dos reacciones sucesivas de Grignard, cierre de anillos y conversión del derivado 1/3-dihidroi sobenzo furano resultante al correspondiente compuesto 5-ciano, es decir, citalopram. La solicitud de patente internacional No. WO 98019511 describe un proceso para la elaboración del citalopram, en el cual se somete a un compuesto (4-sustituido-2-hidroximetilfenil- (4-f luorofenil) -metanol a cierre de anillos y se convierte el resultante 1- (4-fluorofenil) -1, 3-dihidroisobenzo-furano 5-sustituido al correspondiente derivado 5-ciano, derivado que es alquilado con un (3-dime ti lamino ) propi lhalogenuro para obtener el c i t alopram . Por ultimo, en la patente de los Estados Unidos No. 4,943,590, se describen métodos para preparar los enantiómeros individuales del citalopram, de la cuál también surge que el cierre de anillos del intermediario de la fórmula III se puede llevar a cabo por medio de un éster lábil con una base. Con respecto a los métodos citados para la preparación del citalopram, se comprobó que el proceso que comprende el intercambio del grupo 5-bro o con ciano no era muy conveniente a escala comercial . De acuerdo con la presente invención, se puede obtener el citalopram con un rendimiento elevado, en forma de producto muy puro, mediante un nuevo proceso catalítico en el cual se intercambia 5-ciano por un grupo 5-halógeno o 5-triflato del 1-[3- (dimetila ino) propil] -1- (4-fluorofenil) -1, 3-dihidroi sobenzofurano , evitando asi la gran elaboración del viejo proceso de intercambio con cianuro .

Síntesis de la Invención En consecuencia, la presente invención se relaciona con un novedoso método para la preparación del citalopram, que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula IV FórmulalV en la cual R es yodo, bromo, cloro o CF3- ( CF2 ) n~S 020-en donde n es un entero en el rango de 0-8 incluido, con una fuente de cianuro, por ejemplo KCN, NaCN o (R'4N)CN, donde R'4 indica cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes y que son seleccionados entre hidrogeno y alquilo de C?-6 de cadena lineal o ramificada, en presencia de un catalizador de paladio, y una cantidad catalítica de Cu+ o Zn2+, o con Zn(CN) 2 en presencia de un catalizador de paladio y el aislamiento del correspondiente compuesto 5-ciano, es decir, citalopram, como la base o sal farmacéuticamente aceptable del mi smo . En otro aspecto, la invención presenta los novedosos intermediarios de la fórmula IV en los cuales R es CF3- ( CF2 ) n- S 02- donde n es un entero en el rango de 0-8 o R es yodo. En otro aspecto, la invención se relaciona con el mencionado proceso, en el cual el compuesto de la fórmula IV es el enantiómero S. En un aspecto más, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica antidepresiva que comprende citalopram, elaborada mediante el proceso de la presente invención. Por medio del proceso de la presente invención, se obtiene el citalopram en forma de producto puro con alto rendimiento, reduciendo asi los costosos procesos de purificación. Más aun, la reacción se puede llevar a cabo en solventes más convenientes, a baja temperatura y con un bajo exceso de CN en comparación con el proceso de intercambio con ciano conocido. El proceso ofrece ventajas ambientales por el hecho de que emplea solo pequeñas cantidades de metales pesados. Por ultimo, este proceso produce un producto cristalino mejorado que permite la fácil conversión a las sales deseadas. Los intermediarios de la fórmula IV en los cuales R es CF3- ( CF2 ) n-S02- donde n es un entero en el rango de 0-8 o R es yodo que se ha encontrado que muestra actividad farmacológica, es decir, efectos inhibitorios de la reabsorción de 4-HT, y en consecuencia son útiles como antidepresivos. La fuente de cianuro empleada puede consistir en cualquier fuente provechosa. Las fuentes preferidas son KCN, NaCN o (R'4N)CN, donde R' representa lo anteriormente definido. La fuente de cianuro se utiliza en una cantidad es tequióme trica o en exceso, preferentemente se utilizan 1-2 equivalentes por equivalente de material de partida de la fórmula IV. R' N" puede representar, convenientemente, (Bu)4N+. El compuesto de cianuro es preferentemente NaCN o KCN o Zn(CN)?. El catalizador de paladio puede ser cualquier catalizador adecuado que contenga Pd(0) o Pd(II), tal como Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh2)Cl2, etc. El catalizador de Pd se emplea convenientemente en una cantidad de 1-10, preferentemente de 2-6, muy preferentemente de aproximadamente 4-5% en moles Cantidades catalíticas de Cu" y Zn" + significa, respectivamente, cantidades subes tequiométricas tales como 0.1-5, preferentemente 1-3% de los equivalentes.

Ventajosamente, se utiliza aproximadamente eq. por cada eq. de Pd. Se puede hacer uso de cualquier fuente conveniente de Cu+ y Zn¿+. El Cu+ se utiliza preferentemente en forma de Cul y el Zn + se utiliza ve tajosamente en forma de sal de Zn (CN) 2. En una realización preferida de la presente invención, R es CF3- ( CF2 ) n-S02- donde n es un entero en el rango de 0-8 o R es bromo o yodo, muy preferentemente CF3- ( CF2 ) 8-S02- , CF3-S02-, bromo o yodo, en especial bromo. En una realización especialmente preferida de la presente invención, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV con ZnCl2 en presencia de un catalizador de paladio, preferentemente Pd(PPh3)<j (tetrakis (trifenilfosfina) paladio) . El intermediario de la fórmula IV en la cual R es bromo o cloro se puede preparar a partir de bromo y c loro ftal ida , respectivamente, de acuerdo con lo descrito en DE 2,657,271, y en la correspondiente patente de los Estados Unidos No. 4,136,193. El yodo se puede preparar de manera análoga a partir de los derivados de ftalida correspondientes y los compuestos en los cuales R es CF3- (CF2 ) n-S02- se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos hidroxi por medio de una reacción de triflatación convencional La reacción se puede ejecutar en cualquier solvente conveniente, preferentemente en acetonitrilo, propioni t r ilo , THF y acetato de etilo. Otras condiciones de reacción, solventes, etc., son condiciones convencionales para ese tipo de reacciones y pueden ser fácilmente establecidas por una persona capacitada en la técnica. El compuesto de la fórmula general I se puede utilizar en forma de base fibra o como sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Como sales de adición de ácido, se pueden utilizar esas sales formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos. Son ejemplos de dichas sales orgánicas las preparadas con los ácidos maléico, fumárico, benzoico, ascórbico, succinico, oxálico, bismetilensalicilico, metansulfónico, e tandi sul fóni co , acético, propiónico, tartárico, salicilico, cítrico, gluconico, láctico, álico, mandélico, cinámico, citracónico, aspértico, esteárico, palmitico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico , glutámico, bencensul fónico y t eo f i 1 inacé t ico , asi como en forma de 8-halot eo f i 1 inas , por ejemplo 8 -bromo teo f i 1 ina . Son ejemplos de tales sales inorgánicas los preparados con los ácidos clorhídricos, bromhidrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Las sales de adición de ácido de los compuestos se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica. Se hace reaccionar la base con la cantidad calculada de ácido en un solvente miscible en agua, tal como acetona o etanol, con el posterior aislamiento de la sal mediante concentración y enfriamiento, o bien con un exceso del ácido en un solvente inmiscible en agua, por ejemplo éter etílico, acetato de etilo o diclorometano, separándose la sal en forma espontanea. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por cualquier via adecuada y en cualquier forma conveniente, por ejemplo por via oral en forma de tabletas, cápsulas, polvos o jarabes, o por via parenteral en forma de las habituales soluciones estériles para inyección Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar por métodos convencionales en la técnica. Por ejemplo, las tabletas se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes habituales y luego comprimiendo la mezcla en una maquina tableteadora convencional. Entre los adyuvantes o diluyentes se comprenden: el almidón de maiz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y demás. Se puede emplear cualquier otro adyuvante o aditivo, colorantes, aromas, conservantes, etc., siempre que sean compatibles con los ingredientes activos. Las soluciones inyectables se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una parte del solvente para inyección, preferentemente agua estéril, ajusfando la solución al volumen deseado esterilizando la solución y envasándola en ampollas o frascos adecuados para tal fin. Se puede agregar cualquier aditivo adecuado de uso convencional en la técnica, por ejemplo agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc.

E j emplos La invención se ilustra, además, por los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 Citalopram, Oxalato Método 1 Una mezcla de Zn(CN)2 (1.2 g, 0.01 mol) y 1- (4'-f luorofenil) -1- ( 3-dimetilaminopropil ) -5-bromoftalano (6.0 g, 0.016 mol) en DMF (40 mL) fue agitada a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón por espacio de 30 minutos. Se elimino el oxigeno disuelto mediante la inyección de argón a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos y luego se adicionó t etraki s ( tr i feni 1 fos fina ) paladio (0) (0.8 g, 0.0007 mol, 4.3% en mol). Luego se calentó la mezcla de reacción a 75 °C por espacio de 3 horas, se vertió en agua (200 mL) y se la extrajo con éter dietilico (2 x 100 mL) , se seco (MgS04) , se filtró y concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en acetona (10 mL) y se adicionó una solución de ácido oxálico (0.145 g, 0.016 mol) en acetona (10 mL) con agitación. Se aisló el oxalato de citalopram por filtración, se lavo con éter dietilico frió y se seco al vacio para dar citalopram, oxalato puro (6.1 g, 92%) .

Método 2 Una mezcla de 1- ( '- fluorofenil )- 1- ( 3-di e t i laminopropi 1 ) - 5-bromo ftalano (2.5 g, 0.007 mol), NaCN (0.68 g, 0.014 mol) y Zn(CN)2 (0.014 g, 0.00012 mol) en THF (40 mL ) fue agitada a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón por espacio de 30 minutos. Luego se elimino el oxigeno disuelto mediante la inyección de argón a través de la mezcla de reacción durante antes de la adición de tetrakis (trifenilfosf ina) paladio (0) (0.3 g, 0.0003 mol, 3.7% en mol) . A continuación, la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante la noche, enfriada, diluida con éter dietilico, y luego filtrada con celite. Se lavo el filtrado con salina, se seco (MgS04) y concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en acetona (50 mL ) y se adicionó una solución de ácido oxálico (0.63 g, 0.007 mol) en acetona (10 mL), con agitación. Se aisló el citalopram oxalato por filtración, se lavo con éter dietilico frió y se secó al vacio para obtener citalopram, oxalato puro (2.4 g, 82%) .

Ejemplo 2 Oxalato de 1 - ( 4 ' -fluorofeni 1 ) - 1 - ( 3 -dimetil aminopropil ) -5-yodoftalano Se agrega por goteo una solución de bromuro de 4- fluorofeni lmagnes io , preparado a partir de 4-f luorobromobenceno (19.3 g, 0.11 mol) y limaduras de magnesio (2.92 g, 0.12 mol) en THF seco (100 mL) a una suspensión de 5-yodoft al ida (26.0 g, 0.1 mol) en THF seco (100 mL) . Se mantiene la temperatura por debajo de 0°C. Una vez completada la adición, se agita la mezcla de reacción por espacio de 3 horas a 0°C. Se agrega a la mezcla de reacción una segunda solución de Grignard preparada a partir de cloruro de 3-dimet ilaminopropi lo (14.6 g, 0.12 mol) y limaduras de magnesio (3.2 g, 0.13 mol) en THF seco (100 mL) . Se mantiene la temperatura a menos de 0°C durante la adición. Una vez completada la adición se remueve la refrigeración y se agita la mezcla de reacción durante 2 horas más a temperatura ambiente . A continuación se vierte la mezcla de reacción en una mezcla de agua helada (200 L) y una solución saturada de NH4C1 (100 L). El THF se evapora al vacio. Se adiciona tolueno (200 mL ) y se separa la fase orgánica, que es extraída con HCl 1 M (1 x 100 mL ) . Seguidamente se ajusta el pH de la fase acuosa a 9 mediante la adición de NH40H al 25% (15 mL) y se adiciona tolueno (100 mL) . Se deja la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se separa la fase orgánica y se agrega ácido sulfúrico al 70% a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente por un lapso de 2 horas para completar el cierre de anillo. Se adiciona NH4OH al 25% (20 L ) y se separa la fase orgánica, que es filtrada y evaporada al vacio para dar el compuesto del titulo crudo en su forma de base libre. Se disuelve una muestra del material crudo (5.0 g, 11.3 mmol) en acetato de etilo y se filtra utilizando silice. Eluyente 1: acetato de etilo, que es descartado. Eluyente 2: acetato de etilo: trietilamina, 95:5, que es recogido y evaporado al vacio para dar el compuesto del titulo (3.5 g, 8.2 mmol) en su forma de base libre. Se hace precipitar la sal de oxalato de acetona . Presentación de DSC: 82°C y 195°C. RMN :H (DMSO-d6, 250 MHz) : 1.3-1.65 (2H, m), 2.15 (2H, t, J = 10 Hz), 2.63 (6H, s), 2.87 (2H, t, J = 10 Hz, , 5.0-5,2 (2H, 2d, J = 12.5 Hz), 6.5-7.05 (2H, s (amplio)), 7.16 (2H, t, J - 7.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.55 (2H, dt, J = 1.2 Hz, J = 7.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.69 (1H, s) .

Ejemplo 3 1 - (3 -Dime ti lamino- 1 -propil) -1 - ( 4 -fluorofeni 1 ) -5-hi droxi -1 , 3 -dihi roi sobenzofurano, oxalato . Se adiciona por goteo una solución de bromuro de 4- fluorofenil agnesio preparada a partir de 4- fluorobromobenceno (24,0 g, 0,14 mol) y limaduras de magnesio (4,38 g, 0,17 mol) en THF seco (80 mL ) a una suspensión de 5-hidrox i ft al ida (10,0 g, 0,07 mol) en THF seco (100 L ) a una temperatura inferior a 8°C. Al terminar la adición, la mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 1 a noche . Se agrega a la mezcla de reacción una segunda solución de Grignard preparada a partir de cloruro de 3-dimet i laminopropi lo (8,50 g, 0,07 mol) y limaduras de magnesio (1,93 g, 0,07 mol) en THF seco (40 L), manteniendo la temperatura a menos de 10°C. Se deja agitar la reacción durante la noche. Se vierte la mezcla de reacción en agua helada (200 mL ) y se ajusta el pH a 7 con agua y cloruro de amonio (300 mL), lo que da como resultado la separación de las dos fases. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (300 mL) y luego se basifica a pH 8-9 con hidróxido de amonio al 25% (p/v) . Se extrae la fase acuosa con to lueno / ace t ato de etilo (3:2, 3 x 100 L) . Se seca el extracto de tolueno sobre sulfato de sodio anhidro y se agita con carbón vegetal. Tras la filtración, se evapora el solvente al vacio y se obtiene el compuesto del titulo en forma de aceite (10,2 g, 48%) . Se disuelven 5,1 gramos del aceite obtenido en acetona (25 L) y se trata con ácido oxálico anhidro (1,46 g, 0,016 mol) . Se deja la mezcla en el congelador durante la noche y el oxalato precipitado es separado por filtración. Rendimiento: 4,77 g. Presentación de DSC 168°C. RMN XH (DMSO-d , 500 MHz) : 1,36-1,58 (2H, m), 2,05-2,18 (2H, m), 2,63 (6H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,95 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,08 (1H, d, J = 12,5 Hz), 6,65 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 -(2H, dt, J = 7,5 Hz, J = 1,2 Hz), 9-10 (2H, s amplio) . Anal. Cale, para C2?H24N1 FiOg : C, 62, 20; H, 5, 98: N, 3, 46 Encontrado: C, 62, 02, H, 5, 97; N, 3, 42.

Ejemplo 4 1 - (3-D±meti lamino- l -propil) - 1 - ( 4 -f luorof eni l) -5- [ ( tr± fl or orne til) sulfon± l -oxi ] -1 , 3 -dlhidroisobenzofurano , oxa la to . Se disolvió 1- ( 3-Dimet i lamino- 1-propi 1 )- 1 - (4-fluorofenil) -5-hidroxi-l, 3-dihidroisobenzofurano, (1,79 g, 5,7 mmol) en diclorometano (35 mL) y se enfrio en un baño de hielo/agua. Bajo nitrógeno, se adiciona cloruro de ácido tr i f luorome t ansul fónico (0,73 mi, 6,8 mmol) por goteo, manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Se deja que la mezcla de reacción entibie a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega agua (40 mL) y trietilamina (1 mL) y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con diclorometano (25 mL) . Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evapora el solvente al vacio. Se disuelve el residuo (2,09 g del compuesto del titulo en su forma de base libre) en acetona (10 mL) y se trata con ácido oxálico anhidro (0,51 g, 5,7 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, el precipitado es separado por filtración. Rendimiento: 0,84 g , 33 . Presentación de DSC 144°C. RMN :H (DMSO-d6, 500 MHz) : 1,37-1,57 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, ), 2,61 ( 6H, s) , 2, 95 (2H, t, J = 9, 4 Hz) , 5, 12 (1H, d, J = 12, 5 Hz) , 5, 22 (1H, d, J = 12, 5 Hz) , 7, 17 (2H, t, J = 6, 3 Hz) , 7, 42 (1H, d, J = 7, 8 Hz) , 7, 48 (1H, s) , 7, 59 (2H, dt, J = 6, 3 Hz, J = 1, 2 Hz) , 7, 70 (1H, d, J = 7 , 8 Hz) Anal . Cale, para C22H23N? F 08S? : C, 49, 16; H, 4, 32; N, 2 , 61 Encontrado: C, 49, 93, H, 4, 36; N, 2, 57.

Ejemplo 5 Ci talopra-p, oxalato , Método 3 Se suspenden en acetonitrilo (10 L ) l-(3-Dimetilamino^l-propil) -1- (4-fluorofenil) - 5- [trifluorometil) sulfonil-oxi] -1, 3 -dihidroisobenzofurano (1,02 g, 2,3 mmol), cianuro de sodio (0,22 g, 4,6 mmol), yoduro de cobre (0,05 g, 0,3 mmol) y tetrakis ( tr i feni 1 fos fina ) paladio (O) (0,125 g, 0,1 mmol). La suspensión es calentada a reflujo por un lapso de 5 horas y luego se deja enfriar a temperatura ambiente durante la noche con agitación intensa. Se adiciona acetato de etilo (30 mL) y se filtra la mezcla con celite. Se lava el filtrado con salina (60 mL) y se seca sobre sulfato de magnesio antes de eliminar el solvente al vacio. El producto crudo es eluido en silice (eluyente: acetato de etilo, etanol, trietilamina 75:25 Re di iento: 0,22 g, 30%. La sal de oxalato precipita de acetona.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Método para la preparación de citalopra , que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula IV FórmulaIV en la cual R es halógeno o CF3. (CF2)n-S02- donde n es un entero en el rango de 0-8 incluido, con una fuente de cianuro en presencia de un catalizador de paladio, y una cantidad catalítica de Cu' o Zn2x, o con Zn (CN) 2 en presencia de un catalizador de paladio y el aislamiento del correspondiente compuesto 5-ciano, es decir, citalopram. como la base o sal farmacéuticamente aceptable del mi smo .

2. Método de la reivindicación 1, en el cual la fuente de cianuro es KCN, NaCN o (R' N)CN, donde R indica cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes y que son seleccionados entre hidrogeno y alquilo de C?-6 de cadena lineal o ramificada.

3. Método de la rei indicación 1 6 2, en el cual R es CFj(CF;)r,-SO:-0- do de n es un entero en el rango de 0 a 8 incluido, preferentemente CF3-S02~.

4. Método de la reivindicación 1, 2 ó 3, en el cual R es bromo o yodo.

5. Método de cualquiera de las rei indicaciones 1-4, en el cual se hace reaccionar el compuesto de la fórmula IV con ZnCl;, en presencia de un catalizador de paladio, preferentemente Pd (PPh3) 4.

6. Método de cualquiera de las rei indicaciones 1-5, en el cual el compuesto de cianuro empleado es NaCN, KCN o Zn(CN)2.

7. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 6 en el cual el catalizador de paladio es Pd(PPh )4, Pd2(dba)3, o Pd(PPh_)Cl_.

8. Método de la reivindicación 7, en el cual el catalizador de paladio es Pd ( PPh; ) , .

9. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en el cual la reacción se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de Cuf, preferentemente en forma de Cul.

10. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en el cual la reacción se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de Zn_t, preferentemente en forma de Zn (CN) :

11. Compuesto de la fórmula IV FórmulaIV en la cual R es CF3- ( CF2 ) n-S02-0- , donde n es un entero en el rango de 0-8 o R es yodo.

12. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en el cual el compuesto de la fórmula IV es el enantiómero S.

13. Una composición farmacéutica antidepresiva que comprende citalopram, elaborado mediante el proceso de cualesquiera de las reivindicaciones 1-10.